TW201720825A - 二氫吡啶並環化合物的晶型、製備方法和中間體 - Google Patents

二氫吡啶並環化合物的晶型、製備方法和中間體 Download PDF

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Abstract

本發明公開了一種二氫吡啶並環化合物的晶型及其製備方法和中間體。□

Description

二氫吡啶並環化合物的晶型、製備方法和中間體
本發明涉及一種二氫吡啶並環化合物的晶型及其製備方法和中間體。
乙型肝炎病毒屬於肝病毒科。它可引起急性的和或持續/漸進的慢性病。乙型肝炎病毒還引起病理形態中的許多其他的臨床表徵一尤其是肝臟的慢性炎症、肝硬化和肝細胞的癌變。另外，與丁型肝炎的共同感染在疾病的發展過程中會産生不利影響。
被許可用於治療慢性肝炎治療的常規藥劑是干擾素和拉米夫定(Iamivudine)。然而，干擾素只具有中等的活性，並具有較高的毒副反應；雖然拉米夫定(Iamivudine)具有良好的活性，但其耐藥性在治療過程中增幅迅速，並在停止治療之後常常出現反彈效應，拉米夫定(3-TC) ＞的 IC5tl 值爲 300nM(Science，299 (2003)，893-896)。
Deres等報導了以Bay41_4109、Bay39_5493爲代表的雜芳環取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV複製的作用。Bay41_4109在臨床研究中表現了較好的藥物代謝參數(Science，299 (2003)，893-896)。對其作用機制的研究發現，雜芳環取代的二氫嘧啶類化合物通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩定的膨脹核衣殼，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66 (2003)，2273-2279)。Bay41_4109
目前仍然需要有新的能夠有效地用作抗病毒藥物的化合物，尤其是用作治療和/或預防乙型肝炎的藥物。
本發明提供了化合物1的製備方法，其包含如下步驟：， 其中，該步反應不需要加入有機鹼或無機鹼；反應溶劑選自1,4-二氧六環或四氫呋喃；化合物12與氨基磺醯胺的莫耳比選自1:1~20；反應溫度選自60℃~回流溫度；任選地，化合物1通過二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正己烷、環己烷、石油醚中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑重結晶純化。
本發明的一些方案中，上述化合物12與氨基磺醯胺的莫耳比選自1:10。
本發明的一些方案中，上述化合物1通過二氯甲烷或乙酸乙酯/正庚烷的混合溶劑重結晶純化。
本發明的一些方案中，上述化乙酸乙酯/正庚烷的混合溶劑中，乙酸乙酯與正庚烷的體積比選自0.5:1~2。
本發明的一些方案中，上述製備方法，其包括如下步驟， ， 其中，NMM與化合物化合物4的莫耳比爲1~4:1，優選自2~3:1； 任選地，化合物8不經分離，直接投入下一步反應。本發明的一些方案中，上述反應得到化合物9A和化合物9B混合物經乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氧六環、環己烷、正庚烷中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑重結晶拆分純化，得化合物9A。
本發明的一些方案中，上述NMM與化合物化合物4的莫耳比爲2~3:1。
本發明的一些方案中，上述反應得到化合物9A和化合物9B混合物經乙酸乙酯、四氫呋喃、正庚烷的混合溶劑重結晶拆分純化，得化合物9A。
本發明的一些方案中，上述化合物9A和化合物9B混合物的重結晶溶劑正庚烷、乙酸乙酯、四氫呋喃的體積比爲（6~54）:（2~18）:1。
本發明的一些方案中，上述正庚烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、的體積比爲18:6:1。
本發明的一些方案中，上述製備方法，其包括如下步驟：，縮合劑選自EDCI、DCC、DIC、DMC、HOBT、HATU、CDI；反應溫度選自-20℃~10℃；任選地，化合物3不經分離，直接投入下一步反應。
本發明的一些方案中，上述製備化合物3的反應溫度選自-10℃~0℃。
本發明的一些方案中，上述製備方法，其包括如下步驟：，反應溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑。
本發明的一些方案中，上述製備化合物4的反應溶劑選自甲苯與甲醇的混合溶劑。
本發明的一些方案中，上述化合物4經甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、環己烷、正己烷、正庚烷、石油醚中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑攪拌析晶、打漿或重結晶純化。
本發明的一些方案中，上述化合物4經乙醇/環己烷、乙醇/正己烷、乙醇/正庚烷或乙醇/石油醚的混合溶劑攪拌析晶、打漿或重結晶純化。
本發明的一些方案中，上述乙醇與環己烷、正己烷、正庚烷或石油醚的體積比選自1:1~3。
本發明的一些方案中，上述乙醇與環己烷、正己烷、正庚烷或石油醚的體積比選自1:1~2。
本發明的一些方案中，上述化合物4的純化溶劑選自乙醇/石油醚，乙醇和石油醚的體積比爲3：5。
本發明的一些方案中，上述化合物4攪拌析晶或打漿純化溫度爲-5℃~30℃。
本發明的一些方案中，上述化合物4攪拌析晶或打漿純化溫度爲10℃~20℃。
本發明的一些方案中，上述製備方法，其還包括如下步驟：；；；或 。
本發明提供了化合物1的晶型Ⅰ，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：15.50±0.2°，17.00±0.2°，20.86±0.2°。
本發明的一些方案中，上述的晶型Ⅰ，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：11.04±0.2°，15.50±0.2°，17.00±0.2°，18.57±0.2°，19.36±0.2°，20.19±0.2°，20.86±0.2°，22.68±0.2°。
本發明的一些方案中，上述的晶型Ⅰ，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：7.848°、10.489 °、11.037 °、12.875 °、15.497 °、16.995 °、18.572 °、19.360 °、19.697 °、20.192 °、20.861 °、22.676 °、22.972 °、23.225 °、23.583 °、23.940 °、24.571 °、24.886°、25.162 °、25.476 °、25.710 °、26.405 °、27.393 °、28.237 °、28.613 °、29.007 °、31.039 °、32.892 °、33.858 °、34.095 °、34.609 °、35.000 °、35.871 °、36.538 °、38.433°。
本發明提供了化合物1的晶型Ⅰ，其XRPD圖譜如圖1所示。
本發明的一些方案中，晶型Ⅰ的XRPD圖譜解析數據如表-1所示。 表-1 圖1的XRPD圖譜解析數據
本發明的一些方案中，晶型Ⅰ的製備方法，包括將化合物1加入到乙酸乙酯、石油醚的混合溶劑重結晶制得，乙酸乙酯與石油醚體積比爲1:0.5~2。
本發明的一些方案中，上述晶型Ⅰ的製備方法中，乙酸乙酯與石油醚的體積比爲1:1。
本發明的一些方案中，晶型Ⅰ的製備方法爲將化合物1加入到乙酸乙酯中加熱回流溶解，滴加正庚烷後，緩慢降溫至10℃~-10℃，析晶製得，乙酸乙酯與正庚烷的體積比爲1:0.5~2。
本發明的一些方案中，上述晶型Ⅰ的製備中，乙酸乙酯與正庚烷的體積比選自1:1。
本發明的另一個目的在於提供晶型Ⅰ在製備治療與HBV受體有關疾病的藥物中的應用。
定義和說明。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情况下不應該被認爲是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的中間體化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。爲了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域任何合成路線規劃中的一個重要考量因素是爲反應性官能團（如本發明中的氨基）選擇合適的保護基。對於經過訓練的從業者來說，Greene and Wuts 的(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)是這方面的權威。本發明引用的所有參考文獻整體上併入本發明。
下面會通過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。反應一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行的。質子核磁共振數據記錄在Bruker Avance III 400 (400 MHz)分光儀上，化學位移以四甲基矽烷低場處的 (ppm)表示。質譜是在安捷倫1200系列加6110（&1956A）上測定。 LC/ MS或Shimadzu MS包含一個DAD：SPD-M20A（LC）和Shimadzu Micromass 2020檢測器。質譜儀配備有一個正或負模式下操作的電噴霧離子源（ESI）。
本發明采用下述縮略詞：DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯； DMF 代表N,N-二甲基甲醯胺；DMAC代表N,N-二甲基乙醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；tol代表甲苯；THF代表四氫呋喃；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；2-METHF代表2-甲基四氫呋喃；i- PrOH代表2-丙醇；Bn代表苄基；Cbz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；Boc代表三級丁基羰基是一種胺保護基團；Fmoc代表笏甲氧羰基，是一種胺保護基團；Alloc代表烯丙氧羰基，是一種胺保護基團；Teoc代表三甲基矽乙氧羰基，是一種胺保護基團；Boc2 O代表二-三級丁基二碳酸酯；HCl（g）代表氯化氫氣體；H2 SO4 代表硫酸；HOAc代表乙酸；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DIEA代表二异丙基乙基胺；NMM代表N-甲基嗎啡啉；DBU代表1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯；Et3 N代表三乙胺；LDA代表二异丙基胺鋰；NaHMDS代表雙(三甲基矽基)氨基鈉；KHMDS代表雙(三甲基矽基)氨基鉀；LiAlH4 代表四氫鋁鋰；t -BuOK代表三級丁醇鉀；H2 O2 代表過氧化氫；NH4 Cl代表氯化銨；BaSO4 代表硫酸鋇；CaCO3 代表碳酸鈣；SnCl2 代表氯化亞錫；Zn(BH4 )2 代表硼氫化鋅；PPh3 代表三苯基膦；HMDS代表六甲基二矽胺烷；Pd/C代表鈀碳；PtO2 代表二氧化鉑；Pd(OH)2 代表氫氧化鈀；Pd2 (dba)3 代表三(二亞苄基丙酮)二鈀；Pd(PPh3 )4 代表四三苯基膦鈀；Pd(dppf)Cl2 代表1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀；Pd(PPh3 )2 Cl2 代表二氯雙(三苯基膦)鈀(II)；Pd(OAc)2 代表醋酸鈀；PdCl2 代表氯化鈀；CuI代表碘化亞銅；CuBr代表溴化亞銅；CuCl代表氯化亞銅；Cu代表銅粉；Cu2 O代表氧化亞銅；Xantphos代表4,5-雙(二苯基磷)-9,9-二甲基氧雜蒽；Sphos代表2-二環己基亞膦基-2',6'-二甲氧基聯苯；Xphos代表2-二環己基磷-2',4',6'-三异丙基聯苯；Ruphos代表2-雙環己基膦-2',6'-二异丙氧基-,1,1'-聯苯；Brettphos代表2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-聯苯。
化合物經手工或者ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
本發明粉末X-射線衍射（X-ray powder diffractometer, XRPD）方法。 儀器型號：布魯克D8 advance X-射線衍射儀 測試條件：詳細的XRPD 參數如下： X-ray發生器：Cu, kα, (λ=1.54056Ǻ) 管電壓：40 kV，管電流：40 mA. 發射狹縫：1 deg. 限高狹縫：10 mm 散射狹縫：1 deg. 接受狹縫：0.15 mm 單色器：固定的單色器 掃描範圍：4-40 deg. 掃描速度：10 deg/min
本發明差熱分析（Differential Scanning Calorimeter, DSC）方法。 儀器型號：TA Q2000差示掃描量熱儀 測試條件：取樣品（~ 1 mg）置於DSC鋁鍋內進行測試，方法爲：25°C - 350°C，升溫速率爲10 °C/min。
本發明熱重分析（Thermal Gravimetric Analyzer, TGA）方法。 儀器型號：TA Q5000IR熱重分析儀 測試條件：取樣品（2 ~ 5 mg）置於TGA鉑金鍋內進行測試，方法爲：室溫 - 350°C，升溫速率爲10 °C/min。
技術效果：本發明給出的合成化合物1及其中間體的工藝，有益效果爲：原料價格便宜易得，克服所用試劑毒害大，反應條件苛刻，分離純化困難以及不易工業化等缺點。
具體地： 1)     本發明製備化合物1方法原料爲常規或常見試劑，在市場上容易獲得且價格低廉。 2)     在化合物4的製備中，使用EDCI，DCC，DIC 等作爲縮合劑，反應條件溫和，所得化合物4化合物4使用乙醇和石油醚或正庚烷、正己烷或環己烷等低極性溶劑攪拌析晶或打漿，操作簡單，産物純度高。 3)     在化合物8的製備中采用化合物4、化合物6和化合物7爲原料，合成化合物8，反應條件溫和，收率較高，W化合物8可不經分離，直接投入下步反應，操作簡單。 4)     反應製得的化合物9A和化合物9B的混合物經乙酸乙酯、四氫呋喃和正庚烷的混合溶劑重結晶。可直接得到化合物9A，純度達95%以上，De大於96%。 5)     化合物1的製備步驟中，不需要加入無機鹼或有機鹼的條件下，用二氧六環做溶劑，大概10當量的氨基磺醯胺與化合物12在回流情况下反應，得到的産物乾淨，後處理方便簡單。 6)     化合物1的晶型Ⅰ性質穩定，具有良好的成藥前景。
因此，本發明在化合物1及其中間體方面，具有很高的工業應用價值和經濟價值。
具體實施方式。
爲了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
實施例1：化合物1粗品的製備。
第一步：化合物4的製備。
在50 L的反應釜中加入12L的DCM。加入起始原料(5.00 kg, 15.46 mol)。加入DMAP（2.83 kg, 23.20 mol），攪拌10 min。加入化合物2 (2.23 kg ,15.46 mol)，反應釜溫度降至0℃。將EDCI（4.45 kg，23.20 mol）分批溶於DCM (20 L) 中，形成懸濁液。緩慢滴加，滴加過程中控制內部溫度低於0℃。滴加完畢，反應液在0℃下攪拌16小時。取樣檢測，TLC (PE : EtOAc = 1:1)和LCMS 檢測原料消失，反應完畢。將反應液用NaHCO3 飽和溶液洗滌(20 L * 2)。TLC (PE : EtOAc = 0:1)檢測無DMAP，且LCMS確認無DMAP。用NaCl飽和溶液（15 L）, 洗滌1次。減壓濃縮，旋乾後加入3 L甲苯。繼續減壓濃縮得化合物3。分離重量 6.95 kg，分離收率 87.7%，純度 85%。
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) ppm 1.42 (s, 8 H) 1.65 - 1.76 (m, 5 H) 3.54 - 3.72 (m, 2 H) 4.85 (d,J =6.02 Hz, 1 H) 5.07 - 5.25 (m, 2 H) 5.35 (d,J =8.28 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 5 H) 。
LCMS：m/z: 472.1 [M+Na+ ] 。
在50 L反應釜中，加入無水甲苯 (20 L)。加入化合物3(6.95 kg, 15.46 mol)。機械攪拌下，加入無水MeOH（6.26 L, 154.6 mol）。控制內溫爲70℃, 攪拌16 h。取樣檢測。TLC (PE : EtOAc = 1:1)，LCMS檢測反應完成。將反應液減壓濃縮，得到紅棕色黏稠液體。將粗産品溶解在6 L EtOH，10 L石油醚中。溶液在13℃下攪拌30分鐘，有白色固體析出。攪拌2小時, 靜置過夜, 過濾，固體用石油醚 (5 L) 洗滌三次後晾乾，得白色産品(4.2 kg, 11.07 mol)。將過濾母液降溫至-11℃，過濾得白色産品(600 g, 1.58 mol)。分離重量共4.8 kg，兩步分離收率81.7%，純度98%。
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) ppm 1.43 (s, 9 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3.22 - 3.33 (m, 1 H) 3.44 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.51 - 4.62 (m, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 5.48 (d,J =8.03 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 5 H)  。
LCMS：m/z: 402.1 [M+Na+]。
第二步：化合物6的製備。
在50 L的反應釜中加入12L的MeOH。加入化合物5（2200 g，20.00 mol，1 eq）。加入NaOMe（54 g, 1 mol, 0.05 eq），10℃下，攪拌0.5 h。取樣檢測，TLC (PE : EtOAc = 2:1), 原料消失，中間體生成。加入NH4 Cl (1296 g，24.00 mol，1.2 eq) ，於65℃下攪拌16 h。取樣檢測，TLC (PE : EtOAc = 2:1)，中間體消失，反應完畢。將反應液過濾得到210 g NH4 Cl 固體，將濾液旋乾得到粗品。用20 L EtOAc對粗品進行打漿2 h過濾得3200 g産品化合物6，純度98%，Q-NMR測的有效含量NMR 95%，分離收率 93%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 8.26 (d,J =2.76 Hz, 1 H) 8.38 (d,J =3.01 Hz, 1 H) 9.81 (br. s., 1 H) 。
LCMS: m/z: 127.9 [M+H+ ] 。
第三步：化合物9A的製備。
在30 L夾套反應瓶中加入化合物4（1140 g, 3 mol），無水THF（7.5 L），攪拌。加入化合物6（566 g, 3.45 mol），化合物7（502 g, 1.1 mol）和NMM (760 g, 7.5 mol)。反應回流（60℃）20 h，HPLC監測中間體羧酸含量，降溫到5-10℃，滴加入氯甲酸異丁酯（492 g, 3.6 mol，溶於500 mL THF），5-10℃下反應1h。TLC和HPLC顯示反應中間體羧酸反應完全。加入H2 O（3 L）淬滅反應。加入EtOAc(9 L)萃取，有機溶劑加入H2 O（3 L）洗滌1次。濃縮有機溶劑得到母液2.2 kg。母液溶於EtOAc (3 L)，加入THF（500 mL），緩慢滴加正庚烷（約9 L），15℃攪拌過夜，固體析出。過濾得到固體粗品，purity 95%， De=85%。粗品重結晶：按照固體每100 g 加THF/EtOAc (500/500 mL)於50℃溶解，滴加正庚烷（1 L），攪拌1h。逐漸降溫至25℃攪拌過夜。過濾固體可得化合物9A白色固體500 g，産物純度可達到96%，De＞96%。産率 27% 。
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) ppm 1.46 (s, 9 H) 3.11 (dd,J =17.82, 8.03 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.86 - 4.03 (m, 1 H) 4.46 (d,J =7.78 Hz, 1 H) 5.30 (d,J =6.27 Hz, 1 H) 6.02 (s, 1 H) 6.89 - 7.00 (m, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 1 H) 7.49 (d,J =3.26 Hz, 1 H) 7.90 (d,J =3.01 Hz, 1 H) 。
LCMS: m/z: 523.1 [M+H+ ] 。
第四步：化合物10的製備。
在10升反應瓶中加入200 mL H2 O，再加入NaBH4 （39.2 g, 1.03 mol）溶解，在0℃，在化合物9（270.0 g, 0.52 mol）中加入4.0升THF溶解，然後緩慢滴入反應瓶中，控制溫度0-5℃反應3 h。取樣檢測，反應完畢。在反應液中加入750 mL HCl（1 mol/L），調節pH=7。反應液濃縮得到粗品，粗品中加入200 mL水。用乙酸乙酯（500 mL*3）萃取，合併有機相。有機相用Na2 SO4 乾燥。濃縮得299 g粗品，純度爲97.23%，分離收率＞100%（粗品），有效含量90%，産率96%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.14 (s, 9 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.52 - 3.59 (m, 4 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.81 (t,J =5.65 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 6.40 (d,J =9.54 Hz, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.94 (d,J =3.26 Hz, 1 H) 8.01 (d,J =3.01 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H) 。
LCMS: m/z: 527.1 [M+H+ ]。
第五步：化合物11的製備。
在5 L反應瓶中加入化合物10（269.0 g, 0.51 mol），加入1.2 L二氯甲烷溶解。再加入DMAP（187.4 g, 1.53 mol），攪拌10 min使內溫降到0℃。滴加甲烷磺醯氯（118.09 g, 1.03 mol）的DCM (50 mL)溶液，滴加過程中控制內部溫度，滴加完畢後，控制反應溫度爲0℃條件下攪拌反應20 min。升高溫度爲35℃條件下攪拌反應。反應16 h，取樣檢測，反應完畢。在反應液中加入500 mL，1mol/L HCl，調節pH=2~3。反應液中加入500 mL水，用二氯甲烷（700 mL*3）萃取，合併有機相。有機相檢測幾乎沒有DMAP，水相檢測，水相中無目標産物。再在有機相中加入50 mL，2mol/L HCl，並用飽和NaCl洗滌(500 mL*2)。有機相檢測幾乎沒有DMAP，水相用二氯甲烷（100 mL*3）萃取，合併有機相，有機相用1M NaHCO3 (300 mL*2)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥。濃縮得270 g黃色固體, 分離重量270 g，分離收率 85.7%，純度 88.56%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.38 (s, 9 H) 3.01 (dd,J =17.82, 6.27 Hz, 1 H) 3.35 (dd,J =17.82, 7.53 Hz, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 4.06 - 4.29 (m, 2 H) 4.40 (dd,J =11.04, 6.78 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.39 (d,J =6.02 Hz, 1 H) 7.89 (d,J =3.26 Hz, 1 H) 7.96 (d,J =3.26 Hz, 1 H) 。
LCMS: m/z: 509.2 [M+H+ ] 。
第六步：化合物12的製備。
往30L釜R1中加入化合物11（1.1 kg，2.1 mol，重量含量97.14%），9.9kg乙酸乙酯和0.87kg濃鹽酸。25度下攪拌3小時，取樣檢測，反應完畢。加入4.4kg水，分液萃取，弃去乙酸乙酯相。水相用分別用6.82kg二氯甲烷洗滌兩次，分液，弃去二氯甲烷相。水相再加入13.25kg二氯甲烷，1.19L甲醇，攪拌，冷至5度，慢慢加入約4.4 kg 3N氫氧化鈉調節PH值至13（約需20分鐘），分液，收集有機相。水相用9.71kg二氯甲烷和0.58kg甲醇（10/1）的混合溶劑萃取一次。有機相旋乾得到0.85kg粗品（重量含量：94.19%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.84 (br. s., 2 H) 2.84 (dd,J =17.57, 6.02 Hz, 1 H) 3.26 (dd,J =17.57, 6.78 Hz, 1 H) 3.55 (s, 3 H) 3.63 (m,J =6.15 Hz, 1 H) 4.00 (dd,J =10.92, 5.65 Hz, 1 H) 4.29 (dd,J =11.04, 6.27 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 7.14 - 7.31 (m, 2 H) 7.89 (d,J =3.26 Hz, 1 H) 7.97 (d,J =3.26 Hz, 1 H) 。
LCMS: m/z: 409.1 [M+H+ ] 。
第七步：化合物1的製備。
依次往30L反應釜中加入化合物12（0.82 kg, 1.89 mol，重量含量94.19%），1,4-二氧六環(8.2 L)，氨基磺醯胺（1.89 kg, 2.35mol），氮氣置換。回流下反應2小時。取樣反應基本完全。反應液旋乾，加4.4 kg乙酸乙酯，用12.3kg自來水洗滌一遍。有機相加入6.5 kg二氯甲烷，用（3*12.3 kg）去離子水洗滌三次，有機相濃縮至乾得化合物1粗品。
實施例2 化合物1的晶型I的製備。
將實施例1的粗品用4.76 kg二氯甲烷回流狀態下溶解。每半小時10攝氏度程序降溫至零下30攝氏度。維持零下20攝氏度60小時。析出大量固體，過濾，固體用2.87 kg二氯甲烷打漿。過濾，得790g固體。固體用1.58 L乙酸乙酯回流至全部溶解，滴加1.58升正庚烷，冷至500 C狀態下攪拌至大量固體出現，程序降溫（100分鐘降至零下10度），保持零下10度10小時。過濾，用0.79升乙酸乙酯和0.79升正庚烷的混合溶劑洗滌固體，真空烘箱拉乾，得 0.61 kg 化合物1的晶型I,純度爲98.5%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 3.07 (dd,J =17.69, 6.90 Hz, 1 H) 3.48 (dd,J =17.82, 7.53 Hz, 1 H) 3.55 (s, 3 H) 4.10 (m,J =6.88 Hz, 1 H) 4.20 (dd,J =11.29, 6.27 Hz, 1 H) 4.51 (dd,J =11.29, 6.78 Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 6.76 (s, 2 H) 7.17 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.89 (d,J =3.26 Hz, 1 H) 7.98 (d,J =3.26 Hz, 1 H)。
LCMS: m/z: 488.1 [M+H+ ]。
X-Ray檢測分析：化合物1不易培養單晶，爲了確證化合物1的絕對構型，通過將化合物12與甲磺醯氯反應，得到化合物14，對化合物14培養單晶，路線如下，
該取代反應發生在N上，且所用鹼TEA的鹼性較弱，化合物12中兩個手性碳的構型不會發生翻轉。因此，化合物1中兩個手性碳的構型與化合物14中兩個手性碳的構型一致。通過化合物14的單晶數據，亦可以確定化合物1的絕對構型。化合物14的X-Ray 見附圖4。
實施例3：化合物1的晶型Ⅰ的製備。
將實施例1中所得化合物1粗品經矽膠柱純化，流動相：二氯甲烷/甲醇=100:1，純化所得産物經乙酸乙酯/石油醚混合溶劑（體積比1:1）重結晶兩次，得化合物1的晶型Ⅰ。
HBV體外測試定量qPCR試驗。
1. 實驗目的。 通過實時定量qPCR試驗（real time-qPCR）檢測HepG2.2.15細胞內的HBV DNA含量，以化合物的EC50 值爲指標，來評價化合物對HBV的抑制作用。
2. 實驗材料。
2.1 細胞系：HepG2.2.15 細胞。 HepG2.2.15 細胞培養基 (DMEM/F12，Invitrogen-11330057；10%血清，Invitrogen-10099141；100 units/ml青黴素和10 µg/ml鏈黴素，Invitrogen-15140122；1% 非必需氨基酸，Invitrogen-11140076；2mM L-GLUTAMINE，Invitrogen-25030081；300 μg/ml Geneticin， Invitrogen-10131027 。
2.2試劑。 胰酶（Invitrogen-25300062） DPBS （Hyclone-SH30028.01B） DMSO （Sigma-D2650-100ML） 高通量DNA純化試劑盒（QIAamp 96 DNA Blood Kit，Qiagen-51162） 定量快速啓動通用探針試劑（FastStart Universal Probe Master，Roche-04914058001）
2.3耗材與儀器。 96孔細胞培養板（Corning-3599） CO2 培養箱（HERA-CELL-240） 光學封板膜（ABI-4311971） 定量PCR 96孔板（Applied Biosystems-4306737） 熒光定量PCR儀（Applied Biosystems-7500 real time PCR system）
3. 實驗步驟和方法。
3.1種HepG2.2.15細胞（4x104 細胞/孔）到96孔板，在37 °C，5 % CO2 培養過夜。
3.2第二天，稀釋化合物，共8個濃度，3倍梯度稀釋。加不同濃度化合物到培養孔中，雙複孔。培養液中DMSO的終濃度爲1%。1 mM GLS4作爲100% inhibition 對照；1% 的DMSO作爲0% inhibition對照。
3.3第五天，更換含有化合物的新鮮培養液。
3.4第八天收取培養孔中的培養液，使用高通量DNA純化試劑盒（Qiagen-51162）提取DNA，具體步驟參照該産品說明書。
3.5 PCR反應液的配製如表1所示： 表1  PCR 反應液的配製 上游引物序列：GTGTCTGCGGCGTTTTATCA 下游引物序列：GACAAACGGGCAACATACCTT 探針序列：5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA -3'
3.6 在96孔PCR板中每孔加入15 µl的反應混合液，然後每孔加入10 µl的樣品DNA或HBV DNA的標準品。
3.7 PCR的反應條件爲：95°C 加熱10分鐘；然後95°C變性15秒，60°C延伸1分鐘，共40個循環。
3.8 數據分析。
3.8.1 計算抑制百分比：% Inh. =[1-(樣品中DNA拷貝數 –1 mM GLS4中DNA拷貝數)/(DMSO對照中DNA拷貝數 –1 mM GLS4中DNA拷貝數) ]x100。
3.8.2 計算EC50 ：使用GraphPad Prism軟件計算化合物對HBV的50%抑制濃度（EC50 ）值。
4. 實驗結果：實驗結果見表-3。 表-3  qPCR實驗檢測EC50 測試結果
生物活性定義：A：EC50 ≤100 nM。
結論：化合物1對HBV DNA的抑制作用顯著。
無。
圖1爲晶型Ⅰ的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖； 圖2爲晶型Ⅰ的DSC圖譜； 圖3爲晶型Ⅰ的TGA圖譜；以及 圖4爲化合14的單分子立體結構橢球圖。

Claims (13)

  1. 化合物1的晶型Ⅰ，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：15.50±0.2°，17.00±0.2°，20.86±0.2°。
  2. 如請求項1所述的晶型Ⅰ，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：11.04±0.2°，15.50±0.2°，17.00±0.2°，18.57±0.2°，19.36±0.2°，20.19±0.2°，20.86±0.2°，22.68±0.2°。
  3. 化合物1的晶型Ⅰ，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：7.848°、10.489 °、11.037 °、12.875 °、15.497 °、16.995 °、18.572 °、19.360 °、19.697 °、20.192 °、20.861 °、22.676 °、22.972 °、23.225 °、23.583 °、23.940 °、24.571 °、24.886°、25.162 °、25.476 °、25.710 °、26.405 °、27.393 °、28.237 °、28.613 °、29.007 °、31.039 °、32.892 °、33.858 °、34.095 °、34.609 °、35.000 °、35.871 °、36.538 °、38.433°。
  4. 化合物1的晶型Ⅰ，其XRPD圖譜如圖1所示，。
  5. 如請求項1-4任一項所述的晶型I，其中所述晶型具有如圖2所示的DSC圖譜。
  6. 如請求項1-4任一項所述的晶型I，其中所述晶型具有如圖3所示的TGA圖譜。
  7. 化合物1的製備方法，其包含如下步驟：， 其中， 該反應步驟不需要加入有機鹼或無機鹼； 反應溶劑選自1,4-二氧六環或四氫呋喃； 化合物12與氨基磺醯胺的莫耳比選自1:1~20，優選1：10； 反應溫度選自60℃~回流溫度；以及 任選地，化合物1通過二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正己烷、環己烷、石油醚中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑重結晶純化。
  8. 如請求項7所述的製備方法，其包括如下步驟， 其中， NMM與化合物4的莫耳比爲1~4:1，優選自2~3:1； 任選地，化合物8不經分離，直接投入下一步反應； 任選地，反應得到化合物9A和化合物9B混合物經乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氧六環、環己烷、正庚烷中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑重結晶拆分純化，得化合物9A； 優選地，重結晶溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、正庚烷的混合溶劑；以及 更優選地，所述混合溶劑中正庚烷、乙酸乙酯、四氫呋喃的體積比爲（6~54）:（2~18）:1，更優選爲18:6:1。
  9. 如請求項7所述製備方法，其包括如下步驟：， 縮合劑選自EDCI、DCC、DIC、DMC、HOBT、HATU、CDI； 反應溫度選自-20℃~10℃，優選自-10℃~0℃；以及 任選地，化合物3不經分離，直接投入下一步反應。
  10. 如請求項7所述製備方法，其包括如下步驟：， 反應溶劑選自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三級丁醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑，優選自甲苯與甲醇的混合溶劑； 任選地，化合物4經甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、環己烷、正己烷、正庚烷、石油醚中的一種單一溶劑或幾種溶劑的混合溶劑攪拌析晶、打漿或重結晶純化； 化合物4攪拌析晶溫度或打漿純化溫度爲-5℃~30℃，優選10℃~20℃； 優選地，化合物4經乙醇/環己烷、乙醇/正己烷、乙醇/正庚烷或乙醇/石油醚的混合溶劑攪拌析晶、打漿或重結晶純化； 更優選地，所述混合溶劑中乙醇與環己烷、正己烷、正庚烷或石油醚的體積比選自1:1~3；以及 更優選地，所述混合溶劑選自乙醇/石油醚，乙醇和石油醚的體積比爲3：5。
  11. 如請求項7所述製備方法，其還包括如下步驟：；；；或 。
  12. 如請求項4所述晶型Ⅰ的製備方法，包括將化合物1加入到乙酸乙酯、石油醚的混合溶劑重結晶制得，乙酸乙酯與石油醚體積比爲1:0.5~2，優選自1:1；或 將化合物1加入到乙酸乙酯中加熱回流溶解，滴加正庚烷後，緩慢降溫至10℃~-10℃，析晶制得，乙酸乙酯與正庚烷的體積比爲1:0.5~2，優選自1:1。
  13. 如請求項1-4任一項所述的晶型Ⅰ在製備治療與HBV有關疾病的藥物中的應用。
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