CN116987065A - 一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法 - Google Patents

一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116987065A
CN116987065A CN202210449682.9A CN202210449682A CN116987065A CN 116987065 A CN116987065 A CN 116987065A CN 202210449682 A CN202210449682 A CN 202210449682A CN 116987065 A CN116987065 A CN 116987065A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
solvent
combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210449682.9A
Other languages
English (en)
Inventor
请求不公布姓名
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Tin Tsz Bio Valley Biological Engineering Co ltd
Original Assignee
Shanghai Tin Tsz Bio Valley Biological Engineering Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Tin Tsz Bio Valley Biological Engineering Co ltd filed Critical Shanghai Tin Tsz Bio Valley Biological Engineering Co ltd
Priority to CN202210449682.9A priority Critical patent/CN116987065A/zh
Publication of CN116987065A publication Critical patent/CN116987065A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法。具体地，本发明提供的制备方法包括如下步骤：以式Ⅶ化合物、式Ⅵ化合物、丙烯酸、式Ⅱ化合物为原料，经过胺化反应、氢化反应、缩合反应、酸解反应、胺化反应，得到式Ⅰ化合物莫博替尼。本发明的制备方法反应条件温和、处理简便、环境友好、成本低，适宜工业化大生产。

Description

一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法。
背景技术
莫博替尼由日本武田制药研发，2021年9月17日，美国食品药品管理局(FDA)已核准用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的伴表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变(经FDA核准的检测检出)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。根据公开的研究数据，Mobocertinib(TAK-788)治疗EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20in)的非小细胞肺癌患者展现出了良好的潜力。
这一结果在2020年ESMO大会上公开，并收到了广泛的关注。
根据研究者公开的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT02716116)数据，Mobocertinib治疗EGFRex20in的非小细胞肺癌患者，整体缓解率43％，疾病控制率86％；中位缓解持续时间13.9个月。
在包括中枢神经系统转移(脑转移)患者在内的全部患者中，中位无进展生存期达到了7.3个月。
2020年4月时，Mobocertinib曾获得FDA突破性治疗指定，用于EGFR ex20in的非小细胞肺癌患者。EGFR ex20in这一突变型在非小细胞肺癌中属于罕见突变，主要作为耐药突变型存在，大多数EGFR抑制剂药物对于这类突变型的患者疗效并不理想。
一项针对9142例非小细胞肺癌患者的真实世界研究数据显示，EGFR ex20in的非小细胞肺癌患者中位无进展生存期5.5个月，总生存期25.0个月，明显短于其它亚型的EGFR突变型患者。尽管治疗EGFR突变患者的靶向药物种类众多，但ex20in的患者仍然需要更多有突破性的新药。
专利US2017253594A1介绍了该药物的合成路线，有关莫博替尼最终的合成方法，给出了一种合成方法。
式Ⅸ化合物中苯环的氟由于邻位硝基的活化，有一定活性，可以和式Ⅱ化合物中的氯竞争式Ⅸ化合物中氨基，导致反应杂质有一定的增多。式Ⅹ化合物由于邻位硝基的存在苯环氟基团能和N,N,N-三甲基乙二胺反应，但由于氟基团本身活性不高，反应速度不快，反应时间长。反应最后一步底物与丙烯酰氯反应反应十分剧烈，放热大，由于有两个氨基反应位点，副反应多。
WO 2019222093A1中公开的莫博替尼的制备方法：
该路线前三步与US2017253594A1一致，也存在相同的问题，最后一步用1-苯磺基-丙酸构建丙烯酰基基团。该方法最后一步也存在多反应位点的问题，而且丙烯酸已是成熟工业产品，特意以1-苯磺基-丙酸引入丙烯酰基基团，似无必要。
CN110776495A中公开的莫博替尼的制备方法：
第一步底物本身的氨基和化合物(Ⅵ)是竞争关系，杂质增多，氟的反应活性低，反应时间长，最后一步的多反应位点也没有解决。
因此，需要提供一种收率高、反应位点单一、反应条件温和、处理简便、环境友好、成本低的莫博替尼制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供了一种收率高、反应位点单一、反应条件温和、环境友好的新型肺癌药物莫博替尼的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)胺化反应：在第一溶剂中，式VII化合物与式VI化合物反应，得到式V化合物；
(2)氢化反应：在第二溶剂中，在催化剂A和供氢剂的存在下，式V化合物发生氢化反应，得到式IV化合物；
(3)缩合反应：在第三溶剂中，在缩合剂和催化剂b的存在下，式IV化合物与丙烯酸发生缩合反应；然后加入酸性试剂发生酸解反应，得到式III化合物；
(4)胺化反应：在第四溶剂中，在酸性条件下，式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第一溶剂选自下组：C2-C6醚类溶剂、C2-C6睛类溶剂、酰胺类溶
剂、C1-C6烷基类溶剂，或其组合；
b.式VII化合物与式VI化合物的摩尔比为1:(1.2～3)；较佳为1:(2～2.5)；
c.反应时间为2～12h；
d.反应温度为30～80℃，较佳为60～80℃。
在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述第一溶剂为乙腈。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第二溶剂选自下组：C1-C6醇类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其组合；
b.所述的催化剂A选自下组：钯碳、雷尼镍、二氧化铂、氯化钯，或其组合；
c.所述的催化剂A与式V化合物的重量比为：0.1-10wt％；
d.所述的供氢剂为H2。
在另一优选例中，步骤(2)中，反应温度为40～80℃，较佳为40～50℃。
在另一优选例中，所述的反应任选地在加压下进行，所述的压力为0.1MPa～2MPa。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第三溶剂选自下组：C1-C6烷基类溶剂、C1-C6醇类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
b.所述的缩合剂选自下组：DCC、DIC、EDC、BOP、PyBOP、HBTU，或其组合；
c.所述的式IV化合物与丙烯酸的摩尔比为1：(1～2)；较佳为1：(1～1.5)；
d.所述的酸性试剂选自下组：三氟乙酸、HCl、硫酸、磷酸、醋酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的缩合剂与式IV化合物的摩尔比为(1～1.3)：1。
在另一优选例中，所述的式IV化合物与丙烯酸反应完成后，降温，然后不经处理直接加酸性试剂进行酸解反应。
在另一优选例中，步骤(3)中，反应温度为40～80℃，较佳为40～50℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的式IV化合物与丙烯酸的反应任选地在催化剂b催化的条件下进行，且所述的催化剂b选自下组：DMAP、HOBt，或其组合。
在另一优选例中，催化剂b的用量为式IV化合物的1～5wt％。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第四溶剂选自下组：C1-C6烃类溶剂、C2-C6睛类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
b.式III化合物与式II化合物的摩尔比为(1～1.2)：1；
c.反应温度为30～80℃，较佳的为60～80℃；
d.所述的酸性条件由选自下组的酸性试剂提供：三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的酸性条件是指反应在pH为≤2下进行。
在另一优选例中，步骤(4)还包括后处理：减压去除溶剂，加水，调节pH至碱性；过滤，滤饼经重结晶得到式I化合物。
本发明的第二方面，提供了一种式VII所示的中间体，用于制备莫博替尼。
在另一优选例中，所述的式VII化合物是通过如下方法制备的：
a：在-10-0℃下，将式VII-2化合物4-氯-2-甲氧基苯胺与浓硫酸和浓硝酸反应，加入饱和碳酸氢钠溶液，收集固体，即为式VII-1化合物；
b：将式VII-1化合物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，加入BOC酸酐反应，得到式VII化合物。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
i.所述的4-氯-2-甲氧基苯胺与浓硫酸的质量体积比(g/ml)为1:(9-10)；
ii.所述的4-氯-2-甲氧基苯胺和浓硝酸的质量体积比(g/ml)为1:(0.4-0.6)；
iii.反应时间为30-60min，较佳为30-45min。
在另一优选例中，步骤(a)在冰浴条件下反应。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
i.反应温度为20-25℃；
ii.反应时间为1-3h，较佳为1-1.5h。
本发明的第三方面，提供了一种莫博替尼的用途，用于制备治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的药物。
本发明的第四方面，提供了一种莫博替尼化合物，所述的莫博替尼是用本发明第一方面所述的方法制备的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究，首次提供了一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法。本发明的方法通过全新的合成路线，提高了反应收率；同时更适合工业化生产。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本文中除非特别说明，否则各术语、缩写均具有本领域技术人员所熟知的常规含义。
如本文所用，术语“式I化合物”和“莫博替尼”可互换使用。
术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
在本发明中，各反应步骤的反应体系中，各物质(除溶剂之外)两两之间可以独立地以任何合适的比例参与反应，如1：(0.1-10)、1：(0.2-5)、1：(0.5-2)、1：(0.8-1.5)或1：(1.0-1.2)。
如本文所用，术语“浓硫酸”是指含18mol/L的硫酸。
如本文所用，术语“浓硝酸”是指含14mol/L的硝酸。
如本文所用，各试剂的缩写及其化学名称如下所示：
DCC：N,N'-二环己基碳酰亚胺
DIC：N,N'-二异丙基碳二亚胺
EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
BOP：六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷
PyBOP：氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐
DMAP：4-二甲氨基吡啶
HOBt：1-羟基苯并三唑
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
制备方法
为了解决现有技术中的不足，本发明提供了一种莫博替尼的新制备方法，该方法收率高、条件温和、处理简便，经过四步反应，得到式I化合物莫博替尼。
本发明莫博替尼可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、酸、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。
典型地，本发明提供的制备方法包括步骤：
(1)胺化反应：在第一溶剂中，式VII化合物与式VI化合物反应，得到式V化合物；
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如，所述的第一溶剂选自下组：C2-C6醚类溶剂、C2-C6睛类溶剂、酰胺类溶剂、C1-C6烷基类溶剂，或其组合；较佳地，所述的第一溶剂选自下组：1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷，或其组合；更佳地，所述的第一溶剂为乙腈。反应时间为2～12h。反应温度为30～80℃，较佳为60～80℃。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别的限制，例如式VII化合物与式VI化合物的摩尔比为1:1.2～3；较佳为1:2～2.5。
(2)氢化反应：在第二溶剂中，在催化剂A和供氢剂的存在下，式V化合物发生氢化反应，得到式IV化合物；
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间，压力等可以根据具体的反应物进行选择，例如，所述的第二溶剂选自下组：C1-C6醇类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其组合；反应温度为40～80℃，较佳为40～50℃；反应压力为0.1MPa～2MPa。
在该步骤中，反应中所用的催化剂是本领域常用的氢化反应催化剂，例如，钯碳、雷尼镍、二氧化铂、氯化钯，或其组合。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别的限制，例如，所述的催化剂A与式V化合物的重量比为：0.1-10wt％；所述的供氢剂为H2。
(3)缩合反应：在第三溶剂中，在缩合剂和催化剂b的存在下，式IV化合物与丙烯酸发生缩合反应；然后加入酸性试剂发生酸解反应，得到式III化合物；
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如，所述的第三溶剂选自下组：C1-C6烷基类溶剂、C1-C6醇类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；反应温度为40～80℃，较佳为40～50℃；反应时间为2-18h，较佳为5-10h。
进一步地，所述的式IV化合物与丙烯酸的反应任选地在催化剂b催化的条件下进行。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别的限制，例如，所述的式IV化合物与丙烯酸的摩尔比为1：(1～2)；较佳为1：(1～1.5)；所述的缩合剂与式IV化合物的摩尔比为(1～1.3)：1。所述的催化剂b的用量为式IV化合物的1～5wt％。
在该步骤中，反应中所用的酸是本领域中常用的酸，例如，三氟乙酸、HCl、硫酸、磷酸、醋酸，或其组合。所用的缩合剂是本领域常用的缩合剂，例如，所述的缩合剂选自下组：DCC、DIC、EDC、BOP、PyBOP、HBTU，或其组合。所用的催化剂是本领域常用的催化剂，例如，DMAP、HOBt，或其组合。
(4)胺化反应：在第四溶剂中，在酸性条件下，式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物。
在该步骤中，反应溶剂、反应温度、反应时间等可以根据具体的反应物进行选择，例如，所述的第四溶剂选自下组：C1-C6烃类溶剂、C2-C6睛类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；反应温度为30～80℃，较佳的为60～80℃；反应时间为2-18h，较佳为5-12h。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别的限制，例如，式III化合物与式II化合物的摩尔比为(1～1.2)：1；
在该步骤中，反应所用的酸是本领域常用的酸性试剂，例如，三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸，或其组合。
本申请中式VII化合物是通过如下方法制备的：
a：在-10-0℃下，将式VII-2化合物4-氯-2-甲氧基苯胺与浓硫酸和浓硝酸反应，加入饱和碳酸氢钠溶液，收集固体，即为式VII-1化合物；
在该步骤中，反应温度和反应时间可以根据具体的反应物进行选择，例如，反应温度为-10-0℃，或者该反应在冰浴条件下进行；反应时间为30-60min，较佳为30-45min。
在该步骤中，各反应物料的比例没有特别的限制，例如，所述的4-氯-2-甲氧基苯胺与浓硫酸的质量体积比(g/ml)为1:(9-10)；所述的4-氯-2-甲氧基苯胺和浓硝酸的质量体积比(g/ml)为1:(0.4-0.6)；
b：将式VII-1化合物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，加入BOC酸酐反应，得到式VII化合物。
在该步骤中，反应温度和反应时间可以根据具体的反应物进行选择，例如，反应温度为20-25℃；反应时间为1-3h，较佳为1-1.5h。
与现有技术相比，本发明的主要优点：
(1)本发明的制备方法反应条件温和，不需高温等苛刻反应条件，适合工业化生产。
(2)本发明方法反应位点较少，产物纯度较高，便于纯化。
(3)本发明反应易于进行，反应时间短，能耗低。
(4)本发明方法的收率高，成本低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：化合物(VII)的制备
将18.8g 4-氯-2-甲氧基苯胺加入180ml浓硫酸中，冰浴下缓缓加入14.6g浓硝酸，控制在15分钟-30分钟之内滴加完成，冰浴下反应15分钟。缓缓倾入饱和的碳酸钠水溶液中，过滤收集不溶物，加乙酸乙酯100ml溶解，加入碳酸氢钠饱和水溶液100ml，加入BOC酸酐21.8g，20-25℃反应1小时，分液，有机相水洗，浓缩乙酸乙酯，95％乙醇重结晶，得到29.1g,摩尔收率80％。MS(ESI)：[M]＝302.2
实施例2：化合物(Ⅴ)的制备
向500ml反应瓶加入30.2g(0.1mol)化合物(Ⅶ)，300ml乙腈，20.4g(0.2mol)化合物(Ⅵ)，升温到80℃，反应2h，降温至室温，减压除去溶剂。150ml水洗，真空干燥，得到34.9g化合物(Ⅴ)，摩尔收率95％。MS(ESI)：[M+1]＝369.4。
实施例3：化合物(Ⅳ)的制备
向1L高压釜加入36.8g(0.1mol)化合物(Ⅴ)，四氢呋喃300ml，搅拌加入3.7g钯碳(5％)，搅拌，氢气置换三次，加压至0.3MPa，升温到50℃反应3h，吸气反应消失，取样检测反应完成，过滤反应液，浓缩，加100ml(正己烷：四氢呋喃＝95：5)正己烷-四氢呋喃混合溶剂，搅拌过滤，真空干燥得到固体32.5g，摩尔收率96％。MS(ESI)：[M+1]＝339.4。
实施例4：化合物(Ⅲ)的制备
向500ml反应瓶中加入33.8g(0.1mol)化合物(Ⅳ)和300ml四氢呋喃，搅拌溶解，24.7g(0.12mol)DCC，8.6g(0.12mol)丙烯酸，加热至45℃，反应2小时，取样检测，原料消耗完毕。缓慢滴加1ml水，保持温度反应0.5小时，过滤，母液控制温度为0-10℃，缓慢滴加120ml 2M盐酸，滴毕，缓缓升温至20℃，保持0.5小时，使反应完成。所得反应液浓缩，加水100ml，搅拌，过滤，真空烘干，异丙醇重结晶，得到26.1g，摩尔收率89.6％。MS(ESI)：[M+1]＝293.4。
实施例5：化合物(I)的制备
向500ml反应瓶中加入32.2g(0.11mol)化合物(Ⅲ)，300ml乙腈，32.9g(0.1mol)化合物(Ⅱ)，2.28g(0.02mol)三氟乙酸，75-80℃反应，反应6小时，反应完毕，减压除去溶剂，加入100ml水，氨水调节至碱性，过滤，水洗，真空烘干，异丙醇重结晶得到50.5g，收率86.5％，四步反应的总收率为70.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ10.15(s,1H)，9.80(s,1H)，8.91(s,1H)，8.70(s,1H)，7.91(s,1H),7.48-7.71(m,1H),7.15-7.37(m,3H),6.81(s,1H)，6.49(dd，1H),6.36(dd，1H),5.73(dd,1H),5.02(d,1H),4.0(s,3H)，3.90(s,3H),2.86-2.93(m,2H),2.76(s,3H),2.26-2.31(m,8H),1.05(d,6H)。MS(ESI)：[M+1]＝586.3。
对比例1(US2017253594A1)：
化合物(Ⅰ)的制备
向500ml反应瓶中加入53.1g(0.1mol)化合物(Ⅷ)，300ml二氯甲烷，搅拌溶解，冷至0-10℃，缓缓加入10.7g(0.1mol)丙烯酰氯，搅拌0.5小时。
减压浓缩除去溶剂，加入200ml水，0-10℃以氨水调节pH至碱性，过滤，真空烘干，所得残余物以柱层析(甲醇：二氯甲烷)纯化，得到36.7g，摩尔收率62.7％。
对比例2(WO 2019222093A1)：
化合物(Ⅺ)的制备
向500ml反应瓶中加入15g(0.031mol)化合物(Ⅹ)，210ml乙腈，6.39g(0.063mol)化合物(Ⅵ)，搅拌回流反应7小时。降温至室温过夜。加165ml水，搅拌过滤。滤饼以乙腈：水＝(1：1)的混合溶剂洗涤。滤饼以真空75℃烘干，得到14.9g，摩尔收率86.1％。
综上，相比于现有技术，本发明的莫博替尼制备方法收率高、条件温和、处理简便、环境友好、成本低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物莫博替尼的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)胺化反应：在第一溶剂中，式VII化合物与式VI化合物反应，得到式V化合物；
(2)氢化反应：在第二溶剂中，在催化剂A和供氢剂的存在下，式V化合物发生氢化反应，得到式IV化合物；
(3)缩合反应：在第三溶剂中，在缩合剂和催化剂b的存在下，式IV化合物与丙烯酸发生缩合反应；然后加入酸性试剂发生酸解反应，得到式III化合物；
(4)胺化反应：在第四溶剂中，在酸性条件下，式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第一溶剂选自下组：C2-C6醚类溶剂、C2-C6睛类溶剂、酰胺类溶剂、C1-C6烷基类溶剂，或其组合；
b.式VII化合物与式VI化合物的摩尔比为1：(1.2～3)；较佳为1:(2～2.5)；
c.反应时间为2～12h；
d.反应温度为30～80℃，较佳为60～80℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第二溶剂选自下组：C1-C6醇类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其组合；
b.所述的催化剂A选自下组：钯碳、雷尼镍、二氧化铂、氯化钯，或其组合；
c.所述的催化剂A与式V化合物的重量比为：0.1-10wt％；
d.所述的供氢剂为H2。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第三溶剂选自下组：C1-C6烷基类溶剂、C1-C6醇类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
b.所述的缩合剂选自下组：DCC、DIC、EDC、BOP、PyBOP、HBTU，或其组合；
c.所述的式IV化合物与丙烯酸的摩尔比为1：(1～2)；较佳为1：(1～1.5)；
d.所述的酸性试剂选自下组：三氟乙酸、HCl、硫酸、磷酸、醋酸，或其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的式V化合物与丙烯酸的反应任选地在催化剂b催化的条件下进行，且所述的催化剂b选自下组：DMAP、HOBt，或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，催化剂b的用量为式IV化合物的1～5wt％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第四溶剂选自下组：C1-C6烃类溶剂、C2-C6睛类溶剂、C2-C6醚类溶剂，或其组合；较佳为1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
b.式III化合物与式II化合物的摩尔比为(1～1.2)：1；
c.反应温度为30～80℃，较佳的为60～80℃；
d.所述的酸性条件由选自下组的酸性试剂提供：三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸，或其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)还包括后处理：减压去除溶剂，加水，调节pH至碱性；过滤，滤饼经重结晶得到式I化合物。
9.一种式VII所示的中间体，其特征在于，用于制备莫博替尼。
10.一种莫博替尼的用途，其特征在于，用于制备治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的药物。
CN202210449682.9A 2022-04-26 2022-04-26 一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法 Pending CN116987065A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210449682.9A CN116987065A (zh) 2022-04-26 2022-04-26 一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210449682.9A CN116987065A (zh) 2022-04-26 2022-04-26 一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116987065A true CN116987065A (zh) 2023-11-03

Family

ID=88532684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210449682.9A Pending CN116987065A (zh) 2022-04-26 2022-04-26 一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116987065A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106866553B (zh) 一种法匹拉韦的合成方法
CN103570633B (zh) 吉非替尼的制备方法
CN105237510A (zh) 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体
CN110330500B (zh) 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
CN112125805A (zh) 水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体
CN106146502A (zh) 艾代拉里斯的合成方法及制备中间体
CN107513053A (zh) 一种西他沙星水合物的制备方法
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN108997229B (zh) 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法
CN116987065A (zh) 一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法
CN110922409A (zh) 制备btk抑制剂泽布替尼的方法
CN102464661A (zh) 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法
CN111574463B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅳ
CN113024472B (zh) 肺癌靶向药达克替尼的制备方法
WO2021259051A1 (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN114436880A (zh) 碘普罗胺中间体的制备方法
CN115197281B (zh) 依托泊苷中间体的制备方法
CN115286504B (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN115572262B (zh) 一种异喹啉衍生物及其制备方法
CN114716340B (zh) 一种碘普罗胺中间体的制备方法
CN114195684B (zh) 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法
CN117069663B (zh) 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法
CN114057792B (zh) 一种坦西莫司中间体化合物
CN118164963A (zh) 一种莱纳卡韦化合物的合成方法
CN118271213A (zh) 一种连接基药物偶联物中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication