ES2298998T3 - Sistesis de espongosina. - Google Patents
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Abstract
Un método para sintetizar espongosina, que comprende la reacción de 1-O-acetil-2, 3, 5-tri-O-benzoil-a-D-ribofuranosa con 2-metoxiadenina para formar 9-(2'', 3'', 5''-tri-O-benzoil-a-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina, luego la desprotección de la 9-(2'', 3'', 5''-tri-O-benzoil-a-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina para formar espongosina.
Description
Síntesis de espongosina.
Esta invención se relaciona con la síntesis de
espongosina (también conocida como
9-(\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
o 2-metoxiadenosina) y con la síntesis de
intermediarios para el uso en la síntesis de espongosina.
El producto natural espongosina fue aislado
primero a partir de una esponja, Cryptotethia crypta,
recogida de las costas de la Florida en 1945 (Bergmann y Feeney, J.
Org. Chem. 1951, 16, 981; Ibíd. 1956, 21, 226). La
espongosina fue considerada un nucleósido inusual ya que no fue
únicamente la primera metoxipurina en ser encontrada en la
naturaleza sino también uno de los primeros compuestos
O-metilo en ser aislados de tejidos animales.
Un método de sintetizar espongosina es descrito
por Bergmann y Stempien (J. Org. Chem. 1957, 22, 1575). Este método
incluye las etapas de someter a reflujo a la
cloromercuri-2-metoxiadenina con
cloruro de 2,3,5-tri-O
-benzoil-D-ribofuranosilo en xileno
para formar 9-(2',3',5'-tri-O
-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
extrayendo con cloroformo, y sometiendo a reflujo con metóxido de
sodio en metanol:
La espongosina producida fue obtenida con un
rendimiento crudo del 31%, y luego recristalizada a partir de agua
caliente para producir espongosina que exhibió un punto de fusión de
191-191,5ºC y una rotación óptica de -43,5ºC
(NaOH).
Una desventaja de este método es que la
espongosina no es producida con alto rendimiento. Una desventaja
adicional es que el método es improbable que sea adecuado para la
síntesis a gran escala de la espongosina debido a los problemas
asociados con la remoción segura de los residuos de mercurio.
Se han hecho varias mejoras a este método que
permiten la síntesis de espongosina con alto rendimiento y pureza, y
a gran escala.
Se ha encontrado que la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
puede ser obtenida por medio de la reacción de la
2-metoxiadenina con
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa.
Esta reacción puede producir
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
con un rendimiento superior al método descrito por Bergmann y
Stempien. Además, la reacción no produce ningún residuo de mercurio,
y puede ser llevada a cabo a temperatura ambiente. Esto permite que
la reacción sea más fácilmente llevada a una escala superior que el
método de Bergmann y Stempien.
De este modo, de acuerdo a un primer aspecto de
la invención se provee un método para sintetizar espongosina, que
comprende la reacción de la
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa
con 2-metoxiadenina para formar
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
y desproteger a la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
para formar espongosina.
También se provee un método de acuerdo con la
invención para sintetizar
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
que incluye la reacción de
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa
con 2-metoxiadenina.
Además se provee el uso de
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa
en la síntesis de espongosina, ó
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina.
Preferiblemente, la reacción de
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa
con 2-metoxiadenina se lleva a cabo por medio de la
suspensión o mezcla de estos reactivos en acetonitrilo anhidro y el
tratamiento de la suspensión o la mezcla con trimetilsilil
trifluorometilsulfonato (TMSOTf), preferiblemente a temperatura
ambiente.
La
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
producida es luego preferiblemente aislada. Esto puede ser logrado
por medio del contacto de la mezcla de reacción con clorometano, y
preferiblemente lavando la mezcla (por ejemplo con hidróxido de
sodio acuoso y salmuera), luego precipitando la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
a partir de la fase orgánica (preferiblemente después del secado
con sulfato de magnesio y el filtrado). El precipitado es luego
preferiblemente filtrado, lavado (por ejemplo, con metil
t-butil éter), y secado.
Un método preferido para formar a la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadeninaes
mostrado en la etapa 3 del Esquema 2 más abajo. Un método preferido
para formar y aislar a la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
es descrito en el Ejemplo más abajo.
Preferiblemente, se desprotege a la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
para formar espongosina por medio del tratamiento con metóxido de
sodio/metanol.
En el método de Bergmann y Stempien, se trata al
producto del acoplamiento del
cloromercuri-2-metoxiadenina y el
cloruro de
2,3,5-tri-O-benzoil-D-ribofuranosilo
con metóxido de sodio en metanol y se lo somete a reflujo. Sin
embargo, se ha encontrado que los grupos benzoilo de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
se pueden remover por medio de tratamiento con una solución
metanólica de metóxido de sodio a temperatura ambiente. Se puede
obtener al producto deseado con alto rendimiento y pureza utilizando
éste método. En el Ejemplo más abajo la pureza es del 98% (por medio
del área generada por LC), y el rendimiento es del 86%.
De esta forma, preferiblemente se desprotege a
la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
para formar espongosina por medio del tratamiento con metóxido de
sodio/metanol a temperatura ambiente.
De acuerdo con un segundo aspecto se provee un
método para sintetizar espongosina, que comprende el tratamiento de
la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
con metóxido de sodio/metanol a temperatura ambiente para producir
espongosina.
De acuerdo con el método de Bergmann y Stempien,
se aisló al producto de la reacción de acoplamiento entre el
cloromercuri-2-metoxiadenina y el
cloruro de
2,3,5-tri-O-benzoil-D-ribofuranosilo,
se lo disolvió en metanol anhidro, y se lo sometió a reflujo con una
solución de metóxido de sodio en metanol. Se secó luego la solución
al vacío, y se trituró el residuo semisólido con éter. La
espongosina cruda restante fue luego disuelta en agua caliente, se
tornó la solución ligeramente básica con hidróxido de sodio, y se
decantó a partir de un residuo aceitoso de color marrón. Se aciduló
luego al extracto con ácido clorhídrico, y se removió todo el
líquido por medio de secado por congelación. Se extrajo el sólido
residual de color marrón con cloroformo, y se evaporó el extracto
hasta sequedad para dejar un residuo de color blanco de espongosina
(rendimiento del 31%).
Se ha encontrado que se obtiene espongosina con
alto rendimiento y pureza si la espongosina producida por medio de
desprotección de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
por tratamiento con metóxido de sodio/metanol se obtiene por medio
de contacto de la espongosina con, o suspendiendo la espongosina en,
ácido acético (preferiblemente a temperatura ambiente), y luego
aislar la espongosina.
De esta forma, preferiblemente se obtiene la
espongosina producida por medio de desprotección de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
por contacto de la espongosina con, o suspendiendo al espongosina
en, ácido acético y luego aislando la espongosina.
De acuerdo con un tercer aspecto se provee un
método para sintetizar espongosina, que comprende la desprotección
de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
para formar espongosina, y obtener la espongosina por medio del
contacto de la espongosina con, o suspendiendo la espongosina en,
ácido acético y luego aislando la espongosina.
La espongosina puede ser aislada por filtración
(preferiblemente después de concentrar la mezcla de reacción),
lavado (por ejemplo, con metil t-butil cetona), y
secado.
Un método preferido de desprotección de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
se observa en la etapa 4 del Esquema 2 más abajo. Un método
preferido de desprotección de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
y de obtener la espongosina producida es descrito en el Ejemplo más
abajo.
Se ha encontrado que el rendimiento y la pureza
de la espongosina también se mejoran por medio de la disolución de
la espongosina en un ácido orgánico, y luego cristalización de la
espongosina disuelta a partir del ácido orgánico.
De esta forma, preferiblemente la espongosina
obtenida después de la desprotección de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
se disuelve en un ácido orgánico, y luego se la cristaliza a partir
del ácido orgánico.
De acuerdo a un cuarto aspecto se provee un
método para sintetizar espongosina, que comprende la desprotección
de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
para formar espongosina, disolviendo la espongosina en ácido
orgánico, luego cristalizar la espongosina disuelta a partir del
ácido orgánico.
Preferiblemente, la espongosina se disuelve en
el ácido y se la cristaliza después de que ha sido puesta en
contacto con, o suspendida en, ácido acético y se la aísla de
acuerdo con un método del tercer aspecto. Sin embargo, en algunas
modalidades de la invención, puede ser deseable disolver la
espongosina producida por medio de la desprotección de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
en ácido orgánico, y luego cristalizar la espongosina sin tener que
llevar a cabo primero un método del tercer aspecto.
La espongosina puede ser cristalizada a partir
del ácido orgánico por medio del contacto del ácido orgánico con un
alcohol orgánico en el cual es parcialmente soluble la espongosina.
Un alcohol orgánico preferido es el etanol, aunque se cree que se
podría utilizar alternativamente isopropanol. Un ácido orgánico
adecuado es el ácido acético.
Se puede disolver la espongosina en ácido
acético por medio de la formación de una suspensión de espongosina
en ácido acético, calentando la suspensión (por ejemplo a 70ºC),
luego, si es necesario, se pone en contacto ácido acético adicional
con la suspensión calentada hasta que se forma una solución. Se
puede cristalizar entonces la espongosina a partir de la solución,
poniendo en contacto a la solución con etanol, y enfriando hasta
temperatura ambiente.
Se puede aislar la espongosina cristalizada a
partir del ácido acético/alcohol orgánico utilizando cualquier
método adecuado. Un método preferido es por medio de filtración,
lavando con metil t-butil cetona, luego secando.
Un método preferido de cristalizar espongosina
es mostrado en la etapa 5 del Esquema 2 más abajo. Un método
preferido de disolver espongosina en ácido acético, y de cristalizar
luego aislando la espongosina es descrito en el Ejemplo más
abajo.
De acuerdo con el método de Bergmann y Stempien,
la 2-metoxiadenina se forma por calentamiento de una
mezcla de 2-cloroadenina, una solución de sodio en
metanol absoluto, y una cantidad adicional de metanol absoluto a
150ºC durante 5 horas, y luego extrayendo la
2-metoxiadenina producida. Sin embargo, el
rendimiento de 2-metoxiadenina fue relativamente
bajo (50%).
Se ha desarrollado una forma mejorada de
elaboración que incluye ajustar el pH hasta 9,5 (\pm0,5) y la
filtración del producto.
De esta forma, preferiblemente se calienta una
mezcla de 2-cloroadenina y metóxido de sodio/metanol
para formar 2-metoxiadenina, luego se ajusta el pH
de la mezcla en 9,5 (\pm0,5), y luego se aísla la
2-metoxiadenina.
De acuerdo con un quinto aspecto, se provee un
método de sintetizar espongosina, que comprende calentar una mezcla
de 2-cloroadenina y metóxido de sodio/metanol para
formar 2-metoxiadenina, luego se ajusta el pH de la
mezcla en 9,5 (\pm0,5), aislando la
2-metoxiadenina, y formando espongosina a partir de
la 2-metoxiadenina aislada.
Se provee también un método para sintetizar
2-metoxiadenina, que comprende calentar una mezcla
de 2-cloroadenina y metóxido de sodio/metanol para
formar 2.metoxiadenina, ajustando el pH de la mezcla en 9,5
(\pm0,5), y aislando la 2-metoxiadenina.
Preferiblemente, se calienta la mezcla de
2-cloroadenina y metóxido de sodio/metanol al menos
a 150ºC, más preferiblemente a 100ºC. Preferiblemente, se enfría la
mezcla y se la diluye con agua. Preferiblemente, se ajusta el pH de
la mezcla en 9,5 (\pm0,5) utilizando ácido clorhídrico
(preferiblemente se calienta la mezcla a 60ºC). Se puede aislar la
2-metoxiadenina por medio de filtración, lavando
(por ejemplo, con agua y luego con metanol), luego secando.
Un método preferido para sintetizar
2-metoxiadenina es mostrado en la etapa 2 del
Esquema 2 más abajo. Un método preferido para sintetizar y aislar
2-metoxiadenina es descrito en el Ejemplo más abajo.
Este método produce 2-metoxiadenina con alto
rendimiento y es adecuado para síntesis a gran escala (hasta 150
g).
La espongosina se puede formar a partir de la
2.metoxiadenina aislada por medio de cualquier método adecuado.
Preferiblemente, se forma la espongosina de acuerdo con los métodos
de la invención como se describió anteriormente por medio de la
reacción de la 2-metoxiadenina con
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-robofuranosa
para producir
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
luego desproteger la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
para producir espongosina, y preferiblemente cristalizar luego la
espongosina producida.
También se provee un método para sintetizar
espongosina, que comprende el calentamiento de la
2-cloroadenina con metóxido de sodio/metanol al
menos a 150ºC (preferiblemente a 100ºC) para formar
2-metoxiadenina, y luego formar espongosina a partir
de la 2-metoxiadenina.
Se provee además un método para sintetizar
espongosina 2-metoxiadenina, que comprende el
calentamiento de la 2-cloroadenina con metóxido de
sodio/metanol al menos a 150ºC (preferiblemente a 100ºC).
Preferiblemente, se sintetiza la
2-cloroadenina a partir de la
2,6-dicloropurina, por ejemplo por medio de
aminación. La aminación de la 2,6-dicloropurina
hasta 2-cloroadenina es descrita por Brown y Weliky
(J.O.C. 1958, Vol. 23, página 125). Se calentó la
2,6-dicloropurina con 50 volúmenes de metanol
saturado con amoniaco a 100ºC durante 17 horas. Se observaron
cristales después del enfriamiento. Se evaporó el sobrenadante y se
disolvieron el residuo y los cristales en NaOH 1 N. Se filtró la
solución y se la aciduló con ácido acético para dar el producto
deseado. Sin embargo, los intentos por repetir este procedimiento
resultaron en pobres rendimientos debido a las dificultades para
disolver el residuo en NaOH 1 N. Se han desarrollado métodos
mejorados de síntesis de la 2-cloroadenina.
Se provee un método para sintetizar
2-cloroadenina, que comprende el tratamiento de la
2,6-dicloropurina con amoniaco metanólico saturado
para formar 2-clroadenina, diluyendo con agua, y
luego aislando la 2-cloroadenina producida.
Se provee también de acuerdo con un sexto
aspecto, un método para sintetizar espongosina, que comprende
convertir la 2,6-dicloropurina en
2-cloroadenina por medio del tratamiento de la
2,6-dicloropurina con amoniaco metanólico saturado,
diluyendo con agua, aislando la 2-cloroadenina
producida, y luego formando espongosina a partir de la
2-cloroadenina aislada.
La espongosina se puede formar a partir de la
2-cloroadenina aislada utilizando cualquier método
adecuado, pero utilizando preferiblemente métodos de acuerdo con la
invención.
De acuerdo con un aspecto adicional, se provee
un método para sintetizar 2-metoxiadenina, que
comprende convertir la 2,6-dicloropurina en
2-cloroadenina por medio del tratamiento de la
2,6-dicloropurina con amoniaco metanólico saturado,
diluyendo con agua, aislando la 2-cloroadenina
producida, y luego formando 2-metoxiadenina a partir
de la 2-cloroadenina aislada.
De acuerdo con un aspecto adicional, se provee
un método para sintetizar
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
que comprende convertir a la 2,6-dicloropurina en
2-cloroadenina por medio del tratamiento de la
2,6-dicloropurina con amoniaco metanólico saturado,
diluyendo con agua, aislando la 2-cloroadenina
producida, y luego formando
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
a partir de la 2-cloroadenina aislada.
Preferiblemente, se calientan la
2,6-dicloropurina y el amoniaco metanólico saturado,
preferiblemente a 100ºC. Preferiblemente se trata la
2,6-dicloropurina al menos con 50 volúmenes,
preferiblemente 10 volúmenes, de amoníaco metanólico saturado.
Un método preferido para sintetizar la
2-cloroadenina es mostrado en la etapa 1 del Esquema
2 más abajo.
La 2-cloroadenina se puede
aislar por medio de filtración, lavando (por ejemplo con metanol), y
secando. Un método preferido para sintetizar y aislar a la
2-cloradenina es descrito en el Ejemplo más abajo.
Este procedimiento fue realizado exitosamente sobre 877 g de
2,6-dicloroadenosina, y produjo 725 g (92% de mol)
del producto con una pureza del 96% (área del pico generado por
LC).
También se provee un método para sintetizar
espongosina que comprende convertir la
2,6-dicloropurina en 2-cloroadenina,
y luego formar espongosina a partir de
2-cloroadenina.
Se provee además, de acuerdo con la invención,
el uso de la 2,6-dicloropurina en la síntesis de la
espongosina.
El Esquema 1 más abajo muestra las etapas
consecutivas en la síntesis de espongosina a partir de la
2,6-dicloropurina. El número entre paréntesis
después de cada etapa de síntesis en el esquema corresponde al
aspecto particular de la invención que está asociado con una mejora
para esa etapa.
Esquema
1
Etapas en la síntesis de la
espongosina
En tanto que se prefiere que la espongosina sea
producida por medio de un método que incorpore mejoras de acuerdo
con el primer aspecto de la invención, y el segundo, tercero,
cuarto, quinto, y sexto aspectos, se apreciará que las mejoras en
el rendimiento de la espongosina con relación al método de Bergmann
y Stempien se pueden obtener por medio del uso de uno cualquiera de
los diferentes aspectos, o por medio de cualquier combinación de
dos o más de los diferentes aspectos. Si un método no incorpora
todos los seis aspectos, la(s) etapa(s)
restante(s) se puede(n) llevar a cabo como lo escriben
Bergmann y Stempien, o por medio de un método(s)
alternativo(s).
Por ejemplo, la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
se puede formar por medio de un método del primer aspecto de la
invención, y este intermediario protegido se desprotege después
utilizando el método descrito en Bergman y Stempien. La espongosina
producida por desprotección podría ser obtenida luego por medio de
un método del tercer aspecto, y opcionalmente cristalizada por medio
de un método del cuarto aspecto.
En otras modalidades, puede preferirse llevar a
cabo la síntesis de la espongosina comenzando con
2-cloroadenina, 2-metoxiadenina, ó
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
en vez de 2,6-dicloropurina. Nuevamente, se prefiere
que las etapas posteriores para la síntesis de la espongosina
(mostradas en el Esquema 1) sean todas realizadas de acuerdo con
aspectos apropiados. Sin embargo, cualquiera de los diferentes
aspectos, o cualquier combinación de dos o más de los diferentes
aspectos, puede ser utilizada y la(s) etapa(s)
restante(s) llevada(s) a cabo como lo describen
Bergmann y Stempien, o por medio de cualquier método(s)
alternativo(s).
De esta forma, se pueden utilizar los diferentes
aspectos en cualquiera de las siguientes combinaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Los métodos de la invención son
considerablemente más simples de llevar a cabo que el método de
Bergmann y Stempien, proveen espongosina con gran rendimiento, y
pueden ser utilizados para síntesis a gran escala de espongosina (o
de un intermediario para la síntesis de espongosina).
Las modalidades de la invención se describen
ahora, a manera de ejemplo únicamente, con referencia al Esquema 2
acompañante que muestra la síntesis de espongosina de acuerdo a una
modalidad preferida de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis de
espongosina
Se colocó la 2,6-dicloropurina
(0,877 kg, 4,64 moles) en un autoclave de 20 L y se la trató con
amoniaco metanólico (7,0 N, 6,95 kg). Una vez sellado el autoclave
se inicio la agitación y se calentó la mezcla y hasta una
temperatura interna de 100ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a
100ºC durante 17 h, antes de enfriar a temperatura ambiente. Una vez
completamente frío, se abrió la cámara del autoclave y se diluyó la
mezcla de reacción con agua (3,5 kg). Se recogió la suspensión
sólida resultante por medio de filtración con succión y se lavó la
torta del filtrado con metanol (2 x 0,7 kg) antes de secar hasta
peso constante en un horno de vacío a 40ºC. Se aisló la
2-cloroadenina como un sólido de color amarillo
pálido (0,725 kg, 4,28 moles, 92%).
\delta_{H} (250 MHz;
d_{6}-DMSO); 7.67 (2H, s, NH_{2}), 8.15 (1H, s,
CH), 12.40 (1H, br s, NH).
LC 96% por medio del área del pico.
Se secó la 2-cloroadenina (100
g, 0,59 mmoles) por medio de evaporación conjunta con tolueno
anhidro (2 x 200 mL) y luego se la colocó en un autoclave de 2,0 L y
se la trató con metóxido de sodio (25% p/p, 1000 mL, 4,63 moles).
Una vez sellado el autoclave se inicio la agitación y se calentó la
mezcla y hasta una temperatura interna de 100ºC. Se mantuvo la
mezcla de reacción a 100ºC durante 24 h, antes de enfriar a
temperatura ambiente. Una vez completamente frío, se abrió la cámara
del autoclave y se diluyó la suspensión con agua (1000 mL). Se
evaporó la solución resultante a presión reducida para producir un
volumen final de 1400 mL; a esta solución se le añadió agua (600 mL)
para producir un volumen final de 2000 mL. Se transfirió la solución
a un balón de 3 bocas de 3,0 L equipado con un agitador en la parte
superior, un peachímetro y un termómetro. Se calentó la solución a
60ºC (temperatura interna) y se añadió ácido clorhídrico acuoso al
50% a una velocidad controlada para ajustar el pH en 9,5 (\pm
0,5). Se agitó la suspensión resultante a 60ºC durante 1 h y se
enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16
horas más. Se filtró la suspensión utilizando papel filtro Whatman
No. 3 y se lavó la torta del filtrado con agua (200 mL) y metanol (2
x 200 mL). Se secó el sólido al vacío a 50ºC para producir
2-metoxiadenina (71 g, 73% de mol) como un sólido
completamente blanco.
\delta_{H} (250 MHz;
d_{6}-DMSO); 3.79 (3H, s, OCH_{3}), 7.18 (2H, br
s, NH_{2}), 7.92 (1H, br s, CH).
LC 97% por medio del área del pico.
Se secó una mezcla de
2-metoxiadenina (11 g, 68 mmol) y
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa
(41 g, 81 mmol) por medio de evaporación conjunta con acetonitrilo
anhidro (2 x 60 mL). A esta mezcla en acetonitrilo anhidro (328 mL)
se le añadió gota a gota, trimetilsililo trifluorometilsulfonato (29
mL, 36 g, 162 mmol) durante 10 minutos (se observó una pequeña
liberación de calor de 24-27ºC. Se observó que el
material suspendido se solvató gradualmente durante la adición. Una
vez se completó la adición, se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó luego la mezcla de
reacción con diclorometano (328 mL) y se lavó con hidróxido de
sodio acuoso 1 N (200 mL) y salmuera (200 mL). Se secó la fase
orgánica con sulfato de magnesio (20 g) y se filtró. Se concentró
luego la solución a presión reducida aproximadamente hasta un cuarto
de su volumen original donde comenzó a formase un precipitado.
Después de permanecer durante 1 h se filtró el precipitado y se lavó
la torta del filtrado con metil t-butil éter (2 x
100 mL). Se secó el sólido a temperatura ambiente para producir
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
(31 g, 75% de mol) como un sólido de color blanco.
\delta_{H} (250 MHz; CDCl_{3}); 3.92 (3H,
s, OCH_{3}), 4.64-4.72 (1H, m, CH),
4.79-4.88 (2H, m, 2 x CH), 5.79 (2H, br s,
NH_{2}), 6.29 (1H, d J 3.0, CH anomérico),
6.38-6.46 (2H, m, 2 x CH), 7.35-7.43
(6H, m, 6 x CH), 7.52-7.60 (3H, m, 3 x CH), 7.78
(1H, s, CH), 7.95-8.00 (6H, m, 6 x CH).
LC 97% por medio del área del pico.
Se trató una suspensión de
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
(39,6 g, 65 mmoles) en metanol anhidro (400 mL) con metóxido de
sodio (378 mg, 7 mmoles, 0,1 equivalentes). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 h, después de lo cual se añadió
ácido acético (1 g) y se agitó la suspensión durante 10 minutos. Se
concentró la mezcla a presión reducida hasta la mitad del volumen, y
se filtró el precipitado. Se lavó la torta filtrada con metil
t-butil cetona (2 x 40 mL) y se secó para producir
9-(\beta-D-furanosil)-2-metoxiadenina
(16,7 g, 86% de mol) como un sólido de color blanco.
\delta_{H} (250 MHz; CD_{3}OD); 3.73 (1H,
dd J 12.4, 3.4, CH_{ab}), 3.86 (1H, dd J 12.4, 3.4, CH_{ab}),
3.92 (3H, s, OCH_{3}), 4.12 (1H, dd J 6.0, 3.0, CH), 4.34 (1H. dd
J 5.0, 3.3, CH), 4.75 (1H, t J 5.5, CH), 5.90 (1H, d J 6.0, CH),
8.13 (1H, s, CH)
\delta_{H} (250 MHz;
d_{6}-DMSO); 3.55 (1H, m, CH), 3.65 (1H, m, CH),
3.83 (3H, s, OCH_{3}), 3.94 (1H, m, CH), 4.16 (1H. m, CH), 4.63
(1H, m, CH), 5.19 (2H, m, OH), 5.43 (1H, d J 6.1, OH), 5.80 (1H, d J
6.1, CH), 7.35 (2H, bs, NH), 8.16 (1H, s, CH).
LC superior al 98% por medio del área del
pico.
Se suspendió
9-(\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
(3 g, 10 mmoles) en AcOH (6 mL) y se calentó a 70ºC. Se añadieron 6
mL adicionales de AcOH para producir una solución clara ligeramente
amarilla; se añadió etanol (48 mL) y se le permitió a la solución
enfriarse hasta temperatura ambiente. Después de permanecer durante
16 h se filtró el sólido y se lo lavó con metil
t-butil cetona (30 mL). Se secó al sólido a
temperatura ambiente para producir
9-(\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
(2,6 g, 86% de mol) como un sólido blanco con una pureza superior al
99% y una impureza única no superior al 0,5%.
NB: El análisis por medio de RMN ^{1}H mostró
que la muestra contenía etanol residual (0,24% en peso) y ácido
acético (0,29% en peso).
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
\bulletBERGMANN; FEENEY.
J.Org. Chem., 1951, vol. 16, 981 [0002]
\bulletJ.ORG.CHEM., 1956, vol.
21, 226 [0002]
\bulletBERGMANN; STEMPIEN.
J. Org. Chem., 1957, vol. 22, 1575 [0003]
\bulletBROWN; WELIKY.
J.O.C, 1958, vol. 23, 125 [0042].
Claims (15)
1. Un método para sintetizar espongosina, que
comprende la reacción de
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa
con 2-metoxiadenina para formar
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
luego la desprotección de la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
para formar espongosina.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde la
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina
es desprotegida por medio de tratamiento con metóxido de
sodio/metanol a temperatura ambiente.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
o la 2, que comprende además suspender la espongosina en ácido
acético, aislando luego la espongosina.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que comprende además disolver la espongosina aislada en ácido
orgánico, cristalizando luego la espongosina disuelta a partir del
ácido orgánico.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
o la 2, que comprende además disolver la espongosina en ácido
orgánico, cristalizando luego la espongosina disuelta a partir del
ácido orgánico.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 4
o la 5, en donde el ácido orgánico es ácido acético.
7. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en donde la espongosina se cristaliza a
partir del ácido orgánico por medio del contacto del ácido orgánico
con un alcohol orgánico en el cual es parcialmente soluble la
espongosina.
8. Un método de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que comprende además calentar
2-cloroadenina con metóxido de sodio/metanol al
menos a 150ºC, preferiblemente a 100ºC, para formar la
2-metoxiadenina.
9. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende además calentar una mezcla de
2-cloroadenina y metóxido de sodio/metanol para
formar 2-metoxiadenina, ajustando el pH de la mezcla
a un pH de 9,5 (\pm0,5), y aislar la
2-metoxiadenina antes de hacer reaccionar a la
2-metoxiadenina aislada con la
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación
9, en donde la mezcla se calienta al menos a 150ºC, preferiblemente
a 100ºC.
11. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 8-10, que comprende además
convertir la 2,6-dicloropurina a la
2-cloroadenina.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación
11 en el cual se convierte a la 2,6-dicloropurina en
2-cloroadenina por medio del tratamiento de la
2,6-dicloropurina con amoniaco metanólico para
producir 2-cloroadenina, diluyendo la
2-cloroadenina producida con agua, y aislando luego
a la 2-cloroadenina.
13. Un método para sintetizar espongosina de
acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes
etapas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
14. Un método para sintetizar
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina,
que comprende la reacción de la
1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosa
con 2-metoxiadenina para formar
9-(2',3',5'-tri-O-benzoil-\beta-D-ribofuranosil)-2-metoxiadenina.
15. El uso de la
2,6-dicloropurina en la síntesis de espongosina.
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