CN113939512A - 作为抗病毒剂的稠合的杂环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了稠合杂环衍生化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法、及其在治疗与HBV感染相关的疾病中的用途。
Description
技术领域
本申请涉及稠合的杂环衍生物化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法、及其在治疗与HBV感染相关的疾病中的用途。
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年5月28日提交的欧洲申请号19176954.6和2019年5月28日提交的美国临时申请号62/853,554的权益,将其内容以其全文特此并入。
背景技术
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题,影响超过5%的世界人口(全球超过3.5亿人,美国有125万人)。
尽管有预防性HBV疫苗可供使用,但慢性HBV感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题,原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想,而且新感染率持续不变。目前的治疗不能治愈,并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂);抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。HBV的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而,持续抑制HBV DNA减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前HBV感染患者的治疗目标是将血清HBV DNA降至低水平或不可检测水平,并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。
HBV衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。HBV衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳,其在细胞间传代期间保护病毒基因组,并还在病毒复制过程中发挥核心作用,包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。衣壳结构还对环境提示作出反应,以便在病毒进入后允许不包被。一致地,已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。
HBV衣壳蛋白的关键功能对病毒衣壳蛋白序列施加了严格的进化约束,导致观察到低序列可变性和高保守性。一致地,HBV衣壳中破坏其组装的突变是致命的,并且扰动衣壳稳定性的突变会严重减弱病毒的复制。对多功能HBV核心/衣壳蛋白的高功能约束与高序列保守性一致,因为许多突变对功能有害。实际上,核心/衣壳蛋白序列在HBV基因型中的一致性>90%,并且仅显示少量的多态性残基。因此,很难选择对HBV核心/衣壳蛋白结合化合物的抗药性,而不会对病毒复制适应性产生重大影响。
报道描述了结合病毒衣壳和抑制HIV、鼻病毒和HBV复制的化合物,为病毒衣壳蛋白作为抗病毒药物靶点的概念提供了强有力的药理学证据。WO2018/005881和WO2018/005883(Novira治疗公司(Novira Therapeutics Inc))披露了用于治疗HBV的氧杂二氮杂酮和二氮杂酮衍生物。
本领域需要可增加对病毒产生的遏制并可治疗、改善和/或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合施用至HBV感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。
鉴于HBV的临床重要性,能够增加遏制病毒产生的化合物以及可以治疗、改善和/或预防HBV感染的化合物的鉴定代表了开发新的治疗剂的有吸引力的途径。本文提供了此类化合物。
发明内容
本披露涉及本文所附独立权利要求和从属权利要求分别限定的一般和优选的实施例,将其通过援引并入本文。本发明涉及能够调节衣壳组装的化合物。本发明的化合物可以提供相对于现有技术的化合物的特性的有利平衡。特别地,本披露涉及具有式(I)的化合物:
或其立体异构体或互变异构体,
其中
R1是被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基:Cl、F、CF3、CF2H、CN和CH3;
R2选自由以下组成的组:H和C1-4烷基;
n是整数0或1;
W是CR3R4或C=CH2;
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组:H、OH、C2-5炔基、和C1-4烷基,其中C1-4烷基被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代:OH、NHCO2CH3和NHC(=O)R5;
R5选自由以下组成的组:C1-4烷基和CF3;
X选自由以下组成的组:CH2和NR6;
R6选自由以下组成的组:H、CH3、甲氧基苄基、C(=O)NH2和SO2Me;
Y是CHR7;
R7选自由以下组成的组:H、OH、和OR8;并且
R8是被CN取代的苯基,
或其药学上可接受的盐。
另外的实施例包括具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药、具有式(I)的化合物的药学活性代谢物、以及具有式(I)的化合物的对映异构体和非对映异构体,以及其药学上可接受的盐。
在实施例中,具有式(I)的化合物是选自以下具体实施方式中所述或者例证说明的那些种类的化合物。
本披露还涉及包含一种或多种具有式(I)的化合物、具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药以及具有式(I)的药学活性代谢物的药物组合物。药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或一种或多种其他的药剂或疗法。
本披露还涉及具有式(I)的化合物的使用方法或用途。在实施例中,具有式(I)的化合物用于治疗或改善乙型肝炎病毒(HBV)感染、增加对HBV产生的遏制、干扰HBV衣壳组装或其他HBV病毒复制步骤或HBV产物。这些方法包括向需要这样的方法的受试者施用有效量的至少一种具有式(I)的化合物、具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(I)的化合物的药学上可接受的前药以及具有式(I)的化合物的药学活性代谢物。治疗方法的另外的实施例在具体实施方式中进行了阐述。
本披露还涉及具有式(II)的化合物:
以及具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物;
其中
R1a是H、或OH;
R1b选自由以下组成的组:F、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CN、CH2NH(C=O)CH3、CH2NH(C=O)OCH3、CH2OC1-4卤代烷基、CH2NH(C=O)CF3、OC1-4卤代烷基,或者R1a和R1b一起形成=CH2;
R2a选自由以下组成的组:Br、CN、和C1-4卤代烷基;
R3a是H、或F;
R4a是H或C1-4烷基;并且
Xa选自由以下组成的组:CH、CF、和N。
另外的实施例包括具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(II)的化合物的药学上可接受的前药、具有式(II)的化合物的药学活性代谢物、以及具有式(II)的化合物的对映异构体和非对映异构体,以及其药学上可接受的盐。
在实施例中,具有式(II)的化合物是选自以下具体实施方式中所述或者例证说明的那些种类的化合物。
本披露还涉及包含一种或多种具有式(II)的化合物、具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(II)的化合物的药学上可接受的前药以及具有式(II)的药学活性代谢物的药物组合物。药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或一种或多种其他的药剂或疗法。
本披露还涉及具有式(II)的化合物的使用方法或用途。在实施例中,具有式(II)的化合物用于治疗或改善乙型肝炎病毒(HBV)感染、增加对HBV产生的遏制、干扰HBV衣壳组装或其他HBV病毒复制步骤或HBV产物。这些方法包括向需要这样的方法的受试者施用有效量的至少一种具有式(II)的化合物、具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐、具有式(II)的化合物的药学上可接受的前药以及具有式(II)的化合物的药学活性代谢物。治疗方法的另外的实施例在具体实施方式中进行了阐述。
本披露的目的是克服或改善常规方法和/或先前技术的缺点中的至少一种或者提供其有用的可替代方法。根据以下具体实施方式和通过所披露的主题的实践,本披露的另外实施例、特征和优点将是显而易见的。
具体实施方式
根据这样的披露的以下具体实施方式和通过其实践,本披露的主题的另外的实施例、特征和优点将是显而易见的。为了简短起见,在本说明书中引用的出版物(包括专利)通过援引并入本文。
本文提供了具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药以及所披露化合物的药学活性代谢物。
在一方面,本文提供了具有式(I)的化合物、
或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐,其中
R1是被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基:Cl、F、CF3、CF2H、CN和CH3;
R2选自由以下组成的组:H和C1-4烷基;
n是整数0或1;
W是CR3R4或C=CH2;
R3和R4独立地选自由以下组成的组:H、OH、C2-5炔基,和C1-4烷基,其中C1-4烷基被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:OH、NHCO2CH3和NHC(=O)R5;
R5选自由以下组成的组:C1-4烷基和CF3;
X选自由以下组成的组:CH2和NR6;
R6选自由以下组成的组:H、CH3、甲氧基苄基、C(=O)NH2和SO2Me;
Y是CHR7;
R7选自由以下组成的组:H、OH、和OR8;并且
R8是被CN取代的苯基。
在实施例中,具有式(I)的化合物是其中n是1的化合物。
在实施例中,具有式(I)的化合物是其中W是CR3R4的化合物。
在实施例中,具有式(I)的化合物是其中R3和R4独立地选自由以下组成的组的化合物:H、OH、C2-5炔基、和被OH取代的C1-4烷基。
在实施例中,具有式(I)的化合物是其中R3和R4的至少一个是氢的化合物。
在实施例中,具有式(I)的化合物是其中X是CH2的化合物。
在实施例中,具有式(I)的化合物是其中R6选自由以下组成的组的化合物:H、CH3、和SO2Me。
在实施例中,具有式(I)的化合物是其中R7是H的化合物。
在实施例中,具有式(I)的化合物是显示抑制hepG2.117细胞系中DNA的HBV DNA小于0.10μM的EC50的化合物。
本披露的另一个实施例是选自由以下组成的组的化合物:以下所述的化合物(参见表1)、其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐。表1.
本文还提供了具有式(II)的化合物(包括具有式(IIA)和(IIB)的化合物)及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药以及所披露化合物的药学活性代谢物。
在一方面,本文提供了具有式(II)的化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物,
其中
R1a是H、或OH;
R1b选自由以下组成的组:F、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CN、CH2NH(C=O)CH3、CH2NH(C=O)OCH3、CH2OC1-4卤代烷基、CH2NH(C=O)CF3、OC1-4卤代烷基,或者R1a和R1b一起形成=CH2;
R2a选自由以下组成的组:Br、CN、和C1-4卤代烷基;
R3a是H、或F;
R4a是H或C1-4烷基;并且
Xa选自由以下组成的组:CH、CF、和N。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R1a是H的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R1a是OH的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R1a是F的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R1a和R1b一起形成=CH2的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R1a是H并且R1b选自由以下组成的组的化合物:F、OH、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH(C=O)CH3、CH2NH(C=O)CF3、CH2OCH2CHF2、和OCH2CHF2。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R1a是F并且R1b是CH2OH的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R1a是OH并且R1b选自由以下组成的组的化合物:CH3、CH2CH3、CH=CH2、C=CH、CH2F、CH2OH、CH2CN、和CH2OCH2CHF2。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R2a是Br、CN、CHF2或CF3的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R3a是H的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R3a是F的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R4a是H或CH3的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R4a是H的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中R4a是CH3的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中Xa是N的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中Xa是CF的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中Xa是CH的化合物。
在实施例中,具有式(II)的化合物是其中是3-氰基-4-氟苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-氰基-2,4-二氟苯基、3-溴-2,4-二氟苯基、2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基、或2-溴-3-氟吡啶-4-基的化合物。
本披露的实施例是具有式(II)的化合物,该化合物具有式(IIA):
其中
R1a是H、或OH;
R1b选自由以下组成的组:F、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CN、CH2NH(C=O)CH3、CH2NH(C=O)OCH3、CH2OC1-4卤代烷基、CH2NH(C=O)CF3、OC1-4卤代烷基,或者R1a和R1b一起形成=CH2;
R2a选自由以下组成的组:Br、CN、和C1-4卤代烷基;
R3a是H、或F;
R4a是H或CH3;并且
Xa选自由以下组成的组:CH、CF、和N;
以及具有式(IIA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
本披露的实施例是具有式(II)的化合物,该化合物具有式(IIB):
其中,
R1a是H、或OH;
R1b选自由以下组成的组:C1-4卤代烷基、和CH2OH;
R2a选自由以下组成的组:Br、CN、和C1-4卤代烷基;
R3a是H、或F;
R4a是H或CH3;并且
Xa选自由以下组成的组:CH、CF、和N;
以及具有式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
具有式(II)的化合物的另外的实施例是如下表2中所示的化合物。
表2.
及其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
药物组合物
本文还披露了药物组合物,这些药物组合物包含根据本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体。
本披露的实施例是药物组合物,该药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种选自由以下组成的组的化合物:以下所述的化合物(参见表3)、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐。
因此,本文还披露了药物组合物,这些药物组合物包含
(A)至少一种具有式(I)的化合物:
或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐,其中
R1是被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基:Cl、F、CF3、CF2H、CN和CH3;
R2选自由以下组成的组:H和C1-4烷基;
n是整数0或1;
W是CR3R4或C=CH2;
R3和R4独立地选自由以下组成的组:H、OH、C2-5炔基,和C1-4烷基,其中C1-4烷基被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:OH、NHCO2CH3和NHC(=O)R5;
R5选自由以下组成的组:C1-4烷基和CF3;
X选自由以下组成的组:CH2和NR6;
R6选自由以下组成的组:H、CH3、甲氧基苄基、C(=O)NH2和SO2Me;
Y是CHR7;
R7选自由以下组成的组:H、OH、和OR8;并且
R8是被CN取代的苯基;以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本披露的实施例是药物组合物,该药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种选自由以下组成的组的化合物:以下所述的化合物(参见表3)、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐。
表3:
本文还披露了药物组合物,这些药物组合物包含
(A)至少一种具有式(II)的化合物:
其中
R1a是H、或OH;
R1b选自由以下组成的组:F、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CN、CH2NH(C=O)CH3、CH2NH(C=O)OCH3、CH2OC1-4卤代烷基、CH2NH(C=O)CF3、OC1-4卤代烷基,或者R1a和R1b一起形成=CH2;
R2a选自由以下组成的组:Br、CN、和C1-4卤代烷基;
R3a是H、或F;
R4a是H或C1-4烷基;并且
Xa选自由以下组成的组:CH、CF、和N;
以及具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物;以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本披露的一个实施例是药物组合物,该药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种表2中所列的化合物的,以及这样的化合物的任何药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物,或这样的化合物的任何药学上可接受的前药,或这样的化合物的任何药学活性代谢物。
在实施例中,药物组合物包含至少一种另外的活性剂或治疗剂。另外的活性治疗剂可以包括例如抗HBV剂(如HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、免疫调节剂(如TLR-激动剂)、或影响HBV生命周期和/或HBV感染的后果的任何其他药剂)。本披露的活性剂单独或者与一种或者多种另外的活性剂组合用于配制本披露的药物组合物。
如本文所用,术语“组合物”或“药物组合物”是指可用于本披露的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用至患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术,这些技术包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体,如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料,这些材料涉及将可用于本披露的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内,使得它可以发挥预期功能。典型地,此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括可用于本披露的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉状黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,如丙二醇;多元醇,如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;酯,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;表面活性剂;海藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇;磷酸盐缓冲溶液;以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。
如本文所用,“药学上可接受的载体”还包括与可用于本披露的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括可用于本披露的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在用于实践本披露的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的,并例如描述于Remington's PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学](Genaro编辑,Mack Publishing Co.[马克出版公司],1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州),将其通过援引并入本文。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学耐受的以及生物学上适于施用至受试者的物质(如惰性物质),将其添加到药理学组合物中,或者用作媒介物、载体或者稀释剂以促进药剂的施用并且与之相容。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或者多个活性剂剂量单位的药物组合物的递送形式可以使用适合的药物赋形剂和本领域技术人员已知或者可以获得的混合技术制备。在本发明方法中,组合物可以通过适合的递送途径施用,例如口服、肠胃外、直肠、局部或者经眼途径或者通过吸入施用。
制剂可以为片剂、胶囊、小袋、糖锭、粉剂、粒剂、锭剂、重构粉剂、液体制剂或者栓剂的形式。优选地,组合物配制用于静脉内输注、局部施用或者口服施用。
对于口服施用,可以将本披露化合物提供为片剂或者胶囊的形式,或者为溶液、乳液或者混悬液的形式。为制备口服组合物,可对化合物进行配制,以产生例如从约0.05至约100mg/kg/天或从约0.05至约35mg/kg/天或从约0.1至约10mg/kg/天的剂量。例如,通过每天一次、两次、三次或四次给药可实现每天约5mg至5g的每日总剂量。
口服片剂可以包括与药学上可接受的赋形剂混合的根据本披露的化合物,该药学上可接受的赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。如果需要,片剂可用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料进行包衣,以延缓在胃肠道中的吸收,或可用肠溶包衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊,可以将本披露的化合物与固体、半固体或者液体稀释剂混合。可通过将本披露的化合物与水、油(如花生油、橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸单甘油酯和短链脂肪酸双甘油酯的混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合来制备软胶囊。
口服施用的液体可以呈悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式,或可以被冻干或在使用前以用水或其他合适的媒介物重构的干燥产品的形式呈现。此类液体组合物可以任选含有:药学上可接受的赋形剂,如悬浮剂(例如,山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝明胶等);非水性媒介物,例如油(例如,杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇、或水;防腐剂(例如,对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯、或山梨酸);湿润剂,如卵磷脂;以及调味剂和着色剂(如果需要)。
本披露的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如,可将组合物配制成栓剂用于直肠施用。对于肠胃外使用,包括静脉内、肌内、腹膜内或者皮下途径,可以将本披露的化合物提供在缓冲至适当pH和等渗性的无菌水性溶液或者悬浮液中或者提供在肠胃外可接受的油中。适合的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式(如安瓿或一次性注射装置)、以多剂量形式(如从中可取出合适的剂量的小瓶)、或以可用于制备可注射配制品的固体形式或预浓缩物存在。与药用载体经从几分钟至几天范围内的时间段混合的示例性输注剂量可以在从约1至1000μg/kg/分钟范围内的化合物。
对于局部施用,化合物可以在约0.1%至约10%(药物比媒介物)的浓度与药用载体混合。本披露化合物的另一种施用模式可利用贴片配制品来影响透皮递送。
可替代地,在本披露的方法中,本披露的化合物可以经鼻或口服途径(例如以还含有适合载体的喷雾配制品形式)吸入施用。
使用方法
本文提供了化合物,例如具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物可显著用于治疗或预防有需要的受试者的HBV感染或HBV相关的(或HBV诱发的)病症或疾病。
不受限于任何特定的作用机制,认为这些化合物调节或破坏HBV复制或感染性颗粒产生所必需的HBV衣壳组装和其他HBV核心蛋白(HBc)功能和/或可以破坏HBV衣壳组装,产生具有大大降低的感染性或复制能力的空衣壳。换言之,本文提供的化合物可以充当衣壳组装调节剂或核心蛋白变构调节剂(CpAM)。
本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性,并且被认为表现出有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物谱,并适用于人类。披露的化合物可以调节(例如,加速、延迟、抑制、破坏或减少)正常病毒衣壳组装或拆卸,结合衣壳或改变细胞多蛋白和前体的代谢。当衣壳蛋白成熟时或在病毒感染期间可以进行调节。披露的化合物可以用于调节HBV cccDNA的活性或特性、或HBV RNA颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。
本申请的化合物可以加速HBV衣壳组装的动力学,从而防止Pol-pgRNA复合物的衣壳化或与Pol-pgRNA复合物的衣壳化相竞争,并因此阻断pgRNA的逆转录。
可以例如通过评价该化合物诱导或不诱导乙型肝炎病毒核心蛋白(HBc)斑点的能力来评估本申请的化合物。HBc是约21kDa的小蛋白,该蛋白形成了二十面体衣壳。已经例如在Diab等人,2018(Antiviral Research[抗病毒研究]149(2018)211-220)中描述了HBc。衣壳组装调节剂可以诱导形态学上完整的衣壳的形成或多形非衣壳结构的形成。通过对HBV核心蛋白进行免疫荧光染色可以在稳定的HBV复制细胞系中观察到多形非衣壳结构,并且该多形非衣壳结构在细胞核和细胞质中表现为“核心斑点”。
因此,术语“HBc斑点”是指诱导此类多形非衣壳结构的形成的能力。
在一方面,本申请更特别地涉及化合物(如本文所述),该化合物不诱导HBc斑点。
在另一个方面,本申请更特别地涉及化合物(如本文所述),该化合物诱导HBc斑点。
诱导或不诱导HBc斑点的能力可以通过本领域普通技术人员找到的适当的任何方法来评估,例如通过:
-使本申请的化合物与HBV感染的细胞(例如,来自(稳定的)HBV感染的细胞系的细胞或之前已从HBV患者收集到的HBV感染的细胞)接触;
-任选地固定并透化这些细胞,或任选地裂解这些细胞;并且
-确定这些细胞与本申请的化合物的接触诱导或不诱导这些细胞中的HBc斑点。
确定这些细胞与本申请的化合物的接触诱导或不诱导HBc斑点可以例如涉及针对HBc的免疫荧光染色,更特别地,涉及使用抗HBc抗体针对HBc的免疫荧光染色。
确定本申请的化合物具有或不具有诱导HBc斑点的能力的方法的实例包含在以下实例中描述的方法和在Corcuera等人,2018中描述的免疫荧光测定(Antiviral Research[抗病毒研究](2018),doi/10.1016/j.antiviral.2018.07.011,“Novel non-heteroarylpyrimidine(HAP)capsid assembly modifiers have a different mode ofaction from HAPs in vitro[新型非杂芳基嘧啶(HAP)衣壳组装改性剂在体外的作用方式与HAP不同]”;参见Corcuera等人,2018的§2.8)。Corcuera等人,2018的图5说明了当测试化合物诱导HBc斑点(参见图5中经HAP处理的细胞)和当测试化合物不诱导HBc斑点(参见图5中那些用CAM(而非HAP)处理的细胞)时的HBV核心形态。
互补地,可以通过使用重组HBV核心二聚体(即不使用HBV感染的细胞,而使用重组HBV核心二聚体)并使用分析型尺寸排阻色谱法和电子显微镜分析实施无细胞测定,来确认化合物是否诱导多形非衣壳结构的形成:参见例如Corcuera等人,2018的§2.4-2.5和图2-3;参见例如Berke等人,2017的材料和方法以及图2(Antimicrobial Agents andChemotherapy[抗菌剂与化疗]2017年8月,第61卷第8期e00560-17“Capsid AssemblyModulators have a dual mechanism of action in primary human hepatocytesinfected with Hepatitis B virus[衣壳组装调节剂在感染乙型肝炎病毒的原代人肝细胞中具有双重作用机制]”);参见例如Huber等人,2018的实验部分和图4(ACS Infect Dis[ACS传染病]2018年12月24日.doi:10.1021/acsinfecdis.8b00235;“Novel Hepatitis BVirus Capsid-Targeting Antiviral that Aggregates Core Particles and InhibitsNuclear Entry of Viral Cores[新型靶向乙型肝炎病毒衣壳的抗病毒物质,其聚集核心颗粒并抑制病毒核心的核进入]”)。
披露的化合物可用于预防或治疗有需要的哺乳动物,更特别地有需要的人的HBV感染或HBV诱发的疾病。
在非限制性方面,这些化合物可以(i)调节或破坏HBV组装和HBV复制或感染颗粒产生所必需的其他HBV核心蛋白功能,(ii)抑制感染性病毒颗粒的产生或感染,或(iii)与HBV衣壳相互作用,以影响作为衣壳组装调节剂的感染性或复制能力降低的缺陷病毒颗粒。特别地,并且在不受任何特定作用机制束缚的情况下,据信所披露的化合物通过破坏、加速、减少、延迟和/或抑制正常病毒衣壳的组装和/或不成熟或成熟颗粒的拆卸从而诱导异常的衣壳形态导致抗病毒作用(如破坏病毒体的组装和/或拆卸、病毒体成熟、病毒的外出和/或靶细胞的感染)而在HBV治疗中是有用的。所披露的化合物可以作为衣壳组装的干扰剂与成熟或不成熟病毒衣壳相互作用以扰动衣壳的稳定性,从而影响其组装和/或拆卸。所披露的化合物可以扰动病毒衣壳的稳定性、功能和/或正常形态所需的蛋白质折叠和/或盐桥,从而破坏和/或加速衣壳的组装和/或拆卸。所披露的化合物可结合衣壳并改变细胞多蛋白和前体的代谢,导致蛋白质单体和/或低聚物和/或异常颗粒的异常积聚,这引起经感染的细胞的细胞毒性和死亡。所披露的化合物可以引起最佳稳定性衣壳形成的失败,影响病毒的有效脱壳和/或拆卸(例如,在感染期间)。当衣壳蛋白未成熟时,所披露的化合物可以破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸。当衣壳蛋白成熟时,所披露的化合物可以破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸。所披露的化合物可以在病毒感染期间破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸,这可进一步减弱HBV病毒感染性和/或降低病毒载量。所披露的化合物对衣壳组装和/或拆卸的破坏、加速、抑制、延迟和/或减少可以将病毒从宿主生物体中根除。通过所披露的化合物从受试者中根除HBV有利地消除慢性长期治疗的需要和/或减少长期治疗的持续时间。
本披露的另一个实施例是治疗患有HBV感染的受试者的方法,该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种具有式(I)的化合物。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染复发的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了抑制或减少有需要的个体中含HBV DNA颗粒或含HBVRNA颗粒的形成或存在的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染不良生理影响的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了诱导有需要的个体中HBV感染肝损伤缓解的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了预防性地治疗有需要的个体中HBV感染的方法,其中该个体患有潜伏性HBV感染,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一个实施例是治疗患有HBV感染的受试者的方法,该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种具有式(II)的化合物。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染复发的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文提供了抑制或减少有需要的个体中含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染不良生理影响的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了诱导有需要的个体中HBV感染肝损伤缓解的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了预防性地治疗有需要的个体中HBV感染的方法,其中该个体患有潜伏性HBV感染,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中,所披露的化合物适用于单一疗法。在实施例中,所披露的化合物有效的抵抗天然的或自然的HBV菌株。在实施例中,所披露的化合物有效地针对对目前已知药物有抗性的HBV菌株。
在另一个实施例中,本文提供的化合物可以用于调节(例如抑制或破坏)HBVcccDNA的活性、稳定性、功能和病毒复制特性的方法中。
在又另一个实施例中,本披露的化合物可以用于削弱或预防HBV cccDNA的形成的方法中。
在另一个实施例中,本文提供的化合物可以用于调节(例如抑制或破坏)HBVcccDNA活性的方法中。
在又另一个实施例中,本披露的化合物可以用于削弱HBV cccDNA的形成的方法中。
在另一个实施例中,所披露的化合物可以用于调节、抑制或破坏HBV RNA颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。
在另外的实施例中,对HBV RNA颗粒的总负担(或浓度)进行了调节。在优选实施例中,削弱了HBV RNA的总负担。
在另一个实施例中,与施用选自下组的化合物相比,本文提供的方法以更大的程度或以更快的速度减少个体中的病毒载量,该组由以下组成:HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物、及其任何组合。
在另一个实施例中,与施用选自下组的化合物相比,本文提供的方法使得病毒突变和/或病毒抗性的发生率更低,该组由以下组成:HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物、及其组合。
在另一个实施例中,本文提供的方法进一步包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或其任何组合。
在一方面,本文提供了治疗有需要的个体中HBV感染的方法,该方法包括通过以下方式减少HBV病毒载量:向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐,单独地或与逆转录酶抑制剂组合;并且向该个体进一步施用治疗有效量的HBV疫苗。
本披露的另一个实施例是治疗患有HBV感染的受试者的方法,该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种具有式(I)的化合物。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染复发的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了抑制或减少有需要的个体中含HBV DNA颗粒或含HBVRNA颗粒的形成或存在的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染不良生理影响的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了诱导有需要的个体中HBV感染肝损伤缓解的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了预防性地治疗有需要的个体中HBV感染的方法,其中该个体患有潜伏性HBV感染,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面,本文提供了治疗有需要的个体中HBV感染的方法,该方法包括通过以下方式减少HBV病毒载量:向该个体施用治疗有效量的具有式(II)(以及具有式(IIA)或式(IIB))的化合物,或其药学上可接受的盐,单独地或与逆转录酶抑制剂组合;并且向该个体进一步施用治疗有效量的HBV疫苗。
本披露的另一个实施例是治疗患有HBV感染的受试者的方法,该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用有效量的至少一种具有式(II)的化合物。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中与HBV感染相关的病毒载量的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染复发的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本文提供了抑制或减少有需要的个体中含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染不良生理影响的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了诱导有需要的个体中HBV感染肝损伤缓解的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了减少有需要的个体中HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本文提供了预防性地治疗有需要的个体中HBV感染的方法,其中该个体患有潜伏性HBV感染,该方法包括向该个体施用治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中,本文提供的方法进一步包括监测受试者的HBV病毒载量,其中将该方法进行一段时间,使得HBV病毒不可检测。
本申请还涉及如本文披露的具有式(I)的化合物或含有所述具有式(I)的化合物的药物组合物,用作药物。
本申请还涉及这种化合物或药学上可接受的盐或涉及这种药物组合物,用于预防或治疗有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病。
本申请还涉及这种化合物或药学上可接受的盐或涉及这种药物组合物,用于慢性乙型肝炎的预防、预防恶化、改善或治疗。
本申请涉及这种化合物或药学上可接受的盐或涉及这种药物组合物,用于HBV诱发的疾病或病症的预防、预防恶化、改善或治疗。
HBV诱发或相关的疾病或病症包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。此外,HBV是丁型肝炎病毒(HDV)的辅助病毒,并且据估计,全世界超过1500万人可能是HBV/HDV共同感染的,与仅患有HBV的患者相比,具有增加的快速发展为肝硬化的风险和增加的肝代偿失调(Hughes,S.A.等人Lancet[柳叶刀]2011,378,73-85)。因此,HDV感染患有HBV感染的受试者。在特别的实施例中,本发明的化合物可以用于治疗和/或预防HBV/HDV共感染,或与HBV/HDV共感染相关的疾病。因此,在特别的实施例中,HBV感染特别地是HBV/HDV共感染,并且哺乳动物(特别是人)可以是HBV/HDV共感染的,或处于HBV/HDV共感染风险下的。
因此,本申请还涉及这种化合物或药学上可接受的盐或涉及这种药物组合物,用于上述用途的任一者,更特别地用于以下项的一种或多种的预防、预防恶化、改善或治疗:
-预防慢性肝炎感染,更特别地慢性乙型肝炎感染(即,预防(乙型)肝炎感染变为慢性);
-改善或治疗肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症,更特别地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症;
-预防肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化,更特别地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化;
-由(慢性)肝炎感染,更特别地由(慢性)乙型肝炎感染诱发的肝纤维化阶段或肝损害程度的改善(消退或无进展);
-改善(减少)(慢性)肝炎感染的纤维化进展率,更特别地在患有(慢性)肝炎感染(更特别地(慢性)乙型肝炎感染)的受试者中预防肝硬化(例如,预防受试者达到纤维化的肝硬化阶段)。
组合
本文提供了一种或多种所披露的化合物与至少一种另外的治疗剂的组合。在实施例中,本文提供的方法可以进一步包括向个体施用至少一种另外的治疗剂。在实施例中,所披露的化合物适用于在组合疗法中使用。本披露的化合物可以与用于治疗HBV感染的一种或多种另外的化合物组合使用。这些另外的化合物可以包含本披露的化合物或已知用于治疗、预防或减少HBV感染的症状或影响的化合物。
在示例性实施例中,另外的活性成分是已知的或被发现在治疗涉及HBV感染的病症或障碍中有效的那些成分,如另一种HBV衣壳组装调节剂或针对与涉及HBV感染的特定病症或障碍、或HBV感染本身相关的另一靶标的活性化合物。该组合可以用于增强疗效(例如,通过将化合物包括在组合中增强根据本披露的活性剂的效力或者有效性)、减少一种或者多种副作用或者减少根据本披露的活性剂的所需剂量。在另外的实施例中,与在预防性地治疗有需要的个体的HBV感染中获得相似结果所需的至少一种另外的治疗剂的单独施用相比,本文提供的方法允许以更低的剂量或频率施用至少一种另外的治疗剂。
此类化合物包括但不限于HBV复方药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、类法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺肽α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及影响HBV生命周期和/或影响HBV感染后果的任何其他药剂或其组合。
在实施例中,本披露的化合物可以与以下组合使用:HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、干扰素(如聚乙二醇化干扰素)、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环蛋白/TNF抑制剂、免疫调节剂(如TLR-激动剂)、HBV疫苗以及影响HBV生命周期和/或影响HBV感染后果的任何其他药剂或其组合。
特别地,本披露的化合物可以与选自下组的一种或多种药剂(或其盐)组合使用,该组由以下组成:
HBV逆转录酶抑制剂、以及DNA和RNA聚合酶抑制剂,包括但不限于:拉米夫定(lamivudine)(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、和Epivir-HBV)、恩替卡韦(entecavir)(Baraclude、Entavir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)(Hepsara、Preveon、双-POMPMEA)、富马酸泰诺福韦双索酯(tenofovir disoproxil fumarate)(Viread、TDF或PMPA);
干扰素,包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、和干扰素γ(IFN-γ);
病毒进入抑制剂;
病毒成熟抑制剂;
文献描述的衣壳组装调节剂,如但不限于BAY 41-4109;
逆转录酶抑制剂;
免疫调节剂,如TLR激动剂;以及
不同或未知机制的药剂,如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)和类似的类似物。
在实施例中,另外的治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”是指抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫应答的高度同源物种特异性蛋白的家族中的任何成员。人干扰素分为三类:I型,其包括干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)和干扰素-ω(IFN-ω);II型,其包括干扰素-γ(IFN-γ);和III型,其包括干扰素-λ(IFN-λ)。如本文所用的术语“干扰素”涵盖已经开发并且可商购的干扰素的重组形式。如本文所用的术语“干扰素”也涵盖干扰素的亚型,如化学修饰或突变的干扰素。化学修饰的干扰素包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的实例还包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2和干扰素-λ-3。聚乙二醇化干扰素的实例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素α-2b。
因此,在一个实施例中,具有式I的化合物可以与选自下组的干扰素组合施用,该组由以下组成:干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)和干扰素γ(IFN-γ)。在一个特定实施例中,干扰素是干扰素-α-2a、干扰素-α-2b或干扰素-α-n1。在另一个特定实施例中,干扰素-α-2a或干扰素-α-2b是聚乙二醇化的。在优选实施例中,干扰素-α-2a是聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)。
在另一个实施例中,另外的治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂疗法,其包括属于干扰素类别的生物制剂。
此外,另外的治疗剂可以是破坏HBV复制或持久性所需的其他一种或多种必需病毒蛋白或宿主蛋白的功能的药剂。
在另一个实施例中,另外的治疗剂是阻断病毒进入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒剂,如核苷或核苷酸或非核苷(核苷酸)聚合酶抑制剂。在组合疗法的另外的实施例中,逆转录酶抑制剂和/或DNA和/或RNA聚合酶抑制剂是齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、阿替韦拉平(Atevirapine)、病毒唑、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定或埃曲韦林。
在实施例中,另外的治疗剂是免疫调节剂,其诱导天然的有限的免疫应答,导致诱导针对不相关病毒的免疫应答。换句话说,免疫调节剂可以影响抗原呈递细胞的成熟、T细胞的增殖和细胞因子释放(例如,IL-12、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN-γ及TNF-α等)。
在另外的实施例中,另外的治疗剂是TLR调节剂或TLR激动剂,如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在组合疗法的另外的实施例中,TLR-7激动剂选自由以下组成的组:SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在本文提供的任何方法中,该方法可进一步包括向该个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或其任何组合。在实施例中,HBV疫苗是RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B或SHANVAC B中的至少一种。
在另一个方面,本文提供了治疗有需要的个体中HBV感染的方法,该方法包括通过以下方式减少HBV病毒载量:向该个体施用治疗有效量的本披露的化合物,单独地或与逆转录酶抑制剂组合;并且向该个体进一步施用治疗有效量的HBV疫苗。逆转录酶抑制剂可以是齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、阿替韦拉平、病毒唑、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定或埃曲韦林中的一种。
对于本文描述的任何组合疗法,可以例如使用合适的方法计算协同效应,例如,Sigmoid-Emax方程(Holford和Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.[临床药物动力学]6:429-453)、Loewe可加性方程(Loewe和Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.[实验病理学与药理学档案]114:313-326)和median-effect方程(Chou和Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.[酶调控研究进展]22:27-55)。上面提到的每个方程都可以应用于实验数据,以生成相应的图表以帮助评估药物组合的效果。与上述方程相关的对应图表分别是浓度-效应曲线、等效线图曲线和联合指数曲线。
方法
本申请涉及用于制备如本文所描述的具有式(I)的化合物的方法。
在实施例中,该方法至少包含以下步骤:
以及
其中:
G1是被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基:Cl、F、CF3、CF2H、CN和CH3;
G2是H或C1-4烷基;
n是整数0或1;
J是CG3G4;
G3和G4独立地选自由以下组成的组:H、OH、C2-5炔基、和C1-4烷基,其中C1-4烷基被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:OH、NHCO2CH3和NHC(=O)G5;
G5选自由以下组成的组:C1-4烷基和CF3;
K选自由以下组成的组:CH2和NG6;
G6是对-甲氧基苄基;并且
L是CH2或CH(OH)。
定义
下文列出了用于描述本披露的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语,除非在特定情况下另行限制,单独地或作为更大基团的一部分。
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与可应用领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。一般而言,本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。
如本文所用,冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即,至少一个/种)该冠词的语法宾语。举例来说,“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。此外,术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(“include”、“includes”)”和“包括的”的使用不是限制性的。
如本说明书和权利要求书中所用,术语“包含(comprising)”可以包括实施例“由……组成”和“基本上由……组成”。如本文所用,术语“包含(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having和has)”、“可以(can)”、“含有(contain(s))”及其变体意指要求命名的成分/步骤的存在并且允许其他成分/步骤的存在的开放性的过渡短语、术语、或词语。然而,此类描述应被理解为,也将组合物或方法描述为“由以下组成”和“基本上由以下组成”:列举的化合物,这允许仅存在命名的化合物、伴随任何药学上可接受的载体、以及排除其他化合物。本文披露的所有范围都是包括列举的端点,并且独立地可组合(例如,“从50mg至300mg”的范围包括端点50mg和300mg,以及所有中间值)。本文披露的范围的端点和任何值都不限于精确范围或值;它们不是足够精确的,从而包括接近这些范围和/或值的值。
如本文所用,可以将近似的语言应用于修饰可以变化而不导致其相关基本功能的改变的任何定量表示。因此,在一些情况下,由一个或多个术语,例如“基本上”修饰的值不能限制为指定的精确值。在至少一些实例中,近似的语言可以对应于用于测量该值的仪器的精确度。
术语“烷基”是指在链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基(Me,其还可以由符号“/”在结构上表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、和根据本领域的普通技术人员和本文提供的观点被认为等同于任何上述实例中的任一项的基团。如本文所用的术语C1-4烷基是指在链中具有1至4个碳原子的直链或者支链烷基基团。如本文所用的术语C1-6烷基是指在链中具有1至6个碳原子的直链或者支链烷基基团。
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或者部分饱和的单环、稠合多环或者螺多环碳环。环烷基基团的示例性实例包括以下为适当键合部分形式的实体:
单环、双环或三环芳香族碳环表示由1个、2个或3个环组成的芳香族环系统,所述环系统仅由碳原子构成;术语芳香族是本领域技术人员熟知的,并且表示4n+2个电子的环状共轭系统,即具有6个、10个、14个等π-电子(休克尔规则)。
单环、双环或三环芳香族碳环的特定的实例是苯基、萘基、蒽基。
术语“苯基”表示以下部分:
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员并含有碳原子和从1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的芳香族单环或双环芳香族环系统。术语杂芳基中包括具有5或6个成员的芳香族环,其中该环由碳原子组成并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下,杂芳基环优选含有氮、氧或硫中的一个,以及另外最多3个氮。在6元环的情况下,杂芳基环优选含有从1至3个氮原子。对于6元环具有3个氮的情况,至多2个氮原子是相邻的。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另有说明,否则杂芳基在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至其侧基。
本领域技术人员将认识到,以上列举或者阐述的杂芳基基团种类并非详尽的,还可以在这些定义的术语范围内选择另外种类。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“卤代”或“卤素”表示氯、氟、溴或者碘。
术语“经取代的”意指指定基团或部分中带有一个或者多个取代基。术语“未经取代的”意指指定基团中不带有取代基。术语“任选地取代的”意指指定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。在术语“取代的”用于描述结构体系时,意指取代发生在体系上任何化合价允许的位置上。在未明确注明指定部分或基团被指定取代基任选地取代或取代的情况下,应当理解这样的部分或基团意指未被取代的。
术语“对(para)”、“间(meta)”和“邻(ortho)”具有本领域所理解的含义。因此,例如,完全取代的苯基基团在与苯环附接点相邻的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和横跨附接点的一个“对”(p)位处具有取代基。为了进一步阐明取代基在苯环上的位置,将两个不同的邻位指定为邻和邻',并将两个不同的间位指定为间和间',如下阐述。
当提及吡啶基基团上的取代基时,术语“对”、“间”和“邻”是指取代基相对于吡啶环的附接点的位置。例如,下面的结构被描述为3-吡啶基,其中X1取代基位于邻位,X2取代基位于间位,并且X3取代基位于对位:
为了提供更简洁的描述,本文给定的一些定量表达未用术语“约”限定。应当理解,无论是否明确地使用术语“约”,本文给出的每个量意指实际给出的值,并且还意指基于本领域普通技术人员合理推断的此类给定值的近似值,包括由于针对这样的给定值的实验和/或测量条件导致的等价值和近似值。任何时候当产率以百分比给出时,这样的产率是指相对于根据特定的化学计量条件可以获得相同实体的最大量给出产率的实体质量。以百分比给出的浓度,除非另外指明,是指质量比。
术语“缓冲的(buffered)”溶液或“缓冲(buffer)”溶液在本文中根据其标准含义可互换地使用。缓冲溶液用于控制介质的pH,并且其选择、用途和功能是本领域普通技术人员已知的。参见,例如,描述了(尤其是)缓冲溶液以及缓冲液成分的浓度与缓冲液的pH如何关联的G.D.Considine编辑,Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry[范诺斯特兰化学百科全书],第261页,第5版(2005)。例如,通过将MgSO4和NaHCO3以10:1w/w的比率添加到溶液中,以将溶液的pH保持在约7.5,来获得缓冲溶液。
本文所给出的任何式旨在表示具有该结构式描绘的结构及其某些变化或某些形式的化合物。特别地,本文所给出的任何式的化合物可具有不对称中心,并且因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有旋光异构体及其混合物都认为在该式的范围之内。因此,本文所给出的任何式旨在表示外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式,及其混合物。此外,某些结构可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。
也应该理解,具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。
彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”,并且彼此是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心,例如,该不对称中心键合到四个不同的基团时,并且可能有一对对映异构体。对映异构体可以由其不对称中心的绝对构型来表征,并由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则来描述,或由分子旋转偏振光平面的方式来描述,并指定为右旋或左旋(即,分别被指定为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相同比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指是特定化合物结构的可互换形式并且在氢原子和电子位移方面不同的化合物。因此,两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡。例如,烯醇和酮是互变异构体,因为它们通过用酸或碱的处理而快速地相互转化。另一互变异构的实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式,该实例同样地通过用酸或碱处理形成。
互变异构形式可以与获得目标化合物的最优化学反应性和生物活性相关。
本披露的化合物可以具有一个或多个不对称中心;因此,此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。
除非另有说明,说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括两种单独的对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的。
某些实例含有描绘为绝对对映异构体的化学结构,但旨在指示未知构型的对映异构体纯的物质。在这些情况下,在名称中用(R*)或(S*)或(*R)或(*S)指示对应立体中心的绝对立体化学是未知的。因此,指定为(R*)或(*R)的化合物是指绝对构型为(R)或(S)的对映异构体纯的化合物。在绝对立体化学已被证实的情况下,使用(R)和(S)命名结构,其中绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。
另外,本文中给出的任何式也旨在提及此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物,即使此类形式未明确列出。某些具有式(I)的化合物或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐,可以作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本披露化合物与一种或多种溶剂在溶液中或以固体或晶体形式相互作用或络合而形成的溶剂化物。在一些实施例中,该溶剂是水并且溶剂化物是水合物。此外,某些具有式(I)的化合物的结晶形式或具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以作为共晶体获得。在本披露的某些实施例中,具有式(I)的化合物以结晶形式获得。在其他实施例中,具有式(I)的化合物的结晶形式本质上为立方体的。在其他实施例中,具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐以结晶形式获得。在仍其他实施例中,具有式(I)的化合物以几种多晶型中的一种、作为结晶形式的混合物、作为多晶型、或作为无定型形式获得。在其他实施例中,具有式(I)的化合物在溶液中在一种或多种结晶形式和/或多晶型之间转化。
在本文中涉及的化合物代表涉及以下任一种:(a)这样的化合物的实际列举形式,和(b)这样的化合物在介质中的任何形式,在命名时即已考虑该化合物处于该介质中。例如,本文中对如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任一项的提及:R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在此实例中,R-COOH(s)是指固体化合物,因为其可例如存在于片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中;R-COOH(sol)指化合物在溶剂中的非解离形式;而R-COO- (sol)是指化合物在溶剂中的解离形式,如化合物在水性环境中的解离形式,无论这样的解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐、或衍生自在所考虑的介质中解离后产生的R-COO-的任何其他实体。在另一实例中,如“将实体暴露于具有式R-COOH的化合物”的表达是指将该实体暴露于在进行这样的暴露的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种形式。在又另一个实例中,如“使实体与具有式R-COOH化合物反应”的表达是指,使(a)处于发生这样的反应的介质中存在的一种或多种化学相关形式的这样的实体与(b)处于发生这样的反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式的化合物R-COOH反应。在这方面,如果这样的实体例如处于水性环境中,应当理解,化合物R-COOH处于这样的相同介质中,并且因此使该实体暴露于如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)种类的介质中,其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水性”。在这些命名实例中选择了羧酸官能团;然而,这一选择并不旨在作为限制,而其仅是说明。应当理解,可以根据其它官能团提供类似的实例,包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)、和在含有化合物的介质中根据已知的方式相互作用或者转化的任何其它基团。此类相互作用和转化包括但不限于离解、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。就此方面在本文中未进一步提供实例,这是因为这些在给定介质中的相互作用和转化对于任何本领域普通技术人员是已知的。
在另一实例中,通过参考已知形成两性离子的化合物,在本文中涵盖两性离子化合物,即使没有以其两性离子形式进行明确命名。如一种或多种两性离子及其同义词一种或多种两性离子化合物的术语是IUPAC认可的标准名称,这种名称是众所周知的,并且是定义的科学名称的标准集的一部分。就此方面,两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI))的分子实体词典指定为名称标识CHEBI:27369。如通常所熟知,两性离子或者两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时,这些化合物参考术语“内盐”。其他来源将这些化合物称为“偶极离子”,虽然后面的术语被另一些其他来源认为是误称。作为特定的实例,氨基乙酸(即氨基甘氨酸)式为H2NCH2COOH,并且在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子以这些术语的已知和充分确定含义落入本披露的范围内,在任何情形中本领域普通技术人员都应当如此理解。因为不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例,因此本文中没有明确给出与本披露化合物相关的两性离子化合物的结构。但是其是本披露实施例的一部分。在此方面,本文中没有提供进一步的实例,因为在给定介质中导致给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
在本文中给出的任何式还旨在表示这些化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或原子数的原子替换外,同位素标记的化合物具有本文所给出的式描述的结构。可以掺入本披露的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素,如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究(优选14C)、反应动力学研究(具有,例如氘(即D或2H);或氚(即T或3H))、包括药物或者底物组织分布测定的检测或者成像工艺(如正电子发射断层成象(PET)或者单-光子发射计算断层成象(SPECT))、或者患者的放射性治疗中。特别地,18F或11C标记的化合物可以特别优选地用于PET或SPECT的研究。此外,用较重的同位素如氘(即,2H)进行取代可以赋予由更好的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如,增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。本披露的同位素标记化合物及其前药通常可以通过进行以下方案或者实例中披露的程序、以及以下所述通过容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
当涉及本文给出的任何式时,从指定变量的可能种类列表中进行的特定的部分的选择并不旨在将在其它地方出现的变量的种类限定为相同选择。换言之,当变量出现不止一次时,除非另有说明,从指定列表中进行的种类选择独立于式中其它地方的相同变量的种类选择。
根据上述对赋值和命名进行的解释性说明,应当理解,在本文中对设定的明确涉及(其中在化学性质上有意义和除非另有说明),暗示了独立地涉及这样的设定的实施例,和涉及所明确涉及的设定的子集的每种可能实施例。
通过关于取代基术语的第一实例,如果取代基S1 实例是S1和S2中的一个,并且取代基S2 实例是S3和S4中的一个,则这些分配是指根据以下选择给出的本披露的实施例:S1 实例是S1并且S2 实例是S3;S1 实例是S1并且S2 实例是S4;S1 实例是S2并且S2 实例是S3;S1 实例是S2并且S2 实例是S4;以及此类选择中每一个的等效物。为了简洁起见,本文相应地使用较短的术语“S1 实例是S1和S2中的一个,并且S2 实例是S3和S4中的一个”,但并非以限制的方式。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的笫一实例旨在阐述各种在本文中所述的取代基赋值。本文中给出的用于取代基的上述规则在适用时延伸至如R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G10、G11、n、L、R、T、Q、W、X、Y和Z以及本文中使用的任何其他通用取代基符号的成员。
此外,当将多于一种赋值给予任何成员或者取代基时,本披露的实施例包含可以由所列举的独立采用的赋值及其等价赋值构成的各种组合。通过关于取代基术语的第二实例,如果本文描述取代基S实例是S1、S2和S3中的一个,则此列表是指本披露的实施例,其中S实例是S1;S实例是S2;S实例是S3;S实例是S1和S2中的一个;S实例是S1和S3中的一个;S实例是S2和S3中的一个;S实例是S1、S2和S3中的一个;并且S实例是这些选择中每一个的任何等效物。为了简洁起见,本文相应地使用较短的术语“S实例是S1、S2和S3中的一个”,但并非以限制的方式。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的笫二实例旨在阐述各种在本文中所述的取代基赋值。本文中给出的用于取代基的上述规则在适用时延伸至如R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G10、G11、n、L、R、T、Q、W、X、Y和Z以及本文中使用的任何其他通用取代基符号的成员。
命名“Ci-j”,其中j>i,当本文中将其应用于一类取代基时,意指本披露实施例,其中从i至j(包括i和j)的每一种数目的碳原子成员的独立地实现。举例来说,术语C1-4独立地是指具有一个碳原子成员(C1)的实施例、具有两个碳原子成员(C2)的实施例、具有三个碳原子成员(C3)的实施例和具有四个碳原子成员(C4)的实施例。
术语Cn-m烷基是指在链中具有总数N个碳原子成员的直链或者支链脂肪链,其满足n≤N≤m,同时m>n。当允许存在多于一种此类附接可能性时,任何在本文中提及的二取代基意指涵盖各种附接可能性。例如,提及二取代基-A-B-(其中A≠B)在本文中是指A附接到第一取代成员上以及B附接到第二取代成员上的这样的二取代基,并且其也指A附接到第二取代成员上以及B附接到第一取代成员上的这样的二取代基。
本披露还包括具有式(I)的化合物和具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐,优选上述那些和本文示例的特定化合物的盐,以及使用此类盐的治疗方法。
术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准的或可批准的,或者美国药典中或其他公认药典中列出的用于在动物(更特别地,在人中)中使用。
“药学上可接受的盐”旨在意指无毒的、生物学耐受的或者以生物学适于施用至受试者的其它形式的由式(I)和式(II)表示的化合物的游离酸或者碱的盐。其应该具有亲本化合物所需的药理学活性。通常参见,G.S.Paulekuhn等人,“Trends in ActivePharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange BookDatabase”[基于橙皮书数据库分析的活性药物成分盐筛选趋势],J.Med.Chem.[药物化学杂志],2007,50:6665-72,S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts”[药物盐],J PharmSci.[药物科学杂志],1977,66:1-19,和Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,[药用盐手册:性质,选择和使用]Stahl和Wermuth编辑,Wiley-VCH和VHCA,苏黎世,2002。药学上可接受的盐的实例是那些不具有过度毒性、刺激或者变态反应的药理学有效且适于与患者组织接触的盐。具有式(I)或式(II)的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或者两种的官能团,并且因此与多种无机或者有机碱、和无机和有机酸反应,以形成药学上可接受的盐。
本披露还涉及具有式(I)和具有式(II)的化合物的药学上可接受的前药、以及采用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体,其在施用至受试者之后,经由化学或者生理过程(如溶剂分解或者酶促裂解)或者在生理条件下在体内产生该化合物(例如,接近生理学pH值下的前药被转化为具有式(I)或式(II)的化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒的、生物学耐受的或者处于在生物学上适于施用至受试者的其它形式的前药。选择和制备适合的前药衍生物的示例性程序描述于例如“Design ofProdrugs[前药的设计]”H.Bundgaard编辑,爱思唯尔(Elesevier),1985中。
本披露还涉及具有式(I)和式(II)的化合物的药学活性代谢物,其还可以用于本披露的方法中。“药学活性代谢物”意指具有式(I)的化合物或其盐或具有式(II)的化合物或其盐的体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知或可获得的常规技术测定。参见,例如,Bertolini等人,J Med Chem.[药物化学杂志]1997,40,2011-2016;Shan等人,J Pharm Sci.[药物科学杂志]1997,86(7),765-767;Bagshawe,DrugDev Res.[药物开发研究]1995,34,220-230;Bodor,Adv Drug Res.[药物研究进展]1984,13,224-331;Bundgaard,Design of Prodrugs[前药的设计](Elsevier Press[爱思唯尔出版社],1985);以及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design andDevelopment[前药的设计和应用,药物设计和开发](Krogsgaard-Larsen等人编辑,Harwood Academic Publishers[哈伍德学术出版社],1991)。
如本文所用,术语“组合物”或“药物组合物”是指本文提供的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用至患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术,这些技术包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体,如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料,这些材料涉及将本文提供的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内,使得它可以发挥预期功能。典型地,此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括本文提供的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉状黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,如丙二醇;多元醇,如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;酯,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;表面活性剂;海藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇;磷酸盐缓冲溶液;以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。如本文所用,“药学上可接受的载体”还包括与本文提供的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本文提供的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在本文提供的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的,并例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Genaro编辑,MackPublishing Co.[马克出版公司],1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州),将其通过援引并入本文。
如本文所用,术语“稳定剂”是指能够化学抑制或防止具有式I的化合物的降解的聚合物。添加稳定剂到化合物的配制品中以改善化合物的化学和物理稳定性。
如本文所用,术语“片剂”表示可口服施用的、单剂量的固体剂型,该剂型可通过常规压片方法将药物或其药学上可接受的盐与适当的赋形剂(例如,填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、和/或表面活性剂)压制而成。可以使用常规制粒方法(例如,湿法或干法制粒)生产片剂,任选地粉碎颗粒,随后进行压缩并且任选地进行包衣。还可以通过喷雾干燥法生产片剂。
如本文所用,术语“胶囊”是指药物被包封在硬或软可溶性容器或“壳”内的固体剂型。容器或壳可以由明胶、淀粉和/或其他合适的物质形成。
如本文所用,术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足够提供期望的生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少或减轻,或任何其他期望的生物学系统变化。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。
如本文所用,术语“组合”、“治疗组合”、“药物组合”、或“组合产物”是指组合施用的非固定的组合或成套试剂盒,其中在时间间隔内,可以同时或分开地独立施用两种或更多种治疗剂,尤其是其中这些时间间隔允许组合伙伴物显示协作的,例如协同的效应。
术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂两者,其中“抑制剂”是指降低、预防、灭活、脱敏或下调HBV组装以及其他HBV核心蛋白功能的化合物,这些功能是HBV复制或感染颗粒生成所必需的。
如本文所用,术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常衣壳组装(例如,在成熟期间)或正常衣壳拆卸(例如,在感染期间)或扰动衣壳稳定性从而诱导异常的衣壳形态和功能的化合物。在一个实施例中,衣壳组装调节剂加速衣壳组装或拆卸,从而诱导异常的衣壳形态。在另一个实施例中,衣壳组装调节剂与主要的衣壳组装蛋白(CA)相互作用(例如在活性位点与其结合,在变构位点与其结合,修改和/或阻碍折叠等),从而破坏衣壳组装或拆卸。在又另一个实施例中,衣壳组装调节剂引起CA的结构或功能(例如,CA组装、拆卸、与底物结合、折叠成合适构象等的能力)的扰动,这减弱了病毒感染性和/或对病毒是致命的。
如本文所用,术语“治疗(treatment或treating)”被定义为向患者应用或施用治疗剂,即本披露的化合物(单独地或与另一种药剂组合),或向来自患者的分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂(例如,用于诊断或离体应用),该患者患有HBV感染、有HBV感染的症状或具有患上HBV感染的可能性,目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响HBV感染、HBV感染的症状或患上HBV感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识,此类治疗可以具体定制或修改。
如本文所用,术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果没有发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了该障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。
如本文所用,术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜以及宠物,如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠科哺乳动物。优选地,该患者、受试者或个体是人。
在根椐本披露的治疗方法中,根据本披露的有效量的药剂被施用至患有或诊断为具有这样的疾病、障碍或者病症的受试者。“有效量”意指在需要这样的治疗的患者中对于指定的疾病、障碍或者病症通常足以引起所需的治疗或者预防益处的量或者剂量。本披露化合物的有效量或者剂量可以通过常规方法确定,如建模、剂量升级研究或者临床试验,并且考虑常规因素,例如施用或者药物递送的模式或者途径,化合物的药代动力学,疾病、障碍或者病症的严重程度和过程,受试者的先前或者正在进行的治疗,受试者的健康状况和对药物的响应,和治疗医师的判断。剂量实例在从约0.001至约200mg化合物/kg受试者体重/天的范围内,优选约0.05至100mg/kg/天,或者约1至35mg/kg/天,以单个的或者分开的剂量单位(例如,BID、TID、QID)施用。对于70-kg的人,适合剂量的示例性范围从约0.05至约7g/天、或者约0.2至约2.5g/天。
化合物的剂量的实例为约1mg至约2,500mg。在一些实施例中,本文所述的组合物中使用的本披露的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地,在一些实施例中,如本文所述的第二化合物(即,用于HBV治疗的另一种药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg及其任何和所有全部或部分增量。
一旦患者的疾病、障碍或者病症出现改善,可调整剂量,用于预防性或维持性治疗。例如,随着症状变化,施用的剂量或频率或两者可以减少至维持所需的治疗或预防作用的水平。当然,如果症状已经被减轻到适当的水平,治疗可以停止。然而,在有任何症状复发时,患者可能需要长期的间歇治疗。
可以根据披露的方法进行治疗的HBV感染包括HBV基因型A、B、C、和/或D感染。然而,在实施例中,披露的方法可以治疗任何HBV基因型(“泛基因型(pan-genotypic)治疗”)。可以使用本领域已知的方法进行HBV基因分型,例如HBV基因分型(Innogenetics N.V.公司,根特,比利时)。
为了帮助本申请书的读者,将说明书分隔为不同的段落或部分。这些分隔不应被视为一段或一部分的实质内容与另一段或另一部分的实质内容脱节。相反,本说明书涵盖了可以考虑的各个部分、段落和句子的所有组合。
本文引用的所有参考文献的每一相关披露内容均通过援引具体并入。以下实例是通过说明的方式而不是通过限制的方式提供的。
实例
现在将参考以下用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本披露方法的示例性化合物。技术人员将认识到,为了获得本文中的各种化合物,可以适当地选择起始材料,使得最终所需的取代基将在有或没有合适的保护下通过反应方案而被携带以产生所需产物。可替代地,可能有必要或希望使用合适的基团代替最终所需的取代基,该合适的基团可通过反应方案被携带并适当地被所需的取代基代替。除非另有说明,否则变量如上文参考式(I)和式(II)所定义。反应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行,优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可以采用常规加热或微波加热来加热反应。反应也可以在高于溶剂的正常回流温度的密封压力容器中进行。
可使用本领域普通技术人员已知的方法将具有式(I)和式(II)的化合物转化为其相应盐。例如,在如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理具有式(I)的胺以提供相应的盐形式。可替代地,通过反相HPLC纯化条件,因此获得三氟乙酸或甲酸盐。从极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或从非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)中通过重结晶以结晶形式获得具有式(I)和式(II)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
当根据本披露的化合物具有至少一个手性中心时,它们可相应地作为对映异构体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时,它们可以另外以非对映体存在。应当理解,所有此类异构体及其混合物都涵盖在本披露的范围内。
表示为“立体异构体混合物”(意指两种或更多种立体异构体的混合物,并且包括对映异构体、非对映异构体及其组合)的化合物通过SFC拆分分离。
化合物可通过特定形式的合成或通过拆分以单一形式(如单一对映异构体)获得。化合物可以作为各种形式的混合物可替代地获得,如外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物。当获得对映异构体的外消旋和非外消旋混合物时,可使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法分离单一对映异构体,如手性色谱、重结晶、非对映异构体的盐形成、衍生为非对映异构体的加合物、生物转化、或酶转化。当获得区域异构体或者非对映异构体的混合物时,适用情况下,可以使用常规方法(如色谱法或者结晶法)对单个的异构体进行分离。
1.一般信息
化学名称
使用化学软件:ACD/ChemSketch生成化学名称。
LCMS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话,包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定,那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下,指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
下文中,“SQD”意指单四极检测器,“MSD”质量选择检测器,“RT”室温,“BEH”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物,“DAD”二极管阵列检测器,“HSS”高强度二氧化硅,“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪,“CLND”化学发光氮检测器,“ELSD”蒸发光扫描检测器。
LCMS方法
(以mL/min表示流量;以℃表示柱温度(T);以分钟表示运行时间)。
NMR分析
1H NMR谱记录在a)Bruker DRX 500MHz光谱仪上、或b)Bruker Avance III400MHz光谱仪上、或c)Bruker model AVIII 400MHz光谱仪上。
除非另有说明,否则在环境温度下记录NMR谱。数据报告如下:在规模、积分、多重性(s=单峰、d=双重峰、t=三重峰、q=四重峰、quin=五重峰、sext=六重峰、sept=七重峰、m=多重峰、b=宽峰或它们的组合)方面,化学位移相对于TMS(δ=0ppm)以百万分率(ppm)为单位,偶联常数J以赫兹(Hz)为单位。
MS分析
除非另外指明,质谱在Shimadzu LCMS-2020MSD或Agilent 1200/G6110A MSD上通过在正模式下的电喷雾电离(ESI)获得。
2.缩写
3.程序
3.1.中间体合成
3.1.1.中间体I2的合成
中间体I1
乙基6-(苄基氧基)-2,2-二氟-3-羟基己酸酯
向活化的锌粉(2.20g,33.7mmol)在干THF(34mL)中的回流悬浮液中添加溴二氟乙酸乙酯(3.24mL,25.2mmol)。1min后,滴加4-苄基氧基丁醛(3.00g,16.8mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌2h,冷却至室温并小心倾倒入HCl(1M,水溶液)和冰中。将混合物搅拌直至冰完全溶解。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取用NaHCO3(饱和的,水溶液)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩以得到中间体I1,将其照原样用于下一个步骤中。MS(ESI):针对C15H20F2O4的计算值是302.3;m/z实测值303.1[M+H]+。
中间体I2
乙基3,6-双(苄基氧基)-2,2-二氟己酸酯
在0℃下,向中间体I1(16.8mmol)在THF(41mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60%分散体,877mg,21.9mmol)。添加苄基溴(2.21mL,18.6mmol),并且将反应混合物加温至室温并搅拌过夜。将反应用NH4Cl(饱和的,水溶液)淬灭并将水相用Et2O萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,庚烷/EtOAc,梯度从95:5至85:15)进行纯化以得到中间体I2(1.65g,25%,经2个步骤)。MS(ESI):针对C22H26F2O4的计算值是392.44;m/z实测值393.30[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.24(m,10H),4.71-4.54(m,2H),4.45(s,2H),4.30-4.22(q,2H),3.96-3.87(m,1H),3.46-3.38(m,2H),1.85-1.61(m,4H),1.26(t,J=8Hz,3H)。
3.1.2.中间体I7的合成
中间体I3
叔丁基(6R)-3-[2,5-双(苄基氧基)-1,1-二氟戊基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
在-78℃下,向(2R)-1-boc-2-甲基-4-哌啶酮(494mg,2.32mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(1.06M,在THF中,3.0mL,3.18mmol)。将混合物搅拌30min并添加中间体I2(1.00g,2.55mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min并在60℃下搅拌6h。将反应用水淬灭。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将残余物穿过带有硅胶的短塞过滤器。将中间体I3照原样用于下一个步骤中。MS(ESI):针对C31H39F2NO6的计算值是559.651;m/z实测值577.3[M+NH4]+。
中间体I4
叔丁基(6R)-3-[5-(苄基氧基)-1,1-二氟-2-羟基戊基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
将肼(80.2μL,2.56mmol)添加至中间体I3(2.32mmol)在EtOH(13.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12h并在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中,并添加HCl(1M,水溶液)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并在减压下浓缩以得到中间体I4,将其照原样用于下一个步骤中。MS(ESI):针对C31H39F2N3O4的计算值是555.67;m/z实测值556.30[M+H]+。
中间体I5
叔丁基(6R)-3-(1,1-二氟-2,5-二羟基戊基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
在室温下,将中间体I4(2.32mmol)在帕尔(Parr)振荡器装置(40PSI)中在Pd/C(30%纯度,247mg,0.23mmol)的存在下,在EtOH(13.6mL)中氢化8h,然后在50PSI下持续16h。将反应混合物通过微孔过滤器经然后硅胶过滤,并将滤液真空浓缩以得到中间体I5,将其照原样用于下一个步骤中。MS(ESI):针对C17H27F2N3O4的计算值是375.42;m/z实测值376.2[M+H]+。
中间体I6
叔丁基(6R)-3-{1,1-二氟-2-羟基-5-[(甲烷磺酰基)氧基]戊基}-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
将中间体I5(250mg,0.66mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(0.88mL,6.66mmol)在DCM(6.4mL)中的混合物冷却至0℃。添加甲磺酰氯(56.9μL,0.76mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌过夜。添加另外的量的甲磺酰氯(15μL,0.19mmol),并且将反应混合物在0℃下搅拌另外的24h。将反应混合物在减压下浓缩以得到中间体I6,将其照原样用于下一个步骤中。MS(ESI):针对C18H29F2N3O6S的计算值是453.51;m/z实测值454.2[M+H]+。
中间体I7
向中间体I6在MeCN(4.2mL)中的溶液中添加DBU(0.30mL,2.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩以得到中间体I7,将其不经进一步纯化用于下一个步骤。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.40;m/z实测值358.2[M+H]+。
3.1.3.中间体I14的合成
中间体I8
叔丁基(2R)-5-(3-乙氧基-2,2-二氟-3-氧代丙酰基)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯
在-70℃下在N2下,向叔丁基(2R)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(10.0g,46.9mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M,在THF中,56.3mL,56.3mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌30min。然后滴加二乙基2,2-二氟丙二酸酯(11.0g,56.3mmol)在THF(20mL)中的溶液,并且将反应混合物在0℃下搅拌3h。将反应用HCl(1N,水溶液,200mL)淬灭并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅)进行纯化以得到呈黄色油状物的中间体I8(10g,29%,50%纯度)。MS(ESI):针对C16H23F2NO6的计算值是363.2;m/z实测值386.1[M+Na]+。
中间体I9
叔丁基(6R)-3-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
向中间体I8(3g,4.13mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加一水合肼(211mg,4.13mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h并用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用水(2x80mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从10:1至3:1)进行纯化以得到呈黄色固体的中间体I9(1.2g,81%)。MS(ESI):针对C16H23F2N3O4的计算值是359.2;m/z实测值360.1[M+H]+。
中间体I10
[(6R)-5-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基](二氟)乙酸
在0℃下,向中间体I9(6.5g,18.1mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中添加K2CO3(3.75g,27.1mmol)在H2O(8mL)中的溶液。将反应混合物在15℃下搅拌2h。用HCl(1N,水溶液)将混合物的pH调节至5并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体的中间体I10(5.5g,92%)。MS(ESI):针对C14H19F2N3O4的计算值是331.1;m/z实测值332.2[M+H]+。
中间体I11
叔丁基(6R)-3-{2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1,1-二氟-2-氧代乙基}-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
向中间体I10(5.8g,17.5mmol)在DMF(60mL)中的溶液中添加2-(苄基氨基)乙醇(7.94g,52.5mmol)、PyBOP(10.9g,21.0mmol)、HOBt(2.84g,21.0mmol)和DIPEA(6.79g,52.5mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌14h,并将混合物倾倒入HCl(1N,水溶液,400mL)中。将混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从3:1至1:2)进行纯化以给出呈黄色油状物的中间体I11(6.5g,71%,89%纯度)。MS(ESI):针对C23H30F2N4O4的计算值是464.2;m/z实测值465.2[M+H]+。
中间体I12
在N2下,向中间体I11(4.5g,8.62mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加ADDP(4.35g,17.2mmol)和三丁基膦(3.49g,17.2mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h并在0℃下滴加至HCl(1N,水溶液,100mL)中。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从10:1至5:1)进行纯化以得到呈黄色油状物的中间体I12(3.2g,79%,95%纯度)。MS(ESI):针对C23H28F2N4O3的计算值是446.2;m/z实测值447.2[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41-7.28(m,5H),5.06-4.70(m,4H),4.24-4.12(m,3H),4.08-3.92(m,2H),2.92(dd,J=5.9,16.0Hz,1H),2.54(d,J=15.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.12(d,J=7.0Hz,3H)。
中间体I13
在0℃下,向中间体I12(2.9g,6.17mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加BH3·Me2S(10M,在THF中,2.55mL,25.5mmol)。在0℃下,将反应混合物在55℃下搅拌4h并用MeOH(10mL)淬灭。将混合物在60℃下搅拌16h并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从10:1至5:1)进行纯化以得到呈黄色油状物的中间体I13(2.2g,79%)。MS(ESI):针对C23H30F2N4O2的计算值是432.2;m/z实测值433.3[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40-7.28(m,5H),5.15-4.73(m,2H),4.49-4.34(m,2H),4.06(br d,J=16.9Hz,1H),3.91(s,2H),3.33-3.16(m,2H),3.09-2.86(m,3H),2.54(d,J=15.7Hz,1H),1.49(s,9H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。
中间体I14
向中间体I13(1.6g,3.55mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg,10%纯度)和Pd(OH)2(100mg,10%纯度)。将反应混合物在45℃下在H2气氛(45PSI)下搅拌32h。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以给出呈白色固体的中间体I14(1.2g)。MS(ESI):针对C16H24F2N4O2的计算值是342.2;m/z实测值343.4[M+H]+。
3.1.4.中间体I25的合成
中间体I16
叔丁基(6R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
在-65℃下在N2气氛下,向EtOAc(25.3mL,259mmol)在THF(400mL)中的溶液中添加NaHMDS(1M,在THF中,646mL,646mmol)。将反应混合物搅拌30min并添加中间体I15(40.0g,129mmol)在THF(400mL)中的溶液。在0℃下,将反应混合物在45℃下搅拌16h,并用HCl(1N,水溶液)淬灭直至pH约6。将混合物用EtOAc(2x800mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1L)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,3:1)进行纯化以得到中间体I16(40g,88%)。
中间体I17和I18
二-叔丁基(6R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯
二-叔丁基(6R)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯
向中间体I16(40.0g,114mmol)、Et3N(33.2g,328mmol)和DMAP(1.39g,11.4mmol)在DCM(400mL)的混合物中添加Boc2O(22.9g,105mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在0℃下,将反应用HCl(1N,水溶液,1L)淬灭,并将混合物用DCM(3x500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从5:1至2:1)进行纯化以得到呈无色油状物的中间体I17和I18的混合物(44.2g,40%,93%纯度)。
中间体I19和I20
二-叔丁基(6R)-3-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基]-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯
二-叔丁基(6R)-3-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基]-6-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯
向中间体I17和I18的混合物(44.2g,90.9mmol)在丙酮(500mL)中的溶液中添加K2CO3(18.9g,136mmol)、NaI(2.73g,18.2mmol)和((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(40.7g,105mmol)。将反应混合物在55℃下在N2气氛下搅拌4h。在0℃下,将反应混合物滴加至HCl(1N,水溶液,1L)中,并用EtOAc(2x800mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从50:1至3:1)进行纯化以得到呈无色油状物的中间体I19和I20的混合物(34g,46%,94%纯度)。
中间体I21
叔丁基(6R)-3-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)戊-4-烯酰基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
向中间体I19和I20的混合物(34.0g,42.1mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中添加KOH(4.72g,84.1mmol)在H2O(50mL)中的溶液。将反应混合物在65℃下搅拌8h。在0℃下,将反应混合物滴加至HCl(1N,水溶液,1L)中,并用EtOAc(2x1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(800mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从30:1至5:1)进行纯化以得到呈无色油状物的中间体I21(21.2g,80%,93%纯度)。
中间体I22
叔丁基(6R)-3-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1,1-二氟戊-4-烯-1-基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
在0℃下,向中间体I21(11.0g,18.7mmol)在DCM(150mL)中的溶液中添加DAST(18.1g,112mmol)和EtOH(219μL,3.74mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌2h,并在0℃下滴加至NaHCO3(饱和的,水溶液,700mL)中。将混合物用DCM(2x400mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(400mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从20:1至5:1)进行纯化以给出呈黄色油状物的中间体I22(6.9g,58%,96%纯度)。
中间体I23
叔丁基(6R)-3-[1,1-二氟-4-(羟基甲基)戊-4-烯-1-基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
向中间体I22(7.05g,11.6mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加TBAF(1M,在THF中,13.3mL,13.3mmol)。将反应混合物在17℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒入水(200mL)中并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(80mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从10:1至1:1)进行纯化以给出呈黄色油状物的中间体I23(3.8g,87%)。
中间体I24
叔丁基(6R)-3-(1,1-二氟-4-{[(甲烷磺酰基)氧基]甲基}戊-4-烯-1-基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯
在0℃下,向中间体I23(3.80g,10.0mmol)和Et3N(3.04g,30.1mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.49g,13.0mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h,并倾倒入水(100mL)中。将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩以给出中间体I24,将其照原样用于下一个步骤中。
中间体I25
向中间体I24在THF(50mL)中的溶液中添加DBU(2.39g,15.7mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌14h并倾倒入冰和水(150mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从20:1至10:1)进行纯化以得到呈无色油状物的中间体I25(2.3g,63%,经2个步骤)。
3.1.5.中间体I36的合成
中间体I26
叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯
在-65℃下在N2气氛下,向EtOAc(20.9g,237mmol)在THF(120mL)中的溶液中添加NaHMDS(1M,在THF中,474mL,474mmol),随后经1h在-65℃下,添加5-叔丁基3-乙基6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸酯(28.0g,94.8mmol)在THF(200mL)中的溶液。将反应混合物在45℃下搅拌10h,并用HCl(1N,水溶液,1.5L)淬灭并在EtOAc(1.5L)中稀释。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从10:1至1:1)进行纯化以得到呈黄色固体的中间体I26(28.4g,89%)。MS(ESI):针对C16H23N3O5的计算值是337.2;m/z实测值360.1[M+Na]+。
中间体I27和I28
二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯
向中间体I26(18.7g,53.4mmol)、Et3N(22.3mL,160mmol)和DMAP(652mg,5.34mmol)在DCM(200mL)中的混合物中添加Boc2O(11.6g,53.4mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌2h。将混合物倾倒入HCl(1N,水溶液,250mL)中,并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从100:0至80:20)进行纯化以得到呈无色油状物的中间体I27和I28的混合物(20g,43%)。MS(ESI):针对C21H31N3O7的计算值是437.2;m/z实测值460.1[M+Na]+。
中间体I29和I30
二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯
向中间体I27和I28(14.0g,32.0mmol)在丙酮(150mL)中的混合物中添加K2CO3(6.64g,48.1mmol)、NaI(960mg,6.41mmol)和((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(15.0g,38.4mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌4h并在0℃下倾倒入HCl(1N.,400mL)中。将混合物用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从30:1至20:1)进行纯化以给出呈黄色油状物的中间体I29和I30的混合物(13.5g,52%,93%纯度)。MS(ESI):针对C41H55N3O8Si的计算值是745.4;m/z实测值768.5[M+Na]+。
中间体I31
叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯
向中间体I29和I30(13.5g,16.8mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中添加KOH(1.89g,33.7mmol)在H2O(10mL)中的溶液。将反应混合物在65℃下搅拌3h。将混合物倾倒入HCl(1N,300mL)中并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从1:0至3:1)进行纯化以给出呈黄色油状物的中间体I31(8.9g,92%)。
中间体I32
叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,1-二氟戊-4-烯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯
在0℃下在N2气氛下,向中间体I31(28.0g,48.8mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加DAST(47.2g,293mmol)和EtOH(449mg,9.76mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下,将反应混合物滴加至NaHCO3(饱和的,水溶液,300mL)中并用DCM(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从20:1至5:1)进行纯化以给出呈黄色油状物的中间体I32(18.8g,65%)。MS(ESI):针对C33H43F2N3O3Si的计算值是595.3;m/z实测值596.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(dd,J=1.5,7.9Hz,4H),7.47-7.34(m,6H),5.19(s,1H),4.91(s,1H),4.52(br s,2H),4.20-4.12(m,2H),3.70(br s,2H),2.73(t,J=5.4Hz,2H),2.51-2.35(m,2H),2.31-2.17(m,2H),1.48(s,9H),1.06(s,9H)。
中间体I33
叔丁基3-(1,1-二氟-4-(羟基甲基)戊-4-烯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯
向中间体I32(17.0g,28.5mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加TBAF(1M溶液,37.1mL,37.1mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌4h。将残余物倾倒入水(200mL)中并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(80mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从5:1至1:1)进行纯化以得到呈黄色油状物的中间体I33(8.2g,78%)。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.2;m/z实测值358.3[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.03(s,1H),4.90(s,1H),4.54(s,2H),4.18-4.14(m,2H),3.71(s,2H),2.75(t,J=5.2Hz,2H),2.57-2.42(m,2H),2.35(brs,2H),1.49(s,9H)。
中间体I34
叔丁基3-(1,1-二氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)戊-4-烯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。
在0℃下在N2气氛下,向中间体I33(8.2g,22.9mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加Et3N(9mL,64.7mmol)和甲磺酰氯(3.15g,27.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并倾倒入水(100mL)中。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩以得到中间体I34(10g),将其不经进一步纯化用于下一个步骤。MS(ESI):针对C18H27F2N3O5S的计算值是435.2;m/z实测值436.0[M+H]+。
中间体I35
向中间体I34(10g,粗制)在MeCN(100mL)中的溶液中添加DBU(6.42g,42.2mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌1h并倾倒入冰-水(150mL)中。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从20:1至5:1)进行纯化以得到呈无色油状物的中间体I35(5.8g,75%,经2个步骤)。MS(ESI):针对C17H23F2N3O2的计算值是339.2;m/z实测值340.2[M+H]+。
中间体I36
在0℃下,向中间体I35(400mg,1.18mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M,在THF中,23.6mL,11.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在-30℃下,添加NaOH(471mg,11.8mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液,随后添加H2O2(1.60g,14.14mmol,1.36mL,30%纯度)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将混合物用H2O(80mL)稀释并用EtOAc(2x70mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从100:1至1:1)进行纯化以给出呈白色固体的中间体I36(530mg,66%)。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.2;m/z实测值358.1[M+H]+。
3.2.化合物的合成
3.2.1.化合物C1的合成
中间体I37
叔丁基(3R)-11,11-二氟-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂-2-甲酸酯
将中间体I14(693mg,2.02mmol)、PMBCl(0.41mL,3.04mmol)和K2CO3(839mg,6.07mmol)在MeCN(5.3mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到中间体I37,将其照原样用于下一个步骤中。MS(ESI):针对C24H32F2N4O3的计算值是462.54;m/z实测值463.4[M+H]+。
中间体I38
将中间体I37溶解于HCl(4M,在1,4-二噁烷中,10.2mL,40.8mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物在减压下浓缩以得到中间体I38,将其照原样用于下一个步骤中。MS(ESI):针对C19H25ClF2N4O的计算值是398.88;m/z实测值363.3[M-HCl]+。
化合物C1
(3,4-二氯苯基){(3R)-11,11-二氟-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂-2-基}甲酮
向中间体I38和3,4-二氯苯甲酰基氯(511mg,2.44mmol)在DCM(5mL)和水(4.04mL)中的混合物中添加Na2CO3(430mg,4.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将各层分离并将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,庚烷/EtOAc,梯度从100:0至60:40)进行纯化以得到呈白色固体的化合物C1(800mg,74%,经3个步骤)。
LCMS(方法A):Rt=3.36min,针对C26H26Cl2F2N4O2的m/z计算值是534,m/z实测值535[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.51(q,J=3.3Hz,2H),7.45-7.20(m,3H),6.89(d,J=8.2Hz,2H),4.40(s,2H),3.83(d,J=5.3Hz,5H),3.21(s,3H),3.04-2.88(m,6H),2.58(d,J=15.9Hz,3H)。
3.2.2.化合物C2的合成
在Ar气氛下,将化合物C1(420mg,0.78mmol)溶解于DCM(5mL)中。添加DDQ(267mg,1.18mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,EtOAc/MeOH,梯度从100:0至95:5)进行纯化以得到化合物C2(150mg,46%)。
LCMS(方法A):Rt=2.01min,针对C18H18Cl2F2N4O的m/z计算值是414,m/z实测值415[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(q,J=3.7,3.1Hz,2H),7.37-7.16(m,1H),5.50(m,1H),4.37(t,J=4.5Hz,3H),3.54-2.78(m,5H),2.60(d,J=15.9Hz,1H),2.05(m,1H),1.26(dd,J=9.5,4.8Hz,3H)。
3.2.3.化合物C3的合成
在氩气下在0℃下,将化合物C2(40.0mg,96.3μmol)添加至NaH(在矿物油中60%分散体,5.00mg,0.125mmol)在无水THF(0.8mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌30min并添加MeI(9.00μL,0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,庚烷/EtOAc,梯度从1:0至30:1)进行纯化以给出化合物C3。
LCMS(方法A):Rt=2.19min,针对C19H20Cl2F2N4O的m/z计算值是428,m/z实测值429[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(m,1H),7.27-7.18(m,2H),5.30(m,1H),4.53-4.03(m,4H),3.33-2.81(m,6H),2.59(s,3H),1.24(d,J=9.1Hz,3H)。
3.2.4.化合物C4的合成
(3,4-二氯苯基)[(3R)-11,11-二氟-9-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-d][1,4]二氮杂-2-基]甲酮
将化合物C2(43.0mg,0.10mmol)溶解于无水DCM(0.7mL)中,并添加Et3N(28.8μL,0.21mmol)。将混合物冷却至0℃并滴加甲磺酰氯(24.1μL,0.31mmol)。除去冰浴并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭。分离各层,并将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物用NH4Cl(饱和的,水溶液)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,EtOAc/MeOH,梯度从1:0至50:1)进行纯化以给出化合物C4(47mg,92%)。
LCMS(方法A):Rt=3.37min,针对C19H20Cl2F2N4O3S的m/z计算值是492,m/z实测值493[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61-7.45(m,1H),7.33-7.21(m,2H),5.52(m,1H),4.33-3.75(m,6H),3.13(s,3H)2.98-2.81(m,2H),2.69-2.53(m,2H),1.25(d,J=9.1Hz,3H)。
3.2.5.化合物C5的合成
向化合物C2(36.0mg,86.7μmol)在DCM(0.6mL)中的溶液中添加Et3N(24.1μL,0.17mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(35.2μL,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,EtOAc/MeOH,梯度从95:5至90:10)进行纯化以得到化合物C5的两个级分(8mg、19%、95%纯度,和19mg、33%、70%纯度)。
LCMS(方法B):Rt=3.37min,针对C19H19Cl2F2N5O2的m/z计算值是458,m/z实测值500[M+MeCN+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(m,1H),7.27(m,2H),5.52(m,1H),4.83-3.71(m,8H),2.93(m,2H),2.61(m,2H),1.25(m,3H)。
3.2.6.化合物C6的合成
中间体I39
如针对中间体I38的合成所述的类似地制备中间体I39。中间体I39不经进一步纯化直接用于下一个步骤。MS(ESI):针对C12H18ClF2N3O的m/z计算值是293.74;m/z实测值257.13[M-HCl]+。
化合物C6
如针对化合物C1的合成所述的类似地制备化合物C6(140mg,49%,经4个步骤)。
LCMS(方法A):Rt=3.10min,针对C19H19Cl2F2N3O2的m/z计算值是429,m/z实测值430[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.64-7.40(m,2H),7.35-7.18(m,1H),6.87(s,1H),5.43(m,1H),4.75-4.21(m,3H),4.01-3.84(m,1H),3.25-2.80(m,1H),2.75-2.60(m,2H),2.15-1.91(m,4H),1.26(d,J=9.1Hz,3H)。
3.2.7.化合物C7的合成
4-{[(3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-11,11-二氟-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-10-基]氧基}苯并腈
向化合物C6(47.0mg,0.11mmol)和4-氟苯并腈(39.7mg,0.33mmol)在DMF(0.85mL)中的混合物中添加Cs2CO3(107mg,0.33mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,庚烷/EtOAc,梯度从1:0至30:1)进行纯化以给出化合物C7。
LCMS(方法A):Rt=4.04min,针对C26H22Cl2F2N4O2的m/z计算值是530,m/z实测值531[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.74-7.64(m,2H),7.61-7.47(m,2H),7.28(d,J=9.8Hz,1H),5.42(m,1H),4.87-3.20(m,6H),2.73-2.53(m,1H),2.33-1.93(m,4H),1.41-1.10(m,3H)。
3.2.8.化合物C8和C9的合成
中间体I40
在0℃下,向中间体I25(1.00g,2.83mmol)在THF(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaIO4(2.42g,11.3mmol)和OsO4(71.9mg,283μmol)。在0℃下,将反应混合物在15℃下搅拌16h,并倾倒入Na2SO3(饱和的,水溶液,100mL)中。将混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的中间体I40(1g,99%)。
中间体I41和I42
在0℃下,向中间体I40(800mg,2.25mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加NaBH4(128mg,3.38mmol)。在N2气氛下,将反应混合物在15℃下搅拌2h并倾倒入冷水(10mL)中。在真空下除去EtOH。将水层用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的非对映异构体的混合物(800mg,96%,97%纯度)。
将非对映异构体通过SFC(柱:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm x 50mm,10μm),流动相:CO2/MeOH(在H2O中具有0.1%NH3),等度洗脱:80:20)进行纯化以给出中间体I41和I42。
SFC分析:柱:Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm;流动相:MeOH(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min;波长:220nm
I41:Rt=0.848min;[α]25 D=+48.119(c=0.43,在DCM中)
I42:Rt=0.940min,
中间体I43
向中间体I41(1equiv.)在DCM(0.03M)中的溶液中添加TFA(34equiv.)。将反应混合物在30℃下搅拌直至反应完全。将反应混合物在减压下浓缩以得到中间体I43,将其照原样用于下一个步骤中。
化合物C8
在-10℃下,向中间体I43和Et3N(3.1equiv.)在DCM(0.07M)中的混合物中滴加3,4-二氯苯甲酰基氯(1.1equiv.)在DCM中的溶液。将反应混合物在此温度下搅拌并在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(Gilson,GX-281半制备型HPLC,具有Phenomenex SynergiC18(10μm,150x25mm)、或Boston Green ODS C18(5μm,150x30mm),并且流动相为在水中5%-99%MeCN(具有0.225%FA),经10min,然后保持在100%MeCN持续2min,以25mL/min的流速)进行纯化以给出化合物C8。
MS(ESI):针对C19H19Cl2F2N3O2的m/z计算值是429,m/z实测值430[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.74(s,2H),7.47-7.41(m,1H),5.41-5.07(m,2H),4.28-3.89(m,5H),2.92-2.83(m,1H),2.52(s,3H),2.07(s,2H),1.12(s,3H)。
中间体I44
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I44。
化合物C9
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C9。
MS(ESI):针对C19H19Cl2F2N3O2的m/z计算值是429;m/z实测值430[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.79-7.69(m,2H),7.44(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),5.29(br s,2H),4.34-3.99(m,3H),3.83(br s,1H),2.87(br s,1H),2.33-2.13(m,2H),2.12-1.77(m,3H),1.29-1.03(m,3H)。
3.2.9.化合物C10和C11的合成
中间体I46和I47
反应在3个批次的350mg中间体I40上进行。
在0℃下,向中间体I40(350mg,955μmol)和LiCl(81.0mg,1.91mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加溴(乙炔基)镁(0.5M,在THF中,9.55mL)。将反应混合物在15℃下搅拌14h。通过添加NH4Cl(饱和的,水溶液)将反应淬灭并将3个批次合并。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC(Gilson GX-281半制备型HPLC,具有Phenomenex Gemini C18(10μm,150x25mm),AD(10μm,250x30mm),或Waters XBridge C18柱(5μm,150x30mm),流动相:0%-99%MeCN在水中(具有0.05%氢氧化氨v/v),经10min然后保持在100%MeCN持续2min,以25mL/min的流速)进行纯化以得到呈黄色固体的非对映异构体I45的混合物(690mg,62%)。
将非对映异构体通过SFC(柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm x 30mm,5μm);流动相:CO2/i-PrOH(在H2O中具有0.1%NH3);等度洗脱:80:20)以给出呈白色固体的中间体I46(240mg,35%)和中间体I47(350mg,51%)。
SFC分析:柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um;流动相:MeOH(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min;波长:220nm。
I46:Rt=0.842min
I47:Rt=0.937min;[α]25 D=+31.4(c=0.47,在CH3Cl中)
中间体I48
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I48。
化合物C10
(3,4-二氯苯基)[(3R,8*R)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2-基]甲酮
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C10。
MS(ESI):针对C21H19Cl2F2N3O2的m/z计算值是453,m/z实测值454[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.75-7.73(m,2H),7.52-7.42(m,1H),6.27(s,1H),5.41-5.16(m,1H),4.47-3.96(m,4H),3.43(s,1H),2.92-2.89(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.47-2.37(m,2H),2.13(s,2H),1.21-1.03(m,3H)。
中间体I49
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I49。
化合物C11
(3,4-二氯苯基)[(3R,8*S)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2-基]甲酮
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C11。
MS(ESI):针对C21H19Cl2F2N3O2的m/z计算值是453,m/z实测值454[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.79-7.69(m,2H),7.46-7.44(m,1H),6.24(s,1H),5.29(d,J=17.4Hz,1H),4.50-3.98(m,4H),3.45(s,1H),2.88(d,J=11.4Hz,1H),2.70-2.66(m,1H),2.35-2.32(m,2H),2.14(s,2H),1.11(s,3H)。
3.2.10.化合物C12和C13的合成
中间体I51和I52
在0℃下,向中间体I25(1.40g,3.84mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M,在THF中,192mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在-30℃下,添加NaOH(1.54g,38.4mmol)在H2O(2mL)中的溶液,随后添加H2O2(30%纯度,5.23g,46.1mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌12h。将反应用NaHSO3(饱和的,水溶液,400mL)淬灭并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(2x200mL)和盐水(2x200mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从5:1至2:1)进行纯化以给出呈白色固体的非对映异构体I50的混合物(1.05g,71%)。
将非对映异构体通过SFC(DAICEL CHIRALPAK IC(250mm x30mm,5μm);流动相:CO2/MeOH(在H2O中具有0.1%NH3);等度洗脱:75:25)进行纯化以给出中间体I52(320mg,29%,92%纯度)和中间体I51(240mg,22%,92%纯度)。
SFC分析:柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um;流动相:MeOH(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min;波长:220nm
I52:Rt=0.734min;[α]25 D=+35.125(c=0.98,在MeOH中)
I51:Rt=0.842min
中间体I53
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I53。
化合物C12
(3,4-二氯苯基)[(3R,8*R)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2-基]甲酮
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C12。
MS(ESI):针对C20H21Cl2F2N3O2的m/z计算值是443,m/z实测值444[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.70-7.58(m,2H),7.39-7.29(m,1H),4.93(br s,1H),4.57-4.38(m,2H),4.12(br d,J=15.4Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.94(dd,J=9.3,14.1Hz,1H),3.33-3.20(m,2H),2.82(br dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.47-2.45(m,2H),2.26-2.10(m,1H),1.81(br s,2H),1.70-1.54(m,1H),1.15-1.03(m,3H)。
中间体I54
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I54。
化合物C13
(3,4-二氯苯基)[(3R,8*S)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2-基]甲酮
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C13。
MS(ESI):针对C20H21Cl2F2N3O2的m/z计算值是443,m/z实测值444[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.53(d,J=2.0Hz,2H),7.26-7.23(m,1H),5.66-5.09(m,1H),4.51(br d,J=14.2Hz,4H),3.64-3.38(m,2H),3.16-2.80(m,1H),2.70-2.52(m,1H),2.45-1.73(m,5H),1.53-1.49(m,1H),1.26-1.19(m,3H)。
3.2.11.化合物C14的合成
中间体I55
向中间体I50(250mg,673μmol)在MeCN(4mL)中的溶液中添加TPAP(59.1mg,168μmol)和NMO(394mg,3.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h并在减压下浓缩以得到中间体I55,将其照原样用于下一个步骤中。
中间体I56
向中间体I55在MeCN(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(676mg,2.08mmol)随后添加EtI(324mg,2.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并用MeCN(50mL)稀释。将该混合物进行过滤,并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从1:0至1:9)进行纯化以给出呈无色油状物的中间体I56(150mg,54%,经2个步骤)。
中间体I58和I59
在-40℃下,向中间体I56(220mg,532μmol)在THF(3mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M,在Et2O中,1mL,3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h并将反应用NH4Cl(饱和的,水溶液,10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从10:1至1:1)进行纯化以给出呈无色油状物的非对映异构体I57的混合物(180mg,85%)。
将非对映异构体通过SFC(柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm,10μm);流动相:CO2/EtOH(在H2O中具有0.1%NH3),等度洗脱:70:30)进行纯化以得到呈黄色固体的中间体I58(52mg)和中间体I59(45mg)。
SFC分析:柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um;流动相:EtOH(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min;波长:220nm
I58:Rt=0.814min
I59:Rt=0.934min
中间体I60
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I60。
化合物C14
(3,4-二氯苯基)[(3R,8*R)-11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2-基]甲酮
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C14。
MS(ESI):针对C22H25Cl2F2N3O2的m/z计算值是471,m/z实测值472[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.64-7.46(m,2H),7.27-7.21(m,1H),5.71-5.15(m,1H),4.76(m,1H),4.37-4.14(m,2H),4.13-4.00(m,1H),2.95(m,1H),2.60(m,2H),2.28-2.04(m,2H),1.93-1.78(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.36-1.23(m,9H)。
3.2.12.化合物C15的合成
中间体I61
在0℃下,向中间体I36(0.50g,1.40mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(192mg,1.68mmol)和Et3N(425mg,4.20mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并倾倒入冰-水(50mL)中。将混合物用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩以给出中间体I61(0.7g),将其照原样用于下一个步骤中。
中间体I62
在0℃下在N2气氛下,向中间体I61(0.7g)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaN3(418mg,6.43mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用盐水(3x20mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩以得到中间体I62(0.65g)。
中间体I63
向中间体I62(0.65g)在EtOH(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加Zn(222mg,3.40mmol)和NH4Cl(273mg,5.10mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌24h,过滤并将滤液在减压下浓缩以得到中间体I63(452mg),将其不经进一步纯化用于下一个步骤。
中间体I64
在0℃下在N2气氛下,向粗制中间体I63(50mg)和Et3N(71.0mg,701μmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加乙酸乙酰酯(57.3mg,561μmol)。将反应混合物在10℃下搅拌1h并用水(30mL)稀释。将混合物用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从3:1至0:1)进行纯化以给出呈无色油状物的中间体I64(37mg)。
中间体I65
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I65。
化合物C15
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C15。
MS(ESI):针对C21H22Cl2F2N4O2的m/z计算值是470,m/z实测值471[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57-7.51(m,2H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),4.90-4.75(m,1H),4.75-4.50(br m,1H),4.38(d,J=14.3Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),4.10-3.90(br m,1H),3.70-3.55(br m,1H),3.41-3.31(m,1H),2.95-2.71(m,3H),2.50-2.03(m,4H),2.03(s,3H),1.90-1.75(br m,1H)。
3.2.13.化合物C16的合成
中间体I66
在0℃下,向中间体I63(0.15g,0.36mmol)和Et3N(213mg,2.10mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(159mg,1.68mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌1h并用水(30mL)稀释。分离各层并将水相用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从5:1至1:1)进行纯化以给出呈白色固体的中间体I66(114mg,65%)。
中间体I67
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I67。
化合物C16
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C16。
MS(ESI):针对C21H22Cl2F2N4O3的m/z计算值是486,m/z实测值487[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),4.86(s,2H),4.54(s,1H),4.41(d,J=14.3Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),4.05-3.55(m,4H),3.28-3.13(m,1H),3.01-2.20(m,3H),2.54-1.94(m,5H),1.84(s,1H)。
3.2.14.化合物C17的合成
中间体I68
在0℃下,向粗制中间体I63(100mg)和Et3N(142mg,1.40mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFAA(236mg,1.12mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌1h并用水(20mL)稀释。分离各层并将水相用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅,石油醚/EtOAc,梯度从5:1至2:1)进行纯化以给出呈黄色油状物的中间体I68(90mg)。
中间体I69
如针对中间体I43的合成所述的类似地制备中间体I69。
化合物C17
如针对化合物C8的合成所述的类似地制备化合物C17。
MS(ESI):针对C21H19Cl2F5N4O2的m/z计算值是524,m/z实测值525[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.65(br s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.45(dd,J=1.7,8.2Hz,1H),4.84-4.43(m,2H),4.34-4.30(m,1H),4.15-3.79(m,2H),3.53(br s,1H),3.16(br s,2H),2.67(s,2H),2.44-2.23(m,2H),2.07-1.70(m,3H)。
可以通过以下方法制备具有式(II)的化合物:
方案1
根据方案1,在合适的碱(如氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二甲硅烷基氨基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、丁醇钾等)、优选地双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)的存在下,在合适的溶剂(如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈(ACN)、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮等)、优选地THF中,在-70℃至100℃、优选地-65℃至40℃的温度范围下,具有式(V)的化合物(其中R4a是H或C1-4烷基,并且PG是BOC)与乙酸乙酯经历克莱森(Claisen)型反应或酰化持续2h至24h的时间段。采用已建立的方法保护具有式(VI)的化合物,例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],”第3版,John Wiley&Sons,1999中描述的那些,以提供具有式(VIIa)和式(VIIb)的化合物的混合物(其中R4a是H或C1-4烷基,并且PG为BOC)。
方案2
根据方案2,在合适的溶剂如丙酮等中,采用烷基卤化物如((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷、碱(如K2CO3)、NaI,实现具有式(VIIa)和(VIIb)的β-酮酯化合物(其中R4a是H或C1-4烷基,并且PG是BOC)的烷基化,以提供具有式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物的混合物。在合适的溶剂(如MeOH、H2O、或其混合物)中,使用碱(如氢氧化钾等),实现具有式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物的混合物的水解/脱羧。采用本领域技术人员已知的条件实现随后的氟化,以提供具有式(IX)的化合物(其中R4a是H或C1-4烷基,PG是BOC,并且PG1是TBDPS)。例如,在适合的溶剂(例如二氯甲烷等)中,用去氧氟化剂(二烷基氨基磺基三氟化物(DAST)等)处理提供具有式(IX)的化合物。
方案3
根据方案3,用甲硅烷基保护基团(例如叔丁基二苯基-甲硅烷基醚(TBDPS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、和三异丙基-甲硅烷基(TIPS)醚,优选地TBDPS)保护可商购的或合成可得的乙基4-羟基-2-亚甲基丁酸酯。例如,在室温下,存在或不存在催化剂(例如4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP))下,在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等)中,乙基4-羟基-2-亚甲基-丁酸酯与烷基二芳基甲硅烷基卤化物(例如叔丁基二苯基甲硅烷基氯)、咪唑的反应持续约10小时的时间段以提供具有式(X)的化合物。在适合的溶剂(例如THF)中,在从-70至100℃、优选-65至40℃的温度范围,用还原剂(例如二异丁基氢化铝(DIBAL-H))还原具有式(X)的化合物,持续2h至24h的时间段。
在本领域技术人员已知的Appel卤化条件下将具有式(XI)的醇化合物溴化。例如,在适合的溶剂(例如DCM等)中,具有式(XI)的化合物与三苯基膦、四卤代甲烷(例如CBr4)反应以提供具有式(XII)的溴化合物。
在活化的锌粉和CuCN的存在下,在适合的溶剂(例如三甘醇二甲醚/THF)中,在从10至40℃的温度范围,将具有式(XII)的化合物与溴二氟乙酸乙酯偶联持续16至24h的时间段,提供具有式(XIII)的化合物(其中PG1是TBDPS)。
方案4
根据方案4,在适合的溶剂(例如乙腈和水的混合物)中,可商购的或合成可得的(丁-3-烯-1-基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷经历还原烷基化,采用碱金属连二亚硫酸盐(例如连二亚硫酸钠作为引发剂);碳酸氢钠作为碱;和乙基2,2-二氟-2-碘乙酸酯,以提供具有式(XIV)的化合物(其中PG1是TBDPS)。在升高的温度下,从具有式(XIV)的化合物,以分子内环化,采用Na2CO3水溶液持续5-8h的时间段制备具有式(XV)的内酯化合物(其中PG1是TBDPS)。
方案5
根据方案5,在Reformatsky条件下,4-(苄基氧基)丁醛与α-卤代酯(例如乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯)、金属锌在溶剂(例如THF)中反应以提供具有式(XVI)的β-羟基-酯化合物(其中PG2是苄基)。随后,具有式(XVI)的β-羟基-酯化合物与苄基溴和氢化钠的苄化提供具有式(XVII)的化合物。
方案6
根据方案6,在合适的溶剂(如THF等)中,在从-78至60℃的温度范围,具有式(XVIII)的化合物(其中R4a是H或C1-4烷基,并且PG是BOC或CBz)与碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)等)反应,随后与合适的酰化剂(例如草酸二乙酯,具有式(XII)、式(XV)、或式(XVII)的化合物)缩合,以提供具有式(XIX)的化合物(其中Ra是CO2Et、CF2CH2C(=CH2)(CH2CH2OTBDPS)、CF2CH2CH(OH)(CH2CH2OTBDPS)、或CF2CH(OBn)(CH2CH2CH2OBn),并且R4是H或C1-4烷基)。在EtOH中,式(XIX)(其中Ra是CO2Et、CF2CH2C(=CH2)(CH2CH2O-TBDPS)、CF2CH2CH(OH)(CH2CH2OTBDPS)、或CF2CH(OBn)(CH2CH2CH2OBn),并且R4a是H或C1-4烷基)与肼缩合提供具有式(XX)的化合物。
方案7
根据方案7,用四正丁基氟化铵(TBAF),在合适的溶剂(如THF等)中,具有式(XXI)的化合物(其中R4a是H或C1-4烷基,PG是BOC,PG1是TBDSP,并且m是1且n是2,或者m是2且n是1)脱甲硅烷基化。随后的羟基的甲磺酰化采用甲烷磺酰氯(甲磺酰氯),合适的碱(如三乙胺(TEA)),在合适的溶剂(如DCM等)中进行,提供具有式(XXII)的化合物。采用碱(如DBU),在合适的溶剂(如THF等)中进行分子内环化,提供具有式(XXIII)和式(XXIV)的化合物。
方案8
根据方案8,具有式(XXIII)的烯烃化合物(和XXIV的化合物可以用于针对具有式(XXIII)的化合物的合成方案)采用例如NaIO4和OsO4的条件进行氧化以提供具有式(XXV)的化合物。具有式(XXV)的羰基化合物(其中R4a是H或C1-4烷基,并且PG是BOC)的还原是采用还原剂(例如NaBH4等),在适合的溶剂(例如DMF、THF等)中实现的以提供具有式(XXVI)的化合物(其中R1a是H,并且R1b是OH)。
可替代地,具有式(XXIII)的烯烃化合物的硼氢化是通过以下实现的,采用硼氢化剂(例如9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二环己基硼烷、二异戊基硼烷和硼杂环(borinane)(优选9-BBN)),在合适的溶剂,如THF等中;在约0℃的温度。随后采用过氧化氢的氧化;在从-30℃至室温的温度范围;得到具有式(XXVI)羟基甲基化合物的外消旋混合物(其中R1b是CH2OH,并且PG是BOC)。在一些实施例中,氧化在通过添加碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)产生的碱性环境中发生。
具有式(XXV)的羟基化合物(其中R1a是H,并且R1b是OH)转化为对应的具有式(XXV)的氟衍生物(其中R1a是H,并且R1b是F)是使用去氧氟化剂二烷基氨基磺基三氟化物(DAST),在适合的溶剂(例如二氯甲烷等)中实现的。
具有式(XXV)的羟基化合物(其中R1a是H,并且R1b是OH)或具有式(XXVI)的化合物(其中R1b是CH2OH)的烷基化采用烷基卤化物、烷基磺酸酯、或卤代烷基磺酸酯;碱(例如NaH、K2CO3、CsCO3等);在适合的溶剂(例如THF、ACN等)中;在从-40℃至0℃的温度范围;持续1-5h的时间段;提供具有式(XXV)的化合物(其中R1a是H,并且R1b是OC1-4烷基或OC1-4卤代烷基)或具有式(XXVI)的化合物(其中R1b分别是CH2OC1-4烷基或CH2OC1-4卤代烷基)。
方案9
根据方案9,添加或不添加NaCl、LiBr、或LiCl,具有式(XXIV)的羰基化合物(其中R4a是H或C1-4烷基,并且PG是BOC)与具有式R1bMgY的格氏试剂(其中Y是卤素,并且R1b是C1-4烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基)的反应得到具有式(XXVII)的醇化合物。例如,在适合的溶剂(例如DCM、THF等)中,具有式(XXIV)的化合物与格氏试剂(例如乙炔基溴化镁、乙烯基溴化镁、甲基溴化镁等)的反应得到具有式(XXVII)的化合物(其中R1b是C1-4烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基)。
方案10
根据方案10,具有式(XXVI)的醇化合物(其中R1b是CH2OH,R4a是H或C1-4烷基,并且PG是BOC)的氧化是采用本领域技术人员已知的条件实现的,以提供具有式(XXVIII)的羧酸化合物。例如,用N-甲基吗啡啉N-氧化物(NMO)作为共氧化剂,在适合的溶剂(例如,ACN、DCM、DMF等)中,具有式(XXVI)的醇化合物(其中R1b是CH2OH)与氧化催化剂(过钌酸四丙基铵(TPAP))的反应提供具有式(XXVIII)的羧酸化合物。
采用烷基卤化物(例如EtI、MeI等),碱(例如K2CO3、CsCO3等),在适合的溶剂(例如THF、ACN等)中,在从0℃至20℃的温度范围;持续10-20h的时间段,具有式(XXVIII)的羧酸化合物的烷基化提供具有式(XXIX)的酯化合物。
在适合的溶剂(例如THF、DMF、或其混合物)中,将具有式(XXIX)的酯化合物用二异丙基氨基锂(LDA)去质子化,随后用氟化剂(例如N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
在溶剂(例如THF等)中,在从-40℃至0℃的温度范围,具有式(XXIX)的酯化合物(其中R1b是CH2OH,R4是C1-4烷基,并且PG是BOC)与MeMgBr反应持续1-5h的时间段,提供具有式(XXXI)的化合物。
方案11
根据方案11,采用本领域技术人员已知的条件,具有式(XXVI)的醇化合物(其中R1b是CH2OH)转化为甲磺酸盐离去基团。本领域技术人员将理解可以使用许多可能的离去基团。特别的实例包括但不限于三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐和溴磺酸盐。然后使用叠氮化物(例如DPPA或NaN3)置换离去基团。例如,在不会对反应产生不利的影响适合的溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基-磷酰胺等或其混合物)中,在从室温至120℃的温度范围,用叠氮化钠置换磺酸酯离去基团,提供具有式(XXXII)的叠氮化合物。采用本领域技术人员已知的还原条件(例如,参见Larock,R.C.,在Comprehensive Organic Transformations[有机官能团转换],Wiley-VCH出版社,1999),将具有式(XXXII)的叠氮化合物还原为对应的胺。在优选的方法中,叠氮化物用锌和氯化铵还原。
在适合的溶剂(例如DMF、DCM等)中,采用选自酰基衍生物、酰基卤化物(例如乙酰氯等)的酰化试剂、酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐等)、或氯甲酸酯(例如氯甲酸甲酯)、碱(例如三乙胺(TEA)),具有式(XXXIII)的化合物的酰化得到具有式(XXXIV)的化合物。
方案12
根据方案12,采用本领域技术人员已知的条件,具有式(XXIII)的化合物(其中R4a是H或C1-4烷基)经受锇催化的双羟基化,以提供具有式(XXXV)的化合物。例如,在合适的溶剂(如THF、丙酮、H2O、或其混合物中),具有式(XXIII)的化合物(其中R4a是H或C1-4烷基)与氧化剂(如含有锇的化合物像OsO4(或OsO4也可以通过K2OsO2(OH)4与NMO的氧化原位制备));胺氧化物共氧化剂(如NMO等)反应,以提供具有式(XXXV)的化合物。在适合的溶剂(例如THF)中,在从0℃至20℃的温度范围持续4-7h的时间段,采用正全氟丁烷磺酰基氟化物与1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU),具有式(XXXV)的二醇化合物转化为具有式(XXXVI)的环氧化物化合物。
在适合的溶剂(例如THF、ACN、DMF、或其混合物)中,在从-78℃至0℃的温度范围,采用卤代烷基磺酸酯(例如2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯),碱(例如NaH、NaHMDS等),具有式(XXXV)的羟基化合物的烷基化提供具有式(XXXVII)的化合物(其中R4是H或C1-4烷基)。
方案13
根据方案13,具有式(XXXVI)的环氧化物化合物通过无水酸打开以形成对应的具有式(XXXVIII)的氟代醇化合物。例如,采用常规或微波加热,在约100℃的温度持续约3-7h的时间段,具有式(XXXVI)的环氧化物化合物与胺-HF(例如Et3N·3HF)反应,以提供具有式(XXXVIII)的氟代醇化合物。
具有式(XXXVI)的环氧化物化合物的氰化物诱导的开环的实现是采用氰化物来源(例如KCN、TMSCN等),路易斯酸(例如LiClO4等),在适合的溶剂(例如THF、ACN等)中,以提供具有式(XXXIX)的β-羟基腈化合物。
方案14
根据方案14,将具有式(XL)的化合物(其涵盖化合物具有式(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXX)、(XXXI)、(XXXIV)、(XXXV)(XXXVII)、(XXXVIII)、和(XXXIX)的化合物)(其中R1a、R1b,和R4a是如以上所定义的,并且PG是BOC或Cbz)采用本领域技术人员已知的条件脱保护(其中当PG是Cbz时,CBz基团的脱保护是采用Pd/C,在H2下,在(Boc)O的存在下,在适合的溶剂(例如EtOH等)中实现的),以提供具有式(XL)的化合物(其中PG是BOC)。随后在合适的溶剂(如DCM等)中,与可商购的或可合成的具有式(XLI)的化合物(其中Xa、R2a、和R3a如上所定义的)、合适的碱(如TEA等)反应,提供具有式(II)的化合物。
采用本领域技术人员已知的氢化条件(例如,在H2下与Pd/C反应,在适合的溶剂,例如THF)中还原具有式(II)的化合物(其中R1a是OH,并且R1b是C2-4炔基)以提供具有式(II)的化合物(其中R1a是OH,并且R1b是C2-4烷基)。
一般信息
提供以下具体实例以进一步说明本披露和多种优选实施例。
在获得以下实例中所述的化合物和相应的分析数据中,除非另有说明,否则遵循以下实验和分析方案。
除非另行说明,否则将反应混合物在室温(rt)下在氮气气氛下进行磁力搅拌。当溶液被“干燥”时,它们通常经干燥剂(如Na2SO4或MgSO4)进行干燥。当混合物、溶液和提取物被“浓缩”时,它们典型地在旋转蒸发器中在减压下进行浓缩。
用预填充柱在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。
制备型反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下任一方法下进行:
方法A.Gilson GX-281半制备型HPLC,采用菲罗门公司的Synergi C18(10μm,150x25mm)或Boston Green ODS C18(5μm,150x30mm),并在流动相为在水中的经10min5%-99%ACN(含0.225%FA),并且然后在100%ACN中保持2min,流速为25mL/min。
或者
方法B.Gilson GX-281半制备型HPLC,采用菲罗门公司的Synergi C18(10μm,150x25mm)或Boston Green ODS C18(5μm,150x30mm),并在流动相为在水中的经10min5%-99%ACN(0.1%TFA),并且然后在100%ACN中保持2min,流速为25mL/min。
或者
方法C.Gilson GX-281半制备型HPLC,采用菲罗门公司的Synergi C18(10μm,150x25mm)或Boston Green ODS C18(5μm,150x30mm),并在流动相为在水中的经10min5%-99%ACN(0.05%HCl),然后在100%ACN中保持2min,流速为25mL/min。
或者
方法D.Gilson GX-281半制备型HPLC,采用菲罗门公司的Gemini C18(10μm,150x25mm),AD(10μm,250mm x 30mm),或沃特斯XBridge C18柱(5μm,150x30mm),流动相为在水中的经10min 0-99%ACN(0.05%氢氧化铵v/v),并且然后100%ACN中保持2min,流速为25mL/min。
或者
方法E.Gilson GX-281半制备型HPLC,采用菲罗门公司的Gemini C18(10μm,150x25mm)或沃特斯XBridge C18柱(5μm,150x30mm),流动相为在水中的经10min 5%-99%ACN(10mM NH4HCO3),并且然后在100%ACN中保持2min,流速为25mL/min。
制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)是在Thar 80Prep-SFC系统或来自沃特斯的沃特斯80Q Prep-SFC系统上进行的。将ABPR设置为100巴,以使CO2保持在SF条件下,并且流速可根据化合物特征验证,流速范围为50g/min至70g/min。柱温为环境温度
除非另外指明,质谱(MS)在SHIMADZU LCMS-2020MSD或Agilent 1200\G6110A MSD上通过在正模式下的电喷雾电离(ESI)获得。计算的质量对应于准确质量。
在Bruker model AVIII 400光谱仪上获得核磁共振(NMR)光谱。多重性的定义如下:s=单峰、d=双峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=宽峰。应当理解,对于包含可交换质子的化合物,所述质子可以在NMR谱上可见或者在NMR谱上不可见,这取决于用于运行NMR谱的溶剂的选择和化合物在溶液中的浓度。
使用ChemDraw Ultra 12.0,ChemDraw Ultra 14.0(美国麻州哈佛大学剑桥软件公司(CambridgeSoft Corp.))或ACD/Name Version 10.01(先进化学发展股份有限公司(Advanced Chemistry))生成化学名称。
指定为R*或S*的化合物是未确定绝对构型的对映异构体纯的化合物。
步骤A.叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5 (4H)-甲酸酯。在-65℃下在N2下,向乙酸乙酯(20.88g,237.02mmol,23.20mL)在THF(120mL)中的溶液中添加NaHMDS(1M,474.04mL),随后经1h在-65℃下,添加5-叔丁基3-乙基6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸酯(28g,94.81mmol)在THF(200mL)中的溶液。将混合物在45℃下搅拌10h。将混合物用HCl(1N,1.5L)淬灭并在乙酸乙酯(1500mL)中稀释。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(28.4g,84.18mmol,88.79%产率)。MS(ESI):针对C16H23N3O5的计算值是337.2;m/z实测值360.1[M+Na]+。
步骤B.二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-2,5(4H)-二甲酸酯和二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯的混合物。向叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(18g,53.35mmol)、TEA(16.20g,160.06mmol,22.28mL)和DMAP(651.82mg,5.34mmol)在二氯甲烷(DCM)(200mL)中的溶液中添加Boc2O(11.64g,53.35mmol,12.26mL)。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物倾倒入HCl(1N,250mL)中并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱(洗脱液为0%-20%乙酸乙酯/石油)进行纯化以给出呈无色油状物的二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯的混合物(20g,22.86mmol,42.84%产率,100%纯度)。MS(ESI):针对C21H31N3O7的计算值是437.2;m/z实测值460.1[M+Na]+。
步骤C.二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基) 戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和二-叔丁基3-(4- (((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-1H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯的混合物。向二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯(14.00g,32.04mmol)在丙酮(150mL)中的混合物中添加K2CO3(6.64g,48.05mmol)、NaI(960.39mg,6.41mmol)和((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(14.97g,38.44mmol)。将混合物在55℃下搅拌4h。在0℃下,将混合物倾倒入HCl(1N,400mL)中并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤,经Na 2 SO 4 干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=30/1至20/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯的混合物(13.5g,16.83mmol,52.53%产率,93%纯度)。MS(ESI):针对C41H55N3O8Si的计算值是745.4;m/z实测值768.5[M+Na]+。
步骤D.叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊-4-烯酰基)-6,7- 二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。向二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯(13.5g,16.83mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中添加KOH(1.89g,33.66mmol)在H2O(10mL)中的溶液,将混合物在65℃下搅拌3h。将混合物倾倒入HCl(1N,300mL)中并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(8.9g,15.51mmol,92.15%产率)。
步骤E.叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,1-二氟戊-4-烯- 1-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在0℃下在N2下,向叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊-4-烯酰基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(28g,48.80mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加DAST(47.19g,292.79mmol,38.68mL)和EtOH(449.61mg,9.76mmol,570.57μL)。将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下,将反应混合物滴加至NaHCO3(饱和的水溶液300mL)中,然后用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(直径:100mm,100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(18.8g,31.55mmol,64.66%产率)。MS(ESI):针对C33H43F2N3O3Si的计算值是595.3;m/z实测值596.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(dd,J=1.5,7.9Hz,4H),7.47-7.34(m,6H),5.19(s,1H),4.91(s,1H),4.52(br s,2H),4.20-4.12(m,2H),3.70(br s,2H),2.73(t,J=5.4Hz,2H),2.51-2.35(m,2H),2.31-2.17(m,2H),1.48(s,9H),1.06(s,9H)。
步骤F.叔丁基3-(1,1-二氟-4-(羟基甲基)戊-4-烯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。向叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,1-二氟戊-4-烯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(17g,28.53mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加TBAF(1M,37.09mL)。将混合物在15℃下搅拌4h。将残余物倾倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(8.2g,22.26mmol,78.00%产率,97%纯度)。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.2;m/z实测值358.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.03(s,1H),4.90(s,1H),4.54(s,2H),4.18-4.14(m,2H),3.71(s,2H),2.75(t,J=5.2Hz,2H),2.57-2.42(m,2H),2.35(br s,2H),1.49(s,9H)。
步骤G.叔丁基3-(1,1-二氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)戊-4-烯-1-基)-6,7- 二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在0℃下在N2下,向叔丁基3-(1,1-二氟-4-(羟基甲基)戊-4-烯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(8.2g,22.94mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加TEA(6.54g,64.66mmol,9mL)和MsCl(3.15g,27.53mmol,2.13mL)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倾倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(10g,粗制),将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI):针对C18H27F2N3O5S的计算值是435.2;m/z实测值436.0[M+H]+。
步骤H.叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。向叔丁基3-(1,1-二氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)戊-4-烯-1-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(10g,粗制)在MeCN(100mL)中的溶液中添加DBU(6.42g,42.17mmol,6.36mL)。将混合物在10℃下搅拌1h。将混合物倾倒入冰-水(150mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(硅胶,石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(5.8g,17.09mmol)。MS(ESI):针对C17H23F2N3O2的计算值是339.2;m/z实测值340.2[M+H]+。
步骤A.叔丁基11,11-二氟-8-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4] 吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。在0℃下,向叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(400mg,1.10mmol)在THF(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加NaIO4(937.80mg,4.38mmol,242.95μL)和OsO4(27.87mg,109.61μmol,5.69μL)。将混合物在20℃下搅拌16h。合并两批平行进行的相同批次。在0℃下,将合并的混合物倾倒入H2O(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=3/1至2/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(670mg,93%纯度)。MS(ESI):针对C16H21F2N3O3的计算值是341.2;m/z实测值360.3[M+H2O+H]+。
步骤B.叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4] 吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。在0℃下,向叔丁基11,11-二氟-8-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(670mg,1.83mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaBH4(138.12mg,3.65mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。将混合物倾倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=3/1至2/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(430mg,1.18mmol,64.49%产率,94%纯度)。MS(ESI):针对C16H23F2N3O3的计算值是343.2;m/z实测值344.3[M+H]+。
步骤C.(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3': 3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。将叔丁基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯通过SFC拆分(条件:柱:AD(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3·H2O MeOH];B%:35%-35%,2.5min;60min)以给出呈白色固体的(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC(AD-3S_3_5_40_3ML柱上:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=1.388min,240mg,643.04μmol,45.17%产率,92%纯度)和呈白色固体的(R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰2,在SFC上,保留时间=1.968min,220mg,634.30μmol,44.56%产率,99%纯度)。
将标题化合物与叔丁基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯通过SFC分离,以类似于中间体2步骤C的方式:(峰2,在SFC上,保留时间=1.968min,220mg,634.30μmol,44.56%产率,99%纯度),呈白色固体。
向(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2,100mg,267.93μmol)在THF(1mL)中的溶液中添加NaH(23.3mg,582.50μmol,60%纯度)。在0℃下,将混合物搅拌0.5h,然后将2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(172.10mg,803.80μmol)添加至混合物中。将混合物在0℃下搅拌4h。LCMS显示起始材料完全消耗并且检测到具有所希望的重量主峰。将混合物倾倒入冰-水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈无色油状物的标题化合物(100mg,粗制)。MS(ESI):针对C18H25N3O3F4的计算值是407.2;m/z实测值408.3[M+H]+。
将标题化合物以类似于中间体4的方式制备,但是使用(R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体3)替代(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2)。MS(ESI):针对C18H25N3O3F4的计算值是407.2;m/z实测值408.3[M+H]+。
在-40℃下,向(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2,240mg,677.99μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(437.14mg,2.71mmol,358.31μL)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应倾倒入NaHCO3(饱和的水溶液,30mL)中并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(170mg,80%纯度)。MS(ESI):针对C16H22F3N3O2的计算值是345.2;m/z实测值346.2[M+H]+。
将标题化合物以类似于中间体6的方式制备,但是使用(R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体3)替代(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2)。MS(ESI):针对C16H22F3N3O2的计算值是345.2;m/z实测值346.0[M+H]+。
在0℃下,向叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(400mg,1.18mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M,23.57mL),将混合物在0℃下搅拌2h。在-30℃下,添加NaOH(471.41mg,11.79mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液,随后添加H2O2(1.60g,14.14mmol,1.36mL,30%纯度),将反应混合物在25℃下搅拌1h。将混合物用H2O(80mL)稀释并用EtOAc(70mL×2)萃取,将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(530mg,1.48mmol,66.20%产率)。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.2;m/z实测值358.1[M+H]+。
将叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯通过SFC拆分(条件:柱:AD(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3·H2O MeOH];B%:20%-20%,1.5min;250min)以给出呈白色固体的(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.872min,165mg,98%纯度),和呈白色固体的(R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰2,在SFC上,保留时间=0.932min,205mg,97%纯度),以及呈白色固体的外消旋物(116mg,324.57μmol)。
将标题化合物与叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯进行分离,以类似于中间体8步骤B的方式,通过SFC(峰2,在SFC上,保留时间=0.932min,205mg,97%纯度),呈白色固体。
中间体10:(S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
在-40℃下在N2下,向(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(120mg,335.76μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(80.58mg,2.01mmol,60%纯度),然后将混合物在-40℃下搅拌0.5h。将2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(215.67mg,1.01mmol)添加至混合物中,将混合物在N2下在-40℃下搅拌2h。将混合物倾倒入冰-水(10mL)中并搅拌1min。将水相用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(144mg,粗制),将其直接用于下个步骤。MS(ESI):针对C19H27F4N3O3的计算值是421.2;m/z实测值422.1[M+H]+。
中间体11:(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物以类似于中间体10的方式制备,但是使用(R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体9)替代(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体8)。MS(ESI):针对C19H27F4N3O3的计算值是421.2;m/z实测值422.1[M+H]+。
中间体12:(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
向叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(1g,2.68mmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(98.80mg,268.14μmol)和NMO(471.18mg,4.02mmol,424.49μL)。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物在H2O(60mL)中稀释并用EtOAc(80mL×3)萃取,将合并的有机层用Na2SO3(饱和的水溶液,50mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)稀释并过滤,收集固体以给出呈白色固体的标题化合物(800mg,2.14mmol,79.90%产率)。MS(ESI):针对C17H25F2N3O4的计算值是373.2;m/z实测值374.1[M+H]+。
在-78℃下,向叔丁基11,11-二氟-8-羟基-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(643mg,1.63mmol)在THF(7mL)和DMF(4mL)中的溶液中添加NaHMDS(1M,2.12mL),将混合物在-78℃下搅拌30min,然后在-78℃下添加2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(524.30mg,2.45mmol)在THF(1mL)中的溶液,将混合物在-78℃下搅拌0.5h。将混合物用NH4Cl(饱和的水溶液,40mL)淬灭并用EtOAc(60mL×2)萃取,将合并的有机层用H2O(60mL×2)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物与其他两个批次的叔丁基11,11-二氟-8-羟基-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并-[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯200mg规模和1.1g规模)通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=2/3至1/9)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(800mg)。MS(ESI):针对C19H27F4N3O4的计算值是437.2;m/z实测值438.1[M+H]+。
步骤C.(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9, 10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。将叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(800mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICELCHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3·H2O IPA];B%:15%-15%,2.3min;900min)以给出呈白色固体的(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(Cellucoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Cellucoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.900min,0.253g,93.2%纯度)和呈黄色油状物的(S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰2,在SFC上(Cellucoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Cellucoat50×4.6mm I.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.942min,0.431g,96.4%纯度)。
中间体13:(S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体12、步骤B的产物)通过SFC分离,以类似于中间体12、步骤C的方式:(峰2,在SFC上,保留时间=0.942min,0.431g,96.4%纯度),呈黄色油状物。
步骤A.叔丁基11',11'-二氟-3',4',7',9',10',11'-六氢螺[环氧乙烷-2,8'-吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 ]-2'(1'H)-甲酸酯。向叔丁基11,11-二氟-8-羟基-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并-[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(500mg,1.34mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加DBU(407.71mg,2.68mmol,403.67μL)。将所得溶液冷却至0℃,然后滴加1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰基氟化物(728.14mg,2.41mmol,423.34μL)。将反应在15℃下搅拌1h。LCMS显示检测到具有所希望的质量的主峰。将混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(460mg,1.22mmol,91.15%产率,94.3%纯度)。MS(ESI):针对C17H23F2N3O3的计算值是355.2;m/z实测值356.3[M+H]+。
步骤B.叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。将叔丁基11',11'-二氟-3',4',7',9',10',11'-六氢螺[环氧乙烷-2,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂]-2'(1'H)-甲酸酯(200mg,530.70μmol)在Et3N·3HF(9.89g,61.35mmol,10mL)中的溶液加热至100℃持续5h。将混合物与另一批次的叔丁基11',11'-二氟-3',4',7',9',10',11'-六氢螺[环氧乙烷-2,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂]-2'(1'H)-甲酸酯(100mg规模)合并。将合并的溶液在H2O(25mL)中稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取,将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(180mg)。
将叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(180mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3·H2O EtOH];B%:30%-30%,4min:50min)以给出呈黄色固体的(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.856min,71mg,93%纯度)和呈黄色固体的(R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰2,在SFC上(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=1.235min,77mg,97%纯度)。
将标题化合物与叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体14、步骤B的产物)以类似于中间体15的方式,通过SFC:(峰2,在SFC上,保留时间=1.235min,77mg,97%纯度)拆分,呈黄色固体。
将叔丁基11',11'-二氟-3',4',7',9',10',11'-六氢螺[环氧乙烷-2,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂]-2'(1'H)-甲酸酯(150mg,388.32μmol)、KCN(41.23mg,633.18μmol,27.13μL)和LiClO4(67.36mg,633.13μmol,27.83μL)在MeCN(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次,然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗。将混合物倾倒入冰-水(10mL)中并搅拌1min。将水相用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。将水相用NaClO(50mL)淬灭。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=100/1至1/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(126mg,321.92μmol,82.90%产率,97.7%纯度)。
将叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(400mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3·H2O EtOH];B%:20%-20%,3.0min;60min)以给出呈黄色固体的(R*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.993min,170mg,98.63%纯度)和呈黄色固体的(S*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰2,在SFC上,保留时间=1.188min,203mg,98.72%纯度)。
将标题化合物与叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体17的产物)通过SFC分离,以类似于中间体18的方式:(峰2,在SFC上,保留时间=1.188min,203mg,98.72%纯度),呈黄色固体。
步骤A.2-(叔丁氧羰基)-11,11-二氟-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -8-甲酸。向叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(800mg,2.24mmol)在MeCN(8mL)中的溶液中添加TPAP(196.66mg,559.61μmol)和NMO(1.31g,11.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物真空浓缩以给出呈黑色油状物的标题化合物(2g,粗制),将其直接用于下一个步骤。MS(ESI):针对C17H23F2N3O4的计算值是371.2;m/z实测值372.3[M+H]+。
步骤B.2-叔丁基8-乙基11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]-吡唑并[1,5-a]氮杂 -2,8(7H)-二甲酸酯。向2-(叔丁氧羰基)-11,11-二氟-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-8-甲酸(2g,粗制)在MeCN(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.75g,5.37mmol),随后添加EtI(839.95mg,5.39mmol,430.74μL)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物用H2O(150mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取,将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物与另一批次的2-叔丁氧羰基-11,11-二氟-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a]氮杂-8-甲酸(500mg规模)合并,以通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/4)进行纯化,以给出呈黄色油状物的标题化合物(530mg)。MS(ESI):针对C19H27F2N3O4的计算值是399.2;m/z实测值400.3[M+H]+。
步骤C.2-叔丁基8-乙基8,11,11-三氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3': 3,4]-吡唑并[1,5-a]氮杂 -2,8(7H)-二甲酸酯。在-78℃下,向二异丙基氨基锂(LDA)(1M,1.88mL)在THF(0.5mL)中的溶液中添加2-叔丁基8-乙基11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2,8(7H)-二甲酸酯(250mg,625.89μmol)在THF(1.5mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min。然后在-78℃下,添加(288.25mg,813.66μmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在-70℃下搅拌1h。将反应混合物用NH4Cl(饱和的水溶液,20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=15/1至6/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(70mg,155.12μmol,24.78%产率,92.5%纯度)。MS(ESI):针对C19H26F3N3O4的计算值是417.2;m/z实测值418.4[M+H]+。
步骤D.叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并- [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。在0℃下,向2-叔丁基8-乙基8,11,11-三氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2,8(7H)-二甲酸酯(60mg,132.96μmol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiBH4(6.26mg,287.37μmol)。将混合物在15℃下搅拌1h。将混合物用NH4Cl(饱和的水溶液,5mL)淬灭并在H2O(10mL)中稀释,用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(78mg),将其直接用于下一个步骤。MS(ESI):针对C17H24F3N3O3的计算值是375.2;m/z实测值376.1[M+H]+。
将叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(140mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICELCHIRALPAK AD(250mm×30mm,10um);流动相:[0.1%NH3·H2O MeOH];B%:20%-20%,2.5min;50min)以给出呈白色固体的(S*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.868min,53mg,94%纯度)和呈白色固体的(R*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰2,在SFC上,保留时间=0.952min,52mg,98%纯度)。
将标题化合物与叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体20、步骤D的产物)通过SFC分离,以类似于中间体21的方式:(峰2,在SFC上,保留时间=0.952min,52mg,98%纯度),呈白色固体。
步骤A.叔丁基11,11-二氟-8-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢- 1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。在0℃下,向叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(0.5g,1.40mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加MsCl(192.31mg,1.68mmol,129.94μL)和TEA(424.70mg,4.20mmol,584.18μL)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倾倒入冰-水(50mL)中并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈无色油状物的标题化合物(0.7g,粗制)。MS(ESI):针对C18H27F2N3O5S的计算值是435.2;m/z实测值,436.1[M+H]+。
步骤B.叔丁基8-(叠氮基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。在0℃下在N2下,向叔丁基11,11-二氟-8-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(0.7g,粗制)在DMF(4mL)中的溶液中添加NaN3(417.99mg,6.43mmol)。将混合物在50℃下搅拌12h。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释并用盐水(20mL×3)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(0.65g,粗制)。MS(ESI):针对C17H24F2N6O2的计算值是382.2;m/z实测值383.4[M+1]+。
步骤C.叔丁基8-(氨基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。向叔丁基8-(叠氮基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(0.65g,粗制)在EtOH(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加Zn(222.29mg,3.40mmol)和NH4Cl(272.77mg,5.10mmol,178.28μL)。将混合物在15℃下搅拌24h。将反应混合物过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(452mg,粗制)。MS(ESI):针对C17H26F2N4O2的计算值是356.2;m/z实测值357.3[M+H]+。
步骤D.叔丁基8-(乙酰氨基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。在0℃下在N2下,向叔丁基8-(氨基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(50mg,粗制)和TEA(70.98mg,701.44μmol,97.63μL)在DCM(3mL)中的溶液中添加乙酸乙酰酯(57.29mg,561.15μmol,52.56μL)。将混合物在10℃下搅拌1h。将混合物用水(30mL)稀释并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(37mg,92.86μmol,66.19%产率)。MS(ESI):针对C19H28F2N4O3的计算值是398.2;m/z实测值399.0[M+H]+。
在0℃下,向叔丁基8-(氨基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(100mg)和TEA(141.96mg,1.40mmol,195.26μL)在DCM(3mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸酐(235.72mg,1.12mmol,156.11μL)。将混合物在15℃下搅拌1h。将混合物用水(20mL)稀释。将所得溶液用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(90mg,198.93μmol)。MS(ESI):针对C19H25N4F5O3的计算值是452.2;m/z实测值453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.66(br s,1H),4.57(br s,2H),4.46-4.20(m,2H),3.71(brs,2H),3.55-3.43(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.73(br s,2H),2.43-2.19(m,3H),2.18-2.09(m,1H),1.90-1.76(m,1H),1.51(s,9H)。
在0℃下,向叔丁基8-(氨基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(0.15g)和TEA(212.94mg,2.10mmol,292.90μL)在DCM(3mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(159.08mg,1.68mmol,130.39μL)。将混合物在10℃下搅拌1h。将混合物用水(30mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(114mg,275.07μmol,65.36%产率)。MS(ESI):针对C19H28F2N4O4的计算值是414.2;m/z实测值415.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.80(br s,1H),4.46(s,2H),4.31(d,J=14.5Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.60(s,5H),3.19-3.06(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.63(t,J=5.5Hz,2H),2.39-2.23(m,1H),2.22-2.07(m,1H),2.05-1.85(m,1H),1.86-1.67(m,1H),1.41(s,9H)。
在-30℃下在N2下,向MeMgBr(3M,648.40μL)在THF(1mL)中的溶液中添加叔丁基11,11-二氟-8-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(0.2g,486.30μmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌4h然后加温至25℃并搅拌2h。在0℃下,将反应混合物通过NH4Cl(饱和的水溶液,20mL)淬灭,然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过RP HPLC(条件E)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(37mg,103.53μmol,21.29%产率)。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.2;m/z实测值358.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.60-4.51(br m,2H),4.25(s,2H),3.73-3.66(br m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.70-2.47(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.53(s,9H),1.32(s,3H)。
在-40℃下在N2下,向叔丁基11,11-二氟-8-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(0.15g,421.85μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加乙烯基MgBr(1M,843.70μL)。将混合物在-40℃下在N2下搅拌6h。将混合物用NH4Cl(饱和的水溶液,30mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过RP HPLC(条件D)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(0.041g,110.99μmol,26.31%产率)。MS(ESI):针对C18H25F2N3O3的计算值是369.2;m/z实测值370.2[M+H]+。
在0℃下,向叔丁基11,11-二氟-8-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(400mg,1.15mmol)和LiCl(97.36mg,2.30mmol,47.03μL)在DCM(5mL)中的溶液中添加乙炔基溴化镁(0.5M,11.48mL),将混合物在15℃下搅拌14h。将反应通过NH4Cl(饱和的水溶液,100mL)淬灭然后用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将粗产物与其他的三个批次(400mg规模,200mg规模和800mg规模)通过RP HPLC(条件D)进行纯化以给出呈黄色固体的总共720mg的标题化合物。MS(ESI):针对C18H23F2N3O3的计算值是367.2;m/z实测值368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.54-4.40(m,4H),3.70-3.59(m,2H),2.69-2.48(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.27-2.22(m,3H),1.45(s,9H)。
将叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(700mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICELCHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3·H2O IPA];B%:15%-15%,5min:180min)以给出呈无色油状物的(R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.651min,110mg,290.43μmol)和呈无色油状物的(S*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰2,在SFC上,保留时间=0.747min,200mg,517.16μmol)。
将标题化合物与叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体28)通过SFC分离,以类似于中间体29的方式:(峰2,在SFC上(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.747min,200mg,517.16μmol,[a]25 D=+2.4(c=0.52,MeOH)),呈无色油状物。
步骤A.(2R)-叔丁基5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸 酯。将三颈圆底烧瓶冷却至-78℃,并添加LiHMDS(1M,304.77mL),然后滴加(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(50g,234.44mmol)在THF(500mL)中的溶液,并且将反应混合物在-78℃下在N2下搅拌30分钟。向混合物中滴加草酸二乙酯(44.54g,304.77mmol,41.63mL)。添加后,将反应混合物经30分钟加温至25℃并在25℃下搅拌另外的2h。将反应溶液用HCl(1N)淬灭直至pH=2至3。将所得溶液用EtOAc(500mL×3)萃取,将合并的有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(73g,粗制),并直接用于下个步骤。
步骤B.(R)-5-叔丁基3-乙基6-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)- 二甲酸酯。向(2R)-叔丁基5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(73g,粗制)在EtOH(600mL)中的混合物中添加NH2NH2·H2O(11.08g,221.33mmol,10.76mL)。将混合物在25℃下搅拌4h。将混合物浓缩并将残余物通过快速柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(50.5g,161.62mmol)。MS(ESI):针对C15H23N3O4的计算值是309.2;m/z实测值310.1[M+H]+。
步骤C.(R)-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在-65℃下在N2下,向乙酸乙酯(22.78g,258.60mmol,25.32mL)在THF(400mL)中的溶液中添加NaHMDS(1M,646.50mL),随后在0.5h后添加(R)-5-叔丁基3-乙基6-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸酯(40g,129.30mmol)在THF(400mL)中的溶液。将混合物在45℃下搅拌16h。在0℃下,将反应混合物通过HCl(1N)淬灭直至pH约为6。将所得溶液用EtOAc(800mL×2)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤(1L),经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=3/1,Rf=0.4)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(40g,113.83mmol,88.04%产率,100%纯度)。MS(ESI):针对C17H25N3O5的计算值是351.2;m/z实测值352.3[M+H]+。
步骤D.(R)-二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑
并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和(R)-二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲
基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯的混合物。
向(R)-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(40g,113.83mmol)、TEA(33.17g,327.80mmol,45.63mL)和DMAP(1.39g,11.38mmol)在DCM(400mL)中的溶液中添加Boc2O(22.86g,104.73mmol,24.06mL),然后将混合物在20℃下搅拌16h。在0℃下,将反应混合物用HCl(1N,1L)淬灭并将所得溶液用DCM(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1,Rf=0.6)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(44.2g,45.52mmol,39.99%产率,93%纯度)。MS(ESI):针对C22H33N3O7的计算值是451.2;m/z实测值452.3[M+H]+。
步骤E.(6R)-二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基 羰基)戊-4-烯酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和 (6R)-二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰 基)-6-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯的混合物。向(R)-二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和(R)-二-叔丁基3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-6-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯的混合物(44.20g,90.94mmol)在丙酮(500mL)中的溶液中添加K2CO3(18.85g,136.41mmol)、NaI(2.73g,18.19mmol)和((2-(溴甲基)烯丙基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(40.72g,104.58mmol)。将混合物在55℃下在N2下搅拌4h。在0℃下将反应混合物滴加至1N HCl(1L)中并用EtOAc(800mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=50/1至3/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(34g,42.05mmol,46.24%产率,94%纯度)。MS(ESI):针对C42H57N3O8Si的计算值是759.4;m/z实测值760.5[M+H]+。
步骤F.(R)-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊-4-烯酰基)- 6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在20℃下,向(6R)-二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2,5(4H)-二甲酸酯和(6R)-二-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(乙氧基羰基)戊-4-烯酰基)-6-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯的混合物(34.00g,42.05mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中添加KOH(4.72g,84.11mmol)在H2O(50mL)中的溶液,将混合物在65℃下搅拌8h。在0℃下,将反应混合物滴加至HCl(1N,1L)中,然后用EtOAc(1L×2)萃取。将合并的有机相用盐水(800mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=30/1至5/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(21.2g,33.54mmol,79.76%产率,93%纯度)。MS(ESI):针对C34H45N3O4Si的计算值是587.3;m/z实测值588.5[M+H]+。
步骤G.(R)-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,1-二氟戊-4- 烯-1-基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在0℃下,向(R)-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)戊-4-烯酰基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(11g,18.71mmol)在DCM(150mL)中的溶液中添加DAST(18.10g,112.28mmol,14.83mL)和EtOH(172.42mg,3.74mmol,218.81μL)。将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下,将反应混合物滴加至NaHCO3(饱和的水溶液,700mL)中,然后用DCM(400mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(6.9g,10.86mmol,58.05%产率,96%纯度)。MS(ESI):针对C34H45F2N3O3Si的计算值是609.3;m/z实测值610.5[M+H]+。
步骤H.(R)-叔丁基3-(1,1-二氟-4-(羟基甲基)戊-4-烯-1-基)-6-甲基-6,7-二 氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。向(R)-叔丁基3-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1,1-二氟戊-4-烯-1-基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(7.05g,11.56mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加TBAF(1M,在THF中,13.3mL)。将混合物在17℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(3.8g,10.03mmol,86.73%产率,98%纯度)。MS(ESI):针对C18H27F2N3O3的计算值是371.2;m/z实测值372.3[M+H]+。
步骤I.(R)-叔丁基3-(1,1-二氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)戊-4-烯-1-基)- 6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在0℃下,向(R)-叔丁基3-(1,1-二氟-4-(羟基甲基)戊-4-烯-1-基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(3.8g,10.03mmol)和TEA(3.04g,30.08mmol,4.19mL)在DCM(40mL)中的溶液中添加MsCl(1.49g,13.03mmol,1.01mL)在DCM(3mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1.5h。将混合物倾倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(4.7g,粗制)。MS(ESI):针对C19H29F2N3O5S的计算值是449.2;m/z实测值450.4[M+H]+。
步骤J.(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶 并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。向(R)-叔丁基3-(1,1-二氟-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)戊-4-烯-1-基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(4.7g,粗制)在THF(50mL)中的溶液中添加DBU(2.39g,15.70mmol,2.37mL)。将混合物在15℃下搅拌14h。将混合物倾倒入冰-水(150mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(2.3g,6.31mmol,97%纯度)。MS(ESI):针对C18H25F2N3O2的计算值是353.2;m/z实测值354.3[M+H]+。
步骤K.(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。在0℃下,向(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(1g,2.83mmol)在THF(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaIO4(2.42g,11.32mmol,627.18μL)和OsO4(71.94mg,282.96μmol,14.68μL)。将混合物在15℃下搅拌16h。在0℃下,将混合物倾倒入Na2SO3(饱和的水溶液,100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(1g,2.81mmol,99.44%产率)。
步骤L.(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶 并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。在0℃下,将(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(800mg,2.25mmol)在EtOH(15mL)中的溶液添加NaBH4(127.75mg,3.38mmol),然后将混合物在15℃下在N2气氛下搅拌2h。将混合物倾倒入冰-水(10mL)中,然后在真空下除去EtOH。将混合物用EtOAc(5mL×2)萃取,并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(800mg,2.17mmol,96.45%产率,97%纯度)。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.2;m/z实测值358.3[M+H]+。
步骤M.(3R,8R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。将(3R)-叔丁基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(900mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*50mm,10um);流动相:[0.1%NH3·H2O MeOH];B%:20%-20%,1.9min:400min)以给出呈白色固体的(3R,8R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak IC-350×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.848min,369mg,1.03mmol,40.88%产率,99.7%纯度)。[a]25 D=+48.119(c=0.43,在DCM中))。
将标题化合物与(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体31、步骤L的产物)通过SFC分离,以类似于中间体31、步骤M的方式:(峰2,在SFC上("IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm"),保留时间=0.940min,311mg,838.86μmol,33.31%产率,96.4%纯度),呈白色固体。
中间体33:(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
在0℃下,向(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(1.4g,3.84mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M,在THF中,192.13mL),将混合物在0℃下搅拌2h。在-30℃下,添加NaOH(1.54g,38.43mmol)在H2O(2mL)中的溶液,然后添加H2O2(5.23g,46.11mmol,4.43mL,30%纯度),并且将反应混合物在10℃下搅拌12h。将混合物用NaHSO3(饱和的水溶液,400mL)淬灭并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL×2)、盐水(200mL×2)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(1.05g,2.74mmol,71.36%产率,97%纯度)。MS(ESI):针对C18H27F2N3O3的计算值是371.2;m/z实测值372.3[M+H]+。
将(3R)-叔丁基-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(1g,2.69mmol)通过SFC拆分(条件:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3·H2O MeOH];B%:25%-25%,1.9min:180min)以给出呈无色油状物的(3R,8S*)-叔丁基-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.734min,320mg,792.63μmol,29.44%产率,92%纯度。[a]25 D=+35.125(c=0.98,在MeOH中))。
中间体34:(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体33、步骤A的产物)通过SFC分离,以类似于中间体33、步骤B的方式:(峰2,在SFC上(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.842min,240mg,594.47μmol,22.08%产率,92%纯度),呈无色油状物。
中间体35:(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯
向(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(2.5g,7.07mmol)在THF(200mL)和H2O(100mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(245mg,664.93μmol)和NMO(1.17g,9.99mmol,1.05mL)。将混合物在25℃下搅拌32h。将混合物用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(320mL×3)萃取,将合并的有机层用Na2SO3(饱和的水溶液,150mL×3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物用石油醚/EtOAc(10/1,33mL)研磨并过滤以给出呈白色固体的标题化合物(2.42g,6.25mmol,88.30%产率)。MS(ESI):针对C18H27F2N3O4的计算值是387.2;m/z实测值388.0[M+H]+。
步骤B.(3'R)-叔丁基11',11'-二氟-3'-甲基-3',4',7',9',10',11'-六氢螺[环
氧乙烷-2,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
]-2'(1'H)-甲酸酯。
向(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(1.8g,4.65mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加DBU(1.41g,9.29mmol,1.40mL)。将所得溶液冷却至0℃,并滴加1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰基氟化物(2.53g,8.36mmol,1.47mL)。将反应在15℃下搅拌3h。将溶液浓缩并通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)进行纯化以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(2.6g,不纯的)。
将(3'R)-叔丁基11',11'-二氟-3'-甲基-3',4',7',9',10',11'-六氢螺[环氧乙烷-2,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂]-2'(1'H)-甲酸酯(1.3g)在Et3N·3HF(6.46g,40.07mmol,6.5mL)中的溶液在100℃下搅拌5h。将混合物在H2O(50mL)中稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯=20/1至2/1)纯化两次以给出呈无色油状物的标题化合物(1g,2.33mmol,90.9%纯度)。MS(ESI):针对C18H26F3N3O3的计算值是389.2;m/z实测值390.2[M+H]+。
步骤D.(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(1g,90%纯度)通过SFC拆分(条件:柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3·H2O IPA];B%:15%-15%,1.7min;160min)以给出呈白色固体的(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mmI.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.855min,190mg,469.85μmol,20.33%产率,96.298%纯度。[a]25 D=+66.332(c=0.72,MeOH))。
中间体36:(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体35、步骤C的产物)通过SFC分离,以类似于中间体35、步骤D的方式:(峰2,在SFC上(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.909min,200mg,507.95μmol,21.98%产率,98.9%纯度。[a]25 D=+25.3(c=0.51,MeOH)),呈白色固体。
中间体37:(3R,8S*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯
将(3'R)-叔丁基11',11'-二氟-3'-甲基-3',4',7',9',10',11'-六氢螺[环氧乙烷-2,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂]-2'(1'H)-甲酸酯(1g,粗制)、LiClO4(432.01mg,4.06mmol,178.51μL)和KCN(264.41mg,4.06mmol,173.95μL)在MeCN(3mL)中的混合物脱气,并用N2吹扫3次。将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌16h。将混合物倾倒入冰-水(30mL)中并搅拌1min。将水相用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并在真空下浓缩。将水相通过倾倒入NaClO(80mL)淬灭。将残余物通过柱色谱法(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(714mg,1.76mmol,65.08%产率,97.82%纯度)。MS(ESI):针对C19H26F2N4O3的计算值是396.2;m/z实测值397.3[M+H]+。
步骤B.(3R,8S*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(714mg)通过SFC拆分(条件:柱:REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*50mm,10um);流动相:[0.1%NH3·H2O MeOH];B%:20%-20%,5.5min;400min)以给出呈无色油状物的(3R,8S*)-叔丁基-8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(Whelk-o1-3_10CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralcel Whelk-o1-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=1.819min,351mg,876.55μmol,49.75%产率,99%纯度,[a]25 D=+22.78(c=+0.66,MeOH))。
中间体38:(3R,8R*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与(3R)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体37、步骤A的产物)通过SFC分离,以类似于中间体37、步骤B的方式:(峰2,在SFC上,保留时间=1.889min,340mg,797.62μmol,45.27%产率,93%纯度,[a]25 D=+46.36(c=0.48,MeOH)),呈无色油状物。
中间体39:(3R,8R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯
步骤A.(3R)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
在-78℃下,向(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(1g,2.58mmol)在THF(10mL)和DMF(5mL)中的溶液中添加NaHMDS(1M,3.18mL)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h,然后在-78℃下,添加2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(785.88mg,3.67mmol)在THF(2mL)中的溶液并在-78℃下搅拌0.5h。将混合物用NH4Cl(饱和的水溶液,100mL)淬灭并用EtOAc(100mL×2)萃取,将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油/EtOAc=10/1至2/1至EtOAc/MeOH=10/1)纯化两次以给出呈无色油状物的标题化合物(430mg,922.00μmol,35.72%产率,96.8%纯度)。MS(ESI):针对C20H29F4N3O4的计算值是451.2;m/z实测值452.1[M+H]+。
步骤B.(3R,8R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(430mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3·H2OEtOH];B%:15%-15%,1.8min;90min)以给出呈白色固体的(3R,8R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.638min,150mg,322.29μmol,33.84%产率,97%纯度,[a]25 D=+61.2(c=0.5,MeOH))。
中间体40:(3R,8S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与(3R)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体39、步骤A的产物)通过SFC拆分,以类似于中间体39、步骤B的方式:(峰2,在SFC上(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.744min,170mg,365.26μmol,38.35%产率,97%纯度),呈白色固体。
中间体41:(3R,8R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯
在0℃下,向(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(350mg,955.32μmol)和LiCl(80.99mg,1.91mmol,39.13μL)在DCM(10mL)中的溶液中添加溴(乙炔基)镁(0.5M,9.55mL)。将混合物在15℃下搅拌14h。将混合物通过NH4Cl(饱和的水溶液,100mL)淬灭然后用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过RP HPLC(条件D)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(690mg,1.77mmol,61.86%产率,98%纯度)。MS(ESI):针对C19H25F2N3O3的计算值是381.2;m/z实测值382.4[M+H]+。
步骤B.(3R,8R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(690mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3·H2O IPA];B%:20%-20%,1.3min:110min)以给出呈白色固体的(3R,8R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.842min,240mg,616.65μmol,34.78%产率,98%纯度)。
中间体42:(3R,8S*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与(3R)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体41、步骤A的产物)通过SFC分离,以类似于中间体41、步骤B的方式:(峰2,在SFC上(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak AD-350×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.937min,350mg,899.28μmol,50.72%产率,98%纯度,[a]25 D=+31.4(c=0.47,CH3Cl)),呈白色固体。
中间体43:(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯
向(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(250mg,673.09μmol)在MeCN(4mL)中的溶液中添加TPAP(59.14mg,168.27μmol)和NMO(394.26mg,3.37mmol,355.19μL)。将混合物在20℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩以给出呈黑色油状物的标题化合物(800mg,粗制),MS(ESI):针对C18H25F2N3O4的计算值是385.2;m/z实测值386.3[M+H]+。
向(3R)-2-(叔丁氧羰基)-11,11-二氟-3-甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-8-甲酸(800mg,粗制)在MeCN(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(676.32mg,2.08mmol),随后添加EtI(323.75mg,2.08mmol,166.03μL)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物用MeCN(50mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/EtOAc=1/0至1/9)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(150mg,362.79μmol)。MS(ESI):针对C20H29F2N3O4的计算值是413.2;m/z实测值414.4[M+H]+。
在-40℃下,向(3R)-2-叔丁基8-乙基11,11-二氟-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2,8(7H)-二甲酸酯(220mg,532.10μmol)在THF(3mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M,1mL)。将混合物在0℃下搅拌2h。将反应用NH4Cl(饱和的水溶液,10mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取,将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/EtOAc=10/1至1/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(180mg,450.59μmol,84.68%产率)。
步骤D.(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯
将(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(160mg)通过SFC分离(条件:柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3H2O EtOH];B%:30%-30%,1.8min:60min)以给出呈黄色固体的(3R,8S*)-叔丁基-11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.814min,52mg,93%纯度)。
中间体44:(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体43、步骤C的产物)通过SFC分离,以类似于中间体43、步骤D的方式:(峰2,在SFC上(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=0.934min,45mg,98%纯度),获得黄色固体。
中间体45:(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-
3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯
步骤A.(3R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
在0℃下,向(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(600mg,1.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(222.06mg,1.94mmol,150.04μL)和TEA(490.39mg,4.85mmol,674.54μL)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倾倒入冰-水(20mL)中。将水相用DCM(10mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈无色油状物的标题化合物(735mg,粗制)。
在0℃下在N2下,向(3R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-8-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(726mg,粗制)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaN3(419.99mg,6.46mmol)。将混合物在50℃下搅拌12h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并用盐水(20mL×3)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈无色油状物的标题化合物(652mg,粗制)。MS(ESI):针对C18H26F2N6O2的计算值是396.2;m/z实测值397.4[M+H]+。
将(3R)-叔丁基8-(叠氮基甲基)-11,11-二氟-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(640mg,粗制)、NH4Cl(259.07mg,4.84mmol)、Zn(211.13mg,3.23mmol)在EtOH(8mL)和H2O(0.8mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在15℃下在N2气氛下搅拌16h。将混合物过滤并真空浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(602mg,粗制)。MS(ESI):针对C18H28F2N4O2的计算值是370.2;m/z实测值371.4[M+H]+。
步骤D.(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
在0℃下在N2下,向(3R)-叔丁基8-(氨基甲基)-11,11-二氟-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(598mg,粗制)、TEA(816.76mg,8.07mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加氯甲酸甲酯(610.19mg,6.46mmol)。将混合物在10℃下在N2气氛下搅拌1h。将混合物倾倒入冰-水(20mL)中。将水相用DCM(10mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯=100/1至1:1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(390mg,910.21μmol)。MS(ESI):针对C20H30F2N4O4的计算值是428.2;m/z实测值429.4[M+H]+。
步骤E.(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(535mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3H2O IPA];B%:20%-20%,2.3min;150min)以给出呈无色油状物的(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上("Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm"),保留时间=1.145min,182mg,399.28μmol,31.98%产率,94%纯度,[a]25 D=+26.45(c=0.51,MeOH))。
中间体46:(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-
3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与(3R)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基-羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯通过SFC拆分,以类似于中间体45、步骤E的方式:(峰2,在SFC上("Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm"),保留时间=1.249min,288mg,651.99μmol,52.22%产率,97%纯度,[a]25 D=+59.53(c=0.51,MeOH)),呈白色固体。
中间体47:(3R,8S*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯
在-70℃下,向(3R)-2-叔丁基8-乙基11,11-二氟-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2,8(7H)-二甲酸酯(300mg,725.59μmol)和NFSI(549.14mg,1.74mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M,1.74mL),将混合物在-70℃下搅拌1h。在0℃下,将混合物倾倒入NH4Cl(饱和的水溶液,20mL)中并用EtOAc(30mL×2)萃取,将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10%至30%)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(250mg,557.43μmol,76.82%产率,96.2%纯度)。MS(ESI):针对C20H28F3N3O4的计算值是431.2;m/z实测值432.3[M+H]+。
在0℃下,向LiBH4(89.37mg,4.10mmol)在THF(1mL)中的悬浮液中添加(3R)-2-叔丁基8-乙基8,11,11-三氟-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]-吡唑并[1,5-a]氮杂-2,8(7H)-二甲酸酯(590mg,1.37mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌1h。在0℃下,将混合物倾倒入NH4Cl(饱和的水溶液,30mL)中并将所得混合物静置16℃。将所得混合物用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=20%至30%)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(450mg,1.13mmol,82.98%产率,98.2%纯度)。MS(ESI):针对C18H26F3N3O3的计算值是389.2;m/z实测值390.4[M+H]+。
步骤C.(3R,8S*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯通过SFC拆分(柱:DAICELCHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3H2O MEOH];B%:25%-25%,3.2min;55min)以给出呈无色油状物的(3R,8S*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(峰1,在SFC上,"Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm"),保留时间=0.733,330mg,832.18μmol,58.92%产率,98.2%纯度,[a]25 D=+67.3(c=0.53,MeOH))。
中间体48:(3R,8R*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物与(3R)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯通过SFC拆分,以类似于中间体47、步骤C的方式(峰2,在SFC上"Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm",保留时间=0.947,130mg,332.50μmol,23.54%产率,99.6%纯度,[a]25D=+30.2(c=0.4,MeOH)),呈白色固体。
步骤A.乙基4-羟基-2-亚甲基丁酸酯。向乙基2-(溴甲基)丙-2-烯酸酯(42g,217.57mmol)在EtOH(400mL)和H2O(200mL)中的溶液中添加铟(27.48g,239.33mmol)和甲醛(31.78g,391.63mmol,29.16mL,37%纯度)。将混合物在15℃下搅拌16hr。将溶液倾倒入水性1N HCl(600mL)中。将混合物用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和的水溶液NaHCO3(300mL)和盐水(300mL)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=2/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(28g,194.22mmol,89.27%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.24(s,1H),5.66(s,1H),4.28-4.16(m,2H),3.76(t,J=6.0Hz,2H),2.58(t,J=6.4Hz,2H),1.35-1.26(m,3H)。
步骤B.乙基4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁酸酯。在15℃下在N2下,向乙基4-羟基-2-亚甲基-丁酸酯(28g,194.22mmol)和TBDPSCl(53.38g,194.22mmol)在DCM(300mL)中的溶液中添加咪唑(15.87g,233.06mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h。在0℃下,将反应混合物用1N HCl(500mL)淬灭然后用二氯甲烷(400mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(800mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=20/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(50g,130.70mmol,67.29%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80-7.62(m,4H),7.46-7.30(m,6H),6.23(s,1H),5.22(s,1H),4.22-4.09(m,2H),3.80(t,J=6.4Hz,2H),2.63-2.55(m,2H),1.32-1.23(m,3H),1.05(s,9H)。
步骤C.4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁烷-1-醇。在-60℃下在N2下,向乙基4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁酸酯(50g,130.70mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M,261.39mL)。将溶液在-40℃下搅拌2h。将溶液倾倒入饱和的L(+)-酒石酸钾钠盐(Seignette盐/罗谢尔盐)(800mL)中,然后添加乙酸乙酯(300mL)。将混合物搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(800mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(40g,117.46mmol,89.88%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.63(m,4H),7.48-7.34(m,6H),5.08(s,1H),4.90(s,1H),4.09(s,2H),3.83-3.73(m,2H),2.36(t,J=6.0Hz,2H),1.06(s,9H)。
步骤D.((3-(溴甲基)丁-3-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷。在N2下,向4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁烷-1-醇(40g,117.46mmol)在DCM(500mL)中的溶液中添加CBr4(58.43g,176.20mmol)和PPh3(46.21g,176.20mmol)。将溶液在15℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并在石油醚/乙酸乙酯=10/1(200mL)中研磨,将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/0)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(27g,66.93mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.63(m,4H),7.48-7.34(m,6H),5.22(s,1H),5.00(s,1H),3.98(d,J=13.2Hz,2H),3.86-3.77(m,2H),2.47(t,J=6.4Hz,2H),1.06(s,9H)。
步骤E.乙基6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-4-亚甲基己酸酯。在N2下,向活化的Zn(7.44g,113.78mmol)在三甘醇二甲醚(200mL)中的悬浮液中滴加乙基2-溴-2,2-二氟-乙酸酯(29.08g,143.27mmol)。在35℃下,将混合物超声处理直至Zn完全溶解于三甘醇二甲醚中。然后添加CuCN(10.57g,117.99mmol)并将混合物在15℃下搅拌0.5h。向悬浮液中添加((3-(溴甲基)丁-3-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(17g,42.14mmol)在THF(100mL)中的溶液,并将混合物在15℃下搅拌16h。将溶液倾倒入饱和的NH4Cl(500mL)中并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩。将残余物用石油醚(300mL)稀释。将所得溶液用盐水(300mL×3)洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶,石油醚)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(6g,13.43mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.60(m,4H),7.50-7.32(m,6H),5.01(d,J=14.3Hz,2H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.77(t,J=6.5Hz,2H),2.79(t,J=16.3Hz,2H),2.37(t,J=6.5Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.05(s,9H)。
步骤F.(2R)-叔丁基5-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-4-亚甲基 己酰基)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯。在-65℃下在N2下,向(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(8.5g,39.86mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M,51.81mL),随后在0.5h后添加乙基6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-4-亚甲基己酸酯(19.58g,43.84mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在50℃下搅拌8h。将混合物用饱和的水溶液NH4Cl(500mL)淬灭并用EtOAc(300mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(23.1g,37.63mmol),
步骤G.(R)-叔丁基3-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟-3-亚甲基戊 基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。向(2R)-叔丁基5-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-4-亚甲基己酰基)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(23.1g,37.63mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(1.92g,37.63mmol,1.87mL,98%纯度)在EtOH(20mL)中的溶液,并将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc(300mL)稀释并用HCl(1M水溶液,200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(13.2g,20.63mmol,54.81%产率,95.3%纯度)。MS(ESI):针对C34H45F2N3O3Si的计算值是609.3;m/z实测值610.4[M+H]+。
步骤H.(R)-叔丁基3-(1,1-二氟-5-羟基-3-亚甲基戊基)-6-甲基-6,7-二氢-2H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。向(R)-叔丁基3-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟-3-亚甲基戊基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(13.2g,21.65mmol)在THF(130mL)中的溶液中添加TBAF(1M,32.47mL),并将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用EtOAc(150mL)稀释并用HCl(1M水溶液,150ml)、盐水(150mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚=2/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(6.4g,17.23mmol,79.61%产率)。
步骤I.(R)-叔丁基3-(1,1-二氟-3-亚甲基-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)-6-甲 基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在0℃下在N2下,向(R)-叔丁基3-(1,1-二氟-5-羟基-3-亚甲基戊基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(6.4g,17.23mmol)和Et3N(5.23g,51.69mmol)在DCM(65mL)中的混合物中添加MsCl(2.96g,25.85mmol),并将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物用DCM(150mL)稀释,并用HCl(1M水溶液,150mL)、NaHCO3(饱和的水溶液,150mL)和盐水(150ml)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(7.7g,17.13mmol,99.41%产率)。
步骤J.(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-9-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶 并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。向(R)-叔丁基3-(1,1-二氟-3-亚甲基-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)-6-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(7.7g,17.13mmol)在MeCN(300mL)中的溶液中添加DBU(3.91g,25.69mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将混合物用EtOAc(150mL)稀释并用盐水(200mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙基乙酸酯=10:1)进行纯化以给出呈无色固体的标题化合物(4.7g,13.30mmol,77.64%产率,100%纯度)。MS(ESI):针对C18H25F2N3O2的计算值是353.1;m/z实测值354.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.12(s,2H),5.06-4.75(m,2H),4.47-4.25(m,2H),4.08(br d,J=16.6Hz,1H),3.17-2.81(m,3H),2.70-2.45(m,3H),1.49(s,9H),1.14(d,J=7.0Hz,3H)。
在0℃下,向叔丁基(3R)-11,11-二氟-3-甲基-9-亚甲基-1,3,4,7,8,10-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a]氮杂-2-甲酸酯(7g,19.81mmol)在THF(260mL)/H2O(130mL)中的溶液中添加NaIO4(16.95g,79.23mmol)和OsO4(755.34mg,2.97mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。在0℃下,添加NaBH4(4.50g,118.84mmol)并将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物用Na2SO3(饱和的水溶液,400mL)淬灭并用EtOAc(600mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物进行纯化柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/1至1/4)以给出呈黄色固体的标题化合物和(3R)-叔丁基11-氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(5.7g)的混合物。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.1;m/z实测值358.1[M+H]+。
将(3R)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯和(3R)-叔丁基11-氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(5.6g)的混合物通过SFC拆分(条件:柱:REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*50mm,10um);流动相:[0.1%NH3H2OIPA];B%:30%-30%,2.65min)以得到呈黄色固体的(3R,9R*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(SFC条件A:保留时间=2.171min(Whelk-O1-3_10CM_IPA(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralcel Whelk-o1-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:IPA(0.05%DEA)在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm);SFC条件B:保留时间=1.145min(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Amycoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm);1.65g,4.57mmol,29.17%产率,98.9%纯度)。[a]25 D=+88.1(c=1.0,MeOH);MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.1;m/z实测值358.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.05-4.71(m,2H),4.49(br dd,J=6.4,14.7Hz,1H),4.34-3.98(m,3H),2.90(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.77(br dd,J=14.2,18.2Hz,1H),2.55(d,J=15.7Hz,1H),2.37-2.21(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.49(s,9H),1.13(d,J=7.0Hz,3H)。
将(3R,9S*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯与呈黄色固体的中间体50进行拆分(SFC条件A:保留时间:2.354min;SFC条件B:保留时间:1.081min);[a]25 D=+48.98(c=0.85,MeOH))。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.1;m/z实测值358.1[M+H]+。
步骤A.(3R)-叔丁基11-氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。将1.63g的(3R)-叔丁基11-氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯与中间体50经由SFC进行拆分。
步骤B.(3R,9R*)-叔丁基11-氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。将(3R)-叔丁基11-氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(1.6g,4.74mmol)通过SFC拆分(柱:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um);流动相:[0.1%NH3H2OIPA];B%:15%-15%,2min;140minmin)以得到呈黄色油状物的中间体52叔丁基(3R,9R*)-11-氟-9-羟基-3-甲基-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a]氮杂-2-甲酸酯(0.499g,峰1,在SFC上,保留时间:1.424min(IC-3_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T柱:ChiralpakIC-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm)。
将(3R,9S*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯与呈黄色油状物的中间体52(0.8g,峰2,在SFC上,保留时间=1.505min)进行拆分。
中间体54:(3R,9R*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
向(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-9-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(891mg,2.52mmol)在THF(100mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加OsO4(64.10mg,252.12μmol,13.08μL)、NMO(413.48mg,3.53mmol,372.51μL)。将混合物在15℃下搅拌16hr。将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和的水溶液Na2SO3(10mL×2)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(871mg,2.25mmol,89.17%产率)。MS(ESI):针对C18H27F2N3O4的计算值是387.2;m/z实测值388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ=5.10-4.74(m,2H),4.63-4.49(m,1H),4.44-4.31(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.57(d,J=16.0Hz,2H),2.99-2.87(m,1H),2.76-2.36(m,3H),2.17-1.95(m,3H),1.50(d,J=1.5Hz,9H),1.15(t,J=7.3Hz,3H)。
步骤B.(3R,9R*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯通过SFC分离(柱:DAICELCHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3H2O MEOH];B%:20%-20%,2.75min;70min)以给出呈白色固体的(3R,9R*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(57mg,99%纯度,峰1,在SFC上,保留时间=1.084min(IC-3_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm))。
中间体55:(3R,9S*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R,9S*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯与中间体54经由SFC分离(峰2,在SFC上,保留时间=1.180min,63mg,97%纯度),呈白色固体。
中间体56:(3R,9R*)-叔丁基11,11-二氟-9-(氟甲基)-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
步骤A.(3'R)-叔丁基11',11'-二氟-3'-甲基-3',4',7',8',10',11'-六氢螺[环
氧乙烷-2,9'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
]-2'(1'H)-甲酸酯。
向叔丁基(3R)-11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-3-甲基-1,3,4,7,8,10-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a]氮杂-2-甲酸酯(820mg,2.12mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加DBU(644.44mg,4.23mmol)。将溶液冷却至0℃,然后滴加全氟丁烷-1-磺酰基氟化物(1.15g,3.81mmol)。将反应在20℃下搅拌3h。将全氟丁烷-1-磺酰基氟化物(383.64mg,1.27mmol)和DBU(193.33mg,1.27mmol)添加至混合物中。将混合物在20℃下搅拌1hr。将残余物倾倒入水(150mL)中。将水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=20/1至1:1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(851mg,90%纯度)。MS(ESI):针对C18H25F2N3O3的计算值是369.2;m/z实测值370.2[M+H]+。
将叔丁基(3R)-11,11-二氟-3-甲基-螺[1,3,4,7,8,10-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a]氮杂-9,2'-环氧乙烷]-2-甲酸酯(556mg,1.35mmol)在Et3N·3HF(2.97g,18.40mmol,3mL)中的溶液在100℃下搅拌5hr。将混合物在100℃下继续搅拌另外的14hr。将混合物与另一批次(100mg规模)合并,并在H2O(50mL)中稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=20/1至2:1)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(306mg,52%产率,90%纯度)。MS(ESI):针对C18H26F3N3O3的计算值是389.2;m/z实测值390.2[M+H]+。
步骤C.(3R,9R*)-叔丁基11,11-二氟-9-(氟甲基)-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将(3R)-叔丁基11,11-二氟-9-(氟甲基)-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(305mg)通过SFC分离(柱:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3H2O MeOH];B%:15%-15%,2.9min;200min)以给出呈白色固体的标题化合物(91mg,峰1,保留时间=0.878min(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35柱:Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3um;流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min;波长:220nm))。[a]25 D=+64.5(c=0.38,MeOH)。
中间体57:(3R,9S*)-叔丁基11,11-二氟-9-(氟甲基)-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将呈白色固体的标题化合物(140mg,峰2,保留时间=0.969min)与中间体56经由SFC进行拆分。[a]25 D=+61.1(c=0.46,MeOH))。
中间体58:(3R,9R*)-叔丁基11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
在0℃下在N2下,向(R)-叔丁基11,11-二氟-3-甲基-9-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(0.5g,1.41mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M,56.40mL),并将混合物在25℃下搅拌2h。在-30℃下,添加在H2O(4mL)和H2O2(1.92g,16.92mmol,1.63mL,30%纯度)中的NaOH(563.96mg,14.10mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释,并用饱和的水溶液Na2SO3(30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(0.4g,1.03mmol,73.25%产率,95.9%纯度)。MS(ESI):针对C18H27F2N3O3的计算值是371.2;m/z实测值372.2[M+H]+。
将(3R)-叔丁基11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(400mg)通过SFC拆分(柱:DAICELCHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3H2O IPA];B%:25%-25%,2.3min;80min)以给出呈白色固体的标题化合物中间体58(170mg,峰1,保留时间=1.222min(柱:Chiralpak IC-3 50I.D.,3um流动相:异丙醇(0.05%DEA)在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min波长:220nm))。[a]25D=+52.0(c=0.5,MeOH)。MS(ESI):针对C18H27F2N3O3的计算值是371.2;m/z实测值372.2[M+H]+。
中间体59:(3R,9S*)-叔丁基11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酸酯。
将标题化合物中间体59与呈无色油状物的中间体58通过SFC(190mg,峰2,保留时间=1.395min)进行拆分。[a]25 D=+73.368(c=0.5,MeOH)。MS(ESI):针对C18H27F2N3O3的计算值是371.2;m/z实测值372.2[M+H]+。
将中间体60以类似于中间体49的方式进行制备,但是在步骤F中使用叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯替代(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯。
在0℃下,向叔丁基11,11-二氟-9-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(900mg,2.57mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5M,102.79mL)。将溶液在15℃下搅拌1hr。在-30℃下,添加NaOH(1.03g,25.70mmol)和H2O2(2.83g,30.84mmol,2.40mL,37%纯度)。将溶液在15℃下搅拌16hr。将溶液倾倒入饱和的Na2S2O3(300mL)中。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机相用水溶液1N HCl(200mL)、饱和的NaHCO3(200mL)、和盐水(200mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶,石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/2)进行纯化以给出呈白色固体的外消旋叔丁基11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a]氮杂-2-甲酸酯(750mg,2.08mmol,80.85%产率)。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.2;m/z实测值358.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.57-4.46(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.81(br t,J=9.0Hz,1H),3.71(br s,1H),3.59(br d,J=6.0Hz,2H),2.71(br t,J=5.3Hz,2H),2.56(br t,J=15.2Hz,1H),2.32-2.10(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.48(s,9H)。
将所得外消旋物(750mg)通过SFC拆分(柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3H2OEtOH];B%:40%-40%,4min;50min)以给出呈白色固体的(R*)-叔丁基11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(350mg,956.79μmol,100%ee,保留时间=0.991min,AD-3_5CM_ETOH(DEA)_5_40_3ML_T35;柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um;流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min;波长:220nm)。[a]25 D=-2.575(c=0.55,CHCl3)。
将标题化合物与中间体61经由SFC(360mg,保留时间=1.443min,98.5%ee)进行拆分,呈白色固体。[a]25 D=+2.670(c=0.6,CHCl3)。
步骤A.(丁-3-烯-1-基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷。在0℃下在N2下,向丁-3-烯-1-醇(40g,554.74mmol)在DCM(1000mL)中的溶液中添加DMAP(6.78g,55.47mmol)、咪唑(56.65g,832.12mmol)和TBDPSCl(160.10g,582.48mmol)。将混合物在15℃下搅拌16h。在0℃下,将反应混合物用1N HCl(800mL)淬灭然后用DCM(1000mL)萃取。将有机层用盐水(1500mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至20/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(169g,544.28mmol,98.11%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73-7.65(m,4H),7.47-7.33(m,6H),5.92-5.79(m,1H),5.13-4.99(m,2H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),2.39-2.28(m,2H),1.07(s,9H)。
步骤B.乙基6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-4-碘己酸酯。在N2下,向丁-3-烯氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(47g,151.37mmol)和乙基2,2-二氟-2-碘-乙酸酯(45.41g,181.64mmol)在MeCN(155mL)和H2O(155mL)中的溶液中添加NaHCO3(27.97g,333.01mmol,12.95mL),然后将N2鼓泡到反应混合物中持续10min。添加Na2S2O4(55.34g,317.87mmol,69.18mL)。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物用H2O(300mL)稀释,并用乙酸乙酯(400mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(600mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至40/1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(63g,84.84mmol,74.26%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.61(m,4H),7.50-7.33(m,6H),4.63-4.51(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.87-3.69(m,2H),3.10-2.74(m,2H),2.09-1.88(m,2H),1.42-1.31(m,3H),1.07(s,9H)。
步骤C.5-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3-二氟二氢呋喃-2(3H)- 酮。将在Na2CO3(660mL)的10%水溶液中的乙基6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-4-碘己酸酯(66g,117.75mmol)回流7h。将反应用HCl(1N)酸化至pH=约3,然后用EtOAc(400mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL x 2)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物静置16h,然后形成所希望的产物。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(35.5g,87.76mmol,74.53%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.64(td,J=1.6,7.9Hz,4H),7.49-7.37(m,6H),4.90-4.83(m,1H),3.91-3.71(m,2H),2.80(ddt,J=6.5,8.3,14.8Hz,1H),2.49-2.29(m,1H),2.10-1.86(m,2H),1.06(s,9H)。
步骤D.苄基3-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-4-羟基己酰基)-4- 氧代哌啶-1-甲酸酯。在-70℃下在N2下,向苄基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(9g,38.58mmol,7.69mL)在THF(90mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M,46.30mL)。将混合物在-70℃下搅拌0.5hr,然后添加5-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3-二氟二氢呋喃-2(3H)-酮(18.73g,46.30mmol)在THF(60mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2hr。将混合物倾倒入HCl溶液(0.5N,80mL)中并搅拌1min。将水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(25g,粗制)。MS(ESI):针对C35H41F2NO6Si的计算值是637.3;m/z实测值620.1[M-18]+。
步骤E.苄基3-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟-3-羟基戊基)-6,7- 二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在-40℃下,向苄基3-(6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-4-羟基己酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(25g,粗制)在EtOH(180mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(2g,39.15mmol,1.94mL,98%纯度)。将混合物在25℃下搅拌12hr。将混合物真空浓缩。将混合物溶解于HCl(80mL,1N)中。将水相用乙酸乙酯(90mLx 2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL x 2)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=5/1至1:1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(17g,26.82mmol)。MS(ESI):针对C35H41F2N3O4Si的计算值是633.3;m/z实测值634.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.59(td,J=1.8,7.9Hz,4H),7.32-7.29(m,6H),5.11(s,2H),4.57(s,2H),4.31-4.19(m,1H),3.82-3.66(m,4H),2.71-2.61(m,3H),2.50-2.37(m,2H),1.85-1.64(m,2H),0.97(s,9H)
步骤F.苄基3-(1,1-二氟-3,5-二羟基戊基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5 (4H)-甲酸酯。向苄基3-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟-3-羟基戊基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(17g,26.82mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加TBAF(1M,32.97mL)。将混合物在30℃下搅拌1hr。将混合物用H2O(100mL)稀释,用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(10g,25.29mmol,94.29%产率)。MS(ESI):针对C19H23F2N3O4的计算值是395.2;m/z实测值396.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.45-7.29(m,5H),5.19(s,2H),4.71-4.60(m,2H),4.28(br s,1H),3.92-3.74(m,4H),2.77(br s,2H),2.62-2.37(m,2H),1.91-1.75(m,2H)。
步骤G.苄基3-(1,1-二氟-3-羟基-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)-6,7-二氢-2H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯。在0℃下在N2下,向苄基3-(1,1-二氟-3,5-二羟基戊基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(10g,25.29mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(30.65g,252.91mmol,33.42mL)在DCM(460mL)中的溶液中添加MsCl(3.48g,30.35mmol)。将混合物在0℃下搅拌4hr。然后将反应混合物移至冰箱(5℃)中并静置16h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用DCM(100mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mLx2)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=2/1至1/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(10g,17.95mmol,70.98%产率)。MS(ESI):针对C20H25F2N3O6S的计算值是473.1;m/z实测值474.2[M+H]+。
步骤H.苄基11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡 唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。向苄基3-(1,1-二氟-3-羟基-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(10g,21.12mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中添加DBU(10.00g,65.69mmol,9.90mL)。将混合物在30℃下搅拌12h。将反应混合物用HCl水溶液(1N,30mL)稀释并用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=5/1至1:1)进行纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(3.7g,9.80mmol,46.42%产率)。MS(ESI):针对C19H21F2N3O3的计算值是377.2;m/z实测值378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41-7.30(m,5H),5.17(s,2H),4.62(br s,2H),4.49(br dd,J=6.7,14.3Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),4.14(dd,J=10.6,14.2Hz,1H),3.83-3.64(m,2H),2.79-2.65(m,3H),2.38-2.19(m,2H),2.00-1.88(m,2H)。
步骤I.(R*)-苄基11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3': 3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酸酯。将苄基11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(780mg,2mmol)经由SFC进行拆分以给出呈白色固体的(R*)-苄基11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(350mg,915.38μmol,保留时间=1.450min(AD-3_5CM_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Chiralpak AD-350×4.6mm I.D.,3um流动相:乙醇(0.05%DEA)在CO2中,从5%至40%;流速:3mL/min;波长:220nm)。MS(ESI):针对C19H21F2N3O3的计算值是377.2;m/z实测值378.1[M+H]+。[a]25D=-9.911(c=0.6,CHCl3)。
将标题化合物(360mg,保留时间=2.063min,100%ee)与中间体63通过SFC拆分。MS(ESI):针对C19H21F2N3O3的计算值是377.2;m/z实测值378.1[M+H]+。[a]25 D=+8.964(c=0.6,CHCl3)。
步骤A.乙基6-(苄基氧基)-2,2-二氟-3-羟基己酸酯。向活化的锌粉(2.20g,33.66mmol)在干THF(30mL)中的回流悬浮液中添加溴二氟乙酸乙酯(3.24mL,25.25mmol)。1min后,经15min滴加4-(苄基氧基)丁醛(3g,16.83mmol)溶解于3mL THF中的溶液。添加完成后,将反应回流另外的4h。将混合物冷却至rt并小心倾倒入在冰浴中的100ml 1M HCl中。将所得混合物继续搅拌另外的0.5h。将有机层用盐水(500mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈橙色油状物的标题化合物(5g,粗制)。MS(ESI):针对C15H20F2O4的计算值是302.3;m/z实测值303.1[M+H]+。
步骤B.乙基3,6-双(苄基氧基)-2,2-二氟己酸酯。在冰浴中在N2下,将乙基6-(苄基氧基)-2,2-二氟-3-羟基己酸酯(5g,16.87mmol)在干THF(40mL)中的溶液用氢化钠(在矿物油中60%分散体,0.88g,22mmol)处理。将混合物搅拌10min。将苄基溴(2.21mL,18.60mmol)滴加至混合物中。将所得混合物在冰浴中搅拌30min然后加温至25℃并搅拌16h。将混合物用H2O(300mL)稀释,并用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2,庚烷/乙酸乙酯=1/0至50/1)进行纯化以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.65g,4.21mmol,25%产率)。MS(ESI):针对C22H26F2O4的计算值是392.44;m/z实测值393.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.24(m,10H),4.71-4.54(m,2H),4.45(s,2H),4.30-4.22(q,2H),3.96-3.87(m,1H),3.46-3.38(m,2H),1.85-1.61(m,4H),1.26(t,J=8Hz,3H)。
步骤C.叔丁基(2R)-5-(3,6-双(苄基氧基)-2,2-二氟己酰基)-2-甲基-4-氧代哌 啶-1-甲酸酯。在-78℃下在N2下,向叔丁基(R)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(0.7g,3.25mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M,4.22mL)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h,然后将乙基3,6-双(苄基氧基)-2,2-二氟己酸酯(1.4g,3.57mmol)在THF(2mL)中的溶液缓慢添加至混合物中。将混合物经0.5h温热至室温并在60℃下搅拌12h。将混合物倾倒入HCl溶液(0.5N,8mL)中并搅拌1min。将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(620mg,粗制)。MS(ESI):针对C31H39F2NO6的计算值是559.651;m/z实测值577.3[M+NH4]+。
步骤D.叔丁基(6R)-3-(2,5-双(苄基氧基)-1,1-二氟戊基)-6-甲基-2,4,6,7-四 氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯。向叔丁基(2R)-5-(3,6-双(苄基氧基)-2,2-二氟己酰基)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(1.3g,粗制,2.3mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加在冰浴中的N2H4(0.08mL,2.5mmol)。将混合物温热并在25℃下搅拌12hr。将混合物真空浓缩。将混合物溶解于HCl(80mL,1N)中。将水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL x 2)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(1290mg,粗制)。MS(ESI):针对C31H39F2N3O4的计算值是555.67;m/z实测值556.30[M+H]+。
步骤E.叔丁基(6R)-3-(1,1-二氟-2,5-二羟基戊基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯。在25℃下,向叔丁基(6R)-3-(2,5-双(苄基氧基)-1,1-二氟戊基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯(1290mg,粗制,2.32mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加30%Pd/C(0.25g,0.23mmol)。将混合物在H2的气氛(50psi)下在25℃下搅拌12hr。将混合物通过具有硅藻土的微孔过滤器然后硅胶过滤,并将滤液真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(270mg,粗制)。MS(ESI):针对C17H27F2N3O4的计算值是375.42;m/z实测值376.2[M+H]+。
步骤F.叔丁基(6R)-3-(1,1-二氟-2-羟基-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)-6-甲基- 2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯。在0℃下在N2下,向叔丁基(6R)-3-(1,1-二氟-2,5-二羟基戊基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯(250mg,0.67mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(30.88mL,6.66mmol)在DCM(7mL)中的溶液中添加MsCl(0.06mL,0.73mmol)。将混合物在0℃下搅拌4hr。然后将反应混合物移至冰箱(5℃)中并静置16hr。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物(303mg,粗制)。MS(ESI):针对C18H29F2N3O6S的计算值是453.51;m/z实测值454.2[M+H]+。
步骤G.叔丁基(3R)-11,11-二氟-10-羟基-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H- 吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2-甲酸酯。向叔丁基(6R)-3-(1,1-二氟-2-羟基-5-((甲基磺酰基)氧基)戊基)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸酯(303mg,0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加DBU(0.3mL,2.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌12hr。将反应混合物用HCl水溶液(1N,10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物(230mg,粗制),将其不经纯化使用。MS(ESI):针对C17H25F2N3O3的计算值是357.40;m/z实测值358.2[M+H]+。
步骤A.11,11-二氟-8-亚甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4] 吡唑并[1,5-a]氮杂 。向叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(70mg,198.01μmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.48g,12.97mmol,960.00μL)。将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(75mg,粗制,TFA盐),将其不经进一步纯化以粗品用于下个步骤。
步骤B.N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H- 吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酰胺。向11,11-二氟-8-亚甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂(75mg,粗制,TFA盐)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(107.41mg,1.06mmol,147.74μL)和苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯(51.68mg,201.68μmol)。将混合物在20℃下搅拌14h。将混合物真空浓缩。将残余物通过RP HPLC(条件A)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(36.82mg,90.82μmol,42.78%产率,99%纯度)。MS(ESI):针对C20H18F3N5O的计算值是401.2;m/z实测值,402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.51(s,1H),5.21(s,1H),5.13(s,1H),4.79(s,2H),4.62(s,2H),3.80(t,J=5.8Hz,2H),2.84(t,J=5.7Hz,2H),2.67-2.64(m,2H),2.42-2.37(m,2H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H18F6N4O的计算值是444.1;m/z实测值445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.55(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.21(s,1H),5.13(s,1H),4.79(s,2H),4.63(s,2H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),2.85(t,J=5.7Hz,2H),2.69-2.64(m,2H),2.48-2.35(m,2H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C19H18F3N5O2的计算值是405.1;m/z实测值406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.79(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),4.67(d,J=2.2Hz,2H),4.38-4.25(m,2H),4.00(t,J=7.0Hz,1H),3.80(br t,J=5.2Hz,2H),2.79(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.44(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.09-1.98(m,1H)。
实例4:(S)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H18F6N4O2的计算值是448.1;m/z实测值449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.77(dd,J=2.6,6.2Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.22(t,J=9.6Hz,1H),4.67(br d,J=2.0Hz,2H),4.38-4.25(m,2H),3.99(br t,J=7.0Hz,1H),3.80(br t,J=5.3Hz,2H),2.79(t,J=5.7Hz,2H),2.61-1.95(m,4H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C17H17BrF3N5O2的计算值是459.1/461.1;m/z实测值460.0/462.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.21-8.17(m,1H),8.09(d,J=5.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.76-4.63(m,2H),4.50-4.49(m,2H),4.19(br s,1H),3.89-3.74(m,2H),2.88(t,J=5.6Hz,2H),2.62-2.49(m,1H),2.37-2.09(m,3H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(3-氰基-2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H17F4N5O2的计算值是423.1;m/z实测值424.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37-8.31(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.57(br d,J=2.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.48-4.38(m,2H),4.19(br s,1H),3.87-3.80(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.65-2.48(m,1H),2.39-2.13(m,3H),1.85(br s,1H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体2)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(3-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H17BrF4N4O2的计算值是476.1/478.1;m/z实测值477.0/479.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.94-7.88(m,1H),6.94-6.79(m,1H),6.44(br s,1H),4.67(s,2H),4.35(d,J=3.5Hz,2H),4.09(br s,1H),3.73(t,J=5.9Hz,2H),2.77(t,J=5.7Hz,2H),2.57-2.39(m,1H),2.30-2.05(m,3H),1.78(br s,1H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体3)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C19H18F3N5O2的计算值是405.1;m/z实测值406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.81(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.40-4.28(m,2H),4.02(br t,J=7.1Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),2.81(t,J=5.7Hz,2H),2.62-2.47(m,1H),2.37-2.15(m,2H),2.11-2.01(m,1H)。
实例9:(R)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体3)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H18F6N4O2的计算值是448.1;m/z实测值449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.76(dd,J=2.7,6.2Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.22(t,J=9.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.38-4.25(m,2H),3.99(br t,J=6.9Hz,1H),3.86-3.75(m,2H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),2.59-2.41(m,1H),2.36-2.12(m,2H),2.08-1.99(m,1H)。
实例10:(R)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六
氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体3)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C17H17BrF3N5O2的计算值是459.1/461.1;m/z实测值460.0/462.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.22-8.14(m,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.96(br d,J=3.8Hz,1H),4.76-4.61(m,2H),4.49-4.39(m,2H),4.25-4.14(m,1H),3.91-3.78(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.66-2.47(m,1H),2.38-2.10(m,3H)。
实例11:(R)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六
氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体3)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(3-氰基-2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H17F4N5O2的计算值是423.1;m/z实测值424.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.33(dt,J=5.8,9.1Hz,1H),7.14-6.93(m,1H),6.59(br d,J=2.6Hz,1H),4.77-4.56(m,2H),4.49-4.32(m,2H),4.18(br s,1H),3.93-3.68(m,2H),2.99-2.75(m,2H),2.66-2.45(m,1H),2.36-2.00(m,4H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体3)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(3-溴-2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H17BrF4N4O2的计算值是476.1/478.1;m/z实测值477.0/479.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.01-7.93(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.50(br d,J=2.9Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.35(d,J=4.0Hz,2H),4.15(br s,1H),3.79(t,J=5.8Hz,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.65-2.45(m,1H),2.28-2.01(m,3H),1.86(br s,1H)。
实例13:(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙氧基)-11,11-二氟-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S)-叔丁基8-(2,2-二氟乙氧基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体4)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H20N5O2F5的计算值是469.2;m/z实测值470.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78-7.71(m,1H),7.69-7.59(m,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),6.58(s,1H),5.98-5.62(m,1H),4.65-4.51(m,3H),4.36(br d,J=14.6Hz,1H),3.84-3.70(m,5H),2.85(br t,J=5.5Hz,2H),2.64-2.41(m,1H),2.34-2.14(m,3H)。
实例14:(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙氧基)-11,11-二氟-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R)-叔丁基8-(2,2-二氟乙氧基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体5)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H20N5O2F5的计算值是469.2;m/z实测值470.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.54(s,1H),5.96-5.62(m,1H),4.67-4.53(m,3H),4.35(d,J=14.5Hz,1H),3.87-3.63(m,5H),2.91-2.79(m,2H),2.62-2.41(m,1H),2.34-2.10(m,3H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R)-叔丁基8,11,11-三氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体6)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C19H17F4N5O的计算值是407.1;m/z实测值408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.72(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),6.55(s,1H),5.05-4.84(m,1H),4.73-4.58(m,3H),4.53-4.40(m,1H),3.88-3.78(m,2H),2.93-2.83(m,2H),2.65-2.49(m,1H),2.42-2.21(m,3H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R)-叔丁基8,11,11-三氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体6)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H17F7N4O的计算值是450.1;m/z实测值451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66-7.56(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.51(s,1H),5.02-4.83(m,1H),4.74-4.57(m,3H),4.52-4.40(m,1H),3.87-3.73(m,2H),2.91-2.80(m,2H),2.62-2.45(m,1H),2.42-2.20(m,3H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S)-叔丁基8,11,11-三氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体7)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C19H17F4N5O的计算值是407.1;m/z实测值408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.51(s,1H),5.05-4.82(m,1H),4.72-4.56(m,3H),4.53-4.38(m,1H),3.87-3.75(m,2H),2.85(t,J=5.5Hz,2H),2.63-2.16(m,4H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S)-叔丁基8,11,11-三氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体7)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H17F7N4O的计算值是450.1;m/z实测值451.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.54(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.04-4.81(m,1H),4.73-4.56(m,3H),4.53-4.38(m,1H),3.88-3.74(m,2H),2.86(t,J=5.8Hz,2H),2.63-2.16(m,4H)。
实例19:(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体8)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.2;m/z实测值420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.56(s,1H),4.63(s,2H),4.53(br d,J=14.3Hz,1H),4.20(dd,J=8.6,14.2Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.54-3.44(m,1H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),2.51-2.17(m,2H),2.12-1.99(m,2H),1.94-1.80(m,1H)。
实例20:(S*)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟基甲基)-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体8)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H20F6N4O2的计算值是462.2;m/z实测值463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68-7.55(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.50(s,1H),4.63(s,2H),4.53(br d,J=14.3Hz,1H),4.21(dd,J=8.6,14.1Hz,1H),3.81(t,J=5.6Hz,2H),3.65-3.44(m,2H),2.84(t,J=5.9Hz,2H),2.50-2.20(m,2H),2.13-1.99(m,2H),1.94-1.80(m,1H)。
实例21:(S*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体8)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(3-氰基-2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H19F4N5O2的计算值是437.2;m/z实测值438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37-8.30(m,1H),7.09-6.96(m,1H),6.55(d,J=2.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.53(d,J=14.2Hz,1H),4.21(dd,J=8.4,14.3Hz,1H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),3.66-3.44(m,2H),2.85(t,J=5.8Hz,2H),2.55-2.15(m,2H),2.13-1.98(m,2H),1.96-1.79(m,1H)。
实例22:(S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体8)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H19BrF3N5O2的计算值是473.1/475.1;m/z实测值474.0/476.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18-8.06(m,1H),8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.02-6.81(m,1H),4.60(s,2H),4.46(d,J=14.2Hz,1H),4.13(dd,J=8.5,14.0Hz,1H),3.74(t,J=5.8Hz,2H),3.53-3.42(m,2H),2.78(t,J=5.6Hz,2H),2.45-2.05(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.85-1.73(m,1H)。
实例23:(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体9)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.2;m/z实测值420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.82(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.29(t,J=8.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.53(d,J=14.2Hz,1H),4.10(dd,J=9.2,14.4Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.56-3.49(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.80(t,J=5.6Hz,2H),2.55-2.40(m,1H),2.37-2.17(m,1H),2.03-1.80(m,3H)。
实例24:(R*)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟基甲基)-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体9)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H20F6N4O2的计算值是462.2;m/z实测值463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.79(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.25(t,J=9.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.53(d,J=14.3Hz,1H),4.11(dd,J=9.2,14.2Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),3.55-3.48(m,1H),3.45-3.38(m,1H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.58-2.41(m,1H),2.39-2.21(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.79(m,1H)。
实例25:(R*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体9)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(3-氰基-2,4-二氟苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H19F4N5O2的计算值是437.2;m/z实测值438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.35(dt,J=5.8,9.1Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.57(br d,J=2.9Hz,1H),4.67(s,2H),4.55(d,J=14.3Hz,1H),4.22(dd,J=8.6,14.3Hz,1H),3.83(t,J=5.8Hz,2H),3.68-3.57(m,1H),3.55-3.46(m,1H),2.87(t,J=5.9Hz,2H),2.60-2.41(m,1H),2.32-2.18(m,1H),2.13-1.99(m,2H),1.96-1.81(m,1H)。
实例26:(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体9)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H19BrF3N5O2的计算值是473.1/475.1;m/z实测值474.0/476.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.97(d,J=3.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.55(d,J=14.4Hz,1H),4.22(dd,J=8.5,14.2Hz,1H),3.83(t,J=5.8Hz,2H),3.66-3.57(m,1H),3.55-3.47(m,1H),2.87(t,J=5.8Hz,2H),2.50-2.43(m,1H),2.34-2.18(m,1H),2.13-2.01(m,2H),1.95-1.81(m,1H)。
实例27:(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-
3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体10)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C22H22F5N5O2的计算值是483.2;m/z实测值484.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.12-5.61(m,1H),4.63(s,2H),4.50(br d,J=14.4Hz,1H),4.14(dd,J=9.1,14.2Hz,1H),3.80(br t,J=5.7Hz,2H),3.66(dt,J=4.1,13.9Hz,2H),3.53-3.38(m,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.48-1.88(m,5H)。
实例28:(S*)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)
苯基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体10)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C22H22F8N4O2的计算值是526.2;m/z实测值527.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.55(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.49(s,1H),6.08-5.64(m,1H),4.63(s,2H),4.50(d,J=1 4.3Hz,1H),4.14(dd,J=9.0,14.3Hz,1H),3.81(t,J=5.9Hz,2H),3.66(td,J=4.0,13.9Hz,2H),3.52-3.38(m,2H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),2.59-1.80(m,5H)。
实例29:(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-
3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体11)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C22H22F5N5O2的计算值是483.2;m/z实测值484.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ=7.82(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.29(t,J=9.0Hz,1H),6.13-5.80(m,1H),4.69(s,2H),4.50(br d,J=13.7Hz,1H),4.16(dd,J=9.0,14.2Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.68(dt,J=4.0,14.4Hz,2H),3.56-3.49(m,1H),3.45-3.3(m,1H),2.80(t,J=5.9Hz,2H),2.6-1.8(m,5H)。
实例30:(R*)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)
苯基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体11)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C22H22F8N4O2的计算值是526.2;m/z实测值527.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.79(dd,J=2.7,6.4Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.25(t,J=9.7Hz,1H),6.13-5.81(m,1H),4.69(s,2H),4.50(d,J=14.2Hz,1H),4.16(dd,J=9.0,14.2Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.68(dt,J=3.9,14.4Hz,2H),3.56-3.49(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.6-1.75(m,5H)。
实例31:(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-
8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体12)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C22H22N5F5O3的计算值是499.2;m/z实测值500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.04(s,1H),7.94(dd,J=2.8,5.8Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.44(t,J=9.2Hz,1H),6.32-6.00(m,1H),5.10(s,1H),4.59(br s,2H),4.29-4.15(m,2H),3.82-3.70(m,4H),3.50-3.42(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.80-1.70(m,1H)。
实例32:(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二
氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲
酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体12)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H21N5F5O3Br的计算值是553.1/555.1;m/z实测值554.0/556.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.23(br s,1H),8.05(d,J=5.4Hz,1H),7.69(t,J=5.6Hz,1H),6.34-5.98(m,1H),5.11(br s,1H),4.60(br s,2H),4.30-4.13(m,2H),3.84-3.68(m,4H),3.49-3.43(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.41-2.24(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.85-1.65(m,1H)。
实例33:(R*)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-
11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-
2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体12)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C21H22F7N5O3的计算值是525.2;m/z实测值526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.23(s,1H),8.31(d,J=5.4Hz,1H),7.87(t,J=5.7Hz,1H),7.10(t,J=53.6Hz,1H),6.34-5.99(m,1H),5.10(s,1H),4.62(s,2H),4.30-4.13(m,2H),3.83-3.70(m,4H),3.51-3.43(m,2H),2.75-2.69(m,2H),2.37-2.26(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.83-1.78(m,1H)。
实例34:(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-
8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体13)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C22H22N5F5O3的计算值是499.2;m/z实测值500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.64(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),6.45(s,1H),6.03-5.55(m,1H),4.68-4.49(m,2H),4.43(d,J=14.2Hz,1H),4.17(d,J=14.5Hz,1H),3.75-3.62(m,4H),3.51-3.36(m,2H),2.76(t,J=5.8Hz,2H),2.60-2.38(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.02-1.83(m,2H)。
实例35:(S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二
氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲
酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体13)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H21N5F5O3Br的计算值是553.1/555.1;m/z实测值554.0/556.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.09(t,J=5.5Hz,1H),8.00(d,J=5.5Hz,1H),6.86(br d,J=3.8Hz,1H),6.12-5.61(m,1H),4.67-4.53(m,2H),4.43(d,J=14.3Hz,1H),4.18(d,J=14.4Hz,1H),3.83-3.60(m,4H),3.49-3.33(m,2H),2.79(t,J=5.8Hz,2H),2.58-2.18(m,3H),2.05-1.83(m,2H)。
实例36:(S*)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-
11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-
2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体13)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C21H22F7N5O3的计算值是525.2;m/z实测值526.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.45-8.25(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),6.18-5.70(m,1H),4.84-4.61(m,2H),4.53(d,J=14.8Hz,1H),4.27(d,J=14.4Hz,1H),3.94-3.69(m,4H),3.56-3.40(m,2H),2.89(t,J=5.7Hz,2H),2.74-2.43(m,2H),2.40-2.24(m,1H),2.05-1.92(m,2H)。
实例37:N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体14)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C20H19F4N5O2的计算值是437.2;m/z实测值438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.49(s,1H),4.72-4.18(m,6H),3.86-3.75(m,2H),2.85(t,J=5.8Hz,2H),2.68-2.15(m,3H),2.12-1.86(m,2H)。
实例38:(S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,
8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体15)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18BrF4N5O2的精确计算质量是491.1/493.1;m/z实测值492.1/494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.20-8.15(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.94(br d,J=3.4Hz,1H),4.75-4.62(m,2H),4.51(d,J=14.5Hz,1H),4.42-4.21(m,3H),3.91-3.75(m,2H),2.87(t,J=5.7Hz,2H),2.67-2.47(m,1H),2.44-2.27(m,1H),2.10-1.88(m,2H)。
实例39:(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,
8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体16)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18BrF4N5O2的精确计算质量是491.2/493.2;m/z实测值492.0/494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.95(br d,J=3.7Hz,1H),4.70(s,2H),4.52(d,J=14.7Hz,1H),4.43-4.22(m,3H),3.91-3.77(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.69-2.48(m,1H),2.45-2.19(m,1H),2.12-1.90(m,2H)。
实例40:N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体17)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H19F3N6O2的计算值是444.2;m/z实测值445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.64(s,2H),4.51-4.35(m,2H),3.86-3.73(m,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.72-2.46(m,3H),2.43-2.11(m,4H)。
实例41:(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体18)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H18BrF3N6O2的计算值是498.1/500.1;m/z实测值499.0/501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23-8.13(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(br s,1H),4.68(s,2H),4.51-4.36(m,2H),3.88-3.76(m,2H),2.86(br t,J=5.9Hz,2H),2.71-2.51(m,3H),2.40-2.26(m,2H),2.24-2.15(m,2H)。
实例42:(R*)-8-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-
羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体18)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H19F5N6O2的计算值是470.2;m/z实测值471.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.33-8.30(m,2H),7.01(br d,J=4.0Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.54-4.36(m,2H),3.94-3.68(m,2H),2.86(br t,J=5.7Hz,2H),2.72-2.48(m,3H),2.40-2.15(m,4H)。
实例43:(S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体19)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H18BrF3N6O2的计算值是498.1/500.1;m/z实测值499.0/501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.21-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),6.93(br d,J=3.9Hz,1H),4.68(s,2H),4.51-4.37(m,2H),3.82-3.75(m,2H),2.86(t,J=5.7Hz,2H),2.69-2.50(m,3H),2.35-2.27(m,2H),2.26-2.15(m,2H)。
实例44:(S*)-8-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-
羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体19)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H19F5N6O2的计算值是470.2;m/z实测值471.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.32-8.30(m,2H),7.03(d,J=4.0Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.70(s,2H),4.56-4.36(m,2H),3.92-3.75(m,2H),2.88(br t,J=5.3Hz,2H),2.71-2.50(m,3H),2.49-2.29(m,2H),2.28-2.17(m,2H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体20)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C20H19F4N5O2的计算值是437.1;m/z实测值438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.80(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.7-7.68(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),4.76-4.60(m,3H),4.45-4.30(m,1H),3.88-3.75(m,2H),3.69-3.53(m,2H),2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.57-2.33(m,2H),2.26-2.08(m,2H)。
实例46:N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体20)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18BrF4N5O2的计算值是491.1/493.1;m/z实测值492.0/494.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.4Hz,1H),6.94(br d,J=4.0Hz,1H),4.86-4.61(m,3H),4.44-4.27(m,1H),3.84-3.68(m,4H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),2.39-2.01(m,5H)。
实例47:(S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体21)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18BrF4N5O2的计算值是491.1/493.1;m/z实测值492.1/494.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(d,J=3.7Hz,1H),4.79(d,J=14.7Hz,1H),4.72-4.66(m,2H),4.41-4.27(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.78-3.59(m,2H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),2.60-2.35(m,2H),2.27-2.06(m,2H),2.02-1.96(m,1H)。
实例48:(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体22)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18BrF4N5O2的计算值是491.1/493.1;m/z实测值492.1/494.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(t,J=5.6Hz,,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(d,J=3.5Hz,1H),4.79(d,J=13.0Hz,1H),4.71-4.67(m,2H),4.41-4.28(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.74-3.58(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.60-2.34(m,2H),2.26-1.96(m,3H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基8-(乙酰氨基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体23)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C22H23F3N6O2的计算值是460.2;m/z实测值461.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.62(s,2H),4.39(d,J=13.9Hz,1H),4.19(dd,J=7.9,14.5Hz,1H),3.88-3.76(m,2H),3.41-3.32(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.83(t,J=5.9Hz,2H),2.51-2.09(m,4H),2.03(s,3H),1.91-1.81(m,1H)。
实例50:8-(乙酰氨基甲基)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基8-(乙酰氨基甲基)-11,11-二氟-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体23)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H22BrF3N6O2的计算值是514.1/516.1;m/z实测值515.1/517.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(t,J=5.5Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.94(d,J=4.2Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),4.67(s,2H),4.39(d,J=14.8Hz,1H),4.19(dd,J=8.1,14.2Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),3.41-3.31(m,1H),2.95-2.83(m,3H),2.51-2.35(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.21-2.05(m,2H),2.05(s,3H),1.91-1.80(m,1H)。
实例51:N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基11,11-二氟-8-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体24)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C22H20N6F6O2的计算值是514.2;m/z实测值515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.81(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),4.69(s,2H),4.39(d,J=15.0Hz,1H),4.15(dd,J=8.7,14.4Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.23(d,J=7.1Hz,2H),2.80(t,J=5.6Hz,2H),2.60-2.00(m,4H),1.93-1.77(m,1H)。
实例52:N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲
基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基11,11-二氟-8-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体24)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H19N6F6O2Br的计算值是568.1/570.1;m/z实测值569.0/571.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23-8.15(m,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.94(br d,J=4.3Hz,1H),6.53(br s,1H),4.69(s,2H),4.48-4.37(m,1H),4.27(dd,J=7.2,14.7Hz,1H),3.89-3.78(m,2H),3.48-3.45(m,1H),3.12-2.98(m,1H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),2.52-2.23(m,3H),2.21-2.08(m,1H),1.96-1.82(m,1H)。
实例53:甲基((2-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-11,11-二氟-2,3,4,7,8,9,
10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-8-基)甲基)氨基甲酸酯。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体25)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C22H23F3N6O3的计算值是476.2;m/z实测值477.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.04(s,1H),7.93(dd,J=2.8,5.8Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.48-7.32(m,2H),4.57(s,2H),4.31(d,J=14.1Hz,1H),3.96(dd,J=9.5,14.1Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),3.53(s,3H),2.92(t,J=6.4Hz,2H),2.71-2.65(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.31-2.16(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.73-1.60(m,1H)。
实例54:甲基((2-((2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基)-11,11-二氟-2,3,4,7,8,
9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-8-基)甲基)氨基甲酸酯。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体25)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H22BrF3N6O3的计算值是530.1/532.1;m/z实测值531.1/533.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(d,J=3.9Hz,1H),4.86-480(m,1H),4.67(s,2H),4.42(d,J=14.5Hz,1H),4.16(dd,J=8.1,14.3Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.69(s,3H),3.27-3.15(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.86(t,J=5.8Hz,2H),2.53-2.35(m,1H),2.34-2.17(m,1H),2.14-2.02(m,2H),1.91-1.78(m,1H)。
将标题化合物由中间体26以类似于实例1的方式进行制备。然而,将标题化合物通过RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.2;m/z实测值420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.72(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.71-4.55(m,2H),4.28(s,2H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),2.87-2.84(m,2H),2.57-2.20(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.35(s,3H)。
实例56:(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-8-乙烯基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
步骤A.11,11-二氟-8-乙烯基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4] 吡唑并[1,5-a]氮杂 -8-醇。在0℃下在N2下,向叔丁基11,11-二氟-8-羟基-8-乙烯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(0.112g,303.19μmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加在DCM(2mL)中的TFA(1.73g,15.16mmol,1.12mL),并将混合物在15℃下搅拌2h。将溶液直接用于下一步骤。
步骤B.N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-8-乙烯基-3,4,8,9,10,11-六 氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酰胺。向上述反应溶液(从步骤A,实例56)中添加Et3N(1.59g,15.74mmol,2.19mL)在DCM(15mL)和苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯(83.38mg,302.62μmol)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物用DCM(20mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/2)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.084g,188.67μmol,62.35%产率,96.9%纯度)。MS(ESI):针对C21H20F3N5O2的计算值是431.2;m/z实测值432.4[M+H]+。
步骤C.(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-8-乙烯基-3,4,8,9,10, 11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂 -2(7H)-甲酰胺。将N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-8-乙烯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酰胺(84mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um);流动相:[0.1%NH3·H2O EtOH];B%:35%-35%,4.0min;50min)以给出(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-8-乙烯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酰胺(峰1,在SFC上(AD-3S_5_30_3.0ML柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:30%乙醇(0.05%DEA)在CO2中,流速:3.0mL/min波长:220nm"),保留时间=0.640min,0.034g),将其与另一批次的(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-8-乙烯基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酰胺(18mg)合并以通过RP HPLC(条件E)进行再次纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.033g,99.2%纯度)。MS(ESI):针对C21H20F3N5O2的计算值是431.2;m/z实测值432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.79(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),5.94(dd,J=10.9,17.4Hz,1H),5.41(dd,J=0.9,17.4Hz,1H),5.19(dd,J=0.9,10.9Hz,1H),4.67(s,2H),4.36-4.15(m,2H),3.86-3.73(m,2H),2.78(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.41(m,1H),2.30(br s,1H),2.22-2.09(m,1H),2.02-1.91(m,1H)。
实例57:(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-8-乙烯基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将该标题化合物与标题化合物实例56以类似于实例56的方式经由SFC进行分离(峰2,在SFC上(AD-3S_5_30_3.0ML柱:Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:30%乙醇(0.05%DEA)在CO2中,流速:3.0mL/min波长:220nm),保留时间=0.917min)。MS(ESI):针对C21H20F3N5O2的计算值是431.2;m/z实测值432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.79(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),5.94(dd,J=10.9,17.4Hz,1H),5.41(dd,J=0.9,17.4Hz,1H),5.19(dd,J=0.9,10.9Hz,1H),4.67(s,2H),4.37-4.15(m,2H),3.86-3.73(m,2H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),2.60-2.40(m,1H),2.38-2.23(m,1H),2.25-2.10(m,1H),2.03-1.88(m,1H)。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体28)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C21H18F3N5O2的计算值是429.1;m/z实测值430.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ=7.81-7.79(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.30-7.25(t,J=9.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.44-4.32(m,2H),3.83-3.79(m,2H),2.93(s,1H),2.81-2.78(m,2H),2.60-2.35(m,2H)。2.26-2.23(m,2H)。
实例59:(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酰胺(300mg)通过SFC拆分(条件:柱:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um);流动相:[Neu-MeOH];B%:40%-40%,2.25min;60min)以给出呈白色固体的(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酰胺(峰1,在SFC上(Cellucoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Cellucoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA)在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=1.644min,0.14g,318.54μmol,47.05%产率,97.7%纯度),将其通过RP HPLC(条件E)再次纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.037g,86.17μmol,61.67%产率)。MS(ESI):针对C21H18F3N5O2的计算值是429.1;m/z实测值430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.80-7.77(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.28(t,J=9.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.32-4.30(m,2H),3.81-3.77(m,2H),2.90(s,1H),2.79-2.76(m,2H),2.55-2.35(m,2H),2.25-2.22(m,2H)。
实例60:(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物与实例59以类似于实例59的方式进行分离,(峰2,在SFC上(Cellucoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T柱:Cellucoat 50×4.6mm I.D.,3um流动相:甲醇(0.05%DEA),在CO2中,从5%至40%,流速:3mL/min波长:220nm),保留时间=1.835min,0.14g,320.50μmol,47.34%产率,98.3%纯度,旋光度[a]20 D=+3.259(c=0.494,MeOH)),将其通过RP HPLC(条件E)再次纯化以给出呈白色固体的(0.03g,69.45μmol,49.70%产率,99.4%纯度)和呈白色固体的(0.01g,21.54μmol,15.42%产率,92.5%纯度)。MS(ESI):针对C21H18F3N5O2的计算值是429.1;m/z实测值430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.82-7.80(m,1H),7.72-7.69(m,1\H),7.28(t,J=9.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.59-4.33(m,2H),3.83-3.80(m,2H),2.93(s,1H),2.82-2.79(m,2H),2.55-2.35(m,2H)。2.27-2.24(m,2H)。
实例61:(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
在N2下,向(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酰胺(0.08g,186.31μmol)在THF(8mL)中的溶液中添加Pd/C(0.015g,186.31μmol,10%纯度)。将混合物在15℃下在H2(15psi)下搅拌0.5h。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过RP HPLC(条件E)进行纯化以给出标题化合物。MS(ESI):针对C21H22F3N5O2的计算值是433.2;m/z实测值434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.80(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),4.67(s,2H),4.21(s,2H),3.90-3.68(m,2H),2.79(t,J=5.7Hz,2H),2.55-2.35(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.53-1.32(m,2H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)。
实例62:(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例61的方式进行制备,除了取代(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酰胺替代(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酰胺。MS(ESI):针对C21H22F3N5O2的计算值是433.2;m/z实测值434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=7.79(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.26(t,J=9.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.20(s,2H),3.84-3.73(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.54-2.37(m,1H),2.33-2.17(m,1H),2.06-1.89(m,2H),1.53-1.33(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。
实例63:(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体29)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),以及在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯,并且通过RP HPLC(条件D,然后条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C19H17BrF3N5O2的计算值是483.0/485.0;m/z实测值484.1/486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.22-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(d,J=3.7Hz,1H),4.78-4.60(m,2H),4.50(d,J=2.3Hz,2H),3.95-3.72(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.26(m,6H)。
实例64:(R*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体29)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯,并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C20H18F5N5O2的计算值是455.1;m/z实测值456.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37-8.29(m,2H),7.01(d,J=3.5Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.80-4.62(m,2H),4.50(s,2H),3.95-3.74(m,2H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),2.63-2.21(m,6H)。
实例65:(S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体30)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯,并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C19H17BrF3N5O2的计算值是483.1/485.1;m/z实测值484.1/486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(br d,J=4.0Hz,1H),4.77-4.60(m,2H),4.51(s,2H),3.91-3.73(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.73(s,1H),2.60-2.46(m,2H),2.45-2.26(m,3H)。
实例66:(S*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(S*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体30)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯在,并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C20H18F5N5O2的计算值是455.1;m/z实测值456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.34-8.28(m,2H),6.98(br d,J=4.4Hz,1H),6.76(J=53.6Hz,1H),4.73-4.59(m,2H),4.56(s,2H),3.89-3.72(m,2H),2.85(t,J=5.8Hz,2H),2.64(s,1H),2.57-2.46(m,2H),2.41-2.23(m,3H)。
实例67:(3R,8R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用((3R,8R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体31)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.2;m/z实测值420.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),6.51(s,1H),5.0-4.97(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.47-4.34(m,3H),4.23(br m,1H),3.03(dd,J=5.8,15.9Hz,1H),2.70-2.50(m,2H),2.31-2.17(m,3H),1.23(d,J=6.85Hz,3H)。
实例68:(3R,8R)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用((3R,8R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体31)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H19BrF3N5O2的计算值是473.1/475.1;m/z实测值474.0/476.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(t,J=5.5Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),6.93(d,J=4.0Hz,1H),5.04-4.76(m,2H),4.52-4.42(m,3H),4.22(br m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.75-2.45(m,2H),2.37-2.07(m,3H),1.24(d,J=7.0Hz,3H)。
实例69:(3R,8R)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-羟基-3-甲基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用((3R,8R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体31)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H20F6N4O2的计算值是462.2;m/z实测值463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62-7.46(m,2H),7.06(t,J=9.4Hz,1H),6.38(s,1H),4.98-4.85(m,1H),4.73(br d,J=15.3Hz,1H),4.43-4.24(m,3H),4.13(br m,1H),2.94(dd,J=5.7,15.9Hz,1H),2.64-2.39(m,2H),2.30-2.01(m,3H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。
实例70:(3R,8R)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用((3R,8R)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体31)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20F5N5O2的计算值是445.2;m/z实测值446.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.35-8.32(m,2H),7.00(br d,J=4.40Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.97-4.84(m,2H),4.50-4.41(m,3H),4.22(br m,1H),3.05(dd,J=5.81Hz,15.71Hz,1H),2.75-2.47(m,2H),2.39-2.10(m,3H),1.84(br s,1H),1.25(d,J=6.85Hz,3H)。
实例71:(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体32)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.2;m/z实测值420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),6.55(s,1H),5.02-4.93(m,1H),4.83(br d,J=15.3Hz,1H),4.49-4.33(m,3H),4.20-4.08(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.74-2.46(m,2H),2.37-2.12(m,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
实例72:(3R,8S)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体32)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H19BrF3N5O2的计算值是473.1/475.1;m/z实测值474.0/476.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.94(s,1H),5.03-4.81(m,2H),4.51-4.35(m,3H),4.18-4.11(m,1H),3.03(dd,J=5.7,15.8Hz,1H),2.76-2.50(m,2H),2.38-2.10(m,3H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。
实例73:(3R,8S)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-羟基-3-甲基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体32)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H20F6N4O2的计算值是462.2;m/z实测值463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.64-7.62(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.48(s,1H),5.05-4.94(m,1H),4.84(br d,J=15.5Hz,1H),4.47-4.31(m,3H),4.14(br m,1H),3.02(dd,J=5.7,15.9Hz,1H),2.75-2.49(m,2H),2.38-2.11(m,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
实例74:(3R,8S)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S)-叔丁基11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体32)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20F5N5O2的计算值是445.2;m/z实测值446.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39-8.30(m,2H),7.02(br d,J=4.3Hz,1H),6.77(t,J=54.0Hz,1H),5.02-4.83(m,2H),4.51-4.36(m,3H),4.14(br m,1H),3.04(dd,J=5.7Hz,15.8Hz,1H),2.77-2.49(m,2H),2.36-2.10(m,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H)。
实例75:(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体33)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H22F3N5O2的计算值是433.2;m/z实测值434.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.72(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.05-4.92(m,1H),4.85-4.76(m,1H),4.55-4.52(m,1H),4.39-4.19(m,2H),3.64-3.44(m,2H),3.03-2.99(m,1H),2.66(d,J=15.8Hz,1H),2.47-2.22(m,2H),2.17-2.03(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
实例76:(3R,8S*)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟基甲基)-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体33)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C21H22F6N4O2的计算值是476.2;m/z实测值477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67-7.62(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.45(s,1H),5.05-4.90(m,1H),4.89-4.76(m,1H),4.60-4.47(m,1H),4.41-4.21(m,2H),3.63-3.43(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.66(d,J=15.9Hz,1H),2.48-2.21(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.56-1.42(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
实例77:(3R,8S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体33)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H21BrF3N5O2的计算值是487.1/489.1;m/z实测值488.0/490.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.22-8.19(m,1H),8.11-8.10(m,1H),6.94(d,J=4.0Hz,1H),4.96-4.86(m,2H),4.55(d,J=10.4Hz,1H),4.39(d,J=15.6Hz,1H),4.41-4.27(m,1H),3.67-3.42(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.71(d,J=15.9Hz,1H),2.52-2.28(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.97-1.77(m,2H),1.70-1.41(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。
实例78:(3R,8S*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(羟基甲
基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-
甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体33)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H22F5N5O2的计算值是459.2;m/z实测值460.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.43-8.31(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.78(t,J=53.6Hz,1H),5.05-4.82(m,2H),4.57-4.54(m,1H),4.46-4.36(m,1H),4.34-4.20(m,1H),3.65-3.44(m,2H),3.14-2.97(m,1H),2.71(d,J=15.9Hz,1H),2.44-2.12(m,5H),1.96-1.77(m,1H),1.25(d,J=7.0Hz,3H)。
实例79:(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体34)替代(叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H22F3N5O2的计算值是433.2;m/z实测值434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.72(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.45(s,1H),4.98-4.81(m,1H),4.79(br d,J=15.2Hz,1H),4.56(br d,J=14.8Hz,1H),4.38(br d,J=15.5Hz,1H),4.21-4.15(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.00(dd,J=5.4,15.8Hz,1H),2.67(d,J=16.0Hz,1H),2.48(br m,1H),2.34-2.14(m,1H),2.02(br m,2H),1.89-1.86(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
实例80:(3R,8R*)-11,11-二氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟基甲基)-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体34)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C21H22F6N4O2的计算值是476.2;m/z实测值477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.65-7.64(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.14(t,J=9.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.05-4.91(m,1H),4.81(br d,J=15.0Hz,1H),4.56(br d,J=14.3Hz,1H),4.37(brd,J=15.3Hz,1H),4.20-4.20(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.01(dd,J=5.9,15.7Hz,1H),2.67(d,J=15.7Hz,1H),2.46-2.15(m,1H),2.34-2.14(m,1H),2.02(brm,2H),1.95-1.81(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
实例81:(3R,8R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体34)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H21BrF3N5O2的计算值是487.1/489.1;m/z实测值488.0/490.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(t,J=5.5Hz,1H),8.00(d,J=5.5Hz,1H),6.85(d,J=4.3Hz,1H),4.95-4.70(m,2H),4.49(br d,J=14.2Hz,1H),4.34(br d,J=15.2Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.94(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.62(d,J=15.7Hz,1H),2.50-2.33(m,1H),2.25-2.07(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.87-1.74(m,1H),1.49-1.44(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H)。
实例82:(3R,8R*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(羟基甲
基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-
甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体34)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H22F5N5O2的计算值是459.2;m/z实测值460.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.24(m,2H),6.98(d,J=3.8Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.01-4.75(m,2H),4.54(br d,J=14.2Hz,1H),4.40(br d,J=15.4Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.63-3.50(m,2H),2.99(dd,J=5.7,15.8Hz,1H),2.68(d,J=15.7Hz,1H),2.49-2.44(m,1H),2.33-2.12(m,1H),2.09-1.95(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.49-1.44(m,1H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
实例83:(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体35)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H21F4N5O2的计算值是451.2;m/z实测值452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.48(s,1H),5.05-4.92(m,1H),4.84(br d,J=15.3Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.41-4.30(m,3H),4.24(q,J=9.7Hz,1H),3.01(dd,J=5.6,15.8Hz,1H),2.74-2.50(m,2H),2.45-2.18(m,2H),2.12-1.87(m,2H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。
实例84:(3R,8R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-
3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体35)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20BrF4N5O2的计算值是505.1/507.1;m/z实测值506.1/508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.24-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),5.04-4.81(m,2H),4.51(d,J=14.5Hz,1H),4.44-4.30(m,3H),4.24(q,J=9.5Hz,1H),3.03(dd,J=5.6,15.7Hz,1H),2.79-2.48(m,2H),2.43-2.20(m,2H),2.12-1.86(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例85:(3R,8R*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-
8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2
(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体35)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H21F6N5O2的计算值是477.2;m/z实测值478.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.29(m,2H),7.01(d,J=4.2Hz,1H),6.65(t,J=53.6Hz,1H),5.05-4.84(m,2H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.45-4.31(m,3H),4.24(q,J=9.6Hz,1H),3.04(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.75-2.50(m,2H),2.46-2.18(m,2H),2.10-1.89(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例86:(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体36)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H21F4N5O2的计算值是451.2;m/z实测值452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.96(t,J=6.1Hz,1H),4.80(d,J=15.8Hz,1H),4.54(d,J=14.8Hz,1H),4.45-4.31(m,3H),4.30-4.19(m,1H),3.00(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.72-2.49(m,2H),2.46-2.27(m,2H),2.12-1.84(m,2H),1.22(d,J=7.0Hz,3H)。
实例87:(3R,8S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-
3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体36)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20BrF4N5O2的计算值是505.1/507.1;m/z实测值506.1/508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.22-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.91(d,J=3.7Hz,1H),5.07-4.77(m,2H),4.54(d,J=14.4Hz,1H),4.48-4.31(m,3H),4.30-4.20(m,1H),3.12-2.94(m,1H),2.76-2.48(m,2H),2.40-2.25(m,1H),2.26(br s,1H),2.12-1.85(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例88:(3R,8S*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(氟甲基)-
8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2
(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(氟甲基)-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体36)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H21F6N5O2的计算值是477.2;m/z实测值478.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.44-8.16(m,2H),7.00(d,J=4.8Hz,1H),6.74(t,J=53.6H,1H),5.10-4.77(m,2H),4.54(d,J=14.8Hz,1H),4.48-4.31(m,3H),4.30-4.21(m,1H),3.11-2.94(m,1H),2.76-2.47(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.28(br s,1H),2.11-1.80(m,2H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。
实例89:(3R,8S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟
基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲
酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体37)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H20BrF3N6O2的计算值是512.1/514.1;m/z实测值513.1/515.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.14(t,J=5.4Hz,1H),8.11-8.02(m,1H),6.94(d,J=3.7Hz,1H),5.03-4.77(m,2H),4.60-4.33(m,3H),2.99-2.93(m,1H),2.82(br s,1H),2.75-2.33(m,5H),2.29-2.13(m,2H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。
实例90:(3R,8S*)-8-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二
氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2
(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体37)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C21H21F6N6O2的计算值是484.2;m/z实测值485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.30-8.26(m,2H),7.01-7.00(m,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.92-4.84(m,2H),4.54-4.50(m,1H),4.45-4.38(m,2H),2.92-2.91(m,1H),2.71-2.59(m,5H),2.24-2.18(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。
实例91:(3R,8R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟
基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲
酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体38)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H20BrF3N6O2的计算值是512.1/514.1;m/z实测值513.1/515.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.21-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=3.6Hz,1H),4.99-4.82(m,2H),4.52-4.32(m,3H),3.05-2.99(m,1H),2.74-2.43(m,4H),2.39-2.19(m,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。
实例92:(3R,8R*)-8-(氰基甲基)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二
氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2
(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8-(氰基甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体38)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C21H21F6N6O2的计算值是484.2;m/z实测值485.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.35-8.31(m,2H),7.00(d,J=4.4Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.04-4.81(m,2H),4.54-4.25(m,3H),3.03(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.78-2.42(m,5H),2.30-2.18(m,3H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例93:(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二
氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2
(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体39)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C23H24F5N5O3的计算值是513.2;m/z实测值514.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.73(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),6.06-5.74(m,1H),5.01-4.80(m,1H),4.83(d,J=15.4Hz,1H),4.51(d,J=14.4Hz,1H),4.39-4.24(m,2H),3.76(dt,J=3.9,13.8Hz,2H),3.50-3.40(m,2H),3.01(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.67(d,J=15.9Hz,1H),2.64-2.44(m,2H),2.38-2.21(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
实例94:(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二
氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2
(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体40)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C23H24F5N5O3的计算值是513.2;m/z实测值514.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.69(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.43(s,1H),6.17-5.67(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.79-4.77(m,1H),4.54(d,J=14.7Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.26(d,J=14.4Hz,1H),3.84-3.72(m,2H),3.58-3.43(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.71-2.25(m,4H),2.08-1.87(m,2H),1.22(d,J=7.0Hz,3H)。
实例95:(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体41)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且经由RP HPLC(条件D)进行纯化。MS(ESI):针对C22H20F3N5O2的计算值是443.2;m/z实测值444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),6.49(s,1H),5.0-4.95(m,1H),4.82(d,J=15.3Hz,1H),4.59-4.46(m,2H),4.36(d,J=15.0Hz,1H),3.02(dd,J=5.8,15.8Hz,1H),2.90(s,1H),2.69(d,J=15.7Hz,1H),2.61-2.49(m,2H),2.46-2.27(m,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
实例96:(3R,8R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体41)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。将标题化合物经由RP HPLC(条件D)进行纯化。MS(ESI):针对C20H19BrF3N5O2的计算值是497.1/499.1;m/z实测值498.1/500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.21-8.16(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),5.01-4.81(m,2H),4.57-4.36(m,3H),3.06-3.01(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.59-2.46(m,2H),2.43-2.26(m,3H),1.22(d,J=7.2Hz,3H)。
实例97:(3R,8R*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-
羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-
甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体41)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯,经由RP HPLC(条件D)进行纯化。MS(ESI):针对C21H20F5N5O2的计算值是469.2;m/z实测值470.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38-8.30(m,2H),7.04-6.98(m,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.03-4.83(m,2H),4.57-4.40(m,3H),3.05-3.01(m,1H),2.76-2.67(m,2H),2.52-2.24(m,5H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例98:(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体42)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C22H20F3N5O2的计算值是443.2;m/z实测值444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.01(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.43(t,J=9.2Hz,1H),6.25(s,1H),4.97(d,J=16.4Hz,1H),4.89-4.76(m,1H),4.43-4.19(m,2H),4.10(d,J=16.0Hz,1H),3.48(s,1H),2.87-2.82(m,1H),2.57(d,J=15.6Hz,1H),2.41-2.25(m,2H),2.20-2.09(m,2H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。
实例99:(3R,8S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体42)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯,并经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C20H19BrF3N5O2的计算值是497.1/499.1;m/z实测值498.1/500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.21-8.02(m,2H),6.91(s,1H),5.01-4.75(m,2H),4.54(s,2H),4.41(d,J=14.8Hz,1H),3.63-3.32(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.72(d,J=16.0Hz,1H),2.51-2.27(m,5H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
实例100:(3R,8S*)-N-(2-二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-8-乙炔基-11,11-二氟-8-
羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-
甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8-乙炔基-11,11-二氟-8-羟基-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体42)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯,并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C21H20F5N5O2的计算值是469.2;m/z实测值470.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.28(m,2H),7.09(d,J=4.4Hz,1H),6.76(t,J=53.6Hz,1H),5.02-4.82(m,2H),4.57(s,2H),4.43(d,J=15.6Hz,1H),3.79(s,1H),3.06-3.01(m,1H),2.75(d,J=15.6Hz,1H),2.64-2.28(m,5H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。
实例101:(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体43)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C23H26F3N5O2的计算值是461.20;m/z实测值462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.73(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.16(t,J=8.6Hz,1H),6.43(s,1H),5.06-4.95(m,1H),4.77(m,2H),4.40-4.30(m,1H),4.08(dd,J=9.4,14.2Hz,1H),3.08-2.96(m,1H),2.73-2.50(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.96-1.70(m,2H),1.32-1.28(m,6H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)。
实例102:(3R,8S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-
3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体43)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯,并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C21H25BrF3N5O2的计算值是515.1/517.1;m/z实测值516.1/518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.22-8.15(m,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),6.91(d,J=3.6Hz,1H),5.02-4.68(m,3H),4.38(br d,J=14.7Hz,1H),4.16-4.03(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.70-2.50(m,2H),2.30-2.5(m,2H),1.94-1.71(m,2H),1.32-1.28(m,6H),1.25-1.21(m,3H)。
实例103:(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体44)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C23H26F3N5O2的计算值是461.20;m/z实测值462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75(dd,J=2.9,5.3Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),6.43(s,1H),4.97-4.90(m,1H),4.78(br d,J=14.4Hz,2H),4.40(br d,J=15.0Hz,1H),4.09(dd,J=9.7,13.8Hz,1H),3.02(dd,J=6.0,16.0Hz,1H),2.73-2.53(m,2H),2.32-2.12(m,2H),1.96-1.82(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.34-1.25(m,9H)。
实例104:(3R,8R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-
3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体44)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯,并且经由RP HPLC(条件E)进行纯化。MS(ESI):针对C21H25BrF3N5O2的计算值是515.1/517.1;m/z实测值516.1/518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.20(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.92-6.91(d,J=4.4Hz,1H),5.08-4.70(m,3H),4.44(br d,J=16.0Hz,1H),4.09(dd,J=9.8,14.1Hz,1H),3.03(dd,J=5.8,15.7Hz,1H),2.80-2.49(m,2H),2.37-2.09(m,2H),2.01-1.79(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.37-1.26(m,9H)。
实例105:甲基(((3R,8R*)-2-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-11,11-二氟-3-
甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-8-基)甲
基)氨基甲酸酯。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体45)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C23H25F3N6O3的计算值是490.2;m/z实测值491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74-7.72(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.44(s,1H),5.02-4.92(m,1H),4.90-4.83(m,1H),4.78(br d,J=15.0Hz,1H),4.48-4.31(m,2H),4.21-4.08(m,1H),3.69(s,3H),3.30-3.15(m,1H),3.00(br dd,J=5.8,15.8Hz,2H),2.66(d,J=16.1Hz,1H),2.56-2.38(m,1H),2.36-2.15(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.87-1.85(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
实例106:甲基(((3R,8R*)-2-((2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基)-11,11-二氟-
3-甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-8-基)甲
基)氨基甲酸酯。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体45)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C21H24BrF3N6O3的计算值是544.1/546.1;m/z实测值545.1/547.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(t,J=5.4Hz,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),6.91(d,J=4.0Hz,1H),5.02-4.78(m,3H),4.50-4.35(m,2H),4.16-4.10(m,1H),3.69(s,3H),3.22-3.14(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.69(d,J=15.5Hz,1H),2.56-2.39(m,1H),2.34-2.13(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.27-1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例107:甲基(((3R,8R*)-2-((2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基)-11,
11-二氟-3-甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-8-基)甲基)氨基甲酸酯。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体45)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C22H25F5N6O3的计算值是516.2;m/z实测值517.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37-8.31(m,2H),6.99(br d,J=4.0Hz,1H),6.74(t,J=53.6Hz,1H),4.96-4.83(m,3H),4.49-4.37(m,2H),4.18-4.08(m,1H),3.69(s,3H),3.27-3.15(m,1H),3.09-2.96(m,2H),2.69(d,J=15.7Hz,1H),2.58-2.40(m,1H),2.33-2.16(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.85-1.80(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,3H)。
实例108:甲基(((3R,8S*)-2-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-11,11-二氟-3-
甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-8-基)甲
基)氨基甲酸酯。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体46)替代(叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C23H25F3N6O3的计算值是490.2;m/z实测值491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.66(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),6.45(s,1H),5.03-4.63(m,3H),4.46-4.21(m,2H),4.12(dd,J=7.8,14.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.25-3.05(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.57(d,J=15.9Hz,1H),2.43-1.92(m,4H),1.89-1.69(m,1H),1.12(d,J=7.0Hz,3H)。
实例109:甲基(((3R,8S*)-2-((2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基)-11,11-二氟-
3-甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-8-基)甲
基)氨基甲酸酯。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体46)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C21H24BrF3N6O3的计算值是544.1/546.1;m/z实测值545.1/547.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.26-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),5.02-4.76(m,3H),4.53-4.32(m,2H),4.20(dd,J=8.0,14.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.33-3.12(m,1H),3.02(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.96-2.81(m,1H),2.68(d,J=15.8Hz,1H),2.49-2.02(m,4H),1.97-1.76(m,1H),1.23(d,J=7.0Hz,3H)。
实例110:甲基(((3R,8S*)-2-((2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酰基)-11,
11-二氟-3-甲基-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-8-基)甲基)氨基甲酸酯。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基11,11-二氟-8-(((甲氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体46)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C22H25F5N6O3的计算值是516.2;m/z实测值517.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.50-8.23(m,2H),7.00(d,J=4.0Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.07-4.76(m,3H),4.52-4.31(m,2H),4.20(dd,J=7.9,14.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.30-3.14(m,1H),3.02(dd,J=5.6,15.9Hz,1H),2.96-2.83(m,1H),2.68(d,J=15.9Hz,1H),2.53-2.02(m,4H),1.94-1.77(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。
实例111:(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体47)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H21F4N5O2的计算值是451.2;m/z实测值452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),5.01-4.90(m,1H),4.89-4.72(m,2H),4.46-4.30(m,2H),3.75-3.58(m,2H),3.01(dd,J=5.7,15.7Hz,1H),2.69(d,J=15.9Hz,1H),2.60-2.01(m,5H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
实例112:(3R,8S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体47)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20BrF4N5O2的计算值是505.1/507.1;m/z实测值506.1/508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=4.2Hz,1H),4.99-4.85(m,2H),4.76(dd,J=2.2,14.8Hz,1H),4.49-4.29(m,2H),3.77-3.55(m,2H),3.03(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.72(d,J=16.3Hz,1H),2.61-1.88(m,5H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例113:(3R,8S*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-8,11,11-三氟-8-(羟基
甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2
(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8S*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体47)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H21F6N5O2的计算值是477.2;m/z实测值478.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39-8.25(m,2H),7.01(d,J=4.0Hz,1H),6.72(t,J=53.6Hz,1H),5.11-4.85(m,2H),4.76(dd,J=2.2,14.7Hz,1H),4.54-4.26(m,2H),3.77-3.54(m,2H),3.04(dd,J=5.7,16.0Hz,1H),2.72(d,J=16.4Hz,1H),2.61-2.05(m,5H),1.25(d,J=7.0Hz,3H)。
实例114:(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲
基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体48)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C21H21F4N5O2的计算值是451.2;m/z实测值452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.3Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.49(s,1H),4.95(br t,J=6.6Hz,1H),4.82(br d,J=15.2Hz,2H),4.45-4.20(m,2H),3.84-3.57(m,2H),3.03(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.69(d,J=15.8Hz,1H),2.59-2.34(m,2H),2.31-2.08(m,2H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
实例115:(3R,8R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体48)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20BrF4N5O2的计算值是505.1/507.1;m/z实测值506.1/508.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.27-8.13(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=4.0Hz,1H),5.06-4.78(m,3H),4.50-4.28(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.05(dd,J=5.8,16.0Hz,1H),2.71(d,J=15.7Hz,1H),2.64-2.34(m,2H),2.29-2.08(m,2H),1.25(d,J=7.0Hz,3H)。
实例116:(3R,8R*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-8,11,11-三氟-8-(羟基
甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2
(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用(3R,8R*)-叔丁基8,11,11-三氟-8-(羟基甲基)-3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体48)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1),并且在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C20H21F6N5O2的计算值是477.2;m/z实测值478.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.53-8.32(m,2H),7.00(br d,J=4.4Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.94-4.82(m,3H),4.57-4.28(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.05(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.72(d,J=15.9Hz,1H),2.61-2.35(m,2H),2.30-2.09(m,2H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)。
实例117:(3R,9S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3-甲基-3,4,
8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体51进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H19BrF3N5O2的计算值是473.1;m/z实测值474.0/476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19-8.16(m,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),6.92(s,1H),4.97-4.83(m,2H),4.60-4.51(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.26-4.18(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.80-2.64(m,2H),2.46-2.22(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.89(s,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。
实例118:(3R,9R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3-甲基-3,4,
8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体50进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H19BrF3N5O2的计算值是473.1;m/z实测值474.1/476.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19-8.16(m,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),6.92(s,1H),4.96-4.80(m,2H),4.58-4.13(m,4H),3.09-2.97(m,1H),2.84-2.64(m,2H),2.34-2.26(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,3H)。
实例119:(3R,9S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体51进行制备。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.1;m/z实测值420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.70(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.15(t,J=8.8Hz,1H),6.48(s,1H),5.03-4.93(m,1H),4.82(d,J=15.6Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.39-4.28(m,2H),4.26-4.13(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.80-2.61(m,2H),2.41-2.22(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
实例120:(3R,9R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.1;m/z实测值420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.79-7.70(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),6.49(s,1H),5.03-4.94(m,1H),4.86-4.76(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.44-4.14(m,3H),3.08-2.97(m,1H),2.85-2.63(m,2H),2.37-2.26(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
实例121:(3R,9S*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体51进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20F5N5O2的计算值是445.1;m/z实测值446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.25(m,2H),7.00(d,J=4.8Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.00-4.84(m,2H),4.58-4.51(m,1H),4.44-4.29(m,2H),4.25-4.14(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.46-2.22(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例122:(3R,9R*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从50进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20F5N5O2的计算值是445.1;m/z实测值446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39-8.28(m,2H),7.00(d,J=3.6Hz,1H),6.72(t,J=53.6Hz,1H),4.98-4.81(m,2H),4.59-4.37(m,2H),4.33-4.14(m,2H),3.09-2.97(m,1H),2.84-2.65(m,2H),2.38-2.25(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)。
实例123:(3R,9R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11-氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9-
四氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体52进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18BrF2N5O2的计算值是453.0;m/z实测值454.1/456.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(dt,J=2.7,5.5Hz,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),6.94(br s,1H),5.89-5.75(m,1H),5.03-4.82(m,2H),4.65(dd,J=3.2,5.1Hz,1H),4.49-4.36(m,3H),3.04(br dd,J=5.6,15.9Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.33(br dd,J=5.1,9.3Hz,1H),2.10(br d,J=2.8Hz,1H),1.24(dd,J=6.8,9.2Hz,3H)。
实例124:(3R,9S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11-氟-9-羟基-3-甲基-3,4,8,9-
四氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体53进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18BrF2N5O2的计算值是453.0;m/z实测值454.0/456.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23-8.13(m,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),6.94(br s,1H),5.89-5.75(m,1H),5.03-4.82(m,2H),4.65(dd,J=3.2,5.1Hz,1H),4.49-4.36(m,3H),3.04(br dd,J=5.6,15.9Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.33(m,1H),2.10(m,1H),1.24(dd,J=6.8,9.2Hz,3H)。
实例125:(3R,9R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-
3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体54进行制备。MS(ESI):针对C21H22N5F3O3的计算值是449.4;m/z实测值,450.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ=7.80(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.70(ddd,J=2.8,4.7,9.1Hz,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),5.00(br d,J=16.5Hz,1H),4.95-4.88(m,1H),4.63(ddd,J=3.3,9.0,14.6Hz,1H),4.37-4.26(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.00(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.64(d,J=15.9Hz,1H),2.59-2.44(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
实例126:(3R,9S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-羟基-9-(羟基甲基)-
3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体55进行制备。MS(ESI):针对C21H22N5F3O3的计算值是449.4;m/z实测值,450.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ=7.81(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.71(ddd,J=2.8,4.8,9.2Hz,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),5.05(br d,J=16.8Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.60-4.54(m,1H),4.39-4.23(m,2H),3.45(s,2H),3.01(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.64(d,J=15.7Hz,1H),2.58-2.46(m,2H),2.08-1.94(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
实例127:(3R,9R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-(氟甲基)-9-羟基-
3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体54进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20BrF4N5O2的计算值是505.0/507.0;m/z实测值506.0/508.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(t,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),6.92(br d,J=3.5Hz,1H),5.02-4.78(m,2H),4.64(dd,J=10.3,14.2Hz,1H),4.50-4.32(m,3H),4.30-4.20(m,1H),3.02(dd,J=5.7,15.9Hz,1H),2.76-2.41(m,4H),2.19-1.92(m,2H),1.26(d,J=7.0Hz,3H)。
实例128:(3R,9R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-(氟甲基)-9-羟基-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体56进行制备。MS(ESI):针对C21H21F4N5O2的计算值是451.2;m/z实测值452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.8,4.6,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.94(br t,J=6.4Hz,1H),4.80(br d,J=15.5Hz,1H),4.69-4.58(m,1H),4.48-4.33(m,3H),4.25(d,J=2.7Hz,1H),3.01(dd,J=6.0,15.8Hz,1H),2.75-2.42(m,4H),2.17-1.97(m,2H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)。
实例129:(3R,9S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-(氟甲基)-9-羟基-
3-甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰
胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体57进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H20BrF4N5O2的计算值是505.0/507.0;m/z实测值506.0/508.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(t,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),6.92(br d,J=3.5Hz,1H),4.95-4.87(m,2H),4.44(dd,J=10.3,14.2Hz,1H),4.42-4.39(m,3H),4.36-4.29(m,1H),3.02(dd,J=5.7,15.9Hz,1H),2.76-2.54(m,4H),2.12-2.09(m,2H),1.25(d,J=7.0Hz,3H)。
实例130:(3R,9S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-(氟甲基)-9-羟基-3-
甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体57进行制备。MS(ESI):针对C21H21F4N5O2的计算值是451.2;m/z实测值452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.8,4.6,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.48(s,1H),4.86(br t,J=6.4Hz,1H),4.51(br d,J=15.5Hz,1H),4.44-4.26(m,1H),4.42-4.31(m,3H),4.29(d,J=2.7Hz,1H),3.02(dd,J=6.0,15.8Hz,1H),2.69-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)。
实例131:(3R,9R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-(氟甲基)-3-甲基-3,4,
8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体58进行制备。MS(ESI):针对C21H22F3N5O2的计算值是433.2;m/z实测值434.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.9,4.6,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.53(s,1H),5.00-4.91(m,1H),4.78(br d,J=15.0Hz,1H),4.54(br dd,J=4.2,14.5Hz,1H),4.39(br d,J=15.0Hz,1H),4.27-4.18(m,1H),3.62(d,J=6.0Hz,2H),3.00(dd,J=5.7,15.5Hz,1H),2.71-2.55(m,2H),2.34-1.92(m,3H),1.66(br s,2H),1.22(d,J=6.8Hz,3H)。
实例132:(3R,9S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-(氟甲基)-3-甲基-3,
4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体59进行制备。MS(ESI):针对C21H22F3N5O2的计算值是433.2;m/z实测值434.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.8,4.5,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.52(s,1H),5.01(quin,J=6.4Hz,1H),4.83(br d,J=15.2Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.33(br d,J=15.0Hz,1H),4.27-4.15(m,1H),3.64(d,J=6.0Hz,2H),3.01(dd,J=5.8,15.6Hz,1H),2.69-2.55(m,2H),2.30-1.97(m,3H),1.76-1.64(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)。
实例133:(S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体62进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H19BrF3N5O2的计算值是473.0/475.0;m/z实测值474.0/476.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.17(t,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),6.94(d,J=3.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.53(dd,J=4.0,14.4Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),3.91-3.74(m,2H),3.62(d,J=6.0Hz,2H),2.86(t,J=5.7Hz,2H),2.67-2.52(m,1H),2.35-1.92(m,3H),1.69-1.63(m,1H)。
实例134:(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体62进行制备。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.2;m/z实测值420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.68(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.53(s,1H),4.63(s,2H),4.51(d,J=4.4Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.62(d,J=5.7Hz,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.67-2.52(m,1H),2.27(s,1H),2.20-2.11(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.71-1.59(m,2H)。
实例135:(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3,4,8,9,
10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体61进行制备,但是在步骤B中使用苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H19BrF3N5O2的计算值是473.0/475.0;m/z实测值474.0/476.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.96(d,J=3.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.61-4.49(m,1H),4.29-4.16(m,1H),3.92-3.75(m,2H),3.64(d,J=6.0Hz,2H),2.87(t,J=5.8Hz,2H),2.69-2.54(m,1H),2.38-2.14(m,2H),2.13-1.94(m,1H),1.72-1.65(m,1H)。
实例136:(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-9-(羟基甲基)-3,4,8,9,10,
11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式从中间体61进行制备。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.2;m/z实测值420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.9,4.5,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.48(s,1H),4.63(br s,2H),4.53(dd,J=4.5,14.7Hz,1H),4.30-4.14(m,1H),3.81(t,J=6.0Hz,2H),3.62(d,J=4.6Hz,2H),2.84(t,J=5.7Hz,2H),2.69-2.52(m,1H),2.27(s,1H),2.20-1.92(m,2H),1.74-1.56(m,2H),1.48(s,1H),1.50-1.41(m,1H),1.49-1.39(m,1H)。
实例137:(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
向(R*)-苄基11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体63,300mg,794.95μmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(70mg,10%纯度)和Boc2O(346.99mg,1.59mmol,365.26μL)。将混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌16h。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的(R*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(300mg,粗制)。
向(R*)-叔丁基11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(300mg,粗制)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.54g,13.51mmol,1mL),并在20℃下搅拌2h。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的(R*)-11,11-二氟-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-9-醇(360mg,粗制,TFA)。
步骤C.(R*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-六
氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
向(R*)-11,11-二氟-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-9-醇(120mg)在DCM(2mL)中的溶液中添加苯基N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)氨基甲酸酯(82.44mg,265μmol)和TEA(134.08mg,1.33mmol,184.42μL)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物通过甲酸调节至pH约6,过滤并在减压下浓缩。将残余物通过RP HPLC(条件A)进行纯化以得到呈白色固体的标题化合物(73.3mg,157.67μmol,59.50%产率,99%纯度)。MS(ESI):针对C17H17BrF3N5O2的计算值是459.0;m/z实测值460.0,462.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.21-8.13(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.94(br d,J=3.5Hz,1H),4.68(s,2H),4.53(dd,J=6.1,14.7Hz,1H),4.36-4.13(m,2H),3.88-3.76(m,2H),2.91-2.69(m,3H),2.42-2.22(m,2H),2.04-1.89(m,1H)。
将标题化合物从(R*)-11,11-二氟-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-9-醇以类似于实例137的方式进行制备,但是使用苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯替代苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H18F3N5O2的计算值是405.1;m/z实测值406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.74(m,1H),7.62(m,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.64(s,2H),4.36-4.13(m,2H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),2.90-2.72(m,3H),2.45-2.25(m,2H),2.06-1.83(m,2H)。
实例139:(R*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物从(R*)-11,11-二氟-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-9-醇以类似于实例137的方式进行制备,但是使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18F5N5O2的计算值是431.1;m/z实测值432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.24(m,2H),7.02(d,J=3.8Hz,1H),6.91-6.58(m,1H),4.69(s,2H),4.54(dd,J=6.8,14.2Hz,1H),4.39-4.11(m,2H),3.91-3.75(m,2H),2.91-2.69(m,3H),2.44-2.19(m,2H),2.05-1.82(m,2H)。
实例140:(S*)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,9,10,11-
六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例137的方式从中间体64进行制备。MS(ESI):针对C17H17BrF3N5O2的计算值是459.0;m/z实测值460.0,462.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.16(t,J=5.6Hz,1H),8.06(d,J=5.6Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),4.66(s,2H),4.52(dd,J=6.2,14.7Hz,1H),4.34-4.23(m,1H),4.17(dd,J=10.3,14.3Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),2.90-2.67(m,3H),2.41-2.21(m,2H),1.98-1.90(m,1H)。
将标题化合物以类似于实例137的方式从中间体64进行制备,取代苯基(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸酯替代苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C19H18F3N5O2的计算值是405.1;m/z实测值406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.9,4.5,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.51(s,1H),4.63(s,2H),4.53(dd,J=6.1,14.6Hz,1H),4.30(br d,J=4.3Hz,1H),4.18(dd,J=10.7,13.9Hz,1H),3.81(t,J=5.9Hz,2H),2.89-2.70(m,3H),2.42-2.23(m,2H),2.03-1.85(m,2H)。
实例142:(S*)-N-(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)-11,11-二氟-9-羟基-3,4,8,
9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2(7H)-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例137的方式从中间体64进行制备,但是使用苯基(2-(二氟甲基)-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯替代苯基(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯。MS(ESI):针对C18H18F5N5O2的计算值是431.1;m/z实测值432.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.28(m,2H),7.10-6.99(m,1H),6.91-6.59(m,1H),4.69(s,2H),4.53(dd,J=6.2,14.7Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),4.19(dd,J=10.5,14.4Hz,1H),3.91-3.77(m,2H),2.87(t,J=5.8Hz,2H),2.83-2.69(m,1H),2.45-2.23(m,2H),2.04-1.91(m,1H)。
实例143:(3R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-11,11-二氟-10-羟基-3-甲基-1,3,4,7,8,
9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂
-2-甲酰胺。
将标题化合物以类似于实例1的方式进行制备,但是在步骤A中使用叔丁基(3R)-11,11-二氟-10-羟基-3-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2-甲酸酯(中间体65)替代叔丁基11,11-二氟-8-亚甲基-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]氮杂-2(7H)-甲酸酯(中间体1)。MS(ESI):针对C20H20F3N5O2的计算值是419.4;m/z实测值420.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.75-7.58(m,2H),7.13(t,J=8.8Hz,1H),6.94(br s,1H),5.04-4.99(m,1H),4.81-4.73(m,1H),4.59-4.48(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.23-2.09(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
4.具有式(I)的化合物的抗HBV活性
程序
使用HepG2.117细胞系来测定抗HBV活性,该细胞系是一种稳定的、诱导HBV产生的细胞系,其在强力霉素缺乏(四环素关闭(Tet-off)系统)下复制HBV。HepG2细胞系可从获得,编号HB-8065。HepG2细胞系的转染可以是如Sun和Nassal在2006,Journalof Hepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636-645“Stable HepG2-and Huh7-based humanhepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectioushepatitis B virus[稳定的基于HepG2-和Huh7的人肝癌细胞系用于有效调节传染性乙型肝炎病毒的表达]”中所描述的。
对于抗病毒测定,HBV复制被诱导,随后用一系列稀释的化合物在96孔板中进行处理。处理3天之后,通过使用实时PCR和HBV特异引物集和探针进行胞内HBV DNA的定量来确定抗病毒活性。
这些化合物的细胞毒性是使用HepG2或HepG2.117细胞进行测试的,将这些细胞在化合物存在下孵育3天。使用珀金埃尔默公司(PERKIN ELMER)的ATPlite发光测定系统(Luminescence Assay System)”评估细胞的活力。
结果:
表4:
诱导或不诱导HBc斑点。将HepG2.117细胞在DMSO或测试化合物的存在下、在多西环素缺乏下培养。在甲醛固定和Triton-X-100透化后,用抗HBc一抗免疫标记乙型肝炎病毒核心蛋白(HBc)。将ALEXA 488缀合的二抗用于荧光检测原发性HBV核心信号。将CELLMASKDeep Red和HOECHST 33258分别用于细胞质和细胞核的检测,这允许细胞区室的分割。
将允许检测不同形态表型的图像分析软件用于确定细胞质或细胞核中HBV核心的水平(高含量成像测定)。
具有式(II)的化合物的HBV复制抑制测定
在感染或转染了HBV的细胞或具有稳定整合的HBV的细胞(例如HepG2.2.15细胞)中确定了所披露的化合物对HBV复制的抑制作用(Sells等人1987)。在此实例中,HepG2.2.15细胞被维持在含有10%胎牛血清(FBS)、遗传霉素、L-谷氨酰胺、青霉素和链霉素的细胞培养基中。将HepG2.2.15细胞以40,000个细胞/孔的密度接种于96孔板中,并在棋盘格(checker box)格式中用最终DMSO浓度为0.5%的系列稀释的化合物单独处理或通过添加药物组合进行处理。将细胞与化合物孵育3天,然后去除培养基,并将含有化合物的新鲜培养基加入细胞中,并再孵育3天。第6天,去除上清液,并在37℃用DNA酶处理60分钟,随后在75℃酶失活15分钟。通过在含有2.5μg蛋白酶K的裂解缓冲液(Affymetrix QS0010)中在50℃孵育40分钟将衣壳化的HBV DNA从病毒体中释放出来并共价连接至HBV聚合酶。根据制造商((美国昂飞公司)Affymetrix)推荐,通过添加0.2M NaOH使HBV-DNA变性,并使用分支DNA(BDNA)QuantiGene测定试剂盒进行检测。还使用基于衣壳化HBV DNA(用快速提取溶液(Epicentre生物技术公司)提取)的扩增和使用可以与HBV DNA杂交的HBV特异性PCR探针和用于定量的荧光标记探针的HBV DNA的扩增进行qPCR定量HBV DNA的水平。此外,根据制造商的方案(普洛麦格公司(Promega)),使用CellTitre-Glo试剂确定单独或与测试化合物组合孵育的HepG2.2.15细胞的细胞活力。从所有其他样品中减去仅含有培养基的孔的平均背景信号,并使用方程E1将0.5%DMSO处理的HepG2.2.15细胞的信号归一化,计算每种化合物浓度下的抑制百分比。
E1:%抑制=(DMSOave-Xi)/DMSOave x 100%
其中,DMSOave是从用DMSO对照(0%抑制对照)处理的孔计算的平均信号,Xi是从单独的孔测量的信号。利用Graphpad Prism软件(圣地亚哥,加利福尼亚州)和方程E2,通过非线性拟合确定EC50值,即达到50%抑制效果的有效浓度。
E2:Y=Ymin+(Ymax-Ymin)/(1+10(LogEC50-X)x希尔斜率)
其中Y表示抑制百分比值,并且X表示化合物浓度的对数。
如上所述,在HBV复制测定(BDNA测定)中对选择的披露的化合物进行测定,并且这些活性化合物的代表性组示于表5中。表5显示了一组选择的化合物通过BDNA测定获得的EC50值。
表5.BDNA测定中的活性(EC50)
NT意指未测试。
所披露的主题在范围上不受本文所述的特定实施例和实例的限制。确实,根据以上说明书,除了所描述的内容以外,本披露的不同修改方案对于本领域的普通技术人员而言都将变得很清楚。此类修饰旨在落入所附权利要求书的范围内。
出于所有目的,本文引用的全部参考文献(例如,出版物或专利或专利申请)通过引用以其全文并入本文,达到如同每个单独的参考文献(例如,出版物或专利或专利申请)具体地或单独地指明出于所有目的通过援引以其全文并入的相同程度。其他实施例在以下权利要求的范围内。
Claims (26)
1.具有式(I)的化合物,
或其立体异构体或互变异构体,
其中
R1是被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基:Cl、F、CF3、CF2H、CN和CH3;
R2选自由以下组成的组:H和C1-4烷基;
n是整数0或1;
W是CR3R4或C=CH2;
R3和R4各自独立地选自由以下组成的组:H、OH、C2-5炔基、和C1-4烷基,其中C1-4烷基被一个或多个各自独立地选自由以下组成的组的取代基取代:OH、NHCO2CH3和NHC(=O)R5;
R5选自由以下组成的组:C1-4烷基和CF3;
X选自由以下组成的组:CH2和NR6;
R6选自由以下组成的组:H、CH3、甲氧基苄基、C(=O)NH2和SO2Me;
Y是CHR7;
R7选自由以下组成的组:H、OH、和OR8;并且
R8是被CN取代的苯基,
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物,其中n是1。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其中R2是氢或甲基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中W是CR3R4。
5.如权利要求4所述的化合物,其中R3和R4独立地选自由以下组成的组:H、OH、C2-5炔基、和被OH取代的C1-4烷基。
6.如权利要求5所述的化合物,其中R3和R4的至少一个是氢。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中X是CH2。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中R6选自由以下组成的组:H、CH3、和SO2Me。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中R7是H。
10.一种药物组合物,其包含如权利要求1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐,并且进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
11.一种用于制备如权利要求10所述的药物组合物的方法,该方法包括将有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐,或如权利要求11所述的药物组合物,用作药物。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐,或如权利要求11所述的药物组合物,用于预防或治疗有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐,或如权利要求11所述的药物组合物,用于在预防或治疗慢性乙型肝炎中使用。
15.一种治疗有需要的个体的HBV感染或HBV诱发的疾病的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物或如权利要求10所述的药物组合物。
16.一种包含第一化合物和第二化合物的产品,该第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用,其中所述第一化合物不同于所述第二化合物,其中所述第一化合物是如权利要求1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或如权利要求10所述的药物组合物,并且其中所述第二化合物是另一种HBV抑制剂。
17.如权利要求16所述的产品,其中所述第二化合物是选自由以下组成的组的另一种HBV抑制剂:选自HBV复方药物的治疗剂、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、类法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺肽α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他HBV药物。
18.一种用于制备如权利要求1-9中任一项所述的具有式(I)的化合物的方法,该方法包括至少以下步骤:
以及
其中:
G1是被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基:Cl、F、CF3、CF2H、CN和CH3;
G2是H或C1-4烷基;
n是整数0或1;
J是CG3G4;
G3和G4独立地选自由以下组成的组:H、OH、C2-5炔基、和C1-4烷基,其中C1-4烷基被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代:OH、NHCO2CH3和NHC(=O)G5;
G5选自由以下组成的组:C1-4烷基和CF3;
K选自由以下组成的组:CH2和NG6;
G6是对-甲氧基苄基;并且
L是CH2或CH(OH)。
21.如权利要求19或20所述的化合物,其中R4a是H或CH3。
23.如权利要求19所述的化合物,其中该具有式II的化合物是具有式IIA的化合物:
其中
R1a是H、或OH;
R1b选自由以下组成的组:F、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CN、CH2NH(C=O)CH3、CH2NH(C=O)OCH3、CH2OC1-4卤代烷基、CH2NH(C=O)CF3、OC1-4卤代烷基,或者R1a和R1b一起形成=CH2;
R2a选自由以下组成的组:Br、CN、和C1-4卤代烷基;
R3a是H、或F;
R4a是H或CH3;并且
Xa选自由以下组成的组:CH、CF、和N;
以及具有式(IIA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。
25.一种药物组合物,其包含如权利要求19-24中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐,并且进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
26.一种治疗有需要的个体的HBV感染或HBV诱发的疾病的方法,该方法包括向该个体施用治疗有效量的如权利要求19-24中任一项所述的化合物或如权利要求25所述的药物组合物。
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