KR20010100197A - 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 - Google Patents

에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 Download PDF

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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 유도체를 이용하여 마크로라이드 항생제인 클라리스로마이신을 고수율로 간편하게 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소 또는 트리메틸실릴기이며, 단, R1이 메틸기인 경우 R2는 트리메틸실릴기이다.

Description

에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한 클라리스로마이신의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING CLARITHROMYCIN USING ERYTHROMYCIN A 9-O-TROPYLOXIME DERIVATIVES}
본 발명은 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 유도체를 중간체로 이용한 클라리스로마이신(6-O-메틸에리스로마이신 A)의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
클라리스로마이신은 그램 양성균, 일부의 그램 음성균, 혐기성 박테리아, 미코플라즈마(Mycoplasma),헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori)및 클라미디아(Chlamidia) 등과 같이 인간이나 포유동물에게 질병을 유발하는 많은 균들에 대하여 탁월한 항균력을 나타내는 반합성 마크로라이드 항생제로 미국 특허 제 4,331,803 호에 최초로 공지되어 있다.
지금까지 클라리스로마이신을 제조하는 방법이 유럽 특허 제 147,062 호, 제 158,467 호, 제 195,960 호 및 제 260,938 호, 미국 특허 제 4,990,602 호, 제 5,837,829 호, 제 5,929,219 호, 제 5,892,008 호, 제 5,864,023 호 및 제5,852,180 호 등에 개시되어 있다.
이들 공지된 방법 중에서 가장 실용적인 방법은 에리스로마이신 A 9-옥심 유도체를 이용한 방법이라 할 수 있으며, 이때 옥심의 히드록시기 및 6-위치 이외의 기타 히드록시기는 적절한 치환기로 보호하여야 한다. 왜냐하면, 중간체인 에리스로마이신 A 9-옥심 유도체는 수 개의 반응성이 큰 히드록시기를 가지는데, 클라리스로마이신은 에리스로마이신 A 9-옥심 유도체가 갖는 수 개의 히드록시기 중에서 6-위치의 히드록시기 만을 선택적으로 메틸화하여 형성되기 때문이다. 따라서, 클라리스로마이신을 높은 수율로 제조하기 위해서는, 6-위치 메틸화 반응에 대하여 높은 선택성을 나타내는 옥심의 히드록시기 및 6-위치 이외의 기타 히드록시기에의 보호기의 도입이 요구된다.
지금까지 공지된 에리스로마이신 A 9-옥심 유도체로부터의 클라리스로마이신의 제조방법은 다음과 같이 요약될 수 있다:
(1) 첫째 방법은 유럽 특허 제 158,467 호에 기술된 비교적 고전적인 방법으로, 하기 반응식 1과 같이 에리스로마이신 A 9-옥심의 옥심 히드록시기를 벤질기 등으로 보호하고, 2'-위치의 히드록시기 및 3'-위치의 디메틸아미노기를 벤질옥시카보닐기로 보호한 후, 6-위치의 히드록시기에 메틸화를 수행하고 보호기 및 옥심기를 제거하여 클라리스로마이신을 제조하는 방법이다.
그러나, 이 방법은 고가의 벤질옥시카보닐 클로라이드를 과량으로 사용해야 하고, 메틸화 반응 후 이들의 제거시 대량생산에 부적합한 수소화 반응을 수행하여야 하며, 3'-아미노기에 메틸기를 재생시키는 추가공정을 필요로 한다.
(2) 둘째 방법은 유럽 특허 제 195,960 호에 기술된 방법으로서, 하기 반응식 2와 같이 에리스로마이신 A 9-옥심의 옥심 히드록시기, 2'-위치의 히드록시기 및 3'-위치의 디메틸아미노기 모두를 벤질기로 보호하여 4급염의 유도체를 제조한 후, 6-위치의 히드록시기에 메틸화를 수행하고 보호기 및 옥심기를 제거하여 클라리스로마이신을 제조하는 방법이다.
그러나, 이 방법 또한 상기 첫째 방법과 같이 보호기를 제거하기 위해 수소화 반응을 수행해야 하기 때문에 대량생산에 부적합하고, 탈보호 반응에서 촉매독(catalytic poison) 현상에 의하여 2'-위치의 보호기가 쉽게 제거되지 않는 문제점을 갖는다.
(3) 셋째 방법은 유럽 특허 제 260,938 호에 기술된 방법으로서, 하기 반응식 3과 같이 에리스로마이신 A 9-옥심의 옥심 히드록시기를 벤질기 또는 치환된 벤질기로 보호하고 2'- 및 4"-위치의 히드록시기는 제거가 용이한 실릴기로 보호한 후, 6-위치의 히드록시기에 메틸화를 수행하고 보호기 및 옥심기를 제거하여 클라리스로마이신을 제조하는 방법이다.
이 경우도 옥심 보호기를 제거하기 위해서는 대량생산에 부적합한 수소화 반응을 수행하여야 한다.
(4) 넷째 방법은 미국 특허 제 5,837,829 호에 기재된 방법으로서, 하기 반응식 4와 같이 에리스로마이신 A 9-옥심의 옥심 히드록시기와 2'- 및 4"-위치의 히드록시기 모두를 제거가 용이한 실릴기로 보호한 후, 6-위치의 히드록시기에 메틸화를 수행하고 보호기 및 옥심기를 제거하여 클라리스로마이신을 제조하는 방법이다.
그러나, 이 방법은, 사용하는 실릴기가 옥심의 보호기로서는 너무 불안정하여 6-위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응시 극도의 무수조건을 필요로 하며, 대량생산에는 취급하기 곤란한 수소화나트륨을 염기로 사용해야 하는 문제점을 갖는다.
(5) 다섯째 방법은 미국특허 제 4,990,062 호에 기술된 방법으로서, 하기 반응식 5와 같이 에리스로마이신 A 9-옥심의 옥심 히드록시기를 제거가 용이한 케탈 유도체로 보호하고, 2'-위치 및 4"-위치의 히드록시기를 실릴기로 보호한 후, 6-위치의 히드록시기에 메틸화를 수행하고 보호기 및 옥심기를 제거하여 클라리스로마이신을 제조하는 방법이다.
이 방법은 에리스로마이신 A로부터의 총수율이 45 내지 50%로 지금까지 공지된 클라리스로마이신의 제조방법 중 가장 효율적인 방법이라 할 수 있으나, 옥심 히드록시기의 보호반응에 사용되는 케탈 유도체를 2.3 내지 10 당량의 과량으로 사용하여야 하며, 중간체의 정제가 어렵고 6-위치 메틸화에 대한 선택성도 90%의 수준에 불과하여, 여전히 이러한 단점들을 해결할 수 있는 더욱 개선된 방법이 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 에리스로마이신 A 9-옥심의 옥심 보호기로서 트로필기가 도입되고 2'- 및 4"-위치의 히드록시기가 트리메틸실릴기로 보호된 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 유도체를 사용하여 6-위치의 히드록시기에 메틸화를 수행하면, 6-위치 메틸화에 대한 선택성을 극대화시킬 수 있고 옥심 보호기, 2'- 및 4"-위치 보호기의 탈보호반응과 옥심의 탈옥심화 반응을 단일공정으로 간편하게 수행하여, 클라리스로마이신을 고수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 클라리스로마이신을 효율적이면서도 간편하게 고수율로 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 클라리스로마이신의 제조에 사용되는 신규 중간체인 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 유도체를 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는
(a) 하기 화학식 3의 에리스로마이신 A 9-옥심 또는 그의 염의 9-옥심 히드록시기에 트로필기를, 2'- 및 4"-위치의 히드록시기에 트리메틸실릴기를 보호기로서 도입하여 하기 화학식 2b의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 생성하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화학식 2b의 화합물을 메틸화시켜 하기 화학식 2c의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 생성하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)에서 생성된 화학식 2c의 화합물을 탈보호기 및 탈옥심화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 클라리스로마이신의 제조방법을 제공한다:
본 발명에서는 또한 상기한 클라리스로마이신의 제조에 사용되는 신규 중간체로서 하기 화학식 2의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 유도체를 제공한다.
화학식 2
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소 또는 트리메틸실릴기이며, 단, R1이 메틸기인 경우 R2는 트리메틸실릴기이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 클라리스로마이신의 합성을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 6과 같으며, 상기 화학식 2로 표시되는 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 유도체는 출발물질(화학식 3의 화합물)로부터 목적 화합물인 화학식 1의 클라리스로마이신을 제조하는데 생성되는 중간체로서 화학식 2a 내지 2c의 화합물을 모두 포함한다.
상기 반응식 6에 기초하여, 출발물질로부터 신규 중간체를 거쳐 목적 화합물을 제조하는 여러 단계의 반응을 상세히 살펴보면 다음과 같다:
단계 (a-1-1)
단계 (a-1-1)에 있어서, 공지의 화합물인 화학식 3의 에리스로마이신 A 9-옥심을 염기 존재하에 비양자성 극성용매 중에서 트로필륨 테트라플루오로보레이트와 0 내지 60℃에서 반응시켜 화학식 2a의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 제조한다.
이때, 트로필륨 테트라플루오로보레이트는 화학식 3의 화합물 1몰 당 1 내지 1.3몰 당량의 양으로 사용할 수 있다. 반응에 역효과를 주지 않는 비양자성 극성용매로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 또한, 사용되는 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에틸이소프로필아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등과 같은 3급 아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘 t-부톡시드 및 수소화나트륨 등을 들 수 있으며, 화학식 3의 화합물 1몰 당 1 내지 1.5몰 당량의 양으로 사용할 수 있다.
단계 (a-1-2)
단계 (a-1-2)에 있어서, 상기 단계 (a-1-1)에서 제조한 화학식 2a의 화합물을 유기용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염화암모늄 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔과 실온 내지 50℃에서 반응시켜 화학식 2b의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 제조한다. 이때, 화학식 2a의 화합물 1몰에 대해, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔은 2 내지 4몰 당량의 양으로, 염화암모늄은 0.5 내지 1.5몰 당량의 양으로 사용할 수 있다.
단계 (a-2-1) 및 단계 (a-2-2)
단계 (a-2-1)에서와 같이, 한국특허공개공보 제 1999-48084 호에 기재된 방법에 따라 2'- 및 4"-위치의 히드록시기를 트리메틸실릴기로 보호하여 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 2',4"-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-옥심을 얻을 수 있으며, 단계 (a-2-2)에서와 같이, 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에 비양자성 극성용매 중에서 트로필륨 테트라플루오로보레이트와 0 내지 60℃에서 반응시켜 화학식 2b의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 제조한다. 단계 (a-2-2)에서의 반응조건 및 사용하는 용매와 염기의 종류 등은 상기 단계 (a-1-1)과 동일하다.
단계 (b)
상기 단계 (a-1-2) 또는 (a-2-2)에서 생성된 화학식 2b의 화합물을 염기 존재하에 유기용매, 예를 들면 테트라히드로푸란과 디메틸설페이트의 혼합용매 중에서 요오드화메탄으로 0 내지 10℃에서 메틸화하여 화학식 2c의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 제조한다.
이때, 요오드화메탄은 화학식 2b의 화합물 1몰 당 1 내지 1.5몰 당량의 양으로 사용할 수 있다. 용매로서 테트라히드로푸란과 디메틸설페이트가 2:1 내지 1:2의 부피비로 혼합된 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 사용되는 염기의 예로는 수산화칼륨, 수소화칼륨, 포타슘 t-부톡시드 및 수소화나트륨 등을 들 수 있으며, 화학식 2b의 화합물 1몰 당 1 내지 1.3몰 당량의 양으로 사용할 수 있다. 특히, 수산화칼륨의 경우는 입자크기가 600㎛ 이하인 분말이 바람직하다.
단계 (c)
상기 단계 (b)에서 생성된 화학식 2c의 화합물을 알코올 수용액 중에서 포름산 및 아황산수소나트륨과 실온 내지 용매의 비등점 온도에서 반응시켜 옥심 보호기, 2'- 및 4"-위치의 보호기를 제거하고 탈옥심화하여 화학식 1의 클라리스로마이신을 제조한다. 이때, 화학식 2c의 화합물 1몰에 대해, 포름산은 1 내지 2몰 당량의 양으로, 아황산수소나트륨은 2 내지 5몰 당량의 양으로 사용할 수 있다. 용매인 알코올 수용액으로는 알코올(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등)과 물이 2:1 내지 1:2의 부피비로 혼합된 것을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 동일한 반응기내에서 단계 (a-1-1)과 (a-1-2) 또는 단계 (a-2-2)와 (b)를 구성하는 일련의 반응들을 연속적으로 수행하여 생산비를 절감하고 더 효율적으로 클라리스로마이신을 제조할 수 있다.
이와 같이, 신규 중간체인 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 유도체를 이용하는 본 발명의 방법에 따르면, 6-위치의 히드록시기에 높은 선택성으로 메틸화 반응을 수행할 수 있을 뿐만 아니라 탈보호기 및 탈옥심화를 단일공정으로 간편하게 수행할 수 있어 클라리스로마이신을 높은 수율로 제조할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
제조예 : 에리스로마이신 A 9-옥심(화학식 3의 화합물)의 제조
에리스로마이신 A 31.9g을 메탄올 50mL에 용해시킨 후 히드록실아민 염산염 15.1g과 트리에틸아민 15.1mL를 가하여 24시간 동안 환류시킨 다음, 5℃ 이하로 냉각하였다. 5℃ 이하에서 2시간 동안 교반한 다음 생성된 결정을 여과하고 차가운 메탄올로 세척하고 건조하여 32.8g(수율 96%)의 에리스로마이신 A 9-옥심의 염산염을 얻었다.
이 염산염을 메탄올 100mL에 현탁시키고, 농축 암모니아수 20mL를 가한 다음 상온에서 30분간 교반하고, 물 125mL를 가하였다. 0 내지 5℃에서 수시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 26.0g(에리스로마이신 A로부터의 수율 80%)의 표제화합물을 수득하였다.
실시예 1 : 단계 (a-1-1)
상기 제조예에서 제조된 에리스로마이신 A 9-옥심(화학식 3의 화합물) 11.23g을 N,N-디메틸포름아미드 75mL에 용해시킨 후, 여기에 트로필륨 테트라플루오로보레이트 3.20g과 트리에틸아민 3.14mL를 가하고 30 내지 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 실온으로 냉각하고 물 200mL를 가한 후 에틸 아세테이트를 100mL씩 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 씻고 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 거품상의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2a의 화합물) 12.6g(수율 100%)을 수득하였다. 이 거품상의 조생성물을 아세토니트릴로 결정화하여 백색 분말의 순수한 목적물 10.95g(수율 87%)을수득하였다.
융점 : 120 내지 122℃
1H-NMR (CDCl3, ppm) : δ6.68(m, 2H, 트로필 4"'-H 및 5"'-H), 6.32(m, 2H, 트로필 3"'-H 및 6"'-H), 5.67(m, 2H, 트로필 2"'-H 및 7"'-H), 5.12(dd, 1H, 13-H), 4.93(d, 1H, 1"-H), 4.56(t, 1H, 트로필 1"'-H), 4.43(d, 1H, 1'-H), 4.07(dd, 1H, 3-H), 4.02(dq, 1H, 5"-H), 3.67(d, 1H, 11-H), 3.57(d, 1H, 5-H), 3.50(ddq, 1H, 5'-H), 3.49(dq, 1H, 10-H), 3.33(s, 3H, 클라디노스 3"-OCH3), 3.25(dd, 1H, 2'-H), 3.04(dd, 1H, 4"-H), 2.92(ddq, 1H, 8-H), 2.65(dq, 1H, 2-H), 2.45(ddd, 1H, 3'-H), 2.38(dd, 1H, 2"-Heq), 2.30(d, 6H, 데소사민 3'-N(CH3)2), 2.23(ddq, 1H, 4-H), 2.03∼1.45(m, 6H, 4'-Heq, 7-H2, 2"-Hax및 14-H2), 1.43(s, 3H, 18-H), 1.32(d, 3H, 6"-H), 1.26(s, 3H, 7"-H), 1.21∼1.02(m, 19H, 4'-Hax, 6'-H3, 16-H3, 20-H3, 21-H3, 17-H3및 19-H3), 0.85(t, 3H, 15-H3).
13C-NMR (CDCl3, ppm) : δ175.5(C9), 172.9(C1), 131.4 및 131.5(트로필 C4"' 및 C5"'), 125.2 및 125.4(트로필 C3"' 및 C6"'), 124.4 및 125.5(트로필 C2"' 및 C7"'), 103.4(C1'), 96.7(C1"), 83.6(C5), 80.4(C6), 78.5(C3), 78.1(트로필 C1"'), 77.3(C4"), 75.7(C13), 74.7(C12), 73.1(C3"), 71.4(C2'), 71.0(C11), 69.2(C5'), 66.0(C5"), 65.9(C3'), 49.9(C8"), 45.1(C2), 40.7(C7' 및 C8'),39.4(C4), 38.2(C7), 35.5(C2"), 33.4(C8), 29.1(C4'), 27.3(C10), 26.8(C19), 21.9(C6'), 21.8(C7"), 21.5(C14), 19.1(C18), 19.1(6"), 16.6(C21), 16.5(C16), 14.9(C20), 11.0(C15), 9.5(C17).
실시예 2 : 단계 (a-1-1)
상기 실시예 1에서, 트리에틸아민 대신에 탄산칼륨 3.11g을 가하는 것을 제외하고는 동일하게 수행하여 백색 분말상의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2a의 화합물) 10.7g(수율 85%)을 수득하였다.
이 화합물에 대한 융점과1H-NMR은 상기 실시예 1에서 제조된 화합물로부터 얻은 결과와 동일하였다.
실시예 3 : 단계 (a-1-1)
상기 제조예에서 제조된 에리스로마이신 A 9-옥심(화학식 3의 화합물) 11.23g을 N,N-디메틸포름아미드 75mL에 용해시키고 0℃로 냉각한 후, 여기에 포타슘 t-부톡시드 2.19g을 가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 다음 트로필륨 테트라플루오로보레이트 3.20g을 가하고 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 백색 분말상의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2a의 화합물) 11.33g(수율 90%)을 수득하였다.
이 화합물에 대한 융점과1H-NMR은 상기 실시예 1에서 제조된 화합물로부터얻은 결과와 동일하였다.
실시예 4 : 단계 (a-1-1)
상기 실시예 3에서, 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하고 반응시간을 3시간으로 한 것을 제외하고는 동일하게 수행하여 백색 분말상의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2a의 화합물) 11.46g(수율 91%)을 수득하였다.
이 화합물에 대한 융점과1H-NMR은 상기 실시예 1에서 제조된 화합물로부터 얻은 결과와 동일하였다.
실시예 5 : 단계 (a-1-1)
상기 제조예에서 제조된 에리스로마이신 A 9-옥심(화학식 3의 화합물) 11.23g을 아세토니트릴 120mL에 현탁시킨 후 트로필륨 테트라플루오로보레이트 3.20g을 가하고 30 내지 40℃를 유지하면서 트리에틸아민 3.14mL를 적가하였다. 같은 온도에서 4시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하고 1시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 백색 분말상의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2a의 화합물) 11.83g(수율 94%)을 수득하였다.
이 화합물에 대한 융점과1H-NMR은 상기 실시예 1에서 제조된 화합물로부터 얻은 결과와 동일하였다.
실시예 6 : 단계 (a-1-2)
상기 실시예 1 내지 5에서 제조한 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2a의 화합물) 12.59g을 N,N-디메틸포름아미드 75mL에 용해시키고, 여기에 염화암모늄 1.20g과 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 6.3mL를 가한 후 35 내지 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 실온으로 냉각한 후 물 200mL를 가하고 에틸 아세테이트를 100mL씩 사용하여 2회 추출한 다음, 유기층을 물로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 거품상의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2b의 화합물) 14.5g(수율 98%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, ppm) : δ6.68(m, 2H, 트로필 4"'-H 및 5"'-H), 6.30(m, 2H, 트로필 3"'-H 및 6"'-H), 5.66(m, 2H, 트로필 2"'-H 및 7"'-H), 5.10(dd, 1H, 13-H), 4.90(d, 1H, 1"-H), 4.53(t, 1H, 트로필 1"'-H), 4.40(d, 1H, 1'-H), 4.25(dq, 1H, 5"-H), 4.19(dd, 1H, 3-H), 3.69(d, 1H, 11-H), 3.66(ddq, 1H, 5'-H), 3.62(dq, 1H, 10-H), 3.58(d, 1H, 5-H), 3.32(s, 3H, 클라디노스 3"-OCH3), 3.18(dd, 1H, 2'-H), 3.16(dd, 1H, 4"-H), 2.85(ddq, 1H, 8-H), 2.70(dq, 1H, 2-H), 2.55(ddd, 1H, 3'-H), 2.39(dd, 1H, 2"-Heq), 2.25(d, 6H, 데소사민 3'-N(CH3)2), 2.00∼1.40(m, 7H, 4-H, 4'-Heq, 7-H2, 2"-Hax및 14-H2), 1.42(s, 3H, 18-H), 1.21(d, 3H, 6"-H), 1.18(s, 3H, 7"-H), 1.25∼0.99(m, 19H, 4'-Hax, 6'-H3,16-H3, 20-H3, 21-H3, 17-H3및 19-H3), 0.87(t, 3H, 15-H3) 0.16(s, 9H, 4"-OSi(CH3)3), 0.11(s, 9H, 2'-OSi(CH3)3).
13C-NMR (CDCl3, ppm) : δ176.1(C9), 172.6(C1), 131.6 및 131.3(트로필 C4"' 및 C5"'), 125.2 및 125.0(트로필 C3"' 및 C6"'), 124.7 및 124.7(트로필 C2"' 및 C7"'), 103.1(C1'), 97.0(C1"), 81.8(C5), 81.3(C6), 79.8(C3), 78.2(트로필 C1"'), 77.3(C4"), 75.9(C13), 74.7(C12), 73.7(C3"), 73.6(C2'), 71.0(C11), 68.1(C5'), 65.5(C5"), 65.3(C3'), 50.1(C8"), 45.1(C2), 41.4(C7' 및 C8'), 40.3(C4), 38.9(C7), 36.3(C2"), 33.5(C8), 30.1(C4'), 27.4(C10), 26.8(C19), 22.6(C6'), 22.2(C7"), 21.6(C14), 19.8(C18), 19.0(6"), 16.6(C21), 16.2(C16), 14.8(C20), 11.1(C15), 10.0(C17). 1.41(4"-OSi(CH3)3), 1.31(2'-OSi(CH3)3).
실시예 7 : 단계 (a-1-1)과 단계 (a-1-2)의 연속공정
상기 제조예에서 제조한 에리스로마이신 A 9-옥심(화학식 3의 화합물) 11.23g을 N,N-디메틸포름아미드 75mL에 용해시키고 0℃로 냉각한 후, 포타슘 t-부톡시드 2.19g을 가하고 15분간 교반하였다. 이 혼합물에 트로필륨 테트라플루오로보레이트 3.20g을 가하고 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어, 여기에 염화암모늄 1.34g과 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 10.0mL를 가한 후 35 내지 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 물 200mL를 가하고 에틸 아세테이트를 100mL씩 사용하여 2회 추출한 다음, 유기층을 물로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 거품상의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2b의 화합물) 13.0g(수율 90%)을 수득하였다.
이 화합물에 대한1H-NMR은 상기 실시예 6에서 제조된 화합물로부터 얻은 결과와 동일하였다.
실시예 8 : 단계 (a-2-1)
한국특허공개공보 제 1999-48084 호에 기재된 방법에 근거하여, 상기 제조예와 동일하게 제조한 에리스로마이신 A 9-옥심의 염산염32.8g을 N,N-디메틸포름아미드 125mL에 용해시킨 후, 여기에 1.13g의 염화암모늄과 23mL의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔을 가하고 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 여기에 4N-수산화나트륨 용액 15mL를 가한 다음 물 100mL와 헥산 50mL를 가하고 2시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-옥심(화학식 4의 화합물) 31.4g(수율 81%)을 수득하였다.
실시예 9 : 단계 (a-2-2)
상기 실시예 8에서 제조한 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-옥심(화학식 4의 화합물) 8.93g을 테트라히드로푸란 40mL에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음 여기에 60%의 수소화나트륨 0.52g을 가하고 20분간 교반하였다. 여기에 트로필륨 테트라플루오로보레이트 2.14g을 가하고 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 백색 거품상의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2b의 화합물) 9.44g(수율 96%)을 수득하였다.
이 화합물에 대한1H-NMR은 상기 실시예 6에서 제조된 화합물로부터 얻은 결과와 동일하였다.
실시예 10 : 단계 (b)
상기 실시예 6, 7 또는 9에서 제조된 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2b의 화합물) 14.75g을 테트라히드로푸란 60mL와 디메틸술폭시드 60mL의 혼합용매에 용해시킨 후 0℃로 냉각하고, 요오드화메탄 1.21mL와 입자크기가 600㎛ 이하인 85%의 수산화칼륨 분말 1.09g을 가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한 다음 물 150mL를 가하고 에틸 아세테이트를 100mL씩 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 씻고 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 거품상의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2c의 화합물) 14.21g(수율 95%)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, ppm) : δ6.65(m, 2H, 트로필 4"'-H 및 5"'-H), 6.17(m, 2H,트로필 3"'-H 및 6"'-H), 5.61(m, 2H, 트로필 2"'-H 및 7"'-H), 5.11(dd, 1H, 13-H), 4.91(d, 1H, 1"-H), 4.57(t, 1H, 트로필 1"'-H), 4.43(d, 1H, 1'-H), 4.23(dq, 1H, 5"-H), 4.16(dd, 1H, 3-H), 4.16(d, 1H, 11-H), 3.80(ddq, 1H, 5'-H), 3.68(dq, 1H, 10-H), 3.64(d, 1H, 5-H), 3.34(s, 3H, 클라디노스 3"-OCH3), 3.09(s, 3H, 6-OCH3), 3.19(dd, 1H, 2'-H), 3.16(dd, 1H, 4"-H), 2.87(ddq, 1H, 8-H), 2.60(dq, 1H, 2-H), 2.59(ddd, 1H, 3'-H), 2.38(dd, 1H, 2"-Heq), 2.25(d, 6H, 데소사민 3'-N(CH3)2), 2.00∼1.41(m, 7H, 4-H, 4'-Heq, 7-H2, 2"-Hax및 14-H2), 1.46(s, 3H, 18-H), 1.28(d, 3H, 6"-H), 1.18(s, 3H, 7"-H), 1.22∼0.95(m, 19H, 4'-Hax, 6'-H3, 16-H3, 20-H3, 21-H3, 17-H3및 19-H3), 0.85(t, 3H, 15-H3), 0.16(s, 9H, 4"-OSi(CH3)3), 0.11(s, 9H, 2'-OSi(CH3)3).
13C-NMR (CDCl3, ppm) : δ176.3(C9), 171.4(C1), 131.4 및 131.4(트로필 C4"' 및 C5"'), 126.0 및 125.1(트로필 C3"' 및 C6"'), 123.4 및 123.1(트로필 C2"' 및 C7"'), 103.0(C1'), 96.6(C1"), 81.3(C5), 79.4(C6), 79.3(트로필 C1"'), 78.4(C3), 77.1(C4"), 77.0(C13), 74.3(C12), 73.7(C3"), 73.6(C2'), 71.5(C11), 67.6(C5'), 65.5(C5"), 65.5(C3'), 51.5(6-OCH3), 50.1(C8"), 45.8(C2), 41.4(C7' 및 C8'), 40.0(C4), 38.2(C7), 36.2(C2"), 33.4(C8), 30.0(C4'), 26.7(C10), 22.6(C19), 21.6(C6'), 22.4(C7"), 20.6(C14), 19.8(C18), 19.1(6"), 16.6(C21),16.5(C16), 15.5(C20), 11.1(C15), 10.1(C17). 1.46(4"-OSi(CH3)3), 1.29(2'-OSi(CH3)3).
실시예 11 : 단계 (a-2-2)와 단계 (b)의 연속공정
상기 실시예 8에서 제조한 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-옥심(화학식 4의 화합물) 8.93g을 테트라히드로푸란 40mL에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음 여기에 포타슘 t-부톡시드 1.46g을 가하고 20분간 교반하였다. 이 혼합물에 트로필륨 테트라플루오로보레이트 2.14g을 가하고 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어, 여기에 디메틸술폭시드 40mL를 가하고 요오드메탄 0.81mL 및 85%의 수산화칼륨 분말 0.73g을 가하고 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 백색 거품상의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2c의 화합물) 9.27g(수율 93%)을 수득하였다.
이 화합물에 대한1H-NMR은 상기 실시예 10에서 제조된 화합물로부터 얻은 결과와 동일하였다.
실시예 12 : 단계 (c)
상기 실시예 10 또는 11에서 제조한 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심(화학식 2c의 화합물) 13.3g을 에탄올 70ml에 용해시킨 후 포름산 0.75mL, 물 70mL 및 아황산수소나트륨 4.16g을 차례로 가하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응액을 10℃ 이하로 냉각하고 물 140mL와 헥산 50mL를 가한 후 2N-수산화나트륨 용액으로 반응액의 pH를 약 10으로 조정하였다. 이어, 10℃ 이하에서 반응액을 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 50℃ 이상에서 건조시켜 백색 분말상의 화학식 1의 클라리스로마이신 7.46g(수율 75%)을 수득하였다.
이렇게 수득된 클라리스로마이신은 공지의 방법에 따라 에탄올 중에서 재결정하여 결정형 I의 결정(국제특허공개번호 WO 98-04573)으로 수득하거나, 한국특허출원번호 제 99-45703 호의 방법에 따라 클라리스로마이신 포르메이트로 결정화한 다음 암모니아수로 중화하여 제약학상 허용 가능한 순도 및 결정형 II의 결정(국제특허공개번호 WO 98-04574)으로 재결정화 할 수 있다.
융점 : 220∼223℃ (결정형 I, 문헌치 222∼225℃).
1H-NMR (CDCl3, ppm) : δ5.06(dd, 1H, 13-H), 4.92(d, 1H, 1"-H), 4.44(d, 1H, 1'-H), 4.02(dq, 1H, 5"-H), 3.78(dd, 1H, 3-H), (dq, 1H, 5"-H), 3.77(d, 1H, 11-H), 3.67(d, 1H, 5-H), 3.57(ddq, 1H, 5'-H), 3.33(s, 3H, 3"-OCH3), 3.20(dd, 1H, 2'-H), 3.04(s, 3H, 6-OCH3), 3.03(dd, 1H, 4"-Hz), 2.99(dq, 1H, 10-H), 2.87(dq, 1H, 2-H), 2.58(ddq, 1H, 8-H), 2.40(ddd, 1H, 3'-H), 2.37(d, 1H, 2"-Heq), 2.28(s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.00∼1.80(m, 3H, 4-H, 7-H2, 14-H1),1.75∼1.40(m, 3H, 4'-Heq, 2"-Hax및 14-H1), 1.41(s, 3H, 18-H), 1.13(s, 3H, 6-CH3), 1.31(d, 3H, 6"-H3), 1.30∼1.05(m, 22H, 7"-H3, 4'-Hax, 6'-H3, 16-H3, 20-H3, 21-H3, 17-H3및 19-H3), 0.84(t, 3H, 15-H3).
13C-NMR (CDCl3, ppm) : δ221.0(C9), 175.9(C1), 102.8(C1'), 96.0(C1"), 80.7(C5), 78.4(C6), 78.4(C4"), 77.9(C3), 76.6(C13), 74.2(C12), 72.6(C3"), 70.9(C2'), 69.0(C11), 68.7(C5'), 65.8(C5"), 65.5(C3'), 50.6(6-OCH3), 49.4(C8"), 45.2(C8), 45.0(C2), 40.2(C7' 및 C8'), 39.4(C7), 39.3(C4), 37.2(C10), 34.8(C2"), 28.5(C4'), 21.4(C6'), 21.4(C7"), 21.0(C14), 19.7(C18), 18.6(6"), 17.9(C19), 15.9(C21), 15.9(C16), 12.2(C20), 10.6(C15), 9.0(C17).
참조예
2'- 및 4"-위치가 트리메틸실릴기로 보호되고 옥심 히드록시기가 보호된 에리스로마이신 A 9-옥심 유도체를 사용하여 6-위치에 대한 메틸화를 수행함으로써 옥심 히드록시기의 보호기의 종류(보호기: R, 하기 표 1 참조)에 따른 6-위치 메틸화 반응의 선택성을 결정하였다. 상기 메틸화 반응에 따른 생성물에 대해 HPLC 또는 NMR을 수행한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1로부터, 종래의 옥심 히드록시기 보호기를 갖는 중간체에 비해, 트로필기를 옥심 히드록시기 보호기로서 갖는 본 발명의 중간체가 6-위치의 메틸화에 대한 높은 선택성을 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 트로필기를 옥심 히드록시기의 보호기로서 갖는 신규한 중간체를 사용하여 목적하는 클라리스로마이신을 고수율로 제조할 수 있으며, 부산물로부터의 정제 또한 용이하여 고순도의 클라리스로마이신을 제공할 수 있다. 또한, 일련의 중간단계를 동일한 반응기내에서 연속적으로 수행할 수 있고, 탈보호기 및 탈옥심화를 단일공정으로 수행할 수 있어 적은 생산비로 간편하게 클라리스로마이신을 제조할 수 있다.

Claims (8)

  1. (a) 하기 화학식 3의 에리스로마이신 A 9-옥심 또는 그의 염의 9-옥심 히드록시기에 트로필기를, 2'- 및 4"-위치의 히드록시기에 트리메틸실릴기를 보호기로서 도입하여 하기 화학식 2b의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 생성하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 생성된 화학식 2b의 화합물을 메틸화시켜 하기 화학식 2c의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 생성하는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)에서 생성된 화학식 2c의 화합물을 탈보호기 및 탈옥심화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 클라리스로마이신의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 3
    화학식 2b
    화학식 2c
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)가, 염기 존재하에 비양자성 극성용매 중에서 화학식 3의 화합물 1몰을 트로필륨 테트라플루오로보레이트 1 내지 1.3몰과 0 내지 60℃에서 반응시켜 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심을 생성시킨 후, 유기용매 중에서 이 생성물 1몰을 염화암모늄 0.5 내지 1.5몰 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 2 내지 4몰과 실온 내지 50℃에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)가, 유기용매 중에서 화학식 3의 화합물 1몰을 염화암모늄 0.5 내지 1.5몰 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 2 내지 4몰과 실온 내지 50℃에서 반응시켜 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-옥심을 생성시킨 후, 염기 존재하에 비양자성 극성용매 중에서 이 생성물 1몰을 트로필륨 테트라플루오로보레이트 1 내지 1.3몰과 0 내지 60℃에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    비양자성 극성용매가 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물이고, 염기가 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에틸이소프로필아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)가, 염기 존재하에 유기용매 중에서 화학식 2b의 화합물 1몰을 요오드화메탄 1 내지 1.5몰과 0 내지 10℃에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    유기용매가 테트라히드로푸란과 디메틸설페이트의 혼합용매이고, 염기가 수산화칼륨, 수소화칼륨, 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)가, 알코올 수용액 중에서 화학식 2c의 화합물 1몰을 포름산 1 내지 2몰 및 아황산수소나트륨 2 내지 5몰과 실온 내지 용매의 비등점 온도에서 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 하기 화학식 2의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 유도체:
    화학식 2
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소 또는 트리메틸실릴기이며, 단, R1이 메틸기인 경우 R2는 트리메틸실릴기이다.
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