JP2023500897A - 実質的に純粋なクラリスロマイシン ９－オキシム（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ９－ｏｘｉｍｅ）及びその調製 - Google Patents

実質的に純粋なクラリスロマイシン ９－オキシム（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ９－ｏｘｉｍｅ）及びその調製 Download PDF

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Abstract

本発明は、実質的に純粋なクラリスロマイシン ９－オキシム（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ９－ｏｘｉｍｅ）、より特定すると、９８％を超える純度を有し、対応する（Ｚ）－異性体は１％以下である、クラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムに関する。本発明は、更に式（Ｉ）のクラリスロマイシン９（Ｅ）－オキシムの調製方法、その薬学的に許容される塩及び精製に関する。TIFF2023500897000011.tif56170

Description

本出願は、２０１９年１０月２９日に出願されたインドの仮出願である印国特許第２０１９２１０４３７２２号に対して利益を主張し、その内容は、本明細書の参照により包含される。
本発明は、実質的に純粋なクラリスロマイシン ９－オキシム（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ９－ｏｘｉｍｅ）、より特定すると、９８％を超える純度を有するクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ９（Ｅ）－ｏｘｉｍｅ）及び１％以下の対応する（Ｚ）－異性体に関する。本発明は、更に、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムの調製方法、その薬学的に許容される塩及び精製に関する。
Figure 2023500897000002
クラリスロマイシン（６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ）（（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）（６－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ））は、肺炎、ヘリコバクターピロリを含む多様な細菌感染を処置するために使用される、強力なマクロライド系抗生物質であり、連鎖球菌性咽頭炎におけるペニシリンの代替手段である。クラリスロマイシンは、好気性及び嫌気性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して非常に効果的である。式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシム（６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ ９－オキシム）（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ９－ｏｘｉｍｅ（６－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ９－ｏｘｉｍｅ））は、現在前臨床研究下にある多様なＡＰＩにおいて使用される高度な中間体であり、素晴らしい抗菌活性を有する抗生物質としての役割を果たしている。式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムは、分子式Ｃ３８Ｈ７ＯＮ２Ｏ１３及び分子量７６２．９を有する。
Figure 2023500897000003
式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムは、二つの形態、すなわち式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム［９（Ｅ）－６－Ｏ－メチル－エリスロマイシン オキシム］（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ９（Ｅ）－ｏｘｉｍｅ［９（Ｅ）－６－Ｏ－Ｍｅｔｈｙｌ－ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｘｉｍｅ］）及び式（ＩＩ）のクラリスロマイシン ９（Ｚ）－オキシム［９（Ｚ）－６－Ｏ－メチル－エリスロマイシン オキシム］（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ９（Ｚ）－ｏｘｉｍｅ［９（Ｚ）－６－Ｏ－Ｍｅｔｈｙｌ－ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｏｘｉｍｅ]）で存在することが知られている。
Figure 2023500897000004
異性体の両方が構造的に類似しているため、式（ＩＩ）のクラリスロマイシン ９（Ｚ）－オキシムを実質的に含まない、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを得ることは難しい。
クラリスロマイシン ９－オキシムは、６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａの誘導体として米国特許第４，６８０，３８６ Ａ号（以下ＵＳ’３８６）で最初に公開された。ＵＳ’３８６は、６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ ９－オキシムの調製のための方法を記載する。しかしながら、それは対応するＥ又はＺ－オキシムの純度及び含有量については記載していない。
米国特許第５，８３７，８２９ Ａ号（以下ＵＳ’８２９）は、２’，４”－Ｏ－ビス（トリメチルシリル）－６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ ９（Ｏ－ｔ－ブチルジフェニルシリル） オキシム（２’，４”－Ｏ－ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）－６－Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ａ ９（Ｏ－ｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ） ｏｘｉｍｅ）から６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ－９－オキシムを調製する方法を記載する。主な欠点は、前記方法が、酸及び塩基に敏感である高価なシリル化剤を含むことである。さらに、ＵＳ’８２９は、異性体の分離方法を記載していない。
米国特許第６，１１０，９６５ Ａ号は、６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａから６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ－９（Ｅ）－オキシムを調製する方法を記載する。この方法は、カラムクロマトグラフィーによる、６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ ９（Ｅ）－オキシム及び６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ ９（Ｚ）－オキシムの分離を含む。
ＰＣＴ特許出願である国際公開第２００９／００７９８８ Ａ１号は、６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａから６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ ９（Ｅ）－オキシムを調製する方法を記載する。この方法は、６－Ｏ－メチルエリスロマイシン Ａ ９－オキシムの望ましくない異性体（Ｚ－異性体）の含有量を記載しておらず、望ましい異性体の純度は、たったの９５％である。
上記で議論される参考文献は、手順の任意の順番での、すなわち、６－ＯＨのメチル化に続くオキシム形成又はオキシム形成に続くメチル化による、エリスロマイシンからのクラリスロマイシン オキシムの調製を公開する。これらの方法は、保護／脱保護の工程、低純度のオキシムを含み、及び単調で長い精製方法を含む。従って、純粋なクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを達成することは、依然として必要性があり、それゆえに、本発明者は、精製有り又は無しで、実質的に純粋なクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを得るための、改良した方法を提案している。
米国特許第４，６８０，３８６ Ａ号 米国特許第５，８３７，８２９ Ａ号 米国特許第６，１１０，９６５ Ａ号 国際公開第２００９／００７９８８ Ａ１号
本発明の主な目的は、実質的に純粋な式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムを調製するための方法を提供することである。
本発明のある目的は、精製を含んで又は含まないで、実質的に純粋な式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムを調製するための方法を提供することである。
さらに本発明のある目的は、式（ＩＩ）の対応する９（Ｚ）－オキシムを実質的に含まない、実質的に純粋な式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを調製するための方法を提供することである。
一つの態様において、本発明は、９８％を超える純度を有し、一方で対応するＺ－異性体は１％以下である、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム及びその薬学的に許容される塩を提供する。
ある態様において、本発明は、９８％を超える純度を有し、一方で対応するＺ－異性体は１％以下である、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム及びその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供する。
ある態様において、本発明は、実質的に純粋な、式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシム及びその塩を調製するための方法を提供する。
ある態様において、本発明は、精製を含み又は含まずに、実質的に純粋な、式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシム及びその塩を調製するための方法を提供する。
ある態様において、本発明は、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム及びその塩を調製するための方法を提供する。
ある態様において、本発明は、精製を含み又は含まずに、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを調製するための方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、９８％を超える純度を有し、対応するクラリスロマイシン ９（Ｚ）－オキシムは１％以下である、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム及びその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023500897000005
 それらは、工程：
ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）のクラリスロマイシンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる工程；
ｂ）溶媒を、濃縮された反応溶液に添加し、有機層のｐＨを調節し、有機層を濃縮する工程；
ｃ）塩素系溶媒を濃縮された反応物へと添加し、Ｚ－異性体を分離させる工程；
ｄ）式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを精製する工程
を含む方法により得られる。
一つの実施形態において、本発明は、実質的に純粋な、式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムを調製するための方法であって、工程：
ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）のクラリスロマイシンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる工程；
ｂ）溶媒を、濃縮された反応溶液に添加し、有機層のｐＨを調節し、有機層を濃縮する工程；
ｃ）任意に、式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムを精製する工程
を含む方法を提供する。
ある実施形態において、本発明は、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを調製するための方法であって、工程：
ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）のクラリスロマイシンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる工程；
ｂ）溶媒を、濃縮された反応溶液に添加し、有機層のｐＨを調節し、有機層を濃縮する工程；
ｃ）塩素系溶媒を濃縮された反応物へと添加し、Ｚ－異性体を分離させる工程
を含む方法を提供する。
一つの実施形態において、実質的に純粋なクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムは、９０％を超えるＥ異性体を含む。
一つの実施形態において、実質的に純粋なクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムは、９５％を超えるＥ異性体を含む。
一つの実施形態において、実質的に純粋なクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムは、９８％を超えるＥ異性体を含む。
ある実施形態において、本発明は、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを調製するための方法であって、工程：
ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）のクラリスロマイシンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる工程；
ｂ）溶媒を、濃縮された反応溶液に添加し、有機層のｐＨを調節し、有機層を濃縮する工程；
ｃ）塩素系溶媒を濃縮された反応物へと添加し、Ｚ－異性体を分離させる工程；
ｄ）式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを精製する工程
を含む方法を提供する。
一つの実施形態において、実質的に純粋なクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムは、９５％を超えるＥ異性体を含む。
一つの実施形態において、実質的に純粋なクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムは、９８％を超えるＥ異性体を含む。
本明細書の目的のために、上記で使用される用語「式（ＩＶ）のクラリスロマイシン」の意味は、詳細に言及される場合を除いて、任意の多形、又は水和物、クラスレート、溶媒和物若しくはその混合物、及び任意の純粋な状態にある、式（ＩＶ）のクラリスロマイシンを含む。
本明細書の目的のために、本明細書における用語「実質的に純粋な」式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムの意味は、１０％以下の；好ましくは５％以下の、他の不純物を含む。
本明細書の目的のために、本明細書における用語「実質的に純粋な」式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムの意味は、５％以下の；好ましくは２％以下の；より好ましくは１％以下の、Ｚ－異性体を含む。
本発明を、以下でより十分に記載する。本発明は、数多くの異なる形態で具体化され、本明細書で説明される実施形態に制限されると解釈されるべきではない；それどころか、これらの実施形態は、この公開が適用される法的要件を満たすために、提供される。明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈上他が明確に示される場合を除いて、複数の指示対象を含む。
本発明のある実施形態において、用語「塩（ｓａｌｔ）」は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等；及び無機酸、例えば塩酸、スルホン酸、リン酸、ヨウ化水素酸等との、薬理学的に許容される塩を意味する。
本明細書で使用される用語である溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）は、単一の溶媒又は複数の溶媒の混合物を参照する。
本明細書で使用される用語「濃縮された（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）」は、混ぜることのできる最小の容積まで、溶媒を除去することを参照する。
本明細書の目的のために、上記で使用される用語「実質的に純粋な（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ）」の意味は、１．０％以下の式（ＩＩ）のクラリスロマイシン ９（Ｚ）－オキシムを含む、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを参照する。
本明細書で言及される「精製」工程は、先行技術分野においてよく知られた異なる精製技術を使用することにより、実施される。
方法は、以下の一般的な合成スキームにおいて説明される：
Figure 2023500897000006
 本発明のある実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、モノ（ｍｏｎｏ）、ジ（ｄｉ）及びトリ（ｔｒｉ）アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、１，５－ ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、イミダゾール、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、酢酸ナトリウム三水和物、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等からなる群から選択される。
本発明のある実施形態において、工程（ａ）及び工程（ｂ）における溶媒は、水、アルコール溶媒、塩素系溶媒、エーテル溶媒等又はその混合物から選択される。
本発明のある実施形態において、工程（ｄ）における精製は、水、アルコール溶媒、炭化水素溶媒及びエーテル溶媒、極性プロトン性若しくは極性非プロトン性溶媒等又はその混合物から選択される溶媒において実施される。
本発明のある実施形態において、工程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｄ）におけるアルコール溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール等又はその混合物からなる群から選択される。
本発明のある実施形態において、工程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｃ）における塩素系溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド、トリクロロエチレン、パークロロエチレン等及びその混合物からなる群から選択される。
本発明のある実施形態において、工程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｄ）におけるエーテル溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメトキシメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ポリエチレングリコール等及びその混合物からなる群から選択される。
本発明のある実施形態において、工程（ｂ）におけるｐＨは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等又はその混合物からなる群から選択される塩基を使用して調節される。
本発明のある実施形態において、工程（ｄ）における炭化水素溶媒は、脂肪族又は芳香族の炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル等及びその混合物から選択される。
本発明のある実施形態において、工程（ａ）における反応のｐＨは、選択的であり、それは６～１０；好ましくは７～８の範囲にあり、ｐＨは炭酸水素ナトリウムを使用して調節される。
本発明のある実施形態において、工程（ｂ）におけるｐＨの範囲は、６～１０；好ましくは７～８の間である。
更に本発明のある実施形態において、反応、単離及び精製工程は、０℃から１２０℃の温度の間で実施される。
本発明の方法は、以下の実施例により記載され、それは単なる説明であり、どのような方法においても発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
［実施例１：クラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムの調製］
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９２Ｋｇ）、メタノール（２．５Ｌ）の溶液に対して、酢酸ナトリウム三水和物（１．８５Ｋｇ）が室温（ｒｔ）で添加され、続いてクラリスロマイシン（０．５Ｋｇ）が添加された。反応混合物は、２０から２４時間、かき混ぜながら、還流させた。反応溶液は、混ぜることのできる最小の容積まで濃縮され、ジクロロメタン（３．０Ｌ）及び水（２．５Ｌ）が補充された。有機層は分離され、ｐＨを約８に調節するために１０％の炭酸水素ナトリウムで処理され、ろ液はジクロロメタンにより抽出され、ブラインによりウォッシュされ、真空下で濃縮された。ジクロロメタンが、濃縮物に添加され、３０分間室温でかき混ぜられ、ろ過及び濃縮された。イソプロピルアルコール（３．５Ｌ）が、４０℃から５０℃で、濃縮された有機層へと添加され、結果として生じた産物は、かき混ぜられる最小の容積まで濃縮され、更に７５℃から８５℃へと０～２時間温められた。反応混合物は、かき混ぜられながら０℃から５℃へと冷却され、ろ過され、得られた固体は、イソプロピルアルコールでウォッシュされ、乾燥させて、ＨＰＬＣ純度９８．１９％のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム（０．３２Ｋｇ、収率６２．７２％）及び０．８４％のクラリスロマイシン ９（Ｚ）－オキシム、ＬＣＭＳ：７６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ：５．０７９－５．０５２ （ｄ， １Ｈ）， ４．９２１－４．９１０ （ｄ， １Ｈ）， ４．５２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４１３－４．３９５ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１０－３．９７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３６－３．７１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２３－３．６０５ （ｄ， １Ｈ）， ３．４５８－３．４４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９８－３．２７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２６－３．１８３ （ｑ， １Ｈ）， ３．０６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００７－２．９８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５６－２．８３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４３－２．５２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６１－２．３９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５７－２．３１９ （ｄ， １Ｈ）， ２．２７０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１４－１．８７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６０－１．６２９ （ｄ， １Ｈ）， １．５７１－１．３７５ （ｍ， ７Ｈ）， １．２８０－１．２６４ （ｄ， ３Ｈ）， １．２１７－１．１６０ （ｍ， １２Ｈ）， １．０９７－１．０８６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０４４－１．０２５ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９５９－０．９４２ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８１７－０．７８０ （ｔ， ３Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）δ： １７５．７１， １７０．１５， １０２．７７， ９５．９７， ８０．４７， ７８．６７， ７８．３６， ７７．９９， ７６．８２， ７４．０５， ７２．６７， ７１．２０， ７０．２４， ６８．５９， ６５．５７， ６５．２８， ６４．３６， ５１．１３， ４９．４３， ４５．０５， ４０．３０， ３９．０３， ３７．３７， ３４．８７， ３２．７０， ２９．１６， ２５．３２， ２５．２５， ２１．４５， ２１．３８， ２１．１１， １９．９７， １８．６３， １８．５５， １６．０１， １４．９３， １０．５６， ９．１３；
ＮＸＲＦＴラマンモジュール及びＫＢｒペレットに分散させたサンプルを用いたＦＴＩＲスペクトロメーターは、以下の特徴的なピーク値を有した：３４２１．２５， ２９７８．１９， ２９４１．０４， ２８８２．４８， ２８３１．５８， ２７９３．９３， １７４６．４７， １７１５．３０， １６４４．１０， １４６０．９３， １４０３．３３， １３４９．５０， １２８８．３６， １２６４．５９， １２５０．１８， １１８４．６８ １１６９．８６， １１１１．７９， １０７５．２５， １０１１．７２ 及び ９５５．８４ ｃｍ－１。
［実施例２：クラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムの調製］
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９２Ｋｇ）、メタノール（２．５Ｌ）の溶液に対して、酢酸ナトリウム三水和物（１．８５Ｋｇ）が室温（ｒｔ）で添加され、続いて炭酸水素ナトリウム（０．０２８Ｋｇ）及びクラリスロマイシン（０．５Ｋｇ）が１０℃から２０℃で添加された。反応混合物は、２０～２４時間、かき混ぜながら、還流させた。反応溶液は、混ぜることのできる最小の容積まで濃縮され、ジクロロメタン（５．０Ｌ）及び水（３．０Ｌ）が補充された。有機層は分離され、ｐＨを約８に調節するために１０％ ａｑ．の炭酸水素ナトリウム溶液で処理された。エマルションを含む二相性の反応混合物は、ろ過され、くっきりとした二相性のろ液は分離され、ブラインによりウォッシュされ、真空下で濃縮された。ジクロロメタンは、濃縮物に添加され、３０分間室温でかき混ぜられ、ろ過及び濃縮された。イソプロピルアルコール（２．０Ｌ）は、４０℃から５０℃で、濃縮された有機層へと添加され、結果として生じた産物は、かき混ぜられる最小の容積まで濃縮され、更に８０℃から８５℃へと０～２時間温められた。反応混合物は、かき混ぜられながら０℃から１０℃へと冷却され、ろ過され、得られた固体は、イソプロピルアルコールでウォッシュされ、乾燥させて、ＨＰＬＣ純度９８．１９％のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム（０．３４Ｋｇ、収率６６．６７％）及び０．８４％のクラリスロマイシン ９（Ｚ）－オキシム、ＬＣＭＳ：７６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。

Claims (14)

  1. ９８％を超える純度を有し、対応するＺ－異性体は１％以下である、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム及びその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023500897000007
  2. ９８％を超える純度を有し、対応するクラリスロマイシン ９（Ｚ）－オキシムは１％以下である、実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシム及びその薬学的に許容される塩が、
    工程：
    ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）のクラリスロマイシンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる工程；
    ｂ）溶媒を、濃縮された反応溶液に添加し、有機層のｐＨを調節し、有機層を濃縮する工程；
    ｃ）塩素系溶媒を濃縮された反応物へと添加し、Ｚ－異性体を分離させる工程；
    ｄ）任意に、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムを精製する工程
    を含む方法により得られる、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023500897000008
  3. 実質的に純粋な、式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムであって、
    Figure 2023500897000009
     工程：
    ａ）塩基及び溶媒の存在下で、式（ＩＶ）のクラリスロマイシンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる工程；
    Figure 2023500897000010
     ｂ）溶媒を、工程（ａ）の濃縮された反応溶液に添加し、有機層のｐＨを調節し、有機層を濃縮する工程；
    ｃ）任意に、式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムを精製する工程
    を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 工程（ａ）における塩基が、モノ、ジ及びトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、１，５－ ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、イミダゾール、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、酢酸ナトリウム三水和物、酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムからなる群から選択される、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 工程（ａ）及び工程（ｂ）における溶媒が、水、アルコール溶媒、塩素系溶媒及びエーテル溶媒から選択される、請求項２又は３に記載の方法。
  6. 精製のために使用される溶媒が、水、アルコール溶媒、炭化水素溶媒及びエーテル溶媒並びに極性プロトン性又は極性非プロトン性溶媒から選択される、請求項２又は３に記載の方法。
  7. アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロパノール及びｎ－ブタノールからなる群から選択される、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 塩素系溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、エチレンジクロリド、トリクロロエチレン及びパークロロエチレンからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  9. エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメトキシメタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項５又は６に記載の方法。
  10. 工程（ｂ）におけるｐＨが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される塩基を使用することにより調節される、請求項２又は３に記載の方法。
  11. 工程（ｂ）におけるｐＨが、ｐＨ ６から１０の間で調節される、請求項２又は３に記載の方法。
  12. 工程（ｄ）における炭化水素溶媒が、脂肪族又は芳香族の炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、メチルシクロヘキサン及び石油エーテルから選択される、請求項６に記載の方法。
  13. 実質的に純粋な、式（Ｉ）のクラリスロマイシン ９（Ｅ）－オキシムが、９８％を超える（Ｅ）－異性体及び１．０％以下の（Ｚ）－異性体を含む、請求項２に記載の方法。
  14. 実質的に純粋な、式（ＩＩＩ）のクラリスロマイシン ９－オキシムが、５％以下の不純物を含む、請求項３に記載の方法。
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