CN110759929B - (5r)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的化合物在碱性试剂的存在下进行水解反应，即可；其中，R为甲酰基或苯甲酰基，所述的碱性试剂可为肼和/或碱金属氢氧化物。本发明的制备方法具有较佳的收率、无需使用剧毒试剂、避免了手性拆分并且易于实现工业化生产。

Description

(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法。
背景技术
雷公藤甲素(Triptolide，TP)属二萜环氧类化合物，是雷公藤主要的活性成分之一，其在抗癌、抗炎、抗生育、抗血管生成以及免疫抑制等方面表现出了突出的药理活性，其对美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)，所列出的全部60种癌细胞均具有良好的抗肿瘤活性，为此，雷公藤甲素在肿瘤和免疫抑制药物开发方面，显示了巨大的应用前景。然而，雷公藤甲素在消化系统、血液循环系统以及泌尿生殖系统中严重的毒副作用和极低的水溶性，限制了其研发进程和临床应用。
国内外学者成功运用化学法对雷公藤甲素进行羟基化和甲基化的修饰改造，其中化学合成法合成的衍生物：
(1)CN1511838A公开了(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇及其制备方法：
Figure BDA0001746599720000011
该制备方法将雷公藤内酯酮作为原料，经二氧化硒(剧毒)氧化，生成(5R)-5-羟基雷公藤内酯酮(收率82％)，再经还原并柱层析得到一对手性的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(收率38％)和(5R)-5-羟基表雷公藤内酯醇(收率56％)。该方法需使用剧毒化学品二氧化硒，后期手性物质分离难度较大，目标化合物总收率也只有30％，不适合工业化生产的要求。
(2)WO2005/000291 A1公开了一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法：
Figure BDA0001746599720000021
将雷公藤甲素作为原料，经二氧化硒氧化一步得到(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(收率46.3％)。该方法也需使用剧毒化学品二氧化硒，制备原料药过程中增加了工艺安全和药物安全风险。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法存在的需要手性拆分、收率低或使用剧毒化学品等缺陷。故而，本发明提供了一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，该制备方法具有较佳的收率、无需使用剧毒试剂、避免了手性拆分并且易于实现工业化生产。
本发明提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式II所示的化合物在CrO3存在的条件下进行氧化反应，即可；
Figure BDA0001746599720000022
其中，R为乙酰基或苯甲酰基。
所述的氧化反应中，CrO3的用量可为本领域该类反应的常规用量，例如CrO3的用量与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为6-30:1(如12-25:1，又如18-22:1)。
所述的氧化反应还可在CrO3和催化剂存在的条件下进行，其中所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基马来酰亚胺中的一种或多种(如所述的催化剂可为N-羟基琥珀酰亚胺和/或N-羟基邻苯二甲酰亚胺)。当氧化反应的体系中存在所述的催化剂时，可以减少CrO3的用量，例如CrO3与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为1-30:1(如3-12:1，再如4-8:1)。所述的催化剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，如所述的催化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为0.6-10:1(如0.8-2:1)。
在本发明的一个实施方案中，所述的催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺。
在本发明的一个实施方案中，所述的催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺。
所述的氧化反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为腈类溶剂、醇类溶剂和水中的一种或多种。所述的腈类溶剂可为乙腈。所述的醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇。例如，所述的溶剂可为乙腈和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂或者乙醇和水的混合溶剂，还可为乙腈和水的混合溶剂。当所述的溶剂为腈类溶剂与水的混合溶剂、或者、醇类溶剂与水的混合溶剂时，所述的“腈类溶剂或醇类溶剂”与水的体积比可为5-20:1(如8-15:1，再如10-11:1)。
所述的氧化反应中，所述的溶剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，如所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比可为2-100mL/g(如10-60mL/g，再如18-40mL/g)。
所述的氧化反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，还可为10-70℃(如20-50℃，再如30-40℃)。
所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以所述的如式II所示的化合物不再反应作为反应终点。
所述的氧化反应的后处理可采用本领域该类反应常规的后处理步骤，还可包括下列步骤：反应结束后，加入水，萃取，有机相经亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤后，浓缩即可。所述的亚硫酸氢钠水溶液可为5％亚硫酸氢钠水溶液。
在本发明的一个实施方案中，所述的氧化反应在CrO3和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下进行，溶剂为乙腈和水的混合溶剂，乙腈与水的体积比为8-15:1，CrO3与如式II所示的化合物的摩尔比为3-12:1，N-羟基琥珀酰亚胺与如式II所示的化合物的摩尔比的摩尔比为0.8-2:1。
所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包括如下步骤：在缚酸剂存在的条件下，将如式III所示的化合物与酰化试剂进行酰化反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；
Figure BDA0001746599720000041
所述的酰化反应可在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为卤代烃类溶剂(如二氯甲烷和/或三氯甲烷)、酮类溶剂(如丙酮)和醚类溶剂(如四氢呋喃)中的一种或多种(如所述的有机溶剂可为二氯甲烷)。
所述的酰化反应中，所述的有机溶剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，如所述的有机溶剂与所述的如式III所示的化合物的体积质量比可为2-15mL/g(如8-12mL/g)。
所述的酰化反应中，所述的缚酸剂可为本领域该类反应常规的缚酸剂，如吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。所述的缚酸剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，也可直接作为该反应的溶剂。
所述的酰化反应中，所述的酰化试剂可为本领域该类反应常规的酰化试剂，还可为乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐或苯甲酰氯。所述的酰化试剂的用量可为本领域该类反应常规的用量，如所述的酰化试剂与所述的如式III所示的化合物的摩尔比值可为1.1-10。
所述的酰化反应还可加入催化剂，所述的催化剂可为本领域该类反应常规的催化剂(如对二甲氨基吡啶)。
所述的酰化反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，还可为10-50℃。
所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以所述的如式III所示的化合物不再反应作为反应终点。
本发明还提供一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法a，其包括如下步骤：
(1)按照如上所述的如式I所示的化合物的制备方法制得如式I所示的化合物；
(2)在溶剂中，将如式I所示的化合物在碱性试剂的存在下进行水解反应，即可；
Figure BDA0001746599720000051
所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法a中，所述的水解反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为醇类溶剂(如甲醇和/或乙醇)、醚类溶剂(如四氢呋喃)和水中的一种或多种(例如，所述的溶剂可为甲醇、“甲醇与水的混合溶剂”或者“甲醇、四氢呋喃和水的混合溶剂”)。当所述的溶剂为醇类溶剂与水的混合溶剂、或者、醚类溶剂与水的混合溶剂时，所述的“醇类溶剂或醚类溶剂”与水的体积比可为1-5:1(如2-4:1)。
所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法a中，所述的水解反应中，所述的溶剂的用量可为本领域该类反应常规的用量，如所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的体积质量比可为5-100mL/g(如10-60mL/g)。
所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法a中，所述的水解反应中，所述的碱性试剂可为本领域该类反应常规的碱性试剂，如肼和/或碱金属氢氧化物(如氢氧化锂)。
所述的碱性试剂的用量可为本领域该类反应的常规用量，当所述的碱性试剂为肼时，肼与所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为10-100:1(如60-80:1)；当所述的碱性试剂为碱金属氢氧化物时，所述的碱金属氢氧化物与所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为1.2-2:1(如1.4-1.6:1)。
所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法a中，所述的水解反应的反应温度可为本领域该类反应的常规温度，还可为-25-20℃(如-15-10℃，再如-20-0℃)。
所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法a中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以所述的如式I所示的化合物不再反应作为反应终点。
所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法a中，所述的水解反应的操作可为本领域该类反应的常规操作，例如包括下列步骤：将所述的如式I所示的化合物溶于所述的溶剂中，加入所述的碱性试剂，即可。当所述的碱性试剂为肼时，所述的肼可为水合肼(如40％-80％的水合肼，再如40％-60％的水合肼，百分数为质量百分比)，所述的水合肼的加入方式可为滴加。当所述的碱性试剂为碱金属氢氧化物时，所述的碱金属氢氧化物可以碱金属氢氧化物的水溶液(浓度可为0.2-2moL/L，如1moL/L)形式加入，加入方式可为分批次(如三批次以上)加入。
所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法a中，所述的水解反应的后处理可采用本领域该类反应常规的后处理步骤，还可包括下列步骤：加入酸调节pH至5-7。所述的酸可为硫酸或者盐酸(浓度可为1-5moL/L)，所述的加入酸的过程可控制体系的温度为-20-0℃。
在本发明的某一方案中，所述的水解反应中，所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇与水的体积比为2-4:1，所述的碱性试剂为肼，肼与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为60-80:1。
本发明还提供一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法b，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的化合物在碱性试剂的存在下进行水解反应，即可；
Figure BDA0001746599720000071
其中，R为乙酰基或苯甲酰基；
所述的碱性试剂为肼，所述的水解反应的其他反应条件如上所述。
本发明还提供一种化合物，其结构如下：
Figure BDA0001746599720000072
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：提供一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，该制备方法具有较佳的收率、无需使用剧毒试剂、避免了手性拆分并且易于实现工业化生产。
附图说明
图1为实施例3制得的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的XRPD图谱
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，收率采用以下公式计算：收率＝(得到的产品的质量x得到的产品的纯度)/理论产物质量。
实施例1 O-乙酰基雷公藤甲素的制备
Figure BDA0001746599720000081
室温下，向1000mL三颈烧瓶中加入300mL吡啶，搅拌下一次性加入30g雷公藤甲素(T2)和0.3g对二甲氨基吡啶(DMAP)。溶清后滴加75g乙酸酐。15分钟滴毕，保持在25±5℃反应。80分钟后TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，kedde显色)检测原料T2消失。将反应液转移至旋转蒸发，40℃以下旋蒸干。加入300mL乙酸乙酯溶解，分液漏斗中用150mL x 3水洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁12g干燥30分钟，过滤，再60mL乙酸乙酯淋洗，合并乙酸乙酯，旋蒸干得35.5g类白色泡沫状固体，纯度：88.5％。
经计算收率为93.8％。
实施例2 O-乙酰基-(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备
Figure BDA0001746599720000091
室温下，向1000mL茄型瓶中加入600mL乙腈和60mL水，加入实施例1所得35.5g O-Ac-T2，搅拌溶解。一次性加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)9.6g，再一次性加入CrO3 41.7g，升温至35±2℃反应20小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，kedde显色)检测O-Ac-T2消失，结束反应。
反应液转移入5L分液漏斗中，加入300mL水，乙酸乙酯1500mL萃取一次，300mL萃取一次，合并乙酸乙酯在分液漏斗中用5％亚硫酸氢钠水溶液300mL洗涤一次、150mL一次，再用水300mL x 3洗涤。乙酸乙酯层用60g无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，用180mL乙酸乙酯淋洗，合并乙酸乙酯旋蒸干。得白色泡沫状固体31.0g，纯度：63.2％。
经计算收率为60.0％。
实施例3(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备
Figure BDA0001746599720000092
室温下，向2升烧瓶中加入510mL甲醇，加入实施例2所得O-Ac-T8 30.7g搅拌溶解，降温至-1℃。滴加50％水合肼360mL，控温-1～1℃。30分钟滴毕，保持该温反应30分钟，TLC(DCM:乙酸乙酯＝3:1，kedde显色检测)O-Ac-T8消失。降温至-20℃，滴加4N硫酸溶液，保持内温不超过-10℃，终点为pH值5～6，溶液40℃以下旋蒸去甲醇，用乙酸乙酯500mL x 3提取，合并提取液再用300mL水洗涤，乙酸乙酯层旋蒸至恒重。经硅胶柱快速分离得(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(T8)14.9g，纯度：99.6％。
经计算收率为85.1％。
HNMR(DMSO-d6，400Hz)δ5.32(s，1H),4.87(m,2H),4.57(br.s,1H),3.73(d,J＝2.9Hz,1H),3.53(d,J＝2.9Hz,1H),3.38(s,1H),3.34(d,J＝5.0Hz,1H),2.07-2.19(m,4H),1.94-2.06(m,1H),1.76(ddd,J＝6.4,11.6,11.9Hz,1H),1.05(dd,J＝5.3,12.4Hz,1H),0.99(s,3H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H),0.77(d,J＝6.9Hz,3H)；
13CNMR(DMSO-d6,100Hz)173.2,162.7,124.1,71.0,69.7,68.6,63.9,62.6,61.4,58.7,55.9,54.0,30.3,27.3,23.1,17.6,16.8,16.6,16.3；IR(KBr)3467,2962,1765,1433,1030cm-1；
MS(EI,70eV)m/z:377(M+1,3),343(4),329(22),287(27),163(30),71(47),43(100)；
mp.240-242℃(分解)。
T8的XRPD图谱如图1所示。
取T8，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释使成每1mL中约含7mg的溶液。测定温度20℃，依照中国药典2010版二部附VI E法测定，比旋度为-170.635°。
实施例4 O-苯甲酰基雷公藤甲素的制备
Figure BDA0001746599720000101
室温下，向40mL反应瓶中加入8mL二氯甲烷，再加入1.8g T2和1.2g吡啶，室温搅拌。将0.85g苯甲酰氯溶解在2mL二氯甲烷中，滴加入反应瓶，5分钟滴毕，室温(15～20℃)反应24小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，紫外检测原料T2消失。
反应液用水15mL x 3洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸干得白色泡沫状固体。加入5mL乙酸乙酯搅拌溶解，缓慢滴加50mL正庚烷，室温搅拌3小时，过滤析出的固体，干燥后得2.4g。
将1.9g上述固体柱层析纯化，浓缩干得泡沫状固体1.7g，纯度：98.18％。
经计算收率为91.0％。
LC/MS：465(M+1)。
实施例5 O-苯甲酰基-(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备
Figure BDA0001746599720000111
室温100mL反应瓶中加入55mL乙腈和5mL水，加入实施例4所得1.5g O-Bz-T2，搅拌溶解。一次性加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)0.52g，再一次性加入CrO3 2.39g，升温至35±2℃反应20小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，紫外检测O-Bz-T2基本消失。
反应液加入50mL水，乙酸乙酯60mL x 2萃取两次，合并乙酸乙酯再用5％亚硫酸氢钠水溶液30mL x 3洗涤三次、再用水50mL x 3洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸干。得白色泡沫状固体1.45g。
将1.4g上述固体柱层析纯化，浓缩干得泡沫状固体0.8g，纯度：98.0％。
经计算收率为50.6％。
LC/MS：481(M+1)。
实施例6(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备
Figure BDA0001746599720000121
室温40mL烧瓶中加入2mL甲醇和1mL四氢呋喃，加入实施例5所得O-Bz-T8 200mg搅拌溶解，降温至-15℃。滴加50％水合肼2.5mL。5分钟滴毕，保持该温反应23小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝7:3，kedde显色)检测O-Bz-T8消失。降温至-10℃，滴加4N盐酸溶液，保持内温不超过-10℃，终点为pH值5～7，溶液40℃以下旋蒸去甲醇，至剩余体积约10mL，过滤析出的固体，干燥得(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(T8)70mg，纯度：95.5％。
经计算收率为42.6％。鉴定数据如实施例3。
实施例7(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备
Figure BDA0001746599720000122
室温40mL烧瓶中加入2mL甲醇和1mL四氢呋喃，加入实施例5所得O-Bz-T8 200mg搅拌溶解，降温至-10±5℃。一次性加入1N氢氧化锂溶液0.2mL，保持该温反应3小时；再补加1N氢氧化锂溶液0.22mL，再40小时后补加1N氢氧化锂溶液0.2mL；24小时后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝7:3，kedde显色)检测O-Bz-T8基本消失。保持该温，滴加4N盐酸溶液，保持内温不超过-10℃，终点为pH值5～7，溶液40℃以下旋蒸去甲醇，至剩余体积约10mL，室温析晶过夜，过滤析出的固体，干燥得(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(T8)70mg，纯度：33.6％。
经计算收率为14.3％。
LC/MS：377(M+1)。
实施例8 O-乙酰基-(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备
Figure BDA0001746599720000131
室温下，向40mL反应瓶中加入4mL乙腈和0.4mL水，加入200mg O-Ac-T2(纯度87％)，搅拌溶解。加入CrO3 260mg，35±2℃反应24小时TLC检测，有少量产物，大部分还是原料。补加CrO3 260mg继续反应24小时，TLC检测产物有所增加并产生副产物1，主点仍为原料点；补加CrO3260mg继续反应5小时，TLC检测产物和副产物1有所增加，并产生副产物2，原料点基本消失，共53小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，kedde显色，各点Rf值：O-Ac-T2，0.64；O-Ac-T8，0.36；副产物1，0.30；副产物2，0.24)结束反应。
反应液加入10mL水，乙酸乙酯10mL×2萃取，合并乙酸乙酯层用5％亚硫酸氢钠水溶液5mL×2洗涤二次，再用水10mL x 3洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，用5mL乙酸乙酯淋洗，合并乙酸乙酯旋蒸干。得白色泡沫状固体110mg。
将上述固体柱层析纯化，浓缩干得泡沫状固体15mg，纯度：97.6％。
经计算收率为8.3％。
实施例9 O-乙酰基-(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备
Figure BDA0001746599720000141
室温下，向40mL反应瓶中加入20mL乙腈和2mL水，加入1000mg O-Ac-T2(纯度87％)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)360mg，搅拌溶解。加入CrO3 440mg，35±2℃反应3小时,再次加入加CrO3 440mg继续反应1.5小时，TLC检测原料点基本消失。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，kedde显色，各点Rf值：O-Ac-T2，0.64；O-Ac-T8，0.36；NOP，0.30)；结束反应。
反应液加入20mL水，乙酸乙酯20mL×2萃取，合并乙酸乙酯层用5％亚硫酸氢钠水溶液20mL×2洗涤二次，再用水20mL x 3洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥30分钟，过滤，用5mL乙酸乙酯淋洗，合并乙酸乙酯旋蒸干。得白色泡沫状固体1100mg，纯度30.6％。
经计算收率为38.7％。

Claims (20)

1.一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式II所示的化合物在CrO3存在的条件下进行氧化反应，即可；
Figure FDA0003518819430000011
其中，R为乙酰基或苯甲酰基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：CrO3与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为6-30:1。
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：CrO3与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为12-25:1。
4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：CrO3与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为18-22:1。
5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的氧化反应在CrO3和催化剂存在的条件下进行；其中所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N-羟基马来酰亚胺中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和/或N-羟基邻苯二甲酰亚胺。
7.如权利要求6所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺。
8.如权利要求5所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为0.6-10:1；
和/或，CrO3与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1-30:1。
9.如权利要求8所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的催化剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为0.8-2:1；
和/或，CrO3与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为3-12:1。
10.如权利要求9所述的如式I所示的化合物的制备方法，CrO3与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为4-8:1。
11.如权利要求1-10中任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂或者乙醇和水的混合溶剂；
和/或，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比为2-100mL/g；
和/或，所述的氧化反应的反应温度为10-70℃；
和/或，所述的氧化反应的后处理包括下列步骤：反应结束后，加入水，萃取，有机相经亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤后，浓缩即可。
12.如权利要求11所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比为10-60mL/g；
和/或，所述的氧化反应的反应温度为20-50℃。
13.如权利要求1所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于：其进一步包括如下步骤：在缚酸剂存在的条件下，将如式III所示的化合物与酰化试剂进行酰化反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；所述酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐或苯甲酰氯；
Figure FDA0003518819430000021
14.一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)按照如权利要求1-13中任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法制得如式I所示的化合物；
(2)在溶剂中，将如式I所示的化合物在碱性试剂的存在下进行水解反应，即可；
Figure FDA0003518819430000031
15.如权利要求14所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，其特征在于，所述的水解反应中，所述的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂和水中的一种或多种；
和/或，所述的水解反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的体积质量比为5-100mL/g；
和/或，所述的水解反应中，所述的碱性试剂为肼和/或碱金属氢氧化物；
和/或，所述的水解反应的反应温度为-25-20℃；
和/或，所述的水解反应的后处理包括下列步骤：加入酸调节pH至5-7。
16.如权利要求15所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，其特征在于，所述的水解反应中，所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
和/或，所述的水解反应中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述的水解反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的体积质量比为10-60mL/g；
和/或，所述的水解反应中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂；
和/或，当所述的碱性试剂为肼时，肼与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为10-100:1；
和/或，当所述的碱性试剂为碱金属氢氧化物时，所述的碱金属氢氧化物与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为1.2-2:1；
和/或，所述的水解反应的反应温度为-20-0℃；
和/或，所述的水解反应的后处理中，所述的酸为硫酸或者盐酸；
和/或，所述的水解反应的后处理中，所述的加入酸的过程控制体系的温度为-20-0℃。
17.一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的化合物在碱性试剂的存在下进行水解反应，即可；
Figure FDA0003518819430000041
其中，R为乙酰基或苯甲酰基；
所述的碱性试剂为肼。
18.如权利要求17所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，其特征在于，所述的水解反应中，所述的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂和水中的一种或多种；
和/或，所述的水解反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的体积质量比为5-100mL/g；
和/或，所述的水解反应的反应温度为-25-20℃；
和/或，所述的水解反应的后处理包括下列步骤：加入酸调节pH至5-7。
19.如权利要求18所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇的制备方法，其特征在于，所述的水解反应中，所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
和/或，所述的水解反应中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述的水解反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的体积质量比为10-60mL/g；
和/或，所述肼与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为10-100:1；
和/或，所述的水解反应的反应温度为-20-0℃；
和/或，所述的水解反应的后处理中，所述的酸为硫酸或者盐酸；
和/或，所述的水解反应的后处理中，所述的加入酸的过程控制体系的温度为-20-0℃。
20.一种化合物，其结构如下：
Figure FDA0003518819430000051
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