CN113527303A

CN113527303A - 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺

Info

Publication number: CN113527303A
Application number: CN202010316287.4A
Authority: CN
Inventors: 钟为慧; 凌飞; 肖霄
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2020-04-21
Filing date: 2020-04-21
Publication date: 2021-10-22
Anticipated expiration: 2040-04-21
Also published as: CN113527303B

Abstract

本发明公开了瑞德西韦母核中间体(3aR,4R,6S,6aS)‑6‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑2,2‑二甲基四氢呋喃[3,4‑d][1,3]二氧‑4‑基)甲醇的制备工艺。它以吡咯三嗪卤代物II为原料，在金属试剂MX的促进下，与卤代物III发生偶联反应，高立体选择地得到偶联产物IV；IV在氧化剂存在下与氰化试剂发生自由基反应，所得中间体经三氯化硼脱苄基反应后，高立体选择性地获得瑞德西韦母核中间体I。本发明有益效果主要体现在：工艺路线较短、反应条件温和、从源头上避免使用强酸性和柱层析分离提纯等繁琐工序、反应收率高、立体选择性好、易于工业化，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种瑞德西韦母核中间体(3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-基)甲醇的制备工艺。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)是吉利德公司研发的一种核苷酸类似物前药。相关研究表明，该药物在治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)方面有较好的疗效。中国政府与美国吉利德公司磋商，同意在武汉金银潭医院等开展瑞德西韦用于治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的III期临床试验，该试验将在2020年4月27日结束；从目前各种报道来看，瑞德西韦对2019-nCoV重症感染者有较好的疗效。2月中旬以来，新冠病毒逐渐在全球大流行，截止2020年4月18日，全球确证新冠病毒肺炎感染者超过两百多万人，其中国内八万余人感染，对全球公共卫生安全构成了巨大威胁。因此研究开发瑞德西韦的创新工艺，助推中国乃至全球打赢抗新型冠状病毒的战“疫”极为紧迫，具有重要的研究意义和应用前景。

关于瑞德西韦的合成工艺路线，目前文献报道的主要有两条：

第一代合成路线：J.Med.Chem.2017,60,1648-1661报道了瑞德西韦的一代合成路线。首先是化合物15上的氨基用硅烷保护，在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应，制得化合物16；化合物16接着进行氰基化反应得到中间体17，中间体17进行脱苄基保护得到瑞德西韦母核中间体I；I再与化合物19反应制得消旋体4a，4a经手性HPLC分离得到目标化合物4c(瑞德西韦)。该工艺路线的反应条件极为苛刻，涉及超低温(-78℃)反应以及使用手性HPLC分离，不具有工业化前景，具体合成路线如下所示：

第二代合成路线：J.Med.Chem.2017,60,1648-1661和Nature,2016,531,381-399报道了瑞德西韦的二代合成路线。二代的合成方法是手性合成，从源头上避免了手性HPLC分离。第一步的糖苷化反应用碘代物20取代溴代物15，并使用格氏试剂进行卤素交换，产率为40％，高于一代的方法。氰基化反应和醚的脱苄基反应条件经过优化后，产率都有比较大幅度的提高，顺利得到瑞德西韦母核中间体I。I的邻位顺式双羟基通过保护，高产率顺利得到化合物21。化合物21与单一构型的22b进行反应，再进行脱保护反应顺利得到手性的目标化合物4c(瑞德西韦)。在这里单一构型的化合物22b显得尤为重要了，避免了柱层析分离提纯等繁杂工序；该瑞德西韦的二代合成路线具体如下：

尽管如此，二代合成路线中工艺路线较长、操作繁琐、收率相对偏低，难以进行工业规模的生产。综合文献报道的方法，本发明拟提供一条不对称合成瑞德西韦母核中间体的创新工艺路线，更具有工业化应用前景。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了瑞德西韦母核中间体I，即(3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-基)甲醇的制备工艺，本发明的工艺能高纯度、高对映选择性地制备瑞德西韦母核中间体，适于工业化生产应用。

所述的一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺，所述瑞德西韦母核中间体的结构式如式(I)所示，其特征在于所述制备工艺包括如下步骤：

步骤一：向反应釜中加入式(II)所示的吡咯三嗪卤化物和溶剂A，氮气保护下，于-78℃～0℃下滴加金属试剂MX的有机溶液，保温反应0.5～5h，再在-50℃～20℃下滴加如式(III)所示的卤代物与溶剂A的混合液，保温反应1～12h；向反应液中依次滴加甲醇、浓盐酸，减压浓缩至无液体流出，再加入乙酸乙酯溶解，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，即得如式(IV)所示的偶联产物；

步骤二：向反应釜中加入如式(IV)所示的偶联产物、溶剂B、氰化试剂和氧化剂，于20℃～120℃下反应1～24h后，将体系冷却至-78℃～0℃，缓慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液，保温反应1-12h后，滴加氨的甲醇溶液中和反应产生的氯化氢，过滤不溶物，滤液减压浓缩至一半，然后滴加正己烷，析出大量晶体，过滤，用冷的二氯甲烷淋洗，滤饼经真空干燥至恒重，得到白色晶体为如式(I)所示的瑞德西韦母核中间体；

其制备工艺路线按如下反应式表示：

式(II)、(III)中的X各自独立为溴、碘。

所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤一中金属试剂MX的有机溶液为甲基氯化镁的四氢呋喃溶液、甲基锂的正己烷溶液、异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液、异丙基氯化镁的乙醚溶液、叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液、正丁基锂的正己烷溶液、叔丁基锂的正己烷溶液或苯基锂的正己烷溶液中的任意一种。

所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤一中溶剂A为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种。

所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤一中式(II)所示吡咯三嗪卤化物、式(III)所示的卤代物、金属试剂MX的投料摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～3.0；用于溶解吡咯三嗪卤化物的溶剂A的质量为吡咯三嗪卤化物II质量的2～10倍；用于溶解式(III)所示的卤代物的溶剂A的质量为式(III)所示的卤代物质量的1-5倍；甲醇和浓盐酸用量各自为吡咯三嗪卤化物质量的0.1～2倍。

所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤二中氰化试剂为三甲基硅氰、4-甲基苯磺酰氰化物、亚铁氰化钾、氯甲基二甲基硅氰、叔丁基二甲基硅氰或叔丁基二苯基硅氰中的任意一种。

所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤二中氧化剂为过氧叔丁醇、过氧乙酸、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、过氧化二苯甲酰、间氯过氧苯甲酸、二叔丁基过氧化物或N-氟代双苯磺酰胺中的任意一种。

所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤二中有机溶剂B为苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2,3,4-四氯乙烷、四氯化碳中的任意一种。

所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤二中偶联产物IV、氰化试剂、氧化剂、三氯化硼的投料摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0:3.0～5.0；溶剂B质量为偶联产物IV质量的2～10倍；氨的甲醇溶液质量为偶联产物IV质量的1～5倍；正己烷质量为偶联产物IV质量的1～5倍。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明提供了一条制备瑞德西韦母核中间体的新路线；采用过氧叔丁醇等氧化剂促进自由基反应，高立体选择性地引入手性α-氰基，从源头上避免腐蚀性极强的三氟甲磺酸的使用和柱层析分离提纯等繁琐工序，具有工艺路线较短、操作简单，反应收率高、对映选择性好，产物易于分离提纯等优点，本发明实施例最低的总收率为39％，与原工艺总收率29％比，显著因为，因而本发明的工艺具有较大的实施价值和社会经济效益。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明加以说明，但本发明不仅限于实施例。

实施例1瑞德西韦母核中间体I的制备

(1)在100mL三口烧瓶中加入吡咯三嗪溴化物IIa(3.13g,10mmol)，无水四氢呋喃(18g)，氮气保护下，于-20℃下滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.3mol/L,20mL)，保温反应2h，再在-20℃下滴加溴代物IIIa(4.83g,10mmol)的四氢呋喃(10g)溶液，保温反应3h；向反应液中依次滴加甲醇(2g)、浓盐酸(2g)，减压浓缩至无液体流出，再加入乙酸乙酯(50g)溶解，有机层依次用纯水(15g)，饱和食盐水洗涤(15g)，无水硫酸钠(1g)干燥，减压浓缩回收溶剂，即得偶联产物IV4.29 g，收率80％。

(2)在1L三口烧瓶中加入偶联产物IV(4.29g,8mmol)、无水二氯甲烷(30g)、三甲基硅腈(1.19g,12mmol)和过氧叔丁醇(TBHP)(0.89g,12mol)，于40℃下反应2h。降温至-30℃，滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,32mL,32mmol)，保温反应2h后，滴加20％氨的甲醇溶液(10g)淬灭反应，过滤不溶物，滤液减压浓缩至一半，然后滴加正己烷(10g)，析出大量晶体，过滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到瑞德西韦母核中间体I，类白色粉末，1.75g，收率75％，HPLC纯度98％。

偶联产物IV的结构表征：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.89(s,1H),7.32–7.24(m,15H),6.66(d,J＝4.5Hz,1H),6.49(d,J＝4.5Hz,1H),5.88(s,2H),5.68(d,J＝4.1Hz,1H),4.78–4.67(m,2H),4.62–4.49(m,3H),4.44(d,J＝11.8Hz,1H),4.42–4.37(m,1H),4.28(t,J＝4.5Hz,1H),4.13(t,J＝5.7Hz,1H),3.78(dd,J＝10.7,3.3Hz,1H),3.66(dd,J＝10.7,4.1Hz,1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ155.3,146.9,138.3,138.0,137.9,129.7,128.4,128.3,128.2,127.9,127.8,127.7,127.7,127.6,114.7,110.6,100.1,80.6,78.9,77.2,76.2,73.4,72.0,71.6,69.8.

瑞德西韦母核中间体I的结构表征：¹HNMR(400MHz,D₂O)δ7.97(s,1H),7.24(d,J＝4.9Hz,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝5.4Hz,1H),4.28(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),4.20(t,J＝5.1Hz,1H),3.73(dd,J＝12.8,3.1Hz,1H),3.65(dd,J＝12.7,4.7Hz,1H).¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆)δ149.5,137.8,129.1,116.8,114.2,112.4,108.6,85.3,77.7,75.3,69.8,60.4.

实施例2

(1)在100mL三口烧瓶中加入吡咯三嗪碘化物IIb(3.60g,10mmol)，无水乙醚(36g)，氮气保护下，于-78℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L,8.0mL)，保温反应1h，再在-50℃下滴加溴代物IIIa(4.83g,10mmol)的无水乙醚(20g)溶液，保温反应3h；向反应液中依次滴加甲醇(2g)、浓盐酸(2g)，减压浓缩至无液体流出，再加入乙酸乙酯(50g)溶解，有机层依次用纯水(15g)，饱和食盐水洗涤(15g)，无水硫酸钠(1g)干燥，减压浓缩回收溶剂，即得偶联产物IV4.56 g，收率85％。

(2)在1L三口烧瓶中加入偶联产物IV(4.29g,8mmol)、无水乙腈(40g)、4-甲基苯磺酰氰化物(2.9g,16mmol)和间氯过氧苯甲酸(CPBA)(2.76g,16mol)，于60℃下反应2h。降温至0℃，滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,32mL,32mmol)，保温反应2h后，滴加20％氨的甲醇溶液(10g)淬灭反应，过滤不溶物，滤液减压浓缩至一半，然后滴加正己烷(20g)，析出大量晶体，过滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到瑞德西韦母核中间体I，淡黄色粉末，1.63g，收率70％，HPLC纯度97％。

实施例3

(1)在100mL三口烧瓶中加入吡咯三嗪碘化物IIb(3.60g,10mmol)，2-甲基四氢呋喃(20g)，氮气保护下，于-78℃下滴加叔丁基锂的正己烷溶液(2.0mol/L,12.0mL)，保温反应0.5h，再在-50℃下滴加溴代物IIIa(4.83g,15mmol)的2-甲基四氢呋喃(15g)溶液，保温反应3h；向反应液中依次滴加甲醇(10g)、浓盐酸(4g)，减压浓缩至无液体流出，再加入乙酸乙酯(50g)溶解，有机层依次用纯水(15g)，饱和食盐水洗涤(15g)，无水硫酸钠(1g)干燥，减压浓缩回收溶剂，即得偶联产物IV3.21g，收率60％。

(2)在1L三口烧瓶中加入偶联产物IV(2.68g,5mmol)、无水1,2-二氯乙烷(20g)、叔丁基二甲基硅氰(2.12g,15mmol)和二叔丁基过氧化物(DTBP)(0.73g,5mol)，于80℃下反应2h。降温至-30℃，滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,20mL,20mmol)，保温反应2h后，滴加20％氨的甲醇溶液(10g)淬灭反应，过滤不溶物，滤液减压浓缩至一半，然后滴加正己烷(20g)，析出大量晶体，过滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到瑞德西韦母核中间体I，淡黄色粉末，0.95g，收率65％，HPLC纯度97％。

实施例4

(1)在100mL三口烧瓶中加入吡咯三嗪碘化物IIb(3.60g,10mmol)，正己烷(36g)，氮气保护下，于0℃下滴加甲基锂的正己烷溶液(2.5mol/L,8.0mL)，保温反应1h，再在0℃下滴加碘代物IIIb(5.3g,10mmol)的正己烷(25g)溶液，保温反应3h；向反应液中依次滴加甲醇(2g)、浓盐酸(2g)，减压浓缩至无液体流出，再加入乙酸乙酯(50g)溶解，有机层依次用纯水(15g)，饱和食盐水洗涤(15g)，无水硫酸钠(1g)干燥，减压浓缩回收溶剂，即得偶联产物IV4.29g，收率80％。

(2)在1L三口烧瓶中加入偶联产物IV(4.29g,8mmol)、无水甲苯(40g)、三甲基硅腈(1.19g,12mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(2.72g,12mol)，于80℃下反应12h。降温至-30℃，滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,32mL,32mmol)，保温反应6h后，滴加20％氨的甲醇溶液(30g)淬灭反应，过滤不溶物，滤液减压浓缩至一半，然后滴加正己烷(10g)，析出大量晶体，过滤，滤饼经真空干燥至恒重，得到瑞德西韦母核中间体I，淡黄色粉末，1.39g，收率60％，HPLC纯度97％。

以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所做的变化和修饰皆涵盖在本发明的专利范围之内。

Claims

1.一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺，所述瑞德西韦母核中间体的结构式如式(I)所示，其特征在于所述制备工艺包括如下步骤：

步骤二：向反应釜中加入如式(IV)所示的偶联产物、溶剂B、氰化试剂和氧化剂，于20℃～120℃下反应1～24h后，将体系冷却至-78℃～0℃，滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液，保温反应1-12h后，滴加氨的甲醇溶液，过滤不溶物，滤液减压浓缩至一半，然后滴加正己烷，析出大量晶体，过滤，用冷的二氯甲烷淋洗，滤饼经真空干燥至恒重，得到白色晶体为如式(I)所示的瑞德西韦母核中间体，

其制备工艺路线按如下反应式表示：

式(II)、(III)中的X各自独立为溴、碘。

2.根据权利要求1所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤一中金属试剂MX的有机溶液为甲基氯化镁的四氢呋喃溶液、甲基锂的正己烷溶液、异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液、异丙基氯化镁的乙醚溶液、叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液、正丁基锂的正己烷溶液、叔丁基锂的正己烷溶液或苯基锂的正己烷溶液中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤一中溶剂A为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤一中式(II)所示吡咯三嗪卤化物、式(III)所示的卤代物、金属试剂MX的投料摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～3.0；用于溶解吡咯三嗪卤化物的溶剂A的质量为吡咯三嗪卤化物II质量的2～10倍；用于溶解式(III)所示的卤代物的溶剂A的质量为式(III)所示的卤代物质量的1-5倍；甲醇和浓盐酸用量各自为吡咯三嗪卤化物质量的0.1～2倍。

5.根据权利要求1所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤二中氰化试剂为三甲基硅氰、4-甲基苯磺酰氰化物、亚铁氰化钾、氯甲基二甲基硅氰、叔丁基二甲基硅氰或叔丁基二苯基硅氰中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤二中氧化剂为过氧叔丁醇、过氧乙酸、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、过氧化二苯甲酰、间氯过氧苯甲酸、二叔丁基过氧化物或N-氟代双苯磺酰胺中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤二中有机溶剂B为苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2,3,4-四氯乙烷、四氯化碳中的任意一种。

8.根据权利要求1所述的瑞德西韦母核中间体的制备工艺，其特征在于步骤二中偶联产物IV、氰化试剂、氧化剂、三氯化硼的投料摩尔比为1:1.0～3.0:1.0～3.0:3.0～5.0；溶剂B质量为偶联产物IV质量的2～10倍；氨的甲醇溶液质量为偶联产物IV质量的1～5倍；正己烷质量为偶联产物IV质量的1～5倍。