CN111527087A

CN111527087A - 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的高活性的吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲酰胺

Info

Publication number: CN111527087A
Application number: CN201880079565.XA
Authority: CN
Inventors: 阿拉斯泰尔·唐纳德; 安德烈亚斯·乌尔班; 苏珊娜·邦斯曼; 安妮塔·韦格特; 贾斯珀·斯普林格
Original assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Current assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Priority date: 2017-11-02
Filing date: 2018-11-02
Publication date: 2020-08-11
Also published as: UY37961A; CU20200045A7; SG11202003746UA; TW201925199A; US11236087B2; AU2018361365C1; AU2018361365B2; US20210179608A1; MA50520A; BR112020008765A2; AU2018361365A1; CL2020001146A1; KR20200083552A; PH12020550531A1; JP2021501768A; MX2020004838A; GEP20227374B; CA3081399A1; WO2019086142A1; EA202091114A1

Abstract

总的来说，本发明涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物，包含这类化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制造所述化合物的方法和中间体。

Description

具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的新的高活性的吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲酰胺

引言

鉴定到具有通用结构I的一系列具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的新的高活性的吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲酰胺。这类新的抗HBV药剂表现出出色的体外效力以及良好的代谢稳定性、可接受的溶解性和高渗透性。

技术领域

总的来说，本发明涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物，包含这类化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制造所述化合物的方法。

背景技术

慢性HBV感染是重大的全球性健康问题，影响了超过5％的世界人口(在全世界超过3.5亿人，在美国125万人)。尽管已有预防性HBV疫苗可用，但由于在大多数发展中国家治疗选择欠佳以及新发感染的持续发生率，慢性HBV感染的负担仍然是世界范围内尚未解决的重大医学问题。目前的治疗方法不能提供治愈，并且仅限于两类药物(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)；耐药性、低功效和耐受性问题限制了它们的作用。

HBV的低治愈率至少部分归因于使用单一抗病毒剂难以实现病毒生产的完全抑制这一事实，以及在被感染的肝细胞的核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续存留。然而，HBV DNA的持续抑制会减缓肝脏疾病的进展，并有助于预防肝细胞癌(HCC)。

当前针对HBV感染患者的治疗目标涉及将血清HBV DNA降低到低或无法检测的水平，并最终减少或阻止肝硬化和HCC的发生。

HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)的一种有包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳蛋白(HBV-CP)在HBV复制中发挥必不可少的作用。HBV-CP的主要生物学功能是充当结构蛋白以包裹前基因组RNA并形成未成熟的衣壳粒子，所述衣壳粒子从细胞质中的衣壳蛋白二聚体的许多拷贝自发地自组装。

HBV-CP还通过其C-端磷酸化位点的不同磷酸化状态来调控病毒DNA的合成。此外，HBV-CP可以利用位于HBV-CP的C-端区域的富含精氨酸的结构域中的核定位信号来促进病毒的松弛环状基因组的核易位。

在核中，作为病毒cccDNA小型染色体的组分，HBV-CP可以在cccDNA小型染色体的功能中发挥结构和调控作用。HBV-CP也在内质网(ER)中与病毒的大包膜蛋白相互作用，并触发完整病毒粒子从肝细胞的释放。

与HBV-CP相关的抗HBV化合物已有报道。例如，包括名为AT-61和AT-130的化合物在内的苯基丙烯酰胺衍生物(Feld J.等，Antiviral Res.2007,76,168)和来自于Valeant的一类噻唑烷-4-酮(W02006/033995)，已被显示抑制前基因组RNA(pgRNA)包装。

F.Hoffmann-La Roche AG公开了一系列3-取代的四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪，用于HBV的治疗(WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163)。

在基于组织培养的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶(HAP)(Weber等，AntiviralRes.2002,54,69)。这些HAP类似物充当合成的别构激活剂，并且能够诱导异常衣壳形成，导致HBV-CP的降解(WO99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840)。其他HAP类似物也已被描述(J.Med.Chem.2016,59(16),7651-7666)。

来自于F.Hoffman-La Roche的HAP的一个亚类也显示出抗HBV活性(WO2014/184328、WO2015/132276和WO2016/146598)。来自于Sunshine Lake Pharma的相似亚类也显示出抗HBV活性(WO2015/144093)。其他HAP也已被显示出具有抗HBV活性(WO2013/102655，Bioorg.Med.Chem.2017,25(3)pp.1042-1056)，并且来自于Enanta Therapeutics的相似亚类显示出类似活性(WO2017/011552)。来自于Medshine Discovery的另一个亚类显示出类似活性(WO2017/076286)。另一个亚类(Janssen Pharma)显示出类似活性(WO2013/102655)。

哒嗪酮和三嗪酮亚类(F.Hoffman-La Roche)也显示出抗HBV活性(WO2016/023877)，四氢吡啶并吡啶亚类也是如此(WO2016/177655)。来自于Roche的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物亚类也显示出类似的抗HBV活性(WO2017/013046)。

来自于Novira Therapeutics(现在为Johnson&Johnson Inc.的一部分)的氨磺酰基-芳基酰胺亚类也显示出抗HBV活性(W02013/006394、W02013/096744、WO2014/165128、W02014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059)。硫醚-芳基酰胺的相似亚类(也来自于Novira Therapeutics)显示出抗HBV活性(WO2016/089990)。此外，芳基-氮杂环庚烷亚类(也来自于NoviraTherapeutics)显示出抗HBV活性(WO2015/073774)。来自于Enanta Therapeutics的芳基酰胺的相似亚类显示出抗HBV活性(WO2017/015451)。

来自于Janssen Pharma的氨磺酰基衍生物也已被显示出具有抗HBV活性(WO2014/033167，WO2014/033170，J.Med.Chem,2018,61(14)6247-6260)。乙醛酰胺取代的吡咯酰胺的相似亚类(Gilead Sciences)也已被描述(WO2018/039531)。

也来自于Janssen Pharma的乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物的亚类也已被显示出具有抗HBV活性(WO2015/011281)。

来自于Enanta Therapeutics的氨磺酰基-和草酰基-杂联芳基亚类也显示出抗HBV活性(WO2016/161268、WO2016/183266、WO2017/015451、WO2017/136403和US20170253609)。

来自于Assembly Biosciences的苯胺-嘧啶亚类也显示出抗HBV活性(WO2015/057945、WO2015/172128)。来自于Assembly Biosciences的稠合三环化合物亚类(二苯并-硫氮杂

酮、二苯并-二氮杂

酮、二苯并-氧氮杂

酮)显示出抗HBV活性(WO2015/138895、WO2017/048950)。

一系列环状磺酰胺已被Assembly Biosciences描述为HBV-CP功能的调节剂(WO2018/160878)。

Arbutus Biopharma已公开了一系列苯甲酰胺用于HBV的治疗(WO2018/052967、WO2018/172852)。

还已显示，小分子双ANS充当分子“楔”，并干扰正常的衣壳蛋白几何结构和衣壳形成(Zlotnick A等，J.Virol.2002,4848)。

来自于Novira Therapeutics的US 2017/0158691 A1(2017年6月8日公布)公开了对抗HBV感染的化合物。

WO2016/03845公开了具有下面示出的结构式的吲唑化合物，其可用作抗锥虫药剂。

WO2006/105289公开了具有下面示出的结构式的化合物，其可用作抗细菌剂(实施例15、21和76)。

HBV直接作用性抗病毒剂可能遇到的问题是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差、溶解度低和合成困难。因此，对可以克服这些缺点中的至少一者或具有额外的优点例如效力提高或安全窗口增加的用于治疗、改善或预防HBV的另外的抑制剂，存在着需求。

此类治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗相组合向HBV感染患者的给药，将导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病进展减少和/或血清转化率提高。

发明内容

本文提供了可用于在需要的对象中治疗或预防HBV感染的化合物，以及在它们的制备中有用的中间体。本发明的主题内容是一种式I的化合物：

其中

-Z是H、D、C(＝O)N(R5)(R6)、C(＝O)N(R5)O(R6)、C(＝O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(＝O)(R6)、N(R5)SO₂(R6)、C(＝O)O(R5)、CH₂-N(R5)(R6)、C(R5)＝NO(R6)、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基

-R1是H、D、F、Cl、Br、NH₂

-R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂F、C(F)CH₃、I、C＝C、C≡C、C≡N、C(CH₃)₂OH、Si(CH₃)₃、SMe、OH、OCH₃

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基

-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环

-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环

-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代

-R5和R6任选地被连接以形成含有1或2个氮、硫或氧原子的C4-C7-杂环

-n是1或2

-m是0或1。

在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式I的化合物

其中

-Z是C(＝O)N(R5)(R6)、C(＝O)N(R5)O(R6)、C(＝O)N(R5)N(R6)(R7)、芳基、杂环基和杂芳基

-R1是H

-R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H和甲基

-R3和R4任选地被连接以形成环丙基环

-R5、R6和R7独立地选自H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、卤素、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、C1-C6-羟基烷基和C3-C7-杂环烷基取代

-n是1

-m是1

其中

-Z是C(＝O)N(R5)(R6)和杂芳基

-R1是H

-R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et

-R3、R4、R8和R9是H

-R5和R6独立地选自H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、C1-C6-羟基烷基和C3-C7-杂环烷基取代

-n是1

-m是1

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中Z是H、D、C(＝O)N(R5)(R6)、C(＝O)N(R5)O(R6)、C(＝O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(＝O)(R6)、N(R5)SO₂(R6)、C(＝O)O(R5)、CH₂N(R5)(R6)、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R1是H、D、F、Cl、Br、NH₂，优选为H。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中Z是C(＝O)N(R5)(R6)、环烷基、杂环烷基或杂芳基并且R1是H。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂F、C(F)CH₃、I、C＝C、C≡C、C≡N、C(CH₃)₂OH、Si(CH₃)₃、SMe、OH、OCH₃，更优选为H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr，最优选为H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R1是H，并且R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在另一个优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中Z是C(＝O)N(R5)(R6)、环烷基、杂环烷基或杂芳基，并且R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在另一个更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中Z是C(＝O)N(R5)(R6)、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R1是H，并且R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R3和R4对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基，优选为H和甲基，最优选为H。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基，优选为H和甲基，最优选为H。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R3是H，R4是H，R8是H，并且R9是H或甲基。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中Z是C(＝O)N(R5)(R6)、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R3是H，R4是H，R8是H，并且R9是H或甲基。

在另一个更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R1是H，R3是H，R4是H，R8是H，并且R9是H或甲基。

在另一个甚至更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R1是H，R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et，R3是H，R4是H，R8是H，并且R9是H或甲基。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C3-C7-环烷基、C6-羟基烷基和C3-C7-杂环烷基取代。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R5是任选地被1、2或3个卤素取代的C1-C6-烷基，并且R6选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C3-C7-环烷基、C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中R5是甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，并且R6选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C3-C7-环烷基、C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中n是1。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中m是1。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中n是1并且m是1。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中n是1，m是1并且R1是H。

在甚至更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式I所述的化合物，其中n是1，m是1，R1是H，并且R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

本发明的一个实施方式是一种根据本发明所述的式I的化合物或其可药用盐，用于在对象中预防或治疗HBV感染。

本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式I的化合物或其可药用盐。

本发明的另一个实施方式是一种根据本发明所述的式II的化合物或其可药用盐，用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。

其中

-Y是N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)

-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C4-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C2-C6-氨基烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代

R5和R6任选地被连接以形成含有1或2个氮、硫或氧原子的C4-C7-杂环

-n是1或2

-m是0或1

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中

-Y是N(R5)(R6)

-R5和R6独立地选自H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C3-C7-杂环烷基取代

-n是1

-m是1

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中Y是N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr，优选为H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et，并且Y是N(R5)(R6)。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R5是任选地被1、2或3个卤素取代的C1-C6-烷基，并且R6选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R5是甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，并且R6选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在另一个更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et，Y是N(R5)(R6)，并且R5是甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。

本发明的一个实施方式是一种根据本发明所述的式II的化合物或其可药用盐，用于在对象中预防或治疗HBV感染。

本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式II的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式II的化合物或其可药用盐。

本发明的另一个实施方式是一种根据本发明所述的式III的化合物或其可药用盐，用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。

其中

-R2对于每个位置来说独立地选自H、CH₂F、CF₂H、CF₃、C(F)CH₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et

-R5选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C2-C6-羟基烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代

-R6选自甲基和乙基。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式III所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr，优选为H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式III所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et，Y是N(R5)(R6)，并且R5是甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式III所述的化合物，其中R5和R6独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C3-C7-杂环烷基取代。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式III所述的化合物，其中R5是任选地被1、2或3个卤素取代的C1-C6-烷基，并且R6选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式III所述的化合物，其中R5是甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，并且R6选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

本发明的一个实施方式是一种根据本发明所述的式III的化合物或其可药用盐，用于在对象中预防或治疗HBV感染。

本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式III的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式III的化合物或其可药用盐。

在某些实施方式中，本发明的化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在某些实施方式中，在本文中描述的组合物中使用的本发明的化合物的剂量低于约10,000mg或低于约8,000mg或低于约6,000mg或低于约5,000mg或低于约3,000mg或低于约2,000mg或低于约1,000mg或低于约500mg或低于约200mg或低于约50mg。同样地，在某些实施方式中，本文中描述的第二化合物(即用于HBV治疗的另一种药物)的剂量低于约1,000mg或低于约800mg或低于约600mg或低于约500mg或低于约400mg或低于约300mg或低于约200mg或低于约100mg或低于约50mg或低于约40mg或低于约30mg或低于约25mg或低于约20mg或低于约15mg或低于约10mg或低于约5mg或低于约2mg或低于约1mg或低于约0.5mg及其任何和所有的完整或部分增量。所有上述剂量是指每位患者的每日剂量。

通常，设想了抗病毒有效的每日量为约0.01至约50mg/kg或约0.01至约30mg/kg体重。将所需剂量在一天内以适合的间隔作为2、3、4个或更多个分药剂给药，可能是适合的。所述分药剂可以被配制成单元剂型，例如每个单元剂型含有约1至约500mg或约1至约300mg或约1至约100mg或约2至约50mg的活性成分。

本发明的化合物取决于它们的结构，可以作为盐、溶剂化物或水合物存在。因此，本发明还涵盖所述盐、溶剂化物或水合物及其相应的混合物。

本发明的化合物取决于它们的结构，可以以互变异构或立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明还涵盖了所述互变异构体、对映异构体或非对映异构体及其相应的混合物。立体异构均一的组成成分可以通过已知方式从这类对映异构体和/或非对映异构体的混合物分离。

本发明的另一个实施方式是一种根据本发明所述的式Ia的化合物或其可药用盐，用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。

其中

-Z是H、D、C(＝O)N(R5)(R6)、C(＝O)N(R5)O(R6)、C(＝O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO₂(R6)、C(＝O)O(R5)、CH₂-N(R5)(R6)、C(R5)＝NO(R6)、O-R5、SO₂N(R5)(R6)、SO₂-R5、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或被C2-C6烯基取代的杂芳基，其中环烷基任选地被羧基、羧基酯、卤素、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基或NH₂取代

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

-R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂F、C(F)CH₃、I、C＝C、C≡C、C≡N、C(CH₃)₂OH、Si(CH₃)₃、SMe和OH，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基

-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环

-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环

-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基和C2-C6-羟基烷基、C2-C6-炔基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、C≡N、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基、C6-芳基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基或C≡N取代

-R5和R6任选地被连接以形成含有1或2个氮、硫或氧原子的C4-C7-杂环或由2或3个C3-C7环构成并含有1或2个氮、硫或氧原子的杂螺环系统，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代

-n是1或2

-m是0或1。

在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式Ia的化合物，其中

-Z是C(＝O)N(R5)(R6)、C(＝O)N(R5)O(R6)、C(＝O)N(R5)N(R6)(R7)、杂环基或杂芳基

-R1是H

-R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et和i-Pr

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H和甲基

-R3和R4任选地被连接以形成环丙基环

-R5、R6和R7独立地选自H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、卤素、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基和C3-C7-杂环烷基取代

-n是1

-m是1。

-Z是C(＝O)N(R5)(R6)或杂芳基

-R1是H

-R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et

-R3、R4、R8和R9是H

-R5和R6独立地选自H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C3-C7-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基和C3-C7-杂环烷基取代

-n是1

-m是1。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中Z是H、D、C(＝O)N(R5)(R6)、C(＝O)N(R5)O(R6)、C(＝O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO₂(R6)、C(＝O)O(R5)、CH₂N(R5)(R6)、烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂，优选为H。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中Z是C(＝O)N(R5)(R6)、环烷基、杂环烷基或杂芳基，并且R1是H。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂F、C(F)CH₃、I、C＝C、C≡C、C≡N、C(CH₃)₂OH、Si(CH₃)₃、SMe和OH，优选为H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et和i-Pr，最优选为H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中Z是C(＝O)N(R5)(R6)、环烷基、杂环烷基或杂芳基，并且R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中Z是C(＝O)N(R5)(R6)、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R1是H，并且R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在另一个优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R1是H，并且R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R3和R4对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基，优选为H和甲基，最优选为H。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基，优选为H和甲基，最优选为H，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R3是H，R4是H，R8是H，并且R9是H或甲基，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R1是H，R3是H，R4是H，R8是H，并且R9是H或甲基，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃。

在最优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R1是H，R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et，R3是H，R4是H，R8是H，并且R9是H或甲基，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃。

在最优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中Z是C(＝O)N(R5)(R6)、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R3是H，R4是H，R8是H，并且R9是H或甲基。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C2-C6-羟基烷基和C2-C6-炔基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、C≡N、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基、C≡N取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C3-C7-环烷基、C6-羟基烷基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R5是任选地被1、2或3个卤素取代的C1-C6-烷基，并且R6选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C1-C6-烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C3-C7-环烷基、C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中R5是甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基，并且R6选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C3-C7-环烷基、C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中n是1。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中m是1。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中n是1并且m是1，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中n是1，m是1并且R1是H，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃。

在甚至更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式Ia所述的化合物，其中n是1，m是1，R1是H，并且R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃。

本发明的一个实施方式是一种根据本发明所述的式Ia的化合物或其可药用盐，用于在对象中预防或治疗HBV感染。

本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式Ia的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式Ia的化合物或其可药用盐。

其中

-Y是N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)

-R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et和i-Pr

-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C4-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C2-C6-氨基烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基、C6-芳基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基或C≡N取代

-R5和R6任选地被连接以形成含有1或2个氮、硫或氧原子的C4-C7-杂环或由2或3个C3-C7环构成并含有1或2个氮、硫或氧原子的杂螺环系统，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代。

-Y是N(R5)(R6)

-R5和R6独立地选自H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基或C3-C7-杂环烷基取代

-n是1

-m是1。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et和i-Pr，优选为H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C4-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C2-C6-氨基烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基、C≡N取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在更优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式II所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et，Y是N(R5)(R6)，并且R5是甲基、乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。

其中

-R2对于每个位置来说独立地选自H、CH₂F、CF₂H、CF₃、C(F)CH₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃和Et

-R5选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C2-C6-羟基烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-羧基烷基和C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基、C6-芳基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基或C≡N取代

-R6选自甲基和乙基。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式III所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et和i-Pr，优选为H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、CH₃和Et。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式III所述的化合物，其中R5和R6独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C2-C6-羟基烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-羧基烷基和C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基或C≡N取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C3-C7-杂环烷基取代。

在优选实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式III所述的化合物，其中R5是任选地被1、2或3个卤素取代的C1-C6-烷基，并且R6选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基或C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，优选为H、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C3-C7-杂环烷基取代。

本发明的另一个实施方式是一种根据本发明所述的式VI的化合物或其可药用盐，用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。

其中

-Q是H、羧基、羧基酯、卤素、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基或NH₂

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基

-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环

-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式VI所述的化合物，其中

-Q是H、羧基或羧基酯

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基

-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环

-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环

-Q是H、羧基、羧基酯、卤素、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基或NH₂

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基。

-Q是H、羧基、羧基酯、卤素、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基或NH₂

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

-R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et和i-Pr。

-Q是H、羧基或羧基酯

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式VI所述的化合物，其中R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式VI所述的化合物，其中R2对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et和i-Pr。

在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种根据式VI所述的化合物，其中R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基。

本发明的一个实施方式是一种根据本发明所述的式VI的化合物或其可药用盐，用于在对象中预防或治疗HBV感染。

本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式VI的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式VI的化合物或其可药用盐。

在本发明的范围之内的其他实施方式阐述如下：

1.式I的化合物

其中

-R1是H、D、F、Cl、Br、NH₂

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基

-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环

-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环

-n是1或2

-m是0或1，

或其可药用盐，或式I的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式I的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。

2.根据实施方式1所述的式I的化合物，其是式II的化合物

其中

-Y是N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)

-R5和R6任选地被连接以形成含有1或2个氮、硫或氧原子的C4-C7-杂环，

或其可药用盐，或式II的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式II的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。

3.根据实施方式1或2所述的式I的化合物，其是式III的化合物

其中

-R6选自甲基和乙基

或其可药用盐，或式III的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式III的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。

4.根据实施方式1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物，用于在对象中预防或治疗HBV感染。

5.一种药物组合物，其包含根据实施方式1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体。

6.一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据实施方式1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。

7.一种用于制备根据实施方式1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括将式IV的化合物与式V的化合物进行反应

其中R1和R2如实施方式1中所定义，

其中n、m、Z、R3、R4、R8和R9如实施方式1中所定义。

在本发明的范围之内的其他实施方式阐述如下：

1.式Ia的化合物

其中

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基

-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环

-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环

-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C2-C6-羟基烷基和C2-C6-炔基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、C≡N、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基或C≡N取代

-n是1或2

-m是0或1

或其可药用盐，或式Ia的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式Ia的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。

2.根据实施方式1所述的式Ia的化合物，其是式II的化合物

其中

-Y是N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)

-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C4-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C2-C6-氨基烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基或C≡N取代

3.根据实施方式1或2所述的式Ia的化合物，其是式III的化合物

其中

-R5选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C2-C6-羟基烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-羧基烷基和C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基或C≡N取代

-R6选自甲基和乙基

4.根据实施方式1所述的式Ia的化合物，其是式VI的化合物

其中

-Q是H、羧基、羧基酯、卤素、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基或NH₂

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基

-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环

-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环

或其可药用盐，或式IV的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IV的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。

5.根据实施方式1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物，用于在对象中预防或治疗HBV感染。

6.一种药物组合物，其包含根据实施方式1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体。

7.一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据实施方式1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。

8.一种用于制备根据实施方式1所述的式Ia的化合物的方法，所述方法包括将式IV的化合物与式V的化合物进行反应

其中R1、R2a、R2b、R2c和R2d如实施方式1中所定义，

其中n、m、Z、R3、R4、R8和R9如实施方式1中所定义。

定义

下文列出了用于描述本发明的各种不同术语的定义。这些定义适用于在整个本说明书和权利要求书中使用的所述术语，除非在特定情况下单独地或作为较大基团的一部分另有限制。

除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。通常，在本文中使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是在本领域中公知且常用的。

当在本文中使用时，没有具体数目的指称是指一个或超过一个(即至少一个)指称物。例如，“要素”是指一个要素或超过一个要素。此外，术语“包括”以及其他形式的使用不是限制性的。

当在本文中使用时，术语“衣壳组装调节物”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延缓或减少或改变正常衣壳组装(例如在成熟期间)或正常衣壳拆解(例如在感染期间)或扰乱衣壳稳定性，从而引起异常衣壳形态或异常衣壳功能的化合物。在一个实施方式中，衣壳组装调节物加速衣壳组装或拆解，从而引起异常衣壳形态。在另一个实施方式中，衣壳组装调节物与主要衣壳组装蛋白(HBV-CP)相互作用(例如在活性位点处结合、在变构位点处结合或改变和/或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆解。在又一个实施方式中，衣壳组装调节物引起HBV-CP的结构或功能的扰乱(例如HBV-CP组装、拆解、结合到底物、折叠成合适构象等的能力，其减弱病毒的感染性和/或对病毒具有致命性)。

当在本文中使用时，术语“治疗”被定义为向患者施用或给药治疗剂即本发明的化合物(单独地或与另一种药剂相组合)，或向来自于具有HBV感染、HBV感染的症状或发生HBV感染的潜力的患者的分离的组织或细胞系(例如用于诊断或离体施用)施用或给药治疗剂，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响所述HBV感染、HBV感染的症状或发生HBV感染的潜力。这类治疗可以在从药物基因组学领域获得的知识的基础上具体地定制或修改。

当在本文中使用时，术语“预防”意味着没有障碍或疾病的发展(如果没有发生)或没有进一步的障碍或疾病的发展(如果已经有障碍或疾病的发展)。还考虑了人们阻止与所述障碍和疾病相关的某些或所有症状的能力。

当在本文中使用时，术语“患者”、“个体”或“对象”是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如牲畜和宠物，例如绵羊、牛、猪、猫科和鼠类哺乳动物。优选地，患者、对象或个体是人类。

当在本文中使用时，术语“有效量”、“药物有效量”和“治疗有效量”是指提供所需生物学结果的无毒但足够的药剂量。该结果可能是疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻，或任何其他所需的生物系统改变。本领域普通技术人员可以使用常规实验确定在任何个体情况下适合的治疗量。

当在本文中使用时，术语“可药用”是指不消除所述化合物的生物学活性或特性并且相对无毒的物质例如载体或稀释剂，即所述物质可以给药到个体而不引起不想要的生物学效应或不以有害的方式与其中包含它的组合物的任何组分相互作用。

当在本文中使用时，术语“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中所述母体化合物通过将已有的酸或碱组成部分转变成其盐形式而被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐等。本发明的可药用盐包括母体化合物的从例如无毒性无机或有机酸形成的常规无毒性盐。本发明的可药用盐可以从含有碱性或酸性组成部分的母体化合物通过常规的化学方法来合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常优选的是非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适合的盐的名单可以在《Remington制药学》(Remington'sPharmaceutical Sciences)第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中找到，其各自整体通过引用并入本文。

当在本文中使用时，术语“组合物”或“药物组合物”是指在本发明中有用的至少一种化合物与可药用载体的混合物。药物组合物便于所述化合物向患者或对象的给药。本领域中存在给药化合物的多种技术，包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、直肠、肠胃外、眼部、肺部和局部给药。

当在本文中使用时，术语“可药用载体”意味着可药用材料、组合物或载体例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，它们参与在本发明中有用的化合物在所述患者中或向所述患者的搬运或运输，使其可以执行其目标功能。通常，此类构建物从身体的一个器官或部分搬运或运输到身体的另一个器官或部分。每种载体在与包括本发明中使用的化合物的制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以充当可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽、明胶、滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液，以及在药物制剂中使用的其他无毒性相容物质。

当在本文中使用时，“可药用载体”还包括与在本发明中有用的化合物的活性相容并且对于患者来说在生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌和抗真菌剂和吸收延迟剂等。增补活性化合物也可以并入到所述组合物中。“可药用载体”还可以包括在本发明中有用的化合物的可药用盐。可以被包括在本发明的实践中使用的药物组合物中的其他另外的成分在本领域中是已知的，并描述在例如《Remington制药学》(Remington'sPharmaceutical Sciences)(Genaro主编，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)中，其通过引用并入本文。

当在本文中使用时，术语“取代的”意味着原子或原子团代替氢作为附连到另一个基团的取代基。

当在本文中使用时，术语“包含”也涵盖选项“由……构成”。

当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意味着具有指定的碳原子数目的直链或支链烃(即C1-C6-烷基意味着1至6个碳原子)，并包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。此外，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分也可以意味着被C3-C5-碳环取代的C1-C3直链烃。实例包括(环丙基)甲基、(环丁基)甲基和(环戊基)甲基。为了避免疑问，在基团中存在两个烷基组成部分的情况下，所述烷基组成部分可以相同或不同。

当在本文中使用时，术语“烯基”表示源自于含有至少两个碳原子和至少一个E或Z立体化学的碳-碳双键的烃组成部分的单价基团。所述双键可能是或可能不是通往另一个基团的附连点。烯基(例如C2-C8-烯基)包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丙-1-烯-2-基、丁烯基、甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基和辛烯基。为避免疑问，在基团中存在两个烯基组成部分的情况下，所述烯基组成部分可以相同或不同。

当在本文中使用时，C2-C6-炔基或组成部分是含有2至6个碳原子的直链或支链炔基或组成部分，例如含有2至4个碳原子的C2-C4炔基或组成部分。示例性的炔基包括–C≡CH或-CH₂-C≡C，以及1-和2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。为避免疑问，在基团中存在两个炔基组成部分的情况下，它们可以相同或不同。

当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或作为另一个取代基的一部分的术语“卤”或“卤素”意味着氟、氯、溴或碘原子，优选为氟、氯或溴，更优选为氟或氯。为避免疑问，在基团中存在两个卤素组成部分的情况下，它们可以相同或不同。

当在本文中使用时，C1-C6-烷氧基或C1-C6-烯氧基通常分别是附连到氧原子的所述C1-C6-烷基(例如C1-C4烷基)或所述C2-C6-烯基(例如C2-4烯基)。

当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或与其他术语相组合使用的术语“芳基”意味着含有一个或多个环(通常为1、2或3个环)的碳环芳香族系统，其中这些环可以以侧链方式附连在一起例如联苯，或者可以稠合例如萘。芳基的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的实例是苯基(例如C6-芳基)和联苯基(例如C12-芳基)。在某些实施方式中，芳基具有6至16个碳原子。在某些实施方式中，芳基具有6至12个碳原子(例如C6-C12-芳基)。在某些实施方式中，芳基具有6个碳原子(例如C6-芳基)。

当在本文中使用时，术语“杂芳基”和“杂芳族”是指含有一个或多个环(通常为1、2或3个环)的具有芳香族特点的杂环。杂芳基取代基可以通过碳原子的数目来定义，例如Cl-C9-杂芳基指示了所述杂芳基中含有的碳原子的数目，不包括杂原子的数目。例如，C1-C9-杂芳基包括额外的1至4个杂原子。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性实例包括：

杂芳基的其他非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如2和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、

唑基、吡唑基(包括例如3-和5-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-三唑基、l,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-

二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-

二唑基。多环杂环和杂芳基的非限制性实例包括吲哚基(包括3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(包括例如3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异

唑基、苯并噻吩基(包括例如3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并

唑基、苯并噻唑基(包括例如2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啉嗪基和喹嗪基。

当在本文中使用时，术语“卤代烷基”通常分别是其中任一个或多个碳原子被一个或多个上文所定义的卤原子取代的所述烷基、烯基、烷氧基或烯氧基。卤代烷基包含单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基游离基。术语“卤代烷基”包括但不限于氟甲基、1-氟乙基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。

当在本文中使用时，C1-C6-羟基烷基是被一个或多个羟基取代的所述C1-C6烷基。通常，它被1、2或3个羟基取代。优选地，它被单个羟基取代。

当在本文中使用时，C1-C6-氨基烷基是被一个或多个氨基取代的所述C1-C6烷基。通常，它被1、2或3个氨基取代。优选地，它被单个氨基取代。

当在本文中使用时，C1-C4-羧基烷基是被羧基取代的所述C1-C4烷基。

当在本文中使用时，C1-C4-羧酰氨基烷基是被取代或未取代的羧酰胺基团取代的所述C1-C4烷基。

当在本文中使用时，C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基是被通式C(＝O)NHSO₂CH₃或C(＝O)NHSO₂-c-Pr的酰基磺酰胺基团取代的所述C1-C4烷基。

当在本文中使用时，术语“环烷基”是指其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子的单环或多环非芳香族基团。在一个实施方式中，所述环烷基是饱和的或部分不饱和的。在另一个实施方式中，所述环烷基与芳香环稠合。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(C3-C10-环烷基)、具有3至8个环原子的基团(C3-C8-环烷基)、具有3至7个环原子的基团(C3-C7-环烷基)和具有3至6个环原子的基团(C3-C6-环烷基)。环烷基的说明性实例包括但不限于下述组成部分：

单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基包括但不限于四氢萘基、茚满基和四氢并环戊二烯。多环环烷基包括金刚烷和降冰片烷。术语环烷基包括“不饱和非芳香族碳环基”或“非芳香族不饱和碳环基”，两者都是指含有至少一个碳-碳双键或一个碳-碳叁键的本文所定义的非芳香族碳环。

当在本文中使用时，术语“杂环烷基”和“杂环基”是指含有一个或多个环(通常为1、2或3个环)的杂脂环族基团，其含有1至4个各自选自氧、硫和氮的环杂原子。在一个实施方式中，每个杂环基在其环系统中具有3至10个原子，附带条件是所述基团的环不含两个相邻的氧或硫原子。在一个实施方式中，每个杂环基具有稠合的双环环系统，在所述环系统中具有3至10个原子，同样地附带条件是所述基团的环不含两个相邻的氧或硫原子。在一个实施方式中，每个杂环基具有桥接的双环环系统，在所述环系统中具有3至10个原子，同样地附带条件是所述基团的环不含两个相邻的氧或硫原子。在一个实施方式中，每个杂环基具有螺双环环系统，在所述环系统中具有3至10个原子，同样地附带条件是所述基团的环不含两个相邻的氧或硫原子。杂环基取代基可选地可以由碳原子的数目来定义，例如C2-C8-杂环基指示所述杂环基中含有的碳原子数目，不包括杂原子的数目。例如，C2-C8-杂环基包括额外的1至4个杂原子。在另一个实施方式中，杂环烷基与芳香环稠合。在另一个实施方式中，杂环烷基与杂芳基环稠合。在一个实施方式中，氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。除非另有陈述，否则所述杂环系统可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附连。3-元杂环基的实例包括并且不限于氮杂环丙烷。4-元杂环烷基的实例包括并且不限于氮杂环丁烷和β-内酰胺。5-元杂环基的实例包括并且不限于吡咯烷、

唑烷和噻唑烷二酮。6-元杂环烷基的实例包括并且不限于哌啶、吗啉、哌嗪、N-乙酰基哌嗪和N-乙酰基吗啉。杂环基的其他非限制性实例是：

杂环的实例包括单环基团例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷，硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷，硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧杂环戊烷、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二

烷、1,3-二

烷、1,3-二氧杂环戊烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚烷、和六亚甲基氧化物。

当在本文中使用时，术语“芳香族”是指具有一个或多个多不饱和环并具有芳香族特点即具有(4n+2)个离域π(pi)电子的碳环或杂环，其中n是整数。

当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或与其他术语相组合使用的术语“酰基”意味着通过羰基连接的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。

当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或与其他术语相组合使用的术语“氨甲酰基”和“取代的氨甲酰基”意味着连接到氨基的羰基，其任选地被氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基单取代或双取代，任选地被所述羧基或羧基酯取代。在某些实施方式中，所述氮取代基被连接以形成如上所定义的杂环基环。

当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“羧基”本身或作为另一个取代基的一部分意味着式C(＝O)OH的基团。

当在本文中使用时，C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基是附连到所述C1-C6-烷基的所述C1-C6-烷氧基，其中任一个或多个碳原子任选地被一个或多个如上所定义的所述卤素原子取代。C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基包括但不限于例如乙氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基和三氟甲氧基甲基。

当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或与其他术语相组合使用的术语“酰氧基”意味着附连到氧原子的所述酰基。

当在本文中使用时，C2-C6-炔氧基通常是附连到氧原子的所述C2-C6-炔基(例如C2-C4炔基)。

当在本文中使用时，术语“螺环”是指含有两个或更多个环的任何化合物，其中所述环中的两个环具有一个共同的环碳。

当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“羧基酯”本身或作为另一个取代基的一部分意味着式C(＝O)OX的基团，其中X选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基和芳基。

当在本文中使用时，术语“前体药物”表示式I或式II或式III的化合物的衍生物，其以一旦给药后在体内被代谢成也具有式I或式II或式III的活性代谢物的形式给药。

此外，本发明的主题内容是式I或式II或式III的化合物的前体药物，不论是采取通用形式还是下面具体提到的形式。

前体药物的各种不同形式在本领域中是已知的。对于这些前体药物的实例，参见：《前体药物设计》(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard主编(Elsevier，1985)和《酶学方法》(Methods in Enzymology)，Vol.42,p.309-396，K.Widder等主编(Academic Press，1985)；《药物设计和开发课本》(A Textbook of Drug Design and Development)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard主编，第5章“前体药物的设计和应用(Design and Application ofProdrugs)，H.Bundgaard p.1l3-191(1991)；H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews 8,1-38(1992)；H.Bundgaard,等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77,285(1988)；和N.Kakeya,等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)。

前体药物的实例包括式I、II和/或III的化合物的可切割的酯。含有羧基的本发明的化合物的可体内切割的酯是例如在人类或动物体内被切割以产生母体酸的可药用酯。羧基的适合的可药用酯包括C1-C6烷基酯，例如甲基或乙基酯；C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-C6烷酰氧基甲基酯；邻苯二甲酰基酯；C3-C8环烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1-3-二氧杂环戊烷-2-基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基甲基酯；C1-C6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；氨基羰基甲基酯及其单或二N-(C1-C6烷基)形式，例如N,N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以在本发明的化合物中的任何羧基处形成。

含有羟基的本发明的化合物的可体内切割的酯是例如在人类或动物体内被切割以产生母体羟基的可药用酯。羟基的适合的可药用酯包括C1-C6-烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中所述苯基可以被氨基甲基或N-取代的单或二-C1-C6烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N,N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。

本发明的优选前体药物包括乙酰氧基和碳酸酯衍生物。例如，式I的化合物的羟基可以作为-O-CORⁱ或-O-C(O)ORⁱ存在于前体药物中，其中Rⁱ是未取代或取代的Cl-C4烷基。所述烷基上的取代基如较早时所定义。优选地，Rⁱ中的烷基是未取代的，优选为甲基、乙基、异丙基或环丙基。

本发明的其他优选前体药物包括氨基酸衍生物。适合的氨基酸包括通过它们的C(O)OH基团连接到式I的化合物的α-氨基酸。这些前体药物在体内切割，产生带有羟基的式I的化合物。因此，这些氨基酸基团是其中最终需要羟基的式I的优选使用的位置。因此，本发明的这个实施方式的示例性前体药物是带有式-OC(O)-CH(NH₂)Rⁱⁱ的基团的式I的化合物，其中Rⁱⁱ是氨基酸侧链。优选的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸和丝氨酸。所述氨基酸也可以被官能化，例如氨基可以被烷基化。适合的官能化的氨基酸是N,N-二甲基甘氨酸。优选地，所述氨基酸是缬氨酸。

本发明的其他优选前体药物包括氨基磷酸酯衍生物。各种不同形式的氨基磷酸酯前体药物在本领域中是已知的。对于此类前体药物的实例，参见Serpi等，Curr.Protoc.Nucleic Acid Chem.2013，第15章，第15.5单元，以及Mehellou等，ChemMedChem,2009,4pp.1779-1791。适合的氨基磷酸酯包括通过它们的-OH基团连接到式I的化合物的(苯氧基)-α-氨基酸。此类前体药物在体内切割，产生带有羟基的式I的化合物。因此，此类氨基磷酸酯基团是其中最终需要羟基的式I的优选使用的位置。因此，本发明的这个实施方式的示例性前体药物是带有式-OP(O)(ORⁱⁱⁱ)R^iv的基团的式I的化合物，其中Rⁱⁱⁱ是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，并且R^iv是式–NH-CH(R^v)C(O)OR^vi的基团，其中R^v是氨基酸侧链并且R^vi是烷基、环烷基、芳基或杂环基。优选的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸和丝氨酸。优选地，所述氨基酸是丙氨酸。R^v优选是烷基，最优选是异丙基。

此外，本发明的主题内容是制备本发明的化合物的方法。因此，本发明的主题内容是一种制备根据本发明所述的式I的化合物的方法，所述方法包括将式IV的化合物与式V的化合物进行反应

其中R1、R2a、R2b、R2c和R2d如上所定义，

其中n、m、Z、R3、R4、R8和R9如上所定义。

此外，本发明的主题内容是一种以相同方式制备式II、III、IV和V的化合物的方法，并且所述方法将在实施例中更详细概述。

实施例

现在参考下面的实施例描述本发明。提供这些实施例仅仅是出于说明的目的，并且本发明不限于这些实施例，而是涵盖了明显作为本文提供的教导的结果的所有变化。

HBV核心蛋白调节物可以以许多方式制备。方案1-6说明了出于本申请的目的用于它们的制备的主要途径。对于本领域中专业的化学家来说，显然存在也将实现这些中间体和实施例的制备的其他方法。

在优选实施方式中，式I的化合物可以如下面的通用方案1中所示来制备。

根据文献中已知的方法(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)，例如使用HATU，通用结构1的吲哚-2-甲酸与通用结构2的胺之间的酰胺偶联产生式I的化合物。

在另一个优选实施方式中，根据本发明所述的化合物的合成遵照下述通用合成方案：

在优选实施方式中，式I的化合物可以如下述通用方案2中所示来制备。

在步骤1中，将酮1在碱性条件下转变成化合物2(M.Andres等，Eur.J.Med.Chem.,2014,71,168-184)(对于其中Z是杂(芳基)的化合物来说)。在步骤2中将化合物2用肼环化成吡唑3(M.Andres等，Eur.J.Med.Chem.,2014,71,168-184)。在步骤3中，被画为但不限于Boc的氮保护基团的例如使用HCl的去保护(A.Isidro-Llobet等，Chem.Rev.,2009,109,2455-2504)给出胺4。在步骤4中，使用文献中已知的方法(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)使用例如HATU的酰胺偶联产生式I的化合物。

在另一个优选实施方式中，式II的化合物可以如下述通用方案3中所示来制备。

在步骤1中，将酮1在碱性条件下转变成化合物2(WO200722280)。在步骤2中，将化合物2用肼环化成吡唑3(WO200722280)。将化合物3的被画为但不限于乙基的酯通过从文献已知的方法(WO200722280)水解，给出酸4。通过从文献已知的方法，在步骤4中将酸4酰胺化(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)或酯化(J.K.Twibanire,T.B.Grindley,Org.Lett.2011,13,2988-2991)，给出具有通用结构5的化合物。在步骤5中，被画为但不限于Boc的氮保护基团的例如使用TFA的去保护(A.Isidro-Llobet等，Chem.Rev.,2009,109,2455-2504)给出胺6。在步骤6中，使用文献中已知的方法(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)使用例如HATU的酰胺偶联产生式II的化合物。

在另一个优选实施方式中，式III的化合物可以如下述通用方案4中所示来制备。

在步骤1中，来自于通用方案4中描述的化合物1的被画为但不限于Boc的氮保护基团的例如使用HCl的去保护(A.Isidro-Llobet等，Chem.Rev.,2009,109,2455-2504)给出胺2。在步骤2中，使用文献中已知的方法(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)使用例如HATU的酰胺偶联产生具有通用结构3的化合物。在步骤3中，将化合物3的被画为但不限于乙基的酯通过从文献已知的方法(WO200722280)水解，给出酸4。通过从文献已知的方法，在步骤4中将酸4酰胺化(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)，给出式III的化合物。

在另一个优选实施方式中，根据本发明所述的化合物的合成遵照通用方案5。

在步骤1中，将化合物1用肼环化，给出氨基-吡唑2(WO201686200)。然后在步骤2中将吡唑用被画为但不限于乙氧基氨基甲酸酯保护，给出化合物3(WO200480457)。在步骤3中，被画为但不限于Boc的氮保护基团的例如使用HCl的去保护(A.Isidro-Llobet等，Chem.Rev.,2009,109,2455-2504)给出胺4。在步骤4中，使用文献中已知的方法(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)使用例如HATU的酰胺偶联产生具有通用结构5的化合物。在步骤5中，将吲哚N-H用被画为但不限于乙氧基氨基甲酸酯保护，给出化合物6(A.Monge等，J.Het.Chem.,1984,21,397-400)。通过从文献已知的方法，在步骤6中将氨基-吡唑6的氮酰化(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)、还原胺化(US2015315198)或磺酰化(WO201167145)，给出具有通用结构7的化合物。也可以潜在地在6上的还原胺化后进行酰化(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)或磺酰化(WO201167145)，得到也具有通用结构7的化合物。在步骤7中，去保护(S.O.Ochiana等，Eur.J.Med.Chem.,2013,62,777-784)给出具有通用结构8的化合物。

在另一个优选实施方式中，根据本发明所述的化合物的合成遵照下述通用方案6：

在步骤1中，将酮1转变成异构的二酮2和3(M.Andres等，Eur.J.Med.Chem.,2014,71,168-184)。将中间体2和3用肼转变成吡唑(WO200722280)，然后，被画为但不限于Boc的氮保护基团的例如使用HCl的去保护(A.Isidro-Llobet等，Chem.Rev.,2009,109,2455-2504)给出胺4和5。在这个阶段，位置和立体异构产物的混合物可以通过标准的层析技术来分离。使用文献中已知的方法(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)，4或5上使用例如HATU的酰胺偶联产生式I的化合物。

所需的取代的吲哚-2-甲酸可以以许多方式制备；使用的主要途径概述在方案7-10中。对于本领域中的专业化学家来说，显然存在也可实现这些中间体的制备的其他方法。

取代的吲哚-2-甲酸可以通过Hemetsberger-Knittel反应(Organic Letters,2011,13(8)pp.2012-2014，和Monatshefte für Chemie,103(1),pp.194-204)来制备(方案7)。

取代的吲哚也可以使用Fischer方法(Berichte der Deutschen ChemischenGesellschaft.17(1),pp.559–568)来制备(方案8)。

用于制备取代的吲哚的另一种方法是钯催化的炔烃成环反应(Journal of theAmerican Chemical Society,1991,pp.6690-6692)(方案9)。

此外，吲哚可以如方案10中所示从其他适合地官能化(卤代)的吲哚(例如通过钯催化的交叉偶联或亲核取代反应)来制备。

本领域中的专业化学家将会认识到可用于合成适合地官能化的吲哚-2-甲酸及其活化酯的其他方法。

下面的实施例说明了本发明的某些特定化合物的制备和性质。

使用了下述缩略语：

A-DNA核苷碱基腺嘌呤

ACN–乙腈

Ar–氩气

BBQ-BlackBerry淬灭剂650

BODIPY-FL-4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-引达省-3-丙酸(荧光染料)

Boc-叔丁氧基羰基

n-BuLi–正丁基锂

t-BuLi–叔丁基锂

C-DNA核苷碱基胞嘧啶

CC₅₀-半最高细胞毒性浓度

CO₂-二氧化碳

CuCN-氰化亚铜(I)

DAST-二乙基氨基三氟化硫

DHBV-鸭乙型肝炎病毒

DCE-二氯乙烷

DCM-二氯甲烷

Dess-Martin高碘烷-1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂戊环-3(1H)-酮

DIPEA-二异丙基乙基胺

DIPE-二异丙基醚

DMAP-4-二甲基氨基吡啶

DMF–N,N-二甲基甲酰胺

DMP-Dess-Martin高碘烷

DMSO-二甲基亚砜

DNA-脱氧核糖核酸

DTT-二硫苏糖醇

EC₅₀-半最高有效浓度

EDCI-N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

Et₂O-二乙醚

EtOAc-乙酸乙酯

EtOH-乙醇

FAM-6-荧光素亚酰胺

FL--用荧光素标记的5'末端

NEt₃-三乙胺

ELS-蒸发光散射

g-克

G-DNA核苷碱基鸟嘌呤

HBV-乙型肝炎病毒

HATU-2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲

HCl-盐酸

HDI-流体力学注射

HEPES-4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸

HOAt-1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt-1-羟基苯并三唑

HPLC–高效液相色谱

IC₅₀-半最高抑制浓度

LC640--使用荧光染料

Red 640的3'末端修饰

LC/MS-液相色谱/质谱

LiAlH₄-氢化锂铝

LiOH-氢氧化锂

MeOH–甲醇

MeCN-乙腈

MgSO₄-硫酸镁

mg-毫克

min-分钟

mol-摩尔

mmol-毫摩尔

mL-毫升

MTBE–甲基叔丁基醚

N₂-氮气

Na₂CO₃-碳酸钠

NaHCO₃-碳酸氢钠

Na₂SO₄-硫酸钠

NdeI-识别CA^TATG位点的限制性酶

NEt₃-三乙胺

NaH-氢化钠

NaOH-氢氧化钠

NH₃-氨

NH₄Cl-氯化铵

NMR-核磁共振

PAGE-聚丙烯酰胺凝胶电泳

PCR-聚合酶链反应

qPCR–定量PCR

Pd/C-碳载钯

PEG 400-聚乙二醇400

-PH-3'末端磷酸修饰

pTSA-4-甲苯磺酸

Rt-保留时间

r.t.-室温

sat.-饱和水性溶液

SDS-十二烷基硫酸钠

SI-选择性指数(＝CC₅₀/EC₅₀)

STAB-三乙酰氧基硼氢化钠

T-DNA核苷碱基胸腺嘧啶

TBAF-四丁基氟化铵

Tg–转基因的

TFA-三氟乙酸

THF-四氢呋喃

TLC-薄层层析

Tris-三(羟基甲基)-氨基甲烷

WHV-土拨鼠肝炎病毒

XhoI-识别C^TCGAG位点的限制性酶

化合物鉴定-NMR

对于许多化合物来说，使用配备有5mm反向三共振探头的Bruker DPX400谱仪记录NMR波谱，对质子来说在400MHz下运行，对于碳来说在100MHz下运行。氘代溶剂为氯仿-d(氘代氯仿，CDCl₃)或d6-DMSO(氘代DMSO，d6二甲基亚砜)。化学位移相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分数(ppm)为单位报告。

化合物鉴定–HPLC/MS

对于许多化合物来说，使用下述分析方法记录LC-MS波谱。

方法A

柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，3.5微米)

流速-0.8mL/min,25摄氏度

洗脱剂A–95％乙腈+5％10mM碳酸铵水溶液(pH 9)

洗脱剂B–10mM碳酸铵水溶液(pH 9)

线性梯度t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A

方法B

柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，3.5微米)

流速-0.8mL/min，35摄氏度

洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液

洗脱剂B–0.1％甲酸水溶液

线性梯度t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A

方法C

柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，3.5微米)

流速-1mL/min，35摄氏度

洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液

洗脱剂B–0.1％甲酸的水溶液

线性梯度t＝0min 5％A，t＝1.6min 98％A，t＝3min 98％A

方法D

柱-Phenomenex Gemini NX C18(50x 2.0mm，3.0微米)

流速-0.8mL/min，35摄氏度

洗脱剂A–95％乙腈+5％10mM碳酸氢铵水溶液

洗脱剂B–10mM碳酸氢铵水溶液pH＝9.0

线性梯度t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A

方法E

柱-Phenomenex Gemini NX C18(50x 2.0mm，3.0微米)

流速–0.8mL/min，25摄氏度

洗脱剂A–95％乙腈+5％10mM碳酸氢铵水溶液

洗脱剂B–10mM碳酸氢铵水溶液(pH 9)

线性梯度t＝0min 5％A，t＝3.5min 30％A，t＝7min 98％A，t＝10min 98％A

方法F

柱-Waters XSelect HSS C18(150x 4.6mm，3.5微米)

流速–1.0mL/min，25摄氏度

洗脱剂A–0.1％TFA的乙腈溶液

洗脱剂B–0.1％TFA水溶液

线性梯度t＝0min 2％A，t＝1min 2％A，t＝15min 60％A，t＝20min60％A

方法G

柱-Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6x15mm快速分离柱(PN821975-932)

流速-3mL/min

洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液

洗脱剂B–0.1％甲酸水溶液

线性梯度t＝0min 0％A，t＝1.8min 100％A

方法H

柱-Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，2.5微米)

流速–0.6mL/min

洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液

洗脱剂B–0.1％甲酸水溶液

线性梯度t＝0min 5％A，t＝2.0min 98％A，t＝2.7min 98％A

方法J

柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，2.5微米)

流速–0.6mL/min

洗脱剂A–100％乙腈

洗脱剂B–10mM碳酸氢铵水溶液(pH 7.9)

线性梯度t＝0min 5％A，t＝2.0min 98％A，t＝2.7min 98％A

4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤A：将化合物1·HCl(17.0g，86.2mmol)、乙酸钠(7.10g，86.6mmol)和丙酮酸乙酯(10.0g，86.1mmol)在乙醇(100mL)中的混合物回流1h，冷却至r.t.，并用水(100mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，得到作为顺-和反-异构体的混合物的20.0g(77.3mmol，90％)化合物2。

步骤B：将在前一步骤中获得的化合物2(20.0g，77.3mmol)和BF₃·Et₂O(50.0g，352mmol)在乙酸(125mL)中的混合物回流18h，并在减压下蒸发。将残留物与水(100mL)混合并用MTBE(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥，并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化，给出3.00g(12.4mmol，16％)化合物3。

步骤C：将化合物3(3.00g，12.4mmol)和NaOH(0.500g，12.5mmol)在乙醇(30mL)中的混合物回流30min，并在减压下蒸发。将残留物与水(30mL)混合并过滤掉不可溶物质。将滤液用浓盐酸(5mL)酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用水(3mL)洗涤并干燥，得到2.41g(11.3mmol，91％)4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.24min，m/z 212[M-H]^-

7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤D：在-10℃下向甲醇钠(21.6g，400mmol)在甲醇(300mL)中的溶液逐滴添加化合物4(26.4g，183mmol)和化合物5(59.0g，457mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将反应物料搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min，过滤并用水洗涤，得到作为白色固体的35.0g(156mmol，72％)化合物6。

步骤E：将在前一步骤中获得的化合物6(35.0g，156mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下蒸发。将残留物从己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)重结晶，给出21.0g(103mmol，60％)化合物7。

步骤F：向化合物7(21.0g，101mmol)在乙醇(200mL)中的溶液添加2N氢氧化钠水溶液(47mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。蒸发掉溶剂并将残留物用盐酸水溶液酸化至pH 5-6。过滤出得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到18.0g(93.2mmol，92％)7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.12min，m/z 192[M-H]^-

6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤G：将化合物8(5.00g，34.7mmol)、乙酸(1mL)和丙酮酸乙酯(5.00g，43.1mmol)在乙醇(20mL)中的混合物回流1h，冷却至r.t.并用水(20mL)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，得到作为顺-和反-异构体的混合物的5.50g(22.7mmol，66％)化合物9。

步骤H：将在前一步骤中获得的化合物9(5.50g，22.7mmol)和BF₃·Et₂O(10.0g，70.5mmol)在乙酸(25mL)中的混合物回流18h，并在减压下蒸发。将残留物与水(30mL)混合并用MTBE(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化，给出0.460g(2.04mmol，9％)化合物10。

步骤I：将化合物10(0.450g，2.00mmol)和NaOH(0.100g，2.50mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流30min，并在减压下蒸发。将残留物与水(10mL)混合并过滤掉不溶性物质。将滤液用浓盐酸(1mL)酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用水(3mL)洗涤并干燥，得到0.38g(1.93mmol，95％)6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.10min，m/z 196[M-H]^-

4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤J：向化合物11(5.00g，19.7mmol)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液添加CuCN(3.00g，33.5mmol)。将混合物在150℃下搅拌4h。然后将所述混合物冷却至r.t.并添加水(100mL)。将得到的混合物用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发，给出2.50g(12.5mmol，63％)化合物12，其纯度足以用于下一步。

步骤K：向化合物12(2.50g，12.5mmol)在乙醇(30mL)中的溶液添加LiOH·H₂O(0.600g，13.0mmol)。将所述混合物回流10h。在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物用水(50mL)稀释。将水性层用10％盐酸水溶液酸化至pH 6，并通过过滤收集沉淀的固体。将残留物用水洗涤并在真空下干燥，得到作为白色固体的1.20g(6.45mmol，52％)4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.00min，m/z 197[M+H]⁺

4-氰基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤L：向化合物13(5.00g，18.4mmol)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液添加CuCN(2.80g，31.2mmol)。将所述混合物在150℃下搅拌4h。然后将混合物冷却至r.t.并添加水(100mL)。将得到的混合物用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发，给出1.50g(6.87mmol，37％)化合物14，其纯度足以用于下一步。

步骤M：向化合物14(1.50g，6.87mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加LiOH·H₂O(0.400g，9.53mmol)。将所述混合物回流10h。在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物用水(40mL)稀释。将水性层用10％盐酸水溶液酸化至pH 6.0，并通过过滤收集沉淀的固体。将残留物用水洗涤并在真空下干燥，得到作为白色固体的0.400g(1.95mmol，28％)4-氰基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.02min，m/z 203[M-H]^-

4-氰基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤N：向化合物15(5.00g，19.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加NaHCO₃(1.59g，18.9mmol)和碘代甲烷(3mL)。将得到的混合物在r.t.搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释并用二乙醚(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发，得到4.90g(18.0mmol，90％)作为白色固体的化合物16。

步骤O：向化合物16(4.80g，17.6mmol)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液添加CuCN(2.70g，30.1mmol)。将所述混合物在150℃搅拌4h。然后将混合物冷却至r.t.，添加水(100mL)。将得到的混合物用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发，给出1.40g(6.42mmol，36％)化合物17，其纯度足以用于下一步骤。

步骤P：向化合物17(1.40g，6.42mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加LiOH·H₂O(0.350g，8.34mmol)。将所述混合物回流10h。在减压下蒸发掉溶剂并将残留物用水(30mL)稀释。将水性层用10％盐酸水溶液酸化至pH 6.0，并通过过滤收集沉淀物。将残留物用水洗涤并在真空下干燥，得到0.500g(2.45mmol，38％)作为白色固体的4-氰基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.10min，m/z 203[M-H]^-

4,5,6-三氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤Q：在-10℃下向甲醇钠(23.0g，426mmol)在甲醇(200mL)中的溶液逐滴添加化合物18(15.0g，93.7mmol)和化合物5(26.0g，201mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将所述得到的混合物搅拌10min，并通过过滤收集沉淀物。将固体用水洗涤并干燥，得到12.0g(46.7mmol，72％)作为白色固体的化合物19。

步骤R：将在前一步骤中获得的化合物19(12.0g，46.7mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下蒸发。将所述残留物从己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)重结晶，给出7.00g(30.5mmol，65％)化合物20。

步骤S：向化合物20(7.00g，30.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液添加2N氢氧化钠水溶液(18mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。蒸发掉溶剂并将残留物用盐酸水溶液酸化至pH5-6。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到5.00g(23.2mmol，76％)4,5,6-三氟-1H-吲哚-2-甲酸。

¹H NMR(400MHz,d6-dmso)7.17(1H,s),7.22(1H,dd),12.3(1H,br s),13.3(1H,brs)

4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤T：在-10℃下向甲醇钠(23.0g，426mmol)在甲醇(200mL)中的溶液逐滴添加化合物21(15.0g，90.3mmol)和化合物5(26.0g，201mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到10.0g(38.0mmol，42％)作为白色固体的化合物22。

步骤U：将在前一步骤中获得的化合物22(10.0g，38.0mmol)在二甲苯(200mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物从己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)重结晶，给出6.00g(26.2mmol，69％)化合物23。

步骤V：向化合物23(7.00g，30.5mmol)在乙醇(40mL)中的溶液添加2N氢氧化钠水溶液(16mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。蒸发掉溶剂，并将残留物用盐酸水溶液酸化至pH5-6。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到4.10g(19.1mmol，62％)4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.16min，m/z 214[M-H]^-

4-氰基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤W：在-10℃下向甲醇钠(65.0g，1203mmol)在甲醇(500mL)中的溶液逐滴添加化合物24(60.0g，296mmol)和化合物5(85.0g，658mmol)在甲醇(200mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到45.0g(143mmol，48％)化合物25。

步骤X：将在前一步骤中获得的化合物25(35.0g，111mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下蒸发。将残留物从己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)重结晶，给出11.0g(38.4mmol，35％)化合物26。

步骤Y：向化合物26(11.0g，38.4mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液添加CuCN(6.60g，73.7mmol)。将所述混合物在150℃搅拌4h。然后将混合物冷却至r.t.并添加水(70mL)。将混合物用乙酸乙酯(4x 50mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发，给出2.40g(10.3mmol，27％)化合物27，其纯度足以用于下一步骤。

步骤Z：向化合物27(2.40g，6.42mmol)在乙醇(30mL)中的溶液添加LiOH·H₂O(0.600g，14.3mmol)。将所述混合物回流10h。将混合物在减压下浓缩并将残留物用水(50mL)稀释。将水性层用10％盐酸水溶液酸化至pH 6，并通过过滤收集沉淀物。将固体用水洗涤并在真空下干燥，得到1.20g(5.88mmol，57％)作为白色固体的4-氰基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.06min，m/z 203[M-H]^-

4-乙基-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤AA：在0℃下将化合物28(70.0g，466mmol)在无水THF(500mL)中的溶液用BH₃在THF中的10M溶液(53mL，53.0mmol的BH₃)处理。将反应物料在r.t.搅拌24h，然后向其缓慢添加甲醇(150mL)。将得到的混合物搅拌45min并在减压下蒸发，得到55.0g(404mmol，87％)化合物29，其纯度足以用于下一步骤。

步骤AB：向化合物29(55.0g，404mmol)在CH₂Cl₂(400mL)中的冷却的(0℃)溶液分部添加Dess-Martin高碘烷(177g，417mmol)。在r.t.下搅拌1h后，将所述反应混合物用Na₂S₂O₃饱和水溶液(300mL)和NaHCO₃饱和水溶液(500mL)淬灭。将所述混合物用CH₂Cl₂(3x 300mL)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩，得到51.0g作为黄色固体的粗品化合物30。

步骤AC：在-10℃下向甲醇钠(107g，1981mmol)在甲醇(600mL)中的溶液逐滴添加在前一步骤中获得的化合物30(51.0g)和化合物5(126g，976mmol)在甲醇(300mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌4h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min，并通过过滤收集沉淀物。将所述固体用水洗涤并干燥，得到35.0g(151mmol，2个步骤总共37％)化合物31。

步骤AD：将在前一步骤中获得的化合物31(35.0g，151mmol)在二甲苯(500mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物从己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)重结晶，给出21.0g(103mmol，68％)化合物32。

步骤AE：向化合物32(21.0g，103mmol)在乙醇(200mL)中的溶液添加2N氢氧化钠水溶液(47mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用盐酸水溶液酸化至pH 5-6。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到19g(100mmol，97％)4-乙基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.20min，m/z 188[M-H]^-

¹H NMR(400MHz,d6-dmso)δ1.25(t,3H),2.88(q,2H),6.86(1H,d),7.08-7.20(2H,m),7.26(1H,d),11.7(1H,br s),12.9(1H,br s)

4-环丙基-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤AF：向化合物33(2.00g，7.80mmol)、环丙基硼酸(0.754g，8.78mmol)、K₃PO₄(5.02g，23.6mmol)、三环己基膦(0.189g，0.675mmol)和水(2.0mL)在甲苯(60.0mL)中的脱气的悬液添加乙酸钯(II)(0.076g，0.340mmol)。将所述反应混合物在100℃搅拌4h。反应进展如下进行监测：将所述反应混合物的等分试样用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层点样在分析硅胶TLC板上并使用254nmUV光可视化。反应进展到完成伴有极性斑点的形成。起始原料和产物的R_f值分别为0.3和0.2。允许所述反应混合物冷却至r.t.，并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并将粗产物通过使用230-400目硅胶的快速柱进行纯化，用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱，得到1.10g(5.11mmol，63％)作为棕色液体的化合物34。TLC系统：石油醚中的5％乙酸乙酯。

步骤AG：将化合物34(1.10g，5.11mmol)在乙醇(40mL)和2N氢氧化钠水溶液(15mL)中的混合物在60℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用盐酸水溶液酸化至pH 5-6。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到1.01g(5.02mmol，92％)4-环丙基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.17min，m/z 200[M-H]^-

4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤AH：在-10℃下向甲醇钠(39.9g，738mmol)在甲醇(300mL)中的溶液逐滴添加化合物36(28.8g，182mmol)和叠氮基乙酸甲酯(52.1g，404mmol)在甲醇(150mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到20.0g(78.2mmol，43％)化合物37。

步骤AI：将化合物37(19.4g，76.0mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物从己烷-乙酸乙酯(50:50)重结晶，给出9.00g(39.5mmol，52％)化合物38。

步骤AJ：向化合物38(8.98g，39.4mmol)在乙醇(100mL)中的溶液添加2N氢氧化钠水溶液(18mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将所述混合物在减压下浓缩，并将残留物用盐酸水溶液酸化至pH5-6。通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到7.75g(36.3mmol，92％)4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.15min，m/z 212[M-H]^-

¹H NMR(400MHz,d6-dmso)7.08(1H,s),7.28(1H,dd)7.42(1H,dd),12.2(1H,brs),13.2(1H,br s)

5-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤AK：在-10℃下向甲醇钠(50.0g，926mmol)在甲醇(300mL)中的溶液逐滴添加化合物39(45.0g，222mmol)和叠氮基乙酸甲酯(59.0g，457mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到35.0g(133mmol，60％)作为白色固体的化合物40。

步骤AL：将在前一步骤中获得的化合物40(35.0g，133mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下蒸发。将残留物从己烷-乙酸乙酯(60:40)重结晶，给出21.0g(77.2mmol，58％)化合物41。

步骤AM：在氮气下向化合物41(4.00g，14.7mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.50g，15.2mmol)在甲苯(50mL)中的脱气的溶液添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.16g，1.65mmol)。将反应混合物在60℃搅拌20h。将所述反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残留物通过硅胶层析进行纯化，得到2.50g(9.50mmol，65％)作为浅黄色固体的化合物42。

步骤AN：向化合物42(2.40g，9.12mmol)在1,4-二

烷(30mL)中的溶液添加2M盐酸(15mL)。将得到的混合物在室温搅拌30min。将所述混合物在真空下浓缩，并将残留物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机萃取液用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。将残留物用异己烷中的5％乙醚研磨并干燥，得到1.80g(7.65mmol，84％)作为白色固体的化合物43。

步骤AO：将化合物43(1.70g，7.23mmol)和NaBH₄(2.50g，66.1mmol)在乙醇(13mL)中的悬液回流2h，然后冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将所述溶液用1N盐酸和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发，给出1.60g(6.74mmol，93％)作为无色油状物的化合物44。

步骤AP：向化合物44(1.50g，6.32mmol)在甲醇(40mL)中的溶液添加2N NaOH水溶液(10mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用10％盐酸酸化至pH 5-6。通过过滤收集沉淀物，用水(3×15mL)洗涤并干燥，得到1.30g(5.82mmol，92％)5-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.00min，m/z 222[M-H]^-

4-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤AQ：在氮气下向化合物41(4.00g，14.7mmol)在无水DMF(10mL)中的加热的(90℃)溶液添加三正丁基(乙烯基)锡(3.60g，11.4mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.301g，0.757mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温并通过硅胶柱层析进行纯化(己烷中的60-80％乙酸乙酯)，给出2.20g(10.0mmol，68％)作为黄色固体的化合物45。

步骤AR：将化合物45(1.50g，6.84mmol)和Pd/C(0.300g，10％wt.)在甲醇(20mL)中的混合物在室温和氢气气氛下搅拌16h。将混合物过滤，然后在减压下浓缩，给出1.45g(6.55mmol，96％)化合物46。

步骤AS：向化合物46(1.40g，6.33mmol)在甲醇(40mL)中的溶液添加2N NaOH水溶液(10mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将混合物在真空下浓缩，然后将残留物用10％盐酸酸化至pH 5-6。通过过滤收集沉淀物，用水(3×15mL)洗涤并干燥，得到1.20g(5.79mmol，91％)目标化合物4-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.33min，m/z 206[M-H]^-

4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤AT：在-10℃下向甲醇钠(50.0g，926mmol)在甲醇(300mL)中的溶液逐滴添加化合物47(45.0g，202mmol)和叠氮基乙酸甲酯(59.0g，457mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到38.5g(128mmol，63％)作为白色固体的化合物48。

步骤AU：将在前一步骤中获得的化合物48(38.5g，128mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物从己烷-乙酸乙酯(60:40)重结晶，给出18.0g(67.3mmol，53％)化合物49。

步骤AV：在氮气下向化合物49(4.00g，14.7mmol)在无水DMF(10mL)中的加热的(90℃)溶液添加三正丁基(乙烯基)锡(3.60g，11.4mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.301g，0.757mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，并通过硅胶柱层析进行纯化(己烷中的60-80％乙酸乙酯)，给出2.00g(9.12mmol，62％)作为黄色固体的化合物50。

步骤AW：将化合物50(1.50g，6.84mmol)和Pd/C(0.300g，10％wt.)在甲醇(20mL)中的混合物在室温和氢气气氛下搅拌16h。将所述混合物过滤并浓缩，给出1.40g(6.33mmol，93％)化合物51。

步骤AX：向化合物51(1.10g，4.97mmol)在甲醇(40mL)中的溶液添加2N NaOH水溶液(10mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，然后用10％盐酸酸化至pH5-6。通过过滤收集沉淀物，用水(3×15mL)洗涤并干燥，得到0.900g(4.34mmol，87％)目标化合物4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.29min，m/z 206[M-H]^-

6-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤AY：在氮气下向化合物49(4.00g，14.7mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.50g，15.2mmol)在甲苯(50mL)中的脱气的溶液添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.16g，1.65mmol)。将所述反应混合物在60℃搅拌20h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过硅胶层析进行纯化，给出2.10g(7.98mmol，54％)作为浅黄色固体的化合物52。

步骤AZ：向化合物52(2.10g，7.98mmol)在1,4-二

烷(30mL)中的溶液添加2M盐酸(15mL)。将得到的混合物在室温搅拌30min。将混合物在减压下浓缩，并将残留物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机萃取液用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物用异己烷中的5％乙醚研磨并干燥，得到1.70g(7.23mmol，91％)作为白色固体的化合物53。

步骤BA：将化合物53(1.70g，7.23mmol)和NaBH₄(2.50g，66.1mmol)在乙醇(13mL)中的悬液回流2h，冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯。将溶液用1N盐酸和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，给出1.60g(6.74mmol，93％)作为无色油状物的化合物54。

步骤BB：向化合物54(1.40g，5.90mmol)在甲醇(40mL)中的溶液添加2N NaOH水溶液(10mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将混合物浓缩，并将残留物用10％盐酸酸化至pH5-6。通过过滤收集沉淀物，用水(3×15mL)洗涤并干燥，得到1.10g(4.93mmol，48％)目标化合物6-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.00min，m/z 222[M-H]^-

4-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤BC:在-10℃下向甲醇钠(50.0g，926mmol)在甲醇(300mL)中的溶液逐滴添加化合物55(45.0g，222mmol)和叠氮基乙酸甲酯(59.0g，457mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到33.0g(110mmol，50％)作为白色固体的化合物56。

步骤BD：将在前一步骤中获得的化合物56(33.0g，110mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物从己烷-乙酸乙酯(60:40)重结晶，给出21.5g(79.0mmol，72％)化合物57。

步骤BE：在氮气下向化合物57(4.00g，14.7mmol)在无水DMF(10mL)中的加热的(90℃)溶液添加三正丁基(乙烯基)锡(3.60g，11.4mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.301g，0.757mmol)。将所述得到的混合物在90℃搅拌1h。将混合物冷却至室温，并通过硅胶柱层析进行纯化(己烷中的60-80％EtOAc)。将合并的产物级分浓缩，用水(3×100mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩，给出1.80g(8.21mmol，56％)作为黄色固体的化合物58。

步骤BF：将化合物58(1.50g，6.84mmol)和Pd/C(0.300g，10％wt.)在甲醇(20mL)中的混合物在氢气气氛和室温下搅拌16h。将混合物过滤并浓缩，给出1.25g(5.65mmol，83％)化合物59。

步骤BG：向化合物59(1.40g，6.33mmol)在甲醇(40mL)中的溶液添加2N NaOH水溶液(10mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用10％盐酸酸化至pH 5-6。通过过滤收集沉淀物，用水(3×15mL)洗涤并干燥，得到1.25g(6.03mmol，95％)目标化合物4-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.27min，m/z 206[M-H]^-

7-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤BH：在氮气下向化合物57(4.00g，14.7mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.50g，15.2mmol)在甲苯(50mL)中的脱气的溶液添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.16g，1.65mmol)。将所述反应混合物在60℃搅拌20h。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过硅胶层析进行纯化，得到2.70g(10.3mmol，70％)作为浅黄色固体的化合物60。

步骤BI：向化合物60(2.40g，9.12mmol)在1,4-二

烷(30mL)中的溶液添加2M盐酸(15mL)。将所述混合物在室温搅拌30min。蒸发掉大部分溶剂，并将残留物在乙酸乙酯与水之间分配。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。将残留物用异己烷中的5％乙醚研磨并干燥，得到1.90g(8.08mmol，86％)作为白色固体的化合物61。

步骤BJ：将化合物61(1.70g，7.23mmol)和NaBH₄(2.50g，66.1mmol)在乙醇(13mL)中的悬液回流2h，冷却至室温并过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将所述溶液用1N盐酸和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发，给出1.50g(6.32mmol，87％)作为无色油状物的化合物62。

步骤BK：向化合物62(1.50g，6.32mmol)在甲醇(40mL)中的溶液添加2N NaOH水溶液(10mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用10％盐酸酸化至pH 5-6。通过过滤收集沉淀物，用水(3×15mL)洗涤并干燥，得到1.35g(6.05mmol，96％)目标化合物7-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)0.90min，m/z 222[M-H]^-

4-(羟基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤BL：向化合物33(10.0g，39.4mmol)在二

烷(200mL)和水(50mL)的混合物中的溶液添加乙烯基三氟硼酸钾(11.0g，82.1mmol)、三乙胺(30mL，248mmol)和Pd(dppf)Cl₂(1.00g，1.37mmol)。将所述混合物在80℃搅拌48h。将混合物在真空下浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将溶液用水洗涤并在减压下浓缩。将得到的材料通过硅胶柱层析进行纯化，给出2.50g(12.4mmol，38％)化合物63。

步骤BM：向化合物63(2.50g，12.4mmol)、丙酮(200mL)和水(40mL)的混合物添加OsO₄(0.100g，0.393mmol)和NaIO₄(13.4g，62.6mmol)。将所述反应在室温搅拌10h。蒸馏掉丙酮，并将剩余的水性溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和NaHCO₃溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到1.50g(7.40mmol，60％)化合物64。

步骤BN：向化合物64(1.50g，7.38mmol)在THF/甲醇混合物(100mL)中的冷却的(0℃)溶液添加NaBH₄(0.491g，13.0mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌12h。然后将混合物冷却至0℃，用2N盐酸(40mL)处理并浓缩。将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到1.00g(4.87mmol，65％)化合物65，其纯度足以用于下一步骤。

步骤BO：向在前一步骤中获得的化合物65(1.00g，4.87mmol)在THF(50mL)中的溶液添加1N LiOH水溶液(9mL)。将得到的混合物在室温搅拌48h，然后浓缩，并用1N NaHSO₄水溶液稀释(9mL)。将所述混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物从MTBE重结晶，得到0.250g(1.30mmol，27％)目标化合物4-(羟基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)0.98min，m/z 190[M-H]^-

4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤BP和BQ：在氩气下向化合物33(1.00g，3.94mmol)和三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.58g，4.37mmol)在DMF(25mL)中的脱气的溶液添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.100g，0.142mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌，直至TLC揭示出反应完成(大约7天)。将混合物在减压下浓缩，并将残留物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层通过硅胶塞过滤，在MgSO4上干燥并在减压下浓缩。将得到的黑色油状物溶解在甲醇(100mL)中，用5N盐酸(100mL)处理，并在室温搅拌过夜。将所述混合物浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将所述溶液用水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，给出0.500g(2.30mmol，58％)化合物66。

步骤BR：向化合物66(1.00g，4.60mmol)在THF(50mL)中的溶液添加1N LiOH水溶液(7mL)。将得到的混合物在室温搅拌48，然后在减压下浓缩并用1N NaHSO4水溶液(7mL)稀释。将所述混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在MgSO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物从MTBE重结晶，得到0.900g(4.43mmol，96％)化合物67。

步骤BS：在氩气下向化合物67(0.900g，4.43mmol)在THF(50mL)中的冷却的(0℃)溶液添加己烷中的1N MeMgCl溶液(16mL)。将所述得到的混合物在室温搅拌48h。将混合物小心地用1N NaHSO₄淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物从MTBE重结晶，得到0.250g(1.14mmol，26％)目标化合物4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)0.99min，m/z 202[M-H]^-

4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤BS：向化合物66(1.00g，4.60mmol)在THF/甲醇混合物(50mL)中的冷却的(0℃)溶液添加NaBH₄(0.385g，10.2mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌12h。将混合物冷却至0℃，用2N盐水(20mL)处理并浓缩。将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发，得到0.800g(3.65mmol，79％)化合物69，其纯度足以用于下一步骤。

步骤BT：向在前一步骤中获得的化合物69(0.800g，3.65mmol)在THF(50mL)中的溶液添加1N LiOH水溶液(6mL)。将所述得到的混合物在室温搅拌48h，然后浓缩并用1NNaHSO₄水溶液(6mL)稀释。将所述混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在MgSO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物从MTBE重结晶，得到0.300g(1.46mmol，40％)目标化合物4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)0.82min，m/z 204[M-H]^-

4-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤BU：在-10℃下向甲醇钠(10.0g，185mmol)在甲醇(150mL)中的溶液逐滴添加化合物70(15.0g，101mmol)和叠氮基乙酸甲酯(12.0g，104mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min。然后通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到7.00g(23.3mmol，23％)作为白色固体的化合物71。

步骤BV：将在前一步骤中获得的化合物71(7.00g，23.3mmol)在二甲苯(200mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物从己烷-乙酸乙酯(60:40)重结晶，给出3.50g(16.1mmol，69％)化合物72。

步骤BW：向化合物72(3.50g，16.1mmol)在甲醇(100mL)中的溶液添加2N NaOH水溶液(40mL)。将所述混合物在60℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，然后将残留物用10％盐酸酸化至pH 5-6。通过过滤收集沉淀物，用水(3×50mL)洗涤并干燥，得到2.70g(13.3mmol，83％)目标化合物4-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.32min，m/z 202[M-H]^-

4-乙烯基-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤BX：向化合物63(0.900g，4.47mmol)在THF(50mL)中的溶液添加1N LiOH水溶液(8mL)。将所述得到的混合物在室温搅拌48h，然后在减压下浓缩，并用1N NaHSO₄水溶液(8mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在MgSO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物从MTBE重结晶，得到0.500g(2.67mmol，59％)目标化合物4-乙烯基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.14min，m/z 186[M-H]^-

4-乙炔基-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤BY：在氩气下向化合物33(1.00g，3.94mmol)在THF(50mL)中的溶液添加TMS-乙炔(0.68mL，4.80mmol)、CuI(0.076g，0.399mmol)、三乙胺(2.80mL，20.0mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.100g，0.137mmol)。将混合物在60℃下搅拌，直至TLC揭示出反应完成(约5天)。将混合物在减压下浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯中。将溶液用水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化，给出0.600g(2.14mmol，56％)化合物73。

步骤BZ：向化合物73(0.840g，3.10mmol)在THF(50mL)中的溶液添加1N LiOH水溶液(7mL)。将得到的混合物在室温搅拌48h，然后在减压下浓缩并用1N NaHSO₄水溶液稀释(7mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在MgSO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物从MTBE重结晶，得到0.400g(2.17mmol，70％)目标化合物4-乙炔基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.12min，m/z 184[M-H]^-

4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤CA：向2-溴苯乙酮(63.0g，317mmol)、水(0.5mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物添加Morph-DAST(121mL，992mmol)。将得到的混合物在室温搅拌28天。然后将所述反应混合物倾倒在饱和NaHCO₃水溶液(1000mL)中，并用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化，给出16.8g(76.0mmol，12％)化合物74。

步骤CB：在Ar下，在30min内，向化合物74(16.8g，76.0mmol)在THF(300mL)中的冷却的(-85℃)溶液添加n-BuLi在己烷中的2.5M溶液(36.5mL，91.5mmol)。将得到的混合物在-85℃搅拌1h。然后添加DMF(8.80mL，114mmol)(维持温度低于-80℃)，并将所述反应继续搅拌45min。将反应用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭，并用水(600mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到12.5g(73.6mmol，97％)化合物75(其纯度足以用于下一步骤)。

步骤CC：在Ar下(维持温度低于-25℃)，向化合物75(12.5g，73.5mmol)、乙醇(500mL)和叠氮基乙酸乙酯(28.5g，221mmol)的冷却的(-30℃)混合物分部添加新鲜制备的甲醇钠溶液(通过将Na(5.00g，217mmol)与甲醇(100mL)混合来制备)。将所述反应混合物升温至15℃并搅拌12h。将得到的混合物倾倒在饱和NH₄Cl水溶液(2500mL)中并搅拌20min。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到10.0g(35.6mmol，51％)化合物76。

步骤CD：将化合物76(10.0g，35.6mmol)在二甲苯(500mL)中的溶液回流，直至气体生成停止(大约2h)，然后在减压下浓缩。将得到的橙色油状物用己烷/乙酸乙酯(5:1)研磨，通过过滤收集并干燥，得到1.53g(6.04mmol，17％)化合物77。

步骤CE：向化合物77(1.53g，6.04mmol)在THF/水的9:1混合物(100mL)中的溶液添加LiOH·H₂O(0.590g，14.1mmol)。将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。蒸发掉挥发物，并将残留物与水(50mL)和1N盐酸(10mL)混合。将所述混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，给出0.340g(1.33mmol，24％)4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.16min，m/z 224[M-H]^-

4-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤CF：在Ar下向4-溴-1H-吲哚(5.00g，25.5mmol)在THF(100mL)中的冷却的(-78℃)溶液添加n-BuLi在己烷中的2.5M溶液(23mL，57.5mmol)。将得到的混合物搅拌30min。添加TMSCl(16mL，126mmol)，并将所述反应混合物升温至室温。在1h后，将混合物用MTBE(250mL)稀释，用水(2x 200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物在甲醇(100mL)中回流1h。然后蒸馏掉溶剂，得到3.60g(19.0mmol，74％)化合物78。

步骤CG：在Ar下向化合物78(1.50g，7.92mmol)在THF(50mL)中的冷却的(-78℃)溶液添加n-BuLi在己烷中的2.5M溶液(3.8mL，9.5mmol)。将得到的混合物搅拌20min。然后将CO₂(2L)鼓泡通过所述混合物10min，并将反应混合物升温至室温。蒸发掉挥发物，并将残留物溶解在THF(50mL)中。将所述溶液冷却至-78℃，并添加t-BuLi的1.7M溶液(5.6mL，9.50mmol)。将所述混合物升温至-30℃，然后再次冷却至-78℃。将CO₂(2L)鼓泡通过所述溶液10min。允许得到的溶液缓慢升温至r.t.，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在水(50mL)中，用MTBE(2x 50mL)洗涤，然后酸化至pH 4，并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将有机萃取液用水(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发。将粗产物用己烷洗涤并干燥，得到1.24g(5.31mmol，67％)目标化合物4-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.47min，m/z 232[M-H]^-

6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤CH：向(3-氯-4-氟苯基)肼(80.0g，498mmol)在乙醇(200mL)中的溶液添加丙酮酸乙酯(58.0g，499mmol)。将所述混合物回流1h，然后在减压下浓缩并用水(300mL)稀释。通过过滤收集固体然后干燥，得到122g(472mmol，95％)化合物79。

步骤CI：将化合物79(122g，472mmol)和pTSA(81.5g，473mmol)在甲苯(500mL)中的悬液回流48h，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀物，并通过从甲苯分步结晶进行纯化，得到4.00g(16.6mmol，4％)化合物80。

步骤CJ：向化合物80(4.00g，16.6mmol)在乙醇(30mL)中的回流的溶液添加NaOH(0.660g，16.5mmol)。将所述混合物回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物用温水(80℃，50mL)研磨，并将所述溶液用浓盐酸酸化(pH 2)。通过过滤收集沉淀物，用水(2x 10mL)洗涤并干燥，得到3.18g(14.9mmol，90％)目标化合物6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt(方法G)1.23min，m/z 212[M-H]^-

4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤CK：在-10℃下向甲醇钠(50.0g，926mmol)在甲醇(300mL)中的溶液逐滴添加2-溴-4-氟苯甲醛(222mmol)和叠氮基乙酸甲酯(59.0g，457mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将所述反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min并通过过滤收集固体。将所述固体用水洗涤，得到作为白色固体的化合物81(62％得率)。

步骤CL：将化合物81(133mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物从己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)重结晶，给出化合物82(58％得率)。

步骤CM：在氮气下向化合物82(14.7mmol)在无水DMF(10mL)中的加热的(90℃)溶液添加三正丁基(乙烯基)锡(3.60g，11.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.301g，0.757mmol)，并将得到的混合物在90℃搅拌1h。将混合物冷却至室温，并通过硅胶柱层析进行纯化(己烷中的60-80％乙酸乙酯)。将合并的产物级分浓缩，用水(3x 100mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到作为黄色固体的化合物83(60％得率)。

步骤CN：向化合物83(12.4mmol)、丙酮(200mL)和水(40mL)的混合物添加OsO₄(0.100g，0.393mmol)和NaIO₄(13.4g，62.6mmol)，并将反应在室温搅拌10h。蒸馏掉丙酮，并将水性溶液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃溶液(2x 50mL)和盐水(2x50mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到化合物84(33％得率)。

步骤CO：向化合物85(11.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液添加Morph-DAST(4.10mL，33.6mmol)。将得到的混合物搅拌，直至等分试样的NMR揭示出反应完成(2-5天)。将反应混合物逐滴添加到冷的饱和NaHCO₃溶液(1000mL)。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在MgSO₄上干燥并浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化，给出作为黄色固体的化合物86(48％得率)。

步骤CP：向化合物87(4.50mmol)在THF(50mL)中的溶液添加1N LiOH水溶液(8mL)。将得到的混合物在室温搅拌48h，然后在减压下浓缩，并用1N NaHSO₄水溶液(8mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在MgSO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物从MTBE重结晶，得到4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸(87％)。

Rt(方法G)1.22min，m/z 228[M-H]^-

4-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

如对4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸所述，从2-溴-5-氟苯甲醛开始来制备(总得率2.5％)。

Rt(方法G)1.13min，m/z 228[M-H]^-

4-(二氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备

如对4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸所述，从4-溴-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备(总得率11％)。

Rt(方法G)1.17min，m/z 210[M-H]^-

4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

步骤CQ：在氮气下向2-溴-5-氟苯甲腈(10.0g，48.5mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液添加甲基溴化镁(3.2M，在乙醚中，19mL，60.0mmol)。将得到的混合物加热至回流4h。然后将所述反应混合物冷却，倾倒在2N盐酸(100mL)中，用甲醇(100mL)稀释。除去有机溶剂，并且粗产物沉淀出来。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，在MgSO₄上干燥并浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化(庚烷/二氯甲烷)，给出4.88g(21.9mmol，45％)作为粉色油状物的化合物86。

步骤CR：在室温下向化合物86(110mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液添加Morph-DAST(41mL，336mmol)和几滴水。将得到的混合物在室温搅拌48天；每7天添加另一部分Morph-DAST(41mL，336mmol)。在反应完成后，将所述混合物小心地逐滴添加到冷的饱和NaHCO₃水溶液。将产物用乙酸乙酯萃取，并将有机萃取液在MgSO₄上干燥并浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化，给出作为无色液体的87(37％得率)。

步骤CS：向化合物87(21.0mmol)在THF(150mL)中的冷却的(-80℃)溶液缓慢添加n-BuLi在己烷中的2.5M溶液(10.0mL，25.0mmol的n-BuLi)。将混合物搅拌1h然后添加DMF(2.62mL，33.8mmol)，并将所述混合物继续搅拌1h。将反应用饱和NH₄Cl水溶液(250mL)淬灭，并用Et₂O(3x 150mL)萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(乙酸乙酯/己烷1:9)，给出化合物88(52％得率)。

步骤CT：在-10℃下向甲醇钠(50.0g，926mmol)在甲醇(300mL)中的溶液逐滴添加化合物88(222mmol)和叠氮基乙酸甲酯(59.0g，457mmol)在甲醇(100mL)中的溶液。将反应混合物搅拌3h，维持温度低于5℃，然后用冰水淬灭。将得到的混合物搅拌10min。通过过滤收集得到的固体并用水洗涤，得到作为白色固体的化合物89(66％得率)。

步骤CU：将化合物89(120mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在氩气气氛下回流1h，然后在减压下浓缩。将残留物从己烷-乙酸乙酯重结晶，给出化合物90(70％得率)。

步骤CV：向化合物90(4.40mmol)在THF(50mL)中的溶液添加1N LiOH水溶液(8mL)。将得到的混合物在室温搅拌48h，然后在减压下浓缩并用1N NaHSO₄水溶液(8mL)稀释。将得到的残留物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在MgSO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物从MTBE重结晶，得到目标化合物4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸(95％得率)。

Rt(方法G)1.26min，m/z 242[M-H]^-

4-(1,1-二氟乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸的制备

如对4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸所述，从2-溴-4-氟苯乙酮开始来制备(总得率3.6％)。

Rt(方法G)1.23min，m/z 242[M-H]^-

6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷的制备

步骤A：向琥珀酸酐(100g，1000mmol)在甲苯(3000mL)中的溶液添加苯甲胺(107g，1000mmol)。将所述溶液在室温搅拌24h，然后使用Dean–Stark装置加热回流16小时。然后将所述混合物在减压下浓缩，给出1-苯甲基吡咯烷-2,5-二酮(170g，900mmol，90％得率)。

步骤B：在氩气气氛下向1-苯甲基吡咯烷-2,5-二酮(114g，600mmol)和Ti(Oi-Pr)₄(170.5g，600mmol)在无水THF(2000mL)中的冷却的(0℃)混合物逐滴添加THF中的3.4M乙基溴化镁溶液(1200mmol)。将所述混合物升温至室温并搅拌4h。然后逐滴添加BF₃.Et₂O(170g，1200mmol)，并将溶液搅拌6h。将混合物冷却(0℃)并添加3N盐酸(500mL)。将所述混合物用Et₂O萃取两次，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，给出4-苯甲基-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(30.2g，150mmol，25％得率)。

步骤C：在氩气下向4-苯甲基-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(34.2g，170mmol)在无水THF(1000mL)中的冷却的(-78℃)溶液添加THF中的LiHMDS(1.1M溶液，240mmol)。将所述混合物搅拌1h，然后逐滴添加N-氟苯磺酰胺(75.7g，240mmol)在THF(200mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌6h。然后将混合物再次冷却(-78℃)并添加LiHMDS(在THF中的1.1M溶液，240mmol)。将所述溶液搅拌1h，然后逐滴添加N-氟苯磺酰胺(75.7g，240mmol)在THF(200mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌6h。将所述混合物倾倒在NH₄Cl的饱和溶液(300mL)中并用Et₂O萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并在减压下浓缩。将产物通过柱层析进行纯化，提供4-苯甲基-6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(18g，75.9mmol，45％得率)。

步骤D：向BH₃.Me₂S(3.42g，45mmol)在THF(200mL)中的加温的(40℃)溶液逐滴添加4-苯甲基-6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(11.9g，50mmol)。将混合物在40℃搅拌24h，然后冷却至室温。逐滴添加水(50mL)，并将混合物用Et₂O(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用HCl在二

烷中的10％溶液(50mL)稀释并在减压下蒸发，给出4-苯甲基-6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(3g，13.4mmol，27％得率)。

步骤E：在室温和H₂气氛下，将4-苯甲基-6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(2.68g，12mmol)和氢氧化钯(0.5g)在甲醇(500mL)中搅拌24h。将混合物过滤，然后将滤液在减压下浓缩，得到6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(0.8g，6.01mmol，50％得率)。

7,7-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷的制备

步骤A：在30分钟内，向1-苯甲基吡咯烷-2,3-二酮(8g，42.3mmol)在DCM(100mL)中的冷却的(0℃)溶液逐滴添加DAST(20.4g，127mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜，然后通过逐滴添加饱和NaHCO₃进行淬灭。分离有机层，并将水性级分用DCM萃取两次(2×50mL)。将合并的有机层在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，得到1-苯甲基-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(26.0mmol，61％得率)，其不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

步骤B：在氩气气氛下向粗品1-苯甲基-3,3-二氟吡咯烷-2-酮(5.5g，26mmol)和Ti(Oi-Pr)₄(23.4mL，78mmol)在THF(300mL)中的溶液逐滴添加EtMgBr在2-MeTHF中的3.4M溶液(45.8mL，156mmol)。在搅拌12h后添加水(10mL)，以获得白色沉淀物。将所述沉淀物用MTBE(3×50mL)洗涤。将合并的有机级分在Na₂SO₄上干燥，浓缩，并通过快速层析进行纯化(己烷-EtOAc 9:1)，得到作为浅黄色油状物的4-苯甲基-7,7-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(1.3g，5.82mmol，22％得率)。

步骤C：将4-苯甲基-7,7-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(0.55g，2.46mmol)溶解在CHCl₃(1mL)和MeOH(20mL)的溶液中，并添加Pd/C(0.2g，10％)。将该混合物在H₂气氛下搅拌5h，然后过滤。将滤液浓缩，给出7,7-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(0.164g，1.23mmol，50％得率)。

1-[(二氟甲氧基)甲基]-N-甲基环丙烷-1-胺的合成

步骤A：在N₂下向1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.05g，4.58mmol)在无水THF(5mL)中的溶液添加硼氢化锂(1.259mL，4M，在THF中，5.04mmol)。将所述混合物在r.t.搅拌4天。添加硫酸钠和水，并将混合物在硫酸钠垫上过滤，用二氯甲烷冲洗所述垫。将滤液浓缩，给出作为白色固体的(1-(羟基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.904g，95％得率)。

步骤B：向(1-(羟基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.497mmol)和(溴二氟甲基)三甲基硅烷(0.155mL，0.994mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液添加一滴乙酸钾(0.195g，1.987mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将所述混合物搅拌40h。将混合物用二氯甲烷和水稀释，分离有机层并浓缩。通过快速层析进行纯化(庚烷中的20％乙酸乙酯)，给出作为无色油状物的N-{1[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.058g，46％得率)。

步骤C：向(1-((二氟甲氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.058g，0.231mmol)添加二

烷中的HCl(4M溶液，2mL，8.00mmol)。将所述混合物在rt搅拌30min然后浓缩，得到所需产物，其不需进一步纯化直接使用。

LC-MS:m/z 152.2(M+H)+

3-{双环[1.1.1]戊-1-基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成

步骤1：向双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(3.86g，34.4mmol)在无水DCM(60mL)中的搅拌的溶液滴加DMF，然后逐滴添加草酰氯(5.03g，39.6mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌，直至气体释放完成。将混合物浓缩，并将双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氯(4.49g，34.4mmol，99.9％得率)不需进一步纯化用于下一步骤中。

步骤2：在氩气下向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.7g，68.8mmol)在THF(60mL)中的冷却的(-65℃)、搅拌的溶液添加溶LiHMDS(68.8mL，68.8mmol，1M)在无水THF(80mL)中的溶液。将所述混合物在-65℃搅拌0.5hr。逐滴添加双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氯(4.49g，34.4mmol)在THF(20.00mL)中的溶液。将反应混合物在-65℃搅拌30min，然后升温至r.t.。将混合物通过添加饱和NH₄Cl溶液(200mL)进行淬灭，并用EtOAc萃取(2×150mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。将残留物通过快速柱层析进行纯化，使用EtOAc/戊烷(从1:1至100％EtOAc)作为洗脱剂，得到作为浅黄色固体的3-双环[1.1.1]戊烷-1-羰基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，7.5mmol，21.8％得率)。

步骤3：向3-双环[1.1.1]戊烷-1-羰基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.75mmol)在EtOH(40mL)中的溶液添加水合肼(60％的水溶液)(0.5mL)和乙酸(0.5mL)。将所述混合物加热回流5h，然后冷却并浓缩。将残留物用水(20mL)稀释并用CHCl₃(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水、饱和NaHCO₃水溶液洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-双环[1.1.1]戊-1-基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.1g，3.67mmol，97.8％得率)。

步骤4：向3-双环[1.1.1]戊-1-基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.1g，3.8mmol)在无水二

烷(10mL)中的搅拌的溶液添加HCl(二

烷中的4M溶液，9.5mL，38mmol)。将所述反应混合物在r.t.搅拌10h，然后浓缩。将得到的残留物与水共蒸发并在减压下干燥，得到作为黄色固体的3-双环[1.1.1]戊-1-基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶二盐酸盐(628.0mg,3.32mmol，87.3％得率)。

3-{2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的合成

步骤1：向3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.0g，5.88mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌的溶液添加一滴DMF。然后逐滴添加草酰氯(894.77mg,7.05mmol)，并将混合物搅拌直至气体产生停止。然后将所述混合物浓缩，得到作为黄色固体的3-(羧基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1.1g，5.83mmol，99.3％得率)。

步骤2：在氩气下向LiHMDS(11.6mL，11.6mmol，1M/L)在THF(20mL)中的冷却的(–65℃)溶液添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.32g，11.66mmol)在THF(20.00mL)中的溶液。将所述混合物在-65℃搅拌0.5h。在-65℃下逐滴添加3-(羧基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯在THF(5mL)中的溶液。将溶液升温至r.t.并搅拌1h。将混合物通过添加饱和NH₄Cl溶液(50mL)进行淬灭，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩，得到粗品3-[3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，2.65mmol，45.4％得率)，其不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

步骤3：向3-[3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，8.82mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌的溶液添加乙酸(1mL)和水合肼的60％水溶液(0.5mL)。将所述反应混合物在r.t.搅拌过夜。将反应混合物浓缩，添加水(30mL)，并将产物用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机萃取液用盐水、饱和NaHCO₃水溶液洗涤，在Na₂SO4上干燥并浓缩，得到作为浅黄色固体的粗品3-[3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊-1-基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.6g，2.86mmol，32.4％得率)，其不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

步骤4：向3-[3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊-1-基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.6g，4.6mmol)在THF/H₂O(30mL/5mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化锂单水合物(580mg,13.8mmol)。将所述混合物在r.t.搅拌过夜。然后将所述混合物浓缩，并将残留物用水(20mL)稀释。将混合物过滤，并将滤液用10％HCl水溶液酸化至pH 5-6。通过过滤收集沉淀物并溶解在DCM中。将溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到作为黄色固体的3-5-[(叔丁氧基)羰基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(650.0mg,1.95mmol，42.3％得率)。

步骤5：向3-5-[(叔丁氧基)羰基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(650mg,1.95mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加HCl(4M，在二

烷中，4.8mL，19.5mmol)。将所述混合物搅拌过夜并浓缩，将得到的残留物用乙腈研磨。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到作为白色固体的3-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸二盐酸盐(336mg,583μmol，73.9％得率)。

3-{2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的合成

向亚硫酰氯(212mg,1.78mmol，130μL)在MeOH(2mL)中的冷却的(0℃)溶液添加3-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸二盐酸盐(200mg,653μmol)。将所述混合物在r.t.搅拌20h，然后浓缩，得到作为黄色固体的3-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯二盐酸盐(186.0mg，580.86μmol，88.9％得率)。

N-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)环丙烷-1-胺的合成

步骤1：将1-氨基环丙烷-1-甲酸(6.0g，59.34mmol)和碳酸氢钠(19.94g，237.38mmol)溶解在蒸馏水(50mL)中，并将得到的混合物用THF(50mL)稀释。将所述混合物使用冰/水浴冷却至0℃，并逐滴添加氯甲酸苯甲酯(11.14g，65.28mmol，9.28mL)在THF(10mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌过夜，然后用EtOAc洗涤。分离水性层，用浓HCl酸化至pH＝1，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩，给出1-[(苯甲氧基)羰基]氨基环丙烷-1-甲酸(6.0g，25.51mmol，43％得率)，其不需纯化用于下一步骤中。

步骤2：在r.t.下向1-[(苯甲氧基)羰基]氨基环丙烷-1-甲酸(6.0g，25.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液一次性添加1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(6.2g，38.3mmol)。在气体产生完成(～20min)后，添加乙酰肼(3.78g，51.01mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。通过过滤收集形成的沉淀物，用DCM洗涤并干燥，给出N-[1-(N'-乙酰基肼羰基)环丙基]氨基甲酸苯甲酯(4.0g)。

将滤液在减压下浓缩。将残留物在EtOAc(100mL)与硫酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。将有机相用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，得到第二部分产物(2.5g)。将所述部分合并，得到作为白色固体的N-[1-(N'-乙酰基肼羰基)环丙基]氨基甲酸苯甲酯(6.5g，22.31mmol，87.5％得率)。

步骤3：将N-[1-(N'-乙酰基肼羰基)环丙基]氨基甲酸苯甲酯(6.5g，22.3mmol)悬浮在DCM(100mL)中。一次性添加三乙胺(4.97g，49.09mmol，6.84mL)，并将得到的混合物用冰/水浴冷却至0℃。添加4-甲基苯-1-磺酰氯(4.47g，23.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液。然后将得到的混合物升温，然后加热回流。将得到的混合物用水(2x 10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化(第1次运行：Interchim，220g SiO2，具有0～10％甲醇的MTBE/甲醇，流速＝100mL/min，Rv＝6CV；第2次运行：Interchim，80g SiO2，具有0～50％乙腈的氯仿/乙腈，流速＝60mL/min，Rv＝10CV)，得到作为黄色固体的N-[1-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)环丙基]氨基甲酸苯甲酯(2.69g，9.82mmol，44％得率)。

步骤4：将氢化钠(126.49mg，5.27mmol)悬浮在无水THF(30mL)中。在15℃(水浴)下逐滴添加N-[1-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)环丙基]氨基甲酸苯甲酯(1.2g，4.39mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体释放完成，然后冷却至0℃。逐滴添加碘代甲烷(748mg，5.27mmol，330μl)，并将得到的混合物升温至r.t.并搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，得到粗品N-甲基-N-[1-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)环丙基]氨基甲酸苯甲酯(1.33g，4.62mmol，105.2％得率)，其不需纯化直接用于下一步骤中。

步骤5：向N-甲基-N-[1-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)环丙基]氨基甲酸苯甲酯(1.33g，4.62mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液添加10％Pd/C(100mg)。将得到的混合物在H₂气氛下搅拌。当反应完成(根据反应混合物的1H NMR)时，将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，得到N-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)环丙烷-1-胺(140mg，913μmol，19.7％得率)。

N-甲基-1-(1,3-

唑-2-基)环丙烷-1-胺的合成

步骤1：将1-氨基环丙烷-1-甲酸(4.85g，48.0mmol)悬浮在冰乙酸(50mL)中。添加邻苯二甲酸酐(7.11g，48.0mmol)，并将所述得到的混合物在110℃搅拌过夜。将混合物冷却至r.t.并用水(200mL)研磨。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到作为白色固体的1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丙烷-1-甲酸(8.8g，38.1mmol，79.3％得率)。

步骤2：在r.t.下向1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丙烷-1-甲酸(8.8g，38.1mmol)在DCM(100mL)和THF(10mL)中的溶液添加1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(6.79g，41.9mmol)。在反应完成后(通过NMR监测)，在r.t.下添加2,2-二甲氧基乙-1-胺(4.4g，41.9mmol，4.56mL)，并将混合物搅拌过夜。然后将混合物在减压下浓缩，并将残留物用蒸馏水(15mL)研磨。通过过滤收集得到的沉淀物，用水(2×15mL)洗涤并溶解在DCM中。收集有机层，干燥(Na₂SO₄)并在减压下浓缩，得到N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(6.0g，18.9mmol，49.5％得率)。

步骤3：将N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(10.5g，33.0mmol)添加到甲磺酸(≈100g)，然后添加五氧化二磷(7.7g)，并将所述混合物在140℃搅拌过夜。将得到的深色溶液冷却至r.t.，倾倒在冰中，并用饱和NaHCO₃溶液将得到的混合物的pH调节到8。将产物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。将得到的残留物用Et₂O研磨，并通过过滤收集产物。将得到的白色固体干燥，得到2-[1-(1,3-

唑-2-基)环丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.3g，9.05mmol，27.4％得率)。

步骤4：向2-[1-(1,3-

唑-2-基)环丙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.3g，9.05mmol)在乙醇(50mL)中的溶液添加水合肼(2.26g，45.23mmol，2.26mL)。将得到的混合物在50℃搅拌过夜。将得到的混合物冷却至r.t.并在真空中浓缩。将得到的残留物用DCM研磨。过滤掉得到的沉淀物，并将在减压下浓缩，得到作为无色油状物的粗品1-(1,3-

唑-2-基)环丙烷-1-胺(1.24g，10.0mmol)，其不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

步骤5：将二碳酸二叔丁酯(2.18g，10.0mmol，2.3mL)逐滴添加到1-(1,3-

唑-2-基)环丙烷-1-胺(1.24g，10.0mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至完成(1H NMR)，并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱层析进行纯化(80g SiO2，具有0～40％MTBE的石油醚/MTBE，流速＝60mL/min，Rv＝8CV)，得到作为黄色油状物的N-[1-(1,3-

唑-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.78mmol，17.8％得率)。

步骤6：将氢化钠(51.36mg，2.14mmol)悬浮在10ml无水THF中。逐滴添加N-[1-(1,3-

唑-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.78mmol)在无水THF(2mL)中的溶液(水浴冷却)。将得到的混合物搅拌直至气体产生停止，然后冷却(0℃)。逐滴添加碘代甲烷(304mg，2.14mmol，130μL)，将得到的混合物升温至r.t.并搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中。将得到的混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，并将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化(柱：Waters SunFire C18，5mkm，19mm x 100mm；流动相：水-乙腈，30mL/min)，得到N-甲基-N-[1-(1,3-

唑-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(29mg，122μmol，6.8％得率)。

步骤7：在r.t.下将N-甲基-N-[1-(1,3-

唑-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(29.0mg，121.7μmol)溶解在4M HCl/二

烷(2mL)中，并将得到的混合物搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩，得到N-甲基-1-(1,3-

唑-2-基)环丙烷-1-胺盐酸盐(14mg，80.17μmol，83.3％得率)。

N-甲基-1-(1,3-

唑-5-基)环丙烷-1-胺的合成

步骤1：将二碳酸二叔丁酯(1.75g，8.0mmol)分部添加到(1-(甲基氨基)环丙基)甲醇盐酸盐(1.0g，7.27mmol)和三乙胺(957mg，9.46mmol)在DCM(20mL)中的化合物，并留置在r.t.下搅拌过夜。在反应完成(通过1H NMR监测)后，将混合物用水(10mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在真空中浓缩，给出N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，5.97mmol，82％得率)。

步骤2：向N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(500.01mg，2.48mmol)在DCM(50mL)中的冷却的(0℃)溶液添加1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂呋喃-3(1H)-酮(1.16g，2.73mmol)。当反应完成(通过1H NMR监测)时，将所述混合物倾倒在NaHCO₃和Na₂S₂O₃水溶液中，然后搅拌直至有机相变得透明(～1h)。进行层分离，并将水性层用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，给出粗品N-(1-甲酰基环丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(620mg，3.11mmol)，其不需进一步纯化直接用于下一步骤中。

步骤3：将N-(1-甲酰基环丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(477mg，2.39mmol)与1-异氰基甲磺酰基-4-甲基苯(514mg，2.63mmol)在无水甲醇(50mL)中混合，然后添加碳酸钾(695mg，5.03mmol)。将得到的混合物回流2小时。然后向热的反应混合物添加蒸馏水(20mL)，并将得到的溶液用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化(40g SiO2，具有0至20％乙腈的氯仿/乙腈，流速＝40mL/min)，得到N-甲基-N-[1-(1,3-

唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(400.0mg，1.68mmol，70.1％得率)。

步骤4：将N-甲基-N-[1-(1,3-

唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，1.55mmol)溶解在TFA(5mL)中，并将得到的混合物留置在r.t.搅拌过夜。当反应完成时(通过反应混合物的LCMS监测)，蒸发掉过量的TFA，得到N-甲基-1-(1,3-

唑-5-基)环丙烷-1-胺三氟乙酸盐(360mg，2.1mmol，100％得率)。

N-甲基-1-(1,3-

唑-4-基)环丙烷-1-胺的合成

步骤1：向1,3-

唑-4-甲腈(4.0g，42.52mmol)和四异丙醇钛(13.29g，46.77mmol)在Et₂O(220mL)中的冷却的(-70℃)溶液添加乙基溴化镁(11.9g，89.29mmol)。将得到的黄色溶液搅拌10min。将溶液升温至r.t.并搅拌1h。添加三氟化硼-二乙醚络合物(12.07g，85.04mmol，10.73mL)，并将混合物继续搅拌1h。添加1N HCl(100mL)和乙醚(200mL)。向得到的两个透明相添加NaOH(10％aq，200mL)，然后添加二碳酸二叔丁酯(46.4g，212.59mmol，48.84mL)。将得到的两相混合物剧烈搅拌过夜。进行层分离，并将水性相用300mL二乙醚萃取。将合并的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，给出粘稠黄色油状物，其主要由所需产物和Boc₂O构成(通过1H NMR显示)。将该油状物溶解在100mL二

烷中，并将得到的溶液在r.t.下逐滴添加到2-氨基乙酸(15.96g，212.59mmol)和碳酸钠(22.53g，212.59mmol)在200mL水中的溶液。将得到的混合物留置搅拌过夜，然后在真空下除去所有挥发物。将残留物在300mL水与150mL MTBE之间分配。将有机相用50mL水、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，给出作为浅黄色结晶固体的N-[1-(1,3-

唑-4-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(7.2g，32.11mmol，75.5％得率)。

步骤2：向N-[1-(1,3-

唑-4-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g，8.92mmol)在50mL DMF中的溶液分部添加氢化钠(60％，321.02mg，13.38mmol)，维持温度低于25℃(水浴冷却)。在气体产生完成后，逐滴添加碘代甲烷(3.16g，22.29mmol，1.39mL)，并将得到的混合物留置在r.t.搅拌过夜。将反应混合物倾倒在500mL水中并用150mL乙酸乙酯萃取。将有机相用水(2x 100mL)、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在真空中浓缩，给出作为黄色结晶固体的N-甲基-N-[1-(1,3-

唑-4-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.15g，90.0％纯度，8.12mmol，91.1％得率)。

步骤3：在r.t.下将N-甲基-N-[1-(1,3-

唑-4-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.15g，9.02mmol)溶解在50mL 4M HCl/二

烷中，并将得到的混合物搅拌过夜。将得到的混合物用50mL二乙醚稀释，并通过过滤收集产物。将固体用20mL乙醚洗涤并在真空中干燥，得到作为浅黄色粉末的N-甲基-1-(1,3-

唑-4-基)环丙烷-1-胺盐酸盐(1.32g，7.56mmol，83.8％得率)。

N-甲基-1-(1,2-

唑-5-基)环丙烷-1-胺的合成

步骤1：在r.t.下向1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙烷-1-甲酸(6.0g，27.88mmol)在无水DCM(300mL)中的溶液添加1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(6.78g，41.82mmol)。当气体产生完成(～20min)时，添加甲氧基(甲基)胺盐酸盐(6.8g，69.7mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物用石油醚(300mL)稀释并用水(3x 300mL)洗涤。将有机相分离，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，得到作为无色油状物的N-1-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]环丙基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.95g，96.0％纯度，14.7mmol，52.7％得率)。

步骤2：在r.t.和氩气气氛下，向N-1-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]环丙基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.77g，14.6mmol)在100mL THF中的溶液添加甲基溴化镁(5.22g，43.8mmol，13.7mL)。将混合物在r.t.搅拌过夜，通过添加饱和NH₄C水溶液(50mL)淬灭，并在减压下浓缩。将残留物在200mL水与200mL MTBE之间分配。将有机层用100mL水、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，给出作为浅黄色液体的N-(1-乙酰基环丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.71g，96.0％纯度，12.2mmol，83.6％得率)。

步骤3：将N-(1-乙酰基环丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2.71g，12.71mmol)溶解在叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(50mL)中，并在75℃加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到6.65g橙色油状物。将2g这种油状物通过快速层析进行纯化(40g SiO₂，具有15～100％MTBE的石油醚/MTBE和具有0～15％甲醇的MTBE/甲醇，流速＝40mL/min，Rv＝21.5CV)，得到作为无色油状物的N-1-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]环丙基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(580mg，2.16mmol)。

步骤4：将N-1-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]环丙基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(580.0mg，2.16mmol)和盐酸羟胺(165mg，2.38mmol)在无水甲醇(20mL)中的混合物在50℃和氩气气氛下加热20h。然后将反应混合物在减压下浓缩。将残留物在乙酸乙酯(20mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，给出作为浅黄色油状物的N-甲基-N-[1-(1,2-

唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(455mg，1.91mmol，88.3％得率)。

步骤5：在r.t.下将N-甲基-N-[1-(1,2-

唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(455mg，1.91mmol)溶解在10mL 4M HCl/二

烷中并将得到的混合物搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩，并将残留物用乙酸乙酯(10mL)研磨。通过过滤收集得到的浅棕色固体并在真空下干燥，给出作为结晶固体的N-甲基-1-(1,2-

唑-5-基)环丙烷-1-胺盐酸盐(210.0mg，1.2mmol，63.1％得率)。

N-甲基-1-(1,2-

唑-3-基)环丙烷-1-胺的合成

步骤1：向1,2-

唑-3-甲腈(4.0g，42.5mmol)和四异丙醇钛(13.3g，46.8mmol)在Et2O(200mL)中的冷却的(-70℃)溶液添加乙基溴化镁(11.9g，89.3mmol，26.3mL)。将得到的黄色溶液在-70℃搅拌10min，然后缓慢升温至r.t.。然后添加三氟化硼-二乙醚络合物(12.1g，85.1mmol，10.7mL)。在搅拌1h后，添加1N HCl(100mL)和二乙醚(200mL)。向得到的混合物添加NaOH(10％aq，200mL)，然后添加二碳酸二叔丁酯(46.4g，212mmol，48.9mL)。将得到的双相混合物剧烈搅拌过夜。进行相分离，并将水性相用二乙醚(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩，给出粘稠黄色油状物，其主要由所需产物和Boc₂O构成。将该油状物溶解在50mL二

烷中。向该溶液逐滴添加2-氨基乙酸(15.96g，212.66mmol)和碳酸钠(22.54g，212.66mmol)在100ml水中的溶液。将混合物留置搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物在300ml水与150ml MTBE之间分配。将有机相用5mL水、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下浓缩，给出作为浅黄色油状物的N-[1-(1,2-

唑-3-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(6.0g，26.8mmol，62.9％得率)。

步骤2：将氢化钠(67mg，2.81mmol)悬浮在10mL无水THF中。然后逐滴添加N-[1-(1,2-

唑-3-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(524mg，2.34mmol)在2mL无水THF中的溶液(水浴冷却)。将所述得到的混合物搅拌直至气体产生停止，然后冷却至0℃。逐滴添加碘代甲烷(498mg，3.51mmol，220μL)，并将得到的混合物升温至r.t.，然后搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中。将得到的混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取液合并，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，给出粗品N-甲基-N-[1-(1,2-

唑-3-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(537mg，2.25mmol，96.4％得率)，其不需纯化用于下一步骤中。

步骤3：将N-甲基-N-[1-(1,2-

唑-3-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(536mg，2.25mmol)溶解在50ml无水DCM中。一次性添加2,2,2-三氟乙酸(770mg，6.75mmol，520μl)，并将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到N-甲基-1-(1,2-

唑-3-基)环丙烷-1-胺(64mg，463μmol，20.6％得率)。

N-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)环丙烷-1-胺的合成

步骤1：将1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)环丙烷-1-胺盐酸盐(1.5g，8.54mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.05g，9.39mmol，2.16mL)在二氯甲烷(50mL)中混合，并在0℃逐滴添加三乙胺(949.0mg，9.38mmol，1.31mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用水(2×10mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空中蒸发，给出N-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.61g，6.72mmol，78.9％得率)。

步骤2：将氢化钠(209.7mg，8.74mmol)悬浮在无水THF(10mL)中。逐滴添加N-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.61g，6.72mmol)在无水THF(10mL)中的溶液(水浴冷却)。将得到的混合物搅拌直至气体释放完成，然后冷却至0℃。逐滴添加碘代甲烷(1.05g，7.4mmol，460.0μL)。将得到的混合物升温至r.t.，然后搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中并用20mLCH₂Cl₂萃取两次。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩。将残留物(1.56g)通过柱层析在硅胶上纯化，使用己烷/MTBE(梯度100/0至50/50)作为洗脱剂，得到作为无色油状物的N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(914.0mg，3.61mmol，53.7％得率)。

步骤3：将N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(914.0mg，3.61mmol)溶解在50ml无水DCM中。一次性添加2,2,2-三氟乙酸(2.06g，18.04mmol，1.39mL)，并将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。将反应混合物浓缩，给出N-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)环丙烷-1-胺三氟乙酸盐(522.0mg，1.95mmol，54.1％得率)。

1-氨基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺的合成

步骤1：在r.t.下将1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(2.42g，14.9mmol)添加到1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷甲酸(2.0g，9.94mmol)在10mL无水THF中的溶液。当气体释放完成(～20min)时，逐滴添加甲胺溶液(50mL，在甲醇中的20％溶液)。将得到的溶液搅拌过夜。在真空中蒸发掉溶剂，并将残留物在DCM(30mL)与水(10mL)之间分配。分离有机相，用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，得到作为白色固体的N-[1-(甲基氨甲酰基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g，8.89mmol，89.4％得率)。

步骤2：将N-[1-(甲基氨甲酰基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g，8.89mmol)溶解在25mL 4M HCl的二

烷溶液，并将得到的混合物搅拌过夜。将所述混合物在减压下浓缩，得到作为白色固体的1-氨基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(1.29g，8.58mmol，96.4％得率)。

N-甲基-1-(氧杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-胺的合成

步骤1：向1-(氧杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-胺(669mg，5.26mmol)在无水DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加二碳酸二叔丁酯(1.15g，5.26mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌4h。将反应混合物浓缩，得到作为白色固体的N-[1-(氧杂环戊烷-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.19g，95.0％纯度，4.97mmol，94.5％得率)。

步骤2：向氢化钠(0.376g,15.7mmol)在无水THF(20mL)中的冷却的(0℃)搅拌悬液逐滴添加N-[1-(氧杂环戊烷-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.19g，5.23mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在r.t.搅拌30min并再次冷却到0℃。逐滴添加碘代甲烷(2.23g，15.7mmol)，并将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将反应混合物小心地倾倒在盐水(20mL)中并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油状物的N-甲基-N-[1-(氧杂环戊烷-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.14mmol，79.2％得率)。

步骤3：向N-甲基-N-[1-(氧杂环戊烷-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.14mmol)在无水DCM(5mL)中的冷却的(0℃)溶液添加2,2,2-三氟乙酸(2.36g，20.7mmol，1.6mL)。将所述反应混合物在r.t.搅拌4h，在减压下浓缩，并将残留物与水共蒸发，在真空下干燥，得到作为棕色油状物的N-甲基-1-(氧杂环戊烷-2-基)环丙烷-1-胺三氟乙酸盐(580mg，2.39mmol，99.1％得率)。

7-氟-4-氮杂螺[2.5]辛烷的合成

步骤1：向4-氮杂螺[2.5]辛-7-醇盐酸盐(1.06g，6.48mmol)在无水DCM(30mL)中的搅拌的悬液添加二碳酸二叔丁酯(1.41g，6.48mmol)，然后添加三乙胺(655mg，6.48mmol，900.0μl)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残留物用MTBE(30mL)稀释，过滤掉三乙胺盐酸盐的沉淀物，并将滤液蒸发，得到作为黄色油状物的7-羟基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(1.45g，6.38mmol，98.5％得率)。

步骤2：在氩气下向7-羟基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(1.45g，6.37mmol)在无水DCM(25mL)中的冷却的(-40℃)溶液逐滴添加4-吗啉基三氟化硫(2.46g，14.0mmol，1.71mL)。将反应混合物升温至r.t.并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将有机相用盐水洗涤并浓缩。将残留物溶解在DCM(30mL)中，添加饱和高锰酸钾水溶液(50mL)并将反应混合物搅拌2h。分离有机相，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残留物通过柱层析在硅胶上进行纯，使用己烷-EtOAc 9:1作为洗脱剂，得到作为黄色油状物的7-氟-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(290mg，1.26mmol，19.8％得率)。

步骤3：向7-氟-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(290.0mg，1.26mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加HCl(4M，在二

烷中，2mL)。将反应混合物搅拌过夜并浓缩。将残留物在减压下干燥，得到作为白色固体的7-氟-4-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(209mg，92.0％纯度，1.16mmol，定量得率)。

4-氮杂螺[2.6]壬烷的合成

步骤1：向氮杂环庚烷-2-酮(681mg，6.02mmol)在THF(15mL)中的溶液分小份添加氢化钠(159mg，6.62mmol)，使用水浴冷却维持温度低于25℃。在气体产生停止后，逐滴添加(溴甲基)苯(1.13g，6.62mmol)，并将得到的混合物留下在r.t.搅拌过夜。将反应混合物用5mL包含NH₄Cl水溶液淬灭，并在减压下浓缩。将残留物在40mL水与30mL MTBE之间分配。将有机相用水(2×30mL)、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩，给出作为无色油状物的1-苯甲基氮杂环庚烷-2-酮(1.3g，86.0％纯度，5.5mmol，91.3％得率)。

步骤2：向1-苯甲基氮杂环庚烷-2-酮(800mg，3.94mmol)和四异丙醇钛(4.47g，15.7mmol，4.66mL)在无水THF(78mL)中的剧烈搅拌的溶液添加乙基溴化镁(4.2g，31.5mmol，9.26mL)，用30mL无水THF稀释。将得到的混合物在40℃搅拌12h。通过添加饱和NH4_Cl水溶液(100mL)将反应混合物淬灭，并将得到的混合物搅拌1h，直至颜色从棕-黑色变成白-黄色。将混合物过滤，将滤饼用THF(50mL)洗涤。通过添加15％aq.NaOH溶液将滤液碱化(pH>11)并用Et₂O(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水稀释，干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩。将残留物(636mg)通过HPLC进行纯化，给出作为黄色液体的4-苯甲基-4-氮杂螺[2.6]壬烷(176.0mg，817.33μmol，20.8％得率)。

步骤3：将4-苯甲基-4-氮杂螺[2.6]壬烷(175mg，813μmol)溶解在2mL 1M HCl的甲醇溶液中。将得到的溶液在减压下浓缩，并用无水甲醇重新蒸发三次，以除去过量的HCl。将残留物溶解在无水甲醇(3mL)中，并在氩气气氛下向得到的溶液添加事先干燥脱水的25mg10％Pd/C。将得到的悬液留下来在H₂气氛和r.t.下搅拌过夜。将所述混合物搅拌直至起始原料完全消耗(正如通过1H NMR所评估的)。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，给出作为黄色固体的4-氮杂螺[2.6]壬烷盐酸盐(87.0mg，538μmol，66.4％得率)。

实施例1和2–故意留空

实施例3

5-[4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.85min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),12.10(s,1H),7.51-7.16(m,3H),6.99(s,1H),5.14-4.54(m,3H),4.06-3.79(m,3H),3.66-3.37(m,4H),3.04-2.79(m,4H)。

实施例4

5-[4-(二氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.75min，m/z 416[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.01(s,1H),7.60(t,J＝4.3Hz,1H),7.48-7.14(m,3H),6.97(s,1H),5.07-4.60(m,3H),4.06-3.78(m,3H),3.70-3.38(m,4H),3.07-2.77(m,4H)。

实施例5

5-[4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.86min，m/z 430[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.97(s,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝6.9Hz,1H),6.86(s,1H),5.22-4.53(m,3H),4.07-3.78(m,3H),3.69-3.39(m,4H),3.06-2.76(m,4H),2.08(t,J＝18.8Hz,3H)。

实施例6

5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.91min，m/z 420/422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),11.89(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝6.5Hz,1H),6.90(s,1H),5.12-4.39(m,3H),4.07-3.76(m,3H),3.66-3.37(m,4H),3.07-2.70(m,4H)。

实施例7

5-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.78min，m/z 404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),11.82(s,1H),7.71-7.60(m,1H),7.35(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),6.90(s,1H),5.08-4.55(m,3H),4.04-3.79(m,3H),3.68-3.36(m,4H),3.04-2.74(m,4H)。

实施例8

N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-(4,5,6-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.89min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.15(s,1H),7.25(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H),7.02(s,1H),5.10-4.60(m,3H),4.07-3.78(m,3H),3.62-3.38(m,4H),3.06-2.75(m,4H)。

实施例9

5-(4-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.95min，m/z 414[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),11.68(s,1H),6.96(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.77(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),5.11-4.56(m,3H),4.08-3.91(m,2H),3.90-3.78(m,1H),3.64-3.54(m,2H),3.52-3.36(m,2H),3.02-2.84(m,5H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例10

5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.97min，m/z 414[M+H]+

实施例11

4,5,6-三氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.26min，m/z 404[M+H]+

实施例12

4-乙基-6-氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.35min，m/z 396[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21-12.81(m,1H),11.68(s,1H),9.20(s,1H),7.91(s,1H),7.03–6.90(m,2H),6.77(dd,J＝10.7,2.2Hz,1H),5.55–4.65(m,2H),4.22–3.88(m,2H),3.05–2.71(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例13

4-氯-5-氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.26min，m/z 402/404[M+H]+

实施例14

5,6-二氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.14min，m/z 386[M+H]+

实施例15

6-溴-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.28min，m/z 428/430[M+H]+

实施例16

6-氯-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.23min，m/z 384/386[M+H]+

实施例17

4,7-二氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.12min，m/z 386[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21-12.82(m,1H),12.48(s,1H),9.39–9.02(m,1H),7.91(s,1H),7.06–6.90(m,2H),6.86–6.76(m,1H),5.21–4.76(m,2H),4.09–3.86(m,2H),3.04–2.73(m,2H)。

实施例18

4-乙基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.28min，m/z 378[M+H]+

实施例19

4-氯-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.23min，m/z 384/386[M+H]+

实施例20

4,6-二氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.18min，m/z 386[M+H]+

实施例21

2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-(三氟甲基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.32min，m/z 418[M+H]+

实施例22

4,5-二氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.15min，m/z 386[M+H]+

实施例23

4-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.13min，m/z 364[M+H]+

实施例24–故意留空

实施例25

4-乙基-5-氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.38min，m/z 396[M+H]+

实施例26

6-氟-4-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.2min，m/z 382[M+H]+

实施例27

5-[4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.96min，m/z 450[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.95-11.39(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.11(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.12-4.38(m,3H),4.08-3.76(m,3H),3.66-3.37(m,4H),3.08-2.79(m,4H),2.09(t,J＝18.9Hz,3H)。

实施例28

5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.81min，m/z 404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.07(s,1H),7.04(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),6.97-6.87(m,2H),5.12-4.58(m,3H),4.08-3.76(m,3H),3.68-3.36(m,4H),3.06-2.75(m,4H)。

实施例29

5-(6-溴-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.9min，m/z 446/448[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.79(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.19(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.92(s,1H),5.16-4.63(m,3H),4.08-3.76(m,3H),3.62-3.36(m,4H),3.04-2.74(m,4H)。

实施例30

5-(4-溴-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.87min，m/z 446/448[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),12.07(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),6.75(s,1H),5.08-4.56(m,3H),4.09-3.90(m,2H),3.90-3.77(m,1H),3.63-3.37(m,4H),3.05-2.76(m,4H)。

实施例31

5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸2-甲基-2-(甲基氨基)丙基酯

Rt(方法B)2.35min，m/z 396[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.32(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.15(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.89(s,1H),5.22-4.76(m,2H),4.25-4.06(m,2H),4.06-3.88(m,2H),3.00-2.80(m,2H),2.29(s,3H),1.13(s,6H)。

实施例32

5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸[1-(甲基氨基)环丙基]甲基酯

Rt(方法A)2.95min，m/z 394[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.91-13.13(m,1H),11.65(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.94-6.86(m,2H),5.33-4.62(m,2H),4.35-4.09(m,2H),4.09-3.87(m,2H),3.00-2.79(m,2H),2.27(s,3H),0.56(s,4H)。

实施例33

N-[1-(羟基甲基)环丙基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.81min，m/z 394[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.88(s,1H),5.42(s,1H),5.19-4.50(m,3H),4.11-3.82(m,2H),3.79-3.47(m,2H),3.09-2.74(m,4H),0.95-0.41(m,4H)。

实施例34

1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇

Rt(方法A)2.68min，m/z 380[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.61(s,1H),5.17-4.60(m,2H),4.38-4.19(m,2H),4.07-3.90(m,2H),3.90-3.72(m,2H),3.00-2.74(m,2H),1.37(s,3H)。

实施例35

4-氯-6-氟-2-[4-甲基-3-(1,3-噻唑-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.46min，m/z 416/418[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),12.13(s,1H),9.35-9.07(m,1H),8.03-7.81(m,1H),7.17(d,J＝9.5Hz,2H),6.85(s,1H),6.08-5.94(m,1H),4.73-4.41(m,1H),3.69-3.38(m,1H),3.11-2.75(m,2H),1.71-1.36(m,3H)。

实施例36

2-[4-甲基-3-(1,3-噻唑-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.14min，m/z 364[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),11.64(s,1H),9.40-9.07(m,1H),8.01-7.79(m,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.13(m,1H),7.11-7.00(m,1H),6.88(s,1H),6.06-5.91(m,1H),4.67-4.50(m,1H),3.71-3.36(m,1H),3.16-2.71(m,2H),1.79-1.36(m,3H)。

实施例37

4-氯-6-氟-2-[6-甲基-3-(1,3-噻唑-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.42min，m/z 416/418[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),12.10(s,1H),9.23(s,1H),7.92(s,1H),7.23-7.12(m,2H),6.88(s,1H),5.50(d,J＝16.7Hz,1H),5.34-5.02(m,1H),4.92-4.10(m,1H),3.22-2.99(m,1H),2.69(d,J＝16.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例38

2-[6-甲基-3-(1,3-噻唑-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.09min，m/z 364[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.62(s,1H),9.23(s,1H),7.92(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.13(m,1H),7.11-7.00(m,1H),6.88(s,1H),5.50(d,J＝16.7Hz,1H),5.30-5.10(m,1H),4.94-4.03(m,1H),3.21-3.00(m,1H),2.68(d,J＝15.7Hz,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例39

2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-基}丙-2-醇

Rt(方法A)2.79min，m/z 408[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.86(s,1H),5.14-4.60(m,2H),4.55-4.44(m,1H),4.39-4.30(m,2H),4.08-3.78(m,4H),3.00-2.78(m,2H),2.62-2.53(m,1H),1.03(s,6H)。

实施例40

1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-醇

Rt(方法A)2.61min，m/z 366[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.86(s,1H),5.75-5.60(m,1H),5.23-4.70(m,2H),4.70-4.55(m,1H),4.55-4.40(m,1H),4.26-4.11(m,2H),4.06-3.87(m,2H),3.78-3.62(m,1H),3.02-2.75(m,2H)。

实施例41

N-(2-羟基丙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.7min，m/z 382[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.17-4.48(m,3H),4.09-3.73(m,3H),3.71-3.43(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.31-3.11(m,1H),3.09-2.74(m,4H),1.13-0.88(m,3H)。观察到构象异构体的混合物。

实施例42

N-(1-羟基丙-2-基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.69min，m/z 382[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.87(s,1H),5.15-4.48(m,4H),4.15-3.79(m,2H),3.54-3.38(m,1H),3.23-3.06(m,1H),3.00-2.68(m,4H),1.20-0.92(m,3H)。观察到构象异构体的混合物。

实施例43

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.76min，m/z 396[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.62(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(s,1H),5.09-4.44(m,3H),4.10-3.82(m,3H),3.45-3.39(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.97-2.78(m,2H),1.17-0.92(m,6H)。观察到构象异构体的混合物。

实施例44

2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-基}乙-1-醇

Rt(方法A)2.67min，m/z 394[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),5.14-4.68(m,2H),4.56-4.51(m,1H),4.43(t,J＝4.9Hz,1H),4.15-3.88(m,4H),3.70-3.55(m,1H),3.45-3.36(m,2H),2.98-2.77(m,2H),2.75-2.61(m,1H),1.76-1.67(m,2H)。

实施例45

{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲醇

Rt(方法A)2.64min，m/z 380[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(s,1H),5.14-4.62(m,3H),4.44(t,J＝9.2Hz,1H),4.27-4.11(m,1H),4.04-3.88(m,3H),3.77-3.63(m,1H),3.57-3.47(m,2H),3.02-2.75(m,2H),2.75-2.60(m,1H)。

实施例46

4-氯-6-氟-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.32min，m/z 402/404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39-12.72(m,1H),12.12(s,1H),9.23(s,1H),7.91(s,1H),7.26-7.13(m,2H),6.90(s,1H),5.44-4.75(m,2H),4.16-3.87(m,2H),3.08-2.72(m,2H)。

实施例47

2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3,00min，m/z 350[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48-12.48(m,1H),11.64(s,1H),9.23(s,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.27-7.12(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.91(s,1H),5.39-4.66(m,2H),4.33-3.76(m,2H),3.09-2.74(m,2H)。

实施例48

2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}乙基(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯

Rt(方法A)2.88min，m/z 467[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(m,1H),7.06(m,1H),6.87(s,1H),4.88(m,2H),4.28-4.16(m,3H),3.98(m,2H),3.71-3.65(m,1H),3.39(m,1H),3.07-2.87(m,5H),1.82-1.67(m,2H),0.83-0.69(m,6H)

实施例49

5-[6-氟-4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.5min，m/z 428[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.69(s,1H),7.02-6.91(m,3H),5.34(d,J＝4.1Hz,1H),5.21-5.08(m,1H),5.07-4.63(m,3H),4.09-3.80(m,3H),3.67-3.35(m,4H),3.09-2.94(m,2H),2.93-2.77(m,4H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例50

N-(2-羟基乙基)-5-[4-(1-羟基乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.4min，m/z 410[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.60(s,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H),6.95(s,1H),5.22-5.16(m,1H),5.16-5.07(m,1H),5.00-4.62(m,3H),4.09-3.80(m,3H),3.66-3.35(m,4H),3.06-2.77(m,4H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),.

实施例51

5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.88min，m/z 420/422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.14(s,1H),7.41(dd,J＝8.9,3.9Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),6.87(s,1H),5.12-4.56(m,3H),4.16-3.91(m,2H),3.91-3.75(m,1H),3.63-3.37(m,4H),3.13-2.75(m,4H)。

实施例52

5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.79min，m/z 404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),12.07(s,1H),7.32-7.16(m,2H),6.97(s,1H),5.13-4.57(m,3H),4.10-3.90(m,2H),3.90-3.77(m,1H),3.66-3.36(m,4H),3.10-2.72(m,4H)。

实施例53

5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.75min，m/z 404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.47(s,1H),7.06-6.95(m,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),6.87-6.76(m,1H),4.99-4.57(m,3H),4.03-3.69(m,3H),3.71-3.35(m,4H),3.10-2.73(m,4H)。

实施例54

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.79min，m/z 382[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.87(s,1H),5.16-4.58(m,2H),4.08-3.88(m,3H),3.63-3.45(m,3H),3.40-3.34(m,1H),3.27-3.09(m,3H),3.03-2.78(m,4H)。

实施例55

(2S)-2-({[2-({N-甲基-1-[5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]甲酰胺基}氧基)乙氧基](苯氧基)磷酰基}氨基)丙酸丙-2-基酯

Rt(方法A)3.47min，m/z 667[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),11.60(s,1H),7.35(d,2H),7.25-7.10(m,4H),7.08(m,1H),6.87(m,2H),5.96(m,1H),4.88-4.81(m,3H),4.22-4.17(m,4H),3.99(m,2H),3.78(m,1H)3.42(m,2H),2.89(m,2H),1.22-1.12(m,9H)

实施例56

(2S)-2-({[2-({1-[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}氧基)乙氧基](苯氧基)磷酰基}氨基)丙酸丙-2-基酯

Rt(方法A)3.54min，m/z 687/689[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),12.05(s,1H),7.42-7.33(m,3H),7.22-7.14(m,5H),6.84(s,1H),5.96(m,1H),4.94-4.81(m,3H),4.22-4.16(m,4H),3.98(m,2H),3.82-3.75(m,1H)3.40(m,3H),2.89(m,2H),1.22-1.12(m,9H)

实施例57

5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.84min，m/z 402/404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),11.79(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.92(s,1H),5.15-4.58(m,3H),4.11-3.89(m,2H),3.90-3.75(m,1H),3.67-3.51(m,2H),3.51-3.43(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.05-2.78(m,4H)。

实施例58

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.81min，m/z 402/404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),12.05(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),6.84(s,1H),5.09-4.61(m,3H),4.02-3.92(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.63-3.52(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.05-2.74(m,4H)。

实施例59

N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.92min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),12.25(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,1H),5.20-4.48(m,3H),4.02-3.92(m,2H),3.90-3.79(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.05-2.76(m,4H)。

实施例60

5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.91min，m/z 420/422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),12.13(s,1H),7.20-7.15(m,2H),6.86(s,1H),5.09-4.62(m,3H),4.09-3.90(m,2H),3.90-3.77(m,1H),3.68-3.52(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.05-2.93(m,2H),2.93-2.78(m,2H)。

实施例61

5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-

甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.81min，m/z 400[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),11.68(s,1H),6.99-6.89(m,2H),6.76(d,J＝10.6Hz,1H),5.20-4.50(m,2H),4.06-3.91(m,2H),3.88-3.80(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.02-2.94(m,2H),2.94-2.83(m,2H)-一个峰(3H)与DMSO信号相符。

实施例62

5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.87min，m/z 396[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),11.59(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.92-6.84(m,2H),5.28-4.51(m,3H),4.03-3.94(m,2H),3.88-3.80(m,1H),3.63-3.52(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.04-2.94(m,2H),2.93-2.81(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例63

N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.74min，m/z 382[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.59(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),5.09-4.48(m,3H),4.10-3.91(m,2H),3.91-3.78(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.06-2.94(m,2H),2.94-2.80(m,2H)-一个信号(3H)与DMSO信号相符。

实施例64

(2S)-2-({[2-({1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}氧基)乙氧基](苯氧基)磷酰基}氨基)丙酸丙-2-基酯

Rt(方法A)3.37min，m/z 653[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(m,2H),7.25-7.11(m,4H),7.06(m,1H),6.87(s,1H),5.96(m,1H),5.13-4.59(m,3H),4.27-4.08(m,4H),3.99(m,2H),3.78(m,1H)3.43(m,2H),2.88(m,2H),1.23-1.09(m,9H)。

实施例65–故意留空

实施例66

(2S)-2-{[(3-{1-[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}丙氧基)(苯氧基)磷酰基]氨基}丙酸丙-2-基酯

Rt(方法A)3.51min，m/z 685/687[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),12.04(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(m,2H),7.24-7.11(m,5H),6.83(s,1H),5.89(m,1H),4.94-4.80(m,3H),3.98-3.75(m,6H),3.46(m,1H),2.89(m,3H),1.96(m,2H),1.20-1.12(m,9H)(一个信号(2H)与水信号相符)。

实施例67

(2S)-2-{[(2-{1-[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}乙氧基)(苯氧基)磷酰基]氨基}丙酸丙-2-基酯

Rt(方法A)3.46min，m/z 671/673[M+H]+

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),12.03(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(m,2H),7.22-7.09(m,5H),6.83(s,1H),5.92(m,1H),4.85-4.79(m,3H),4.18-4.11(m,3H),3.96(m,2H),3.74-3.67(m,2H),3.39(m,1H),2.96-2.88(m,4H),1.23-1.10(m,9H)

实施例68

5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺

Rt(方法A)2,58min，m/z 268[M+H]+

实施例69

5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺

Rt(方法A)2,80min，m/z 304[M+H]+

实施例70

(2S)-2-{[(3-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}丙氧基)(苯氧基)磷酰基]氨基}丙酸丙-2-基酯

Rt(方法A)3.35min，m/z 651[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(m,2H),7.21-7.13(m,4H),7.06(m,1H),6.87(s,1H),5.89(m,1H),4.92-4.80(m,3H),3.99-3.73(m,6H),3.46(m,1H),2.91(m,3H),1.92(m,2H),1.21-1.12(m,9H)(一个信号(2H)与水信号相符)。

实施例71

(2S)-2-{[(2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}乙氧基)(苯氧基)磷酰基]氨基}丙酸丙-2-基酯

Rt(方法D)3.29min，m/z 637[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(m,1H),11.62(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(m,2H),7.25-7.00(m,5H),6.87(s,1H),5.92(m,1H),5.13-4.53(m,3H),4.17(m,3H),3.96(m,2H),3.73-3.63(m,2H),3.40(m,1H),2.97-2.88(m,4H),1.22-1.09(m,9H)

实施例72和73–故意留空

实施例74

N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲磺酰胺

Rt(方法D)2.78min，m/z 374[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.15(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.89(s,1H),5.08-4.35(m,2H),4.14-3.82(m,2H),3.14(s,3H),3.05-2.78(m,5H)。

实施例75

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N,N-二甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺

Rt(方法D)2.73min，m/z 310[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75-11.40(m,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.27-7.15(m,1H),7.13-7.02(m,1H),6.90(s,1H),5.10-4.44(m,2H),4.12-3.77(m,2H),2.98-2.60(m,8H)。

实施例76至78–故意留空

实施例79

N-(环丙基甲基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺

Rt(方法D)2.9min，m/z 336[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),11.20(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.89(s,1H),5.07(s,1H),4.86-4.30(m,2H),4.14-3.75(m,2H),3.02-2.57(m,4H),1.16-0.93(m,1H),0.50-0.31(m,2H),0.27-0.07(m,2H)。

实施例80

N-乙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺

Rt(方法D)2.72min，m/z 310[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),11.20(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),7.12-7.02(m,1H),6.88(s,1H),4.96(s,1H),4.80-4.26(m,2H),4.10-3.74(m,2H),3.18-2.96(m,2H),2.92-2.58(m,2H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H)。

实施例81

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧杂环己烷-4-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺

Rt(方法D)2.75min，m/z 380[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),11.19(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.88(s,1H),5.13(s,1H),4.85-4.26(m,2H),4.05-3.73(m,4H),3.29-3.13(m,2H),3.00-2.83(m,2H),2.85-2.58(m,2H),1.88-1.70(m,2H),1.70-1.51(m,2H),1.30-1.01(m,2H)。

实施例82

N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]甲磺酰胺

Rt(方法D)2.2min，m/z 360[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(bs,1H),11.61(s,1H),9.28(bs,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.88(s,1H),5.08-4.37(m,2H),4.11-3.80(m,2H),3.19-2.63(m,5H)。

实施例83

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.01min，m/z 407[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),11.63(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.87(s,1H),5.23-4.64(m,2H),4.03-3.91(m,2H),3.74-3.56(m,1H),3.00-2.78(m,2H),2.76-2.65(m,2H),2.13(s,3H),1.96-1.84(m,2H),1.72-1.52(m,4H)。

实施例84

2-{2H,4H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,4-d]氮杂

-6-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)2.85min，m/z 281[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.59(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.28(m,2H),7.24-7.14(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.87(s,1H),4.13-3.69(m,4H),3.05-2.86(m,2H),2.85-2.71(m,2H)。

实施例85

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(氧杂环己烷-4-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.82min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.17-4.51(m,2H),4.11-3.89(m,2H),3.89-3.62(m,3H),3.32-2.71(m,8H),2.02-1.82(m,1H),1.58-1.31(m,2H),1.31-0.96(m,2H)。

实施例86–故意留空

实施例87

N-环己基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.28min，m/z 392[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.63(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.30-4.59(m,2H),4.14-3.82(m,2H),3.82-3.56(m,1H),3.07-2.73(m,2H),1.81-1.62(m,4H),1.62-1.52(m,1H),1.42-1.18(m,4H),1.18-1.03(m,1H)。

实施例88–故意留空

实施例89

1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.55min，m/z 393[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.11-6.99(m,2H),6.87(s,1H),5.20-4.64(m,2H),4.64-4.48(m,1H),4.48-4.37(m,1H),4.18-3.78(m,4H),2.99-2.76(m,2H)。一个信号(1H)与水信号相符。

实施例90–故意留空

实施例91

N-苯甲基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺

Rt(方法D)3.09min，m/z 372[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),11.51-9.61(bs,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.13(m,7H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.81-5.62(m,1H),4.35-4.15(m,2H),4.07-3.78(m,2H),2.92-2.62(m,2H)。

实施例92至94–故意留空

实施例95

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.77min，m/z 408[M+H]+

实施例96

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.77min，m/z 394[M+H]+

实施例97

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.86min，m/z 408[M+H]+

实施例98

2-[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.68min，m/z 393[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.24–7.16(m,1H),7.06(dd,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.18–4.50(m,2H),4.23–3.82(m,4H),3.78–3.45(m,2H),2.97–2.80(m,2H),2.37–2.24(m,4H),2.17(s,3H)。

实施例99

2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.88min，m/z 364[M+H]+

实施例100

N-(2-羟基乙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.59min，m/z 368[M+H]+

实施例101

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-甲磺酰基乙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.69min，m/z 416[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),11.64(s,1H),8.37–8.26(m,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.11–7.02(m,1H),6.88(s,1H),5.35–4.57(m,2H),4.11–3.88(m,2H),3.72–3.54(m,2H),3.36-3.14(m,2H),2.95–2.76(m,2H)。一个信号(2H)与水信号相符。

实施例102

N-(3-羟基丙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.63min，m/z 382[M+H]+

实施例103

N-乙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.84min，m/z 352[M+H]+

实施例104

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.76min，m/z 368[M+H]+

实施例105

N-(3-羟基丙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.61min，m/z 368[M+H]+

实施例106

5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.59min，m/z 310[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.24-7.13(m,2H),7.10-7.01(m,1H),6.88(s,1H),5.12-4.68(m,2H),4.08-3.86(m,2H),3.00-2.78(m,2H)。

实施例107

N-(2-羟基乙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.58min，m/z 354[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),11.63(s,1H),7.92(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.88(s,1H),5.19-4.64(m,3H),3.98(bs,2H),3.51-3.42(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.89(bs,2H)。

实施例108

2-[3-(吗啉-4-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.72min，m/z 380[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(dd,J＝7.5Hz,1H),7.06(dd,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.27-4.50(m,2H),4.28-4.05(m,2H),4.05-3.87(m,2H),3.76-3.48(m,6H),3.02-2.75(m,2H)。

实施例109

N-乙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.81min，m/z 338[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.63(s,1H),8.14-8.02(m,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.88(s,1H),5.22-4.66(m,2H),4.09-3.87(m,2H),3.27-3.10(m,2H),3.02-2.76(m,2H),1.13-0.97(m,3H)。

实施例110

1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸

Rt(方法A)2.2min，m/z 394[M+H]+

实施例111

1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯

Rt(方法A)2.84min，m/z 408[M+H]+

实施例112

2-[3-(哌啶-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.97min，m/z 378[M+H]+

实施例113

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲氧基-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3min，m/z 388/390[M+H]+

实施例114

4-氟-2-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)2.83min，m/z 285[M+H]+

实施例115

5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺

Rt(方法A)2.55min，m/z 282[M+H]+

实施例116

2-[3-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.97min，m/z 349[M+H]+

实施例117

11-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4,5,11-三氮杂三环[6.2.1.0²,⁶]十一碳-2(6),3-二烯

Rt(方法A)3.01min，m/z 329[M+H]+

实施例118

[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]甲醇

Rt(方法A)2.58min，m/z 297[M+H]+

实施例119

6-溴-2-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.3min，m/z 345/347[M+H]+

实施例120

7-氯-2-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.21min，m/z 301/303[M+H]+

实施例121–故意留空

实施例122

5-氯-2-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.22min，m/z 301/303[M+H]+

实施例123

11-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,11-三氮杂三环[6.2.1.0²,⁶]十一碳-2(6),3-二烯

Rt(方法A)3.34min，m/z 293[M+H]+

实施例124

2-[3-(吡唑烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.99min，m/z 365[M+H]+

实施例125

5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲氧基-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.21min，m/z 390[M+H]+

实施例126

5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲氧基-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.41min，m/z 406/408[M+H]+

实施例127

5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲氧基-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.26min，m/z 390[M+H]+

实施例128

5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲氧基-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.3min，m/z 386[M+H]+

实施例129

N-甲氧基-N-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.38min，m/z 422[M+H]+

实施例130–故意留空

实施例131

N-甲氧基-N-甲基-5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.18min，m/z 368[M+H]+

实施例132

1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯

Rt(方法B)2.92min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.30-4.53(m,3H),4.52-4.15(m,1H),4.10-3.84(m,2H),3.61(s,3H),3.30-3.13(m,1H),3.06-2.75(m,3H),2.72-2.61(m,1H),1.98-1.78(m,2H),1.61-1.41(m,2H)。

实施例133

2-[3-(1,2-

唑烷-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.09min，m/z 356[M+H]+

实施例134–故意留空

实施例135

6-氟-4-甲基-2-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.07min，m/z 299[M+H]+

实施例136

4-甲基-2-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.02min，m/z 281[M+H]+

实施例137–故意留空

实施例138

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲氧基-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.07min，m/z 354[M+H]+

实施例139

5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸

Rt(方法A)2.2min，m/z 311[M+H]+

实施例140

5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯

Rt(方法A)3.12min，m/z 339[M+H]+

实施例141–故意留空

实施例142

4-氯-6-氟-2-{1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.17min，m/z 319/321[M+H]+

实施例143

N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.76min，m/z 396[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.62(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),5.24–4.46(m,3H),4.12–3.85(m,3H),3.49–3.37(m,2H),3.14–2.72(m,4H),1.16–0.95(m,6H)。

实施例144

5-[4-(1,1-二氟乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.91min，m/z 448[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(d,J＝9.1Hz,1H),12.45(s,1H),7.22(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),7.10(dd,J＝10.9,8.1Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),5.12-4.50(m,3H),4.01-3.77(m,3H),3.66-3.39(m,4H),3.07-2.76(m,4H),2.07(t,J＝18.8Hz,3H)。

实施例145

1-{4-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基}乙-1-酮

Rt(方法A)2.65min，m/z 421[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.09–7.03(m,1H),6.88(s,1H),5.14–4.59(m,2H),4.24–3.85(m,4H),3.73–3.44(m,6H),3.00–2.78(m,2H),2.02(s,3H)。

实施例146

2-{3-[(2R,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.27min，m/z 406[M+H]+

实施例147

2-{3-[(2S)-2-甲基哌啶-1-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.12min，m/z 392[M+H]+

实施例148

2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.12min，m/z 392[M+H]+

实施例149

N-(2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}乙基)乙酰胺

Rt(方法A)2.58min，m/z 409[M+H]+

实施例150

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-甲磺酰基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.72min，m/z 430[M+H]+

实施例151

2-(3-{5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.38min，m/z 404[M+H]+

实施例152

2-{3-[(3aR,6aR)-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)2.81min，m/z 406[M+H]+

实施例153

2-(3-{六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)2.77min，m/z 406[M+H]+

实施例154

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丁基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.14min，m/z 422[M+H]+

实施例155

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.00min，m/z 408[M+H]+

实施例156

(3R)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-醇

Rt(方法A)2.61min，m/z 380[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.22–7.16(m,1H),7.06(ddd,J＝8.0,7.0,1.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.11–4.66(m,3H),4.36–4.20(m,1H),4.10–3.73(m,4H),3.62–3.38(m,2H),3.04–2.75(m,2H),1.97–1.67(m,2H)。

实施例157

(3S)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-醇

Rt(方法A)2.61min，m/z 380[M+H]+

实施例158

4-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮

Rt(方法A)2.79min，m/z 428[M+H]+

实施例159

2-[3-(硫代吗啉-4-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.01min，m/z 396[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.09–7.02(m,1H),6.87(s,1H),5.14–4.58(m,2H),4.43–4.12(m,2H),4.10–3.70(m,4H),3.03–2.78(m,2H),2.69–2.60(m,4H)。

实施例160

2-[3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.86min，m/z 408[M+H]+

实施例161

(3R)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]哌啶-3-醇

Rt(方法A)2.68min，m/z 394[M+H]+

实施例162

(3S)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]哌啶-3-醇

Rt(方法A)2.69min，m/z 394[M+H]+

实施例163

1-{4-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]-3,3-二甲基哌嗪-1-基}乙-1-酮

Rt(方法A)2.76min，m/z 449[M+H]+

实施例164

1-{4-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]-3-甲基哌嗪-1-基}乙-1-酮

Rt(方法A)2.7min，m/z 435[M+H]+

实施例165

2-[3-(2,2-二甲基哌啶-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.29min，m/z 406[M+H]+

实施例166

5-(6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.01min，m/z 426[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)？12.97(s,1H),11.71(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.14(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),6.98–6.88(m,2H),4.80(m,2H),3.97(m,3H),3.48(m,2H),3.26(m,3H),2.93(m,4H),0.83(m,4H).

实施例167

2-{3-环丁基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.16min，m/z 321[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),11.61(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.88(s,1H),4.99-4.45(m,2H),4.04-3.88(m,2H),3.57-3.40(m,1H),2.84-2.74(m,2H),2.27-2.12(m,4H),2.03-1.90(m,1H),1.88-1.71(m,1H)。

实施例168

2-(3-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法B)2.83min，m/z 416[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),11.63(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(d,J＝12.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.89(s,1H),5.20-4.66(m,4H),4.63-4.43(m,2H),4.11-3.92(m,2H),3.83(s,3H),3.05-2.69(m,2H)。

实施例169

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.77min，m/z 421[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.66-11.60(m,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.87(s,1H),5.16-4.15(m,3H),4.12-3.82(m,2H),3.25-3.09(m,1H),3.00-2.71(m,6H),2.19-2.08(m,3H),2.00-1.67(m,4H),1.67-1.38(m,2H)。

实施例170

N-环己基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-

吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.29min，m/z 406[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.87(s,1H),5.16-4.21(m,3H),4.09-3.85(m,2H),3.24-3.10(m,1H),2.95-2.76(m,3H),1.88-0.94(m,11H)。

实施例171

2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}乙酸叔丁酯

Rt(方法A)3.24min，m/z 438[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64-12.49(m,1H),11.62(s,1H),7.64(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),5.11-4.59(m,3H),4.16-3.88(m,3H),3.42-3.38(m,1H),2.99-2.75(m,4H),1.36(s,9H)。

实施例172

5-[4-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.8min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),12.51(s,1H),7.47-7.06(m,3H),6.97(s,1H),5.01-4.53(m,3H),4.08-3.71(m,3H),3.71-3.38(m,4H),3.15-2.75(m,4H)。

实施例173

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-羟基环己基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.68min，m/z 422[M+H]+

实施例174

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(1s,4s)-4-羟基环己基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.69min，m/z 422[M+H]+

实施例175

[(±)-3-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲醇

Rt(方法A)2.67min，m/z 406[M+H]+

实施例176

(±)-3-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-醇

Rt(方法A)2.65min，m/z 392[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),11.65–11.59(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.16(m,1H),7.09–7.02(m,1H),6.86(s,1H),5.47–5.40(m,1H),5.16–4.55(m,2H),4.25–4.14(m,1H),4.09–3.87(m,2H),3.86–3.77(m,1H),3.76–3.62(m,1H),3.53–3.39(m,1H),3.04–2.73(m,3H),1.72–1.64(m,1H),1.61–1.53(m,1H)。

实施例177

2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}乙烷-1-磺酸铵

Rt(方法A)2.27min，m/z 432[M+H]+

实施例178

N-苯甲基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.26min，m/z 414[M+H]+

实施例179–故意留空

实施例180

[(2S)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇

Rt(方法A)2.76min，m/z 394[M+H]+

实施例181

2-(3-{1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)2.74min，m/z 402[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),12.71(s,1H),11.64(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝14.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.09–7.03(m,1H),6.89(s,1H),5.24–4.71(m,4H),4.66–4.48(m,2H),4.13–3.88(m,2H),3.06–2.79(m,2H)。

实施例182

2-(3-{1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)2.78min，m/z 406[M+H]+

实施例183

2-(3-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)2.75min，m/z 406[M+H]+

实施例184

2-(3-{4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.21min，m/z 390[M+H]+

实施例185

N-乙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.82min，m/z 394[M+H]+

实施例186

2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.11min，m/z 400[M+H]+

实施例187

2-[3-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.11min，m/z 414[M+H]+

实施例188

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.7min，m/z 380[M+H]+

实施例189

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(氧杂环戊烷-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.77min，m/z 394[M+H]+

实施例190

2-[3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.13min，m/z 414[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.09–7.02(m,1H),6.88(s,1H),5.18–4.57(m,2H),4.40–4.10(m,2H),4.08–3.87(m,2H),3.87–3.57(m,2H),3.04–2.73(m,2H),2.10–1.91(m,4H)。

实施例191

N-[(3R)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯

Rt(方法A)3.14min，m/z 479[M+H]+

实施例192

N-[(±)-2-羟基环己基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.93min，m/z 422[M+H]+

实施例193

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(氧杂环己烷-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.88min，m/z 408[M+H]+

实施例194

叔丁基N-[(3S)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯

Rt(方法A)3.14min，m/z 479[M+H]+

实施例195

2-(3-{7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)2.81min，m/z 406[M+H]+

实施例196

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-羟基乙氧基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.99min，m/z 418/420[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.84(s,1H),5.28-4.58(m,2H),4.12-3.87(m,4H),3.74-3.56(m,2H),3.42-3.32(m,3H),3.00-2.76(m,2H)。

实施例197

N-(2-羟基乙氧基)-N-甲基-5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.89min，m/z 398[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.62-11.98(m,1H),11.60(s,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),6.90-6.81(m,2H),5.31-4.60(m,2H),4.21-3.88(m,4H),3.75-3.54(m,2H),3.40-3.31(m,3H),2.99-2.76(m,2H)。

实施例198

N-(2-羟基乙氧基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.77min，m/z 384[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.62-11.93(m,1H),11.63(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.88(s,1H),5.21-4.63(m,2H),4.09-3.90(m,4H),3.72-3.56(m,2H),3.41-3.26(m,3H),2.97-2.77(m,2H)。

实施例199

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(氧杂环己烷-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.79min，m/z 408[M+H]+

实施例200

N-[(1R,2S)-2-羟基环己基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.91min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),11.81-11.46(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.87(s,1H),5.26-4.42(m,3H),4.35-3.83(m,3H),3.56-3.35(m,1H),3.11-2.73(m,3H),2.14-1.90(m,1H),1.84-1.02(m,9H)。

实施例201

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-(2H3)甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.92min，m/z 411[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27-12.86(m,1H),11.64(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.88(s,1H),5.10-4.61(m,2H),4.52-3.39(m,4H),3.31-3.21(m,3H),3.00-2.79(m,2H),0.92-0.50(m,4H)。

实施例202

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.81min，m/z 394[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21-12.92(m,1H),11.64(s,1H),8.17-8.04(m,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.89(s,1H),5.19-4.64(m,2H),4.10-3.85(m,2H),3.44-3.39(m,2H),3.24(s,3H),2.99-2.75(m,2H),0.80-0.66(m,4H)。

实施例203

2-[3-(环戊基氧基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.32min，m/z 351[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74-11.48(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.03-4.85(m,1H),4.82-4.19(m,2H),4.12-3.75(m,2H),2.96-2.58(m,2H),1.91-1.44(m,8H)。

实施例204

5-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.00min，m/z 426[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(m,1H),11.74(s,1H),7.42(m,2H),7.05(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.86(s,1H),4.78(m,2H),3.96(m,3H),3.48(m,1H),3.33(m,1H),3.26(m,3H),2.93(m,4H),0.78(m,4H)。

实施例205

5-[4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.21min，m/z 490[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),12.01(s,1H),7.29(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.11(dd,J＝10.2,2.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.82(m,2H),3.97(m,3H),3.48(m,1H),3.27(m,4H),2.99(m,2H),2.86(m,2H),2.08(t,J＝18.9Hz,3H),0.80(m,4H)。

实施例206

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-{1-[(2H3)甲氧基甲基]环丙基}-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)1.21min，m/z 411[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(d,J＝27.1Hz,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),4.80(s,2H),3.97(s,2H),3.47(s,2H),2.93(d,J＝44.9Hz,4H),0.78(d,J＝35.3Hz,4H)。

实施例207

N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)1.30min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.3,6.9,1.1Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.1,7.2,1.0Hz,1H),6.87(s,1H),4.81(s,2H),3.97(s,2H),3.47(d,J＝35.9Hz,4H),2.94(d,J＝49.4Hz,4H),1.09(s,3H),0.77(d,J＝33.7Hz,4H)。

实施例208

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)1.38min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.92(s,1H),4.99(s,2H),4.28(s,1H),4.08(s,1H),3.90(d,J＝56.7Hz,1H),3.58(s,1H),3.09(s,2H),2.94(s,2H),1.27(s,3H),0.95(dd,J＝88.7,44.5Hz,8H)。

实施例209

2-{3-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.18min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.36–13.13(m,1H),11.66(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.09–7.03(m,1H),6.90(s,1H),5.14–4.57(m,2H),4.35(t,J＝12.5Hz,4H),4.14–3.94(m,2H),3.10–2.91(m,2H)。

实施例210

2-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.1min，m/z 400[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.98–13.21(m,1H),11.64(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.09–7.03(m,1H),6.89(s,1H),5.02–4.62(m,2H),4.10–3.92(m,2H),3.28–3.11(m,4H),3.04–2.84(m,2H),1.77–1.58(m,4H)。

实施例211

2-{3-甲磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)2.79min，m/z 345[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.93–13.52(m,1H),11.65(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.25–7.15(m,1H),7.10–7.03(m,1H),6.90(s,1H),5.08–4.66(m,2H),4.12–3.91(m,2H),3.21(s,3H),3.06–2.90(m,2H)。

实施例212

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-磺酰胺

Rt(方法A)3.01min，m/z 418[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83-13.23(m,1H),11.65(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.03-4.65(m,2H),4.07-3.92(m,2H),3.50-3.38(m,2H),3.25-3.13(m,5H),3.01-2.86(m,2H),2.80-2.72(m,3H)。

实施例213–故意留空

实施例214

2-(3-{4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-乙基-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.46min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),11.67(s,1H),7.01-6.89(m,2H),6.77(d,J＝10.7Hz,1H),5.15-4.55(m,2H),4.13-3.86(m,4H),3.00-2.78(m,4H),1.98-1.74(m,6H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H),0.54-0.39(m,2H)。

实施例215

2-(3-{4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-氯-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.53min，m/z 442/444[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),12.12(s,1H),7.20-7.13(m,2H),6.85(s,1H),5.07-4.57(m,2H),4.09-3.85(m,4H),3.00-2.74(m,2H),1.98-1.77(m,6H),0.55-0.43(m,2H)。

实施例216

2-(3-{4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-氯-1H-吲哚

Rt(方法A)3.48min，m/z 424/426[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),12.02(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.07-4.57(m,2H),4.09-3.86(m,4H),2.99-2.78(m,2H),1.98-1.76(m,6H),0.57-0.41(m,2H)。

实施例217

4-氯-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-5-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.34min，m/z 452/454[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),12.13(s,1H),7.41(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),7.25(t,J＝9.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.16-4.65(m,2H),4.38-4.26(m,1H),4.23-4.09(m,1H),4.08-3.75(m,3H),3.75-3.61(m,1H),3.02-2.77(m,2H),2.46-2.31(m,2H)。

实施例218

5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇

Rt(方法B)2.45min，m/z 283[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81-10.84(m,2H),10.34-9.02(m,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),4.93-4.26(m,2H),4.10-3.74(m,2H),2.91-2.62(m,2H)。

实施例219

{1-[N-甲基5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰胺基]环丙基}甲基苯甲酸酯

Rt(方法A)3.46min，m/z 498[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),11.63(s,1H),8.08-7.92(m,2H),7.77-7.47(m,4H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(s,1H),5.47-3.78(m,5H),3.52-3.34(m,2H),3.16-2.99(m,2H),2.98-2.78(m,2H),1.10-0.68(m,4H)。

实施例220

N-环丙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.9min，m/z 350[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),11.62(s,1H),8.09(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.92(m,2H),3.98(m,2H),2.82(m,3H),0.67-0.52(m,4H)。

实施例221

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(1-苯基环丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.02min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31-12.71(m,1H),11.63(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.33-6.94(m,7H),6.87(s,1H),5.25-4.48(m,2H),4.21-3.68(m,2H),3.45-3.24(m,2H),3.13-2.70(m,3H),1.46-1.07(m,4H)。

实施例222

2-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.12min，m/z 386[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.2,7.0,1.1Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),4.84(m,4H),4.41(s,2H),3.98(s,2H),2.89(s,2H)。

实施例223

2-[3-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.42min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.2,6.9,1.1Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.34-4.49(m,4H),4.08(d,J＝78.4Hz,4H),2.91(s,2H)。

实施例224

2-{3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)2.95min，m/z 382[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.35(dd,J＝53.0,21.1Hz,1H),4.94(m,2H),4.49-4.19(m,1H),4.17-3.44(m,5H),2.89(s,2H),2.12(d,J＝34.1Hz,2H)。

实施例225

2-{3-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)2.94min，m/z 382[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.0,6.9,1.1Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.35(dd,J＝53.1,21.0Hz,1H),4.92(m,2H),4.42-4.13(m,1H),4.05-3.46(m,5H),2.89(s,2H),2.31-1.80(m,2H)。

实施例226

2-{1-[N-甲基5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰胺基]环丙基}乙酸甲酯

Rt(方法A)2.98min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.21-4.38(m,2H),4.16-3.84(m,2H),3.70-3.38(m,3H),3.29-3.22(m,2H),3.07-2.70(m,3H),2.64-2.51(m,2H),0.99-0.66(m,4H)。

实施例227

2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-乙基-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.44min，m/z 446[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47-12.98(m,1H),11.81-11.60(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.77(dd,1H),5.17-4.63(m,2H),4.33(t,J＝13.1Hz,1H),4.23-4.09(m,1H),4.08-3.92(m,2H),3.92-3.80(m,1H),3.73-3.63(m,1H),2.94-2.84(m,4H),2.47-2.30(m,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例228

2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4-乙基-1H-吲哚

Rt(方法A)3.38min，m/z 428[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),11.59(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),5.16-4.63(m,2H),4.33(t,J＝13.1Hz,1H),4.24-4.07(m,1H),4.06-3.92(m,2H),3.92-3.78(m,1H),3.76-3.59(m,1H),2.95-2.83(m,4H),2.47-2.29(m,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例229

4-氯-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.41min，m/z 452/454[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64-12.72(m,1H),12.72-11.87(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.86(s,1H),5.20-4.60(m,2H),4.33(t,J＝13.3Hz,1H),4.22-4.11(m,1H),4.06-3.79(m,3H),3.75-3.63(m,1H),3.05-2.79(m,2H),2.47-2.31(m,2H)。

实施例230

4-氯-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.33min，m/z 434/436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),12.04(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.85(s,1H),5.19-4.55(m,2H),4.41-4.23(m,1H),4.23-4.07(m,1H),4.07-3.76(m,3H),3.75-3.60(m,1H),3.00-2.76(m,2H),2.45-2.30(m,2H)。

实施例231

2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-4,5-二氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.27min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59-12.66(m,1H),12.66-11.81(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.98(s,1H),5.21-4.58(m,2H),4.47-4.24(m,1H),4.23-4.09(m,1H),4.08-3.79(m,3H),3.79-3.57(m,1H),3.10-2.75(m,2H),2.48-2.30(m,2H)。

实施例232

N-环丙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.93min，m/z 364[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.25-4.52(m,2H),4.08-3.88(m,2H),3.24-2.69(m,6H),0.70-0.45(m,4H)。

实施例233至235–故意留空

实施例236

1-{4-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}乙-1-酮

Rt(方法A)2.79min，m/z 447[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.24-4.45(m,2H),4.33-3.72(m,4H),3.62-3.40(m,4H),3.10-2.70(m,2H),2.06-1.91(m,3H),1.02-0.61(m,4H)。

实施例237

N-[1-(2-氨甲酰基乙基)环丙基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.76min，m/z 435[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),11.63(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.69(s,1H),5.25-4.50(m,2H),4.16-3.82(m,2H),3.31-3.18(m,2H),3.06-2.61(m,4H),2.28-2.06(m,2H),1.93-1.65(m,1H),0.97-0.43(m,4H)。

实施例238

5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.92min，m/z 430[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.08(s,1H),7.08-6.99(m,1H),6.99-6.86(m,2H),5.51-4.51(m,3H),4.17-3.47(m,4H),3.11-2.75(m,4H),0.97-0.37(m,4H)。一个信号(1H)与水信号相符。

实施例239

5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.99min，m/z 446/448[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),12.13(s,1H),7.41(dd,J＝8.9,3.9Hz,1H),7.24(t,J＝9.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.58–4.50(m,3H),4.09–3.47(m,4H),3.14–2.74(m,4H),0.94–0.44(m,4H)。一个信号(1H)与水信号相符。

实施例240

5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.9min，m/z 430[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.07(s,1H),7.37-7.08(m,2H),6.97(s,1H),5.49-4.39(m,3H),4.38-3.44(m,4H),3.09-2.73(m,4H),0.96-0.42(m,4H)。一个信号与水信号相符。

实施例241

5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.03min，m/z 446/448[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49-12.59(m,1H),12.54-11.82(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.85(s,1H),5.37-4.49(m,3H),4.28-3.46(m,4H),3.08-2.76(m,4H),0.76(d,J＝42.1Hz,4H)。一个信号与水信号相符。

实施例242

5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.99min，m/z 446/448[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35-12.78(m,1H),11.89(s,1H),7.80-7.59(m,1H),7.54(d,J＝6.5Hz,1H),6.91(s,1H),5.69-4.49(m,3H),4.13-3.46(m,4H),3.10-2.71(m,4H),0.94-0.39(m,4H)。一个信号(1H)与水信号相符。

实施例243

5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.04min，m/z 426[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.00-6.87(m,2H),6.80-6.70(m,1H),5.61-4.54(m,3H),4.13-3.48(m,4H),3.39-3.34(m,1H),3.09-2.77(m,4H),0.95-0.47(m,4H)。一个信号(3H)与DMSO信号相符。

实施例244

3-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-N-甲磺酰基丙酰胺

Rt(方法A)2.34min，m/z 471[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58-12.78(m,1H),12.51-11.45(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.24-4.58(m,2H),4.20-3.82(m,3H),3.70-3.50(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.28-2.73(m,7H),2.60-2.54(m,1H)。

实施例245

3-{1-[N-甲基5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰胺基]环丙基}丙酸

Rt(方法B)2.82min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),12.08(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.26-4.39(m,2H),4.19-3.75(m,2H),3.30-3.15(m,2H),3.09-2.73(m,3H),2.40-2.23(m,2H),1.97-1.55(m,2H),0.92-0.48(m,4H)。

实施例246

3-{1-[N-甲基5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰胺基]环丙基}丙酸乙酯

Rt(方法A)3.23min，m/z 464[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.29-4.41(m,2H),4.16-3.80(m,4H),3.29-3.18(m,2H),3.08-2.74(m,3H),2.47-2.34(m,2H),2.01-1.50(m,2H),1.30-0.98(m,3H),0.92-0.46(m,4H)。

实施例247

N-(环丙烷磺酰基)-3-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}丙酰胺

Rt(方法B)2.82min，m/z 499[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73-12.49(m,1H),11.74-11.57(m,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.35-4.47(m,2H),3.98(s,3H),3.68-3.51(m,1H),3.50-3.35(m,1H),3.08-2.75(m,5H),2.66-2.55(m,1H),1.96-1.43(m,1H),1.05-0.82(m,4H)。

实施例248

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.04min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.87(s,1H),5.19-4.51(m,2H),4.21-3.78(m,2H),3.39(s,2H),3.29-3.07(m,5H),2.98-2.76(m,3H),2.02-1.41(m,2H),0.89-0.49(m,4H)。

实施例249

N-[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.64min，m/z 410[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),11.71-11.52(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.99-6.83(m,1H),5.53-3.33(m,12H),3.28-3.19(m,2H),3.06-2.75(m,2H)。

实施例250

1-[N-甲基5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰胺基]环丙烷-1-甲酸

Rt(方法A)2.77min，m/z 408[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26-12.79(m,1H),12.42(s,1H),11.71-11.53(m,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.18-4.47(m,2H),4.32-3.62(m,2H),3.38(s,1H),2.94(d,J＝39.5Hz,4H),1.58-0.78(m,5H)。

实施例251

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.83min，m/z 394[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.21-4.48(m,4H),4.44-3.80(m,4H),3.23-2.75(m,5H),2.02-1.39(m,3H)。

实施例252

N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.85min，m/z 408[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.48-4.32(m,4H),4.18-3.55(m,3H),3.28-2.75(m,5H),2.01-1.27(m,6H)。

实施例253

N-(2,3-二羟基丙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.58min，m/z 396[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.79-11.54(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.31-4.27(m,4H),4.10-3.38(m,6H),3.30(s,2H),3.10-2.78(m,4H)。

实施例254

N-[(1-羟基环丁基)甲基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.88min，m/z 408[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.57-4.50(m,3H),4.31-3.75(m,3H),3.73-3.51(m,1H),3.50-3.36(m,1.5H),3.10-2.79(m,3.5H),2.05-1.74(m,4H),1.68-1.22(m,2H)。

实施例255

N-(2-乙氧基乙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.95min，m/z 396[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.28-4.43(m,2H),4.23-3.79(m,3H),3.63-3.36(m,5H),3.06-2.79(m,4H),1.19-0.88(m,3H)。

实施例256

N-(2-环丙基-2-羟基乙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.86min，m/z 408[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.80-11.44(m,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.96-6.75(m,1H),5.27-4.43(m,3H),4.25-3.80(m,3H),3.77-3.51(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.23-3.09(m,1H),3.08-2.76(m,4H),0.90-0.59(m,1H),0.48-0.09(m,4H)。

实施例257

2-(3-{4-苯甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羰基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.52min，m/z 495[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.34-7.16(m,6H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.14-4.58(m,2H),4.26-3.80(m,6H),3.77-3.45(m,2H),3.03-2.77(m,2H),2.75-2.63(m,2H),0.72-0.46(m,4H)。

实施例258

1-[N-甲基5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰胺基]环丙烷-1-甲酸叔丁酯

Rt(方法A)3.39min，m/z 464[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20-12.91(m,1H),11.72-11.54(m,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(s,1H),5.21-4.55(m,2H),4.24-3.70(m,2H),3.07-2.74(m,4H),1.51-0.91(m,14H)。

实施例259

(3R)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-胺

Rt(方法A)2.63min，m/z 379[M+H]+

1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),5.25-5.03(m,2H),4.21-3.35(m,7H),3.07-2.79(m,2H),2.22-2.04(m,1H),1.88-1.67(m,1H)。

实施例260

N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为AIC224714所述，从4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.13min，m/z 420[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23-12.73(m,1H),11.68-11.48(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),6.90-6.82(m,2H),5.11-3.79(m,4H),3.63-3.40(m,1H),3.28-3.17(m,3H),3.09-2.77(m,4H),0.93-0.60(m,4H)。一个信号(3H)与DMSO信号相符，一个信号(2H)与水信号相符。

实施例261

(3S)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-3-胺

Rt(方法A)2.63min，m/z 379[M+H]+

1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),5.51-4.99(m,2H),4.21-3.36(m,7H),2.93(m,2H),2.29-2.02(m,1H),1.89-1.68(m,1H)。

实施例262

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

向4-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.029g，0.148mmol)和HATU(0.062g，0.163mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液添加三乙胺(0.103ml，0.741mmol)和N-(1(甲氧基甲基)环丙基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.05g，0.148mmol)。将所述混合物搅拌3.5h，添加几滴水并过滤。将滤液直接通过反相HPLC进行纯化，给出所需产物(0.042g，64％得率)。

Rt(方法A)3.22min，m/z 442/444[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),12.04(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.03(m,2H),6.83(s,1H),5.38-4.54(m,2H),4.48-3.69(m,2H),3.66-3.14(m,6H),3.14-2.76(m,4H),1.03-0.38(m,4H)。

实施例263

5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从6-氯-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.23min，m/z 442/444[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72-11.20(m,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.01-6.81(m,1H),5.33-4.49(m,2H),4.48-3.68(m,2H),3.75-3.13(m,6H),3.10-2.61(m,4H),1.02-0.30(m,4H)

实施例264

5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.31min，m/z 460/462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54–11.48(m,2H),7.18(s,1H),7.16(s,1H),6.85(s,1H),5.29–4.52(m,2H),4.50–3.71(m,2H),3.70–3.12(m,6H),3.11–2.60(m,4H),1.09–0.36(m,4H)。

实施例265

5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.27min，m/z 460/462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37-11.49(m,2H),7.76-7.59(m,1H),7.54(d,J＝6.4Hz,1H),6.91(s,1H),5.27-4.55(m,2H),4.53-3.70(m,2H),3.69-3.14(m,6H),3.11-2.62(m,4H),1.14-0.30(m,4H)。

实施例266

5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.18min，m/z 444[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54-11.39(m,2H),7.04(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),5.36-4.52(m,2H),4.52-3.72(m,2H),3.70-3.14(m,6H),3.14-2.62(m,4H),1.07-0.44(m,4H)。

实施例267

5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从4,5-二氟-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.15min，m/z 444[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53-11.66(m,2H),7.30-7.16(m,2H),6.97(s,1H),5.36-4.53(m,2H),4.52-3.78(m,2H),3.68-3.16(m,6H),3.16-2.76(m,4H),1.12-0.43(m,4H)。

实施例268

5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.26min，m/z 360/362[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),12.13(s,1H),7.41(dd,J＝8.8,3.9Hz,1H),7.23(t,1H),6.87(s,1H),5.40-4.52(m,2H),4.45-3.76(m,2H),3.76-3.11(m,6H),3.11-2.60(m,4H),1.16-0.35(m,4H)。

实施例269

5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.2min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.02-10.95(m,2H),7.06-6.85(m,2H),6.76(dd,J＝10.5,2.1Hz,1H),5.50-4.54(m,2H),4.54-3.77(m,2H),3.77-3.11(m,8H),3.11-2.59(m,4H),2.56-2.44(m,1H),1.02-0.35(m,4H)。

实施例270

5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从4-乙基-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.28min，m/z 436[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.59(s,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.02-6.74(m,2H),5.46-4.49(m,2H),4.47-3.75(m,2H),3.75-3.13(m,6H),3.10-2.60(m,5H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H),1.02-0.32(m,4H)。

实施例271

5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.15min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 13.04(bs,1H),11.68(s,1H),6.96(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.77(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),5.63-5.29(m,1H),5.23-4.49(m,2H),4.15-3.85(m,2H),3.82-3.39(m,3H),3.11-2.95(m,2H),2.95-2.74(m,4H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H),0.93-0.35(m,4H)-构象异构体的混合物，OH不完全可见。

实施例272

5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如为实施例262所述，从4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸开始来制备。

Rt(方法A)3.34min，m/z 454[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68-10.84(m,2H),7.04-6.84(m,2H),6.77(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),5.47-4.44(m,2H),4.43-3.75(m,2H),3.75-3.12(m,8H),3.12-2.71(m,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),0.96-0.52(m,4H)。

实施例273

乙氧基({1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]亚乙基})胺

Rt(方法A)3.38min，m/z 352[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),11.61(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.14(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.87(s,1H),5.32-4.46(m,2H),4.13(q,J＝6.9Hz,2H),4.06-3.85(m,2H),3.00-2.69(m,2H),2.14(s,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例274

{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]亚乙基}(甲氧基)胺

Rt(方法A)3.25min，m/z 338[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),11.60(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.14(m,1H),7.11-7.00(m,1H),6.89(s,1H),5.38-4.24(m,2H),4.12-3.94(m,2H),3.89(s,3H),3.06-2.71(m,2H),2.15(s,3H)。

实施例275

3-(3-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-N-甲基丙酰胺基)丙酸

Rt(方法B)2.62min，m/z 481[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61-11.94(m,2H),11.68-11.58(m,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.23-4.50(m,2H),4.10-3.83(m,3H),3.65-3.41(m,3H),3.05-2.60(m,9H),2.43-2.32(m,1H)。

实施例276

3-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}丙酸

Rt(方法B)2.65min，m/z 791[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47-11.76(m,2H),11.66-11.59(m,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.87(s,1H),5.26-4.46(m,2H),4.21-3.81(m,3H),3.70-3.51(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.10-2.72(m,4H),2.66-2.57(m,1H)。

实施例277

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.68min，m/z 404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,0.5H),11.63(s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-6.84(m,3.5H),5.37(s,1H),5.20-4.57(m,3H),4.19-3.85(m,2H),3.57-3.44(m,2H),3.04-2.74(m,4H)。

实施例278

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.62min，m/z 418[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,0.5H),11.62(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.34-4.46(m,2H),4.30-4.10(m,1H),4.07-3.89(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.23-3.09(m,3H),3.00-2.75(m,4H)。

实施例279

2-(3-{4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.14min，m/z 404[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.11-4.49(m,2H),4.29-3.46(m,4H),3.04-2.75(m,2H),1.82-1.31(m,6H),0.90-0.40(m,4H)。

实施例280

N-(2-氨基乙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.68min，m/z 367[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,0.3H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.24-4.54(m,2H),4.10-3.88(m,2H),3.86-3.64(m,1.3H),3.17-2.67(m,6.3H)。

实施例281

N-(2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}乙基)氨基甲酸叔丁酯

Rt(方法A)3.1min，m/z 465[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.12-7.02(m,1H),6.98-6.76(m,2H),5.33-4.42(m,2H),4.13-3.84(m,3H),3.18-3.05(m,2H),3.03-2.76(m,4H),1.45-1.13(m,9H)。

实施例282

2-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}乙酸

Rt(方法B)2.67min，m/z 380[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24-13.03(m,1H),12.60(s,1H),11.62(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.26-4.57(m,3H),4.23-3.86(m,3H),3.47-3.37(m,1H),3.09-2.75(m,4H)。

实施例283

1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]哌啶-4-甲酸

Rt(方法B)2.7min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.74-11.50(m,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.21-4.52(m,3H),4.44-4.16(m,1H),4.05-3.85(m,2H),3.07-2.76(m,3H),2.59-2.51(m,1H),1.94-1.79(m,2H),1.49(s,2H)。

实施例284

(2S)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-甲酸

Rt(方法A)2.76min，m/z 406[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25-12.23(m,1H),11.63(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.37-4.33(m,3H),4.08-3.83(m,3H),3.64-3.49(m,1H),3.08-2.74(m,2H),2.29-1.68(m,4H)。

实施例285

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.71min，m/z 324[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.63(s,1H),8.04(q,J＝4.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.38-4.52(m,2H),4.17-3.81(m,2H),2.99-2.80(m,2H),2.78-2.64(m,3H)。

实施例286

3-(3-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}-N-甲基丙酰胺基)丙酸乙酯

Rt(方法A)2.92min，m/z 509[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.37-4.48(m,2H),4.22-3.38(m,9H),3.08-2.54(m,10H),2.47-2.41(m,1H),1.21-1.09(m,3H)。

实施例287

3-{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}丙酸乙酯

Rt(方法A)3.01min，m/z 424[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.31-4.40(m,2H),4.12-3.35(m,7H),3.08-2.54(m,6H),1.26-1.00(m,3H)。

实施例288

(E)-{环丙基[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]基亚甲基}(甲氧基)胺

Rt(方法A)3.26min，m/z 364[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),11.60(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.26-7.13(m,1H),7.13-6.98(m,1H),6.96-6.75(m,1H),5.31-4.33(m,2H),4.22-3.88(m,2H),3.86-3.41(m,3H),3.11-2.71(m,2H),2.03-1.70(m,1H),0.86-0.61(m,4H)。

实施例289

(Z)-{环丙基[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]亚甲基}(甲氧基)胺

Rt(方法A)3.44min，m/z 364[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),11.59(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.24-7.14(m,1H),7.10-7.01(m,1H),6.92-6.81(m,1H),5.21-4.34(m,2H),4.13-3.91(m,2H),3.87(s,3H),3.01-2.68(m,2H),2.44-2.28(m,1H),1.51-1.35(m,2H),0.94-0.69(m,2H)。

实施例290

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.02min，m/z 428/430[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(bs,1H),12.03(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(s,1H),5.19-4.47(m,2H),4.20-3.85(m,2H),3.83-3.39(m,4H),3.11-2.71(m,4H),1.01-0.36(m,4H)-一个信号(1H)与H2O信号相符。

实施例291

5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.07min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(bs,1H),11.59(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.74(m,2H),5.12-4.57(m,2H),4.23-3.84(m,2H),3.83-3.37(m,4H),3.11-2.94(m,2H),2.94-2.77(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),0.97-0.28(m,4H)-一个信号(1H)与H2O信号相符。

实施例292

N-(2-氰基乙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.82min，m/z 377[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.26-4.54(m,2H),4.23-3.42(m,5H),3.08-2.76(m,6H)。

实施例293

N-环丙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(氧杂环己烷-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.9min，m/z 434[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.24-7.15(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.23-4.45(m,2H),4.31-4.10(m,1H),4.09-3.84(m,4H),3.09-2.69(m,3H),2.15-1.93(m,2H),1.83-1.63(m,2H),0.77-0.59(m,2H),0.56-0.39(m,2H)。

实施例294

N-乙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.96min，m/z 369[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.21-4.51(m,2H),4.09-3.80(m,4H),3.61-3.39(m,4H),3.28-3.11(m,3H),3.06-2.72(m,2H),1.21-1.01(m,3H)。

实施例295

(2S)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯

Rt(方法A)3.34min，m/z 462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23-13.00(m,1H),11.63(s,1H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.90-6.83(m,1H),5.30-4.52(m,2.5H),4.40-4.26(m,0.5H),1 4.14-3.81(m,3H),3.63-3.47(m,1H),3.06-2.71(m,2H),2.31-2.08(m,1H),2.07-1.62(m,3H),1.39-1.23(m,9H)。

实施例296

N-乙基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.07min，m/z 422.1[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18–12.77(m,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.09–7.02(m,1H),6.87(s,1H),5.07–4.60(m,2H),4.36–3.80(m,4H),3.75–3.42(m,2H),3.25(s,3H),3.02–2.77(m,2H),1.18–1.06(m,3H),0.94–0.69(m,4H)。

实施例297

5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.04min，m/z 444.2[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),12.46(s,1H),7.05–6.88(m,2H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),4.73(m,2H),3.93(m,3H),3.48(m,1H),3.27(m,4H),2.92(m,4H),0.78(m,4H)。

实施例298

5-[4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.11min，m/z 476.2[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(m,1H),12.09(s,1H),7.52–7.16(m,3H),6.99(s,1H),4.80(m,2H),3.97(m,3H),3.48(m,1H),3.26(m,4H),2.93(m,4H),0.78(m,4H)。

实施例299

5-[4-(二氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.03min，m/z 458.2[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),12.01(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.48–7.13(m,3H),6.96(s,1H),4.81(m,2H),3.98(m,3H),3.48(m,1H),3.26(m,4H),2.93(m,4H),0.81(m,4H)。

实施例300

5-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.06min，m/z 444.2[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(m,2H),7.65(s,1H),7.34(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),6.89(s,1H),4.79(m,2H),3.96(m,3H),3.48(m,1H),3.26(m,4H),2.93(m,4H),0.81(m,4H)。

实施例301

5-[4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.13min，m/z 372.1[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.95(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(m,2H),6.86(s,1H),4.84(m,2H),3.97(m,3H),3.47(m,1H),3.26(m,4H),2.92(m,4H),2.07(t,J＝18.8Hz,3H),0.78(m,4H)。

实施例302

N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.21min，m/z 476.2[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(m,1H),12.22(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.28(m,2H),6.95–6.73(m,1H),4.82(m,2H),3.96(m,3H),3.47(m,1H),3.26(m,4H),2.92(m,4H),0.78(m,4H)。

实施例303

N-(2,2-二氟乙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.28min，m/z 458.1[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.24(t,J＝57.0Hz,1H),5.26–4.57(m,2H),4.57–3.36(m,6H),3.25(s,3H),3.02–2.74(m,2H),1.03–0.61(m,4H)。

实施例304

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-(丙-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.25min，m/z 436.2[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),11.63(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.04–4.45(m,2H),4.45–3.41(m,5H),3.29–3.13(m,3H),3.06–2.72(m,2H),1.54–1.26(m,6H),1.03–0.43(m,4H)。

实施例305

5-(6-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.24min，m/z 460/462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),12.13(s,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.08–6.85(m,2H),4.73(m,2H),3.96(m,3H),3.48(m,1H),3.29(m,4H),2.94(m,4H),0.79(m,4H)。

实施例306

5-(4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.17min，m/z 460/462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),12.53(s,1H),7.23–6.96(m,2H),6.84(d,J＝2.9Hz,1H),4.77(m,2H),3.92(m,3H),3.48(m,1H),3.27(m,4H),2.92(m,4H),0.78(m,4H)。

实施例307

N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-5-(4,5,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.14min，m/z 462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),12.68(s,1H),7.14(td,J＝10.6,5.0Hz,1H),6.96(s,1H),4.73(m,2H),3.91(m,3H),3.48(m,1H),3.26(m,4H),2.93(m,4H),0.78(m,4H)。

实施例308

5-(7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.97min，m/z 426[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),12.09(s,1H),7.54–7.36(m,1H),7.02(m,2H),6.90(s,1H),4.76(m,2H),3.93(m,3H),3.46(m,1H),3.27(m,4H),2.92(m,4H),1.02–0.43(m,4H)。

实施例309

5-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.04min，m/z 444[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),12.24(s,1H),7.28(s,1H),7.06(s,1H),6.89(s,1H),4.74(m,2H),3.92(m,3H),3.46(m,1H),3.27(m,4H),2.92(m,4H),0.77(m,4H)。

实施例310

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[1-(三氟甲基)环丙基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.19min，m/z 432[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),11.65-11.59(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.08-4.63(m,2H),4.12-3.85(m,2H),3.50-2.77(m,5H),1.58-1.13(m,4H)。

实施例311

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[1-(吡啶-2-基)环丙基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.63min，m/z 441[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32-12.71(m,1H),11.61(s,1H),8.49-8.39(m,1H),7.73-7.57(m,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.34-7.10(m,3H),7.09-7.01(m,1H),6.87(s,1H),5.13-4.63(m,2H),4.11-3.78(m,2H),3.50-3.01(m,3H),2.98-2.70(m,2H),1.63-1.41(m,2H),1.38-1.10(m,2H)。

实施例312

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.92min，m/z 362[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(d,J＝9.6Hz,1H),11.65(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.24–4.50(m,3H),4.26(s,1H),3.98(m,2H),3.41(s,1H),3.22(s,1H),2.93(m,4H)。

实施例313

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-(2,2,2-

三氟乙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.33min，m/z 476[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),11.64(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.88(s,1H),5.18-3.47(m,8H),3.28-3.16(m,3H),3.00-2.78(m,2H),1.05-0.69(m,4H)。

实施例314–故意留空

实施例315

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]环丙基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.06min，m/z 432[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33-12.75(m,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.95-6.80(m,1H),5.27-4.60(m,2H),4.60-4.31(m,1H),4.23-4.09(m,2H),4.09-3.81(m,2H),3.71-3.53(m,1H),3.48-3.37(m,1H),2.99(s,2H),2.88(s,2H),1.06-0.39(m,4H)-一个信号(1H)与DMSO信号相符。

实施例316

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.02min，m/z 419[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),11.63(s,1H),7.90(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.21(s,1H),4.91(m,2H),4.64(s,1H),3.99(m,5H),3.38(m,2H),2.90(m,3H)。

实施例317

2-[3-(5-乙烯基-1,3-噻唑-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.24min，m/z 376[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),11.62(s,1H),9.06(s,1H),7.97-7.74(m,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.15(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.89(s,1H),5.60(d,J＝17.5Hz,1H),5.35(d,J＝11.0Hz,1H),5.10-4.77(m,2H),4.12-3.94(m,2H),3.06-2.87(m,2H)。

实施例318

N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.11min，m/z 444[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.92-6.44(m,2H),5.23-4.55(m,2H),4.14-3.83(m,3H),3.64-3.50(m,1H),3.07-2.78(m,4H),0.98-0.61(m,4H)。

实施例319

N-环丙基-5-(7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.15min，m/z 382[M+H]+

无NMR可用

实施例320

N-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.17min，m/z 382[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),11.71(s,1H),7.65(ddd,J＝13.7,8.8,5.5Hz,1H),7.14(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.01–6.84(m,2H),5.15–4.47(m,2H),3.95(d,J＝21.0Hz,2H),3.22–2.74(m,6H),0.59(d,J＝53.1Hz,4H)。

实施例321

N-环丙基-5-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.16min，m/z 382[M+H]+

无NMR可用

实施例322

N-环丙基-5-(4-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.18min，m/z 382[M+H]+

无NMR可用

实施例323

N-环丙基-5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.23min，m/z 400[M+H]+

无NMR可用

实施例324

5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-环丙基-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.28min，m/z 416/418[M+H]+

无NMR可用

实施例325

5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-环丙基-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.27min，m/z 398/400[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),11.79(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.92(s,1H),5.12–4.50(m,2H),3.98(s,2H),2.94(d,J＝51.1Hz,6H),0.79–0.59(m,2H),0.52(s,2H)。

实施例326

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-环丙基-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.25min，m/z 398/400[M+H]+

无NMR可用

实施例327

N-环丙基-5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.24min，m/z 396[M+H]+

无NMR可用

实施例328

N-环丙基-5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.29min，m/z 392[M+H]+

无NMR可用

实施例329

5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-环丙基-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.29min，m/z 416/418[M+H]+

无NMR可用

实施例330

N-环丙基-5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.33min，m/z 410[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.68(s,1H),7.03–6.83(m,2H),6.77(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),5.16–4.58(m,2H),3.99(s,2H),3.00(s,3H),2.89(q,J＝7.5Hz,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),0.66(d,J＝7.1Hz,2H),0.52(s,2H)。

实施例331

2-(3-{双环[1.1.1]戊-1-基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-乙基-1H-吲哚

Rt(方法A)3.38min，m/z 361[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61-12.18(m,1H),11.57(s,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.87(d,J＝7.1Hz,1H),5.20-4.48(m,2H),4.01-3.89(m,2H),2.89(q,J＝7.6Hz,2H),2.83-2.71(m,2H),2.54-2.51(m,1H),2.16-1.99(m,6H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例332

2-(3-{双环[1.1.1]戊-1-基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4,5-二氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.26min，m/z 369[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63-12.17(m,1H),12.03(s,1H),7.29-7.19(m,2H),6.96(s,1H),5.08-4.39(m,2H),3.97-3.90(m,2H),2.90-2.70(m,2H),2.55-2.52(m,1H),2.09(s,6H)。

实施例333

2-(3-{双环[1.1.1]戊-1-基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4,6-二氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.29min，m/z 369[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70-12.18(m,1H),12.02(s,1H),7.05(dd,J＝9.6,2.1Hz,1H),6.96-6.86(m,2H),5.06-4.46(m,2H),4.02-3.87(m,2H),2.88-2.69(m,2H),2.54-2.52(m,1H),2.15-2.01(m,6H)。

实施例334

2-(3-{双环[1.1.1]戊-1-基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-乙基-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.43min，m/z 379[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50-12.20(m,1H),11.65(s,1H),6.97(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),6.77(dd,J＝10.7,2.2Hz,1H),5.06-4.49(m,2H),3.99-3.90(m,2H),2.89(q,J＝7.6Hz,2H),2.83-2.70(m,2H),2.53-2.52(m,1H),2.17-2.00(m,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例335

2-(3-{双环[1.1.1]戊-1-基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-4-氯-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.43min，m/z 385/387[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56-12.23(m,1H),12.09(s,1H),7.21-7.13(m,2H),6.83(s,1H),5.09-4.41(m,2H),4.00-3.91(m,2H),2.85-2.73(m,2H),2.55-2.52(m,1H),2.17-2.01(m,6H)。

实施例336

2-(3-{双环[1.1.1]戊-1-基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-6-氟-4-甲基-1H-吲哚

Rt(方法A)3.31min，m/z 365[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61-12.17(m,1H),11.65(s,1H),7.00-6.93(m,1H),6.90(s,1H),6.79-6.72(m,1H),4.93-4.55(m,2H),4.00-3.92(m,2H),2.82-2.74(m,2H),2.54-2.52(m,1H),2.15-2.04(m,6H)，一个信号(3H)与DMSO信号相符。

实施例337

4-乙基-2-[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.1min，m/z 365[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70-12.22(m,1H),11.57(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),6.92-6.89(m,1H),6.87(d,J＝7.0Hz,1H),5.12-4.52(m,3H),4.09-3.65(m,4H),2.88(q,J＝7.5Hz,2H),2.84-2.74(m,2H),2.25-2.05(m,1H),2.02-1.77(m,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例338

4,5-二氟-2-[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.99min，m/z 373[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63-12.33(m,1H),12.04(s,1H),7.29-7.18(m,2H),6.97(s,1H),5.12-4.45(m,3H),4.10-3.57(m,4H),2.97-2.70(m,2H),2.26-2.05(m,1H),2.05-1.81(m,3H)。

实施例339

4,6-二氟-2-[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.01min，m/z 373[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61-12.29(m,1H),12.04(s,1H),7.04(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),6.95-6.87(m,2H),5.06-4.37(m,3H),4.09-3.63(m,4H),2.98-2.74(m,2H),2.27-2.05(m,1H),2.05-1.81(m,3H)。

实施例340

4-乙基-6-氟-2-[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.16min，m/z 383[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73-12.22(m,1H),11.65(s,1H),6.97(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.77(dd,J＝10.6,2.3Hz,1H),5.06-4.55(m,3H),4.08-3.67(m,4H),2.98-2.71(m,4H),2.27-2.03(m,1H),1.99-1.81(m,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例341

4-氯-6-氟-2-[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.13min，m/z 389/391[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64-12.30(m,1H),12.08(s,1H),7.21-7.14(m,2H),6.86(s,1H),5.05-4.50(m,3H),4.08-3.67(m,4H),2.93-2.72(m,2H),2.29-2.05(m,1H),2.03-1.77(m,3H)。

实施例342

6-氟-4-甲基-2-[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)3.03min，m/z 369[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70-12.27(m,1H),11.65(s,1H),6.96(dd,J＝10.0,2.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.75(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),5.00-4.46(m,3H),4.12-3.62(m,4H),2.85-2.77(m,2H),2.25-2.06(m,1H),2.02-1.84(m,3H)，一个信号(3H)与DMSO信号相符。

实施例343

2-(3-{双环[1.1.1]戊-1-基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.13min，m/z 333[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61-12.20(m,1H),11.59(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.90-6.85(m,1H),5.13-4.29(m,2H),3.99-3.91(m,2H),2.87-2.69(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.20-1.97(m,6H)。

实施例344

2-[3-(氧杂环戊烷-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.83min，m/z 337[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68-12.22(m,1H),11.60(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.90-6.85(m,1H),5.01-4.51(m,3H),4.10-3.66(m,4H),2.91-2.73(m,2H),2.23-2.05(m,1H),2.04-1.80(m,3H)。

实施例345

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲磺酰基甲基)环丙基]-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)1.08min，m/z 456[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.61(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),5.20-4.66(m,2H),4.14-3.84(m,2H),3.51(s,1H),3.17(s,1H),3.01(s,4H),2.88(s,2H),1.04(d,J＝24.1Hz,3H),0.75(d,J＝37.5Hz,1H)。

实施例346

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(甲基硫烷基)甲基]环丙基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)1.33min，m/z 424[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3,6.7Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.25-4.52(m,2H),3.97(s,2H),3.63(s,1H),3.03(s,2H),2.88(s,3H),2.09(d,J＝9.7Hz,3H),0.82(d,J＝33.5Hz,4H)。

实施例347

2-(3-{7,7-二氟-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法B)3.14min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),7.65–7.59(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.91–6.86(m,1H),5.09–4.30(m,2H),4.12–3.93(m,2H),3.60(s,2H),3.27(s,3H),2.70–2.61(m,2H),2.22–2.11(m,2H),2.11–1.98(m,2H),1.92–1.65(m,2H)。

实施例348

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[1-(5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)环丙基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.76min，m/z 446[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(d,J＝81.8Hz,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(m,J＝8.2,6.9Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),4.88(m,2H),3.99(s,2H),3.51(s,1.5H),3.11(s,1.5H),2.86(s,2H),2.43(s,3H),1.83–1.17(m,4H)。

实施例349

N-(环丙基甲基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.966min，m/z 378[M+H]+

无NMR可用

实施例350

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.128min，m/z 428[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.63(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.32–6.99(m,7H),6.87(s,1H),5.05-4.55(m,2H),4.13-3.88(m,3H),3.67-3.56(m,1H),3.31-3.25(m,2H),3.01-2.78(m,5H)。

实施例351

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.121min，m/z 418[M+H]+

无NMR可用

实施例352

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.744min，m/z 418[M+H]+

无NMR可用

实施例353

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.692min，m/z 416[M+H]+

无NMR可用

实施例354

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(吡啶-4-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.228min，m/z 415[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),11.63(s,1H),8.49(d,J＝4.6Hz,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.28-7.16(m,3H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.89(s,1H),5.23(s,1H),5.15-4.74(m,2H),4.68(s,1H),4.04-3.92(m,2H),3.42-3.34(m,2H),2.89(s,3H)。

实施例355

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(吡啶-3-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.294min，m/z 415[M+H]+

无NMR可用

实施例356

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(吡啶-2-基)甲基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.47min，m/z 415[M+H]+

无NMR可用

实施例357

3-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸铵

Rt(方法A)2.28min，m/z 377[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.89(s,1H),4.98-4.57(m,2H),4.01-3.90(m,2H),2.85-2.72(m,2H),2.16(s,6H)(两个信号(5H)与水信号相符)。

实施例358

3-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯

Rt(方法A)2.99min，m/z 391[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81-12.27(m,1H),11.60(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.90(s,1H),5.06-4.48(m,2H),4.10-3.86(m,2H),3.63(s,3H),2.94-2.71(m,2H),2.30(s,6H)。

实施例359

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]环丙基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)1.4min，m/z 476[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.09-4.55(m,2H),4.10(t,J＝9.4Hz,2H),4.06-3.88(m,2H),3.74(s,1H),2.94(d,J＝48.7Hz,3H),1.07-0.36(m,4H)(N-甲基峰未被观察到)。

实施例360

N-{1-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]环丙基}-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)1.31min，m/z 458[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.12(t,J＝53.8Hz,1H),5.04-4.60(m,2H),4.10-3.87(m,2H),3.71(t,J＝15.5Hz,3H),2.94(d,J＝49.8Hz,3H),1.01-0.46(m,4H)(N-甲基峰未被观察到)。

实施例361

N-[1-(氰基甲基)环丙基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)1.2min，m/z 403[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),4.82(s,2H),4.24-3.57(m,3H),3.19-2.74(m,6H),1.10-0.59(m,4H)。

实施例362

Rt(方法B)2.88min，m/z 472[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),11.62(s,1H),8.57(m,2H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(m,2H),6.87(s,1H),5.49-4.66(m,4H),3.97(m,3H),3.05(m,2H),2.88(m,2H),0.85(m,4H)。

实施例363

5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.28min，m/z 458[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),12.09(s,1H),7.04(m,1H),6.90(m,2H),4.76(m,2H),3.97(m,2H),3.45(m,3H),2.94(m,4H),1.10(m,3H),0.81(m,4H)。

实施例364

5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.35min，m/z 474/476[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),12.12(s,1H),7.41(m,1H),7.28-7.15(m,1H),6.86(s,1H),4.77m,2H),3.97(m,2H),3.45(m,3H),2.93(m,4H),1.10(m,3H),0.78(m,4H)。

实施例365

5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.4min，m/z 474/476[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 12.94(s,1H),12.14(s,1H),7.16(m,2H),6.84(s,1H),4.80(m,2H),3.97(m,2H),3.45(m,5H),2.94(m,4H),1.10(m,3H),0.79(m,4H)。

实施例366

N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.29min，m/z 454[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 12.83(s,1H),11.69(s,1H),6.96(m,1H),6.90(s,1H),6.74(m,1H),4.80(m,2H),3.98(m,2H),3.49(m,5H),2.94(m,4H),1.10(m,3H),0.81(m,4H)。

实施例367

N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-5-(7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.18min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 12.97(s,1H),12.06(s,1H),7.44(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),4.73(m,2H),3.93(m,2H),3.45(m,3H),2.99(m,2H),2.86(m,2H),1.10(m,3H),0.79(m,4H)。

实施例368

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[1-(1,3-

唑-4-基)环丙基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)2.88min，m/z 431[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),11.62(s,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.26-4.58(m,2H),4.18-3.80(m,2H),3.48-3.38(m,2H),3.15-2.73(m,3H),1.39-1.01(m,4H)。

实施例369

N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-5-(4-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.2min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),12.16(s,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(m,1H),6.96-6.79(m,2H),4.94(m,2H),3.97(m,2H),3.39(m,5H),2.94(m,4H),1.11(m,3H),0.95-0.42(m,4H)。

实施例370

5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.33min，m/z 456/458[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(m,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.92(s,1H),4.87(m,2H),3.97(m,2H),3.48(m,5H),2.94(m,4H),1.10(m,3H),0.93-0.47(m,4H)。

实施例371

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.32min，m/z 456/458[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),12.14(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.83(s,1H),4.84(m,2H),3.98(m,2H),3.44(m,5H),2.94(m,4H),1.11(m,3H),0.81(m,4H)。

实施例372

N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.36min，m/z 450[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),11.59(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.83(m,2H),4.83(m,2H),3.98(m,2H),3.44(m,5H),3.13-2.71(m,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.19-0.97(m,3H),0.79(m,4H)。

实施例373

5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.17min，m/z 474/476[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),12.03(s,1H),7.65(d,J＝10.0Hz,1H),7.54(d,J＝6.4Hz,1H),6.90(s,1H),4.84(m,2H),3.96(m,2H),3.74-3.37(m,5H),2.94(m,4H),1.11(m,3H),0.93-0.39(m,4H)。

实施例374

N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.42min，m/z 468[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),11.75(s,1H),7.02-6.85(m,2H),6.77(m,1H),4.81(m,2H),3.98(m,2H),3.48(m,5H),3.10-2.71(m,6H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.08(m,3H),0.79(m,4H)。

实施例375

N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-5-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.17min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),11.80(s,1H),7.41(m,2H),7.06(m,1H),6.86(s,1H),4.76(m,2H),3.96(m,2H),3.48(m,5H),3.11-2.64(m,4H),1.10(m,3H),0.78(m,4H)。

实施例376

5-(4-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.31min，m/z 454[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(m,1H),6.94-6.76(m,2H),4.76(m,2H),3.97(m,2H),3.63(m,4H),2.94(m,4H),1.05(m,6H),0.78(m,4H)。

实施例377

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-(二氟甲基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.17min，m/z 371[M+H]+

无NMR可用

实施例378

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-乙基-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.4min，m/z 367[M+H]+

无NMR可用

实施例379

(2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚-4-基)甲醇

Rt(方法A)2.67min，m/z 351[M+H]+

无NMR可用

实施例380

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-(丙-2-基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.45min，m/z 363[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46–12.09(m,1H),11.57(s,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.96–6.89(m,2H),5.09–4.47(m,2H),4.06–3.87(m,2H),3.56–3.42(m,1H),3.41–3.33(m,1H),2.89–2.70(m,2H),2.27–2.13(m,4H),2.00–1.89(m,1H),1.88–1.73(m,1H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例381

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-乙基-1H-吲哚

Rt(方法A)3.35min，m/z 349[M+H]+

无NMR可用

实施例382

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-甲基-1H-吲哚

Rt(方法A)3.22min，m/z 335[M+H]+

无NMR可用

实施例383

4-氯-2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.39min，m/z 373/375[M+H]+

无NMR可用

实施例384

6-氯-2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-7-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.35min，m/z 373/375[M+H]+

无NMR可用

实施例385

6-氯-2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-5-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.33min，m/z 373/375[M+H]+

无NMR可用

实施例386

6-氯-2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.31min，m/z 355/357[M+H]+

无NMR可用

实施例387

4-氯-2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.29min，m/z 355/357[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50–12.17(m,1H),12.01(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.06–4.47(m,2H),4.04–3.86(m,2H),3.59–3.39(m,1H),2.88–2.71(m,2H),2.29–2.10(m,4H),2.01–1.90(m,1H),1.87–1.73(m,1H)。

实施例388

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4,6-二氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.26min，m/z 357[M+H]+

无NMR可用

实施例389

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-6,7-二氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.21min，m/z 357[M+H]+

无NMR可用

实施例390

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-5,6-二氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.21min，m/z 357[M+H]+

无NMR可用

实施例391

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4,5-二氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.23min，m/z 357[M+H]+

无NMR可用

实施例392

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-7-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.15min，m/z 339[M+H]+

无NMR可用

实施例393

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.16min，m/z 339[M+H]+

无NMR可用

实施例394

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-5-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.14min，m/z 339[M+H]+

无NMR可用

实施例395

N-[1-(乙氧基甲基)环丙基]-5-(6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.2min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),11.72(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),7.14(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),6.98-6.85(m,2H),4.88(m,2H),3.97(m,2H),3.51(m,5H),2.94(m,4H),1.10(m,3H),0.78(m,4H)。

实施例396

2-{3-环丁基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4,7-二氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.2min，m/z 357[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66-11.12(m,2H),7.06-6.96(m,1H),6.92(s,1H),6.86-6.77(m,1H),4.97-4.49(m,2H),3.96-3.82(m,2H),2.88-2.70(m,2H),2.31-2.05(m,4H),2.05-1.69(m,2H)。一个信号(1H)与水信号相符。

实施例397

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.17min，m/z 339[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),11.95(s,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(td,J＝8.0,5.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),5.08–4.43(m,2H),4.06–3.82(m,2H),3.59–3.41(m,1H),2.92–2.69(m,2H),2.30–2.07(m,4H),2.03–1.89(m,1H),1.88–1.72(m,1H)。

实施例398

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-

二唑-5-基)环丙基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.03min，m/z 446[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.24-4.52(m,2H),4.22-3.67(m,2H),3.61-3.45(m,1H),3.20-3.04(m,2H),2.99-2.71(m,2H),2.27(s,3H),1.88-1.30(m,4H)。

实施例399

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.35min，m/z 403[M+H]+

无NMR可用

实施例400

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚

Rt(方法A)3.25min，m/z 389[M+H]+

无NMR可用

实施例401

2-(3-{6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-羰基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.35min，m/z 426[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),11.62(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),4.83(m,2H),4.47(t,J＝13.3Hz,2H),3.96(m,2H),2.89(m,2H),2.46m,2H),1.93(m,2H),0.64(m,2H)。

实施例402

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[1-(1,2-

唑-5-基)环丙基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.03min，m/z 431[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30-12.77(m,1H),11.62(s,1H),8.40(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.14(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.21(s,1H),5.17-4.56(m,2H),4.16-3.76(m,2H),3.58-3.38(m,2H),3.20-3.00(m,1H),3.00-2.71(m,2H),1.69-1.19(m,4H)。

实施例403

5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.48min，m/z 472[M+H]+

无NMR可用

实施例404

5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.52min，m/z 488/490[M+H]+

无NMR可用

实施例405

5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.51min，m/z 470/472[M+H]+

无NMR可用

实施例406

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.51min，m/z 470/472[M+H]+

无NMR可用

实施例407

5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.48min，m/z 468[M+H]+

无NMR可用

实施例408

5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.54min，m/z 464[M+H]+

无NMR可用

实施例409

5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.52min，m/z 488/490[M+H]+

无NMR可用

实施例410

5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.56min，m/z 488/490[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),12.11(s,1H),7.22–7.11(m,2H),6.85(s,1H),5.28–4.52(m,2H),3.97(m,2H),3.75–3.33(m,4H),3.15–2.72(m,4H),1.31–0.90(m,6H),0.88–0.47(m,4H)。

实施例411

5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.57min，m/z 482[M+H]+

无NMR可用

实施例412

5-(7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.4min，m/z 454[M+H]+

无NMR可用

实施例413

5-(6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.41min，m/z 454[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),11.76(s,1H),7.72–7.61(m,1H),7.18–7.10(m,1H),6.99–6.82(m,2H),5.33–4.49(m,2H),3.97(m,2H),3.77–3.35(m,4H),3.11–2.70(m,4H),1.41–0.40(m,10H)。

实施例414

5-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-{1-[(丙-2-基氧基)甲基]环丙基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法J)1.4min，m/z 454[M+H]+

无NMR可用

实施例415

5-(6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)3.22min，m/z 460/462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),12.35(s,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),6.94(s,1H),5.14-4.52(m,2H),3.93(m,2H),3.60-3.41(m,1H),3.30-3.11(m,4H),3.11-2.68(m,4H),1.02-0.45(m,4H)。

实施例416

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[1-(1,2-

唑-3-基)环丙基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法A)2.97min，m/z 421[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(m,1H),11.62(s,1H),8.74(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.38(d,J＝12.8Hz,1H),4.85(m,2H),3.98(m,2H),3.44(m,1.6H),3.06(m,1.4H),2.89(m,2H),1.31(m,4H)。

实施例417

N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基-5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.54min，m/z 458[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.17-7.03(m,1H),6.98-6.39(m,3H),4.91(m,3H),4.00(m,3H),3.56(m,1H),2.94(m,4H),0.88(m,4H)。

实施例418

5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.59min，m/z 478/480[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.04(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),6.83(m,2H),4.98(m,3H),3.99(m,3.2H),3.55(m,0.8H),2.93(m,4H),0.89(m,4H)。

实施例419

5-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.53min，m/z 480[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.84(s,1H),7.65(s,1H),7.35(m,1H),6.80(m,2H),4.87(m,3H),3.97(m,3H),3.55(m,1H),2.93(m,4H),0.89(m,4H)。

实施例420

5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.55min，m/z 480[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),12.08(s,1H),7.04(m,J＝9.3,2.1Hz,1H),6.99-6.34(m,3H),4.87(m,3H),3.97(m,3.3H),3.56(m,0.7H),2.94(m,4H),0.89(m,4H)。

实施例421

N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-5-(4-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.5min，m/z 462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.99(s,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(m,J＝8.0,5.2Hz,1H),6.99-6.36(m,3H),4.87(m,3H),3.98(m,3.3H),3.55(m,0.7H),2.94(m,4H),0.89(m,4H)。

实施例422

N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-5-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.49min，m/z 462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),11.75(s,1H),7.41(m,2H),7.06(m,1H),6.79(m,2H),4.87(m,3H),3.98(m,3.3H),3.56(m,0.7H),2.93(m,4H),0.89(m,4H)。

实施例423

N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-5-(6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.5min，m/z 462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.71(s,1H),7.66(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),7.14(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.00-6.38(m,3H),4.89(m,2.6H),3.98(m,3H),3.56(m,0.6H),3.36(m,0.8H)3.16-2.69(m,4H),0.88(m,4H)。

实施例424

N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-5-(7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.48min，m/z 462[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),12.09(s,1H),7.58-7.34(m,1H),7.10-6.96(m,2H),6.80(m,2H),4.86(m,2.6H),3.93(m,3.1H),3.55(m,1H),2.93(m,4H),0.88(m,4H)。

实施例425

5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.33min，m/z 496/498[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.89(s,1H),7.65(d,J＝9.9Hz,1H),7.54(d,J＝6.5Hz,1H),6.80(m,2H),4.86(m,2.5H),3.97(m,3H),3.55(m,0.5H),2.93(m,4H),0.89(m,4H)。

实施例426

5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.24min，m/z 480[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),12.08(s,1H),7.24(m,2H),6.84(m,2H),4.86(m,2.6H),3.97(m,3H),3.56(m,0.6H),2.97(m,4H),0.89(m,4H)。

实施例427

2-(3-{7-氟-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-羰基}-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt(方法J)1.25min，m/z 422[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.02-4.60(m,3H),4.52-4.09(m,1H),4.06-3.91(m,2H),3.88-3.57(m,1H),2.96-2.72(m,2H),2.01-1.50(m,3H),1.66-1.43(m,1H),1.21-0.40(m,4H)。

实施例428

5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[1-(氧杂环戊烷-2-基)环丙基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法B)3.01min，m/z 434[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(m,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),5.24-4.48(m,2H),4.20-3.47(m,5H),2.93(m,3H),2.15-1.48(m,4H),1.09-0.47(m,4H)。

实施例429

2-({1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}甲基)苯甲酸

Rt(方法B)3.01min，m/z 458[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(m,2H),11.64(s,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(m,5H),7.07(m,1H),6.89(s,1H),5.50(m,1H),5.00(m,3H),4.01(m,3H),3.39(m,1H),2.92(m,4H)。

实施例430

2-({1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-N-甲基甲酰胺基}甲基)苯甲酸甲酯

Rt(方法A)3.13min，m/z 472[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(m,1H),11.64(s,1H),7.89(m,1H),7.73-7.30(m,4H),7.20(m,2H),7.06(m,1H),6.89(s,1H),5.48(m,1H),4.96(m,3H),3.97(m,2H),3.82(m,3H),3.36(m,1H),2.91(m,4H)。

实施例431

2-[4-甲基-3-(氧杂环戊烷-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.9min，m/z 351[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64-12.24(m,1H),11.61(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.09-7.00(m,1H),6.90-6.80(m,1H),5.72-5.44(m,1H),5.00-4.79(m,1H),4.65-4.41(m,1H),4.03-3.40(m,3H),3.08-2.64(m,2H),2.38-1.70(m,4H),1.70-1.33(m,3H)。

实施例432

2-[6-甲基-3-(氧杂环戊烷-2-基)-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

Rt(方法A)2.87min，m/z 351[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71-12.19(m,1H),11.58(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),6.84(s,1H),5.23-5.05(m,2H),5.03-4.70(m,1H),4.70-4.00(m,1H),4.00-3.60(m,2H),3.12-2.90(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.26-2.06(m,1H),2.06-1.77(m,3H),1.19(t,J＝6.4Hz,3H)。

实施例433

2-{3-环丁基-4-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.13min，m/z 335[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73-12.02(m,1H),11.61(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(s,1H),5.54-5.33(m,1H),4.66-4.40(m,1H),3.64-3.41(m,2H),3.04-2.63(m,2H),2.38-1.69(m,6H),1.68-1.26(m,3H)。

实施例434

2-{3-环丁基-6-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt(方法A)3.11min，m/z 335[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52-12.08(m,1H),11.59(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.86(s,1H),5.29-4.92(m,2H),4.60-3.81(m,1H),3.61-3.42(m,1H),3.10-2.86(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.29-2.14(m,4H),2.01-1.91(m,1H),1.88-1.72(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例435

5-(5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N-甲基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

Rt(方法H)1.35min，m/z 440[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),11.70(s,1H),7.27-7.19(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.92(s,1H),5.11-4.44(m,2H),4.12-3.79(m,2H),3.61-3.34(m,3H),3.27-3.13(m,4H),3.12-2.77(m,4H),2.41(s,3H),0.94-0.46(m,4H)。

实施例436

2-{3-环丁基-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羰基}-4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚

Rt(方法A)3.2min，m/z 385[M+H]+

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51–12.14(m,1H),11.96(s,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.19(m,2H),6.87(s,1H),5.17–4.39(m,2H),4.04–3.89(m,2H),3.59–3.38(m,1H),2.87–2.70(m,2H),2.31–2.00(m,7H),2.00–1.88(m,1H),1.88–1.72(m,1H)。

如下所述，在衣壳组装和HBV复制测定法中测定了本发明的所选化合物，代表性的一组这些活性化合物示出在表1中。

生物化学衣壳组装测定法

组装效应物活性的筛选在Zlotnick等，(2007)发表的荧光淬灭测定法的基础上进行。将含有N-端组装结构域的149个氨基酸的C-端截短的核心蛋白融合到第150位置处的唯一半胱氨酸残基，并使用pET表达系统(Merck Chemicals,Darmstadt)在大肠杆菌中表达。核心二聚体蛋白的纯化使用一系列孔径排阻层析步骤来进行。简单来说，将来自于表达通过NdeI/XhoI克隆到表达质粒pET21b中的核心蛋白编码序列的1L BL21(DE3)Rosetta2培养物的细胞沉积物，用本源裂解缓冲液(Qproteome细菌蛋白质制备试剂盒；Qiagen,Hilden)在冰上处理1h。在离心步骤后，将上清液在冰上搅拌2h期间用0.23g/ml固体硫酸铵沉淀。在进一步离心后，将得到的沉积物溶解在缓冲液A(100mM Tris,pH 7.5；100mM NaCl；2mMDTT)中，然后装载到缓冲液A平衡的CaptoCore 700柱(GE HealthCare,Frankfurt)上。将含有组装的HBV衣壳的柱穿流液针对缓冲液N(50mM NaHCO₃pH 9.6；5mM DTT)进行透析，然后添加尿素至终浓度为3M，在冰上1.5h，以将衣壳解离成核心二聚体。然后将所述蛋白质溶液装载到1L Sephacryl S300柱上。在用缓冲液N洗脱后，通过SDS-PAGE鉴定含有核心二聚体的级分，然后合并并针对50mM HEPES pH 7.5，5mM DTT进行透析。为了提高所述纯化的核心二聚体的组装能力，进行了第二轮组装和拆解，其始于添加5M NaCl并包括上述的孔径排阻层析步骤。将来自于最后一个层析步骤的含有核心二聚体的级分合并，以1.5至2.0mg/ml之间的浓度分成等分试样，储存在-80℃。

在即将标记之前，通过添加终浓度为20mM的新鲜制备的DTT将所述核心蛋白还原。在冰上温育40min后，使用Sephadex G-25柱(GE HealthCare,Frankfurt)和50mM HEPES，pH7.5除去储存缓冲液和DTT。对于标记来说，将1.6mg/ml核心蛋白与终浓度为1mM的BODIPY-FL马来酰亚胺(Invitrogen,Karlsruhe)在4℃下在暗处温育过夜。在标记后，使用SephadexG-25柱，通过额外的脱盐步骤除去游离染料。将标记的核心二聚体分成等分试样储存在4℃。在二聚体状态下，所述标记的核心蛋白的荧光信号高，并在所述核心二聚体组装成高分子衣壳结构期间淬灭。所述筛选测定法在黑色384孔微量滴定板中，在10μl总测定体积中，使用50mM HEPES pH 7.5和1.0至2.0μM标记的核心蛋白来进行。每种筛选化合物以8种不同浓度添加，使用始于100μM、31.6μM或10μM的终浓度的0.5对数单位的连续稀释。在任何情况下，在整个微量滴定板上的DMSO浓度为0.5％。所述组装反应通过注入NaCl至终浓度为300μM来启动，这将组装过程诱导到最大淬灭信号的大约25％。在开始反应后6min，使用Clariostar读板器(BMG Labtech,Ortenberg)，使用477nm的激发和525nm的发射测量荧光信号。作为100％和0％组装对照，使用含有2.5M和0M NaCl的HEPES缓冲液。实验进行三次，每次三份平行样。使用Graph Pad Prism 6软件(GraphPad Software,La Jolla,USA)通过非线性回归分析来计算EC₅₀值。

从HepAD38细胞的上清液确定HBV DNA

在稳定转染的细胞系HepAD38中分析抗HBV活性，所述细胞系已被描述分泌高水平的HBV病毒粒子(Ladner等，1997)。简单来说，将HepAD38细胞在37℃和5％CO₂和95％湿度下在200μl维持培养基中培养，所述维持培养基是Dulbecco's改良的Eagle's培养基/营养物混合物F-12(Gibco,Karlsruhe)，10％胎牛血清(PAN Biotech Aidenbach)，并增补有50μg/ml青霉素/链霉素(Gibco,Karlsruhe)、2mM L-谷氨酰胺(PAN Biotech,Aidenbach)、400μg/ml G418(AppliChem,Darmstadt)和0.3μg/ml四环素。将细胞每周一次以1:5的比例传代培养，但通常不传代超过10次。对于测定法来说，将60,000个细胞接种在96孔板的每个孔中的不含任何四环素的维持培养基中，并用测试化合物的连续半对数稀释液处理。为了使边缘效应最小化，所述板的外侧36个孔不使用，而是装填有测定介质。在每个测定板上，分别分派6个孔用于病毒对照(未处理的HepAD38细胞)和6个孔用于细胞对照(用0.3μg/ml四环素处理的HepAD38细胞)。此外，在每个实验中制备一块使用参比抑制剂如BAY 41-4109、恩替卡韦和拉夫米定代替筛选化合物设置的板。通常，实验进行三次，每次使用三份平行样。在第6天，在MagNa Pure LC仪器上，使用MagNA Pure 96DNA和病毒NA小体积试剂盒(RocheDiagnostics,Mannheim)，按照制造商的说明书从100μl过滤的细胞培养上清液(AcroPrepAdvance 96过滤板，0.45μM Supor膜，PALL GmbH,Dreieich)自动纯化HBV DNA。EC50值从HBV DNA的相对拷贝数计算。简单来说，使用LC480 Probes Master试剂盒(Roche)，将100μl含有HBV DNA的洗脱液中的5μl与1μM反义引物tgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5μM正义引物gacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3μM杂交探针acggggcgcacctctctttacgcgg-FL和LC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH(TIBMolBiol,Berlin)一起，在12.5μl的终体积中进行PCR。PCR在Light Cycler 480实时系统(Roche Diagnostics,Mannheim)上，使用下述方案进行：在95℃预温育1min，扩增：40个循环x(95℃10sec，60℃50sec，70℃1sec)，在40℃冷却10sec。病毒载量针对已知标准品，使用pCH-9/3091的HBV质粒DNA(Nassal等，1990,Cell63:1357–1363)和LightCycler 480SW1.5软件(Roche Diagnostics,Mannheim)来定量，并使用GraphPad Prism6(GraphPad Software Inc.,La Jolla,USA)，使用非线性回归来计算EC₅₀值。

细胞存活测定法

使用AlamarBlue存活测定法，在HepAD38细胞中，在0.3μg/ml的阻断HBV基因组表达的四环素存在下评估细胞毒性。测定条件和板布置与抗HBV测定法类似，然而使用其他对照。在每个测定板上，使用含有未处理的HepAD38细胞的6个孔作为100％存活对照，并使用只装填有测定介质的6个孔作为0％存活对照。此外，在每个实验中将始于60μM最终测定浓度的环己酰亚胺的几何浓度系列用作阳性对照。在6天的温育期后，向测定板的每个孔添加1/11稀释的Alamar Blue Presto细胞存活试剂(ThermoFisher,Dreieich)。在37℃温育30至45min后，使用带有550nm激发滤光片和595nm发射滤光片的Tecan Spectrafluor Plus读板器读取与活细胞数目成正比的荧光信号。将数据归一化成未处理的对照(100％存活率)和测定介质(0％存活率)的百分率，然后使用非线性回归和GraphPad Prism 6.0(GraphPadSoftware,La Jolla,USA)计算CC50值。使用平均EC₅₀和CC₅₀值计算每种测试化合物的选择性指数(SI＝CC₅₀/EC₅₀)。

体内功效模型

抗病毒剂的HBV研究和临床前测试受限于所述病毒的狭窄物种和组织趋向性、可用感染模型的匮乏以及唯一对HBV感染完全易感的动物黑猩猩的使用所施加的限制。可选的动物模型是基于使用与HBV亲缘的嗜肝DNA病毒，并且已在土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的土拨鼠或鸭乙型肝炎病毒(DHBV)感染的鸭或毛猴HBV(WM-HBV)感染的树鼩中测试了各种不同的抗病毒化合物(在Dandri等，2017,Best Pract Res Clin Gastroenterol 31,273-279中概述)。然而，替代病毒的使用具有几个限制。例如，最远缘的DHBV与HBV之间的序列同源性仅为约40％，并且这就是HAP家族的核心蛋白组装修饰剂似乎对DHBV和WHV无活性但高效抑制HBV的原因(Campagna等，2013,J.Virol.87,6931-6942)。小鼠不容许HBV复制，但主要的工作聚焦于HBV复制和感染的小鼠模型的开发，例如人类HBV转基因小鼠(HBVtg小鼠)的产生、HBV基因组在小鼠中的流体力学注射(HDI)或具有人源化肝脏和/或人源化免疫系统的小鼠的产生，以及基于含有HBV基因组的腺病毒(Ad-HBV)或腺相关病毒(AAV-HBV)的病毒载体在免疫活性小鼠中的静脉内注射(在Dandri等，2017,Best Pract Res ClinGastroenterol 31,273-279中概述)。使用完整HBV基因组的转基因小鼠，可以证实鼠类肝细胞产生感染性HBV病毒粒子的能力(Guidotti等，1995,J.Virol.,69:6158-6169)。由于转基因小鼠对病毒蛋白免疫耐受并且在产生HBV的小鼠中没有观察到肝损伤，因此这些研究证实了HBV本身不引起细胞病变。HBV转基因小鼠已被用于测试几种抗HBV药剂如聚合酶抑制剂和核心蛋白组装修饰剂的功效(Weber等，2002,Antiviral Research 54 69–78；Julander等，2003,Antivir.Res.,59:155-161)，由此证明了HBV转基因小鼠良好地适合于许多类型的临床前体内抗病毒测试。

正如在Paulsen等，2015,PLOSone,10:e0144383中所述，在第2916/2917位处带有移码突变(GC)的HBV转基因小鼠(Tg[HBV1.3fsX^-3’5’])可用于证实核心蛋白组装修饰剂的体内抗病毒活性。简单来说，在实验前通过qPCR检查所述HBV转基因小鼠的血清中的HBV特异性DNA(参见“从HepAD38细胞的上清液确定HBV DNA”一节)。每个处理组由大约10周龄的5只雄性和5只雌性动物构成，并且滴度高于每ml血清3x 10⁶个病毒粒子。将化合物在适合的介质例如2％DMSO/98％侵填体(0.5％甲基纤维素/99.5％PBS)或50％PEG400中配制成悬液，并在10天期间每天1至3次经口给药到所述动物。介质充当阴性对照，而将适合的介质中的1μg/kg恩替卡韦作为阳性对照。使用异氟烷喷雾器通过眼球后采血获取血液。为了收集最后一次处理后6小时的终末心脏穿刺血液或器官，将小鼠用异氟烷麻醉并随后通过CO₂暴露处死。将眼球后(100–150μl)和心脏穿刺(400–500μl)血样分别收集在Microvette 300LH或Microvette 500LH中，然后通过离心(10min，2000g，4℃)分离血浆。获取肝组织并在液体N2中速冻。将所有样品储存在-80℃下直至进一步使用。从50μl血浆或25mg肝组织提取病毒DNA，并按照制造商的说明书使用DNeasy 96血液和组织试剂盒(Qiagen,Hilden)洗脱在50μl AE缓冲液(血浆)中或使用DNeasy组织试剂盒(Qiagen,Hilden)洗脱在320μl AE缓冲液(肝组织)中。使用LightCycler 480Probes Master PCR试剂盒(Roche,Mannheim)，按照制造商的说明书对洗脱的病毒DNA进行qPCR，以确定HBV拷贝数。使用的HBV特异性引物包括正向引物5’-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3’，反向引物5’-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3’和FAM标记的探针FAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQ。具有20μl总体积的一个PCR反应样品含有5μl DNA洗脱液和15μl主混合物(包含0.3μM正向引物，0.3μM反向引物，0.15μM FAM标记的探针)。qPCR在Roche Light Cycler 1480上使用下述方案进行：在95℃预温育1min，扩增：(95℃10sec，60℃50sec，70℃1sec)x 45个循环，在40℃冷却10sec。如上所述产生标准曲线。所有样品进行一式两份试验。所述测定法的检测限是～50HBV DNA拷贝(使用在250–2.5x 10⁷拷贝数范围内的标准品)。结果被表示为HBV DNA拷贝/10μl血浆或HBV DNA拷贝/100ng总肝DNA(归一化至阴性对照)。

在多项研究中已显示，不仅转基因小鼠是证明新的化学实体在体内的抗病毒活性的适合模型，而且HBV基因组的流体力学注射在小鼠中的使用以及用HBV阳性患者血清感染的免疫缺陷的人类肝嵌合小鼠的使用已被频繁用于描述靶向HBV的药物(Li等，2016,Hepat.Mon.16:e34420；Qiu等，2016,J.Med.Chem.59:7651-7666；Lutgehetmann等，2011,Gastroenterology,140:2074-2083)。此外，通过接种低剂量的含有HBV基因组的腺病毒(Huang等，2012,Gastroenterology 142:1447-1450)或腺相关病毒(AAV)载体(Dion等，2013,J Virol.87:5554-5563)，也已在免疫感受态小鼠中成功地建立慢性HBV感染。这个模型也可用于证实新的抗HBV药剂的体内抗病毒活性。

表1：生物化学和抗病毒活性

在表1中，“+++”表示EC₅₀<1μM；“++”表示1μM<EC₅₀<25μM；“+”表示EC₅₀<100μM(细胞活性测定法)，NT＝无活性/无数据在表1中，“A”表示IC₅₀<5μM；“B”表示5μM<IC₅₀<10μM；“C”表示IC₅₀<100μM(组装测定法活性)，NT＝无活性/无数据

序列表

<110> 艾库里斯有限及两合公司（AiCuris GmbH & Co. KG）

<120> 具有抗乙型肝炎病毒（HBV）活性的新的高活性的吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲酰胺

<130> A75153WO

<150> EP17199676.2

<151> 2017-11-02

<160> 7

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 21

<212> DNA

<213> 乙型肝炎病毒

<400> 1

ctgtaccaaa ccttcggacg g 21

<210> 2

<211> 18

<212> DNA

<213> 乙型肝炎病毒

<400> 2

aggagaaacg ggctgagg 18

<210> 3

<211> 26

<212> DNA

<213> 乙型肝炎病毒

<400> 3

ccatcatcct gggctttcgg aaaatt 26

<210> 4

<211> 24

<212> DNA

<213> 乙型肝炎病毒

<400> 4

tgcagaggtg aagcgaagtg caca 24

<210> 5

<211> 24

<212> DNA

<213> 乙型肝炎病毒

<400> 5

gacgtccttt gtttacgtcc cgtc 24

<210> 6

<211> 25

<212> DNA

<213> 乙型肝炎病毒

<400> 6

acggggcgca cctctcttta cgcgg 25

<210> 7

<211> 26

<212> DNA

<213> 乙型肝炎病毒

<400> 7

ctccccgtct gtgccttctc atctgc 26

Claims

1.式Ia的化合物

其中

-R1是H、D、F、Cl、Br或NH₂

-R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、F、Cl、Br、CH₃、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂OH、CH(CH₃)OH、CH₂F、C(F)CH₃、I、C＝C、C≡C、C≡N、C(CH₃)₂OH、Si(CH₃)₃、SMe、OH，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH₃

-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基

-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环

-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环

-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C2-C6-羟基烷基和C2-C6-炔基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、C≡N、氨基、酰基、SO₂Me、SO₃H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基、C6-芳基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO₂-C1-C6-烷基或C≡N取代

-n是1或2

-m是0或1

或其可药用盐，或式Ia的化合物或其可药用盐的溶剂化物或水合物，或式Ia的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物或水合物。

2.根据权利要求1所述的式Ia的化合物，其是式II的化合物