ES2858585T3 - Método y producto intermedio para preparar tulatromicina - Google Patents

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Abstract

Método para preparar tulatromicina representada por la fórmula I, que comprende las siguientes etapas: someter un compuesto representado por la fórmula II y n-propilamina a la reacción de adición de apertura de anillo mostrada a continuación en un disolvente orgánico para producir tulatromicina representada por la fórmula I; en el que el disolvente orgánico es 1,2-propanodiol; **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Método y producto intermedio para preparar tulatromicina
Campo
La presente divulgación se refiere al campo de los fármacos veterinarios, específicamente a un método para preparar tulatromicina y a un producto intermedio de la misma.
Antecedentes
La infección de las vías respiratorias es una de las enfermedades transmisibles que son relativamente difíciles de controlar en la cría de animales, y supone graves daños para la cría de animales. Cuando las infecciones respiratorias son frecuentes, se producen enormes pérdidas económicas en la cría de animales. Por tanto, cómo prevenir infecciones respiratorias en ganado tal como cerdos y bovinos es un tema importante de investigación para veterinarios y trabajadores veterinarios. Dado que las infecciones de las vías respiratorias son generalmente infecciones múltiples con numerosos factores patógenos y estados patológicos complicados, actualmente no existe un método de prevención eficaz. Para infecciones respiratorias animales, al tiempo que se busca el control biológico y la protección del medio ambiente, el tratamiento médico sigue siendo el principal enfoque actual. La búsqueda de un nuevo agente antimicrobiano eficaz, seguro, de amplio espectro, de alta eficiencia y de bajos residuos para las infecciones respiratorias es una dirección importante para la investigación y el desarrollo de fármacos veterinarios.
La tulatromicina, que fue desarrollada por Pfizer (EE. UU.), es un antibiótico semisintético macrólido especialmente para animales, cuya estructura química está representada por la fórmula I. La tulatromicina se usa principalmente para la prevención y el tratamiento de enfermedades respiratorias en cerdos y bovinos provocadas por Actinobacillus pleuropneumoniae, micoplasma, Pasteurella, Haemophilus paracasei, etcétera. Especialmente para el tratamiento de enfermedades del sistema respiratorio de bovinos y cerdos, existe una eficacia muy obvia. Debido a que existen tres grupos amino en la estructura de la tulatromicina, tiene numerosas ventajas tales como absorción rápida, baja dosificación, eficacia duradera y administración única para el tratamiento de ciclo completo. Desde su lanzamiento, ha recibido una extensa atención de la industria de fármacos veterinarios en el país y en el extranjero.
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El producto de tulatromicina Draxxin se compone de dos isómeros cuando alcanza el equilibrio en disolución acuosa. Uno es una azalida-tulatromicina A de 15 miembros (fórmula I), y el otro es una azalida-tulatromicina B de 13 miembros (fórmula I), cuyo contenido es respectivamente del 90 % y el 10 %. Dado que existe un fenómeno en el que los dos isómeros de la tulatromicina están equilibrados en una disolución (es decir, una disolución de tulatromicina, el soluto es tulatromicina, y el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, disolvente orgánico y disolvente mixto de agua y disolvente orgánico), los cambios del entorno de la disolución y el pH afectan en gran medida a la razón de estos dos componentes, lo que impone mayores requisitos a las preparaciones. Debido a las diferentes actividades biológicas de los dos isómeros, la eficacia del fármaco para los animales también se ve afectada. Pfizer da a conocer un método en la patente estadounidense n.° 6825327B2, que comprende: en disolvente isopropanol, realizar una reacción de apertura de anillo usando un producto intermedio de epoxidación y n-propilamina para obtener tulatromicina en bruto, hacer reaccionar la tulatromicina en bruto con ácido fosfórico para formar una sal, luego alcalinizar y recristalizar para obtener tulatromicina. Sin embargo, debido a que la reacción de formación de sal de tulatromicina en bruto y ácido fosfórico se realiza en una disolución mixta de disolvente orgánico y agua, es decir, hay agua en el sistema del proceso de recristalización, y debido al residuo de n-propilamina, la cantidad de ácido fosfórico usada no es fácil de precisar, y la duración de la recristalización es larga, conduciendo a la escisión del enlace glicosídico de la tulatromicina, lo que da como resultado el aumento de impurezas. Además, después de la alcalinización posterior, el rendimiento y la pureza del producto recristalizado en el sistema de diclorometano/nheptano son bajos, y el efecto de eliminación de impurezas no resulta obvio. Por tanto, existe la necesidad en la técnica de un método para preparar tulatromicina de alta pureza.
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El documento WO 2015/014907 A1 describe un procedimiento novedoso para la preparación de tulatromicina.
El documento CN 103641 869 A se refiere al campo de la química de síntesis orgánica y se refiere específicamente a un método de síntesis de tulatromicina. No se usa protección de Cbz (carbamazepina)-Cl en el método de síntesis de tulatromicina, que se proporciona por la invención; no es necesario usar ningún sistema de PD/C-H2 para la desprotección; por tanto, el funcionamiento es más seguro; además, la reacción no necesita llevarse a cabo a una temperatura ultrabaja, de modo que se ahorra la fuente de energía. Además, el sulfuro de dimetilo generado en el proceso de reacción puede recuperarse y reutilizarse, de modo que el coste es relativamente bajo. La reacción solo comprende tres etapas, lo que es más simple que la de los documentos conocidos.
El documento CN 102295672 A describe un método de síntesis para una tilosina compuesta conocida. El método de síntesis comprende las siguientes etapas: tomar azitromicina A como materia prima, la azitromicina A protegida puede obtenerse por Cbz-Cl y luego oxidarse a través de un método de Pfitznor-Moffat modificado, puede obtenerse la cetona protegida por Cbz, la cetona se hace reaccionar a través de Wittig-Horner, el ceto se convierte en alquenilo para obtener el alqueno protegido, el alqueno protegido se oxida para obtener un compuesto epoxídico protegido por Cbz, el compuesto epoxídico protegido por Cbz se desprotege para obtener un compuesto epoxídico desprotegido bajo la catálisis de Pd/C, el compuesto epoxídico desprotegido se hace reaccionar con n-propilamina y se realiza una apertura de anillo para obtener un producto en bruto de tilosina, con el producto en bruto de tilosina y el ácido se llevan a cabo una formación de sal y purificación, entonces puede obtenerse tilosina mediante resolución. La ruta de síntesis se cambia mediante el método de la invención, la temperatura superbaja no se emplea en la ruta y la tilosina permite la producción por industrialización eficaz.
El documento CN 102 786 569 A describe un producto intermedio de tulatromicina, un método de preparación del producto intermedio de tulatromicina y un método para preparar la tulatromicina. El método para preparar la tulatromicina tiene las ventajas de condiciones suaves, conveniencia para el funcionamiento y bajo coste. El método para preparar la tulatromicina comprende las siguientes etapas de: usar azitromicina A como materia prima; proteger 2'-hidroxilo y 6'-amino en la azitromicina A a través de dicarbonato de di-terc-butilo para obtener azitromicina A de doble protección; llevar a cabo oxidación de Swern a 4”-hidroxilo en la azitromicina A de doble protección; salificar junto con ácido trifluoroacético; y eliminar sincrónicamente boc-t-butiloxicarbonilo para obtener la sal de ácido bitrifluoroacético de azitromicina A de 4''-carbonilo; y luego hacer reaccionar con bromuro de trimetilsulfonio para obtener un compuesto 4''-epoxídico; y finalmente llevar a cabo la adición nucleofílica sobre el compuesto 4''-epoxídico mediante n-propilamina para obtener el fosfato de tulatromicina; y neutralizar adicionalmente de manera alcalina para obtener el compuesto objetivo tulatromicina; y obtener sincrónicamente el producto intermedio de tulatromicina de sal de ácido bitrifluoroacético de azitromicina A de 4''-carbonilo.
El documento CN 102260306 A describe un método para preparar tulatromicina y se refiere a un antibiótico macrólido semisintético. El método comprende las siguientes etapas: proteger simultáneamente 2'-hidroxilo y 6a-amino de desmetilazitromicina con acetilo, luego llevar a cabo oxidación y epoxidación en 4”-hidroxilo, luego eliminar los grupos protectores en condiciones de disolución alcohólica alcalina y llevar a cabo la adición nucleófila en el grupo 4''-epoxídico con n-propilamina para obtener el compuesto objetivo tulatromicina.
Sumario
El problema técnico que va a resolverse mediante la presente divulgación es proporcionar un método para preparar tulatromicina y un producto intermedio de la misma, que tiene como objetivo superar las deficiencias del método convencional para preparar tulatromicina que tiene una baja pureza, bajo rendimiento, operaciones complicadas y no es adecuado para la producción industrial. La tulatromicina producida mediante el método de la presente divulgación tiene una alta pureza que se mide por HPLC como generalmente mayor del 95 %, e incluso por encima del 99 %, lo que satisface el requisito de pureza de la preparación farmacéutica, y es buena para aumentar la actividad biológica y garantizar la eficacia del tratamiento; además, el método de la presente divulgación tiene alto rendimiento y operaciones sencillas, y es más adecuado para la producción industrial.
La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas y la presente divulgación resuelve principalmente los problemas técnicos anteriores mediante las siguientes soluciones técnicas. Cualquier divulgación que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones está prevista solo para fines ilustrativos, así como comparativos.
La presente divulgación proporciona un método para preparar tulatromicina representada por la fórmula I, que comprende: someter un compuesto representado por la fórmula II y n-propilamina a la reacción de adición de apertura de anillo mostrada a continuación en un disolvente orgánico para producir tulatromicina representada por la fórmula I; en el que el disolvente orgánico es 1,2-propanodiol;
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El método para preparar tulatromicina representada por la fórmula I comprende preferiblemente las siguientes etapas: mezclar una disolución mixta del compuesto representado por la fórmula II y el disolvente orgánico con n-propilamina, y realizar la reacción de adición de apertura de anillo.
En el método para preparar tulatromicina representada por la fórmula I, la razón en moles del compuesto representado por la fórmula II con respecto a n-propilamina puede ser una razón en moles rutinaria de este tipo de reacciones en la técnica, preferiblemente de desde 1:5 hasta 1:30, y más preferiblemente desde 1:8 hasta 1:15. La cantidad del disolvente orgánico no está específicamente limitada, siempre que no afecte a la reacción. La temperatura de la reacción de adición de apertura de anillo puede ser una temperatura rutinaria de este tipo de reacciones en la técnica, preferiblemente entre 30 y 90°C, más preferiblemente entre 40 y 65°C y lo más preferiblemente entre 45 y 55°C. El transcurso de la reacción de adición de apertura de anillo puede monitorizarse mediante métodos de detección rutinarios de la técnica (por ejemplo, CCF y/o HPLC), y se detecta generalmente por HPLC. Cuando el contenido del compuesto representado por la fórmula II es < 2 %, la reacción termina. La duración de la reacción de adición de apertura de anillo puede ser la duración rutinaria de este tipo de reacción en la técnica, preferiblemente desde 15 hasta 40 horas, y más preferiblemente desde 16 hasta 20 horas.
En una realización preferida de la presente divulgación, la reacción de adición de apertura de anillo se lleva a cabo preferiblemente en condiciones de protección con gas. El gas para la protección con gas puede ser gas rutinario en la técnica, preferiblemente nitrógeno.
Después de la reacción de adición de apertura de anillo, el método comprende además tratamiento tras el procesamiento. Los métodos y las condiciones del tratamiento tras el procesamiento pueden ser métodos y condiciones rutinarios de este tipo de reacción en la técnica. En la presente divulgación, el tratamiento tras el procesamiento comprende preferiblemente las siguientes etapas: eliminar la n-propilamina y el disolvente orgánico después de la finalización de la reacción de adición de apertura de anillo para obtener tulatromicina en bruto representada por la fórmula I; y realizar recristalización para obtener tulatromicina representada por la fórmula I.
En el tratamiento tras el procesamiento, el método para eliminar la n-propilamina y el disolvente orgánico pueden ser métodos rutinarios en la técnica, preferiblemente concentración a presión reducida.
En el tratamiento tras el procesamiento, la recristalización puede ser métodos de recristalización rutinarios para este tipo de compuesto en la técnica, y la presente divulgación comprende preferiblemente las siguientes etapas: mezclar la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I con un disolvente A, luego añadir un antidisolvente, cristalizar para obtener un producto de tulatromicina representada por la fórmula I; en el que, el disolvente A es un disolvente mixto de acetona y un alcohol C1-3; y el antidisolvente es agua o un disolvente mixto de agua y acetona. En el disolvente A, el alcohol C1-3 es preferiblemente 1,2-propanodiol.
En la recristalización, la cantidad del disolvente A no está específicamente limitada, siempre que la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I pueda disolverse para obtener una disolución clarificada y transparente. Preferiblemente, la razón de volumen con respecto a masa del disolvente A con respecto a la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I es de desde 2 ml/g hasta 50 ml/g, y más preferiblemente desde 2 ml/g hasta 30 ml/g. En el disolvente A, la razón entre la cantidad de acetona y el alcohol C1-3 no está específicamente limitada.
En la recristalización, la adición de antidisolvente puede ser una operación rutinaria en la técnica, preferiblemente adición gota a gota. La temperatura para añadir el antidisolvente puede ser una temperatura rutinaria en la técnica, preferiblemente entre 35 y 45°C. La cantidad del antidisolvente no está específicamente limitada, siempre que la tulatromicina representada por la fórmula I pueda precipitarse; preferiblemente, la razón de volumen con respecto a masa del antidisolvente con respecto a la tulatromicina representada por la fórmula I es de desde 2 ml/g hasta 60 ml/g. Cuando el antidisolvente es el disolvente mixto de agua y acetona, la razón en volumen del agua con respecto a la acetona es preferiblemente de desde 0,5:1 hasta 3:1. Durante la adición del antidisolvente en la recristalización, la adición se termina hasta que la disolución A que contiene tulatromicina representada por la fórmula I se vuelve turbia, la mezcla resultante se agita y el cultivo de granos cristalinos se lleva a cabo durante de 10 a 30 minutos, y se añade el antidisolvente restante. La temperatura de cristalización puede ser una temperatura rutinaria en la técnica, preferiblemente entre 0 y 45°C.
En la recristalización, la duración de la cristalización puede ser una duración rutinaria en la técnica, preferiblemente desde 1 hasta 6 horas, y más preferiblemente desde 1 hasta 3 horas (por ejemplo, 2 horas).
En una realización preferida de la presente divulgación, durante la recristalización, la cristalización comprende una etapa temprana de cristalización y una etapa tardía de cristalización, en la que la etapa temprana de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 35 y 45°C durante de 0,5 a 3 horas (por ejemplo, 1 hora), y la etapa tardía de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 35°C (por ejemplo, entre 0 y 10°C) durante de 0,5 a 3 horas (por ejemplo, 1 hora).
En otra realización preferida de la presente divulgación, durante la recristalización, después de la finalización de la cristalización, se llevan a cabo preferiblemente filtración, lavado y secado para obtener el producto de tulatromicina representado por la fórmula I.
En otra realización preferida de la presente divulgación, el tratamiento tras el procesamiento comprende preferiblemente las siguientes etapas: después de la reacción de adición de apertura de anillo anterior, eliminar la npropilamina, mezclar con acetona, añadir el antidisolvente, realizar la cristalización para obtener tulatromicina representada por la fórmula I. En el mismo, la eliminación de la n-propilamina, la cantidad de acetona, el tipo y la cantidad del antidisolvente y la cristalización son los mismos que anteriormente.
El método para preparar tulatromicina representado por la fórmula I comprende además preferiblemente el siguiente método A o método B:
el método A comprende las siguientes etapas: con la acción de un catalizador y una fuente de hidrógeno, someter el compuesto representado por la fórmula III a la reacción de desprotección mostrada a continuación en el disolvente orgánico para producir el compuesto representado por la fórmula II;
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el método B comprende las siguientes etapas: en un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico no polar, someter la sal IIa del compuesto representado por la fórmula II y una base a una reacción de neutralización ácidobase para producir el compuesto representado por la fórmula II;
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en el que en el compuesto IIa, X es un ácido orgánico o un ácido inorgánico, y n es 1,2 o 3.
En el método A, el método de preparación del compuesto representado por la fórmula II comprende preferiblemente las etapas siguientes: mezclar una disolución mixta del compuesto representado por la fórmula III y el disolvente orgánico con la fuente de hidrógeno y el catalizador, y realizar la reacción de desprotección.
En el método A, en el método para preparar el compuesto representado por la fórmula II, el disolvente orgánico es preferiblemente un alcohol C1-3 y/o una cetona. El alcohol C1-3 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol, o una mezcla de los mismos. La cetona es preferiblemente acetona. El catalizador es preferiblemente paladio-carbono. El porcentaje en masa de paladio en el paladio-carbono es preferiblemente de desde el 3 hasta el 20 %, y más preferiblemente desde el 5 hasta el 15 %; el porcentaje se refiere al porcentaje de la masa de paladio en la masa total del paladio-carbono. La fuente de hidrógeno es preferiblemente formiato de amonio. La cantidad del catalizador es del 5% al 15% de la masa del compuesto representado por la fórmula III, y más preferiblemente de desde el 5 hasta el 10 %. La cantidad de la fuente de hidrógeno es preferiblemente más de 1 vez la cantidad en moles del compuesto representado por la fórmula II. La temperatura de la reacción de desprotección puede ser una temperatura rutinaria de este tipo de reacción en la técnica, preferiblemente entre 20 y 25°C. El transcurso de la reacción de desprotección puede monitorizarse generalmente mediante el método de detección rutinario en la técnica (por ejemplo, HPLC). Generalmente, la reacción se considera terminada cuando el compuesto representado por la fórmula III desaparece. La duración de la reacción de desprotección es preferiblemente de desde 1 hasta 6 horas, y más preferiblemente desde 2 hasta 3 horas
En una realización preferida de la presente divulgación, en el método A, la reacción de desprotección se lleva a cabo preferiblemente en la condición de protección con gas. El gas para la protección con gas puede ser un gas rutinario de este tipo de reacción en la técnica, preferiblemente nitrógeno.
En el método A, después de la reacción de desprotección, preferiblemente, se incluye además un tratamiento tras el procesamiento. El tratamiento tras el procesamiento puede ser operaciones rutinarias de este tipo de reacciones en la técnica, preferiblemente incluyendo las siguientes etapas: someter la disolución de reacción después de la reacción de desprotección a filtración (se usa generalmente diatomita como adyuvante de filtro), lavado (se usa generalmente alcohol C1-3 para lavar) y eliminación del disolvente (por ejemplo, concentración a presión reducida); mezclar con agua y disolvente orgánico que se usa para la extracción (por ejemplo, disolvente de halohidrocarburo, tal como diclorometano), y ajustar el pH a entre 9 y 10 con una base (por ejemplo, una base seleccionada del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, o una mezcla de los mismos); estratificar y extraer la fase acuosa con el disolvente orgánico que se usa para la extracción (por ejemplo, halohidrocarburo, tal como diclorometano); combinar las fases orgánicas, lavar (por ejemplo, lavando con disolución de sal saturada), secar (por ejemplo, sulfato de sodio anhidro) y eliminar el disolvente orgánico.
En el método B, el ácido orgánico puede ser ácido orgánico rutinario en la técnica, que no está especialmente definido, siempre que forme una sal con el compuesto representado por la fórmula II, preferiblemente ácido trifluoroacético. El ácido inorgánico puede ser un ácido inorgánico rutinario en la técnica, que no está especialmente definido, siempre que forme una sal con el compuesto representado por la fórmula II. El disolvente orgánico no polar es preferiblemente disolvente de halohidrocarburo. El disolvente halohidrocarbonado es preferiblemente diclorometano y/o triclorometano. La base puede ser una base rutinaria en la técnica, preferiblemente una base inorgánica. La base inorgánica se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, o una mezcla de los mismos. La cantidad del disolvente mixto no está específicamente limitada, siempre que no afecte a la reacción. La cantidad de la base no está específicamente limitada, y el pH de la disolución de reacción se controla generalmente a entre 9 y 10. La temperatura de la reacción de neutralización ácido-base puede ser una temperatura rutinaria de este tipo de reacciones en la técnica. La duración de la reacción de neutralización ácido-base es preferiblemente de 30 minutos.
En el método B, después de la reacción de neutralización ácido-base, preferiblemente, se incluye además un tratamiento tras el procesamiento. El tratamiento tras el procesamiento pueden ser operaciones rutinarias de este tipo de reacciones en la técnica, que comprende preferiblemente las siguientes etapas: después de la reacción de neutralización ácido-base, separar la fase acuosa de la fase orgánica y extraer la fase acuosa con un disolvente orgánico no polar (el disolvente orgánico no polar es preferiblemente disolvente de halohidrocarburo); combinar las fases orgánicas, lavar (por ejemplo, lavar con disolución de sal saturada), secar (por ejemplo, sulfato de sodio anhidro), filtrar y eliminar el disolvente (por ejemplo, concentración a presión reducida).
En el método A, el método de preparación del compuesto representado por la fórmula II comprende además preferiblemente las siguientes etapas: en la disolución orgánica, con la acción de la base, someter haluro de trimetilsulfonio y el compuesto representado por la fórmula IV a la reacción de epoxidación mostrada a continuación para producir el compuesto representado por la fórmula III;
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El método para preparar el compuesto representado por la fórmula III comprende preferiblemente las siguientes etapas: mezclar la disolución mixta de haluro de trimetilsulfonio y el disolvente orgánico con la base, añadir el disolvente orgánico del compuesto representado por la fórmula IV y realizar la reacción de epoxidación.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula III, el haluro de trimetilsulfonio es preferiblemente bromuro de trimetilsulfonio. El disolvente orgánico es preferiblemente un éter; el éter es preferiblemente tetrahidrofurano (THF). La base es preferiblemente terc-butóxido de potasio. La razón en moles del haluro de trimetilsulfonio y el compuesto representado por la fórmula IV es preferiblemente de desde 2:1 hasta 10:1, y más preferiblemente desde 3:1 hasta 4:1. La razón en moles del haluro de trimetilsulfonio con respecto a la base es preferiblemente de desde 1:1 hasta 1,2:1. La cantidad del disolvente orgánico no está específicamente limitada, siempre que no afecte a la reacción. La temperatura de la reacción de epoxidación puede ser una temperatura rutinaria de este tipo de reacciones en la técnica, preferiblemente entre -75 y -65°C. El transcurso de la reacción de epoxidación se monitoriza generalmente mediante métodos de detección rutinarios en la técnica (por ejemplo, CCF, HPLC o CG). Generalmente, la reacción se considera terminada cuando el compuesto representado por la fórmula IV desaparece. La duración de la reacción de epoxidación es preferiblemente de desde 0,5 hasta 5 horas, y más preferiblemente desde 1 hasta 2 horas.
La temperatura para mezclar la disolución mixta de haluro de trimetilsulfonio y el disolvente orgánico con la base puede ser una temperatura rutinaria en la técnica, preferiblemente entre -15 y -5°C. Después de mezclar la disolución mixta de haluro de trimetilsulfonio y el disolvente orgánico con la base, es preferible agitar la disolución mixta a una temperatura de entre -15 y -5°C durante de 0,5 a 3 horas (por ejemplo, 1 hora). Después de mezclar la disolución mixta de haluro de trimetilsulfonio y el disolvente orgánico con la base, preferiblemente, la temperatura del sistema de reacción se controla entre -75 y -65°C, y se añade una disolución orgánica del compuesto representado por la fórmula IV. El disolvente orgánico en la disolución orgánica del compuesto representado por la fórmula IV es preferiblemente disolvente de halohidrocarburo. El disolvente halohidrocarbonado es preferiblemente diclorometano. En la disolución orgánica del compuesto representado por la fórmula IV, la cantidad del disolvente orgánico no está específicamente limitada, siempre que el compuesto representado por la fórmula IV esté completamente disuelto.
En el método para preparar el compuesto representado por la fórmula III, la reacción de epoxidación se realiza preferiblemente en la condición de protección con gas. El gas para la protección con gas puede ser un gas rutinario en la técnica, preferiblemente nitrógeno.
Después de la reacción de epoxidación, preferiblemente, se incluye además el tratamiento tras el procesamiento. El tratamiento tras el procesamiento puede ser operaciones rutinarias de este tipo de reacciones en la técnica, que preferiblemente comprenden las siguientes etapas: después de la finalización de la reacción de epoxidación, mezclar la disolución de reacción con disolución acuosa de cloruro de amonio para extinguir la reacción; separar la fase acuosa de la fase orgánica y extraer la fase acuosa con el disolvente orgánico (el disolvente orgánico es preferiblemente disolvente de halohidrocarburo, tal como diclorometano); combinar todas las fases orgánicas, lavar (por ejemplo, usando disolución de sal saturada), secar (por ejemplo, sulfato de magnesio anhidro y/o sulfato de sodio anhidro), filtrar y eliminar el disolvente (por ejemplo, concentración a presión reducida).
En el mismo, el método para preparar el compuesto IV puede ser un método rutinario en la técnica. Por ejemplo, puede obtenerse sometiendo el compuesto representado por la fórmula V a una reacción de oxidación. Se hace referencia específica al ejemplo 1 de la presente divulgación, o al ejemplo 2 de la patente estadounidense n.° 6825327B2. La reacción se muestra a continuación:
Figure imgf000008_0001
En el método B, el método para preparar el compuesto representado por la fórmula II comprende además las siguientes etapas: en el disolvente orgánico, con la acción del catalizador y de la fuente de hidrógeno, someter la sal IIIa del compuesto representado por la fórmula III a la reacción de desprotección para producir la sal IIa del compuesto representado por la fórmula II;
Figure imgf000008_0002
en la que las definiciones de X y n son tal como se definen en la reivindicación 8; las condiciones de la reacción de desprotección son las mismas que las del método A del método para preparar el compuesto representado por la fórmula II.
El método para preparar el compuesto representado por la fórmula II comprende además preferiblemente las siguientes etapas: en un disolvente de halohidrocarburo, someter el compuesto representado por la fórmula III y un ácido X a una reacción de formación de sal para producir la sal IIIa del compuesto representado por la fórmula III;
Figure imgf000008_0003
en la que, en IIIa, la definición de X y n es la misma que la definida anteriormente.
La sal IIIa del compuesto representado por la fórmula III es preferiblemente trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III:
Figure imgf000009_0001
El método para preparar el trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III comprende preferiblemente las siguientes etapas: mezclar una disolución mixta del compuesto representado por la fórmula III y un disolvente halohidrocarbonado con ácido trifluoroacético, y realizar la reacción de formación de sal;
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En el método para preparar el trifluoroacetato IIIal del compuesto representado por la fórmula III, el disolvente halohidrocarbonado es preferiblemente diclorometano. La cantidad del disolvente halohidrocarbonado no está específicamente limitada, siempre que el compuesto representado por la fórmula III pueda disolverse para obtener una disolución transparente y clarificada. Preferiblemente, la razón de volumen con respecto a masa del disolvente halohidrocarbonado con respecto al compuesto representado por la fórmula III es de desde 2 ml/g hasta 20 ml/g, y más preferiblemente desde 3 ml/g hasta 10 ml/g. La razón en moles del compuesto representado por la fórmula III con respecto al ácido trifluoroacético es preferiblemente de desde 1:2 hasta 1:3, y más preferiblemente desde 1:2,05 hasta 1:2,25. La temperatura de mezclado puede ser una temperatura rutinaria en la técnica, preferiblemente entre 0 y 40°C, más preferiblemente entre 25 y 40°C, y lo más preferiblemente entre 30 y 40°C. La temperatura y la duración de la reacción de formación de sal pueden ser una temperatura rutinaria y duración rutinaria de este tipo de reacción en la técnica. Preferiblemente, la temperatura de la reacción de formación de sal es la misma que la temperatura de mezclado de la disolución mixta del compuesto representado por la fórmula III y el disolvente halohidrocarbonado con el ácido trifluoroacético.
En el método para preparar el trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III, se incluye adicionalmente el tratamiento tras el procesamiento. El método y las condiciones del tratamiento tras el procesamiento pueden ser un método rutinario y condiciones rutinarias de este tipo de reacciones en la técnica, y comprenden preferiblemente las siguientes etapas: añadir un antidisolvente a la disolución de reacción después de la reacción de formación de sal, mezclar y cristalizar. El antidisolvente es preferiblemente isopropil éter. La razón en volumen del disolvente halohidrocarbonado con respecto al antidisolvente es preferiblemente de desde 1:0,8 hasta 1:2, y más preferiblemente desde 1:1,3 a hasta 1:1,5. La adición del antidisolvente puede ser una operación rutinaria en la técnica, preferiblemente adición gota a gota. La temperatura de la adición gota a gota del antidisolvente es preferiblemente de entre 0 y 40°C, más preferiblemente entre 25 y 40°C y lo más preferiblemente entre 30 y 40°C. Durante la adición del antidisolvente, preferiblemente, la adición se realiza hasta que la disolución mixta se vuelve turbia. Después de agitar y cristalizar durante de 0,5 a 1 hora, se añade el antidisolvente restante. La temperatura de cristalización puede ser una temperatura rutinaria en la técnica, preferiblemente entre -5 y 40°C.
En una realización preferida de la presente divulgación, en el método para preparar el trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III, el ácido trifluoroacético está preferiblemente en forma de disolución de haluro de ácido trifluoroacético que va a añadirse gota a gota a la disolución mixta del compuesto representado por la fórmula III y el disolvente de halohidrocarburo. En la disolución de haluro de ácido trifluoroacético, la cantidad del disolvente halohidrocarbonado no está específicamente limitada.
En una realización preferida de la presente divulgación, en el método para preparar el trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III, la cristalización comprende una etapa temprana de cristalización y una etapa tardía de cristalización, en el que, la etapa temprana de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 10 y 40°C durante de 0,5 a 3 horas (por ejemplo, 1 hora), y la etapa tardía de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre -5 y 10°C durante de 0,5 a 3 horas (por ejemplo, 1 hora).
En otra realización preferida de la presente divulgación, en el método para preparar el trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III, después de la finalización de la cristalización, preferiblemente, comprende filtración, lavado (por ejemplo, usando un disolvente mixto de diclorometano e isopropil éter para el lavado) y secado (por ejemplo, secado a vacío a 45°C) para obtener el trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III.
Por tanto, en una realización preferida, el método para preparar la sal (excepto trifluoroacetato) del compuesto representado por la fórmula III puede referirse al método anterior para preparar el trifluoroacetato IIIal del compuesto representado por la fórmula III.
Por tanto, la presente divulgación proporciona además un compuesto representado por la fórmula IIIal:
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La presente divulgación también proporciona un método para purificar la tulatromicina representada por la fórmula I, que comprende las siguientes etapas: mezclar tulatromicina en bruto representada por la fórmula I con un disolvente A, añadir un antidisolvente y cristalizar para obtener un producto de tulatromicina representado por la fórmula I; en el que la pureza de la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I medida por HPLC es superior al 65 %; el disolvente A es un disolvente mixto de acetona y un alcohol C1-3; y el antidisolvente es agua o un disolvente mixto de agua y acetona;
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La pureza de la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I medida por HPLC es preferiblemente de desde el 65 hasta el 99,5 % (por ejemplo, el 99,2 %).
La tulatromicina en bruto puede adquirirse en el mercado o producirse por un método rutinario en la técnica, siempre que la pureza esté por encima del 65 % medida por HPLC. Preferiblemente, se produce por el método ilustrado anteriormente o se produce por el método en los ejemplos 1-6 de la patente estadounidense n.° 6825327B2.
En el método de purificación, el alcohol C1-3 es preferiblemente 1,2-propanodiol. La cantidad de disolvente A no está específicamente limitada, siempre que la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I pueda disolverse para obtener una disolución transparente y clarificada. La razón de volumen con respecto a masa del disolvente A con respecto a la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I es preferiblemente de desde 2 ml/g hasta 50 ml/g, y más preferiblemente desde 2 ml/g hasta 30 ml/g. En el disolvente A, la razón de la cantidad de acetona y la cantidad de alcohol C1-3 no está específicamente limitada.
En el método de purificación, cuando el antidisolvente es un disolvente mixto de agua y acetona, la razón en volumen del agua y la acetona es preferiblemente de desde 0,5:1 hasta 3:1. La adición de antidisolvente pueden ser operaciones rutinarias en la técnica, preferiblemente adición gota a gota. La temperatura de adición del antidisolvente puede ser una temperatura rutinaria en la técnica, preferiblemente de entre 35 y 45°C. La cantidad del antidisolvente no está específicamente limitada, siempre que la tulatromicina representada por la fórmula I pueda precipitarse; preferiblemente, la razón de volumen con respecto a masa del antidisolvente con respecto a la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I es de desde 2 ml/g hasta 60 ml/g. Cuando se añade el antidisolvente, la adición se termina preferiblemente hasta que la disolución A que contiene tulatromicina representada por la fórmula I se vuelve turbia, la mezcla resultante se agita y se lleva a cabo cultivo de granos cristalinos durante de 10 a 30 minutos, y se añade el antidisolvente restante
En el método de purificación, la temperatura de cristalización puede ser una temperatura rutinaria en la técnica, preferiblemente entre 0 y 45°C. La duración de la cristalización puede ser una duración rutinaria en la técnica, preferiblemente de desde 1 hasta 6 horas, y más preferiblemente desde 1 hasta 3 horas (por ejemplo, 2 horas).
En una realización preferida de la presente divulgación, en el método de purificación, la cristalización comprende una etapa temprana de cristalización y una etapa tardía de cristalización, en el que la etapa temprana de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 35 y 45°C durante de 0,5 a 3 horas (por ejemplo, 1 hora), y la etapa tardía de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 35°C (por ejemplo, entre 0 y 10°C) durante de 0,5 a 3 horas (por ejemplo, 1 hora).
En otra realización preferida de la presente divulgación, en el método de purificación, después de la cristalización, se llevan a cabo filtración, lavado y secado preferiblemente para obtener el producto de tulatromicina representado por la fórmula I.
En una realización preferida de la presente divulgación, si se desea obtener un producto de tulatromicina de alta pureza (por ejemplo, la pureza medida por HPLC está por encima del 99 %) representado por la fórmula I, el producto de tulatromicina obtenido por una purificación se somete nuevamente al método de purificación (una vez, o más de una vez).
Sin perjuicio del sentido común en la técnica, las condiciones preferidas anteriores pueden combinarse arbitrariamente para obtener las realizaciones preferidas de la presente divulgación.
Todos los reactivos y materias primas usados en la presente divulgación pueden adquirirse en el mercado.
En la presente divulgación, la temperatura ambiente se refiere a la temperatura ambiental, que es generalmente de entre 10 y 30°C.
En la presente divulgación, las temperaturas de adición de los materiales, el mezclado y similares se refieren a la temperatura del sistema de reacción (o disolución de reacción).
El efecto positivo y progresivo de la presente invención radica en: la pureza de la tulatromicina obtenida por el método de la presente divulgación es alta, y la pureza medida por HPLC alcanza más del 99 %, lo que cumple con el requisito de pureza de la preparación farmacéutica, y es beneficiosa para aumentar la actividad biológica y garantizar la eficacia curativa; al mismo tiempo, el método de la presente divulgación tiene un alto rendimiento, operaciones sencillas y es más adecuado para la producción industrial.
Descripción detallada
En los siguientes ejemplos, el contenido de HLPC se refiere a la pureza medida por HPLC.
Ejemplo 1 Preparación del compuesto representado por la fórmula V
Se añadieron 25 g de dihidroeritromicina y 350 ml de diclorometano a un matraz de tres bocas de 1 l, se agitaron y se disolvieron. Se llenó con nitrógeno el matraz para la protección, y la temperatura se enfrió hasta de 0 a 10°C mediante un baño de agua salada-hielo. Se añadió una disolución mixta de 12,2 ml de cloruro de carbobenzoxilo y 50 ml de diclorometano a gota durante 20 minutos, durante los cuales la temperatura interna se mantuvo entre 0 y 10°C. Se siguió la reacción mediante CCF+HPLC hasta que se completó la reacción, y la duración de la reacción fue de 3 horas. Se añadieron 125 ml de disolución acuosa saturada de NaHCO3 para extinguir la reacción. Se separó la fase orgánica de la fase acuosa y se añadieron 50 ml de diclorometano a la fase acuosa para una extracción más. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con 100 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio una vez y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se filtró la mezcla, se concentró a presión reducida a una temperatura de entre 35 y 40°C y se drenó con una bomba de aceite para dar 29,1 g de un compuesto de burbujas representado por la fórmula V, EM (ESI) 868,53.
Ejemplo 2 Preparación del compuesto representado por la fórmula IV
Se disolvió el compuesto de burbujas representado por la fórmula V producido en el ejemplo 1 con 150 ml de diclorometano, y se añadieron 50 ml de DMSO bajo agitación. Se llenó con nitrógeno para la protección y la mezcla se enfrió hasta -75°C con nitrógeno líquido. Se añadió gota a gota una disolución mixta de 11,5 ml de anhídrido trifluoroacético y 25 ml de CH2Cl2, se llevó a cabo la reacción durante 45 minutos y se mantuvo la temperatura interna entre -65 y -75°C. Luego se añadió una disolución mixta de 25 ml de trietilamina y 25 ml de CH2O2 gota a gota, se llevó a cabo la reacción durante 30 minutos y se mantuvo la temperatura entre -65 y -75°C. Se añadió agua para extinguir la reacción. Se estratificó la mezcla y se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con 100 ml de agua salada saturada una vez. Después de la estratificación, se añadió sulfato de sodio anhidro a la fase orgánica para el secado. Se filtró la mezcla, se concentró a presión reducida y se drenó con una bomba de aceite para dar 24,3 g de un compuesto de burbujas representado por la fórmula IV, EM (ESI) 866,51.
Ejemplo 3 Preparación del compuesto representado por la fórmula III
Se añadieron 17,6 g (0,11 mol) de bromuro de trimetilsulfonio a un matraz de tres bocas de 1000 ml. Bajo protección con nitrógeno y agitación mecánica, se añadieron 150 ml de THF y se enfrió la temperatura hasta -15°C con nitrógeno líquido. Se añadieron 12,5 g (0,11 mol) de terc-butóxido de potasio, se mantuvo la temperatura interna entre -15 y -5°C y se llevó a cabo la reacción durante 1 hora bajo agitación. Entonces se enfrió la temperatura hasta -75°C, se añadió una disolución de 24,3 g (0,028 ml) del compuesto representado por la fórmula IV obtenida en el ejemplo 2 y 250 ml de CH2Cl2 gota a gota durante 1 hora, y la temperatura se mantuvo entre -75 y -65°C. Después de la adición, se llevó a cabo la reacción durante 2 horas mientras que la temperatura se mantuvo entre -75 y -65°C. Se siguió la reacción por HPLC hasta la finalización de la reacción. Se añadió disolución acuosa de cloruro de amonio para extinguir la reacción. La temperatura de la disolución de reacción se elevó hasta temperatura ambiente, y se separaron la fase acuosa y la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 una vez. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua salada saturada una vez. Se añadió sulfato sódico anhidro a la fase orgánica para el secado. Se filtró la mezcla, se concentró a un temperatura de entre 35 y 40°C hasta casi sequedad y se drenó con una bomba de aceite durante 1 h para dar 24,7 g de un compuesto de burbujas representado por la fórmula III, EM (ESI) 880,53.
Ejemplo 4 Preparación de trifluoroacetato del compuesto representado por la fórmula III
Se disolvieron 24,7 g del compuesto de burbujas producido mediante el ejemplo 3 en 80 ml de CH2O2, y se añadió una disolución mixta de 7,2 g de ácido trifluoroacético y 20 ml de CH2O2 gota a gota a una temperatura de entre 25 y 35°C. A continuación, se añadieron 150 ml de isopropil éter a 30°C; la disolución se volvió turbia cuando se añadieron aproximadamente 100 ml de isopropil éter y se detuvo la adición. Se agitó lentamente la mezcla durante 0,5 horas, y se añadió el isopropil éter restante gota a gota. Se agitó la mezcla a 30°C hasta la cristalización durante 1 hora, seguido por cristalización por enfriamiento en un baño de agua helada (entre -5 y 0°C) durante 1 hora. Después de la filtración, se lavó la torta de filtro con un disolvente mixto de 10 ml de CH2Cl2 y 15 ml de isopropil éter, y se sometió la torta de filtro a secado a vacío a 45°C para dar 26,2 g de un sólido blanco suelto, es decir, trifluoroacetato del compuesto representado por la fórmula III con una pureza del 88,2 % medida por HPLC, 1H-RMN (400 MHz, DMSO); 8=10,85 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,38(t, J=9,7 Hz, 1H); 7,38(s, 5H); 6,08 (s, 1H); 5,18 (d, J=12,3 Hz, 1H); 5,06 (d, J=12,2 Hz, 1H); 5,01 (d, J=3,9 Hz, 1H); 4,90 (dd, J=10,1 Hz, 2,0 Hz, 1H); 4,70 (q, J=6,5 Hz, 1H); 4,60-4,67 (m, 2H); 4,00 (s, 1H); 3,67­ 3,72 (m, 1H); 3,55-3,63 (m, 1H); 3,47 (d, J=6,0, 1H); 3,41 (s, 1H); 3,23-3,30 (m, 4H); 3,00-3,06 (m, 1H); 2,67-2,76 (m, 10H); 2,59-2,64 (m, 1H); 2,39 (d, J=14,8 Hz, 1H); 2,13-2,15 (m, 1H); 1,73-1,89 (m, 4H); 1,58-1,67 (m, 1H); 1,35-1,44 (m, 1H); 1,24-1,31 (m, 8H); 1,15 (d, J=5,8Hz, 3H); 1,10 (d, J=6,0, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,01-1,03 (m, 3H); 0,93-0,94 (m, 6H); 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3H); 0,74 (d, J=7,1 Hz, 3H). EM (ESI) 880,53.
Resultados de los experimentos en otras condiciones:
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Ejemplo 5 Preparación del compuesto representado por la fórmula II
Se disuelven 15 g de trifluoroacetato del compuesto representado por la fórmula III producido en el ejemplo 4 en 150 ml de metanol bajo agitación. Bajo la protección de nitrógeno, se añadieron 7,5 g de formiato de amonio. Después de que el formiato de amonio se disolviera absolutamente, se añadieron 1,1 g de Pd/C al 10 %, y se llevó a cabo la reacción a una temperatura de entre 20 y 25°C. Se siguió la reacción por HPLC hasta que se completó la reacción, lo que duró de aproximadamente 2 a 3 horas. Se filtró la mezcla, se lavó la torta de filtro con metanol y se concentró el filtrado a 40°C a presión reducida. Se añadieron 40 ml de agua y 60 ml de diclorometano para disolver la mezcla bajo agitación. Se usó disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N para ajustar el pH a entre 9 y 10 bajo agitación durante 30 minutos. Después de la estratificación, se extrajo la fase acuosa superior con 40 ml de diclorometano, se combinaron las fases orgánicas y lavaron con agua salada saturada. Después de la estratificación, se añadió sulfato de sodio anhidro a la fase orgánica para el secado. Se filtró la mezcla, se concentró a presión reducida a una temperatura de entre 35 y 40°C, y se drenó con una bomba de aceite para dar 11,7 g de un compuesto de burbujas representado por la fórmula II con una pureza del 86,1 % medida por HPLC, EM (ESI) 746,49.
Resultados de los experimentos en otras condiciones:
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 6 Preparación del compuesto representado por la fórmula II
Se disolvieron 5 g del compuesto representado por la fórmula III producido en el ejemplo 3 en 50 ml de metanol bajo agitación. Bajo la protección de nitrógeno, se añadieron 2,5 g de formiato de amonio. Después de que el formiato de amonio se disolviera absolutamente, se añadieron 0,4 g de Pd/C al 10%, y se llevó a cabo la reacción a una temperatura de entre 20 y 25°C. Se siguió la reacción por HPLC hasta que se completó la reacción, lo que duró de aproximadamente 2 a 3 horas. Se filtró la mezcla, se lavó la torta de filtro con metanol y se concentró el filtrado a 40°C a presión reducida. Se añadieron 20 ml de agua y 50 ml de diclorometano para disolver la mezcla bajo agitación. Se usó disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N para ajustar el pH a entre 9 y 10 bajo agitación durante 30 minutos. Después de la estratificación, se extrajo la fase acuosa superior con 20 ml de diclorometano, se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua salada saturada. Después de la estratificación, se añadió sulfato de sodio anhidro a la fase orgánica para el secado. Se filtró la mezcla, se concentró a presión reducida a una temperatura de entre 35 y 40°C, y se drenó con una bomba de aceite para dar 4,1 g de un compuesto de burbujas representado por la fórmula II con una pureza del 78,9 % medida por HPLC, EM (ESI) 746,49.
Ejemplo 7 Preparación del compuesto representado por la fórmula I
Se disolvieron 11,7 g del compuesto de burbujas representado por la fórmula II producido en el ejemplo 5 en 6,0 ml de 1,2-propanodiol y 12 ml de n-propilamina. Bajo la protección de nitrógeno, se llevó cabo la reacción a una temperatura de entre 45 y 55°C y se siguió por HPLC hasta que se completó la reacción, lo que duró 20 horas. Se concentró la mezcla a 40°C a presión reducida hasta que no hubo caída de líquido para dar un producto similar al aceite que contenía tulatromicina de 1,2-propanodiol en bruto con un contenido de tulatromicina del 78,3 % medido por HPLC.
Resultados de los experimentos en otras condiciones:
Figure imgf000013_0002
Ejemplo 8
Se añadieron 65 ml de acetona a la tulatromicina en bruto similar al aceite de 1,2-propanodiol producida en el ejemplo 7. Se dispuso la mezcla en un baño de agua a aproximadamente 40°C y se añadieron lentamente 85 ml de agua gota a gota. Cuando el líquido de cristalización se volvió turbio, se detuvo la adición, y se realizó el cultivo de granos cristalinos durante 10 minutos bajo agitación, y luego se añadió el agua restante. Después de la adición de agua, la mezcla se mantuvo en un baño de agua a una temperatura de entre 35 y 40°C durante 1 hora con agitación. Se enfrió la mezcla hasta de 0 a 10°C en un baño de agua helada y se agitó rápidamente durante 1 hora. Después de la filtración, se lavó el sólido resultante con una cantidad adecuada de disolución acuosa de acetona al 40 % para dar un sólido blanco suelto, que era el producto húmedo de tulatromicina después de la primera cristalización, con un contenido del 95,8 % medido por HPLC, EM (ESI) 805,57.
Ejemplo 9
Se añadieron 25 ml de acetona y 3,0 ml de 1,2-propanodiol y se mezclaron con 5,0 g del primer producto de cristalización de tulatromicina obtenido en el ejemplo 8. Se mantuvo la mezcla en baño de agua a 40°C con agitación para la disolución. Se añadió lentamente un antidisolvente de 25 ml de acetona y 60 ml de agua gota a gota. Cuando el líquido de cristalización se volvió turbio, se detuvo la adición, y se realizó el cultivo de granos cristalinos durante 10 minutos bajo agitación, y luego se añadió el antidisolvente restante. Después de la adición de antidisolvente, se mantuvo la mezcla en un baño de agua a 40°C durante 1 hora con agitación. Se enfrió la mezcla hasta de 0 a 10°C en un baño de agua helada y se agitó rápidamente durante 1 hora. Después de la filtración, se lavó el sólido resultante con una cantidad adecuada de disolución acuosa de acetona al 40 % para dar un sólido húmedo de cristal de tulatromicina, con una pureza del 99,2 % medida por HPLC, EM (ESI) 805,57.
Resultados de los experimentos en otras condiciones.
En el mismo, (1) se secó producto de tulatromicina producido en el ejemplo 7 para obtener un producto seco de tulatromicina por secado; (2) disolvente mixto y cantidad; (3) antidisolvente y cantidad; (4) proceso de cristalización; (5) rendimiento de recristalización; (6) pureza del producto de tulatromicina obtenido tras la recristalización medida por HPLC.
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Ejemplo 10
Se añadieron 2,5 ml de acetona y 0,3 ml de 1,2-propanodiol a 0,5 g de producto de tulatromicina representado por la fórmula I (obtenido en el ejemplo 9 con una pureza del 99,2 % medida por HPLC). Se mantuvo la mezcla en un baño de agua a 40°C con agitación para la disolución. Se añadió lentamente una disolución mixta de 2,5 ml de acetona y 6 ml de agua, gota a gota. Cuando el líquido de cristalización se volvió turbio, se detuvo la adición y se realizó el cultivo de granos cristalinos durante 10 minutos bajo agitación, y luego se añadió la disolución mixta restante. Después de la adición de la disolución mixta, se mantuvo la mezcla en un baño de agua a 40°C durante 1 hora con agitación. Se enfrió la mezcla hasta de 0 a 10°C en un baño de agua helada y se agitó durante 1 hora. Después de la filtración, se lavó el sólido resultante con una cantidad adecuada de disolución acuosa de acetona al 40 % para dar un sólido húmedo de cristal de tulatromicina, con una pureza del 99,5 % medida por HPLC.
Ejemplo 11
Se añadieron 5,0 ml de acetona y 0,6 ml de 1,2-propanodiol a 1,0 g de tulatromicina en bruto con una pureza del 68,9 % medida por HPLC (preparada por el método en el ejemplo 1-6 de la patente estadounidense n.° 6825327B2).
Se mantuvo la mezcla en un baño de agua a 41°C con agitación para la disolución. Se añadió lentamente una disolución mixta de 5 ml de acetona y 12 ml de agua, gota a gota. Cuando el líquido de cristalización se volvió turbio, se detuvo la adición y se realizó el cultivo de granos cristalinos durante 10 minutos bajo agitación, y luego se añadió la disolución mixta restante. Después de la adición de la disolución mixta, se mantuvo la mezcla en un baño de agua a 40°C durante 1 hora con agitación. Se enfrió la mezcla hasta de 0 a 10°C en un baño de agua helada y se agitó durante 1 hora. Después de la filtración, se lavó el sólido resultante con una cantidad adecuada de disolución acuosa de acetona al 40 % para dar un sólido húmedo de cristal de tulatromicina con una pureza del 95,2 % medida por HPLC, EM (ESI) 805,57.
Ejemplo 12
Se añadieron 5 ml de acetona a 0,5 g de tulatromicina representada por la fórmula I con una pureza del 99,2 % medida por HPLC obtenida en el ejemplo 7. Se mantuvo la mezcla en un baño de agua a 35°C con agitación para la disolución. Se añadieron 7,5 ml de agua lentamente, gota a gota. Cuando el líquido de cristalización se volvió turbio, se detuvo la adición, y se realizó el cultivo de granos cristalinos durante 10 minutos bajo agitación, y luego se añadió el agua restante. Después de la adición de la disolución mixta, se enfrió la mezcla durante 1 hora con agitación. Se enfrió la mezcla hasta de 0 a 10°C en un baño de agua helada y se agitó durante 1 hora. Después de la filtración, se lavó el sólido resultante con una cantidad adecuada de disolución acuosa de acetona al 40 % para dar un sólido húmedo de cristal de tulatromicina con una pureza del 92,4 % medida por HPLC.
Ejemplo 13
Se añadieron 0,5 ml de 1,2-propanodiol y 5 ml de metanol a 0,5 g de tulatromicina representada por la fórmula I con una pureza del 99,2 % medida por HPLC obtenida en el ejemplo 7. Se mantuvo la mezcla en un baño de agua a 40°C con agitación para la disolución. Se añadieron lentamente 6 ml de agua, gota a gota. Cuando el líquido de cristalización se volvió turbio, se detuvo la adición, y se realizó el cultivo de granos cristalinos durante 10 minutos bajo agitación, y luego se añadió el agua restante. Después de la adición de la disolución mixta, se mantuvo la mezcla en un baño de agua a 40°C durante 1 hora con agitación. Se enfrió la mezcla hasta de 0 a 10°C en un baño de agua helada y se agitó durante 1 hora. Después de la filtración, se lavó el sólido resultante con una cantidad adecuada de disolución acuosa de acetona al 40 % para dar un sólido húmedo de cristal de tulatromicina con una pureza del 94,6 % medida por HPLC.
Ejemplo comparativo 1
Se disolvieron 5 g del compuesto de burbujas representado por la fórmula II producido por el ejemplo 5 en 2,5 ml de isopropanol y 5 ml de n-propilamina. Bajo la protección de nitrógeno, se llevó a cabo la reacción a una temperatura de entre 45 y 55°C y se siguió por HPLC hasta que se completó la reacción, lo que duró 20 horas. Se concentró la mezcla a 40°C bajo presión reducida hasta que no hubo caída de líquido para dar una tulatromicina en bruto similar al aceite con un contenido de tulatromicina del 60,3 % medido por HPLC.
Ejemplo comparativo 2
Se mezclaron 3 g del compuesto de burbujas representado por la fórmula II producido por el ejemplo 5 con 15 ml de isopropanol y 6,1 g de n-propilamina. Se hizo reaccionar la mezcla a una temperatura de entre 50 y 55°C durante 30 horas, y luego se concentró hasta aproximadamente 8 ml en un baño de agua a 50°C a vacío. Se tomó la muestra y se midió por HPLC, y la pureza del compuesto objetivo tulatromicina fue del 68,9 %.
Aunque se han descrito anteriormente realizaciones específicas de la presente invención, los expertos en la técnica deben entender que se trata de ejemplos meramente ilustrativos, pueden hacerse numerosas variaciones o modificaciones a estas realizaciones sin apartarse de la invención. Por tanto, el alcance de protección de la presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Método para preparar tulatromicina representada por la fórmula I, que comprende las siguientes etapas:
    someter un compuesto representado por la fórmula II y n-propilamina a la reacción de adición de apertura de anillo mostrada a continuación en un disolvente orgánico para producir tulatromicina representada por la fórmula I; en el que el disolvente orgánico es 1,2-propanodiol;
    Figure imgf000016_0001
  2. 2. Método según la reivindicación 1, en el que la razón en moles del compuesto representado por la fórmula II con respecto a n-propilamina es preferiblemente de desde 1:5 hasta 1:30, más preferiblemente desde 1:8 hasta 1:15; la temperatura de la reacción de adición de apertura del anillo es preferiblemente de entre 30 y 90°C, más preferiblemente entre 40 y 65°C y lo más preferiblemente entre 45 y 55°C; la duración de la reacción de adición de apertura de anillo es preferiblemente de desde 15 hasta 40 horas, y más preferiblemente desde 16 hasta 20 horas; el método para preparar tulatromicina representada por la fórmula I comprende preferiblemente las siguientes etapas: mezclar una disolución mixta del compuesto representado por la fórmula II y el disolvente orgánico con n-propilamina, y realizar la reacción de adición de apertura de anillo; la reacción de adición de apertura de anillo se realiza preferiblemente en condiciones de protección con gas; el gas para la protección con gas es preferiblemente nitrógeno.
  3. 3. Método según al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende además un tratamiento tras el procesamiento después de la finalización de la reacción de adición de apertura de anillo; el tratamiento tras el procesamiento comprende las siguientes etapas: eliminar la n-propilamina y el disolvente orgánico después de la finalización de la reacción de adición de apertura de anillo para obtener tulatromicina en bruto representada por la fórmula I; y realizar recristalización para obtener tulatromicina representada por la fórmula
  4. 4. Método según la reivindicación 3, en el que el método de la eliminación de n-propilamina y el disolvente orgánico en el tratamiento tras el procesamiento es concentración a presión reducida; y/o, la recristalización comprende las siguientes etapas: mezclar la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I con un disolvente A, luego añadir un antidisolvente, cristalizar para obtener un producto de tulatromicina representado por la fórmula I; en el que, el disolvente A es un disolvente mixto de acetona y alcohol C1-3; y el antidisolvente es agua o un disolvente mixto de agua y acetona.
  5. 5. Método según la reivindicación 4, en el que el alcohol C1-3 en la recristalización es 1,2-propanodiol; y/o, la razón de volumen con respecto a masa del disolvente A con respecto a la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I es de desde 2 ml/g hasta 50 ml/g, preferiblemente desde 2 ml/g hasta 30 ml/g; y/o, la adición del antidisolvente es adición gota a gota; y/o, la temperatura de adición del antidisolvente es de entre 35 y 45°C; y/o, la razón de volumen con respecto a masa del antidisolvente con respecto a la tulatromicina en bruto representada por la fórmula I es de desde 2 ml/g hasta 60 ml/g; y/o, cuando el antidisolvente es el disolvente mixto de agua y acetona, la razón en volumen del agua con respecto a la acetona es de desde 0,5:1 hasta 3:1.
  6. 6. Método según la reivindicación 4 o 5, en el que durante la adición del antidisolvente en la recristalización, la adición se termina hasta que la disolución A que contiene tulatromicina representada por la fórmula I se vuelve turbia, se agita la mezcla resultante y se realiza el cultivo de granos cristalinos durante de 10 a 30 minutos, y se añade el antidisolvente restante; la temperatura de la cristalización es preferiblemente de entre 0 y 45°C; y la duración de la cristalización es preferiblemente de desde 1 hasta 6 horas.
  7. 7. Método según al menos una de las reivindicaciones 4 a 6, en el que, durante la recristalización, la cristalización comprende una etapa temprana de cristalización y una etapa tardía de cristalización, en el que, la etapa temprana de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 35 y 45°C durante de 0,5 a 3 horas, y la etapa tardía de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 y 35°C durante de 0,5 a 3 horas.
  8. 8. Método según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el método para preparar el compuesto representado por la fórmula I comprende además el siguiente método A o método B:
    el método A comprende las siguientes etapas: con la acción de un catalizador y una fuente de hidrógeno, someter un compuesto representado por la fórmula III a la reacción de desprotección mostrada a continuación en el disolvente orgánico para producir el compuesto representado por la fórmula II;
    Figure imgf000017_0001
    el método B comprende las siguientes etapas: en un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico no polar, someter una sal IIa del compuesto representado por la fórmula II y una base a una reacción de neutralización ácido-base para producir el compuesto representado por la fórmula II;
    Figure imgf000017_0002
    y en el que en el compuesto IIa, X es un ácido orgánico o un ácido inorgánico, y n es 1, 2 o 3.
    Método según la reivindicación 8, en el que
    en el método A, el disolvente orgánico es preferiblemente un alcohol C1-3 y/o una cetona; el alcohol C1-3 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en metanol, etanol e isopropanol, o una mezcla de los mismos; la cetona es preferiblemente acetona; el catalizador es preferiblemente paladio-carbono; el porcentaje en masa de paladio en el paladio-carbono es preferiblemente de desde el 3 hasta el 20 %, y más preferiblemente desde el 5 hasta el 15 %; el porcentaje se refiere al porcentaje de la masa de paladio en la masa total del paladio-carbono; la fuente de hidrógeno es preferiblemente formiato de amonio; la cantidad del catalizador es de desde el 5 % hasta el 15 % de la masa del compuesto representado por la fórmula III, y más preferiblemente de desde el 5 hasta el 10 %; la cantidad de la fuente de hidrógeno es preferiblemente mayor de 1 vez la cantidad en moles del compuesto representado por la fórmula II; la temperatura de la reacción de desprotección es preferiblemente de entre 20 y 25°C; la duración de la reacción de desprotección es preferiblemente de desde 1 hasta 6 horas, y más preferiblemente desde 2 hasta 3 horas; el método para preparar el compuesto representado por la fórmula II comprende preferiblemente las siguientes etapas: mezclar la disolución mixta del compuesto representado por la fórmula III y el disolvente orgánico con la fuente de hidrógeno y el catalizador, realizar la reacción de desprotección; la reacción de desprotección se realiza preferiblemente en condiciones de protección con gas; el gas para la protección con gas es preferiblemente nitrógeno;
    y/o, en el método B, el ácido orgánico es preferiblemente ácido trifluoroacético; el disolvente orgánico no polar es preferiblemente un disolvente de halocarbono; el disolvente de halocarbono es preferiblemente diclorometano y/o triclorometano; la base es preferiblemente una base inorgánica; y la base inorgánica se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y carbonato de potasio, o una mezcla de los mismos.
    Método según la reivindicación 8 o 9, en el que en el método A, el método para preparar el compuesto representado por la fórmula II comprende además las siguientes etapas: en la disolución orgánica, con la acción de la base, someter haluro de trimetilsulfonio y un compuesto representado por la fórmula IV a la reacción de epoxidación mostrada a continuación para producir el compuesto representado por la fórmula III;
    Figure imgf000018_0001
    Método según la reivindicación 10, en el que en el método para preparar el compuesto representado por la fórmula III, el haluro de trimetilsulfonio es preferiblemente bromuro de trimetilsulfonio; el disolvente orgánico es preferiblemente un éter; el éter es preferiblemente tetrahidrofurano; la base es preferiblemente tercbutóxido de potasio; la razón en moles del haluro de trimetilsulfonio con respecto al compuesto representado por la fórmula IV es preferiblemente de desde 2:1 hasta 10:1, y más preferiblemente desde 3:1 hasta 4:1; la razón en moles del haluro de trimetilsulfonio con respecto a la base es preferiblemente de desde 1:1 hasta 1,2:1; la temperatura para mezclar el haluro de trimetilsulfonio con la base es preferiblemente de entre -15 y -5°C; después de mezclar el haluro de trimetilsulfonio con la base, agitar preferiblemente la disolución mixta a una temperatura de entre -15 y -5°C durante de 0,5 a 3 horas; después de mezclar la disolución mixta de haluro de trimetilsulfonio y el disolvente orgánico con la base, controlar preferiblemente la temperatura del sistema de reacción entre -75 y -65°C, y luego añadir una disolución orgánica del compuesto representado por la fórmula IV; el disolvente orgánico en la disolución orgánica del compuesto representado por la fórmula IV es preferiblemente un disolvente de halohidrocarburo; el disolvente halohidrocarbonado es preferiblemente diclorometano; la temperatura de la reacción de epoxidación es preferiblemente de entre -75 y -65°C; el método para preparar el compuesto representado por la fórmula III comprende preferiblemente las siguientes etapas: mezclar la disolución mixta de haluro de trimetilsulfonio y el disolvente orgánico con la base, añadir el disolvente orgánico del compuesto representado por la fórmula IV, y realizar la reacción de epoxidación; y la reacción de epoxidación se realiza preferiblemente en la condición de protección con gas, en el que el gas para la protección con gas es preferiblemente nitrógeno.
    Método según la reivindicación 8 o 9, en el que en el método B, el método para preparar el compuesto representado por la fórmula II comprende además las siguientes etapas: en el disolvente orgánico, con la acción del catalizador y de la fuente de hidrógeno, someter una sal IIIa del compuesto representado por la fórmula III a la reacción de desprotección para producir la sal IIa del compuesto representado por la fórmula II;
    Figure imgf000018_0002
    en el que las definiciones de X y n son tal como se definen en la reivindicación 8; las condiciones de la reacción de desprotección son las mismas que las del método A del método para preparar el compuesto representado por la fórmula II en la reivindicación 8 o 9.
    Método según la reivindicación 12, en el que el método para preparar la sal del compuesto representado por la fórmula II comprende además las siguientes etapas: en un disolvente de halohidrocarburo, someter el compuesto representado por la fórmula III y un ácido X a una reacción de formación de sal para producir la sal IIIa del compuesto representado por la fórmula III;
    Figure imgf000019_0001
    en el que las definiciones de X y n son tal como se definen en la reivindicación 8, y la sal Illa del compuesto representado por la fórmula III es preferiblemente un trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III:
    Figure imgf000019_0002
    Método según la reivindicación 13, en el que el método para preparar trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III comprende además las siguientes etapas: mezclar una disolución mixta del compuesto representado por la fórmula III y un disolvente halohidrocarbonado con ácido trifluoroacético, y realizar la reacción de formación de sal;
    Figure imgf000019_0003
    Método según la reivindicación 14, en el que en el método para preparar el trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III, el disolvente halohidrocarbonado es diclorometano; y/o, la razón en moles del compuesto representado por la fórmula III con respecto al ácido trifluoroacético es de desde 1:2 hasta 1:3, y más preferiblemente desde 1:2,05 hasta 1:2,25; y/o, la temperatura del mezclado es de entre 0 y 40°C, más preferiblemente entre 25 y 40°C, y lo más preferiblemente entre 30 y 40°C.
    Método según la reivindicación 14 o 15, en el que el método para preparar el trifluoroacetato IIIa1 del compuesto representado por la fórmula III comprende además un tratamiento tras el procesamiento; y el tratamiento tras el procesamiento comprende las siguientes etapas: añadir un antidisolvente a la disolución de reacción después de la reacción de formación de sal, mezclar y cristalizar; el antidisolvente es preferiblemente isopropil éter; la razón en volumen del disolvente halohidrocarbonado con respecto al antidisolvente es preferiblemente de desde 1:0,8 hasta 1:2, y más preferiblemente desde 1:1,3 hasta 1:1,5; la adición del antidisolvente es preferiblemente adición gota a gota; la temperatura de la adición gota a gota del antidisolvente es preferiblemente de entre 0 y 40°C, más preferiblemente entre 25 y 40°C y lo más preferiblemente entre 30 y 40°C; la temperatura de la cristalización es preferiblemente de entre -5 y 40°C.
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