KR100499595B1 - 4″-치환된 9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 ａ유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 (여기서, R4는 본원에 정의된 바와 같음) 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법, 뿐 아니라 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 화학식 3의 화합물은 항균제의 합성에서 중간체이다.
<화학식 3>

Description

4″-치환된 9-데옥소-9Ａ-아자-9Ａ-호모에리트로마이신 Ａ 유도체의 제조 방법 {Process for Preparing 4″-Substituted-9-Deoxo-9A-Aza-9A-Homoerythromycin A Derivatives}
본 발명은 인간을 포함하는 포유류 뿐 아니라 어류 및 조류에서 항균제 및 항원충제로 유용한 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A (이하, "아잘리드")의 C-4" 치환된 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 아잘리드의 안정한 중간체를 제조하는 방법 뿐 아니라 본 발명의 아잘리드를 제조하는 방법에서 중간체의 결정질 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법으로 제조된 신규 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 방법으로 제조된 신규 화합물을 박테리아 감염 및 원생동물 감염의 치료를 필요로 하는 포유류, 어류 및 조류에게 투여함으로써 포유류, 어류 및 조류에서 박테리아 감염 및 원생동물 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
마크롤리드계 항생제는 포유류, 어류 및 조류에서 광범위한 박테리아 감염 및 원생동물 감염의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 이러한 항생제는 시판되고 본원에서 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 제4,474,768호 및 제4,517,359호에 언급된 아지트로마이신과 같은 에리트로마이신 A의 다양한 유도체를 포함한다. 아지트로마이신 및 다른 마크롤리드계 항생제와 같이, 본 발명의 마크롤리드계 화합물은 이하에서 기재하는 바와 같이 다양한 박테리아 감염 및 원생동물 감염에 대해 강력한 활성을 갖는다.
상기 아잘리드를 상업적 규모로 제조하는 데는 불량한 수율 및 몇몇 합성 중간체의 불안정성, 뿐 아니라 원치않는 불순물의 존재를 포함하는 (이에 한정되지는 않음) 여러가지 어려움이 따랐었다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 이소프로판올을 포함하는 유기 용매 중에서 약 40 ℃이상의 온도로 화학식 HNR8R15의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
식 중,
R3는 -CH2NR8R15이고;
R8은 C1-C10 알킬이고;
R15은 H 또는 C1-C10 알킬이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, R8은 프로필이고, R15은 H이다. 특히 바람직한 실시양태에서, R8은 n-프로필이고 R15은 H이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 유기 용매는 이소프로판올이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 이소프로판올을 포함하는 유기 용매 중에서 약 40 ℃ 이상의 온도로 n-프로필아민과 반응시킴으로써 하기 화학식 1a의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 유기 용매는 이소프로판올이다.
본원에서 사용되는 용어 "용액" 및 "혼합물"은 다른 언급이 없는 한, 이들 성분의 분산 상태에 상관없이 상호교환적으로 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 어구 "이소프로판올을 포함하는 유기 용매"는 다른 언급이 없는 한, 비수용성 용매 또는 비수용성 용매들의 혼합물이며, 이 때 용매 중 하나 이상이 이소프로판올인 것을 의미한다. 본 출원에서, 용어 "화학식 1의 화합물"에는 화학식 1의 화합물과 화학식 1a의 화합물 둘다가 포함된다. 화학식 1a의 화합물이 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 실시양태이며, 이는 본원에서 기재된 방법의 실시양태 및 바람직한 실시양태 모두에 적용된다.
본원에 기재된 방법의 실시양태에서, 온도는 약 95 ℃ 미만이고, 바람직한 실시양태에서, 온도는 약 80 ℃ 미만이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 온도는 약 50 ℃ 내지 약 76 ℃이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 온도는 약 50 ℃ 내지 약 55 ℃이다.
본원에 기재된 방법의 바람직한 실시양태에서, 반응은 대략 대기압에서 수행된다. 본 출원에서, 용어 "대기압"은 특정 고도에 대해 기상학적인 대기압의 일반적인 범위내의 압력을 의미하며, 용어 "승압"은 대기압보다 높은 압력을 의미한다. 본원에 기재된 방법의 다른 실시양태에서, 반응은 승압에서 수행된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 트리에틸아민이 이소프로판올 외에 사용될 수 있다.
본 출원의 바람직한 실시양태 외에, 화학식 1의 화합물을 제조하는 화학식 2의 화합물과 아민과의 반응이 이소프로판올을 포함하는 용매외의 다른 용매 중에서 성공적으로 수행된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 2의 화합물을 화학식 NHR8R15의 아민과 유기 용매 (여기서, 용매는 벤질 알코올, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, DMSO, t-부탄올, n-부탄올, 디이소프로필에테르, MTBE와 DMF의 혼합물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 중에서 약 40 ℃ 이상의 온도로 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 반응은 승압에서 수행될 수 있으나, 약 대기압에서 수행되는 것이 바람직하다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 촉매량의 루이스산을 첨가함으로써 가속된다. 실시양태에서, 루이스산은 마그네슘 브로마이드, 칼륨 요오다이드, 리튬 퍼클로레이트, 마그네슘 퍼클로레이트, 리튬 테트라플루오로보레이트, 피리디늄 히드로클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 시약이다. 루이스산이 마그네슘 브로마이드인 것이 바람직하다.
본원에 기재한 방법의 실시양태에서, 아민의 몰량은 화학식 2의 화합물의 몰량의 약 5배 이상이다. 본원에 기재한 방법의 또 다른 실시양태에서, 이소프로판올 중 아민의 농도는 약 5 몰랄 이상이다. 특히 바람직한 실시양태에서, n-프로필아민의 농도는 이소프로판올 중에서 약 6 내지 7 몰랄이다.
상기 방법의 실시양태에서, 화학식 2의 화합물은 약 24 시간 이상동안 아민과 반응한다. 바람직한 실시양태에서, 아민의 몰량은 화학식 2의 화합물의 몰량의 약 5배 이상이고, 화학식 2의 화합물은 약 24 시간 이상 동안 아민과 반응한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 온도는 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃이다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 아민의 몰량은 화학식 2의 화합물의 몰량의 약 20배이고, 이소프로판올 중 아민의 농도는 약 6 몰랄이며, 화학식 2의 화합물은 약 50 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도에서 약 24 시간 이상동안 아민과 반응한다.
본원에 기재한 방법의 다른 실시양태는 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태를 결정화하는 단계를 더 포함한다. 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태는 수성 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 실시양태에서, 수성 용매 혼합물은 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비수성 용매를 포함한다. 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태는 유기 (C6-C10)알칸 용매 또는 이러한 유기 알칸 용매들의 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물을 알칸 용매와 함께 가열한 다음 냉각시켜 결정화를 행함으로써 결정화된다. 바람직한 실시양태에서, 유기 (C6-C10)알칸 용매는 헵탄 또는 옥탄으로부터 선택되고, 헵탄이 가장 바람직하다. 다른 실시양태에서, 이하에서 기재하는 바와 같이, 유리 염기는 화학식 1의 화합물의 산 부가염으로부터 제조된다. 본원에서 사용되는 "알칸"은 다른 언급이 없는 한, 선형, 환형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 방법의 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 화학식 1의 화합물을 수-혼화성 용매 중에서 산을 포함하는 용액으로 처리함으로써 제조된다. 바람직한 실시양태에서, 산 용액을 화학식 1의 화합물과 물을 포함하는 용액에 가한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 산은 인산, L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 산은 인산이다. 더욱 바람직한 다른 실시양태에서, 용매는 에탄올을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 1의 화합물의 산 부가염을 단리하는 단계를 더 포함한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법으로 90 % 이상 순수한, 더욱 바람직하게는 95 % 이상 순수한, 가장 바람직하게는 98 % 이상 순수한 화학식 1의 화합물을 제조한다. 특히, 본 발명의 방법으로 비경구 투여용 제제의 제조에 사용하기에 적합한 순도 프로파일을 갖는 화학식 1의 화합물이 제조된다. 비경구 제제의 요구조건, 예를 들어 예외적인 순도 및 용액 중 작은 입자 크기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 멸균되고 발열원이 제거되도록 제제화된다 (문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition, Gennaro, ed. (1990), pages 1545-1580] 참고).
다른 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 1의 화합물의 산 부가염을 물과 비극성 용매의 혼합물 중에서 염기로 처리하여 화학식 1의 화합물의 유리 염기를 수득하는 단계를 더 포함한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 염기는 이염기성 탄산염이고, 특히 바람직한 실시양태에서, 이염기성 탄산염은 탄산칼륨이다. 더욱 바람직한 다른 실시양태에서, 비극성 용매는 디클로로메탄이다. 다른 실시양태에서, 방법은 상기 기재한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태의 결정화 단계 및 상기 기재한 것과 관련된 다른 실시양태를 더 포함한다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 화학식 3의 화합물의 유리 염기 형태를 술포늄 메틸리드 이온과 반응시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 반응물을 수성 약산으로 켄칭시키고, 생성물을 비수성 용액으로 분배시키는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 생성물을 탈보호시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R4는 히드록시-보호기이다.
실시양태에서, 상기 방법은 화학식 2의 화합물을 단리하는 단계를 더 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 2의 화합물은 수화물, 더욱 바람직하게는 일수화물 형태로 단리된다. 실시양태에서, 물 함량은 카를-피셔(Karl-Fischer)법으로 측정된다. 실시양태에서, 수화물은 화학식 2의 화합물 및 용매 또는 아세톤, 아세톤/물, 아세톤/헵탄 및 MTBE/헵탄으로 부터 선택되는 용매 혼합물을 함유하는 혼합물로부터 수득된다. 다른 실시양태에서, 화학식 2의 화합물은 그의 아세테이트 염, L-타르트레이트 염 또는 디벤조일-D-타르트레이트 염으로 단리된다.
본 발명은 화학식 2의 화합물의 일수화물에 관한 것이다. 상기 방법의 바람직한 실시양태에서, R4는 벤질옥시카르보닐이다.
상기 방법의 다른 바람직한 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -80 ℃ 내지 약 -45 ℃의 온도에서 수행된다.
상기 방법의 다른 실시양태에서, 화학식 3의 화합물의 유리 염기 형태는 화학식 3의 화합물의 산 부가염으로부터 제조된다. 바람직한 실시양태에서, 산 부가염은 트리플루오로아세트산 부가염이다. 상기 방법의 다른 실시양태에서, 화학식 3의 화합물의 산 부가염은 디벤조일-D-타르트레이트 염, L-타르트레이트 염 또는 포스페이트 염으로부터 선택된다. 본원에 기재된 화합물의 산 부가염은 통상의 수단으로 쉽게 제조된다.
상기 방법의 실시양태에서, 술포늄 메틸리드는 디메틸술포늄 메틸리드이다. 바람직한 실시양태에서, 디메틸술포늄 메틸리드는 트리메틸술포늄 할라이드 또는 술포네이트를 강염기와 반응시켜서 제조한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 트리메틸술포늄 할라이드가 사용되며, 트리메틸술포늄 브로마이드가 바람직하다. 더욱 바람직한 다른 실시양태에서, 트리메틸술포늄 할라이드는 불활성 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 강염기와 반응한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 불활성 유기 용매는 에테르 용매이며, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 디클로로메탄의 혼합물이 가장 바람직하다.
실시양태에서, 단계 (c)는 촉매에 의한 수소화반응 (R4는 벤질옥시카르보닐임)을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 수소화반응을 위한 촉매는 팔라듐/탄소 촉매이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 팔라듐/탄소 촉매는 10 % Pd/C (존슨-매티 타입 A402028-10)이다. 단계 (c)의 다른 실시양태에서, 단계 (b)의 생성물은 바람직하게는 암모늄 포르메이트, 메탄올 중 Pd/C에 의한 촉매적 전달 수소화반응에 의해 탈보호된다. 다른 실시양태에서, 단계 (b)의 생성물은 수소화반응 전에 산성백토로 처리된다. 수소화반응에 적합한 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, THF, MTBE, 이소프로판올, 에탄올 및 메탄올이다. 용매는 아세톤이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 방법 중 (c) 단계를 생략시켜 수득한 2'-벤질옥시카르보닐 보호된 화합물 II에 관한 것이다.
<화합물 II>
본 발명은 화학식 4의 화합물의 C-4" 히드록시기를 산화시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 3>
식 중, R4는 히드록시 보호기이다.
실시양태에서, 산화는 화학식 4의 화합물 및 용매를 포함하는 용액에 디메틸술폭시드 ("DMSO")를 가하고 혼합물을 약 -70 ℃로 냉각시킨 다음 트리플루오로아세트산 무수물을 가한 후에 트리에틸아민을 가하는 것으로 수행된다. 다른 실시양태에서, DMSO는 옥살릴 클로라이드 (트리메틸실릴아세트아미드가 포함되거나 포함되지 않음), 폴리인산, 피리딘-SO3 또는 아세트산 무수물을 사용하여 활성화된다. 다른 실시양태에서, 트리플루오로아세트산 무수물을 가하는 동안 온도는 -70 ℃ 내지 -60 ℃로 유지된다. 다른 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 상기 방법의 특정 이점은 반응하는 알코올의 존재하에 DMSO가 동일계에서 활성화된다는 것으로서, 이는 활성화된 DMSO 산화 (일반적으로 활성화된 DMSO를 함유한 용액에 알코올을 도입하는 것을 포함함)에서 통상적으로 직면하는 불순물의 형성을 피하게 한다.
실시양태에서, 상기 방법은 화학식 3의 화합물의 산 부가염을 단리시키는 단계를 더 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 산 부가염은 디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 포스페이트 염이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물 (여기서, R4는 히드록시-보호기임)을 트리플루오로아세트산으로 처리하고; 생성된 산 부가염을 결정화하는 단계를 포함하는, 화학식 3의 화합물의 트리플루오로아세트산 부가염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, R4는 벤질옥시카르보닐이다.
상기 방법의 다른 바람직한 실시양태에서, 산 부가염은 이소프로판올로부터 결정화된다.
상기 방법의 다른 바람직한 실시양태에서, 산 부가염은 메틸렌 클로라이드와 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 방법으로 제조된 트리플루오로아세트산 부가염은 제약상 허용되지는 않으나, 뛰어난 정제 및 안정성을 제공하여, 화학식 1의 화합물의 상업용 제조법에서 적합한 출발 물질의 저장 및 운반을 가능하게 한다.
상기 방법의 실시양태에서, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물의 2'-히드록시기의 보호에 의해 제조된다.
바람직한 실시양태에서, 2'-히드록시기는 벤질옥시카르보닐로 보호된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 5의 화합물은 2몰 당량 이상의 벤질클로로포르메이트와 반응한다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 반응은 디클로로메탄 중에서 수행한다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 디클로로메탄은 출발 물질의 부피에 대해서 15배 이상 과량의 부피로 존재한다. 또한, 본 발명은 화학식 3의 화합물 (여기서, R4는 벤질옥시카르보닐임)의 트리플루오로아세트산 부가염에 관한 것이다.
<화학식 3>
바람직한 실시양태에서, 염은 하기 화학식 3a로 나타낸 구조를 갖는다.
식 중, R4는 벤질옥시카르보닐이다.
또한, 본 발명은 화학식 3의 화합물 (여기서, R4는 벤질옥시카르보닐임)의 디벤조일-D-타르트레이트 염에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시-보호기"는 다른 언급이 없는 한, 아세틸 및 벤질옥시카르보닐을 포함하고, 당업자에게 익숙한 다양한 히드록시-보호기는 문헌[T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis," (J. Wiley & Sons, 1991]에 언급된 기들을 포함한다. 히드록시 보호기 R4가 벤질옥시카르보닐 ("CBZ")인 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 다른 언급이 없는 한, 플루오로, 클로로 또는 보로모를 포함하고, 용어 "할라이드"는 상응하는 1가 음이온, F-, Cl- 또는 Br-을 각각 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 다른 언급이 없는 한, 선형, 환형 또는 분지형 잔기 또는 이들의 혼합물을 갖는 포화 1가 탄화수소기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 다른 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 사실상 염기성, 특히 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태인 본 발명의 방법으로 제조되는 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염이다. 아미노 잔기를 포함하는 본 발명의 방법으로 제조된 화합물은 상기 언급한 산 외에 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 다른 언급이 없는 한, 본 발명의 방법에 제공된 바와 같은 박테리아 감염 또는 원생동물 감염의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 수소, 탄소, 질소 또는 다른 원자가 이들의 동위원소로 치환된 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염을 포함한다. 이러한 화합물은 대사 약물동력학 연구 및 결합 분석에서 조사 및 진단 도구로서 유용할 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 1 내지 4 및 이하의 설명에 따라서 수행할 수 있다. 하기 반응식에서, 다른 언급이 없는 한, 치환기 R3, R4, R8 및 R 15는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 4의 화합물은 화합물 5, 즉, R4가 수소인 화합물로부터 쉽게 제조된다 (본원에서 전문이 참고로 포함되는 WO 98/56802 및 미국 특허 제4,328,334호, 제4,474,768호 및 제4,517,359호 참조).
상기 반응식은 단지 설명을 위한 것으로, 이하 및 실시예에서 더욱 상세하게 기재된다. 반응식 1에서, 화학식 2의 에폭시드는 화학식 1의 아민 (여기서, R3는 -CH2NR15R8 (이때, R15 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)임)으로 전환된다. 본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서, 아민은 n-프로필아민, 즉, R8이 n-프로필이고, R15가 H인 화합물이다.
화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서, 화학식 2의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올 또는 이소프로판올을 포함하는 유기 용매의 혼합물 존재하에, 바람직하게는 약 40 ℃ 내지 약 95 ℃의 온도에서 화학식 HNR15R8 (여기서, R15 및 R8은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물로 처리하는 것이 바람직하다. 반응을 수행하기에 가장 바람직한 온도는 약 50 ℃ 내지 약 55 ℃이나, 더 높은 온도, 예를 들어 76 ℃가 사용될 수도 있다. 반응을 수행하기에 가장 바람직한 압력은 약 대기압이나, 반응은 승압에서도 수행될 수 있다.
화학식 2의 에폭시드를 개환하는 이전 방법 (WO 98/56802의 실시예 48, 50, 51 및 70 참조)에서는, 2'-히드록시기가 보호되고, 화학식 1 (또는 화학식 1a 각각)의 화합물의 제조는 보호기의 연속 가수분해 및 에폭시드의 아민화를 필요로 한다. 이러한 방법은 바람직하지 않은데, 이는 에폭시드 개환 단계 동안 가수분해를 수행하는 것이 비효율적이고, 가수분해되지 않은 보호기 및 다른 불순물의 존재로 인해 화학식 1의 화합물의 단리가 더욱 어려워지기 때문이다. 이전의 다른 방법에서, 화학식 2의 화합물 (2'-히드록시가 보호되지 않음)은 순수한 알킬아민과, 즉, 유기 용매 부재하에 반응한다. 이 경우에, 반응은 n-프로필아민의 정상적인 비점 (약 48 ℃)에서 서서히 진행된다. 따라서, 승온을 만들기 위해서, 반응이 상업적 규모로는 덜 바람직한 승압에서 수행된다 (WO 98/56802의 수율이 11 %인 실시예 8 (제조예 2) 참조). 또한, 촉매가 반응에서 사용된다. 본 발명자들은 n-프로필아민과 이소프로판올 혼합물의 비점이 주변 대기 압력에서 약 76 ℃로서, 이는 가압 반응 용기 또는 촉매(들) 없이 약 50 ℃ 내지 55 ℃의 온도에서 높은 수율 (85 % 초과)로 반응을 진행시킨다는 것을 알게 되었다. 본 발명자들의 방법은 높은 수율 (85 %) 및 이전 방법보다 우수한 순도 프로파일을 제공하며, 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태와 산염 모두를 위한 다양한 결정화 방법으로 화학식 1의 화합물을 매우 정제된 형태, 예컨대 비경구 제제로 사용하기에 바람직한 형태로 만든다.
반응식 2에서, 화학식 2의 화합물은 약 -80 ℃ 내지 약 -45 ℃의 온도에서 화학식 3의 화합물을 황 메틸리드로 처리한 다음 통상의 방법으로 2'-보호기를 제거시켜 제조할 수 있다. 반응식 2의 방법을 위한 출발 물질은 화학식 3의 화합물의 트리플루오로아세트산 부가염이 바람직하며, 이는 먼저 유리 염기 형태로 전환되고, 약 -70 ℃의 저온으로 냉각된 다음 황 메틸리드의 저온 용액과 반응한다. 황 메틸리드는 디메틸술포늄 메틸리드, 예를 들어 통상의 방법으로, 예를 들어 트리메틸술포늄염, 예컨대 (CH3)3SX (여기서, X는 할로, 바람직하게는 브로모임), 또는 술포네이트, 더욱 바람직하게는 트리메틸술포늄 브로마이드를 에테르 용매, 예컨대 THF 또는 CH2Cl2, DMF 또는 DMSO 또는 상기 용매 중 2 이상의 혼합물 중에서 활성제, 예컨대 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 (KHMDS) 또는 나트륨 메톡시드, 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여 제조된 (CH3)2S+CH2 -가 바람직하다. 보호기는 통상의 방법, 예를 들어 R4가 CBZ인 경우 촉매에 의한 수소화반응으로 제거한다.
반응식 3에서, 4" 케톤은 단일 용기에서 연속 방법으로 화학식 5의 화합물로부터 제조한다. 제1 단계에서, 2' 히드록시기는 통상의 방법으로, 바람직하게는 화학식 5 (여기서, R4는 수소임)의 2'-히드록시를 디클로로메탄 중에서 벤질클로로포르메이트로 처리하여 선택적으로 보호함으로써 화학식 4의 화합물 (여기서, R4는 벤질옥시카르보닐 ("CBZ")임)을 수득한다. 바람직하게는, 2'-히드록시기를 그의 보호 형태로 완전하게 전환시키기 위해서 2몰 당량 이상의 벤질클로로포르메이트가 사용된다. 디클로로메탄이 용매로서 바람직하며, 여기서 반응은 출발 물질의 부피에 대해 디클로로메탄을 15 부피 이상으로 사용하여 비스-CBZ 불순물 형성을 최소화함으로써 수행된다. 화학식 4의 화합물 (여기서, R4는 CBZ임)은 그의 디벤조일-D-타르트레이트 염으로 단리되어 가능한 비스-CBZ 불순물을 제거할 수 있다. 그러나, 화학식 4의 화합물의 수성 추출 후처리는 바람직하지 않은데, 이는 (벤질클로로포르메이트의 분해에 의해 형성된) 벤질클로라이드에 의한 화학식 4의 화합물의 아민 알킬화에 의해 형성된 벤질아민의 존재로 인해 단리된 생성물이 불안정하기 때문이다. 따라서, 보호 단계후에 화학식 4의 화합물의 단리없이 반응 혼합물을 제2 단계로 바로 진행시키는 것이 바람직하다. 제1 단계와 동일한 용기에서 수행될 수 있는 제2 단계는 4"-히드록실기를 산화시켜 화학식 3의 4"-케톤을 수득하는 것을 포함한다. 산화는 상기 기재된 바와 같이, 즉, 저온, 예를 들어 -60 내지 -70 ℃에서 수행된 활성화-DMSO 산화가 바람직하고, 이는 DMSO 중에서 트리플루오로아세트산 무수물을 화합물의 냉각 용액에 가한 다음 트리에틸아민을 가함으로써 동일계에서 DMSO를 활성화시키는 것을 포함한다. 그 다음 반응 혼합물을 물에 가하고, 주변 온도로 점차 가온시킨다. 혼합물을 물 중에서 세척하여 화학식 3의 화합물 용액을 수득하는 것이 바람직하다.
화학식 3의 화합물의 트리플루오로아세트산 염은 산화 단계의 반응 혼합물을 물로 세척한 다음 트리플루오로아세트산을 가한 후에 염의 결정화에 적합한 용매, 예를 들어 이소프로판올, 또는 메틸렌 클로라이드와 메틸 tert-부틸 에테르 ("MTBE")의 혼합물을 가하여 제조할 수 있다. 다른 산 부가염, 예컨대 디벤조일-D-타르트레이트 염 및 포스페이트 염이 또한 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 디벤조일-D-타르트레이트 염 및 포스페이트 염이 본 발명의 방법에서 유용하나, 트리플루오로아세트산에 비해 덜 바람직하다.
반응식 4에 나타난 바와 같이, 본 발명 전체는 2 단계로 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다: 제1 단계에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 5의 화합물의 2'-히드록시기의 벤질옥시카르보닐을 보호하여 화학식 4의 화합물을 수득한 후에 바로 화학식 4의 4"-히드록시기를 산화시켜 화학식 3의 화합물을 수득 (화합물의 트리플루오로아세트산 부가염으로 단리되는 것이 바람직함)하는 것을 포함하는 단일 용기 방법으로 제조한다. 제2 단계에서, 화학식 3의 화합물의 유리 염기 형태 (화합물의 트리플루오로아세트산 염으로부터 제조되는 것이 바람직함)를 화학식 2의 4"-에폭시드로 전환시키고, 2'-보호기를 제거하여 2'-히드록시를 복구시키며, 이소프로판올을 함유하는 혼합물에서 가열시킴으로써 아민에 의해 에폭시드를 개환하여 화학식 1의 화합물을 수득한다.
본 발명의 방법으로 제조된 사실상 염기성인 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 광범위하게 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 포유류에게 투여되기에 제약상 허용됨에 틀림없다 하더라도, 종종 실제로는 본 발명의 방법으로 제조된 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 허용가능한 염으로 초기에 단리한 다음, 후속 반응에서 사용하거나 제약상 허용되는 산 부가염의 제조를 위해 알칼리 시약으로 처리하여 염을 유리 염기 화합물로 간단히 되돌리는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법으로 제조된 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매 중에서 실질적으로 동일한 양의 선택된 무기산 또는 유기산으로 염기 화합물을 처리하여 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키는 동안 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 또한, 목적하는 염은 적합한 무기산 또는 유기산을 용액에 가하여 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터 침전시킬 수도 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 (이하, "활성 화합물")은 박테리아 및 원생동물 감염 치료에서 경구, 비경구, 국소 또는 직장내 경로를 통해 투여될 수 있다.
치료받을 대상체의 종, 체중 및 증상, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라서 변형이 반드시 일어날 것이나, 일반적으로 활성 화합물은 일일 체중 1 kg 당 약 0.2 mg (mg/kg/일) 내지 약 200 mg/kg/일 범위의 투여량으로 단일 투여 또는 분할 투여 (즉, 일일 1 내지 4회 투여)되는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 약 4 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일 범위의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료받을 포유류, 어류 또는 조류의 종 및 상기 의약에 대한 각 개체의 반응, 뿐 아니라 선택된 제약 제제의 유형 및 이러한 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라서 변형이 일어날 수 있다. 몇몇 경우에서, 상기 범위 하한보다 낮은 투여량 수준이 더욱 적절할 수 있으나, 다른 경우에서는 더 높은 투여량이 임의의 유해한 부작용없이 사용될 수 있다 (단, 이러한 높은 투여량은 하루 종일 투여하기 위해 먼저 여러개의 작은 투여량으로 나눈다).
활성 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기 언급한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 이러한 투여는 단일 또는 다중 투여로 수행될 수 있다. 더욱 구체적으로, 활성 화합물은 광범위하게 상이한 투여형으로 투여될 수 있다, 즉, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서, 시럽 등의 형태로 제약상 허용되는 다양한 불활성 담체와 배합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구용 제약 조성물은 적합하게 감미되고(되거나) 향미될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준에서 이러한 투여 형태로 존재한다.
경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 디칼슘 포스페이트 및 글리신을 함유한 정제가 과립 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께, 다양한 붕해제, 예컨대 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복잡한 실리케이트와 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있고; 이러한 점에 있어서 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및(또는) 엘릭서가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 화합물은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 유사 배합물과 함께, 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 바람직한 경우 유화제 및(또는) 현탁제와 배합될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 낙화생유 중 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고 액체 희석제가 먼저 등장성이어야 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일성 용액이 관절내, 근육내 및 피하내 주사 목적에 적합하다. 멸균 상태하에서 이러한 모든 용액을 제조하는 것은 당업자에게 잘 알려진 표준 제약 기술에 의해 쉽게 달성된다.
또한, 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 가능하며, 이는 표준 제약 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등으로 투여될 수 있다.
인간외의 동물, 예컨대 가축 또는 애완동물에게 투여하기 위해, 활성 화합물은 동물용 사료로서 또는 물약 조성물으로 경구적으로 투여될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 리포솜 전달계, 예컨대 작은 단일층판 소포, 큰 단일층판 소포 및 다층판 소포 형태로 투여될 수도 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 포함될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체군, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락탐, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교된 또는 양극성의 히드로겔의 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 중간체를 더욱 설명하는 것이다. 본 발명이 이하에서 제공되는 실시예의 구체적인 설명으로 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)옥시]-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-3,5,8,10,12,14-헥사메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-2-O-[(페닐메톡시)카르보닐]-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온의 제조.
0 내지 5 ℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 425 ℓ중 (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)옥시]-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-3,5,8,10,12,14-헥사메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온 25 kg의 용액에 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 메틸렌 클로라이드 25 ℓ중 벤질클로로포르메이트 13.7 kg 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음 148 ℓ로 농축하여 생성물 약 26.6 kg (90 %)을 함유하는 무수 용액을 수득하였다 (HPLC - 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8, 15 cm x 3.9 mm I.D. 컬럼, 25 mM 칼륨 포스페이트 완충액 (pH 7.5):아세토니트릴:메탄올 (35:50:15) 이동상, 유속 2.0 ml/분, 전기화학적 검출, 체류 시간 = 8.2분). 상기 혼합물을 실시예 2에서 바로 사용하였다.
실시예 2
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)옥시]-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-3,5,8,10,12,14-헥사메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-2-O-[(페닐메톡시)카르보닐]-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온, 비스-트리플루오로아세트산염의 제조.
실시예 1에서 수득된 용액에 디메틸술폭시드 ("DMSO") 58.6 kg을 가한 다음 -70 ℃로 냉각하였다. 온도를 -70 내지 -60 ℃로 유지하면서, 트리플루오로아세트산 무수물 16 kg을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 17.2 kg을 가하고, 생성된 혼합물을 30분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 175 ℓ에 가하고, 주변 온도로 점차 가온한 후에 층을 분리하였다. 유기층을 물 170 ℓ로 2회 세척하고, 약 100 ℓ로 농축하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산 7.8 kg을 가한 후에, 이소프로판올 236 ℓ를 가하고, 혼합물을 농축 결정화하여 HPLC로 순도가 98 %인 생성물 29.5 kg (87.9 %)을 얻었다.
분석 데이타: 융점=187 내지 192 ℃. 원소 분석 (C49H76F6N2O 18에 대한 이론값: C, 53.74; H, 6.99; F, 10.41; N, 2.56; 측정값: C, 53.87; H, 6.99; F, 10.12; N, 2.59). HPLC 시스템: 실시예 1과 동일함; 체류 시간 = 9.5 분. X-선 분말 회절 (d 스페이스): 6.3, 8.3, 8.8, 9.4, 10.8, 11.8, 12.6, 13.0, 14.3, 15.4, 15.9, 16.4, 17.1, 17.4, 17.8, 18.1, 19.1, 19.8, 20.4, 21.1, 21.5, 21.7, 22.8, 23.4, 24.0.
실시예 3
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-메톡시-4,8-디메틸-1,5-디옥사스피로[2.5]옥트-6-일]옥시]-3,5,8,10,12,14-헥사메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-2-O-[(페닐메톡시)카르보닐]-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온의 제조.
(a) 메틸렌 클로라이드 327 ℓ중 실시예 2의 생성물 109 kg의 용액을 물 327 ℓ중 탄산칼륨 27.5 kg의 용액으로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 327 ℓ로 세척하고, 모아진 유기층을 건조시키고, 약 327 ℓ로 증발시키고, -70 ℃로 냉각하였다.
(b) 별개의 용기에서, 테트라히드로푸란 ("THF") 436 ℓ중 트리메틸술포늄 브로마이드 29.7 kg의 현탁액을 약 170 ℓ로 증발시키고, -12 ℃로 냉각시키고, -10 ℃ 내지 -15 ℃에서 75분 동안 칼륨 tert-부톡시드 36.8 kg으로 처리하였다. 그 다음 온도를 -70 내지 -80 ℃로 유지하면서 이 혼합물을 약 30분에 걸쳐 단계 (a)의 메틸렌 클로라이드 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 -65 ℃로 가온하고, 1 시간 이상동안 교반하였다. 그 다음 물 469 ℓ중 암모늄 클로라이드 55.4 kg의 용액에 혼합물을 가하였다. 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 15분 동안 교반한 후에, 층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 360 ℓ로 세척하고, 모아진 유기층을 약 227 ℓ로 증발시켰다. 생성된 혼합물에 아세톤 750 ℓ를 가하였다. 마지막으로, 혼합물을 표제 화합물 약 70.1 kg (80 %)을 함유한 용액 227 ℓ로 증발시켰다 (HPLC - HPLC 시스템:MetaSil AQ C18 컬럼 (MetaChem, 파트 번호 0520-250X046), 50 mM 칼륨 포스페이트 완충액 (pH 8.0):아세토니트릴:메탄올 (30:60:10) 이동상, 유속 1.0 ml/분, 전기화학적 검출, 체류 시간 = 31.1분). 이 혼합물을 실시예 4에서 바로 사용하였다.
실시예 4
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-메톡시-4,8-디메틸-1,5-디옥사스피로[2.5]옥트-6-일]옥시]-3,5,8,10,12,14-헥사메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온의 제조.
실시예 3의 생성물을 함유한 용액을 활성탄 11 kg, 탄소상 10 % 팔라듐 (존슨-매티 타입 A402028-10) 17.5 kg 및 아세톤 637 ℓ와 함께 배합하였다. 반응이 완결될 때까지 생성된 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 50 psi하에 수소로 처리한 다음 여과하였다. 여액을 약 350 ℓ로 농축한 다음 물 1055 ℓ를 90분에 걸쳐 가하였다. 결정화 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 132 ℓ와 아세톤 45 ℓ의 혼합물로 세척하고, 건조시켜 표제 에폭시드 57.5 kg (94.4 %)을 일수화물 (카를-피셔법에 의한 물 함량)로 수득하였다.
분석 데이타: HPLC 시스템: 실시예 3과 동일함; 체류 시간 = 13.3분. X-선 분말 회절 (d 스페이스): 6.0, 8.5, 9.4, 11.9, 12.7, 13.4, 15.2, 16.9, 17.5, 18.0, 18.9, 19.4, 19.9, 20.7, 21.2, 21.6, 22.8.
실시예 5
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-4-C-[(프로필아미노)메틸]-α-L-리보-헥소피라노실)옥시-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-3,5,8,10,12,14-헥사메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온, 비스 인산염의 제조.
실시예 4의 에폭시드 일수화물 56 kg을 이소프로판올 280 ℓ및 n-프로필아민 108.2 kg과 함께 배합하였다. 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30분 동안 가열한 다음 진공하에서 약 112 ℓ로 농축하였다. 농축물에 에탄올 560 ℓ및 물 44.8 ℓ를 가하였다. 얻어진 혼합물에 약 2 시간에 걸쳐 에탄올 252 ℓ중 인산 16.8 kg을 가하여 생성물을 결정화하였다. 생성된 현탁액을 18 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 고형물을 에탄올 28 ℓ로 세척하고, 생성물을 건조시켜 표제 화합물 64.6 kg (88 %)을 수득하였다 (HPLC - HPLC 시스템: YMC-Pack Pro C18 (YMC Inc. Part#AS-12S03-1546WT), 50 mM 칼륨 포스페이트 이염기성 완충액 (pH 8.0):아세토니트릴:메탄올 (61:21:18) 이동상, 유속 1.0 ml/분, 전기화학적 검출, 체류 시간 = 26.4분).
실시예 6
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-4-C-[(프로필아미노)메틸]-α-L-리보-헥소피라노실)옥시-2-에틸-3,4,10-트리히드록시-3,5,8,10,12,14-헥사메틸-11-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-1-옥사-6-아자시클로펜타데칸-15-온, 유리 염기의 제조.
실시예 5의 생성물 64.6 kg을 메틸렌 클로라이드 433 ℓ, 물 433 ℓ및 탄산칼륨 27.6 kg과 합하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 32 ℓ로 세척하였다. 모아진 유기층을 여과에 의해 정화하고, 약 155 ℓ로 증발시켰다. 이 농축물에 헵탄 386 ℓ를 가하고, 용액을 약 155 ℓ로 증발시키고, 20 내지 25 ℃로 냉각시켜 결정화하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반한 후, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 헵탄 110 ℓ로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 40.3 kg (77 %)을 수득하였다 (HPLC - 실시예 5와 동일한 시스템; 체류 시간 26.4분).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 4의 화합물의 C-4" 히드록시기를 산화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 3>
    <화학식 4>
    식 중, R4는 히드록시 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 산화가 화학식 4의 화합물 및 용매를 포함하는 용액에 디메틸술폭시드를 가하고, 혼합물을 약 -70 ℃로 냉각시킨 다음 동일계에서 디메틸술폭시드를 활성화시키고, 마지막으로 반응을 켄칭시키는 것으로 수행되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 온도가 반응이 켄칭될 때까지 -70 ℃ 내지 -60 ℃에서 유지되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 디메틸술폭시드가 트리플루오로아세트산 무수물, 옥살릴 클로라이드, 트리메틸실릴아세트아미드를 포함하는 옥살릴 클로라이드, 폴리인산, 피리딘-SO3 또는 아세트산 무수물을 사용하여 활성화되는 방법.
  5. 하기 화학식 3의 화합물을 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 얻어진 산 부가염을 결정화하는 것을 포함하는, 화학식 3의 화합물의 트리플루오로아세트산 부가염을 제조하는 방법.
    <화학식 3>
    식 중, R4는 히드록시 보호기이다.
  6. 제5항에 있어서, R4가 벤질옥시카르보닐인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 산 부가염이 이소프로판올로부터 결정화되는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 산 부가염이 메틸렌 클로라이드와 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물로부터 결정화되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 하기 화학식 5의 화합물의 2'-히드록시기를 보호시킴으로써 제조되는 방법.
    <화학식 5>
  10. 제9항에 있어서, 화학식 4의 화합물이 단리 단계없이 산화 단계로 직접 진행되는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 2'-히드록시기가 벤질옥시카르보닐로 보호되는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 벤질옥시카르보닐 보호기가 화학식 5의 화합물과 2몰 당량 이상의 벤질클로로포르메이트와의 반응으로 제조되는 방법.
  13. 하기 화학식 3의 화합물의 트리플루오로아세트산 부가염.
    <화학식 3>
    식 중, R4는 벤질옥시카르보닐이다.
  14. 제13항에 있어서, 하기 화학식 3a로 나타내는 구조를 갖는 염.
    <화학식 3a>
    식 중, R4는 벤질옥시카르보닐이다.
  15. 하기 화학식 3의 화합물의 디벤조일-D-타르트레이트 염.
    <화학식 3>
    식 중, R4는 벤질옥시카르보닐이다.
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