CN113906028A - 稠合杂环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了稠合杂环衍生物化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法、及其在治疗与HBV感染相关的疾病中的用途。
Description
技术领域
本申请涉及稠合杂环衍生物化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法、及其在治疗与HBV感染相关的疾病中的用途。
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年5月28日提交的欧洲申请号19176933.0，2020年4月20日提交的PCT/CN2020/085720，以及2019年5月28日提交的美国临时申请号62/853,533的优先权，这些申请的内容以其全文特此并入。
背景技术
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。
尽管有预防性HBV疫苗可供使用，但慢性HBV感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。目前的治疗不能治愈，并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。HBV的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而，持续抑制HBV DNA减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前HBV感染患者的治疗目标是将血清HBV DNA降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。
HBV衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。HBV衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。
HBV衣壳蛋白的关键功能对病毒衣壳蛋白序列施加了严格的进化约束，导致观察到低序列可变性和高保守性。一致地，HBV衣壳中破坏其组装的突变是致命的，并且扰动衣壳稳定性的突变会严重减弱病毒的复制。对多功能HBV核心/衣壳蛋白的高功能约束与高序列保守性一致，因为许多突变对功能有害。实际上，核心/衣壳蛋白序列在HBV基因型中的一致性>90％，并且仅显示少量的多态性残基。因此，很难选择对HBV核心/衣壳蛋白结合化合物的抗药性，而不会对病毒复制适应性产生重大影响。
报道描述了结合病毒衣壳和抑制HIV、鼻病毒和HBV复制的化合物，为病毒衣壳蛋白作为抗病毒药物靶点的概念提供了强有力的药理学证据。
本领域需要可增加对病毒产生的遏制并可治疗、改善和/或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合施用至HBV感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。
鉴于HBV的临床重要性，能够增加遏制病毒产生的化合物以及可以治疗、改善和/或预防HBV感染的化合物的鉴定代表了开发新的治疗剂的有吸引力的途径。本文提供了此类化合物。
发明内容
本披露涉及本文所附独立权利要求和从属权利要求分别限定的一般和优选的实施例，将其通过援引并入本文。本发明涉及能够调节衣壳组装的化合物。相对于现有技术的化合物，本发明的化合物可以提供有益的特性平衡，例如它们可以显示不同的特征、显示改善的溶解度等。因此，特别地，本披露涉及具有式(I)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，
其中
R1是5至10元单环或双环，更特别地5至9元单环或双环，其中5至10元单环或双环，更特别地5至9元单环或双环：
-任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；和/或
-任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-6烷基、OC1-6烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；
更特别地，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：Cl、F、CN、CH3、CF3和CF2H；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0或1的整数；
W是CHR3或C＝CH2；
R3选自由以下组成的组：H、F、OH、任选地被OH或F取代的C1-4烷基、CONHC1-4烷基、CONHC3-6环烷基、NHSO2C1-4烷基和NHSO2C3-6环烷基；
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二、三或四个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、CH2CF3、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、SO2N(CH3)2和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)，
或其药学上可接受的盐。
另外的实施例包括具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药、具有式(I)的化合物的药学活性代谢物、以及具有式(I)的化合物的对映异构体和非对映异构体，以及其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(I)的化合物是选自以下具体实施方式中所述或者例证说明的那些种类的化合物。
本披露还涉及包含一种或多种具有式(I)的化合物、具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药以及具有式(I)的药学活性代谢物的药物组合物。药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或一种或多种其他的药剂或疗法。
本披露还涉及具有式(I)的化合物的使用方法或用途。在实施例中，具有式(I)的化合物用于治疗或改善乙型肝炎病毒(HBV)感染、增加对HBV产生的遏制、干扰HBV衣壳组装或其他HBV病毒复制步骤或HBV产物。这些方法包括向需要这样的方法的受试者施用有效量的至少一种具有式(I)的化合物、具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药以及具有式(I)的化合物的药学活性代谢物。治疗方法的另外的实施例在具体实施方式中进行了阐述。
本披露还涉及具有式(Ia)的化合物：
以及具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；
其中
R1a是C6-10芳基或5或6元杂芳基，其中R1a任选地被选自以下的取代基取代：甲基或氟；
R2a独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R3a选自由以下组成的组：Cl、CN、和C1-4卤代烷基；
R4a选自由以下组成的组：氢、羟基、氟和甲基；并且
Xa是CF或N。
另外的实施例包括具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的前药、具有式(Ia)的化合物的药学活性代谢物、以及具有式(Ia)的化合物的对映异构体和非对映异构体，以及其药学上可接受的盐。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是选自以下具体实施方式中所述或者例证说明的那些种类的化合物。
本披露还涉及包含一种或多种具有式(Ia)的化合物、具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的前药以及具有式(Ia)的药学活性代谢物的药物组合物。药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或一种或多种其他的药剂或疗法。
本披露还涉及具有式(Ia)的化合物的使用方法或用途。在实施例中，具有式(Ia)的化合物用于治疗或改善乙型肝炎病毒(HBV)感染、增加对HBV产生的遏制、干扰HBV衣壳组装或其他HBV病毒复制步骤或HBV产物。所述方法包括向需要这样的方法的受试者施用有效量的至少一种具有式(Ia)的化合物、具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的前药以及具有式(Ia)的化合物的药学活性代谢物。治疗方法的另外的实施例在具体实施方式中进行了阐述。
本披露的目的是克服或改善常规方法和/或先前技术的缺点中的至少一种或者提供其有用的可替代方法。根据以下具体实施方式和通过所披露的主题的实践，本披露的另外实施例、特征和优点将是显而易见的。
具体实施方式
根据这样的披露的以下具体实施方式和通过其实践，本披露的主题的另外的实施例、特征和优点将是显而易见的。为了简短起见，在本说明书中引用的出版物(包括专利)通过援引并入本文。
本文提供了具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药以及所披露化合物的药学活性代谢物。
在一个实施例中，本文提供了具有式(I)的化合物，
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，
其中
R1是被一个或多个、特别是一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-6烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；或含有1或2个N原子的9元双环，并且任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-6烷基、OC1-6烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0或1的整数；
W是CHR3或C＝CH2；
R3选自由以下组成的组：H、F、任选地被OH或F取代的C1-4烷基、CONHC1-4烷基、CONHC3-6环烷基、NHSO2C1-4烷基和NHSO2C3-6环烷基；
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二、三或四个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、CH2CF3、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、SO2N(CH3)2和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)。
在另一个实施例中，本发明提供了如本文所述的具有式(I)的化合物、及其立体异构体或互变异构体、及其药学上可接受的盐，其中
R1是5至10元单环或双环，更特别地5至9元单环或双环，其中5至10元单环或双环，更特别地5至9元单环或双环：
-任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S；和/或
-任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-6烷基、OC1-6烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；
更特别地，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由以下组成的组：Cl、F、CN、CH3、CF3和CF2H；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0或1的整数；
W是CHR3或C＝CH2；
R3选自由以下组成的组：H、F、OH、任选地被OH或F取代的C1-4烷基、CONHC1-4烷基、CONHC3-6环烷基、NHSO2C1-4烷基和NHSO2C3-6环烷基；
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)。
在另一个实施例中，本发明提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，
其中
R1是被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由以下组成的组：Cl、F、CN、CH3、CF3和CF2H；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0或1的整数；
W是CHR3或C＝CH2；
R3选自由以下组成的组：H、F、任选地被OH或F取代的C1-4烷基、CONHC1-4烷基、以及CONHC3-6环烷基、NHSO2C1-4烷基；NHSO2C3-6环烷基
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)。
在另一个实施例中，本发明提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，
其中
R1是被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素(特别是Cl或F)、CN、C1-6烷基，特别是CH3、CH2F、CHF2和CF3H；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0；
W是CHR3；
R3选自由以下组成的组：H、F、任选地被OH或F取代的C1-4烷基、以及NHSO2C1-4烷基；
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
C1-4烷基、特别是C1-2烷基，被5至10元单环或双环芳环取代，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和喹啉基；
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)。
在另一个实施例中，本发明提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，
其中
R1是被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素(特别是Cl或F)、CN、C1-6烷基，特别是CH3、CH2F、CHF2、CF3和CF2CH3；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0；
W是CHR3；
R3选自由以下组成的组：H、F、任选地被OH或F取代的C1-4烷基、以及NHSO2C1-4烷基；
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
C1-4烷基、特别是C1-2烷基，被5至10元单环或双环芳环取代，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和喹啉基；
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)。
在又另一个实施例中，本发明提供了具有式(I)的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，
其中
R1是被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素(特别是Cl或F)、CN、C1-6烷基，特别是CH3、CH2F、CHF2、CF3和CF2CH3；
R2是H或甲基，特别是甲基；
n是0；
W是CHR3；
R3是H；
X是CH2；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
C1-4烷基、特别是C1-2烷基，被5至6元单环芳环取代，其任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，并且选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、和噁二唑基；
其中所述5至6元单环芳环任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；并且
Z是C(＝O)。
在实施例中，具有式(I)的化合物是这样的化合物，其中R1是被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：氟、氯和氰基取代基，更特别地，其中R1是二氯苯基、3-氰基-4-氯苯基；或3-氰基-4-氟苯基。
在实施例中，具有式(I)的化合物是其中R1是被一个或多个氯取代基取代的苯基的化合物，更特别地其中R1是二氯苯基。
在实施例中，具有式(I)的化合物是其中R2是H或甲基的化合物。
在实施例中，具有式(I)的化合物是其中Z是C＝O的化合物。
在实施例中，具有式(I)的化合物是其中X是CH2的化合物。
在实施例中，具有式(I)的化合物是其中W是CH2或CHF的化合物。
在实施例中，具有式(I)的化合物是这样的化合物，其中R5选自由以下组成的组：C1-4烷基和被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
在实施例中，具有式(I)的化合物是这样的化合物，其中R5是被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子为N，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
在实施例中，具有式(I)的化合物是这样的化合物，其中R5是被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡唑基或吲哚基，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
在实施例中，具有式(I)的化合物是这样的化合物，其中R5是被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡唑基或吲哚基，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3和OCF2H。
在实施例中，如本文所述的具有式(I)的化合物是其中Y是NR5的化合物；其中
R5选自由以下组成的组：
C1-4烷基、特别是C1-2烷基，被5至10元单环或双环芳环取代，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二、三或四个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，并且选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹啉基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基；
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
在实施例中，如本文所述的具有式(I)的化合物是其中Y是NR5的化合物；其中
R5选自由以下组成的组：
C1-4烷基、特别是C1-2烷基，被5至6元单环芳环取代，其任选地含有一、二、三或四个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，并且选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、和四唑基；
其中所述5至6元单环芳环任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
在实施例中，如本文所述的具有式(I)的化合物是其中Y是NR5的化合物；其中
R5选自由以下组成的组：
C1-4烷基、特别是C1-2烷基，被5至6元单环芳环取代，其任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，并且选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、和噁二唑基；
其中所述5至6元单环芳环任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
在实施例中，如本文所述的具有式(I)的化合物是其中Y是NR5的化合物；其中
R5选自由以下组成的组：
C1-4烷基，特别是C1-2烷基，被5至6元单环芳环取代，任选地含有一、二或三个N原子；
其中所述5至6元单环芳环任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
在实施例中，如本文所述的具有式(I)的化合物是其中Y是NR5的化合物；其中
R5选自由以下组成的组：
C1-4烷基、特别是C1-2烷基，被5至6元单环芳环取代，其任选地含有一、二或三个N原子，选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、和三唑基；
其中所述5至6元单环芳环任选地被一个或多个取代基、特别是一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
在实施例中，具有式(I)的化合物是在hepG2.117细胞系中针对HBV DNA抑制表现出小于0.10μM的EC50的化合物。
本公开的另一个实施例是一种化合物，其选自由以下组成的组：下述化合物(参见表1)、其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐。
表1.
在一方面，本文提供了具有式(Ia)的化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物，
其中
R1a是C6-10芳基或5或6元杂芳基，其中R1a任选地被选自甲基或氟的取代基取代；
R2a独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R3a选自由以下组成的组：Cl、CN、和C1-4卤代烷基；
R4a选自由以下组成的组：氢、羟基、氟和甲基；并且
Xa是CF或N。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中R1a独立地选自以下项的化合物：1H-1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、或苯基。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中R2a选自氢或甲基的化合物。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中R3a是Cl、CN、或C1-4卤代烷基的化合物。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中Xa是CF的化合物。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中Xa是N的化合物。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是这样的化合物，其中
是3-氰基-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、或4-氟-3-三氟甲基苯基。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中R4a是氢、羟基、或氟的化合物。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中R4a是氢的化合物。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中R4a是羟基的化合物。
在实施例中，具有式(Ia)的化合物是其中R4a是氟的化合物。
具有式(Ia)的化合物的另一个实施例是如下所示的化合物：
表2.
及其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
药物组合物
本文还披露了药物组合物，其包含
(A)至少一种具有式(I)的化合物：
或其立体异构体或互变异构体，
其中
R1是5至10元单环或双环，更特别地5至9元单环或双环，其中5至10元单环或双环，更特别地5至9元单环或双环：
-任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；和/或
-任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-6烷基、OC1-6烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；
更特别地，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：Cl、F、CN、CH3、CF3和CF2H；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0或1的整数；
W是CHR3或C＝CH2；
R3选自由以下组成的组：H、F、OH、任选地被OH或F取代的C1-4烷基、CONHC1-4烷基、CONHC3-6环烷基、NHSO2C1-4烷基和NHSO2C3-6环烷基；
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二、三或四个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、CH2CF3、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、SO2N(CH3)2和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)，
或其药学上可接受的盐，并且
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文还披露了药物组合物，其包含
(A)至少一种具有式(I)的化合物：
其中
R1是被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由以下组成的组：Cl、F、CN、CH3、CF3和CF2H；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0或1的整数；
W是CHR3或C＝CH2；
R3选自由H、F、CONHC1-4烷基、和CONHC3-6环烷基组成的组；
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)；
或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本公开的一个实施例是包含至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种如本文所述的化合物的药物组合物，例如选自由以下组成的组：下述化合物(参见表3)、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐。
表3：
本文还披露了药物组合物，其包含
(A)至少一种具有式(Ia)的化合物：
其中
R1a是C6-10芳基或5或6元杂芳基，其中R1a任选地被选自甲基或氟的取代基取代；
R2a独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R3a选自由以下组成的组：Cl、CN、和C1-4卤代烷基；
R4a选自由以下组成的组：氢、羟基、氟和甲基；并且
Xa是CF或N；
以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本披露的一个实施例是药物组合物，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种表4中所列的化合物的，以及这样的化合物的任何药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，或这样的化合物的任何药学上可接受的前药，或这样的化合物的任何药学活性代谢物。
表4.
在实施例中，药物组合物包含至少一种另外的活性剂或治疗剂。另外的活性治疗剂可以包括例如抗HBV剂(如HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、免疫调节剂(如TLR-激动剂)、或影响HBV生命周期和/或HBV感染的后果的任何其他药剂)。本披露的活性剂单独或者与一种或者多种另外的活性剂组合用于配制本披露的药物组合物。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指可用于本披露的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用至患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术，这些技术包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将可用于本披露的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括可用于本披露的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与可用于本披露的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括可用于本披露的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在用于实践本披露的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并例如描述于Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学](Genaro编辑,Mack Publishing Co.[马克出版公司],1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州)，将其通过援引并入本文。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学耐受的以及生物学上适于施用至受试者的物质(如惰性物质)，将其添加到药理学组合物中，或者用作媒介物、载体或者稀释剂以促进药剂的施用并且与之相容。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或者多个活性剂剂量单位的药物组合物的递送形式可以使用适合的药物赋形剂和本领域技术人员已知或者可以获得的混合技术制备。在本发明方法中，组合物可以通过适合的递送途径施用，例如口服、肠胃外、直肠、局部或者经眼途径或者通过吸入施用。
制剂可以为片剂、胶囊、小袋、糖锭、粉剂、粒剂、锭剂、重构粉剂、液体制剂或者栓剂的形式。优选地，组合物配制用于静脉内输注、局部施用或者口服施用。
对于口服施用，可以将本披露化合物提供为片剂或者胶囊的形式，或者为溶液、乳液或者混悬液的形式。为制备口服组合物，可对化合物进行配制，以产生例如从约0.05至约100mg/kg/天或从约0.05至约35mg/kg/天或从约0.1至约10mg/kg/天的剂量。例如，通过每天一次、两次、三次或四次给药可实现每天约5mg至5g的每日总剂量。
口服片剂可以包括与药学上可接受的赋形剂混合的根据本披露的化合物，该药学上可接受的赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。如果需要，片剂可用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料进行包衣，以延缓在胃肠道中的吸收，或可用肠溶包衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，可以将本披露的化合物与固体、半固体或者液体稀释剂混合。可通过将本披露的化合物与水、油(如花生油、橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸单甘油酯和短链脂肪酸双甘油酯的混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合来制备软胶囊。
口服施用的液体可以呈悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或可以被冻干或在使用前以用水或其他合适的媒介物重构的干燥产品的形式呈现。此类液体组合物可以任选含有：药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝明胶等)；非水性媒介物，例如油(例如，杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯、或山梨酸)；湿润剂，如卵磷脂；以及调味剂和着色剂(如果需要)。
本披露的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，可将组合物配制成栓剂用于直肠施用。对于肠胃外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内或者皮下途径，可以将本披露的化合物提供在缓冲至适当pH和等渗性的无菌水性溶液或者悬浮液中或者提供在肠胃外可接受的油中。适合的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式(如安瓿或一次性注射装置)、以多剂量形式(如从中可取出合适的剂量的小瓶)、或以可用于制备可注射配制品的固体形式或预浓缩物存在。与药用载体经从几分钟至几天范围内的时间段混合的示例性输注剂量可以在从约1至1000μg/kg/分钟范围内的化合物。
对于局部施用，化合物可以在约0.1％至约10％(药物比媒介物)的浓度与药用载体混合。本披露化合物的另一种施用模式可利用贴片配制品来影响透皮递送。
可替代地，在本披露的方法中，本披露的化合物可以经鼻或口服途径(例如以还含有适合载体的喷雾配制品形式)吸入施用。
使用方法
所披露的化合物可用于预防或治疗有需要的哺乳动物，更特别是有需要的人的HBV感染或HBV诱导的疾病。
在非限制性方面，这些化合物可以(i)调节或破坏HBV组装和HBV复制或感染颗粒产生所必需的其他HBV核心蛋白功能，(ii)抑制感染性病毒颗粒的产生或感染，或(iii)与HBV衣壳相互作用，以影响作为衣壳组装调节剂的感染性或复制能力降低的缺陷病毒颗粒。特别地，并且在不受任何特定作用机制束缚的情况下，据信所披露的化合物通过破坏、加速、减少、延迟和/或抑制正常病毒衣壳的组装和/或不成熟或成熟颗粒的拆卸从而诱导异常的衣壳形态导致抗病毒作用(如破坏病毒体的组装和/或拆卸、病毒体成熟、病毒的外出和/或靶细胞的感染)而在HBV治疗中是有用的。所披露的化合物可以作为衣壳组装的干扰剂与成熟或不成熟病毒衣壳相互作用以扰动衣壳的稳定性，从而影响其组装和/或拆卸。所披露的化合物可以扰动病毒衣壳的稳定性、功能和/或正常形态所需的蛋白质折叠和/或盐桥，从而破坏和/或加速衣壳的组装和/或拆卸。所披露的化合物可结合衣壳并改变细胞多蛋白和前体的代谢，导致蛋白质单体和/或低聚物和/或异常颗粒的异常积聚，这引起经感染的细胞的细胞毒性和死亡。所披露的化合物可以引起最佳稳定性衣壳形成的失败，影响病毒的有效脱壳和/或拆卸(例如，在感染期间)。当衣壳蛋白未成熟时，所披露的化合物可以破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸。当衣壳蛋白成熟时，所披露的化合物可以破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸。所披露的化合物可以在病毒感染期间破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸，这可进一步减弱HBV病毒感染性和/或降低病毒载量。所披露的化合物对衣壳组装和/或拆卸的破坏、加速、抑制、延迟和/或减少可以将病毒从宿主生物体中根除。通过所披露的化合物从受试者中根除HBV有利地消除慢性长期治疗的需要和/或减少长期治疗的持续时间。
本披露的另一个实施例是治疗患有HBV感染的受试者的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种具有式(I)的化合物。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体的与HBV感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体的HBV感染复发的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一个实施例是治疗患有HBV感染的受试者的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种具有式(Ia)的化合物。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体中HBV感染复发的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
此外，HBV是丁型肝炎病毒(HDV)的辅助病毒，并且据估计，全世界超过1500万人可能是HBV/HDV共同感染的，与仅患有HBV的患者相比，具有增加的快速发展为肝硬化的风险和增加的肝代偿失调(Hughes,S.A.等人,Lancet[柳叶刀]2011,378,73-85)。因此，HDV感染患有HBV感染的受试者。在一个特别的实施例中，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防HBV/HDV共感染，或与HBV/HDV共感染相关的疾病。因此，在一个特别的实施例中，所述HBV感染特别地是HBV/HDV共感染，并且所述哺乳动物(特别是人)可以是HBV/HDV共感染的，或处于HBV/HDV共感染风险下的。
在另一个方面，本文提供了抑制或减少有需要的个体的含HBV DNA颗粒或含HBVRNA颗粒的形成或存在的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体的HBV感染不良生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了诱导有需要的个体的HBV感染肝损伤缓解的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体的HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了预防性地治疗有需要的个体的HBV感染的方法，其中所述个体患有潜伏性HBV感染，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了抑制或减少有需要的个体中含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体中HBV感染不良生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了诱导有需要的个体中HBV感染肝损伤缓解的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体中HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了预防性地治疗有需要的个体中HBV感染的方法，其中所述个体患有潜伏性HBV感染，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，所披露的化合物适用于单一疗法。在实施例中，所披露的化合物有效的抵抗天然的或自然的HBV菌株。在实施例中，所披露的化合物有效地针对对目前已知药物有抗性的HBV菌株。
在另一个实施例中，本文提供的化合物可以用于调节(例如抑制或破坏)HBVcccDNA的活性、稳定性、功能和病毒复制特性的方法中。
在又另一个实施例中，本披露的化合物可以用于削弱或预防HBV cccDNA的形成的方法中。
在另一个实施例中，本文提供的化合物可以用于调节(例如抑制或破坏)HBVcccDNA活性的方法中。
在又另一个实施例中，本披露的化合物可以用于削弱HBV cccDNA的形成的方法中。
在另一个实施例中，所披露的化合物可以用于调节、抑制或破坏HBV RNA颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。
在另外的实施例中，对HBV RNA颗粒的总负担(或浓度)进行了调节。在优选实施例中，削弱了HBV RNA的总负担。
在另一个实施例中，与施用选自下组的化合物相比，本文提供的方法以更大的程度或以更快的速度减少个体中的病毒载量，该组由以下组成：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物、及其任何组合。
在另一个实施例中，与施用选自下组的化合物相比，本文提供的方法使得病毒突变和/或病毒抗性的发生率更低，该组由以下组成：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物、及其组合。
在另一个实施例中，本文提供的方法进一步包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或其任何组合。
在一方面，本文提供了治疗有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括通过以下方式减少HBV病毒载量：向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，单独地或与逆转录酶抑制剂组合；并且向该个体进一步施用治疗有效量的HBV疫苗。
本披露的另一个实施例是治疗患有HBV感染的受试者的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种具有式(I)的化合物。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体的与HBV感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体的HBV感染复发的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了抑制或减少有需要的个体的含HBV DNA颗粒或含HBVRNA颗粒的形成或存在的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体的HBV感染不良生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了诱导有需要的个体的HBV感染肝损伤缓解的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体的HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了预防性地治疗有需要的个体的HBV感染的方法，其中所述个体患有潜伏性HBV感染，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供了治疗有需要的个体中HBV感染的方法，所述方法包括通过以下方式减少HBV病毒载量：向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，单独地或与逆转录酶抑制剂组合；并且向该个体进一步施用治疗有效量的HBV疫苗。
本披露的另一个实施例是治疗患有HBV感染的受试者的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种具有式(Ia)的化合物。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体中HBV感染复发的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了抑制或减少有需要的个体中含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体中HBV感染不良生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了诱导有需要的个体中HBV感染肝损伤缓解的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了减少有需要的个体中HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了预防性地治疗有需要的个体中HBV感染的方法，其中所述个体患有潜伏性HBV感染，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，本文提供的方法进一步包括监测受试者的HBV病毒载量，其中将该方法进行一段时间，使得HBV病毒不可检测。
组合
本文提供了一种或多种所披露的化合物与至少一种另外的治疗剂的组合。在实施例中，本文提供的方法可以进一步包括向个体施用至少一种另外的治疗剂。在实施例中，所披露的化合物适用于在组合疗法中使用。本披露的化合物可以与用于治疗HBV感染的一种或多种另外的化合物组合使用。这些另外的化合物可以包含本披露的化合物或已知用于治疗、预防或减少HBV感染的症状或影响的化合物。
在示例性实施例中，另外的活性成分是已知的或被发现在治疗涉及HBV感染的病症或障碍中有效的那些成分，如另一种HBV衣壳组装调节剂或针对与涉及HBV感染的特定病症或障碍、或HBV感染本身相关的另一靶标的活性化合物。该组合可以用于增强疗效(例如，通过将化合物包括在组合中增强根据本披露的活性剂的效力或者有效性)、减少一种或者多种副作用或者减少根据本披露的活性剂的所需剂量。在另外的实施例中，与在预防性地治疗有需要的个体的HBV感染中获得相似结果所需的至少一种另外的治疗剂的单独施用相比，本文提供的方法允许以更低的剂量或频率施用至少一种另外的治疗剂。
此类化合物包括但不限于HBV复方药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、类法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺肽α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及影响HBV生命周期和/或影响HBV感染后果的任何其他药剂或其组合。
在实施例中，本披露的化合物可以与以下项组合使用：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、干扰素如聚乙二醇化干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环蛋白/TNF抑制剂、免疫调节剂如TLR-激动剂、HBV疫苗以及影响HBV生命周期和/或影响HBV感染的后果的任何其他药剂或其组合。特别地，本披露的化合物可以与一种或多种选自由以下组成的组的药剂(或其盐)组合使用：
HBV逆转录酶抑制剂、以及DNA和RNA聚合酶抑制剂，包括但不限于：拉米夫定(lamivudine)(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、和Epivir-HBV)、恩替卡韦(entecavir)(Baraclude、Entavir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)(Hepsara、Preveon、双-POMPMEA)、富马酸泰诺福韦双索酯(tenofovir disoproxil fumarate)(Viread、TDF或PMPA)；
干扰素，包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、和干扰素γ(IFN-γ)；
病毒进入抑制剂；
病毒成熟抑制剂；
文献描述的衣壳组装调节剂，如但不限于BAY 41-4109；
逆转录酶抑制剂；
免疫调节剂，如TLR激动剂；以及
不同或未知机制的药剂，如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)和类似的类似物。
在实施例中，另外的治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”是指抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫应答的高度同源物种特异性蛋白的家族中的任何成员。人干扰素分为三类：I型，其包括干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)和干扰素-ω(IFN-ω)；II型，其包括干扰素-γ(IFN-γ)；和III型，其包括干扰素-λ(IFN-λ)。如本文所用的术语“干扰素”涵盖已经开发并且可商购的干扰素的重组形式。如本文所用的术语“干扰素”也涵盖干扰素的亚型，如化学修饰或突变的干扰素。化学修饰的干扰素包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的实例还包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2和干扰素-λ-3。聚乙二醇化干扰素的实例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2b。
因此，在一个实施例中，具有式I的化合物可以与选自下组的干扰素组合施用，该组由以下组成：干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)和干扰素γ(IFN-γ)。在一个特定实施例中，干扰素是干扰素-α-2a、干扰素-α-2b或干扰素-α-n1。在另一个特定实施例中，干扰素-α-2a或干扰素-α-2b是聚乙二醇化的。在优选实施例中，干扰素-α-2a是聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)。
在另一个实施例中，另外的治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂疗法，其包括属于干扰素类别的生物制剂。
此外，另外的治疗剂可以是破坏HBV复制或持久性所需的其他一种或多种必需病毒蛋白或宿主蛋白的功能的药剂。
在另一个实施例中，另外的治疗剂是阻断病毒进入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒剂，如核苷或核苷酸或非核苷(核苷酸)聚合酶抑制剂。在组合疗法的另外的实施例中，逆转录酶抑制剂和/或DNA和/或RNA聚合酶抑制剂是齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、阿替韦拉平(Atevirapine)、病毒唑、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定或埃曲韦林。
在实施例中，另外的治疗剂是免疫调节剂，其诱导天然的有限的免疫应答，导致诱导针对不相关病毒的免疫应答。换句话说，免疫调节剂可以影响抗原呈递细胞的成熟、T细胞的增殖和细胞因子释放(例如，IL-12、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN-γ及TNF-α等)。
在另外的实施例中，另外的治疗剂是TLR调节剂或TLR激动剂，如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在组合疗法的另外的实施例中，TLR-7激动剂选自由以下组成的组：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在本文提供的任何方法中，该方法可进一步包括向该个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或其任何组合。在实施例中，HBV疫苗是RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B或SHANVAC B中的至少一种。
在另一个方面，本文提供了治疗有需要的个体中HBV感染的方法，该方法包括通过以下方式减少HBV病毒载量：向该个体施用治疗有效量的本披露的化合物，单独地或与逆转录酶抑制剂组合；并且向该个体进一步施用治疗有效量的HBV疫苗。逆转录酶抑制剂可以是齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、阿替韦拉平、病毒唑、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定或埃曲韦林中的一种。
对于本文描述的任何组合疗法，可以例如使用合适的方法计算协同效应，例如，Sigmoid-Emax方程(Holford和Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.[临床药物动力学]6:429-453)、Loewe可加性方程(Loewe和Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.[实验病理学与药理学档案]114:313-326)和median-effect方程(Chou和Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.[酶调控研究进展]22:27-55)。上面提到的每个方程都可以应用于实验数据，以生成相应的图表以帮助评估药物组合的效果。与上述方程相关的对应图表分别是浓度-效应曲线、等效线图曲线和联合指数曲线。
方法
本申请涉及用于制备如本文所述的具有式(I)的化合物的方法。
所述方法包括步骤a)、b)、c)、d)、e)和f)中的至少一个步骤：
a)使具有式(II)的化合物，
与具有式(III)的化合物，
在NaBH3CN的存在下反应，以形成具有式(IV)的化合物，
其中n是0或1的整数；
G1是二氯苯基；
G2是氢或C1-4烷基；
G3是氢或C1-4烷基
G4是任选地含有一、二或三个杂原子的5至10元单环或双环芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、和C3-4环烷基；
b)使具有式(V)的化合物，
与具有式(VI)的化合物，
在碘化钾(KI)的存在下反应，以形成具有式(VII)的化合物，
其中n是0，
G1是二氯苯基；
G2是氢或C1-4烷基；
G5是氢或C1-4烷基；
G6是C2-5炔基，
任选地含有一、二或三个杂原子的5至10元单环或双环芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、C3-4环烷基和SO2N(CH3)2；
c)使具有式(VIII)化合物，
与1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或三甲基铝(Al(CH3)3)，任选地在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
其中
R是氢或
n是0或1的整数；
G1是二氯苯基或叔丁醇；
G2是氢或C1-4烷基；
G7是C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
任选地含有一、二或三个杂原子的5至10元单环或双环芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、C3-4环烷基和SO2N(CH3)2，
C2-5炔基；
G8是氢或C1-4烷基；
d)使具有式(X)的化合物，
与具有式(XI)的化合物，
在非亲核碱、更特别是碳酸铯(Cs2CO3)或氢化钠(NaH)的存在下反应，以形成具有式(XII)的化合物，
其中n是0或1的整数；
G1是二氯苯基；
G2是氢或C1-4烷基；
G9是氢或C1-4烷基，
G10是任选地含有一、二或三个杂原子的5至10元单环或双环芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、C3-4环烷基、C(＝O)Ot-Bu和SO2N(CH3)2；
L是溴化物、氯化物或碘化物；
e)使具有式(XIII)的化合物，
与强酸、更特别地盐酸(HCl)或三氟乙酸(TFA)反应，以形成具有式(XIV)的化合物，
其中
n是0或1的整数；
G2是氢或甲基；
G11是H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；
Q是CH2、CHF、CH(CH2OH)、CH(CH2F)、C＝CH2、或CHNHSO2CH3；
R是CH2或O；
T是C＝O或C＝S；
f)使具有式(XIV)的化合物，
与具有式(XV)的化合物，
在非亲核碱、更特别是碳酸钠(Na2CO3)、三乙胺(Et3N)或二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下反应，以形成具有式(XVI)的化合物，
其中R1是二氯苯基并且其中G2、n、Q、R、T和G11已在步骤e)中定义，
前提是
当所述过程包括步骤a时，所述过程还包括步骤c，
当所述过程包括步骤b时，所述过程还包括步骤c，并且
当所述过程包括步骤e时，所述过程还包括步骤f。
定义
下文列出了用于描述本披露的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另行限制，单独地或作为更大基团的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与可应用领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。一般而言，本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。
如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本说明书和权利要求书中所用，术语“包含(comprising)”可以包括实施例“由……组成”和“基本上由……组成”。如本文所用，术语“包含(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having和has)”、“可以(can)”、“含有(contain(s))”及其变体意指要求命名的成分/步骤的存在并且允许其他成分/步骤的存在的开放性的过渡短语、术语、或词语。然而，此类描述应被理解为，也将组合物或方法描述为“由以下组成”和“基本上由以下组成”：列举的化合物，这允许仅存在命名的化合物、伴随任何药学上可接受的载体、以及排除其他化合物。本文披露的所有范围都是包括列举的端点，并且独立地可组合(例如，“从50mg至300mg”的范围包括端点50mg和300mg，以及所有中间值)。本文披露的范围的端点和任何值都不限于精确范围或值；它们不是足够精确的，从而包括接近这些范围和/或值的值。
如本文所用，可以将近似的语言应用于修饰可以变化而不导致其相关基本功能的改变的任何定量表示。因此，在一些情况下，由一个或多个术语，例如“基本上”修饰的值不能限制为指定的精确值。在至少一些实例中，近似的语言可以对应于用于测量该值的仪器的精确度。
术语“烷基”是指在链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基(Me，其还可以由符号“/”在结构上表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、和根据本领域的普通技术人员和本文提供的观点被认为等同于任何上述实例中的任一项的基团。如本文所用的术语C1-4烷基是指在链中具有1至4个碳原子的直链或者支链烷基基团。如本文所用的术语C1-6烷基是指在链中具有1至6个碳原子的直链或者支链烷基基团。
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或者部分饱和、单环、稠合多环或者螺多环碳环。环烷基的例证性实例包括以下为适当键接的部分的形式的实体：
单环、双环或三环芳族碳环代表由1、2或3个环组成的芳环系统，所述环系统仅由碳原子组成；术语芳族是本领域技术人员熟知的并且表示4n+2个电子的循环共轭系统，即具有6、10、14个等π-电子(休克尔规则)。
单环、二环或三环芳香碳环的具体实例为苯基、萘基、蒽基。
术语“苯基”代表以下部分：
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员并含有碳原子和从1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳香族单环或双环芳香族环系统。术语杂芳基中包括具有5或6个成员的芳香族环，其中该环由碳原子组成并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有氮、氧或硫中的一个，以及另外最多3个氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选包含从1至4个氮原子，例如四唑基(例如
)，更特别地从1至3个氮原子。对于6元环具有3个氮的情况，至多2个氮原子是相邻的。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另有说明，否则杂芳基在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至其侧基。
本领域技术人员将认识到，以上列举或者阐述的杂芳基基团种类并非详尽的，还可以在这些定义的术语范围内选择另外种类。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“卤基”或“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
术语“经取代的”意指指定基团或部分中带有一个或者多个取代基。术语“未取代的”意指指定基团不带有取代基。术语“任选地取代的”意指指定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。在术语“取代的”用于描述结构体系时，意指取代发生在体系上任何化合价允许的位置上。在未明确注明指定部分或基团被指定取代基任选地取代或取代的情况下，应当理解这样的部分或基团意指未被取代的。
术语“对(para)”、“间(meta)”和“邻(ortho)”具有本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在与苯环附接点相邻的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和横跨附接点的一个“对”(p)位处具有取代基。为了进一步阐明取代基在苯环上的位置，将两个不同的邻位指定为邻和邻'，并将两个不同的间位指定为间和间'，如下阐述。
当提及吡啶基基团上的取代基时，术语“对”、“间”和“邻”是指取代基相对于吡啶环的附接点的位置。例如，下面的结构被描述为3-吡啶基，其中X1取代基位于邻位，X2取代基位于间位，并且X3取代基位于对位：
为了提供更简洁的描述，本文给定的一些定量表达未用术语“约”限定。应当理解，无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个量意指实际给出的值，并且还意指基于本领域普通技术人员合理推断的此类给定值的近似值，包括由于针对这样的给定值的实验和/或测量条件导致的等价值和近似值。任何时候当产率以百分比给出时，这样的产率是指相对于根据特定的化学计量条件可以获得相同实体的最大量给出产率的实体质量。以百分比给出的浓度，除非另外指明，是指质量比。
术语“缓冲的(buffered)”溶液或“缓冲(buffer)”溶液在本文中根据其标准含义可互换地使用。缓冲溶液用于控制介质的pH，并且其选择、用途和功能是本领域普通技术人员已知的。参见，例如，描述了(尤其是)缓冲溶液以及缓冲液成分的浓度与缓冲液的pH如何关联的G.D.Considine编辑,Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry[范诺斯特兰化学百科全书],第261页,第5版(2005)。例如，通过将MgSO4和NaHCO3以10:1w/w的比率添加到溶液中，以将溶液的pH保持在约7.5，来获得缓冲溶液。
本文所给出的任何式旨在表示具有该结构式描绘的结构及其某些变化或某些形式的化合物。特别地，本文所给出的任何式的化合物可具有不对称中心，并且因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有旋光异构体及其混合物都认为在该式的范围之内。因此，本文所给出的任何式旨在表示外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式，及其混合物。此外，某些结构可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。
也应该理解，具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。
彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且彼此是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，该不对称中心键合到四个不同的基团时，并且可能有一对对映异构体。对映异构体可以由其不对称中心的绝对构型来表征，并由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则来描述，或由分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋(即，分别被指定为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相同比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指是特定化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子位移方面不同的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱的处理而快速地相互转化。另一互变异构的实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，该实例同样地通过用酸或碱处理形成。
互变异构形式可以与获得目标化合物的最优化学反应性和生物活性相关。
本披露的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。
除非另有说明，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括两种单独的对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的。
某些实例含有描绘为绝对对映异构体的化学结构，但旨在指示未知构型的对映异构体纯的物质。在这些情况下，在名称中用(R*)或(S*)或(*R)或(*S)指示对应立体中心的绝对立体化学是未知的。因此，指定为(R*)或(*R)的化合物是指绝对构型为(R)或(S)的对映异构体纯的化合物。在绝对立体化学已被证实的情况下，使用(R)和(S)命名结构。
符号
用于意指本文所示化学结构中相同的空间排列。类似地，符号
用于意指本文所示化学结构中相同的空间排列。
另外，本文中给出的任何式也旨在提及此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物，即使此类形式未明确列出。某些具有式(I)的化合物或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，可以作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本披露化合物与一种或多种溶剂在溶液中或以固体或晶体形式相互作用或络合而形成的溶剂化物。在一些实施例中，该溶剂是水并且溶剂化物是水合物。此外，某些具有式(I)的化合物的结晶形式或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以作为共晶体获得。在本披露的某些实施例中，具有式(I)的化合物以结晶形式获得。在其他实施例中，具有式(I)的化合物的结晶形式本质上为立方体的。在其他实施例中，具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐以结晶形式获得。在仍其他实施例中，具有式(I)的化合物以几种多晶型中的一种、作为结晶形式的混合物、作为多晶型、或作为无定型形式获得。在其他实施例中，具有式(I)的化合物在溶液中在一种或多种结晶形式和/或多晶型之间转化。
另外，本文中给出的任何式也旨在提及此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物，即使此类形式未明确列出。某些具有式(Ia)的化合物或具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐，可以作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本披露化合物与一种或多种溶剂在溶液中或以固体或晶体形式相互作用或络合而形成的溶剂化物。在一些实施例中，该溶剂是水并且溶剂化物是水合物。此外，某些具有式(Ia)的化合物的结晶形式或具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐可以作为共晶体获得。在本披露的某些实施例中，具有式(Ia)的化合物以结晶形式获得。在其他实施例中，具有式(Ia)的化合物的结晶形式本质上为立方体的。在其他实施例中，具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐以结晶形式获得。在仍其他实施例中，具有式(Ia)的化合物以几种多晶型中的一种、作为结晶形式的混合物、作为多晶型、或作为无定型形式获得。在其他实施例中，具有式(Ia)的化合物在溶液中在一种或多种结晶形式和/或多晶型之间转化。
在本文中涉及的化合物代表涉及以下任一种：(a)这样的化合物的实际列举形式，和(b)这样的化合物在介质中的任何形式，在命名时即已考虑该化合物处于该介质中。例如，本文中对如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任一项的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在此实例中，R-COOH(s)是指固体化合物，因为其可例如存在于片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO- (sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，如化合物在水性环境中的解离形式，无论这样的解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐、或衍生自在所考虑的介质中解离后产生的R-COO-的任何其他实体。在另一实例中，比如“将实体暴露于式R-COOH的化合物”的表达是指将所述实体暴露于在进行所述暴露的介质中存在的化合物R-COOH的形式。在又另一个实例中，如“使实体与具有式R-COOH化合物反应”的表达是指，使(a)处于发生这样的反应的介质中存在的一种或多种化学相关形式的这样的实体与(b)处于发生这样的反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式的化合物R-COOH反应。在这方面，如果这样的实体例如处于水性环境中，应当理解，化合物R-COOH处于这样的相同介质中，并且因此使该实体暴露于如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)种类的介质中，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水性”。在这些命名实例中选择了羧酸官能团；然而，这一选择并不旨在作为限制，而其仅是说明。应当理解，可以根据其它官能团提供类似的实例，包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)、和在含有化合物的介质中根据已知的方式相互作用或者转化的任何其它基团。此类相互作用和转化包括但不限于离解、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。就此方面在本文中未进一步提供实例，这是因为这些在给定介质中的相互作用和转化对于任何本领域普通技术人员是已知的。
在另一实例中，通过参考已知形成两性离子的化合物，在本文中涵盖两性离子化合物，即使没有以其两性离子形式进行明确命名。如一种或多种两性离子及其同义词一种或多种两性离子化合物的术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，并且是定义的科学名称的标准集的一部分。就此方面，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI))的分子实体词典指定为名称标识CHEBI：27369。如通常所熟知，两性离子或者两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物参考术语“内盐”。其他来源将这些化合物称为“偶极离子”，虽然后面的术语被另一些其他来源认为是误称。作为特定的实例，氨基乙酸(即氨基甘氨酸)式为H2NCH2COOH，并且在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子以这些术语的已知和充分确定含义落入本披露的范围内，在任何情形中本领域普通技术人员都应当如此理解。因为不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本披露化合物相关的两性离子化合物的结构。但是其是本披露实施例的一部分。在此方面，本文中没有提供进一步的实例，因为在给定介质中导致给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
在本文中给出的任何式还旨在表示这些化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或原子数的原子替换外，同位素标记的化合物具有本文所给出的式描述的结构。可以掺入本披露的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究(优选14C)、反应动力学研究(具有，例如氘(即D或2H)；或氚(即T或3H))、包括药物或者底物组织分布测定的检测或者成像工艺(如正电子发射断层成象(PET)或者单-光子发射计算断层成象(SPECT))、或者患者的放射性治疗中。特别地，18F或11C标记的化合物可以特别优选地用于PET或SPECT的研究。此外，用较重的同位素如氘(即，2H)进行取代可以赋予由更好的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。本披露的同位素标记化合物及其前药通常可以通过进行以下方案或者实例中披露的程序、以及以下所述通过容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
当涉及本文给出的任何式时，从指定变量的可能种类列表中进行的特定的部分的选择并不旨在将在其它地方出现的变量的种类限定为相同选择。换言之，当变量出现不止一次时，除非另有说明，从指定列表中进行的种类选择独立于式中其它地方的相同变量的种类选择。
根据上述对赋值和命名进行的解释性说明，应当理解，在本文中对设定的明确涉及(其中在化学性质上有意义和除非另有说明)，暗示了独立地涉及这样的设定的实施例，和涉及所明确涉及的设定的子集的每种可能实施例。
通过关于取代基术语的第一实例，如果取代基S1 实例是S1和S2中的一个，并且取代基S2 实例是S3和S4中的一个，则这些分配是指根据以下选择给出的本披露的实施例：S1 实例是S1并且S2 实例是S3；S1 实例是S1并且S2 实例是S4；S1 实例是S2并且S2 实例是S3；S1 实例是S2并且S2 实例是S4；以及此类选择中每一个的等效物。为了简洁起见，本文相应地使用较短的术语“S1 实例是S1和S2中的一个，并且S2 实例是S3和S4中的一个”，但并非以限制的方式。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的笫一实例旨在阐述各种在本文中所述的取代基赋值。本文中给出的用于取代基的上述规则在适用时延伸至如R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G10、G11、n、L、R、T、Q、W、X、Y、和Z以及本文中使用的任何其他通用取代基符号的成员。
此外，当将多于一种赋值给予任何成员或者取代基时，本披露的实施例包含可以由所列举的独立采用的赋值及其等价赋值构成的各种组合。通过关于取代基术语的第二实例，如果本文描述取代基S实例是S1、S2和S3中的一个，则此列表是指本披露的实施例，其中S实例是S1；S实例是S2；S实例是S3；S实例是S1和S2中的一个；S实例是S1和S3中的一个；S实例是S2和S3中的一个；S实例是S1、S2和S3中的一个；并且S实例是这些选择中每一个的任何等效物。为了简洁起见，本文相应地使用较短的术语“S实例是S1、S2和S3中的一个”，但并非以限制的方式。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的笫二实例旨在阐述各种在本文中所述的取代基赋值。本文中给出的用于取代基的上述规则在适用时延伸至如R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G10、G11、n、L、R、T、Q、W、X、Y、和Z以及本文中使用的任何其他通用取代基符号的成员。
命名“Ci-j”，其中j>i，当本文中将其应用于一类取代基时，意指本披露实施例，其中从i至j(包括i和j)的每一种数目的碳原子成员的独立地实现。举例来说，术语C1-4独立地是指具有一个碳原子成员(C1)的实施例、具有两个碳原子成员(C2)的实施例、具有三个碳原子成员(C3)的实施例和具有四个碳原子成员(C4)的实施例。
术语Cn-m烷基是指脂肪族链，无论是直链还是支链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，其中m>n。当允许多于一种这样的可能性时，本文提及的任何二取代基意味着包括各种附接可能性。例如，提及二取代基-A-B-(其中A≠B)在本文中是指A附接到第一取代成员上以及B附接到第二取代成员上的这样的二取代基，并且其也指A附接到第二取代成员上以及B附接到第一取代成员上的这样的二取代基。
本披露还包括具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐，优选上述那些和本文示例的特定化合物的盐，以及使用此类盐的治疗方法。
术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准的或可批准的，或者美国药典中或其他公认药典中列出的用于在动物(更特别地，在人中)中使用。
“药学上可接受的盐”旨在意指无毒的、生物学耐受的或者以生物学适于施用至受试者的其它形式的由式(I)表示的化合物的游离酸或者碱的盐。其应该具有亲本化合物所需的药理学活性。通常参见，G.S.Paulekuhn等人,“Trends in Active PharmaceuticalIngredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”[基于橙皮书数据库分析的活性药物成分盐筛选趋势],J.Med.Chem.[药物化学杂志],2007,50:6665-72,S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts”[药物盐],J Pharm Sci.[药物科学杂志],1977,66:1-19,和Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,andUse,[药用盐手册：性质，选择和使用]Stahl和Wermuth编辑,Wiley-VCH和VHCA,苏黎世,2002。药学上可接受的盐的实例是那些不具有过度毒性、刺激或者变态反应的药理学有效且适于与患者组织接触的盐。具有式(I)的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或者两种的官能团，并且因此与多种无机或者有机碱、和无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
本披露还涉及具有式(I)的化合物和具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的前药、以及采用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用至受试者之后，通过化学或者生理过程(如溶剂分解或者酶促裂解)或者在生理条件下在体内产生所述化合物(例如，接近生理学pH值下的前药被转化为具有式(I)的化合物或具有式(Ia)的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学耐受的或者处于在生物学上适于施用至受试者的其它形式的前药。选择和制备适合的前药衍生物的示例性程序描述于例如“Design of Prodrugs[前药的设计]”H.Bundgaard编辑,爱思唯尔(Elesevier),1985中。
本披露还涉及具有式(I)的化合物和具有式(Ia)的化合物的药学活性代谢物，其还可以用于本披露的方法中。“药学上的活性代谢物”意指具有式(I)的化合物或其盐或具有式(Ia)的化合物或其盐的体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知或可获得的常规技术测定。参见，例如，Bertolini等人,J Med Chem.[药物化学杂志]1997,40,2011-2016；Shan等人,J Pharm Sci.[药物科学杂志]1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev Res.[药物开发研究]1995,34,220-230；Bodor,Adv Drug Res.[药物研究进展]1984,13,224-331；Bundgaard,Design of Prodrugs[前药的设计](Elsevier Press[爱思唯尔出版社],1985)；以及Larsen,Design and Application ofProdrugs,Drug Design and Development[前药的设计和应用，药物设计和开发](Krogsgaard-Larsen等人编辑,Harwood Academic Publishers[哈伍德学术出版社],1991)。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指本文提供的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用至患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术，这些技术包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将本文提供的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括本文提供的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本文提供的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本文提供的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在本文提供的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Genaro编辑,MackPublishing Co.[马克出版公司],1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州)，将其通过援引并入本文。
如本文所用，术语“稳定剂”是指能够化学上抑制或阻止本文披露的化合物的降解的聚合物。将稳定剂添加至化合物的配制品中用来改善化合物的化学和物理稳定性。
如本文所用，术语“片剂”表示可通过将药物或其药学上可接受的盐与合适的赋形剂(例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和/或表面活性剂)通过常规压片工艺压制来生产的可口服施用的单剂量固体剂型。可使用常规造粒方法例如湿法或干法造粒与任选粉碎颗粒、随后压制和任选包衣生产片剂。片剂也可以通过喷雾干燥来生产。
如本文所用，术语“胶囊”是指固体剂型，其中药物封装在硬或软可溶容器或“壳”中。容器或壳可由明胶、淀粉和/或其他合适的物质形成。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足够提供期望的生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少或减轻，或任何其他期望的生物学系统变化。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。
如本文所用，“组合”、“治疗组合”、“药物组合”、或“组合产物”是指组合施用的非固定的组合或成套试剂盒，其中在时间间隔内，可以同时或分开地独立施用两种或更多种治疗剂，尤其是其中这些时间间隔允许组合伙伴物显示协作的，例如协同的效应。
术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂两者，其中“抑制剂”是指降低、预防、灭活、脱敏或下调HBV组装以及其他HBV核心蛋白功能的化合物，这些功能是HBV复制或感染颗粒生成所必需的。
如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常衣壳组装(例如，在成熟期间)或正常衣壳拆卸(例如，在感染期间)或扰动衣壳稳定性从而诱导异常的衣壳形态和功能的化合物。在一个实施例中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装或拆卸，从而诱导异常的衣壳形态。在另一个实施例中，衣壳组装调节剂与主要的衣壳组装蛋白(CA)相互作用(例如在活性位点与其结合，在变构位点与其结合，修改和/或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆卸。在又另一个实施例中，衣壳组装调节剂引起CA的结构或功能(例如，CA组装、拆卸、与底物结合、折叠成合适构象等的能力)的扰动，这减弱了病毒感染性和/或对病毒是致命的。
如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”被定义为向患者应用或施用治疗剂，即本披露的化合物(单独地或与另一种药剂组合)，或向来自患者的分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，该患者患有HBV感染、有HBV感染的症状或具有患上HBV感染的可能性，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响HBV感染、HBV感染的症状或患上HBV感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，此类治疗可以具体定制或修改。
如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果没有发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了该障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜以及宠物，如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠科哺乳动物。优选地，该患者、受试者或个体是人。
在根椐本披露的治疗方法中，根据本披露的有效量的药剂被施用至患有或诊断为具有这样的疾病、障碍或者病症的受试者。“有效量”意指在需要这样的治疗的患者中对于指定的疾病、障碍或者病症通常足以引起所需的治疗或者预防益处的量或者剂量。本披露化合物的有效量或者剂量可以通过常规方法确定，如建模、剂量升级研究或者临床试验，并且考虑常规因素，例如施用或者药物递送的模式或者途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或者病症的严重程度和过程，受试者的先前或者正在进行的治疗，受试者的健康状况和对药物的响应，和治疗医师的判断。剂量实例在从约0.001至约200mg化合物/kg受试者体重/天的范围内，优选约0.05至100mg/kg/天，或者约1至35mg/kg/天，以单个的或者分开的剂量单位(例如，BID、TID、QID)施用。对于70-kg的人，适合剂量的示例性范围从约0.05至约7g/天、或者约0.2至约2.5g/天。
化合物的剂量的实例为约1mg至约2,500mg。在一些实施例中，本文所述的组合物中使用的本披露的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施例中，如本文所述的第二化合物(即，用于HBV治疗的另一种药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg及其任何和所有全部或部分增量。
一旦患者的疾病、障碍或者病症出现改善，可调整剂量，用于预防性或维持性治疗。例如，随着症状变化，施用的剂量或频率或两者可以减少至维持所需的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已经被减轻到适当的水平，治疗可以停止。然而，在有任何症状复发时，患者可能需要长期的间歇治疗。
可以根据披露的方法进行治疗的HBV感染包括HBV基因型A、B、C、和/或D感染。然而，在实施例中，披露的方法可以治疗任何HBV基因型(“泛基因型(pan-genotypic)治疗”)。可以使用本领域已知的方法进行HBV基因分型，例如INNO-
HBV基因分型(Innogenetics N.V.公司，根特，比利时)。
为了帮助本申请书的读者，将说明书分隔为不同的段落或部分。这些分隔不应被视为一段或一部分的实质内容与另一段或另一部分的实质内容脱节。相反，本说明书涵盖了可以考虑的各个部分、段落和句子的所有组合。
本文引用的所有参考文献的每一相关披露内容均通过引用具体并入。以下实例是通过说明的方式而不是通过限制的方式提供的。
实例
现在将参考以下用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本披露方法的示例性化合物。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基将在有或没有合适的保护下通过反应方案而被携带以产生所需产物。可替代地，可能有必要或希望使用合适的基团代替最终所需的取代基，该合适的基团可通过反应方案被携带并适当地被所需的取代基代替。除非另有说明，否则变量如上文参考式(I)和式(Ia)所定义。反应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行，优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可以采用常规加热或微波加热来加热反应。反应也可以在高于溶剂的正常回流温度的密封压力容器中进行。
可使用本领域普通技术人员已知的方法将具有式(I)和式(Ia)的化合物转化为其相应盐。例如，在如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理具有式(I)的胺以提供相应的盐形式。可替代地，通过反相HPLC纯化条件，因此获得三氟乙酸或甲酸盐。从极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或从非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)中通过重结晶以结晶形式获得具有式(I)和式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
当根据本披露的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映异构体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映体存在。应当理解，所有此类异构体及其混合物都涵盖在本披露的范围内。
表示为“立体混合物”的化合物(意指两种或更多种立体异构体的混合物，并包括对映异构体、非对映异构体及其组合)通过SFC拆分进行分离。
通过特定形式的合成或通过拆分，化合物可以以单一形式获得，如单一对映异构体。化合物可以作为各种形式的混合物可替代地获得，如外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物。当获得对映异构体的外消旋和非外消旋混合物时，可使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法分离单一对映异构体，如手性色谱、重结晶、非对映异构体的盐形成、衍生为非对映异构体的加合物、生物转化、或酶转化。当获得区域异构体或者非对映异构体的混合物时，适用情况下，可以使用常规方法(如色谱法或者结晶法)对单个的异构体进行分离。
1.一般信息
化学名称
使用化学软件：ACD/ChemSketch生成化学名称，并且可以优选地遵循IUPAC规则。
用于LCMS方法的通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择检测器，“RT”室温，“BEH”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器。
LCMS方法
表5
(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
用于SFCMS方法的通用程序
使用分析型超临界流体色谱(SFC)系统来进行SFC测量，所述系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(MS)，来自柱的流被引至所述(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
分析性SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(BPR)。
SFC方法
表6
(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
NMR分析
1H NMR谱记录在1)Bruker DPX 400MHz光谱仪上，或2)Bruker Avance 400MHz光谱仪上，或c)Bruker Avance III 400MHz光谱仪上，或d)Bruker Avance 600MHz光谱仪上，或e)Bruker Avance NEO 400MHz光谱仪上，或f)Bruker model AVIII 400光谱仪上，g)ZKNJ BIXI-1 300MHz、Bruker Avance III 400MHz，或h)Bruker AVANCE Neo 400MHz。
除非另有说明，否则在环境温度下记录NMR谱。数据报告如下：在规模、积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sext＝六重峰、sept＝七重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于TMS(δ＝0ppm)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数J以赫兹(Hz)计。
MS分析
除非另外指明，质谱在Shimadzu LCMS-2020 MSD或Agilent 1200/G6110A MSD上通过在正模式下的电喷雾电离(ESI)获得。
2.缩写
表7
3.程序和化合物分析
3.1.6元环的合成
3.1.1.中间体的合成
3.1.1.1.中间体I3的合成
中间体I1
[(1S)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]氨基甲酸苄酯
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将[(2S)-1-氨基-1-硫烷基亚基丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯(3.36g，12.1mmol，86％纯度)溶解在EtOH(135mL)中。添加甲酸肼(4.36g，72.7mmol)和HgCl2(4.28g，15.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物在EtOAc(200mL)中稀释，用NaHCO3(饱和水溶液)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将合并的水层用EtOAc(5x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将该部分与先前获得的残余物合并。将残余物溶解在EtOH(135mL)中并在80℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至90:10)纯化，以得到呈白色固体的中间体I1(1.82g，58％)。
中间体I2
{(1S)-1-[1-(二甲基氨磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙基}氨基甲酸苄酯
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将中间体I1(2.10g，8.08mmol，95％纯度)溶解在DMF(53mL)中。添加K2CO3(3.35g，24.3mmol)和二甲基氨磺酰氯(1.04mL，9.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并用H2O(50mL)稀释。用EtOAc(3x100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至90:10)纯化，以得到中间体I2(1.42g，47％，94％纯度)。
中间体I3
3-[(1S)-1-氨基乙基]-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-磺酰胺
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将中间体I2(1.42g，3.76mmol，94％纯度)溶解在MeOH(40mL)中。在氩气下吹扫混合物并添加Pd/C(10％纯度，142mg，0.13mmol)。将反应混合物用H2吹扫(3次)并在室温下搅拌18h。将反应混合物在
上过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到中间体I3(830mg)，将其原样用于下一步骤。
3.1.1.2.中间体I5的合成
中间体I4
5-(3,4-二氯苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将6,7-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3,5(4H)二甲酸5-叔丁基-3-乙酯(17.8g，60.4mmol)和TFA(46.2mL，604mmol)在DCM(500mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物溶解在DCM中。将溶液冷却至0℃。添加Et3N(33.6mL，242mmol)，随后添加3,4-二氯苯甲酰氯(13.3g，63.4mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用水(300mL)淬灭。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从90:10至0:100)纯化，以得到呈白色固体的中间体I4(16.2g，73％)。
中间体I5
2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将中间体I4(4.00g，10.9mmol)，Cs2CO3(5.31g，16.3mmol)，和3-(boc-氨基)丙基溴(2.56g，11.4mmol)在MeCN(150mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物进行过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从90:10至0:100)纯化，以得到呈透明油状物的中间体I5(3.0g，54％)。
3.1.1.3.中间体I6的合成
2-(2-溴乙基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙酯
将6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-叔丁基3-乙酯(1.25g，4.23mmol)，1,2-二溴乙烷(4.02g，21.2mmol)和K2CO3(1.76g，12.7mmol)在MeCN(125mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物趁热经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc，梯度从95:5至0:100)纯化，以得到呈透明油状物的中间体I6(1.7g，60％)。
3.1.1.4.中间体I8的合成
中间体I7
(6R)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
向(6R)-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙酯(4.52g，14.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl(在1,4-二噁烷中4N，36.5mL，146mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h并浓缩至干燥。将残余物稀释在DCM(150mL)中并添加Et3N(9.16mL，65.7mmol)。将溶液冷却至0℃并逐滴添加3,4-二氯苯甲酰氯(3.21g，15.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌2h，并用DCM(750mL)稀释。将有机相用水(2x500mL)、NaHCO3(饱和水溶液，500mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到中间体I7(4.63g，83％)。
中间体I8
(6R)-2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
向中间体I7(4.85g，12.1mmol)在MeCN(180mL)和DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.92g，18.2mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯(3.48g，14.5mmol)在MeCN(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3天并用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释。将各层分离。用EtOAc(2x100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，环己烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从95:5至50:50)纯化，以得到中间体I8(3.30g，52％)。
3.1.1.5.中间体I9的合成
(6R)-2-(2-溴乙基)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
向中间体I7(4.00g，10.5mmol)在DMF(60mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.82g，20.9mmol)和1,2-二溴乙烷(4.51mL，52.3mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h，并用H2O(50mL)稀释。用EtOAc(3x70mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(3x60mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc，梯度从9:1至1:1)纯化，以得到呈白色泡沫的中间体I9(2.90g，55％)。
3.1.1.6.中间体I60的合成
在-78℃下在氮气氛下向4-溴-3-氯苯甲酸(3.00g，12.7mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加氯化锂(1.62g，38.2mmol)和在四氢呋喃中的2M异丙基氯化镁(20mL，40mmol)。在-78℃下搅拌10分钟后，将混合物加温至0℃并在该温度下搅拌1小时。然后添加N,N-二甲基甲酰胺(4.69g，64.2mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将水层用1N盐酸盐水溶液酸化至pH＝3。将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I57(1.9g，73％产率，90％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),10.38(s,1H),8.04-7.96(m,3H)。
向中间体I57(1.00g，4.88mmol，90％纯度)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加在矿物油中的60％wt.氢化钠(215mg，5.38mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，添加碘甲烷(760mg，5.35mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入1N盐酸水溶液(5mL)中，并用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I58(880mg，82％产率，90％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.06-7.98(m,3H),3.91(s,3H)。
在-78℃下向中间体I58(250mg，1.13mmol，90％纯度)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(920mg，5.71mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I59(170mg，61％产率，90％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.09(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.76-7.74(m,1H),6.97(t,J＝54.8Hz,1H),3.96(s,3H)。
向中间体I59(170mg，0.694mmol，90％纯度)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加在水(1.5mL)中的氢氧化锂水合物(45mg，1.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以得到残余物。将残余物用水(10mL)稀释并将所得混合物用1N盐酸盐水溶液酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩以得到呈白色固体的中间体I60(150mg，94％产率，90％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.28(t,J＝53.6Hz,1H)。
3.1.1.7.中间体I64的合成
向4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(2.00g，10.8mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.78g，32.5mmol)在四氯化碳(90mL)中的溶液中添加2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(450mg，2.74mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并将滤液用水(10mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物，将其用正己烷(10mL)研磨以得到呈白色固体的中间体I61(3.12g，80％产率，95％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),7.70(d,J＝11.2Hz,1H),7.54(s,1H),3.93(s,3H)。
在室温下向中间体I61(3.12g，8.66mmol，95％纯度)在丙酮(100mL)和水(20mL)中的溶液中添加硝酸银(I)(2.94g，17.3mmol)。在氮气气氛下将混合物回流1.5小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩以除去有机溶剂。将水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到呈黄色油状物的中间体I62(1.7g，94％产率，95％纯度(来自1HNMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H)。
在-78℃下向中间体I62(300mg，1.44mmol，95％纯度)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(1.157g，7.175mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体II63(270mg，81％产率，95％纯度(来自1H NMR))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.13(d,J＝11.2Hz,1H),7.57(d,J＝11.2Hz,1H),7.01(t,J＝72.8Hz,1H),4.00(s,3H)。
向中间体I63(270mg，1.16mmol，95％纯度)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加在水(1.5mL)中的氢氧化锂水合物(75mg，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以得到残余物。将残余物用水(10mL)稀释并将所得混合物用1N盐酸盐水溶液酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩以得到呈白色固体的中间体I64(220mg，87％产率，95％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.18-8.17(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝54.0Hz,1H)。
3.1.1.8.中间体I69的合成
将3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(2.00g，8.70mmol)、氰化锌(1.64g，14.0mmol)和四(三苯基膦)钯(1.0g，0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在100℃下在氮气下搅拌16小时。将该混合物进行过滤，并且将滤液在减压下浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，以得到呈白色固体的中间体I65(1.4g，92％产率，90％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.61(s,3H)。
向中间体I65(500mg，2.86mmol)在四氯甲烷(8mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.27g，7.14mmol)和过氧化苯甲酰(75％，28mg，0.086mmol)。然后将混合物在85℃下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(20mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈黄色固体的粗中间体I66(900mg，95％产率，80％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),3.98(s,3H)。
向中间体I66(500mg，1.50mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中添加硝酸银(765mg，4.50mmol)在水(3mL)中的溶液。然后将混合物在80℃下搅拌6小时。将混合物过滤并将滤液用水(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至5:1)纯化，以得到呈白色固体的中间体I67(130mg，46％产率，90％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.40(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(s,3H)。
在0℃下向中间体I67(130mg，0.69mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加(二乙氨基)三氟化硫(222mg，1.38mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌15min。将反应混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(10mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I68(140mg，97％产率，90％纯度(来自1HNMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(t,J＝54.0Hz,1H),3.99(s,3H)。
向中间体I68(140mg，0.66mmol)在四氢呋喃/水(2:1，3mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(34mg，0.80mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用水(5mL)稀释并用1N盐酸酸化至pH＝2。将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈淡黄色固体的中间体I69(100mg，76.6％产率，95％纯度(来自1H NMR))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(brs,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝54.0Hz,1H)。
3.1.1.9.中间体I71的合成
将(二乙氨基)三氟化硫(532mg，3.30mmol)添加到3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(300mg，1.65mmol)在二氯甲烷(7mL)中的冰冷却的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)淬灭，并用二氯甲烷(10mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I70(300mg，89％产率，90％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝10.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(t,J＝54.4Hz,1H),3.95(s,3H)。
向中间体I70(100mg，0.49mmol)在四氢呋喃/水(2:1，3mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(23mg，0.54mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物用水(5mL)稀释并用0.5N盐酸酸化至pH＝4。然后将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈淡黄色固体的中间体I71(84mg，90％产率，95％纯度(来自1H NMR))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(brs,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.29(t,J＝54.0Hz,1H)。
3.1.1.10.中间体I76的合成
向3,6-二氯吡啶甲酸(9.5g，49.5mmol)在乙酸(19mL)中的溶液中添加在乙酸中的33％溴化氢(19mL)。将混合物加热至110℃，并在110℃下搅拌1小时。在添加另外的在乙酸中的33％溴化氢(10mL)后，将混合物在110℃下搅拌另外的2小时。添加另外的在乙酸中的33％溴化氢(10mL)，并且然后将混合物在110℃下搅拌另外的2小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水(100mL)中。通过过滤收集白色固体，用水(10mL)洗涤两次并在减压下干燥，以得到中间体I72(6.46g，90％纯度(来自1H NMR)，50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.15(br s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H)。
在-60℃下在氮气气氛下向中间体I72(2g，90％纯度，7.61mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中缓慢添加在甲苯中的1.5M二异丁基氢化铝(13mL，19.5mmol)。在-60℃下搅拌3小时后，将反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I73(1.52g，90％纯度(来自1H NMR)，82％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H)。
在-78℃下向中间体I73(1.52g，90％纯度，6.21mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加二乙氨基三氟化硫(5.6g，34.7mmol)。在室温下搅拌3小时后，将混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I74(1.45g，90％纯度(来自1H NMR)，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(t,J＝53.6Hz,1H)。
将中间体I74(1.5g，90％纯度，5.57mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(546mg，0.746mmol)和三乙胺(1.26g，12.5mmol)在甲醇(6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在90℃下在一氧化碳气氛下(0.5Mpa)搅拌5小时。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，以得到呈浅黄色固体的中间体I75(1.1g，90％纯度(来自1H NMR)，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(t,J＝53.6Hz,1H),4.03(s,3H)。
在室温下向中间体I75(200mg，0.85mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中添加5M氢氧化锂水溶液(0.5mL，2.5mmol)。在30℃下搅拌过夜后，将反应混合物用水(10mL)稀释，用1M盐酸盐水溶液酸化至pH约3，并且然后用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈白色固体的中间体I76(180mg，95％纯度(来自1H NMR)，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(t,J＝53.6Hz,1H)。
3.1.1.11.中间体I79的合成
在-10℃下向甲醇钠(在甲醇中25％)(20mL，87.5mmol)在甲醇(17mL)的溶液中使用注射器驱动器在1小时过程中(0.3mL/min)添加3-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(4.20g，21.9mmol)和2-叠氮乙酸甲酯(8.5mL，87.5mmol)在甲醇(4.2mL)中的溶液。将反应混合物在保持在低于5℃的温度下搅拌5小时。向反应混合物中添加入冰水并搅拌10分钟，使反应达到室温。将沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥，以得到呈白色固体的(Z)-2-叠氮基-3-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯I77(1.90g，产率30％)。
反应分9批进行，每一批都按照下一个程序进行：将(Z)-2-叠氮基-3-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯I77(210mg，0.726mmol)在间二甲苯(6mL)中的溶液在160℃下预热热板搅拌1小时。将9种反应混合物合并，并与水(3x300mL)共蒸发。将残余物通过柱(环己烷/EtOAc，从90/10至50/50)纯化。所得产物在EtOAc和环己烷的混合物中研磨。将沉淀物过滤，以提供呈白色固体的5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯I78(1.20g,产率70％)。
向5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯I78(1.20g，4.60mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(551mg，13.8mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌46小时。将反应混合物用DCM(100mL)和水(50mL)稀释，并且分离各层。将水层用HCl的水溶液(1N)酸化，然后用DCM(3x100mL)和MeOH(几滴)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥，以获得呈白色粉末的5-氟-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸I79(1.05g，产率92％)。
3.1.1.12.中间体I85的合成
向4-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(2.27g，8.34mmol)在DCM(32mL)和乙腈(18mL)中的溶液中添加DMAP(1.33g，10.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.58g，11.8mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。将混合物用DCM(120mL)和H2O(50mL)稀释。将各层分离并将有机层用H2O(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(环己烷/EtOAc，从100/0至90/10)纯化，以提供呈无色油状物的4-溴-5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯I80(2.66g，产率86％)。
将I80(2.66g，7.15mmol)溶解在1,4-二噁烷(53mL)和水(10mL)的混合物中。将混合物在剧烈搅拌下用氩气脱气20分钟，然后S-Phos配体(293mg，0.715mmol)、碳酸钾(2.96g，21.4mmol)和乙烯三氟硼酸钾(1.92g，14.3mmol)。将烧瓶用真空/氩气吹扫3次，然后添加乙酸钯(0.080g，0.357mmol)。将烧瓶再次用真空/氩气吹扫3次，然后在75℃下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(350mL)稀释，然后用H2O(2x70mL)、盐水(2x70mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩，以得到5-氟-4-乙烯基-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯I81(2.55g粗品，将其原样用于下一步骤)。
向I81(1.00g，3.13mmol)在丙酮(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加四氧化锇(0.313g，0.094mmol)和高碘酸钠(3.35g，15.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物用水和丙酮稀释，将悬浮液在烧结玻璃过滤器上过滤并用丙酮洗涤残余物。将滤液真空浓缩以除去大部分丙酮。将所得溶液用EtOAc(200mL)稀释，将各层分离并将水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品通过快速色谱法(环己烷/EtOAc，从100/0至95/5)纯化，以得到呈白色粉末的5-氟-4-甲酰基-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯I82(623mg，产率62％)。
在微波反应小瓶中，将I82(0.414g，1.29mmol)溶解在DCM(5.8mL)中。将溶液冷却至0℃，然后逐滴添加DAST(0.51mL，3.87mmol)。使反应混合物在15分钟内达到室温，将小瓶密封，然后在50℃下搅拌2.5小时并在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，然后通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，出现剧烈鼓泡。用DCM(3x15mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(环己烷/EtOAc，从100/0至95/5)纯化，以提供呈黄色油状物的4-(二氟甲基)-5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯I83(394mg，84％)。
向I83(597mg，1.74mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加HCl(6.52mL，在二噁烷中1M，26.1mmol)。将反应在室温下搅拌20h。LCMS转化不完全。将溶液加热至40℃持续6h。LCMS仍然表明转化不完全。将反应混合物真空浓缩，然后稀释在DCM(7mL)中，并添加B(3.00mL，12mmol)并将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，然后将残余物与DCM(2x20mL)共蒸发，以提供呈米色粉末的4-(二氟甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯I84(425mg，产率99％)。
向I84(425mg，1.75mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加NaOH(210mg，5.24mmol)在水(2mL)中的溶液。将溶液在室温下搅拌18小时。将混合物用H2O(60mL)稀释，然后用DCM(2x30mL)和EtOAc(30mL)洗涤。用1M HCl水溶液将水层酸化至pH约1，然后用DCM(2x100mL)、带几滴MeOH的DCM(50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在DCM:MeOH和酸性水中；搅拌后水层变成粉红色。分离各层并将有机层用水(3x20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到第一级分。
将水层用DCM/MeOH 9:1(3x100mL)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供第二级分。将两个级分合并，并通过反相快速色谱法(C18_IR_50_F0025，水/ACN，从98/2至0/100，50min)纯化，以提供呈米色粉末的4-(二氟甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸I85(239mg，产率58％)。
3.1.1.12.中间体I90的合成
在-78℃下向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(50g，98％纯度，246mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中逐滴添加1.0M在四氢呋喃中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液(250mL，250mmol)。在-78℃下搅拌30min后，在-78℃下逐滴添加在四氢呋喃(200mL)中的草酸二乙酯(39.5g，270mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水(200mL)淬灭，并用1M盐酸盐水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，以得到呈黄色油状物的3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(78.4g，90％纯度(来自1H NMR)，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)15.35(br s,1H),4.45(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(t,J＝6.0Hz,2H),1.47(s,9H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H)。
在0℃下向3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(78.4g，90％纯度，236mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中添加在水中的85％水合肼(34g，577mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中。将混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(1500mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液减压浓缩，以得到呈黄色固体的1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-(叔丁基)3-乙酯(74.9g，90％纯度(来自1HNMR)，97％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.68(br s,0.3H),13.29(br s,0.7H),4.50(s,2H),4.34-4.19(m,2H),3.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.68(s,2H),1.42(s,9H),1.31(t,J＝6.4Hz,3H)。
向中间体1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-(叔丁基)3-乙酯(500mg，1.524mmol，90％纯度)在乙腈(10mL)中的溶液中添加(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯(415mg，1.61mmol)和碳酸铯(745mg，2.29mmol)。将混合物在30℃下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液减压浓缩以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I86(320mg，42％产率，95％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,5H),5.28(s,1H),5.08(s,2H),4.67-4.64(m,2H),4.53(s,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.75-3.56(m,4H),2.73-2.71(m,2H),1.49(s,9H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
向中间体I86(320mg，95％纯度，0.643mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加10％wt.钯炭(40mg)。将混合物加热至50℃并在氢气气球中搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤并将滤液真空浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I87(200mg，83％产率，90％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.52min，C16H26N4O4的计算质量338.2，m/z实测值339.1[M+H]+。
向中间体I87(150mg，0.399mmol，90％纯度)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(20mg，0.144mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物浓缩以得到残余物，将其通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I88(100mg，81％产率，95％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.39min，C14H20N4O3的计算质量292.2，m/z实测值237.1[M+H-56]+。
向中间体I88(100mg，0.325mmol，95％纯度)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％，20mg，0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加4-甲氧基苄基氯(55mg，0.35mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I89(145mg，97％产率，90％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.62min，C22H28N4O4的计算质量412.2，m/z实测值357.1[M+H-56]+。
向中间体I89(145mg，0.316mmol，90％纯度)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中添加4MHCl/EtOAc(3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，以得到呈白色固体的中间体I90盐酸盐(100mg，86％产率，95％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.29min，C17H20N4O2的计算质量312.2，m/z实测值313.1[M+H]+。
3.1.1.13.中间体I92*R和I92*S的合成
在-70℃下向4-氧代-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，16.84mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，20mL)。将混合物在-70℃下搅拌0.5h。然后在-70℃下逐滴添加草酸二乙酯(3.20g，21.89mmol)。将混合物在10℃下搅拌1h。LCMS显示主要形成了所需产物。将混合物通过1N HCl(500mL)淬灭，并用EtOAc(5x300mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物I91(5.50g，粗品)，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)：C15H20F3NO6的计算质量367.1；m/z实测值，368.1[M+H]+。
向5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-氧代-2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯I91(5.50g，14.97mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(882mg，14.97mmol，85％纯度)。将混合物在10℃下搅拌1h。LCMS显示起始材料被消耗并且主要检测到所需产物。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(石油醚/EtOAc80/20至60/40)纯化，以得到呈黄色固体的标题外消旋物(4.05g，11.15mmol)，将其通过SFC拆分以得到两种单一对映体：(R*)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-叔丁基3-乙酯I92*R(1.40g，SFC上的峰1(OD-3S_5_5_40_3ML_T35.M；柱：Chiralcel OD-3，100×4.6mmI.D.,粒度3um；流动相：在CO2中的40％EtOH(0.05％DEA)；流速：3mL/min；波长：220nm)，保留时间＝1.002min)和(S*)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-叔丁基3-乙酯(1.80g，SFC上的峰2(OD-3S_5_5_40_3ML_T35.M；柱：Chiralcel OD-3，100×4.6mm I.D.,粒度3um；流动相：在CO2中的40％EtOH(0.05％DEA)；流速：3mL/min；波长：220nm)，保留时间＝1.163min)，为黄色固体。
3.1.1.14.中间体I99的合成
两批平行进行。向化合物3-氨基丙酸乙酯氯化氢(332g，2.17mol，2.00当量，HCl)在MeOH(1.50L)中的溶液中添加NaOAc(177g，2.17mol，2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。然后添加在DCM(2.00L)中的4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(180g，1.08mol，1.00当量)，随后添加HOAc(130g，2.17mol，123mL，2.00当量)。然后将混合物在25℃下搅拌12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应物(Rf＝0.30)被消耗并形成新的斑点(Rf＝0.50，0.60)。然后在0℃下分批添加NaBH3CN(102g，1.63mol，1.50当量)在MeOH(1.00L)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示起始材料(Rf＝0.50，0.60)被消耗并形成新的斑点(Rf＝0.40，0.10)。将两个批次合并用于进一步后处理。将混合物通过饱和NaHCO3溶液(2.00L)淬灭。将有机物分离并且经Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过SiO2柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1-10/1)纯化。获得呈浅黄色油状物的I93(420g，72.5％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.04-5.59(m,1H),4.28-4.03(m,4H),3.28(tdd,J＝3.1,7.9,11.2Hz,1H),2.97(dt,J＝3.8,6.3Hz,2H),2.61(dd,J＝4.8,16.1Hz,1H),2.52-2.38(m,3H),1.34-1.17(m,6H)
将化合物I93(420g，1.57mol，1.00当量)和Boc2O(342g，1.57mol，1.00当量)的溶液在70℃下搅拌12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示I93(Rf＝0.50)被消耗并形成新的斑点(Rf＝0.70，0.90)。将混合物通过SiO2柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0-20/1)纯化。获得呈浅黄色油状物的I94(450g，77.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.40-5.68(m,1H),4.38-4.06(m,5H),3.74-3.36(m,2H),3.09-2.78(m,1H),2.76-2.48(m,3H),1.47(br s,9H),1.27(dt,J＝4.0,7.0Hz,6H)
九批平行进行。在-70℃下向化合物I94(50.0g，126mmol，1.00当量)在THF(1.50L)中的溶液中一次性添加t-BuOK(1M，177mL，1.40当量)。将混合物在-70℃下搅拌1h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示化合物3(Rf＝0.50)被消耗并形成新的斑点(Rf＝0.60)。九批平行进行。在0℃下将混合物倒入1N HCl(500mL)中。将混合物用MBTE(800mL x 2)萃取。将有机物用盐水(500mL)洗涤并经Na2SO4干燥并浓缩。将化合物I95(400g，100％粗品)合并作为浅黄色油状物用于下一步骤，而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.99(s,1H),5.87-5.47(m,1H),4.75-4.42(m,1H),4.22-4.07(m,3H),3.69(br s,2H),2.68-2.45(m,2H),1.45-1.41(m,9H),1.28-1.23(m,3H)。
两批平行进行。将化合物I95(200g，572mmol，1.00当量)、TEA(86.9g，858mmol，119mL，1.50当量)和NH2NH2.H2O(241g，4.10mol，234mL，85.0％纯度，1.50当量)在EtOH(2.00L)中的混合物在70℃下搅拌12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示I95(Rf＝0.80)被消耗并形成新的斑点(Rf＝0.01)。将两个批次合并用于后处理。将反应浓缩以提供呈白色固体的I96(330g，100％粗品)，将其直接用于下一步骤。
将在DCM(2.00L)中的I96(144g，497mmol，1.00当量)、TEA(75.6g，746mmol，103mL，1.50当量)和Boc2O(130g，597mmol，137mL，1.20当量)在25℃下搅拌12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示化合物I96(Rf＝0.01)被消耗并形成新的斑点(Rf＝0.40)。HPLC(EW15208-75-P1A)显示反应完成。将混合物浓缩至约150mL并且将白色固体沉淀。添加MBTE(150mL)。将混合物在20℃下搅拌1h。将白色固体过滤以得到呈白色固体的化合物I97(120g，60.6％产率)。LCMS(EW15208-75-P1G3，R.T＝15.253min)显示区域异构体完全分离。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.17(br s,1H),6.46-5.89(m,1H),5.03-4.62(m,1H),4.50(br d,J＝15.9Hz,1H),3.95-3.62(m,1H),3.23-2.99(m,2H),1.53(s,9H),1.44(s,9H)
在0℃下向化合物1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰基氟化物(139g，462mmol，81.9mL，1.50当量)和化合物I97(120g，308mmol，1.00当量)和DMAP(1.88g，15.41mmol，0.05当量)在DCM(1.00L)中的混合物中添加DIPEA(119g，924mmol，161mL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌24h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示化合物I97(Rf＝0.20)几乎被消耗并形成新的斑点(Rf＝0.60，0.10)。将混合物用水(500mL)洗涤并浓缩。将残余物通过SiO2柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1-10/1)纯化。获得呈无色油状物的化合物I98(105g，50.2％产率)。
在高压釜容器中装入在EtOH(1.20L)和DMF(1.20L)中的化合物I98(105g，156mmol，1.00当量)、DPPP(6.45g，15.6mmol，0.10当量)、Pd(OAc)2(3.51g，15.64mmol，0.10当量)和TEA(31.6g，312mmol，43.5mL，2.00当量)。然后将混合物用氮气吹扫三次，并用一氧化碳吹扫三次。在CO(0.5MPa)下将混合物搅拌至90℃持续48h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)I98(Rf＝0.80)被消耗并形成新的斑点(Rf＝0.30，0.0)。将滤液浓缩。将残余物通过SiO2色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1)纯化，以得到呈黄色固体的I99(26.0g，34.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50-11.55(m,1H),5.94-5.47(m,1H),5.28-4.72(m,2H),4.51-4.15(m,3H),3.22-2.99(m,2H),1.52(s,9H),1.45-1.36(m,3H)。
3.1.1.15.中间体I101的合成
在氮气气氛下将4-(二氟甲氧基)苯乙酮(5g，26.86mmol)和3-5]和2-氨基乙-1-醇(4.8mL，80.58mmol)溶解在干MeOH(62.5mL)中。添加Ti(iPrO)4(10.2mL，34.92mmol)并将混合物在65℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并用冰浴进一步冷却。分批添加硼氢化钠(1.02g，26.86mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。通过添加水将反应淬灭并在室温下继续搅拌20min。将混合物用1N HCl酸化。将混合物通过硅藻土垫过滤并用水和EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解在水中并用NaHCO3中和。将混合物用Me-THF萃取，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供呈油状物的2-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)乙-1-醇I100(6.1g，产率98.214％)。
向2-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)乙-1-醇(6.1g，26.38mmol)和NaHCO3(8.8g，105.52mmol)在THF(60mL)和水(75mL)中的溶液中添加BOC-酸酐(15.8mL，在THF中1M，31.65mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。除去THF。将混合物用Me-THF萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从100/5至40/60)纯化以得到I101(6g，产率68％)。
3.1.1.16.中间体I103的合成
向2-吡啶甲醛(9mL，94.611mmol)在EtOH(150mL)中的溶液中添加乙醇胺(5.7mL，94.61mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。然后在0℃下分批添加硼氢化钠(3.6g，96.50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应用NaHCO3的饱和溶液(100mL)淬灭并在室温下搅拌30min。滤出形成的白色固体并蒸发滤液，以得到呈橙色油状物的粗2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙-1-醇I1O2(18.31g)，将其原样用于下一步骤。
将粗2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙-1-醇I102(1.44g，9.46mmol)溶解在THF(20mL)和水(26mL)中。然后添加NaHCO3(3.18g，37.84mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(5.7mL，2M，11.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。滤出形成的固体/盐并分离THF。将水层用EtOAc再萃取一次，并将有机层合并并在减压下蒸发。将粗品通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从100/0至0/100)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I103(21.7g，产率85％)。
3.1.1.17.中间体I106的合成
向I103(21.2g，28mmol)在干THF(510mL)中的溶液中添加(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(26g，28mmol)和三苯基膦(46.4g，168mmol)。将反应混合物在N2气氛下密封。然后添加DIAD(32.7mL，168mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，并将粗品重新溶解在DIPE中并添加饱和NaHCO3。将混合物搅拌15min。将所形成的固体滤出。将有机层分离并且在减压下蒸发。将棕色油状物通过柱色谱法(庚烷/(EtOH:EtOAc 10/30)，从100/0至0/100)纯化。将该残余物在DIPE中研磨。将悬浮液在室温下搅拌过夜。滤出固体并蒸发滤液以得到橙色油状物，(R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-(叔丁基)3-乙酯I104(75g，产率71％)，将其原样用于下一步骤。
向烧瓶中装入在干1,4-二噁烷(94mL)中的(R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-(叔丁基)3-乙酯I104(20g，15.2mmol)。添加HCl(40mL，在二噁烷中4M，158mmol)并将混合物在室温下搅拌3天。将混合物真空浓缩。将产物与二乙醚共蒸发并将所得淡黄色泡沫在二乙醚中研磨。将形成的淡黄色固体滤出并在真空中在45℃下干燥过夜，以提供(R)-6-甲基-2-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯HClI105(10.4g，52％纯度，产率82％)。将滤液蒸发并将残余物在醚中再次研磨。将沉淀物滤出以得到第二级分I105(米色固体)，(1.5g，52％纯度，产率11％)，将其在45℃下在真空中干燥过夜。将粗级分原样用于下一步骤。
在压力管中装入在甲苯(24mL)中的I105(10.4g，13mmol)。添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)(7.22g，51.8mmol)并将小瓶封闭在N2气氛中。将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却并真空浓缩。将产物在柱色谱(DCM/[MeOH/NH3 7M]，从100/0至90/10)上纯化，以得到呈黄色油状物的(R)-3-甲基-9-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮I106(5g，产率定量)，其在室温下静置后固化。
3.1.1.18.中间体I109的合成
在冰浴中在30min内将MsCl(99.8g，871mmol)添加逐滴到3-丁炔-2-醇(50.4g，719mmol)、三乙胺(108g，1075mmol)、DCM(504mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用洗涤水(500mL)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈浅色油状物的2-(丁-3-炔-2-基氨基)乙-1-醇I107，将其原样用于下一步骤。
将在THF(750mL)中的I107(112g，753mmol)、2-氨基乙-1-醇(115g，1882mmol)在周末回流。将反应混合物真空浓缩并添加NaHCO3饱和水溶液(300mL)并将混合物用Et2O(3x300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从90/10至0/100)纯化，以提供呈透明油状物的2-(丁-3-炔-2-基氨基)乙-1-醇I108(37g,产率43％)。
将Et3N(59mL，426mmol)添加到2-(丁-3-炔-2-基氨基)乙-1-醇I108(37g，328mmol)和二碳酸二叔丁酯(86g，393mmol)在DCM(500mL)中的溶液中并搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH，从100/0至80/20)纯化，以提供丁-3-炔-2-基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯I109(53g，75％)。
3.1.1.18.中间体I111的合成
向(R)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-(叔丁基)3-乙酯(20g，64.7mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加HCl(81mL，在二噁烷中4M，323mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。一夜后，将反应混合物蒸发，并将残余物与二乙醚共蒸发两次。将残余物在二乙醚(200mL)中研磨并将沉淀物过滤并用二乙醚(2X50mL)洗涤并在真空烘箱中干燥3h，以得到呈黄色粉末的(R)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I110(18g，产率定量)，将其原样用于下一步骤。
向管中装入在DCM(20mL)中的(R)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸酯I110(1g，3.95mmol)和Et3N(1.6mL，11.8mmol)。添加4-氯-3-氰基苯甲酸(788mg，4.34mmol)并将小瓶加盖。逐滴添加氰基膦酸二乙酯(0.85mL，5.13mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。添加10mL NaHCO3半饱和水溶液。剧烈搅拌5分钟后，分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从100/0至0/100)纯化，以提供呈泡沫的(R)-5-(4-氯-3-氰基苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I111(836mg，产率57％)。
3.1.2.化合物的合成
3.1.2.1.化合物1的合成
中间体I10
2-(2-氨基乙基)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯·2TFA
将TFA(4.49mL，58.7mmol)添加到中间体I5(3.00g，5.87mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以得到中间体I10，将其原样用于下一步骤。
化合物1
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
将中间体I10溶解在EtOAc(150mL)中。将溶液用NaHCO3(饱和水溶液，150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物稀释在THF(5mL)和MeCN(1mL)中并添加TBD(245mg，1.76mmol)。将反应混合物在Biotage微波中在100℃下加热105min。将反应混合物冷却至室温并且在夜间形成沉淀物。滤出白色晶体，用MeCN洗涤并在50℃下真空干燥，以得到化合物1(872mg，41％(在2步内))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,101℃)δppm 7.78(br s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.66(s,2H),4.17-4.23(m,2H),3.64-3.82(m,2H),3.55-3.62(m,2H),2.74(t,J＝5.9Hz,2H)；LCMS(方法B)：Rt＝1.53min，C16H14Cl2N4O2的m/z计算值364.0，实测值365[M+H]+。
3.1.2.2.化合物2的合成
中间体I11
2-{2-[(丙烷-2-基)氨基]乙基}-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙酯
将中间体I6(0.70g，1.74mmol)、异丙胺(1.03g，17.4mmol)、K2CO3(481mg，3.48mmol)和NaI(26.1mg，0.17mmol)在MeCN(115mL)中的混合物在回流下搅拌6h。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH/NH3水溶液，在MeOH中7M)，75/25/2)，梯度从30:70至0:100)纯化，以得到呈棕色油状物的中间体I11(105mg，16％)。
中间体I12
10-氧代-9-(丙烷-2-基)-3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
将中间体I11(105mg，0.276mmol)和TBD(11.5mg，82.8μmol)在THF(2mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc，梯度从80:20至0:100)纯化，以得到中间体I12(82mg，89％)。
化合物2
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-(丙烷-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
将TFA(0.19mL，2.45mmol)添加到中间体I12(82mg，0.24mmol)在DCM(30mL)中的溶液中并将反应混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(30mL)中。添加DIPEA(0.169mL，0.98mmol)，随后添加3,4-二氯苯甲酰氯(51.4mg，0.245mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并使混合物进行快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从70:30至0:100)，以提供化合物2(82mg，82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,101℃)δppm 7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.61-4.72(m,3H),4.21-4.27(m,2H),3.67-3.77(m,2H),3.61-3.66(m,2H),2.73(t,J＝5.9Hz,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(方法D)：Rt＝1.85min，C19H20Cl2N4O2的m/z计算值406.1，实测值407.2[M+H]+；m.p 190℃。
3.1.2.3.化合物3的合成
9-苄基-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
在室温下向化合物1(125mg，0.34mmol)在无水DMF(4.1mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％分散体，20.5mg，0.51mmol)。将反应混合物搅拌15min并添加苄基溴(44.8μL，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外的2h。将反应用水淬灭并用MeOH稀释。在减压下蒸发溶剂。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至90:10)纯化，以得到呈玻璃状白色固体的化合物3(145mg，93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δppm 7.67-7.71(m,2H),7.43(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.24-7.37(m,5H),4.71(br s,2H),4.64(s,2H),4.25-4.29(m,2H),3.63-3.82(m,4H),2.74(t,J＝5.8Hz,2H)LCMS(方法C)：Rt＝1.05min，C23H20Cl2N4O2的m/z计算值454.0，实测值455.3[M+H]+。
3.1.2.4.化合物4的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物3的合成报道的程序获得化合物4。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化，以得到化合物4(153mg，95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,101℃)δppm 7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),6.85-6.93(m,2H),4.70(s,2H),4.57(s,2H),4.21-4.27(m,2H),3.74(s,3H),3.69-3.73(m,2H),3.61-3.67(m,2H),2.74(t,J＝5.8Hz,2H)；LCMS(方法B)：Rt＝1.98min，C24H22Cl2N4O3的m/z计算值484.0，实测值485.1[M+H]+。
3.1.2.5.化合物5的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[1-(吡啶-4-基)乙基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
将中间体I10(1.06g，1.66mmol)和4-乙酰吡啶(605mg，4.99mmol)溶解在MeOH(20mL)中。将混合物在室温下搅拌并在5天内每天两次分批添加氰基硼氢化钠(1.10g，16.6mmol)。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，并用Na2CO3(水溶液)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化。在微波管中将残余物溶解在THF(2mL)中。添加TBD(69.5mg，0.50mmol)并将反应混合物在100℃下在周末加热。将混合物在减压下浓缩并将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化。将残余物在50℃下真空干燥过夜，以得到呈白色固体的化合物5(18.2mg，2.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,101℃)δppm 8.51-8.54(m,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.30-7.33(m,2H),5.73(q,J＝7.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.18-4.32(m,2H),3.65-3.79(m,3H),3.36-3.44(m,1H),2.74(t,J＝5.8Hz,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(方法D)：Rt＝1.73min，C23H21Cl2N5O2的m/z计算值469.1，实测值470.2[M+H]+。
3.1.2.6.化合物6的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物3的合成报道的程序获得化合物6。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化。通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：NH4HCO3(在水中0.25％)/MeCN)进行第二次纯化，以得到呈白色固体的化合物6(59mg，37％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6,83℃)δppm 7.66-7.70(m,2H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.90(br d,J＝7.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),4.59-4.74(m,4H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(br t,J＝6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.57-3.83(m,2H),2.75(br t,J＝5.5Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt＝1.01min，C23H21Cl2N5O3的m/z计算值485.1，实测值486.2[M+H]+。
3.1.2.7.化合物7的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物3的合成报道的程序获得化合物7。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化。通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：NH4HCO3(在水中0.25％)/MeCN)进行第二次纯化，以得到呈白色固体的化合物7(99mg，产率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δppm 7.73(d,J＝3.3Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.63(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.95(s,2H),4.69(br s,2H),4.28-4.36(m,2H),3.84-3.89(m,2H),3.63-3.80(m,2H),2.75(t,J＝5.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt＝0.88min，C20H17Cl2N5O2S的m/z计算值461.0，实测值462.2[M+H]+。
3.1.2.8.化合物8的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
向化合物1(208mg，0.57mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加NaH(在矿物油中的60％分散体，34.2mg，0.85mmol)并将反应混合物在室温下搅拌15min。添加3-(溴甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(194mg，0.63mmol)并将反应混合物搅拌另外的2h。将反应用MeOH(1mL)淬灭并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化。将产物溶解在DCM(10mL)中并且添加TFA(0.44mL，5.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化，以得到呈浅黄色树脂的化合物8(41mg，15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,101℃)δppm 10.75(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),6.93-6.98(m,1H),4.79(s,2H),4.74(s,2H),4.13-4.18(m,2H),3.66-3.80(m,2H),3.59-3.65(m,2H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H)；LCMS(方法B)：Rt＝1.91min，C25H21Cl2N5O2的m/z计算值493.1，实测值494.1[M+H]+。
3.1.2.9.化合物9的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(1H-吲哚-4-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物3的合成报道的程序获得化合物9。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DMC/MeOH，梯度从100:0至90:10)纯化。通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：NH4HCO3(在水中的0.25％)/MeCN)进行第二次纯化。将该残余物在DIPE中研磨。通过过滤收集固体，以得到呈淡灰色固体的化合物9(109mg，64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δppm 10.96(s,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝2.8Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),6.48(br s,1H),4.90(s,2H),4.66-4.83(m,2H),4.12-4.21(m,2H),3.64-3.86(m,2H),3.56-3.62(m,2H),2.74(t,J＝5.7Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt＝0.97min，C25H21Cl2N5O2的m/z计算值493.1，实测值494.3[M+H]+。
3.1.2.10.化合物10的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物3的合成报道的程序获得化合物10。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化，以得到呈白色泡沫的化合物10(147mg，85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δppm 7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),7.11-7.16(m,2H),7.09(t,J＝74.2Hz,1H),4.66-4.78(m,2H),4.63(s,2H),4.24-4.30(m,2H),3.66-3.84(m,4H),2.74(t,J＝5.7Hz,2H)。
3.1.2.11.化合物11的合成
中间体I13
(6R)-2-(2-氨基乙基)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
在室温下将HCl(在1,4-二噁烷中4N，24.8mL，99.0mmol)逐滴添加到中间体I8(3.47g，6.60mmol)在DCM(60mL)中的溶液中并将反应混合物搅拌2h。将混合物浓缩至干燥并与DCM(2x40mL)共蒸发，以得到呈白色固体的中间体I13，将其原样用于下一步骤。
中间体I14(C251)
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
在0℃下向中间体I13在DCE(110mL)中的溶液中添加AlMe3(在甲苯中2M，9.91mL，19.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并在80℃下再搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(50mL)稀释。分批添加Na2SO4·10H2O(～10g)。将混合物搅拌5分钟并添加无水Na2SO4。将悬浮液过滤并用DCM(50mL)洗涤。将滤液用NaHCO3(饱和水溶液，150mL)、HCl(1M，水溶液，150mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下进行浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到呈白色固体的中间体I14(2.20g，85％，2步内)。
化合物11
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
在0℃下向中间体I14(350mg，0.92mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，55.4mg，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后添加对甲氧基苄基溴(204mg，1.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(3x100mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至97:3)纯化。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并将溶液依次用H2O(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到化合物11(391mg，84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),5.10(br.s,1H),4.82-4.54(m,3H),4.39-4.22(m,3H),3.76(s,3H),3.68(t,J＝5.9Hz,2H),2.95(dd,J＝16.2,5.6Hz,1H),2.58(d,J＝16.2Hz,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝10.5min，C25H24Cl2N4O3的m/z计算值498，m/z实测值499[M+H]+。
3.1.2.12.化合物12的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物11的合成报道的程序获得化合物12。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至97:3)纯化。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并依次用H2O(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到化合物12(360mg，86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.19-7.12(m,2H),5.19-4.98(m,1H),4.80-4.59(m,3H),4.36-4.24(m,3H),3.72(t,J＝6.1Hz,2H),2.95(dd,J＝15.8,5.9Hz,1H),2.58(d,J＝15.8Hz,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝10.7min，C24H21Cl2FN4O2的m/z计算值486，m/z实测值487[M+H]+。
3.1.2.13.化合物13的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物11的合成报道的程序获得化合物13。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至97:3)纯化。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并依次用H2O(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到化合物13(375mg，80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(t,J＝74.0Hz,1H),5.08(br.s,1H),4.80-4.52(m,3H),4.38-4.23(m,3H),3.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.96(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.58(d,J＝15.6Hz,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝10.8min，C25H22Cl2F2N4O3的m/z计算值534，m/z实测值535[M+H]+。
3.1.2.14.化合物14的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物11的合成报道的程序获得化合物14。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至97:3)纯化。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中并将混合物依次用H2O(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到化合物14(385mg，80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(br.s,1H),4.87-4.52(m,3H),4.38-4.23(m,3H),3.75(t,J＝6.2Hz,2H),2.96(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.59(d,J＝16.0Hz,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝11.4min，C25H21Cl2F3N4O3的m/z计算值552，m/z实测值553[M+H]+。
3.1.2.15.化合物15的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(吡啶-2-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将NaH(在矿物油中60％，66.4mg，1.66mmol)添加到中间体I14(130mg，0.33mmol)在DMF(4mL)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌1h。添加2-氯甲基吡啶(109mg，0.66mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物与另一级分(0.05mmol)合并，并用H2O(40mL)稀释。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液，50mL)和盐水(3x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至90:10)纯化。通过反相快速柱色谱法(C-18，水/MeCN，梯度从75:25至25:75)进行第二次纯化，以得到呈白色固体的化合物15(90mg，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 8.52(ddd,J＝4.8,1.6,0.8Hz,1H),7.76(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(ddd,J＝8.0,5.2,0.8Hz,1H),5.05(br.s,1H),4.80-4.72(m,2H),4.63(br.s,1H),4.39-4.26(m,3H),3.90-3.80(m,2H),2.95(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.58(d,J＝16.0Hz,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝8.6min，C23H21Cl2N5O2的m/z计算值469，m/z实测值470[M+H]+。
3.1.2.16.化合物16的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(吡啶-3-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物15的合成报道的程序获得化合物16。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至90:10)纯化。将残余物与EtOAc(2x5mL)共蒸发，以得到呈白色固体的化合物16(163mg，85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.50(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.6,4.8,0.8Hz,1H),5.08(br.s,1H),4.73-4.64(m,3H),4.36-4.26(m,3H),3.81-3.71(m,2H),2.95(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),2.57(d,J＝15.6Hz,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝7.9min，C23H21Cl2N5O2的m/z计算值469，m/z实测值470[M+H]+。
3.2.1.17.化合物17的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(吡啶-4-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
将氰基硼氢化钠(134mg，2.02mmol)添加到中间体I13(440mg，0.67mmol)和4-吡啶甲醛(108mg，1.01mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加额外量的4-吡啶甲醛(108mg，1.01mmol)和氰基硼氢化钠(134mg，2.02mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在THF(3mL)中。添加DBU(0.50mL，3.37mmol)和TBD(28.1mg，0.20mmol)。将反应混合物在密封压力管中在100℃下搅拌2h，并将混合物在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化。将残余物溶解在MeOH(3mL)中。添加HCl(1M水溶液，1mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液在试样浓缩器中浓缩。将残余物溶解在DCM(2mL)中并将溶液用Na2CO3(水溶液)洗涤并经HM-Nisolute柱干燥。将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化，以得到化合物17(48mg，15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,101℃)δppm 8.48-8.54(m,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.27-7.32(m,2H),4.94-5.17(m,1H),4.67(s,2H),4.23-4.36(m,3H),3.73-3.78(m,2H),2.89-2.98(m,2H),2.57(d,J＝15.8Hz,1H),1.17(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(方法B)：Rt＝1.72min，C23H21Cl2N5O2的m/z计算值469.1，实测值470.1[M+H]+。
3.2.1.18.化合物18的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
向中间体I14(130mg，285μmol，83％纯度)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，12.5mg，0.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。向5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(52.3mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，12.5mg，0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，并添加到中间体I14和NaH在DMF中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用H2O(150mL)稀释并且用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和水溶液，3x150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc，梯度从80:20至50:50)纯化。通过反相快速柱色谱法(C-18，MeCN/H2O，梯度从1:9至1:1)进行第二次纯化。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)进一步纯化。将产物与EtOH共蒸发，并在50℃下真空干燥过夜，以得到化合物18(83.2mg，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),6.27(d,J＝1.8Hz,1H),5.08(br.s,1H),4.83-4.52(m,3H),4.38-4.21(m,3H),3.80(s,3H),3.74-3.69(m,2H),2.95(dd,J＝16.3,6.6Hz,1H),2.57(d,J＝16.3Hz,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝9.1min，C22H22Cl2N6O2的m/z计算值472，m/z实测值473[M+H]+。
3.2.1.19.化合物19的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物18的合成报道的程序获得化合物19。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/MeOH，梯度从99:1至92:8)纯化。将残余物在Et2O(3mL)中研磨并依次与EtOAc和EtOAc与EtOH的混合物(1:1，4x5mL)共蒸发，以得到化合物19(92mg，43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.15(d,J＝2.0Hz,1H),5.06(br.s,1H),4.63(br.s,1H),4.63-4.54(m,2H),4.32-4.22(m,3H),3.80(s,3H),3.75-3.71(m,2H),2.94(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H),2.57(d,J＝16.0Hz,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝9.1min，C22H22Cl2N6O2的m/z计算值472，m/z实测值473[M+H]+。
3.2.1.20.化合物20的合成
中间体I15
3-{[(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-10-氧代-1,3,4,7,8,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-9(2H)-基]甲基}-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
向中间体I14(185mg，0.49mmol)在DMF(9mL)中的溶液中添加NaH(60％在中矿物油，21.4mg，0.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。添加3-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(120mg，0.54mmol)在DMF(9mL)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加额外量的3-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(21.4mg，0.54mmol)并将反应混合物搅拌另外的3h。将反应混合物用H2O(45mL)稀释并用EtOAc(3x45mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液，3x45mL)和盐水(45mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物与另一级分(0.11mmol)合并，并通过快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/MeOH，梯度从99:1至92:8)纯化，以得到中间体I15(208mg，70％)。
化合物20
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(1H-吡唑-3-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将中间体I15(188mg，0.33mmol)溶解在HCl(在1,4-二噁烷中4N，9.13mL，36.5mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌15h，并用NaHCO3(饱和水溶液，9mL)淬灭。将水相用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，96:4)纯化。将残余物在Et2O(3mL)中研磨，与EtOAc(2x5mL)和EtOH(2x5mL)共蒸发并在真空下在55℃下干燥过夜，以提供呈白色固体的化合物20(60mg，39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 12.52(br.s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(br.s,1H),7.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.19(d,J＝1.6Hz,1H),5.07(br.s,1H),4.79-4.53(m,3H),4.37-4.21(m,3H),3.78-3.68(m,2H),2.95(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.57(d,J＝16.0Hz,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝8.8min，C21H20Cl2N6O2的m/z计算值458，m/z实测值459[M+H]+。
3.2.1.21.化合物21的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物15的合成报道的程序获得化合物21。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化。通过制备型HPLC(XBridge柱5μm OBD，30x150mm，40mL/min，H2O+0.1％HCOOH/MeOH：54/46)进行第二次纯化。将残余物吸收在EtOAc(30mL)和NaHCO3(饱和水溶液，30mL)的混合物中。将各层分离并将水相用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的化合物21(52mg，28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 8.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),5.06(br.s,1H),4.80-4.72(m,2H),4.60(br.s,1H),4.38-4.26(m,3H),3.87-3.77(m,2H),2.95(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.58(d,J＝16.0Hz,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝9.4min，C21H19Cl2N5O3的m/z计算值459，m/z实测值460[M+H]+。
3.2.1.22.化合物22的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(1,3-三唑-4-基)甲基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物15的合成报道的程序获得化合物22。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到120mg含有杂质的化合物22。将级分与另一批次(0.38mmol)合并，并通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至90:10)纯化。通过快速柱色谱法(C-18，H2O/MeCN，梯度从60:40至0:100)进行第二次纯化。将残余物再次通过快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的化合物22(50mg，15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 9.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.07(br.s,1H),4.84-4.75(m,2H),4.60(br.s,1H),4.37-4.26(m,3H),3.88-3.78(m,2H),2.95(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.58(d,J＝16.0Hz,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝9.3min，C21H19Cl2N5O2S的m/z计算值475，m/z实测值476[M+H]+。
3.2.1.23.化合物23的合成
中间体I16
(6R)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-(2-{[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
向中间体I9(700mg，1.39mmol)在MeCN(25mL)中的溶液中添加KI(92.2mg，0.56mmol)和(R)-(-)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(1.0mL，6.95mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌20h，并用H2O(150mL)稀释。将水相用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到中间体I16(523mg，67％)。
化合物23
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
在0℃下向中间体I16(524mg，0.94mmol)在DCE(6mL)中的溶液中添加AlMe3(在甲苯中2M，1.40mL，2.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并在80℃下搅拌1h。添加额外量的AlMe3(在甲苯中2M，1.40mL，2.80mmol)并将反应混合物在80℃下再搅拌1小时。将反应混合物用DCM(150mL)稀释并添加Na2SO4·10H2O(1.5g)。将混合物搅拌30min，干燥(Na2SO4)并过滤。将有机层用HCl(1N，水溶液，3x150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到化合物23(340mg，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.78(q,J＝7.0Hz,1H),5.07(br.s,1H),4.63(br.s,1H),4.38-4.21(m,2H),4.19-4.11(m,1H),3.77(s,3H),3.71-3.62(m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.95(dd,J＝16.3,6.6Hz,1H),2.57(d,J＝16.3Hz,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝10.9min，C26H26Cl2N4O3的m/z计算值512，m/z实测值513[M+H]+。
3.2.1.24.化合物24的合成
中间体I17
(6R)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-(2-{[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
根据针对中间体I16的合成报道的程序获得中间体I17。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc，梯度从90:10至0:100)纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)进行第二次纯化，以得到中间体I17(631mg，81％)。
化合物24
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物23的合成报道的程序获得化合物24。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到化合物24(447mg，77％，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.78(q,J＝7.0Hz,1H)5.11(br.s,1H),4.62(br.s,1H),4.37-4.21(m,2H),4.16-4.05(m,1H),3.76(s,3H),3.70-3.63(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.94(dd,J＝16.3,6.6Hz,1H),2.56(d,J＝16.3Hz,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝10.8min，C26H26Cl2N4O3的m/z计算值512，m/z实测值513[M+H]+。
3.2.1.25.化合物25的合成
中间体I18
(6R)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-(2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
根据针对中间体I16的合成报道的程序获得中间体I18。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc，梯度从90:10至0:100)纯化，以得到中间体I18(397mg，79％)。
化合物25
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物23的合成报道的程序获得化合物25。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel ID 20x250mm，流动相：CO2，i-PrOH+0.4％i-PrNH2)进行纯化，以得到化合物25(195mg，56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),2.55(d,J＝16.1Hz,1H),2.87-2.95(m,1H),3.21-3.41(m,1H),3.56-3.74(m,1H),4.05-4.36(m,3H),4.53(br s,1H),5.05(br s,1H),5.78(q,J＝7.0Hz,1H),7.09-7.16(m,2H),7.36-7.43(m,3H),7.62-7.71(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt＝2.14min，C25H23Cl2FN4O2的m/z计算值500.1；m/z实测值501.0[M+H]+。
3.2.1.26.化合物26的合成
中间体I19
(6R)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-(2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
根据针对中间体I16的合成报道的程序获得中间体I19。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc，梯度从90:10至0:100)纯化，以得到中间体I19(709mg，72％)。
化合物26
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物23的合成报道的程序获得化合物26。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/EtOAc，梯度从50:50至20:80；然后是DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/THF，梯度从100:0至70:30)进行第二次纯化。将残余物最终通过制备型SFC(固定相：Chiralpak DiacelAD 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％i-PrNH2)纯化，以得到化合物26(80mg，26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.55(d,J＝7.3Hz,3H),2.56(d,J＝16.1Hz,1H),2.92(dd,J＝16.0,5.8Hz,1H),3.30(ddd,J＝13.2,7.0,4.7Hz,1H),3.69(ddd,J＝13.0,8.1,4.6Hz,1H),4.08-4.17(m,1H),4.21-4.32(m,2H),4.55-4.74(m,1H),4.94-5.22(m,1H),5.79(q,J＝7.2Hz,1H),7.09-7.16(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.64-7.71(m,2H)；LCMS(方法D)：Rt＝2.14min，C25H23Cl2FN4O2的m/z计算值500.1；m/z实测值501.2[M+H]+。
3.2.1.27.化合物27的合成
中间体I20
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(1R)-1-(4-羟基苯基)乙基]-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
在-78℃下向化合物23(200mg，0.39mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加BBr3(在DCM中1M，2.34mL，2.34mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，温热至-35℃并搅拌1h，温热至-12℃并再搅拌1小时。将反应用NaHCO3(饱和水溶液，15mL)淬灭并将混合物搅拌15min并在减压下浓缩。添加MeOH(10mL)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(3x100mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/EtOAc，梯度从60:40至0:10)纯化，以得到中间体I20(135mg，65％，93％纯度)。
化合物27
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-{(1R)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在氩气气氛下进行。
在-78℃下向中间体I20(100mg，0.20mmol)和KOH(225mg，4.00mmol)在H2O(350μL)和MeCN(350μL)中的悬浮液中添加[(溴二氟)甲基]磷酸二乙酯(71μL，0.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至97:3)纯化，以得到呈浅黄色固体的化合物27(48mg，43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(t,J＝74.2Hz,1H),5.81(q,J＝7.2Hz,1H),5.05(br.s,1H),4.65(br.s,1H),4.37-4.15(m,3H),3.75-3.67(m,1H),3.39-3.31(m,1H),2.95(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.58(d,J＝16.0Hz,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝11.1min，C26H24Cl2F2N4O3的m/z计算值548，m/z实测值549[M+H]+。
3.2.1.28.化合物28的合成
中间体I21
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-[(SR)-1-(4-羟基苯基)乙基]-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对中间体I20的合成报道的程序获得中间体I21。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/EtOAc，梯度从60:40至0:100)纯化，以得到中间体I21(173mg，65％，91％纯度)。
化合物28
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-9-{(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
根据针对化合物27的合成报道的程序获得化合物28。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至97:3)纯化多次(3次)，以得到呈白色固体的化合物28(67mg，47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(t,J＝74.1Hz,1H),5.81(q,J＝7.2Hz,1H),5.10(br.s,1H),4.62(br.s,1H),4.37-4.26(m,2H),4.21-4.13(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.37-3.29(m,1H),2.95(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.58(d,J＝16.0Hz,1H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝11.1min，C26H24Cl2F2N4O3的m/z计算值548，m/z实测值549[M+H]+。
3.2.1.29.化合物29的合成
中间体I22
(6R)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-[2-({(1S)-1-[1-(二甲基氨磺酰基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙基}氨基)乙基]-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将中间体I9(362mg，0.74mmol)溶解在MeCN(12mL)中。添加KI(49.2mg，0.30mmol)和中间体I3(820mg，3.70mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌20h，添加额外量的KI(49.2mg，0.30mmol)并将反应混合物搅拌另外的1.5h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，95:5)进行第二次纯化，以得到中间体I22的纯级分(292mg，61％)和含有杂质的另一级分(49mg，9％，84％纯度)。
化合物29
3-{(1S)-1-[(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-10-氧代-1,3,4,7,8,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-9(2H)-基]乙基}-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-磺酰胺
反应在氩气气氛下进行。
将中间体I22(292mg，0.45mmol)溶解在MeCN(1.1mL)和H2O(5.9mL)中。添加TBD(37.9mg，0.27mmol)并将反应混合物在微波辐射下在100℃下搅拌1.8h。将反应混合物浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从98:2至95:5)纯化，以得到化合物29(215mg，71％，87％纯度)。
将28mg化合物29与EtOAc(3x2mL)共蒸发并在50℃下真空干燥20h，以得到呈白色固体的纯化合物29(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 9.00(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.86(q,J＝6.9Hz,1H),5.06(br.s,1H),4.61(br.s,1H),4.39-4.19(m,3H),3.86-3.78(m,1H),3.65-3.58(m,1H),2.95(dd,J＝16.3,6.6Hz,1H),2.91(s,6H),2.58(d,J＝16.3Hz,1H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝10.1min，C23H26Cl2N8O4S的m/z计算值580，m/z实测值581[M+H]+。
3.2.1.30.化合物30的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(1S)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将化合物29(178mg，0.27mmol，87％纯度)溶解在1,4-二噁烷(1mL)中并添加HCl(在1,4-二噁烷中4N，5mL，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并浓缩至干燥。将残余物稀释在DCM(5mL)中，并用NaHCO3(饱和水溶液，3x5mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化。将残余物与EtOH(3x3mL)共蒸发并在50℃下真空干燥48h，以得到呈白色固体的化合物30(102mg，80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δppm 13.74(br.s,1H),8.24(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.86(q,J＝7.2Hz,1H),5.08(br.s,1H),4.62(br.s,1H),4.35-4.15(m,3H),3.81-3.72(m,1H),3.62-3.53(m,1H),2.95(dd,J＝16.3,6.6Hz,1H),2.57(d,J＝16.3Hz,1H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝8.5min，C21H21Cl2N7O2的m/z计算值473，m/z实测值474[M+H]+。
3.2.1.31.化合物31和32的合成
中间体I23
(6R)-2-{2-[(丁-3-炔-2-基)氨基]乙基}-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将中间体I9(214mg，0.42mmol)溶解在MeCN(7.60mL)中。添加KI(28.2mg，0.17mmol)和1-甲基-丙-2-炔胺(179μL，2.12mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌24h。添加额外量的KI(28.2mg，0.17mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌17h。添加1-甲基-丙-2-炔胺(71.5μL，0.85mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌另外的2h。将反应混合物转移到密封管中，添加1-甲基-丙-2-炔胺(179μL，2.12mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物稀释在水(30mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到呈淡黄色胶状物的中间体I23(177mg，78％，89％纯度)。
中间体I24
(3R)-9-(丁-3-炔-2-基)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将中间体I23(177mg，0.33mmol，89％纯度)溶解在MeCN(0.6mL)和THF(2.92mL)中。添加TBD(13.8mg，0.10mmol)并将反应混合物在微波辐射下在100℃下搅拌1.8h。添加额外量的TBD(13.8mg，0.10mmol)并将反应混合物在微波辐射下在100℃下搅拌另外的1.8h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到中间体I24(156mg，84％，77％纯度)。
化合物31和32
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(1*R)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-9-[(1*S)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮
反应在无水条件下且在氩气气氛下进行。
将中间体I24(126mg，0.22mmol，77％纯度)溶解在DMF(1.35mL)和MeOH(150μL)中。添加CuI(2.14mg，0.01mmol)和叠氮三甲基硅烷(44.3μL，0.34mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将混合物与另一级分(0.05mmol)合并，并浓缩至干燥。将残余物用EtOAc(5mL)稀释并且用水(3x5mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下进行浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH，梯度从100:0至95:5)纯化。将残余物与EtOAc(3x2mL)共蒸发并在50℃下真空干燥，以得到呈白色固体的化合物I25(77mg，72％)。
将非对映异构体通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel ID 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％i-PrNH2)分离，以得到化合物31和32。
化合物31
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δppm 14.10-14.97(m,1H),7.80(s,1H),7.66-7.72(m,2H),7.41(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.89(q,J＝7.0Hz,1H),4.87-5.25(m,1H),4.44-4.83(m,1H),4.15-4.35(m,3H),3.66-3.75(m,1H),3.40-3.46(m,1H),2.93(dd,J＝16.0,5.8Hz,1H),2.56(d,J＝15.8Hz,1H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法D)：Rt＝1.65min，C21H21Cl2N7O2的m/z计算值473.1，m/z实测值474.2[M+H]+。
化合物32
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δppm 14.45-14.80(m,1H),7.78(s,1H),7.66-7.72(m,2H),7.41(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.89(q,J＝7.0Hz,1H),4.86-5.30(m,1H),4.42-4.83(m,1H),4.23-4.32(m,2H),4.13-4.21(m,1H),3.67-3.76(m,1H),3.37-3.49(m,1H),2.93(dd,J＝15.8,5.7Hz,1H),2.56(d,J＝15.8Hz,1H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法D)：Rt＝1.65min，C21H21Cl2N7O2的m/z计算值473.1，m/z实测值474.2[M+H]+。
3.2.7元环的合成
3.2.1.中间体I26的合成
2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
将中间体I14(1.00g，2.70mmol)、Cs2CO3(1.32g，4.05mmol)和3-(boc-氨基)丙基溴(676mg，2.84mmol)在MeCN(30mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将该混合物进行过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从90:10至0:100)纯化，以得到中间体I26(850mg，60％)。
3.2.2.化合物的合成
3.2.2.1.化合物33的合成
中间体I27
1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮盐酸盐
在压力管中装入在i-PrOH(5mL)中的11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.78mmol)。添加HCl(在i-PrOH中6M，1.3mL，7.80mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩。将该残余物在DIPE中研磨。通过过滤收集固体并干燥，以得到呈白色固体的中间体I27(200mg，定量)。
化合物33
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
在压力管中装入中间体I27(198mg，0.82mmol)、3,4-二氯苯甲酰氯(185mg，0.86mmol)、DCM(2.6mL)、水(2.61mL)和Na2CO3(432mg，4.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过过滤收集沉淀物并用水和DIPE洗涤。将产物真空干燥以得到呈白色固体的化合物33(220mg，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 7.72(br s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.34(t,J＝6.4Hz,2H),3.62-3.78(m,2H),3.19-3.27(br s,2H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.09-2.16(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt＝0.79min，C17H16Cl2N4O2的m/z计算值378.0，实测值379.1[M+H]+；m.p 237℃。
3.2.2.2.化合物34的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-10-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
将化合物33(60.0mg，158μmol)、MeI(19.7μL，0.32mmol)和Cs2CO3(103mg，0.32mmol)分配到微波小瓶中。添加THF(2mL)并将反应混合物在100℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物在水与2-MeTHF之间分配。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从100:0至0:100)纯化。将产物在DIPE和MeCN中研磨。通过过滤收集固体并真空干燥，以得到呈浅黄色固体的化合物34(29mg，47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.60(s,2H),4.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.63-3.77(m,2H),3.36-3.41(m,2H),3.00(s,3H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.16-2.23(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt＝0.83min，C18H18Cl2N4O2的m/z计算值392.1，实测值393.1[M+H]+。
3.2.2.4.化合物36的合成
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
根据针对化合物34的合成报道的程序获得化合物36。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从100:0至0:100)纯化。将产物在DIPE中研磨。通过过滤收集固体并真空干燥，以得到呈白色固体的化合物36(31mg，39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.22-7.28(m,2H),6.86-6.92(m,2H),4.64(s,2H),4.57(s,2H),4.24(t,J＝6.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.67-3.74(m,2H),3.31-3.37(m,2H),2.71(t,J＝5.8Hz,2H),1.97-2.05(m,2H)；LCMS(方法C)：Rt＝1.04min，C25H24Cl2N4O3的m/z计算值498.1，实测值499.1[M+H]+；m.p 236℃。
3.2.2.5.化合物37的合成
中间体I28
2-(3-氨基丙基)-5-(3,4-二氯苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯·2TFA
将TFA(1.24mL，16.2mmol)添加到中间体I26(850mg，1.62mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，以得到中间体I28，将其原样用于下一步骤中。
化合物37
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-10-[(吡啶-4-基)甲基]-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
将氰基硼氢化钠(56.6mg，0.86mmol)添加到中间体I28(373mg，0.57mmol)和4-吡啶甲醛(61.2mg，0.57mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4h。添加额外量的4-吡啶甲醛(61.2mg，0.57mmol)和氰基硼氢化钠(56.6mg，0.86mmol)。将反应混合物搅拌过夜并在减压下浓缩。
将残余物溶解在THF(3mL)中。添加TBD(23.8mg，0.17mmol)和DBU(0.43mL，2.85mmol)并将反应混合物在100℃下在压力管中搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化，以得到化合物37(99mg，37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,101℃)δppm 8.47-8.54(m,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.27(d,J＝5.7Hz,2H),4.68(s,2H),4.64(s,2H),4.32(t,J＝6.7Hz,2H),3.64-3.78(m,2H),3.43(dd,J＝6.8,5.5Hz,2H),2.73(t,J＝5.9Hz,2H),2.09-2.17(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt＝1.66min，C23H21Cl2N5O2的m/z计算值469.0，实测值470.2[M+H]+。
3.2.2.6.化合物38的合成
中间体I29
(3R)-3-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮盐酸盐
在压力管中装入在i-PrOH(5mL)中的(3R)-3-甲基-11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.78mmol)。添加HCl(在i-PrOH中6M，1.3mL，7.80mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩。将该残余物在DIPE中研磨。通过过滤收集固体并干燥，以得到呈白色固体的中间体I29(200mg，定量)。
化合物38
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
在压力管中装入中间体I29(200mg，0.78mmol)、3,4-二氯苯甲酰氯(177mg，0.82mmol)、DCM(2.5mL，39mmol)、和水(2.5mL)。分批添加Na2CO3(413mg，3.90mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从100:0至0:100)纯化。将产物在DIPE中研磨，通过过滤收集并真空干燥，以得到呈白色蓬松固体的化合物38(172mg，56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 7.74(br s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.87-5.12(m,1H),4.47-4.74(m,1H),4.29-4.41(m,2H),4.20(br d,J＝17.4Hz,1H),3.21-3.28(m,2H),2.94(s,1H),2.90(dd,J＝15.8,5.9Hz,1H),2.52(d,J＝15.8Hz,1H),2.09-2.18(m,2H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法C)：Rt＝0.83min，C18H18Cl2N4O2的m/z计算值392.1，实测值393.2[M+H]+。
3.2.2.7.化合物39的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-10-(2-甲基丙基)-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
根据针对化合物34的合成报道的程序获得化合物39。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化，以得到化合物39(45mg，66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,57℃)δppm 7.43-7.54(m,2H),7.23(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.28(s,1H),4.56-5.55(m,1H),4.28-4.48(m,3H),3.32-3.53(m,3H),3.18-3.30(m,1H),2.91-3.07(m,1H),2.62(br d,J＝15.9Hz,1H),2.21-2.32(m,2H),1.90-2.05(m,1H),1.25(br d,J＝6.9Hz,3H),0.92-1.01(m,6H)；LCMS(方法D)：Rt＝2.02min，C22H26Cl2N4O2的m/z计算值448.1，实测值449.3[M+H]+。
3.2.2.8.化合物40的合成
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
根据针对化合物34的合成报道的程序获得化合物40。
将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从100:0至0:100)纯化。通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％i-PrNH2)进行另一次纯化，以得到化合物40(38mg，29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),6.86-6.92(m,2H),4.87-5.13(m,1H),4.52-4.71(m,3H),4.18-4.29(m,3H),3.75(s,3H),3.31-3.39(m,2H),2.91(dd,J＝16.2,6.1Hz,1H),2.52(d,J＝16.1Hz,1H),1.97-2.05(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法D)：Rt＝2.04min，C26H26Cl2N4O3的m/z计算值512.1，实测值513.3[M+H]+。
3.2.2.9.化合物41的合成
中间体I30
2-{[1-(甲磺酰基)氮丙啶-2-基]甲基}-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙酯
将3-乙基-3,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-叔丁酯(2.55g，8.63mmol)、环氧溴丙烷(5.00g，23.4mmol)和K2CO3(3.58g，25.9mmol)在MeCN(75mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物趁热经硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc，梯度从80:20至0:100)纯化，以得到中间体I30(850mg，23％)。
中间体31
8-[(甲磺酰基)氨基]-10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯
将中间体I30(600mg，1.40mmol)、4-甲氧基苄基溴(192mg，1.40mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在120℃下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩并将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化。将残余物(275mg)溶解在THF(2mL)中并添加TBD(58.5mg，0.42mmol)。将反应混合物在100℃下在密封管中搅拌17h。将混合物在减压下浓缩并将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化，以得到呈透明油状物的中间体I31(86mg，12％)。
化合物41
N-{2-(3,4-二氯苯甲酰基)-10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-基}甲磺酰胺
将TFA(0.13mL，1.66mmol)添加至中间体I31(86.0mg，0.17mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(20mL)中。添加Et3N(92μL，0.66mmol)，随后添加3,4-二氯苯甲酰氯(36.4mg，0.17mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAC/EtOH，3:1)，梯度从80:20至0:100)纯化。将残余物溶解在MeOH(5mL)中并逐滴添加水直至溶液变混浊。将混合物搅拌2h。通过过滤收集沉淀物并在50℃下真空干燥，以得到化合物41(61mg，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,150℃)δppm 7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.21-7.27(m,2H),6.86-6.91(m,2H),6.81(br s,1H),4.81(d,J＝14.5Hz,1H),4.58-4.69(m,2H),4.39-4.49(m,2H),4.24-4.31(m,1H),3.91-4.01(m,1H),3.76(s,3H),3.70-3.75(m,2H),3.40-3.48(m,1H),3.26-3.34(m,1H),2.90(s,3H),2.74(t,J＝5.8Hz,2H)；LCMS(方法B)：Rt＝1.84min，C26H27Cl2N5O5S的m/z计算值591.1，实测值592.1[M+H]+。
3.2.2.10.化合物42的合成
a)中间体I34的合成
中间体I32
2-((甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-醇
将5-亚甲基-1,3,2-二氧硫杂环己烷2-氧化物(20.0g，149mmol)在甲胺(在THF中2M，223mL)中的混合物在密封管中在70℃下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色液体的中间体I32，将其原样用于下一步骤。
中间体I33
(2-(羟基甲基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体I32在1,4-二噁烷(60mL)和H2O(60mL)中的溶液中添加Boc2O(22.7g，104mmol)和NaHCO3(12.5g，148mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16h。将混合物用EtOAc(400mL)稀释，并用盐水(3x80mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下进行浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从20:1至1:1)纯化，以得到呈浅黄色液体的中间体I33(12.5g，42％(在2步内))。
中间体I34
2-((甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-醇盐酸盐
在0℃下向中间体I33(9.50g，47.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl(在1,4-二噁烷中4M，30mL)。将反应混合物在20℃下搅拌30min并在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的中间体I34，将其原样用于下一步骤而无需进一步纯化。
b)化合物42的合成
中间体I35
(R)-3-((2-(羟基甲基)烯丙基)(甲基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
向(R)-5-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(4.09g，14.5mmol)和中间体I34(2.0g)在吡啶(15mL)中的混合物中添加EDCI(4.18g，21.8mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌16h，并用EtOAc(400mL)稀释。将所得溶液用HCl(1N，水溶液)(4x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从1:1至0:1)纯化。将残余物用EtOAc和石油醚(1:1，10mL)研磨，以得到呈黄色固体的中间体I35(2.2g，35％，85％纯度)。
中间体I36
(R)-3,10-二甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯
在N2下向中间体I35(1.60g，3.73mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加ADDP(1.88g，7.46mmol)和三丁基膦(1.51g，7.46mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h，并用水(100mL)稀释。将各层分离并将水相用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从5:1至0:1)纯化，以得到呈白色固体的中间体I36(1.7g，61％，94％纯度)。
中间体I37
(3R)-3,10-二甲基-8-亚甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮·TFA
在密封管中装入中间体I36(108mg，0.31mmol)和DCM(1mL)。添加TFA(0.24mL，3.13mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，以得到中间体I37，将其原样用于下一步骤。
化合物42
(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3,10-二甲基-8-亚甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
将中间体I37溶解在DCM(1mL)和水(1mL)中。添加3,4-二氯苯甲酰氯(70.9mg，0.33mmol)，随后在10min内分批添加Na2CO3(166mg，1.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc)纯化。第二次纯化通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，50x150mm，流动相：NH4HCO3(在H2O中0.25％)/MeOH)进行。将残余物与MeOH共蒸发并真空干燥，以得到呈蓬松白色固体的化合物42(72mg，53％(在2步内))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.12-5.20(m,2H),4.97(s,2H),4.55-4.70(m,1H),4.21(br d,J＝17.2Hz,1H),3.95(s,2H),3.01(s,3H),2.87-2.93(m,1H),2.53(d,J＝16.1Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(方法C)：Rt＝0.95min，C20H20Cl2N4O2的m/z计算值418.2，实测值419.2[M+H]+。
3.2.2.11.化合物43的合成
中间体I38
2-(2-(氯甲基)烯丙基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-叔丁基3-乙酯
将6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-叔丁基3-乙酯(60.0g，203mmol)、3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(50.8g，406mmol)和Cs2CO3(99.3g，305mmol)在DMF(600mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3次)。将反应混合物在50℃下在N2气氛下搅拌16h。将混合物倒入水(3L)中并搅拌5min。将水相用EtOAc(3x1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从100:1至10:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I38(30.00g，38％)。
中间体I39
2-(2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)烯丙基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-叔丁基3-乙酯
将中间体I38(500mg，1.30mmol)和2,2,2-三氟乙胺(3.86g，39.0mmol)在EtOH(50.00mL)中的溶液在90℃下搅拌32h。将混合物用EtOAc(120mL)稀释，并用NaHCO3(饱和水溶液，120mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I39(460mg，79％)。
中间体I40
8-亚甲基-11-氧代-10-(2,2,2-三氟乙基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯
在-30℃下向中间体I39(460.0mg，1.03mmol)在甲苯(10.00mL)中的溶液中添加Al(Me)3(在甲苯中2M，2.06mL)。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应用H2O(10.00mL)淬灭。添加Na2CO3(109.2mg，1.03mmol)和Boc2O(270mg，1.24mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌16h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用HCl(1M，水溶液，50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I40(390mg，95％)。
中间体I41
8-亚甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮盐酸盐
在密封管中装入中间体I40(214mg，0.51mmol)和i-PrOH(3.26mL)。添加HCl(在i-PrOH中6M，0.85mL，5.10mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩。将残余物在DIPE中研磨，过滤并干燥以得到呈白色固体的中间体I41(169mg，95％)。
化合物43
2-(3,4-二氯苯甲酰基)-8-亚甲基-10-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
在密封管中装入中间体I41(169mg，0.48mmol)、3,4-二氯苯甲酰氯(109mg，0.51mmol)、DCM(1.5mL)和水(1.5mL)。分批添加Na2CO3(255mg，2.41mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16h。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化，以得到化合物43(183mg，78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 8.66(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.69-7.73(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.56(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.12-7.18(m,2H),6.78-6.83(m,2H),6.42(br s,1H),4.34(br d,J＝2.4Hz,2H),4.29(s,2H),3.72(s,3H),3.58-3.66(m,2H),2.41(t,J＝5.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt＝1.04min，C27H23Cl2N5O3的m/z计算值535.1，实测值536.1[M+H]+。
3.2.2.12.化合物44的合成
中间体I42
(3R)-3,10-二甲基-8,11-二氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯
在0℃下向中间体I37(1.30g，3.49mmol)在THF(60mL)和H2O(20mL)中的混合物中添加OsO4(177mg，698μmol)和NaIO4(2.24g,10.5mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌16h。将混合物与另一级分(2g规模)合并，并用EtOAc(100mL)和Na2SO3(饱和水溶液，100mL)稀释。将水相用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从1:1至0:1)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I42(2.9g，70％纯度)。
中间体I43和I44
(3R,8R)-8-羟基-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯
(3R,8S)-8-羟基-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯
在0℃下向中间体I42(2.9g，70％纯度)在MeOH(30mL)中的混合物中添加NaBH4(551mg，14.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并在0℃下将反应用H2O(80mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物与另一批次(200mg规模)合并，并通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从1:1至0:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I43和I44的混合物(1.95g，89％纯度)。
非对映异构体通过SFC(柱：AD(250mm x 30mm，5μm)；流动相：CO2/i-PrOH(用在H2O中的1％NH3)，等度洗脱：80:20)分离，以提供中间体I43和中间体I44。
SFC分析：柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm；流动相：在CO2中的i-PrOH(0.05％DEA)，从5％至40％；流速：3mL/min；波长：254nm
I44：Rt＝1.918min
中间体I45
(3R,8R)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯
在-40℃下向中间体I44(700mg，1.70mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加DAST(1.09g，6.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应用H2O(20mL)和NaHCO3(饱和水溶液，20mL)淬灭。将各层分离并将水相用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物与另一批次(700mg规模)合并，并且通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从3:1至0:1)纯化，以提供呈浅黄色固体的中间体I45(470mg，93％纯度)。
中间体I46
(3R,8R)-8-氟-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮·TFA
根据针对中间体I49的合成报道的程序获得中间体I46。
化合物44
(3R,8R)-8-氟-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮
根据针对化合物46的合成报道的程序获得化合物44。
MS(ESI):C19H19Cl2FN4O2的m/z计算值424；m/z实测值425[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.75-7.66(m,2H),7.43(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),4.64-4.17(m,8H),3.07(brs,3H),2.95(br dd,J＝5.9,15.9Hz,1H),2.58(br d,J＝15.8Hz,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)。
3.2.2.13.化合物45和46的合成
中间体I47和I48
(4*S)-4-(羟基甲基)-2-甲基-1-氧代-1,4,5,8,9,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-10(2H)-甲酸叔丁酯
(4*R)-4-(羟基甲基)-2-甲基-1-氧代-1,4,5,8,9,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-10(2H)-甲酸叔丁酯
将3-(羟基(甲基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(8.00g，27.0mmol)、3-溴氧杂环丁烷(4.07g，29.7mmol)、TBAI(997mg，2.70mmol)和Cs2CO3(13.2g，40.5mmol)在DMF(80mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3次)。将反应混合物在N2气氛下在70℃下搅拌3h，并将混合物倒入水(200mL)中。将混合物搅拌5min并将水层用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从100:1至1:2)纯化，以得到呈黄色固体的非对映异构体的混合物(4.50g，46％)。
将非对映异构体通过SFC(柱：AD(250mm x 30mm，10μm)；流动相：CO2/MeOH(用在H2O中的0.1％NH3)，等度洗脱：75:25)纯化，以提供中间体I47和中间体I48。
SFC分析：柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm；流动相：在CO2中的MeOH(0.05％DEA)，从5％至40％；流速：3mL/min；波长：220nm。
I47：Rt＝1.77min
I48：Rt＝2.03min
中间体I49
(4*S)-4-(羟基甲基)-2-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-1(2H)-酮·TFA
向中间体I47(100mg，284μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.07g，9.36mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌30min并在减压下浓缩，以得到中间体I49，将其原样用于下一步骤。
化合物46
(4*S)-10-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-(羟基甲基)-2-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-1(2H)-酮
在-10℃下向中间体I49和Et3N(91.2mg，901μmol)在DCM(40mL)中的混合物中逐滴添加3,4-二氯苯甲酰氯(62.9mg，0.30mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌2h并在减压下浓缩。将粗混合物通过反相HPLC(Gilson GX-281半制备型HPLC，具有Phenomenex Synergi C-18(10μm，150x25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150x30mm)，和流动相，在H2O中的5-99％MeCN(含有0.225％FA)，10min内；并且然后在100％MeCN下保持2min，流速为25mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的化合物46(76mg，62％)。
MS(ESI):C18H18Cl2N4O4的m/z计算值424；m/z实测值425[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59-7.52(m,2H),7.32-7.30(m,1H),4.99-4.53(m,4H),4.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.08-3.74(m,4H),3.29(s,3H),2.92-2.84(m,2H),2.04(d,J＝5.2Hz,1H)。
中间体I50
(4*R)-4-(羟基甲基)-2-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-1(2H)-酮·TFA
根据针对中间体I49的合成报道的程序合成中间体I50。
化合物45
(4*R)-10-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-(羟基甲基)-2-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-1(2H)-酮
根据针对化合物46的合成报道的程序合成化合物45。
MS(ESI):C18H18Cl2N4O4的m/z计算值424；m/z实测值425[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),4.95-4.66(m,2H),4.56-4.51(m,2H),4.42-4.40(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.75-3.72(m,3H),3.26(s,H)2.89-2.01(m,2H),2.00(s,1H)。
3.2.2.14.化合物47的合成
中间体I51和I52
(4*S,9R)-4-(羟基甲基)-2,9-二甲基-1-氧代-1,4,5,8,9,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-10(2H)-甲酸叔丁酯
(4*R,9R)-4-(羟基甲基)-2,9-二甲基-1-氧代-1,4,5,8,9,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-10(2H)-甲酸叔丁酯
向(R)-叔丁基3-(羟基(甲基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(2.30g，7.41mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(7.24g，22.2mmol)，随后添加3-溴氧杂环丁烷(1.32g，9.63mmol)和TBAI(274mg，741μmol)。将反应混合物在75℃下搅拌4h。将混合物用EtOAc(2x20mL)和H2O(20mL)萃取。将有机层用H2O(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从1:1至0:1)纯化，以得到呈白色固体的非对映异构体的混合物(1.80g，56％，85％纯度)。
将非对映异构体通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm x 30mm，10μm)；流动相：CO2/i-PrOH(用在H2O中的0.1％NH3)，等度洗脱：75:25)纯化，以提供中间体I51和中间体I52。
SFC分析：柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm；流动相：在CO2中的i-PrOH(0.05％DEA)，从5％至40％；流速：3mL/min；波长：220nm
I51：Rt＝1.861min
I52：Rt＝2.036min
中间体I53
(4*R,9R)-4-(氟甲基)-2,9-二甲基-1-氧代-1,4,5,8,9,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-10(2H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向中间体I52(4.32g，11.6mmol)在THF(80mL)中的混合物中添加1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰基氟化物(10.5g，34.9mmol)和TREAT-HF(5.63g，34.9mmol)，随后添加DIPEA(13.5g，1045mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。通过添加HCl(1N，水溶液，100mL)将反应淬灭并用水(100mL)稀释。将各层分离并将水相用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc，梯度从100:1至5:1)纯化，以得到呈无色油状物的中间体I53(2.5g，58％)。
中间体I54
(4*R,9R)-4-(氟甲基)-2,9-二甲基-4,5,8,9,10,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-1(2H)-酮·TFA
根据针对中间体I49的合成报道的程序制备中间体I54。
化合物47
(4*R,9R)-10-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-(氟甲基)-2,9-二甲基-4,5,8,9,10,11-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[5,1-d][1,2,5]氧杂二氮杂卓-1(2H)-酮
根据针对化合物46的合成报道的程序合成化合物47。
MS(ESI):C19H19Cl2FN4O3的m/z计算值440；m/z实测值441[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.54-7.50(m,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.60-5.44(m,2H),4.71-4.58(m,5H),4.40-4.36(m,2H),3.29(s,3H),3.03(s,3H),2.67(d,J＝15.6Hz,1H),1.26(s,3H)。
3.2.2.15.化合物48的合成
中间体I55
11-硫代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯
向11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(250mg，816μmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加劳氏试剂(165mg，408μmol)。将反应混合物在110℃下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，以提供呈黄色固体的中间体I55(258mg，98％)。
中间体I56
1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-硫酮盐酸盐
在密封管中装入在i-PrOH(1.07mL)中的中间体I55(54.0mg，0.17mmol)。添加HCl(在i-PrOH中6M，0.28mL，1.68mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩。将残余物在DIPE中研磨，过滤并干燥以得到呈黄色固体的中间体I56(35mg，81％)。
化合物48
(3,4-二氯苯基)(11-硫烷基亚基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-基)甲酮
在密封管中装入中间体I56(35mg，135μmol)、3,4-二氯苯甲酰氯(30.7mg，0.14mmol)、DCM(0.5mL)和水(0.5mL)。分批添加Na2CO3(71.7mg，0.68mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷/(EtOAc/EtOH，3:1)，梯度从100:0至0:100)纯化。将残余物在DIPE中研磨，过滤并真空干燥以得到呈淡黄色固体的化合物48(31mg，58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm 10.01-10.29(m,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.26(t,J＝6.9Hz,2H),3.66-3.76(m,2H),3.25(q,J＝6.2Hz,2H),2.71(t,J＝5.9Hz,2H),2.20(quin,J＝6.8Hz,2H)；LCMS(方法C)：Rt＝1.01min，C17H16Cl2N4OS的m/z计算值394.0，m/z实测值395.1[M+H]+。
3.2.2.15.化合物C51和类似物的合成
向3,4-二氟苯甲酸(30mg，0.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(105mg，0.276mmol)。然后添加中间体I90(50mg，0.14mmol，95％纯度)和N,N-二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Waters Xbrige C18(5μm 19*150mm)，流动相A：水(0.1％碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，UV：214nm，流速：15mL/min，梯度：20-75％(％B))纯化，以得到呈白色固体的化合物C51(35mg，56％产率，98.7％纯度(来自LCMS))。
下表中列出的化合物以类似的方式制备：
3.2.2.16.化合物C59和类似物的合成
在0℃下向哒嗪-3-基甲醇(220.0mg，2.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加二氯化硫(595.0mg，5.0mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，以提供呈黄色油状物的粗中间体I112(200.0mg，78.1％产率，90％纯度(来自1HNMR))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.71-9.69(m,1H),8.77(s,1H),8.64-8.62(m,1H),5.13-5.12(m,2H)。
在0℃下在氮气下向中间体I112(100mg，0.26mmol，制备已在EP19176933中报道)在DMF(2mL)中的溶液中添加在矿物油中的60％wt.NaH(16.0mg，0.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将中间体I14(40.0mg，0.31mmol)添加到该混合物中。将混合物在25℃下搅拌3小时。在0℃下将混合物用水(10mL)处理并搅拌10分钟。然后添加EtOAc(10mL)萃取所需化合物3次。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈淡黄色固体的化合物C59(41.0mg，33.6％产率，98.2％纯度(来自LCMS))。
下表中列出的化合物以类似的方式制备：
3.2.2.17.化合物C81和类似物的合成
将1-(氯甲基)-3-氟苯(70mg，0.18mmol)、中间体I14(31mg，0.21mmol)和碳酸铯(176mg，0.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，并进一步通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，以得到呈白色固体的化合物C81(37mg，42％产率，97.35％纯度(通过LCMS))。
下表中列出的化合物以类似的方式制备：
3.2.2.18.化合物C83的合成
在N2气氛下向管中装入在干DMF(1.2mL)中的2-(3,4-二氯苯甲酰基)-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮33(73mg，0.19mmol)。添加在矿物油中的NaH 60wt％(38.5mg，0.96mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(66mg，0.39mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并用Me-THF萃取。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)纯化。将残余物溶解在MeOH中并真空浓缩，以提供呈白色泡沫的2-(3,4-二氯苯甲酰基)-10-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮C83(18.8mg，产率21％)。
3.2.2.19.化合物C63的合成
在0℃下在氮气气氛下向4-甲氧基吡啶(10.5g，96.12mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中分批添加二碳酸二叔丁酯(21.0g，96.22mmol)。然后在30min内在0℃下逐滴添加1M乙烯基溴化镁在四氢呋喃(100mL，100mmol)中的混合物。将混合物在室温下搅拌3小时。在5℃下用氯化氢(1M，200mL)处理混合物并搅拌10分钟。然后将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机层用10％碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发，以得到中间体I113(8.5g，35％产率，90％纯度(来自1HNMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),5.84-5.76(m,1H),5.30-5.11(m,3H),5.09-5.02(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.54-2.51(m,1H),1.47(s,9H)。
在25℃下向中间体I113(9.00g，36.28mmol，90％纯度)在乙酸(50mL)中的浆料中添加活化锌粉(12.1g，185.0mmol)。添加后，将所得混合物在70℃下搅拌14小时。过滤混合物并用乙醇(200mL)洗涤滤饼。将滤液真空浓缩至干燥。将残余物通过柱C18(流动相A：水(+0.1％碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，梯度：05-55％(％B))纯化，以得到呈棕色油状物的中间体I114(2.31g，25％产率，90％纯度(来自1H NMR))。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.85-5.74(m,1H),5.30-5.15(m,3H),4.23-4.15(m,1H),3.40-3.30(m,1H),2.77-2.33(m,4H),1.53(s,9H)。
在-65℃下向中间体I114(10.5g，41.9mmol，90％纯度)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(63mL，63mmol)。将混合物在-65℃下搅拌30min。然后添加草酸二乙酯(7.8g，53.8mmol)并将混合物在-65℃至室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中并用二氯甲烷(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩以得到粗品。将粗品通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I115(7.5g)。LCMS(ESI)：Rt＝2.210min，C16H23NO6的计算质量325.15，m/z实测值270.1[M+H-56]+。
将间体I115(7.5g，16.13mmol，70％纯度)和肼水合物(1.5g，39.8mmol，85％纯度)在冰乙酸(20mL)中的溶液在100℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用二氯甲烷(200mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将其通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I116(1.2g，27％产率，90％纯度(通过LCMS))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75-5.66(m,1H),5.29-5.49(m,4H),4.43-4.33(m,2H),4.19-4.13(m,1H),3.05-2.92(m,2H),1.47(s,9H),1.3(t,J＝7.2Hz,3H)。
在0℃下向中间体I116(570mg，1.60mmol，90％纯度)在四氢呋喃(30mL)中的混合物中依次添加(2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(360mg，1.84mmol)、三苯基膦(670mg，2.55mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(610mg，3.02mmol)。添加后，将混合物在0℃至室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(流动相A：水(+0.1％碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，梯度：05-65％(％B))纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I117(437mg，55％产率，100％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.78min，C C26H34N4O6的计算质量498.25，m/z实测值499.1[M+H]+。
在室温下向中间体I117(230mg，0.46mmol，100％纯度)在乙醇(15mL)中的混合物中添加10％载钯活性炭(约50％水分，23mg)。将混合物在氢气气氛(1atm)下在室温下搅拌16小时。将混合物过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈灰色油状物的中间体I118(200mg，81％产率，68％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.62min，C18H30N4O4的计算质量366.23，m/z实测值367.1[M+H]+。
在室温下向中间体I118(200mg，0.37mmol，68％纯度)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中添加2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(20mg，0.14mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(流动相A：水(+0.1％碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，梯度：05-45％(％B))纯化，以得到呈白色固体的中间体I119(95mg，80％产率，100％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.45min，C16H24N4O3的计算质量320.18，m/z实测值321.1[M+H]+。
在10℃以下，向在矿物油中的60％wt.氢化钠(24mg，0.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的冰冷却的混合物中添加中间体I119(125mg，0.39mmol，100％纯度)。在将混合物在10℃下搅拌30min后，逐滴添加4-甲氧基苄基氯(73mg，0.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将混合物在10℃下搅拌120分钟。然后将混合物用水(50mL)淬灭，并用乙醚(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈灰色油状物的中间体I120(198mg，100％产率，87％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.71min，C24H32N4O4的计算质量440.24，m/z实测值441.1[M+H]+。
在室温下向中间体I120(198mg，0.39mmol，87％纯度)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩至干燥。然后将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中和。将混合物用二氯甲烷(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将混合物真空浓缩，以得到呈灰色固体的中间体I121(146mg，99％产率，90％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.36min，C19H24N4O2的计算质量340.19，m/z实测值341.1[M+H]+。
在室温下向中间体I121(145mg，0.38mmol，100％纯度)和3,4-二氯苯甲酸(100mg，0.52mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(250mg，1.93mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(290mg，0.76mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(流动相A：水(+0.02％乙酸铵)，流动相B：乙腈，梯度：05-60％(％B))纯化，以得到呈白色固体的化合物C63(79mg，40％产率，99％纯度(来自LCMS))。
3.2.2.20.化合物C61*R的合成
向(4-甲氧基苯基)甲胺(16.3g，98％纯度，116mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中添加2-溴乙醇(5.00g，96％纯度，38.4mmol)。在85℃搅拌过夜后，将混合物真空浓缩至干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(60mL)中并添加三乙胺(7.80g，77.083mmol)、二碳酸二叔丁酯(33.6g，154mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(100mL)、盐水(50mL)处理并用二氯甲烷(50mL)萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)纯化，以提供呈黄色油状物的中间体I122(6.88g，90％纯度(来自1H NMR)，57％产率)。LCMS(ESI)：Rt＝1.36min，C15H23NO4的计算质量281.16，m/z实测值226.1[M-56+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.16(d,J＝6.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),4.41(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,2H),3.37(s,2H),3.12(br s,1H),1.48(s,9H)。
在室温下向中间体I92*R(904mg，2.49mmol)在乙酸乙酯(4mL)中的溶液中添加3MHCl/EA(20mL，60mmol)。在室温下搅拌4小时后，将混合物真空浓缩，以得到呈黄色固体的中间体I123(715mg，90％纯度(来自1H NMR)，86％产率)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.95(br s,3H),4.77-4.70(m,1H),4.42-4.28(m,4H),3.31-3.26(m,1H),3.11-3.04(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)：Rt＝1.50min，C10H13ClF3N3O2的计算质量299.1，m/z实测值264.2[M-HCl+H]+。
在0℃下向中间体I123(120mg，90％纯度，0.360mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加在二氯甲烷(1mL)中的3,4-二氯苯甲酰氯(400mg，1.91mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水(含有0.1％碳酸氢铵)＝10％至80％)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I124(340mg，55％纯度，83％产率)。LCMS(ESI)：Rt＝2.056min，C24H16Cl4F3N3O4的计算质量609.21，m/z实测值610.0[M+H]+。
将中间体I124(340mg，55％纯度，0.307mmol)和碳酸钾(120mg，0.868mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水(0.1％碳酸氢铵＝10％至70％)纯化，以得到呈白色固体的中间体I125(120mg，90％纯度(来自NMR)，81％产率)。LCMS(ESI)：Rt＝1.67min，C17H14Cl2F3N3O3的计算质量435.04，m/z实测值435.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.65-7.51(m,2H),7.40-7.30(m,1H),5.95(br s,0.7H),5.58(br s,0.3H),4.91-4.22(m,5H),3.33-3.15(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
在0℃下向中间体I125(120mg，90％纯度，0.248mmol)、中间体I122(150mg，90％纯度，0.480mmol)和三苯基膦(130mg，0.496mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(100mg，0.495mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水(含有0.1％碳酸氢铵)＝10％至80％)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I126(30mg，100％纯度，17％产率)。LCMS(ESI)：Rt＝2.047min，C32H35Cl2F3N4O6的计算质量698.19，m/z实测值699.2[M+H]+。
将中间体I126(35mg，0.05mmol)和氢氧化锂水合物(11mg，0.25mmol)在四氢呋喃/水(0.5mL/0.2mL)中的混合物在25℃下搅拌5小时。将混合物浓缩以得到呈白色固体的粗中间体I127(50mg，粗品，60％纯度(来自LCMS))，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：Rt＝1.49min，C30H31Cl2F3N4O6的计算质量670.16，m/z实测值671.5[M+H]+。
将中间体I127(50mg，0.0744mmol)在4M HCl/EtOAc(2mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩以得到将残余物，将其通过C18柱(乙腈:水(含有0.1％碳酸氢铵)＝10％至80％)纯化，以得到呈白色固体的中间体I128(29mg，89％产率，40％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.42min，C25H23Cl2F3N4O4的计算质量570.1，m/z实测值571.4[M+H]+。
将中间体I128(25mg，0.044mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(25mg，0.066mmol)和N,N-二异丙基乙胺(17mg，0.132mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过C18柱(乙腈:水(含有0.1％碳酸氢铵)＝10％至80％)纯化，以得到呈白色固体的化合物C61*R(9mg，38％产率，99.67％纯度(来自LCMS))。
3.2.2.21.化合物C61*S的合成
在0℃下向中间体I92*S(0.8g，2.20mmol)、中间体I122(1.0g，90％纯度，3.20mmol)和三苯基膦(1.1g，4.19mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.85g，4.20mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水(含有0.1％碳酸氢铵)＝10％至80％)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I129(1.0g，90％纯度(来自NMR)，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.12-7.04(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.42-5.31(m,0.5H),5.16-5.03(m,1.5H),4.79-4.58(m,2H),4.42-4.05(m,5H),3.78(s,3H),3.65-3.42(m,2H),3.14-3.02(m,2H),1.52(s,9H),1.43-1.38(m,12H)。
向中间体I129(550mg，90％纯度，0.790mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中添加在20mL水中的氢氧化锂一水合物(300mg，7.15mmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩以除去有机溶剂。将水层用水(100mL)稀释并用1M盐酸溶液酸化至pH约5。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的中间体I130(450mg，95％纯度(来自NMR)，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.15-7.02(m,2H),6.85-6.78(m,2H),5.39(br s,0.5H),5.19-5.05(m,1.5H),4.78-4.61(m,2H),4.31-4.12(m,3H),3.77(s,3H),3.68-3.46(m,2H),3.18-3.03(m,2H),1.54-1.50(m,9H),1.41(s,9H)。
将中间体I130(450mg，95％纯度，0.714mmol)在HCl/乙酸乙酯(30mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，以得到呈黄色固体的中间体I131(240mg，100％纯度，72％产率)。LCMS(ESI)：Rt＝1.142min，C18H21F3N4O3的计算质量398.16，m/z实测值399.2[M+H]+。
将中间体I131(140mg，100％纯度，0.301mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(160mg，0.421mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200mg，1.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应用冰水(50mL)处理并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤两次。将有机层经Na2SO4(固体)干燥、过滤并浓缩。将残余物通过C18柱(乙腈:水(含有0.1％碳酸氢铵)＝5％至40％)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I132(100mg，97％纯度，85％产率)。1H NMR(400MHz,MeOD)7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(s,2H),4.23-4.28(m,3H),3.98(d,J＝16.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.77-2.70(m,1H)。
在0℃下向中间体I132(100mg，97％纯度，0.255mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加在二氯甲烷(1mL)中的3,4-二氯苯甲酰氯(100mg，0.477mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂。将残余物通过C18柱(乙腈:水(含有0.1％碳酸氢铵)＝10％至70％)纯化，以得到呈白色固体的化合物C61*S(60mg，99.5％纯度，42％产率)。
3.2.2.22.化合物C55*R和C55*S的合成
将中间体I99(6g，17.4mmol)在4M HCl/EtOAc(50mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩至干燥。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中和并用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的中间体I133(4.5g，90％纯度(来自1H NMR)，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.01-5.69(m,1H),4.33-4.20(m,3H),3.96-3.75(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.47-2.32(m,3H),2.07-2.04(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
向3,4-二氯苯甲酸(3.5g，18mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(6.8g，18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.6g，3.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中添加中间体I133(3.1g，95％纯度，12mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)纯化，以得到呈黄色固体的中间体I134(3g，90％纯度，56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.56(m,2H),7.32(s,1H),6.03-5.41(m,2H),4.82-4.07(m,4H),3.15(br s,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
在室温下向中间体I134(3g，90％纯度，6.48mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.88g，18mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中添加碳酸铯(6.3g，19.4mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩至干燥，将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)(两次)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4(固体)干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1至1:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I135(1.9g，90％纯度，43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.45(m,2H),3.48(s,2H),3.09-3.03(m,2H),1.40(s,12H)。
将中间体I135(2.3g，3.7mmol)在4M HCl/EtOAc(30mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中和并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈白色固体的中间体I136(1.5g，90％纯度，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.73(m,2H),7.47-7.46(m,1H),6.41-6.01(m,1H),5.43-5.32(m,1H),4.83-4.11(m,8H),3.01(s,3H),1.36-1.06(m,3H)。
在室温下向中间体I136(600mg，90％纯度，1.2mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(51mg，0.36mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中并将混合物用水(15mL)(两次)和盐水(15mL)洗涤，将有机相经Na2SO4(固体)干燥、过滤并浓缩，以得到呈白色固体的中间体I137(500mg，90％纯度，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.19(m,1H),7.75(s,2H),7.47-7.46(m,1H),6.28-5.99(m,1H),5.40-5.26(m,1H),4.60-4.02(m,4H),3.60-3.57(m,2H),3.27-3.18(m,4H)。
在室温下向中间体I137(400mg，90％纯度，0.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(320mg，1mmol)和氢化钠(80mg，60％.wt，1.76mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl(25mL)淬灭并用EtOAc(25mL)萃取3次，将合并的有机相用水(15mL)(两次)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液真空浓缩，以得到呈白色固体的化合物C55(300mg，90％纯度，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.53(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.26-7.21(m,2H),6.91-6.83(m,2H),6.03-5.48(m,2H),4.70-4.62(m,2H),4.26(s,2H),3.86-3.78(m,3H),3.62(s,2H),3.11-3.89(m,2H),1.58(s,2H),0.88-0.83(m,1H)。
将化合物C55的外消旋混合物(300mg，90％纯度，0.56mmol)通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak IB 4.6μm 20*250mm；流动相：Hex:EtOH:DEA＝95:5:0.2，以15mL/min；温度：30℃；波长：230nm)分离，以得到呈黄色固体的化合物C55*R(56.3mg，99％纯度，38％产率，99.9％ee)和C55*S(59mg，99％纯度，38％产率，99.9％ee)。
化合物C55*R：手性HPLC(Chiralpak IB 5um 4.6*250mm；流动相：IE-Hex-EtOH-40-60.lcm，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm RT＝11.173min)。
化合物C55*S：手性HPLC(Chiralpak IB 5um 4.6*250mm；流动相：IE-Hex-EtOH-40-60.lcm，以1mL/min；温度：30℃；波长：254nm RT＝12.795min)。
3.2.2.23.化合物C79的合成：
将中间体2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-(叔丁基)3-乙酯(1g，3.39mmol)和氢氧化锂水合物(427mg，0.48mmol)在四氢呋喃/水(10mL/3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用1N盐酸酸化至pH＝6。然后将混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供呈黄色固体的中间体I138(200mg，22％产率，100％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝0.94min，C12H17N3O4的计算质量267.1，m/z实测值266.2[M-H]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.48(s,2H),3.60-3.57(m,2H),2.67-2.64(m,2H),1.41(s,9H)。
向吡啶-2-基甲胺(1.12g，10.4mmol)、N-二异丙基-乙胺(4.0g，31.08mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(2.00g，10.4mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层真空浓缩以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I139(1.0g，43％产率，80％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.24min，C12H16N2O2的计算质量220.1，m/z实测值221.1[M+H]+。
将中间体I138(1.21g，4.54mmol)、中间体I139(1.00g，4.54mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.59g，6.81mmol)和N-二异丙基-乙胺(1.76g，13.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I140(300mg，14％产率，80％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.50min，C24H31N5O5的计算质量469.2，m/z实测值470.5[M+H]+。
将中间体I140(300mg，0.64mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(48mg，0.32mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在50℃下在氮气下搅拌3小时。然后将混合物真空浓缩以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I141(120mg，40％产率，80％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.51min，C24H31N5O5的计算质量469.2，m/z实测值470.5[M+H]+。
将中间体I141(120mg，0.26mmol)和氢氧化锂水合物(32mg，0.767mmol)在四氢呋喃/水(2:1，3mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。然后将混合物用1N盐酸酸化至pH＝6。将混合物真空浓缩以得到呈黄色油状物的粗中间体I142(200mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。
将粗中间体I142(200mg粗品，0.45mmol)、甲胺盐酸盐(93mg，1.36mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(258mg，0.68mmol)和N-二异丙基-乙胺(293mg，2.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I143(25mg，13％产率，90％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝1.37min，C23H30N6O4的计算质量454.2，m/z实测值455.4[M+H]+。
将中间体I143(25mg，0.055mmol)在氯化氢/醚(1mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，以得到呈黄色油状物的中间体I144(25mg，100％产率，90％纯度(来自LCMS))。LCMS(ESI)：Rt＝0.64min，C18H22N6O2的计算质量354.2，m/z实测值355.4[M+H]+。
将中间体I144(25mg，0.07mmol)、3,4-二氯苯甲酸(14mg，0.07mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(53mg，0.14mmol)、N-二异丙基-乙胺(45mg，0.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)处理，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC(ACN/H2O＝50％)纯化，以得到呈白色固体的化合物C79(10mg，27％产率，99.7％纯度(通过LCMS))。
3.2.2.24化合物C85*R和C85*S的合成
向管中装入在干甲苯(2mL)中的(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.62mmol)，I101(642mg，1.94mmol)。将混合物用氮气吹扫2min。添加氰基亚甲基三丁基正膦(2.1mL，1M，2.10mmol)并将小瓶加盖。将反应混合物在100℃下加热16h。将混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从100/5至50/50)纯化，以得到呈浅棕色油状物的(6R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)乙基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-(叔丁基)3-乙酯I145(899mg，产率89％)。
向管中装入在干1,4-二噁烷(11.3mL)中的(6R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)乙基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-(叔丁基)3-乙酯I145(899mg，1.44mmol)。添加HCl(3.6mL，在二噁烷中4M，14.44mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物真空浓缩。将所得残余物在DIPE中研磨，滤出并真空干燥，以得到(6R)-2-(2-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I146(715mg，定量产率)。
向管中装入在甲苯(18mL)中的(6R)-2-(2-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I146(715mg，1.44mmol)。添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)(602mg，4.33mmol)并将小瓶加盖。将混合物在100℃下搅拌2h(完全转化)。将混合物冷却并用水洗涤。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(在25gSNAP柱上在biotage系统中，使用梯度从(庚烷/[EtOAc-EtOH(3:1)+2％NH4OH])，从0/100至100/0)纯化，以得到呈油状物的(3R)-9-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮I147(430mg，产率79％)。
在室温下向(3R)-9-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3-甲基-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮I147(338mg，0.81mmol)和4-氯-3-氰基苯甲酸(185mg，0.97mmol)在干DMF(5.4mL)中的溶液中添加HATU(460mg，1.21mmol)和DIPEA(0.56mL，3.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(10mL)中，并形成粉色沉淀物。滤出固体并将产物通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18OBD-10μm，50x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)纯化，以得到黄色泡沫。将获得的产物C85通过SFC进一步纯化以分离对映异构体：通过制备型SFC(固定相：ChiralcelDiacel OJ 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行纯化，得到C85*R(87mg，产率20％)和C85*S(79mg，产率18％)，两者均为淡黄色固体。
3.2.2.25.C119*R和C119*S的合成
向管中装入在干甲苯(14mL)中的(R)-5-(4-氯-3-氰基苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I111(836mg，2.24mmol)，丁-3-炔-2-基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯I109(573mg，2.69mmol)。将混合物用氮气吹扫2分钟。添加氰基亚甲基三丁基正膦(0.77mL，2.92mmol)并将小瓶加盖。将混合物在100℃下加热16h。将混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从100/0至50/50)纯化，以提供呈红色油状物的(6R)-2-(2-(丁-3-炔-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-(4-氯-3-氰基苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I148(979mg，产率64％)。
将I148(979mg，1.72mmol)溶解在DCM(21mL)中并在冰浴中冷却。添加稀释在DCM中的对甲苯磺酰叠氮化物(1.39mL，2.07mmol)，随后添加噻吩-2-羧酸铜(i)(32.9mg，0.17mmol)并搅拌1小时。将反应混合物过滤，部分浓缩并通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从100/0至0/100)纯化，以提供呈白色泡沫的(6R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)(1-(1-甲苯磺酰基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)乙基)-5-(4-氯-3-氰基苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I149(1.32g，产率定量)。
向管中装入在干乙腈(ACN)(15mL)中的(6R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)(1-(1-甲苯磺酰基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)乙基)-5-(4-氯-3-氰基苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I149(1.32g，1.72mmol)。添加哌嗪(620mg，7.21mmol)并将混合物在100℃下搅拌1h。将混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从100/0至0/100)纯化，以提供呈白色泡沫的(6R)-2-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-(4-氯-3-氰基苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I150(544mg，产率52％)。
向管中装入在干DCM(4mL)中的(6R)-2-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-(4-氯-3-氰基苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I150(544mg，0.89mmol)。添加TFA(0.82mL，10.7mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物在水与Me-THF之间分配并用Na2CO3中和。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物(6R)-2-(2-((1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)乙基)-5-(4-氯-3-氰基苯甲酰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯I151原样用于下一步骤。
向管中装入在干甲苯(5mL)中的I151(455mg，0.62mmol)。添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(600mg，4.31mmol)并将小瓶加盖。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却并用水洗涤。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将产物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从100/0至0/100)进行纯化。将所得产物在DIPE中研磨，滤出并真空干燥，以得到5-((3R)-9-(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-3-甲基-10-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羰基)-2-氯苄腈C119(198mg，产率69％)。将外消旋混合物通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2)纯化。将获得的两个级分在DIPE中研磨，滤出并真空干燥，以得到C119*R(50mg，产率17％)和C119*S(50mg，产率17％)。
3.2.2.26.化合物C75和类似物的合成
在0℃下向在矿物油中的60％wt.氢化钠(1.2g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加10-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯(3g，10mmol)。在0℃下搅拌30min后，在0℃下向混合物中添加2-(溴甲基)吡啶(2.64g，15mmol)。然后将混合物在氮气氛下在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和氯化铵(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水＝50-70％)纯化，以得到呈黄色油状物的中间体I152(3g，90％纯度(来自1H NMR)，77％产率)。LCMS(ESI)：Rt＝1.46min，C20H25N5O3的计算质量383.20，m/z实测值384.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.20(t,1H),4.84(s,2H),4.71(s,2H),4.33-4.30(t,J＝5.6Hz,2H),3.88-3.86(m,2H),3.71(s,2H),2.77(s,2H),1.48(s,9H)。
将中间体I152(1.00g，2.6mmol)在4M HCl/EtOAc(20mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的中间体I53盐酸盐(900mg，80％纯度(来自1H NMR)，粗品)。LCMS(ESI)：Rt＝0.34min，C15H17N5O的计算质量283.14，m/z实测值284.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,2H),8.80-8.79(d,J＝5.6Hz,1H),8.41(s,1H),7.95(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(s,1H),5.02(s,2H),4.49(t,J＝6.0Hz,2H),4.22(s,2H),4.01-3.98(m,2H),3.38(s,2H),2.95-2.93(m,2H)。
将中间体I153(100mg，0.28mmol)、中间体I76(62mg，0.28mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(175mg，0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(115mg，0.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到残余物，将其通过C18柱(乙腈:水＝35％至65％)纯化，以得到呈白色固体的化合物C75(80mg，99.8％纯度，60％产率)。
下表中列出的化合物以类似的方式制备：
3.2.2.27.化合物C77的合成
在0℃下向中间体I106(100mg，95％纯度，0.34mmol)和4-氯-3-(二氟甲基)苯甲酸(76mg，0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(192mg，0.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg，1.01mmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌2小时后，将混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经Na2SO4(固体)干燥并过滤。将滤液真空浓缩以得到将残余物，将其通过C18柱(乙腈:水＝35％至65％)纯化，以得到呈白色固体的化合物C77(17mg，10％产率，99.1％纯度)。
3.2.2.28.化合物C94和96、97、100-102、104、107-117、124和125的合成
向管中装入在干DCM(6mL)中的I106(300mg，1.00mmol)、4,5-二氯-1h-吲哚-2-甲酸(279mg，1.21mmol)和(0.56mL，4.04mmol)并将小瓶在N2气氛下密封。逐滴添加氰基膦酸二乙酯(0.22mL，1.31mmol)并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物通过柱色谱法(DCM/MeOH，从100/0至90/10)直接纯化。将所得残余物在MeOH/ACN中重结晶。通过过滤收集灰色晶体，以得到(R)-2-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基-9-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-10(7H)-酮C94(302mg，产率59％)。
下表列出的化合物以类似方式获得。
*使用1-丙烷膦酸酐(1.5当量)(代替DECP)，Et3N(4当量)被DIPEA代替并且DCM被DMF取代。
3.2.2.29.化合物C126和123、127-131的合成
将I14(50mg，0.132mmol)在2-MeTHF(5mL)中的溶液添加到含有3-(1-溴乙基)苄腈[1096159-01-1](33mg，0.158mmol)的Radley管中。然后添加苄基三乙基氯化铵[56-37-1](3mg，0.013mmol)在蒸馏水(10μL)中的溶液和NaOH的溶液(在H2O中50％)[1310-73-2](348μL，1.515g/mL，6.59mmol)。将双相混合物在50℃下剧烈搅拌1小时，并且然后在室温下搅拌过夜。添加H2O(500μL)，双相混合物经HM-N干燥柱过滤并用2-MeTHF(2x6mL)冲洗。将滤液浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)纯化，以得到呈固体的C126。
下表列出的化合物以类似方式获得。
3.2.2.30.化合物C122和91、95、106和120的合成
在0℃下将NaH[7646-69-7](14mg，0.360mmol，60％)添加到I14(100mg，0.24mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将混合物温热至室温并搅拌30分钟，然后添加2-(氯甲基)-6-氟吡啶[315180-16-6](0.054mL，0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时并且然后用EtOAc和水稀释。将有机层分离，用NaHCO3的饱和水溶液、盐水(2x15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品通过柱色谱法(DCM/MeOH，从100至95:5)纯化。将产物与EtOH共蒸发并真空干燥。然后，将其在Et2O(6mL)中研磨并用EtOH(10mL)洗涤，以得到呈米色粉末的化合物C122(86mg，48％产率)。
下表列出的化合物以类似方式获得。
3.2.2.30.化合物C121的合成
在氩气气氛下向I14(150mg，0.36mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中依次添加2-溴-5-氟吡啶[41404-58-4](53mg，0.24mmol)、CuI[7681-65-4](14mg，0.072mmol)、N,N’-二甲基乙二胺[110-70-3](0.023mL，0.216mmol，0.819g/mL)和K2CO3[584-08-7](99mg，0.52mmol)。将反应混合物在120℃下加热20小时。将H2O(20mL)和EtOAc(20mL)添加到反应混合物中，将水层分离并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH，从100:0至95:5)纯化。将所得固体与EtOH共蒸发，真空干燥并用EtOAc/EtOH重结晶。通过过滤收集固体，得到呈白色粉末的C121(130mg，72％产率)。
3.2.2.31化合物C118和86-88、90、92、93、98、99、和103的合成。
中间体I154和类似物
将DIPEA[7087-68-5](0.1mL，0.589mmol，0.75g/mL)添加到中间体I9(300mg，0.491mmol)和1-(3-三氟甲基苯基)乙胺[59382-36-4](139mg，0.736mmol)在DMEU(3mL)中的溶液中。将反应在微波下在125℃下搅拌1小时。反应混合物不经任何纯化而用于下一步骤。
下表列出的化合物以类似方式获得。
在微波小瓶中将1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯[5807-14-7](150mg，1.08mmol)添加到I154(293mg，0.49mmol)在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮[80-73-9](3mL)中的溶液中。将反应混合物在微波中在130℃下加热1小时。然后，将其用CH3CN稀释，并通过RP-HPLC(固定相：RP Xbridge制备型C18 OBD-10μm，50x150mm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)纯化。固体用MeOH(2mL)重结晶。将产物过滤，用H2O洗涤并在50℃下真空干燥，得到化合物C118(85mg，31％产率)。
下表列出的化合物以类似方式获得。
3.2.2.32化合物C84和89和105的合成。
中间体I164的合成
在N2气氛下的小瓶中，将I14(250mg，0.659mmol)、1-(1-碘乙烯基)-4-(三氟甲基)苯[359887-55-1](393mg，1.318mmol)、CuI[7681-65-4](75mg，0.396mmol)、Cs2CO3[534-17-8](430mg，1.318mmol)溶解在甲苯[108-88-3](3mL)中。然后添加N,N′-二甲基乙二胺[110-70-3](85μL，0.791mmol，0.819g/mL)并将反应混合物在80℃下在周末搅拌。将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(庚烷/EtOAc，从50/50至20/80)纯化，以得到呈白色固体的I164(186mg，51％产率，0.339mmol)。
下表列出的中间体以类似方式获得。
在N2气氛下向I166(68mg，0.146mmol)(68mg，0.146mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的剧烈溶液中添加Et3SiH[617-86-7](116μL，0.728mmol，0.728g/mL)。在0℃下逐滴添加TFA[1493-13-6](32μL，0.364mmol，1.696g/mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗混合物倒入NaOH水溶液(1M)中并用DCM萃取(4次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱谱法(100％EtOAc)纯化，以得到呈白色固体的C84(34mg，28％产率)。
下表列出的化合物以类似方式获得。
3.2.2.33非对映异构体的分离
下表中列出的非对映异构体是通过相应混合物的SFC分离获得的。
3.2.2.34化合物C132和133-250的合成。
一般程序X1
将I14(1mmol)和试剂2(1.2mmol)置于小瓶中。添加DMF(1mL)和tBuONa(3mmol，3.0当量)[865-48-5]在THF中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。冷却至环境温度后，将混合物用过量乙酸淬灭并蒸发。将残余物溶解在DMSO中，过滤，并将溶液进行HPLC纯化*。
一般程序X2
将I14(1mmol)和试剂2(1.3mmol)置于小瓶中。然后添加干DMF(1mL)和LiHMDS(2mmol，2.0当量)在THF中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。冷却至环境温度后，将混合物用过量乙酸淬灭并蒸发。将残余物溶解在DMSO中，过滤，并将溶液进行HPLC纯化*。
*使用配备有DAD和质谱检测器的Agilent 1260Infinity系统进行纯化。使用具有SunFire C18 Prep Guard盒(100A，10μm，19mm x 10mm)的沃特斯Sunfire C18 OBD Prep柱(100A，5μm，19mm x 100mm)。将去离子水(相A)和HPLC-级甲醇(相B)用作洗脱液。在一些情况下，将氨或TFA被用作添加剂以改善产物的分离。在这些情况下，分别形成产物的游离碱和TFA盐。
下表列出的化合物采用方法X1或方法X2合成
3.2.3.化合物C49-C250的LCMS数据
3.2.4.SFC数据
3.2.5.1H
NMR数据
具有式(Ia)的化合物通过以下方法制备：
方案1
根据方案1，将可商购或可合成获得的具有式(Va)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基)与可商购或可合成获得的2-(甲基氨基甲基)丙-2-烯酸乙酯在酰胺键偶联条件下偶联，以提供具有式(VIa)的化合物。例如，使具有式的(Va)酸化合物与2-(甲基氨基甲基)丙-2-烯酸乙酯，在脱水剂(如羟基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDAC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]-吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、丙基膦酸酐(T3P))的存在下，合适选择的碱(如N,N-二异丙基-乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)等)，在溶剂(如甲苯，乙腈(ACN)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、或其混合物)中反应，以提供具有式的(VIa)的化合物。
使用碱(如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))，在溶剂(如ACN)中在约40℃-60℃的温度下持续1-3h的时间段，使具有式(VIa)化合物(其中R2a是H或C1-6烷基)环化。使用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，在极性溶剂(如水、甲醇(MeOH)、或其混合物)中进行随后的皂化，提供具有式(VIIa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基)。
方案2
根据方案2，使用3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯，在合适的溶剂(如DMF等)中，在碱(如K2CO3等)的存在下，在范围从25℃至75℃的温度下持续10-24h的时间段，将可商购或可合成获得的具有式(IXa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基)烷基化，以提供具有式(IXa)的化合物。使具有式(IXa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基)与甲胺，在溶剂(如乙醇(EtOH))中在约80℃的温度下反应16h的时间段，以提供具有式(Xa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基)。
方案3
根据方案3，使用本领域技术人员已知的氧化条件(例如OsO4和NaIO4)，在合适的溶剂(如THF等)中在范围从0℃至15℃的温度下，使具有式(Xa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基)氧化10-20h的时间段，以提供具有式(XIa)的化合物。使具有式(XIa)的化合物与格氏试剂(如溴化苯基镁)在合适的溶剂(如THF等)中反应，以提供具有式(XIIa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基，R1a是OH，并且R4a是苯基)。
使用氟化剂(如二乙基氨基三氟化硫(DAST)、(二乙基-氨基)二氟锍四氟硼酸盐
双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-
)等)，在合适的溶剂(如DCM等)中，在范围从-78℃至50℃的温度下持续2-16h的时间段，使具有式(XIIa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基，R1a是OH，并且R4a是苯基)氟化，以提供具有式(XIIa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基，R1a是F，并且R4a是苯基)。
方案4
根据方案4，使用本领域技术人员已知的或如前所述的酰胺键形成条件将具有式(VIIa)的化合物转化为其相应的酰胺。例如，具有式(VIIa)的化合物与氯化铵、PyBOP、活化剂(如HOBt)，在碱(如DIPEA等)的存在下，在合适的溶剂中反应，提供具有式(XIIIa)的化合物。以类似方式，使具有式(VIIa)的化合物与N-甲氧基甲胺反应；在T3P的存在下，并且在叔胺基碱(如三乙胺等)的存在下，在非质子有机溶剂(如THF等中)反应，以提供具有式(XVIa)的化合物(其中R2a是H或C1-6烷基)。
用二甲基甲酰胺(DMF)-二甲基乙酰胺(DMA)处理具有式(XIIIa)的化合物，以得到具有式(XVa)的二甲基氨基亚甲基氨基甲酰基取代的化合物。在有机碱(如三乙胺(TEA))的存在下，在极性非质子溶剂(如二氯甲烷)中，用三氟乙酸酐(TFAA)处理具有式(XIIIa)的化合物，以得到具有式(XVIa)的腈。
在极性非质子溶剂(如THF)中通过有机金属卤化物(如溴化甲基镁)的作用，将具有式(XVIa)的化合物转化为具有式(XVIIa)的酮。随后在约70℃的温度下用DMF-DMA处理具有式(XVIIa)的化合物，以得到具有式(XVIIIa)的化合物。
方案5
具有式(XIXa)的三唑基取代的化合物是通过具有式(XVa)的化合物与水合肼在醇溶剂中的反应制备的。
可替代地，在碱(如三乙胺)的存在下，在乙酸的存在下，使具有式(XVa)的化合物与盐酸羟胺反应，以得到具有式(XXa)的噁二唑基取代的化合物。
方案6
使具有式(XVIa)的化合物与叠氮化钠，在ACN的存在下在极性非质子溶剂(如DMF)中反应，以得到具有式(XXIa)的化合物(其中R4a是四唑基)。
方案7
使具有式(XVIIIa)的化合物在水合肼的存在下环化，以得到具有式(XXIIa)的化合物。使用烷基化剂(如C1-6烷基卤化物)等、碱(如NaH等)，在合适的溶剂如THF、DMF等)中，使具有式(XXIIa)的化合物烷基化，以提供具有式(XXIIb和XXIIc)的化合物。
可替代地，具有式(XVIIIa)的化合物与盐酸羟胺，在碱(如三乙胺)的存在下在乙酸的存在下，以得到具有式(XXIIIa)的化合物。
方案8
根据方案8，分离成具有式(XXIVa)的立体异构体(其包括具有式(XIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIb)、(XXIIc)和(XXIIIa)的化合物)是通过超临界流体色谱法实现的。具有式(XXIVa)的化合物(其包括具有式(XIIa)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、(XXIIb)、(XXIIc)和(XXIIIa)的化合物)上的保护基团，其中R1a、R2a和R4a如上所定义)上的BOC保护基团的清除是根据本领域技术人员已知的程序并使用已经建立的方法(如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]”,第3版,John Wiley&Sons[约翰威利父子出版公司],1999中所述的那些)实现的。例如，在酸性条件(如TFA/CH2Cl2、HCl/二噁烷等)下，以提供具有式(XXVa)的化合物。
随后与可商购或可合成获得的具有式(XXVIa)的化合物反应，其中R1a、R2a和R4a如上所定义；合适的碱(如TEA等)，在合适的溶剂(如DCM等)中反应，提供了具有式(Ia)的化合物。
可使用本领域普通技术人员已知的方法将具有式(Ia)的化合物转化为其相应盐。例如，在如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理具有式(Ia)的胺以提供相应的盐形式。可替代地，通过反相HPLC纯化条件，因此获得三氟乙酸或甲酸盐。从极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或从非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)中通过重结晶以结晶形式获得具有式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
当根据本披露的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映异构体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映体存在。应当理解，所有此类异构体及其混合物都涵盖在本披露的范围内。
表示为“立体异构体混合物”(意指两种或更多种立体异构体的混合物，并且包括对映异构体、非对映异构体及其组合)的上述方案中示出的式的化合物通过SFC拆分进行分离。
通用程序
提供以下具体实例以进一步说明本披露和多种优选实施例。在获得以下实例中所述的化合物和相应的分析数据中，除非另有说明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另行说明，否则将反应混合物在室温(rt)下在氮气气氛下进行磁力搅拌。当溶液被“干燥”时，它们通常经干燥剂(如Na2SO4或MgSO4)进行干燥。当混合物、溶液和提取物被“浓缩”时，它们典型地在旋转蒸发器中在减压下进行浓缩。
用预填充柱在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。
制备型反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下任一方法下进行：
方法A.Gilson GX-281半制备型HPLC，采用菲罗门公司(Phenomenex)的SynergiC18(10μm，150x25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150x30mm)，并在流动相为在水中的经10min5％-99％ACN(含0.225％FA)，并且然后在100％ACN中保持2min，流速为25mL/min。或
方法B.Gilson GX-281半制备型HPLC，采用菲罗门公司的Synergi C18(10μm，150x25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150x30mm)，并在流动相为在水中的经10min5％-99％ACN(0.1％TFA)，并且然后在100％ACN中保持2min，流速为25mL/min。或
方法C.Gilson GX-281半制备型HPLC，采用菲罗门公司的Synergi C18(10μm，150x25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150x30mm)，并在流动相为在水中的经10min5％-99％ACN(0.05％HCl)，然后在100％ACN中保持2min，流速为25mL/min。或
方法D.Gilson GX-281半制备型HPLC，采用菲罗门公司的Gemini C18(10μm，150x25mm)，AD(10μm，250mm x 30mm)，或Waters XBridge C18柱(5μm，150x30mm)，流动相为在水中的经10min 0％-99％ACN(0.05％氢氧化铵v/v)，并且然后100％ACN中保持2min，流速为25mL/min。或
方法E.Gilson GX-281半制备型HPLC，采用菲罗门公司的Gemini C18(10μm，150x25mm)或沃特斯XBridge C18柱(5μm，150x30mm)，流动相为在水中的经10min 5％-99％ACN(10mM NH4HCO3)，并且然后在100％ACN中保持2min，流速为25mL/min。
制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)是在Thar 80Prep-SFC系统或来自沃特斯的沃特斯80Q Prep-SFC系统上进行的。将ABPR设置为100巴，以使CO2保持在SF条件下，并且流速可根据化合物特征验证，流速范围为50g/min至70g/min。柱温为环境温度
除非另外指明，质谱(MS)在SHIMADZU LCMS-2020MSD或Agilent 1200\G6110A MSD上通过在正模式下的电喷雾电离(ESI)获得。计算的质量对应于准确质量。
在Bruker model AVIII 400光谱仪上获得核磁共振(NMR)光谱。多重性的定义如下：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物，所述质子可以在NMR谱上可见或者在NMR谱上不可见，这取决于用于运行NMR谱的溶剂的选择和化合物在溶液中的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0,ChemDraw Ultra 14.0(美国麻州哈佛大学剑桥软件公司(CambridgeSoft Corp.))或ACD/Name Version 10.01(先进化学发展股份有限公司(Advanced Chemistry))生成化学名称。
指定为R*或S*的化合物是未确定绝对构型的对映异构体纯的化合物。
中间体1a.10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑
并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8(7H)-二甲酸2-叔丁基8-乙酯。
步骤A.2-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]丙-2-烯酸乙酯。在0℃下在N2下向N-甲基氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，1.52mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)中的混合物中添加NaH(91.20mg，2.28mmol，60％纯度，1.50当量)持续0.5小时，然后在0℃下将2-(溴-甲基)丙-2-烯酸乙酯(352.10mg，1.82mmol，1.20当量)逐滴添加到混合物中，并将该混合物在15℃下在N2气氛下搅拌2小时。将混合物倾倒入冰-水(10mL)中并搅拌5min。将水相用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(112.00mg，460.34μmol，30.29％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),5.55(s,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(br s,2H),2.88(br s,3H),1.45(br s,9H),1.31(br s,3H)。
步骤B.2-(甲基氨基甲基)丙-2-烯酸乙酯。向2-[[叔丁氧基-羰基(甲基)氨基]甲基]丙-2-烯酸乙酯(112.00mg，460.34μmol，1.00当量)在二噁烷(1.00mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，5.00mL，43.45当量)，并且然后将混合物在15℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(82.50mg，459.25μmol，99.76％产率，HCl)，将其直接用于下一步骤。
步骤C.3-[2-乙氧基羰基烯丙基(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3- c]吡啶-5-甲酸叔丁酯。将5-叔丁氧基羰基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(80.00mg，299.31μmol，1.00当量)、2-(甲基氨基甲基)丙-2-烯酸乙酯(59.14mg，329.24μmol，1.10当量，HCl)、T3P(285.70mg，897.93μmol，267.01μL，3.00当量)和TEA(151.44mg，1.50mmol，207.45μL，5.00当量)在THF(3.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(10mL)中并搅拌5min。将水相用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(46.00mg，105.49μmol，35.24％产率，90％纯度)。LCMS:393[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),5.67(br s,1H),4.63(s,4H),4.18-4.30(m,2H),3.71(br s,2H),2.91-3.47(m,3H),2.74(br t,J＝5.4Hz,2H),1.48(s,9H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤D.10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8(7H)-二甲酸2-叔丁基8-乙酯。将3-[2-乙氧基-羰基烯丙基(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(36.00mg，91.73μmol，1.00当量)、DBU(6.98mg，45.87μmol，6.91μL，0.50当量)在MeCN(1.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在50℃下在N2气氛下搅拌2小时。将混合物倒入水(5mL)中并搅拌5min。将水相用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(20.00mg，50.96μmol，55.56％产率)。LCMS:393[M+1]。
中间体2a：10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-
1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
步骤A.2-(叔丁氧基羰基)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶 并-[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-甲酸。向10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8(7H)-二甲酸2-叔丁基8-乙酯(中间体1，3.00g，7.64mmol)在MeOH(30.00mL)中的溶液中添加NaOH(458.40mg，11.46mmol)在水(6.00mL)中的溶液。将反应混合物在30℃下搅拌16h。通过添加稀盐酸(2N，3mL)将反应混合物调节至约pH 6。将混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并且在减压下浓缩滤液以给出呈白色固体的标题化合物(2.50g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C17H24N4O5的计算质量364.1；m/z实测值，365.1[M+H]+。
步骤B.8-氨基甲酰基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并-[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。向2-(叔丁氧基-羰基)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-甲酸(200.00mg，548.85μmol)和NH4Cl(146.79mg，2.74mmol，95.94μL)在DMF(5.00mL)中的混合物中添加PyBOP(314.18mg，603.73μmol)、HOBt(81.58mg，603.73μmol)和DIPEA(212.80mg，1.65mmol，287.57μL)。将反应混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用稀HCl(1N，30mL×2)洗涤，并将有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1至10/1)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(173.00mg，476.05μmol，86.74％产率)。MS(ESI)：C17H25N5O4的计算质量363.1；m/z实测值，364.1[M+H]+。
步骤C.8-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10, 11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。将8-氨基甲酰基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(170.00mg，467.79μmol)溶解在DMF-DMA(1.80g，15.10mmol，2.00mL)中。将反应混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，并将有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液以给出标题化合物(170.00mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤D.10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。向8-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(60mg粗品)在EtOH(5.00mL)中的混合物中添加NH2NH2·H2O(14.65mg，286.74μmol，14.22μL，98％纯度)，然后将反应混合物80℃下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，并将有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(30.00mg，77.43μmol，54.01％产率)。MS(ESI)：C18H25N7O的计算质量387.2；m/z实测值，388.2[M+H]+。
中间体3a：10-甲基-8-(1,2,4-噁二唑-5-基)-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-
吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
向8-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9，10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(80mg粗品，由步骤C的中间体2制备)在AcOH(2.00mL)中的混合物中添加NH2OH.HCl(106.27mg，1.53mmol)和TEA(232.13mg，2.29mmol，317.99μL)。将反应混合物在50℃下搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL×2)洗涤，并将有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(Rf＝0.65，DCM/MeOH＝10/1)纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(20.00mg，51.49μmol，26.94％产率)。MS(ESI)：C18H24N6O4的计算质量388.2；m/z实测值，411.2[M+Na]+。
中间体4a：10-甲基-11-氧代-8-(1H-四唑-5-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶
并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
步骤A.8-氰基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]- 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在N2下在0℃下向8-氨基甲酰基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体2，步骤B；500.00mg，1.38mmol)和TEA(696.11mg，6.88mmol，953.58μL)在DCM(3.00mL)中的混合物中添加TFAA(577.94mg，2.75mmol，382.74μL)。将反应混合物在15℃下搅拌3h。将有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝60/1至30/1)纯化以给出呈白色固体的标题化合物(320.00mg，926.46μmol，67.13％产率)。MS(ESI)：C17H23N5O3的计算质量345.2；m/z实测值，368.2[M+Na]+。
步骤B.10-甲基-11-氧代-8-(1H-四唑-5-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在N2下向8-氰基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(80.00mg，231.62μmol)在DMF(2.00mL)中的混合物中添加NaN3(22.59mg，347.43μmol)和ACN(12.70mg，23.16μmol，11.55μL)。将反应混合物在110℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用稀HCl(1N，30mL×2)洗涤，并将有机相经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过RP HPLC(条件A)纯化以给出呈白色固体的10-甲基-11-氧代-8-(1H-四唑-5-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(43.00mg，110.70μmol，47.80％产率)。MS(ESI)：C17H24N8O3的计算质量388.2；m/z实测值，389.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82-4.91(m,1H),4.73-4.81(m,1H),4.62(br s,2H),4.19(br s,1H),3.78-3.94(m,2H),3.65(br s,2H),3.20(br s,3H),2.71-2.85(m,2H),1.49(s,9H)。
中间体5a：10-甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶
并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
步骤A.8-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢- 1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在N2下向2-(叔丁氧基羰基)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并-[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-甲酸(中间体2，来自步骤A的产物；7.00g，19.21mmol)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(7.49g，76.84mmol)在THF(100.00mL)中的混合物中一次性添加T3P(24.45g，38.42mmol，22.85mL，50％纯度)和TEA(29.16g，288.14mmol)。将混合物在30℃下搅拌12h。将混合物倒入水(150mL)中并搅拌15min，并将水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(7.50g，18.41mmol，95.82％产率)。MS(ESI)：C19H29N5O5的计算质量407.2；m/z实测值，408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.69-4.43(m,4H),3.79-3.73(m,1H),7.56-7.64(m,1H),3.65-3.59(m,4H),3.25(s,3H),3.20(s,3H),2.79-2.70(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤B.8-乙酰基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在-30℃下在N2下向8-[甲氧基-(甲基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7，8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]-二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(300.00mg，736.27μmol)在THF(5.00mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M，736.27μL)。将混合物加热至0℃并搅拌1h。将混合物缓慢倒入HCl(1N aq,80mL)中并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液以得到呈棕色油状物的标题化合物(170.00mg，粗品)。MS(ESI)：C18H26N4O4的计算质量362.2；m/z实测值，363.2[M+H]+。
步骤C.8-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢- 1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。将8-乙酰基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(60.00mg，165.55μmol)溶解在DMF-DMA(1.35g，11.33mmol，1.50mL)中并将混合物在70℃下搅拌16h。将混合物用EtOAc(20mL×2)和水(20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液以得到呈黄色油状物的标题化合物(80.00mg，粗品)。MS(ESI)：C21H31N5O4的计算质量417.2；m/z实测值，418.2[M+H]+。
步骤D.10-甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。向8-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(90.00mg，215.57μmol)在EtOH(500.00μL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(22.02mg，431.14μmol，21.38μL，98％纯度)。将混合物在80℃下搅拌2h。将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液以得到呈黄色油状物的标题化合物(70.00mg，粗品)。MS(ESI)：C19H26N6O3的计算质量386.2；m/z实测值，387.1[M+H]+。
中间体6a：10-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-
1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
在0℃下向10-甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体5，90.00mg，232.89μmol)在THF(2.00mL)中的溶液中添加NaH(27.95mg，698.67μmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加CH3I(99.17mg，698.67μmol，43.50μL)。将混合物在20℃下搅拌2h。通过添加饱和NH4Cl(20mL)将混合物淬灭，并且然后用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(EA/MeOH＝10/1)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(40.00mg，99.88μmol，42.89％产率，Rf＝0.37(EtOAc/MeOH＝10/1))，MS(ESI)：C20H28N6O3的计算质量400.2；m/z实测值，401.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝2.2Hz,1H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H),5.23(s,1H),4.58-4.50(m,3H),4.48-4.41(m,1H),3.80(s,3H),3.75-3.44(m,5H),3.06(s,3H),2.69(br,2H),1.41(s,9H)。区域异构体10-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(8.00mg，17.48μmol，7.51％产率，87.5％纯度，Rf＝0.30(EtOAc/MeOH＝10/1))呈无色油状物。
中间体7a：10-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-
1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯
通过制备型TLC将标题化合物从中间体5(8.00mg，17.48μmol，7.51％产率，87.5％纯度，Rf＝0.30(EtOAc/MeOH＝10/1))中分离。MS(ESI)：C20H28N6O3的计算质量400.2；m/z实测值，401.2[M+H]+。
中间体8a：(3R,8S*)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
步骤A.2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)丙烯酸乙酯。在-30℃下在N2下向NaH(4.57g，114.36mmol，60％纯度)在THF(80.00mL)中的混合物中在搅拌下逐滴添加N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10.00g，76.24mmol)，随后在0.5h后添加2-(溴-甲基)丙-2-烯酸乙酯(19.13g，99.11mmol)。将所得混合物在搅拌下升温至20℃持续16h。将混合物倒入冰水(200mL)中，并搅拌5min。将水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化以得到呈亮黄色液体的标题化合物和2-(羟甲基)丙-2-烯酸乙酯(21g)的混合物。
步骤B.乙基2-((甲基氨基)甲基)丙烯酸酯盐酸盐。向乙基2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)丙烯酸乙酯和2-(羟甲基)丙-2-烯酸乙酯(11.5g，步骤A)的混合物中添加HCl/二噁烷(4M，30.00mL)，在20℃下搅拌2h。将混合物浓缩，并将残余物溶解在水(100mL)中。通过添加HCl(1N)将所得混合物调节至pH 3，并且将混合物用DCM(100mL×3)洗涤。将所得水相浓缩以给出呈无色液体的标题化合物(5.50g，30.62mmol，64.77％产率，HCl盐)。
步骤C.(R)-3-((2-(乙氧基羰基)烯丙基)(甲基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢- 2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯。在N2下向乙基2-((甲基氨基)甲基)-丙烯酸酯盐酸盐(5.50g，30.62mmol)和(R)-5-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(5.20g，18.48mmol)在THF(80.00mL)中的溶液中添加TEA(22.44g，221.76mmol，30.74mL)和T3P(58.82g，92.42mmol，54.97mL，50％纯度)。将混合物在N2气氛下在30℃下搅拌32h。在30℃下向混合物中添加额外的T3P(23.52g，36.96mmol，21.98mL，50％纯度)和TEA(14.96g，147.84mmol，20.49mL)，搅拌另外的16h。将混合物用80mL的水稀释，并用EtOAc(50mL×4)萃取。将有机相依次用HCl(1N，50mL×2)、饱和NaHCO3和盐水(50mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶上的快速柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化以获得呈白色固体的标题化合物(5.52g，13.58mmol，73.49％产率)。MS(ESI)：C20H30N4O5的计算质量406.2；m/z实测值，407.2[M+H]+。
步骤D.(3R)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并-[4',3':3, 4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8(7H)-二甲酸2-叔丁基8-乙酯。向DBU(1.03g，6.79mmol，1.02mL)在MeCN(600.00mL)中的溶液中逐滴添加(R)-3-((2-(乙氧基羰基)烯丙基)(甲基)氨基甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(5.52g，13.58mmol)在MeCN(150.00mL)中溶液，在50℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将所得残余物溶解在100mL的EtOAc中。然后将所得混合物用HCl(1N，100mL)和盐水(100mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物经由硅胶上的快速柱色谱法(50％-100％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化以获得呈无色油状物的标题化合物(5.20g，12.79mmol，94.21％产率)。
步骤E.(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-3,10-二甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-甲酸。向(3R)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8(7H)-二甲酸2-叔丁基8-乙酯(450.00mg，1.11mmol)在THF(10.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中添加NaOH(88.57mg，2.21mmol)，然后将混合物加热至50℃持续16h。将混合物用20mL的水稀释，并通过添加HCl(1N)将混合物pH由12调节至5。将所得混合物用EtOAc(20mL×5)萃取。然后将合并的有机相用盐水(30mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液以获得呈白色固体的标题化合物(390.00mg，1.03mmol，92.85％产率)。
步骤F.(3R)-8-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10, 11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在20℃下向(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-3,10-二甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并-[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-甲酸(390.00mg，1.03mmol)和N-甲氧基甲胺(130.61mg，1.34mmol，HCl)在DMF(10.00mL)中的溶液中添加PyBOP(589.60mg，1.13mmol)、HOBt(153.09mg，1.13mmol)和DIEA(798.70mg，6.18mmol，1.08mL)。将混合物在20℃下搅拌3h。将混合物用50mL的水稀释，并用EtOAc(30mL×4)萃取。将有机相用HCl(1N，30mL)、饱和NaHCO3和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/5)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(290.00mg，688.04μmol，66.80％产率)。
步骤G.(3R)-8-乙酰基-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并- [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在-78℃下在搅拌下向(3R)-8-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并-[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(290.00mg，688.04μmol)在THF(6.00mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M，1.15mL)，然后将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物在0℃下倒入HCl(1N，10mL)中，然后用EtOAc(20mL×3)萃取，并且将合并的有机相依次用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液以得到呈白色固体的标题化合物(260.00mg，粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C19H28N4O4的计算质量376.2；m/z实测值，377.3[M+H]+。
步骤H.(3R)-8-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10, 11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。将(3R)-8-乙酰基-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(260.00mg，粗品)溶解在N,N-二甲基-甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)(8.00mL)中，并将所得混合物在搅拌下加热至70℃持续16h。将混合物在搅拌下加热至80℃持续16h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在20mL的EtOAc中。将所得有机相用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液以获得呈黄色油状物的标题化合物(300.00mg，粗品)，将其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C22H33N5O4的计算质量431.2；m/z实测值，432.2[M+H]+。
步骤I.(3R)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢- 1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。向(3R)-8-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(300.00mg，粗品)在EtOH(6.00mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(69.60mg，1.39mmol，67.57μL)，然后将混合物在搅拌下加热至80℃持续2h。将混合物在减压下浓缩，并且将所得残余物通过制备型TLC(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化以获得呈无色油状物的标题化合物(200.00mg，494.42μmol，71.12％产率，99％纯度)。
步骤J.(3R,8S*)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六 氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。将(3R)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(200.00mg，499.41μmol)通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O IPA]；B％：25％-25％，1.6min；50min)分离以获得呈白色固体的标题化合物(90.00mg，224.74μmol，在SFC上的峰1(AD-3S_3_5_40_3ML柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：在CO2中的甲醇(0.05％DEA)，从5％至40％，流速：3mL/min，波长：220nm)，保留时间：2.178min)和呈白色固体的(3R,8R*)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(80.00mg，199.77μmol，在SFC上的峰2，保留时间：2.328min)。
中间体9a：(3R,8R*)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
以与中间体7、步骤J类似的方式从(3R)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(来自中间体9、步骤I的产物)通过SFC分离标题化合物：(80.00mg，199.77μmol，在SFC上的峰2(AD-3S_3_5_40_3ML柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：在CO2中的甲醇(0.05％DEA)，从5％至40％；流速：3mL/min，波长：220nm)，保留时间：2.328min)。MS(ESI)：C20H27N5O4的计算质量401.2；m/z实测值，402.3[M+H]+。
中间体10a：(3R,8S*)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
步骤A.(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-3,10-二甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-甲酸。向(3R)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8(7H)-二甲酸2-叔丁基8-乙酯(中间体8，步骤D；2.50g，6.15mmol)在THF(25.00mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加NaOH(369.00mg，9.23mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h，然后用水(30mL)稀释并通过添加HCl(1N)调节至pH5。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液以得到呈白色固体的标题化合物(2.00g，5.29mmol，85.94％产率)。MS(ESI)：C18H26N4O5的计算质量378.2；m/z实测值，379.2[M+H]+。
步骤B.(3R)-8-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10, 11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。向(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-3,10-二甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并-[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-甲酸(2.00g，5.28mmol)和N-甲氧基-甲胺(669.51mg，6.86mmol，HCl)在DMF(30.00mL)中的溶液中添加PyBOP(3.02g，5.81mmol)、HOBt(784.78mg，5.81mmol)和DIEA(4.09g，31.68mmol，5.52mL)。然后将混合物在20℃下搅拌3h。将混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层依次用水(100mL×2)、1N HCl(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。然后将有机部分经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(石油醚/EtOAc＝50％-100％)纯化以获得呈白色固体的标题化合物(2.06g，4.89mmol，92.56％产率)。MS(ESI)：C20H31N5O5的计算质量421.2；m/z实测值，422.3[M+H]+。
步骤C.(3R)-8-乙酰基-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在-30℃下在N2下向(3R)-8-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(2.06g，4.89mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M，4.89mL)。将混合物在搅拌下升温至0℃持续1h。将混合物缓慢倒入1N HCl(100mL)中并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(1.67g，粗品)。MS(ESI)：C19H28N4O4的计算质量376.2；m/z实测值，377.1[M+H]+。
步骤D.(3R)-8-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8, 9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。将(3R)-8-乙酰基-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(400mg，1.06mmol)溶解在DMFDMA(1.79g，15.06mmol，2mL)中。将混合物在75℃下搅拌24h。将混合物用乙酸乙酯(40mL×2)萃取并用水(20mL)洗涤。将合并的有机层用水(30mL×2)洗涤。将有机部分经无水Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液以得到呈棕色固体的标题化合物(400mg，926.94μmol，87.24％产率)。
步骤E.(3R)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H- 吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。向(3R)-8-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(200mg，463.47μmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加NH2OH·HCl(193.24mg，2.78mmol)。将混合物在115℃下搅拌16h，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用1N HCl(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(EtOAc＝1)纯化以得到呈棕色油状物的(3R)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(87mg，166.87μmol，36.00％产率，77％纯度)。MS(ESI)：C20H27N5O4的计算质量401.2；m/z实测值，402.3[M+H]+。
步骤F.(3R,8S*)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六 氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。将(3R)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(92mg)通过HPLC(柱：菲罗门公司的SynergiC18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：33％-63％，10.5min)以得到标题化合物(60mg)，将其通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O MEOH]；B％：25％-25％，3.3min；70min)纯化以得到呈白色固体的(3R,8S*)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(在SFC上的峰1(AD-3S_3_5_40_3ML柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：在CO2中的甲醇(0.05％DEA)，从5％至40％，流速：3mL/min，波长：220nm)，保留时间＝1.662min，17mg，42.35μmol，18.48％产率)和呈白色固体的非对映异构体(3R,8R*)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(峰2，保留时间＝1.858min，17mg，42.35μmol，18.48％产率)。MS(ESI)：C20H27N5O4的计算质量401.2；m/z实测值，402.3[M+H]+。
中间体11a：(3R,8R*)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
以与中间体10、步骤F类似的方式从(3R)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(来自中间体4、步骤E的产物)通过SFC分离标题化合物。(17mg，42.35μmol，在SFC上的峰2(AD-3S_3_5_40_3ML柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：在CO2中的甲醇(0.05％DEA)，从5％至40％，流速：3mL/min，波长：220nm)，保留时间＝1.858min)。MS(ESI)：C20H27N5O4的计算质量401.2；m/z实测值，402.3[M+H]+。
中间体12a：(3R,8S*)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
步骤A.(3R)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-
吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
向(3R)-8-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体10，步骤D；200mg，463.47μmol)在HOAc(3mL)和水(6mL)中的溶液中添加NH2OH·HCl(193.24mg，2.78mmol)。将混合物在10℃下搅拌16h，并且然后在70℃下继续加热再持续48h。此时，将混合物在减压下浓缩，并将所得残余物用THF(3mL)稀释并用Na2CO3水溶液调节pH至9-10。添加Boc2O(303.46mg，1.39mmol，319.43μL)，并且将混合物在10℃下搅拌16h。将混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/MeOH＝10/1)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(3R)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯和(3R)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯的混合物(140mg，327.48μmol，70.66％产率，93.8％纯度)。MS(ESI)：C20H27N5O4的计算质量401.2；m/z实测值，402.3[M+H]+。
步骤B.(3R,8S*)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六
氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
将(3R)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯和(3R)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯的混合物(140mg)经由SFC(柱：AD(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O IPA]；2.6min；120min)分离以得到呈无色油状物的(3R,8S*)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(在SFC上的峰1(AD-3S_5_5_40_3ML柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：在CO2中的乙醇(0.05％DEA)，从5％至40％，流速：3mL/min，波长：220nm)，保留时间：1.753min，36mg，89.67μmol，27.41％产率)和混合物(峰2和峰3，保留时间：1.866和1.907min，50mg，包括中间体7)。MS(ESI)：C20H27N5O4的计算质量401.2；m/z实测值，402.3[M+H]+。
中间体13a：(3R,8R*)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
将来自中间体12、步骤B的产物的混合物(峰2和峰3，保留时间：1.866和1.907min，50mg)通过SFC(柱：OJ(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O IPA]；B％：20％-20％，2.2min；30min)进一步纯化以得到标题化合物(在SFC上的峰1(OJ-3S_4_5_40_3ML柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：在CO2中的异丙醇(0.05％DEA)，从5％至40％，流速：3mL/min，波长：220nm)，保留时间＝1.233min，11mg，27.40μmol，8.38％产率)。MS(ESI)：C20H27N5O4的计算质量401.2；m/z实测值，402.3[M+H]+。
中间体14a.10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',
3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
方法A
步骤A.5-亚甲基-1,3,2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。在0℃下在N2下向2-亚甲基丙烷-1,3-二醇(5.00g，56.75mmol，4.63mL，1.00当量)在CCl4(50.00mL)中的溶液中添加SOCl2(10.13g，85.13mmol，6.18mL，1.50当量)在CCl4(10.00mL)中的溶液，并且将混合物在0℃下搅拌45分钟。将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的5-亚甲基-1,3,2-二氧硫杂环己烷2-氧化物(6.90g，51.43mmol，90.63％产率)，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36-5.39(m,2H),5.16(s,2H),4.22-4.28(m,2H)。
步骤B.2-((甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-醇。将5-亚甲基-1,3,2-二氧硫杂环己烷2-氧化物(1.00g，7.45mmol，1.00当量)和甲胺(2M，11.18mL，3.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液加热至70℃持续16h。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液以得到呈黄色油状物的标题化合物(750.00mg，7.41mmol，99.46％产率)，将其直接用于下一步骤。
步骤C.(2-(羟甲基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向2-(甲基-氨基甲基)丙-2-烯-1-醇(750.00mg，7.41mmol，1.00当量)在二噁烷(5.00mL)/H2O(5.00mL)中的溶液中添加Boc2O(1.94g，8.89mmol，2.04mL，1.20当量)和NaHCO3(622.40mg，7.41mmol，1.00当量)。将混合物在30℃下搅拌16h。将混合物用EA(50mL)稀释并用盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以给出黄色油状物，将其通过硅胶柱纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(710.00mg，3.53mmol，47.61％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.10(s,1H),4.97(s,1H),3.91-4.10(m,4H),2.81(s,3H),1.50(s,9H)。
步骤D.2-((甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-醇盐酸盐。向N-[2-(羟甲基)烯丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(710.00mg，3.53mmol，1.00当量)在二噁烷(3.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5.00mL，5.67当量)，并将混合物在15℃下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(480.00mg，3.49mmol，98.81％产率，HCl)，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.46(s,1H),5.32(s,1H),4.20(s,2H),3.71(s,2H),2.73(s,3H)。
步骤E.3-((2-(羟甲基)烯丙基)(甲基)氨基甲酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3- c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯。将5-叔丁氧基羰基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(550.00mg，2.06mmol，1.00当量)、DIPEA(798.70mg，6.18mmol，1.08mL，3.00当量)、HATU(939.93mg，2.47mmol，1.20当量)和2-(甲基氨基-甲基)丙-2-烯-1-醇(425.21mg，3.09mmol，1.50当量，HCl)在DMF(6.00mL)中的混合物加热至80℃持续16h。将混合物用EtOAc(80mL)稀释，并用盐水(80mL*3)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以给出黄色油状物。将黄色油状物通过硅胶柱纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(390.00mg，1.11mmol，54.03％产率)。LCMS:351[M+1]。
步骤F.10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。向3-[2-(羟基-甲基)烯丙基-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(200.00mg，570.76μmol，1.00当量)和三苯基磷烷(194.62mg，741.99μmol，1.30当量)在THF(3.00mL)中的溶液中添加DIAD(150.04mg，741.99μmol，144.27mL，1.30当量)并将混合物在30℃下搅拌4h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用HCl(1M，50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩以给出油状物。将油状物通过硅胶柱纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物作为不纯的产物(320.00mg，粗品，含有Ph3PO)。LCMS:355[M+23]。
方法B
步骤A.2-(2-(氯甲基)烯丙基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲 酸5-叔丁基3-乙酯。向3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(7.62g，60.95mmol，7.05mL,3.00当量)在DMF(100.00mL)中的溶液中添加2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙酯(6.00g，20.32mmol，1.00当量)和K2CO3(3.65g，26.41mmol，1.30当量)。将混合物在25℃下搅拌6h并且然后加热至75℃持续16h。将混合物用EtOAc(80mL)稀释，用HCl(1M，80mL)和盐水(80mL*2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩以给出黄色油状物。将油状物通过硅胶柱纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(2.90g，7.55mmol，37.18％产率)。
步骤B.10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。将2-(2-(氯甲基)烯丙基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸5-叔丁基3-乙酯(1.00g，2.61mmol，1.00当量)和甲胺(7.5M，40.00mL，33％纯度，114.94当量)在EtOH(30.00mL)中的溶液在密封管中加热至80℃持续16h。将混合物在真空中浓缩以给出黄色油状物。将黄色油状物通过硅胶柱纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(560.00mg，1.68mmol，64.37％产率)。LCMS:333[M+1]。
中间体15a：8-羟基-10-甲基-11-氧代-8-苯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并
[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酸叔丁酯。
步骤A.10-甲基-8,11-二氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑 并-[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在0℃下向10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体14a，1.4g，4.21mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加OsO4(107.08mg，421.18μmol，21.85μL)和NaIO4(2.70g，12.64mmol，700.16μL)在H2O(25mL)中的溶液，将混合物在下15℃搅拌16h。在0℃下将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭，然后用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(0.9g，2.69mmol，63.91％产率)。MS(ESI)：C16H22N4O4的计算质量334.4；m/z实测值，279[M+H-56]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(s,2H),4.66(s,2H),4.04(s,2H),3.73(t,J＝5.1Hz,2H),3.20(s,3H),2.76(s,2H),1.49(s,9H)。
步骤B.8-羟基-10-甲基-11-氧代-8-苯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。在-30℃下向苯基溴化镁(3M，2.09mL)在THF(2mL)中的溶液中添加10-甲基-8,11-二氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(0.7g，2.09mmol)在THF(10mL)中的溶液，将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(3mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并经Na2SO4干燥、过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.320g，721.49μmol，34.46％产率，93％纯度)。MS(ESI)：C22H28N4O4的计算质量412.5；m/z实测值，413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.47-7.31(m,3H),4.90(d,J＝14.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.46(d,J＝14.4Hz,1H),3.82(d,J＝5.5,13.4Hz,1H),3.65-3.36(m,3H),3.19(s,3H),2.79-2.65(m,2H),1.49(s,9H)。
中间体16a：8-氟-10-甲基-11-氧代-8-苯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并
[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯。
在0℃下在N2气氛下向8-羟基-10-甲基-11-氧代-8-苯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体15a，0.08g，180.37μmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加DAST(0.0625g，387.74μmol，51.23μL)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物在0℃下用H2O(3mL)淬灭，然后用EtOAc(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.065g，156.83μmol，86.95％产率)。MS(ESI)：C22H27N4O3F的计算质量414.5.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.33(m,5H),4.90(m,1H),4.73-4.52(m,3H),3.98-3.83(m,1H),3.77-3.48(m,3H),3.23(s,3H),2.80(s,2H),1.54-1.39(m,9H)。
实例1a：N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酰胺。
步骤A.10-甲基-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',
3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11(2H)-酮。
向10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2，40.00mg，103.24μmol)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00μL)。将反应混合物在15℃下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(40.00mg，粗品，TFA盐)，将其不经纯化而直接用于下一步骤。
步骤B.N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,4,
8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酰胺。
向10-甲基-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(40.00mg，99.67μmol，TFA)在DCM(2.00mL)中的混合物中添加TEA(40.34mg，398.66μmol，55.26μL)，随后添加N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(25.54mg，99.67μmol)。将反应混合物在15℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将所得残余物通过RP HPLC(条件A)纯化两次以得到呈白色固体的标题化合物(28.00mg，61.68μmol，61.88％产率，99％纯度)。MS(ESI)：C21H20FN9O2的计算质量449.2；m/z实测值，450[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.78(dd,J＝2.8,5.40Hz,1H),7.56-7.64(m,1H),7.13(t,J＝8.7Hz,1H),6.88(s,1H),4.75-4.85(m,2H),4.65-4.74(m,2H),3.90-4.02(m,2H),3.76-3.87(m,3H),3.15(s,3H),2.87(t,J＝5.7Hz,2H)。
实例2a：N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-8-(1,2,4-噁二唑-5-基)-11-氧代-3,4,
8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用10-甲基-8-(1,2,4-噁二唑-5-基)-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体3a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C21H19FN8O3的计算质量450.2；m/z实测值，451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.43(s,1H),7.93(dd,J＝2.8,5.77Hz,1H),7.79(ddd,J＝2.8,4.9,9.3Hz,1H),7.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.57(d,J＝3.1Hz,2H),4.38-4.45(m,1H),4.28-4.35(m,1H),3.63-3.80(m,3H),3.58(br dd,J＝5.4,14.8Hz,2H),3.02(s,3H),2.91-3.01(m,2H)。
实例3a：N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(1H-四唑-5-基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用10-甲基-11-氧代-8-(1H-四唑-5-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体4a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C20H19FN10O2的计算质量450.2；m/z实测值，451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.93(dd,J＝2.8,5.8Hz,1H),7.79(ddd,J＝2.8,4.9,9.3Hz,1H),7.42(t,J＝9.2Hz,1H),4.74(dd,J＝7.3,14.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.53(dd,J＝6.7,14.2Hz,1H),4.09-4.18(m,1H),3.62-3.83(m,4H),3.01(s,3H),2.67-2.73(m,2H)。
实例4a：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用10-甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体5a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)，并在步骤B使用(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯代替(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)：C21H21N7O2ClF的计算质量457.1；m/z实测值，458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝2.6,6.5Hz,1H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.10-7.03(m,2H),6.28(d,J＝2.3Hz,1H),4.89-4.80(m,1H),4.75-4.64(m,3H),4.10-3.99(m,1H),3.96-3.87(m,1H),3.79-3.769(m,2H),3.57(m,1H),3.09(s,3H),3.08-3.07(m,1H),2.88(br t,J＝5.4Hz,2H)。
实例5a：N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-11-氧代-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酰胺
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用10-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体6a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C23H23N8O2F的计算质量462.4；m/z实测值，463.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝2.8,5.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝2.8,4.6,9.1Hz,1H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.17(d,J＝2.3Hz,1H),5.32(s,1H),4.78-4.55(m,4H),3.99-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.88-3.79(m,2H),3.75-3.68(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.17(s,3H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H)。
实例6a：N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-11-氧代-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用10-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体7a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C23H23N8O2F的计算质量462.2；m/z实测值，463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.79(dd,J＝2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J＝2.9,4.6,9.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.7Hz,1H),6.80(s,1H),6.25(d,J＝2.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.67(m,1H),4.51(m,1H),3.94-3.79(m,6H),3.67(m,1H),3.44(m,1H),3.16(s,3H),2.94-2.84(m,2H)。
实例7a：(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-
基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-
甲酰胺。
步骤A.(3R,8S*)-3,10-二甲基-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶
并-[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11(2H)-酮。
在15℃下向(3R,8S*)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体7a，90.00mg，224.74μmol)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(462.00mg，4.05mmol，300.00μL)，搅拌1h。将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(100.00mg，粗品，TFA)，将其直接用于下一步骤。
步骤B.(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-
基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-
甲酰胺。
在15℃下向(3R,8S*)-3,10-二甲基-8-(1H-吡唑-3-基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(50.00mg，120.66μmol TFA)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(30.92mg，120.66μmol)在DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(73.26mg，723.96μmol，100.36μL)，搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过RP HPLC(方法A)纯化，以获得呈白色固体的标题化合物(24.00mg，51.89μmol，43.01％产率)。MS(ESI)：C23H23FN8O2的计算质量462.2；m/z实测值，463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝2.8,5.4Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),5.20-5.09(m,1H),4.84(d,J＝15.3Hz,1H),4.75-4.60(m,2H),4.51(d,J＝15.2Hz,1H),3.88(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.15(s,3H),3.04(dd,J＝6.0,15.9Hz,1H),2.71(d,J＝15.9Hz,1H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
实例8a：(3R,8S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-
吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-
2(7H)-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例7a中步骤B的方式制备，使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯代替(3-氰基-4-氟苯基)-氨基甲酸苯酯。MS(ESI)：C23H23FN8O2的计算质量505.2；m/z实测值，506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝2.7,6.1Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.13(t,J＝9.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),4.84(d,J＝15.4Hz,1H),4.75-4.59(m,2H),4.52(d,J＝15.3Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.15(s,3H),3.09-3.01(m,1H),2.71(d,J＝16.1Hz,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H)。
实例9a：.(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-
3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2
(7H)-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例7a的方式制备，使用(3R,8S)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并-[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体9a)代替(3R,8R)-3,10-二甲基-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11(2H)-酮(中间体8a)。MS(ESI)：C23H23FN8O2的计算质量462.19；m/z实测值，463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝2.76,5.52Hz,1H),7.54-7.64(m,2H),7.13(t,J＝8.7Hz,1H),6.80(s,1H),6.27(d,J＝2.38Hz,1H),5.15(m,1H),4.86(d,J＝15.2Hz,1H),4.61-4.75(m,2H),4.49(d,J＝15.4Hz,1H),3.90(m,1H),3.59-3.76(m,2H),3.16(s,3H),3.05(dd,J＝5.7,15.9Hz,1H),2.69(d,J＝15.9Hz,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H)。
实例10a：(3R,8R*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-
吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-
2(7H)-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例7a的方式制备，在步骤A中使用(3R,8R*)-3,10-二甲基-11-氧代-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体9a)代替(3R,8S*)-3,10-二甲基-8-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂卓-11(2H)-酮(中间体8)，并在步骤B中使用(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)氨基甲酸苯酯代替(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯。MS(ESI)：C23H23F4N7O2的计算质量505.2；m/z实测值，506.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝2.64,6.02Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.13(t,J＝9.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.27(d,J＝2.3Hz,1H),5.16(m,1H),4.86(d,J＝15.18Hz,1H),4.73-4.61(m,2H),4.50(d,J＝15.3Hz,1H),3.90(m,J＝6.4Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.17(s,3H),3.09-3.01(m,1H),2.69(d,J＝15.9Hz,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H)。
实例11a：(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-
氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-
甲酰胺
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用(3R,8S*)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体10a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C23H22FN7O3的计算质量463.2；m/z实测值，464.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.20-7.11(m,1H),6.58(s,1H),6.36(d,J＝1.6Hz,1H),5.24-5.06(m,1H),4.82(d,J＝15.0Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.60-4.47(m,2H),3.99-3.89(m,1H),3.77(d,J＝5.4Hz,1H),3.70(d,J＝5.9Hz,1H),3.19(s,3H),3.08-2.99(m,1H),2.71(d,J＝16.0Hz,1H),1.24-1.14(m,3H)。
实例12a：(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-
氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-
甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用(3R,8R*)-8-(异噁唑-3-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体11a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C23H22FN7O3的计算质量463.2；m/z实测值，464.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(dd,J＝2.8,5.44Hz,1H),7.58(ddd,J＝2.8,4.5,9.1Hz,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),6.64(s,1H),6.38(d,J＝1.6Hz,1H),5.16(m,J＝6.11Hz,1H),4.85(d,J＝15.6Hz,1H),4.75(dd,J＝7.0,14.37Hz,1H),4.59(dd,J＝5.6,14.43Hz,1H),4.51(d,J＝15.4Hz,1H),3.99(m,J＝6.4Hz,1H),3.80-3.65(m,2H),3.22(s,3H),3.07(dd,J＝5.9,15.8Hz,1H),2.71(d,J＝16.0Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例13a：(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-
氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-
甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用(3R,8S*)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体12a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C23H22FN7O3的计算质量463.2；m/z实测值，464.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(dd,J＝2.7,5.32Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.19-5.10(m,1H),4.83(d,J＝15.4Hz,1H),4.76(dd,J＝7.3,14.1Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.51(d,J＝15.2Hz,1H),4.01(m,J＝5.5Hz,1H),3.86(dd,J＝5.3,14.98Hz,1H),3.64(dd,J＝5.6,14.98Hz,1H),3.17(s,3H),3.05(dd,J＝5.7,15.96Hz,1H),2.72(d,J＝16.5Hz,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。
实例14a：(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-
氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-
甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用(3R,8R*)-8-(异噁唑-5-基)-3,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体13a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C23H22FN7O3的计算质量463.2；m/z实测值，464.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝2.7,5.3Hz,1H),7.58(m,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),6.63(s,1H),6.29(d,J＝1.22Hz,1H),5.15(m,J＝6.97Hz,1H),4.85(d,J＝15.3Hz,1H),4.79-4.70(m,1H),4.66-4.58(m,1H),4.49(d,J＝15.3Hz,1H),4.07-3.98(m,1H),3.83(dd,J＝5.7,15.1Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),3.19(s,3H),3.06(dd,J＝5.8,16.0Hz,1H),2.70(d,J＝15.4Hz,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。
实例15a：N-(3-氰基-4-氟苯基)-11-羟基-13-甲基-14-氧代-11-苯基-4,8,9,13-
四氮三环[7.5.0.02,7]十四-1,7-二烯-4-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用8-羟基-10-甲基-11-氧代-8-苯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并-[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体15a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C25H23N6O3F的计算质量474.2；m/z实测值，475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.76(m,1H),7.65-7.53(m,3H),7.48-7.35(m,3H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.68(s,1H),4.96(d,J＝14.3Hz,1H),4.81-4.62(m,2H),4.49(d,J＝14.4Hz,1H),3.97-3.81(m,2H),3.63-3.39(m,2H),3.24(s,3H),2.90(t,J＝5.7Hz,2H),2.49(s,1H)。
实例16a：N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-8-苯基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酰胺。
标题化合物以类似于实例1a的方式制备，在步骤A中使用8-氟-10-甲基-11-氧代-8-苯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并-[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-甲酸叔丁酯(中间体16a)代替10-甲基-11-氧代-8-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酸叔丁酯(中间体2a)。MS(ESI)：C25H22F2N6O2的计算质量476.5；m/z实测值，477.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝2.8,5.5Hz,1H),7.60(m,1H),7.50-7.34(m,5H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.81(s,1H),4.97(d,J＝6.8,14.7Hz,1H),4.85-4.60(m,3H),3.95-3.84(m,2H),3.78-3.53(m,2H),3.26(s,3H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H)。
4.具有式(I)的化合物的抗HBV活性
程序
使用HepG2.117细胞系来测定抗HBV活性，该细胞系是一种稳定的、诱导HBV产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(Tet-off)系统)下复制HBV。HepG2细胞系可从
获得，编号HB-8065。HepG2细胞系的转染可以是如Sun和Nassal在2006,Journalof Hepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636-645“Stable HepG2-and Huh7-based humanhepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectioushepatitis B virus[稳定的基于HepG2-和Huh7的人肝癌细胞系用于有效调节感染性乙型肝炎病毒的表达]”中所描述的。
对于抗病毒测定，HBV复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物在96孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时PCR和HBV特异引物集和探针进行胞内HBV DNA的定量来确定抗病毒活性。
所述化合物的细胞毒性是使用HepG2或HepG2.117细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育3天。使用珀金埃尔默公司(PERKIN ELMER)的ATPlite发光测定系统(Luminescence Assay System)”评估细胞的活力。
结果：
表8
诱导或不诱导HBc斑点，将HepG2.117细胞在DMSO或测试化合物的存在下、在多西环素缺乏下培养。在甲醛固定和Triton-X-100透化后，用抗HBc一抗免疫标记乙型肝炎病毒核心蛋白(HBc)。将ALEXA 488缀合的二抗用于荧光检测原发性HBV核心信号。将CELLMASKDeep Red和HOECHST 33258分别用于细胞质和细胞核的检测，这允许细胞区室的分割。
将允许检测不同形态表型的图像分析软件用于确定细胞质或细胞核中HBV核心的水平(高含量成像分析)。
HBV复制抑制测定
在感染或转染了HBV的细胞或具有稳定整合的HBV的细胞(例如HepG2.2.15细胞)中确定了所披露的化合物对HBV复制的抑制作用(Sells等人1987)。在此实例中，HepG2.2.15细胞被维持在含有10％胎牛血清(FBS)、遗传霉素、L-谷氨酰胺、青霉素和链霉素的细胞培养基中。将HepG2.2.15细胞以40,000个细胞/孔的密度接种于96孔板中，并在棋盘格(checker box)格式中用最终DMSO浓度为0.5％的系列稀释的化合物单独处理或通过添加药物组合进行处理。将细胞与化合物孵育3天，然后去除培养基，并将含有化合物的新鲜培养基加入细胞中，并再孵育3天。第6天，去除上清液，并在37℃用DNA酶处理60分钟，随后在75℃酶失活15分钟。通过在含有2.5μg蛋白酶K的裂解缓冲液(Affymetrix QS0010)中在50℃孵育40分钟将衣壳化的HBV DNA从病毒体中释放出来并共价连接至HBV聚合酶。根据制造商((美国昂飞公司)Affymetrix)推荐，通过添加0.2M NaOH使HBV-DNA变性，并使用分支DNA(BDNA)QuantiGene测定试剂盒进行检测。还使用基于衣壳化HBV DNA(用快速提取溶液(Epicentre生物技术公司)提取)的扩增和使用可以与HBV DNA杂交的HBV特异性PCR探针和用于定量的荧光标记探针的HBV DNA的扩增进行qPCR定量HBV DNA的水平。此外，根据制造商的方案(普洛麦格公司(Promega))，使用CellTitre-Glo试剂确定单独或与测试化合物组合孵育的HepG2.2.15细胞的细胞活力。从所有其他样品中减去仅含有培养基的孔的平均背景信号，并使用方程E1将0.5％DMSO处理的HepG2.2.15细胞的信号归一化，计算每种化合物浓度下的抑制百分比。
E1：％抑制＝(DMSOave-Xi)/DMSOave x 100％
其中，DMSOave是从用DMSO对照(0％抑制对照)处理的孔计算的平均信号，Xi是从单独的孔测量的信号。利用Graphpad Prism软件(圣地亚哥，加利福尼亚州)和方程E2，通过非线性拟合确定EC50值，即达到50％抑制效果的有效浓度。
E2：Y＝Ymin+(Ymax-Ymin)/(1+10(LogEC50-X)x希尔斜率)
其中Y表示抑制百分比值，并且X表示化合物浓度的对数。
如上所述，在HBV复制测定(BDNA测定)中对选择的披露的化合物进行测定，并且这些活性化合物的代表性组示于表3中。表9显示了一组选择的化合物通过BDNA测定获得的EC50值。
表9.
所披露的主题不被本文所述的具体实施例和实例限于一定的范围。实际上，从前述说明和附图，除了所述的那些以外的本披露的不同修改对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。此类修改旨在落入所附权利要求书的范围内。
本文引用的所有参考文献(例如，公开物或专利或专利申请)通过引用以其全文并入本文，并且出于所有目的其程度正如将每个单独的参考文献(例如公开物或专利或专利申请)具体地且单独地指明出于所有目的通过引用以其全文并入。其他实施例在以下权利要求内。
Claims (28)
1.一种具有式(I)的化合物，
或其立体异构体或互变异构体，
其中
R1是5至10元单环或双环，更特别地5至9元单环或双环，其中所述5至10元单环或双环，更特别地所述5至9元单环或双环：
-任选地含有1至3个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；和/或
-任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-6烷基、OC1-6烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；
更特别地，R1是被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：Cl、F、CN、CH3、CF3和CF2H；
R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被一个或多个F取代的C1-4烷基；
n是0或1的整数；
W是CHR3或C＝CH2；
R3选自由以下组成的组：H、F、OH、任选地被OH或F取代的C1-4烷基、CONHC1-4烷基、CONHC3-6环烷基、NHSO2C1-4烷基和NHSO2C3-6环烷基；
X选自由以下组成的组：CH2和O；
Y是NR5；
R5选自由以下组成的组：
H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二、三或四个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、CH2CF3、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、SO2N(CH3)2和C3-4环烷基；并且
Z选自由以下组成的组：C(＝O)和C(＝S)，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是被一个或多个氯取代基取代的苯基，更特别地其中R1是二氯苯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是H或甲基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z是C＝O。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X是CH2。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中W是CH2或CHF。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：C1-4烷基和被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5是被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子为N，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述5至10元单环或双环芳环是苯基、吡啶基、吡唑基或吲哚基，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述5至10元单环或双环芳环是苯基、吡啶基、吡唑基或吲哚基，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3和OCF2H。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其在HepG2.117细胞系中针对HBV DNA抑制表现出小于0.10μM的EC50。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，并且进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求12所述的药物组合物，作为药物的用途。
14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求12所述的药物组合物，用于预防或治疗有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病的用途。
15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求12所述的药物组合物，用于在预防或治疗慢性乙型肝炎中的用途。
16.一种治疗有需要的个体的HBV感染或HBV诱发的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物或如权利要求12所述的药物组合物。
17.一种包含第一化合物和第二化合物的产品，其作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如权利要求1至11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或如权利要求12所述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是另一种HBV抑制剂。
18.如权利要求17所述的产品，其中所述第二化合物是选自由以下组成的组的另一种HBV抑制剂：选自HBV复方药物的治疗剂、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、类法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺肽α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他HBV药物。
19.一种具有式(I)的化合物的制备方法，所述方法包括步骤a)、b)、c)、d)、e)和f)中的至少一个步骤：
a)使具有式(II)的化合物，
与具有式(III)的化合物，
在NaBH3CN的存在下反应，以形成具有式(IV)的化合物，
其中n是0或1的整数；
G1是二氯苯基；
G2是氢或C1-4烷基；
G3是氢或C1-4烷基
G4是任选地含有一、二或三个杂原子的5至10元单环或双环芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、和C3-4环烷基；
b)使具有式(V)的化合物，
与具有式(VI)的化合物，
在碘化钾(KI)的存在下反应，以形成具有式(VII)的化合物，
其中n是0，
G1是二氯苯基；
G2是氢或C1-4烷基；
G5是氢或C1-4烷基；
G6是C2-5炔基，
任选地含有一、二或三个杂原子的5至10元单环或双环芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、C3-4环烷基和SO2N(CH3)2；
c)使具有式(VIII)化合物，
与1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或三甲基铝(Al(CH3)3)，任选地在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下反应，以形成具有式(IX)的化合物，
其中R是氢或
n是0或1的整数；
G1是二氯苯基或叔丁醇；
G2是氢或C1-4烷基；
G7是C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
任选地含有一、二或三个杂原子的5至10元单环或双环芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、C3-4环烷基和SO2N(CH3)2，
C2-5炔基；
G8是氢或C1-4烷基；
d)使具有式(X)的化合物，
与具有式(XI)的化合物，
在非亲核碱、更特别是碳酸铯(Cs2CO3)或氢化钠(NaH)的存在下反应，以形成具有式(XII)的化合物，
其中n是0或1的整数；
G1是二氯苯基；
G2是氢或C1-4烷基；
G9是氢或C1-4烷基，
G10是任选地含有一、二或三个杂原子的5至10元单环或双环芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H、C3-4环烷基、C(＝O)Ot-Bu和SO2N(CH3)2；
L是溴化物、氯化物或碘化物；
e)使具有式(XIII)的化合物，
与强酸、更特别地盐酸(HCl)或三氟乙酸(TFA)反应，以形成具有式(XIV)的化合物，
其中n是0或1的整数；
G2是氢或甲基；
G11是H，
C1-4烷基，
被一个或多个F取代的C1-4烷基，
被5至10元单环或双环芳环取代的C1-4烷基，其中所述5至10元单环或双环芳环任选地含有一、二或三个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且
其中所述5至10元单环或双环芳环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氢、卤素、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2CH3、C1-4烷基、OC1-4烷基、OCF3、OCF2H和C3-4环烷基；
Q是CH2、CHF、CH(CH2OH)、CH(CH2F)、C＝CH2、或CHNHSO2CH3；
R是CH2或O；
T是C＝O或C＝S；
f)使具有式(XIV)的化合物，
与具有式(XV)的化合物，
在非亲核碱、更特别是碳酸钠(Na2CO3)、三乙胺(Et3N)或二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下反应，以形成具有式(XVI)的化合物，
其中R1是二氯苯基并且其中G2、n、Q、R、T和G11已在步骤e)中定义，
前提是
当所述过程包括步骤a时，所述过程还包括步骤c，
当所述过程包括步骤b时，所述过程还包括步骤c，并且
当所述过程包括步骤e时，所述过程还包括步骤f。
20.一种具有式(Ia)的化合物
其中
R1a是C6-10芳基或5或6元杂芳基，其中R1a任选地被选自甲基或氟的取代基取代；
R2a独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；
R3a选自由以下组成的组：Cl、CN、和C1-4卤代烷基；
R4a选自由以下组成的组：氢、羟基、氟和甲基；并且
Xa是CF或N；
或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐形式。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R1a独立地选自：1H-1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、或苯基。
22.如权利要求20或21所述的化合物，其中R3a是Cl、CN或C1-4卤代烷基。
23.如权利要求20-22中任一项所述的化合物，其中R2a是氢或甲基。
24.如权利要求20-23中任一项所述的化合物，其中
是3-氰基-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、或4-氟-3-三氟甲基苯基。
25.一种化合物，其选自由以下组成的组：
及其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求20-25中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
27.一种治疗有需要的个体的HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求20-25中任一项所述的化合物或如权利要求26所述的药物组合物。
28.一种抑制或减少有需要的个体的含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求20-25中任一项所述的化合物或如权利要求26所述的药物组合物。
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