ES2270226T3 - Metodo para obtener claritromicina en cristales de calidad no farmaceutica. - Google Patents
Metodo para obtener claritromicina en cristales de calidad no farmaceutica. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2270226T3 ES2270226T3 ES04013295T ES04013295T ES2270226T3 ES 2270226 T3 ES2270226 T3 ES 2270226T3 ES 04013295 T ES04013295 T ES 04013295T ES 04013295 T ES04013295 T ES 04013295T ES 2270226 T3 ES2270226 T3 ES 2270226T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- erythromycin
- trimethylsilyl
- tropiloxime
- bis
- oxime
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 48
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 101
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 85
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims abstract description 85
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 75
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims abstract description 65
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 59
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 clarithromycin trihydrate Chemical class 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- OVPSCJQGEKUHQX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-methylpropane Chemical compound CC(C)C(Cl)(Cl)Cl OVPSCJQGEKUHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000013056 hazardous product Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un método para la obtención de claritromicina de calidad no farmacéutica mediante un proceso que consiste en los pasos siguientes: proteger el grupo hidroxi de la 9-oxima de la eritromicina A de la fórmula (IV) o de una sal de la misma con un grupo tropilo y los grupos 2''- y 4"-hidroxi con grupos trimetilsililo para obtener la 9-O-tropiloxima de la 2'', 4"-O- bis(trimetilsilil)eritromicina A de la fórmula (IIIb); hacer reaccionar la 9-O-tropiloxima de la 2'', 4"-O-bis- (trimetilsilil)eritromicina A con un agente metilante para obtener la 9-O-tropiloxima de la 2'', 4"-O-bis(trimetilsilil)- 6-O-metileritromicina A de la fórmula (IIIc); y eliminar los grupos protectores y el grupo oxima de la 9-O-tropiloxima de la 2'', 4"-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metil- eritromicina A
Description
Método para obtener claritromicina en cristales
de calidad no farmacéutica.
La presente invención se refiere a un método
para la obtención de claritromicina en cristales de forma II; y a
nuevos compuestos intermedios empleados en dicho método.
La claritromicina, la
6-O-metileritromicina A, es un
antibiótico macrólido semisintético de la fórmula (I), que posee una
fuerte actividad antibacteriana frente a un amplio abanico de
bacterias, incluidas las bacterias gram-positivas y
algunas bacterias gram-negativas, las bacterias
anaeróbicas, el Mycoplasma, la Chlamidia y el
Helicobacter pylori y, en virtud de su gran estabilidad en el
entorno ácido del estómago, puede administrarse por vía oral para
tratar muchas enfermedades infecciosas y también para prevenir la
recurrencia de la úlcera cuando se utiliza en combinación con otros
medicamentos:
Se han publicado documentos, en los que se
describe que la claritromicina existe por lo menos en tres formas
cristalinas distintas, "la forma 0", la "forma I" y la
"forma II" (publicaciones internacionales nº WO 98/04573 y WO
98/31699). Las formas cristalinas pueden identificarse por
espectroscopía infrarroja, calorimetría de escaneo diferencial y
espectrofotometría de difracción de rayos X de material en polvo. La
forma II, que es termodinámicamente más estable que la forma I, se
utiliza habitualmente en las formulaciones de fármacos del
mercado.
Se han publicado diversos métodos para la
obtención de la claritromicina, p.ej. en las patentes EP nº 0 147
062; 0 158 467; 195 960 y 260 938; y en las patentes US nº 4 990
602; 5 837 829; 5 929 219; 5 892 008; 5 864 023; y 5 852 180. Los
métodos más empleados recurren al uso del derivado
9-oxima de la eritromicina A como producto
intermedio, que se describe a continuación.
El método 1), publicado en la patente
EP-0 158 467, consiste en los pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la oxima así como el grupo
2'-hidroxi y el grupo
3'-dimetilamino de la 9-oxima de la
eritromicina A con un grupo bencilo y con grupos benciloxicarbonilo,
respectivamente; metilar el grupo 6-hidroxi; y
eliminar los grupos protectores y el grupo oxima para obtener la
claritromicina. Sin embargo, este método exige el uso de una
cantidad excesiva del cloruro de benciloxicarbonilo, compuesto
corrosivo y tóxico, y no es viable industrialmente debido a la
inclusión de pasos de hidrogenólisis, que son difíciles de realizar
a escala industrial.
El método 2), publicado en la patente
EP-0 195 960, consiste en los pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la oxima, los grupos
2'-hidroxi y 3'-dimetilamino de la
9-oxima de la eritromicina A con grupos bencilo;
metilar el grupo 6-hidroxi; y eliminar los grupos
protectores y el grupo oxima para obtener la claritromicina. Sin
embargo, este método adolece de varios problemas que surgen durante
la eliminación del grupo protector.
El método 3), publicado en la patente
EP-0 260 938, consiste en los pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la oxima de la 9-oxima
de eritromicina A con un grupo bencilo o bencilo sustituido;
proteger los grupos 2'- y 4''-hidroxi con grupos
sililo; metilar el grupo 6-hidroxi; y eliminar los
grupos protectores y el grupo oxima para obtener la claritromicina.
Sin embargo, en este método, el grupo protector de la oxima se
elimina también mediante la realización de una reacción de
hidrogenólisis, que no es adecuada para la escala industrial.
Además, el método 4), publicado en la patente
US-5 837 829, consiste en los pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la oxima y los grupos 2'- y
4''-hidroxi de la 9-oxima de la
eritromicina A con grupos sililo; metilar el grupo
6-hidroxi; y eliminar los grupos protectores y el
grupo oxima para obtener la claritromicina. Sin embargo, este método
requiere condiciones extremadamente anhidras durante el paso de
metilación, debido a la inestabilidad del grupo sililo de la
9-oxima frente al agua y conlleva la dificultad de
manejar el hidruro sódico, que es un material peligroso.
Por otro lado, el método 5), publicado en la
patente US-4 990 602, consiste en los pasos
siguientes: proteger el grupo hidroxi de la oxima de la
9-oxima de la eritromicina A con un derivado cetal;
proteger los grupos 2'- y 4''-hidroxi con grupos
sililo; metilar el grupo 6-hidroxi; y eliminar los
grupos protectores y el grupo oxima para obtener la claritromicina.
Aunque este método proporciona un rendimiento relativamente alto,
del 45 al 50%, y una selectividad del 90% en el paso de la
metilación, requiere el uso de un gran exceso (de 2,3 a 10
equivalentes) del agente protector de la oxima.
Por consiguiente, los métodos de la técnica
anterior, como son los métodos de 1) a 5), tienen muchos problemas,
que tienen que resolverse para obtener un proceso mejorado de
obtención de la claritromicina. Además, el producto claritromicina
obtenido por los métodos anteriores no es una claritromicina de
calidad farmacéutica, ya que esta última debería ser una forma II
cristalina pura de la claritromicina, pero no es una calidad
farmacéutica de la claritromicina en el aspecto de la pureza y la
cristalinidad. Por consiguiente, se requiere un paso ulterior de
purificación y un paso especial de cristalización para convertir la
claritromicina de calidad no farmacéutica en los cristales puros de
la forma II de la claritromicina, empleados en las formulaciones
farmacéuticas actuales.
Se han publicado diversos métodos de obtención
de cristales de forma II a partir de la claritromicina de calidad no
farmacéutica. Por ejemplo, se calientan con vacío los cristales de
gran pureza de la forma 0 o de la forma I hasta una temperatura
comprendida entre 70 y 110ºC durante un período prolongado de tiempo
para obtener los cristales de la forma II (véase publicaciones
internacionales WO 98/04573 y WO 98/31699), pero este método tiene
el problema de la baja productividad.
Como alternativa, los cristales de la forma II
pueden obtenerse recristalizando los cristales de la forma I en
cloroformo/éter de isopropilo (véase Merck Index, 12ª ed., pp. 395)
o recristalizando los cristales de la forma I en un disolvente
orgánico o en una mezcla de un disolvente orgánico y agua, con un
rendimiento moderado (véase publicación internacional nº WO
98/04574). En estos métodos, dado que la conversión de la forma I en
la forma II no va acompañada de una mejora en la pureza, los
cristales de alta pureza de la forma I tienen que obtener
previamente a partir de la claritromicina en bruto, a expensas de
reducir el rendimiento en claritromicina y con un coste elevado de
fabricación.
Por consiguiente, sigue habiendo la necesidad de
desarrollar un proceso de rendimiento elevado para obtener cristales
de forma II de alta pureza de la claritromicina.
Por consiguiente, el objeto primario de la
presente invención es proporcionar un proceso de alto rendimiento
para la obtención de claritromicina de pureza elevada en cristales
de la forma II.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar los nuevos productos intermedios preparados en dicho
método.
La claritromicina en cristales de la forma (II)
(fórmula I) puede obtenerse por un proceso, que consiste en los
pasos siguientes:
(a) tratar una claritromicina de calidad no
farmacéutica con ácido metanosulfónico en una mezcla de un
disolvente orgánico miscible con agua y agua para obtener el
mesilato de claritromicina trihidratado cristalino de la fórmula
(II); y
(b) neutralizar el mesilato de claritromicina
trihidratado cristalino, obtenido en la etapa (a), con amoníaco
acuoso en una mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y
agua; con dicha claritromicina de calidad no farmacéutica se indica
una claritromicina de cualquier pureza o de cualquier estadio de
cristalinidad, incluido el producto en bruto obtenido a partir de un
proceso de obtención de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un proceso mejorado para obtener la claritromicina de
calidad no farmacéutica, dicho proceso consta de los pasos
siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la
9-oxima de la 9-oxima de la
eritromicina A de la fórmula (IV) o una sal de la misma con un grupo
tropilo y los grupos 2'- y 4''-hidroxi con grupos
trimetilsililo para obtener la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb);
hacer reaccionar la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A con un agente metilante para obtener la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc); y
eliminar los grupos protectores y el grupo oxima
de la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo a otro aspecto más de la presente
invención se proporciona el derivado
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
de la fórmula (III):
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o un grupo metilo; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo trimetilsililo
(si R^{1} es un grupo metilo, entonces R^{2} es un grupo
trimetilsililo).
Los anteriores y otros objetos y características
de la presente invención resultarán evidentes a partir de la
descripción siguiente de la invención, considerada en combinación
con las siguientes figuras adjuntas, en las que:
En las figuras 1 y 2 se representan el espectro
infrarrojo y el espectro de difracción de rayos X de material en
polvo del mesilato de claritromicina trihidratado,
respectivamente.
En las figuras 3 y 4 se representan el espectro
infrarrojo y el espectro de difracción de rayos X del material en
polvo de claritromicina en cristales de la forma II,
respectivamente.
El término "claritromicina de calidad no
farmacéutica" empleado en la descripción indica la claritromicina
de cualquier pureza o de cualquier estadio de cristalinidad y la
claritromicina en estado bruto obtenida en el proceso de fabricación
de la misma.
El mesilato de claritromicina trihidratado
cristalino de la fórmula (II) se obtiene tratando la claritromicina
de calidad no farmacéutica con ácido metanosulfónico en una mezcla
de un disolvente orgánico miscible con agua y agua.
En especial, la claritromicina cargada se
disuelve o se suspende en una mezcla de disolvente orgánico miscible
con agua, p.ej. la acetona, el etanol o el isopropanol, y agua a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 45ºC. La
mezcla de disolventes contiene agua en una cantidad superior a 3
equivalentes, con preferencia entre 3 y 15 equivalentes, referidos a
la claritromicina empleada.
A continuación se añade a la suspensión el ácido
metanosulfónico, solo o disuelto en la misma mezcla de disolventes,
en una cantidad comprendida entre 0,9 y 1,1 equivalentes, referidos
a la cantidad de la claritromicina. La mezcla puede mantenerse a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 45ºC durante un
período de 30 minutos a 3 horas. Se enfría la mezcla resultante a
una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC y se agita durante un
tiempo de 1 a 5 horas. Finalmente se filtran los cristales formados,
se lavan con la misma mezcla de disolventes y se secan a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 45ºC para
obtener el mesilato de claritromicina trihidratado cristalino.
Si fuera necesario, los cristales de mesilato de
claritromicina trihidratado así obtenidos pueden seguir
purificándose por recristalización en la misma mezcla de disolventes
por un método convencional.
Se neutraliza el mesilato de claritromicina
trihidratado así obtenido con una solución acuosa de amoníaco en una
mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y agua y se dejan
recristalizar los cristales de la forma II de la claritromicina.
El mesilato de claritromicina trihidratado se
disuelve específicamente en una mezcla de un disolvente orgánico
miscible con agua y agua a temperatura ambiente. A continuación se
filtra la solución para eliminar las impurezas y se neutraliza el
líquido filtrado a un pH comprendido entre 9 y 12 añadiendo amoníaco
acuoso. Se agita la solución resultante durante 30 minutos o más
para precipitar los cristales. Finalmente se filtran los cristales
precipitados, se lavan con la misma mezcla de disolventes y se secan
a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 60ºC para
obtener los cristales de la forma II de la claritromicina.
El disolvente orgánico miscible con agua que
puede utilizarse en el proceso anterior es la acetona, el etanol, el
isopropanol o una mezcla de los mismos.
El agua y el disolvente orgánico miscible con
agua pueden mezclarse en una proporción volumétrica comprendida
entre 30:70 y 70:30.
El método es muy sencillo y proporciona la
claritromicina en cristales de la forma II con un rendimiento
elevado y bajos costes de proceso.
La presente invención proporciona un proceso
mejorado de obtención declaritromicina de calidad no farmacéutica,
que proporciona un método eficaz y de rendimiento elevado para la
obtención de claritromicina en cristales de la forma II cuando se
combina con el proceso mencionado antes para obtener cristales de
forma II de claritromicina.
El primer paso de este proceso mejorado de
obtención de la claritromicina de calidad no farmacéutica puede
llevarse a cabo del modo indicado en el esquema 1:
Esquema
1
A saber, la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
de la fórmula (IIIa) puede obtenerse por reacción de la
9-oxima de la eritromicina A de la fórmula (IV) con
el tetrafluorborato de tropilio en un disolvente aprótico polar en
presencia de una base, a una temperatura comprendida entre 0 y
60ºC.
El tetrafluorborato de tropilio puede utilizarse
en una cantidad comprendida entre 1 y 1,3 equivalentes, basados en
la cantidad de la 9-oxima de la eritromicina A de la
fórmula (IV).
Los disolventes apróticos polares que pueden
utilizarse de modo conveniente en la reacción anterior son por
ejemplo el tetrahidrofurano, el 1,4-dioxano, el
acetato de etilo, el acetonitrilo, la
N,N-dimetilformamida, el diclorometano o una mezcla
de los mismos, y la base puede elegirse entre el grupo formado por
las aminas terciarias, p.ej. la trietilamina, la tripropilamina, la
dietilisopropilamina, la tributilamina, el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
y el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; el
carbonato sódico; el carbonato potásico; el hidróxido sódico; el
hidróxido potásico; el t-butóxido potásico y el
hidruro sódico. Esta base puede utilizarse en una cantidad
comprendida entre 1 y 1,5 equivalentes, basados en la cantidad de la
9-oxima de la eritromicina A de la fórmula (IV).
A continuación se produce la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb) por reacción de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
de la fórmula (IIIa), obtenida antes, con cloruro amónico y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano en un disolvente
orgánico, p.ej. la N,N-dimetilformamida o el
acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre temperatura
ambiente y 50ºC. Las cantidades de cloruro amónico y de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano que se emplean se
sitúan entre 0,5 y 1,5 equivalentes y entre 2 y 4 equivalentes,
respectivamente, referidos a la cantidad de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
de la fórmula (IIIa).
Como alternativa se puede obtener el compuesto
IIIb del modo siguiente.
Se obtiene la 9-oxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (V) por reacción de la 9-oxima de la
eritromicina A de la fórmula (IV) con cloruro amónico y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano en un disolvente
orgánico, p.ej. la N,N-dimetilformamida, a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 50ºC. Las
cantidades de cloruro amónico y de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano empleadas se sitúan
entre 0,5 y 1,5 equivalentes y entre 2 y 4 equivalentes,
respectivamente, referidos a la cantidad de la
9-oxima de la eritromicina A de la fórmula (IV).
A continuación se obtiene la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb) por reacción de la 9-oxima de
la 2'- y
4''-bis(trimetilsilil)eritromicina A
de la fórmula (V), obtenida antes, con tetrafluorborato de tropilio
en un disolvente polar aprótico en presencia de una base, a una
temperatura comprendida entre 0 y 60ºC. Las condiciones de reacción
y el disolvente y la base empleadas en la misma pueden ser las
mismas que se han aplicado en la obtención del compuesto de la
fórmula (IIIa).
Como segundo paso se metila la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb), obtenida en los primeros pasos, con un
agente metilante, p.ej. el yoduro de metilo, en un disolvente, en
presencia de una base, para obtener la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc).
El yoduro de metilo puede utilizarse en una
cantidad comprendida entre 1 y 1,5 equivalentes, basados en la
cantidad de la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb).
Un ejemplo de disolvente que puede utilizarse de
modo conveniente en la reacción anterior es una mezcla de
tetrahidrofurano y sulfóxido de dimetilo en una proporción
volumétrica comprendida entre 2:1 y 1:2.
Los ejemplos de bases que pueden utilizarse de
modo conveniente en la reacción anterior incluyen al hidróxido
potásico, hidruro potásico, t-butóxido potásico,
hidruro sódico y una mezcla de los mismos. La base puede utilizarse
en una cantidad comprendida entre 1 y 1,3 equivalentes, basados en
la cantidad de la 9-O-tropiloxima de
la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb). En el caso de utilizar como base el
hidróxido potásico, es preferido el hidróxido potásico en polvo de
un tamaño de partícula de 600.
Finalmente se trata la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc) obtenida en el paso anterior con ácido
fórmico y bisulfito sódico en una solución acuosa alcohólica para
eliminar los grupos protectora y el grupo oxima de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc) a una temperatura comprendida entre
temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente
empleado, para obtener la claritromicina.
Las cantidades de ácido fórmico y de bisulfito
sódico empleados se sitúan entre 1 y 2 equivalentes y entre 2 y 5
equivalentes, respectivamente, basándose en la cantidad de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc).
La solución acuosa alcohólica que puede
utilizarse de modo conveniente en la reacción anterior es una mezcla
de un alcohol, p.ej. metanol, etanol o isopropanol, y agua en una
proporción volumétrica comprendida entre 2:1 y 1:2.
El proceso anterior de obtención de
claritromicina de calidad no farmacéutica es mucho más sencillo y
proporciona un rendimiento más alto de producto puro, si se compara
con el método de la técnica anterior.
El siguiente ejemplo de referencia y los
ejemplos se facilitan para ilustrar con mayor detalle la presente
invención, sin limitar su alcance; y los métodos experimentales
empleados en la presente invención pueden llevarse a la práctica con
arreglo al ejemplo de referencia y a los ejemplos presentados en
esta descripción, a menos que se indique lo contrario.
Además, los porcentajes que se indican a
continuación para los sólidos en mezclas de sólidos, para los
líquidos en mezclas de líquidos y para los sólidos en líquidos se
basan en p/p, vol/vol y p/vol, respectivamente, a menos que se
indique específicamente lo contrario.
Ejemplo de
referencia
Se disuelven 31,9 g de la eritromicina A en 50
ml de metanol. Se les añaden 15,1 g de HCl de hidroxilamina y 15,1
ml de trietilamina y se mantienen en ebullición a reflujo durante 24
horas. Se enfría la solución resultante a menos de 5ºC y se agita
durante 2 horas. Se filtran los cristales formados, se lavan con
metanol frío y se secan, obteniéndose 32,8 g del HCl de la
9-oxima de la eritromicina A, en un rendimiento del
96%.
Se suspende el HCl de la 9-oxima
de la eritromicina A en 100 ml de metanol y se le añaden 100 ml de
metanol y 20 ml de una solución acuosa concentrada de amoníaco. Se
agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 30
minutos y se le añaden 125 ml de agua. Se agita la solución
resultante a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC durante
varias horas. A continuación se filtran los sólidos formados, se
lavan con agua y se secan, obteniéndose 26,0 g del compuesto
epigrafiado en un rendimiento del 80%.
Se disuelven 11,23 g de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenidos en el
ejemplo de referencia, en 75 ml de
N,N-dimetilformamida. Se les añaden 3,20 g del
tetrafluorborato de tropilio y 3,14 ml de trietilamina y se agita la
mezcla a una temperatura comprendida entre 30 y 40ºC durante 4
horas. Se enfría la solución resultante a temperatura ambiente y se
le añaden 200 ml de agua y a continuación se extrae dos veces con
100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan
dos veces con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran a
presión reducida, obteniéndose 12,6 g de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
en forma de espuma, en un rendimiento del 100%, que se recristaliza
utilizando acetonitrilo para obtener 10,95 g del compuesto
epigrafiado en forma de polvo blanco, en un rendimiento del 87%.
p.f. = 120-122ºC.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 6,68 (m, 2H, tropilo 4'''-H y
5'''-H), 6,32 (m, 2H, tropilo 3'''-H
y 6'''-H), 5,67 (m, 2H, tropilo
2'''-H y 7'''-H), 5,12 (dd, 1H,
13-H), 4,93 (d, 1H, 1''-H), 4,56 (t,
1H, tropilo 1'''-H), 4,43 (d, 1H,
1'-H), 4,07 (dd, 1H, 3-H), 4,02 (dq,
1H, 5''-H), 3,67 (d, 1H, 11-H), 3,57
(d, 1H, 5-H), 3,50 (ddq, 1H, 5'-H),
3,49 (dq, 1H, 10-H), 3,33 (s, 3H, cladinosa
3''-OCH_{3}), 3,25 (dd, 1H, 2'-H),
3,04 (dd, 1H, 4''-H), 2,92 (ddq, 1H,
8-H), 2,65 (dq, 1H, 2-H), 2,45 (ddd,
1H, 3'-H), 2,38 (dd, 1H,
2''-H_{eq}), 2,30 (d, 6H, desosamina
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,23 (ddq, 1H,
4-H), 2,03\sim1,45 (m, 6H,
4'-H_{eq}, 7-H_{2},
2''-H_{ax} y 14-H_{2}), 1,43 (s,
3H, 18-H), 1,32 (d, 3H, 6''-H), 1,26
(s, 3H, 7''-H), 1,21\sim1,02 (m, 19H,
4'-H_{ax}, 6'-H_{3},
16-H_{3}, 20-H_{3},
21-H_{3}, 17-H_{3} y
19-H_{3}), 0,85 (t, 3H,
15-H_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 175,5 (C9), 172,9 (C1), 131,4 y 131,5 (tropilo C4''' y
C5'''), 125,2 y 125,4 (tropilo C3''' y C6'''), 124,4 y 125,5
(tropilo C2''' y C7'''), 103,4 (C1'), 96,7 (C''), 83,6 (C5), 80,4
(C6), 78,5 (C3), 78,1 (tropilo C1'''), 77,3 (C4''), 75,7 (C13), 74,7
(C12), 73,1 (C3''), 71,4 (C2'), 71,0 (C11), 69,2 (C5'), 66,0 (C5''),
65,9 (C3'), 49,9 (C8''), 45,1 (C2), 40,7 (C7' y C8'), 39,4 (C4),
38,2 (C7), 35,5 (C2''), 33,4 (C8), 29,1 (C4'), 27,3 (C10), 26,8
(C19), 21,9 (C6'), 21,8 (C7''), 21,5 (C14), 19,1 (C18), 19,1 (C6''),
16,6 (C21), 16,5 (C16), 14,9 (C20), 11,0 (C15), 9,5 (C17).
Se repite el procedimiento del ejemplo 1,
excepto que ahora se utilizan 3,11 g de carbonato potásico en lugar
de la trietilamina, obteniéndose 10,7 g del compuesto epigrafiado en
forma de polvo blanco, en un rendimiento del 85%.
Los datos físico-químicos y
RMN-H^{1} de este producto son idénticos a los del
compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Se disuelven 11,23 g de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenidos en el
ejemplo de referencia, en 75 ml de
N,N-dimetilformamida y se enfrían a 0ºC. Se les
añaden 2,19 g de t-butóxido potásico y se agita la
mezcla durante 15 minutos. A continuación se le añaden 3,20 g de
tetrafluorborato de tropilio y se agita a una temperatura
comprendida entre 0 y 5ºC durante 2 horas, después se repite el
procedimiento del ejemplo 1, obteniéndose 11,33 g del compuesto
epigrafiado en forma de polvo blanco, con un rendimiento del
90%.
Los datos físico-químicos y
RMN-H^{1} de este producto son idénticos a los del
compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Se repite el procedimiento del ejemplo 3,
excepto que ahora se emplea el tetrahidrofurano en lugar de la
N,N-dimetilformamida y que la reacción se lleva a
cabo durante 3 horas, obteniéndose 11,46 g del compuesto epigrafiado
en forma de polvo blanco, en un rendimiento del 91%.
Los datos físico-químicos y
RMN-H^{1} de este producto son idénticos a los del
compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Se disuelven 11,23 g de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenidos en el
ejemplo de referencia, en 120 ml de acetonitrilo. Se les añaden 3,20
g de tetrafluorborato de tropilio y a continuación se les añaden por
goteo 3,14 ml de trietilamina, manteniendo la temperatura entre 30 y
40ºC. Se agita la solución resultante a la misma temperatura durante
4 horas y se enfría a 0ºC, entonces se agita durante 1 hora. Se
filtran los sólidos formados, se lavan con acetonitrilo frío y se
secan, obteniéndose 11,83 g del compuesto epigrafiado en forma de
polvo blanco, en un rendimiento del 94%.
Los datos físico-químicos y
RMN-H^{1} de este producto son idénticos a los del
compuesto obtenido en el ejemplo 1.
Se disuelven 12,59 g de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina
A, obtenida en el ejemplo 1, en 75 ml de
N,N-dimetilformamida. Se le añaden 1,20 g de cloruro
amónico y 6,3 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
y se agita la mezcla a una temperatura comprendida entre 35 y 40ºC
durante 4 horas. Se enfría la solución resultante a temperatura
ambiente y se le añaden 200 ml de agua, a continuación se extrae dos
veces con 100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan dos veces con agua, se secan con sulfato magnésico y se
concentran a presión reducida, obteniéndose 14,5 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A en forma de espuma, en un rendimiento del 98%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 6,68 (m, 2H, tropilo 4'''-H y
5'''-H), 6,30 (m, 2H, tropilo 3''' y
6'''-H), 5,66 (m, 2H, tropilo 2'''-H
y 7'''-H), 5,10 (dd, 1H, 13-H), 4,90
(d, 1H, 1''-H), 4,53 (t, 1H, tropilo
1'''-H), 4,40 (d, 1H, 1'-H), 4,25
(dq, 1H, 5''-H), 4,19 (dd, 1H, 3-H),
3,69 (d, 1H, 11-H), 3,66 (ddq, 1H,
5'-H), 3,62 (dq, 1H, 10-H), 3,58 (d,
1H, 5-H), 3,32 (s, 3H, cladinosa
3''-OCH_{3}), 3,18 (dd, 1H, 2'-H),
3,16 (dd, 1H, 4''-H), 2,85 (ddq, 1H,
8-H), 2,70 (dq, 1H, 2-H), 2,55 (ddd,
1H, 3'-H), 2,39 (dd, 1H,
2''-H_{eq}), 2,25 (d, 6H, desosamina
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,00\sim1,40
(m, 7H, 4-H, 4'-H_{eq},
7-H_{2}, 2''-H_{ax} y
14-H_{2}), 1,42 (s, 3H, 18-H),
1,21 (d, 3H, 6''-H), 1,18 (s, 3H,
7''-H), 1,25\sim0,99 (m, 19H,
4'-H_{ax}, 6'-H_{3},
16-H_{3}, 20-H_{3},
21-H_{3}, 17-H_{3} y
19-H_{3}), 0,87 (t, 3H,
15-H_{3}), 0,16 (s, 9H,
4''-OSi(CH_{3})_{3}), 0,11 (s,
9H,
2'-OSi(CH_{3})_{3}).
2'-OSi(CH_{3})_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 176,1 (C9), 172,6 (C1), 131,6 y 131,3 (tropilo C4''' y
C4'''), 125,2 y 125,0 (tropilo C3''' y C6'''), 124,7 y 124,7
(tropilo C2''' y C7'''), 103,1 (C1'), 97,0 (C1''), 81,8 (C5), 81,3
(C6), 79,8 (C3), 78,2 (y C1'''), 77,3 (C4''), 75,9 (C13), 74,7
(C12), 73,7 (C3''), 73,6 (C2'), 71,0 (C11), 68,1 (C5'), 65,5 (C5''),
65,3 (C3'), 50,1 (C8''), 45,1 (C2), 41,4 (C7' y C8'), 40,3 (C4),
38,9 (C7), 36,3 (C2''), 33,5 (C8), 30,1 (C4'), 27,4 (C10), 26,8
(C19), 22,6 (C6'), 22,2 (C7''), 21,6 (C14), 19,8 (C18), 19,0 (C6''),
16,6 (C21), 16,2 (C16), 14,8 (C20), 11,1 (C15), 10,0 (C17), 1,41
(4''-OSi(CH_{3})_{3}), 1,31
(2'-OSi(CH_{3})_{3}).
Se disuelven 11,23 g de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenida en el ejemplo
de referencia, en 75 ml de N,N-dimetilformamida y se
enfrían a 0ºC. Se les añaden 2,19 g de t-butóxido
potásico y se agita la mezcla durante 15 minutos. Se añaden 3,20 g
de tetrafluorborato de tropilio y se agita la mezcla entre 0 y 5ºC
durante 3 horas. A continuación se añaden 1,34 g de cloruro amónico
y 10,0 ml de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y se
agita la mezcla entre 35 y 40ºC durante 4 horas. Se enfría la
solución resultante a temperatura ambiente y se le añaden 200 ml de
agua y seguidamente se extrae con 100 ml de acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas y se lavan dos veces con agua, se secan
con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida,
obteniéndose 13,5 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A en forma de espuma, en un rendimiento del 90%.
Los datos RMN-H^{1} de este
producto son idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo
6.
Se disuelven 32,8 g de la sal HCl de la
9-oxima de la eritromicina A, obtenida en el ejemplo
de referencia, en 125 ml de N,N-dimetilformamida. Se
les añaden 1,13 g de cloruro amónico y 23 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y se agita la mezcla
entre 40 y 45ºC durante 2 horas. Se añaden sucesivamente 15 ml de
una solución 4N de hidróxido sódico, 100 ml de agua y 50 ml de
hexano y se agita la mezcla durante 2 horas. Se filtran los sólidos
formados, obteniéndose 31,4 g de la 9-oxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, en un rendimiento del 81%.
Se disuelven 8,93 g de la
9-oxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, obtenida en el ejemplo 8, en 40 ml de tetrahidrofurano y se
enfrían a 0ºC. Se les añaden 0,52 g de hidruro sódico del 60% y se
agita la mezcla durante 20 minutos. A continuación se añaden 2,14 g
de tetrafluorborato de tropilio y se agita entre 0 y 5ºC durante 3
horas, seguidamente se repite el procedimiento del ejemplo 6,
obteniéndose 9,44 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A en forma de espuma blanca, en un rendimiento del 96%.
Los datos RMN-H^{1} de este
producto son idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo
6.
Se disuelven 13,4 g de la
9-oxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, obtenida en el ejemplo 8, y 2,67 g de tetrafluorborato de
tropilio en 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Después
se añaden 2,3 ml de trietilamina y se agita a la misma temperatura
durante 3 horas, a continuación se añade agua. Se reúnen las fases
orgánicas y se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se
concentran a presión reducida, obteniéndose 14,6 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A en forma de espuma, en un rendimiento del 99%.
Los datos RMN-H^{1} de este
producto son idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo
6.
Se disuelven 14,75 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, obtenida en los ejemplos anteriores, en una mezcla de 60 ml de
tetrahidrofurano y 60 ml de sulfóxido de dimetilo y se enfrían a
0ºC. Se les añaden 1,21 ml de yoduro de metilo y 1,09 g de hidróxido
potásico del 85%. A continuación se agita la mezcla entre 0 y 5ºC
durante 4 horas. Se añaden 150 ml de agua y se extrae dos veces con
100 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan
dos veces con agua, se secan con sulfato magnésico y seguidamente se
concentran a presión reducida, obteniéndose 14,71 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis
(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A en forma de espuma, en un rendimiento del 98%.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 6,65 (m, 2H, tropilo 4'''-H y
5'''-H), 6,17 (m, 2H, tropilo 3'''-H
y 6'''-H), 5,61 (m, 2H, tropilo
2'''-H y 7'''-H), 5,11 (dd, 1H,
13-H), 4,91 (d, 1H, 1''-H), 4,57 (t,
1H, tropilo 1'''-H), 4,43 (d, 1H,
1'-H), 4,23 (dq, 1H, 5''-H), 4,16
(dd, 1H, 3-H), 4,16 (d, 1H, 11-H),
3,80 (ddq, 1H, 5'-H), 3,68 (dq, 1H,
10-H), 3,64 (d, 1H, 5-H), 3,34 (s,
3H, cladinosa 3''-OCH_{3}), 3,09 (s, 3H,
6-OCH_{3}), 3,19 (dd, 1H, 2'-H),
3,16 (dd, 1H, 4''-H), 2,87 (ddq, 1H,
8-H), 2,60 (dq, 1H, 2-H), 2,59 (ddd,
1H, 3'-H), 2,38 (dd, 1H,
2''-H_{eq}), 2,25 (d, 6H, desosamina
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,00\sim1,41
(m, 7H, 4-H, 4'-H_{eq},
7-H_{2}, 2''-H_{ax} y
14-H_{2}), 1,46 (s, 3H, 18-H),
1,28 (d, 3H, 6''-H), 1,18 (s, 3H,
7''-H), 1,22\sim0,95 (m, 19H,
4'-H_{ax}, 6'-H_{3},
16-H_{3}, 20-H_{3},
21-H_{3}, 17-H_{3} y
19-H_{3}), 0,85 (t, 3H,
15-H_{3}), 0,16 (s, 9H,
4''-OSi(CH_{3})_{3}), 0,11 (s, 9H,
2'-OSi(CH_{3})_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 176,3 (C9), 171,4 (C1), 131,4 y 131,4 (tropilo C4''' y
C5'''), 126,0 y 125,1 (tropilo C3''' y C6'''), 123,4 y 123,1
(tropilo C2''' y C7'''), 103,0 (C1'), 96,6 (C1''), 81,3 (C5), 79,4
(C6), 79,3 (tropilo C1'''), 78,4 (C3), 77,1 (C4''), 77,0 (C13), 74,3
(C12), 73,7 (C3''), 73,6 (C2'), 71,5 (C11), 67,6 (C5'), 65,5 (C5''),
65,5 (C3'), 51,5 (6-OCH_{3}), 50,1 (C8''), 45,8
(C2), 41,4 (C7' y C8'), 40,0 (C4), 38,2 (C7), 36,2 (C2''), 33,4
(C8), 30,0 (C4'), 26,7 (C10), 22,6 (C19), 21,6 (C6'), 22,4 (C7''),
20,6 (C14), 19,8 (C18), 19,1 (C6''), 16,6 (C21), 16,5 (C16), 15,5
(C20), 11,1 (C15), 10,1 (C17), 1,46
(4''-OSi(CH_{3})_{3}), 1,29
(2'-OSi(CH_{3})_{3}).
Se disuelven 8,93 g de la
9-oxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A, obtenida en el ejemplo 8, en 40 ml de tetrahidrofurano y se
enfrían a 0ºC. Se les añaden 1,46 g de t-butóxido
potásico y se agita la mezcla durante 20 minutos. Después se añaden
2,14 g del tetrafluorborato de tropilio y se agita entre 0 y 5ºC
durante 3 horas. Se añaden a esta mezcla 40 ml de sulfóxido de
dimetilo, 0,81 ml de yoduro de metilo y 0,73 g de hidróxido potásico
del 85% en polvo y se agita entre 0 y 5ºC durante 4 horas.
A continuación se repite el procedimiento de
purificación del ejemplo 11, obteniéndose 9,27 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)6-O-metileritromicina
A en forma de espuma blanca, en un rendimiento del 93%.
Los datos RMN-H^{1} de este
producto son idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo
11.
Los productos en bruto obtenidos en los
anteriores pasos de metilación del grupo 6-hidroxi
de la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A se analizan por cromatografía HPLC para determinar la selectividad
de la metilación 6-O y se comparan con los obtenidos
en los pasos correspondientes de la técnica anterior, recogiéndose
los resultados en la tabla 1.
Los resultados de la tabla anterior indican que
la O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la presente invención proporciona la selectividad más elevada
en la metilación del grupo 6-hidroxi.
Se disuelven 13,3 g de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)6-O-metileritromicina
A, obtenida en el ejemplo 11, en 70 ml de etanol. Se añaden
sucesivamente 0,75 ml de ácido fórmico, 70 ml de agua y 4,16 g de
bisulfito sódico y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 horas.
Se enfría la solución resultante por debajo de 10ºC y se le añaden
140 ml de agua y 50 ml de hexano. Se ajusta el pH de la solución
resultante a 10 por adición de hidróxido sódico 2N. Se agita la
mezcla por debajo de 10ºC durante 1 hora y se filtran los sólidos
formados, se lavan con agua y seguidamente se secan a 50ºC,
obteniéndose 7,46 g de la claritromicina en bruto en forma de polvo
blanco, en un rendimiento del 75%.
p.f. = 220\sim223ºC (p.ej., p.f. de los
cristales de la forma I según la bibliografía técnica =
222\sim225ºC).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 5,06 (dd, 1H, 13-H), 4,92 (d, 1H,
1''-H), 4,44 (d, 1H, 1'-H), 4,02
(dq, 1H, 5''-H), 3,78 (dd, 1H, 3-H),
(dq, 1H, 5''-H), 3,77 (d, 1H, 11-H),
3,67 (d, 1H, 5-H), 3,57 (ddq, 1H,
5'-H), 3,33 (s, 3H, 3''-OCH_{3}),
3,20 (dd, 1H, 2'-H), 3,04 (s, 3H,
6-OCH_{3}), 3,03 (dd, 1H, 4''-Hz),
2,99 (dq, 1H, 10-H), 2,87 (dq, 1H,
2-H), 2,58 (ddq, 1H, 8-H), 2,40
(ddd, 1H, 3'-H), 2,37 (d, 1H,
2''-H_{eq}), 2,28 (s, 6H,
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,00\sim1,80
(m, 3H, 4-H, 7-H_{2},
14-H_{1}), 1,75\sim1,40 (m, 3H,
4'-Heq, 2''-H_{ax} y
14-H_{1}), 1,41 (s, 3H, 18-H),
1,13 (s, 3H, 6-CH_{3}), 1,31 (d, 3H,
6''-H_{3}), 1,30\sim1,05 (m, 22H,
7''-H_{3}, 4'-H_{ax},
6'-H_{3}, 16-H_{3},
20-H_{3}, 21-H_{3},
17-H_{3} y 19-H_{3}), 0,84 (t,
3H, 15-H_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 221,0 (C9), 175,9 (C1), 102,8 (C1'), 96,0 (C1''), 80,7
(C5), 78,4 (C6), 78,4 (C4''), 77,9 (C3), 76,6 (C13), 74,2 (C12),
72,6 (C3''), 70,9 (C2'), 69,0 (C11), 68,7 (C5'), 65,8 (C5''), 65,5
(C3'), 50,6 (6-OCH_{3}), 49,4 (C8''), 45,2 (C8),
45,0 (C2), 40,2 (C7' y C8'), 39,4 (C7), 39,3 (C4), 37,2 (C10), 34,8
(C2''), 28,5 (C4'), 21,4 (C6'), 21,4 (C7''), 21,0 (C14), 19,7 (C18),
18,6 (6''), 17,9 (C19), 15,9 (C21), 15,9 (C16), 12,2 (C20), 10,6
(C15), 9,0 (C17).
Se disuelven 11,2 g de la claritromicina (15
mmoles), de una pureza del 97%, en 32 ml de acetona del 95% y se les
añade por goteo el ácido metanosulfónico y después se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después se enfría la suspensión
a 0ºC y se agita durante 3 horas. Se filtran los cristales formados,
se lavan con acetona fría y se secan a 45ºC, obteniéndose 10,3 g de
mesilato de claritromicina trihidratado cristalino (pureza: 98,8% y
rendimiento
92%).
92%).
p.f. = 160\sim161ºC.
Contenido de humedad: 6,2% (Karl Fischer,
contenido de humedad teórico para el compuesto trihidratado:
6,02%).
IR (KBr, cm^{-1}): 3428, 2978, 2939, 1734,
1686, 1459, 1378, 1347, 1170, 1110, 1077, 1051, 1010, 954, 908, 892,
780.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 5,07 (dd, 1H, 13-H), 4,91 (d, 1H,
1''-H), 4,60 (d, 1H, 1'-H), 3,98
(dq, 1H, 5''-H), 3,76 (ddq, 1H,
5'-H), 3,76 (d, 11H, 1-H), 3,72 (dd,
1H, 3-H), 3,70 (dd, 1H, 5-H), 3,55
(ddd, 1H, 3'-H), 3,47 (dq, 1H,
2'-H), 3,35 (s, 3H, 3''-OCH_{3}),
3,07 (dd, 1H, 4''-H), 3,04 (s, 3H,
6-OCH_{3}), 3,03 (s, 1H, 10-H),
2,93 (s, 6H, 3'-N(CH_{3})_{2}),
2,87 (dq, H, 8-H), 2,78 (s, 3H,
CH_{3}SO_{3}^{-}), 2,58 (dq, 1H, 2-H), 2,37
(dd, 1H, 2''-H_{eq}), 2,08 (ddd, 1H,
4'-H_{eq}), 1,94 (ddq, 1H, 4-H),
1,93 (dd, 1H, 7-H_{ax}), 1,92 y 1,48 (ddq, 2H,
14-H), 1,72 (dd, 1H, 7-H_{eq}),
1,59 (ddq, 1H, 2''-H_{ax}), 1,41 (s, 3H,
18-H), 1,31 (d, 3H, 6''-H), 1,30
(ddd, 1H, 4'-H_{ax}), 1,25 (s, 3H,
7''-H), 1,23 (d, 3H, 6'-H), 1,21 (d,
3H, 16-H), 1,14 (d, 3H, 19-H), 1,13
(d, 3H, 20-H), 1,12 (s, 3H, 21-H),
1,09 (d, 3H, 17-H), 0,83 (t, 3H,
15-CH_{3}).
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta = 221,3 (9-C), 176,4 (1-C),
102,4 (1'-C), 97,0 (1''-C), 82,3
(5-C), 79,5 (3-C), 78,9
(6-C), 78,3 (4''-C), 77,4
(13-C), 74,9 (12-C), 73,6
(3''-C), 70,6 (2'-C), 69,7
(11-C), 67,7 (5'-C), 66,7
(5''-C), 66,1 (3'-C), 51,1
(22-C), 49,9 (8''-C), 45,7
(8-C), 45,6 (2-C), 39,8
(7'-C, 8'C y 7-C), 39,7
(4-C), 38,0 (10-C), 35,7
(2''-C), 31,6 (4'-C), 22,0
(6'-C), 21,6 (7''-C y
14-C), 20,5 (18-C), 19,2
(6''-C), 18,5 (19-C), 16,7
(21-C), 16,5 (16-C), 12,8
(20-C), 11,2 (15-C), 9,9
(17-C).
Se repite el procedimiento anterior utilizando
lotes de claritromicina de menos pureza y los resultados se recogen
en la tabla 2.
Los espectros infrarrojo y de difracción de
rayos X de material en polvo del mesilato de claritromicina
trihidratado se representan en las figuras 1 y 2,
respectivamente.
\newpage
Ejemplos 15 y
16
Tanto en el ejemplo 15 como en el 16 se repite
el procedimiento del ejemplo 14, excepto que se emplean diferentes
disolventes orgánicos en lugar de la acetona. Los resultados se
recogen en la tabla 2.
A = claritromicina empleada
B = mesilato de claritromicina trihidratado
obtenido
Se suspenden 14,0 g del mesilato de
claritromicina trihidratado, que tiene una pureza del 92%, en 50 ml
de etanol del 95%, se calientan a reflujo para disolverlos por
completo, se enfrían a 0ºC y se agitan durante 4 horas. A
continuación se filtran los cristales formados, se lavan con acetona
enfriada a 0ºC y se secan a 45ºC, obteniéndose 12,0 g del mesilato
de claritromicina trihidratado cristalino refinado (pureza: 97,5%,
recuperación: 86% y contenido de humedad: 6,2%).
Se repite el procedimiento del ejemplo 17,
excepto que se emplea isopropanol del 95% en lugar de etanol. Los
resultados se recogen en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
| disolvente orgánico | cantidad (g) | recuperación (%) | pureza (%) | contenido humedad (%) | |
| ej. | etanol del 95% | 12,0 | 86 | 97,5 | 6,2 |
| 17 | |||||
| ej. | isopropanol del 95% | 12,2 | 84 | 97,1 | 6,3 |
| 18 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 14,0 g del mesilato de
claritromicina trihidratado (pureza: 96%) en una mezcla de 42 ml de
etanol y 84 ml de agua y se filtran para separar los ingredientes
insolubles. Se añaden por goteo al líquido filtrado 4,8 ml de una
solución acuosa concentrada de amoníaco y se agita durante 3 horas.
A continuación se filtran los cristales formados y se secan en el
aire a 55ºC durante una noche, obteniéndose 11,3 g de la
claritromicina en cristales de la forma II (pureza: 97,2% y
rendimiento: 97%).
Los espectros infrarrojo y de difracción de
rayos X del material en polvo de la claritromicina en cristales de
la forma II se recogen en las figuras 3 y 4, respectivamente.
Se disuelven 93,1 g de la claritromicina en
bruto (0,124 moles) en 260 ml de acetona del 95% y se filtran para
separar los ingredientes insolubles. Se añaden por goteo 10 g de
ácido metanosulfónico (0,105 moles) y se agita durante 1 hora. A
continuación se enfría la suspensión obtenida a 0ºC y se agita la
solución resultante durante 3 horas. Se filtran los cristales
formados, se lavan con acetona fría y se secan a 45ºC, obteniéndose
87,5 g de mesilato de claritromicina trihidratado cristalino
(pureza: 93%, rendimiento: 78%, contenido de humedad: 6,4%).
Se suspenden 87,5 g del mesilato de
claritromicina trihidratado (0,097 moles) en 306 ml de etanol del
95%, se mantienen en reflujo durante 30 minutos para disolverlos por
completo y después se enfrían lentamente a 0ºC con agitación.
Seguidamente se agita la mezcla a 0ºC durante 4 horas y se filtran
los cristales formados, se lavan con acetona enfriada a 0ºC y se
secan a 45ºC, obteniéndose 74,4 g del mesilato de claritromicina
trihidratado cristalino refinado (pureza: 97,0%, rendimiento: 85%,
contenido de humedad: 6,1%).
Se suspenden 74,4 g del mesilato de
claritromicina trihidratado (0,083 moles), obtenidos según el
párrafo anterior, en una mezcla de 220 ml de etanol y 440 ml de agua
y se filtran para separar los ingredientes insolubles. Se añaden por
goteo al líquido filtrado 25 ml de una solución acuosa concentrada
de amoníaco y se agitan a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después se filtran los cristales formados y se secan a 55ºC durante
una noche, obteniéndose 60,0 g de la claritromicina en cristales de
la forma II (pureza: 98,0% y rendimiento: 97%).
Ejemplo
comparativo
Se cristalizan 93,1 g de claritromicina en bruto
(0,124 moles) en 600 ml de etanol y se secan, obteniéndose 65,2 g de
claritromicina en cristales de la forma I (pureza: 94%, rendimiento:
70%) con arreglo al método descrito en la publicación internacional
nº WO 98/04573.
Se suspenden 65,2 g de claritromicina en
cristales de la forma I (0,087 moles) en 510 ml de etanol y se
mantienen en reflujo durante 1 hora para disolver la mayor parte de
los cristales. Se filtra la solución en caliente para separar los
ingredientes insolubles, se enfría el líquido filtrado a 10ºC y se
agita durante 2 horas. A continuación se filtran los cristales
formados y se secan a 50ºC, obteniéndose 54,1 g de claritromicina
refinada en cristales de forma I (pureza: 97,1%, recuperación:
83%).
A continuación se obtiene la claritromicina en
cristales de la forma II a partir de la claritromicina en cristales
de la forma I con arreglo al método descrito en la publicación
internacional nº WO 98/04574.
Es decir, se suspenden 54,1 g de la
claritromicina refinada en cristales de la forma I (0,072 moles) en
270 ml de acetato de etilo y se mantienen en reflujo durante 1 hora.
Se separan los ingredientes insolubles por filtración en caliente,
al líquido filtrado se le añaden 40 ml de acetato de etilo y se
mantiene en reflujo. Se enfría la solución a 50ºC, se le añaden 270
ml de éter de isopropilo y se enfría a 5ºC. Se filtran los cristales
resultantes y se secan, obteniéndose 41,7 g de la claritromicina en
cristales de la forma II (pureza: 97,2% y rendimiento: 77%).
Claims (9)
1. Un método para la obtención de claritromicina
de calidad no farmacéutica mediante un proceso que consiste en los
pasos siguientes:
proteger el grupo hidroxi de la
9-oxima de la eritromicina A de la fórmula (IV) o de
una sal de la misma con un grupo tropilo y los grupos 2'- y
4''-hidroxi con grupos trimetilsililo para obtener
la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb);
hacer reaccionar la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A con un agente metilante para obtener la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc); y
eliminar los grupos protectores y el grupo oxima
de la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método de la reivindicación 1, en el que
se obtiene la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb) con arreglo a un proceso, que consiste en los
pasos siguientes:
hacer reaccionar la 9-oxima de
la eritromicina A con tetrafluorborato de tropilio en un disolvente
aprótico polar, en presencia de una base, a una temperatura
comprendida entre 0 y 60ºC, para obtener la
9-O-tropiloxima de la eritromicina
A; y
tratar la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
con cloruro amónico y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano en un disolvente
orgánico a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y
50ºC.
3. El método de la reacción 1, en el que se
obtiene la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A de la fórmula (IIIb) con arreglo a un proceso, que consiste en los
pasos siguientes:
hacer reaccionar la 9-oxima de
la eritromicina A o una sal de la misma con cloruro amónico y
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano en un disolvente
orgánico a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y
50ºC para obtener la 9-oxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A; y
hacer reaccionar la 9-oxima de
la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A con tetrafluorborato de tropilio en un disolvente aprótico polar,
en presencia de una base, a una temperatura comprendida entre 0 y
60ºC.
4. El método de la reivindicación 2 ó 3, en el
que el disolvente aprótico polar es el tetrahidrofurano, el
1,4-dioxano, el acetato de etilo, el acetonitrilo,
la N,N-dimetilformamida, el diclorometano o una
mezcla de los mismos.
5. El método de la reivindicación 2 ó 3, en el
que la base es la trietilamina, la tripropilamina, la
dietilisopropilamina, la tributilamina, el
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
el
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, el
carbonato sódico, el carbonato potásico, el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, el t-butóxido potásico, el
hidruro sódico o una mezcla de los mismos.
6. El método de la reivindicación 1, en el que
se obtiene la 9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A de la fórmula (IIIc) por reacción de la
9-O-tropiloxima de la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)eritromicina
A con yoduro de metilo en un disolvente orgánico y en presencia de
una base, a una temperatura comprendida entre 0 y 10ºC.
7. El método de la reivindicación 6, en el que
el disolvente orgánico es una mezcla de tetrahidrofurano y sulfóxido
de dimetilo; y la base es hidróxido potásico, hidruro potásico,
t-butóxido potásico, hidruro sódico o una mezcla de
los mismos.
8. El método de la reivindicación 1, en el que
se efectúa el paso de eliminación de los grupos protectores y del
grupo oxima de la 9-O-tropiloxima de
la
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-6-O-metileritromicina
A por tratamiento con ácido fórmico y bisulfito sódico en una
solución acuosa alcohólica, a una temperatura comprendida entre la
temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente.
9. El derivado de la
9-O-tropiloxima de la eritromicina A
de la fórmula (III);
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o metilo; y
R^{2} es hidrógeno o trimetilsililo (si
R^{1} es metilo, R^{2} es trimetilsililo).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0013033 | 2000-03-15 | ||
| KR1020000013033A KR100361397B1 (ko) | 2000-03-15 | 2000-03-15 | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 |
| KR10-2000-0069834A KR100367981B1 (ko) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 |
| KR10-2000-0069834 | 2000-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2270226T3 true ES2270226T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=36274127
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01106198T Expired - Lifetime ES2242668T3 (es) | 2000-03-15 | 2001-03-14 | Metodo para obtener claritromicina en cristales de forma ii. |
| ES04013295T Expired - Lifetime ES2270226T3 (es) | 2000-03-15 | 2001-03-14 | Metodo para obtener claritromicina en cristales de calidad no farmaceutica. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01106198T Expired - Lifetime ES2242668T3 (es) | 2000-03-15 | 2001-03-14 | Metodo para obtener claritromicina en cristales de forma ii. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6515116B2 (es) |
| EP (2) | EP1134229B1 (es) |
| JP (1) | JP4119125B2 (es) |
| CN (1) | CN1193036C (es) |
| AT (2) | ATE297941T1 (es) |
| AU (1) | AU771825B2 (es) |
| BR (1) | BR0109194A (es) |
| CA (1) | CA2402201C (es) |
| DE (2) | DE60111438T2 (es) |
| ES (2) | ES2242668T3 (es) |
| HU (1) | HUP0300418A3 (es) |
| MX (1) | MXPA02008861A (es) |
| NZ (1) | NZ521184A (es) |
| RU (1) | RU2230748C2 (es) |
| WO (1) | WO2001068662A1 (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6544555B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| PL366021A1 (en) * | 2000-02-29 | 2005-01-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
| KR100367981B1 (ko) * | 2000-11-23 | 2003-01-14 | 한미약품공업 주식회사 | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 |
| DE60138876D1 (de) * | 2000-03-28 | 2009-07-16 | Sandoz Ag | Geschmackmaskierte granulierte teilchen |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| US20060083759A1 (en) * | 2002-07-17 | 2006-04-20 | Aleksander Resman | Stabilization of the profile of release of active substances from a formulation |
| US7601695B2 (en) | 2003-03-10 | 2009-10-13 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial agents |
| ES2221807B1 (es) * | 2003-06-24 | 2005-12-16 | Ercros Industrial, S.A. | Un procedimiento para la obtencion de claritromicina. |
| WO2005009368A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005009364A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005009365A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005016311A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023184A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005027877A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2006014427A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| CN101073284B (zh) * | 2005-02-07 | 2010-05-05 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种控制系统间测量和频间测量的方法 |
| WO2007015265A2 (en) * | 2005-05-24 | 2007-02-08 | Kopran Research Laboratories Ltd | A process for preparing 6,9-imino ether |
| JP2009500356A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クラリスロマイシン製剤 |
| WO2007036951A2 (en) * | 2005-08-31 | 2007-04-05 | Alembic Limited | Process to obtain 6-o-methylerythromycin a (clarithromycin)_form ii |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| EP2030613A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-03-04 | Abbott GmbH & Co. KG | Preparation of compositions with essentially noncrystalline embedded macrolide antibiotics |
| WO2009055557A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| US8796232B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-08-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides |
| CN101787063B (zh) * | 2009-01-23 | 2012-12-19 | 刘力 | 抗感染药物及其制备和用途 |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| JP5914335B2 (ja) | 2009-09-10 | 2016-05-11 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法 |
| WO2011119604A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
| BR112012029586A2 (pt) * | 2010-05-20 | 2016-08-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | processos para preparar macrolídeos e cetolídeos e intermediários dos mesmos |
| KR20180110181A (ko) | 2010-09-10 | 2018-10-08 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드 |
| CA2868262A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| CN103897002A (zh) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种粗品硫氰酸红霉素制备红霉素a9-肟的方法 |
| CN103087130B (zh) * | 2013-02-06 | 2015-12-23 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种克拉霉素晶型转换方法 |
| CN105163785A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-16 | 森普拉制药公司 | 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂 |
| CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| US5872229A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
| US5837829A (en) * | 1996-04-02 | 1998-11-17 | Abbott Laboratories | 9-oximesilyl erythromycin a derivatives |
| US5858986A (en) * | 1996-07-29 | 1999-01-12 | Abbott Laboratories | Crystal form I of clarithromycin |
| ES2173057T3 (es) * | 1996-07-29 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Preparacion de la forma ii cristalina de claritromicina. |
| US5945405A (en) * | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
| US5864023A (en) * | 1997-02-13 | 1999-01-26 | Abbott Laboratories | 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
| IL135792A0 (en) * | 1997-12-01 | 2001-05-20 | Abbott Lab | 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b |
| US6258785B1 (en) * | 1998-12-02 | 2001-07-10 | Pfizer Inc. | Crystalline 9-E-(O-methyl)oxime of 11, 12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyloxy)-6-O-methyl-12,11-(iminocarbonyl-(2-(3-(4-(3-pyridinyl)1H-imadazol-1-yl)propyl)hydrazono))-3-oxoerythromycin |
-
2001
- 2001-03-14 CN CNB018096050A patent/CN1193036C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 EP EP01106198A patent/EP1134229B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 AT AT01106198T patent/ATE297941T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 ES ES01106198T patent/ES2242668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 US US09/805,831 patent/US6515116B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 DE DE60111438T patent/DE60111438T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 MX MXPA02008861A patent/MXPA02008861A/es active IP Right Grant
- 2001-03-14 ES ES04013295T patent/ES2270226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 DE DE60122791T patent/DE60122791T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 WO PCT/KR2001/000394 patent/WO2001068662A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-14 NZ NZ521184A patent/NZ521184A/en unknown
- 2001-03-14 BR BR0109194-8A patent/BR0109194A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 HU HU0300418A patent/HUP0300418A3/hu unknown
- 2001-03-14 RU RU2002127591/04A patent/RU2230748C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 JP JP2001567752A patent/JP4119125B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 CA CA002402201A patent/CA2402201C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 AT AT04013295T patent/ATE338053T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 AU AU42827/01A patent/AU771825B2/en not_active Ceased
- 2001-03-14 EP EP04013295A patent/EP1469008B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02008861A (es) | 2003-02-10 |
| DE60122791D1 (de) | 2006-10-12 |
| CA2402201A1 (en) | 2001-09-20 |
| DE60111438D1 (de) | 2005-07-21 |
| CA2402201C (en) | 2007-06-05 |
| EP1134229A3 (en) | 2002-02-27 |
| CN1193036C (zh) | 2005-03-16 |
| US6515116B2 (en) | 2003-02-04 |
| DE60111438T2 (de) | 2006-05-18 |
| AU4282701A (en) | 2001-09-24 |
| RU2230748C2 (ru) | 2004-06-20 |
| CN1429233A (zh) | 2003-07-09 |
| EP1134229B1 (en) | 2005-06-15 |
| HUP0300418A2 (hu) | 2003-06-28 |
| RU2002127591A (ru) | 2004-02-27 |
| ATE338053T1 (de) | 2006-09-15 |
| EP1469008B1 (en) | 2006-08-30 |
| BR0109194A (pt) | 2003-02-11 |
| AU771825B2 (en) | 2004-04-01 |
| NZ521184A (en) | 2004-02-27 |
| EP1134229A2 (en) | 2001-09-19 |
| WO2001068662A1 (en) | 2001-09-20 |
| ES2242668T3 (es) | 2005-11-16 |
| JP2004500398A (ja) | 2004-01-08 |
| JP4119125B2 (ja) | 2008-07-16 |
| DE60122791T2 (de) | 2007-10-04 |
| HUP0300418A3 (en) | 2003-09-29 |
| US20010039333A1 (en) | 2001-11-08 |
| ATE297941T1 (de) | 2005-07-15 |
| EP1469008A1 (en) | 2004-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2270226T3 (es) | Metodo para obtener claritromicina en cristales de calidad no farmaceutica. | |
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| KR100322313B1 (ko) | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조방법 및 이에 사용되는 클라리스로마이신 포르메이트 | |
| KR20010047939A (ko) | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 | |
| ES2246403T3 (es) | Procedimiento de arilacion para la funcionalizacion de derivados de eritromicina o-alilica. | |
| CA1306249C (en) | Tylosin derivatives and processes for producing the same | |
| ES2306674T3 (es) | Derivados cetolidos 6-o-alquil-2-nor-2-sustituidos. | |
| KR100367981B1 (ko) | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 | |
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| KR100361397B1 (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
| WO2004007518A1 (en) | Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same | |
| KR100467707B1 (ko) | 클래리트로마이신의 제 ２결정형의 제조 방법 | |
| CA1128506A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives | |
| KR820001218B1 (ko) | 반합성 4"-아미노-올레안도 마이신 유도체의 제조방법 | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| JPH0386894A (ja) | アンゴラマイシン誘導体 |