ES2221807B1 - Un procedimiento para la obtencion de claritromicina. - Google Patents
Un procedimiento para la obtencion de claritromicina.Info
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Abstract
La presente invención describe la obtención de derivados de eritromicina A, que sirven de intermedios para la obtención de 6- O-metil-eritromicina A, denominada claritromicina, particularmente, a través de la obtención y el empleo de 9-O-aril derivados de la 9-oxima de la eritromicina A y la posterior purificación del producto crudo a través de la formación de una sal de tiocianato.
Description
Un procedimiento para la obtención de
claritromicina.
La presente invención describe la obtención de
derivados de eritromicina A, que sirven de intermedios para la
obtención de
6-O-metil-eritromicina
A, denominada claritromicina, particularmente, a través de la
obtención y el empleo de 9-O-aril
derivados de la 9-oxima de la eritromicina A y la
posterior purificación del producto crudo a través de la formación
de una sal de tiocianato.
Claritromicina es el nombre genérico USAN de la
6-O-metil-eritromicina A de la fórmula: (1).
Es un compuesto derivado de la eritromicina A que como ésta
pertenece al grupo de los antibióticos macrólidos. La diferencia
estructural entre ambos compuestos es la metilación del hidroxilo
en posición 6 de la macrolactona. Esta modificación evita la
inactivación que sufre la eritromicina A por parte de los ácidos
gástricos y la consiguiente reducción de absorción (Nakagawa, Y.,
Itai, S., Yoshida, T., Nagai, T., Chem. Pharm. Bull., 1992,
40, 725-728).
Este compuesto fue descrito por primera vez por
Y. Watanabe et al. (Taisho Pharmaceutical Co.) en el
documento de patente EP 41.355 (y en el documento equivalente US
4.331.803).
Se han descrito una variedad de procesos para la
preparación de 1. Este compuesto puede prepararse por metilación de
un derivado de
2'-0-3'-N-dibenciloxicarbonil-des-N-metil-eritromicina
A (US 4,331,803). El compuesto 1 ha sido preparado también a partir
de derivados de la 9-oxima de eritromicina A (2)
según se describe en las siguientes patentes: US 5,274,085;
4,680,386; 4,668,776; 4,670,549 y 4,672,109 y EP 0260938 A2; y más
recientemente en la WO 00/31099.
Cuando se utiliza el compuesto 2, el grupo OH de
la oxima ha de protegerse durante la metilación. Esta protección ha
sido conseguida con una gran variedad de grupos que incluyen:
- -
- Grupos 2-alquenilo (US 4,670,549 y 4,668,776)
- -
- Grupos bencilo o bencilo sustituidos (US 4,680,386 y 4,670,549)
- -
- Grupos alquilo inferiores o alquilos sustituidos, alquenilo inferiores, arilo con sustituyentes metilo, oxalilo sustituidos y tiometilos sustituidos (US 4,672,109)
- -
- Grupos trialquilsililos (PCT/US97/01955)
- -
- Grupo 1,3-benzoditiol-2-ilo (WO 00/31099).
En los métodos conocidos para la producción de 1
aparecen los inconvenientes de generar producto secundarios e
impurezas de dificil tratamiento y eliminación. Se han descrito
varios métodos de purificación del compuesto 1 mediante
recristalización en gran variedad de disolventes. También se han
descrito procedimiento de purificación utilizando el aislamiento de
sales intermedias, sirvan como ejemplos, las sales de ácido fórmico
(US 6444796) y de metanosulfónico (EP 1134229).
La presente invención proporciona un método
práctico y eficaz de síntesis de
6-O-metil-eritromicina
A, cuyo proceso sintético comienza con el compuesto 2 o con su
clorhidrato, donde el grupo hidroxilo de la oxima del C9 se hace
reaccionar con un derivado halogenado de un grupo arilo que
contiene nitrógeno. Resultando un derivado
9-0-arílico que a su vez es
protegido sobre las posiciones 2' y 4'' con grupos trialquilsililo y
se continua con la alquilación selectiva sobre la posición del
hidroxilo del C6. El derivado
6-O-metilado es entonces desililado
y desoximado en una sola etapa para conducir a la
6-O-metileritromicina A. Cuando el
agente alquilante es un derivado metilado, el producto que obtiene
es la claritromicina.
Cuando el compuesto que se obtiene corresponde a
una claritromicina cruda, denominada así por no ser comercializable,
se purifica posteriormente mediante el aislamiento de su sal de
tiocianato, intermedio que fácilmente se transforma en
claritromicina para su uso farmacéutico. Este procedimiento de
purificación es aplicable a cualquier claritromicina cruda obtenida
por cualquier otro proceso sintético conocido.
La 9-O-ariloxima
de la eritromicina A se prepara por reacción de 2 o su clorhidrato,
con un derivado halogenado de un grupo arilo que contiene nitrógeno
de los compuestos derivados de una de estas dos fórmulas:
y donde siempre deben existir, al
menos un átomo de nitrógeno en uno de los grupos A, B, C o D y un
átomo de halógeno, Cl o Br, en los grupos X, Y o
Z.
Dentro de esta familia de compuestos es de
destacar el compuesto 2-cloropirimidina, donde X =
Cl, A y B =N, C = CH, Y y Z = H. Este producto es de fácil acceso
comercial y seguro en su manejabilidad por lo que constituye el
cuerpo central de la experimentación.
La primera etapa de la presente invención se
inicia con el empleo de la 9-xima eritronicina A o
su clorhidrato, que pueden ser preparados por procedimientos
conocidos en la bibliografía. De forma general estos compuestos se
puede preparar partiendo de eritromicina A, que se hace reaccionar,
o con el clorhidrato de hidroxilamina y una base, o hidroxilamina
en metanol, o hidroxilamina y un ácido orgánico, pudiéndose, según
las condiciones de cristalización, aislar cualquiera de los dos
compuestos mencionados.
El compuesto 2 es
9-O-arilado mediante su reacción con
un haloderivado de un heterociclo nitrogenado tal y como se
describió anteriormente. La reacción de arilación se lleva a cabo
en presencia de una base orgánica adecuada tal como alcóxidos
alcalinos, trietilamina, imidazol, bis trimetilsilil amina, entre
otras.
También es posible hacer reaccionar, tanto en
medio básico como ácido, la eritromicina A y una hidroxilamina
O-aril sustituida con un heterociclo conteniendo al
menos un nitrógeno, para obtener el correspondiente derivado de
9-O-ariloxima-eritromicina
A.
En una segunda etapa, se realiza la protección
los grupos 2'- y 4'' hidroxilos de
9-0-ariloxima-eritromicina
A con un adecuado reactivo de silanización.
En una tercera etapa, se realiza la alquilación
de forma selectiva del hidroxilo de la posición C6, utilizando un
adecuado agente metilante.
Los derivados 9-ariloxima de
eritromicina A formados durante el proceso de síntesis de la
presente invención corresponden a las dos estructuras mostradas a
continuación:
Donde en estas estructuras 3, uno de los grupos
A, B o C es al menos un átomo de nitrógeno. Uno de los grupos X, Y
o Z es al menos una unidad de derivado de oxima de eritromicina A,
en las que los grupos R^{1} y R^{2} pueden ser simultáneamente
hidrógenos o -Si(CH_{3})_{3} , R^{3} es
-N(CH_{3})_{2} y R^{4} puede ser hidrógeno o
-CH_{3}.
De forma más particular es un aspecto relevante
de la presente invención la descripción del procedimiento de
arilación del compuesto 2 o su clorhidrato, con
2-cloropirimidina que conduce a la formación de
9-O-(2-pirimidil)oxima de la
eritromicina A 4 según la fórmula:
El empleo de grupos protectores de hidroxilos en
la preparación de derivados de
9-oximas-eritromicina A han sido
ampliamente descritos (US 4,672,109, y EP 0260938ª2). Los grupos
protectores de átomos de oxígeno, se introducen empleando
procedimientos bien conocidos, como ejemplo, se puede introducir un
grupo trimetil sililo sobre los hidroxilos de las posiciones 2'- y
4''- mediante la reacción del compuesto 4 con un agente sililante
como el cloruro de trimetilsililo, en presencia de una base
orgánica como Et_{3}N, piridina o imidazol.
Las 9-ariloximas de eritromicina
A protegidas sobre las posiciones 2'- y 4''- son alquiladas
selectivamente sobre la posición del hidroxilo del C6, siguiendo
procedimientos descritos en las patentes US 4,672,109; US 4,670,549
y PCT/US97/01955.
Es un aspecto relevante de la presente invención,
la obtención de la
2',4''-Bis(trimetilsilil)-6-O-metil-9-O-(2-pirimidil)oxima
de la eritromicina A, según la estructura 5:
En una cuarta etapa de la presente invención, los
grupos protectores sobre las posiciones 2'- y 4''- y la
9-ariloxima del compuesto protegido 5 son
eliminados en un solo paso, mediante el empleo de una disolución de
hidrogeno sulfito sódico en medio alcohólico, (p.e. etanol) a
reflujo.
Una realización particular del esquema sintético
de la presente invención, se recoge a continuación, donde aparecen
secuenciados los reactivos, condiciones e intermedios producidas a
lo largo del proceso de obtención de claritromicina cruda, y es la
siguiente:
Según el esquema anterior, en una primera etapa,
la 9-oxima de la eritromicina A (compuesto 2) o su
clorhidrato, se hace reaccionar con
2-cloropirimidina en presencia de una base (p.e.
Tert-butóxido potásico) en un disolvente orgánico
(p.,e. Dimetilformamida -DMF- o tetrahidrofurano -THF-) para formar
la
9-0-(2-pirimidil)eritromicina
A oxima (compuesto 4).
En una segunda etapa, el compuesto 4 se hace
reaccionar con el agente sililante apropiado (p.e. cloruro
trimetilsililo y/o trimetilsilil imidazol) para formar el derivado
2',4''-bis-trimetilsilil-9-O-(2-pirimidil)oxima
eritromicina A (compuesto 6).
En una tercera etapa, la metilación del grupo
6-OH grupo del compuesto 6 se lleva a cabo mediante
reacción con un haluro de metilo (p.e. ioduro de metilo) en
presencia de una base (p.e. hidróxido potásico) en un medio
adecuado,(p.e. mezcla de disolvente orgánico tetrahidrofurano
-THF-y dimetilsulfóxido -DMSO-), para formar un
derivado de
2',4''-bis-trimetilsilil-6-O-metil-9-O-(2-pirimidil)oxima
eritromicina A (compuesto 5).
En una cuarta etapa, los grupos sililo sobre las
posiciones 2'- y 4''- y la
9-O-(2-pirimidil)oxima son
eliminados mediante reflujo del compuesto 5 con una disolución
acuosa al 40% de hidrogeno sulfito sódico en alcohol (p.e. etanol),
recuperándose la
6-O-metil-eritromicina
A cruda.
El tratamiento de este producto con sulfocianuro
amónico en la proporción y disolvente apropiados rinden el
correspondiente tiocianato de
6-O-metil-eritromicina
A, que se neutraliza con una base (p.c. NaOH), para dar la
6-O-metil-eritromicina
A de calidad farmacéutica (claritromicina). Esta última etapa
realizada de la forma que más adelante se describe, permite
obtener, durante el proceso de cristalización una claritromicina con
una estructura conocida como claritromicina forma II.
Este procedimiento permite obtener un producto
final con alto rendimiento. Sorprendentemente la utilización de la
2-cloropirimidina para proteger la posición de la
oxima de la 9-Oxima de eritromicina A conduce a una
nueva familia de derivados de oxima de eritromicina que presentan
ventajas de tener alta estabilidad y ser fácilmente aislables, lo
que permite una mayor productividad en las instalaciones
industriales y reduce los problemas de seguridad.
Otra ventaja que se ha observado en el desarrollo
de la presente invención es poder realizar la desprotección de
todos los grupos de la claritromicina en una sola etapa con
reactivos comerciales comunes y en condiciones suaves.
La posterior etapa de purificación, necesaria
para alcanzar las altas exigencias de calidad de los productos
farmacéuticos, resultar ser novedosa al utilizar un intermedio ya
conocido en el mundo de los macrolidos como es la sal de
tiocianato, que de una forma sencilla y segura, permite en primer
lugar el aislamiento del tiocianato intermedio que finalmente
conduce a una claritromicina de alta pureza.
La utilización del sulfocianuro amónico resulta
ser de menor peligrosidad y menor coste que los descritos
anteriormente.
Los ejemplos siguientes ilustran las
realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden
en absoluto limitar el alcance de la misma.
A una disolución de 20 g de eritromicina A oxima
en 75 mL de dimetilfomamida (DMF) destilada, se añaden bajo
atmósfera inerte a temperatura ambiente y con agitación vigorosa,
3,6 g de tert-butóxido potásico. Cuando la mezcla
es homogénea, se añade una solución de 4,38 g de
2-cloropirimidina en 1.5 mL de DMF. La mezcla se
calienta a 80ºC durante 12-24h bajo atmósfera de
argón. Placas de TLC (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 20:1:0.1)
muestran el final de la reacción (producto de partida R_{f}
\approx 0,4; derivado 2-pirimidínico R_{f}
\approx 0.6) la cual se enfría con hielo y se trata con 150 mL de
agua agitando. Después de 15 min., el precipitado se filtra y el
sólido resultante se trata con 100-150 mL de agua
hirviendo. Se añade entonces una pequeña porción de etanol hasta
que se disuelve el sólido. La solución caliente se filtra
rápidamente y el filtrado se deja que precipite conduciendo a
18-20g de
9-O-(2-pirimidil)eritromicina
A oxima cuya estructura se confirma por sus espectros de RMN y
masas.
^{1}H-rmn (300MHz, CDCl_{3}):
\delta 8.60 (2H, C3'''CH), 7.02 (1H, C4'''CH), 5.17
(1H, C13CH), 4.87 (1H, C-1''CH,), 4.84
(1H, OH), 4.38 (1H,C-1'CH), 3.98 (2H,
C11CH y C3CH), 3.30 (3H,
C-3''CH_{3} ), 2.28 (6H,
C3'N-(CH_{3})_{2}), 1.42 (3H, C6CH_{3}),
0.85 (C13CH_{2}CH_{3}).
^{13}C-rmn (75MHz, CDC1_{3}):
\delta 177.6 (C-9), 175.6 (C-1),
165.6 (2C3'''), 159.5 (C1'''), 116.5 (C-4'''),
103.3 (C-1'), 96.2 (C-1''), 83.6
(C-5), 79.8 (C-3), 77.9
(C-4''), 77.1 (C-13), 74.9
(C-6), 74.4 (C-12), 72.6
(C-3''), 70.9 (C-2'), 70.0
(C-11), 68.8 (C-5'), 65.4
(C-3'), 65.4 (C-5''), 49.5
(C-3''CH_{3}), 44.8 (C-2),
40.4 (C3'N-(CH_{3})_{2}, 39.3
(C-4), 37.7 (C-7), 35.0
(C-2''), 34.0 (C-8), 28.7
(C-4'), 28.0 (C6CH_{3}), 26.8
(C-7), 21.4 (C-5'CH_{3}),
21.3 (C-3''CH_{3}), 21.2
(C13CH_{2}CH_{3}), 18.6
(C-5''CH_{3}), 18.3
(C-8CH_{3}), 16.3
(C-12CH_{3}), 15.9
(C-2CH_{3}), 14.9
(C-10CH_{3}), 10.6
(C13CH_{2}CH_{3}), 9.0
(C-4CH_{3}).
MS (m/z): L-SIMS 849
[M+Na^{+}]
En un matraz redondo de 100 mL se sitúa, bajo
atmósfera inerte, una disolución de 5 g (6,37 mmol) de clorhidrato
de oxima de eritromicina en 25 mL de THF seco. Se añaden 1,78 g
(15,9 mmol) de terc-butóxido potásico agitando vigorosamente.
Una vez obtenida una disolución homogénea, se agrega una disolución
de 1,81 g de 2-cloropirimidina en 5 mL de THF seco.
La disolución obtenida se calienta entre 50-60ºC
durante 20 h. La reacción se controla mediante TLC (ver ejemplo 1).
Transcurrido el tiempo necesario de reacción, se elimina el
disolvente obteniendo un sólido amarillo que se trata con unos 30
mL de agua a punto de ebullición. Se añade una pequeña porción de
etanol (5 m1) suficiente para que la casi totalidad del sólido se
disuelva, se filtra y las aguas madres se dejan enfriar para que el
producto cristalice. Se obtienen 4-5 g de un sólido
blanco, cuyas propiedades espectroscópicas son iguales a las del
producto obtenido en el ejemplo 1.
Una solución de 10 g de
9-O-(2-pirimidil)eritromicina
A oxima en 50 mL de diclorometano se enfría a 0-5ºC
bajo atmósfera inerte. La solución se agita y se añaden 2 g de
sulfato magnésico anhidro. Una solución de 60 mL de agente de
sililaciLón en diclorometano (18.6 g de trimetilsililcloruro y 24 g
de trimetilsililimidazol) se incorporan a la mezcla de reacción que
ha sido agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Las
placas de TLC (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 10:1) señalan el final de la
reacción (producto de partida Rf \approx 0.3;
bis-trimetilsilil derivado Rf \approx 0.6). Se
añaden 100 mL de agua y se separa la fase orgánica. La fase acuosa
se lava con 10 mL de diclorometano y las fases orgánicas se secan
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentran para dar
10-12 g de
2',4''-O-Bis(Trimetilsilil)-9-O-(2-pirimidil)
eritromicina A oxima. Su estructura se confirma mediante los
espectros de RMN y masas.
^{1}H-rmn (300MHz, CDCl_{3}):
\delta 8.55 (2H, C3'''CH), 6.99 (1H, C4'''CH), 5.12
(1H, C13CH), 4.79 (1H, C-1''CH), 4.34
(1H,C-1'CH), 4.15 (1H,
C-5''CH). 3.93 (3H, C11CH,
C3CH y OH), 3.52 (1H, C5'CH), 3.47 (1H,
C5CH), 3.27 (3H, C-3 ''CH_{3}),
2.20 (6H, C3'N-(CH_{3})_{2}), 1.42 (3H,
C6CH_{3}), 0.85 (C13CH_{2}CH_{3}), 0.10 (9H.
C-4''Si(CH_{3})_{3}), 0.09
(9H, C-2'Si(CH_{3})_{3}
.
^{13}C-rmn (75MHz, CDCl_{3}):
\delta 177.1 (C-9), 176.0 (C-1),
165.6 (2C3'''), 159.6 (Cl'''), 116.3 (C-4'''),
102.8 (C-1'), 96.3 (C-1''), 81.7
(C-5), 80.8 (C-4''), 79.3
(C-3), 77.1 (C-13), 75.3
(C-6), 74.3 (C-12), 73.3
(C-2'), 73.1 (C-3''), 69.9
(C-11), 67.7 (C-5'), 65.1
(C-3'), 64.9 (C-5''), 49.7
(C-3''CH_{3}), 44.7 (C-2),
40.9 (C3'N-(CH_{3})_{2}, 40.2
(C-4), 38.3 (C-10), 35.7
(C-2''), 34.2 (C-8), 29.6
(C-4'), 27.9 (C6CH_{3}), 26.9
(C-7), 22.1 (C-3''CH_{3}),
21.7 (C-5'CH_{3}), 21.3
(C13CH_{2}CH_{3}), 19.1
(C-5''CH_{3}), 18.6
(C-8CH_{3}), 16.3
(C-12CH_{3}), 15.5 (C-2
CH_{3}), 14.8 (C-10CH_{3}), 10.7
(C13CH_{2}CH_{3}), 9.6
(C-4CH_{3}), 0.98
(Si(CH_{3})_{3}, 0.79
(SiCH_{3})_{3}.
MS (m/z): L-SIMS 971
[MH^{+}]
A una solución enfriada con hielo de 10 g de
2',4''-O-Bis(Trimetilsilil)
-9-O-(2-pirimidil)eritromicina
A oxima en 40 mL de tetrahidrofurano (THF) y 50 mL de
dimetilsulfóxido (DMSO), se incorporan 1.3 g de hidróxido potásico
molido y 3 g (1.3 mL) de iodometano y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 6 h. Se añade Trietilamina (1.5 mL) y
después de agitar por otros 30 min., se añaden 100 mL de heptano. La
fase que contiene DMSO se separa y extrae con 3 porciones de 100 mL
de heptano. Los extractos combinados de heptano se lavan con 100 mL
de agua, 100 mL de salmuera, se secan sobre sulfato sódico anhidro
y se concentran para rendir 6-7.5 g de
2',4''-O-Bis(Trimetilsilil)-6-O-metil-9-O-(2-pirimidil)eritromicina
A oxima bruto que se emplea en la siguiente etapa sin mas
purificación. Su estructura se confirma mediante los espectros de
RMN y masas.
^{1}H-rmn (300MHz, CDCl_{3}):
\delta 8.56 (211, C3'''CH), 6.97 (1H, C4'''CH), 5.19
(1H, C13CH), 5.08 (1H, OH), 4.84 (1H,
C-1''CH), 4.39
(1H,C-1'CH), 4.16 (1H,
C-5''CH), 3.28 (3H,
C-3''CH_{3}), 2.74 (3H,
C-6OCH_{3}), 2.20 (6H,
C3'N-(CH_{3})_{2}), 1.40 (3H, C6CH_{3}),
0.84 (C13CH_{2}CH_{3}), 0.10 (9H,
C-4''Si(CH_{3})_{3}), 0.08
(9H,
C-2'Si(CH_{3})_{3}.
^{13}C-rmn (75MHz, CDCl_{3}):
\delta 175.9 (C-9), 176.0 (C-1),
165.9 (2C3'''), 159.5 (Cl'''), 116.0 (C-4'''),
102.5 (C-1'), 96.2 (C-1''), 80.8
(C-5), 80.8 (C-4''), 79.1
(C-3), 77.9 (C-13), 76.9
(C-6), 74.3 (C-12), 73.3
(C-2'), 73.1 (C-3''), 70.1
(C-11), 67.1 (C-5'). 65.2
(C-3'), 65.2 (C-5''), 50.9
(C-60CH_{3}), 49.7
(C-3''CH_{3}), 45.3 (C-2),
41.0 (C3'N-(CH_{3})_{2}, 39.2
(C-4), 38.3 (C-10), 35.8
(C-2''), 34.1 (C-8), 27.9
(C6CH_{3}), 22.2 (C-3''CH_{3}),
21.9 (C-5'CH_{3}), 21.2
(C13CH_{2}CH_{3}), 19.4
(C-5''CH_{3}), 18.7
(C-8CH_{3}), 16.3
(C-12CH_{3}), 16.1 (C-2
CH_{3}), 15.1 (C-10CH_{3}), 10.6
(C13CH_{2}CH_{3}), 9.8
(C-4CH_{3}), 1.08
(Si(CH_{3})_{3}, 0.91
(SiCH_{3})_{3}.
MS (m/z): L-SIMS 985
[MH^{+}]
El producto obtenido en el paso previo (5 g) se
disuelve en 50 mL de una mezcla 1:1 de agua y etanol y 5.3 g de 40%
solución acuosa de hidrogeno sulfito sódico. La mezcla resultante
se agita a 80ºC durante 6 h, se diluye con 50 mL de agua, se deja
enfriar a temperatura ambiente y se extrae con 3 porciones de 50 mL
de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
carbonato potásico anhidro y el disolvente se evapora conduciendo a
3-3,5 g de producto de
6-O-metil-eritromicina
A cruda. Su estructura se confirma mediante los espectros de RMN y
masas.
^{1}H-rmn (300MHz, CDCl_{3}):
\delta 5.02 (1H, C13CH), 4.91 (1H,
C-1''CH), 4.42
(1H,C-1'CH), 3.75 (2H,
C-3CH y C11CH), 3.65 (1H,
C-5CH), 3.47 (1H,
C-5'CH), 3.31 (3H,
C-3''CH_{3}), 3.17 (1H,
C-2'CH), 3.02 (3H, C-6OMe),
3.01 (1H, C-4''CH), 2.98 (1H,
C-10CH), 2.86 (1H,
C-2CH), 2.57 (1H,
C-8CH), 2.49 (1H,
C-3'CH), 3.01 (1H,
C-4''CH), 2.40 (1H,
C-5''CH), 2.35 (1H,
C-2''CHH), 2.27 (6H,
C3'N-(CH_{3})_{2}), 1.89 (2H,
C-4CH y C13CHHCH_{3}), 1.83 (1H,
C-7CHH), 1.69 (1H,
C-7CHH), 1.64 (1H,
C-4'CHH), 1.57 (1H,
C-2''CHH), 1.46 (C13CHHCH_{3}), 1.39
(C6CH_{3}), 1.29 (C5''CH_{3}), 1.21
(C3''CH_{3}), 1.19 (C4'CHH), 1.23
(C-5'CH_{3}), 1.18 (C2CH_{3}),
1.11 (C-8CH_{3}), 1.10 (C10CH_{3}
y C 12CH_{3}), 1.08 (C4CH_{3}), 0.83 (C 13
CH_{2}CH_{3}).
^{13}C-rmn (75MHz, CDCl_{3}):
\delta 221.0 (C-9), 175.8
(C-1),102.8 (C-1'), 96.1
(C-1''), 80.7 (C-5), 77.9
(C-4''), 78.4 (C-6 y
C-3), 76.5 (C-13), 74.2
(C-12), 72.6 (C-3''), 69.0
(C-11), 68.7 (C-5') 65.7
(C-3'), 65.5 (C-5''), 50.6
(C-6OCH_{3}), 49.4
(C-3''CH_{3}), 40.2
(C3'N-(CH_{3})_{2}), 39.3 (C-7),
38.2 (C-10), 34.9 (C-2''), 28.6
(C-4'), 21.4 (C-5'CH_{3},
C13CH_{2}CH_{3} y C-3''CH_{3}),
19.7 (C-6CH_{3}), 18.6
(C-5''CH_{3}), 17.9
(C-8CH_{3}), 15.9
(C-2CH_{3} y C-12CH_{3}),
12.2 (C-10CH_{3}), 10.5
(C-5''CH_{3}), 9.0 (C-4CH_{3}).
(C-5''CH_{3}), 9.0 (C-4CH_{3}).
MS (m/z): L-SIMS 748
[MH^{+}]
La claritromicina cruda obtenida en el ejemplo
anterior se redisuelve parcialmente en una mezcla
agua-metanol 2:1. Se calienta la suspensión a
35º-40ºC y se ajusta lentamente el pH hasta 3,5-4,4
con HCl al 16%. Se observa entonces la disolución completa del
sólido suspendido. Se adicionan 0,7 g de sulfiocianuro amónico
disueltos en 5 mL de agua y se ajusta el pH a
6,4-6,8 con NaOH al 5%. La mezcla se deja precipitar
durante 60 min. a 35-40ºC y el precipitado se
filtra, se lava con agua a 30º-35ºC (3 x 15 mL) y se seca a vacío a
50ºC. Se obtienen 2,5-3 g de tiocianato de
claritromicina. Su estructura se confirma mediante los espectros de
RMN.
^{1}H-rmn (300MHz, CDCl_{3}):
\delta 5.12 (1H, C13CH), 4.91 (1H,
C-1''CH), 4.60
(1H,C-1'CH), 4.07 (1H), 3.84 (1H), 3.72 (3H),
3.38 (2H), 3.32 (3H), 3.05 (2H), 3.02 (3H), 2.92 (1H), 2.81 (6H),
2.56 (1H), 2.41 (1H), 1.90 (4H), 1.60 (2H), 1.45 (1H), 1.37 (3H),
1.23 (12H), 1.08 (12H), 0.82 (3H).
^{13}C-rmn (75MHz, CDCl_{3}):
\delta 221.2, 176.8, 132.7 (SCN), 102.0, 96.6, 81.1, 78.7, 78.3,
77.9, 77.0, 75.0, 73.4, 69.7, 69.5, 67.1 65.7, 65.6, 50.2, 49.0,
45.5, 45.2, 39.4, 39.1, 38.2, 34.9, 30.0, 20.8, 20.6, 21.2, 19.7,
18.4, 17.5, 15.5, 16.1, 11.6, 10.1, 9.0.
Se disuelven 3 g del tiocianato obtenido en la
etapa anterior en 15 mL de metanol y la disolución se calienta a
40ºC. Se decolora con carbón activo, se filtra y se añaden 15 mL de
agua. Se ajusta el pH a 10,0-10,2 con NaOH al 15%.
La claritromicina empieza a cristalizar a partir del pH =
7,5-8,0. La mezcla se deja en reposo a 20º-25ºC
durante 2 h, el sólido se filtra, se lava con agua a 25ºC (3 x 12
mL) y se seca a vacío a 50ºC. Se obtienen 2,5 g de claritromicina.
Su estructura se confirma mediante los espectros de RMN, masas y
difracción de rayos X de polvo.
^{1}H-rmn (300MHz, CDC1_{3}):
8 5.02 (1H, C13CH), 4.91 (1H,
C-1''CH), 4.42
(1H,C-1'CH), 3.75 (2H,
C-3CH y C11CH), 3.65 (1H,
C-5CH), 3.47 (1H,
C-5'CH), 3.31 (3H,
C-3''CH_{3}), 3.17 (1H,
C-2'CH), 3.02 (3H, C-6OMe),
3.01 (1H, C-4''CH), 2.98
(11-1, C-10CH), 2.86 (1H,
C-2CH), 2.57 (1H,
C-8CH), 2.49 (1H,
C-3'CH), 3.01 (1H,
C-4''CH), 2.40 (1H, C-5''CH),
2.35 (1H, C- 2''CHH), 2.27 (6H,
C3'N-(CH_{3})_{2}), 1.89 (2H,
C-4CH y C13CHHCH_{3}), 1.83 (1H,
C-7CHH), 1.69 (111,
C-7CHH), 1.64 (1H,
C-4'CHH), 1.57 (1H,
C-2''CHH), 1.46 (C 13CHHCH_{3}),
1.39 (C6CH_{3}), 1.29 (C5''CH_{3}), 1.21
(C3''CH_{3}), 1.19 (C4'CHH), 1.23
(C-5'CH_{3}), 1.18 (C2CH_{3}),
1.11 (C-8CH_{3}), 1.10 (C10CH_{3}
y C 12CH_{3}), 1.08 (C4CH_{3}), 0.83
(C13CH_{2}CH_{3}).
^{13}C-rmn (75MHz, CDC1_{3}):
S 221.0 (C-9), 175.8 (C-1), 102.8
(C-1'), 96.1 (C-1''), 80.7
(C-5), 77.9 (C-4''), 78.4
(C-6 y C-3), 76.5
(C-13), 74.2 (C-12), 72.6
(C-3''), 69.0 (C-11), 68.7
(C-5') 65.7 (C-3'), 65.5
(C-5''), 50.6 (C-6OCH_{3}),
49.4 (C-3''CH_{3}), 40.2
(C3'N-(CH_{3})_{2}), 39.3 (C-7),
38.2 (C-10), 34.9 (C-2''), 28.6
(C-4'), 21.4 (C-5'CH_{3},
C13CH_{2}CH_{3} y C-3''CH_{3}),
19.7 (C-6CH_{3}), 18.6
(C-5''CH_{3}), 17.9
(C-8CH_{3}), 15.9
(C-2CH_{3} y
C-12CH_{3}), 12.2
(C-10CH_{3}), 10.5
(C-5''CH_{3}), 9.0
(C-4CH_{3}).
MS (m/z): L-SIMS 748
[MH^{+}]
Difracción de Rayos X de polvo (Posición de los
ángulos 2\theta): 8,5; 9,4; 10,7; 11,2; 11,9; 12,3; 13,1; 13,8;
14,1; 15,0; 15,4; 16,3; 17,0; 17,2; 17,5; 18,1; 19,0; 19,9; 20,3;
21,2; 22,2; 23,1 y 25,0.
Claims (23)
1. Un compuesto derivado de la
9-O-ariloxima eritromicina A que
comprende las dos siguientes estructuras:
y donde en estas dos estructuras,
uno de los grupos A, B o C es al menos un átomo de nitrógeno; uno
de los grupos X, Y o Z es al menos una unidad de derivado de oxima
de eritromicina A, en las que los grupos R^{1} y R^{2} pueden
ser simultáneamente hidrógenos o -Si(CH_{3})_{3} ,
R^{3} es N(CH_{3})_{2} y R^{4} puede ser
hidrógeno o
-CH_{3}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1
específicamente denominado
9-O-(2-pirimidil)eritromicina
A oxima, según la siguiente formula:
3. Un compuesto según la reivindicación 1
específicamente denominado
2',4''-O-Bis(trimetilsilil)-9-O-(2-pirimidil)eritromicina
A oxima, según la siguiente fórmula:
4. Un compuesto según la reivindicación 1
específicamente denominado
2',4''-O-Bis(trimetilsilil)-6-O-metil-9-O-(2-pirimidil)eritromicina
A oxima, según la siguiente formula:
5. Un proceso para la preparación de un derivado
de
6-O-metil-eritromicina
A que comprende las siguientes etapas:
1.- La protección de la 9-oxima
de la eritromicina A o su sal de clorhidrato mediante su reacción
con un haloderivado de un heterociclo nitrogenado definidos en la
reivindicación 6 para rendir una
9-0-ariloxima de eritromicina A.
2.- La protección de los OH 2' y 4'' de la
9-O-ariloxima de eritromicina A con
reactivos silanizantes.
3.- La metilación del 6-OH del
producto obtenido en la etapa anterior con yoduro de metilo.
4.- La desprotección de los silanos y
desoximación del producto obtenido en la etapa anterior con un
reductor para dar
6-O-metil-eritromicina
A cruda.
5.- La obtención de la sal de tiocianato de la
6-O-metil-eritromicina
A.
6.- La obtención de
6-O-metil-eritromicina
A (claritromicina) por precipitación.
6. Un proceso según la reivindicación 5^{a} en
el que la O-arilación de la 9-oxima
de eritromicina A o su sal clorhidrato (etapa 1) se lleva a cabo
mediante su reacción con un haloderivado de un heterociclo
nitrogenado de fórmula:
y donde siempre deben existir, al
menos un átomo de nitrógeno en uno de los grupos A, B, C o D y un
átomo de halógeno, Cl o Br, en los grupos X, Y o
Z.
7. Un proceso según la reivindicación 6 donde el
haloderivado de un heterociclo nitrogenado es
2-cloro-pirimidina.
8. Un proceso según la reivindicación 7^{a} en
donde la reacción se realiza en un medio de dimetilformamida o
tetrahidrofurano en presencia de una base orgánica como
tert-butóxido de potasio, entre 40º y 90ºC.
9. Un proceso según la reivindicación 5^{a} en
el que el derivado 9-O-ariloxima
eritromicina A se le hace reaccionar con una mezcla silanizante de
cloruro de trimetilsililo y trimetilsilil imidazol en medio de
cloruro de metileno entre 0º-5ºC.
10. Un proceso según la reivindicación 9 en el
que el derivado 9-O-ariloxima
eritromicina. A es el compuesto de reivindicación 2
11. Un proceso según la reivindicación 5^{a} en
el que el derivado
2',4''-O-Bis(trimetil
silil)-9-O-ariloxima
eritromicina A se le hace reaccionar con yoduro de metilo en
presencia de KOH en medio de THF-DMSO o
DMSO-cloruro de metileno entre 0º-5ºC.
12. Un proceso según la reivindicación 11 en el
que el derivado
2',4''-O-Bis(trimetil
silil)-9-O-ariloxima
eritromicina A es el compuesto de reivindicación 3^{a}.
13. Un proceso según la reivindicación 5^{a} en
la que el intermedio
2',4''-O-Bis(trimetil
silil)-9-O-ariloxima
eritromicina A se desilaniza y desariloxima en un solo paso por
reacción de metabisulfito sódico en un medio hidroalcoholico ente
70º y 90ºC.
14. Un proceso según la reivindicación 13 en la
que el intermedio
2',4''-O-Bis(trimetil
silil;)-9-O-ariloxima
eritromicina A es el compuesto de reivindicación 4^{a}.
15. Una sal de tiocianato de
6-O-metil-eritromicina
A.
16. Un proceso para purificar una
6-O-metil-eritromicina
A cruda obtenida por cualquier método, mediante la preparación de
su sal de tiocianato por reacción con sulfocianuro amónico y
posterior liberación en un medio alcalino de la
6-O-metil-eritromicina
A en su forma cristalina II.
17. Un proceso según la reivindicación 16 en que
la preparación de la sal de tiocianato se realiza mediante la
disolución de
6-O-metil-eritromicina
A cruda en una mezcla de un disolvente miscible en agua y agua por
adición de ácido inorgánico y posterior adición de una solución de
sulfocianuro amónico.
18. Un proceso según la reivindicación 16 donde
la
6-O-metil-eritromicina
A se libera de su sal de tiocianato en una mezcla de un disolvente
miscible en agua y agua por adición de una base inorgánica.
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