CN103080121B - 用于制备在二脱氧甲基己糖环的C-4”处被环氧基团修饰的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的新方法 - Google Patents
用于制备在二脱氧甲基己糖环的C-4”处被环氧基团修饰的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，
Description
本发明涉及用于制备在克拉定糖(cladinose)环的C-4”处被环氧基团修饰的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的新型方法。该化合物例如是合成泰拉霉素(Tulathromycin)的重要中间体。
发明背景
本发明涉及用于制备下式化合物的新型方法
该化合物适合在阿扎红霉素(azaerythromycin)A的克拉定糖环的C-4”位处引入新官能度，通常为第三碱性胺基因或其他杂原子官能度。
本发明的另一目的是本发明方法的新型中间体。这些新化合物可以以高收率和纯度分离为稳定固体的结晶形式。
大环内酯类是熟知的一类抗生素。克拉霉素和阿奇霉素用于治疗由多种病原体引起的人类呼吸系统感染已有相当长的时间。最近，泰拉霉素已被批准用于治疗和预防牛和猪的细菌性呼吸系统疾病。泰拉霉素是下式的15-元氮杂内酯(azalide)抗生素：
例如从EP0988310或EP1253153已知的用于制备泰拉霉素的方法使用9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(阿扎红霉素A)作为原料。在用氯甲酸苄酯保护氨基基团9a和羟基C-2’后，4-位的羟基被氧化，并且在脱保护后被转化成上述式(1)的环氧化物，其转而通过环氧基团与正丙胺反应被转化为泰拉霉素。
已知合成的主要缺点是：
(i)高毒性氯甲酸苄酯作为保护剂的使用，已知其本身或由于通常污染该试剂的杂质为人类致癌物。另一方面，其被分类为海洋污染物，因此提出额外安全性问题，尤其当在工业规模处理时。
(ii)中间体和泰拉霉素的分离和纯化方法需要费力的柱色谱法，以去除在反应期间形成的杂质和副产物。
(iii)三天的催化氢化对去除在氧化步骤后引入的保护基团是必需的。在毒性1类金属(即：钯(Paladium))存在下进行该氢化，该金属需要充分去除至非常低的水平并且不携带到泰拉霉素中。
(iv)氮杂内酯类的不稳定性，特别是如果9a位的氮未被甲基化，引起15-元氮杂内酯主链的降解，如文献中熟知并记载。
因此，对在工业规模上可行的用于产生泰拉-霉素的改进方法的需要确实存在。目前，令人惊讶地发现，从红霉素A9-(E)-肟开始而不是阿扎红霉素A，可进行泰拉霉素及其上述式(1)的前体的平稳、可扩大规模的合成。
发明概述
一方面，本发明涉及用于产生上述式(1)的(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-2-乙基-3，4，10-三羟基-13-[[(3S，4S，6R，8R)-8-甲氧基-4，8-二甲基-1，5-二氧杂螺[2.5]辛-6-基]氧基]-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-α-D-木糖-己吡喃糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮的新方法，其包括以下步骤：
(i)保护红霉素A9-(E)-肟的C-2’的羟基以及任选地C-9肟基团，以获得下式化合物
其中R1为羟基保护基团以及R2为氢或肟保护基团；
(ii)在氧化剂存在下氧化式(3)化合物以便获得下式化合物
其中R1和R2如上文所定义；
(iii)将式(4)化合物转化为相应的下式的环氧化物
其中R1和R2如上文所定义；
(iv)去除式(5)化合物的保护基团R1以及任选地R2以产生下式化合物
(v)使式(6)的肟经受Beckmann重排以便获得相应的下式的6，9-亚氨醚
(vi)还原式(7)的亚氨醚以获得式(1)的环氧化物。
根据本发明的另一实施方案，首先式(1)环氧化物根据如上所述的方法制备，并根据本身已知的方法、例如来自EP0988310或EP1253153的方法进一步转化为泰拉霉素。
本发明的其他实施方案涉及式(4)、(5)、(6)和(7)的新型中间体。
发明详述
合成的步骤(i)涉及使用适合的保护基团来选择性保护2’-羟基以及任选地对应于9-位的肟基团的羟基。适合的羟基保护基团例如是在T.W.Greene和P.G.M.Wuts“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，JohnWiley&Sons，NewYork，1991中提及的那些，以及本领域技术人员所熟悉的羟基保护基团。优选地，2’位(R1)和9位(R2)的羟基保护基团各自为C2-C4-链烷酰基，更优选为乙酰基或丙酰基，并且尤其为乙酰基。
因此，R1优选为C2-C4-链烷酰基，更优选为乙酰基或丙酰基，并且尤其为乙酰基。R2优选为氢(H)或C2-C4-链烷酰基，更优选为H或乙酰基或丙酰基，并且尤其是H或乙酰基。
原料红霉素A9-(E)-肟是商业可得的或可根据本身已知的合成方法例如来自TetrahedronLetters，1970，p.157的方法容易地制备。
C-2’位的羟基和肟的羟基可例如通过在极性非质子溶剂中、在约室温用适合的有机酸或其衍生物例如用酸酐或酰卤处理来保护。例如，根据由J.Berge等人在WO2004/039822中所述的方法，通过在室温、在极性非质子有机溶剂例如二氯甲烷中、用约2.5当量的乙酸酐处理红霉素A9-(E)-肟，来完成优选的乙酰基基团的引入。该反应的可选溶剂例如是酮，例如丙酮或甲基异丁基酮；醚，例如甲基叔丁基醚；或乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯。根据优选的实施方案，C-2’位的羟基和9-位的肟的羟基通过酰化、尤其通过乙酰化来保护，即R1和R2均为链烷酰基，尤其为乙酰基。
式(3)化合物可不经分离进一步加工，或可从适当的溶剂或溶剂混合物结晶，过滤收集，并在干燥或不干燥的情况下进一步加工。
根据步骤(ii)的式(3)化合物氧化至相应的式(4)的酮例如通过采用常用的氧化剂和方法例如活化二甲基亚砜(DMSO)和相关试剂并包括T.T.Tidwell于Synthesis，1990，857-870中所述的方法及其改进形式进行。DMSO可例如通过使用三氟乙酸酐、草酰氯、多磷酸、吡啶-SO3复合物或乙酸酐活化。氧化步骤(ii)也可通过使用戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)、金属(铬、锰或硒)氧化物或盐、或任何其他氧化剂完成。用于氧化的典型反应条件描述于例如EP1253153中，并且包括：
a)Moffat氧化：在三氟乙酸吡啶鎓存在下的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和DMSO。
b)Swern氧化：
(i)二氯甲烷中的草酰氯和DMSO，然后加入三乙胺。
(ii)二氯甲烷中的三氟乙酸酐和DMSO，然后加入三乙胺。
在本文所述方法的实施方案中，式(3)化合物如下被氧化成式(4)化合物：在低温例如-70℃至-60℃、在包含三氟乙酸酐和二甲基亚砜以及一种或多种极性非质子溶剂例如二氯甲烷或THF溶剂如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的介质中，之后加入胺、例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N，N-二乙基甲胺、N-乙基哌啶、N-甲基吡咯烷或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷三乙胺，尤其是三乙胺，同时保持该温度。
在其另一实施方案中，通过结晶从适当的溶剂或溶剂混合物分离出所生成的式(4)化合物。如有必要可加入反溶剂。优选的用于结晶式(4)化合物的溶剂是极性质子和极性非质子溶剂，例如醇、酮或乙腈。优选的反溶剂例如为水、烃类和醚类。本发明的优选实施方案涉及式(4)化合物，其中R1和R2各为乙酰基。
根据本发明方法的步骤(iii)，将式(4)的酮转化为式(5)的环氧化物，适合地通过在低温用硫叶立德处理。优选的硫叶立德为二甲基亚甲基锍(即：(CH3)2S+CH2 -)。
硫叶立德例如二甲基亚甲基锍通过本身已知的常规方法制备。例如，(R)3S+X-化合物(其中R为例如甲基，且X优选为卤代、BF4、PF6或磺酸根)用充当活性剂的碱、例如用氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钠或六甲基二硅基氨基钾处理。
用于式(4)化合物与硫叶立德反应的典型溶剂是醚，例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚等；芳香烃类，例如甲苯；氯化脂族烃类，例如二氯甲烷、DMSO或一种或多种上述溶剂的混合物。最优选的溶剂是THF或THF和二氯甲烷的混合物。
有利地是，反应混合物的后处理通过淬灭、例如用水性弱酸溶液淬灭以及将产物萃取到与水不混溶的溶剂中来进行。
在优选的实施方案中，二甲基亚甲基锍通过在低于-10℃的温度、在THF中三甲基溴化锍((CH3)3S+Br-)与叔丁醇钾反应来产生。在另一优选的实施方案中，将式(4)的酮在二氯甲烷中的溶液逐滴加入冷却到-60至-80℃温度的二甲基亚甲基锍在THF中的溶液，以产生式(5)的环氧化物。
在其另一实施方案中，式(5)化合物通过从适当的溶剂或溶剂混合物结晶而分离。如有必要可加入反溶剂。优选的用于结晶式(5)化合物的溶剂是极性质子和极性非质子溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或仲丁醇，尤其是异丙醇；酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，尤其是丙酮；和乙腈或其混合物。优选的反溶剂尤其为水、烃类和醚类。本发明的优选实施方案涉及式(5)的环氧化合物，其中R1和R2各为C2-C4-链烷酰基，尤其为乙酰基。本发明的另一优选实施方案涉及式(5)化合物，其中R1为C2-C4-链烷酰基，尤其为乙酰基，以及R2为氢，其可在环氧化物形成期间通过除去与肟连接的乙酰基而获得。
根据本发明方法的步骤(iv)(如适用)的2’-羟基的保护基团和对应于9位的肟基团的羟基的除去通过本身已知的方法、例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，JohnWiley&Sons，NewYork，1991中所述的方法进行。在通过酯化保护的羟基的情况下，断裂优选通过醇解进行。优选地，在例如0℃至100℃、优选0-30℃的温度、用醇、例如用C1-C4-链烷醇、更具体地用选自下组的醇处理式(4)化合物：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或者两种或更多种醇的混合物。
根据步骤(iv)的特别优选的实施方案，式(5)化合物的乙酰基的去除通过在15-25℃的温度用甲醇处理来完成，以产生上述式(6)化合物。
在其另一实施方案中，式(6)化合物通过结晶从适当的溶剂或溶剂混合物分离。例如，通过蒸除反应中所用的溶剂和/或用极性质子或极性非质子溶剂如醇、酮、乙腈或其混合物替换其来分离式(6)化合物。如有必要可加入反溶剂。优选的反溶剂尤其为水、烃类和醚类。
根据步骤(v)的式(6)化合物至相应的式(7)的6，9-亚氨醚的转化例如借助于Beckmann重排反应完成。Beckmann重排原则上可在酸性、中性和碱性条件下进行。然而，由于大环内酯类对酸性条件的敏感性和可能的肟官能在碱性条件下的异构化，改变反应条件是可取的。
通过Beckmann重排实现式(6)的红霉素A9-肟衍生物的扩环的优选方法包括最初用磺酸衍生物、例如用烷基磺酰卤、芳基磺酰卤或芳基磺酸酐、尤其用芳基磺酰卤如尤其是对甲苯磺酰氯进行肟基团的O-磺酰化。因此形成的中间体肟磺酸酯或在其之前分离后或优选地直接被转化成式(7)的重排产物。反应有利地在无机或有机碱存在下、在适合的有机溶剂中、例如在水溶性有机溶剂与水的混合物如含水丙酮或含水二噁烷中、或在极性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙腈、吡啶或两种或更多种所述有机溶剂的混合物中进行。最优选的溶剂为丙酮或丙酮与水的混合物。
Beckmann重排反应优选在8至10的pH和在-10℃至10℃的温度进行。
在特别优选的方法实施方案中，在0℃至5℃的温度将对甲苯磺酰氯逐滴加入式(6)的肟在丙酮与水的混合物中的溶液，并通过加入含水氢氧化钠使pH保持在9.0以上。优选地，式(7)的亚氨醚从反应混合物结晶析出，
并在添加水和pH调节至10-12、优选10.5-11.0以及维持在例如5℃至30℃的温度后可通过过滤分离。
在其另一实施方案中，式(7)化合物从适当的溶剂或溶剂混合物再结晶。极性质子和极性非质子溶剂例如醇、酮或乙腈是进行上述重结晶的适合溶剂。
使用适合的还原剂将根据步骤(v)获得的式(7)的大环化合物酰亚胺酯(imidate)还原为式(1)的环氧化物。有两种常见方法可用于实施所述还原反应。
(a)第一种方法在适当的溶剂系统中使用复合金属氢化物。适合的氢化物还原剂包括氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠或硼氢化钾和氰基硼氢化钠。氢化铝锂和二异丁基氢化铝需要使用无水溶剂例如苯、甲苯、二乙醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷，而硼氢化钠或硼氢化钾和氰基硼氢化钠可在醇溶剂例如在甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中或在水中或在两种或更多种所提及溶剂的混合物中使用。根据本发明的优选的复合金属氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。优选的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水或其混合物。还原优选在-10℃至10℃和6.5至8.5的pH下进行。
(b)第二种方法在适合的催化剂存在下使用氢。例如，该方法包括通过在高压下催化氢化进行还原。反应通常通过在氢的高压气氛下振摇底物与催化剂在适合的溶剂如甲醇、乙醇、含水二噁烷或乙酸中的混合物来完成。
本发明方法的一个特别优选的实施方案包括通过在水与甲醇的混合物中用硼氢化钠处理以及将温度保持在-5℃至5℃将式(7)化合物还原至式(1)的环氧化物。在完成反应和适当的后处理后获得式(1)的环氧化物。
根据本发明的另一优选实施方案，通过从适当的溶剂或溶剂混合物结晶来分离所生成的式(1)化合物。优选用于结晶式(1)化合物的溶剂是极性质子和极性非质子溶剂，例如醇、酮或乙腈。如果必要，可以加入反溶剂。优选的反溶剂尤其是水、烃类和醚类。
本发明的又一实施方案包括通过与正丙胺反应将可根据本发明方法获得的式(1)的环氧化物转化为上述式(2)的泰拉霉素。用于这种转化的方法和条件例如在EP0988310或EP1253153中公开。优选地，使式(1)的环氧化物与正丙胺在C1-C4-链烷醇溶剂例如在异丁醇中、在升高的温度例如在35至75℃的温度反应。
下列实施例进一步说明本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1：将50.0g红霉素A9-(E)-肟加至500mL二氯甲烷。逐滴加入16mL乙酸酐，将混合物维持在室温达约3小时。将溶液加至300mL10％无水碳酸钾水溶液。加入150mL二氯甲烷，将混合物搅动30分钟，分离各层。用2x300mL10％碳酸钾水溶液洗涤有机层，之后在减压下蒸发，直至获得固体。获得60.1g式(3)化合物，其中R1和R2各为乙酰基(MS：833，API-ES)。
实施例2a：将370mLDMSO加至211g根据实施例1获得的式(3)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)在约1500mL二氯甲烷中的悬液。将混合物在-70℃冷却，逐滴加入73.6mL三氟乙酸酐。将混合物保持在-65/-70℃达30分钟，还逐滴加入165mL三乙胺。将混合物再次保持在-65/-70℃达35分钟，在约75分钟内加至1500mL水中。分离后，首先用1500mL水、然后用900mL水洗涤有机层，在减压下蒸发直至获得固体。获得234.4g式(4)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)(MS：831，API-ES)。
实施例2b：将16.5g根据实施例1的式(3)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)加至200mL二氯甲烷中。蒸馏混合物直至获得无水介质。加入40mLDMSO，将混合物在-70℃冷却。逐滴加入6.0mL三氟乙酸酐，之后将混合物保持在-65/-70℃达约20分钟。逐滴加入13mL三乙胺，将混合物保持在-65/-75℃达45分钟。在反应完成后再加入50mL二氯甲烷，最终将整个混合物加至200mL水中。分离后，用2x200mL水洗涤有机层，在减压下蒸发直至获得固体。获得14.9g式(4)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)。
在室温将0.5g之前获得的固体样品加至1.5mL丙酮。加入约1mL水直至获得沉淀的固体，过滤。获得0.38g纯的式(4)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)。
实施例3a：
(a)将25.0g根据实施例2a或2b获得的式(4)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)加至150mL二氯甲烷中。蒸馏混合物直至获得无水介质，保存溶液供以后使用。
(b)将6.8g三甲基溴化锍加至100mLTHF中。蒸馏32mL获得无水介质。之后将混合物冷却至约-20℃，加入8.5g叔丁醇钾。在75分钟内将混合物保持在-10/-20℃。然后将混合物冷却至-60℃/-70℃。
(c)将根据(a)的式(4)化合物的溶液缓慢加至根据(b)的反应混合物，同时将温度维持在约-70℃。添加完成后，将温度保持在约-70℃达2小时。在约10分钟内加入氯化铵水溶液(12.7g和110mL水)，将温度升至0/10℃。加入50mL二氯甲烷，用足量的20％NaOH将pH调节至10.5，分离各层。用100mL水洗涤有机层。将50mL水加至该有机层，蒸馏混合物直至观察到沉淀。加入25mL水，将混合物在约0/5℃冷却。过滤收集沉淀的固体，用2x25mL水洗涤。获得9.8g式(5)环氧化物(其中R1为乙酰基以及R2为氢)(MS：803，API-ES)。
实施例3b：
(a)将85.0g根据实施例2a或2b获得的式(4)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)加至425mL二氯甲烷。蒸馏混合物直至获得无水介质，保存溶液供以后使用。
(b)将27.9g三甲基溴化锍加至340mLTHF。蒸馏160mL以获得无水介质。之后将混合物冷却至约-20℃，加入34.8g叔丁醇钾。在95分钟内将混合物保持在-10/-20℃。然后将混合物冷却至-60℃/-70℃。
(c)将之前制备的根据(a)的式(4)化合物的溶液缓慢加至根据(b)的反应混合物，同时将温度维持在约-70/-80℃。添加后，将温度保持在约-70℃达约1小时。缓慢加入氯化铵水溶液(40.0g和400mL水)，将温度升至0/10℃。加入60mL二氯甲烷，用足量的20％NaOH将pH调节至10.2，分离各层。用2x400mL水洗涤有机层(约470mL)，经无水硫酸钠干燥。
将60mL丙酮加至100mL上述有机层。蒸馏混合物直至完成二氯甲烷的去除。将混合物冷却至室温，过滤，用冷却的丙酮洗涤。获得9.9g纯的式(5)环氧化物(其中R1为乙酰基以及R2为氢)。
实施例4a：
将约150mL甲醇加至2.5g式(5)环氧化物(其中R1为乙酰基以及R2为氢)直至获得总溶液。将混合物置于室温达4小时。然后将混合物首先加热至50℃，之后加热至60/65℃，置于该温度直至反应完成。最后将溶剂在减压下蒸发直至获得固体(2.4g式(6)化合物；MS：761，API-ES)。
实施例4b：将约1300mL甲醇加至34.4g式(5)的环氧化物(其中R1为乙酰基以及R2为氢)直至获得总溶液。将混合物置于室温达约4天直至反应完成。最终将溶剂在减压下蒸发直至获得固体(33.1g式(6)化合物)。
将1.5g之前获得的固体加至15mL庚烷与5mL丙酮的混合物。将混合物在65℃加热，获得完全溶液。之后将混合物在室温非常缓慢冷却。过滤沉淀的固体，用5mL庚烷洗涤。获得0.7g纯的式(6)化合物。
实施例5a：将100.8g式(6)化合物加至442.0g丙酮。缓慢加入345.2g水，将混合物冷却至0/5℃。再加入10mL丙酮。分批加入33.6g对甲苯磺酰氯，同时加入20％NaOH水溶液将pH维持在9.0-9.5。将混合物搅拌45分钟，静置，升温至约15/20℃。将混合物搅动1小时，之后缓慢加入980mL水。加入足量的氢氧化钠将混合物调节至pH11.0，搅拌90分钟，过滤，用2x80mL水洗涤。获得86.8g式(7)的亚氨醚(MS：743，API-ES)。
实施例5b：将15.8g式(6)化合物加至69.6g丙酮。缓慢加入54.0g水，将混合物冷却至0/5℃。分批加入5.3g对甲苯磺酰氯，同时加入20％NaOH水溶液将pH维持在9.0-9.5。将混合物搅拌35分钟，静置，升温至约15/20℃。将混合物搅动约2小时，之后缓慢加入94mL水。加入足量的氢氧化钠将混合物调节至pH10.5/11.0，搅拌60分钟，过滤，用2x39mL水洗涤。获得12.0g式(7)的亚氨醚。
将10.0g之前获得的固体与75mL丙酮的混合物回流直至获得完全溶解。在2小时内将混合物冷却至室温，之后冷却至约15℃，在30分钟内在此温度搅拌。过滤分离沉淀的固体，用2x5mL丙酮洗涤。获得5.8g纯的式(7)的亚氨醚。
实施例6：将45.0g式(7)的亚氨醚加至105.0g甲醇。缓慢加入91.0g水，将溶液冷却至-5/0℃。用18％HCl将pH调节至7.5，逐滴加入28.5g20％硼氢化钠水溶液。将溶液搅拌45分钟，将温度保持在-5/5℃和约7.5的pH。在约15分钟内加入161g乙酸异丙酯和75g水，加入足量的氢氧化钠将pH调节至11.5。将混合物加热至30/40℃，分离各层。用30.7g乙酸异丙酯萃取水层。将169.6g水和19.2g乙酸异丙酯加至合并的有机层，将混合物冷却至0℃。通过加入足量的18％HCl将pH调节至约2.0，将条件维持约30分钟。分两次加入45.0gN-甲基葡糖胺，将pH重新调节至2.0，将混合物搅动45分钟。用足量的20％NaOH将pH调节至约8.2，加入14.7g乙酸异丙酯。将混合物加热至35℃，用足量的20％NaOH将pH再次调节至约11.5。加入170.0g乙酸异丙酯，分离各层。再次用100mL乙酸异丙酯萃取水层。将250.0g水缓慢加至有机层，将混合物冷却至0℃。通过加入足量的18％HCl将pH调节至2.0，加入30g乙酸异丙酯和30g水。将pH和温度条件维持约30分钟。加入20.0gN-甲基葡糖胺，将pH重新调节至2.0，将混合物搅动45分钟。之后将混合物加热至30/40℃，将pH调节至约11.5。将pH和温度条件维持约30分钟，分离各层。用98.0g乙酸异丙酯萃取水层，将合并的有机层在减压下蒸发直至获得固体(45.2g式(1)的氮杂内酯)。
将之前获得的固体加至230mL丙酮。将混合物加热，回流约10分钟直至获得完全溶解，之后冷却至约50℃。逐滴加入400mL水，将混合物缓慢冷却至15/20℃。将沉淀的固体过滤，用57mL水和57mL丙酮与水2∶3的混合物洗涤。获得37.2g纯的式(1)的氮杂内酯(MS：747，API-ES)。
实施例7：
(a)将150.4g红霉素A9-(E)-肟加至1500mL二氯甲烷中。逐滴加入50mL乙酸酐，将混合物维持在室温达3小时。加入1000mL二氯甲烷和1000mL10％碳酸钠水溶液。将混合物搅动30分钟，分离各层。用2x1000mL10％碳酸钠水溶液洗涤有机层。保存所得含有式(3)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)的有机层以用于下列步骤。
(b)蒸馏根据上述步骤(a)的粗产物直至获得25-30％的初始体积。加入300mLDMSO，将混合物在-70℃冷却，逐滴加入56mL三氟乙酸酐。将混合物保持在-65/-70℃达30分钟，同时逐滴加入125mL三乙胺。将混合物再次保持在-65/-70℃达30分钟，在约1小时内加至900mL水。分离后，用2x900mL水洗涤有机层，在减压下蒸发直至获得固体(160.4g式(4)化合物，其中R1和R2各为乙酰基)。
(c)将160.4g根据上述步骤(b)获得的式(4)化合物(其中R1和R2各为乙酰基)加至700mL二氯甲烷。蒸馏混合物直至获得无水混合物，然后保存供以后使用。
将55.3g三甲基溴化锍加至700mLTHF。蒸馏420mL以获得无水介质。之后将混合物在-20℃冷却，分批加入60.2g叔丁醇钾。将混合物在-10/-20℃保持75分钟。然后将混合物冷却至-60℃，之后冷却至-70/-80℃。
将之前制备的式(4)化合物溶液缓慢加至反应混合物，将温度维持在-70/-80℃。添加后，将温度在-65/-70℃保持30分钟。加入200mL二氯甲烷，将混合物静置，升温至约-40/-50℃。在约15-30分钟内加入氯化铵水溶液(72.0g于650mL中)，使温度升至10/20℃。分离各层。用2x600mL水洗涤有机层。蒸馏最终有机层直至获得20-30％起始体积，加入600mL2-丙醇。进一步蒸馏混合物直至观察到开始沉淀。将混合物缓慢冷却至10℃，在该温度放置90分钟。过滤反应混合物，用60mL冷却的2-丙醇洗涤，获得117.1g式(5)的环氧化物(其中R1为乙酰基以及R2为氢)。
(d)将117.1g根据步骤(c)获得的环氧化物加至4500mL甲醇。在室温将混合物搅拌放置7天，在减压下蒸发，直至获得固体(109.8g式(6)化合物)。
(e)将根据步骤(d)获得的109.8g式(6)化合物加至485.4g丙酮。缓慢加入378.7g水，将混合物冷却至-5/5℃。分批加入36.3g对甲苯磺酰氯，通过同时加入20％NaOH水溶液将pH维持在9.0-9.5。将混合物搅拌40分钟，静置，升温至约15/20℃。将混合物再搅动3小时，之后缓慢加入1076mL水。通过加入足量的氢氧化钠将混合物调节至pH11.0，搅拌1小时，过滤，用275mL冷却的水洗涤。获得101.4g式(7)的亚氨醚。
(f)将101.4g根据步骤(e)获得的式(7)的亚氨醚加至236.8g甲醇。缓慢加入196.7g水，将溶液冷却至-5/5℃。用18％HCl将pH调节至7.5，逐滴加入63.6g20％硼氢化钠水溶液。将溶液搅拌30分钟，将温度保持在-5/5℃和约7.5的pH。在15分钟内加入357.3g乙酸异丙酯和169.6g水，加入足量的氢氧化钠将pH调节至11.5。将混合物加热至25/30℃，分离各层。弃去水层。将382.9g水加至有机层，将混合物冷却至0℃。加入足量的18％HCl将pH调节至2.0，将条件维持约30分钟。分两批加入101.5gN-甲基葡糖胺，将pH调节至2.0，将混合物振荡45分钟。加入394.2g乙酸异丙酯，用20％氢氧化钠将pH调节至约11.0，分离各层。将564.4g水加至有机层，将混合物冷却至0℃。通过加入足量的18％HCl将pH调节至2.0，将条件维持约30分钟。加入33.9gN-甲基葡糖胺，将pH重新调节至2.0，将混合物搅动45分钟。首先将pH调节至约8.5，再调至约11.0，在将混合物与25/30℃加热后。分离各层，在低压下蒸发有机层直至获得固体(90.4g式(1)的氮杂内酯)。
实施例8：将90.4g根据实施例6或7获得的式(1)的氮杂内酯加至900mL异丁醇。加入100mLN-丙基胺，同时将混合物在55/65℃加热。将温度维持15小时，进一步添加N-丙基胺，如需要，直至反应完成。最终，在低压下蒸发溶剂直至获得固体(95.7g式(2)的泰拉霉素)。
Claims (12)
1.用于制备下式化合物的方法
包括以下步骤：
(i)保护红霉素A9-(E)-肟的C-2’的羟基以及任选地保护C-9肟基团，以获得下式化合物
其中R1为羟基保护基团以及R2为氢或肟保护基团；
(ii)在氧化剂存在下氧化式(3)化合物以便获得下式化合物
其中R1和R2如上文所定义；
(iii)将式(4)化合物转化为相应的下式的环氧化物
其中R1和R2各自如上文所定义；
(iv)去除式(5)化合物的保护基团R1以及任选地R2，以产生下式化合物
(v)使式(6)的肟经受Beckmann重排以便获得相应的下式的6,9-亚氨醚
(vi)还原式(7)的亚氨醚以获得式(1)的环氧化物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(ii)中式(3)化合物的氧化用二甲基亚砜进行，二甲基亚砜通过三氟乙酸酐、草酰氯、多磷酸、吡啶-SO3复合物或乙酸酐活化。
3.根据权利要求2的方法，其中步骤(ii)中式(3)化合物的氧化用二甲基亚砜进行，二甲基亚砜通过三氟乙酸酐活化。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中式(3)和(4)中R1和R2均为乙酰基。
5.权利要求1至3中任一项的方法，其中根据步骤(iii)的式(5)的环氧化物的制备包括使C-4”位的羰基与亚甲基锍离子反应。
6.权利要求1至3中任一项的方法，其中通过用C1-C4-链烷醇处理进行保护基团R1和任选地R2的去除。
7.权利要求6的方法，其中通过用甲醇处理进行保护基团R1和任选地R2的去除。
8.权利要求1至3中任一项的方法，其中根据步骤(v)的式(7)化合物的制备通过使式(6)的肟与磺酸衍生物反应来进行。
9.权利要求8的方法，其中根据步骤(v)的式(7)化合物的制备通过使式(6)的肟与对甲苯磺酰氯反应来进行。
10.权利要求1至3中任一项的方法，其中根据步骤(vi)的式(7)的亚氨醚的还原用复合金属氢化物作为还原剂进行。
11.下式化合物
12.用于制备泰拉霉素的方法，其包括根据权利要求1至10中任一项的方法制备式(1)化合物，并使如此获得的式(I)化合物与正丙胺反应。
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