ES2212912B1 - Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.Info
- Publication number
- ES2212912B1 ES2212912B1 ES200300162A ES200300162A ES2212912B1 ES 2212912 B1 ES2212912 B1 ES 2212912B1 ES 200300162 A ES200300162 A ES 200300162A ES 200300162 A ES200300162 A ES 200300162A ES 2212912 B1 ES2212912 B1 ES 2212912B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- isopropanol
- hemisolvate
- norpregna
- acetoxy
- dimethylaminophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Abstract
El procedimiento comprende (a) la formación de cristales del isopropanol hemisolvato de 17{al}-acetoxi-11{be}-(4-N,N- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (VA-2914) por disolución en isopropanol y posterior cristalización; (b) la separación de los cristales de isopropanol hemisolvato de VA-2914; y (c) la conversión en VA-2914 de dicho isopropanol hemisolvato de VA-2914. El compuesto VA-2914 es un esteroide con actividad anti-progestacional y anti-glucocorticoidal, útil en indicaciones ginecológicas terapéuticas y anticonceptivas y en el tratamiento del síndrome de Cushing y del glaucoma.
Description
Procedimiento para la obtención de
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,
9-dien-3,
20-diona.
La invención se relaciona con un procedimiento
para la obtención de 17\alpha -acetoxi
-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
a partir de su isopropanol hemisolvato.
El compuesto
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19
-norpregna-4,9-dien-3,20-diona,
en adelante VA-2914, de fórmula
es un esteroide conocido con
actividad anti-progestacional y
anti-glucocorticoidal, útil en indicaciones
ginecológicas terapéuticas (fibromas uterinos, endometriosis) y
anticonceptivas y para el tratamiento del síndrome de Cushing y del
glaucoma. Dicho compuesto, así como un procedimiento para su
obtención, se describe en la patente norteamericana US
4.954.490.
Una síntesis alternativa de
VA-2914 se describe en la patente norteamericana US
5.929.262. El producto final obtenido mediante el procedimiento
descrito en el Ejemplo 7 de dicha patente norteamericana US
5.929.262 se describe como un producto en forma de cristales
amarillos con un punto de fusión entre 183ºC y 185ºC. La existencia
de dicho color amarillo es indicativa de la presencia de
impurezas, mayoritariamente, compuestos fenólicos.
Ahora se ha encontrado que el isopropanol
hemisolvato de VA-2914, que puede ser obtenido con
una elevada pureza, es un intermedio útil en la preparación de VA-
2914. La recristalización en un disolvente apropiado, tal como
etanol/agua o éter etílico, de dicho isopropanol hemisolvato rinde
VA-2914, de color blanco, indicativo del elevado
grado de pureza obtenido.
Por tanto, un aspecto de la presente invención se
relaciona con un procedimiento para la obtención de
VA-2914 que comprende la obtención del isopropanol
hemisolvato de VA-2914 y su conversión en
VA-2914.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
dicho isopropanol hemisolvato de VA-2914, el cual
ha sido identificado y caracterizado por su espectro de infrarrojos
(IR), su exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y
su difractograma de rayos X (DRX). El contenido en isopropanol
(5,9% aproximadamente) en dicho isopropanol hemisolvato de
VA-2914 ha sido determinado mediante cromatografía
de gases y analizado mediante la técnica del estándar interno.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un
procedimiento para la obtención de dicho isopropanol hemisolvato
de VA-2914 a partir de VA-2914 e
isopropanol.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de dicho isopropanol hemisolvato de VA-2914
en la obtención de VA-2914 o en la purificación de
VA- 2914 crudo. El compuesto VA-2914 crudo puede
obtenerse por métodos conocidos en el estado de la técnica. No
obstante, en una realización particular, dicho compuesto VA- 2914
crudo se obtiene a partir del compuesto
3,3-(1,2-etanodioxi)-5\alpha-hidroxi
-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-
17\alpha-acetoxi-19-norpregna-9-en-20
-ona [carbinol acetato], el cual constituye un aspecto adicional de
esta invención.
La Figura 1 es una gráfica que muestra el
espectro de absorbancia de infrarrojos (IR) de la forma cristalina
isopropanol hemisolvato de VA-2914 realizado en
pastilla de bromuro potásico, en un espectrofotómetro de IR con
transformada de Fourier (FT-IR) Perkin Elmer 1600.
En el eje de ordenadas se representa la transmitancia y en el eje
de abscisas el número de ondas (cm^{-1}).
\newpage
La Figura 2 es una gráfica que muestra la
exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la
forma cristalina isopropanol hemisolvato de VA-2914.
En el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o
transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la
temperatura (ºC) y el tiempo (minutos).
La Figura 3 es una gráfica que muestra el
espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma
cristalina isopropanol hemisolvato de VA-2914
obtenido con una fuente de radiación con una longitud de onda
\alpha_{1} de 1,54060 Angstroms (\ring{A}), una longitud de
onda \alpha_{2} de 1,54439 \ring{A}, una relación de intensidad
\alpha_{1}/\alpha_{2} de 0,5, 40 kV de tensión y 30 mA de
intensidad de corriente, en un equipo Debye-Scherrer
INEL CPS-120. En el eje de ordenadas se
representan los impulsos y en el eje de abscisas el ángulo
2\theta.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el
espectro de absorbancia de infrarrojos (IR) de la forma cristalina
de VA-2914 obtenida por recristalización en éter
etílico o en etanol/agua [US 5.929.262], realizado en pastilla de
bromuro potásico, en un espectrofotómetro de IR con transformada de
Fourier (FT-IR) Perkin Elmer 1600. En el eje de
ordenadas se representa la transmitancia y en el de abscisas el
número de ondas (cm^{-1}).
La Figura 5 es una gráfica que muestra la
exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la
forma cristalina de VA-2914 obtenida por
recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262].
En el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o
transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la
temperatura (ºC) y el tiempo (minutos).
La Figura 6 es una gráfica que muestra el
espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma
cristalina de VA-2914 obtenida por recristalización
en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262], obtenido con una
fuente de radiación con una longitud de onda \alpha_{1} de
1,54060 \ring{A}, una longitud de onda \alpha_{2} de 1,54439
\ring{A}, una relación de intensidad \alpha_{1}/\alpha_{2} de
0,5, 40 kV de tensión y 30 mA de intensidad de corriente, en un
equipo Debye-Scherrer INEL CPS-120.
En el eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de
abscisas el ángulo 2\theta.
La Figura 7 es una gráfica que muestra la
exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de (i) la
forma cristalina de VA-2914 obtenida por
recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262], y
(ii) la forma cristalina isopropanol hemisolvato de
VA-2914. En el eje de ordenadas se representa la
energía absorbida o transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el
eje de abscisas la temperatura (ºC) y el tiempo (minutos).
En un primer aspecto la presente invención
proporciona un procedimiento para la obtención de
VA-2914 que comprende su recristalización en
isopropanol bajo condiciones que permiten obtener, de forma
inequívoca y reproducible, una nueva forma cristalina de
VA-2914, concretamente su isopropanol hemisolvato,
útil como intermedio en la obtención de VA-2914 de
elevada pureza.
De forma más concreta, el procedimiento para la
obtención de VA-2914 proporcionado por esta
invención comprende:
- a)
- formar cristales de isopropanol hemisolvato de VA-2914 mediante cristalización de VA-2914 en isopropanol;
- b)
- separar los cristales de isopropanol hemisolvato de VA-2914; y
- c)
- convertir el isopropanol hemisolvato de VA-2914 en VA-2914.
El compuesto VA-2914 puede ser
obtenido mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en el
estado de la técnica [véanse, por ejemplo, las patentes
norteamericanas US 4.954.490 y US 5.929.262]. No obstante, en una
realización particular, dicho VA-2914 puede
obtenerse a partir del compuesto
3,3-(1,2-etanodioxi)
-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-17\alpha-acetoxi-19
-norpregna-9-en-20-ona,
denominado carbinol acetato en esta descripción, mediante un
procedimiento que comprende desproteger la cetona y deshidratar
dicho compuesto para obtener VA-2914, por ejemplo,
mediante hidrólisis ácida. En principio, cualquier ácido, orgánico o
inorgánico, capaz de hidrolizar el grupo cetal y retirar el grupo
hidroxilo presente en la posición 5 puede ser utilizado, por
ejemplo, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, sulfato
monopotásico, etc.
La formación de cristales de isopropanol
hemisolvato de VA-2914 por cristalización de
VA-2914 en isopropanol comprende la disolución
previa de VA-2914 en isopropanol y posterior
formación de dichos cristales de isopropanol hemisolvato de VA-
2914. La disolución del VA-2914 en isopropanol se
realiza, preferentemente, en caliente, lo que se facilita su
disolución, y, posteriormente, la disolución resultante se deja
enfriar, opcionalmente con agitación, para que se formen los
cristales de isopropanol hemisolvato de VA-2914.
En una realización particular, la mezcla de VA-2914
e isopropanol se calienta a una temperatura comprendida entre 75ºC
y la temperatura de reflujo del disolvente, hasta disolución
completa del VA-2914, y, a continuación, la
disolución de VA-2914 en isopropanol se deja
enfriar a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC lo que da
lugar a la formación de los cristales de isopropanol hemisolvato de
VA-2914.
La separación de los cristales de isopropanol
hemisolvato de VA-2914 se puede realizar por
cualquier método convencional. En una realización particular, los
cristales obtenidos se separan por filtración.
La conversión del isopropanol hemisolvato de
VA-2914 en VA-2914 se puede
realizar por cualquier método convencional, por ejemplo, por
recristalización en un disolvente apropiado. En una realización
particular, se obtiene VA-2914 por recristalización
de isopropanol hemisolvato en un disolvente seleccionado entre
etanol/agua y éter etílico. El VA-2914 así obtenido
ha sido identificado por su espectro de infrarrojo (IR), su
exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y por su
difractograma de rayos-X (DRX) y los resultados
obtenidos [véanse las Figuras 4-7] se corresponden
con los de la forma cristalina de VA-2914 obtenida
por recristalización en éter etílico o en etanol/agua, según el
procedimiento descrito en la patente norteamericana US
5.929.262.
En otro aspecto, la invención proporciona una
nueva forma cristalina de VA-2914, concretamente el
isopropanol hemisolvato de VA-2914, forma cristalina
que ha sido identificada y caracterizada por espectroscopia de IR,
DSC y DRX.
Esta nueva forma cristalina de
VA-2914 se trata de un isopropanol hemisolvato, tal
y como ha sido comprobado por cromatografía de gases, y presenta un
contenido en isopropanol del 5,9% en peso, aproximadamente [véase
el Ejemplo 5].
El isopropanol hemisolvato de
VA-2914 se caracteriza porque
- exhibe un espectro de IR en pastilla de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a 1684, 1660, 1609, 1595, 1560, 1543, 1513, 1476, 1458, 1438, 1394, 1364, 1353, 1317, 1303, 1260, 1235, 1214, 1201, 1168, 1137, 1089, 1076, 1063, 1042, 1015, 965, 949, 922, 863, 830, 822, 795, 771, 734, 699, 668, 642, 617, 608, 592, 574, 537, 495 y 467 cm^{-1};
- el registro de la exotermia por DSC presenta un máximo a aproximadamente 156ºC, que corresponde al fenómeno endotérmico de fusión de dicha forma cristalina a elevada temperatura (véase la Figura 2) [el registro de la DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida entre 10ºC y 200ºC, con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min, en un equipo Mettler Toledo Star System]; y
- presenta un difractograma de Rayos X (polvo) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 3, con picos característicos a 8,860, 9,085 y 16,375 grados 20, utilizando una fuente de radiación con una longitud de onda \alpha_{1} de 1,54060 \ring{A}, una longitud de onda \alpha_{2} de 1,54439 \ring{A}, una relación de intensidad de las longitudes de onda \alpha_{1}/\alpha_{2} de 0,5, 40 kV de tensión y 30 mA de intensidad de corriente, en un equipo Debye-Scherrer 1NEL CPS-120; de forma más concreta el análisis por DRX de dicha forma cristalina (polvo) presenta las características que se enumeran en la Tabla 1.
| 2\theta | d \alpha_{1} (\ring{A}) | d \alpha_{2} (\ring{A}) | I. pico (cuentas) | I. rel. (%) |
| 9,085 | 9,7262 | 9,7501 | 10920 | 100,0 |
| 8,860 | 9,9727 | 9,9972 | 6131 | 56,1 |
| 16,375 | 5,4089 | 5,4222 | 5868 | 53,7 |
| 17,750 | 4,9929 | 5,0052 | 5388 | 49,3 |
| 18,720 | 4,7363 | 4,7480 | 4830 | 44,2 |
| d: distancia; I. pico: Intensidad del pico; I. rel.: Intensidad relativa |
El estudio y caracterización por IR, DSC y DRX
del isopropanol hemisolvato de VA-2914 y su
comparación con los análisis correspondientes por IR, DSC y DRX del
compuesto VA-2914 obtenido por recristalización en
éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262], ha puesto de
manifiesto que dicho isopropanol hemisolvato se trata de una nueva
forma cristalina de VA-2914.
\newpage
El compuesto VA-2914 obtenido por
recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262]
presenta las siguientes características:
- exhibe un espectro de IR en pastilla de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 4, que posee bandas significativas a 1684, 1661, 1611, 1595, 1560, 1542, 1517, 1499, 1458, 1438, 1390, 1364, 1350, 1304, 1253, 1236, 1202, 1167, 1147, 1077, 1064, 1023, 965, 952, 921, 867, 832, 809, 767, 699, 668, 615, 575, 540 y 495 cm^{-1};
- el registro de la exotermia por DSC presenta un máximo a 189ºC, que corresponde al fenómeno endotérmico de fusión de dicha forma cristalina a elevada temperatura (véase la Figura 5) [dicho registro de DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida entre 10ºC y 200ºC, con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min, en un equipo Mettler Toledo Star System]; y
- presenta un difractograma de Rayos X sustancialmente similar al mostrado en la Figura 6, con picos característicos a 9,110 y 16,965 grados 2\theta, utilizando una fuente de radiación con una longitud de onda \alpha_{1} de 1,54060 \ring{A}, una longitud de onda \alpha_{2} de 1,54439 \ring{A}, una relación de intensidad de longitudes de onda \alpha_{1}/\alpha_{2} de 0,5, 40 kV de tensión y 30 mA de intensidad de corriente, en un equipo Debye- Scherrer INEL CPS-120; de forma más concreta el DRX de dicha forma cristalina presenta las características que se enumeran en la Tabla 2.
| 2\theta | d \alpha_{1} (\ring{A}) | d \alpha_{2} (\ring{A}) | I. pico (cuentas) | I. rel. (%) |
| 9,110 | 9,6996 | 9,7234 | 21054 | 100,0 |
| 16,965 | 5,2221 | 5,2350 | 13502 | 64,1 |
| 15,130 | 5,8511 | 5,8655 | 8705 | 41,3 |
| 15,010 | 5,8976 | 5,9121 | 8668 | 41,2 |
| 17,165 | 5,1617 | 5,1744 | 8263 | 39,2 |
| d: distancia; I. pico: Intensidad del pico; I. rel.: Intensidad relativa |
Adicionalmente, se ha realizado simultáneamente
un registro de la exotermia por DSC para ambas formas cristalinas
[isopropanol hemisolvato de VA-2914 y
VA-2914 obtenido por recristalización en éter
etílico o en etanol/agua (US 5.929.262)]. Los resultados obtenidos
se muestran en la Figura 7, donde puede apreciarse que dicho
registro de DSC presenta 2 máximos, uno a aproximadamente 156ºC,
correspondiente al fenómeno endotérmico de fusión de la forma
cristalina isopropanol hemisolvato de VA-2914 a
elevada temperatura, y otro a 189ºC, que corresponde al fenómeno
endotérmico de fusión de la forma cristalina de
VA-2914 obtenida por recristalización en éter
etílico o en etanol/agua (US 5.929.262), a elevada temperatura, El
registro de la DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura
comprendida entre 10ºC y 200ºC, con una velocidad de calentamiento
de 10ºC/min, en un equipo Mettler Toledo Star System.
La espectroscopía de IR ha demostrado ser una
herramienta muy útil para diferenciar entre ambas formas
cristalinas puesto que aparecen bandas muy claras y
características de cada una de ellas en longitudes de onda en las
que no aparece ninguna banda de la otra forma cristalina. Así, por
ejemplo, la banda que aparece a 809 cm^{-1} en el espectro de IR
del compuesto VA-2914 obtenido por recristalización
en éter etílico o en etanol/agua (US 5.929.262) [Figura 4] no
aparece en el espectro de IR del isopropanol hemisolvato de
VA-2914 [Figura 1].
La caracterización por DRX en polvo de ambas
formas cristalinas [isopropanol hemisolvato de
VA-2914 y VA-2914 obtenido por
recristalización en éter etílico o en etanol/agua (US 5.929.262)]
es significativamente diferente, lo que pone de manifiesto la
existencia de dos formas cristalinas distintas. Como es conocido,
los estudios de Rayos X constituyen la mejor herramienta para
diferenciar entre dos formas cristalinas puesto que cada forma
cristalina tiene difracciones distintas y características, y, por lo
tanto, cada forma puede identificarse inequívocamente. La simple
comparación de los DRX de dichas formas cristalinas pone de
manifiesto que existen difracciones en una de las formas
cristalinas que caen en una zona donde no hay difracciones de la
otra forma cristalina [véanse las Figuras 3 y 6, y las Tablas 1 y
2]
Los datos previamente mencionados confirman que
el isopropanol hemisolvato de VA-2914 proporcionado
por esta invención es una nueva forma cristalina, distinta de la
forma cristalina de VA-2914 obtenida por
recristalización en éter etílico o en una mezcla etanol/agua,
según el procedimiento descrito en la patente norteamericana US 5.
929.262.
El isopropanol hemisolvato de
VA-2914 puede obtenerse mediante un procedimiento
que comprende disolver VA-2914 en isopropanol en
caliente, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 75ºC y
la temperatura de reflujo del disolvente, y dejar enfriar la
disolución resultante hasta una temperatura comprendida entre 0ºC y
30ºC. Esta forma cristalina de VA-2914 puede ser
utilizada como intermedio en la obtención de
VA-2914 de elevada pureza o en la purificación de
VA-2914 crudo.
El compuesto
3,3-(1,2-etanodioxi)-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-N,
N-dimetilaminofenil)-17\alpha-acetoxi-19-norpregna-9-en-20-ona,
denominado carbinol acetato en esta descripción, de fórmula
es un compuesto nuevo, útil para la
síntesis de VA-2914, y constituye un aspecto
adicional de la presente
invención.
El carbinol acetato puede obtenerse mediante un
procedimiento como el mostrado en el siguiente Esquema de
Reacción.
Brevemente, la obtención de carbinol acetato
comprende, en una primera etapa, epoxidar el doble enlace
5(10) presente en la
17\alpha-acetoxi-3,3-(1,
2-etanodioxi)-19-norpregna-5,(10),9(11)-dien-20-ona
mediante reacción de dicho compuesto con un aducto formado por la
reacción de una cetona halogenada y un peróxido, en presencia de
una base y de un disolvente. Dicha cetona halogenada puede ser una
acetona halogenada, por ejemplo, hexafluoracetona o
hexacloroacetona. Cualquier peróxido apropiado puede ser utilizado
en esta reacción, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un peróxido de
un metal alcalino, un peroxiácido, etc. Esta reacción de
epoxidación se lleva a cabo en presencia de una base,
preferentemente, una base inorgánica, tal como, por ejemplo, un
fosfato, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino y de un
disolvente orgánico, preferentemente, un disolvente halogenado. En
una realización particular, la cetona halogenada es
hexafluoroacetona, el peróxido es peróxido de hidrógeno, la base es
fosfato sódico dibásico y el disolvente es diclorometano.
A continuación, el epóxido obtenido se hace
reaccionar, en una segunda etapa, con un reactivo de Grignard, tal
como bromuro de
4-N,N-dimetilaminofenilmagnesio en
presencia de una sal de Cu(I) para obtener el carbinol
acetato.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos de la misma.
Se cargaron 38,5 g de
3,3-(1,2-etanodioxi)-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-N,N-
dimetilaminofenil)-
17\alpha-acetoxi-19-norpregna-9-en-20-ona
[carbinol acetato] purificado, en un matraz bajo atmósfera de
nitrógeno, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 22ºC, y se
añadieron 385 ml de agua desionizada y 17,91 g de HKSO4. La
suspensión obtenida se agitó hasta disolución total, durante 4 h
aproximadamente. El final de la reacción se determinó mediante
cromatografía en capa fina (TLC).
A continuación, se añadieron 3,85 g de Al2O3
neutra, se agitó durante 30 minutos, se filtró la suspensión y los
insolubles se lavaron con 38,5 ml de agua desionizada. A los
filtrados se les añadieron 325 ml de acetato de etilo y se ajustó el
pH hasta un valor constante entre 7,0 y 7,2 con disolución de
bicarbonato sódico al 7% p/v. Las fases se dejaron decantar
durante 15 minutos y, después de comprobar la ausencia en ella de
producto final mediante TLC, las fases se separaron desechando la
fase acuosa.
A la fase orgánica resultante se le añadieron
192,5 ml de agua desionizada, se agitó durante 10 minutos y las
fases se dejaron decantar durante 15 minutos. Después de comprobar
en la fase acuosa la ausencia de producto final mediante TLC, las
fases se separaron desechando la fase acuosa.
La fase orgánica resultante se concentró a vacío
hasta residuo y se obtuvieron aproximadamente 28 g de
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)
-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
[VA-2914] cruda.
Al crudo de
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna
-4,9-dien-3,20-diona
obtenido en el Ejemplo 1 se le añadieron 2 x 38,5 ml de isopropanol
concentrando a vacío hasta residuo las dos veces. Al sólido
finalmente obtenido se le añadieron 77 ml de isopropanol y se
calentó hasta disolución. A continuación, se dejó enfriar hasta
una temperatura comprendida entre 0ºC y 5ºC, y se mantuvo la
temperatura durante 1 h. La suspensión obtenida se filtró y la
torta se lavó con isopropanol frío. El rendimiento alcanzado fue
del 96% molar (5,5% de contenido en isopropanol).
El isopropanol hemisolvato de
VA-2914 obtenido ha sido caracterizado por
espectroscopia de IR, DSC y DRX, tal como se indica en la
descripción, y presenta las características indicadas en la misma
y mostradas en las Figuras 1-3.
10 g del isopropanol hemisolvato de
VA-2914 se suspenden con agitación en 100 m1 de una
mezcla de etanol/H2O (80/20). Se calienta la suspensión hasta
disolución y una vez disuelto el producto, se enfría dicha
disolución a 15-20ºC. Los cristales obtenidos se
separan por filtración y se seca el producto en estufa de vacío
hasta peso constante. Se obtienen 7,5 g de VA-2914
de la forma cristalina deseada, que ha sido caracterizado por
espectroscopia de IR, DSC y DRX, y presenta las características del
compuesto VA-2914 obtenido por recristalización en
éter etílico o en etanol/agua (US 5.929.262) y mostradas en las
Figuras 4-6.
1ª
Etapa
14,82 g de
17\alpha-acetoxi-3,3-(1,2-etanodioxi)-19-norpregna-5,(10),9(11)
-dien-20-ona (37 mmol) se disuelven
en 220 ml de Cl_{2}CH_{2} y la disolución resultante se enfría
a 0ºC. Se añaden 3,15 g de Na_{2}HPO_{4} (22,24 mmol), 3,1 m1
de hexafluoroacetona (22,24 mmol) y 5,3 ml de H_{2}0_{2} al
50% (91,9 mmol). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se
agita durante toda una noche. La reacción se hidroliza con
disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrae 3 veces con
Cl_{2}CH_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran a vacío hasta eliminar totalmente
el disolvente. Se obtiene un sólido amarillo con rendimiento
cuantitativo. El sólido crudo obtenido es una mezcla 4:1 de los
9(10) \alpha y \beta epoxi isómeros. El crudo obtenido
se utiliza sin purificar en la siguiente etapa.
\newpage
2ª
Etapa
El residuo procedente de la etapa anterior se
disuelve en 150 ml de THF seco en atmósfera de nitrógeno y se le
añaden 4,2 g de ClCu. Se enfría la suspensión a 0ºC y se añaden
92,5 mmol de una solución de bromuro de
4-N,N-dimetilaminofenilmagnesio en
THF recién preparada. Transcurridos 10 minutos la mezcla se
hidroliza con 200 ml de disolución saturada de NH_{4}Cl, se
agita la mezcla 5 minutos a temperatura ambiente y se decantan las
fases. La fase orgánica resultante se concentra a vacío hasta
eliminar todos los disolventes. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía en columna y se obtienen 12,5 g (63,0%) del
compuesto del título.
^{1}HNMR (400 MHz, CDCI3)
\delta 7,0 (dd, 2, ArH), 6,62 (dd, 2, ArH), 4,41 (s, 1, -OH
C_{5}) 4,28 (d, 1, CH C_{11}), 3,9 (m, 4,
(CH_{2})_{2}cetal C_{3}), 2,85 (s, 6,
-N(CH_{3})_{2}), 2,12 (s, 3, CH_{3} C_{20}),
2,07 (s, 3, CH_{3} acetato C_{17}), 0,25 (s, 3 , CH_{3}
C_{18}).
La determinación del contenido en isopropanol en
el isopropanol hemisolvato de
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien
-3,20-diona (VA-2914) se ha
realizado mediante cromatografía de gases, en una columna de fenil
metil silicona al 5%(30 m), utilizando nitrógeno como gas
portador.
La detección del isopropanol se realizó mediante
ionización de llama; a una temperatura de horno de 65ºC, isoterma.
La temperatura del detector era de 300ºC y la temperatura del
inyector de 250ºC.
El análisis se realizó mediante la técnica del
estándar interno. Para ello, se preparó una disolución con una
concentración de 50 mg de dioxano por m1 de dimetilformamida (DMF)
["Solución STD Interno"). Como "Preparación Estándar" se
preparó una disolución de 50 mg de isopropanol/ml de DMF. A
continuación, se tomaron, respectivamente, 1 ml de cada una de las
disoluciones anteriores (``Solución STD Interno'' y "Preparación
Estándar") y se enrasó a 10 ml con DMF.
Para la realización del ensayo, se pesó 1 g de
isopropanol hemisolvato de VA- 2914, se añadió 1 ml de la
"Solución STD Interno" y se enrasó a 10 ml con DMF
("Preparación Ensayo").
En el cromatógrafo de gases se inyectaron la
"Preparación Ensayo" y la "Preparación Estándar" y se
calculó el contenido en isopropanol en la muestra de isopropanol
hemisolvato de VA-2914 mediante la técnica del
estándar interno. El contenido en isopropanol es del 5,9%, que
corresponde a la cantidad teórica para un hemisolvato de
isopropanol para VA-2914.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la obtención de
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,
N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9(10)-dien-3,20-diona
[VA-2914] que comprende:
- a)
- formar cristales de isopropanol hemisolvato de VA-2914 mediante cristalización de VA-2914 en isopropanol;
- b)
- separar los cristales de isopropanol hemisolvato de VA-2914; y
- c)
- convertir el isopropanol hemisolvato de VA-2914 en VA-2914.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la formación de cristales de isopropanol hemisolvato de
VA-2914 comprende la disolución de
VA-2914 en isopropanol, en caliente, y posterior
enfriamiento de la disolución resultante, opcionalmente con
agitación.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que la mezcla de VA-2914 e isopropanol se calienta
a una temperatura comprendida entre 75ºC y la temperatura de
reflujo del disolvente, hasta disolución completa del
VA-2914, y, posteriormente, la disolución
resultante de VA-2914 en isopropanol se deja enfriar
a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que los cristales de isopropanol hemisolvato de
VA-2914 se separan por filtración.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la conversión del isopropanol hemisolvato de
VA-2914 en VA-2914 se realiza por
recristalización en un disolvente.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que la conversión del isopropanol hemisolvato de
VA-2914 en VA-2914 se realiza por
recristalización en un disolvente seleccionado entre etanol/agua y
éter etílico.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto VA-2914 es obtenido por
hidrólisis ácida del compuesto
3,3-(1,2-etanodioxi)-5\alpha
-hidroxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-17\alpha-acetoxi-19-norpregna-9
-en-20-ona [carbinol acetato].
8. Un procedimiento para la purificación de
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,
N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
(VA-2914) que comprende la recristalización en
isopropanol de VA-2914 crudo y la formación del
isopropanol hemisolvato de VA-2914.
9. Isopropanol hemisolvato de
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,
N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
\break(VA-2914) caracterizado porque:
- exhibe un espectro de IR en pastilla de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a 1684, 1660, 1609, 1595, 1560, 1543, 1513, 1476, 1458, 1438, 1394, 1364, 1353, 1317, 1303, 1260, 1235, 1214, 1201, 1168, 1137, 1089, 1076, 1063, 1042, 1015, 965, 949, 922, 863, 830, 822, 795, 771, 734, 699, 668, 642, 617, 608, 592, 574, 537, 495 y 467 cm^{-1};
- la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) presenta un máximo a 156ºC aproximadamente; y
- presenta un difractograma de Rayos X (polvo) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 3, con picos característicos a 8,860, 9,085 y 16,375 grados 2 theta (2\theta).
10. Un procedimiento para la obtención de
isopropanol hemisolvato de 17\alpha
-acetoxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
(VA-2914), según la reivindicación 9, que
comprende disolver VA-2914 en isopropanol en
caliente y dejar enfriar la disolución resultante hasta una
temperatura comprendida entre 0ºC y
30ºC.
30ºC.
11. Empleo de isopropanol hemisolvato de
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,
N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
(VA-2914), según la reivindicación 9, como
intermedio en la obtención de VA-2914 o en la
purificación de VA-2914 crudo.
\newpage
12. El compuesto
3,3-(1,2-etanodioxi)-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-N,
N-dimetilamino-fenil)-17\alpha-acetoxi-19-norpregna-9-en-20-ona
[carbinol acetato], de fórmula
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200300162A ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2003-01-22 | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
| CA2514169A CA2514169C (en) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Process for obtaining 17.alpha.-acetoxy-11.beta.(4-n,n-dimethylaminophenyl-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione |
| JP2006500145A JP2006515869A (ja) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを得る方法 |
| EP10165052.1A EP2348033A3 (en) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Process for obtaining 17alfa-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione |
| EP04703805.4A EP1602662B1 (en) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Method of obtaining 17alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione |
| CNB2004800042263A CN100354300C (zh) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | 获得17α－乙酰氧基－11β－(4－N,N－二甲氨基苯基)－19－去甲孕甾－4,9－二烯－3,20－二酮的方法 |
| PCT/ES2004/000026 WO2004065405A1 (es) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCÍON DE 17α-ACETOXI-11β-(4-N,N-DIMETILAMINOFENIL)-19-NORPREGNA-4,9-DIEN-3,20-DIONA |
| DK04703805.4T DK1602662T3 (da) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Fremgangsmåde til opnåelse af 17alfa-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion |
| ES04703805.4T ES2479943T3 (es) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Procedimiento de obtención de 17α-acetoxi-11β-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona |
| PT47038054T PT1602662E (pt) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Método de obtenção de 17alfa-acetoxi-11beta-(4 n, ndimetilaminofenil)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona |
| KR1020057013651A KR20050107400A (ko) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | 17α-아세톡시-11β-(4,Ｎ,Ｎ-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조방법 |
| SI200432173T SI1602662T1 (sl) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Postopek pridobivanja 17alfa-acetoksi-11beta-(4-N,N-dimetilaminofeli) -19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona |
| CY20141100543T CY1115343T1 (el) | 2003-01-22 | 2014-07-18 | Μεθοδος για την επιτευξη της 17αλφα-ακετοξυ-11βητα-(4-ν,ν-διμεθυλαμινοφαινυλο)- 19-νορπρεγνα- 4,9-διενο-3,20-διονης |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200300162A ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2003-01-22 | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2212912A1 ES2212912A1 (es) | 2004-08-01 |
| ES2212912B1 true ES2212912B1 (es) | 2005-10-01 |
Family
ID=32749097
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200300162A Expired - Fee Related ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2003-01-22 | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
| ES04703805.4T Expired - Lifetime ES2479943T3 (es) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Procedimiento de obtención de 17α-acetoxi-11β-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04703805.4T Expired - Lifetime ES2479943T3 (es) | 2003-01-22 | 2004-01-21 | Procedimiento de obtención de 17α-acetoxi-11β-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1602662B1 (es) |
| JP (1) | JP2006515869A (es) |
| KR (1) | KR20050107400A (es) |
| CN (1) | CN100354300C (es) |
| CA (1) | CA2514169C (es) |
| CY (1) | CY1115343T1 (es) |
| DK (1) | DK1602662T3 (es) |
| ES (2) | ES2212912B1 (es) |
| PT (1) | PT1602662E (es) |
| SI (1) | SI1602662T1 (es) |
| WO (1) | WO2004065405A1 (es) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| PT900234E (pt) | 1996-05-01 | 2000-12-29 | Us Gov Health & Human Serv | Derivados de progesterona substituidos em 21 que podem ser utilizados como novos agentes antiprogestativos |
| JP2006519255A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | アメリカ合衆国 | １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法、その中間体及びそのような中間体の製造方法 |
| CN100469786C (zh) * | 2005-06-20 | 2009-03-18 | 中国科学院理化技术研究所 | 合成16-脱氢孕甾双烯酮醇醋酸酯或同类物的方法 |
| EP2532350A1 (en) | 2007-10-17 | 2012-12-12 | Laboratoire HRA Pharma | Pharmaceutical combination of a glucocorticoid receptor antagonist and a cortisol synthesis inhibitor for treating cushing's syndrome |
| US8299050B2 (en) * | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
| US8512745B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| CN102395373A (zh) * | 2009-04-14 | 2012-03-28 | Hra医药实验室 | 按需避孕方法 |
| US8426392B2 (en) | 2009-12-09 | 2013-04-23 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for providing emergency contraception |
| WO2011091892A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Ulmann Andre | A method for late post coital contraception using ulipristal acetate |
| US8962603B2 (en) | 2010-02-01 | 2015-02-24 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for post coital contraception in overweight or obese female subjects using ulipristal acetate |
| CN102241722B (zh) * | 2010-05-12 | 2015-11-25 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种合成孕酮受体调节剂优力司特的纯化方法 |
| EP2471537A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-04 | PregLem S.A. | Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium |
| EP2545922A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-16 | PregLem S.A. | Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids |
| CN102321141B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-05-15 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法 |
| CN102344478B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-08-07 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的结晶物及其制备方法 |
| CN103193850A (zh) * | 2012-01-04 | 2013-07-10 | 北京紫竹药业有限公司 | 甾体化合物的新晶型及其制备方法 |
| FR2987271B1 (fr) | 2012-02-28 | 2017-08-18 | Hra Pharma Lab | Combinaison de modulateurs selectifs du recepteur a la progesterone et d'anti-inflammatoires non steroidiens |
| EP2641602A1 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-25 | PregLem S.A. | Method for treating gynecological diseases |
| CN103755765B (zh) * | 2012-04-17 | 2018-01-02 | 常州市第四制药厂有限公司 | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 |
| CA2874530A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Laboratoire Hra-Pharma | Ulipristal acetate for prevention and treatment of breast tumors |
| CN102887931B (zh) * | 2012-07-07 | 2015-04-15 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种醋酸乌利司他的结晶体及其制备方法 |
| WO2014050107A1 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline polymorphic form of ulipristal acetate |
| WO2014050105A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Amorphous ulipristal acetate |
| US9643993B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-05-09 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline polymorphic form of ulipristal acetate |
| FR2997628B1 (fr) | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone |
| FR2997627B1 (fr) * | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate |
| FR2999081B1 (fr) | 2012-12-06 | 2015-02-27 | Hra Pharma Lab | Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone |
| CA2907674A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Preglem Sa | Progesteron receptor modulators for use in the therapy of uterine fibroids |
| CN104418930B (zh) * | 2013-08-23 | 2018-01-12 | 四川海思科制药有限公司 | 一种高纯度醋酸乌利司他 |
| FR3060389B1 (fr) | 2016-12-20 | 2019-05-31 | Laboratoire Hra-Pharma | Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites |
| CN110028543B (zh) * | 2018-01-11 | 2024-04-12 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 一种醋酸优力司特的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| DE19747914A1 (de) * | 1997-10-30 | 1999-05-06 | Stihl Maschf Andreas | Abgasschalldämpfer |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6768014B2 (en) * | 1999-12-29 | 2004-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES |
| PT1265911E (pt) * | 2000-03-17 | 2008-10-09 | Us Gov Health & Human Serv | 17-alfa-substituída-11-beta-substituída-4-aril e 21- substituída 19-norpregnadienodiona enquanto agentes antiprogestativos |
| JP2006519255A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | アメリカ合衆国 | １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法、その中間体及びそのような中間体の製造方法 |
-
2003
- 2003-01-22 ES ES200300162A patent/ES2212912B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-21 EP EP04703805.4A patent/EP1602662B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-21 CN CNB2004800042263A patent/CN100354300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-21 PT PT47038054T patent/PT1602662E/pt unknown
- 2004-01-21 EP EP10165052.1A patent/EP2348033A3/en not_active Withdrawn
- 2004-01-21 JP JP2006500145A patent/JP2006515869A/ja active Pending
- 2004-01-21 WO PCT/ES2004/000026 patent/WO2004065405A1/es active Search and Examination
- 2004-01-21 CA CA2514169A patent/CA2514169C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-21 KR KR1020057013651A patent/KR20050107400A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-01-21 DK DK04703805.4T patent/DK1602662T3/da active
- 2004-01-21 ES ES04703805.4T patent/ES2479943T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-21 SI SI200432173T patent/SI1602662T1/sl unknown
-
2014
- 2014-07-18 CY CY20141100543T patent/CY1115343T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| P.N. RAO et al. "A practical large-scale synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna- 4,9-diene-3,20-dione (CDB-2914)", Steroids, 2000, Vol. 65, páginas 395-400. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1115343T1 (el) | 2017-01-04 |
| ES2479943T3 (es) | 2014-07-25 |
| CN100354300C (zh) | 2007-12-12 |
| CN1753905A (zh) | 2006-03-29 |
| KR20050107400A (ko) | 2005-11-11 |
| CA2514169A1 (en) | 2004-08-05 |
| EP2348033A3 (en) | 2013-05-22 |
| ES2212912A1 (es) | 2004-08-01 |
| CA2514169C (en) | 2013-10-08 |
| WO2004065405A1 (es) | 2004-08-05 |
| EP1602662A1 (en) | 2005-12-07 |
| JP2006515869A (ja) | 2006-06-08 |
| EP1602662B1 (en) | 2014-04-23 |
| EP2348033A2 (en) | 2011-07-27 |
| PT1602662E (pt) | 2014-06-25 |
| SI1602662T1 (sl) | 2014-08-29 |
| DK1602662T3 (da) | 2014-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2212912B1 (es) | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. | |
| ES2271722T3 (es) | Procedimiento para preparar un precursor del anticolinergico bromuro de tiotropio. | |
| ES2513441T3 (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos | |
| ES2669052T3 (es) | Método de preparación de acetato de ulipristal y sus intermedios | |
| ES2351958T3 (es) | 5-cloro-3-(4-metanosulfonilfenil)-6'-metil-[2,3'] bipiridinil en forma cristalina pura y procedimiento de síntesis. | |
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| JP2014516072A (ja) | アピキサバン製造方法 | |
| US20090203724A1 (en) | Solid and crystalline dutasteride and processes for preparation thereof | |
| US6673935B2 (en) | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis | |
| CN110167947A (zh) | 乙酸[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]丙基]酯的固体形式 | |
| ES2298998T3 (es) | Sistesis de espongosina. | |
| Wanner et al. | Synthesis of polynuclear heterocycles via the reaction of α-ester carbanions with quaternized nicotinamide salts. A facile stereoselective synthesis of sesbanine | |
| KR102048391B1 (ko) | 1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-이산화물의 염형, 결정형 및 그 제조 방법과 중간체 | |
| WO2007076655A1 (en) | METHOD FOR SYNTHESIS OF CHOLEST-3β,5α,6β,19-TETRAHYDROXY-24-ONE AND ITS DERIVATIVES | |
| US6800647B2 (en) | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis | |
| Lin et al. | Synthesis of some isocoumarin derivatives | |
| WO2019020068A1 (zh) | 甾体类衍生物fxr激动剂的结晶或无定型物、其制备方法和用途 | |
| ES2340995T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. | |
| WO2001004094A1 (fr) | Procedes de preparation d'ipidacrine ou d'hydrochlorure d'ipidacrine hydrate | |
| Merlani et al. | Synthesis of 17 α-amino-5 α-androst-2-ene from epiandrosterone | |
| JP6780958B2 (ja) | 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法 | |
| US20060247452A1 (en) | Method for obtaining 17sg(a)-acetoxy-11$g(b)-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione | |
| JP2005531601A (ja) | トロペノールの工業的製法 | |
| NO792118L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av steroid(16alfa, 17-b) naftaleno- og cykloheksen-21-karboksylsyreestere |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20040801 Kind code of ref document: A1 |
|
| GD2A | Contractual licences |
Effective date: 20191004 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20230127 |