KR20200083552A

KR20200083552A - B형 간염 바이러스 (hbv)에 활성인 신규 고활성 피라졸로-피페리딘 치환된 인돌-2-카르복스아미드

Info

Publication number: KR20200083552A
Application number: KR1020207015663A
Authority: KR
Inventors: 알라스테어 도날드; 안드레아스 어반; 수잔 본스만; 아니타 베게르트; 자스퍼 스프링거
Original assignee: 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게
Priority date: 2017-11-02
Filing date: 2018-11-02
Publication date: 2020-07-08
Also published as: ECSP20029569A; CN111527087A; GEP20227374B; AU2018361365B2; AU2018361365A1; CA3081399A1; EP3704119A1; AU2018361365C1; MA50520A; MX2020004838A; SG11202003746UA; CU20200045A7; CL2020001146A1; TW201925199A; AR115131A1; BR112020008765A2; JP2021501768A; EA202091114A1; US20210179608A1; WO2019086142A1

Abstract

본 발명은 일반적으로 신규 항바이러스제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의해 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 HBV 복제 주기의 기능을 방해할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, HBV 바이러스 복제를 억제하는 방법, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법 및 상기 화합물을 제조하는 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

B형 간염 바이러스 (HBV)에 활성인 신규 고활성 피라졸로-피페리딘 치환된 인돌-2-카르복스아미드

서론

B형 간염 바이러스 (HBV)에 활성인 일반 구조 I을 갖는 일련의 신규 고활성 피라졸로-피페리딘 치환된 인돌-2-카르복스아미드가 확인되었다. 이러한 신규 부류의 항-HBV 작용제는 우수한 대사 안정성, 허용되는 용해도 및 높은 투과성과 함께, 탁월한 시험관내 효력을 나타낸다.

기술 분야

본 발명은 일반적으로 신규 항바이러스제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의해 코딩된 단백질(들)을 억제하거나 HBV 복제 주기의 기능을 방해할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, HBV 바이러스 복제를 억제하는 방법, HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

만성 HBV 감염은 5% 초과의 전세계 인구 (전세계적으로 3억 5천만명 및 미국에서 125만명 초과)에게 영향을 주는 중요한 세계 건강 문제이다. 예방적 HBV 백신의 이용가능성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 개발 도상국 대부분의 지역에서 준최적 치료 옵션 및 지속적인 새로운 감염률로 인해 상당한 미충족의 전세계적 의료 문제가 되고 있다. 현행 치료는 치유를 제공하지 않으며, 단지 2가지 부류의 작용제 (인터페론 알파 및 바이러스 폴리머라제의 뉴클레오시드 유사체/억제제)로 제한되며; 약물 내성, 낮은 효능 및 내약성 문제는 그의 영향력을 제한한다.

HBV의 낮은 치유율은 적어도 부분적으로 바이러스 생산의 완전한 억제가 단일 항바이러스제로는 달성하기 어렵다는 사실, 그리고 감염된 간세포의 핵에서의 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA (cccDNA)의 존재 및 지속성에 기인하는 것으로 여겨진다. 그러나, HBV DNA의 지속적 억제는 간 질환 진행을 늦추고 간세포 암종 (HCC)을 예방하는데 도움을 제공하였다.

HBV-감염된 환자에 대한 현재의 치료 목표는 혈청 HBV DNA를 낮은 또는 검출불가능한 수준으로 감소시키고, 궁극적으로는 간경변증 및 HCC의 발병을 감소 또는 예방하는 것이다.

HBV는 헤파드나바이러스 패밀리 (헤파드나비리다에(Hepadnaviridae))의 외피보유된 부분 이중-가닥 DNA (dsDNA) 바이러스이다. HBV 캡시드 단백질 (HBV-CP)은 HBV 복제에서 중요한 역할을 한다. HBV-CP의 우세한 생물학적 기능은 pre-게놈 RNA를 캡시드화하고 세포질에서 캡시드 단백질 이량체의 많은 카피로부터 자발적으로 자기-어셈블리하는 미성숙 캡시드 입자를 형성하는 구조 단백질의 역할을 하는 것이다.

HBV-CP는 또한 그의 C-말단 인산화 부위의 차등적 인산화 상태를 통하여 바이러스 DNA 합성을 조절한다. 또한, HBV-CP는 HBV-CP의 C-말단의 아르기닌-풍부 도메인에 위치한 핵 국재화 신호에 의해 바이러스의 이완된 원형 게놈의 핵 전위를 용이하게 할 것이다.

핵에서, 바이러스의 cccDNA 미니-염색체의 성분으로서, HBV-CP는 cccDNA 미니-염색체의 기능성에 구조적인 조절 역할을 할 수 있다. HBV-CP은 또한 내형질 세망 (ER)에서 바이러스의 큰 외피 단백질과 상호작용하여 간세포로부터 무손상 바이러스 입자의 방출을 일으킨다.

HBV-CP 관련된 항-HBV 화합물은 보고된 바 있다. 예를 들면, AT-61 및 AT-130으로 명명된 화합물을 비롯한 페닐프로펜아미드 유도체 (Feld J. et al. Antiviral Res. 2007, 76, 168), 및 발리안트 (Valeant, W02006/033995)로부터의 티아졸리딘-4-온 부류가 pre-게놈 RNA (pgRNA) 패키징을 억제하는 것으로 제시된 바 있다.

에프. 호프만-라 로슈 아게(F. Hoffmann-La Roche AG)는 HBV의 치료를 위한 일련의 3-치환된 테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피라진을 개시하였다 (WO2016/113273, WO2017/198744, WO2018/011162, WO2018/011160, WO2018/011163).

헤테로아릴디히드로피리미딘 (HAP)은 조직 배양-기반 스크리닝에서 발견되었다 (Weber et al., Antiviral Res. 2002, 54, 69). 이들 HAP 유사체는 합성 알로스테릭 활성화제로서 작용하고, HBV-CP의 분해로 이어지는 이상 캡시드 형성을 유도할 수 있다 (WO 99/54326, WO 00/58302, WO 01/45712, WO 01/6840). 추가 HAP 유사체가 또한 기재된 바 있다 (J. Med. Chem. 2016, 59 (16), 7651-7666).

에프. 호프만-라 로슈로부터의 HAP의 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2014/184328, WO2015/132276 및 WO2016/146598). 선샤인 레이크 파마(Sunshine Lake Pharma)로부터의 유사한 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2015/144093). 추가 HAP가 또한 HBV에 대한 활성을 보유하는 것으로 제시된 바 있고 (WO2013/102655, Bioorg. Med. Chem. 2017, 25(3) pp. 1042-1056), 에난타 테라퓨틱스(Enanta Therapeutics)로부터의 유사한 하위부류가 유사한 활성을 보여준다 (WO2017/011552). 메드신 디스커버리(Medshine Discovery)로부터의 추가 하위부류가 유사한 활성을 보여준다 (WO2017/076286). 추가 하위부류 (얀센 파마(Janssen Pharma))가 유사한 활성을 보여준다 (WO2013/102655).

피리다존 및 트리아지논의 하위부류 (에프. 호프만-라 로슈)가 또한 HBV에 대한 활성을 보여주며 (WO2016/023877), 테트라히드로피리도피리딘의 하위부류도 마찬가지이다 (WO2016/177655). 로슈로부터의 트리시클릭 4-피리돈-3-카르복실산 유도체의 하위부류가 또한 유사한 항-HBV 활성을 보여준다 (WO2017/013046).

노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics) (현재 존슨 & 존슨 인크. (Johnson & Johnson Inc.)의 부분)로부터의 술파모일-아릴아미드의 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (W02013/006394, W02013/096744, WO2014/165128, W02014/184365, WO2015/109130, WO2016/089990, WO2016/109663, WO2016/109684, WO2016/109689, WO2017/059059). 티오에테르-아릴아미드의 유사한 하위부류 (또한 노비라 테라퓨틱스로부터)가 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2016/089990). 추가적으로, 아릴-아제판의 하위부류 (또한 노비라 테라퓨틱스로부터)가 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2015/073774). 에난타 테라퓨틱스로부터의 아릴아미드의 유사한 하위부류가 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2017/015451).

얀센 파마로부터의 술파모일 유도체가 또한 HBV에 대한 활성을 보유하는 것으로 제시된 바 있다 (WO2014/033167, WO2014/033170, WO2017/001655, J. Med. Chem, 2018, 61(14) 6247-6260). 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences))의 유사한 부류가 또한 기재된 바 있다 (WO2018/039531).

또한 얀센 파마로부터 글리옥사미드 치환된 피롤아미드 유도체의 하위부류가 또한 HBV에 대하여 활성을 보유하는 것으로 제시된 바 있다 (WO2015/011281).

에난타 테라퓨틱스로부터의 술파모일- 및 옥살릴-헤테로비아릴의 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2016/161268, WO2016/183266, WO2017/015451, WO2017/136403 & US20170253609).

어셈블리 바이오사이언시스(Assembly Biosciences)로부터의 아닐린-피리미딘의 하위부류가 또한 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2015/057945, WO2015/172128). 어셈블리 바이오사이언시즈로부터의 융합된 트리-사이클의 하위부류 (디벤조-티아제피논, 디벤조-디아제피논, 디벤조-옥사제피논)가 HBV에 대한 활성을 보여준다 (WO2015/138895, WO2017/048950).

일련의 시클릭 술파미드는 어셈블리 바이오사이언시즈에 의해 HBV-CP 기능의 조정제로 기재된 바 있다 (WO2018/160878).

아부투스 바이오파마(Arbutus Biopharma)는 HBV 치료를 위한 일련의 벤즈아미드를 개시하였다 (WO2018/052967, WO2018/172852).

또한 소분자 비스-ANS가 분자 '쐐기'로 작용하여 정상적 캡시드-단백질 기하구조 및 캡시드 형성을 방해하는 것으로 제시된 바 있다 (Zlotnick A et al. J. Virol. 2002, 4848).

US 2017/0158691 A1 (2017년 6월 8일자로 공개됨)(노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics)는 HBV 감염에 대해 화합물을 개시한다.

WO2016/03845는 항-트리파노좀 작용제로서 유용한 하기 제시된 화학식의 인다졸 화합물을 개시한다.

WO2006/105289는 항박테리아제로서 유용한 하기 제시된 화학식의 화합물이 개시한다 (실시예 15, 21 및 76).

HBV 직접 작용 항바이러스제가 만날 수 있는 문제는 독성, 돌연변이유발성, 선택성의 부족, 불량한 효능, 불량한 생체이용률, 저용해도 및 합성의 어려움이다. 이들 단점 중 적어도 하나를 극복할 수 있거나 또는 추가의 이점 예컨대 증가된 효력 또는 증가된 안전성 윈도우를 갖는, HBV의 치료, 호전 또는 예방을 위한 추가의 억제제가 필요하다.

HBV 감염 환자에게 이러한 치료제를 단독요법으로서 또는 다른 HBV 치료 또는 보조 치료와 조합하여 투여하는 것은 유의하게 감소된 바이러스 부담, 개선된 예후, 감소된 질환의 진행 및/또는 증진된 혈청전환율로 이어질 것이다.

발명의 요약

HBV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 및 그의 제조에 유용한 중간체가 본원에 제공된다. 본 발명의 대상은 하기 화학식 I의 화합물이다.

여기서,

- Z는 H, D, C(=O)N(R5)(R6), C(=O)N(R5)O(R6), C(=O)N(R5)N(R6)(R7), N(R5)(R6), N(R5)C(=O)(R6), N(R5)SO₂(R6), C(=O)O(R5), CH₂-N(R5)(R6), C(R5)=NO(R6), 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고,

- R1은 H, D, F, Cl, Br, NH₂이고,

- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH₂F, C(F)CH₃, I, C=C, C≡C, C≡N, C(CH₃)₂OH, Si(CH₃)₃, SMe, OH, OCH₃를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R3, R4, R8 및 R9는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R3 및 R4는 임의로 연결되어 C3-C5-시클로알킬 고리를 형성하고,

- R3 및 R8은 임의로 연결되어 가교된 헤테로비시클릭 고리를 형성하고,

- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- R5 및 R6은 임의로 연결되어 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 C4-C7-헤테로시클릭 고리를 형성하고,

- n은 1 또는 2이고,

- m은 0 또는 1이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물로서,

여기서,

- Z는 C(=O)N(R5)(R6), C(=O)N(R5)O(R6), C(=O)N(R5)N(R6)(R7), 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴이고,

- R1은 H이고,

- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R3, R4, R8 및 R9는 각각의 위치에 대하여 H 및 메틸을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R3 및 R4는 임의로 연결되어 시클로프로필 고리를 형성하고,

- R5, R6 및 R7은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고,

- n은 1이고,

- m은 1이다.

여기서,

- Z는 C(=O)N(R5)(R6) 및 헤테로아릴이고,

- R1은 H이고,

- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R3, R4, R8 및 R9는 H이고,

- R5 및 R6은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고,

- n은 1이고,

- m은 1이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 H, D, C(=O)N(R5)(R6), C(=O)N(R5)O(R6), C(=O)N(R5)N(R6)(R7), N(R5)(R6), N(R5)C(=O)(R6), N(R5)SO₂(R6), C(=O)O(R5), CH₂N(R5)(R6), 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H, D, F, Cl, Br, NH₂이고, 바람직하게는 H이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 C(=O)N(R5)(R6), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R1은 H이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH₂F, C(F)CH₃, I, C=C, C≡C, C≡N, C(CH₃)₂OH, Si(CH₃)₃, SMe, OH, OCH₃, 바람직하게는 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr, 가장 바람직하게는 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H이고, R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 C(=O)N(R5)(R6), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 C(=O)N(R5)(R6), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R1은 H이고, R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R3 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸, 바람직하게는 H 및 메틸, 가장 바람직하게는 H를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R3, R4, R8 및 R9는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸, 바람직하게는 H 및 메틸, 가장 바람직하게는 H를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R3은 H이고, R4는 H이고, R8은 H이고, R9는 H 또는 메틸이다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 C(=O)N(R5)(R6), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R8은 H이고, R9는 H 또는 메틸이다.

또 다른 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R8은 H이고, R9는 H 또는 메틸이다.

또 다른 보다 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H이고, R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3은 H이고, R4는 H이고, R8은 H이고, R9는 H 또는 메틸이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C3-C7-시클로알킬, C6-히드록시알킬 및 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고, R6은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C3-C7-시클로알킬, C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 메틸, 에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R6은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C3-C7-시클로알킬, C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 n은 1이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 m은 1이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 n은 1이고, m은 1이다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 n은 1이고, m은 1이고, R1은 H이다.

보다 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 I에 따른 화합물로서, 여기서 n은 1이고, m은 1이고, R1은 H이고, R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서,

- Y는 N(R5)(R6), N(R5)O(R6) 또는 N(R5)N(R6)(R7)이고,

- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- n은 1 또는 2이고,

- m은 0 또는 1이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서

- Y는 N(R5)(R6)이고,

- R5 및 R6은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고,

- n은 1이고,

- m은 1이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 Y는 N(R5)(R6), N(R5)O(R6) 또는 N(R5)N(R6)(R7)이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr, 바람직하게는 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 N(R5)(R6)이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고, R6은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 메틸, 에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R6은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

또 다른 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 N(R5)(R6)이고, R5는 메틸, 에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서,

- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CH₂F, CF₂H, CF₃, C(F)CH_3,CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R5는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- R6은 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 III에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr, 바람직하게는 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 III에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 N(R5)(R6)이고, R5는 메틸, 에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 III에 따른 화합물로서, 여기서 R5 및 R6은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 III에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고, R6은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 III에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 메틸, 에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R6은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제2 화합물 (즉, HBV 치료를 위한 또 다른 약물)의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 그의 임의의 및 모든 전체적 또는 부분적 증분이다. 앞서 언급된 모든 용량은 환자당 1일 용량을 나타낸다.

일반적으로 항바이러스 1일 유효량은 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 또는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg 체중일 것으로 고려된다. 필요한 용량을 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-용량은 단위 투여 형태당 예를 들어 약 1 내지 약 500 mg, 또는 약 1 내지 약 300 mg, 또는 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 2 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 그의 구조에 따라, 염, 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 염, 용매화물 또는 수화물 및 이들의 각각의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은, 그의 구조에 따라, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서,

- Z는 H, D, C(=O)N(R5)(R6), C(=O)N(R5)O(R6), C(=O)N(R5)N(R6)(R7), N(R5)(R6), N(R5)SO₂(R6), C(=O)O(R5), CH₂-N(R5)(R6), C(R5)=NO(R6), O-R5, SO₂N(R5)(R6), SO₂-R5, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 C2-C6 알케닐로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬은 카르복시, 카르복실 에스테르, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬 또는 NH₂로 임의로 치환되고,

- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,

- R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH₂F, C(F)CH₃, I, C=C, C≡C, C≡N, C(CH₃)₂OH, Si(CH₃)₃, SMe 및 OH를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니고,

- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬, C2-C6-알키닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, C≡N, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬, C6-아릴 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,

- R5 및 R6은 임의로 연결되어 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 C4-C7-헤테로시클릭 고리, 또는 2 또는 3개의 C3-C7 고리로 이루어지고 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 헤테로-스피로시클릭계를 형성하고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- n은 1 또는 2이고,

- m은 0 또는 1이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia의 화합물로서, 여기서

- Z는 C(=O)N(R5)(R6), C(=O)N(R5)O(R6), C(=O)N(R5)N(R6)(R7), 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고,

- R1은 H이고,

- R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R5, R6 및 R7은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고,

- n은 1이고,

- m은 1이다.

- Z는 C(=O)N(R5)(R6) 또는 헤테로아릴이고,

- R1은 H이고,

- R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 선택되고,

- R3, R4, R8 및 R9는 H이고,

- R5 및 R6은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, C1-C6-알콕시, C3-C7-시클로알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고,

- n은 1이고,

- m은 1이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 H, D, C(=O)N(R5)(R6), C(=O)N(R5)O(R6), C(=O)N(R5)N(R6)(R7), N(R5)(R6), N(R5)SO₂(R6), C(=O)O(R5), CH₂N(R5)(R6), 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂, 바람직하게는 H이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 C(=O)N(R5)(R6), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R1은 H이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH₂F, C(F)CH₃, I, C=C, C≡C, C≡N, C(CH₃)₂OH, Si(CH₃)₃, SMe 및 OH, 바람직하게는 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr, 가장 바람직하게는 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 C(=O)N(R5)(R6), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 선택된다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 C(=O)N(R5)(R6), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R1은 H이고, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H이고, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 선택되고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R3 및 R4는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸, 바람직하게는 H 및 메틸, 가장 바람직하게는 H를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R3, R4, R8 및 R9는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸, 바람직하게는 H 및 메틸, 가장 바람직하게는 H를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R3은 H이고, R4는 H이고, R8은 H이고, R9는 H 또는 메틸이고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R8은 H이고, R9는 H 또는 메틸이고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니다.

가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H이고, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 독립적으로 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 선택되고, R3은 H이고, R4는 H이고, R8은 H이고, R9는 H 또는 메틸이고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니다.

가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 Z는 C(=O)N(R5)(R6), 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R3은 H이고, R4는 H이고, R8은 H이고, R9는 H 또는 메틸이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 및 C2-C6-알키닐 (이는 OH, 할로, C≡N, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬, C≡N으로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C3-C7-시클로알킬, C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고, R6은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬, 또는 C1-C6-알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C3-C7-시클로알킬, C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 메틸, 에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R6은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C3-C7-시클로알킬, C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 n은 1이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 m은 1이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 n은 1 및 m은 1이고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 n은 1이고, m은 1이고, R1은 H이고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니다.

보다 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 Ia에 따른 화합물로서, 여기서 n은 1이고, m은 1이고, R1은 H이고, R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

여기서,

- Y는 N(R5)(R6), N(R5)O(R6) 또는 N(R5)N(R6)(R7)이고,

- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬, C6-아릴 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,

- R5 및 R6은 임의로 연결되어 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 C4-C7-헤테로시클릭 고리, 또는 2 또는 3개의 C3-C7 고리로 이루어지고 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 헤테로-스피로시클릭계를 형성하고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.

- Y는 N(R5)(R6)이고,

- R5 및 R6은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고,

- n은 1이고,

- m은 1이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr, 바람직하게는 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬, C≡N으로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 II에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Y는 N(R5)(R6)이고, R5는 메틸, 에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서,

- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CH₂F, CF₂H, CF₃, C(F)CH_3,CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

- R5는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-카르복시알킬 및 C1-C4-아실술폰아미도-알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬, C6-아릴 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,

- R6은 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 III에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr, 바람직하게는 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, CH₃ 및 Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 III에 따른 화합물로서, 여기서 R5 및 R6은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-카르복시알킬 및 C1-C4-아실술폰아미도-알킬 (이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 III에 따른 화합물로서, 여기서 R5는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이고, R6은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, 할로, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 또는 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨), 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬 및 C2-C6-히드록시알킬 (이는 OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C3-C7-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 실시양태는 HBV 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

여기서,

- Q는 H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬 또는 NH₂이고,

- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,

- R3 및 R8은 임의로 연결되어 가교된 헤테로비시클릭 고리를 형성한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 VI에 따른 화합물로서, 여기서,

- Q는 H, 카르복시 또는 카르복실 에스테르이고,

- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,

- R3, R4, R8 및 R9는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,

- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

- Q는 H, 카르복시 또는 카르복실 에스테르이고,

- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 VI에 따른 화합물로서, 여기서 R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 VI에 따른 화합물로서, 여기서 R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 대상은 화학식 VI에 따른 화합물로서, 여기서 R3, R4, R8 및 R9는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 한 실시양태는 대상체에서 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

본 발명의 한 실시양태는 본 발명에 따른 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 범주 내의 추가의 실시양태가 하기에 제시된다:

1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물.

여기서,

- R1은 H, D, F, Cl, Br, NH₂이고,

- n은 1 또는 2이고,

- m은 0 또는 1이다.

2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물.

여기서,

- Y는 N(R5)(R6), N(R5)O(R6) 또는 N(R5)N(R6)(R7)이고,

- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬, 또는 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,

- R5 및 R6은 임의로 연결되어 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 C4-C7-헤테로시클릭 고리를 형성한다.

3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 I의 화합물.

여기서,

- R6은 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.

4. 대상체에서 HBV 감염을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물.

5. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.

6. 치료 유효량의 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물을, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법.

7. 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써, 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.

여기서, R1 및 R2는 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.

여기서, n, m, Z, R3, R4, R8 및 R9는 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 범주 내의 추가의 실시양태가 하기에 제시된다:

1. 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물.

여기서,

- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,

- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C2-C6-히드록시알킬 및 C2-C6-알키닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, C≡N, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,

- n은 1 또는 2이고,

- m은 0 또는 1이다.

2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 Ia의 화합물.

여기서,

- Y는 N(R5)(R6), N(R5)O(R6) 또는 N(R5)N(R6)(R7)이고,

- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,

3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 Ia의 화합물.

여기서,

- R5는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-카르복시알킬 및 C1-C4-아실술폰아미도-알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,

- R6은 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.

4. 실시양태 1에 있어서, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물인 화학식 Ia의 화합물.

여기서,

- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,

5. 대상체에서 HBV 감염을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물.

6. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.

7. 치료 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 전구약물을, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법.

8. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써, 실시양태 1에 따른 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법.

여기서, R1, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.

정의

본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 특정 경우에 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 달리 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본원에서 사용된 명명법, 및 세포 배양에서의 실험실 절차, 분자 유전학, 유기 화학 및 펩티드 화학은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본원에서 사용된 바, 관사는 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 또한 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.

본원에서 사용된 바, 용어 "캡시드 어셈블리 조정제"는 정상 캡시드 어셈블리 (예를 들어, 성숙 동안) 또는 정상 캡시드 해체 (예를 들어, 감염성 동안)를 파괴 또는 가속 또는 억제 또는 저해 또는 지연 또는 저하 또는 변경하거나, 또는 캡시드 안정성을 교란하여, 이상 캡시드 형태 또는 이상 캡시드 기능을 유도하는 화합물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 캡시드 어셈블리 조정제는 캡시드 어셈블리 또는 해체를 가속화하여, 이상 캡시드 형태를 유도한다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 어셈블리 조정제는, 주요 캡시드 어셈블리 단백질 (HBV-CP)과 상호작용하여 (예를 들어, 활성 부위에서 결합하거나, 알로스테릭 부위에서 결합하거나, 폴딩(folding)을 변형 및/또는 방해하는 것 등), 캡시드 어셈블리 또는 해체를 파괴한다. 또 다른 실시양태에서, 캡시드 어셈블리 조정제는 HBV-CP의 구조 또는 기능의 교란을 야기한다 (예를 들어, 어셈블리하거나, 해체하거나, 기질에 결합하거나, 적합한 입체형태로 폴딩되는 것 등 HBV-CP의 능력의 교란을 야기하고, 이는 바이러스 감염성을 약화시키고/거나 바이러스에 치명적임).

본원에서 사용된 바, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, HBV 감염, HBV 감염 증상 또는 HBV 감염을 발생시킬 가능성을 치유하거나, 낫게 하거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 변경하거나, 해소하거나, 호전시키거나, 개선하거나 또는 그에 영향을 미칠 목적으로, HBV 감염, HBV 감염 증상 또는 HBV 감염을 발생시킬 가능성을 갖는 환자에게 치료제, 즉 본 발명의 화합물을 (단독으로 또는 또 다른 제약 작용제와 조합으로) 적용 또는 투여하거나, 또는 그러한 환자로부터 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) 단리된 조직 또는 세포주에 치료제를 적용 또는 투여하는 것으로서 정의된다. 이러한 치료는 약리유전체학 분야로부터 얻어진 지식에 기초하여 특이적으로 조정 또는 변형될 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 어떠한 장애 또는 질환 발생도 일어나지 않거나, 또는 이미 장애 또는 질환이 발생하였을 경우에는 어떠한 추가적인 장애 또는 질환 발생이 없음을 의미한다. 또한, 장애 또는 질환과 연관된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 능력이 고려된다.

본원에서 사용된 바, 용어 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다. 비-인간 포유동물은 예를 들어 가축 및 애완동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 고양이 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 바람직하게는 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.

본원에서 사용된 바, 용어 "유효량", "제약 유효량" 및 "치료 유효량"은 목적하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 비독성이지만 충분한 양을 지칭한다. 그 결과, 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학계의 임의의 다른 목적하는 변경이 있을 수 있다. 임의의 개별적인 경우에서의 적절한 치료량은 상용 실험을 이용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 "제약상 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않으면서 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하고, 즉 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않으면서 또는 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 "제약상 허용되는 염"은, 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물이 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직함), 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 17^th ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 p.1418] 및 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원에서 사용된 바, 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 제약상 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 환자 또는 대상체에게 화합물을 투여하는 것을 용이하게 한다. 정맥내,경구, 에어로졸, 직장, 비경구, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함한 (이에 제한되지는 않음) 다수의 화합물 투여 기술이 관련 기술분야에 존재한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "제약상 허용되는 담체"는, 본 발명 내에서 유용한 화합물을 환자 내에서 또는 환자 내로 운반 또는 수송하여 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 것에 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 담체 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 구축물은 신체의 하나의 기관 또는 부분에서 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서의 화합물 용도를 비롯하여 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 환자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아, 젤라틴, 활석; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질을 포함한다.

본원에서 사용된 바, "제약상 허용되는 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 상용성이고, 환자에게 생리학상 허용되는 임의의 및 모든 코팅, 항박테리아제 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보조 활성 화합물이 조성물 내로 또한 혼입될 수 있다. "제약상 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.

본원에서 사용된 바, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자단이 또 다른 기에 부착된 치환기로서 수소를 대체한 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "포함하는"은 또한 "로 이루어진"의 옵션을 포함한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고 (즉 C1-C6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미함), 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다. 또한, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, C3-C5-카르보시클릭 고리로 치환된 C1-C3 직쇄 탄화수소를 또한 의미할 수 있다. 그 예는 (시클로프로필)메틸, (시클로부틸)메틸 및 (시클로펜틸)메틸을 포함한다. 의심을 피하기 위해, 여기서 2개의 알킬 모이어티가 기에 존재하는 경우에, 알킬 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 "알케닐"은 E 또는 Z 입체화학의 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유도된 1가 기를 나타낸다. 이중 결합은 또 다른 기에 대한 부착 지점일 수 있거나 아닐 수 있다. 알케닐 기 (예를 들어, C2-C8-알케닐)는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 프로프-1-엔-2-일, 부테닐, 메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐 및 옥테닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 의심을 피하기 위해, 2개의 알케닐 모이어티가 기에 존재하는 경우, 알킬 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 사용된 바, C2-C6-알키닐 기 또는 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알키닐 기 또는 모이어티, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 C2-C4 알키닐 기 또는 모이어티이다. 예시적인 알키닐 기는 -C≡CH 또는 -CH₂-C≡C, 뿐만 아니라 1- 및 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함한다. 의심을 피하기 위해, 2개의 알키닐 모이어티가 기 내에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민, 보다 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 의미한다. 의심을 피하기 위해, 2개의 할로 모이어티가 기 내에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 사용된 바, C1-C6-알콕시 기 또는 C1-C6-알케닐옥시 기는 전형적으로, 각각 산소 원자에 부착된 상기 C1-C6-알킬 (예를 들어, C1-C4 알킬) 기 또는 상기 C2-C6-알케닐 (예를 들어, C2-4 알케닐) 기이다.

본원에서 사용된 바, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 1개 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미하고, 여기서 이러한 고리는 비페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 또는 나프탈렌과 같이 융합될 수 있 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 예는 페닐 (예를 들어, C6-아릴) 및 비페닐 (예를 들어, C12-아릴)이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C6-C12-아릴). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C6-아릴).

본원에서 사용된 바, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 1개 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 방향족 특징을 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자의 수에 의해 정의될 수 있고, 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은, 헤테로원자의 수는 포함시키지 않고 헤테로아릴 기에 함유된 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C9-헤테로아릴은 추가의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 부분 포화된 1개 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적 예는 하기를 포함한다:

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헤테로아릴 기의 추가의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 2- 및 4-피리미디닐 포함), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 (예를 들어, 2-피롤릴 포함), 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴 (예를 들어, 3- 및 5-피라졸릴 포함), 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, l,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 비제한적인 예는 인돌릴 (3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴 포함), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 예를 들어 1- 및 5-이소퀴놀릴 포함), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 2- 및 5-퀴녹살리닐 포함), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴 포함), 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴,벤조티에닐 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐 포함), 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴 포함), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴 포함), 벤조트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "할로알킬"은 전형적으로 각각, 임의의 하나 이상의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 상기 할로 원자로 치환된 상기 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 알켄옥시 기이다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바, C1-C6-히드록시알킬 기는 1개 이상의 히드록시 기에 의해 치환된 상기 C1-C6 알킬 기이다. 전형적으로, 이는 1, 2 또는 3개의 히드록실 기에 의해 치환된다. 바람직하게는, 이는 단일 히드록시 기에 의해 치환된다.

본원에서 사용된 바, C1-C6-아미노알킬 기는 1개 이상의 아미노 기에 의해 치환된 상기 C1-C6 알킬 기이다. 전형적으로, 이는 1, 2 또는 3개의 아미노 기에 의해 치환된다. 바람직하게는, 이는 단일 아미노 기에 의해 치환된다.

본원에서 사용된 바, C1-C4-카르복시알킬 기는 카르복실 기에 의해 치환된 상기 C1-C4 알킬 기이다.

본원에서 사용된 바, C1-C4-카르복스아미도알킬 기는, 치환 또는 비치환된 카르복스아미드 기에 의해 치환된 상기 C1-C4 알킬 기이다.

본원에서 사용된 바, C1-C4-아실술폰아미도-알킬기는 화학식 C(=O)NHSO₂CH₃ 또는 C(=O)NHSO₂-c-Pr의 아실술폰아미드 기에 의해 치환된 상기 C1-C4 알킬 기이다.

본원에서 사용된 바, 용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비방향족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 불포화이다. 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬 기는 방향족 고리와 융합된다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기 (C3-C10-시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 기 (C3-C8-시클로알킬), 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 기 (C3-C7-시클로알킬) 및 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 기 (C3-C6-시클로알킬)를 포함한다. 시클로알킬 기의 예시적 예는 하기 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

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모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 디시클릭 시클로알킬은 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 테트라히드로펜탈렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 시클로알킬은 아다만틴 및 노르보르난을 포함한다. 용어 시클로알킬은 "불포화 비방향족 카르보시클릴" 또는 "비방향족 불포화 카르보시클릴" 기를 포함하며, 이들 둘 다 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 비방향족 카르보사이클을 지칭한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클릴"은 각각 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 1개 이상의 고리 (전형적으로 1, 2 또는 3개의 고리)를 함유하는 헤테로지환족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 그의 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 가지며, 단, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 융합된 비시클릭 고리계를 가지며, 단, 여기서도, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 가교된 비시클릭 고리계를 가지며, 단, 여기서도, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 각각의 헤테로시클릴 기는 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 스피로-비시클릭 고리계를 가지며, 단, 여기서도, 상기 기의 고리는 2개의 인접한 산소 또는 황 원자를 함유하지 않는다. 헤테로시클릴 치환기는 대안적으로 탄소 원자의 수에 의해 정의될 수 있고, 예를 들어 C2-C8-헤테로시클릴은, 헤테로원자의 수를 포함시키지 않고 헤테로시클릭 기에 함유된 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, C2-C8-헤테로시클릴은 추가의 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 방향족 고리와 융합된다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 헤테로아릴 고리와 융합된다. 한 실시양태에서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭계는, 달리 언급되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 3-원 헤테로시클릴 기의 예는 아지리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 4-원 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제티딘 및 베타-락탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 5-원 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 옥사졸리딘 및 티아졸리딘디온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 6-원 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-아세틸피페라진 및 N-아세틸모르폴린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 기의 다른 비제한적인 예는 하기이다.

헤테로사이클의 예는 모노시클릭 기 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린,피란,2,3-디히드로피란,테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥시드를 포함한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "방향족"은, 1개 이상의 다중불포화 고리를 가지며, 방향족 특징을 갖는, 즉 (4n+2) 비편재화 π (파이) 전자 (여기서, n은 정수임)를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.

본원에서 사용된 바, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "아실"은, 달리 언급되지 않는 한, 카르보닐 기를 통해 연결된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미하는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "카르바모일" 및 "치환된 카르바모일"은, 달리 언급되지 않는 한, 상기 카르복시 또는 카르복실 에스테르로 임의로 치환된, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 아미노 기에 연결된 카르보닐 기를 의미하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 질소 치환기가 연결되어 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리를 형성할 것이다.

본원에서 사용된 바, 용어 "카르복시"는 그 자체 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 C(=O)OH의 기를 의미한다.

본원에 사용된 바, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 기는 전형적으로 상기 C1-C6-알킬 기에 부착된 상기 C1-C6-알콕시 기이고, 여기서 임의의 1개 이상의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 상기 할로 원자로 임의로 치환된다. C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 기는 예를 들어 에톡시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 디플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시에틸 및 트리플루오로메톡시메틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 바, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용된 용어 "아실옥시"는, 달리 언급되지 않는 한, 산소 원자에 부착된 상기 아실 기를 의미한다.

본원에서 사용된 바, C2-C6-알키닐옥시 기는 전형적으로 산소 원자에 부착된 상기 C2-C6-알키닐 (특히 C2-C4 알키닐) 기이다.

본원에서 사용된 바, 용어 "스피로시클릭"은, 2개 이상의 고리를 함유하며, 여기서 고리 중 2개는 1개의 고리 탄소를 공통으로 갖는 임의의 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "카르복실 에스테르"는 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 C(=O)OX (여기서, X는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 기를 의미한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "전구약물"은 일단 투여되면 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III의 활성 대사물로 또한 생체내 대사되는 형태로 투여되는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 유도체를 나타낸다.

본 발명의 대상은 또한 일반화된 형태이든 또는 하기에 구체적으로 언급된 형태이든 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 전구약물이다.

전구약물의 다양한 형태가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 전구약물의 예에 대하여 문헌 [Design of Prodrugs，edited by H. Bundgaard，(Elsevier，1985) and Methods in Enzymology，Vol. 42, p. 309-396，edited by K. Widder，et al. (Academic Press，1985); A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard，Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 1l3-191 (1991); H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences，77, 285 (1988); and N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull.，32，692 (1984)]을 참조한다.

전구약물의 예는 화학식 I, II 및/또는 III의 화합물의 절단가능한 에스테르를 포함한다. 카르복시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르는, 예를 들어, 인간 또는 동물 신체에서 절단되어 모 산을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는 C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르; C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르; C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르; 프탈리딜 에스테르; C3-C8 시클로알콕시카르보닐옥시C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1-3-디옥솔란-2-일메틸에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸; C1-C6 알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸; 아미노카르보닐메틸 에스테르 및 그의 모노- 또는 디-N-(C1-C6 알킬) 버전, 예를 들어 N,N-디메틸아미노카르보닐메틸 에스테르 및 N-에틸아미노카르보닐메틸 에스테르를 포함하고; 본 발명의 화합물 내 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.

히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르는, 예를 들어, 인간 또는 동물 신체에서 절단되어 모 히드록시 기를 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 히드록시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는 C1-C6-알카노일 에스테르, 예를 들어 아세틸 에스테르; 및 벤조일 에스테르를 포함하고, 여기서 페닐 기는 아미노메틸 또는 N-치환된 모노- 또는 디-C1-C6 알킬 아미노메틸로 치환될 수 있고, 따라서 예를 들어 4-아미노메틸벤조일 에스테르 및 4-N,N-디메틸아미노메틸벤조일 에스테르가 포함된다.

본 발명의 바람직한 전구약물은 아세틸옥시 및 카르보네이트 유도체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 히드록시 기는 -O-CORⁱ 또는 -O-C(O)ORⁱ (여기서 Rⁱ는 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬임) 로서 전구약물 중에 존재할 수 있다. 알킬 기 상의 치환기는 앞서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 Rⁱ의 알킬 기는 비치환되고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이다.

본 발명의 다른 바람직한 전구약물은 아미노산 유도체를 포함한다. 적합한 아미노산은 화학식 I의 화합물에 그의 C(O)OH 기를 통해 연결된 α-아미노산을 포함한다. 이러한 전구약물은 생체내에서 절단되어, 히드록시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 따라서, 이러한 아미노산 기는 바람직하게는 히드록시 기가 결국 요구되는 화학식 I의 위치에 사용된다. 따라서 본 발명의 상기 실시양태의 예시적인 전구약물은 화학식 -OC(O)-CH(NH₂)Rⁱⁱ (여기서, Rⁱⁱ는 아미노산 측쇄임)의 기를 보유하는 화학식 I의 화합물이다. 바람직한 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린 및 세린을 포함한다. 아미노산은 또한 관능화될 수 있고, 예를 들어 아미노 기는 알킬화될 수 있다. 적합한 관능화된 아미노산은 N,N-디메틸글리신이다. 바람직하게는, 아미노산은 발린이다.

본 발명의 다른 바람직한 전구약물은 포스포르아미데이트 유도체를 포함한다. 다양한 형태의 포스포르아미데이트 전구약물이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어 이러한 전구약물은 문헌 [Serpi et al., Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2013, Chapter 15, Unit 15.5] 및 [Mehellou et al., ChemMedChem, 2009, 4 pp. 1779-1791]을 참조한다. 적합한 포스포르아미데이트는 화학식 I의 화합물에 그의 -OH 기를 통해 연결된 (페녹시)-α-아미노산을 포함한다. 이러한 전구약물은 생체내에서 절단되어 히드록시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 따라서, 이러한 포스포르아미데이트 기는 바람직하게는, 히드록시기가 결국 요구되는 화학식 I의 위치에 사용된다. 따라서 본 발명의 이러한 실시양태의 예시적인 전구약물은 화학식 -OP(O)(ORⁱⁱⁱ)R^iv (여기서 Rⁱⁱⁱ은 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R^iv 는 화학식 -NH-CH(R^v)C(O)OR^vi의 기이고, 여기서 R^v는 아미노산 측쇄이고, R^vi은 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴임)의 기를 갖는 화학식 I의 화합물이다. 바람직한 아미노산은 글리신,알라닌,발린 및 세린을 포함한다. 바람직하게는, 아미노산은 알라닌이다. R^v는 바람직하게는 알킬, 가장 바람직하게는 이소프로필이다.

본 발명의 대상은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이다. 따라서, 본 발명의 대상은 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.

상기 식에서, R1, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 상기 정의된 바와 같다.

상기 식에서, n, m, Z, R3, R4, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 대상은 또한 동일한 방식으로 화학식 II, III, IV 및 V의 화합물을 제조하는 방법이고, 실시예에 보다 상세하게 설명될 것이다.

실시예

이제 본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않고, 본원에 제공된 교시의 결과로서의 명백한 모든 변형을 포함한다.

HBV 코어 단백질 조정제를 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 반응식 1-6은 본 출원의 목적을 위해 그의 제조에 사용되는 주요 경로를 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이러한 중간체 및 실시예의 제조를 또한 달성할 수 있는 다른 방법론이 존재함이 명백할 것이다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 1: 화학식 I의 화합물의 합성

일반 구조 1의 인돌-2-카르복실산과 일반 구조 2의 아민의 아미드 커플링을 문헌 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 HATU를 사용하여 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 하기 일반적 합성 반응식에 따른다:

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 2: 화학식 I의 화합물의 합성

단계 1에서, 케톤 1을 염기성 조건 하에 화합물 2로 전환시킨다 (M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184) (Z가 헤테로(아릴)인 화합물에 대해). 단계 2에서, 화합물 2를 히드라진을 사용하여 피라졸 3으로 고리화시킨다 (M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184). 단계 3에서, 예를 들어 HCl을 사용하여 질소 보호기 (Boc으로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504) 아민 4를 수득한다. 단계 4에서, 아미드 커플링을 문헌 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 공지된 방법으로, 예를 들어 HATU를 사용하여 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 3: 화학식 II의 화합물의 합성

단계 1에서, 케톤 1을 염기성 조건 하에 화합물 2로 전환시킨다 (WO200722280). 단계 2에서, 화합물 2를 히드라진을 사용하여 피라졸 3으로 고리화시킨다 (WO200722280). 화합물 3의 에스테르 (에틸로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음)를 문헌 (WO200722280)으로부터 공지된 방법에 의해 가수분해하여 산 4를 수득한다. 문헌으로부터 공지된 방법에 의해, 단계 4에서 산 4를 아미드화시키거나 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), 또는 에스테르화시켜 (J.K. Twibanire, T.B. Grindley, Org. Lett. 2011, 13, 2988-2991), 일반 구조 5를 갖는 화합물을 수득한다. 단계 5에서 예를 들어 TFA를 사용하여 질소 보호기 (Boc으로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504) 아민 6을 수득한다. 단계 6에서 아미드 커플링을 문헌 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 공지된 방법으로, 예를 들어 HATU를 사용하여 수행하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 4: 화학식 III의 화합물의 합성

단계 1에서, 예를 들어 HCl을 사용하여 반응식 4에 기재된 화합물 1로부터 질소 보호기 (Boc으로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504) 아민 2를 수득한다. 단계 2에서 아미드 커플링을 문헌 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 공지된 방법으로, 예를 들어 HATU를 사용하여 수행하여 일반 구조 3을 갖는 화합물을 수득한다. 단계 3에서, 화합물 3의 에스테르 (에틸로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음)를 문헌 (WO200722280)으로부터 공지된 방법에 의해 가수분해하여 산 4를 수득한다. 문헌으로부터 공지된 방법에 의해, 단계 4에서 산 4를 아미드화시켜 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602) 화학식 III의 화합물을 수득한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 하기 반응식 5에 따른다.

반응식 5: 본 발명의 화합물의 합성

단계 1에서, 화합물 1을 히드라진을 사용하여 고리화시켜 아미노-피라졸 2를 수득한다 (WO201686200). 이어서, 피라졸을 단계 2에서 보호하여 (에톡시카르바메이트로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음), 화합물 3을 수득한다 (WO200480457). 단계 3에서, 예를 들어 HCl을 사용하여 질소 보호기 (Boc으로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504) 아민 4를 수득한다. 단계 4에서 아미드 커플링을 문헌 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 공지된 방법으로, 예를 들어 HATU를 사용하여 수행하여 일반 구조 5를 갖는 화합물을 수득한다. 단계 5에서 인돌 N-H를 보호하여 (에톡시카르바메이트로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음) 화합물 6을 수득한다 (A. Monge et al., J. Het. Chem., 1984, 21, 397-400). 문헌으로부터 공지된 방법에 의해, 단계 6에서 아미노-피라졸 6의 질소를 아실화하고 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602), 환원성 아미노화하거나 (US2015315198), 또는 술포닐화하여 (WO201167145) 일반 구조 7의 화합물을 수득한다. 또한 잠재적으로 6에서 환원성 아미노화에 이어서 아실화 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602) 또는 술포닐화 (WO201167145)를 수행하여 일반 구조 7을 갖는 화합물을 또한 수득할 수 있다. 단계 7에서 탈보호 (S.O. Ochiana et al., Eur. J. Med. Chem., 2013, 62, 777-784)를 수행하여 일반 구조 8을 갖는 화합물을 수득한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 하기 반응식 6에 따른다.

반응식 6: 본 발명의 화합물의 합성

단계 1에서, 케톤 1을 이성질체 디케톤 2 및 3으로 전환시킨다 (M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184). 중간체 2 및 3을 히드라진을 사용하여 피라졸로 전환시키고 (WO200722280), 이어서 예를 들어 HCl을 사용하여 질소 보호기 (Boc로 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않음)를 탈보호시켜 (A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504) 아민 4 및 5를 수득한다. 위치- 및 입체-이성질체 생성물의 혼합물이 이 단계에서 표준 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 4 또는 5의 아미드 커플링을 문헌 (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)에 공지된 방법으로, 예를 들어 HATU를 사용하여 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

요구되는 치환된 인돌-2-카르복실산은 다수의 방식으로 제조될 수 있고; 사용되는 주요 경로는 반응식 7-10에 요약되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이러한 중간체의 제조를 또한 달성할 수 있는 다른 방법론이 존재함이 명백할 것이다.

치환된 인돌-2-카르복실산은 헤메츠베르거-니텔(Hemetsberger-Knittel) 반응 (Organic Letters, 2011, 13(8) pp. 2012-2014, and Monatshefte fuer Chemie, 103(1), pp. 194-204) (반응식 7)을 통해 제조할 수 있다.

반응식 7: 비닐 아지드로부터의 인돌

치환된 인돌은 또한 피셔(Fischer) 방법 (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1): 559-568) (반응식 8)을 사용하여 제조할 수 있다.

반응식 8: 피셔 인돌 합성

치환된 인돌의 제조를 위한 추가의 방법은 팔라듐 촉매된 알킨 환화 반응 (Journal of the American Chemical Society, 1991, pp. 6690-6692) (반응식 9)이다.

반응식 9: 알킨 환화를 통한 인돌의 제조

추가로, 인돌은 반응식 10에 예시된 바와 같이 다른 적합하게 관능화된 (할로겐화된) 인돌로부터 (예를 들어, 팔라듐 촉매된 교차 커플링 또는 친핵성 치환 반응을 통해) 제조할 수 있다.

반응식 10: 할로겐화 인돌의 팔라듐 촉매된 관능화

관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합하게 관능화된 인돌-2-카르복실산 및 그의 활성화된 에스테르의 합성을 위해 다른 방법이 이용가능하다는 것을 인지할 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 일부 구체적 화합물의 제조 및 특성을 예시한다.

하기 약어를 사용하였다:

A - DNA 핵염기 아데닌

ACN - 아세토니트릴

Ar - 아르곤

BBQ - 블랙베리 켄처(BlackBerry Quencher) 650

바디피(BODIPY)-FL - 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피온산 (형광 염료)

Boc - tert-부톡시카르보닐

n-BuLi - n-부틸 리튬

t-BuLi - t-부틸 리튬

C - DNA 핵염기 시토신

CC₅₀ - 반수-최대 세포독성 농도

CO₂ - 이산화탄소

CuCN - 시안화구리(I)

DAST - 디에틸아미노황 트리플루오라이드

DHBV - 오리 B형 간염 바이러스

DCE - 디클로로에탄

DCM - 디클로로메탄

데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 - 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온

DIPEA - 디이소프로필에틸아민

DIPE - 디-이소프로필 에테르

DMAP - 4-디메틸아미노피리딘

DMF - N,N-디메틸포름아미드

DMP - 데스-마르틴 퍼아이오디난

DMSO - 디메틸 술폭시드

DNA - 데옥시리보핵산

DTT - 디티오트레이톨

EC₅₀ - 반수-최대 유효 농도

EDCI - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

Et₂O - 디에틸 에테르

EtOAc - 에틸 아세테이트

EtOH - 에탄올

FAM - 6-플루오레세인 아미다이트

FL- - 플루오레세인으로 표지된 5 프라임 단부

NEt₃ - 트리에틸아민

ELS - 증발 광산란

g - 그램(들)

G - DNA 핵염기 구아닌

HBV - B형 간염 바이러스

HATU - 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트

HCl - 염산

HDI - 유체역학적 주입

HEPES - 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산

HOAt - 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

HOBt - 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC - 고성능 액체 크로마토그래피

IC₅₀ - 반수-최대 억제 농도

LC640- - 형광 염료 라이트사이클러(LightCycler)® 레드(Red) 640를 갖는 3 프라임 단부 변형

LC/MS - 액체 크로마토그래피/질량 분광계

LiAlH₄ - 수소화알루미늄리튬

LiOH - 수산화리튬

MeOH - 메탄올

MeCN - 아세토니트릴

MgSO₄ - 황산마그네슘

mg - 밀리그램(들)

min - 분

mol - 몰

mmol - 밀리몰(들)

mL - 밀리리터(들)

MTBE - 메틸 tert-부틸 에테르

N₂ - 질소

Na₂CO₃ - 탄산나트륨

NaHCO₃ - 탄산수소나트륨

Na₂SO₄ - 황산나트륨

NdeI - CA^TATG 부위를 인식하는 제한 효소

NEt₃ - 트리에틸아민

NaH - 수소화나트륨

NaOH - 수산화나트륨

NH₃ - 암모니아

NH₄Cl - 염화암모늄

NMR - 핵자기 공명

PAGE - 폴리아크릴아미드 겔 전기영동

PCR - 폴리머라제 연쇄 반응

qPCR - 정량적 PCR

Pd/C - 탄소 상 팔라듐

PEG 400 - 폴리에틸렌 글리콜 400

-PH - 3 프라임 단부 포스페이트 변형

pTSA - 4-톨루엔-술폰산

Rt - 체류 시간

r.t. - 실온

sat. - 포화 수용액

SDS - 소듐 도데실 술페이트

SI - 선택성 지수 (= CC₅₀/ EC₅₀)

STAB - 소듐 트리아세톡시보로히드라이드

T - DNA 핵염기 티민

TBAF - 테트라부틸암모늄 플루오라이드

Tg - 트랜스제닉

TFA - 트리플루오로아세트산

THF - 테트라히드로푸란

TLC - 박층 크로마토그래피

트리스 - 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄

WHV - 우드척 간염 바이러스

XhoI - C^TCGAG 부위를 인식하는 제한 효소

화합물 확인 - NMR

수많은 화합물에 대하여, 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소에 대해 100 MHz에서 작동하는 5 mm 역 삼중-공명 프로브 헤드가 구비된 브루커(Bruker) DPX400 분광계를 사용하여 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 중수소화 용매는 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 d6-DMSO (중수소화 DMSO, d6-디메틸술폭시드)였다. 화학적 이동은 내부 표준으로 사용된 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로 보고하였다.

화합물 확인 - HPLC/MS

수많은 화합물에 대하여, LC-MS 스펙트럼을 하기 분석 방법을 사용하여 기록하였다.

방법 A

칼럼 - 역상 워터스 엑스셀렉트(Waters Xselect) CSH C18 (50x2.1mm, 3.5 마이크로미터)

유량 - 0.8 mL/분, 25℃

용리액 A - 95% 아세토니트릴 + 5% 물 중 10mM 탄산암모늄 (pH 9)

용리액 B - 물 중 10mM 탄산암모늄 (pH 9)

선형 구배 t=0 분 5% A, t=3.5 분 98% A. t=6 분 98% A

방법 B

칼럼 - 역상 워터스 엑스셀렉트 CSH C18 (50x2.1mm, 3.5 마이크로미터)

유량 - 0.8 mL/분, 35℃

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 5% A, t=3.5 분 98% A. t=6 분 98% A

방법 C

유량 - 1 mL/분, 35℃

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 5% A, t=1.6 분 98% A. t=3 분 98% A

방법 D

칼럼 - 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX C18 (50 x 2.0 mm, 3.0 마이크로미터)

유량 - 0.8 mL/분, 35℃

용리액 A - 95% 아세토니트릴 + 5% 물 중 10mM 중탄산암모늄

용리액 B - 물 중 10mM 중탄산암모늄 pH=9.0

선형 구배 t=0 분 5% A, t=3.5 분 98% A. t=6 분 98% A

방법 E

칼럼 - 페노메넥스 제미니 NX C18 (50 x 2.0mm, 3.0 마이크로미터)

유량 - 0.8 mL/분, 25℃

용리액 A - 95% 아세토니트릴 + 5% 물 중 10mM 중탄산암모늄

용리액 B - 물 중 10mM 중탄산암모늄 (pH 9)

선형 구배 t=0 분 5% A, t=3.5 분 30% A. t=7 분 98% A, t=10 분 98% A

방법 F

칼럼 - 워터스 엑스셀렉트 HSS C18 (150 x 4.6mm, 3.5 마이크로미터)

유량 - 1.0 mL/분, 25℃

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% TFA

용리액 B - 물 중 0.1% TFA

선형 구배 t=0 분 2% A, t=1 분 2% A, t=15 분 60% A, t=20 분 60% A

방법 G

칼럼 - 조르박스(Zorbax) SB-C18 1.8 μm 4.6x15mm 래피드 레졸루션(Rapid Resolution) 카트리지 (PN 821975-932)

유량 - 3 mL/분

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 0% A, t=1.8 분 100% A

방법 H

칼럼 - 워터스 엑스셀렉트 CSH C18 (50x2.1mm, 2.5 마이크로미터)

유량 - 0.6 mL/분

용리액 A - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산

용리액 B - 물 중 0.1% 포름산

선형 구배 t=0 분 5% A, t=2.0 분 98% A, t=2.7 분 98% A

방법 J

칼럼 - 역상 워터스 엑스셀렉트 CSH C18 (50x2.1mm, 2.5 마이크로미터)

유량 - 0.6 mL/분

용리액 A - 100% 아세토니트릴

용리액 B - 물 중 10mM 중탄산암모늄 (pH 7.9)

선형 구배 t=0 분 5% A, t=2.0 분 98% A, t=2.7 분 98% A

4-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 A: 에탄올 중 화합물 1·HCl (17.0 g, 86.2 mmol), 아세트산나트륨 (7.10 g, 86.6 mmol), 및 에틸 피루베이트 (10.0 g, 86.1 mmol)의 혼합물 (100 mL)을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서의 화합물 2 20.0 g (77.3 mmol, 90%)을 수득하였다.

단계 B: 아세트산 (125 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 2 (20.0 g, 77.3 mmol) 및 BF₃·Et₂O 중 (50.0 g, 352 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)과 혼합하고, MTBE (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3 3.00 g (12.4 mmol, 16%)을 수득하였다.

단계 C: 에탄올 (30 mL) 중 화합물 3 (3.00 g, 12.4 mmol) 및 NaOH (0.500 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)과 혼합하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 진한 염산 (5 mL)으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 mL)로 세척하고, 건조시켜 4-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 2.41 g (11.3 mmol, 91%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.24 분, m/z 212 [M-H]^-

7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 D: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (21.6 g, 400 mmol)의 용액에, 메탄올 (100 mL) 중 화합물 4 (26.4 g, 183 mmol) 및 화합물 5 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키면서 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하여 화합물 6 35.0 g (156 mmol, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 E: 크실렌 (250 mL) 중, 이전 단계에서 수득된 화합물 6 (35.0 g, 156 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 7 21.0 g (103 mmol, 60%)을 수득하였다.

단계 F: 에탄올 (200 mL) 중 화합물 7 (21.0 g, 101 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (47 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 18.0 g (93.2 mmol, 92%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.12 분, m/z 192 [M-H]^-

6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 G: 에탄올 중 화합물 8 (5.00 g, 34.7 mmol), 아세트산 (1 mL), 및 에틸 피루베이트 (5.00 g, 43.1 mmol)의 혼합물 (20 mL)을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물로서의 화합물 9 5.50 g (22.7 mmol, 66%)을 수득하였다.

단계 H: 아세트산 (25 mL) 중 이전 단계로부터 수득된 화합물 9 (5.50 g, 22.7 mmol) 및 BF₃·Et₂O (10.0 g, 70.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)과 혼합하고, MTBE (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 10 0.460 g (2.04 mmol, 9%)을 수득하였다.

단계 I: 에탄올 (10 mL) 중 화합물 10 (0.450 g, 2.00 mmol) 및 NaOH (0.100 g, 2.50 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)과 혼합하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 진한 염산 (1 mL)으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 mL)로 세척하고, 건조시켜 6,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 0.38 g (1.93 mmol, 95%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.10 분, m/z 196 [M-H]^-

4-시아노-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 J: DMF (50 mL) 중 화합물 11 (5.00 g, 19.7 mmol)의 교반 용액에 CuCN (3.00 g, 33.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 12 2.50 g (12.5 mmol, 63%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 K: 에탄올 (30 mL) 중 화합물 12 (2.50 g, 12.5 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.600 g, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-1H-인돌-2-카르복실산 1.20 g (6.45 mmol, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.00 분, m/z 197 [M+H]⁺

4-시아노-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 L: DMF (50 mL) 중 화합물 13 (5.00 g, 18.4 mmol)의 교반 용액에 CuCN (2.80 g, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 14 1.50 g (6.87 mmol, 37%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 M: 에탄올 (20 mL) 중 화합물 14 (1.50 g, 6.87 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.400 g, 9.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (40 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 염산을 사용하여 pH 6.0으로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 0.400 g (1.95 mmol, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.02 분, m/z 203 [M-H]^-

4-시아노-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 N: DMF (50 mL) 중 화합물 15 (5.00 g, 19.4 mmol)의 용액에 NaHCO₃ (1.59 g, 18.9 mmol) 및 아이오도메탄 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 16 4.90 g (18.0 mmol, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 O: DMF (50 mL) 중 화합물 16 (4.80 g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 CuCN (2.70 g, 30.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 17 1.40 g (6.42 mmol, 36%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 P: 에탄올 (20 mL) 중 화합물 17 (1.40 g, 6.42 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.350 g, 8.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 염산을 사용하여 pH 6.0으로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 0.500 g (2.45 mmol, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.10 분, m/z 203 [M-H]^-

4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 Q: -10℃에서 메탄올 (200 mL) 중 소듐 메톡시드 (23.0 g, 426 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 18 (15.0 g, 93.7 mmol) 및 화합물 5 (26.0 g, 201 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 19 12.0 g (46.7 mmol, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 R: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 19 (12.0 g, 46.7 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 20 7.00 g (30.5 mmol, 65%)을 수득하였다.

단계 S: 에탄올 (50 mL) 중 화합물 20 (7.00 g, 30.5 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5.00 g (23.2 mmol, 76%) 4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-2-카르복실산을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)

4,6,7-트리플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 T: -10℃에서 메탄올 (200 mL) 중 소듐 메톡시드 (23.0 g, 426 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 21 (15.0 g, 90.3 mmol) 및 화합물 5 (26.0 g, 201 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 22 10.0 g (38.0 mmol, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 U: 크실렌 (200 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 22 (10.0 g, 38.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 23 6.00 g (26.2 mmol, 69%)을 수득하였다.

단계 V: 에탄올 (40 mL) 중 화합물 23 (7.00 g, 30.5 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (16 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4,6,7-트리플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 4.10 g (19.1 mmol, 62%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.16 분, m/z 214 [M-H]^-

4-시아노-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 W: -10℃에서 메탄올 (500 mL) 중 소듐 메톡시드 (65.0 g, 1203 mmol)의 용액에 메탄올 (200 mL) 중 화합물 24 (60.0 g, 296 mmol) 및 화합물 5 (85.0 g, 658 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 25 45.0 g (143 mmol, 48%)을 수득하였다.

단계 X: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 25 (35.0 g, 111 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 26 11.0 g (38.4 mmol, 35%) 수득하였다.

단계 Y: DMF (20 mL) 중 화합물 26 (11.0 g, 38.4 mmol)의 교반 용액에 CuCN (6.60 g, 73.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (70 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 27 2.40 g (10.3 mmol, 27%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 Z: 에탄올 (30 mL) 중 화합물 27 (2.40 g, 6.42 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.600 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 1.20 g (5.88 mmol, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.06 분, m/z 203 [M-H]^-

4-에틸-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AA: 건조 THF (500 mL) 중 화합물 28 (70.0 g, 466 mmol)의 용액을 THF 중 BH₃의 10 M 용액 (BH₃ 53 mL, 53.0 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 메탄올 (150 mL)을 천천히 거기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 화합물 29 55.0 g (404 mmol, 87%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 AB: CH₂Cl₂ (400 mL) 중 화합물 29 (55.0 g, 404 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (177 g, 417 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 Na₂S₂O₃ (300 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ (500 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (3x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물 30 51.0 g을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 AC: -10℃에서 메탄올 (600 mL) 중 소듐 메톡시드 (107 g, 1981 mmol)의 용액에 메탄올 (300 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 30 (51.0 g) 및 화합물 5 (126 g, 976 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 31 35.0 g (2 단계에 걸쳐 151 mmol, 37%)을 수득하였다.

단계 AD: 크실렌 (500 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 31 (35.0 g, 151 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 32 21.0 g (103 mmol, 68%)을 수득하였다.

단계 AE: 에탄올 (200 mL) 중 화합물 32 (21.0 g, 103 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (47 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-에틸-1H-인돌-2-카르복실산 19 g (100 mmol, 97%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.20 분, m/z 188 [M-H]^-

¹H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)

4-시클로프로필-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AF: 톨루엔 (60.0 mL) 중 화합물 33 (2.00 g, 7.80 mmol), 시클로프로필보론산 (0.754 g, 8.78 mmol), K₃PO₄ (5.02 g, 23.6 mmol), 트리시클로헥실 포스핀 (0.189 g, 0.675 mmol), 및 물 (2.0 mL)의 탈기된 현탁액에 아세트산팔라듐 (II) (0.076 g, 0.340 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 반응 진전을 모니터링하였다. 유기 층이 분석 실리카 겔 TLC 플레이트 상에서 스포팅되었고, 254 nm UV 광을 이용해 시각화하였다. 극성 스폿이 형성되면서 반응의 진행이 완결되었다. 출발 물질 및 생성물의 R_f값은 각각 0.3 및 0.2이었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼에 의해 230-400 메쉬 실리카 겔을 사용하고 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 화합물 34 1.10 g (5.11 mmol, 63%)을 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트 .

단계 AG: 에탄올 (40 mL) 중 화합물 34 (1.10 g, 5.11 mmol) 및 2 N 수성 수산화나트륨의 혼합물 (15 mL)을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-시클로프로필-1H-인돌-2-카르복실산 1.01 g (5.02 mmol, 92%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.17 분, m/z 200 [M-H]^-

4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AH: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (39.9 g, 738 mmol)의 용액에 메탄올 (150 mL) 중 화합물 36 (28.8 g, 182 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (52.1 g, 404 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 37 20.0 g (78.2 mmol, 43%)을 수득하였다.

단계 AI: 크실렌 (250 mL) 중 화합물 37 (19.4 g, 76.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (50:50)로부터 재결정화하여 화합물 38 9.00 g (39.5 mmol, 52%)을 수득하였다.

단계 AJ: 에탄올 (100 mL) 중 화합물 38 (8.98 g, 39.4 mmol)의 용액에 2 N 수성 수산화나트륨 용액 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 7.75 g (36.3 mmol, 92%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.15 분, m/z 212 [M-H]^-

¹H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd), 12.2 (1H, br s), 13.2 (1H, br s)

5-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AK: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 39 (45.0 g, 222 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 40 35.0 g (133 mmol, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 AL: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 40 (35.0 g, 133 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 41 21.0 g (77.2 mmol, 58%)을 수득하였다.

단계 AM: 질소 하에 톨루엔 (50 mL) 중 화합물 41 (4.00 g, 14.7 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.50 g, 15.2 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (1.16 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 42 2.50 g (9.50 mmol, 65%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 AN: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 42 (2.40 g, 9.12 mmol)의 용액에 2M 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 5% 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 화합물 43 1.80 g (7.65 mmol, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 AO: 에탄올 중 화합물 43 (1.70 g, 7.23 mmol) 및 NaBH₄ (2.50 g, 66.1 mmol)의 현탁액 (13 mL)을 2시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 44 1.60 g (6.74 mmol, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 AP: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 44 (1.50 g, 6.32 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 5-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 1.30 g (5.82 mmol, 92%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.00 분, m/z 222 [M-H]^-

4-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AQ: 질소 (10 mL) 하에 무수 DMF 중 화합물 41 (4.00 g, 14.7 mmol)의 가열된 (90℃) 용액에 트리-n-부틸(비닐)주석 (3.60 g, 11.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.301 g, 0.757 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 45를 2.20 g (10.0 mmol, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 AR: 메탄올 (20 mL) 중 화합물 45 (1.50 g, 6.84 mmol) 및 Pd/C (0.300 g, 10 wt%)의 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 화합물 46 1.45 g (6.55 mmol, 96%)을 수득하였다.

단계 AS: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 46 (1.40 g, 6.33 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-에틸-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 1.20 g (5.79 mmol, 91%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.33 분, m/z 206 [M-H]^-

4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AT: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 47 (45.0 g, 202 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 48 38.5 g (128 mmol, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 AU: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 48 (38.5 g, 128 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 49 18.0 g (67.3 mmol, 53%)을 수득하였다.

단계 AV: 질소 (10 mL) 하에 무수 DMF 중 화합물 49 (4.00 g, 14.7 mmol)의 가열된 (90℃) 용액에 트리-n-부틸(비닐)주석 (3.60 g, 11.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.301 g, 0.757 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 50 2.00 g (9.12 mmol, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 AW: 메탄올 (20 mL) 중 화합물 50 (1.50 g, 6.84 mmol) 및 Pd/C (0.300 g, 10wt%.)의 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 51 1.40 g (6.33 mmol, 93%)을 수득하였다.

단계 AX: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 51 (1.10 g, 4.97 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 0.900 g (4.34 mmol, 87%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.29 분, m/z 206 [M-H]^-

6-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 AY: 질소 하에 톨루엔 (50 mL) 중 화합물 49 (4.00 g, 14.7 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.50 g, 15.2 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (1.16 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 52 2.10 g (7.98 mmol, 54%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 AZ: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 52 (2.10 g, 7.98 mmol)의 용액에 2M 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 5% 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 화합물 53 1.70 g (7.23 mmol, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 BA: 에탄올 중 화합물 53 (1.70 g, 7.23 mmol) 및 NaBH₄ (2.50 g, 66.1 mmol)의 현탁액 (13 mL)을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 54 1.60 g (6.74 mmol, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 BB: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 54 (1.40 g, 5.90 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 6-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 1.10 g (4.93 mmol, 48%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.00 분, m/z 222 [M-H]^-

4-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BC: -10℃에서 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 55 (45.0 g, 222 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 56 33.0 g (110 mmol, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 BD: 크실렌 (250 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 56 (33.0 g, 110 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 57 21.5 g (79.0 mmol, 72%)을 수득하였다.

단계 BE: 질소 (10 mL) 하에 무수 DMF 중 화합물 57 (4.00 g, 14.7 mmol)의 가열된 (90℃) 용액에 트리-n-부틸(비닐)주석 (3.60 g, 11.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.301 g, 0.757 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물의 합한 생성물 분획을 농축시키고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켜 화합물 58 1.80 g (8.21 mmol, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 BF: 메탄올 (20 mL) 중 화합물 58 (1.50 g, 6.84 mmol) 및 Pd/C (0.300 g, 10wt%.)의 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 화합물 59 1.25 g (5.65 mmol, 83%)을 수득하였다.

단계 BG: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 59 (1.40 g, 6.33 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 1.25 g (6.03 mmol, 95%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.27 분, m/z 206 [M-H]^-

7-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BH: 질소 하에 톨루엔 (50 mL) 중 화합물 57 (4.00 g, 14.7 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.50 g, 15.2 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (1.16 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 60을 2.70 g (10.3 mmol, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 BI: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 60 (2.40 g, 9.12 mmol)의 용액에 2M 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 5% 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 화합물 61 1.90 g (8.08 mmol, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 BJ: 에탄올 중 화합물 61 (1.70 g, 7.23 mmol) 및 NaBH₄ (2.50 g, 66.1 mmol)의 현탁액 (13 mL)을 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 1N 염산 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 62 1.50 g (6.32 mmol, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 BK: 메탄올 (40 mL) 중 화합물 62 (1.50 g, 6.32 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 7-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 1.35 g (6.05 mmol, 96%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.90 분, m/z 222 [M-H]^-

4-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BL: 디옥산 (200 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물 중 화합물 33 (10.0 g, 39.4 mmol)의 용액에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (11.0 g, 82.1 mmol), 트리에틸아민 (30 mL, 248 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (1.00 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 63 2.50 g (12.4 mmol, 38%)을 수득하였다.

단계 BM: 화합물 63 (2.50 g, 12.4 mmol), 아세톤 (200 mL), 및 물의 혼합물 (40 mL)에 OsO₄ (0.100 g, 0.393 mmol) 및 NaIO₄ (13.4 g, 62.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증류시키고, 나머지 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 64 1.50 g (7.40 mmol, 60%)을 수득하였다.

단계 BN: THF/메탄올 혼합물 (100 mL) 중 화합물 64 (1.50 g, 7.38 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaBH₄ (0.491 g, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 염산 (40 mL)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 65 1.00 g (4.87 mmol, 65%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 BO: THF (50 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 65 (1.00 g, 4.87 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (9 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 0.250 g (1.30 mmol, 27%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.98 분, m/z 190 [M-H]^-

4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BP 및 BQ: 아르곤 하에 DMF (25 mL) 중 화합물 33 (1.00 g, 3.94 mmol) 및 트리부틸-(1-에톡시비닐)스탄난 (1.58 g, 4.37 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.100 g, 0.142 mmol)를 첨가하였다. TLC이 반응의 완결을 나타낼 때까지 (대략 7 일) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 흑색 오일을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 5N 염산 (100 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 66 0.500 g (2.30 mmol, 58%)을 수득하였다.

단계 BR: THF (50 mL) 중 화합물 66 (1.00 g, 4.60 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (7 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 화합물 67 0.900 g (4.43 mmol, 96%)을 수득하였다.

단계 BS: 아르곤 하에 THF (50 mL) 중 화합물 67 (0.900 g, 4.43 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 헥산 중 MeMgCl (16 mL)의 1N 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaHSO₄로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 0.250 g (1.14 mmol, 26%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.99 분, m/z 202 [M-H]^-

4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BS: THF/메탄올 혼합물 (50 mL) 중 화합물 66 (1.00 g, 4.60 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaBH₄ (0.385 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 염산 (20 mL)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 화합물 69 0.800 g (3.65 mmol, 79%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 대해 충분히 순수하였다.

단계 BT: THF (50 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 69 (0.800 g, 3.65 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (6 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 0.300 g (1.46 mmol, 40%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 0.82 분, m/z 204 [M-H]^-

4-(프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BU: -10℃에서 메탄올 (150 mL) 중 소듐 메톡시드 (10.0 g, 185 mmol)의 용액에 메탄올 (100 mL) 중 화합물 70 (15.0 g, 101 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (12.0 g, 104 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 71 7.00 g (23.3 mmol, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 BV: 크실렌 (200 mL) 중 이전 단계에서 수득된 화합물 71 (7.00 g, 23.3 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 72 3.50 g (16.1 mmol, 69%)을 수득하였다.

단계 BW: 메탄올 (100 mL) 중 화합물 72 (3.50 g, 16.1 mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 10% 염산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-(프로판-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 2.70 g (13.3 mmol, 83%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.32 분, m/z 202 [M-H]^-

4-에테닐-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BX: THF (50 mL) 중 화합물 63 (0.900 g, 4.47 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (8 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-에테닐-1H-인돌-2-카르복실산 0.500 g (2.67 mmol, 59%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.14 분, m/z 186 [M-H]^-

4-에티닐-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 BY: 아르곤 하에 THF (50 mL) 중 화합물 33 (1.00 g, 3.94 mmol)의 용액에 TMS-아세틸렌 (0.68 mL, 4.80 mmol), CuI (0.076 g, 0.399 mmol), 트리에틸아민 (2.80 mL, 20.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl₂ (0.100 g, 0.137 mmol)를 첨가하였다. TLC가 반응의 완결을 나타낼 때까지 (대략 5일) 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 73 0.600 g (2.14 mmol, 56%)을 수득하였다.

단계 BZ: THF (50 mL) 중 화합물 73 (0.840 g, 3.10 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (7 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-에티닐-1H-인돌-2-카르복실산 0.400 g (2.17 mmol, 70%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.12 분, m/z 184 [M-H]^-

4-(1,1-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CA: 2-브로모아세토페논 (63.0 g, 317 mmol), 물 (0.5 mL), 및 디클로로메탄의 혼합물 (100 mL)에 Morph-DAST (121 mL, 992 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 28일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (1000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 74 16.8 g (76.0 mmol, 12%)을 수득하였다.

단계 CB: Ar 하에 THF (300 mL) 중 화합물 74 (16.8 g, 76.0 mmol)의 냉각된 (-85℃) 용액에 헥산 중 n-BuLi의 2.5M 용액 (36.5 mL, 91.5 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (8.80 mL, 114 mmol)를 (-80℃ 미만의 온도를 유지하면서) 첨가하고, 반응물을 추가로 45분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고, 물 (600 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 75 12.5 g (73.6 mmol, 97%) (후속 단계에 대해 충분히 순수함)을 수득하였다.

단계 CC: 화합물 75 (12.5 g, 73.5 mmol), 에탄올 (500 mL), 및 에틸 아지도아세테이트 (28.5 g, 221 mmol)의 냉각된 (-30℃) 혼합물에, 소듐 메톡시드의 새롭게 제조된 용액 (Na (5.00 g, 217 mmol) 및 메탄올 (100 mL)의 혼합에 의해 제조됨)을 Ar 하에 (-25℃ 미만의 온도를 유지하면서) 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (2500 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 76 10.0 g (35.6 mmol, 51%)을 수득하였다.

단계 CD: 크실렌 (500 mL) 중 화합물 76 (10.0 g, 35.6 mmol) 의 용액을 기체 발생이 중단될 때까지 환류시키고 (대략 2시간), 이어서 감압 하에 농축시켰다. 수득된 오렌지색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 화합물 77 1.53 g (6.04 mmol, 17%)을 수득하였다.

단계 CE: THF/물 9:1 혼합물 (100 mL) 중 화합물 77 (1.53 g, 6.04 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (0.590 g, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 1N 염산 (10 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(1,1-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 0.340 g (1.33 mmol, 24%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.16 분, m/z 224 [M-H]^-

4-(트리메틸실릴)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CF: Ar 하에 THF (100 mL) 중 4-브로모-1H-인돌 (5.00 g, 25.5 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 헥산 (23 mL, 57.5 mmol) 중 n-BuLi의 2.5M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. TMSCl (16 mL, 126 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 MTBE (250 mL)로 희석하고, 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 증류시켜 화합물 78 3.60 g (19.0 mmol, 74%)을 수득하였다.

단계 CG: Ar 하에 THF (50 mL) 중 화합물 78 (1.50 g, 7.92 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 헥산 (3.8 mL, 9.5 mmol) 중 n-BuLi의 2.5M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, CO₂ (2 L)를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, t-BuLi의 1.7M 용액 (5.6 mL, 9.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -30℃로 가온한 다음 다시 -78℃로 냉각시켰다. CO₂ (2 L)를 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 수득된 용액을 실온으로 천천히 가온되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시키고, MTBE (2 x 50 mL)로 세척한 다음 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 헥산으로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 4-(트리메틸실릴)-1H-인돌-2-카르복실산 1.24 g (5.31 mmol, 67%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.47 분, m/z 232 [M-H]^-

6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CH: 에탄올 (200 mL) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)히드라진 (80.0 g, 498 mmol)의 용액에 에틸 피루베이트 (58.0 g, 499 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, 감압 하에 농축시키고, 물 (300 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 건조시켜 화합물 79 122 g (472 mmol, 95%)을 수득하였다.

단계 CI: 톨루엔 중 화합물 79 (122 g, 472 mmol) 및 pTSA (81.5 g, 473 mmol)의 현탁액 (500 mL)을 48시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로부터의 분별 결정화에 의해 정제하여 화합물 80 4.00 g (16.6 mmol, 4%)을 수득하였다.

단계 CJ: 에탄올 (30 mL) 중 화합물 80 (4.00 g, 16.6 mmol)의 환류하는 용액에 NaOH (0.660 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 따뜻한 물 (80℃, 50 mL)로 연화처리하고, 용액을 진한 염산을 사용해 산성화하였다 (pH 2). 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 3.18 g (14.9 mmol, 90%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.23 분, m/z 212 [M-H]^-

4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CK: -10℃에서 메탄올 (100 mL) 중 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (222 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하여 화합물 81을 백색 고체 (62% 수율)로서 수득하였다.

단계 CL: 크실렌 (250 mL) 중 화합물 81 (133 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60:40)로부터 재결정화하여 화합물 82 (58% 수율)을 수득하였다.

단계 CM: 무수 DMF (10 mL) 중 화합물 82 (14.7 mmol)의 가열된 (90℃) 용액에, 트리-n-부틸(비닐)주석 (3.60 g, 11.4 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.301 g, 0.757 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 83을 황색 고체 (60% 수율)로서 수득하였다.

단계 CN: 화합물 83 (12.4 mmol), 아세톤 (200 mL), 및 물 (40 mL)의 혼합물에 OsO₄ (0.100 g, 0.393 mmol) 및 NaIO₄ (13.4 g, 62.6 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증류시키고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 84 (33% 수율)을 수득하였다.

단계 CO: 디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 85 (11.0 mmol)의 용액에 Morph-DAST (4.10 mL, 33.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 분취물의 NMR이 반응의 완결을 나타낼 때까지 (2-5 일) 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 NaHCO₃ 용액 (1000 mL)에 적가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 86을 황색 고체 (48% 수율)로서 수득하였다.

단계 CP: THF (50 mL) 중 화합물 87 (4.50 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (8 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (87%)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.22 분, m/z 228 [M-H]^-

4-(디플루오로메틸)-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산에 기재된 바와 같이 제조하였다 (2.5% 총 수율).

Rt (방법 G) 1.13 분, m/z 228 [M-H]^-

4-(디플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산로부터 출발하여 4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산에 기재된 바와 같이 제조하였다 (11% 총 수율).

Rt (방법 G) 1.17 분, m/z 210 [M-H]^-

4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

단계 CQ: 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (10.0 g, 48.5 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르, 19 mL 중 3.2M, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2N 염산 (100 mL)에 붓고, 메탄올 (100 mL)로 희석하였다. 유기 용매를 제거하였고, 조 생성물이 침전되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/디클로로메탄)에 의해 정제하여 화합물 86 4.88 g (21.9 mmol, 45%)을 분홍색 오일로서 수득하였다.

단계 CR: 실온에서 디클로로메탄 (50mL) 중 화합물 86 (110 mmol)의 용액에 Morph-DAST (41 mL, 336 mmol) 및 몇 방울의 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48일 동안 교반하였고; 7일 마다 추가 부분의 Morph-DAST (41 mL, 336 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 차가운 포화 수성 NaHCO₃에 조심스럽게 적가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 87을 무색 액체 (37% 수율)로서 수득하였다.

단계 CS: THF (150 mL) 중 화합물 87 (21.0 mmol)의 냉각된 (-80℃) 용액에 헥산 (n-BuLi 10.0 mL, 25.0 mmol) 중 n-BuLi의 2.5M 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DMF (2.62 mL, 33.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (250 mL)로 켄칭하고, Et₂O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:9)에 의해 정제하여 화합물 88 (52% 수율)을 수득하였다.

단계 CT: -10℃에서 메탄올 (100 mL) 중 메탄올 (300 mL) 중 소듐 메톡시드 (50.0 g, 926 mmol)의 용액에 화합물 88 (222 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트 (59.0 g, 457 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 5℃ 미만의 온도를 유지시키며 교반한 다음 빙수로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 화합물 89를 백색 고체 (66% 수율)로서 수득하였다.

단계 CU: 크실렌 (250 mL) 중 화합물 89 (120 mmol)의 용액을 1시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화하 화합물 90 (70% 수율)을 수득하였다.

단계 CV: THF (50 mL) 중 화합물 90 (4.40 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 1N 수성 NaHSO₄ (8 mL)로 희석하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로부터 재결정화하여 목적 화합물 4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (95% 수율)을 수득하였다.

Rt (방법 G) 1.26 분, m/z 242 [M-H]^-

4-(1,1-디플루오로에틸)-7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조

2-브로모-4-플루오로아세토페논으로부터 출발하여 4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산에 기재된 바와 같이 제조하였다 (3.6% 총 수율).

Rt (방법 G) 1.23 분, m/z 242 [M-H]^-

6,6-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄의 제조

단계 A: 톨루엔 (3000 mL) 중 숙신산 무수물 (100 g, 1000 mmol)의 용액에 벤질아민 (107 g, 1000 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 딘-스타크 장치를 사용해 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-벤질피롤리딘-2,5-디온 (170 g, 900 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.

단계 B: 아르곤 분위기 하에 냉각된 (0℃) 건조 THF (2000 mL) 중 1-벤질피롤리딘-2,5-디온 (114 g, 600 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)₄ (170.5 g, 600 mmol)의 혼합물에 THF (1200 mmol) 중 에틸마그네슘 브로마이드의 3.4M 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, BF₃.Et₂O (170 g, 1200 mmol)를 적가하고, 용액을 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 (0℃), 3N 염산 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 Et₂O로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-벤질-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온 (30.2 g, 150 mmol, 25% 수율)을 수득하였다.

단계 C: 아르곤 하에 건조 THF (1000 mL) 중 4-벤질-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온 (34.2 g, 170 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 THF 중 LiHMDS (1.1M 용액, 240 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, THF (200 mL) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (75.7 g, 240 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 재냉각시키고 (-78℃), LiHMDS를 첨가하였다 (THF 중 1.1M 용액, 240 mmol).

용액을 1시간 동안 교반한 다음, THF (200 mL) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (75.7 g, 240 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl의 포화 용액 (300 mL)에 붓고, Et₂O로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-벤질-6,6-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온 (18 g, 75.9 mmol, 45% 수율)을 수득하였다.

단계 D: THF (200 mL) 중 BH₃.Me₂S (3.42 g, 45 mmol)의 가온된 (40℃) 용액에 4-벤질-6,6-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-온 (11.9 g, 50 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL)을 적가하고, 혼합물을 Et₂O (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 디옥산 (50 mL) 중 HCl의 10% 용액으로 희석하고, 감압 하에 증발시켜 4-벤질-6,6-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄 (3 g, 13.4 mmol, 27% 수율)을 수득하였다.

단계 E: 메탄올 (500 mL) 중 4-벤질-6,6-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄 (2.68 g, 12 mmol) 및 수산화팔라듐 (0.5 g)을 H₂의 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켜 6,6-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄 (0.8 g, 6.01 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.

7,7-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄의 제조

단계 A: DCM (100 mL) 중 1-벤질피롤리딘-2,3-디온 (8 g, 42.3 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 DAST (20.4 g, 127 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 NaHCO₃의 적가로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 분획을 DCM (2x50 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-벤질-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온 (26.0 mmol, 61% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 B: THF (300 mL) 중 조 1-벤질-3,3-디플루오로피롤리딘-2-온 (5.5 g, 26 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)₄ (23.4 mL, 78 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 2-MeTHF 중 EtMgBr의 3.4 M 용액 (45.8 mL, 156 mmol)을 적가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 MTBE (3x50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 4-벤질-7,7-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄 (1.3 g, 5.82 mmol, 22% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.

단계 C: 4-벤질-7,7-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄 (0.55 g, 2.46 mmol)을 CHCl₃ (1 mL) 및 MeOH (20 mL)의 용액 중에 용해시키고, Pd/C (0.2 g, 10%)을 첨가하였다. 이 혼합물을 및 H₂ 분위기 하에 5시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 7,7-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄 (0.164 g, 1.23 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.

1-[(디플루오로메톡시)메틸]-N-메틸시클로프로판-1-아민의 합성

단계 A: N₂ 하에 건조 THF (5 ml) 중 메틸 1-((tert부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로프로판-1-카르복실레이트 (1.05 g, 4.58 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (1.259 mL, THF 중 4M, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 황산나트륨 및 물을 첨가하고, 혼합물을 황산나트륨의 패드로 여과하였으며, 이를 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (1-(히드록시메틸)시클로프로필)(메틸)카르바메이트를 백색 고체 (0.904 g, 95% 수율)로서 수득하였다.

단계 B: 물 (0.5 ml) 중 디클로로메탄 (0.5 ml) 중 tert-부틸 (1-(히드록시메틸)시클로프로필)(메틸)카르바메이트 (0.100 g, 0.497 mmol) 및 (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란 (0.155 ml, 0.994 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (0.195 g, 1.987 mmol)의 용액의 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-{1[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-N-메틸카르바메이트를 무색 오일 (0.058 g, 46% 수율)로서 수득하였다.

단계 C: tert-부틸 (1-((디플루오로메톡시)메틸)시클로프로필)(메틸)카르바메이트 (0.058 g, 0.231 mmol)에 디옥산 중 HCl (4M 용액, 2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 농축시켜 목적 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

LC-MS: m/z 152.2 (M+H)+

3-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성]

단계 1

건조 DCM (60 ml) 중 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (3.86 g, 34.4 mmol)의 교반 용액에 DMF의 방울을 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (5.03 g, 39.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 기체 방출이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드 (4.49 g, 34.4 mmol, 99.9% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2

아르곤 하에 THF (60 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (13.7 g, 68. 8 mmol)의 냉각된 (-65℃), 교반 용액에 건조 THF (80 mL) 중 LiHMDS (68.8 mL, 68.8 mmol, 1M)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (20.00 mL) 중 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드 (4.49 g, 34.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/펜탄 (1:1에서 100% EtOAc로임)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 7.5 mmol, 21.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 3

EtOH (40mL) 중 tert-부틸 3-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.75 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (물) (0.5 mL) 및 아세트산 (0.5 mL 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, CHCl₃ (2x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수, NaHCO₃의 포화 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-비시클로[1.1.1]펜탄-1-일-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.1 g, 3.67 mmol, 97.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 4

건조 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-비시클로[1.1.1]펜탄-1-일-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.1 g, 3.8 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산, 9.5mL 중 4M 용액, 38mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물과 공증발시키고, 감압 하에 건조시켜 3-비시클로[1.1.1]펜탄-1-일-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘 디히드로클로라이드 (628.0 mg, 3.32 mmol, 87.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

3-{2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 합성

단계 1

건조 DCM (20mL) 중 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (1.0 g, 5.88 mmol)의 교반 용액에 한 방울의 DMF을 첨가하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (894.77 mg, 7.05 mmol)를 적가하고, 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 메틸 3-(카르복시)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 (1.1 g, 5.83 mmol, 99.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 아르곤 하에 THF (20 mL) 중 LiHMDS (11.6 mL, 11.6 mmol, 1M/L)의 냉각된 (-65℃) 용액에 THF (20.00 mL) 중 용액 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.32 g, 11.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF 중 메틸 3-(카르복시)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 용액 (5 mL)을 -65℃에서 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 3-[3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐]-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.1 g, 2.65 mmol, 45.4% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3

MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 3-[3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐]-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.1 g, 8.82 mmol)의 교반 용액에 물 중 아세트산 (1 mL) 및 히드라진 수화물 60% (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (3x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수, 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 3-[3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.6 g, 2.86 mmol, 32.4% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4

THF/H₂O (30mL/5mL) 중 tert-부틸 3-[3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (1.6 g, 4.6 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (580 mg, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 10% 수성 HCl 산을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM 중에 용해시켰다. 용액을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 3-5-[(tert-부톡시)카르보닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (650.0 mg, 1.95 mmol, 42.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 5

건조 DCM (5 ml) 중 3-5-[(tert-부톡시)카르보닐]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (650 mg, 1.95 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산, 4.8 mL 중 4M, 19.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시키고, 수득된 잔류물을 아세토니트릴을 사용해 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 3-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 디히드로클로라이드 (336 mg, 583 μmol, 73.9% 수율)를 백색 고체서 수득하였다.

메틸 3-{2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일}비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성

MeOH (2 mL) 중 티오닐 클로라이드 (212 mg, 1.78 mmol, 130 μL)의 냉각된 (0℃) 용액에 3-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 디히드로클로라이드 (200 mg, 653 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 메틸 3-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (186.0 mg, 580.86 μmol, 88.9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

N-메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민의 합성

단계 1

1-아미노시클로프로판-1-카르복실산 (6.0 g, 59.34 mmol) 및 탄산수소나트륨 (19.94 g, 237.38 mmol)을 증류수 (50mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 THF (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 빙수조를 사용해 0℃로 냉각시키고, THF (10mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (11.14 g, 65.28 mmol, 9.28 ml)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 진한 HCl을 사용해 pH=1로 산성화하고, EtOAc (2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켜 1-[(벤질옥시)카르보닐]아미노시클로프로판-1-카르복실산 (6.0 g, 25.51 mmol, 43% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 2

실온에서 DCM (100 mL) 중 1-[(벤질옥시)카르보닐]아미노시클로프로판-1-카르복실산 (6.0 g, 25.5 mmol)의 용액에 1-(1H-이미다졸-1-카르보닐)-1H-이미다졸 (6.2 g, 38.3 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 기체 발생이 완결되었을 때 (~20 분), 아세토히드라지드 (3.78 g, 51.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜 벤질 N-[1-(N'-아세틸히드라진카르보닐)시클로프로필]카르바메이트 (4.0 g)를 수득하였다.

여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 수성 황산수소나트륨 용액 (100mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 제2 부분의 생성물 (2.5 g)을 수득하였다. 부분들을 합하여 벤질 N-[1-(N'-아세틸히드라진카르보닐)시클로프로필]카르바메이트 (6.5 g, 22.31 mmol, 87.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3

벤질 N-[1-(N'-아세틸히드라진카르보닐)시클로프로필]카르바메이트 (6.5 g, 22.3 mmol)를 DCM (100 mL) 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (4.97 g, 49.09 mmol, 6.84 ml)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙수조를 사용해 0℃로 냉각시켰다. DCM (50 mL) 중 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (4.47 g, 23.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 가온한 다음, 환류 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 (2 x 10 mL), 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (제1 작업: 인터킴(Interchim), 220g SiO₂, MTBE/메탄올, 0~10%의 메탄올 포함, 유량 = 100 mL/분, Rv = 6 CV; 제2 작업: 인터킴, 80g SiO₂, 클로로포름/아세토니트릴, 0~50%의 아세토니트릴 포함, 유량 = 60 mL/분, Rv = 10 CV)에 의해 정제하여 벤질 N-[1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (2.69 g, 9.82 mmol, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 4

수소화나트륨 (126.49 mg, 5.27 mmol)을 건조 THF (30 mL) 중에 현탁시켰다. 건조 THF (10 mL) 중 벤질 N-[1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.2 g, 4.39 mmol)의 용액을 15℃ (수조)에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 기체 방출이 완결될 때까지 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 아이오도메탄 (748 mg, 5.27 mmol, 330 μl)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 조 벤질 N-메틸-N-[1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.33 g, 4.62 mmol, 105.2% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 5

건조 메탄올 (20 mL) 중 벤질 N-메틸-N-[1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.33 g, 4.62 mmol)의 용액에 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H₂의 분위기 하에 교반하였다. 반응이 완결되었을 때 (반응 혼합물의 ¹H NMR에 따름), 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 N-메틸-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-아민 (140 mg, 913 μmol, 19.7% 수율)을 수득하였다.

N-메틸-1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로판-1-아민의 합성

단계 1

1-아미노시클로프로판-1-카르복실산 (4.85 g, 48.0 mmol)을 빙초산 (50 mL) 중에 현탁시켰다. 프탈산 무수물 (7.11 g, 48.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 110℃에서의 밤새 교반. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 1-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 (8.8 g, 38.1 mmol, 79.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2

실온에서 DCM (100 mL) 및 THF (10 mL) 중 1-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 (8.8 g, 38.1 mmol)의 용액에 1-(1H-이미다졸-1-카르보닐)-1H-이미다졸 (6.79 g, 41.9 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결된 후 (NMR에 의해 모니터링함), 2,2-디메톡시에탄-1-아민 (4.4 g, 41.9 mmol, 4.56 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 증류수 (15 mL)로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, DCM 중에 용해시켰다. 유기 층을 수집하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(2,2-디메톡시에틸)-1-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (6.0 g, 18.9 mmol, 49.5% 수율)을 수득하였다.

단계 3

N-(2,2-디메톡시에틸)-1-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (10.5 g, 33.0 mmol)를 메탄술폰산 (

100 g)에 첨가하고, 이어서 오산화인 (7.7 g)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 암색 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 생성된 혼합물의 pH을 포화 NaHCO₃ 용액을 사용하여 8로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다.

수득된 잔류물을 Et₂O로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 생성된 백색 고체를 건조시켜 2-[1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (2.3 g, 9.05 mmol, 27.4% 수율)을 수득하였다.

단계 4

에탄올 (50 mL) 중 2-[1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (2.3 g, 9.05 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (2.26 g, 45.23 mmol, 2.26 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM으로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로판-1-아민 (1.24 g, 10.0 mmol)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5

디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.18 g, 10.0 mmol, 2.3 ml)를 건조 DCM (10 mL) 중 1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로판-1-아민 (1.24 g, 10.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 완결까지 (¹H NMR) 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80 g SiO₂, 석유 에테르/MTBE, 0~40%의 MTBE 포함, 유량 = 60 mL/분, Rv = 8 CV)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (400 mg, 1.78 mmol, 17.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 6

수소화나트륨 (51.36 mg, 2.14 mmol)을 건조 THF 10 ml 중에 현탁시켰다. 건조 THF (2 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (400 mg, 1.78 mmol)의 용액을 적가하였다 (수조 냉각). 생성된 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 교반한 다음, 냉각시켰다 (0℃). 아이오도메탄 (304 mg, 2.14 mmol, 130 μL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어(SunFire) C18, 5 mkm, 19 mm x 100 mm; 이동상: 물-아세토니트릴, 30 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (29 mg, 122 μmol, 6.8% 수율)을 수득하였다.

단계 7

tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (29.0 mg, 121.7 μmol)을 실온에서 4M HCl/디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-메틸-1-(1,3-옥사졸-2-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (14 mg, 80.17 μmol, 83.3% 수율)을 수득하였다.

N-메틸-1-(1,3-옥사졸-5-일)시클로프로판-1-아민의 합성

단계 1

디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.75 g, 8.0 mmol)를 DCM (20 mL) 중 (1-(메틸아미노)시클로프로필)메탄올 히드로클로라이드 (1.0 g, 7.27 mmol) 및 트리에틸아민 (957 mg, 9.46 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 (¹H NMR에 의해 모니터링함), 혼합물을 물 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸카르바메이트 (1.2 g, 5.97 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.

단계 2

DCM (50 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸카르바메이트 (500.01 mg, 2.48 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (1.16 g, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결되었을 때 (¹H NMR에 의해 모니터링함), 혼합물을 NaHCO₃ 및 Na₂S₂O₃의 수용액에 부은 다음, 유기 상이 투명해질 때까지 (~ 1 h) 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 N-(1-포르밀시클로프로필)-N-메틸카르바메이트 (620 mg, 3.11 mmol)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3

tert-부틸 N-(1-포르밀시클로프로필)-N-메틸카르바메이트 (477 mg, 2.39 mmol)를 건조 메탄올 (50 mL) 중 1-이소시아노메탄술포닐-4-메틸벤젠 (514 mg, 2.63 mmol)와 혼합한 후, 탄산칼륨 (695 mg, 5.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 두었다. 이어서, 증류수 (20 mL)를 뜨거운 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (40 g SiO₂, 클로로포름/아세토니트릴, 0→20%의 아세토니트릴 포함, 유량 = 40 mL/분)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (400.0 mg, 1.68 mmol, 70.1% 수율)을 수득하였다.

단계 4

tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,3-옥사졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (370 mg, 1.55 mmol)를 TFA (5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응이 완결되었을 때 (반응 혼합물의 LCMS에 의해 모니터링함), 과량의 TFA를 증발시켜 N-메틸-1-(1,3-옥사졸-5-일)시클로프로판-1-아민 트리플루오로아세테이트 (360 mg, 2.1 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.

N-메틸-1-(1,3-옥사졸-4-일)시클로프로판-1-아민의 합성

단계 1

Et₂O (220 mL) 중 1,3-옥사졸-4-카르보니트릴 (4.0 g, 42.52 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭시드 (13.29 g, 46.77 mmol)의 냉각된 (-70℃) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (11.9 g, 89.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 10분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 삼플루오린화붕소-디에틸 에테레이트 (12.07 g, 85.04 mmol, 10.73 ml)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl (100 mL) 및 에테르 (200 mL)를 첨가하였다. NaOH (10% aq, 200 mL)을 생성된 2개의 투명한 상에 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (46.4 g, 212.59 mmol, 48.84 ml)를 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르 300 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 점성 황색 오일을 수득하였으며, 이는 주로 목적 생성물 및 Boc₂O로 이루어졌다 (1H NMR에 의해 나타냄). 이 오일을 디옥산 100 mL 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물 200 mL 중 2-아미노아세트산 (15.96 g, 212.59 mmol) 및 탄산나트륨 (22.53 g, 212.59 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 모든 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 300 mL와 MTBE 150 mL사이에 분배하였다. 유기 상을 물, 염수 50 mL로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[1-(1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]카르바메이트 (7.2 g, 32.11 mmol, 75.5% 수율)을 담황색 결정질 고체로서 수득하였다.

단계 2

DMF 50 mL 중 tert-부틸 N-[1-(1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]카르바메이트 (2.0 g, 8.92 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 321.02 mg, 13.38 mmol)을, 25℃ 미만의 온도를 유지시키면서 (수냉조), 조금씩 첨가하였다. 기체 발생이 완결된 후, 아이오도메탄 (3.16 g, 22.29 mmol, 1.39 ml)을 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 150 mL로 추출하였다. 유기 상을 물 (2 x 100 mL), 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]카르바메이트 (2.15 g, 90.0% 순도, 8.12 mmol, 91.1% 수율)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.

단계 3

tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]카르바메이트 (2.15 g, 9.02 mmol)를 실온에서 4M HCl/디옥산 50 mL 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 50 mL로 희석하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에테르 20 mL로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-메틸-1-(1,3-옥사졸-4-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (1.32 g, 7.56 mmol, 83.8% 수율)을 담황색 분말로서 수득하였다.

N-메틸-1-(1,2-옥사졸-5-일)시클로프로판-1-아민의 합성

단계 1

실온에서 건조 DCM (300 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노시클로프로판-1-카르복실산 (6.0 g, 27.88 mmol)의 용액에 1-(1H-이미다졸-1-카르보닐)-1H-이미다졸 (6.78 g, 41.82 mmol)을 첨가하였다. 기체 발생이 완결되었을 때 (~20 분), 메톡시(메틸)아민 히드로클로라이드 (6.8 g, 69.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 석유 에테르 (300 mL)로 희석하고, 물 (3 x 300 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-1-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로프로필-N-메틸카르바메이트 (3.95 g, 96.0% 순도, 14.7 mmol, 52.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2

아르곤 분위기 하에 실온에서 THF 100 mL 중 tert-부틸 N-1-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로프로필-N-메틸카르바메이트 (3.77 g, 14.6 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (5.22 g, 43.8 mmol, 13.7 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 200 mL와 MTBE 200 mL사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수 100 mL로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-(1-아세틸시클로프로필)-N-메틸카르바메이트 (2.71 g, 96.0% 순도, 12.2 mmol, 83.6% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.

단계 3

tert-부틸 N-(1-아세틸시클로프로필)-N-메틸카르바메이트 (2.71 g, 12.71 mmol)를 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일 6.65 g을 수득하였다. 이 오일 2 g을 플래쉬 크로마토그래피 (40g SiO₂, 석유 에테르/MTBE, 15~100%의 MTBE 포함 및 MTBE/메탄올, 0~15%의 메탄올 포함 , 유량 = 40 mL/분, Rv = 21.5 CV)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-1-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]시클로프로필-N-메틸카르바메이트 (580 mg, 2.16 mmol)를 무색 액체로서 수득하였다.

단계 4

건조 메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 N-1-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]시클로프로필-N-메틸카르바메이트 (580.0 mg, 2.16 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (165 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,2-옥사졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (455 mg, 1.91 mmol, 88.3% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

단계 5

tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,2-옥사졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (455 mg, 1.91 mmol)를 실온에서 4M HCl/디옥산 10 mL 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 연화처리하였다. 수득된 연갈색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 N-메틸-1-(1,2-옥사졸-5-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (210.0 mg, 1.2 mmol, 63.1% 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다.

N-메틸-1-(1,2-옥사졸-3-일)시클로프로판-1-아민의 합성

단계 1

Et₂O (200 mL) 중 1,2-옥사졸-3-카르보니트릴 (4.0 g, 42.5 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭시드 (13.3 g, 46.8 mmol)의 냉각된 (-70℃) 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (11.9 g, 89.3 mmol, 26.3 ml)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -70℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 이어서, 삼플루오린화붕소-디에틸 에테레이트 (12.1 g, 85.1 mmol, 10.7 ml)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1N HCl (100 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하였다. NaOH (10% aq, 200 mL)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (46.4 g, 212 mmol, 48.9 ml)를 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 점성 황색 오일을 수득하였으며, 이는 주로 목적 생성물 및 Boc₂O로 이루어졌다. 이 오일을 디옥산 50 mL 중에 용해시켰다. 이 용액에 물 100 ml 중 2-아미노아세트산 (15.96 g, 212.66 mmol) 및 탄산나트륨 (22.54 g, 212.66 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 300 ml와 MTBE 150 ml사이에 분배하였다. 유기 상을 물, 염수 5 mL로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[1-(1,2-옥사졸-3-일)시클로프로필]카르바메이트 (6.0 g, 26.8 mmol, 62.9% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

수소화나트륨 (67 mg, 2.81 mmol)을 건조 THF 10 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 건조 THF 2 mL 중 tert-부틸 N-[1-(1,2-옥사졸-3-일)시클로프로필]카르바메이트 (524 mg, 2.34 mmol)의 용액을 적가하였다 (수조 냉각). 생성된 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 아이오도메탄 (498 mg, 3.51 mmol, 220 μL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,2-옥사졸-3-일)시클로프로필]카르바메이트 (537 mg, 2.25 mmol, 96.4% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

단계 3

tert-부틸 N-메틸-N-[1-(1,2-옥사졸-3-일)시클로프로필]카르바메이트 (536 mg, 2.25 mmol)를 건조 DCM 50ml 중에 용해시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산 (770 mg, 6.75 mmol, 520 μl)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-메틸-1-(1,2-옥사졸-3-일)시클로프로판-1-아민 (64 mg, 463 μmol, 20.6% 수율)을 수득하였다.

N-메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-아민의 합성

단계 1

1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (1.5 g, 8.54 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.05 g, 9.39 mmol, 2.16 mL)를 디클로로메탄 (50 mL) 중에서 혼합하고, 트리에틸아민 (949.0 mg, 9.38 mmol, 1.31 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 tert-부틸 N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.61 g, 6.72 mmol, 78.9% 수율)을 수득하였다.

단계 2

수소화나트륨 (209.7 mg, 8.74 mmol)을 건조 THF (10 mL) 중에 현탁시켰다. 건조 THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.61 g, 6.72 mmol)의 용액을 적가하였다 (수조 냉각). 생성된 혼합물을 기체 방출이 완결될 때까지 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 아이오도메탄 (1.05 g, 7.4 mmol, 460.0 μL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 붓고, CH₂Cl₂ 20 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 (1.56 g)을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/MTBE (100/0→50/50의 구배)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (914.0 mg, 3.61 mmol, 53.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 3

tert-부틸 N-메틸-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트 (914.0 mg, 3.61 mmol)를 건조 DCM 50 ml 중에 용해시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.06 g, 18.04 mmol, 1.39 mL)을 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-메틸-1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-아민 트리플루오로아세테이트 (522.0 mg, 1.95 mmol, 54.1% 수율)를 수득하였다

1-아미노-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드의 합성

단계 1

1-(1H-이미다졸-1-카르보닐)-1H-이미다졸 (2.42 g, 14.9 mmol)을 실온에서 건조 THF 10 mL 중 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로판카르복실산 (2.0 g, 9.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 기체 방출이 완결되었을 때 (~20 분), 메탄아민의 용액 (50 mL, 메탄올 중 20% 용액)을 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (30 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[1-(메틸카르바모일)시클로프로필]카르바메이트 (1.9 g, 8.89 mmol, 89.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2

tert-부틸 N-[1-(메틸카르바모일)시클로프로필]카르바메이트 (1.9 g, 8.89 mmol)를 디옥산 중 4M HCl의 25 mL 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-아미노-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1.29 g, 8.58 mmol, 96.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

N-메틸-1-(옥솔란-2-일)시클로프로판-1-아민의 합성

단계 1

건조 DCM (10 ml) 중 1-(옥솔란-2-일)시클로프로판-1-아민 (669 mg, 5.26 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.15 g, 5.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 N-[1-(옥솔란-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.19 g, 95.0% 순도, 4.97 mmol, 94.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2

냉각된 (0℃)에 건조 THF (20mL) 중 수소화나트륨 (0.376g, 15.7mmol)의 교반 현탁액에 THF (5ml) 중 tert-부틸 N-[1-(옥솔란-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.19 g, 5.23 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시켰다. 아이오도메탄 (2.23 g, 15.7 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (20 mL)에 조심스럽게 붓고, EtOAc (3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(옥솔란-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.0 g, 4.14 mmol, 79.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3

건조 DCM (5 ml) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[1-(옥솔란-2-일)시클로프로필]카르바메이트 (1.0 g, 4.14 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.36 g, 20.7 mmol, 1.6 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 공증발시키고, 진공 하에 건조시켜 N-메틸-1-(옥솔란-2-일)시클로프로판-1-아민 트리플루오로아세테이트 (580 mg, 2.39 mmol, 99.1% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.

7-플루오로-4-아자스피로[2.5]옥탄의 합성

단계 1

건조 DCM (30mL) 중 4-아자스피로[2.5]옥탄-7-올 히드로클로라이드 (1.06 g, 6.48 mmol)의 교반 현탁액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.41 g, 6.48 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (655 mg, 6.48 mmol, 900.0 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MTBE (30mL)로 희석하고, 트리에틸아민 히드로클로라이드의 침전물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 tert-부틸 7-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (1.45 g, 6.38 mmol, 98.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2

아르곤 하에 건조 DCM (25ml) 중 tert-부틸 7-히드록시-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (1.45 g, 6.37 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 4-모르폴리닐황 트리플루오라이드 (2.46 g, 14.0 mmol, 1.71 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30ml) 중에 용해시키고, 과망가니즈산칼륨의 포화 수성 용액 (50ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc 9:1을 사용하여 정제하여 tert-부틸 7-플루오로-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (290 mg, 1.26 mmol, 19.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3

DCM (5mL) 중 tert-부틸 7-플루오로-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (290.0 mg, 1.26 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 농축 잔류물을 감압 하에 건조시켜 7-플루오로-4-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드 (209 mg, 92.0% 순도, 1.16 mmol, quan. 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

4-아자스피로[2.6]노난의 합성

단계 1

THF (15 mL) 중 아제판-2-온 (681 mg, 6.02 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (159 mg, 6.62 mmol)을 조금씩, 25℃ 미만의 온도를 유지시키면서, 첨가하였다. 기체 발생이 멈추었을 때, (브로모메틸)벤젠 (1.13 g, 6.62 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액 5 mL로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 40 mL와 MTBE 30 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (2x30 mL), 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-벤질아제판-2-온 (1.3 g, 86.0% 순도, 5.5 mmol, 91.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2

무수 THF (78 mL) 중 1-벤질아제판-2-온 (800 mg, 3.94 mmol) 및 티타늄 테트라이소프로폭시드 (4.47 g, 15.7 mmol, 4.66 mL)의 격렬히 교반되는 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (4.2 g, 31.5 mmol, 9.26 mL)를 첨가하고, 건조 THF 30 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였고, 생성된 혼합물을, 색상이 갈색-흑색으로부터 백색-황색으로 변할 때까지 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 15% 수성 NaOH 용액을 첨가하여 염기성화 (pH >11)하고, Et₂O (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 (636 mg)을 HPLC에 의해 정제하여 4-벤질-4-아자스피로[2.6]노난 (176.0 mg, 817.33 μmol, 20.8% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.

단계 3

4-벤질-4-아자스피로[2.6]노난 (175 mg, 813 μmol)을 메탄올 중 1 M HCl 용액 2 mL 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고 건조 메탄올로 3회 재증발시켜 과량의 HCl을 제거하였다. 잔류물을 건조 메탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 사전에 물로부터 건조된 10% Pd/C 25 mg을 생성된 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 H₂의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 (1H NMR에 의해 평가됨), 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-아자스피로[2.6]노난 히드로클로라이드 (87.0 mg, 538 μmol, 66.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 1 및 2 - 의도적으로 비워둠

실시예 3

5-[4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.85 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.14 - 4.54 (m, 3H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.04 - 2.79 (m, 4H).

실시예 4

5-[4-(디플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.75 분, m/z 416 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.60 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 3H), 4.06 - 3.78 (m, 3H), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 3.07 - 2.77 (m, 4H).

실시예 5

5-[4-(1,1-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.86 분, m/z 430 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.22 - 4.53 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.69 - 3.39 (m, 4H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H).

실시예 6

5-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.91 분, m/z 420 / 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.08 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.12 - 4.39 (m, 3H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.07 - 2.70 (m, 4H).

실시예 7

5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.78 분, m/z 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.55 (m, 3H), 4.04 - 3.79 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).

실시예 8

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5-(4,5,6-트리플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.89 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.10 - 4.60 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H).

실시예 9

5-(4-에틸-7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.95 분, m/z 414 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 10

5-(4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.97 분, m/z 414 [M+H]⁺

실시예 11

4,5,6-트리플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.26 분, m/z 404 [M+H]⁺

실시예 12

4-에틸-6-플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.35 분, m/z 396 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.21 - 12.81 (m, 1H), 11.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.55 - 4.65 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.05 - 2.71 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 13

4-클로로-5-플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.26 분, m/z 402 / 404 [M+H]⁺

실시예 14

5,6-디플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.14 분, m/z 386 [M+H]⁺

실시예 15

6-브로모-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.28 분, m/z 428 / 430 [M+H]⁺

실시예 16

6-클로로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.23 분, m/z 384 / 386 [M+H]⁺

실시예 17

4,7-디플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.12 분, m/z 386 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.21 - 12.82 (m, 1H), 12.48 (s, 1H), 9.39 - 9.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 5.21 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H).

실시예 18

4-에틸-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.28 분, m/z 378 [M+H]⁺

실시예 19

4-클로로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.23 분, m/z 384 / 386 [M+H]⁺

실시예 20

4,6-디플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.18 분, m/z 386 [M+H]⁺

실시예 21

2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.32 분, m/z 418 [M+H]⁺

실시예 22

4,5-디플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.15 분, m/z 386 [M+H]⁺

실시예 23

4-메틸-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.13 분, m/z 364 [M+H]⁺

실시예 24 - 의도적으로 비워둠

실시예 25

4-에틸-5-플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.38 분, m/z 396 [M+H]⁺

실시예 26

6-플루오로-4-메틸-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.2 분, m/z 382 [M+H]⁺

실시예 27

5-[4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.96 분, m/z 450 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.95 - 11.39 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.38 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 2.79 (m, 4H), 2.09 (t, J = 18.9 Hz, 3H).

실시예 28

5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.81 분, m/z 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 4.58 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H).

실시예 29

5-(6-브로모-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.9 분, m/z 446 / 448 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 - 4.63 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.62 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).

실시예 30

5-(4-브로모-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.87 분, m/z 446 / 448 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.08 - 4.56 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.05 - 2.76 (m, 4H).

실시예 31

2-메틸-2-(메틸아미노)프로필 5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트

Rt (방법 B) 2.35 분, m/z 396 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 - 4.76 (m, 2H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).

실시예 32

[1-(메틸아미노)시클로프로필]메틸 5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트

Rt (방법 A) 2.95 분, m/z 394 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.91 - 13.13 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.33 - 4.62 (m, 2H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.56 (s, 4H).

실시예 33

N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.81 분, m/z 394 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.19 - 4.50 (m, 3H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 0.95 - 0.41 (m, 4H).

실시예 34

1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]-3-메틸아제티딘-3-올

Rt (방법 A) 2.68 분, m/z 380 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.17 - 4.60 (m, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).

실시예 35

4-클로로-6-플루오로-2-[4-메틸-3-(1,3-티아졸-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.46 분, m/z 416 /418 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 9.35 - 9.07 (m, 1H), 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.08 - 5.94 (m, 1H), 4.73 - 4.41 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.75 (m, 2H), 1.71 - 1.36 (m, 3H).

실시예 36

2-[4-메틸-3-(1,3-티아졸-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.14 분, m/z 364 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.93 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.40 - 9.07 (m, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 2.71 (m, 2H), 1.79 - 1.36 (m, 3H).

실시예 37

4-클로로-6-플루오로-2-[6-메틸-3-(1,3-티아졸-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.42 분, m/z 416 /418 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.10 (m, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 1H), 2.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 38

2-[6-메틸-3-(1,3-티아졸-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.09 분, m/z 364 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.94 - 4.03 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 39

2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]아제티딘-3-일}프로판-2-올

Rt (방법 A) 2.79 분, m/z 408 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.03 (s, 6H).

실시예 40

1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]아제티딘-3-올

Rt (방법 A) 2.61 분, m/z 366 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.23 - 4.70 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 2H).

실시예 41

N-(2-히드록시프로필)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.7 분, m/z 382 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.48 (m, 3H), 4.09 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 1.13 - 0.88 (m, 3H). 이형태체의 혼합물이 관찰되었음.

실시예 42

N-(1-히드록시프로판-2-일)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.69 분, m/z 382 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.15 - 4.48 (m, 4H), 4.15 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.68 (m, 4H), 1.20 - 0.92 (m, 3H). 이형태체의 혼합물이 관찰되었음.

실시예 43

N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.76 분, m/z 396 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.44 (m, 3H), 4.10 - 3.82 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 1.17 - 0.92 (m, 6H). 이형태체의 혼합물이 관찰되었음.

실시예 44

2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]아제티딘-3-일}에탄-1-올

Rt (방법 A) 2.67 분, m/z 394 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.68 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 4H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H).

실시예 45

{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]아제티딘-3-일}메탄올

Rt (방법 A) 2.64 분, m/z 380 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.62 (m, 3H), 4.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.02 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H).

실시예 46

4-클로로-6-플루오로-2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.32 분, m/z 402 / 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.39 - 12.72 (m, 1H), 12.12 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 - 4.75 (m, 2H), 4.16 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 2.72 (m, 2H).

실시예 47

2-[3-(1,3-티아졸-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3,00 분, m/z 350 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.48 - 12.48 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.39 - 4.66 (m, 2H), 4.33 - 3.76 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 2H).

실시예 48

2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}에틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트

Rt (방법 A) 2.88 분, m/z 467 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 5H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 6H)

실시예 49

5-[6-플루오로-4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.5 분, m/z 428 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 5.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 5.07 - 4.63 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

실시예 50

N-(2-히드록시에틸)-5-[4-(1-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.4 분, m/z 410 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.66 - 3.35 (m, 4H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H),.

실시예 51

5-(4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.88 분, m/z 420 /422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.12 - 4.56 (m, 3H), 4.16 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 2.75 (m, 4H).

실시예 52

5-(4,5-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.79 분, m/z 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.57 (m, 3H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.66 - 3.36 (m, 4H), 3.10 - 2.72 (m, 4H).

실시예 53

5-(4,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.75 분, m/z 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 4.99 - 4.57 (m, 3H), 4.03 - 3.69 (m, 3H), 3.71 - 3.35 (m, 4H), 3.10 - 2.73 (m, 4H).

실시예 54

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.79 분, m/z 382 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 3.03 - 2.78 (m, 4H).

실시예 55

프로판-2-일 (2S)-2-({[2-({N-메틸-1-[5-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]포름아미도}옥시)에톡시](페녹시)포스포릴}아미노)프로파노에이트

Rt (방법 A) 3.47 분, m/z 667 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.17 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.17 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.42 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)

실시예 56

프로판-2-일 (2S)-2-({[2-({1-[5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}옥시)에톡시](페녹시)포스포릴}아미노)프로파노에이트

Rt (방법 A) 3.54 분, m/z 687 / 689 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.13 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.16 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H) 3.40 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)

실시예 57

5-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.84 분, m/z 402 / 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 - 4.58 (m, 3H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 4H).

실시예 58

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.81 분, m/z 402 / 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.93 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.09 - 4.61 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.74 (m, 4H).

실시예 59

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.92 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 4H).

실시예 60

5-(4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.91 분, m/z 420 / 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H).

실시예 61

5-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.81 분, m/z 400 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 - 4.50 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H)- 하나의 피크 (3H)가 DMSO 신호와 일치함.

실시예 62

5-(4-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.87 분, m/z 396 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.28 - 4.51 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 63

N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.74 분, m/z 382 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.09 - 4.48 (m, 3H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H)- 하나의 신호 (3H)가 DMSO 신호와 일치함.

실시예 64

프로판-2-일 (2S)-2-({[2-({1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}옥시)에톡시](페녹시)포스포릴}아미노)프로파노에이트

Rt (방법 A) 3.37 분, m/z 653 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.17 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.13 - 4.59 (m, 3H), 4.27 - 4.08 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.43 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 9H).

실시예 65 - 의도적으로 비워둠

실시예 66

프로판-2-일 (2S)-2-{[(3-{1-[5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}프로폭시)(페녹시)포스포릴]아미노}프로파노에이트

Rt (방법 A) 3.51 분, m/z 685 / 687 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 3H), 3.98 - 3.75 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 9H) (하나의 신호 (2H)가 물 신호와 일치함).

실시예 67

프로판-2-일 (2S)-2-{[(2-{1-[5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}에톡시)(페녹시)포스포릴]아미노}프로파노에이트

Rt (방법 A) 3.46 분, m/z 671 / 673 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 9H)

실시예 68

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

Rt (방법 A) 2,58 분, m/z 268 [M+H]⁺

실시예 69

5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

Rt (방법 A) 2,80 분, m/z 304 [M+H]⁺

실시예 70

프로판-2-일 (2S)-2-{[(3-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}프로폭시)(페녹시)포스포릴]아미노}프로파노에이트

Rt (방법 A) 3.35 분, m/z 651 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 3H), 3.99 - 3.73 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 9H) (하나의 신호 (2H)가 물 신호와 일치함).

실시예 71

프로판-2-일 (2S)-2-{[(2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}에톡시)(페녹시)포스포릴]아미노}프로파노에이트

Rt (방법 D) 3.29 분, m/z 637 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.08 (m, 1H), 11.62 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.00 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.13 - 4.53 (m, 3H), 4.17 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 1.22 - 1.09 (m, 9H)

실시예 72 및 73 - 의도적으로 비워둠

실시예 74

N-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸메탄술폰아미드

Rt (방법 D) 2.78 분, m/z 374 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.08 - 4.35 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 - 2.78 (m, 5H).

실시예 75

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N,N-디메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민

Rt (방법 D) 2.73 분, m/z 310 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.75 - 11.40 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.77 (m, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 8H).

실시예 76 내지 78 - 의도적으로 비워둠

실시예 79

N-(시클로프로필메틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민

Rt (방법 D) 2.9 분, m/z 336 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.86 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 3.75 (m, 2H), 3.02 - 2.57 (m, 4H), 1.16 - 0.93 (m, 1H), 0.50 - 0.31 (m, 2H), 0.27 - 0.07 (m, 2H).

실시예 80

N-에틸-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민

Rt (방법 D) 2.72 분, m/z 310 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.80 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.58 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 81

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[(옥산-4-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민

Rt (방법 D) 2.75 분, m/z 380 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.61 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.85 - 4.26 (m, 2H), 4.05 - 3.73 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.30 - 1.01 (m, 2H).

실시예 82

N-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]메탄술폰아미드

Rt (방법 D) 2.2 분, m/z 360 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.45 (bs, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.37 (m, 2H), 4.11 - 3.80 (m, 2H), 3.19 - 2.63 (m, 5H).

실시예 83

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.01 분, m/z 407 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.64 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H).

실시예 84

2-{2H,4H,5H,6H,7H,8H-피라졸로[3,4-d]아제핀-6-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.85 분, m/z 281 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.33 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.13 - 3.69 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H).

실시예 85

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(옥산-4-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.82 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.51 (m, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.62 (m, 3H), 3.32 - 2.71 (m, 8H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.58 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 0.96 (m, 2H).

실시예 86 - 의도적으로 비워둠

실시예 87

N-시클로헥실-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.28 분, m/z 392 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.59 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.56 (m, 1H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 1H).

실시예 88 - 의도적으로 비워둠

실시예 89

1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]아제티딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.55 분, m/z 393 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.20 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.18 - 3.78 (m, 4H), 2.99 - 2.76 (m, 2H). 하나의 신호 (1H)가 물 신호와 일치함.

실시예 90 - 의도적으로 비워둠

실시예 91

N-벤질-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민

Rt (방법 D) 3.09 분, m/z 372 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1H), 11.51 - 9.61 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 7H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 2.92 - 2.62 (m, 2H).

실시예 92 내지 94 - 의도적으로 비워둠

실시예 95

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(옥솔란-3-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.77 분, m/z 408 [M+H]⁺

실시예 96

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[(옥솔란-3-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.77 분, m/z 394 [M+H]⁺

실시예 97

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(옥솔란-2-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.86 분, m/z 408 [M+H]⁺

실시예 98

2-[3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.68 분, m/z 393 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.18 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.45 (m, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).

실시예 99

2-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.88 분, m/z 364 [M+H]⁺

실시예 100

N-(2-히드록시에틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.59 분, m/z 368 [M+H]⁺

실시예 101

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-메탄술포닐에틸)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.69 분, m/z 416 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.15 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.57 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.36 - 3.14 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H). 하나의 신호 (2H)가 물 신호와 일치함.

실시예 102

N-(3-히드록시프로필)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.63 분, m/z 382 [M+H]⁺

실시예 103

N-에틸-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.84 분, m/z 352 [M+H]⁺

실시예 104

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.76 분, m/z 368 [M+H]⁺

실시예 105

N-(3-히드록시프로필)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.61 분, m/z 368 [M+H]⁺

실시예 106

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.59 분, m/z 310 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.68 (m, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 2H).

실시예 107

N-(2-히드록시에틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.58 분, m/z 354 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 3H), 3.98 (bs, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H).

실시예 108

2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.72 분, m/z 380 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.27 - 4.50 (m, 2H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 6H), 3.02 - 2.75 (m, 2H).

실시예 109

N-에틸-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.81 분, m/z 338 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.22 - 4.66 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 3H).

실시예 110

1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]아제티딘-3-카르복실산

Rt (방법 A) 2.2 분, m/z 394 [M+H]⁺

실시예 111

메틸 1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]아제티딘-3-카르복실레이트

Rt (방법 A) 2.84 분, m/z 408 [M+H]⁺

실시예 112

2-[3-(피페리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.97 분, m/z 378 [M+H]⁺

실시예 113

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3 분, m/z 388 / 390 [M+H]⁺

실시예 114

4-플루오로-2-{1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.83 분, m/z 285 [M+H]⁺

실시예 115

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민

Rt (방법 A) 2.55 분, m/z 282 [M+H]⁺

실시예 116

2-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.97 분, m/z 349 [M+H]⁺

실시예 117

11-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-4,5,11-트리아자트리시클로[6.2.1.0^2,6]운데카-2(6),3-디엔

Rt (방법 A) 3.01 분, m/z 329 [M+H]⁺

실시예 118

[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]메탄올

Rt (방법 A) 2.58 분, m/z 297 [M+H]⁺

실시예 119

6-브로모-2-{1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.3 분, m/z 345/347 [M+H]⁺

실시예 120

7-클로로-2-{1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.21 분, m/z 301/303 [M+H]⁺

실시예 121 - 의도적으로 비워둠

실시예 122

5-클로로-2-{1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.22 분, m/z 301/303 [M+H]⁺

실시예 123

11-(1H-인돌-2-카르보닐)-4,5,11-트리아자트리시클로[6.2.1.0^2,6]운데카-2(6),3-디엔

Rt (방법 A) 3.34 분, m/z 293 [M+H]⁺

실시예 124

2-[3-(피라졸리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.99 분, m/z 365 [M+H]⁺

실시예 125

5-(4,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.21 분, m/z 390 [M+H]⁺

실시예 126

5-(4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.41 분, m/z 406/408 [M+H]⁺

실시예 127

5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.26 분, m/z 390 [M+H]⁺

실시예 128

5-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.3 분, m/z 386 [M+H]⁺

실시예 129

N-메톡시-N-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.38 분, m/z 422 [M+H]⁺

실시예 130 - 의도적으로 비워둠

실시예 131

N-메톡시-N-메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.18 분, m/z 368 [M+H]⁺

실시예 132

메틸 1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-카르복실레이트

Rt (방법 B) 2.92 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.53(m, 3H), 4.52 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.75 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 2H).

실시예 133

2-[3-(1,2-옥사졸리딘-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.09 분, m/z 356 [M+H]⁺

실시예 134 - 의도적으로 비워둠

실시예 135

6-플루오로-4-메틸-2-{1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.07 분, m/z 299 [M+H]⁺

실시예 136

4-메틸-2-{1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.02 분, m/z 281 [M+H]⁺

실시예 137 - 의도적으로 비워둠

실시예 138

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메톡시-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.07 분, m/z 354 [M+H]⁺

실시예 139

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산

Rt (방법 A) 2.2 분, m/z 311 [M+H]⁺

실시예 140

에틸 5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실레이트

Rt (방법 A) 3.12 분, m/z 339 [M+H]⁺

실시예 141 - 의도적으로 비워둠

실시예 142

4-클로로-6-플루오로-2-{1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.17 분, m/z 319/321 [M+H]⁺

실시예 143

N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.76 분, m/z 396 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.85 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 2.72 (m, 4H), 1.16 - 0.95 (m, 6H).

실시예 144

5-[4-(1,1-디플루오로에틸)-7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.91 분, m/z 448 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 3H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H).

실시예 145

1-{4-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피페라진-1-일}에탄-1-온

Rt (방법 A) 2.65 분, m/z 421 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 - 4.59 (m, 2H), 4.24 - 3.85 (m, 4H), 3.73 - 3.44 (m, 6H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.02 (s, 3H).

실시예 146

2-{3-[(2R,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.27 분, m/z 406 [M+H]⁺

실시예 147

2-{3-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.12 분, m/z 392 [M+H]⁺

실시예 148

2-{3-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.12 분, m/z 392 [M+H]⁺

실시예 149

N-(2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}에틸)아세트아미드

Rt (방법 A) 2.58 분, m/z 409 [M+H]⁺

실시예 150

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-메탄술포닐에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.72 분, m/z 430 [M+H]⁺

실시예 151

2-(3-{5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.38 분, m/z 404 [M+H]⁺

실시예 152

2-{3-[(3aR,6aR)-헥사히드로-2H-푸로[2,3-c]피롤-5-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.81 분, m/z 406 [M+H]⁺

실시예 153

2-(3-{헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.77 분, m/z 406 [M+H]⁺

실시예 154

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.14 분, m/z 422 [M+H]⁺

실시예 155

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.00 분, m/z 408 [M+H]⁺

실시예 156

(3R)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-3-올

Rt (방법 A) 2.61 분, m/z 380 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.66 (m, 3H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.97 - 1.67 (m, 2H).

실시예 157

(3S)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-3-올

Rt (방법 A) 2.61 분, m/z 380 [M+H]⁺

실시예 158

4-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온

Rt (방법 A) 2.79 분, m/z 428 [M+H]⁺

실시예 159

2-[3-(티오모르폴린-4-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.01 분, m/z 396 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.11 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.70 (m, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 4H).

실시예 160

2-[3-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.86 분, m/z 408 [M+H]⁺

실시예 161

(3R)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-3-올

Rt (방법 A) 2.68 분, m/z 394 [M+H]⁺

실시예 162

(3S)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-3-올

Rt (방법 A) 2.69 분, m/z 394 [M+H]⁺

실시예 163

1-{4-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]-3,3-디메틸피페라진-1-일}에탄-1-온

Rt (방법 A) 2.76 분, m/z 449 [M+H]⁺

실시예 164

1-{4-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]-3-메틸피페라진-1-일}에탄-1-온

Rt (방법 A) 2.7 분, m/z 435 [M+H]⁺

실시예 165

2-[3-(2,2-디메틸피페리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.29 분, m/z 406 [M+H]⁺

실시예 166

5-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.01 분, m/z 426 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.83 (m, 4H).

실시예 167

2-{3-시클로부틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.16 분, m/z 321 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.32 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.99 - 4.45 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H).

실시예 168

2-(3-{1-메틸-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 B) 2.83 분, m/z 416 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 4H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.05 - 2.69 (m, 2H).

실시예 169

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.77 분, m/z 421 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.66 - 11.60 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.15 (m, 3H), 4.12 - 3.82 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.38 (m, 2H).

실시예 170

N-시클로헥실-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.29 분, m/z 406 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.21 (m, 3H), 4.09 - 3.85

(m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 1.88 - 0.94 (m, 11H).

실시예 171

tert-부틸 2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}아세테이트

Rt (방법 A) 3.24 분, m/z 438 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.64 - 12.49 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.59 (m, 3H), 4.16 - 3.88 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).

실시예 172

5-[4-(디플루오로메틸)-7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.8 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.47 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.01 - 4.53 (m, 3H), 4.08 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.38 (m, 4H), 3.15 - 2.75 (m, 4H).

실시예 173

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.68 분, m/z 422 [M+H]⁺

실시예 174

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.69 분, m/z 422 [M+H]⁺

실시예 175

[(±)-3-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일]메탄올

Rt (방법 A) 2.67 분, m/z 406 [M+H]⁺

실시예 176

(±)-3-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-올

Rt (방법 A) 2.65 분, m/z 392 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 5.16 - 4.55 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.73 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H).

실시예 177

암모늄 2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}에탄-1-술포네이트

Rt (방법 A) 2.27 분, m/z 432 [M+H]⁺

실시예 178

N-벤질-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.26 분, m/z 414 [M+H]⁺

실시예 179 - 의도적으로 비워둠

실시예 180

[(2S)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올

Rt (방법 A) 2.76 분, m/z 394 [M+H]⁺

실시예 181

2-(3-{1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.74 분, m/z 402 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.21 (s, 1H), 12.71 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.24 - 4.71 (m, 4H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 2H).

실시예 182

2-(3-{1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.78 분, m/z 406 [M+H]⁺

실시예 183

2-(3-{2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.75 분, m/z 406 [M+H]⁺

실시예 184

2-(3-{4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.21 분, m/z 390 [M+H]⁺

실시예 185

N-에틸-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(옥세탄-3-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.82 분, m/z 394 [M+H]⁺

실시예 186

2-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.11 분, m/z 400 [M+H]⁺

실시예 187

2-[3-(3,3-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.11 분, m/z 414 [M+H]⁺

실시예 188

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(옥세탄-3-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.7 분, m/z 380 [M+H]⁺

실시예 189

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(옥솔란-3-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.77 분, m/z 394 [M+H]⁺

실시예 190

2-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.13 분, m/z 414 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.57 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 4H).

실시예 191

tert-부틸 N-[(3R)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트

Rt (방법 A) 3.14 분, m/z 479 [M+H]⁺

실시예 192

N-[(±)-2-히드록시시클로헥실]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.93 분, m/z 422 [M+H]⁺

실시예 193

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(옥산-3-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.88 분, m/z 408 [M+H]⁺

실시예 194

tert-부틸 N-[(3S)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트

Rt (방법 A) 3.14 분, m/z 479 [M+H]⁺

실시예 195

2-(3-{7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.81 분, m/z 406 [M+H]⁺

실시예 196

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-히드록시에톡시)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.99 분, m/z 418 / 420 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.28 - 4.58 (m, 2H), 4.12 - 3.87 (m, 4H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 3.00 - 2.76 (m, 2H).

실시예 197

N-(2-히드록시에톡시)-N-메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.89 분, m/z 398 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.62 - 11.98 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5.31 - 4.60 (m, 2H), 4.21 - 3.88 (m, 4H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H).

실시예 198

N-(2-히드록시에톡시)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.77 분, m/z 384 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.62 - 11.93 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.63 (m, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 4H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H).

실시예 199

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(옥산-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.79 분, m/z 408 [M+H]⁺

실시예 200

N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로헥실]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.91 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 11.81 - 11.46 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.42 (m, 3H), 4.35 - 3.83 (m, 3H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.73 (m, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.02 (m, 9H).

실시예 201

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-(2H₃)메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.92 분, m/z 411 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.27 - 12.86 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 - 4.61 (m, 2H), 4.52 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 0.92 - 0.50 (m, 4H).

실시예 202

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.81 분, m/z 394 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.21 - 12.92 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 4H).

실시예 203

2-[3-(시클로펜틸옥시)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.32 분, m/z 351 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.74 - 11.48 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.82 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.75 (m, 2H), 2.96 - 2.58 (m, 2H), 1.91 - 1.44 (m, 8H).

실시예 204

5-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.00 분, m/z 426 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (m, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).

실시예 205

5-[4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐]-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.21 분, m/z 490 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.93 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.08 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 0.80 (m, 4H).

실시예 206

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-{1-[(2H₃)메톡시메틸]시클로프로필}-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 1.21 분, m/z 411 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.93 (d, J = 44.9 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 35.3 Hz, 4H).

실시예 207

N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 1.30 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.96 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (d, J = 35.9 Hz, 4H), 2.94 (d, J = 49.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.77 (d, J = 33.7 Hz, 4H).

실시예 208

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 1.38 분, m/z 436 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.90 (d, J = 56.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 88.7, 44.5 Hz, 8H).

실시예 209

2-{3-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)술포닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.18 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.36 - 13.13 (m, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.14 - 4.57 (m, 2H), 4.35 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 2H).

실시예 210

2-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.1 분, m/z 400 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.98 - 13.21 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.02 - 4.62 (m, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H).

실시예 211

2-{3-메탄술포닐-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.79 분, m/z 345 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.93 - 13.52 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06 - 2.90 (m, 2H).

실시예 212

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-술폰아미드

Rt (방법 A) 3.01 분, m/z 418 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.83 - 13.23 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.65 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 5H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 3H).

실시예 213 - 의도적으로 비워둠

실시예 214

2-(3-{4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-에틸-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.46 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.54 - 0.39 (m, 2H).

실시예 215

2-(3-{4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-클로로-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.53 분, m/z 442 / 444 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 6H), 0.55 - 0.43 (m, 2H).

실시예 216

2-(3-{4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-클로로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.48 분, m/z 424 / 426 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 4H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 0.57 - 0.41 (m, 2H).

실시예 217

4-클로로-2-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-5-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.34 분, m/z 452 / 454 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.22 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.16 - 4.65 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H).

실시예 218

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-올

Rt (방법 B) 2.45 분, m/z 283 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.81 - 10.84 (m, 2H), 10.34 - 9.02 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.93 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 2.91 - 2.62 (m, 2H).

실시예 219

{1-[N-메틸5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아미도]시클로프로필}메틸 벤조에이트

Rt (방법 A) 3.46 분, m/z 498 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 2H), 7.77 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 3.78 (m, 5H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 1.10 - 0.68 (m, 4H).

실시예 220

N-시클로프로필-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.9 분, m/z 350 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 4H).

실시예 221

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(1-페닐시클로프로필)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.02 분, m/z 440 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.31 - 12.71 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 6.94 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.48 (m, 2H), 4.21 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 3.13 - 2.70 (m, 3H), 1.46 - 1.07 (m, 4H).

실시예 222

2-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.12 분, m/z 386 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.25 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.89 (s, 2H).

실시예 223

2-[3-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.42 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.34 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 - 4.49 (m, 4H), 4.08 (d, J = 78.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 2H).

실시예 224

2-{3-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.95 분, m/z 382 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.0, 21.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.49 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.44 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.12 (d, J = 34.1 Hz, 2H).

실시예 225

2-{3-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.94 분, m/z 382 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.10 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.1, 21.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.46 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.31 - 1.80 (m, 2H).

실시예 226

메틸 2-{1-[N-메틸5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아미도]시클로프로필}아세테이트

Rt (방법 A) 2.98 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.38 (m, 2H), 4.16 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 4H).

실시예 227

2-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-4-에틸-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.44 분, m/z 446 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.47 - 12.98 (m, 1H), 11.81 - 11.60 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 5.17 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 228

2-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-4-에틸-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.38 분, m/z 428 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.21 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.16 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 229

4-클로로-2-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.41 분, m/z 452 /454 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.64 - 12.72 (m, 1H), 12.72 - 11.87 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.05 - 2.79 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H).

실시예 230

4-클로로-2-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.33 분, m/z 434 / 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.22 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 - 4.55 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H).

실시예 231

2-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-4,5-디플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.27 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.59 - 12.66 (m, 1H), 12.66 - 11.81 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.21 - 4.58 (m, 2H), 4.47 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H).

실시예 232

N-시클로프로필-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.93 분, m/z 364 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.24 - 2.69 (m, 6H), 0.70 - 0.45 (m, 4H).

실시예 233 내지 235 - 의도적으로 비워둠

실시예 236

1-{4-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}에탄-1-온

Rt (방법 A) 2.79 분, m/z 447 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.45 (m, 2H), 4.33 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.40 (m, 4H), 3.10 - 2.70 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.02 - 0.61 (m, 4H).

실시예 237

N-[1-(2-카르바모일에틸)시클로프로필]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.76 분, m/z 435 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.25 - 4.50 (m, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.06 - 2.61 (m, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 1H), 0.97 - 0.43 (m, 4H).

실시예 238

5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.92 분, m/z 430 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.51 - 4.51 (m, 3H), 4.17 - 3.47 (m, 4H), 3.11 - 2.75 (m, 4H), 0.97 - 0.37 (m, 4H). 하나의 신호 (1H)가 물 신호와 일치함.

실시예 239

5-(4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.99 분, m/z 446 / 448 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 - 4.50 (m, 3H), 4.09 - 3.47 (m, 4H), 3.14 - 2.74 (m, 4H), 0.94 - 0.44 (m, 4H). 하나의 신호 (1H)가 물 신호와 일치함.

실시예 240

5-(4,5-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.9 분, m/z 430 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.49 - 4.39 (m, 3H), 4.38 - 3.44 (m, 4H), 3.09 - 2.73 (m, 4H), 0.96 - 0.42 (m, 4H). 하나의 신호가 물 신호와 일치함.

실시예 241

5-(4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.03 분, m/z 446 / 448 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.49 - 12.59 (m, 1H), 12.54 - 11.82 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.37 - 4.49 (m, 3H), 4.28 - 3.46 (m, 4H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 0.76 (d, J = 42.1 Hz, 4H). 하나의 신호가 물 신호와 일치함.

실시예 242

5-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.99 분, m/z 446 / 448 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.35 - 12.78 (m, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.69 - 4.49 (m, 3H), 4.13 - 3.46 (m, 4H), 3.10 - 2.71 (m, 4H), 0.94 - 0.39 (m, 4H). 하나의 신호 (1H)가 물 신호와 일치함.

실시예 243

5-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.04 분, m/z 426 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 5.61 - 4.54 (m, 3H), 4.13 - 3.48 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.95 - 0.47 (m, 4H). 하나의 신호 (3H)가 DMSO 신호와 일치함.

실시예 244

3-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-N-메탄술포닐프로판아미드

Rt (방법 A) 2.34 분, m/z 471 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.58 - 12.78 (m, 1H), 12.51 - 11.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.58 (m, 2H), 4.20 - 3.82 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 2.73 (m, 7H), 2.60 - 2.54 (m, 1H).

실시예 245

3-{1-[N-메틸5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아미도]시클로프로필}프로판산

Rt (방법 B) 2.82 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.26 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 3.75 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.55 (m, 2H), 0.92 - 0.48 (m, 4H).

실시예 246

에틸 3-{1-[N-메틸5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아미도]시클로프로필}프로파노에이트

Rt (방법 A) 3.23 분, m/z 464 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.29 - 4.41 (m, 2H), 4.16 - 3.80 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.74 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.46 (m, 4H).

실시예 247

N-(시클로프로판술포닐)-3-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}프로판아미드

Rt (방법 B) 2.82 분, m/z 499 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.73 - 12.49 (m, 1H), 11.74 - 11.57 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.08 - 2.75 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.96 - 1.43 (m, 1H), 1.05 - 0.82 (m, 4H).

실시예 248

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(2-메톡시에틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.04 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.19 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 3.78 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 5H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.02 - 1.41 (m, 2H), 0.89 - 0.49 (m, 4H).

실시예 249

N-[3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.64 분, m/z 410 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.12 (s, 1H), 11.71 - 11.52 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.53 - 3.33 (m, 12H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.06 - 2.75 (m, 2H).

실시예 250

1-[N-메틸5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아미도]시클로프로판-1-카르복실산

Rt (방법 A) 2.77 분, m/z 408 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.26 - 12.79 (m, 1H), 12.42 (s, 1H), 11.71 - 11.53 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.47 (m, 2H), 4.32 - 3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.94 (d, J = 39.5 Hz, 4H), 1.58 - 0.78 (m, 5H).

실시예 251

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.83 분, m/z 394 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.48 (m, 4H), 4.44 - 3.80 (m, 4H), 3.23 - 2.75 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 3H).

실시예 252

N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.85 분, m/z 408 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.48 - 4.32 (m, 4H), 4.18 - 3.55 (m, 3H), 3.28 - 2.75 (m, 5H), 2.01 - 1.27 (m, 6H).

실시예 253

N-(2,3-디히드록시프로필)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.58 분, m/z 396 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.79 - 11.54 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.27 (m, 4H), 4.10 - 3.38 (m, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.10 - 2.78 (m, 4H).

실시예 254

N-[(1-히드록시시클로부틸)메틸]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.88 분, m/z 408 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.57 - 4.50 (m, 3H), 4.31 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1.5 H), 3.10 - 2.79 (m, 3.5H), 2.05 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.22 (m, 2H).

실시예 255

N-(2-에톡시에틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.95 분, m/z 396 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.28 - 4.43 (m, 2H), 4.23 - 3.79 (m, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 5H), 3.06 - 2.79 (m, 4H), 1.19 - 0.88 (m, 3H).

실시예 256

N-(2-시클로프로필-2-히드록시에틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.86 분, m/z 408 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.80 - 11.44 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.27 - 4.43 (m, 3H), 4.25 - 3.80 (m, 3H), 3.77 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 0.90 - 0.59 (m, 1H), 0.48 - 0.09 (m, 4H).

실시예 257

2-(3-{4-벤질-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르보닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.52 분, m/z 495 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.26 - 3.80 (m, 6H), 3.77 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 0.72 - 0.46 (m, 4H).

실시예 258

tert-부틸 1-[N-메틸5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아미도]시클로프로판-1-카르복실레이트

Rt (방법 A) 3.39 분, m/z 464 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.20 - 12.91 (m, 1H), 11.72 - 11.54 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.21 - 4.55 (m, 2H), 4.24 - 3.70 (m, 2H), 3.07 - 2.74 (m, 4H), 1.51 - 0.91 (m, 14H).

실시예 259

(3R)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-3-아민

Rt (방법 A) 2.63 분, m/z 379 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.21 - 3.35 (m, 7H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 1H).

실시예 260

N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 AIC224714에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.13 분, m/z 420 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.23 - 12.73 (m, 1H), 11.68 - 11.48 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.11 - 3.79 (m, 4H), 3.63 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m,³H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.93 - 0.60 (m, 4H). 하나의 신호 (3H)가 DMSO 신호와 일치하고, 하나의 신호 (2H)가 물 신호와 일치함.

실시예 261

(3S)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-3-아민

Rt (방법 A) 2.63 분, m/z 379 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 - 4.99 (m, 2H), 4.21 - 3.36 (m, 7H), 2.93 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 1H).

실시예 262

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

건조 DMF (1 ml) 중 4-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.029 g, 0.148 mmol) 및 HATU (0.062 g, 0.163 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.103 ml, 0.741 mmol) 및 N-(1(메톡시메틸)시클로프로필)-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (0.05 g, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, 몇 방울의 물을 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 직접 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.042 g, 64% 수율)을 수득하였다.

Rt (방법 A) 3.22 분, m/z 442 / 444 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.38 - 4.54 (m, 2H), 4.48 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.76 (m, 4H), 1.03 - 0.38 (m, 4H).

실시예 263

5-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.23 분, m/z 442 / 444 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.72 - 11.20 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 3.68 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.61 (m, 4H), 1.02 - 0.30 (m, 4H)

실시예 264

5-(4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.31 분, m/z 460 / 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.54 - 11.48 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.29 - 4.52 (m, 2H), 4.50 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.12 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.09 - 0.36 (m, 4H).

실시예 265

5-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.27 분, m/z 460 / 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.37 - 11.49 (m, 2H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.27 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.14 (m, 6H), 3.11 - 2.62 (m, 4H), 1.14 - 0.30 (m, 4H).

실시예 266

5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.18 분, m/z 444 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.54 - 11.39 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.36 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.62 (m, 4H), 1.07 - 0.44 (m, 4H).

실시예 267

5-(4,5-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

4,5-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.15 분, m/z 444 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.53 - 11.66 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.36 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.16 (m, 6H), 3.16 - 2.76 (m, 4H), 1.12 - 0.43 (m, 4H).

실시예 268

5-(4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.26 분, m/z 360 / 362 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.40 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.11 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.16 - 0.35 (m, 4H).

실시예 269

5-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.2 분, m/z 440 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.02 - 10.95 (m, 2H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 5.50 - 4.54 (m, 2H), 4.54 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.11 (m, 8H), 3.11 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 1.02 - 0.35 (m, 4H).

실시예 270

5-(4-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

4-에틸-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.28 분, m/z 436 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 2H), 5.46 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.60 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.32 (m, 4H).

실시예 271

5-(4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.15 분, m/z 440 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 13.04 (bs, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.29 (m, 1H), 5.23 - 4.49 (m, 2H), 4.15 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.39 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.35 (m, 4H) - 이형태체의 혼합물, OH가 완전히 보이지는 않음.

실시예 272

5-(4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 262에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Rt (방법 A) 3.34 분, m/z 454 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.68 - 10.84 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.47 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.12 (m, 8H), 3.12 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.52 (m, 4H).

실시예 273

에톡시({1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]에틸리덴})아민

Rt (방법 A) 3.38 분, m/z 352 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.83 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 - 4.46 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 274

{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]에틸리덴}(메톡시)아민

Rt (방법 A) 3.25 분, m/z 338 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.87 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 - 4.24 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).

실시예 275

3-(3-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-N-메틸프로판아미도)프로판산

Rt (방법 B) 2.62 분, m/z 481 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.61 - 11.94 (m, 2H), 11.68 - 11.58 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.65 - 3.41 (m, 3H), 3.05 - 2.60 (m, 9H), 2.43 - 2.32 (m, 1H).

실시예 276

3-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}프로판산

Rt (방법 B) 2.65 분, m/z 791 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.47 - 11.76 (m, 2H), 11.66 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.46 (m, 2H), 4.21 - 3.81 (m, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.72 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 1H).

실시예 277

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메틸]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.68 분, m/z 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.16 (s, 0.5H), 11.63 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 6.84 (m, 3.5H), 5.37 (s, 1H), 5.20 - 4.57 (m, 3H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).

실시예 278

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.62 분, m/z 418 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 0.5H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.34 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 3.00 - 2.75 (m, 4H).

실시예 279

2-(3-{4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르보닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.14 분, m/z 404 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.49 (m, 2H), 4.29 - 3.46 (m, 4H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.82 - 1.31 (m, 6H), 0.90 - 0.40 (m, 4H).

실시예 280

N-(2-아미노에틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.68 분, m/z 367 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 0.3H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.64 (m, 1.3H), 3.17 - 2.67 (m, 6.3H).

실시예 281

tert-부틸 N-(2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}에틸)카르바메이트

Rt (방법 A) 3.1 분, m/z 465 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.76 (m, 2H), 5.33 - 4.42 (m, 2H), 4.13 - 3.84 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 4H), 1.45 - 1.13 (m, 9H).

실시예 282

2-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}아세트산

Rt (방법 B) 2.67 분, m/z 380 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.24 - 13.03 (m, 1H), 12.60 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 3H), 4.23 - 3.86 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.09 - 2.75 (m, 4H).

실시예 283

1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-4-카르복실산

Rt (방법 B) 2.7 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.74 - 11.50 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.52 (m, 3H), 4.44 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 2H).

실시예 284

(2S)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-카르복실산

Rt (방법 A) 2.76 분, m/z 406 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.25 - 12.23 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.33 (m, 3H), 4.08 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.08 - 2.74 (m, 2H), 2.29 - 1.68 (m, 4H).

실시예 285

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.71 분, m/z 324 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.04 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.38 - 4.52 (m, 2H), 4.17 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 3H).

실시예 286

에틸 3-(3-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-N-메틸프로판아미도)프로파노에이트

Rt (방법 A) 2.92 분, m/z 509 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.48 (m, 2H), 4.22 - 3.38 (m, 9H), 3.08 - 2.54 (m, 10H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 3H).

실시예 287

에틸 3-{1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}프로파노에이트

Rt (방법 A) 3.01 분, m/z 424 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.40 (m, 2H), 4.12 - 3.35 (m, 7H), 3.08 - 2.54 (m, 6H), 1.26 - 1.00 (m, 3H).

실시예 288

(E)-{시클로프로필[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]메틸리덴}(메톡시)아민

Rt (방법 A) 3.26 분, m/z 364 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.96 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.31 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.41 (m, 3H), 3.11 - 2.71 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 1H), 0.86 - 0.61 (m, 4H).

실시예 289

(Z)-{시클로프로필[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]메틸리덴}(메톡시)아민

Rt (방법 A) 3.44 분, m/z 364 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 5.21 - 4.34 (m, 2H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 0.94 - 0.69 (m, 2H).

실시예 290

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.02 분, m/z 428 / 430 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (bs, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.19 - 4.47 (m, 2H), 4.20 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.39 (m, 4H), 3.11 - 2.71 (m, 4H), 1.01 - 0.36 (m, 4H) - 하나의 신호 (1H)가 H₂O 신호와 일치함.

실시예 291

5-(4-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.07 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (bs, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 5.12 - 4.57 (m, 2H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.37 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.28 (m, 4H) - 하나의 신호 (1H)가 H₂O 신호와 일치함.

실시예 292

N-(2-시아노에틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.82 분, m/z 377 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.16 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 3.42 (m, 5H), 3.08 - 2.76 (m, 6H).

실시예 293

N-시클로프로필-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(옥산-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.9 분, m/z 434 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.96 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 - 4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 4H), 3.09 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 2H).

실시예 294

N-에틸-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-(2-메톡시에틸)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.96 분, m/z 369 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 4H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H).

실시예 295

tert-부틸 (2S)-1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-카르복실레이트

Rt (방법 A) 3.34 분, m/z 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.23 - 13.00 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.30 - 4.52 (m, 2.5H), 4.40 - 4.26 (m, 0.5H), 1 4.14 - 3.81 (m, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.62 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 9H).

실시예 296

N-에틸-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.07 분, m/z 422.1 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.18 - 12.77 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 3H), 0.94 - 0.69 (m, 4H).

실시예 297

5-(4,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.04 분, m/z 444.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).

실시예 298

5-[4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐]-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.11 분, m/z 476.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).

실시예 299

5-[4-(디플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.03 분, m/z 458.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H).

실시예 300

5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.06 분, m/z 444.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.91 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H).

실시예 301

5-[4-(1,1-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.13 분, m/z 372.1 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 0.78 (m, 4H).

실시예 302

N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.21 분, m/z 476.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (m, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).

실시예 303

N-(2,2-디플루오로에틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.28 분, m/z 458.1 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.24 (t, J = 57.0 Hz, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 2H), 4.57 - 3.36 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.74 (m, 2H), 1.03 - 0.61 (m, 4H).

실시예 304

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-(프로판-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.25 분, m/z 436.2 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.89 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 3.41 (m, 5H), 3.29 - 3.13 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.54 - 1.26 (m, 6H), 1.03 - 0.43 (m, 4H).

실시예 305

5-(6-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.24 분, m/z 460 / 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 0.79 (m, 4H).

실시예 306

5-(4-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.17 분, m/z 460 / 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).

실시예 307

N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-5-(4,5,7-트리플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.14 분, m/z 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 7.14 (td, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).

실시예 308

5-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.97 분, m/z 426 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.91 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.02 - 0.43 (m, 4H).

실시예 309

5-(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.04 분, m/z 444 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.77 (m, 4H).

실시예 310

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.19 분, m/z 432 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.16 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.63 (m, 2H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.50 - 2.77 (m, 5H), 1.58 - 1.13 (m, 4H).

실시예 311

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[1-(피리딘-2-일)시클로프로필]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.63 분, m/z 441 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.32 - 12.71 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.13 - 4.63 (m, 2H), 4.11 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.01 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 2H).

실시예 312

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.92 분, m/z 362 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.50 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.93 (m, 4H).

실시예 313

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.33 분, m/z 476 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.20 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 3.47 (m, 8H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 1.05 - 0.69 (m, 4H).

실시예 314 - 의도적으로 비워둠

실시예 315

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]시클로프로필}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.06 분, m/z 432 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.33 - 12.75 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 5.27 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.06 - 0.39 (m, 4H) - 하나의 신호 (1H)가 DMSO 신호와 일치함.

실시예 316

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.02 분, m/z 419 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.99 (m, 5H), 3.38 (m, 2H), 2.90 (m, 3H).

실시예 317

2-[3-(5-에테닐-1,3-티아졸-4-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.24 분, m/z 376 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.95 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.77 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 2H).

실시예 318

N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.11 분, m/z 444 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.44 (m, 2H), 5.23 - 4.55 (m, 2H), 4.14 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.07 - 2.78 (m, 4H), 0.98 - 0.61 (m, 4H).

실시예 319

N-시클로프로필-5-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.15 분, m/z 382 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 320

N-시클로프로필-5-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.17 분, m/z 382 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 5.15 - 4.47 (m, 2H), 3.95 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.22 - 2.74 (m, 6H), 0.59 (d, J = 53.1 Hz, 4H).

실시예 321

N-시클로프로필-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.16 분, m/z 382 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 322

N-시클로프로필-5-(4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.18 분, m/z 382 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 323

N-시클로프로필-5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.23 분, m/z 400 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 324

5-(4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-시클로프로필-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.28 분, m/z 416 / 418 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 325

5-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-시클로프로필-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.27 분, m/z 398 / 400 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.94 (d, J = 51.1 Hz, 6H), 0.79 - 0.59 (m, 2H), 0.52 (s, 2H).

실시예 326

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-시클로프로필-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.25 분, m/z 398 / 400 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 327

N-시클로프로필-5-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.24 분, m/z 396 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 328

N-시클로프로필-5-(4-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.29 분, m/z 392 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 329

5-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-시클로프로필-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.29 분, m/z 416 / 418 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 330

N-시클로프로필-5-(4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.33 분, m/z 410 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.52 (s, 2H).

실시예 331

2-(3-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-에틸-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.38 분, m/z 361 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.61 - 12.18 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 332

2-(3-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4,5-디플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.26 분, m/z 369 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 - 12.17 (m, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.08 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.09 (s, 6H).

실시예 333

2-(3-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4,6-디플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.29 분, m/z 369 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 - 12.18 (m, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.06 - 4.46 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 6H).

실시예 334

2-(3-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-에틸-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.43 분, m/z 379 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.50 - 12.20 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 335

2-(3-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-클로로-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.43 분, m/z 385 / 387 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.56 - 12.23 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.09 - 4.41 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 6H).

실시예 336

2-(3-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-6-플루오로-4-메틸-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.31 분, m/z 365 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.61 - 12.17 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 4.93 - 4.55 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 6H), 하나의 신호 (3H)가 DMSO 신호와 일치함.

실시예 337

4-에틸-2-[3-(옥솔란-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.1 분, m/z 365 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 - 12.22 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.52 (m, 3H), 4.09 - 3.65 (m, 4H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 338

4,5-디플루오로-2-[3-(옥솔란-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.99 분, m/z 373 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 - 12.33 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.12 - 4.45 (m, 3H), 4.10 - 3.57 (m, 4H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).

실시예 339

4,6-디플루오로-2-[3-(옥솔란-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.01 분, m/z 373 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.61 - 12.29 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.06 - 4.37 (m, 3H), 4.09 - 3.63 (m, 4H), 2.98 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).

실시예 340

4-에틸-6-플루오로-2-[3-(옥솔란-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.16 분, m/z 383 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.73 - 12.22 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.55 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.98 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 341

4-클로로-6-플루오로-2-[3-(옥솔란-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.13 분, m/z 389 / 391 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.64 - 12.30 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.05 - 4.50 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 3H).

실시예 342

6-플루오로-4-메틸-2-[3-(옥솔란-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.03 분, m/z 369 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.70 - 12.27 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.62 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 하나의 신호 (3H)가 DMSO 신호와 일치함.

실시예 343

2-(3-{비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.13 분, m/z 333 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.61 - 12.20 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.13 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 6H).

실시예 344

2-[3-(옥솔란-2-일)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.83 분, m/z 337 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.68 - 12.22 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.01 - 4.51 (m, 3H), 4.10 - 3.66 (m, 4H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 3H).

실시예 345

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메탄술포닐메틸)시클로프로필]-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 1.08 분, m/z 456 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 2H), 1.04 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 37.5 Hz, 1H).

실시예 346

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(메틸술파닐)메틸]시클로프로필}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 1.33 분, m/z 424 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 33.5 Hz, 4H).

실시예 347

2-(3-{7,7-디플루오로-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르보닐}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 B) 3.14 분, m/z 440 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.61 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.09 - 4.30 (m, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 2H).

실시예 348

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로필]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.76 분, m/z 446 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.08 (d, J = 81.8 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.51 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 2.86 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.83 - 1.17 (m, 4H).

실시예 349

N-(시클로프로필메틸)-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.966 분, m/z 378 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 350

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-(2-페닐에틸)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.128 분, m/z 428 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 6.99 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.05 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 5H).

실시예 351

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(5-메틸푸란-2-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.121 분, m/z 418 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 352

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.744 분, m/z 418 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 353

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.692 분, m/z 416 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 354

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(피리딘-4-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.228 분, m/z 415 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.15 - 4.74 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H).

실시예 355

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(피리딘-3-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.294 분, m/z 415 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 356

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[(피리딘-2-일)메틸]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.47 분, m/z 415 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 357

암모늄 3-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트

Rt (방법 A) 2.28 분, m/z 377 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.98 - 4.57 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 6H) (2개의 신호 (5H)가 물 신호와 일치함).

실시예 358

메틸 3-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트

Rt (방법 A) 2.99 분, m/z 391 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.81 - 12.27 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 - 4.48 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).

실시예 359

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]시클로프로필}-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 1.4 분, m/z 476 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09 - 4.55 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94 (d, J = 48.7 Hz, 3H), 1.07 - 0.36 (m, 4H) (N-메틸 피크가 관찰되지 않음).

실시예 360

N-{1-[(2,2-디플루오로에톡시)메틸]시클로프로필}-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 1.31 분, m/z 458 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.60 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (t, J = 15.5 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 49.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.46 (m, 4H) (N-메틸 피크가 관찰되지 않음).

실시예 361

N-[1-(시아노메틸)시클로프로필]-5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 1.2 분, m/z 403 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 - 3.57 (m, 3H), 3.19 - 2.74 (m, 6H), 1.10 - 0.59 (m, 4H).

실시예 362

Rt (방법 B) 2.88 분, m/z 472 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.49 - 4.66 (m, 4H), 3.97 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 0.85 (m, 4H).

실시예 363

5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.28 분, m/z 458 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.93 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).

실시예 364

5-(4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.35 분, m/z 474 / 476 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.96 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.77 m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).

실시예 365

5-(4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.4 분, m/z 474 / 476 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 12.94 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).

실시예 366

N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-5-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.29 분, m/z 454 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 12.83 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.49 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).

실시예 367

N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-5-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.18 분, m/z 440 [M+H]⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 12.97 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).

실시예 368

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[1-(1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 2.88 분, m/z 431 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.58 (m, 2H), 4.18 - 3.80 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.15 - 2.73 (m, 3H), 1.39 - 1.01 (m, 4H).

실시예 369

N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-5-(4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.2 분, m/z 440 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.86 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 4.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.39 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.95 - 0.42 (m, 4H).

실시예 370

5-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.33 분, m/z 456 / 458 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.41 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.93 - 0.47 (m, 4H).

실시예 371

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.32 분, m/z 456 / 458 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).

실시예 372

N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-5-(4-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.36 분, m/z 450 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.95 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.13 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).

실시예 373

5-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.17 분, m/z 474 / 476 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.86 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.37 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.93 - 0.39 (m, 4H).

실시예 374

N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-5-(4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.42 분, m/z 468 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.10 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).

실시예 375

N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.17 분, m/z 440 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.11 - 2.64 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).

실시예 376

5-(4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.31 분, m/z 454 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.10 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 1.05 (m, 6H), 0.78 (m, 4H).

실시예 377

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-(디플루오로메틸)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.17 분, m/z 371 [M+H]⁺ NMR 이용불가

실시예 378

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-에틸-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.4 분, m/z 367 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 379

(2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌-4-일)메탄올

Rt (방법 A) 2.67 분, m/z 351 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 380

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-(프로판-2-일)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.45 분, m/z 363 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.46 - 12.09 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.09 - 4.47 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 381

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-에틸-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.35 분, m/z 349 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 382

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-메틸-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.22 분, m/z 335 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 383

4-클로로-2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.39 분, m/z 373 / 375 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 384

6-클로로-2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-7-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.35 분, m/z 373 / 375 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 385

6-클로로-2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-5-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.33 분, m/z 373 / 375 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 386

6-클로로-2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.31 분, m/z 355 / 357 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 387

4-클로로-2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.29 분, m/z 355 / 357 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.50 - 12.17 (m, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.06 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H).

실시예 388

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4,6-디플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.26 분, m/z 357 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 389

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-6,7-디플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.21 분, m/z 357 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 390

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-5,6-디플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.21 분, m/z 357 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 391

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4,5-디플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.23 분, m/z 357 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 392

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-7-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.15 분, m/z 339 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 393

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.16 분, m/z 339 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 394

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-5-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.14 분, m/z 339 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 395

N-[1-(에톡시메틸)시클로프로필]-5-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.2 분, m/z 440 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.96 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).

실시예 396

2-{3-시클로부틸-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4,7-디플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.2 분, m/z 357 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.66 - 11.12 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 4.97 - 4.49 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.69 (m, 2H). 하나의 신호 (1H)가 물 신호와 일치함.

실시예 397

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.17 분, m/z 339 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.35 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.43 (m, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).

실시예 398

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로필]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.03 분, m/z 446 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.52 (m, 2H), 4.22 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.88 - 1.30 (m, 4H).

실시예 399

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.35 분, m/z 403 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 400

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.25 분, m/z 389 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 401

2-(3-{6,6-디플루오로-4-아자스피로[2.4]헵탄-4-카르보닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.35 분, m/z 426 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.19 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.47 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.46 m, 2H), 1.93 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).

실시예 402

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[1-(1,2-옥사졸-5-일)시클로프로필]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.03 분, m/z 431 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.30 - 12.77 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.17 - 4.56 (m, 2H), 4.16 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 1.69 - 1.19 (m, 4H).

실시예 403

5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.48 분, m/z 472 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 404

5-(4-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.52 분, m/z 488 / 490 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 405

5-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.51 분, m/z 470 / 472 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 406

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.51 분, m/z 470 / 472 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 407

5-(6-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.48 분, m/z 468 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 408

5-(4-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.54 분, m/z 464 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 409

5-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.52 분, m/z 488 / 490 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 410

5-(4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.56 분, m/z 488 / 490 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.28 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.75 - 3.33 (m, 4H), 3.15 - 2.72 (m, 4H), 1.31 - 0.90 (m, 6H), 0.88 - 0.47 (m, 4H).

실시예 411

5-(4-에틸-6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.57 분, m/z 482 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 412

5-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.4 분, m/z 454 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 413

5-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.41 분, m/z 454 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.96 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.35 (m, 4H), 3.11 - 2.70 (m, 4H), 1.41 - 0.40 (m, 10H).

실시예 414

5-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-{1-[(프로판-2-일옥시)메틸]시클로프로필}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 J) 1.4 분, m/z 454 [M+H]⁺

NMR 이용불가

실시예 415

5-(6-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 3.22 분, m/z 460 / 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.14 - 4.52 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 3.11 - 2.68 (m, 4H), 1.02 - 0.45 (m, 4H).

실시예 416

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[1-(1,2-옥사졸-3-일)시클로프로필]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 A) 2.97 분, m/z 421 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 1.6H), 3.06 (m, 1.4H), 2.89 (m, 2H), 1.31 (m, 4H).

실시예 417

N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-N-메틸-5-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.54 분, m/z 458 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.39 (m, 3H), 4.91 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).

실시예 418

5-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.59 분, m/z 478 / 480 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.98 (m, 3H), 3.99 (m, 3.2H), 3.55 (m, 0.8H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).

실시예 419

5-(5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.53 분, m/z 480 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).

실시예 420

5-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.55 분, m/z 480 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.04 (m, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.34 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).

실시예 421

N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-5-(4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.5 분, m/z 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (m, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.36 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.55 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).

실시예 422

N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-5-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.49 분, m/z 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).

실시예 423

N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-5-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.5 분, m/z 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.38 (m, 3H), 4.89 (m, 2.6H), 3.98 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 3.36 (m, 0

.8H) 3.16 - 2.69 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).

실시예 424

N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-5-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.48 분, m/z 462 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.93 (m, 3.1H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).

실시예 425

5-(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.33 분, m/z 496 / 498 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.5H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 0.5H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).

실시예 426

5-(4,5-디플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)-N-{1-[(디플루오로메톡시)메틸]시클로프로필}-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.24 분, m/z 480 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.97 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 2.97 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).

실시예 427

2-(3-{7-플루오로-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-카르보닐}-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-1H-인돌

Rt (방법 J) 1.25 분, m/z 422 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.02 - 4.60 (m, 3H), 4.52 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.57 (m, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 1H), 1.21 - 0.40 (m, 4H).

실시예 428

5-(1H-인돌-2-카르보닐)-N-메틸-N-[1-(옥솔란-2-일)시클로프로필]-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 B) 3.01 분, m/z 434 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 3.47 (m, 5H), 2.93 (m, 3H), 2.15 - 1.48 (m, 4H), 1.09 - 0.47 (m, 4H).

실시예 429

2-({1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}메틸)벤조산

Rt (방법 B) 3.01 분, m/z 458 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.06 (m, 2H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.01 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.92 (m, 4H).

실시예 430

메틸 2-({1-[5-(1H-인돌-2-카르보닐)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}메틸)벤조에이트

Rt (방법 A) 3.13 분, m/z 472 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.07 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.96 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.91 (m, 4H).

실시예 431

2-[4-메틸-3-(옥솔란-2-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.9 분, m/z 351 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.64 - 12.24 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.72 - 5.44 (m, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.41 (m, 1H), 4.03 - 3.40 (m, 3H), 3.08 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.33 (m, 3H).

실시예 432

2-[6-메틸-3-(옥솔란-2-일)-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐]-1H-인돌

Rt (방법 A) 2.87 분, m/z 351 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 - 12.19 (m, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 5.03 - 4.70 (m, 1H), 4.70 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H), 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

실시예 433

2-{3-시클로부틸-4-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.13 분, m/z 335 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.73 - 12.02 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.54 - 5.33 (m,¹H), 4.66 - 4.40 (m, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.26 (m, 3H).

실시예 434

2-{3-시클로부틸-6-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.11 분, m/z 335 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.52 - 12.08 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.29 - 4.92 (m, 2H), 4.60 - 3.81 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 435

5-(5-플루오로-4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-N-메틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드

Rt (방법 H) 1.35 분, m/z 440 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.11 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.12 - 2.77 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 0.94 - 0.46 (m, 4H).

실시예 436

2-{3-시클로부틸-2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐}-4-(1,1-디플루오로에틸)-1H-인돌

Rt (방법 A) 3.2 분, m/z 385 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.51 - 12.14 (m, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.39 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.00 (m, 7H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).

본 발명의 선택된 화합물을 하기 기재된 바와 같이 캡시드 어셈블리 및 HBV 복제 검정에서 검정하였고, 이들 활성 화합물의 대표적인 군은 표 1에 제시된다.

생화학적 캡시드 어셈블리 검정

어셈블리 이펙터 활성에 대한 스크리닝을 문헌 [Zlotnick et al. (2007)]에 의해 공개된 형광 켄칭 검정을 기반으로 수행하였다. N-말단 어셈블리 도메인의 149개 아미노산을 함유하는 C-말단 말단절단된 코어 단백질을 이. 콜라이에서 pET 발현계 (머크 케미칼스(Merck Chemicals), 다름슈타트)를 사용하여 위치 150에서의 고유한 시스테인 잔기에 융합시키고 발현시켰다. 코어 이량체 단백질의 정제는 일련의 크기 배제 크로마토그래피 단계를 사용하여 수행하였다. 간략하게, 발현 플라스미드 pET21b 내로 NdeI/ XhoI 클로닝된 코어 단백질의 코딩 서열을 발현하는 1 L BL21 (DE3) Rosetta2 배양물로부터의 세포 펠릿을 얼음 상에서 1시간 동안 천연 용해 완충제 (큐프로테옴(Qproteome) 박테리아 단백질 정제용 키트; 퀴아젠(Qiagen), 힐덴)로 처리하였다. 원심분리 단계 후에 상청액은 얼음 상에서 2시간 동안 교반하면서 고체 황산암모늄 0.23 g/ml로 침전시켰다. 추가적 원심분리 후에 생성된 펠릿을 완충제 A (100mM 트리스(Tris), pH 7.5; 100mM NaCl; 2mM DTT) 중에 용해하고, 후속적으로 완충제 A 평형화된 캅토코어(CaptoCore) 700 칼럼 (지이 헬스케어(GE HealthCare), 프랑크푸르트) 상에 로딩하였다. 어셈블리된 HBV 캡시드를 함유하는 칼럼 통과액은 완충제 N (50mM NaHCO₃ pH 9.6; 5mM DTT)에 대하여 투석한 후 우레아를 3M의 최종 농도로 첨가하여 얼음 상에서 1.5시간 동안 캡시드를 코어 이량체들로 해리하였다. 이어서, 단백질 용액을 1L 세파크릴 S300 칼럼 상에 로딩하였다. 완충제 N을 사용한 용리 후에 코어 이량체 함유 분획을 SDS-PAGE에 의해 확인하고 후속적으로 풀링하고 50mM HEPES pH 7.5; 5mM DTT에 대하여 투석하였다. 정제된 코어 이량체의 어셈블리 능력을 개선하기 위해 5 M NaCl의 첨가와 함께 시작하여 앞서 기술된 크기 배제 크로마토그래피 단계를 포함하는 제2 라운드의 어셈블리 및 해체를 수행하였다. 최종 크로마토그래피 단계로부터 코어 이량체 함유 분획을 풀링하고 -80℃에서 농도 1.5 내지 2.0 mg/ml의 분취물로 저장하였다.

표지하기 직전에 20 mM의 최종 농도로 새로 제조된 DTT를 첨가하여 코어 단백질을 환원시켰다. 얼음 상에서 40분 인큐베이션한 후 저장 완충제 및 DTT를 세파덱스 G-25 칼럼 (지이 헬스케어, 프랑크푸르트) 및 50 mM HEPES, pH 7.5를 사용하여 제거하였다. 표지하기 위해, 1.6 mg/ml 코어 단백질을 1 mM의 최종 농도로 바디피-FL 말레이미드 (인비트로젠(Invitrogen), 카를스루에)와 함께 밤새 4℃ 및 암소에서 인큐베이션하였다. 표지한 후에 유리 염료를 세파덱스 G-25 칼럼을 사용한 추가의 탈염 단계에 의해 제거하였다. 표지된 코어 이량체는 4℃에서 분취물로 저장하였다. 이량체 상태에서는 표지된 코어 단백질의 형광 신호가 높고, 코어 이량체의 고분자 캡시드 구조로의 어셈블리 동안은 켄칭된다. 스크리닝 검정은 50 mM HEPES pH 7.5 및 1.0 내지 2.0 μM 표지된 코어 단백질을 사용하여 총 검정 부피 10 μl로 흑색 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각각의 스크리닝 화합물은 100 μM, 31.6 μM 또는 10 μM의 최종 농도에서 시작하는 0.5 로그-단위 연속 희석을 이용한 8가지 상이한 농도로 첨가하였다. 어느 경우에든 전체 마이크로타이터 플레이트에 걸쳐 DMSO 농도는 0.5%였다. 어셈블리 반응은 대략 25% 최대 켄칭 신호까지 어셈블리 과정을 유도하는 300 μM의 최종 농도로 NaCl의 주입에 의해 시작되었다. 반응 시작 6분 후에 형광 신호를 클라리오스타(Clariostar) 플레이트 판독기 (BMG 랩테크(Labtech), 오르텐베르그)를 사용하여 477 nm의 여기 및 525 nm의 방출로 측정하였다. 100% 및 0% 어셈블리 대조군으로서 2.5 M 및 0 M NaCl을 함유하는 HEPES 완충제를 사용하였다. 실험은 3회 삼중으로 수행하였다. EC₅₀ 값은 그래프 패드 프리즘 6 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 라호야)를 사용하여 비-선형 회귀 분석에 의해 계산되었다.

HepAD38 세포의 상청액으로부터의 HBV DNA의 결정

항-HBV 활성은 높은 수준의 HBV 비리온 입자를 분비하는 것으로 기재된 바 있는 안정한 형질감염된 세포주 HepAD38에서 분석하였다 (Ladner et al., 1997). 간략하게, HepAD38 세포를 200 μl 유지 배지에서 37℃에서 5% CO₂및 95% 습도에서 배양하였고, 배지는 둘베코 변형 이글 배지/ 영양 혼합물 F-12 (깁코(Gibco), 카를스루에), 10% 태아 소 혈청 (PAN 바이오텍 아이덴바흐(Biotech Aidenbach), 50 μg/ml 페니실린/스트렙토마이신 (깁코, 카를스루에), 2 mM L-글루타민 (PAN 바이오텍, 아이덴바흐), 400 μg/ml G418 (어플라이켐(AppliChem), 다름슈타트) 및 0.3 μg/ml 테트라시클린 보충된 것이었다. 세포는 1:5 비로 1주 1회 서브클로닝하였지만, 통상적으로 10회 초과로 계대배양시키지는 않았다. 검정을 위해 60,000개 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰 내로 임의의 테트라시클린 무함유 유지 배지에 시딩하고 시험 화합물의 연속 반-로그 희석물로 처리하였다. 변연 효과를 최소화하기 위해 플레이트의 외부 36개 웰은 사용하지 않고, 검정 배지로 채웠다. 각각의 검정 플레이트 상에 바이러스 대조군 (처리되지 않은 HepAD38 세포)를 위한 6개 웰 및 세포 대조군 (0.3 μg/ml 테트라시클린으로 처리된 HepAD38 세포)을 위한 6개 웰을 각각 배정하였다. 게다가 스크리닝 화합물 대신에 참조 억제제 예컨대 BAY 41-4109, 엔테카비르 및 라미부딘을 함유하는 하나의 플레이트 세트를 각 실험에서 제조하였다. 일반적으로, 실험은 3회 삼중으로 수행되었다. 제6일에 100 μl 여과된 세포 배양 상청액 (아크로프렙 어드밴스(AcroPrep Advance) 96 필터 플레이트, 0.45 μM 수포 멤브란, PALL GmbH, 드라이아이히)으로부터의 HBV DNA를 제조업체의 지침서에 따라 마그나 퓨어(MagNa Pure) 96 DNA 및 바이러스 NA 소형 부피 키트 (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 만하임)를 사용하여 마그나 퓨어 LC 기기에서 자동으로 정제하였다. EC50 값은 HBV DNA의 상대 카피 수로부터 계산되었다. 간략하게, HBV DNA를 함유하는 100 μl 용리액 중 5 μl를 12.5 μl의 최종 부피로 1 μM 안티센스 프라이머 tgcagaggtgaagcgaagtgcaca, 0.5 μM 센스 프라이머 gacgtcctttgtttacgtcccgtc, 0.3 μM 하이브프로브(hybprobe) acggggcgcacctctctttacgcgg-FL 및 LC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH (TIBMolBiol, 베를린)와 함께 PCR LC480 프로브 마스터 키트 (로슈)에 적용하였다. PCR은 하기 프로토콜을 사용하여 라이트 사이클러(Light Cycler) 480 실시간 시스템 (로슈 다이아그노스틱스, 만하임)에서 수행하였다: 사전 인큐베이션 95℃에서 1분 동안, 증폭: 40회 사이클 x (95℃에서의 10초, 60℃에서의 50초, 70℃에서의 1초), 40℃에서 10초 동안 냉각. 바이러스 로드는 pCH-9/3091의 HBV 플라스미드 DNA (Nassal et al., 1990, Cell 63: 1357-1363) 및 라이트사이클러 480 SW 1.5 소프트웨어 (로슈 다이아그노스틱스, 만하임)를 사용하여 기지의 표준물에 대해 정량화하였고 EC₅₀ 값은 비-선형 회귀를 사용하여 그래프패드 프리즘 6 (그래프패드 소프트웨어 인크., 미국 라호야)로 계산하였다.

세포 생존율 검정

HBV 게놈의 발현을 차단하는 0.3 μg/ml 테트라시클린의 존재 하에 HepAD38 세포에서 알라마르블루(AlamarBlue) 생존율 검정을 사용하여 세포독성을 평가하였다. 검정 조건 및 플레이트 레이아웃은 항-HBV 검정과 유사하지만 다른 대조군을 사용했다. 각각의 검정 플레이트 상에 처리되지 않은 HepAD38 세포를 함유하는 6개 웰은 100% 생존율 대조군으로서 사용하였고 단지 검정 배지만으로 채워진 6개 웰은 0% 생존율 대조군으로서 사용하였다. 또한 60 μM 최종 검정 농도에서 시작하여 기하 급수적 농도의 시클로헥시미드를 각각의 실험에서 양성 대조군으로서 사용하였다. 6일 인큐베이션 기간 후에 알라마르 블루 프레스토 세포 생존율 시약 (써모피셔(ThermoFisher), 드라이아이히)을 검정 플레이트의 각 웰에 1/11 희석률로 첨가하였다. 37℃에서의 30 내지 45분 동안 인큐베이션 후에 살아 있는 세포의 수에 비례하는 형광 신호를 테칸 스펙트라플루오르 플러스(Tecan Spectrafluor Plus) 플레이트 판독기를 사용하여 각각 여기 필터 550 nm 및 방출 필터 595 nm로 판독하였다. 데이터는 처리되지 않은 대조군 (100% 생존율) 및 검정 배지 (0% 생존율)의 백분율로 정규화한 후에 CC50 값을 비-선형 회귀 및 그래프패드 프리즘 6.0 (그래프패드 소프트웨어, 미국 라호야)을 사용하여 계산하였다. 평균 EC₅₀ 및 CC₅₀값을 사용하여 각각의 시험 화합물에 대한 선택성 지수 (SI = CC₅₀/EC₅₀)를 계산하였다.

생체내 효능 모델

항바이러스제의 HBV 연구 및 전임상 시험은 바이러스의 좁은 종- 및 조직-향성, 이용가능한 감염 모델의 부족 및 HBV 감염에 충분히 감수성인 유일한 동물인 침팬지의 사용으로 인해 부과된 제한에 의해 한계가 있다. 대안적 동물 모델은 HBV-관련 헤파드나바이러스의 사용에 기반하며 다양한 항바이러스 화합물이 우드척 간염 바이러스 (WHV) 감염된 우드척 또는 오리 B형 간염 바이러스 (DHBV) 감염된 오리에서 또는 양털 원숭이 HBV (WM-HBV) 감염된 투파이아에서 실험된 바 있다 (Dandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279에서 개관). 그러나, 대용물 바이러스의 사용은 여러 제한을 갖는다. 예를 들면 가장 멀게 관련된 DHBV와 HBV 사이의 서열 상동성은 단지 약 40%이고 이는 HAP 패밀리의 코어 단백질 어셈블리 변형제가 DHBV 및 WHV에 대해 불활성인 것으로 보였지만, HBV는 효율적으로 억제했던 이유이다 (Campagna et al., 2013, J. Virol. 87, 6931-6942). 마우스는 HBV 허용성이 아니며 주요 노력은 HBV 복제 및 감염의 마우스 모델의 개발, 예컨대 인간 HBV에 대한 트랜스제닉 마우스 (HBV tg 마우스)의 생성, 마우스에서 HBV 게놈의 유체역학적 주입 (HDI) 또는 인간화 간 및/또는 인간화 면역계를 갖는 마우스의 생성 및 HBV 게놈 함유 아데노바이러스 (Ad-HBV) 또는 아데노연관 바이러스 (AAV-HBV)를 기반으로 하는 바이러스 벡터의 면역 적격 마우스에의 정맥내 주사에 집중되었다 (Dandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279에서 개관). 완전 HBV 게놈에 대한 트랜스제닉 마우스를 사용하여 감염성 HBV 비리온을 생산하는 뮤린 간세포의 능력을 증명할 수 있었다 (Guidotti et al., 1995, J. Virol., 69: 6158-6169). 트랜스제닉 마우스가 바이러스 단백질에 면역학적 관용성이고 간 손상이 HBV-생산 마우스에서 관찰되지 않기 때문에, 이들 연구는 HBV 자체는 세포병변이 아니라고 나타내었다. HBV 트랜스제닉 마우스는 여러 항-HBV 작용제 예를 들어 폴리머라제 억제제 및 코어 단백질 어셈블리 변형제의 효능을 시험하기 위해 사용되었고 (Weber et al., 2002, Antiviral Research 54 69-78; Julander et al., 2003, Antivir. Res., 59: 155-161), 따라서 이는 HBV 트랜스제닉 마우스가 전임상 항바이러스 생체내 시험의 많은 유형에 매우 적합하다는 것을 입증한다.

문헌 [Paulsen et al., 2015, PLOSone, 10: e0144383]에 기재된 바와 같이, 위치 2916/2917에 프레임시프트 돌연변이 (GC)를 보유하는 HBV-트랜스제닉 마우스 (Tg [HBV1.3 fsX^-3'5'])를 사용하여 코어 단백질 어셈블리 변형제의 생체내 항바이러스 활성을 증명할 수 있다. 간략하게, HBV-트랜스제닉 마우스를 실험 전에 qPCR에 의해 혈청 중 HBV-특이적 DNA에 대해 점검하였다 (섹션 "HepAD38 세포의 상청액으로부터의 HBV DNA의 결정" 참조). 각각의 처리군은 혈청 ml당 3 x 10⁶개 초과의 비리온 역가로 대략 10 주령의 5마리 수컷 및 5마리 암컷 동물로 이루어졌다. 화합물은 적합한 비히클 예컨대 2% DMSO / 98% 틸로스 (0.5% 메틸셀룰로스 / 99.5% PBS) 또는 50% PEG400 중에 현탁액으로서 제제화하고 10일 기간 동안 1 내지 3회/일로 동물에게 경구로 투여하였다. 비히클은 음성 대조군인 반면에 1 μg/kg 엔테카비르는 양성 대조군이었다. 혈액은 이소플루란 기화기를 사용하여 안구후 혈액 샘플링에 의해 획득되었다. 최종 처리 6시간 후 말단 심장 천자 혈액 또는 기관 의 수집을 위해, 마우스를 이소플루란에 의해 마취하고 후속적으로 CO₂ 노출에 의해 희생시켰다. 안구후 (100-150 μl) 및 심장 천자 (400-500 μl) 혈액 샘플은 각각 마이크로벳 300 LH 또는 마이크로벳 500 LH 내에 수집한 후, 원심분리 (10분, 2000g, 4℃)을 통해 혈장 분리하였다. 간 조직을 채취하고 액체 N2에서 순간 동결시켰다. 모든 샘플은 추가적 사용까지 -80℃ 저장하였다. 바이러스 DNA를 50 μl 혈장 또는 25 mg 간 조직으로부터 추출하고, 제조업체의 지침서에 따라 DNeasy 96 혈액 & 조직 키트 (퀴아젠, 힐덴)를 사용하여 50 μl AE 완충제 (혈장) 중에 또는 DNeasy 조직 키트 (퀴아젠, 힐덴)를 사용하여 320 μl AE 완충제 (간 조직) 중에 용리하였다. 용리된 바이러스 DNA는 제조업체의 지침서에 따라 라이트사이클러 480 프로브 마스터 PCR 키트 (로슈, 만하임)를 사용하는 qPCR에 적용하여 HBV 카피수를 결정하였다. 사용된 HBV 특이적 프라이머는 정방향 프라이머 5'-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3', 역방향 프라이머 5'-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3' 및 FAM 표지된 프로브 FAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQ를 포함하였다. 20 μl의 총 부피를 갖는 하나의 PCR 반응 샘플은 5 μl DNA 용리액 및 15 μl 마스터 믹스 (정방향 프라이머 0.3μM, 역방향 프라이머 0.3μM, FAM 표지된 프로브 0.15μM을 포함)를 함유했다. qPCR은 하기 프로토콜을 사용하는 로슈 라이트사이클러1480에서 수행되었다: 사전-인큐베이션 95℃에서 1분 동안, 증폭: (95℃에서의 10초, 60℃에서의 50초, 70℃에서의 1초) x 45회 사이클, 40℃에서 10초 동안 냉각. 표준 곡선은 상기 기재한 바와 같이 생성하였다. 모든 샘플은 이중으로 시험하였다. 검정의 검출 한계는 ~50개 HBV DNA 카피이다 (250-2.5 x 10⁷개 카피수 범위의 표준 사용). 결과는 HBV DNA 카피/10μl 혈장 또는 HBV DNA 카피/ 100ng 전체 간 DNA로서 표현되어 있다 (음성 대조군에 대해 정규화함).

다수의 연구에서 트랜스제닉 마우스가 새로운 화학 물질의 생체내 항바이러스 활성을 증명하는데 적합한 모델인 것으로 입증된 바 있으며, HBV 게놈의 유체역학적 주입의 사용 뿐만 아니라 HBV 양성 환자 혈청으로 감염된 면역 결함 인간 간 키메라 마우스의 사용은 HBV를 표적화하는 약물을 프로파일링하는데 빈번하게 또한 사용되고 있다 (Li et al., 2016, Hepat. Mon. 16: e34420; Qiu et al., 2016, J. Med. Chem. 59: 7651-7666; Lutgehetmann et al., 2011, Gastroenterology, 140: 2074-2083). 또한 만성 HBV 감염은 저용량의, HBV 게놈을 함유하는 아데노바이러스- (Huang et al., 2012, Gastroenterology 142: 1447-1450) 또는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터 (Dion et al., 2013, J Virol. 87: 5554-5563)를 접종함으로써 면역적격 마우스에서 성공적으로 확립된 바 있다. 이 모델은 또한 신규 항-HBV 작용제의 생체내 항바이러스 활성을 입증하는데 사용될 수 있다.

표 1: 생화학적 및 항바이러스 활성

표 1에서, "+++"는 EC₅₀ < 1 μM을 나타내고; "++"는 1 μM < EC₅₀ < 25 μM을 나타내고; "+"는 EC₅₀ < 100 μM을 나타냄 (세포 활성 검정), NT = 불활성/데이터 없음

표 1에서, "A"는 IC₅₀ < 5 μM을 나타내고; "B"는 5 μM < IC₅₀ < 10 μM을 나타내고; "C"는 IC₅₀ < 100 μM을 나타냄 (어셈블리 검정 활성), NT = 불활성/데이터 없음

SEQUENCE LISTING <110> AiCuris GmbH & Co. KG <120> Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the Hepatitis B Virus (HBV) <130> A75153WO <150> EP17199676.2 <151> 2017-11-02 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1 ctgtaccaaa ccttcggacg g 21 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 2 aggagaaacg ggctgagg 18 <210> 3 <211> 26 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 3 ccatcatcct gggctttcgg aaaatt 26 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 4 tgcagaggtg aagcgaagtg caca 24 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 5 gacgtccttt gtttacgtcc cgtc 24 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 6 acggggcgca cctctcttta cgcgg 25 <210> 7 <211> 26 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 7 ctccccgtct gtgccttctc atctgc 26

Claims

하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물.

여기서,
- Z는 H, D, C(=O)N(R5)(R6), C(=O)N(R5)O(R6), C(=O)N(R5)N(R6)(R7), N(R5)(R6), N(R5)SO₂(R6), C(=O)O(R5), CH₂-N(R5)(R6), C(R5)=NO(R6), O-R5, SO₂N(R5)(R6), SO₂-R5, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 C2-C6 알케닐로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬은 카르복시, 카르복실 에스테르, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬 또는 NH₂로 임의로 치환되고,
- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,
- R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et, i-Pr, c-Pr, D, CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH₂F, C(F)CH₃, I, C=C, C≡C, C≡N, C(CH₃)₂OH, Si(CH₃)₃, SMe 및 OH를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, Z가 H인 경우, R2b는 F가 아니고, R2c는 Cl 또는 CH₃이 아니고,
- R3, R4, R8 및 R9는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R3 및 R4는 임의로 연결되어 C3-C5-시클로알킬 고리를 형성하고,
- R3 및 R8은 임의로 연결되어 가교된 헤테로비시클릭 고리를 형성하고,
- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C2-C6-히드록시알킬 및 C2-C6-알키닐을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, C≡N, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬, C6-아릴 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,
- R5 및 R6은 임의로 연결되어 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 C4-C7-헤테로시클릭 고리, 또는 2 또는 3개의 C3-C7 고리로 이루어지고 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 헤테로-스피로시클릭계를 형성하고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
- n은 1 또는 2이고,
- m은 0 또는 1이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물인 화학식 Ia의 화합물.

여기서,
- Y는 N(R5)(R6), N(R5)O(R6) 또는 N(R5)N(R6)(R7)이고,
- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5, R6 및 R7은 H, D, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-카르복시알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-아실술폰아미도-알킬, C2-C6-아미노알킬 및 C2-C6-히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬, C6-아릴 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,
- R5 및 R6은 임의로 연결되어 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 C4-C7-헤테로시클릭 고리, 또는 2 또는 3개의 C3-C7 고리로 이루어지고 1 또는 2개의 질소, 황 또는 산소 원자를 함유하는 헤테로-스피로시클릭계를 형성하고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물인 화학식 Ia의 화합물.

여기서,
- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CH₂F, CF₂H, CF₃, C(F)CH_3,CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R5는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C4-C7-헤테로시클로알킬, C2-C6-아미노알킬, C2-C6-히드록시알킬, C1-C4-카르복스아미도알킬, C1-C4-카르복시알킬 및 C1-C4-아실술폰아미도-알킬을 포함하는 군으로부터 선택되고, 이는 OH, 할로, 아미노, 아실, SO₂Me, SO₃H, 카르바모일, 치환된 카르바모일, C6-아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C7-헤테로시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬-O-C1-C6-알킬 및 C1-C6 알케닐옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-C6-알킬, C6-아릴 및 헤테로아릴은 아실옥시, 카르복시, 카르복실 에스테르, C6-아릴, C2-C6-알키닐옥시, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, S-C1-C6-알킬, SO₂-C1-C6-알킬 또는 C≡N으로 임의로 치환되고,
- R6은 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물인 화학식 Ia의 화합물.

여기서,
- Q는 H, 카르복시, 카르복실 에스테르, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6-할로알킬 또는 NH₂이고,
- R1은 H, D, F, Cl, Br 또는 NH₂이고,
- R2는 각각의 위치에 대하여 H, CF₂H, CF₃, CF₂CH₃, F, Cl, Br, CH₃, Et 및 i-Pr을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R3, R4, R8 및 R9는 각각의 위치에 대하여 H, 메틸 및 에틸을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
- R3 및 R4는 임의로 연결되어 C3-C5-시클로알킬 고리를 형성하고,
- R3 및 R8은 임의로 연결되어 가교된 헤테로비시클릭 고리를 형성한다.
대상체에서 HBV 감염을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 수화물의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법.
하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써, 제1항에 따른 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법.

여기서, R1, R2a, R2b, R2c 및 R2d는 제1항에 정의된 바와 같음

여기서, n, m, Z, R3, R4, R8 및 R9는 제1항에 정의된 바와 같음.