CN114436880A - 碘普罗胺中间体的制备方法 - Google Patents

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CN114436880A CN202011211765.1A CN202011211765A CN114436880A CN 114436880 A CN114436880 A CN 114436880A CN 202011211765 A CN202011211765 A CN 202011211765A CN 114436880 A CN114436880 A CN 114436880A
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Abstract

本发明公开了碘普罗胺中间体的制备方法，包括如下步骤：(I)将化合物2、第一溶剂、甲氧基乙酰氯混合，所述第一溶剂选自DMA和/或DMF；(II)将步骤(I)反应后的体系继续加入缚酸剂、3‑氨基‑1,2‑丙二醇，反应结束后将反应液加入第三溶剂中析晶，其中，在将反应液加入第三溶剂之前或同时向反应液中加入第二溶剂。本发明方法合成工艺高效便捷，产率高，产品纯度高，可大大降低生产成本，更适合实际生产应用，应用于碘普罗胺的制备。

Description

碘普罗胺中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及碘普罗胺中间体的制备方法。
背景技术
造影剂(又称对比剂)，是为增强影像观察效果而注入(或服用)到人体组织或器官的化学制品。这些制品的密度高于或低于周围组织，形成的对比用某些器械显示图像，如X线观察常用的碘制剂、硫酸钡等。
碘普罗胺是一种新型非离子型低渗性造影剂，动物试验证明其适用于血管造影、脑和腹部CT扫描以及尿道造影等。
目前已报道多种合成路线和方法可制得碘普罗胺，如美国专利US4364921公开了下述合成路线：
Figure BDA0002759053740000011
根据上述反应路线，化合物1即碘普罗胺是通过如下步骤制备的：以化合物2(5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯)为起始物料，在DMF溶剂中，与甲氧基乙酰氯反应，生成中间体化合物3，再在DMF溶剂中，在碱性物质的存在下，使化合物3依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺式1。然而，在化合物3到化合物4的反应过程中，形成大量的bismer副产物，即化合物5：
Figure BDA0002759053740000012
因其结构与碘普罗胺极其相似，大量的bismer副产物的产生为后续纯化得到高纯度的碘普罗胺带来极大难度。
专利CN110078636A采用上述路线，改用乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚作为反应溶剂，三乙胺缚酸，加入DMAP作为催化剂，制备中间体3过程中通过过滤，母液继续下一步反应，该过程产生大量三乙胺盐酸盐固废。中间体4需经过二次重结晶精制以提高纯度，操作过程比较复杂，且产生难以处理的有机固废。
韩国专利CN102015624B对上述路线进行了改进，路线如下：
Figure BDA0002759053740000021
该路线对中间体4进行了羟基保护，引入新的中间体6，再对中间体6进行重结晶精制，以去除bismer副产物。中间体6与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应后，需要在碱性条件下水解脱去乙酰基得到碘普罗胺。工艺过程比较繁琐，收率较低(化合物2到中间体6的收率为60％左右)。
韩国专利CN105636933A改变了化合物2到化合物4的反应溶剂：
Figure BDA0002759053740000022
将化合物2在1,4-二氧六环中与甲氧基乙酰氯反应，经乙醇、水结晶，过滤、干燥得到化合物3，再在四氢呋喃(或1,4-二氧六环)、异丙醇混合溶剂中与3-氨基-1,2-丙二醇反应，经浓缩，再加入大量的乙酸乙酯/水进行精制，得到化合物4，总收率70％左右，收率较低。该工艺过程比较复杂，且使用了多种有机溶剂，不易回收，不利于商业化生产。
专利CN105017062A通过引入新的中间体7、8以除去反应过程中产生的bismer副产物：
Figure BDA0002759053740000023
化合物3经析晶、萃取、浓缩得到，且在化合物8到化合物1过程中经氢氧化钠水解得到碘普罗胺，工艺过程较繁琐，且化合物2到化合物7总收率仅50％左右。
可以看出，现有的合成的碘普罗胺方法，存在着会生成较多副产物，操作繁琐复杂，产率低，有机溶剂用量大，路线较长等问题，导致整个制备工艺的人工成本、经济成本均较高，还有待改进。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种碘普罗胺中间体的制备方法，能够高效合成碘普罗胺中间体化合物4，工艺简单，产率高。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种碘普罗胺中间体的制备方法，包括如下内容：
(I)将化合物2、第一溶剂、甲氧基乙酰氯混合，所述第一溶剂选自DMA和/或DMF，优选DMA；
(II)向步骤(I)反应后的体系继续加入缚酸剂、3-氨基-1,2-丙二醇，反应结束后将反应液加入第三溶剂中析晶，其中，在加入第三溶剂之前或同时向反应液中加入第二溶剂。
所述碘普罗胺中间体结构式如化合物4所示，具体反应路线如下：
Figure BDA0002759053740000031
所述第二溶剂是二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述第三溶剂是H2O。
在一些实施方案中，步骤(I)和(II)之间没有任何纯化步骤。在一些实施方案中，步骤(I)和(II)之间是连续进行的。
所述“在第三溶剂之前或同时向反应液中加入第二溶剂”，是指，在本发明的步骤(II)中，可以是在步骤(II)最初将第二溶剂与步骤(I)反应后的体系混合再进行后续反应；也可以是在步骤(II)反应结束后，将反应液与第二溶剂混合，再加入第三溶剂析晶；还可以是在步骤(II)的反应期间，向反应液中加入第二溶剂等；还可以预先将第三溶剂和第二溶剂预混合，待步骤(II)反应结束后同时加入；以上方式都可以高产率得到高纯度的化合物4。
缚酸剂，是指在反应体系中可结合反应中生成的酸性物质，促进反应进行的物质。
在一些实施方案中，所述第一溶剂：第二溶剂：第三溶剂的体积比为1:3～6:3～6。
在本发明的具体实施方式中，所述第一溶剂：第二溶剂：第三溶剂的体积比为1:4～6:4～6，优选1:4:4。
在一些实施方案中，所述缚酸剂选自有机碱和/或无机碱。
在本发明中，所述有机碱、无机碱中的“碱”是指碱性的物质，碳酸钠、碳酸钾等盐类物质，属于本发明中的所述的无机碱。
常用作缚酸剂的有机碱有三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠等，常用的无机碱有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等。
在一些实施方案中，所述有机碱选自三乙胺和/或吡啶，更优选为三乙胺，所述无机碱选自碳酸钠和/或碳酸钾。
在一些实施方案中，所述缚酸剂选自碳酸钠和/或碳酸钾。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物2：缚酸剂的摩尔用量比为1：2～3；优选1：2.5。
所述“1：2～3”，是表示1:2到1:3的范围，其余情况同理。
在一些实施方案中，所述化合物2：3-氨基-1,2-丙二醇的摩尔用量比为1：1～1.5；优选为1：1～1.3；更优选为1:1.1～1.2。
在一些实施方案中，3-氨基-1,2-丙二醇是缓慢加入反应体系中的。
所述缓慢加入，可以是以一定的或不同的加料速度在一段时间内将原料连续缓慢加入(例如缓慢滴加)，也可以是将需加入的原料分为若干份，在一定的时间内分若干次缓慢加入。
在本发明的具体实施方式中，是将3-氨基-1,2-丙二醇滴加入反应液中。
在一些实施方案中，所述化合物2：甲氧基乙酰氯的摩尔用量比为1：1～2，优选1：1.5。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物2：第一溶剂的质量体积比为1g：0.8mL～1.3mL；优选为1g：1.0mL。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物2：第二溶剂的质量体积比为1g：3mL～6mL；优选为1g：4mL～6mL；更优选为1g：4.0mL。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物2：第三溶剂的质量体积比为1g：3mL～6mL；优选为1g：4mL～6mL；更优选为1g：4.0mL。
在本发明的具体实施方式中，步骤(I)的反应温度为10～40℃，优选20～30℃。
在本发明的具体实施方式中，步骤(II)的反应温度为-10～10℃，优选-5～5℃，更优选0～5℃；析晶温度为-10～10℃，优选-5～5℃。
在一些实施方案中，向步骤(I)反应后的体系中加入水和/或无水乙醇淬灭过量的甲氧基乙酰氯后，再继续进行步骤(II)。
在一些实施方案中，用于淬灭的水和/或无水乙醇的摩尔用量大于等于甲氧基乙酰氯减去化合物2的摩尔用量的差值。
所述用于淬灭的水和/或无水乙醇的摩尔用量大于等于甲氧基乙酰氯减去化合物2的摩尔用量的差值，是指：比如，化合物2的用量为0.17mol，甲氧基乙酰氯的用量为0.25mol，则甲氧基乙酰氯的用量过剩了0.06mol，在淬灭时，至少加入0.06mol的水和/或无水乙醇，以保证未反应完的甲氧基乙酰氯被完全淬灭。
将本发明析晶得到的高纯化合物4再通过现有的条件与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应即可得到化合物1碘普罗胺：
Figure BDA0002759053740000051
本发明的有益效果是：
本发明方法将化合物2通过一锅法直接制备得到碘普罗胺中间体化合物4，无需对中间产物进行分离纯化等后处理即可得到得到纯度99％以上的化合物4，工艺简单，操作方便，且产率高，可大大降低生产成本、节省时间，更适合实际生产应用，可应用于碘普罗胺的生产制备。
下面的缩写具有如下所示的意义：
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DMA表示N,N-二甲基乙酰胺；
EA表示乙酸乙酯；
DCM表示二氯甲烷。
附图说明
图1是化合物4的1H NMR谱图；
图2是化合物4的13C NMR谱图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
合成路线：
Figure BDA0002759053740000052
下面将通过不同的实施例说明本发明制备方法的具体效果：
实施例1
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20～30℃反应5-8h。降温至5℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml二氯甲烷，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得118.1g化合物4，收率97.4％，主峰99.4％。
将制得的化合物4进行结构表征：
Figure BDA0002759053740000061
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,J＝58.7Hz,1H,-NHAr),8.71(dd,J＝35.9,29.2Hz,1H,-NHCO),4.03(d,J＝2.8Hz,2H,H-13),3.69(h,J＝5.4Hz,1H,H-9),3.47(s,4H,H-14andH-8a),3.43–3.26(m,2H,H-8bandH-10a),3.21–3.06(m,1H,H-10b).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.67(C-12),169.12(C-7),168.59,168.39(C-11),151.09(C-1),149.36(C-3),143.96,143.84(C-5),103.17(C-4),96.17(C-6),87.62(C-2),71.94(C-13),70.20,70.11(C-9),64.11(C-10),59.54,59.48(C-14),42.76(C-8).
实施例2
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMF溶解，于20～25℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20～30℃反应5-8h。降温至0℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml乙酸乙酯，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，-5至0℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得115.8g化合物4，收率95.5％，主峰99.3％。
实施例3
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温25℃反应5-8h。降温至0℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入600ml二氯甲烷，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到600ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得116.1g化合物4，收率95.7％，主峰99.1％。
实施例4
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20～30℃反应5-8h。降温至5℃，加无水乙醇2.8g(0.06mol)，缓慢加入三乙胺42.5g(0.42mol)，继续加入400ml二氯甲烷，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得110.3g化合物4，收率88.2％，主峰99％。
实施例5
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20～30℃反应5-8h。降温至5℃，加无水乙醇2.8g(0.06mol)，缓慢加入吡啶33.2g(0.42mol)，继续加入400ml二氯甲烷，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得105.6g化合物4，收率87.3％，主峰98.3％。
实施例6
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20～30℃反应5h-8。降温至5℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml二氯甲烷和400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得105.1g化合物4，收率86.8％，主峰98.7％。
实施例7
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml乙二醇二甲醚溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约0.5h滴完，保温20～30℃反应15-20h。降温至0℃，加无水乙醇2.8g(0.06mol)，缓慢加入三乙胺42.5g(0.42mol)，继续加入400ml乙酸乙酯，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应12h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得98.2g化合物4，收率81.2％，主峰95.8％。
实施例8
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml 1,4-二氧六环溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约0.5h滴完，保温20～30℃反应15-20h。降温至5℃，加无水乙醇2.8g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml二氯甲烷，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应16h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0-5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得95.5g化合物4，收率80.6％，主峰96.3％。
实施例9
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20～30℃反应5-8h。降温至5℃，加无水乙醇2.8g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml氯仿，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应20h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，-5至0℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得101.1g化合物4，收率83.5％，主峰94.4％。
实施例10
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20-30℃反应5-8h。降温至5℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml乙醇，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得98.3g化合物4，收率81.2％，主峰93.8％。
实施例11
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20-30℃反应5-8h。降温至5℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml乙酸甲酯，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得95.9g化合物4，收率79.2％，主峰94.7％。
实施例12
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20-30℃反应5-8h。降温至5℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml丙酮，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得89.5g化合物4，收率74.0％，主峰93.4％。
实施例13
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温20～30℃反应5-8h。降温至5℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得81.2g化合物4，收率67.1％，主峰94.1％。
实施例14
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温25℃反应5h。降温至0℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml二氯甲烷，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到200ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得100.1g化合物4，收率82.7％，主峰96.5％。
实施例15
起始物料100g(0.17mol)，加入200ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温25℃反应5h。降温至0℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入400ml二氯甲烷，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得87.3g化合物4，收率72.1％，主峰99.2％。
实施例16
起始物料100g(0.17mol)，加入100ml DMA溶解，于20℃滴加甲氧基乙酰氯27.3g(0.25mol)，约1h滴完，保温25℃反应5h。降温至0℃，加水1g(0.06mol)，缓慢加入碳酸钾58.7g(0.42mol)，继续加入200ml二氯甲烷，缓慢滴加3-氨基-1,2-丙二醇17.8g(0.2mol)，滴加完毕，反应8h左右，反应完毕，将反应液快速加到400ml冷水中，0～5℃析晶2h，过滤，少量水洗，干燥得85.1g化合物4，收率70.3％，主峰94.8％。
由上述实施例的制备效果可知，实施例1～3中化合物4的收率均达到95％以上，产品纯度也均在99％以上，其中实施例1为优选条件。实施例7～8为更换第一溶剂的结果，收率及目标产物纯度均有明显下降；实施例9～12为更换不同第二溶剂的反应数据，目标产物收率、纯度均明显下降；实施例13～16为调整反应溶剂或析晶溶剂的比例，对产物收率及纯度均有较大影响，当溶剂的用量过多或过少时，化合物4的纯度和/或收率也明显下降。
由此可见，本发明的溶剂组合及析晶处理搭配具有明显优势，从起始物料经连续投料进行反应，中途无需进行反应后处理或纯化，最后经三元混合溶剂体系析晶，即可以高收率得到高纯度的目标产物。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种碘普罗胺中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(I)将化合物2、第一溶剂、甲氧基乙酰氯混合，所述第一溶剂选自DMA和/或DMF，优选DMA；
(II)向步骤(I)反应后的体系继续加入缚酸剂、3-氨基-1,2-丙二醇，反应结束后将反应液加入第三溶剂中析晶，其中，在加入第三溶剂之前或同时向反应液中加入第二溶剂；
其中所述第二溶剂是二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述第三溶剂是H2O；
其中所述碘普罗胺中间体结构式如化合物4所示，具体反应路线如下：
Figure FDA0002759053730000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)和(II)之间是连续进行的。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂：第二溶剂：第三溶剂的体积比为1:3～6:3～6，优选1:4～6:4～6，更优选1:4:4。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自有机碱和/或无机碱；
优选地，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠中的一种或几种，优选三乙胺和/或吡啶；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；
优选地，所述缚酸剂选自碳酸钠和/或碳酸钾；
优选地，所述化合物2：缚酸剂的摩尔用量比为1：2～3。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2：3-氨基-1,2-丙二醇的摩尔用量比为1：1～1.5；优选为1：1～1.3；
优选地，3-氨基-1,2-丙二醇是缓慢加入反应体系中的。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2：甲氧基乙酰氯的摩尔用量比为1：1～2，优选1：1.5。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2：第一溶剂的质量体积比为1g：0.8mL～1.3mL；优选为1g：1.0mL；
优选地，所述化合物2：第二溶剂的质量体积比为1g：3mL～6mL；优选为1g：4mL～6mL；
优选地，所述化合物2：第三溶剂的质量体积比为1g：3mL～6mL；优选为1g：4mL～6mL。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)的反应温度为10～40℃，优选20～30℃；
优选地，步骤(II)的反应温度为-10～10℃，优选-5～5℃，更优选0～5℃；析晶温度为-10～10℃，优选-5～5℃。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，向步骤(I)反应后的体系中加入水和/或无水乙醇淬灭过量的甲氧基乙酰氯后，再继续进行步骤(II)；
优选地，用于淬灭的水和/或无水乙醇的摩尔用量大于等于甲氧基乙酰氯减去化合物2的摩尔用量的差值。
10.化合物1的制备方法，其特征在于：它包括如下内容：采用权利要求1～9任一项所述的方法制备化合物4，再与3-氨基-1,2-丙二醇反应，生成化合物1；
具体反应路线如下：
Figure FDA0002759053730000021
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