KR102048391B1

KR102048391B1 - 1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-이산화물의 염형, 결정형 및 그 제조 방법과 중간체

Info

Publication number: KR102048391B1
Application number: KR1020177029200A
Authority: KR
Inventors: 펭 리; 바이링 양; 페이 하오; 정 왕; 쫑삔 리; 하이잉 흐어; 쉬후이 첸; 웨이 시아오; 왕 션; 쪈쭝 왕; ?쭝 왕
Original assignee: 지앙수 카니온 파마수티컬 씨오., 엘티디.
Priority date: 2015-10-26
Filing date: 2016-10-25
Publication date: 2020-01-08
Also published as: KR20170124597A; JP6427695B2; EP3257851B1; ES2835061T3; DK3257851T3; CN107406439A; WO2017071569A1; JP2018509467A; CN107406439B; MY174415A; EP3257851A1; SG11201708692WA; EP3257851A4; US20180141940A1; US10227339B2

Abstract

본 발명은 화합물1의 염형, 결정형 및 그 제조 방법과 중간체를 공개한다.

Description

1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-이산화물의 염형, 결정형 및 그 제조 방법과 중간체

본 발명은 화합물 1의 염형, 결정형 및 그 제조 방법과 중간체에 관한 것이다.

엔테로바이러스 71은 RNA 바이러스과에 속하는 것으로서, 가장 흔한 수족구병의 병인 중의 하나이다. 그리고 또한 포진성 인두염, 무균성 뇌막염, 뇌염과 소아마비 유사성 마비성 질환 등 신경계와 관련된 질환을 일으킬 수 있으며, 엄중한 중추신경계 합병증 또는 신경염성 폐수종을 수반할 수 있다.

수족구병은 유행성이 강도가 크고 전염성이 강하며 전파 도경이 복잡한 등 특징을 갖고 있으며, 현재까지 특효의 엔테로바이러스 71 저항 약물이 개발되지 않은 실정이다.

종래 기술 예를 들면 US20030087936, US6706739, US20040116476, US20050267164, US20070049623 등 특허 문헌에서 일련의 구조, 예를 들면 식 (B-Ι)에 표시된 구조를 공개하고 있지만, 여전히 활성이 더욱 좋고 조제하기 간편한 새로운 화합물을 개발하는 것이 절실하다.

(B-Ι)

본 발명에서는 화합물 1의 제조 방법을 제공한다.

여기에는 하기 단계가 포함된다.

그 중에서,

화합물 3-2와 NaNO₂의 몰비는 1:1~2이며;

화합물 3-2를 이용하여 화합물 3-3을 제조하는 반응 용제는 메탄올/물, 에탄올/물, 이소프로판올/물 또는 아세트산/물로부터 선택된 것이며;

물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산의 체적비는 1:1~3이며;

화합물 3-2과 H₂O의 중량비는 1:1~3이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 제조 방법에는 하기 단계가 포함된다.

그 중에서,

화합물 3-1로부터 화합물 3-2를 제조하는 반응 용제는 메탄올/디옥산, 에탄올/디옥산, 이소프로판올/디옥산으로부터 선택된 것이며;

디옥산과 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 체적비는 0.5~1:0.5~1이며;

화합물 3-1과 알칼리의 몰비는 1:1~2이며;

알칼리 A는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 터셔리 부톡시드, 리튬 터셔리 부톡시드, 나트륨 터셔리 부톡시드, 알루미늄 이소프로폭시드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 수소 나트륨 및/또는 탄산 수소 칼륨으로부터 선택된 것이며;

화합물 3-1과 히드라진 하이드레이트의 몰비는 1:2~15이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물 3-1과 알칼리의 몰비는 1:1.5이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물 3-1과 히드라진 하이드레이트의 몰비는 1:6~9이다.

그 중에서, 2-아미노-4-브로모피리딘과 화합물2-4의 몰비는 1:1~2이며;

리간드와 화합물 2-4의 몰비는 0.1~0.5:1이며;

리간드는 TRANS-N,N'-디메틸시클로헥실-1,2-디아민, N,N'-디메틸에탄디아민 또는 Xphos로부터 선택된 것이며;

촉매제는 CuI, Pd₂(dba)₃으로부터 선택된 것이며;

알칼리 B와 화합물 2-4의 몰비는 2~4:1이며;

알칼리 B는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 수소 나트륨 및/또는 탄산 수소 칼륨으로부터 선택된 것이며;

화합물 2-4로부터 화합물 2-5를 제조하는 반응 용제는 DMF, 디옥산 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된 것이며;

반응 용제와 화합물 2-4의 중량비는 10~20:1이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 2-아미노-4-브로모피리딘과 화합물 2-4의 몰비는 1:1.5이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 리간드와 화합물 2-4의 몰비는 0.2:1이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 알칼리 B와 화합물 2-4의 몰비는 3:1이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 반응 용제와 화합물 2-4의 몰비는 15:1이다.

그 중에서, 환원제는 나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루민산염이며;

화합물 1-2와 나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루민산염의 몰비는 1:1~4이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물 1-2와 나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루민산염의 몰비는 1:2~3이다.

본 발명의 일부 방안에서, 본 발명에는 또한 하기 단계가 포함된다.

본 발명에서는 또한 화합물1을 제조하는 중간체인 하기 식의 화합물을 제공한다.

본 발명에서는 또한 화합물 1의 A 결정형을 제공하는 바, 그 XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같다.

[표 1 : A 결정형의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터]

본 발명에서는 또한 하기 식에 표시된 바와 같은 화합물 2를 제공한다.

본 발명에서는 화합물 2의 B 결정형을 제공하는 바, 그 XRPD 스펙트럼은 도4에 도시된 바와 같다.

[표 2 : B 결정형의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터]

본 발명에서는 B 결정형의 제조 방법을 제공하는 바, 임의 형식의 화합물 1을 DMF와 아세톤의 혼합 용액에 용해시키고, 교반 조건 하에서 염화 수소의 DMF 용액을 떨어뜨리고, 다 떨어뜨린 후 천천히 에틸 아세테이트를 첨가하고 결정을 석출시켜 제조하는 것이 포함되며;

그 중에서, 화합물 1과 DMF의 중량비는 1:5~10이며;

DMF와 아세톤의 체적비는 4~6:1이며;

DMF와 에틸 아세테이트의 체적비는 1:1~4이다.

본 발명의 일부 방안에서, DMF와 아세톤의 체적비는 5:1이다.

본 발명의 일부 방안에서, DMF와 에틸 아세테이트의 체적비는 1:2~3이다.

본 발명의 다른 한 목적이라면 화합물 1의 A 결정형과 화합물 2의 B 결정형의 엔테로바이러스 71과 관련된 질병을 치료하는 약물을 제조하는 과정에서의 응용을 제공하는 것이다.

정의와 설명:

별도의 설명이 없다면, 본 명세서에서 사용되는 하기 용어와 어구는 하기의 뜻을 가진다. 한 특정된 어구 또는 용어는 특별한 정의가 되어있지 않은 상황하에서 불확실하거나 또는 불명확한 것으로 여겨져서는 아니되고, 응당 일반적인 뜻으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 상품명이 나타날 때, 이는 이에 대응되는 상품 또는 활성 성분을 나타내기 위한 것이다.

본 발명의 중간체 화합물은 당업계 기술자들에게 숙지된 여러 가지 합성 방법을 통하여 제조할 수 있는바, 하기에 예로 든 구체적인 실시방식, 이와 기타 화학 합성 방법이 결합하여 형성된 실시방식 및 당업계 기술자들에게 숙지된 동등한 방식이 포함되고, 바람직한 실시방식에는 본 발명의 실시예가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 구체적인 실시방식의 화학반응은 적당한 용제에서 완성되는 것이고, 상기 용제는 반드시 본 발명의 화학반응 및 이에 필요한 시약과 재료에 적합한 것이어야 한다. 본 발명의 화합물을 취득하기 위하여, 때로는 당업계 기술자들이 기존의 실시방식의 기초 상에서 합성 단계 또는 반응 과정에 대하여 수정 또는 선택을 진행하여야 한다.

당업계의 모든 합성 경로 중의 하나의 중요한 요소는 반응 작용기(예를 들면 본 발명 중의 암모니아기)를 위한 적합한 보호기를 선택하는 것이다. 숙달된 종사자로 놓고 말하면, Greene and Wuts 的(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)는 해당 방면의 권위자이다. 본 발명에 인용된 모든 참조 문헌은 전반적으로 본 발명에 통합시키도록 한다.

아래 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 구체적으로 설명을 진행할 것이나, 이러한 실시예는 본 발명에 대하여 제한하는 것이 아니다.

본 발명에 사용된 모든 용제는 시중에 판매되는 것으로서, 더 이상 정제할 필요없이 바로 사용할 수 있다. 반응은 일반적으로 불활성 기체하에서 무수 용제 중에서 진행된다. 양성자 핵자기 공명 데이터는 Bruker Avance III 400 (400 MHz) 분광기에 기록되고, 화학적 시프트는 4 메틸 실란의 로우 필드의 (ppm)로 표시된다. 질량 분석은 Agilent 1200 시리즈 플러스 6110(&1956A)에서 측정된다. LC/ MS或Shimadzu MS에는 하나의 DAD:SPD-M20A(LC)와 Shimadzu Micromass 2020 탐지기가 포함된다. 질량 분석기에는 하나의 음/양 모드 하에서 조작되는 전자 분무 이온 소스(ESI)가 포함된다.

본 발명에서는 하기 약칭이 사용되는바, DCM은 디클로로메탄을 표시하며; PE는 석유 에테르를 표시하며; EA는 에틸 아세테이트를 표시하며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 표시하며; DMSO는 디메틸 술폭시드를 표시하며; EtOAc는 에틸 아세테이트를 표시하며; EtOH는 에탄올을 표시하며; MeOH는 메탄올을 표시하며; HCl(g)는 염화수소를 표시하며; HOAc 아세트산을 표시하며; TFA는 트리플루오로아세트산을 표시하며; DIPEA는 디이소프로필 에틸아민을 표시하며; t-BuOK는 알루미늄 터셔 부톡시드를 표시하며; PPh₃은 트리페닐포스핀을 표시하며; Pd₂(dba)₃은 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 표시하며; Pd(PPh₃)₄는 테트라(트리페닐포스핀) 팔라듐을 표시하며; Pd(dppf)Cl₂는 1,1'-비스(디페닐포스핀) 페로센 팔라듐 클로라이드를 표시하며; Pd(PPh₃)₂Cl₂는 디클로로 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)를 표시하며; Pd(OAc)₂는 팔라듐 아세테이트를 표시하며; PdCl₂는 팔라듐 클로라이드를 표시하며; CuI는 아이오딘화 구리를 표시하며; CuBr은 브롬화 제일구리를 표시하며; CuCl는 염화 제일구리를 표시하며; Cu₂O는 산화 제일구리를 표시하며; Xantphos는 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐을 표시하며; Sphos는 2-디시클로헥실포스핀이덴-2',6'-디메톡시비페닐을 표시하며; Xphos는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-디이소프로필비페닐을 표시하며; Ruphos는 2-비시클로헥실포스핀-2',6'-디이소프로폭시-,1,1'-비페닐을 표시하며; Brettphos는 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-디이소프로필-1,1'-비폐닐을 표시하며; MsCl는 메틸술포닐 클로라이드를 표시하며; NH₂NH₂·H₂O는 히드라진 하이드레이트를 표시하며; SOCl₂는 술폭시드 클로라이드를 표시하며; CDCl₃은 중수소화 클로로포름을 표시한다.

화합물은 수동 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시중에 판매되는 화합물은 공급상 리스트 명칭을 사용한다.

본 발명에서 제공되는 합성 화합물 1 및 그 중간체의 공정의 유익한 효과라면, 초기 원료 가격이 싸고, 사용되는 시약의 독성이 크고 반응 조건이 까다로우며 분리 정제가 어렵고 산업화가 어려운 등 결함을 극복하였다.

구체적으로 말하면,

1) 화합물 1-3의 제조에 있어서, 종래의 문헌에서는 LiAlH₄와 수소화붕소를 사용하여 에스테르기를 환원하였지만, LiAlH₄를 사용하여 반응시키면 반응이 심하고, 쉽게 발화되며, 증폭 반응에 불리하다. 그리고 수소화붕소도 쉽게 발화되고 냄새가 나기 때문에 메인 공정에 조작의 어려움을 가져다 준다. 본 발명에서는 액체의 Red-Al을 사용하기 때문에 조작이 간단하고 반응이 부드러우며 반응이 정량적으로 전환될 수 있으며;

2) 화합물 2-5의 제조에 있어서, Ullman을 사용하여 반응하여 최초로 4-브로민-2-아미노피리딘과 술포닐우레아의 커플링을 구현하고, 후처리에서 더는 컬럼 정제를 필요로 하지 않았으며;

3) 화합물 3-3의 제조에 있어서, 합성 방법은 보호가 필요하고, 새로운 공정 방법으로 테트라졸 조각을 합성하며, 조작이 간단하고 쉽게 증폭할 수 있으며, 전통적인 극독이고 쉽게 폭발하는 아지드화나트륨을 대체하였다.

그러므로 본 발명은 식(Ⅰ) 화합물 및 그 중간체를 제조하는 방면에 아주 높은 산업용 가치와 경제 가치를 갖고 있다.

본 발명의 분말 X-회절(X-ray powder diffractometer, XRPD) 방법

장치 유형: Brook D8 advance X-ray 회절계

측정 조건: 상세한 XRPD 파라미터는 하기와 같다.

X-ray 발생기: Cu, kα, (λ=1.54056)

튜브 전압: 40 kV, 튜브 전류: 40 mA.

발출 슬릿: 1 deg.

높이 제한 슬릿: 10 mm

스캐트링 슬릿: 1 deg.

접수 슬릿: 0.15 mm

모노크로메이터: 고정된 모노크로메이터

스캔 범위: 4-40 deg.

소캔 속도: 10 deg/min

본 발명의 차등 열분석(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 방법

장치 유형: TA Q2000 시차주사열량계

테스트 조건: 샘플 (~ 1 mg)을 DSC 알류미늄 팬에 놓고 측정하는바, 방법으로는, 25℃ ~ 250℃ 또는 300℃, 승온 속도는 10 ℃/min이다.

본 발명의 열 중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA) 방법

장치 유형: TA Q5000IR 열 중량 분석기

테스트 조건: 샘플 (2 ~ 5 mg)을 TGA 백금 포트에 놓고 측정하는바, 방법으로는, 실온 - 300℃, 승온 속도는 10 ℃/min이다.

도 1은 A 결정형의 Cu-Kα 방사의 XRPD 스펙트럼.
도 2는 A 결정형의 DSC 스펙트럼.
도 3은 A 결정형의 TGA 스펙트럼.
도 4는 B 결정형의 Cu-Kα 방사의 XRPD 스펙트럼.
도 5는 B 결정형의 DSC 스펙트럼.
도 6은 B 결정형의 TGA 스펙트럼.

본 발명의 내용에 대하여 더욱 잘 이해하도록 하기 위하여, 아래 구체적인 실시예를 참조하여 더욱 상세한 설명을 진행하지만, 구체적인 실시방식은 본 발명의 내용을 제한하는 것이 아니다.

실시예1 : 화합물 1-3의 제조

과정 1 :

1 단계 : 화합물 1-2의 제조

화합물 1-1(5.0 kg)을 EtOH(20 L)에 용해시키고, 내부 온도를 0-25℃로 유지시키면서 천천히 SOCl₂(486 mL)을 떨구며, 다 떨군 후 천천히 80℃로 승온시키고, 교반시키면서 12 시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 혼합 용액을 감압 조건 하에서 제거시키고, 그 후 포화 탄산나트륨 용액(1 L)을 첨가하여 세척하며, 초산에테르(5 L) 3회 추출하고, 합병한 유기상을 포화 식염수(1 L)로 세척시키며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 필터링 후 농축시켜 화합물 1-2(황색 오일 모양, 6.75 kg, 100%)을 취득하는 바, 다음 반응에 직접 사용할 수 있다.

2 단계 : 화합물 1-3의 제조

반응기에서 화합물 1-2 (2.0 kg, 9.25 mol)를 무수 톨루엔(12 L)에 용해시키고, 내부 온도를 25 ℃ 이하로 유지시키며, 천천히 나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루민산염(8.00 kg, 8.00 L, 25.98 mol, 65%)을 떨구고, 다 떨군 후 천천히 15 ℃로 승온시켜 교반시키면서 19 h 반응시킨다. 반응 시스템이 교반을 정지한 후, 반응액을 천천히 빙수 시스템(10.0 L)에 부어넣고 빠르게 교반시킨다 그 후 해당 혼합 시스템으로 몇번에 나누어 수산화나트륨(500 g x 8)을 첨가하고 또한 빙수(6 L)를 보충하며, 시스템의 수상이 흐린데로부터 투명한데로 변한 후 상층 톨루엔상을 분리시키고, 나머지 혼합상을 메틸 터셔 부탄올 에테르(10 L x 2, 5 L x 1)로 추출하며, 추출상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 필터링 감암시켜 화합물 1-3(황색 오일 모양, 1.17 kg, 96%)을 취득한다. ¹HNMR（CDCl₃, 400 MHz）δ 3.69 (m, 4H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 0.93 (s, 6H).

과정 2 : 화합물 2-6의 제조

3 단계 : 화합물 2-3의 제조

건조한 DCM(10 L)과 화합물 2-1(4.2 kg, 30 mol)을 반응기에 넣고, 내부 온도를 ＜-10℃로 유지시키면서 천천히 삼차 부틸 알콜(2.3 kg, 31.5 mol)(4 시간)을 떨군다. 그 후 화합물 2-2(3.5 kg, 30.6 mol)를 일회적으로 첨가한다. 내부 온도를 <-10℃로 유지하면서 반응기로 천천히 트리에틸아민(10 kg, 100 mol, 14 L)(8 시간)을 떨군다. 다 떨군 후, 반응액의 온도를 약 5℃로 유지하면서 60 시간 반응시킨다. 그 후 반응액을 3등분으로 나누어 각각 처리를 진행한다. 한 몫은 물 10 L을 첨가한 후, 4N HCl로 pH=3~4로 조절하는 바, 대량의 백색 고체가 나타난다. 교반하여 정치시킨 후 고체가 가라않고, 대부분의 물을 제거한 후 나머지 물질에 계속하여 물 10 L를 첨가하고, 교반하여 정치시킨 후 물을 제거하고, 나머지 물질에 EA(10 L)를 첨가하고 필터링하여 백색 고체를 취득한다. 여과액을 분층시키고, 아래 층 무기상을 무수 탄산나트륨으로 건조한 후 옅은 황색 고체를 취득하고, 옅은 황색 고체를 에틸 아세테이트/n-헵탄 = 1L / 1L로 재결정시켜 화합물 2-3(1.4 kg)을 취득하며, 기타 두 몫도 마찬가지 방법으로 처리하여 건조시킨 후 모두 화합물 2-3(백색 고체, 4.9 kg, 64%)을 취득한다. ¹HNMR (d-DMSO, 400 MHz)δ 7.90-7.88 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

4 단계 : 화합물 2-4의 제조

DMSO(20 L)를 반응기에 넣고, 화합물 2-3(2 kg, 7.8 mol)을 반응기에 넣으며, 반응기 내부 온도를 약 19℃로 유지시킨다. 반응기로 K₂CO₃(1.6 kg, 11.6 mol)을 첨가하고, 반응기 내부 온도를 약 18-25℃로 유지시키면서 17 시간 반응시킨다. TLC(PE:EA = 1:1)이 원료가 완전히 반응하였다고 표시할 때까지 샘플을 테스트한다. 반응액을 방출하여 정치하여 분층시킨 후, DMSO(1 L x 3)로 아래 층 고체를 3회 세척시킨다. DMSO상과 상층액을 합병하여 두 차례로 나누어 처리한다. 첫번째 반응액은 천천히 30 L의 물에 넣고, 5N HCl로 PH=3~4로 조절하는 바, 대량의 백색 고체가 석출된다. 필터링시켜 백색 고체를 취득하고, 백색 고체로 에틸 아세테이트:n-헵탄=1:5을 첨가하고 교반하며, 다시 필터링시켜 백색 고체를 취득하고, 백색 고체를 회전 증발 건조시켜 화합물 2-4(백색 고체, 1.4 kg, 81%)를 취득한다. ¹HNMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 7.76-7.70 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

5 단계 : 화합물 2-5의 제조

질소 기체의 보호 하에서, DMF((8 L)를 30 L의 반응기에 넣고, 화합물 2-4(500 g, 2.89 mol)，2-아미노-4-브로모피리딘(963.5 g, 4.33 mol), TRANS-N,N'-디메틸시콜로헥실-1,2-디아민(82.2 g, 0.578 mol), CuI(824.6 g, 4.33 mol), K₂CO₃(1.2 Kg, 8.67 mol)을 반응기에 넣는다. 질소 기체의 보호 하에서, 반응 온도를 80도로 제어하면서 17 시간 반응시킨다. 샘플 포인트판이 원료가 소실되었다고 디스플레이한 후, 반응기 온도를 10도로 낮추고, 반응액을 절반 방출한다(두차례로 나누어 처리한다). 반응기의 나머지 절반의 반응액에 물(20 L), 암모니아수(2.5 L)를 첨가하고 50분 교반시키다. 계속하여 반응기의 온도를 10도로 제어하면서 혼합액을 여과시키며, 고체는 물(1 L) 세척하고, 진공 건조시킨 후 고체를 에틸 아세테이트(5 L)가 함유된 반응기에 넣고 초산(750 mL)을 첨거하여 고체를 완전히 용새시킨다(용액은 짙은 남색). 암모니아수(1.25 L)를 물(1L)로 희석시킨 후, 반응기 내로 떨구며, 반응기의 온도를 20도가 넘지 않도록 제어하고, 다 떨군 후 고체가 석출되면 필터링시킨다. 물로 고체를 세척하여 거친 화합물 2-5(옅은 황색 고체, 660 g, 67％)를 취득한다. ¹HNMR(d-DMSO, 400 MHz) δ 7.87-7.86 (m, 1H), 6.40-6.39 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H).

6 단계 : 화합물 2-6의 제조

20℃ 하에서, 반응기로 디옥산 히드로클로라디으 용액(4N, 16 L)을 첨가한 후, 몇번에 나누어 화합물 2-5(916 g, 2.91 mol)를 추가하고, 추가한 후 45도 하에서 교반시키켠서 18 시간 반응시킨다. 원료가 소실된 후, 반응 시스템의 온도를 25도로 낮추고, 삼차 부틸 메틸 에테르(15 L)를 첨가하고, 15분 교반한 후 대량의 백색 고체가 석철된다. 고체를 진공 필터링시켜 화합물 2-6(백색 고체, 730 g, 100%)을 취득한다. 1HNMR(d-DMSO, 400MHz) δ 13.5 (m, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.43 (s,1H), 3.95-3.92 (m,2H), 3.60-3.56 (m,2H).

과정 3 : 화합물 2의 제조

7 단계 : 화합물 3-2의 제조

질소 기체의 보호 하에서, 건조한 메탄올(12.5 L), 디옥산(12.5 L) 화합물 3-1(5 kg, 36 mol )을 50 리터의 반응기에 넣고, 외부 온도를 0℃까지 낮추고 내부 온도를 0℃-3℃로 유지하면서 나트륨메톡시드(390 g, 2 L의 메탄올에 용해, 7.2 mol)를 떨군다(1시간). 내부 온도를 0℃-5℃로 유지하면서 1.5 시간 반응시키고, 그 후 반응 온도를 20℃까지 승온시켜 0.5 시간 유지하며, 히드로진 하이드레이트(1875 mL, 38.6 mol)를 천천히 반응기에 첨가하고, 내부 온도를 20-30℃로 유지하면서 1 시간 반응시켜 백색 고체를 석출시킨다. 삼차 부틸 메틸 에스테르(12.5L)를 추가하고 0.5 시간 교반한 후 10℃까지 냉각시키며, 반응액을 필터링하여 화합물 3-2(4.3 kg, 70%)을 취득한다. ¹HNMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.69-8.68 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 5.81 (s, br, 2H), 5.25 (s, br, 2H).

8 단계 : 화합물 3-3의 제조

초산(9 L), 물(7.2 L)과 화합물 3-2(3 kg, 17.58 mol)를 30 리터의 반응기에 넣고 질소 기체로 보호한다. 내부 온도를 20-30℃로 유지하면서 천천히 아질산나트륨(1.46 kg, 물(3L)에 용해, 21.1 mol)떨군다(1.5 시간). 실온 20℃에서 1시간 반응시켜 대량의 황색 고체를 석출시킨다. 물(9 L)을 반응기에 첨가하고 온도를 0-5℃까지 낮추며, 6N의 염산(3 L)로 pH = 2로 조절한다. 반응액을 필터링시켜 황색 고체를 취득한다. 그 후 차가운 삼차 부틸 에틸 에스테르(1 L)로 필터링 케이크를 세척하고, 진공 건조시켜 황색 고체 화합물 3-3(2.68 kg, 84%)을 취득한다. ¹HNMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.05 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H).

9 단계 : 화합물 3-4의 제조

화합물 3-3(1.02 kg, 5.62 mol)을 반응기에 넣고 DMF(5.6 L)를 첨가한다. 반응 온도를 10-20℃로 제어하면서 탄산 나트륨(1.55 kg, 11.24 mol)을 반응기에 첨가한다. 그리고 온도를 20℃ 이하로 제어하면서 브로모에탄(919 g, 8.43 mol)을 반응기에 첨가하고, 온도를 40℃로 유지하면서 4.0 h 반응시킨다. 반응액을 20℃로 냉각시킨 후, 10 L 물에 부어놓고 30분 교반시킨다. 백색 현탁액을 필터링시키고 필터링 케이크를 물(1L x 2), n-헵탄(1L x 2)으로 두번 세척하고 진공 건조시키며, 건조 후 화합물 3-4(옅은 황색 고체, 1.15 kg, 89.3%)을 취득한다. ¹HNMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.17 (m, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 7.2Hz, 3H).

10 단계 : 화합물 3-5의 제조

화합물 3-4(1.14 kg, 5.0 mol, 함량: 91.6%), 화합물 1-3 (2.0 kg, 15 mol)과 DMF(10.9 L)를 30 L 반응기에 넣고, 질소 기체 보호 하에서 온도를 25도로 제어한다. 내부 온도를 30도 이하로 제어하면서 탄산 세슘(4.89 kg, 15 mol)을 첨가한다. 70도 하에서 20 시간 교반 반응시키고, LCMS로 반응 원료 A가 소실되었음을 탐지한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(17 L)과 디클로로메탄(20 L)을 첨가하여 10분 교반한 후 정치시켜 분액시킨다. 유기층을 분층시키고 또한 물(15 L x 2)로 2회 세척하며, 유기상은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 필터링 회전 건조시켜 거친 화합물 3-5(옅은 황색 오일 모약 액체, 2.40 kg，94.1%)를 취득한다. LCMS로 탐지된 순도는 77.3%이다. ¹HNMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.6Hz, 3H), 3.77 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.78 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.02 (s, 6H).

11 단계 : 화합물 3-6의 제조

화합물 3-5(1.97 kg, 3.62 mol, 함량: 56.1%), DIPEA(936 g, 5.43 mol), 디클로로메탄(12 L)을 30L 반응기에 넣고 0-5℃로 냉각시키며, 질소 기체 보호 하에서, 0-5℃ 하에서 5분 교반 반응시킨 후 천천히 메탄 술포닐 클로라이드(598.15 g, 5.43 mol)를 떨군다. 5℃ 하에서 1 시간 반응시킨다. LCMS 탐지에 의하면 원료 3-5가 소실되었다. 물(16 L)을 넣고 10분 교반시킨 후 정치시켜 분액시키며, 물층을 디클로로메탄(4L)으로 추출시키고 합병 유기상은 16 L 물로 세척시키고 무수 탄산나트륨으로 건조시키며, 필터링 후 감압 회전 건조시켜 거친 화합물 3-6(황갈색 오일 모양 액체, 1.45 kg, 84.5%)을 취득한다. ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.66-4.73 (m, 2H), 4.44 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.80 (dt, J=14.2, 7.2 Hz, 4H), 1.69 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H).

12 단계 : 화합물 1의 제조

화합물 3-6(2.04 kg, 5.31 mol, 함량: 81%), 화합물 2-6 (1.3 kg, 5.18 mol), 탄산 세슘(7.03 kg, 21.57 mol), 요오드화칼륨(716.21 g, 4.31 mol)과 DMF(30 L)를 50 L 반응기에 넣고, 질소 기체 보호 하에서 65℃에서 16 시간 기계적 교반을 진행한다. 반응액을 20℃까지 냉각시키고 쏟아내어 세 등분으로 나눈다. 반응기에 물(20L)을 첨가하고, 1/3의 반응액을 교반시키면서 천천히 반응기에 넣으면 대량의 고체가 석출되며, 교반시키면서 10℃로 냉각시킨다. 백색의 현탁액을 필터링시키고, 필터링 케이크를 2L의 물로 1회 세척시킨다. 찐득하지 않은 고체로 진공 건조시켜 황색 거친 고체를 취득한다. 나머지 2/3 반응액을 위의 방법에 따라 처리한다. 고체를 합병하여 5 kg 쌀색 습한 고체를 취득한다. 고체(5 kg, 9.97 mol) 세 등분으로 나누고, 1/3을 취하여 50-60℃ 하에서 DMF(6 L)로 가열 용해시킨다. 상기 용액을 천천히 기계적 교반 하의 순수한 물(20 L)에 부어 넣는다. 10-15℃로 냉각시키고, 감압 필터링시킨다. 필터링 케이크를 2L의 순수한 물로 1회 세척시킨다. 찐득하지 않은 고체로 진공 건조시켜 황색 거친 고체를 취득한다. 나머지 2/3 고체의 상기 방법으로 각각 처리한다. 고체를 합병시켜 거친 생성물 4.6 kg(무기염 제외)을 취득한다. 취득한 고체를 상기 방법에 따라 다시 한번 처리한다. 고체를 합병시켜 거친 생성물 4.2 kg(무기염 제외)을 취득한다. 상기 4.2 kg 고체를 아세톤(30L)에 현탁시키고, 환류될 때까지 가열한다. 대부분의 고체가 용해되면 40℃로 냉각시킨다. 뜨거운 규조토 500 g 필터링하고, 필터링 액체를 회전 건조시켜 모두 거친 생성물 3.5 kg을 취득한다 (물 제외). 상기 고체에 대항 상기 조작을 1회 반복하고(아세톤 25 L), 현탁액을 필터링시키며 필터링 액체를 회전 건조시켜 모두 거친 생성물 3 kg를 취득한다. 상기 3 kg 고체를 12L의 메틸 삼차 부틸 에스테르에 현탁시키고, 60℃ 하에서 2 시간 교반시킨다. 10-15℃로 냉각시키고 필터링시키며, 필터링 케이크는 메틸 삼차 부틸 에스테르로 1회 세척하고, 진공 건조시켜 모두 황색 건친 고체 1.5 kg을 취득한다. 상기 1.5 kg 고체를 세 등분으로 고르게 나누고, 1/3(500 그램)을 취하여 디클로로메탄/메탄올(10:1, 10L)에 용해시킨다. 중성 산화알류미늄(4.5 kg)을 첨가하여 회전 건조시킨다. 크로마토그래피 컬럼에 부어넣고 디클로로메탄/메탄올(100:1, 35 ㅣ)로 세척한다. 나머지 2/3 고체의 상기 방법으로 각각 처리한다. 필터링 액을 합병시키고 회전 건조시켜 화합물 1(옅은 황색 고체, A 결정형, 1.2 kg, 53%)을 취득한다. LCMS (ESI) 이론치 [M+H]+:501, 측정치: 501. ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.71 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.58 (br. s., 2H), 4.45 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.81 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.67-1.71 (m, 3H), 1.08 (s, 6H).

13 단계 : 화합물 2의 제조

화합물 1(1.2 kg, 2.39 mol)을 25℃의 DMF(10.0 L)와 아세톤(2.0 L)의 혼합 용액에 용해시킨다. 염화수소의 DMF 용액(2.75M, 957 mL)을 교반하면서(회전 속도: 150) 상기 용액에 떨어뜨린다. 25℃ 하에서 2 시간 교반 반응시킨다. 교반 속도를 50까지 낮추고, 에틸 아세테이트를 미량의 고체(약 6 L)가 석출될 때까지 떨어뜨리고, 이후 떨어뜨리는 것을 정지하고 1 시간 교반 반응시킨다. 계속하여 에틸 아세테이트 6 L을 떨군 후, 천천히 12 L의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 25℃ 하에서 1 시간 교반 반응시킨다. 필터링시키고, 필터링 케이크를 에틸 아세테이트(2 L*3)로 세척시키며, 진공 건조시켜 모두 백색 고체 1.2 kg을 취득한다. 상기 1.2 kg의 고체를 에틸 아세테이트(6 L)에 넣고 40℃까지 가열하며, 3 시간 교반 반응시키고 필터링하며, 필터링 케이크를 에틸 아세테이트(1.5 L*3)로 세척한다. 진공 건조시켜 모두 백색 고체 875 g을 취득한다. 상기 875 g의 고체를 진공 건조 박스에서 45℃ 하에서 16 시간 건조시켜 백색 고체 870 g (미분화시킨 후 830 g)을 취득한다. 상기 고체가 DMF에서 완전히 용해되지 못하기 때문에, 40℃ 하에서, 화합물 2(825 g, 1.53 mol)를 무수 DMF(8.25 L)에 용해시켜 옅은 황색 현탁액을 취득하는 바, 적지 않은 불용성 물질이 용액에 떠 있다. 25℃ 하에서 이 용액을 몇 번에 나누어 3 L이 G5 샌드 코어 깔대기로 직접 필터링시켜 옅은 황색 맑은 용액 8.25 L를 취득한다. 25℃ 하에서 화합물 2(815 g을 DMF((8.25 L)에 용해)와 아세톤(1.4 L)을 50L 반응기에 넣는다. 교반 속도를 50까지 조절하고, 에틸 아세테이트(8.0 L)를 미량의 고체가 석출될 때까지 떨구고, 떨구는 것을 정지하고 1 시간 교반 반응시킨다. 계속하여 에틸 아세테이트 8 L을 떨군 후, 천천히 24 L의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 25℃ 하에서 1 시간 교반 반응시킨다. 필터링시키고, 필터링 케이크를 에틸 아세테이트(2 L*3)로 세척시키며, 진공 건조시켜 모두 백색 고체 750 g을 취득하는 바, 이가 바로 화합물 2의 B 결정형이다. 상기 750 g의 고체를 에틸 아세테이트(3.5 L)에 넣고 40℃까지 가열하며, 3 시간 교반 반응시키고 필터링하며, 필터링 케이크를 에틸 아세테이트(2 L*3)로 세척한다. 진공 건조시켜 모두 백색 고체 610 g을 취득한다. 상기 610 g의 고체를 진공 건조 박스에서 45℃ 하에서 16 시간 건조시켜 화합물 2(백색 고체, B 결정형, 595 g, 46 %)를 취득한다. 상기 고체를 미분회시켜 백색 고체 584g을 취득한다. LCMS (ESI) 이론치 [M+H]+: 501, 측정치: 501. ¹H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 13.3 (s, br, 1H), 8.84 (s, br, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H),7.00-6.95 (m, 1H),6.70-6.60 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.69-1.66(m, 2H), 1.58 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.01 (s, 6H).

A 결정형의 서로 다른 용제 중의 용해도 테스트

실온 조건 하에서, 1~1.5 밀리그램의 화합물 1의 A 결정형을 용량병에 넣고, 소량으로 여러 차례 단일 용제 또는 혼합 용제를 첨가하여 눈으로 용액이 맑거나 또는 고체 과립이 존재하지 않을 때까지 진행하여, 이로써 A 결정형의 서로 다른 용제 중의 용해도를 초보 결정하는 바, 결과는 표 3에 표시된 바와 같다.

[표 3 : A 결정형의 서로 다른 용제 중의 용해도]

B 결정형의 서로 다른 용제 중의 용해도 테스트

실온 조건 하에서, 1~1.5 밀리그램의 화합물 2의 B 결정형을 용량병에 넣고, 소량으로 여러 차례 단일 용제 또는 혼합 용제를 첨가하여 눈으로 용액이 맑거나 또는 고체 과립이 존재하지 않을 때까지 진행하여, 이로써 B 결정형의 서로 다른 용제 중의 용해도를 초보 결정하는 바, 결과는 표4에 표시된 바와 같다.

[표 4 : B 결정형의 서로 다른 용제 중의 용해도]

체외 활성 평가

실험예1 : EV71 체외 세포 변성 효과( CPE ) 테스트

실험 목적 :

세포 변성 효과(CPE) 실험을 통하여 화합물의 수족구 바이러스 EV71에 대한 체외 항바이러스 활성 및 세포 독성을 테스트한다.

실험 재료:

1. 바이러스 주: Shenzhen/120F1/09

2. 셀 라인: 인간 황문근종 RD 세포

3. 세포 배양지: DMEM 배양지에 10% 혈청, Penicillin/Streptomycin과 L-Glutamine(1×) 첨가

4. 테스트 시약: 세포 활성 탐지 시약 CCK8

실험방법:

1. 세포 접종: RD 세포를 접착벽 상태에서 소화시켜, 배양지를 이용하여 80000개/ml 밀도로 회석시켜, 100ul 내지 96 웰 플레이트의 미세공에 접종시킨다.

2. 화합물 희석:

첫째 단계: 측정하고자 하는 화합물의 건조 분말을 0mM의 DMSO 용액으로 제조한다. 이어 화합물에 대하여 3배, 8개 농도 포인트의 희석을 진행한다. 화합물을 참조하여 동일한 방법으로 회석시킨다.

두번째 단계: 화합물의 DMSO 희석액을 세포 배양지로 더욱 희석시킨다. 매 구멍의 10ulDMSO 용액을 240ul 배양지에 넣는다.

3. 화합물 희석액을 매 구멍에 50ul의 체적으로 세포가 접종된 96 웰 플레이트에 첨가하고, 더블 홀, DMSO 최종 농도는 1%이다.

4. 바이러스 희석: EV71 바이러스 용액을 10000배 희석시키는 바, 농도는 100TCID₅₀/50ul이다. 바이러스 희석액을 매 구멍 50ul의 체적으로 96 웰 플레이트에 첨가한다. 그리고 배양지로 바이러스를 대체한 96 웰 플레이트를 준비하고, 마찬가지로 세포를 접종시키며, 화합물을 첨가하여 화합물의 세포에 대한 독성 작용을 검사한다.

5. 96 웰 플레이트를 37℃, 5% CO₂ 조건하에서 3일 배양시킨다.

6. EC50과 CC50 테스트: 세포 활성 탐지 시약 CCK8을 20ul/웰로 미세 구멍에 첨가한다. ELIASA를 이용하여 파장 450nm, 630nm 하의 흡광도를 읽는다.

7. 분석 데이터: Prism5.0를 사용하여 데이터를 분석하고, 화합물의 항바이러스 활성 EC50값 및 세포 독성 CC50값을 계산한다.

8. 실험 결과는 표 5를 참조할 수 있다.

[표 5 : EV71 CPE 검사 EC₅₀ 테스트 결과]

결론: 화합물 1의 EV71 바이러스에 대한 세포 수준에서의 억제 작용이 확실하다.

Claims

하기 식으로 표시되는 화합물 1의 제조방법 :

상기 제조방법에는 하기의 단계가 포함되고,

상기 단계에서,
화합물 3-2와 NaNO₂의 몰비는 1:1~2이며;
화합물 3-2를 이용하여 화합물 3-3을 제조하는 반응 용제는 메탄올/물, 에탄올/물, 이소프로판올/물 또는 아세트산/물로부터 선택된 것이며;
물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산의 체적비는 1:1~3이며;
화합물 3-2과 H₂O의 중량비는 1:1~3이다.
제1항에 있어서, 하기의 단계가 포함되는 화합물 1의 제조방법 :

상기 단계에서,
화합물 3-1로부터 화합물 3-2를 제조하는 반응 용제는 메탄올/디옥산, 에탄올/디옥산 또는 이소프로판올/디옥산으로부터 선택된 것이며;
디옥산과 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 체적비는 0.5~1:0.5~1이며;
화합물 3-1과 알칼리 A의 몰비는 1:1~2이며;
알칼리 A는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 터셔리 부톡시드, 리튬 터셔리 부톡시드, 나트륨 터셔리 부톡시드, 알루미늄 이소프로폭시드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 수소 나트륨 또는 탄산 수소 칼륨으로부터 선택된 것이며;
화합물 3-1과 히드라진 하이드레이트의 몰비는 1:2~15이다.
제2항에 있어서, 상기 화합물 3-1과 알칼리 A의 몰비는 1:1.5이고, 화합물 3-1과 히드라진 하이드레이트의 몰비는 1:6~9인 것을 특징으로 하는 화합물 1의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기의 단계가 포함되는 화합물 1의 제조방법 :

상기 단계에서,
2-아미노-4-브로모피리딘과 화합물 2-4의 몰비는 1:1~2이며;
리간드와 화합물 2-4의 몰비는 0.1~0.5:1이며;
리간드는 TRANS-N,N'-디메틸시클로헥실-1,2-디아민, N,N'-디메틸에탄디아민 또는 Xphos로부터 선택된 것이며;
촉매제는 CuI 또는 Pd₂(dba)₃으로부터 선택된 것이며;
알칼리 B와 화합물 2-4의 몰비는 2~4:1이며;
알칼리 B는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 수소 나트륨 또는 탄산 수소 칼륨으로부터 선택된 것이며;
화합물 2-4로부터 화합물 2-5를 제조하는 반응 용제는 DMF, 디옥산 또는 디메틸술폭시드로부터 선택된 것이며;
반응 용제와 화합물 2-4의 중량비는 10~20:1이다.
제4항에 있어서, 상기 2-아미노-4-브로모피리딘과 화합물 2-4의 몰비는 1:1.5이고, 리간드와 화합물 2-4의 몰비는 0.2:1이고, 알칼리 B와 화합물 2-4의 몰비는 3:1이며, 반응 용제와 화합물 2-4의 중량비는 15:1인 것을 특징으로 하는 화합물 1의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기의 단계가 포함되는 화합물 1의 제조방법 :

상기 단계에서,
환원제는 나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루민산염이며;
화합물 1-2와 나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루민산염의 몰비는 1:1~4이다.
제6항에 있어서, 상기 화합물 1-2와 나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루민산염의 몰비는 1:2~3인 것을 특징으로 하는 화합물 1의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기의 단계가 포함되는 화합물 1의 제조방법.

또는
하기 식으로 표시되는 화합물 2-5, 화합물 2-6, 화합물 3-4, 화합물 3-5 또는 화합물 3-6에서 선택되는 어느 하나의 화합물로서, 하기 식으로 표시되는 화합물 1을 제조하기 위한 중간체.

,
,
,
,
하기 식으로 표시되고, 하기 표 1에 나타나는 XRPD 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 A 결정형.

[표 1]
하기 식으로 표시되고, 하기 표 2에 나타나는 XRPD 스펙트럼을 갖는 화합물 2의 B 결정형.

[표 2]
하기 식으로 표시되는 화합물 1을 DMF와 아세톤의 혼합 용액에 용해시키고, 교반 조건하에서 염화수소의 DMF 용액을 떨어뜨리고, 다 떨어뜨린 후 천천히 에틸 아세테이트를 첨가하고 결정을 석출시켜 제조하는 것이 포함되며;
그 중에서, 화합물 1과 DMF의 중량비는 1:5~10이며;
DMF와 아세톤의 체적비는 4~6:1이며;
DMF와 에틸 아세테이트의 체적비는 1:1~4인 것을 특징으로 하는, 제11항의 상기 B 결정형의 제조 방법.
제12항에 있어서, 상기 DMF와 아세톤의 체적비는 5:1이고, DMF와 에틸 아세테이트의 체적비는 1:2~3인 것을 특징으로 하는 B 결정형의 제조 방법.
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