CN105348341B - 一种制备索利霉素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备索利霉素的新方法,与现有技术的索利霉素制备工艺相比,本发明设计的合成工艺有效地减少了副反应的发生,避免了危险有毒的操作步骤,提高了反应转化率,从而降低了生产成本,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域,具体涉及一种制备索利霉素的新方法。
背景技术
索利霉素(英文名称Solithromycin)是Cempra制药公司开发的下一代大环内酯类抗生素药物,用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP),目前处于关键的III期临床试验中,还可以应用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、细菌性肺炎和一些感染治疗。索利霉素是进入临床的第一个含氟取代的大环内酯药物。美国化学文摘号为(CAS:760981-83-7),具有以下式I所示的化学结构:
国际专利申请WO2009055557公开了一条以克拉霉素为起始原料制备索利霉素I的合成路线,如路线1所示,克拉霉素先通过酰基(如苯甲酰基Bz)保护糖羟基,再与具有空间位阻的羟基活化剂羰基二咪唑(CDI)反应生成中间体CL-1;然后与叠氮丁胺生成含叠氮的噁唑环中间体CL-2;在酸性条件下脱除其中一个糖基,形成中间体CL-3;接着使用氧化剂将脱除糖基后形成的羟基氧化,形成中间体CL-4;然后通过氟化反应在邻位进行F取代,形成中间体CL-5;最后与芳香炔形成三氮唑,并且脱去糖羟基保护,形成目标物索利霉素。国际专利申请WO2010048599对该路线1进行了一定的调整,在从CL-1制备CL-2过程中,采用4-氨基丁醇为原料,然后将羟基转化叠氮基团,再按原路线反应。该路线反应步骤长,对含叠氮中间体进行脱糖、氧化等反应都是危险操作,因为叠氮化合物都是容易爆炸且有毒的化合物;同时,叠氮中间体与炔类通过关环来产生五元环三氮唑的步骤中副反应较多。
路线1
国际申请WO2014145210为了减少反应步骤,对上述路线进行了优化,如路线2所示,其采用了直接引入自带侧链五元环三氮唑的原料的方式。具体的合成步骤包括由克拉霉素制备中间体CL-1,然后与五元环三氮唑侧链对接,形成噁唑环中间体(其中CP为氨基、保护氨基、或者硝基),再依次经过脱糖、氧化、氟化等步骤,最后根据CP基团采取相应的方法使其形成氨基,得到索利霉素I。该路线2虽然无需引入叠氮基、再与炔进行关环的步骤,减少了反应步骤,但是随着反应原料及部分中间体分子量的加大,降低了反应原料及部分中间体在有机反应中的溶解度,影响了反应后处理,而且侧链五元环三氮唑需要经受脱糖、氧化等步骤,容易产生较多的副反应。
路线2
广东东阳光药业有限公司在专利CN104650166则公开了另一条路线,采用先脱糖氧化后制备得到的中间体II,然后采用先前五元环三氮唑侧链对接形成噁唑环,最后氟代形成目标化合物。该路线避免了侧链五元环三氮唑经受脱糖、氧化步骤,因而减少了副反应的发生。但是由于脱糖、氧化后的化合物中间体II比中间体CL-1溶解度差,导致反应困难,转化率低;而且,裸露氨基在脱保护的时候,会产生酰基迁移杂质,难以工业化生产索利霉素。
路线3。
发明内容
为了减少上述索利霉素合成路线中的危险或毒害操作步骤,减少副反应的发生,提高反应效率,从而降低生产成本,实现工业化生产,本发明开发出一条新的合成路线。
为实现上述目的,本发明提供了一种制备索利霉素的新方案。具体为:
一种制备式I所示索利霉素的方法一,包括如下步骤:
步骤1,在有机溶剂中使中间体II与丁胺衍生物VII反应,形成噁唑环中间体III,
其中R为叠氮基或者羟基,
优选地,步骤1在有机溶剂中进行,所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯中的一种或者两种以上混合物;
反应溶剂用量为溶剂(mL):中间体II重量(g)=5~30:1;
中间体II与丁胺衍生物VII的摩尔比为1:1~2;
步骤1的反应温度范围为0~100℃;
步骤1的反应可以在有机碱促进下进行,所述的有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、三亚乙基二胺(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或者两种以上混合物;
当R为叠氮基时,噁唑环中间体III即为下述的噁唑环中间体IIIa;当R为羟基时,需进一步将羟基经过磺化反应、叠氮反应而转变为叠氮基,最终形成中间体IIIa,其中磺化反应形成磺酸酯,R3为C1-C6脂肪烷烃基、芳香基,更优选所述脂肪烷烃基为甲基、乙基、丙基、或者异丙基,芳香基为苯基、对甲基苯基;叠氮反应采用叠氮化钠将磺酸基转化为叠氮基,最终形成中间体IIIa;
步骤2,使中间体IIIa进行氟代反应,得到中间体IV,
优选地,氟代反应使用的氟代试剂选自N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)、N-氟-苯二磺酰胺(NFOBS)、1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷双四氢硼酸盐(NFTh)等亲电氟化剂。
步骤2的反应在-78~30℃温度下进行。
其中步骤2中使用的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等中的一种或者两种以上混合物。具体的有机溶剂也可以是本领域人员能够轻易完成本发明的其他有机溶剂,并不局限于此。
步骤2的反应可以在碱促进下进行,所述的碱为无机碱,可以选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或者两种以上混合物。实现本方案的碱也可以是本领域人员能够轻易完成本发明的其他碱,并不局限于此。
步骤3,中间体IV与3-氨基苯乙炔VI进行闭环反应,形成三氮唑中间体V,
该闭环反应可以在金属催化剂催化下反应,所述的金属催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、或者它们的混合物。
步骤3的反应在0~100℃温度下进行。
步骤3的闭环反应在有机溶剂体系中进行,所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、1,4-二氧六环中的一种或者两种以上混合物。有机溶剂也可以是本领域人员能够轻易完成本发明的其他有机溶剂,并不局限于此。
步骤3的闭环反应可以在碱的促进下进行,所述的碱可以为有机碱,选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、吡啶等中的一种或者两种以上混合物,实现本方案的碱也可以是本领域人员能够轻易完成本发明的其他碱,并不局限于此。
步骤4,中间体V进行脱羟基保护,得到索利霉素I。
步骤4的脱羟基保护是指脱除糖单元上的酰基保护,可以采取常规的脱糖羟基保护的方案,其中一种方案是将中间体V置于醇类溶剂中,在室温至回流条件下即可脱去酰基保护得到索利霉素I,所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇中的一种或者两种以上混合物。
上述步骤1中使用的反应原料中间体II是通过如下步骤合成的:以克拉霉素为起始物料,对糖羟基进行酰基保护,所述的酰基为苯甲酰;然后在酸性条件下脱去一糖单元;在三光气或者光气作用下,保护双羟基,形成碳酸酯;然后氧化羟基形成羰基,氧化反应可以采用氯铬酸吡啶盐(PCC)或者斯文氧化来实现;最后在羰基二咪唑(CDI)的作用下形成化合物II,合成路线如下所示:
发明人惊奇地发现,上述制备索利霉素I的方法中,步骤3的闭环反应和步骤4的脱羟基保护反应可以颠倒顺序,即可以先对中间体IV进行脱糖羟基保护反应、然后再进行与3-氨基苯乙炔VI的闭环反应,形成五元环三氮唑结构,得到索利霉素I。而且,闭环反应和脱羟基保护反应的条件也大体相同,这就为索利霉素的制备增加了可选择的空间,便于降低生产成本。
因此,本发明提供了另一种制备索利霉素I的方法二,包括如下步骤:
步骤1,在有机溶剂中使中间体II与丁胺衍生物VII反应,形成噁唑环中间体III,
其中R为叠氮基或者羟基,
优选地,步骤1在有机溶剂中进行,所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯中的一种或者两种以上混合物;
反应溶剂用量为溶剂(mL):中间体II重量(g)=5~30:1;
中间体II与丁胺衍生物VII的摩尔比为1:1~2;
步骤1的反应温度范围为0~100℃;
步骤1的反应可以在有机碱促进下进行,所述的有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、三亚乙基二胺(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或者两种以上混合物;
当R为叠氮基时,噁唑环中间体III即为下述的噁唑环中间体IIIa;当R为羟基时,需进一步将羟基经过磺化反应、叠氮反应而转变为叠氮基,最终形成中间体IIIa,其中磺化反应形成磺酸酯,R3为C1-C6脂肪烷烃基、芳香基,更优选所述脂肪烷烃基为甲基、乙基、丙基、或者异丙基,芳香基为苯基、对甲基苯基;叠氮反应采用叠氮化钠将磺酸基转化为叠氮基,最终形成中间体IIIa;
步骤2,使中间体IIIa进行氟代反应,得到中间体IV,
优选地,氟代反应中使用的氟代试剂选自N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)、N-氟-苯二磺酰胺(NFOBS)、1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷双四氢硼酸盐(NFTh)等亲电氟化剂。
步骤2的反应在-78~30℃温度下进行。
其中步骤2中使用的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等中的一种或者两种以上混合物。具体的有机溶剂也可以是本领域人员能够轻易完成本发明的其他有机溶剂,并不局限于此。
步骤2的反应可以在碱促进下进行,所述的碱为无机碱,可以选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或者两种以上混合物。实现本方案的碱也可以是本领域人员能够轻易完成本发明的其他碱,并不局限于此。
步骤3’,中间体V进行脱羟基保护,形成糖羟基中间体VIII,
步骤3’的脱羟基保护是指脱除糖单元上的酰基保护,可以采取常规的脱糖羟基保护的方案,其中一种方案是将中间体IV置于醇类溶剂中,在室温至回流条件下即可脱去酰基保护得到化合物VIII,所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇中的一种或者两种以上混合物。
步骤4’,中间体VIII与3-氨基苯乙炔VI进行闭环反应,得到索利霉素I,
该闭环反应可以在金属催化剂催化下反应,所述的金属催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、或者它们的混合物。
步骤4’的反应在0~100℃温度下进行。
步骤4’的闭环反应在有机溶剂体系中进行,所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、1,4-二氧六环中的一种或者两种以上混合物。有机溶剂也可以是本领域人员能够轻易完成本发明的其他有机溶剂,并不局限于此。
步骤4’的闭环反应可以在碱的促进下进行,所述的碱可以为有机碱,选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、吡啶等中的一种或者两种以上混合物,实现本方案的碱也可以是本领域人员能够轻易完成本发明的其他碱,并不局限于此。
本发明提供的合成索利霉素的两种路线避免了路线1中叠氮中间体需经受氧化反应这种易爆危险的操作步骤,从而变得更安全;更让我们惊奇的是,相对于路线2和3,在制备噁唑环和五元环三氮唑时,由于反应物溶解度较高,反应物的转化率高,副反应少,操作安全,是一条适合工业化的路线。
附图说明
图1为实施例5中所得的索利霉素的核磁共振图谱;
图2为实施例5中所得的索利霉素的质谱图;
图3为实施例4中所得的中间体V的质谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图,对本发明作进一步说明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度,其中所述的百分含量,除特别说明外,皆指质量百分含量。
本文的实施例中,如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明,则该温度通常指室温(20-25℃)。
在本发明中,术语“式n所示的化合物”、“式n所示的中间体”、“化合物n”和“中间体n”表示相同的意义,都是指编号为n的化合物,其中n是指编号I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII。类似地,本文中有时将索利霉素称为索利霉素I,它们表示相同的意义。
本文中,为简要起见,有时将化合物III简称为“噁唑环中间体III”或“中间体III”,它们表示相同的化合物;类似地,有时将中间体V简称为“三氮唑中间体V”,它们表示相同的化合物。
在本发明的化合物结构式中,羟基保护基BzO-是苯甲酰氧基,这是本领域技术人员熟知的。
优选地,在中间体II与丁胺衍生物VII反应形成噁唑环中间体III的步骤1中,有机溶剂用量为中间体II重量(g)的5-30倍体积(mL),即溶剂(mL):中间体II重量(g)=5~30:1。比如,溶剂(mL):中间体II重量(g)可以为5:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、22:1、25:1、28:1或30:1,其具体用量范围还根据R而定,本领域技术人员可以通过实验确定。
优选地,在步骤1中,中间体II与丁胺衍生物VII的摩尔比为1:1~2,比如,中间体II与丁胺衍生物VII的摩尔比可以为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.1、1:1.8、1:1.9、或1:2,其具体用量范围还根据R而定,本领域技术人员可以通过实验确定。
优选地,步骤1的反应温度范围为0~100℃。反应温度的下限为0℃,优选为2、5、8、10、12、15、18或20℃;其上限为100℃,优选为95、90、85、80、75、70、65或60℃。如果反应温度低于0℃,则反应速度过慢,或者反应不完全,影响生产效率;另一方面,如果反应温度超过100℃,则反应速度过快,有可能导致杂质的产生,影响中间体III的纯度和收率。
步骤1的最终产物是噁唑环中间体IIIa,即R为叠氮基时的中间体III。因为只有当R为叠氮基时,中间体III才能与取代苯乙炔VI的炔基形成三氮唑环结构。本发明中有时采用R为羟基时的丁胺衍生物VII即4-氨基-1-丁醇,是因为4-氨基-1-丁醇成本较低、羟基的磺化反应和后续叠氮反应都较易操作之故,这些反应都是相对温和、安全的。
在步骤2的氟代反应中,反应条件是相对温和的,温度范围为-78~30℃,具体的温度还取决于R2的种类,本领域技术人员可以通过实验确定。反应温度的下限为-78℃,优选为-75、-70、-65、-60、-55、-50、-45或-40℃;其上限为30℃,优选为25、22、20、18、15、12、10或8℃。如果反应温度低于-78℃,则反应速度过慢,或者反应不完全,影响生产效率;另一方面,如果反应温度超过30℃,则反应速度过快,有可能导致杂质的产生,影响中间体IV的纯度和收率。
在制备式索利霉素的方法一的步骤3闭环反应、或者制备式索利霉素的方法二的步骤4’闭环反应中,反应温度范围为0~100℃。反应温度的下限为0℃,优选为2、5、8、10、12、15、18或20℃;其上限为100℃,优选为95、90、85、80、75、70、65或60℃。如果反应温度低于0℃,则反应速度过慢,或者反应不完全,影响生产效率;另一方面,如果反应温度超过100℃,则反应速度过快,有可能导致杂质的产生,影响闭环反应产物的纯度和收率。
与现有技术的索利霉素制备工艺相比,本发明设计的合成工艺有效地减少了副反应的发生,避免了危险有毒的操作步骤,提高了反应转化率,从而降低了生产成本。
实施例
一、试剂
试剂:本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯,可直接使用或根据需要经过简单纯化;有机溶剂等均为分析纯,直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
二、检测方法
1HNMR核磁共振仪采用BRUKER-400MHz.
质谱仪为液质联用仪(LCMS),型号:Agilent 6120B,检测器:DAD,流动相A为水,流动相B为1%甲酸水溶液。检测条件:
时间(min) | A | B | 流速(ml/min) | 压力(bar) |
0 | 80 | 20 | 1.0 | 400 |
30 | 20 | 80 | 1.0 | 400 |
31 | 10 | 90 | 1.0 | 400 |
40 | 10 | 90 | 1.0 | 400 |
实施例1
中间体II的制备:
在500mL反应瓶中加入克拉霉素(50g,0.067mol)、三乙胺(18.75mL,0.135mol,2当量)、乙酸乙酯(350mL)搅拌混合。分批加入苯甲酸酐(22.5g,0.1mol,1.5当量)。加毕,于室温下(20-25℃)搅拌24h。检测克拉霉素反应完全后,减压蒸除溶剂(温度<45℃)。残留物中加入500mL冰甲醇,冰浴下(0-5℃)搅拌0.5h,抽滤。滤饼用冰甲醇(100mL×2)淋洗,真空干燥,得白色固体56g。
ESI[M+1]:852
于1000mL反应瓶中加入上步反应所得中间体A(56g,0.0657mol)、乙醇(300mL)、水(300mL)混合搅拌。缓慢滴加浓盐酸(56mL,0.672mol,10当量),约0.5h滴毕。搅拌反应1h后,取样检测中间体A反应完全。将反应液置冰浴(0-5℃)冷却,于10℃以下用氨水调节pH至9~10,有白色固体析出。继续搅拌0.5h,抽滤。滤饼用水(500mL×2)淋洗,真空干燥,得到白色固体42g。
所得固体用乙酸乙酯:石油醚=1:4混合溶剂重结晶,得到白色固体37g。
ESI[M+1]:694。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J=7.1Hz,2H),7.57(d,J=7.4Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,2H),5.12(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),5.04(m,1H),4.75(d,J=7.6Hz,1H),3.94(s,1H),3.73~3.75(m,2H),3.53~3.58(m,1H),3.43~3.57(m,1H),2.93(s,3H),2.86~2.90(m,1H),2.48~2.68(m,2H),2.28(s,6H),1.97~1.99(m,1H),1.87~1.92(m,1H),1.60~1.65(m,1H),1.37~1.47(m,3H),1.19~1.33(m,9H),1.04~1.08(m,9H),0.81(t,J=7.4Hz,3H)。
于500mL三口烧瓶中加入上步反应产物中间体B(19.3g,0.0268mol)、吡啶(17.7g,0.2265mol,8当量)、二氯甲烷(150mL),氮气置换,冰盐浴(-20~-5℃)冷却下搅拌溶清。同时将三光气(9.6g,0.0322mol,1.2当量)溶于50mL二氯甲烷中,待反应液冷却至-10℃后,滴加上述三光气的二氯甲烷溶液,控温不超过5℃。约1h滴毕,滴毕自然升温至(20-25℃)搅拌反应1h,取样检测中间体B反应完全后,将反应液倒入300mL冰盐水中,分液,水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,抽滤旋干,得粗品22.9g,无需纯化即可直接用于下一步反应。
ESI[M+1]:720。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J=7.8Hz,2H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,2H),5.02~5.09(m,2H),4.73(d,J=7.6Hz,1H),4.68(s,1H),3.72(d,J=2.5Hz,1H),3.54~3.60(m,1H),3.43~3.48(m,2H),2.91(s,3H),2.80~2.87(m,1H),2.54~2.64(m,2H),2.28(s,6H),1.76~1.89(m,3H),1.43~51.51(m,3H),1.39~1.41(m,1H),1.38(s,3H),1.20~1.32(m,9H),1.10~1.17(m,3H),1.05(d,J=7.1Hz,3H),0.82(t,J=7.4Hz,3H),0.70(d,J=7.5Hz,3H)。
PCC氧化法制备中间体D
在250mL反应瓶中加入上步反应所得中间体C(8g,0.0111mol)、二氯甲烷(100mL)搅拌溶解,分批加入氯铬酸吡啶盐(PCC,7.16g,0.0333mol,3当量)。加毕,室温搅拌反应24h。取样检测中间体C反应完全后,反应液经硅藻土过滤,滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,得到粗品7.8g,无需纯化即可直接用于下一步反应。
ESI[M+1]:718。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J=7.8Hz,2H),7.57(t,J=7.4Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,2H),4.95~5.05(m,2H),4.60(s,1H),4.54(d,J=7.6Hz,1H),4.19(d,J=7.8Hz,1H),3.59~3.71(m,2H),2.80~2.93(m,3H),2.64(s,3H),2.26(s,6H),1.78~1.85(m,2H),1.65(dd,J=14.5,2.7Hz,1H),1.51~1.56(m,1H),1.48(s,3H),1.25~1.34(m,9H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.13(d,J=7.0Hz,3H),0.96(d,J=7.5Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
斯文氧化法制备中间体D
在250ml三口反应瓶中加入DMSO(2.7g,0.03459mol,3当量)、二氯甲烷(50ml),氮气置换,置于干冰-丙酮浴冷却。待反应液冷却至-70℃后,滴加草酰氯(2.92g,0.023mol,2当量),控温不超过-65℃。约30min滴毕,保温-65~-70℃搅拌反应1h。滴加中间体C(8.3g,0.01153mol)的二氯甲烷(30ml)溶液,控温不超过-65℃。约45min滴毕,保温反应1.5h。加入三乙胺(11.64g,0.1153mol,10当量)。加毕,撤出干冰浴,自然升温至室温。加入二氯甲烷稀释反应液,依次用1N盐酸,饱和碳酸氢钠水溶液,饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干得到粗品8.7g,无需纯化即可直接用于下一步反应。
ESI[M+1]:718。
在250mL反应瓶中加入上步产物中间体D(9.7g,0.0135mol)、丙酮(60mL)搅拌溶解。加入DBU(5.27g,0.03377mol,2.5当量)。加毕,室温搅拌24h。取样检测中间体D反应完全后,减压蒸除溶剂,残留物用二氯甲烷(60mL)溶解,用0.5N的磷酸二氢钾溶液调节至pH=7~9,分液。水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,得粗品6.88g,无需纯化即可直接用于下一步反应。
ESI[M+1]:674。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,J=8.1Hz,2H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),6.55(s,1H),4.99~5.04(m,1H),4.54(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),4.51(d,J=7.6Hz,1H),4.15(d,J=8.3Hz,1H),3.59~3.64(m,2H),3.13~3.16(m,1H),2.92~2.96(m,1H),2.85(s,3H),2.33~2.36(m,1H),2.26(s,6H),1.99(s,3H),1.86~1.95(m,2H),1.77~1.82(m,2H),1.50~1.56(m,1H),1.40~1.48(m,3H),1.36(s,3H),1.26~1.30(m,9H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=7.4Hz,3H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。
在250mL三口烧瓶中,加入上步反应所得中间体E(6.88g,0.0102mol)、DMF(40mL),氮气置换,搅拌溶清。将反应液冷却至-25℃,分批加入氢化钠(0.814g,0.0204mol,2当量)。加毕,于-20~-25℃保温搅拌1h。滴加羰基二咪唑CDI(5.02g,0.0306mol,3当量)的DMF(20mL)溶液,控温不超过-10℃。滴毕,于-10~-15℃保温搅拌1h。取样检测中间体E反应完全后,往反应液中滴加冰水(120mL),控温不超过10℃,有固体析出。滴毕,搅拌15min,抽滤,滤饼用水(50mL×2)淋洗。滤饼用乙酸乙酯(50mL)溶解,饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干。柱层析纯化(200-300目硅胶,柱型号:25×500m,洗脱液为甲醇:二氯甲烷=1:10),得到白色固体3.6g,即为中间体II。
ESI[M+1]:768。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),8.03(d,J=7.1Hz,2H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,2H),7.35~7.36(m,1H),7.06~7.07(m,1H),6.76(s,1H),5.66(dd,J=9.8,3.2Hz,1H),4.99~5.04(m,1H),4.51(d,J=7.6Hz,1H),4.15(d,J=8.8Hz,1H),3.55~3.66(m,3H),3.08~3.23(m,3H),2.90(s,1H),2.80~2.97(m,2H),2.78(m,3H),2.28~2.34(m,4H),2.25(s,6H),2.17(d,J=3.1Hz,1H),1.81(s,3H),1.76(s,3H),1.59~1.68(m,4H),1.40~1.48(m,3H),1.36(s,3H),1.22~1.35(m,15H),1.15(d,J=6.7Hz,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例2
噁唑环中间体IIIa的制备
在250mL反应瓶中加入化合物II(5.7g,0.0075mol)、叠氮丁胺(1.2g,0.0105mol,2当量)、乙腈(40mL)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU(0.5mL),于55~65℃下反应过夜。取样检测化合物II反应完全后,减压蒸除溶剂(悬转蒸发,小于0.01MPa,40-45℃),残留物加水(50mL)稀释,乙酸乙酯(50mL×2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干(悬转蒸发,小于0.01MPa,40-45℃),柱层析纯化(25×500mm硅胶柱,硅胶200-300目,洗脱液为二氯甲烷:甲醇=10:1),得到白色固体4g,即为中间体IIIa。
ESI[M+1]:814。
实施例3
氟代反应制备中间体IV
在100mL三口反应瓶中加入中间体IIIa(1.63g,0.002mol)、四氢呋喃(20mL),氮气置换,搅拌溶清。将反应液冷却至-30℃,分批加入叔丁醇钾(0.45g,0.005mol,2.5当量)。加毕,于-20~-25℃之间保温搅拌1h。分批加入N-氟代双苯磺酰胺NFSI(1g,0.003mol,1.5当量)。加毕,于-20~-25℃之间保温搅拌1.5h。取样HPLC检测中间体IIIa反应完全后,加入5%碳酸氢钠水溶(50mL)淬灭反应,乙酸乙酯(100mL)萃取,饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,得到淡黄色固体1.36g,即为中间体IV,无需纯化即可直接用于下一步反应。
ESI[M+1]:832。
实施例4
闭环反应制备中间体V
在50mL反应瓶中加入中间体IV(0.68g,0.00082mol)、碘化亚铜(0.1g)、DIPEA(1g,0.0077mol,9当量)、乙腈(7mL),氮气置换,搅拌溶清。加入间氨基苯乙炔(0.15g,0.0012mol,1.5当量)。加毕,室温搅拌过夜。取样检测中间体IV反应完全后,将反应液倒入1N盐酸中,乙酸乙酯(30mL×2)萃取,合并有机相,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,得到0.6g,即为中间体V,无需纯化即可直接用于下一步反应。
ESI((M+2)/2):475。
实施例5
脱糖羟基保护制备索利霉素I
在25mL反应瓶中加入中间体V(0.5g,0.00053mol)、甲醇(10mL),室温搅拌16h。取样检测中间体V反应完全后,旋干溶剂,柱层析纯化(25×500mm硅胶柱,硅胶200-300目,洗脱液为二氯甲烷:甲醇=10:1),得到白色固体0.2g,即为索利霉素I。
ESI((M+2)/2):423。
实施例6
4-氨基-1-丁醇(即R=羟基)路线制备中间体IIIa:
在250mL反应瓶中加入化合物II(13.1g,0.0171mol)、乙腈(70mL)、4-氨基-1-丁醇(3g,0.0341mol,2当量)、DBU(2滴)。于55~60℃下,搅拌16h。取样检测化合物II反应完全后,旋干反应液,残留物加水(80mL)稀释,乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相,用饱和食盐水(60mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤,旋干,柱层析纯化(25×500mm硅胶柱,硅胶200-300目,洗脱液为二氯甲烷:甲醇=10:1),得到白色固体9.2g,即为中间体G1。
ESI(M+1):789
在250mL反应瓶中加入中间体G1(5.5g,0.00693mol)、吡啶(30mL),搅拌溶清。将反应瓶置于冰盐浴冷却,待降温至0~5℃,滴入甲磺酰氯(1.2g,0.0104mol,1.5当量),控温不超过10℃。滴毕,自然升温,搅拌反应2h。取样检测中间体G1反应完全后,加水(100mL)淬灭反应。乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,得到中间体H1粗品,按理论量直接用于下一步反应。
在250mL反应瓶中将上述所得中间体H1粗品(8g,0.00693mol)溶于DMF(40mL),分批加入叠氮化钠(0.5,0.007623mol,1.1当量)。加毕,室温搅拌反应8h。取样检测中间体H1反应完全后,将反应液倒入100mL水中,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。抽滤,旋干,柱层析纯化,得到白色固体3.3g,即为中间体IIIa。
ESI(M+1):814。
Claims (10)
1.一种制备式I所示索利霉素的方法,包括如下步骤:
步骤1,使中间体II与丁胺衍生物VII反应,形成噁唑环中间体III,
其中R为叠氮基或者羟基,当R为叠氮基时,噁唑环中间体III即为下述的噁唑环中间体IIIa;当R为羟基时,需进一步将羟基经过磺化反应、叠氮反应而转变为叠氮基,最终形成中间体IIIa,其中磺化反应形成磺酸酯,R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、对甲基苯基;叠氮反应采用叠氮化钠将磺酸基转化为叠氮基,最终形成中间体IIIa;
步骤2,使中间体IIIa进行氟代反应,得到中间体IV;
步骤3,中间体IV与3-氨基苯乙炔VI进行闭环反应,形成三氮唑中间体V;
步骤4,中间体V进行脱羟基保护,得到索利霉素I,
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,步骤1中使用的中间体II是通过如下步骤合成的:以克拉霉素为起始物料,对糖羟基进行酰基保护,所述的酰基为苯甲酰;然后在酸性条件下脱去一糖单元;在三光气或者光气作用下,保护双羟基,形成碳酸酯;然后氧化羟基形成羰基,氧化反应可以采用氯铬酸吡啶盐(PCC)或者斯文氧化来实现;最后在羰基二咪唑(CDI)的作用下形成化合物II,合成路线如下所示,
3.根据权利要求1的方法,其特征在于,步骤1在有机溶剂中进行,所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯中的一种或者两种以上混合物。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2的氟代反应中使用的氟代试剂选自N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)、N-氟-苯二磺酰胺(NFOBS)、1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷双四氢硼酸盐(NFTh)。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3中的闭环反应在金属催化剂催化下反应,所述的金属催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、或者它们的混合物。
6.根据权利要求1的方法,其特征在于,步骤1的反应在有机碱促进下进行,所述的有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、三亚乙基二胺(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或者两种以上混合物。
7.根据权利要求1的方法,其特征在于,步骤2的氟代反应在碱促进下进行,所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或者两种以上混合物。
8.根据权利要求1的方法,其特征在于,步骤3中的闭环反应在碱的促进下进行,所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、吡啶中的一种或者两种以上混合物。
9.根据权利要求1的方法,其特征在于,步骤3的闭环反应和步骤4的脱羟基保护反应颠倒顺序,即先对中间体IV进行脱羟基保护反应、然后再进行与3-氨基苯乙炔VI的闭环反应,具体为:
步骤3’,中间体V进行脱羟基保护,形成中间体VIII,
步骤4’,中间体VIII与3-氨基苯乙炔VI进行闭环反应,得到索利霉素I,
10.根据权利要求9的方法,其特征在于,步骤4’中的闭环反应在金属催化剂催化下反应,所述的金属催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、或者它们的混合物。
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