TW202204363A - 選擇性雌激素受體降解劑之製備 - Google Patents
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Abstract
本文中所述者係一種用於獲得選擇性雌激素受體降解劑之方法,及用於製備該選擇性雌激素受體降解劑之化合物。
Description
本申請案係關於化學及醫學之領域。更特定而言,本文中所揭示者係用於製備可為選擇性雌激素降解劑的化合物之方法,其可用作抗癌劑。
用於製備具有高鏡像異構物純度之掌性化合物同時最小化非所欲的副產物之新方法係非常有價值的。數種掌性化合物可用作藥劑。一類有用的藥劑係選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader, SERD),其可用來治療乳癌。
本文中所揭示之一些實施例大致上關於式(B)化合物,及獲得彼之方法。
本文中所揭示之其他實施例大致上關於式(F)化合物,及獲得彼之方法。
定義
除非另外定義,否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明,本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義,除非另有說明,否則以此節之定義為主。
如本文中所使用,任何(多個)「R」基團諸如(但不限於)R1
表示可與指示之(多個)原子附接的取代基。此類R基團在本文中通常可稱為「R」基團。
如本文中所使用,「Ca
至Cb
」中之「a」及「b」係整數,其係指烷基中之碳原子數目。亦即,烷基可包括性(inclusive)的含有「a」至「b」個碳原子。因此,「C1
至C4
烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基,亦即CH3
-、CH3
CH2
-、CH3
CH2
CH2
-、(CH3
)2
CH-、CH3
CH2
CH2
CH2
-、CH3
CH2
CH(CH3
)-、及(CH3
)3
C-。如果未針對烷基指定「a」及「b」,則假定此等定義中所述之最寬範圍。
如本文中所使用,「烷基(alkyl)」係指包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基之直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至10個碳原子(每當其出現於本文中時,諸如「1至10」的數值範圍係指在給定範圍內之各個整數;例如,「1至10個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等,至多且包括10個碳原子所組成,儘管本定義亦涵蓋未指定數值範圍情况下出現之用語「烷基」)。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。化合物之烷基可指定為「C1
-C4
烷基」或類似名稱。僅舉實例而言,「C1
-C4
烷基」指示,在烷基鏈中有一至四個碳原子,亦即,烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。一般烷基包括但絕對不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、及己基。烷基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用之用語「鹵化物(halide)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之放射穩定原子中之任一者,諸如氟、氯、溴、及碘。
如本文中所使用,除非另有指示,用於任何保護基、胺基酸及其他化合物的縮寫係根據其常見使用、公認縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)(參見,Biochem. 11:942-944 (1972))。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中,鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得,無機酸諸如氫鹵酸(例如,氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得,該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸,例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得,該鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡萄糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C1
-C7
烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽、及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽。
本申請案及其變體特別是隨附之申請專利範圍中所使用之用語及短語,除非另有明確說明,否則應解讀為開放形式而非限制形式。作為前述之實例,用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者;如本文中所使用之用語「包含(comprising)」與「包括(including)」、「含有(containing)」、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞,且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟;用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」;用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」;用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表;且用語如「較佳地(preferably)」、「較佳的(preferred)」、「所欲(desired/desirable)」及類似意義文字的使用,不應理解為暗示某些特徵對於結構或功能而言係關鍵、必要、甚或重要的,反而只是意圖強調可在一具體實施例中利用或不利用之替代或額外特徵。此外,用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於製程之上下文中時,用語「包含(comprising)」意指製程包括至少列舉之步驟,但可包括額外步驟。當用於化合物、組成物、或裝置之上下文中時,用語「包含」意指化合物、組成物、或裝置至少包括所列舉特徵或組分,但亦可包括額外特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語,所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況,從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a或an)」並不排除複數。在互不相同的附屬項中列舉某些措施的單純事實,並不表示這些措施之組合無法有益地使用。申請專利範圍中之任何元件符號不應解讀為範圍限制。
應理解,在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中,若未明確指示絕對立體化學,則各中心可獨立地具有R-組態、或S-組態、或其混合物。因此,本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外,應當理解,在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物(可定義為E或Z)之任何本文所述化合物中,各雙鍵可獨立地係E或Z、或其混合物。
同樣地,應理解,在任何所述化合物中,亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解,在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時,則價數應以氫或其同位素填滿,例如氫-1(氕)及氫-2(氘)。
應理解,本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點,例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如,在化合物結構中,氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處,氫原子可為氫之任何同位素,包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此,在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式,除非上下文清楚另行表明。
當提供數值之範圍時,應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。
各種還原劑可用於式(1)化合物之還原性胺化。適合的還原劑之實例包括硼氫化鈉、鋁氫化鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉、及氰基硼氫化鈉。類似地,各種醛可用於提供式(A)之化合物。例示性醛係未經取代或經取代之苄基醛或未經取代或經取代之C1-6
烷基醛。在一些實施例中,醛可為未經取代或經取代之苄基醛。
各種保護基可用於各PG1
。合適的保護基之實例包括未經取代或經取代之苄基、基於矽基之保護基、及未經取代之烯丙基。在一些實施例中,各PG1
可為未經取代或經取代之苄基。在一些實施例中,各PG1
可為未經取代之苄基。
各種鹼可用於自式(A)化合物獲得式(B)化合物。在一些實施例中,鹼可為有機金屬鹼。合適的有機金屬鹼為所屬技術領域中具有通常知識者已知。合適的有機金屬鹼之二個實例係有機金屬鎂鹼(例如格任亞試劑(Grignard reagent))或有機金屬鋰鹼(例如正丁基鋰)。合適的有機金屬鹼之另一實例係有機金屬鎂鋰鹼。在一些實施例中,有機金屬鎂鋰鹼可具有式(未經取代之C1-4
烷基)Mg(鹵化物)-Li(鹵化物),諸如iPrMgCl•LiCl。
一種用於使式(B)化合物之PG1
移除之方法係經由金屬催化之氫化作用。例示性金屬催化之氫化作用可為鈀催化之氫化作用、鉑催化之氫化作用、及鎳催化之氫化作用。各種催化劑可用於金屬催化之氫化作用,且包括選自下列之催化劑:Pd(OH)2
、Pd/C、Pd(OH)2
/C、二氧化矽擔載之Pd、樹脂擔載之Pd、聚合物擔載之Pd、雷氏鎳(Raney nickel)、漆原鎳(Urushibara nickel)、擔載於SiO2
上之Ni、擔載於TiO2
-SiO2
上之Ni、Pt/C、擔載於SiO2
上之Pt、及擔載於TiO2
-SiO2
上之Pt。在一些實施例中,式(B)化合物之PG1
係可使用H2
及Pd化合物移除。另一用於移除式(B)化合物之PG1
之方法係藉由使用氟化物源或酸。可使用各種氟化物源。氟化物源之實例包括吡啶氟化氫錯合物、三乙胺氟化氫錯合物、NaF、四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride, TBAF)、及1:1的四丁基氟化銨/AcOH。
數種酸可用於自式(C)化合物及式(D)化合物形成式(E)化合物。在一些實施例中,酸可為乙酸。所屬技術領域中具有通常知識者理解的是,式(C)化合物及式(D)化合物可在式(C)化合物之二級胺與式(D)化合物之醛之間進行縮合反應,並接著進行環化反應以形成式(E)化合物。在一些實施例中,式(D)化合物及式(E)化合物之R1
可為甲基。
在一些實施例中,可使用鹼進行水解。可使用各種鹼,且包括NaOH、LiOH、及KOH。在一些實施例中,式(E)化合物之R1
可為甲基。
式(F)化合物之硫酸氫鹽可通過使用適合的硫酸氫源而獲得。例示性硫酸氫源係H2
SO4
。
本文中所提供的數種化合物包括[1.1.1]螺槳烷。在一些實施例中,[1.1.1]螺槳烷可使用Mg(0)或有機鋰試劑自二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷獲得。所屬技術領域中具有通常知識者已知適當的有機鋰試劑,諸如PhLi及(C1-8
烷基)Li。
在方案1中所示之合成有數個優點。優點之非限制性清單包括與先前已知合成相比增加的(多種)產率、幾乎不需要管柱純化(諸如用矽膠、HPLC、或SFC進行非掌性或掌性純化)、最小的材料損失(例如,與使用(多種)外消旋起始材料的相同程序相比,方案1中之合成使用(多種)掌性純或掌性富集的起始材料)、較少的純化步驟、(多種)高掌性純度的化合物(諸如本文中所提供之合成方案中所示者)、改善及/或更可靠的(多種)雜質控制及/或針對以公斤級或大於公斤級製造本文中所述之化合物所最佳化之程序。
關於獲得如本文中所述之[1.1.1]螺槳烷,與所屬技術領域中已知程序者相比亦有數種優點。優點之實例包括由於選擇的起始材料之成本效應(例如,由於鎂之成本)、更簡單的程序(例如,因為在反應中所使用之溫度(例如,> 0℃或> 25℃),所以本文中所述之程序更為簡單,當使用鎂製作[1.1.1]螺槳烷時,幾乎不需要使用低溫冷卻器(cryogenic chiller)且/或易於回收未反應的起始材料)、更清潔的反應(例如,由於較少的浪費且/或當使用鎂製作[1.1.1]螺槳烷時,降低對有機金屬試劑的需求)、及/或放大反應之能力(例如,至>10 kg級、>20 kg級、或>30 kg級)。
本文中所述之程序的進一步優點可為以結晶之形式製備本文中所述之化合物。例如,化合物(C)可以結晶之形式獲得。結晶化合物(C)之X射線粉末繞射圖形係提供於圖1中,且在表1中提供峰、°2θ、晶面間距(d-spacing) [Å]、及相對強度[%]。表1
峰 | °2 θ | 晶面間距[Å] | 相對強度[%] |
1 | 8.8 | 10.06 | 44.16 |
2 | 11.6 | 7.66 | 9.76 |
3 | 13.8 | 6.41 | 17.93 |
4 | 15.2 | 5.83 | 13.77 |
5 | 15.6 | 5.67 | 100.00 |
6 | 16.9 | 5.23 | 8.64 |
7 | 17.4 | 5.10 | 83.12 |
8 | 17.5 | 5.06 | 63.27 |
9 | 18.9 | 4.69 | 9.43 |
10 | 20.00 | 4.44 | 2.37 |
11 | 20.6 | 4.31 | 27.98 |
12 | 21.3 | 4.17 | 38.94 |
13 | 21.7 | 4.09 | 1.80 |
14 | 23.3 | 3.82 | 7.83 |
15 | 23.8 | 3.74 | 8.54 |
16 | 24.5 | 3.64 | 33.57 |
17 | 25.1 | 3.55 | 8.56 |
18 | 25.5 | 3.50 | 4.53 |
19 | 26.2 | 3.41 | 1.46 |
20 | 26.7 | 3.33 | 2.15 |
21 | 27.2 | 3.27 | 5.90 |
22 | 27.8 | 3.21 | 2.80 |
23 | 28.6 | 3.12 | 4.09 |
24 | 29.7 | 3.01 | 3.36 |
25 | 30.4 | 2.94 | 2.79 |
26 | 31.6 | 2.83 | 5.23 |
27 | 32.7 | 2.74 | 1.15 |
28 | 34.2 | 2.62 | 0.47 |
29 | 35.3 | 2.55 | 0.79 |
30 | 35.9 | 2.50 | 1.28 |
31 | 38.4 | 2.34 | 0.65 |
32 | 39.2 | 2.30 | 0.74 |
在一些實施例中,結晶化合物(C)可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰可在8.0至9.6 °2θ、14.8至16.4 °2θ、16.6至18.3 °2θ、19.8至21.4 °2θ、20.5至22.1 °2θ、及23.7至25.3 °2θ之範圍。在一些實施例中,結晶化合物(C)可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰可係選自8.8 °2θ ± 0.2 °2θ、15.6 °2θ ± 0.2 °2θ、及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ。在一些實施例中,結晶化合物(C)可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰係可選自20.6 °2θ ± 0.2 °2θ、21.3 °2θ ± 0.2 °2θ、及24.5 °2θ ± 0.2 °2θ.。在一些實施例中,結晶化合物(C)可展現如圖1中所示之X射線粉末繞射圖形。本文所提供之所有XRPD圖係在度2西塔(2θ)標度上測量。應理解的是,一台機器與另一台機器、或一個樣本與另一個樣本的X射線粉末繞射圖形之峰的數值可能會有所不同,因此不應將引述值解讀為絕對的,而是可允許變化的,諸如±0.2度二西塔(2θ)、或更多。例如,在一些實施例中,XRPD峰位置之值可變化至多±0.2度2θ,同時仍描述特定XRPD峰。
實例
向配備有溫度計及機械式攪拌器之經乾燥之三頸燒瓶(20 L)中裝填入二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(1.60 kg, 5.39 mol, 1.0 eq.)及n
-Bu2
O。將混合物於乾冰-EtOH浴中冷卻至-60±5℃ (Tin
),然後形成黃色懸浮液。在-60± 5℃ (Tin
)下經由滴液漏斗向混合物中滴加PhLi (1.44 M, 6.25 kg, 10.8 mol, 2.0 eq.)於n
-Bu2
O中之溶液歷時3小時。將混合物在-60± 5℃ (Tin
)下攪拌1小時。接著,將混合物升溫至0±5℃ (Tin
)歷時0.5小時,並接著在冰水浴中在0± 5℃ (Tin
)下攪拌2小時。並行地,向100 L玻璃反應器中添加i
-PrMgCl•LiCl (1.05 M, 47.8 kg, 50.53 mol, 1.875 eq.)於THF中之溶液。將混合物冷卻至10±5℃ (Tin
)。在10至25℃下向此混合物中緩慢添加化合物(A1) (8.91 kg, 33.7 mol, 1.25 eq.)於THF (28.5 kg, 4.0 v)中之溶液歷時1小時期間。在添加完之後,將混合物在20±5℃ (Tin
)下再攪拌1小時。在劇烈攪拌下向200 L反應器中轉移[1.1.1]螺槳烷溶液,隨後為雙陰離子的化合物(A1)。將反應器密封並依序升溫至35至40℃、40至45℃、及45至50℃。各階段維持5小時。接著,在劇烈攪拌下將反應轉移入經冷卻(0±5℃)之氯化銨水溶液中。將相分離,並將水相用EtOAc萃取。將有機相合併,用NaCl飽和水溶液洗滌,並接著用無水Na2
SO4
乾燥超過1小時。將混合物過濾並用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以移除大部分的THF及EtOAc。將殘餘物轉移入100 L玻璃反應器中並在25℃下將純甲酸(相對於未反應之化合物(A1)之量為1.05 eq.添加至混合物中。3小時之後,將懸浮之固體過濾。將母液在45至50℃下濃縮以移除大部分的n
-Bu2
O且將其溶解於10 v的正庚烷中並藉由通過4 w/w的60至100網目之矽膠用EtOAc/正庚烷梯度洗提的管柱層析法純化而提供化合物(B1) (12.1 kg)。得到化合物(B1)之流份的濃度(5.1 kg,產率57%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
-d
) δ 7.85-7.97 (br s, 1H), 7.53 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (app t,J
= 7.5 Hz, 3H), 7.32-7.14 (m, 4H), 7.09 (t,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 3.87 (d,J
= 15.1 Hz, 1H), 3.76 (d,J
= 15.1 Hz, 1H), 3.59-3.33 (m, 1H), 3.09 (dd,J
= 14.1, 4.8 Hz, 1H), 2.71 (dd,J
= 14.1, 9.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.06 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。MS (ESI)m/z
331.1 [M+H]+
。實例2 :化合物(C) 之合成
將化合物(B1) (1.67 kg, 5.05 mol, 1.0 eq.)於EtOH (8.4 L, 5 v)中之溶液抽空並用N2
(3x)重新填滿。將20% Pd(OH)2
/C(200 g、裝載為12 wt%)裝填入燒瓶中。將系統抽空並用N2
(3x)重新填滿,隨後抽空並用H2
重新填滿(3x)。將反應在1 atm的H2
下於25至30°下攪拌16小時。將混合物在N2
之氣氛下通過矽藻土墊過濾。將催化劑/矽藻土墊在N2
之氣氛下用EtOH (2 × 2v)洗滌。將濾液濃縮。將所得油狀產物溶解於EtOAc (~ 1v × 2)中並在減壓下於45℃下濃縮(2x)。將油狀產物溶解於正庚烷(2v)中並在減壓下於45℃下濃縮。將所得油狀物在正庚烷(1290 mL, 3v)中在攪拌下調漿過夜。將漿料過濾,並將濾餅在減壓下於45℃下乾燥至恆重。將上述程序總共重複4次(起始材料之批量為3 × 1.67 kg + 0.9 kg)。將批次合併以得到化合物(C)(3.4 kg,產率79%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
-d
) δ 8.16-7.95 (br s, 1H), 7.62 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 7.12 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.88 (dd,J
= 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.74 (dd,J
= 14.2, 6.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.95-1.51 (m, 6H), 1.12 (d,J
= 6.2 Hz, 3H)。MS (ESI)m/z
240.9 [M+H]+
。實例3 :化合物(E1) 之合成
向80 L玻璃反應器中添加甲醇(11.7 kg)及乙酸(3.3 kg)。將化合物(D1) ((E
)-甲基3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸酯) (6.9 kg)通過固體加料漏斗添加入混合物中。將固體加料漏斗用甲醇(2.7 kg)潤洗然後將其添加至反應器中。將混合物以5至15℃/h之參考速率加熱至60至70℃。將化合物(C) (6.6 kg)通過固體加料漏斗添加入單獨的圓筒中,並使用MeOH (4.2 kg)潤洗該加料漏斗。將化合物(C)之溶液在60至70℃下以6至12 kg/h之參考速率添加入反應器中。使混合物在60至70℃下反應14至16小時。接著,將混合物以10至20℃/h之參考速率冷卻至15至25℃。將混合物維持並攪拌2至3小時。將混合物用20 L吸濾器(Nutsche)過濾。將濾餅用額外甲醇洗滌,之後在T≤40℃下乾燥以得到化合物(E1)(10.9 kg,產率88.9%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 10.48 (br s, 1H), 7.63 (d,J
= 18.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J
= 10.2 Hz, 2H), 7.38 (d,J
= 6.9 Hz, 1H), 7.17 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.80 (d,J
= 16.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (br s, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.57 (d,J
= 16.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.77 (d,J
= 9.0 Hz, 3H), 1.57 (d,J
= 9.0 Hz, 3H), 1.08 (d,J
= 6 Hz, 3H)。MS (ESI)m/z
449.10 [M+H]+
。實例4 :化合物F 與其H2
SO4 鹽之合成
將THF (13.3 kg)在15至25℃下添加入80 L反應器中,隨後在15至25℃下添加化合物(E1) (7.5 kg)。在15至25℃下,將NaOH (1.0 kg)於純水(30.0 kg)中之溶液以10至15 kg/h之速率添加入混合物中。使混合物在15至25℃下反應。在18至20小時之後,將混合物轉移入200 L玻璃襯反應器中。接著,將混合物在T≤40℃下在減壓下濃縮,直到剩下3.3至4.0V為止。將純水(7.5 kg)在T≤40℃下添加入混合物中。接著,將混合物在T≤40℃下於減壓(P≤-0.08 MPa)下濃縮,直到剩下3.3至4.0V為止。將混合物以10至15℃/h之參考速率,冷卻至5至15℃。在T≤15℃下,將混合物之pH用硫酸(1.5 kg)於純水(29.9 kg)中之溶液調整至7.5至8.0。添加乙酸乙酯(23.6 kg),並將混合物攪拌10至30分鐘,直到固體完全溶解(通過目視檢查)為止。將混合物之溫度調整至5至15℃。在T≤15℃下,將混合物之pH用硫酸溶液調整至6.0至6.3。在T≤15℃下,將混合物之pH用硫酸(0.4 kg)於純水(15.0 kg)中之溶液調整至5.1至5.4。將混合物在T≤15℃下攪拌15至30分鐘,接著靜置0.5至1小時,之後進行分離。將水相在T≤15℃下用乙酸乙酯(總共~50 kg)(2x)萃取。將混合物攪拌15至30分鐘,並靜置0.5至1小時,之後進行分離。將80 L玻璃反應器中之混合物在T≤40℃下於減壓下濃縮,直到剩下14至16 L為止。將THF(總共50 kg)添加入反應器中,隨後再重複濃縮四次。最終,將混合物在T≤40℃下於減壓下濃縮,直到剩下14至16 L為止。將THF (13.4 kg)添加至混合物中,並將混合物轉移入200 L赫史特合金(hastelloy)反應器中。添加THF (5.7 kg),接著添加純水(1.9 kg)。將混合物冷卻至5至15℃,並以5至15 kg/h之參考速率添加硫酸(1.7 kg)於乙腈(28.7 kg)中之溶液。將溫度調整至15至25℃,並在攪拌下維持3至5小時。將混合物用220 L赫史特(hastelloy)合金攪動式過濾乾燥機過濾,隨後用乙腈再潤洗。將固體在T≤40℃下乾燥以得到純度>99%的呈H2
SO4
鹽之化合物(F)(6.9 kg,產率76.9%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.65 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 10.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.67 (d,J
= 16.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.19-2.99 (m, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.38-1.97 (m, 6H), 1.64 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI)m/z
435.13 [M+H]+
。實例5 :化合物(C) 之大規模生產(使用MeLi 產製的[1.1.1] 螺槳烷)
向反應器中添加MeLi(321.10 kg,2.0 M於DEM中),冷卻至-50至-65℃,隨後將二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷((99.74 kg, 1.0 eq.)以於DEM (2.0 V)中之溶液的形式滴加,保持內部溫度在-50至-65℃之間。將混合物攪拌至少4小時並接著歷時至少3.0小時使其升溫至-30±5℃。歷時至少3.0小時將混合物升溫至0±5℃以確保起始材料被耗盡。將混合物冷卻至-5℃,並接著添加N
-甲基哌(84.25 kg, 2.5 eq.)於DEM (1.0 V)中。使混合物升溫至10±5℃並攪拌約12小時。將混合物過濾並接著進行蒸餾,確保反應器之內溫不會升至高於28℃(真空≤-0.095 MPa)同時將接收容器冷卻至-55±5℃。將餾出物升溫至15±5℃,並添加CH3
SO3
H (3.90 kg, 1.2 eq.)以淬熄在餾出物中之殘餘之N-甲基哌。將反應攪拌至少2小時。再次蒸餾完成以得到[1.1.1]螺槳烷於DEM中之溶液。
向單獨的反應器中,將於THF溶液中之i
-PrMgCl•LiCl (1.3 M) (211.70 kg, 2.2 eq.)在25±5℃下添加至反應器中。冷卻混合物並將化合物(A1)以於THF中之溶液(33.6% wt/wt,1.0 eq.,31 kg化合物(A1))的形式添加同時使溫度在20±10℃下維持至少1小時。歷時至少2小時添加以上[1.1.1]螺槳烷(檢定1.5%,1.0 eq.)。將混合物在50 ± 5℃下加熱,在15小時之後,將混合物冷卻。歷時3小時添加15% wt/wt氯化銨(382.4 kg, 10.0 V),並接著升溫至25 C至少1小時。將混合物分離,並將有機相用軟化水(5V × 2)洗滌。將分離之有機相在真空中於外部溫度不高於45℃下濃縮至2至3V。用MTBE進行溶劑交換(3 × 5V)以移除低於預定水平之DEM及THF。藉由歷時1小時在MTBE中添加適量的甲酸(1.05 eq.,以計算出之化合物(A1)計),隨後在20℃下攪拌至少1小時來移除殘餘之起始材料(化合物(A1))。將化合物(A1)之甲酸鹽進行過濾。將濾液用軟化水洗滌並在真空中濃縮至2至3V,隨後用二氯甲烷(228.10 kg, 5V)進行溶劑交換。添加矽膠(100至200網目)(78.60 Kg,最初所使用之化合物(A1)之重量(wt)的~2.5倍)、石英砂(5.03 kg),隨後為庚烷(176.55 Kg, 8V),並將混合物通過吸濾器過濾。將二氯甲烷用於洗滌墊。接著使合併之濾液經過微孔過濾器。將有機相在真空中於內溫維持不超過40℃下濃縮至2至3V。用EtOH進行溶劑交換以得到粗製混合物於EtOH中之溶液(產率:39%(以9.7% w/w之檢定計);HPLC純度:97.6%)。
在N2
流下將化合物(B1)之粗製乙醇混合物(163.45 kg,1.0 eq.,檢定:9.7% w/w)裝填至反應器中,隨後為軟化水(5.05 kg, 3% wt)及檸檬酸(0.206 kg, 0.02 eq.)。添加氫氧化鈀(1.90 kg, 12% wt/wt)。向高壓釜中將氫氣裝填至0.5±0.2 MPa之壓力,並接著將高壓釜緩慢加熱至20 ± 10℃。基於規格在36小時之後停止反應並過濾。將餅用額外EtOH (75.70 kg, 6V)洗滌。在真空中使內溫控制在不高於40℃下將濾液濃縮至約20 L。在真空中用庚烷(75 L, 5V)進行溶劑交換兩次。接著,將混合物加熱至75±5℃,並將微粒移除。將混合物冷卻並接著過濾,得到化合物(C)(2.15 kg產物,純度99.6%)。將殘餘之材料溶解於MTBE (50L)中並用10%氨於水中(30 L)處理。接著,使有機相經過矽膠(14 kg,相對於化合物(A1)之原始量為0.88 wt/wt)之短墊,隨後為額外MTBE (55L)。在將濾液及先前獲得之化合物(C) (2.15 kg)合併之後,用庚烷(75L, 5V)進行溶劑交換兩次。在1小時之後將混合物冷卻至5±5℃以提供化合物(C)(9.07 kg,產率78%,HPLC純度98.2%)實例6 :製備螺槳烷溶液
將鎂屑(7.29克(300 mmol)添加到經烘箱乾燥之含有攪拌棒的500 mL單頸燒瓶中。燒瓶上裝有具有數位熱電偶的橡膠血清塞(septum),使得熱電偶之尖端位於燒瓶之底部。將燒瓶抽空,並趁熱用N2
回填。在到達室溫之後,添加無水THF (50 mL),隨後滴加二異丁基氫化鋁於THF中之1.0M溶液(10 mL)。將鎂屑在燒瓶中攪拌1至3小時以完全活化屑。在1至3小時之後,將額外THF (30 mL)添加至含有Mg屑之燒瓶中,將燒瓶浸於維持在室溫下之水浴中以調節反應溫度。經由套管將二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷之溶液(30 g溶解於THF (90 mL)中)滴加到鎂屑之溶液中歷時60分鐘,確保溶液之溫度停留在20與35℃之間。在添加完成之後,將反應在環境溫度下再攪拌1小時。為了沉澱出大多數的鎂鹽,將MTBE (100 mL)添加至反應中,將其短暫攪拌,並使其再靜置30分鐘。接著,使用正壓N2
氣體將粗製材料通過小型矽藻土墊過濾入單獨的250 mL燒瓶中。將淺棕色濾液用血清塞封蓋並儲存在-20℃下。使用q-NMR判定於THF中之螺槳烷含量並指示產率為55%。將粗製或經蒸餾之螺槳烷溶液用於化合物(F)之合成中。實例7 :用鎂合成的[1.1.1] 螺槳烷與化合物(A1) 反應(存在作為添加劑之TMP )
將經烘箱乾燥之350 mL壓力容器用經氮氣填滿之氣球冷卻,並裝填有化合物(A1) (5 g, 18.9 mmol)及THF (37 mL)。藉由將內部溫度控制在30至32℃下逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰(30.3 mL, 37.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。滴加經蒸餾之2,2,6,6-四甲基哌啶(2,2,6,6-tetramethylpiperidine, TMP) (6.44 mL, 37.8 mmol),隨後為[1.1.1]螺槳烷溶液(1.1 eq.,0.46M於THF中,45.2 mL,20.8 mmol)。將反應容器密封並在68℃下加熱20小時。NMR指示有87%轉化成產物。將混合物冷卻至0℃,然後添加H2
O (160 mL),隨後為EtOAc (160 mL)。將有機層分開,然後將水性流份用額外EtOAc (100 mL)萃取。將合併之有機流分用15%氯化銨溶液(60 mL)洗滌。將有機層用5%檸檬酸水溶液(3 × 150 mL)進一步洗滌,用Na2
SO4
乾燥並在真空中濃縮以獲得粗製化合物(B1)(5 g,15 mmol,產率80%)。實例8 :用鎂合成的[1.1.1] 螺槳烷與化合物(A1) 反應(不存在作為添加劑之TMP )
將經烘箱乾燥之350 mL壓力容器用經氮氣填滿之氣球冷卻,並裝填有化合物(A1) (5 g, 18.9 mmol)及THF (37 mL)。藉由使內部溫度控制在30至30℃下滴加異丙基氯化鎂氯化鋰(30.3 mL, 37.8 mmol)。使反應物在室溫下攪拌2小時。滴加[1.1.1]螺槳烷之溶液(1.1 eq.,0.42 M於THF中,49.5 ml,20.8 mmol)。將反應容器密封並在68℃下加熱20小時,NMR指示有70%轉化成產物。將混合物冷卻至0℃,然後添加H2
O (160 mL),隨後為EtOAc (160 mL)。將有機層分開,然後將水性流份用額外EtOAc (100 mL)萃取。將合併之有機流分用15%氯化銨溶液(60 mL)洗滌。將有機層用5%檸檬酸水溶液(3 × 200 mL)進一步洗滌,用Na2
SO4
乾燥並在真空中濃縮以獲得粗製化合物(B1)(3.6 g,10.9 mmol,產率58%)。實例9 :化合物(C) 之大規模生產(使用Mg 產製的[1.1.1] 螺槳烷)
向500 L反應器中添加二氯甲烷(272.0 kg),隨後為化合物(A1)之HCl鹽(41.0 kg)。將混合物冷卻至10至25℃及NaOH水溶液(142.9 kg, 7.9%)。將混合物在5至15℃下攪拌2小時。將有機相用二氯甲烷(189 kg)萃取。將合併之有機相用NaCl水溶液(22.5% wt/wt, 74 kg)乾燥,並接著在硫酸鈉(19.0 kg)上乾燥。將鹽過濾,並將濾液在真空中濃縮。裝填THF (132 kg),並在真空中移除溶劑。再裝填THF以提供於THF中之溶液(檢定:35.64%,表示化合物(A1)總共35 kg)。運行兩個批次以製作化合物(B1)。將Mg屑(5.8 kg, 238.6 mol)添加至經乾燥之500-L反應器中並添加THF (132 kg),隨後為Dibal-H(5.0 kg,1.0 M於己烷中)。將混合物在20 ± 5℃下攪拌1小時。將混合物升溫至30至35℃。添加二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷之溶液(29.5 kg溶解於THF (78 kg)中)的一部分(總體積之~5%),並接著歷時6小時添加剩餘之部分。將混合物加熱至40至45℃持續2小時。在0至10℃下歷時50分鐘添加化合物(A1)之溶液(基於撿定為17.5 kg),隨後在5至15℃下歷時2.5小時添加i
-PrMgCl•LiCl(106.0 kg,1.25 M於THF中)。將反應器密封並升溫至55℃持續18小時。將混合物冷卻至0至5℃。將燒瓶在0至10℃下裝填有5%檸檬酸水溶液(20 kg)以淬熄反應。在將內容物轉移至1000 L反應器之後,在0至10℃下添加額外5%檸檬酸溶液(220 kg)以將pH調整至7至8。在2小時之後,將層分離,並將水層用MTBE (2 × 160 kg)萃取。以相同規模運行第二批次,並以類似方式處理。將來自兩批次合併之有機萃取物用5%碳酸氫鈉水溶液(350 kg)洗滌。將溶液在35至40℃下於真空下濃縮至400至500 L,然後用MTBE (324 kg)稀釋。將溶液用5%檸檬酸,隨後用水及5%碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥並過濾。將餅用二氯甲烷(50 kg)洗滌。將濾液在35至40℃下於真空下濃縮,並裝填庚烷(136 kg)及二氯甲烷(50 kg)。將混合物再次濃縮,並將殘餘物用二氯甲烷及石油醚稀釋。使溶液通過矽膠墊(60至100網目)。將濾液40℃濃縮,並將殘餘物用THF (130 kg)溶解。製作化合物(B1)之此步驟的產率藉由純度修正為35%。將溶液裝填至500 L反應器中,然後將系統用氮氣(3x)吹掃。添加20%濕式Pd(OH)2
/C (2.5 kg),並將系統用氮氣(3x)吹掃,隨後用氫氣(3x)吹掃。將漿料在25至30℃下於0.06至0.08 Mpa H2
下攪動40小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將餅用二氯甲烷(100 kg)洗滌。將濾液在真空下於35至40℃下濃縮至~25 L,然後添加額外二氯甲烷。將溶液冷卻至5至15℃。在5至15℃下歷時1小時添加4 M HCl/二烷(14.5 kg, 55.2 mol, 1.2 eq.),並將漿料攪動2小時。添加乙酸乙酯(120 kg)。將漿料再攪動2小時,然後藉由離心收集固體。將固體溶解於二氯甲烷(350 kg)中。將溶液用10%碳酸鉀水溶液洗滌數次,並將溶液用硫酸鈉乾燥。將濾液在真空下於35至40℃下濃縮至小體積(~30 L)。添加MTBE (40 kg)及正庚烷(100 kg)。將混合物攪拌30至40℃2小時,並接著在真空下於30至40℃下濃縮至~80 L。藉由離心收集固體,並將餅在35至40℃下乾燥10小時以給出化合物(C),9.8 kg,產率31%(經過2步驟),99.8%純(藉由HPLC)。實例10 :化合物(C) 之大規模生產(使用Mg 產製的[1.1.1] 螺槳烷)
在1000-L反應器中於10至25℃下,向化合物(A1)之HCl鹽(35.0 kg)於DCM (250 kg)中之混合物中,緩慢添加NaOH水溶液(129.5 kg, 7.6% wt/wt)。將混合物在10至25℃下攪拌2小時。將有機層單離,並將水層用DCM (169 kg)萃取。將合併之有機萃取物用NaOH水溶液(100 kg, 5%wt/wt)與鹽水(58.2 kg, 22% wt/wt)洗滌,然後添加額外化合物(A1)(29.1 kg –以與此實例類似之方式製作),並接著將合併之有機相用Na2
SO4
(20.0 kg)乾燥。將鹽濾掉,然後將餅用DCM (53.4 kg)洗滌。將濾液在真空下濃縮。將THF (168 kg)添加至殘餘物中,並在真空下移除溶劑。將THF (168 kg)第二次添加至殘餘物中,並在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於THF (168 kg)中以給出化合物(A1)於THF中之溶液(檢定:20.65%,58.3 kg的化合物A1)。
在2000-L反應器中向Mg屑(26.0 kg, 1069.52 mol)於THF (480 kg)中之混合物中,添加DIBAL-H(9.1 kg,1.0 M於己烷中)。將混合物在20 ± 5℃下攪拌20分鐘。緩慢添加二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(132.0 kg)於THF (240 kg)中之溶液的一部分(~8%),使內部溫度維持在<40℃。接著歷時13小時添加剩餘之溶液。將混合物加熱至25至35℃持續4小時,並接著冷卻至0至10℃以給出[1.1.1]螺槳烷混合物。
歷時30分鐘將化合物(A1)之溶液(基於檢定為58.0 kg)添加至以上[1.1.1]螺槳烷溶液中,同時使內部溫度維持在0至10℃下。在10分鐘之後,歷時3小時添加i
-PrMgCl•LiCl(314.0 kg,1.25 M於THF中),將內部溫度維持在5至15℃下。將反應器密封,並將混合物升溫至25至35℃持續100小時。將混合物冷卻至5至15℃,並接著添加水(1 kg)。將反應器密封並升溫至25至35℃持續36小時。
將混合物冷卻至0至10℃。在0至10℃下添加冷水(80 kg)以淬熄反應。將混合物轉移至5000-L反應器中,並在0至10℃下添加額外冷水(800 kg)。將混合物用MTBE (202 kg)萃取。使用20%檸檬酸(135 kg)將水層pH調整至7至8,並接著用MTBE (600 kg)萃取。將合併之有機萃取物在35至40℃下於真空下濃縮至750至900 L,並接著用MTBE (550 kg)稀釋。將溶液用5%檸檬酸(500 kg),隨後用水(500 kg)及1% NaOH水溶液(300 kg)洗滌。將有機層用Na2
SO4
(41 kg)乾燥。將無機鹽濾掉,然後將餅用DCM (100 kg)洗滌。將濾液在35至40℃下於真空下濃縮。將庚烷(250 kg)及DCM (100 kg)添加至殘餘物中。將混合物再濃縮。將殘餘物用DCM (40 kg)及庚烷(80 kg)稀釋。使溶液通過矽膠墊(50 kg,60至100網目)。將濾液在40℃下於真空下濃縮。將殘餘物溶解於THF (254 kg)中以給出於THF中之化合物(B1)溶液(由純度所校正之產率係64%)。
將化合物(B1)於THF中之溶液裝填至2000-L反應器中。將系統用N2
(3x)吹掃。添加Pd(OH)2
/C(5.2 kg,20% wt/wt,濕式催化劑)。將系統用N2
(3x),然後用H2
(3x)吹掃。將所得漿料在25至30℃下於0.06至0.08 MPa H2
下攪動40小時。添加額外Pd(OH)2
/C(1.0 kg,20%濕)。將漿料在25至30℃下於0.06至0.08 MPa H2
下攪動40小時。將系統用N2
(3x)吹掃。將混合物通過矽藻土墊過濾,並將餅用DCM (250 kg)洗滌。將濾液在真空下於35至40℃下濃縮至50至70 L,將其溶解於DCM (200 kg)中。將溶液冷卻至5至15℃。在5至15℃下歷時1小時添加4 M HCl/二烷(40.5 kg, 1.1 eq.),並將所得漿料攪動2小時。添加EtOAc (267 kg)。將漿料攪動2小時,然後藉由離心收集固體。
將濕餅懸浮於DCM (595 kg)中。緩慢添加10% K2
CO3
溶液(150 kg)。在30分鐘之後,將有機層單離。然後將水層用DCM (100 kg)萃取。將合併之有機萃取物用10% K2
CO3
(150 kg)洗滌。將化合物(C)(自上一次活動(campaign)中回收的2.5 kg)添加至溶液中,接著,將其通過矽膠墊(60至100網目,50 kg)並用MTBE (300 kg)洗滌。將濾液在真空下於35至40℃下濃縮至150至200 L。添加正庚烷(220 kg)。將混合物在30至40℃下攪拌2小時,並接著在真空下於30至40℃下濃縮至150至200 L。藉由離心收集固體,並將餅在35至40℃下乾燥10小時以給出化合物(C)(31.8 kg,經過2個步驟的產率為55%,99.8%純(藉由HPLC))。實例11
將THF (13.3 kg)在15至25℃下添加至500 L反應器中,隨後在15至25℃下添加化合物(E1) (17.8 kg)。將額外THF (7.8 kg)用於潤洗掉反應器壁之固體。在15至25℃下,將NaOH (2.4 kg)於純水(71.6 kg)中之溶液以10至15 kg/h之速率添加入混合物中。將混合物在15至25℃下攪拌。在18至20小時之後,將混合物冷卻至5至15℃。在溫度≤15℃下,將混合物之pH用添加硫酸(3.5 kg)於純水(71.2 kg)中之溶液調整至7.0至8.0。將乙酸乙酯(56.2 kg)添加入混合物中並攪拌0.5至1.0小時。將混合物之溫度調整至5至15℃。在溫度≤ 15℃下,將混合物之pH用自先前pH調整步驟中剩餘之硫酸(3.5 kg)於純水(71.2 kg)中之溶液調整至6.0至7.0。最後,在溫度≤15℃下,將混合物之pH用硫酸(1.4 kg)於純水(53.4 kg)中之溶液調整至5.1至5.4。將混合物在溫度≤15℃下攪拌15至30分鐘,並使相分離。收集有機層。將乙酸乙酯(56.1 kg)在5至15℃下添加入水相中。使相分離,並收集有機層。將純水(71.2 kg)在15至25℃下添加入有機相中,攪拌15至30分鐘並使相分離。在將此洗滌順序再進行兩次之後,將合併之有機相在溫度≤40℃下於減壓下濃縮直到剩下3至4 V為止。將THF分3部分(63.2 kg, 63.1 kg, 61.4 kg)添加入混合物中並在溫度≤40℃於減壓下進行濃縮直到剩下3至4 V為止。添加THF (63.5 kg),隨後為額外THF(總共188.7 kg)以確保殘餘之乙酸乙酯≤0.2%及水含量≤0.8%。將混合物通過膠囊過濾器轉移至另一500L玻璃襯反應器中並開始攪拌。添加純水(4.7 kg),並將混合物冷卻至5至15℃。將硫酸(4.1 kg)於乙腈(67.4 kg)中之溶液以6至8 kg/h之速率添加同時維持5至15℃之溫度。接著,將混合物之溫度調整至15至25℃並在攪拌下維持4至6小時。將混合物用140 L攪動式過濾乾燥機過濾。將乙腈(54.5 kg及第二次裝填的54.1 kg)用於洗滌反應器並將其轉移至濾餅。接著,將混合物轉移至攪動式吸濾乾燥機(agitated Nutsche filter dryer)中,攪動0.5至1小時並過濾。THF水平高於規格,因此將額外乙腈(54.1 kg + 54.2 kg,分2次裝入)在攪拌下添加入混合物中並再次過濾直到THF水平符合規格為止。將過濾乾燥機用氮氣吹掃至少2小時,並將固體在溫度≤45℃下乾燥~24。對固體進行乙腈、THF、乙酸乙酯、及甲醇含量的取樣。乙腈含量高於所欲,因此使固體通過60網目過篩,並接著使所得固體類似地乾燥(溫度≤50℃)以得到呈H2
SO4
鹽之化合物(F)(16.20 kg,產率76.6%),且純度具有>99%.實例12 : 用於製備[1.1.1] 螺槳烷之一般製備程序
將經烘箱乾燥之5.0 L壓力容器用經氮氣填滿之氣球冷卻,然後裝填有MeLi(1.37 L,2.74倍體積)並冷卻至-65至-60℃。在-60至-50℃下滴加二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(500 g, 1.68 mol, 1.00 eq.)於DEM (1.00 L)中之溶液。在添加之後,使混合物在-65至-60℃下攪拌2小時。將混合物升溫至-30℃並在-30℃下攪拌4小時。將混合物升溫至0℃並在0℃下攪拌2小時。在-5至0℃下添加N-乙基哌(385 g, 3.37 mol, 2.00 eq.)於DEM (0.5 L)中之溶液。在添加之後,將混合物在-5至0℃下攪拌12小時。將混合物在真空下蒸餾以得到[1.1.1]螺槳烷溶液(4.39 kg,4.10%(藉由QNMR),產率80.8%)。整體而言,將500 g的二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷分兩批次轉換成[1.1.1]螺槳烷。實例13 : 用於製備化合物(B1) 之一般製備程序
將經烘箱乾燥之5.0 L壓力容器用經氮氣填滿之氣球冷卻,並裝填有化合物(A1)(250 g,1倍重量,KF:144.2 ppm)及THF(1.75 L,7倍體積,KF:42.6 ppm)。藉由在0至10℃(內部溫度)下滴加i-PrMgCl•LiCl (1.35 L, 1.75 mol, 1.85 eq.)。使混合物在0至10℃下攪拌2小時。將經蒸餾之2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP) (146.94 g, 1.04 mol, 1.10 eq., KF: 120.1 ppm)在0~10℃下添加入混合物中。接著,將[1.1.1]螺槳烷(2750.4 g, 1.04 mol, 1.10 eq., KF: 262.7 ppm)在0至10℃下滴加入混合物中。將反應容器密封並在65至70℃下加熱90小時。將混合物冷卻至0至10℃,並滴加H2
O (4.00 L)。將有機層分開,然後將水層用額外MTBE (4.8 L)萃取。將合併之有機層用20%檸檬酸溶液(0.72 L)洗滌。將有機層用5% NaHCO3
水溶液(6L)進一步洗滌,用Na2
SO4
乾燥並在真空中濃縮以獲得成棕色油狀物之粗製化合物(B1)(270 g,產率86.40%,純度97.27%)。1
HNMR (400 MHz CDCl3
)δ
7.80 (s, 1 H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.32-7.30 (m, 2 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.19-7.17 (m, 2 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.83-3.67 (m, 2 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 3.03-2.98 (m, 1 H), 2.66-2.60 (m, 1 H), 2.22 (s, 1 H), 1.77-1.69 (m, 6 H), 0.99-0.94 (m, 3 H)。
令人驚訝的是,發現實例10之條件允許化合物(A1)在溫和之溫度條件下容易轉換成化合物(B1)。令人驚訝的是因為螺槳烷在35℃下沸騰,所以低反應溫度是有利的。進一步,即使在較低溫度下,化合物(B1)之產率超過60%。表2
實例 | 峰反應溫度( ℃) | 產率 |
1 | 50 | 57% |
5 | 50 | 39% |
7 | 68 | 80% |
8 | 68 | 58% |
9 | 55 | 35% |
10 | 35 | 64% |
13 | 70 | 86% |
為了XRPD分析,使用PANalytical X' Pert3 X射線粉末繞射儀。用於XRPD 測試之參數
參數 | X' Pert3 |
X射線波長 | Cu, Kα; Kα1 (Å): 1.54060 Kα2 (Å): 1.54443 |
X射線管設定 | 45 kV, 40 mA |
掃描範圍(2θ/°) | 3°至40° |
步長(step size) (2θ/°) | 0.0263° |
掃描步長時間(step time) (s) | 46.665 |
化合物(C)係藉由下列而再結晶:(a)將化合物(C) (14 g)游離鹼(99.7% HPLC純度;97.0%ee)裝填至50-mL燒瓶中,(b)將EtOAc (21 mL)裝填至燒瓶中,(c)將懸浮液升溫至75℃以給出澄清溶液,(d)將混合物歷時1小時冷卻至環境溫度,(e)將混合物歷時30分鐘冷卻至0至5℃,(f)在0至5℃下攪動漿料30分鐘,(g)藉由過濾收集固體,及(h)將餅在真空下於40℃下乾燥18小時以給出白色固體(10 g,99.96%純(藉由HPLC),99.8%ee,產率71%)。
此外,雖然前述已藉由說明和示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的,所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行各式各樣的改良而不背離本揭露之精神。因此,應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明,且並非意欲限制本揭露之範疇,而是亦涵蓋伴隨本文中所提供之揭露的真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。
[圖1]顯示結晶化合物(C)之X射線粉末繞射圖形。
Claims (42)
- 如請求項1之製程,其中該反應在室溫下進行。
- 如請求項1之製程,其中該反應係在約25至約35℃之範圍內的溫度下進行。
- 如請求項1至3中任一項之製程,其中PG1 係選自由未經取代或經取代之苄基、基於矽基之保護基、及未經取代之烯丙基所組成之群組。
- 如請求項4之製程,其中PG1 係未經取代或經取代之苄基。
- 如請求項5之製程,其中PG1 係未經取代之苄基。
- 如請求項1至6之製程,其中該鹼係有機金屬鹼。
- 如請求項7之製程,其中該有機金屬鹼係有機金屬鎂鹼。
- 如請求項8之製程,其中該有機金屬鎂鹼係格任亞(Grignard)試劑。
- 如請求項7之製程,其中該有機金屬鹼係有機金屬鋰鹼。
- 如請求項10之製程,其中該有機金屬鋰鹼係正丁基鋰。
- 如請求項7之製程,其中該有機金屬鹼係有機金屬鎂鋰鹼。
- 如請求項12之製程,其中該有機金屬鎂鋰有機金屬鹼係(未經取代之C1-4 烷基)Mg(鹵化物)-Li(鹵化物)。
- 如請求項13之製程,其中(未經取代之C1-4 烷基)Mg(鹵化物)-Li(鹵化物)係iPrMgCl•LiCl。
- 如請求項15之製程,其中該式(B)化合物之該PG1 係經由金屬催化之氫化作用或酸移除。
- 如請求項16之製程,其中金屬催化之氫化作用係鈀催化之氫化作用、鉑催化之氫化作用、或鎳催化之氫化作用。
- 如請求項17之製程,其中該催化劑係選自由下列所組成之群組:Pd(OH)2 、Pd/C、Pd(OH)2 /C、二氧化矽擔載之Pd、樹脂擔載之Pd、聚合物擔載之Pd、雷氏鎳(Raney nickel)、漆原鎳(Urushibara nickel)、擔載於SiO2 上之Ni、擔載於TiO2 -SiO2 上之Ni、Pt/C、擔載於SiO2 上之Pt、及擔載於TiO2 -SiO2 上之Pt。
- 如請求項16之製程,其中該式(B)化合物之該PG1 係使用H2 及Pd化合物移除。
- 如請求項15之製程,其中該式(B)化合物之該PG1 係使用氟源或酸移除。
- 如請求項20之製程,其中該式(B)化合物之PG1 係使用選自由下列所組成之群組的氟源移除:吡啶氟化氫錯合物、三乙胺氟化氫錯合物、NaF、四丁基氟化銨(TBAF)、及1:1的四丁基氟化銨/AcOH。
- 如請求項22之製程,其中該酸係乙酸。
- 如請求項22至23中任一項之製程,其中該式(C)化合物及該式(D)化合物在該式(C)化合物之二級胺與該式(D)化合物之醛之間進行縮合反應,並接著進行環化反應以形成該式(E)化合物。
- 如請求項22至24中任一項之製程,其中R1 係甲基。
- 如請求項26之製程,其中該水解係使用鹼進行。
- 如請求項27之製程,其中該鹼係選自由NaOH、LiOH、及KOH所組成之群組。
- 如請求項26至28中任一項之製程,其進一步包含使用硫酸氫源而形成該式(F)化合物之硫酸氫鹽。
- 如請求項27之製程,其中該硫酸氫源係H2 SO4 。
- 如請求項1至30中任一項之製程,其進一步使用Mg(0)或有機鋰試劑自二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷製備該[1.1.1]螺槳烷。
- 如請求項31之製程,其中該有機鋰試劑係PhLi或(C1-8 烷基)Li。
- 如請求項1至32中任一項之製程,其進一步包含在製備該式(B)化合物中使用2,2,6,6-四甲基哌啶。
- 如請求項34之製程,其中該還原劑係選自由下列所組成之群組:硼氫化鈉、鋁氫化鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉、及氰基硼氫化鈉。
- 如請求項34或35之製程,其中該醛係未經取代或經取代之苄基醛或未經取代或經取代之C1-6 烷基醛。
- 如請求項36之製程,其中該醛係未經取代或經取代之苄基醛。
- 一種結晶化合物,其中該化合物係結晶化合物(C)。
- 如請求項38之結晶化合物,其中該結晶化合物可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰係選自在下列範圍內的峰:自8.0至9.6 °2θ、自14.8至16.4 °2θ、自16.6至18.3 °2θ、自19.8至21.4 °2θ、自20.5至22.1 °2θ、及自23.7至25.3 °2θ。
- 如請求項38之結晶化合物,其中該結晶化合物可藉由在X射線粉末繞射圖形中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰係選自下列:8.8 °2θ ± 0.2 °2θ、15.6 °2θ ± 0.2 °2θ、及17.4 °2θ ± 0.2 °2θ。
- 如請求項38之結晶化合物,其中該結晶化合物可藉由在X射線粉末繞射圖中之一或多個峰表徵,其中該一或多個峰係選自下列:20.6 °2θ ± 0.2 °2θ、21.3 °2θ ± 0.2 °2θ、及24.5 °2θ ± 0.2 °2θ。
- 如請求項38之結晶化合物,其中該結晶化合物具有對應於圖1中所描繪之代表性XRPD圖譜之X射線粉末繞射圖形圖譜。
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