CN1429233A - 制备甲红霉素－克拉霉素ⅱ型晶体的方法 - Google Patents

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Abstract

通过包含以下步骤的方法可容易地以高收率制备高纯度的甲红霉素－克拉霉素II型晶体：用托品基保护红霉素A9－肟或其盐的9－肟羟基，和用三甲代甲硅烷基保护2’－和4”－羟基；使2’，4”－氧－二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9－氧－托品基肟与甲基化试剂反应；去除2’，4”－氧－二(三甲代甲硅烷基)－6－氧－甲基红霉素A9－氧－托品基肟的保护基和肟基，以获得粗甲红霉素－克拉霉素；用甲磺酸在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中处理该粗甲红霉素－克拉霉素，以获得甲红霉素－克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体；并在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中用氨水中和该甲红霉素－克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体。

Description

制备甲红霉素-克拉霉素II型晶体的方法
发明领域
本发明涉及一种制备甲红霉素-克拉霉素II型晶体的方法；还涉及在所述方法中使用的新型中间体。
发明背景
甲红霉素-克拉霉素，6-氧-甲基红霉素A，是化学式(I)的半合成的大环内酯抗生素，其显示出强烈的广谱抗菌活性，细菌的广谱范围包括革兰氏阳性细菌，某些革兰氏阴性细菌，厌氧细菌，支原体，chlamidia和幽门螺杆菌，并且由于它在胃的酸性环境中的高度稳定性，它可以被口服给药以治疗很多传染病，并且当与其它药物结合使用时还可预防溃疡的复发：
已报道甲红霉素-克拉霉素存在至少三种独特的晶体形式，“O型”，“I型”和“II型”(国际公布号WO98/04573和WO98/31699)。通过红外光谱法，示差扫描量热法和粉末X-射线衍射分光光度测定法可鉴定晶体形式。比I型晶体热力学更稳定的II型晶体在市面上普遍用于药物配方。
已报道了制备甲红霉素-克拉霉素的各种方法，如在欧洲专利号0,147,062，0,158,467，195,960和260,938；和美国专利号4,990,602，5,837,829，5,929,219，5,892,008，5,864,023和5,852,180中公开的方法。下面描述了利用红霉素A9-肟衍生物作为中间体的最广泛使用的方法。
在欧洲专利号0,158,467中公开的方法1)包含以下步骤：分别用苄基和苄氧基羰基保护红霉素A9-肟的肟羟基以及2’-羟基和3’-二甲胺基；使6-羟基甲基化；并去除保护基和肟基以获得甲红霉素-克拉霉素。然而，该方法需要使用极多量的腐蚀性和有毒的苄氧基羰基氯化物，并且由于涉及难以应用于工业规模的氢解步骤，该方法不能经得起工业化的检验。
在欧洲专利号0,195,960中公开的方法2)包含以下步骤：用苄基保护红霉素A9-肟的肟羟基，2’-羟基和3’-二甲胺基；使6-羟基甲基化；并去除保护基和肟基以获得甲红霉素-克拉霉素。然而，该方法因在去除保护基过程中发生的几个问题而蒙受损害。
在欧洲专利号0,260,938中公开的方法3)包含以下步骤：用苄基或取代的苄基保护红霉素A9-肟的肟羟基；用甲硅烷基保护2’-和4”-羟基；使6-羟基甲基化；并去除保护基和肟基以获得甲红霉素-克拉霉素。然而，在该方法中，还用进行氢解反应的方法来去除肟-保护基，这不适于大量生产。
此外，在美国专利号5,837,829中公开的方法4)包含以下步骤：用甲硅烷基保护红霉素A9-肟的肟羟基和2’-和4”-羟基；使6-羟基甲基化；并去除保护基和肟基以获得甲红霉素-克拉霉素。然而，该方法由于9-肟甲硅烷基对水的不稳定性而在甲基化步骤中需要极端的无水条件，并且还具有处理危险的氢化钠的难点。
另外，在美国专利号4,990,602中公开的方法5)包含以下步骤：用酮缩醇衍生物保护红霉素A9-肟的肟羟基；用甲硅烷基保护2’-和4”-羟基；使6-羟基甲基化；并去除保护基和肟基以获得甲红霉素-克拉霉素。尽管该方法带来45-50％的相对高收率和在甲基化步骤中90％的高选择性，但它需要使用极过量(2.3-10当量)的肟保护剂。
因而，现有技术方法如方法1)-5)具有许多问题，这些问题必须解决以获得一种制造甲红霉素-克拉霉素的改良的方法。而且，通过上述方法获得的甲红霉素-克拉霉素产品不是必须是纯的甲红霉素-克拉霉素II型晶体的药物级甲红霉素-克拉霉素，而是在纯度和结晶度方面为非药物级甲红霉素-克拉霉素。因此，需要进一步的纯化步骤和特别的结晶步骤以将非药物级甲红霉素-克拉霉素转变成在当前药物配方中使用的纯甲红霉素-克拉霉素II型晶体。
已报道了从非药物级甲红霉素-克拉霉素制备II型晶体的几种方法。例如，在70-110℃的温度范围下，在真空状态下，将高纯度的O型或I型晶体延长加热一段时间以制备II型晶体(参见国际公布号WO 98/04573和WO98/31699)，但该方法具有低产的问题。
备选地，可通过从氯仿/异丙醚再结晶I型晶体(参见Merck Index 12thed.，pp.395)，或通过从有机溶剂或有机溶剂和水的混合物再结晶I型晶体来获得适当收率的II型晶体(参见国际公布号WO 98/04574)。在这些方法中，由于I型晶体转换成II型晶体不伴随纯度的增强，以减少甲红霉素-克拉霉素收率和高的生产成本为代价，必须从粗甲红霉素-克拉霉素预先制备高纯度的I型晶体。
因此，持续存在着一种需要，即开发一种高收率的方法来制备高纯度甲红霉素-克拉霉素II型晶体。
发明概述
因此，本发明的主要目的是提供一种制备高纯度甲红霉素-克拉霉素II型晶体的高收率方法。
本发明的另一个目的是提供在所述方法中制备的新型中间体。
按照本发明的一个方面，提供了一种制备甲红霉素-克拉霉素II型晶体(化学式I)的方法，其包含以下步骤：
(a)在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中，用甲磺酸处理非药物级甲红霉素-克拉霉素，以获得化学式(II)的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体；和
(b)在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中，用氨水中和在步骤(a)中获得的该甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体；其中非药物级甲红霉素-克拉霉素指的是任何纯度的甲红霉素-克拉霉素或结晶的任何阶段的甲红霉素-克拉霉素，包括获自它的制造过程的粗产品：霉素的改良方法，其包含以下步骤：
用托品基保护化学式(IV)的红霉素A9-肟或其盐的9-肟羟基，和用三甲代甲硅烷基保护2’-和4”-羟基，以获得化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟；
使2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟与甲基化试剂反应以获得化学式(IIIc)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟；和
去除2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟的保护基和肟基：
依照本发明的另一个方面，提供了化学式(II)的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体；和化学式(III)的红霉素A 9-氧-托品基肟衍生物：
其中，R1是氢或甲基；和
R2是氢或三甲代甲硅烷基(如果R1是甲基，则R2是三甲代甲硅烷基)。
附图简述
结合下列附图对本发明的下列描述将使得本发明的上述和其它目的和特征变得明显，在附图中：
图1和2分别表示甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物的红外光谱和粉末X-射线衍射光谱。
图3和4分别表示甲红霉素-克拉霉素II型晶体的红外光谱和粉末X-射线衍射光谱。
发明详述
此处使用的术语“非药物级甲红霉素-克拉霉素”表示任何纯度的甲红霉素-克拉霉素或结晶的任何阶段的甲红霉素-克拉霉素，和获自它的制造过程的粗态甲红霉素-克拉霉素。
按照本发明，化学式(II)的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体通过在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中用甲磺酸处理获得的非药物级甲红霉素-克拉霉素来制备。
具体地，在室温至45℃的温度范围下，将原料甲红霉素-克拉霉素溶解或悬浮在水可混溶的有机溶剂，如丙酮，乙醇或异丙醇，和水的混合物中。基于使用的甲红霉素-克拉霉素量，该溶剂混合物包含超过3当量，优选3-15当量的水。
然后，基于甲红霉素-克拉霉素的量，将纯净的或溶解在相同溶剂混合物中的甲磺酸以数量范围为0.9-1.1当量的量加入到该悬浮液中。将该混合物在室温至45℃温度范围下保持30分钟-3小时。将获得的混合物冷却至0-5℃的温度范围并搅拌1-5小时。最后，过滤形成的晶体，用相同的溶剂混合物洗涤，并在室温至45℃的温度范围下干燥，以获得甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体。
如果需要，如此获得的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体可以常规的方法通过从相同的溶剂混合物再结晶来进一步纯化。
在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中用氨水溶液中和上述获得的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物，并可再结晶甲红霉素-克拉霉素II型晶体。
具体地，室温下将甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物溶解在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中。然后，过滤该溶液以去除杂质，并通过加入氨水中和该滤液至pH为9-12。将获得的溶液搅拌30分钟或更长时间以沉淀晶体。最后，过滤该沉淀的晶体，用相同的溶剂混合物洗涤，并在室温至60℃的温度范围下干燥，以获得甲红霉素-克拉霉素II型晶体。
在上述方法中可使用的水可混溶的有机溶剂是丙酮，乙醇，异丙醇或它们的混合物。
以体积比范围为30∶70-70∶30来混合水和水可混溶的有机溶剂。
本发明的方法是很简单的，并且以低加工费来提供高收率的甲红霉素-克拉霉素II型晶体。
本发明还提供了一种制备非药物级甲红霉素-克拉霉素的改良的方法，当与上述提及的用来获得甲红霉素-克拉霉素II型晶体的方法结合使用时，其提供了一种制备甲红霉素-克拉霉素II型晶体的高效、高收率的方法。
制备非药物级甲红霉素-克拉霉素的这种改良方法的第一步可按流程图1来实施：流程图1
即，在0-60℃的温度范围下，在存在碱的非质子极性溶剂中，化学式(IIIa)的红霉素A9-氧-托品基肟可通过使化学式(IV)的红霉素A9-肟与四氟硼酸鎓盐反应来生产。
基于化学式(IV)的红霉素A9-肟的量使用数量范围为1-1.3当量的四氟硼酸鎓盐。
在上述反应中适合使用的典型的非质子极性溶剂是四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙酸乙酯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，或它们的混合物，并且碱可选自叔胺，如三乙胺，三丙胺，二乙基异丙胺，三丁胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；碳酸钠；碳酸钾；氢氧化钠；氢氧化钾；叔丁氧化钾；和氢化钠。基于化学式(IV)的红霉素A9-肟的量，可使用数量范围为1-1.5当量的碱。
然后，在室温至50℃的温度范围下，在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，通过使上述获得的化学式(IIIa)的红霉素A9-氧-托品基肟与氯化铵和1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷反应来生产化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟。基于化学式(IIIa)的红霉素A9-氧-托品基肟的量，使用的氯化铵和1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷的量分别在0.5-1.5当量和2-4当量的范围内。
备选地，化合物IIIb可如下获得。
在室温至50℃的温度范围下，在有机酸如N，N-二甲基甲酰胺中，通过使化学式(IV)的红霉素A9-肟与氯化铵和1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷反应来生产化学式(V)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟。基于化学式(IV)的红霉素A9-肟的量，使用的氯化铵和1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷的量分别在0.5-1.5当量和2-4当量的范围内。
然后，在0-60℃的温度范围下，在存在碱的非质子极性溶剂中，通过使上述获得的化学式(V)的2’-和4”-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟与四氟硼酸鎓盐反应来生产化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟。反应条件，和在该反应中使用的溶剂和碱与制备化学式(IIIa)的化合物的相同。
作为第二步，在存在碱的溶剂中用甲基化试剂如甲基碘使在第一步获得的化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟甲基化，以获得化学式(IIIc)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟。
基于化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟的量，使用数量范围为1-1.5当量的甲基碘。
在上述反应中适于使用的溶剂的一个实例是具有体积比范围为2∶1-1∶2的四氢呋喃和二甲亚砜的混合物。
在上述反应中适于使用的典型的碱包括氢氧化钾，氢化钾，叔丁氧化钾，氢化钠和它们的混合物。基于化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟的量，使用数量范围为1-1.3当量的碱。如果使用氢氧化钾作为碱，优选具有600μm粒度的氢氧化钾粉末。
最后，在室温至所使用溶剂的沸点的温度范围下，在醇水溶液中，用甲酸和亚硫酸氢钠处理在先前步骤中获得的化学式(IIIc)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟，以去除化学式(IIIc)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟的保护基和肟基，从而获得甲红霉素-克拉霉素。
基于化学式(IIIc)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟的量，所使用的甲酸和亚硫酸氢钠的量分别在1-2当量和2-5当量范围内。
在上述反应中适于使用的醇水溶液是醇如甲醇，乙醇和异丙醇，和水以体积比范围为2∶1-1∶2组成的混合物。
与现有技术方法相比，上述制备非药物级甲红霉素-克拉霉素的方法简单得多，并提供高收率的纯产品。
下列参考例和实施例是意在进一步说明本发明而不是限制它的范围；如果未另外陈述，可按照下面给出的参考例和实施例实施在本发明中使用的实验方法。
而且，如果未另外特殊说明，下面给出的固体在固体混合物中，液体在液体中，和固体在液体中的百分率分别是以重量/重量，体积/体积和重量/体积为基础。参考例：制备红霉素A9-肟
将31.9g的红霉素A溶解在50ml甲醇中。向其中加入15.1g羟胺-盐酸和15.1ml三乙胺，并回流24小时。将获得的溶液冷却至低于5℃并搅拌2小时。过滤形成的晶体，用冷甲醇洗涤，并干燥以提供收率为96％的32.8g红霉素A9-肟-盐酸。
将上述获得的红霉素A9-肟-盐酸悬浮于100ml甲醇中，并向其中加入20ml浓缩的氨水。将获得的溶液室温搅拌30分钟，并向其中加入125ml水。在0-5℃温度范围下搅拌该获得的溶液几小时。然后，过滤形成的固体，用水洗涤，并干燥得到收率为80％的26.0g标题化合物。实施例1：制备红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-1-1)]
将11.23g在参考例中获得的红霉素A9-肟溶解在75ml N，N-二甲基甲酰胺中。向其中加入3.20g四氟硼酸鎓盐和3.14ml三乙胺，并在30-40℃温度范围下搅拌该混合物4小时。将获得的溶液冷却至室温，并向其中加入200ml水，然后，用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到收率为100％的12.6g泡沫状红霉素A9-氧-托品基肟，使用乙腈再结晶泡沫状的红霉素A9-氧-托品基肟，得到收率为87％的10.95g白色粉末状标题化合物。
m.p.：120-122℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ6.68(m，2H，托品基4-H和5-H)，6.32(m，2H，托品基3-H和6-H)，5.67(m，2H，托品基2-H和7-H)，5.12(dd，1H，13-H)，4.93(d，1H，1”-H)，4.56(t，1H，托品基1-H)，4.43(d，1H，1’-H)，4.07(dd，1H，3-H)，4.02(dq，1H，5”-H)，3.67(d，1H，11-H)，3.57(d，1H，5-H)，3.50(ddq，1H，5’-H)，3.49(dq，1H，10-H)，3.33(s，3H，克拉定糖3”-OCH3)，3.25(dd，1H，2’-H)，3.04(dd，1H，4”-H)，2.92(ddq，1H，8-H)，2.65(dq，1H，2-H)，2.45(ddd，1H，3’-H)，2.38(dd，1H，2”-Heq)，2.30(d，6H，德糖胺3’-N(CH3)2)，2.23(ddq，1H，4-H)，2.03～1.45(m，6H，4’Heq，7-H 2，2”-Hax和14-H2)，1.43(s，3H，18-H)，1.32(d，3H，6”-H)，1.26(s，3H，7”-H)，1.21～1.02(m，19H，4’-Hax，6’-H3，16-H3，20-H3，21-H3，17-H3和19-H3)，0.85(t，3H，15-H3)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)：δ175.5(C9)，172.9(C1)，131.4和131.5(托品基C4和C5)，125.2和125.4(托品基C3和C6)，124.4和125.5(托品基C2和C7)，103.4(C1’)，96.7(C1”)，83.6(C5)，80.4(C6)，78.5(C3)，78.1(托品基C1)，77.3(C4”)，75.7(C13)，74.7(C12)，73.1(C3”)，71.4(C2’)，71.0(C11)，69.2(C5’)，66.0(C5”)，65.9(C3’)，49.9(C8”)，45.1(C2)，40.7(C7’和C8’)，39.4(C4)，38.2(C7)，35.5(C2”)，33.4(C8)，29.1(C4’)，27.3(C10)，26.8(C19)，21.9(C6’)，21.8(C7”)，21.5(C14)，19.1(C18)，19.1(6”)，16.6(C21)，16.5(C16)，14.9(C20)，11.0(C15)，9.5(C17)。实施例2：制备红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-1-1)]
除了用3.11g碳酸钾代替三乙胺以外，重复实施例1的步骤，得到收率为85％的10.7g白色粉末状的标题化合物。
该产品的物理化学数据和1H-NMR数据与在实施例1中制备的化合物的数据相同。实施例3：制备红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-1-1)]
将11.23g在参考例中获得的红霉素A9-肟溶解在75ml N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中加入2.19g叔丁氧化钾，并将该混合物搅拌15分钟。然后，向其中加入3.20g四氟硼酸鎓盐，并在0-5℃温度范围下搅拌2小时，接着重复实施例1的步骤，得到收率为90％的11.33g白色粉末状的标题化合物。
该产品的物理化学数据和1H-NMR数据与在实施例1中制备的化合物的数据相同。实施例4：制备红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-1-1)]
除了使用四氢呋喃代替N，N-二甲基甲酰胺和将该反应进行3小时外，重复实施例3的步骤，得到收率为91％的11.46g白色粉末状的标题化合物。
该产品的物理化学数据和1H-NMR数据与在实施例1中制备的化合物的数据相同。实施例5：制备红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-1-1)]
将11.23g在参考例中获得的红霉素A9-肟溶解在120ml乙腈中。向其中加入3.20g四氟硼酸鎓盐，然后，在保持温度为30-40℃条件下，向其中逐滴加入3.14ml三乙胺。在相同的温度下搅拌获得的溶液4小时并冷却至0℃，然后，搅拌1小时。过滤形成的固体，用冷乙腈洗涤并干燥，得到收率为94％的11.83g白色粉末状的标题化合物。
该产品的物理化学数据和1H-NMR数据与在实施例1中制备的化合物的数据相同。实施例6：制备2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-1-2)]
将12.59g在实施例1中获得的红霉素A9-氧-托品基肟溶解在75ml N，N-二甲基甲酰胺中。向其中加入1.20g氯化铵和6.3ml 1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷，在35-40℃温度范围下搅拌该混合物4小时。将获得的溶液冷却至室温并向其中加入200ml水，然后，用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到收率为98％的14.5g泡沫状的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ6.68(m，2H，托品基4-H和5-H)，6.30(m，2H，托品基3-H和6-H)，5.66(m，2H，托品基2-H和7-H)，5.10(dd，1H，13-H)，4.90(d，1H，1”-H)，4.53(t，1H，托品基1-H)，4.40(d，1H，1’-H)，4.25(dq，1H，5”-H)，4.19(dd，1H，3-H)，3.69(d，1H，11-H)，3.66(ddq，1H，5’-H)，3.62(dq，1H，10-H)，3.58(d，1H，5-H)，3.32(s，3H，克拉定糖3”- OCH3)，3.18(dd，1H，2’-H)，3.16(dd，1H，4”-H)，2.85(ddq，1H，8-H)，2.70(dq，1H，2-H)，2.55(ddd，1H，3’-H)，2.39(dd，1H，2”-Heq)，2.25(d，6H，德糖胺3’-N(CH3)2)，2.00～1.40(m，7H，4-H，4’Heq，7-H2，2”-Hax和14-H2)，1.42(s，3H，18-H)，1.21(d，3H，6”-H)，1.18(s，3H，7”-H)，1.25～0.99(m，19H，4’-Hax，6’-H3，16-H3，20-H3，21-H3，17-H3和19-H3)，0.87(t，3H，15-H3)0.16(s，9H，4”-OSi(CH3)3)，0.11(s，9H，2’-OSi(CH3)3)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)：δ176.1(C9)，172.6(C1)，131.6和131.3(托品基C4和C5)，125.2和125.0(托品基C3和C6)，124.7和124.7(托品基C2和C7)，103.1(C1’)，97.0(C1”)，81.8(C5)，81.3(C6)，79.8(C3)，78.2(和C1)，77.3(C4”)，75.9(C13)，74.7(C12)，73.7(C3”)，73.6(C2’)，71.0(C11)，68.1(C5’)，65.5(C5”)，65.3(C3’)，50.1(C8”)，45.1(C2)，41.4(C7’和C8’)，40.3(C4)，38.9(C7)，36.3(C2”)，33.5(C8)，30.1(C4’)，27.4(C10)，26.8(C19)，22.6(C6’)，22.2(C7”)，21.6(C14)，19.8(C18)，19.0(6”)，16.6(C21)，16.2(C16)，14.8(C20)，11.1(C15)，10.0(C17).1.41(4”-OSi(CH3)3)，1.31(2’-OSi(CH3)3)。实施例7：从红霉素A9-肟制备2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-1-1)和(a-1-2)]
将11.23g在参考例中获得的红霉素A9-肟溶解在75ml N，N-二甲基甲酰胺中并冷却至0℃。向其中加入2.19g叔丁氧化钾并搅拌该混合物15分钟。向其中加入3.20g四氟硼酸鎓盐，并在0-5℃下搅拌该混合物3小时。然后，加入1.34g氯化铵和10.0ml 1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷，并在35-40℃下搅拌该混合物4小时。将获得的溶液冷却至室温并向其中加入200ml水，然后，用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到收率为90％的13.5g泡沫状的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟。
该产品的1H-NMR数据与在实施例6中制备的化合物的数据相同。实施例8：制备2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟[步骤(a-2-1)]
将32.8g在参考例中获得的红霉素A9-肟-盐酸溶解在125ml N，N-二甲基甲酰胺中。向其中加入1.13g氯化铵和23ml 1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷，并在40-45℃下搅拌该混合物2小时。向其中逐渐地加入15ml 4N-氢氧化钠，100ml水和50ml己烷，并将该混合物搅拌2小时。过滤形成的固体，得到收率为81％的31.4g 2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟。实施例9：制备2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-2-2)]
将8.93g在实施例8中获得的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟溶解在40ml四氢呋喃中并冷却至0℃。向其中加入0.52g的60％氢化钠，并将该混合物搅拌20分钟。然后，向其中加入2.14g四氟硼酸鎓盐，并在0-5℃下搅拌3小时，接着重复实施例6的步骤，得到收率为96％的9.44g白色泡沫状的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟。
该产品的1H-NMR数据与在实施例6中制备的化合物的数据相同。实施例10：制备2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟[步骤(a-2-2)]
室温下将13.4g在实施例8中获得的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟和2.67g四氟硼酸鎓盐溶解在50ml二氯甲烷中。然后，向其中加入2.3ml三乙胺并在相同的温度下搅拌3小时，接着加入水。合并有机层并用水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到收率为99％的14.6g泡沫状的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟。
该产品的1H-NMR数据与在实施例6中制备的化合物的数据相同。实施例11：制备2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟
将14.75g在先前实施例中获得的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟溶解在60ml四氢呋喃和60ml二甲亚砜的混合物中并冷却至0℃。向其中加入1.21ml甲基碘和1.09g 85％的氢氧化钾。然后，在0-5℃下搅拌该混合物4小时。向其中加入150ml水并用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后，在减压下浓缩得到收率为98％的14.71g泡沫状的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ6.65(m，2H，托品基4-H和5-H)，6.17(m，2H，托品基3-H和6-H)，5.61(m，2H，托品基2-H和7-H)，5.11(dd，1H，13-H)，4.91(d，1H，1”-H)，4.57(t，1H，托品基1-H)，4.43(d，1H，1’-H)，4.23(dq，1H，5”-H)，4.16(dd，1H，3-H)，4.16(d，1H，11-H)，3.80(ddq，1H，5’-H)，3.68(dq，1H，10-H)，3.64(d，1H，5-H)，3.34(s，3H，克拉定糖3”-OCH3)，3.09(s，3H，6-OCH3)，3.19(dd，1H，2’-H)，3.16(dd，1H，4”-H)，2.87(ddq，1H，8-H)，2.60(dq，1H，2H)，2.59(ddd，1H，3’-H)，2.38(dd，1H，2”-Heq)，2.25(d，6H，德糖胺3’-N(CH3)2)，2.00～1.41(m，7H，4-H，4’-Heq，7-H2，2”-Hax和14-H2)，1.46(s，3H，18-H)，1.28(d，3H，6”-H)，1.18(s，3H，7”-H)，1.22～0.95(m，19H，4’Hax，6’-H3，16-H3，20-H3，21-H3，17-H3和19-H3)，0.85(t，3H，15-H3)，0.16(s，9H，4”-OSi(CH3)3)，0.11(s，9H，2’-OSi(CH3)3)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)：δ176.3(C9)，171.4(C1)，131.4和131.4(托品基C4和C5)，126.0和125.1(托品基C3和C6)，123.4和123.1(托品基C2和C7)，103.0(C1’)，96.6(C1”)，81.3(C5)，79.4(C6)，79.3(托品基C1)，78.4(C3)，77.1(C4”)，77.0(C13)，74.3(C12)，73.7(C3”)，73.6(C2’)，71.5(C11)，67.6(C5’)，65.5(C5”)，65.5(C3’)，51.5(6-OCH3)，50.1(C8”)，45.8(C2)，41.4(C7’和C8’)，40.0(C4)，38.2(C7)，36.2(C2”)，33.4(C8)，30.0(C4’)，26.7(C10)，22.6(C19)，21.6(C6’)，22.4(C7”)，20.6(C14)，19.8(C18)，19.1(6”)，16.6(C21)，16.5(C16)，15.5(C20)，11.1(C15)，10.1(C17).1.46(4”-OSi(CH3)3)，1.29(2’-OSi(CH3)3)。实施例12：从2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟制备2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟。
将8.93g在实施例8中获得的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟溶解在40ml四氢呋喃中并冷却至0℃。向其中加入1.46g叔丁氧化钾，将混合物搅拌20分钟。然后，向其中加入2.14g四氟硼酸鎓盐并在0-5℃下搅拌3小时。向该混合物中加入40ml二甲亚砜，0.81ml甲基碘和0.73g 85％的氢氧化钾粉末，并在0-5℃下搅拌4小时。
然后，重复实施例11的逐步发展的程序，得到收率为93％的9.27g白色泡沫状2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟。
该产品的1H-NMR数据与在实施例11中制备的化合物的数据相同。检验例
在HPLC中分析在2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟的6-羟基的上述甲基化步骤中获得的粗产品，以确定对6-氧-甲基化的选择性和与那些在现有技术的相应步骤中获得的产品进行比较，结果显示于表1中。
                      表1
如同上述结果显示，本发明的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟给出了6-羟基甲基化最高的选择性。实施例13：制备甲红霉素-克拉霉素
将13.3g在实施例11中获得的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟溶解在70ml乙醇中。逐渐地向其中加入0.75ml甲酸，70ml水和4.16g亚硫酸氢钠，并将该混合物回流2小时。将获得的溶液冷却至10℃以下，并向其中加入140ml水和50ml己烷。通过加入2N-氢氧化钠将获得的溶液调至pH为10。在10℃以下搅拌该混合物1小时，并过滤形成的固体，用水洗涤，然后，在约50℃干燥得到收率为75％的7.46g白色粉末状的粗甲红霉素-克拉霉素。
m.p.：220～223℃(例如，在文献中I型晶体的m.p.为222～225℃)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ5.06(dd，1H，13-H)，4.92(d，1H，1”-H)，4.44(d，1H，1’-H)，4.02(dq，1H，5”-H)，3.78(dd，1H，3-H)，(dq，1H，5”-H)，3.77(d，1H，11-H)，3.67(d，1H 5-H)，3.57(ddq，1H，5’-H)，3.33(s，3H，3”-OCH3)，3.20(dd，1H，2’-H)，3.04(s，3H，6-OCH3)，3.03(dd，1H，4”-Hz)，2.99(dq，1H，10-H)，2.87(dd，1H，2-H)，2.58(ddq，1H，8-H)，2.40(ddd，1H，3’-H)，2.37(d，1H，2”-Heq)，2.28(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.00～1.80(m，3H，4-H，7-H2，14-H1)，1.75～1.40(m，3H，4’Heq，2”-Hax和14-H1)，1.41(s，3H，18-H)，1.13(s，3H，6-CH3)，1.31(d，3H，6”-H3)，1.30～1.05(m，22H，7”-H3，4’Hax，6’-H3，16-H3，20-H3，21-H3，17-H3和19-H3)，0.84(t，3H，15-H3)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)：δ221.0(C9)，175.9(C1)，102.8(C1’)，96.0(C1”)，80.7(C5)，78.4(C6)，78.4(C4”)，77.9(C3)，76.6(C13)，74.2(C12)，72.6(C3”)，70.9(C2’)，69.0(C11)，68.7(C5’)，65.8(C5”)，65.5(C3’)，50.6(6-OCH3)，49.4(C8”)，45.2(C8)，45.0(C2)，40.2(C7’和C8’)，39.4(C7)，39.3(C4)，37.2(C10)，34.8(C2”)，28.5(C4’)，21.4(C6’)，21.4(C7”)，21.0(C14)，19.7(C18)，18.6(6”)，17.9(C19)，15.9(C21)，15.9(C16)，12.2(C20)，10.6(C15)，9.0(C17)。实施例14：制备甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物
将11.2g具有97％纯度的甲红霉素-克拉霉素(15mmol)溶解在32ml 95％的丙酮中，向其中逐滴加入甲磺酸，然后，室温下搅拌1小时。然后，将该悬浮液冷却至0℃并搅拌3小时。过滤形成的晶体，用冷丙酮洗涤并在45℃干燥，得到10.3g甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体(纯度：98.8％，收率：92％)。
m.p.：160～161℃
含湿量：6.2％(Karl Fischer，三水合物的理论含湿量：6.02％)
IR(KBr，cm-1)：3428，2978，2939，1734，1686，1459，1378，1347，1170，1110，1077，1051，1010，954，908，892，780。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ5.07(dd，1H，13-H)，4.91(d，1H，1”-H)，4.60(d，1H，1’-H)，3.98(dq，1H，5”-H)，3.76(ddq，1H，5’-H)，3.76(d，11H，1-H)，3.72(dd，1H，3-H)，3.70(dd，1H，5-H)，3.55(ddd，1H，3’-H)，3.47(dq，1H，2’-H)，3.35(s，3H，3”-OCH3)，3.07(dd，1H，4”-H)，3.04(s，3H，6-OCM3)，3.03(s，1H，10-H)，2.93(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.87(dq，1H，8-H)，2.78(s，3H，CH3SO3 -)，2.58(dq，1H，2-H)，2.37(dd，1H，2”-Heq)，2.08(ddd，1H，4’-Heq)，1.94(ddq，1H，4-H)，1.93(dd，1h，-Hax)，1.92和1.48(ddq，2H，14-H)，1.72(dd，1H，7-Heq)，1.59(ddq，1H，2”-Hax)，1.41(s，3H，18-H)，1.31(d，3H，6”-H)，1.30(ddd，1H，4’-Hax)，1.25(s，3H，7”-H)，1.23(d，3H，6’-H)，1.21(d，3H，16-H)，1.14(d，3H，19-H)，1.13(d，3H，20-H)，1.12(s，3H，21-H)，1.09(d，3H，17-H)，0.83(t，3H，15-CH3)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)：δ221.3(9-C)，176.4(1-C)，102.4(1’-C)，97.0(1”-C)，82.3(5-C)，79.5(3-C)，78.9(6-C)，78.3(4”-C)，77.4(13-C)，74.9(12-C)，73.6(3”-C)，70.6(2’-C)，69.7(11-C)，67.7(5’-C)，66.7(5”-C)，66.1(3’-C)，51.1(22-C)，49.9(8”-C)，45.7(8-C)，45.6(2-C)，39.8(7’-C，8’-C和7-C)，39.7(4-C)，38.0(10-C)，35.7(2”-C)，31.6(4’-C)，22.0(6’-C)，21.6(7”-C和14-C)，20.5(18-C)，19.2(6”-C)，18.5(19-C)，16.7(21-C)，16.5(16-C)，12.8(20-C)，11.2(15-C)，9.9(17-C)。
使用低纯的甲红霉素-克拉霉素份量(batches)重复上述步骤，结果概括于表2。
甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物的红外光谱和粉末X-射线衍射光谱分别在图1和2中显示。实施例15和16：制备甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物
在实施例15和16中，除了使用不同的有机溶剂代替丙酮外，重复实施例14的程序。结果显示于表2中。
                                          表2
有机溶剂 纯度(％)  数量(g) 收率(％) 湿度(％)
成分 体积(ml)  A  B
实施例14  95％丙酮 32  97.0  98.8  12.4  92  6.2
 94.4  97.2  11.7  87  6.1
 90.2  96.0  11.0  82  6.3
实施例15  95％乙醇 40  97.0  98.1  11.8  88  6.0
 94.4  97.5  11.3  84  6.1
 90.2  96.5  10.8  80  6.4
实施例16  95％异丙醇 40  97.0  98.0  12.0  89  6.1
 94.4  97.3  11.6  86  6.3
 90.2  97.3  11.2  83  6.3
A：使用的甲红霉素-克拉霉素
B：获得的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物实施例17：甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物的再结晶
将14.0g具有92％纯度的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物悬浮在50ml 95％的乙醇中，回流至完全溶解，冷却至0℃并搅拌4小时。然后，过滤形成的晶体，用已冷却至0℃的丙酮洗涤，并在45℃下干燥，得到12.0g精制的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体(纯度：97.5％，回收：86％，和含湿量：6.2％)。实施例18：甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物的再结晶
除了用95％的异丙醇代替乙醇外，重复实施例17的程序。结果显示于表3中。
                                 表3
 有机溶剂 数量(g) 回收(％) 纯度(％) 含湿量(％)
实施例17  95％乙醇 12.0  86  97.5  6.2
实施例18  95％异丙醇 12.2  84  97.1  6.3
实施例19：从甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物制备甲红霉素-克拉霉素II型晶体
将14.0g甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物(纯度：96％)溶解在42ml乙醇和84ml水的混合物中，并过滤以去除不溶成分。向滤液中逐滴加入4.8ml浓缩的氨水并搅拌3小时。然后，过滤形成的晶体，在55℃空气下过夜干燥，得到11.3g甲红霉素-克拉霉素II型晶体(纯度：97.2％，收率：97％)。
图3和4分别显示了甲红霉素-克拉霉素II型晶体的红外线光谱和粉末X-射线衍射光谱。实施例20：从粗甲红霉素-克拉霉素制备甲红霉素-克拉霉素II型晶体
将93.1g粗甲红霉素-克拉霉素(0.124mol)溶解在260ml 95％丙酮中，并过滤以去除不溶成分。向其中逐滴加入10g甲磺酸(0.105mol)并搅拌1小时。然后，将获得的悬浮液冷却至0℃，并将获得的溶液搅拌3小时。过滤形成的晶体，用冷丙酮洗涤，并在45℃下干燥，得到87.5g甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体(纯度：93％，收率：78％，含湿量：6.4％)。
将87.5g甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物(0.097mol)悬浮在306ml95％的乙醇中，回流30分钟以完全溶解，然后，搅拌使得缓慢冷却至0℃。然后，将该混合物在0℃下搅拌4小时并过滤形成的晶体，用已冷却至0℃的丙酮洗涤并在45℃下干燥，得到74.4g精制的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体(纯度：97.0％，收率：85％，含湿量：6.1％)。
将上述获得的74.4g甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物(0.083mol)悬浮在220ml乙醇和440ml水的混合物中，并过滤以去除不溶成分。向滤液中逐滴加入25ml浓缩的氨水，并室温搅拌3小时。然后，过滤形成的晶体，在55℃下过夜干燥，得到60.0g甲红霉素-克拉霉素II型晶体(纯度：98.0％，收率：97％)。比较例
按照国际公布号WO 98/04573中公开的方法，从600ml乙醇中结晶93.1g粗甲红霉素-克拉霉素(0.124mol)并干燥，得到65.2g甲红霉素-克拉霉素I型晶体(纯度：94％，收率70％)。
将65.2g甲红霉素-克拉霉素I型晶体(0.087mol)悬浮在510ml乙醇中，并回流1小时以溶解大部分晶体。将该溶液热过滤以去除不溶成分，将滤液冷却至10℃并搅拌2小时。然后，过滤形成的晶体并在50℃下干燥，得到54.1g精制的甲红霉素-克拉霉素I型晶体(纯度：97.1％，回收：83％)。
然后，按照国际公布号WO 98/04574中公开的方法，从甲红霉素-克拉霉素I型晶体生产甲红霉素-克拉霉素II型晶体。
即，将54.1g精制的甲红霉素-克拉霉素I型晶体(0.072mol)悬浮在270ml乙酸乙酯中并回流1小时。通过热过滤去除不溶成分，将40ml乙酸乙酯加入到滤液中并回流。将溶液冷却至50℃，向其中加入270ml异丙醚并冷却至5℃。过滤获得的晶体并干燥，得到41.7g甲红霉素-克拉霉素II型晶体(纯度：97.2％，收率：77％)。
尽管已描述和说明了本发明的实施方式，很明显如果未脱离仅由后附的权利要求的范围所限制的本发明的精神，可在其中进行各种改变和修改。

Claims (16)

1.制备甲红霉素-克拉霉素II型晶体(化学式I)的方法，其包含以下步骤：
(a)在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中用甲磺酸处理非药物级甲红霉素-克拉霉素，以获得化学式(II)的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体；和
(b)在水可混溶的有机溶剂和水的混合物中用氨水中和在步骤(a)中获得的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物晶体；其中非药物级甲红霉素-克拉霉素指的是任何纯度的甲红霉素-克拉霉素或结晶的任何阶段的甲红霉素-克拉霉素，包括获自它的制造过程的粗产品：
Figure A0180960500021
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)中使用的非药物级甲红霉素-克拉霉素通过包含以下步骤的方法制备：
用托品基保护化学式(IV)的红霉素A9-肟或其盐的9-肟羟基，和用三甲代甲硅烷基保护2’-和4”-羟基，以获得化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟；
使2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟与甲基化试剂反应，以获得化学式(IIIc)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟；和
去除2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟的保护基团和肟基：
3.权利要求2的方法，其中按照包含以下步骤的方法制备化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟：
在0-60℃的温度范围下，在存在碱的非质子极性溶剂中使红霉素A9-肟与四氟硼酸鎓盐反应，以获得红霉素A9-氧-托品基肟；和
在室温至50℃的温度范围下，在有机溶剂中用氯化铵和1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷处理红霉素A9-氧-托品基肟。
4.权利要求2的方法，其中按照包含以下步骤的方法制备化学式(IIIb)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟：
在室温至50℃的温度范围下，在有机溶剂中使红霉素A9-肟或其盐与氯化铵和1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷反应，以获得2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-肟；和
在0-60℃的温度范围下，在存在碱的非质子极性溶剂中使2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A 9-肟与四氟硼酸鎓盐反应。
5.权利要求3或4的方法，其中非质子极性溶剂是四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙酸乙酯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或它们的混合物。
6.权利要求3或4的方法，其中碱是三乙胺，三丙胺，二乙基异丙胺，三丁胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁氧化钾，氢化钠，或它们的混合物。
7.权利要求2的方法，其中化学式(IIIc)的2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟是通过在0-10℃的温度范围下，在存在碱的有机溶剂中使2’，4”-氧-二(三甲代甲硅烷基)红霉素A9-氧-托品基肟与甲基碘反应来制备的。
8.权利要求7的方法，其中有机溶剂是四氢呋喃和二甲亚砜的混合物；并且碱是氢氧化钾，氢化钾，叔丁氧化钾；氢化钠，或它们的混合物。
9.权利要求2的方法，其中在室温至该溶剂沸点的温度范围下，在醇水溶液中，通过用甲酸和亚硫酸氢钠处理2’，4”-氧-二(三甲基甲硅烷基)-6-氧-甲基红霉素A9-氧-托品基肟来进行去除它的保护基和肟基的步骤。
10.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中使用的混合物包含水，基于甲红霉素-克拉霉素的量，水的量在3-15当量的数量范围内。
11.权利要求1的方法，其中水可混溶的有机溶剂是丙酮，乙醇，异丙醇，或它们的混合物。
12.权利要求1的方法，其中基于甲红霉素-克拉霉素的量，使用的甲磺酸在0.9-1.1当量的数量范围内。
13.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中使用的混合物是由水可混溶的有机溶剂和水以体积比为30∶70-70∶30组成的。
14.权利要求1的方法，其中处理中和步骤(b)至pH在9-12范围内。
15.化学式(II)的甲红霉素-克拉霉素甲磺酸盐三水合物：
16.化学式(III)的红霉素A9-氧-托品基肟衍生物：
Figure A0180960500052
其中，R1是氢或甲基；和R2是氢或三甲代甲硅烷基(如果R1是甲基，则R2是三甲代甲硅烷基)。
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