CN114573521B

CN114573521B - 一种钆布醇及其中间体的制备方法

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Publication number: CN114573521B
Application number: CN202011386175.2A
Authority: CN
Inventors: 魏彦君; 阳赶; 宋庭; 黄长全; 张伟; 安浩云
Original assignee: Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Weizhi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-12-01
Filing date: 2020-12-01
Publication date: 2023-10-27
Anticipated expiration: 2040-12-01
Also published as: CN114573521A

Abstract

本发明公开了一种钆布醇及其中间体的制备方法。本发明提供了一种化合物B或其盐的制备方法，其包括以下步骤：在醋酸盐和N,N‑二甲基甲酰胺存在的条件下，轮环藤宁与化合物A发生取代反应，生成化合物B或其盐。该方法不仅能够很好地控制和减少一酯化、二酯化等副反应的发生，从而使得反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质的含量都较低，而且还可以通过使用安全、无毒的乙醇和水将副反应生成的以上这些杂质从目标产物中加以除去，有效避免了因使用二氯甲烷等毒性溶剂而可能带来的药物安全性和/或环境污染等问题，安全、环保，更适合在规模化生产中应用。

Description

一种钆布醇及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物或其中间体合成领域，具体涉及一种钆布醇及其中间体的制备方法。

背景技术

钆布醇，CAS号：138071-82-6，化学名称：10-(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆(III)。由于耐受性好、不良反应发生率低，钆布醇作为造影剂被广泛用于磁共振成像技术中，用于检测中枢神经系统的肿瘤、炎症、脱髓鞘等疾病，并已在多个国家或地区成功上市销售。

目前，钆布醇的制备方法主要分为以下两种：

(1)先在起始物cyclen的一个NH基上引入2,3-二羟基-1-羟甲基丙基，然后再在另外三个NH基上同时引入乙酸基；

(2)先在cyclen的三个NH基上同时引入乙酸基，然后再在最后一个NH基上引入2,3-二羟基-1-羟甲基丙基(参见：中国专利申请CN 111065629 A)。

上述两种制备方法各有优缺点，也分别都有不同的生产企业所采用。然而，无论是哪一种方法，都面临着一个相同的难题：cyclen反应位点的选择性问题(四个NH基的反应活性相同)；也就是说，在钆布醇或其中间体的制备过程中，需要解决的最大技术问题是：如何减少副反应的发生，从而降低副产物在目标产物中的残留。

对于如何解决该问题，现有技术做了一些有益的探索，如中国专利申请CN108840832 A，是将轮环藤宁(cyclen)与Boc酸酐在三乙胺和二氯甲烷的条件下进行反应，然后浓缩有机相；而中国专利申请CN 110835326 A是将cyclen与溴乙酸叔丁酯在醋酸钠和N,N-二甲基乙酰胺的条件下进行反应，将反应得到的产物制备成二氯甲烷的饱和溶液，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A。

可以看出，上述的现有技术方法，虽然在其工艺条件下能够一定程度的降低副产物在目标产物中的残留，但无论是在反应阶段或者是在后续的分离纯化阶段，均不可避免的使用到了二氯甲烷这一有毒有害溶剂(2017年10月，世界卫生组织国际癌症研究机构将二氯甲烷列入2A类致癌物清单；2019年1月，二氯甲烷被列入有毒有害大气污染物名录(2018年)；2019年7月，二氯甲烷被列入有毒有害水污染物名录(第一批))，在安全、环保两方面都存在有较大的风险和隐患，不符合我国药品安全的监管要求以及“绿水青山就是金山银山”的科学发展理念，因而很有可能面临被淘汰的尴尬局面。

有鉴于此，为了减少制备钆布醇或其中间体过程中的副反应发生，同时也为了能够更好地保障我国医药生产安全和保护和谐健康的生态环境，特提出本发明。

发明内容

针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种钆布醇及其中间体的制备方法。该方法，不仅能够很好地控制和减少一酯化、二酯化等副反应的发生，从而使得反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质的含量都较低，而且还可以通过使用安全、无毒的乙醇和水将副反应生成的以上这些杂质从目标产物中加以除去，有效避免了因使用二氯甲烷等毒性溶剂而可能带来的药物安全性和/或环境污染等问题，安全、环保，更适合在规模化生产中应用。

本发明提供了一种化合物B或其盐的制备方法，包括以下步骤：

其中，X为卤素，R₁、R₂和R₃独立地为C₁～C₃烷基；

在醋酸盐和N,N-二甲基甲酰胺存在的条件下，cyclen与化合物A发生取代反应，生成化合物B或其盐。

在上述化合物B或其盐的制备方法中，某些反应参数可如下所述，未涉及的反应参数如上任一方案所述(以下简称“在上述化合物B或其盐的制备方法中”)：X为氯或溴，和/或，R₁、R₂和R₃独立地为甲基或乙基；优选的，X为溴，和/或，R₁、R₂和R₃同时为甲基。

在上述化合物B或其盐的制备方法中，所述的醋酸盐为CH₃COOM，M为碱金属或NH₄；优选的，所述的醋酸盐为含水醋酸钠和/或无水醋酸钠。

在上述化合物B或其盐的制备方法中，所述的盐可为化合物B与H-X形成的盐，例如：

在上述化合物B或其盐的制备方法中，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3～3.9；优选的，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.1～3.8(例如：1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7等)；更优选的，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.6±0.2(即：1:3.4～3.8)。

在上述化合物B或其盐的制备方法中，cyclen与醋酸盐之间的摩尔比为1:3～3.9；优选的，cyclen与醋酸盐之间的摩尔比为1:3.1～3.8(例如：1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6等)；更优选的，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.3±0.2(即：1:3.1～3.5)。

在上述化合物B或其盐的制备方法中，每克cyclen对应的N,N-二甲基甲酰胺用量为5～50mL；优选的，每克cyclen对应的N,N-二甲基甲酰胺用量为10～50mL；更优选的，每克cyclen对应的N,N-二甲基甲酰胺用量为11.5～20mL(例如：12mL、14mL等)。

在上述化合物B或其盐的制备方法中，所述的取代反应的反应温度，可以根据实际的需要(考虑因素：反应速率、副反应的发生情况、能耗等)进行调整，例如：2～40℃(包括但不限于：10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃等)，优选为20～30℃。

在上述化合物B或其盐的制备方法中，所述的取代反应的反应时间为1.5～100h(例如：2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、20h、36h、50h、94h等)，优选为5～22h。

在上述化合物B或其盐的制备方法中，还包括后处理步骤：所述的取代反应完成后，加入水，之后用碱金属碳酸盐水溶液调节pH值至8.8～9.0，析出固体，分离出目标产物，之后可选择地包括纯化，得到化合物B或其盐。

在上述化合物B或其盐的后处理步骤中，某些操作参数可如下所述，未涉及的操作参数如上任一方案所述(以下简称“在上述化合物B或其盐的后处理步骤中”)：每克cyclen对应的水用量为30～50mL(例如：33mL、35mL、40mL等)。

在上述化合物B或其盐的后处理步骤中，所述的碱金属碳酸盐可为碳酸钠或碳酸钾。所述的碱金属碳酸盐水溶液的质量百分比浓度可为5.0％～15.0％(例如：8％、10％、12％等)。

在上述化合物B或其盐的后处理步骤中，所述的纯化是以乙醇和水作为溶剂，乙醇和水的体积比为1:2～5，优选为1:3±0.5(即：1:2.5～3.5)；纯化的具体做法是：通过加热或其他已知能够促进溶解的技术手段，将目标产物溶于乙醇中，之后加入水，析出固体，分离，干燥，即可。

在上述化合物B或其盐的后处理步骤中，当所述的纯化是以乙醇和水作为溶剂时，每克产物对应的乙醇用量为2～5mL；优选的，每克产物对应的乙醇用量为3mL。

本发明还提供了一种钆布醇或其水合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照上述的化合物B或其盐的制备方法，制得化合物B或其盐；

(2)将步骤(1)制得的化合物B或其盐在无机酸存在的条件下发生水解反应，生成化合物C或其盐；

(3)将步骤(2)制得的化合物C或其盐与TOBO在碱金属氢氧化物和水存在的条件下发生取代反应，生成化合物D，之后加入无机酸、氧化钆进行脱保护和成盐反应，生成钆布醇或其水合物。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，某些反应参数可如下所述，未涉及的反应参数如上任一方案所述(以下简称“在上述钆布醇或其水合物的制备方法中”)：步骤(2)里，所述的无机酸为盐酸。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(2)里，所述的无机酸的摩尔浓度为2～12mol/L，优选为4±0.5mol/L。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(2)里，化合物B或其盐与无机酸之间的摩尔比为1:3～4.5(例如:1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:3.9、1:4.0、1.4.2等)。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(2)里，所述的化合物C的盐可为所述的化合物C与所述的无机酸形成的盐，例如：n为3。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(2)里，所述的水解反应的反应温度，可以根据实际的需要(考虑因素：反应速率、副反应的发生情况、能耗等)进行调整，例如：45～80℃(包括但不限于：50℃、55℃、60℃、70℃、75℃等)，优选为60～70℃。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(2)里，所述的水解反应的反应时间为1.5～24h(例如：2h、3h、5h、8h、10h、20h等)，优选为2±0.5h。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(2)里，所述的水解反应还包括后处理步骤：所述的水解反应完成后，于室温下加入异丙醇，析出固体，分离，干燥，即可。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂或其水合物，优选为氢氧化锂一水合物。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，所述的无机酸可为盐酸，优选为浓盐酸。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，化合物C或其盐与TOBO之间的摩尔比为1:2～3(例如：1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.5、1:2.6、1:2.8、1:2.9等)，优选为1:2.5～3。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，化合物C或其盐与碱金属氢氧化物之间的摩尔比为1:3～10(例如：1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:8等)，优选为1:4.5～6。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，每克化合物C或其盐对应的水用量为1～5mL(例如：1.2mL、1.5mL、2mL、4mL等)，优选为每克化合物C或其盐对应的水用量为1～3mL。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，所述的取代反应的反应温度可以根据实际的需要(考虑因素：反应速率、副反应的发生情况、能耗等)进行调整，例如：45～80℃(包括但不限于：50℃、55℃、60℃、70℃、75℃等)，优选为65～75℃。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，所述的取代反应的反应时间为1.5～24h(例如：2h、3h、5h、8h、10h、20h等)，优选为5～10h。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，每克化合物C或其盐对应的无机酸用量为0.5～1.5g(例如：0.6g、0.7g、0.8g、1.0g、1.2g等)，优选为每克化合物C或其盐对应的无机酸用量为0.5～1.0g。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，化合物C或其盐与氧化钆之间的摩尔比为1:0.2～1(例如：1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8等)，优选为1:0.4～0.6。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，所述的钆布醇的水合物可为钆布醇一水合物。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，所述的脱保护和成盐反应的反应温度可以根据实际的需要(考虑因素：反应速率、副反应的发生情况、能耗等)进行调整，例如：60～95℃(包括但不限于：65℃、70℃、75℃、80℃等)，优选为85～90℃。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，所述的脱保护和成盐反应的终点，可以通过反应时间和/或反应体系状态的变化加以控制和确定，例如：在85～90℃下反应至体系溶清(约40min左右)。

在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，步骤(3)里，所述的脱保护和成盐反应还包括后处理步骤：所述的脱保护和成盐反应完成后，用碱金属氢氧化物将反应液的pH值调节至8～9，于85～90℃保温0.5～3h，过滤，滤液中加入乙醇，于75～85℃保温0.5～3h，之后降温至2～10℃(例如：5±2℃等)，析出固体，之后可选择地包括纯化，得到钆布醇或其水合物。

在上述钆布醇或其水合物的后处理步骤中，某些操作参数可如下所述，未涉及的操作参数如上任一方案所述(以下简称“在上述钆布醇或其水合物的后处理步骤中”)：所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂或其水合物，优选为氢氧化锂一水合物。

在上述钆布醇或其水合物的后处理步骤中，所述的纯化是以水和乙醇作为溶剂进行重结晶，水和乙醇的体积比为1:5～12，优选为1:8±0.5(即：1:7.5～8.5)。

本发明中，所述的盐可以为本领域常规的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐等；由于钆布醇中间体(例如：化合物B、化合物C等)的结构式中包含碱性基团：亚氨基(NH)，因而容易与盐酸、氢溴酸等反应成盐。

关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

本发明的有益效果，具体说明如下：

(1)本发明解决的技术问题之一：如何减少钆布醇中间体制备过程中一酯产物、二酯产物等杂质的生成(副反应的发生问题)；

本发明方法，在醋酸盐(例如：醋酸钠等)和N,N-二甲基甲酰胺存在的条件下cyclen和溴乙酸叔丁酯进行反应，能够很好地控制和减少一酯化、二酯化等副反应的发生，从而使得反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质的含量都较低，有利于更好地保障目标产物的纯度和收率；

(2)本发明解决的技术问题之二：如何安全有效地除去因副反应发生而生成的一酯产物、二酯产物等杂质(杂质的去除问题)；

本发明方法，在有效减少反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质生成的同时，还进一步对后处理步骤的纯化溶剂进行改进，通过使用安全、无毒的乙醇和水，能够将副反应生成的以上这些杂质从目标产物中加以除去，有效避免了因使用二氯甲烷等毒性溶剂而可能带来的药物安全性和/或环境污染等问题；

(3)本发明方法，工艺条件温和，便于操作和控制，生成的副产物少，收率和纯度高，安全、环保，能耗小，成本低，适合在规模化生产中应用。

附图说明

图1是实施例1所得反应液的高效液相色谱图。

图2是实施例1所得产物DO3A-T-BU-ESTER的高效液相色谱图。

图3是实施例5所得反应液(乙醇作为溶剂)的高效液相色谱图。

图4是实施例5所得产物DO3A-T-BU-ESTER(乙醇作为溶剂)的高效液相色谱图。

图5是实施例6所得反应液(N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂)的高效液相色谱图。

图6是实施例6所得产物DO3A-T-BU-ESTER(N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂)的高效液相色谱图。

图7是实施例7所得下层反应液(乙腈作为溶剂)的高效液相色谱图。

图8是实施例7所得上层油状物反应液(乙腈作为溶剂)的高效液相色谱图。

图9是实施例7所得产物DO3A-T-BU-ESTER(乙腈作为溶剂)的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。

本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到。

下面有些流程和实施例可以省略常见反应、分离技术和分析过程的一些细节，有些可以省略来自化学反应的次要产物。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。

一般而言，说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。本文中，任何对于化学计量、温度等的描述，无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。

实施例1

1、制备DO3A-T-BU-ESTER

包括以下步骤：

①、将10g(约58mmol)cyclen(名称：1,4,7,10-四氮杂环十二烷)和15.71g(约191.6mmol)无水醋酸钠加入到90mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，之后加入40.76g(约209mmol)溴乙酸叔丁酯和30mL DMF的混合溶液，在20～30℃下反应6h，得到反应液；

②、向所得的反应液中加入330mL纯化水，然后用碳酸钠水溶液(质量百分比浓度为8.0％)调节pH值至8.8～9.0，抽滤，滤饼用纯化水淋洗两次(20mL×2)，得到湿品；将湿品(约30g)加入到90mL乙醇中，升温至40～45℃，溶清，之后加入270mL纯化水，室温下搅拌2h，抽滤，滤饼用纯化水淋洗两次(20mL×2)，50～60℃鼓风干燥，得到产物DO3A-T-BU-ESTER(氢溴酸盐)，白色固体，收率为83.51％(以cyclen计)。

对上述反应液以及产物DO3A-T-BU-ESTER进行高效液相色谱(HPLC)检测，色谱条件如下：

色谱柱：Kromasil 100-5C18，4.6×250mm，5μm；

流动相A：缓冲液(配制：称取2.72g磷酸二氢钾和2.34g辛烷磺酸钠，加1000mL纯化水和1mL磷酸，超声溶解后，微孔滤膜过滤，超声脱气15min，即得)；

流动相B：乙腈；

流速：1.0mL/min；

稀释剂：乙腈-水(10:90)；

进样体积为20μL；

按下面的梯度洗脱条件进行梯度洗脱，检测波长为195nm，柱温：30℃，样品盘温度：5℃；

检测结果见图1、图2和表1a、表1b，目标产物是DO3A-T-BU-ESTER。

表1a、实施例1的HPLC检测结果

表1b、实施例1所得产物DO3A-T-BU-ESTER的HPLC(图2)数据

其中，杂质1、杂质2和杂质4分别对应的是cyclen的一酯产物、二酯产物、四酯产物，其结构式如下：

上述结果表明：

(1)反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质的含量，反映的是这些副反应的发生情况，其杂质含量越低，说明发生的副反应越少，反之，杂质含量越高，则说明发生的副反应也就越多；

(2)反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质的含量都较低(在1.5％以下)，说明在醋酸钠和N,N-二甲基甲酰胺的条件下cyclen和溴乙酸叔丁酯进行反应能够很好地控制和减少一酯化、二酯化等副反应的发生，有利于更好地保障产品的纯度和收率；

(3)反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质，通过使用安全、无毒的乙醇和水就能够将其从目标产物中加以除去，有效避免了因使用二氯甲烷等毒性溶剂而可能带来的药物安全性问题和/或环境污染问题。

2、制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的盐酸盐

包括以下步骤：

i、将10g(约16.8mmol)DO3A-T-BU-ESTER加入到16.8mL盐酸(摩尔浓度为4mol/L)中，在60～70℃下反应2h，得到反应液；

ii、将反应液冷却至室温(例如：25℃)，加入75.6mL异丙醇，保温1h，析出固体，抽滤，滤饼用异丙醇(100mL)淋洗一次，50℃真空干燥，得到1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的盐酸盐(经检测，产物中约含有3分子HCl，即：n＝3)，白色固体，收率为93.7％，纯度99.75％。

3、制备钆布醇水合物

包括以下步骤：

a、将10g(约21.9mmol)1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的盐酸盐、4.62g(约110mmol)氢氧化锂一水合物加入到15g纯化水中，再加入8.84g(约61.3mmol)TOBO(4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，CAS号:57280-22-5)，在65～75℃下反应8h，之后降温至50～60℃，加入7.8g浓盐酸，搅拌10min，再加入3.86g(约10.6mmol)氧化钆(Gd₂O₃)，在85～90℃下反应至体系溶清(约40min左右)，得到反应液；

b、用氢氧化锂一水合物将反应液的pH值调节至8～9，保温(85～90℃)1h，过滤，滤液(75～85℃)加入240mL乙醇，保温(75～85℃)1h，之后降温至5±2℃，搅拌1h，抽滤，滤饼用纯化水/乙醇(纯化水与乙醇的体积比为1:8)重结晶两次，40℃真空干燥，得到钆布醇水合物(经检测，含水量2.9％，为一水合物)，白色固体，纯度99.83％。

实施例2～4

与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，DO3A-T-BU-ESTER制备方法的步骤①中，将无水醋酸钠分别变更为碳酸钾、氢氧化锂、碳酸氢钠(用量均为191.6mmol，即3.3当量)，得到反应液，然后按照相同的方法进行后续的分离纯化，得到产物DO3A-T-BU-ESTER。

按照与实施例1相同的方法，对上述反应液以及产物DO3A-T-BU-ESTER进行高效液相色谱(HPLC)检测，结果见表2。

表2、实施例2～4的HPLC检测结果

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上述结果表明，在其他工艺条件相同的情况下，采用碳酸钾时的主要产物是杂质4(四酯产物含量为73.10％)，采用氢氧化锂时的产物中也有较多的杂质4(四酯产物含量为27.71％)，而采用碳酸氢钠时则会生成比较多的未知杂质(含量为31.72％，HPLC出峰位置在目标产物和杂质4之间)；也就是说，这些都存在着较为严重的副反应。

实施例5～7

与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，DO3A-T-BU-ESTER制备方法的步骤①中，将溶剂DMF分别变更为乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈(溶剂用量不变)，得到反应液，然后按照相同的方法进行后续的分离纯化，得到产物DO3A-T-BU-ESTER。

按照与实施例1相同的方法，对上述反应液以及产物DO3A-T-BU-ESTER进行高效液相色谱(HPLC)检测，结果分别见图3～9和表3～9。

表3、实施例5所得反应液的HPLC(图3)数据

表4、实施例5所得产物DO3A-T-BU-ESTER的HPLC(图4)数据

表5、实施例6所得反应液的HPLC(图5)数据

表6、实施例6所得产物DO3A-T-BU-ESTER的HPLC(图6)数据

表7、实施例7所得下层反应液的HPLC(图7)数据

表8、实施例7所得上层油状物反应液的HPLC(图8)数据

表9、实施例7所得产物DO3A-T-BU-ESTER的HPLC(图9)数据

整理上述表3～9的数据，得到表10。

表10、实施例5～7的HPLC检测结果

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上述结果表明：

(1)实施例5采用乙醇作为反应溶剂，反应液中除了生成杂质1、杂质2和杂质4，还会生成未知杂质(20.93％)，副反应的发生情况较为严重；

(2)实施例6采用N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂，反应液中杂质1的含量高达10.03％，杂质4的含量达到3.38％，并有5.52％未知杂质(保留时间＝24.027min)生成，与DMF(杂质1含量1.46％、杂质4含量1.14％)相比，均提高了数倍；

采用N,N-二甲基乙酰胺作为反应溶剂，给后续的分离纯化操作也带来了新的问题：虽然使用乙醇和水能够有效除去目标产物中的杂质1，但不能有效除去杂质2和杂质4，杂质2和杂质4在产物DO3A-T-BU-ESTER中仍有很大的残留；

(3)实施例7采用乙腈作为反应溶剂，情况更为复杂，甚至出现了油状物，并有大量的未知杂质生成，副反应的发生情况更加严重。

实施例8～10

与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，DO3A-T-BU-ESTER制备方法的步骤①中，将溶剂DMF的用量分别变更为6V(即：将10g cyclen和15.71g无水醋酸钠加入到45mLDMF中，之后加入40.76g溴乙酸叔丁酯和15mL DMF的混合溶液，在20～30℃下反应6h，得到反应液)、10V和14V，然后按相同的方法进行后续的分离纯化，得到产物DO3A-T-BU-ESTER。

按照与实施例1相同的方法，对上述反应液以及产物DO3A-T-BU-ESTER进行高效液相色谱(HPLC)检测，结果见表11。

表11、实施例8～10的HPLC检测结果

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上述结果表明，DMF的用量为6V时一酯化的副反应有较大幅度的增加，反应液中杂质1含量达到14.17％，DMF的用量为10V时一酯化的副反应显著减少，反应液中杂质1含量减为7.24％，而DMF的用量为14V时反应液中杂质1含量进一步降低至1.08％。

实施例11和12

与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，DO3A-T-BU-ESTER制备方法的步骤①中，将在20～30℃下反应的时间分别变更为2h、94h，得到反应液，然后按照相同的方法进行分离纯化，得到产物DO3A-T-BU-ESTER。

按照与实施例1相同的方法，对上述反应液进行高效液相色谱(HPLC)检测，结果见表12。

表12、实施例11和12的HPLC检测结果

上述结果表明，在醋酸钠和N,N-二甲基甲酰胺的条件下cyclen和溴乙酸叔丁酯反应时间的缩短或延长，会导致一酯化、二酯化的副反应有一些增加；优选的，将cyclen和溴乙酸叔丁酯的反应时间限定在5～22h范围内，可以使反应液中杂质1、杂质2、杂质4的含量都控制在2.0％以内。

Claims

1.一种化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

其中，X为卤素，R₁、R₂和R₃独立地为C₁～C₃烷基；

在醋酸盐和N,N-二甲基甲酰胺存在的条件下，cyclen与化合物A发生取代反应，生成化合物B或其盐；

每克cyclen对应的N,N-二甲基甲酰胺用量为10～50mL；

所述取代反应的反应时间为5～22h。

2.根据权利要求1所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述的化合物B的盐为化合物B与H-X形成的盐。

3.根据权利要求2所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述的化合物B的盐为

4.根据权利要求1所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，X为氯或溴，和/或，R₁、R₂和R₃独立地为甲基或乙基。

5.根据权利要求4所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，X为溴，和/或，R₁、R₂和R₃同时为甲基。

6.根据权利要求1-5任意一项所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述的醋酸盐为CH₃COOM，M为碱金属或NH₄。

7.根据权利要求6所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述的醋酸盐为含水醋酸钠和/或无水醋酸钠。

8.根据权利要求1-5任意一项所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，

cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3～3.9；

和/或，

cyclen与醋酸盐之间的摩尔比为1:3～3.9；

和/或，

每克cyclen对应的N,N-二甲基甲酰胺用量为11.5～20mL。

9.根据权利要求8所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.1～3.8；

和/或，cyclen与醋酸盐之间的摩尔比为1:3.1～3.8。

10.根据权利要求9所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.6±0.2；

和/或，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.3±0.2。

11.根据权利要求1-5任意一项所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，

所述取代反应的反应温度为2～40℃。

12.根据权利要求11所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述取代反应的反应温度为20～30℃。

13.根据权利要求1-5任意一项所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，还包括后处理步骤：所述取代反应完成后，加入水，之后用碱金属碳酸盐水溶液调节pH值至8.8～9.0，析出固体，分离出目标产物。

14.根据权利要求13所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，每克cyclen对应的水用量为30～50mL；

和/或，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾，所述碱金属碳酸盐水溶液的质量百分比浓度为5.0％～15.0％。

15.根据权利要求13所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述化合物B或其盐的制备方法还包括纯化，得到化合物B或其盐。

16.根据权利要求15所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述的纯化是以乙醇和水作为溶剂，乙醇和水的体积比为1:2～5。

17.根据权利要求16所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述的纯化是以乙醇和水作为溶剂，乙醇和水的体积比为1:3±0.5。

18.根据权利要求15所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，当所述的纯化是以乙醇和水作为溶剂时，每克产物对应的乙醇用量为2～5mL。

19.根据权利要求18所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，当所述的纯化是以乙醇和水作为溶剂时，每克产物对应的乙醇用量为3mL。

20.一种钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按照权利要求1～19任意一项所述的制备方法制得化合物B或其盐；

21.根据权利要求20所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物C的盐为所述的化合物C与所述的无机酸形成的盐。

22.根据权利要求21所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物C的盐为n为3。

23.根据权利要求20所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：

所述的无机酸为盐酸；

和/或，

所述无机酸的摩尔浓度为2～12mol/L；

和/或，

化合物B或其盐与无机酸之间的摩尔比为1:3～4.5；

和/或，

所述水解反应的反应温度为45～80℃；

和/或，

所述水解反应的反应时间为1.5～24h；

和/或，

还包括后处理步骤：所述水解反应完成后，于室温下加入异丙醇，析出固体，分离，干燥，即可。

24.根据权利要求23所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：

所述无机酸的摩尔浓度为4±0.5mol/L；

和/或，所述水解反应的反应温度为60～70℃；

和/或，所述水解反应的反应时间为2±0.5h。

25.根据权利要求20所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：

所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂或其水合物；

和/或，

所述的无机酸为盐酸；

和/或，

化合物C或其盐与TOBO之间的摩尔比为1:2～3；

和/或，

化合物C或其盐与碱金属氢氧化物之间的摩尔比为1:3～10；

和/或，

每克化合物C或其盐对应的水用量为1～5mL；

和/或，

所述取代反应的反应温度为45～80℃；

和/或，

所述取代反应的反应时间为1.5～24h；

和/或，

每克化合物C或其盐对应的无机酸用量为0.5～1.5g；

和/或，

化合物C或其盐与氧化钆之间的摩尔比为1:0.2～1；

和/或，

所述脱保护和成盐反应的反应温度为60～95℃。

26.根据权利要求25所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：

所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂一水合物；

和/或，所述的无机酸为浓盐酸；

和/或，化合物C或其盐与TOBO之间的摩尔比为1:2.5～3；

和/或，化合物C或其盐与碱金属氢氧化物之间的摩尔比为1:4.5～6；

和/或，每克化合物C或其盐对应的水用量为1～3mL；

和/或，所述取代反应的反应温度为65～75℃；

和/或，所述取代反应的反应时间为5±10h；

和/或，每克化合物C或其盐对应的无机酸用量为0.5～1.0g；

和/或，化合物C或其盐与氧化钆之间的摩尔比为1:0.4～0.6；

和/或，所述脱保护和成盐反应的反应温度为85～90℃。

27.根据权利要求20～26任意一项所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，还包括后处理步骤：所述脱保护和成盐反应完成后，用碱金属氢氧化物将反应液的pH值调节至8～9，于85～90℃保温0.5～3h，过滤，滤液中加入乙醇，于75～85℃保温0.5～3h，之后降温至2～10℃，析出固体。

28.根据权利要求27所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述后处理步骤中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂或其水合物。

29.根据权利要求28所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述后处理步骤中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂一水合物。

30.根据权利要求27所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述后处理步骤还包括纯化，得到钆布醇或其水合物。

31.根据权利要求30所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，所述的纯化是以水和乙醇作为溶剂进行重结晶，水和乙醇的体积比为1:5～12。

32.根据权利要求30所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，所述的纯化是以水和乙醇作为溶剂进行重结晶，水和乙醇的体积比为1:8±0.5。