CN117242055A - 选择性雌激素受体降解剂的制备 - Google Patents

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约翰·奈特
约瑟夫·罗伯特·平奇曼
阿迪亚·克里希南·优尼
拉凯什·库马尔·西特
朱曙光
查德·丹尼尔·霍普金斯
伊恩·斯科特
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Abstract

本文描述了一种用于获得选择性雌激素受体降解剂的方法，以及用于制备该选择性雌激素受体降解剂的化合物。

Description

选择性雌激素受体降解剂的制备
以引用方式并入任何优先权申请
例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37 CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2020年4月22日提交的美国临时申请63/013,686。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学和医学领域。更具体地，本文公开了用于制备可以是选择性雌激素降解剂的化合物的方法，该化合物可用作抗癌剂。
具体实施方式
用于制备具有高对映体纯度同时使不期望的副产物最小化的手性化合物的新方法是非常有价值的。若干手性化合物可用作药剂。一类可用的药剂是可用于治疗乳腺癌的选择性雌激素受体降解剂(SERD)。
发明内容
本文公开的一些实施方案整体涉及式(B)的化合物，以及获得该化合物的方法。
本文公开的其他实施方案整体涉及式(F)的化合物，以及获得该化合物的方法。
附图说明
图1示出了结晶化合物(C)的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
如本文所用，任何“R”基团(诸如但不限于R1)表示可附接到指定原子的取代基。此类R基团在本文可以一般的方式被称为“R”基团。
如本文所用，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为指示烷基基团中碳原子数量的整数。即，烷基可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未关于烷基指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至10个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至10”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含10个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被命名为“C1-C4烷基”或类似的命名。仅以举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤化物”或“卤素”意指元素周期表的第7列的放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包含”应解释为“包含但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如“优选地”、“优选”、“期望”和“期望的”和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或可不用于特定实施方案中的替代或附加的特征。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包含所述的步骤，但可包含附加的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包含所述的特征或组分，但也可包含附加的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何附图标记不应被理解为限制其范围。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。
同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
本文公开的一些实施方案整体涉及式(B)的化合物，以及获得该化合物的方法，其中式(B)的化合物具有结构
本文公开的其他实施方案整体涉及式(F)的化合物，以及获得该化合物的方法，其中式(F)的化合物具有结构
方案1
如方案1所示，式(1)的化合物可使用醛和还原剂还原胺化以提供式(A)的化合物。
多种还原剂可用于式(1)的化合物的还原胺化。适当还原剂的示例包括硼氢化钠、氢化锂铝、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。类似地，可使用多种醛来提供式(A)的化合物。示例性醛为未取代的或取代的苄基醛或未取代的或取代的C1-6烷基醛。在一些实施方案中，醛可以为未取代的或取代的苄基醛。
式(B)的化合物可通过将式(A)的化合物、碱和[1.1.1]螺桨烷混合以得到式(B)的化合物来获得，其中每个PG1可以为保护基团。
各种保护基团可用于每个PG1。合适的保护基团的示例包括未取代的或取代的苄基、基于甲硅烷基的保护基团和未取代的烯丙基。在一些实施方案中，每个PG1可为未取代的或取代的苄基。在一些实施方案中，每个PG1可为未取代的苄基。
可使用多种碱由式(A)的化合物获得式(B)的化合物。在一些实施方案中，碱可以为有机金属碱。合适的有机金属碱是本领域技术人员已知的。合适的有机金属碱的两个示例是有机金属镁碱(例如格氏试剂)或有机金属锂碱(诸如正丁基锂)。合适的有机金属碱的另一个示例是有机金属镁-锂碱。在一些实施方案中，有机金属镁-锂碱可具有式(未取代的C1-4烷基)Mg(卤离子)-Li(卤离子)，诸如iPrMgCl·LiCl。
可去除式(B)的化合物的PG1以获得式(C)的化合物。
一种用于去除式(B)的化合物的PG1的方法是经由金属催化的氢化。示例性金属催化的氢化可以为钯催化的氢化、铂催化的氢化和镍催化的氢化。各种催化剂可用于金属催化的氢化，并且包括选自下列的催化剂：Pd(OH)2、Pd/C、Pd(OH)2/C、二氧化硅承载的Pd、树脂承载的Pd、聚合物承载的Pd、雷尼镍、漆原镍、承载于SiO2上的Ni、承载于TiO2-SiO2上的Ni、Pt/C、承载于SiO2上的Pt和承载于上TiO2-SiO2的Pt。在一些实施方案中，式(B)的化合物的PG1可使用H2和Pd化合物去除。用于去除式(B)的化合物的PG1的另一种方法是通过使用氟化物源或酸。可使用多种氟化物源。氟化物源的示例包括吡啶氟化氢络合物、三乙胺氟化氢络合物、NaF、四丁基氟化铵(TBAF)和1:1四丁基氟化铵/AcOH。
可任选地在酸的存在下，将式(C)的化合物和式(D)的化合物混合以形成式(E)的化合物。
其中每个R1为未取代的C1-4烷基。
可使用若干种酸以由式(C)的化合物和式(D)的化合物形成式(E)的化合物。在一些实施方案中，酸可以为乙酸。本领域技术人员理解，式(C)的化合物和式(D)的化合物可在该式(C)的化合物的仲胺与该式(D)的化合物的醛之间发生缩合反应，并且然后发生环化反应以形成式(E)的化合物。在一些实施方案中，式(D)的化合物和式(E)的化合物的R1可以为甲基。
将式(E)的化合物的烷基酯(-C(＝O)OR1，其中R1为未取代的C1-4烷基)水解成羧酸并得到式(F)的化合物。
在一些实施方案中，水解可使用碱进行。可使用各种碱，并且包括NaOH、LiOH和KOH。在一些实施方案中，式(E)的化合物的R1可以为甲基。
式(F)的化合物的硫酸氢盐可通过使用适当的硫酸氢源获得。示例性硫酸氢源为H2SO4。
本文提供的若干化合物包括[1.1.1]螺桨烷。在一些实施方案中，[1.1.1]螺桨烷可使用Mg(0)或有机锂试剂由二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷获得。本领域技术人员已知适当的有机锂试剂，诸如PhLi和(C1-8烷基)Li。
在方案1中示出了合成的若干优点。优点的非限制性列表包括与先前已知的合成相比增加的产率，不需要到几乎不需要柱纯化(诸如，利用硅胶、HPLC或SFC的非手性或手性纯化)、最少的材料损失(例如与使用外消旋起始材料的相同程序相比，方案1中的合成使用手性纯的或富手性的起始材料)、较少的纯化步骤、化合物的高手性纯度(诸如本文提供的合成方案中所示的那些)、改善的和/或更可靠的杂质控制和/或在千克至大于千克规模上针对制造本文所述的化合物进行优化的程序。
关于获得如本文所述的[1.1.1]螺桨烷，与本领域已知的那些程序相比，还存在若干优点。优点的示例包括由于所选择的起始材料的成本效益(例如，由于镁的成本)，更简单的程序(例如，由于反应中使用的温度(例如，>0℃或>25℃)，本文所述的程序更加简单)，当将镁用于制备[1.1.1]螺桨烷时，几乎不需要使用低温冷却器和/或易于回收未反应的起始材料)，更清洁的反应(例如，由于较少的浪费和/或当将镁用于制备螺桨烷时降低对有机金属试剂的需求)和/或扩大反应规模的能力(例如，至>10kg规模、>20kg规模或>30kg规模)。
本文所述的程序的另外的优点可以为以结晶形式制备本文所述的化合物。例如，化合物(C)可以以结晶形式获得。结晶化合物(C)的X-射线粉末衍射图在图1中提供，并且峰、°2θ、晶格间距和相对强度[％]在表1中提供。
表1
在一些实施方案中，结晶化合物(C)可被表征为X-射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中该一个或多个峰可在以下范围内：8.0°2θ至9.6°2θ、14.8°2θ至16.4°2θ、16.6°2θ至18.3°2θ、19.8°2θ至21.4°2θ、20.5°2θ至22.1°2θ和23.7°2θ至25.3°2θ。在一些实施方案中，结晶化合物(C)可被表征为X-射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中该一个或多个峰可选自8.8°2θ±0.2°2θ、15.6°2θ±0.2°2θ和17.4°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，结晶化合物(C)可被表征为X-射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中该一个或多个峰可选自20.6°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ和24.5°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，结晶化合物(C)可以显示出如图1所示的X-射线粉末衍射图。本文提供的所有XRPD图以度2-θ(2θ)标度测量。应当理解，X-射线粉末衍射图的峰的数值可以从一个机器到另一个机器，或者从一个样品到另一个样品变化，并且因此所引用的值不应被解释为绝对的，但具有可允许的可变性，诸如±0.2度2θ(2θ)或更大。例如，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可以变化至多±0.2度2θ，同时仍然描述特定的XRPD峰。
实施例
在以下示例中更详细地公开了附加的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
方案2-化合物(F)和其H2SO4盐的大规模合成
实施例1：化合物(B1)的合成
向配备有温度计和机械搅拌器的干燥三颈烧瓶(20L)中装入二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(1.60kg，5.39mol，1.0当量)和n-Bu2O。在干冰-EtOH浴中将混合物冷却至-60±5℃(Tin)，并形成黄色悬浮液。在-60±5℃(Tin)下，在3小时内，经由滴液漏斗向混合物中滴加PhLi(1.44M，6.25kg，10.8mol，2.0当量)的n-Bu2O溶液。在-60±5℃(Tin)下将混合物搅拌1小时。然后在0.5小时内将混合物升温至0±5℃(Tin)，并且然后在冰水浴中于0±5℃(Tin)下搅拌2小时。并行地，向100L玻璃反应器中添加i-PrMgClπLiCl(1.05M，47.8kg，50.53mol，1.875当量)的THF溶液。将混合物冷却至10±5℃(Tin)。在10-25℃下在1小时的时间段内，向该混合物中缓慢添加化合物(A1)(8.91kg，33.7mol，1.25当量)的THF(28.5kg，4.0v)溶液。在添加完成之后，在20±5℃(Tin)下，将混合物搅拌另外1小时。在剧烈搅拌下，向200L反应器中转移[1.1.1]螺桨烷溶液，之后转移化合物(A1)的二价阴离子。将反应器密封并依次升温至35-40℃、40-45℃和45-50℃。每个阶段保持5小时。然后在剧烈搅拌下，将反应转移到冷却(0±5℃)的氯化铵水溶液中。分离各相，并且用EtOAc萃取水相。将有机相合并，用NaCl饱和水溶液洗涤，并且然后经无水Na2SO4干燥超过1小时。将混合物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩以去除大部分THF和EtOAc。将残余物转移到100L玻璃反应器中，并在25℃下将纯甲酸(相对于未反应化合物(A1)的量，1.05当量)添加到混合物中。3小时后，过滤悬浮的固体。在45-50℃下将母液浓缩以去除大部分n-Bu2O并提供化合物(B1)(12.1kg)，将该化合物溶于10v正庚烷中并且通过经由4w/w的60-100目硅胶用EtOAc/正庚烷梯度洗脱的柱色谱纯化。浓缩级分得到化合物(B1)(5.1kg，57％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ7.85-7.97(br s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(app t,J＝7.5Hz,3H),7.32-7.14(m,4H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),3.87(d,J＝15.1Hz,1H),3.76(d,J＝15.1Hz,1H),3.59-3.33(m,1H),3.09(dd,J＝14.1,4.8Hz,1H),2.71(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H),2.30(s,1H),1.92-1.70(m,6H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 331.1[M+H]+。
实施例2：化合物(C)的合成
将化合物(B1)(1.67kg，5.05mol，1.0当量)的EtOH(8.4L，5v)溶液抽空并用N2(3x)重新填充。将20％Pd(OH)2/C(200g，12重量％负载)装入烧瓶中。将体系抽空并用N2(3x)重新填充，之后抽空并用H2(3x)重新填充。在1atm的H2下，于25-30℃下将混合物搅拌16小时。混合物在N2气氛下通过硅藻土垫过滤。在N2气氛下用EtOH(2×2v)洗涤催化剂/硅藻土垫。将滤液浓缩。将所得油状产物溶于EtOAc(～1v×2)中，并于45℃下减压浓缩(2x)。将油状产物溶于正庚烷(2v)并于45℃下减压浓缩。将所得油在正庚烷(1290mL，3v)中浆化并搅拌过夜。将浆液过滤，并于45℃下将滤饼减压干燥至恒定重量。将上述程序总共重复另外4次(起始材料批次为3×1.67kg+0.9kg)。将批次合并，得到化合物(C)(3.4kg，79％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δ8.16-7.95(br s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(s,1H),3.25-3.11(m,1H),2.88(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.74(dd,J＝14.2,6.5Hz,1H),2.36(s,1H),1.95-1.51(m,6H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z 240.9[M+H]+.
实施例3：化合物(E1)的合成
向80L玻璃反应器中添加甲醇(11.7kg)和乙酸(3.3kg)。通过固体加料漏斗将化合物(D1)((E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰苯基)丙烯酸甲酯)(6.9kg)添加到混合物中。将固体加料漏斗用甲醇(2.7kg)冲洗并添加到反应器中。以5～15℃/h的参考速率将混合物加热至60-70℃。通过固体加料漏斗将化合物(C)(6.6kg)添加到单独的筒中，并使用MeOH(4.2kg)冲洗附加的漏斗。在60-70℃下以6～12kg/h的参考速率将化合物(C)的溶液添加到反应器中。使混合物在60-70℃下反应并保持14-16小时。然后以10-20℃/h的参考速率将混合物冷却至15-25℃。将混合物保持并搅拌2-3小时。用20L Nutsche过滤器过滤混合物。将滤饼用附加的甲醇洗涤，然后在T≤40℃下干燥，得到化合物(E1)(10.9kg，88.9％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(br s,1H),7.63(d,J＝18.0Hz,1H),7.50(d,J＝10.2Hz,2H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.80(d,J＝16.2Hz,1H),5.33(s,1H),3.73(s,3H),3.61(br s,1H),3.01-2.93(m,1H),2.57(d,J＝16.2Hz,1H),2.24(s,1H),1.77(d,J＝9.0Hz,3H),1.57(d,J＝9.0Hz,3H),1.08(d,J＝6Hz,3H)。MS(ESI)m/z449.10[M+H]+。
实施例4：化合物F及其H2SO4盐的合成
在15～25℃下将THF(13.3kg)添加到80L反应器中，然后在15～25℃下添加化合物(E1)(7.5kg)。在15-25℃下，以10～15kg/h的速率将NaOH(1.0kg)的纯化水(30.0kg)溶液添加到混合物中。使混合物在15～25℃下反应。在18～20小时后，将混合物转移到200L玻璃衬里的反应器中。然后将混合物在T≤40℃下减压浓缩，直到剩余3.3～4.0V。在T≤40℃下将纯化水(7.5kg)添加到混合物中。然后将混合物在T≤40℃下减压(P≤-0.08MPa)浓缩，直到剩余3.3～4.0V。以10～15℃/h的参考速率将混合物冷却至5～15℃。在T≤15℃下，用硫酸(1.5kg)的纯化水(29.9kg)溶液将混合物调节至pH为7.5～8.0。添加乙酸乙酯(23.6kg)，并将混合物搅拌10～30分钟，直到通过视觉检查固体完全溶解。将混合物的温度调节至5～15℃。在T≤15℃下，用硫酸溶液将混合物调节至pH为6.0～6.3。在T≤15℃下，用硫酸(0.4kg)的纯化水(15.0kg)溶液将混合物调节至pH为5.1～5.4。在T≤15℃下将混合物搅拌15～30分钟，并且然后静置0.5～1小时，然后分离。在T≤15℃下，将水相用乙酸乙酯(总共～50kg)萃取(2x)。将混合物搅拌15～30分钟并静置0.5～1小时，然后分离。在T≤40℃下，将80L玻璃反应器中的混合物减压浓缩，直到剩余14～16L。将THF(总共50kg)添加到反应器中，之后重复浓缩四次。最终在T≤40℃下将混合物减压浓缩，直到剩余14～16L。将THF(13.4kg)添加到混合物中，并将混合物转移到200L哈司特镍合金反应器中。添加THF(5.7kg)，然后添加纯化水(1.9kg)。将混合物冷却至5～15℃，并以5～15kg/h的参考速率添加硫酸(1.7kg)的乙腈(28.7kg)溶液。将混合物调节至15～25℃，并在搅拌下保持3～5小时。用220L哈司特镍合金搅拌过滤干燥器过滤混合物，之后用乙腈进行附加的冲洗。在T≤40℃下将固体干燥，得到化合物(F)，其为H2SO4盐(6.9kg，76.9％产率)，纯度>99％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝10.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.67(d,J＝16.0Hz,1H),6.18(s,1H),4.39-4.26(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.19-2.99(m,1H),2.69(br s,1H),2.38-1.97(m,6H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z 435.13[M+H]+。
实施例5：使用MeLi产生的[1.1.1]螺桨烷大规模制备化合物(C)
向反应器中添加MeLi(321.10kg，2.0M的DEM溶液)，冷却至-50--65℃，之后以DEM(2.0V)溶液的形式滴加二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷((99.74kg，1.0当量)，将内部温度保持在-50--65℃之间。将混合物搅拌至少4小时，并且然后在至少3.0小时内使其升温至-30±5℃。在至少3小时内使混合物升温至0±5℃以确保起始材料被消耗。将混合物冷却至-5℃，并且然后添加N-甲基哌嗪(84.25kg，2.5当量)的DEM(1.0V)溶液。使混合物升温至10±5℃并搅拌大约12小时。将混合物过滤，并且然后进行蒸馏，确保反应器的内部温度升高至不高于28℃(真空≤-0.095MPa)，同时将接收容器冷却至-55±5℃。将馏出物升温至15±5℃，并添加CH3SO3H(3.90kg，1.2当量)以淬灭馏出物中的残余N-甲基哌嗪。将混合物搅拌至少2小时。一旦再次完成蒸馏，就得到[1.1.1]螺桨烷的DEM溶液。
向单独的反应器中，在25±5℃下将i-PrMgCl·LiCl的THF溶液(1.3M)(211.70kg，2.2当量)添加到反应器中。冷却混合物，并且以THF溶液(33.6重量/重量％，1.0当量，31kg化合物(A1))形式添加化合物(A1)，同时将温度保持在20±10℃至少1小时。在至少2小时内添加上述[1.1.1]螺桨烷(1.5％测定，1.0当量)。将混合物在50±5℃下加热。15小时后，冷却混合物。在3小时内添加15重量/重量％氯化铵(382.4kg，10.0V)，并且然后升温至25C并保持至少1小时。分离混合物，并将有机相用软化水(5V×2)洗涤。在不高于45℃的外部温度下将分离的有机相真空浓缩至2-3V。进行与MTBE(3×5V)的溶剂交换以去除低于预定水平的DEM和THF。通过在1小时内在MTBE中添加适当量的甲酸(1.05当量，基于计算的化合物(A1)计)，之后在20℃下搅拌至少1小时来除去残余起始材料(化合物(A1))。将化合物(A1)的甲酸盐过滤。将滤液用软化水洗涤并真空浓缩至2-3V，之后与二氯甲烷(228.10kg，5V)进行溶剂交换。添加硅胶(100-200目)(78.60Kg，初始使用的化合物(A1)的～2.5x重量)、石英砂(5.03Kg)，之后添加庚烷(176.55Kg，8V)，并且通过Nutsche过滤器过滤混合物。使用二氯甲烷洗涤该垫。然后使合并的滤液经受微孔过滤器。在内部温度保持不高于40℃的情况下，将有机相真空浓缩至2-3V。与EtOH进行溶剂交换，得到粗混合物的EtOH溶液(产率：39％，基于9.7重量/重量％的测定计；HPLC纯度：97.6％)
在N2流下，将化合物(B1)的粗乙醇混合物(163.45kg，1.0当量，测定：9.7重量/重量％)装入反应器中，之后装入软化水(5.05kg，3重量％)和柠檬酸(0.206kg，0.02重量)。添加氢氧化钯(1.90kg，12重量/重量％)。将氢气装入高压釜至0.5±0.2MPa的压力，并且然后将高压釜缓慢加热至20±10℃。基于规格在36小时后停止反应并过滤。滤饼用附加的EtOH(75.70kg，6V)洗涤。在将内部温度控制在不高于40℃的情况下，将滤液真空浓缩至约20L。与庚烷(75L，5V)进行溶剂交换两次。然后将混合物加热至75±5℃，并且去除颗粒。将混合物冷却，并且然后过滤，得到化合物(C)(2.15kg产物，99.6％纯度).将残余物质溶于MTBE(50l)中并用10％氨的水溶液(30L)进行处理。然后使有机相经受短硅胶垫(14kg，相对于化合物(A1)的原始量为0.88重量/重量％)，之后为附加的MTBE(55L)。在将滤液和先前获得的化合物(C)(2.15kg)合并之后，进行与庚烷(75L，5V)的溶剂交换两次。1小时后将混合物冷却至5±5℃以提供化合物(C)(9.07kg，78％产率，98.2％HPLC纯度)
实施例6：螺桨烷溶液的制备
将镁屑(7.29克(300mmol)添加到含有搅拌棒的烘箱干燥的500mL单颈烧瓶中。烧瓶配有橡胶隔片，该橡胶隔片具有数字热电偶，使得热电偶的尖端在烧瓶的底部处。将烧瓶抽空并在仍然热的同时用N2回填。在达到室温后，添加无水THF(50mL)，然后滴加1.0M二异丁基氢化铝的THF(10mL)溶液。将镁屑在烧瓶中搅拌1-3小时以完全活化该屑。在1-3小时之后，将附加的THF(30mL)添加到含有Mg屑的烧瓶中，将烧瓶浸入保持在室温下的水浴中以调节反应温度。在60分钟内经由套管将二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(30g，溶于THF(90mL)中)的溶液滴加到镁屑的溶液中，从而确保溶液的温度停留在20℃和35℃之间。在添加完成后，在环境温度下将反应搅拌另外1小时。为了沉淀出大部分镁盐，将MTBE(100mL)添加到反应中，将其短暂搅拌，并使其静置另外30分钟。然后使用正N2气体压力将粗材料通过小硅藻土垫过滤到单独的250mL烧瓶中。将浅棕色滤液用隔片封盖并在-20℃下储存。使用q-NMR测定THF中的螺桨烷含量并指示产率为55％。将粗的或蒸馏的螺桨烷溶液用于化合物(F)的合成。
实施例7：用镁合成的[1.1.1]螺桨烷与化合物(A1)反应(存在作为添加剂的TMP)
用氮气填充的气囊冷却烘箱干燥的350mL压力容器，并装入化合物(A1)(5g，18.9mmol)和THF(37mL)。通过将内部温度控制在30-32℃，滴加异丙基氯化镁氯化锂(30.3mL，37.8mmol)。使混合物在室温下搅拌2小时。滴加蒸馏的2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)(6.44mL，37.8mmol)，之后添加[1.1.1]螺桨烷溶液(1.1当量，0.46M的THF溶液，45.2mL，20.8mmol)。将反应容器密封并在68℃下加热20小时。NMR指示87％转化为产物。将混合物冷却至0℃，并且添加H2O(160mL)，之后添加EtOAc(160mL)。将有机层分离，并且含水级分用附加的EtOAc(100mL)萃取。用15％氯化铵溶液(60mL)洗涤合并的有机级分。将有机层用5％柠檬酸水溶液(3×150mL)进一步洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得粗化合物(B1)(5g，15mmol，80％产率)。
实施例8：用镁合成的[1.1.1]螺桨烷与化合物(A1)反应(不存在作为添加剂的 TMP)
用氮气填充的气囊冷却烘箱干燥的350mL压力容器，并装入化合物(A1)(5g，18.9mmol)和THF(37mL)。通过将内部温度控制在30-30℃，滴加异丙基氯化镁氯化锂(30.3mL，37.8mmol)。使反应在室温下搅拌2小时。滴加[1.1.1]螺桨烷的溶液(1.1当量，0.42M的THF溶液，49.5ml，20.8mmol)。将反应容器密封并在68℃下加热20小时。NMR指示70％转化为产物。将混合物冷却至0℃，并且添加H2O(160mL)，之后添加EtOAc(160mL)。将有机层分离，并且含水级分用附加的EtOAc(100mL)萃取。用15％氯化铵溶液(60mL)洗涤合并的有机级分。将有机层用5％柠檬酸水溶液(3×200mL)进一步洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得粗化合物(B1)(3.6g，10.9mmol，58％产率)。
实施例9：使用Mg产生的[1.1.1]螺桨烷大规模制备化合物(C)
向500L反应器中添加二氯甲烷(272.0kg)，之后添加化合物(A1)的HCl盐(41.0kg)。将混合物冷却至10-25℃和NaOH水溶液(142.9kg，7.9％)。在5-15℃下将混合物搅拌2小时。将有机相用二氯甲烷(189kg)萃取。将合并的有机相用NaCl(22.5重量/重量％，74kg)水溶液干燥，并且然后经硫酸钠(19.0kg)干燥。将盐过滤，并将滤液真空浓缩。装入THF(132kg)，并且将溶剂真空去除。重新装入THF，得到THF溶液(测定：35.64％，表示总共35kg的化合物(A1))。运行两个批次以制备化合物(B1)。将Mg屑(5.8kg，238.6mol)添加到干燥的500L反应器中，并且添加THF(132kg)，之后添加Dibal-H(5.0kg，1.0M的己烷溶液)。在20±5℃下将混合物搅拌1小时。使混合物升温至30-35℃。添加二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(29.5kg溶于THF(78kg)中)的溶液的一部分(总体积的～5％)，并且然后在6小时内添加剩余部分。将混合物加热至40-45℃并保持2小时。在50分钟内在0-10℃下添加化合物(A1)(基于测定17.5kg)的溶液，之后在2.5小时内在5-15℃下添加i-PrMgCl·LiCl(106.0kg，1.25M的THF溶液)。将反应器密封并升温至55℃并保持18小时。将混合物冷却至0-5℃。在0-10℃下向烧瓶中装入5％柠檬酸水溶液(20kg)以淬灭反应。在将内容物转移到1000L反应器之后，在0-10℃下添加附加的5％柠檬酸溶液(220kg)以将pH调节至7～8。在2小时后，分离各层，并且用MTBE(2×160kg)萃取水层。运行相同规模的第二批次并以类似方式处理。用5％碳酸氢钠水溶液(350kg)洗涤来自两批次的合并的有机萃取物。在35～40℃下将溶液真空浓缩至400～500L，并用MTBE(324kg)稀释。将溶液用5％柠檬酸洗涤，之后用水和5％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并过滤。将滤饼用二氯甲烷(50kg)洗涤。在35～40℃下将滤液真空浓缩，并且装入庚烷(136kg)和二氯甲烷(50kg)。将混合物再次浓缩，并将残余物用二氯甲烷和石油醚稀释。使溶液经过硅胶垫(60-100目)。在40℃下将滤液浓缩，并且残余物用THF(130kg)溶解。用于制备化合物(B1)的该步骤的通过纯度校正的产率为35％。将溶液装入500L反应器中，并将体系用氮气(3x)吹扫。添加20％湿Pd(OH)2/C(2.5kg)，并且将体系用氮气(3x)吹扫，之后用氢气(3x)吹扫。在0.06～0.08Mpa H2下于25-30℃下将浆液搅拌40小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用二氯甲烷(100kg)洗涤。在35-40℃下将滤液真空浓缩至～25L，并添加附加的二氯甲烷。将溶液冷却至5-15℃。在1小时内在5-15℃下添加4M HCl/二氧杂环已烷(14.5kg，55.2mol，1.2当量)，并且将浆液搅拌2小时。添加乙酸乙酯(120kg)。将浆液搅拌另外2小时，并且通过离心收集固体。将固体溶于二氯甲烷(350kg)中。将溶液用10％碳酸钾水溶液洗涤若干次，并且将溶液用硫酸钠干燥。在35～40℃下将滤液真空浓缩至小体积(～30L)。添加MTBE(40kg)和正庚烷(100kg)。在30～40℃将混合物搅拌2小时，并且然后在30～40℃下真空浓缩至～80L。通过离心收集固体，并且将滤饼在35-40℃下干燥10小时以得到化合物(C)，9.8kg，31％产率(经过2个步骤)，由HPLC测定的纯度为99.8％。
实施例10：使用Mg产生的[1.1.1]螺桨烷大规模制备化合物(C)
在10-25℃下在1000-L反应器中，向化合物(A1)的HCl盐(35.0kg)在DCM(250kg)中的混合物中，缓慢添加NaOH水溶液(129.5kg，7.6重量/重量％)。在10-25℃下将混合物搅拌2小时。分离有机层，并将水层用DCM(169kg)萃取。将合并的有机萃取物用NaOH水溶液(100kg，5重量/重量％)和盐水(58.2kg，22重量/重量％)洗涤，并添加附加的化合物(A1)(29.1kg–以与该实施例相似的方式制备)，并且然后将合并的有机相经Na2SO4(20.0kg)干燥。滤除盐，并将滤饼用DCM(53.4kg)洗涤。将滤液真空浓缩。将THF(168kg)添加到残余物中，并且将溶剂真空去除。第二次向残余物中添加THF(168kg)，并且将溶剂真空去除。将残余物溶于THF(168kg)中以得到化合物(A1)的THF溶液(测定：20.65％，58.3kg化合物A1)。
在2000L反应器中，向Mg屑(26.0kg，1069.52mol)在THF(480kg)中的混合物中，添加DIBAL-H(9.1kg，1.0M的己烷溶液)。在20±5℃下将混合物搅拌20分钟。缓慢添加二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(132.0kg)的THF(240kg)溶液的一部分(～8％)，将内部温度保持在<40℃。然后在13小时内添加剩余溶液。将混合物加热至25-35℃并保持4小时，并且然后冷却至0-10℃，得到[1.1.1]螺桨烷混合物。
在30分钟内将化合物(A1)的溶液(58.0kg，基于测定)添加到上述[1.1.1]螺桨烷溶液中，同时将内部温度保持在0-10℃。10分钟后，在3小时内添加i-PrMgCl·LiCl(314.0kg，1.25M的THF溶液)，将内部温度保持在5-15℃。将反应器密封，并将混合物升温至25-35℃并保持100小时。将混合物冷却至5-15℃，然后添加水(1kg)。将反应器密封并升温至25-35℃并保持36小时。
将混合物冷却至0-10℃。在0-10℃下添加冷水(80kg)以淬灭反应。将混合物转移到5000L反应器中，并在0-10℃下添加附加的冷水(800kg)。将混合物用MTBE(202kg)萃取。使用20％柠檬酸(135kg)将水层调节至pH 7～8，并且然后用MTBE(600kg)萃取。在35～40℃下将合并的有机萃取物真空浓缩至750-900L，并且然后用MTBE(550kg)稀释。将溶液用5％柠檬酸(500kg)洗涤，之后用水(500kg)和1％NaOH水溶液(300kg)洗涤。将有机层经Na2SO4(41kg)干燥。滤除无机盐，并将滤饼用DCM(100kg)洗涤。在35～40℃下将滤液真空浓缩。将庚烷(250kg)和DCM(100kg)添加到残余物中。将混合物再次浓缩。残余物用DCM(40kg)和庚烷(80kg)稀释。使溶液经过硅胶垫(50kg，60-100目)。在40℃下将滤液真空浓缩。将残余物溶于THF(254kg)中，得到化合物(B1)的THF溶液(针对纯度校正的产率为64％)。
将化合物(B1)的THF溶液装入2000-L反应器中。将体系用N2(3x)吹扫。添加Pd(OH)2/C(5.2kg，20重量/重量％，湿催化剂)。将体系用N2(3x)吹扫，并且用H2(3x)吹扫。在0.06～0.08MPa H2下于25-30℃下将所得浆液搅拌40小时。添加附加的Pd(OH)2/C(1.0kg，20％湿催化剂)。在0.06～0.08MPa H2下于25-30℃下将浆液搅拌40小时。将体系用N2(3x)吹扫。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用DCM(250kg)洗涤。在35-40℃下将滤液真空浓缩至50～70L，将其溶于DCM(200kg)中。将溶液冷却至5-15℃。在1小时内，在5-15℃下添加4M HCl/二氧杂环已烷(40.5kg，1.1当量)。将所得浆液搅拌2小时。添加EtOAc(267kg)。将浆液搅拌2小时，并通过离心收集固体。
将湿滤饼悬浮于DCM(595kg)中。缓慢添加10％K2CO3溶液(150kg)。在30分钟之后，分离有机层，并将水层用DCM(100kg)萃取。将合并的有机萃取物用10％K2CO3(150kg)洗涤。将化合物(C)(2.5kg，从最后一次活动回收)添加到溶液中，然后使其经过硅胶垫(60-100目，50kg)并用MTBE(300kg)洗涤。在35～40℃下将滤液真空浓缩至150-200L。添加正庚烷(220kg)。将混合物在30～40℃下搅拌2小时，并且然后在30～40℃下真空浓缩至150～200L。通过离心收集固体，并将滤饼在35-40℃下干燥10小时，得到化合物(C)(31.8kg，经过两个步骤的产率为55％，由HPLC测定的纯度为99.8％)。
实施例11
在15～25℃下将THF(13.3kg)添加到500L反应器中，之后在15～25℃下添加化合物(E1)(17.8kg)。使用附加的THF(7.8kg)冲洗掉反应器壁上的固体。在15～25℃下，以10～15kg/h的速率将NaOH(2.4kg)的纯化水(71.6kg)溶液添加到混合物中。在15～25℃下搅拌混合物。在18～20小时后，将混合物冷却至5～15℃。在≤15℃的温度下，利用添加硫酸(3.5kg)的纯化水(71.2kg)溶液将混合物的pH调节为7.0～8.0。将乙酸乙酯(56.2kg)添加到混合物中并搅拌0.5～1.0小时。将混合物的温度调节为5～15℃。在≤15℃的温度下，利用从先前pH调节步骤剩余的硫酸(3.5kg)的纯化水(71.2kg)溶液将混合物的pH调节为6.0～7.0。最后，在≤15℃的温度下，利用硫酸(1.4kg)的纯化水(53.4kg)溶液将混合物的pH调节为5.1～5.4。在≤15℃的温度下，将混合物搅拌15～30分钟，并使相分离。收集有机层。在5-15℃下将乙酸乙酯(56.1kg)添加到水相中。使相分离，并收集有机层。在15～25℃下将纯化水(71.2kg)添加到有机相中，搅拌15～30分钟并且使相分离。在将这种洗涤序列进行另外两次之后，在≤40℃的温度下，将合并的有机相减压浓缩，直到剩余3～4V。将THF分3部分(63.2kg，63.1kg，61.4kg)添加到混合物中，并且在≤40℃的温度下进行减压浓缩，直到剩余3～4V。添加THF(63.5kg)，之后添加附加的THF(总共188.7kg)以确保残余的乙酸乙酯≤0.2％并且水含量≤0.8％。通过胶囊过滤器将混合物转移到另一500L玻璃衬里的反应器中并开始搅拌。添加纯化水(4.7kg)，并将混合物冷却至5～15℃。以6～8kg/h的速率添加硫酸(4.1kg)的乙腈(67.4kg)溶液，同时保持5～15℃的温度。然后将混合物的温度调节至15～25℃，并在搅拌下保持4～6小时。将混合物用140L搅拌式过滤干燥器过滤。将乙腈(54.5kg和第二次装入为54.1kg)用于洗涤反应器并转移到滤饼。然后将混合物转移到搅拌式Nutsche过滤干燥器中，搅拌0.5～1小时并过滤。THF水平高于规格，并且因此在搅拌下将附加的乙腈(分2次装入，54.1kg+54.2kg)添加到混合物中，并且再次过滤直到THF水平满足规格。将过滤干燥器用氮气吹扫至少2小时，并在≤45℃温度下将固体干燥～24小时。对固体进行取样以获得乙腈、THF、乙酸乙酯和甲醇含量。乙腈含量高于期望的并且因此将固体通过60目筛筛分，并且然后将所得固体类似地干燥(温度≤50℃)，得到化合物(F)，其为H2SO4盐(16.20kg，76.6％产率)，且纯度>99％。
实施例12：用于制备[1.1.1]螺桨烷的一般制备程序
用氮气填充的气囊冷却烘箱干燥的5.0L压力容器，并装入MeLi(1.37L，按体积计2.74X)，并冷却至-65～-60℃。在-60～-50℃下，添加二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(500g，1.68mol，1.00当量)的DEM(1.00L)溶液。在添加后，使混合物在-65～-60℃下搅拌2小时。将混合物升温至-30℃并在-30℃下搅拌4小时。将混合物升温至0℃并在0℃下搅拌2小时。在-5～0℃下，滴加N-乙基哌嗪(385g，3.37mol，2.00当量)的DEM(0.5L)溶液。在添加后，在-5～0℃下将混合物搅拌12小时。将混合物真空蒸馏，得到[1.1.1]螺桨烷溶液(4.39kg，通过QNMR测定为4.10％，80.8％产率)。总得来说，将500g二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷分2批转换成[1.1.1]螺桨烷。
实施例13：用于制备化合物(B1)的一般制备程序
用氮气填充的气囊冷却烘箱干燥的5.0L压力容器，并装入化合物(A1)(250g，按重量计1.00X，KF:144.2ppm)和THF(1.75L，按体积计7.00X，KF:42.6ppm)。在0～10℃(内部温度)下滴加i-PrMgCl·LiCl(1.35L，1.75mol，1.85当量)。在0～10℃下，使混合物搅拌2小时。在0～10℃下，将蒸馏的2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)(146.94g，1.04mol，1.10当量，KF：120.1ppm)添加到混合物中。然后在0～10℃下，将[1.1.1]螺桨烷(2750.4g，1.04mol，1.10当量，KF：262.7ppm)滴加到混合物中。将反应容器密封并在65～70℃下加热90小时。将混合物冷却至0～10℃，并滴加H2O(4.00L)。分离有机层，并将水层用附加的MTBE(4.8L)萃取。将合并的有机层用20％柠檬酸溶液(0.72L)洗涤。将有机层用5％NaHCO3水溶液(6L)进一步洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以获得粗化合物(B1)(270g，86.40％产率，97.27％纯度)，其为棕色油。1HNMR(400MHz CDCl3)δ7.80(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.12-7.10(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.89(s,1H),3.83-3.67(m,2H),3.36-3.32(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.22(s,1H),1.77-1.69(m,6H),0.99-0.94(m,3H)。
令人惊讶的是，发现实施例10的条件允许在温和温度条件下将化合物(A1)容易地转化为化合物(B1)。因为螺桨烷在35℃下沸腾，所以令人惊讶地低的反应温度是有利的。此外，即使在较低的温度下，化合物(B1)的产率也超过60％。
表2
对于XRPD分析，使用PANalytical X'Pert3 X-射线粉末衍射仪。
XRPD测试的参数
/>
通过以下方式将化合物(C)重结晶：(a)将化合物(C)(14g)游离碱(99.7％HPLC纯度；97.0％ee)装入50-mL烧瓶中，(b)将EtOAc(21mL)装入烧瓶中，(c)将悬浮液升温至75℃以得到澄清溶液，(d)在1小时内将混合物冷却至室温，(e)在30分钟内将混合物冷却至0-5℃，(f)在0-5℃下将浆液搅拌30分钟，(g)通过过滤收集固体，并且(h)在40℃下将滤饼真空干燥18小时以获得白色固体(10g，通过HPLC测量的纯度为99.96％，99.8％ee，71％产率)。
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖符合本文提供的公开内容的真实范围和实质的所有修改和替代方案。

Claims (42)

1.一种获得式(B)的化合物的方法，所述方法包括：
将式(A)的化合物、碱和[1.1.1]螺桨烷混合以得到式(B)的化合物；其中所述式(A)的化合物具有结构并且每个PG1为保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中反应在室温下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在约25℃至约35℃的范围内的温度下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中PG1选自：未取代的或取代的苄基、基于甲硅烷基的保护基团和未取代的烯丙基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中PG1为未取代的或取代的苄基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中PG1为未取代的苄基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述碱为有机金属碱。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述有机金属碱为有机金属镁碱。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述有机金属镁碱为格氏试剂。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述有机金属碱为有机金属锂碱。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述有机金属锂碱为正丁基锂。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述有机金属碱为有机金属镁-锂碱。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机金属镁-锂有机金属碱为(未取代的C1-4烷基)Mg(卤离子)-Li(卤离子)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中(未取代的C1-4烷基)Mg(卤离子)-Li(卤离子)为iPrMgCl·LiCl。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，还包括从式(B)的化合物去除PG1以获得式(C)的化合物，其中所述式(C)的化合物具有结构
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述式(B)的化合物的PG1经由金属催化的氢化或酸去除。
17.根据权利要求16所述的方法，其中金属催化的氢化为钯催化的氢化、铂催化的氢化或镍催化的氢化。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述催化剂选自：Pd(OH)2、Pd/C、Pd(OH)2/C、二氧化硅承载的Pd、树脂承载的Pd、聚合物承载的Pd、雷尼镍、漆原镍、承载于SiO2上的Ni、承载于TiO2-SiO2上的Ni、Pt/C、承载于SiO2上的Pt和承载于上TiO2-SiO2的Pt。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(B)的化合物的PG1使用H2和Pd化合物去除。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述式(B)的化合物的PG1使用氟化物源或酸去除。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述式(B)的化合物的PG1使用选自以下的氟化物源去除：吡啶氟化氢络合物、三乙胺氟化氢络合物、NaF、四丁基氟化铵(TBAF)和1:1四丁基氟化铵/AcOH。
22.根据权利要求15-21中任一项所述的方法，还包括任选地在酸的存在下，将所述式(C)的化合物和式(D)的化合物混合，以形成式(E)的化合物，其中所述式(D)的化合物具有结构并且所述式(E)的化合物具有结构/>其中每个R1为未取代的C1-4烷基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述酸为乙酸。
24.根据权利要求22-23中任一项所述的方法，其中所述式(C)的化合物和所述式(D)的化合物在所述式(C)的化合物的仲胺与所述式(D)的化合物的醛之间发生缩合反应，并且然后发生环化反应以形成所述式(E)的化合物。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中R1为甲基。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，还包括将所述式(E)的化合物的烷基酯(-C(＝O)OR1，其中R1为未取代的C1-4烷基)水解成羧酸并得到式(F)的化合物，其中所述式(F)的化合物具有结构
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述水解使用碱进行。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述碱选自：NaOH、LiOH和KOH。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的方法，还包括使用硫酸氢源形成所述式(F)的化合物的硫酸氢盐。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述硫酸氢源为H2SO4。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，还使用Mg(0)或有机锂试剂由二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷制备所述[1.1.1]螺桨烷。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述有机锂试剂为PhLi或(C1-8烷基)Li。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，还包括在制备所述式(B)的化合物时使用2,2,6,6-四甲基哌啶。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，还包括使用醛和还原剂对式(1)的化合物进行还原胺化，以提供所述式(A)的化合物，其中所述式(1)的化合物具有结构
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述还原剂选自：硼氢化钠、氢化锂铝、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述醛为未取代的或取代的苄基醛或未取代的或取代的C1-6烷基醛。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述醛是未取代的或取代的苄基醛。
38.一种结晶化合物，其中所述化合物是结晶化合物(C)。
39.根据权利要求38所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物被表征为X-射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在以下范围的峰：8.0°2θ至9.6°2θ、14.8°2θ至16.4°2θ、16.6°2θ至18.3°2θ、19.8°2θ至21.4°2θ、20.5°2θ至22.1°2θ和23.7°2θ至25.3°2θ。
40.根据权利要求38所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物被表征为X-射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自8.8°2θ±0.2°2θ、15.6°2θ±0.2°2θ和17.4°2θ±0.2°2θ。
41.根据权利要求38所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物被表征为X-射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自20.6°2θ±0.2°2θ、21.3°2θ±0.2°2θ和24.5°2θ±0.2°2θ。
42.根据权利要求38所述的结晶化合物，其中所述结晶化合物具有与图1中所描绘的代表性XRPD光谱相对应的X-射线粉末衍射图光谱。
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