JP2019519591A - オキサジアゼピノン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療におけるその使用 - Google Patents

オキサジアゼピノン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本明細書では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染の治療に有用な式（ＩＡ）及び（ＩＩＩ）の化合物、その医薬組成物、及び対象においてＨＢＶ感染を阻害、抑制、又は予防する方法が提供される。【化１】

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年６月２９日出願の米国特許仮出願第６２／３５６，４８７号、及び２０１７年５月２６日出願の同第６２／５１１，５６５号の利益を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。
予防的なＨＢＶワクチンが存在するものの、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことから、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療により治癒することなく、２種類の薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼ阻害剤）のみに限定される；薬剤耐性、低い有効性、忍容性の問題によりその影響は限定される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤によりウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止することにある。
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスのライフサイクルの間に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過の間にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、並びにビリオンの形態形成及び排出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果たす。カプシド構造は、また、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境合図に応答する。一貫して、カプシドのアセンブリ及び分解の適切なタイミング、適切なカプシドの安定性及びコアタンパク質の機能が、ウイルスの感染性に決定的であることが見出されている。
当該技術分野では、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解、又は予防することができる治療剤が必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することにより、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされる。
本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する対象のＨＢＶ感染を治療するうえで有用な化合物である。したがって、ある態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉａ：
［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから選択され、
又は、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、式Ｉａの化合物は、式ＩＩ：
の構造を有する、又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ：
［式中、
は一重結合又は二重結合であり、
Ｘは、Ｎ−Ｒｃであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから選択され、
又は、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩのうち少なくとも１つの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの開示される化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物である。別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の治療を必要とする個体におけるその方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減させる必要のある個体におけるその方法である。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法のうち任意のものは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含んでよい。
化合物２１５とも称される、中間体１８のヨード安息香酸アナログのＸ線結晶構造を示す。
本明細書で提供されるのは、対象におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用な化合物、例えば、式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。
いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶ集合と、ＨＢＶの複製や感染粒子の発生に必要なその他ＨＢＶコアタンパク質の機能を調節又は破壊すると考えられている。追加的又は代替的に、化合物はＨＢＶのカプシドアセンブリを破壊し、感染性や複製能が大きく低下した欠陥ウイルス粒子の産生を誘発できる。換言すれば、本明細書に提供される化合物は、通常のウイルスカプシドアセンブリ若しくは分解の調節（例えば、促進、遅延、阻害、破壊、若しくは低下）、カプシドの結合、並びに／又は、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝変化による、カプシドアセンブリ調節因子として作用できる。カプシドタンパク質が成熟しているとき、又は、ウイルスの感染性がある間にこの調節が起こり得る。開示される化合物は、感染細胞のＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性、又は、ＨＢＶ ＲＮＡ粒子の発生若しくは放出を調節する方法において使用できる。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は単独療法に適しており、天然又は自然のＨＢＶ株に対して、及び現在知られている薬剤に耐性を有するＨＢＶ株に対して、効果的である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、併用療法に適している。
定義
以下に記載されているのは、本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きな群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を一般的に有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。
本明細書で使用するところの冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１乃至複数（すなわち少なくとも１つ）の冠詞の文法上の目的語を指す。例として「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１つの要素又は複数の要素を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」なる用語、並びに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、及び「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）といった他の形の使用は限定的なものではない。
本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者には理解されるものであり、この用語が用いられる文脈によってある程度異なる。量、時間的な持続時間などの測定可能な値を指す際に本明細書において使用する場合、用語「約」は、特定値から±２０％又は±１０％（±５％、±１％、及び±０．１％を含む）の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示された方法を実施するのに適切であるようにする。
本明細書において使用する用語「カプシドアセンブリ調節因子」は、（例、成熟の間での）正常なカプシドアセンブリ又は（例、感染の間での）正常なカプシド分解を破壊又は促進又は阻害又は妨害又は遅延又は低減又は修飾する、あるいはカプシドの安定性を乱し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシドアセンブリ調節因子は、カプシドのアセンブリ又は分解を促進させ、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシドアセンブリ調節因子は、主要カプシドアセンブリタンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例、活性部位で結合し、アロステリック部位で結合し、折り畳みなどを修飾又は妨害する）、それによりカプシドのアセンブリ又は分解を破壊する。更に別の実施形態では、カプシドアセンブリ調節因子は、ＣＡの構造又は機能（例、アセンブリ、分解、基質への結合、適したコンフォメーションへの折り畳みなどのＣＡの能力）において撹乱を起こし、ウイルスの感染性を減弱させ、つまりウイルスに致死的である。
本明細書において使用する用語「治療」又は「治療する」は、治療剤、すなわち、（単独で又は別の医薬品との併用での）開示される化合物の適用又は投与、あるいは、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染症の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性がある患者から単離された組織又は細胞株への治療薬の（例、診断又は生体外適用のための）適用又は投与として定義し、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒する、治す、緩和する、軽減させる、変化させる、矯正する、寛解させる、改善させる、又は影響を及ぼすことを目的とする。かかる処置は、医薬ゲノミクスの分野より得られる知識に基づいて具体的に調整又は変更されてもよい。
本明細書で使用するところの「予防する」又は「予防」なる用語は、疾患若しくは病気の発症が生じていない場合には疾患若しくは病気の発症がまったくないことを、又は既に疾患若しくは病気の発症があった場合には更なる疾患若しくは病気の発症がないことを意味する。疾患又は病気に伴う症状の一部又は全てを予防する個人の能力も考慮される。
本明細書で使用するとき、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及び愛玩動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「有効量」、「医薬有効量」、及び「治療有効量」は、無毒性であるが所望の生物学的結果をもたらすうえで充分な薬剤の量のことを指す。そのような結果は、病気の徴候、症状、又は原因の低減若しくは緩和、又は生物学的な系の他のあらゆる望ましい変化であってよい。いずれの個別のケースにおける適当な治療量も、当業者によって通常の実験を用いて決定することができる。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す（すなわち、かかる材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又は、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な反応をすることなく、個体に投与することができる）。
本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、存在する酸又は塩基部分をその塩形態に変換することにより親化合物が修飾される、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩類の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；及びこれらに類するものが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の、従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を有する親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、当該文献をそれぞれ、その全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、これらに限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、搬送又は輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン、タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に添加することもできる。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩も更に含むことができる。本発明の実践において使用される医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は当該技術分野において既知であり、例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ０〜Ｃ６−アルキルは、存在しないか、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６−アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用する用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。二重結合は、別の基への付着点でありうる、又はない場合もある。アルケニル基（例、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル）としては、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ−１−エン−２−イル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
本明細書において使用する用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１つ以上が上で定義するとおりハロで置換されているアルキルラジカルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基を包含する。用語「ハロアルキル」としては、これに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
本明細書で使用するところの「シクロアルキル」なる用語は、環を構成する原子のそれぞれ（すなわち骨格原子）が炭素原子である単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和又は部分飽和している。別の実施形態では、シクロアルキル基は芳香族環と融合している。シクロアルキル基としては、３〜１０の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、３〜７個の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、及び３〜６個の環原子を有する基（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）が挙げられる。単環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチン及びノルボルナンが挙げられる。用語、シクロアルキルとして不飽和非芳香族環状基が挙げられ、少なくとも１つの炭素炭素二重結合、又は１つの炭素炭素三重結合を含む。
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ、及びＮよりそれぞれ選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含むヘテロ脂環式基を指す。一実施形態では、各ヘテロシクリル基は、かかる基の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まないとの条件で、その環系中に３〜１０個の原子を有する。複素環置換基は、炭素原子の数により代替的に定義してもよく、例えば、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリルは、ヘテロ原子の数を含まずに複素環基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクリルは、追加の１〜４のヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロシクリル基は３個未満のヘテロ原子を有する。より好ましくは、ヘテロシクリル基は１〜２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と融合している。一実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてよく、窒素原子は場合により四級化されてよい。ヘテロ環系は、特に断らない限り、安定した構造を与えるいずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。
３員ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるものではないが、アジリジンが挙げられる。４員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、アゼチジン及びβラクタムが挙げられる。５員ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピロリジン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンジオンが挙げられる。６員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンが挙げられる。
ヘテロシクリル基のその他非限定例としては、単環式基、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
本明細書において使用する用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環を伴い、芳香族性を有する、すなわち（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環又は複素環を指す。
本明細書において使用する用語「アリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせで用いるが、特に明記しない限り、１つ以上の環（典型的には１、２、又は３環）を含む炭素環芳香族系を意味し、ペンダント様式で一緒に付着させてもよく（ビフェニルなど）、又は融合させてもよい（ナフタレンなど）。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ６−アリール）及びビフェニル（例えば、Ｃ１２−アリール）である。一部の実施形態では、アリール基は６〜１６の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は６〜１２の炭素原子を有する（例、Ｃ６〜Ｃ１２アリール）。一部の実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する（例、Ｃ６アリール）。
本明細書で使用するところの「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」なる用語は、芳香族特性を有するヘテロ環のことを指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数により定義してもよく、例えば、Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリールは、ヘテロ原子の数を含まずにヘテロアリール基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリールは追加の１〜４個のヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロアリール基は３個未満のヘテロ原子を有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は１〜２個のヘテロ原子を有する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和した１個以上の環を含むことができる。ヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２−及び４−ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２−ピロリルを含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３−及び５−ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式複素環及びヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（例、３、４、５、６、及び７インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例、１及び５イソキノリルを含む）、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例、２及び５キノキサリニルを含む）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８ナフチリジニル、１，４ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５ナフチリジニル、ベンゾフリル（例、３、４、５、６、及び７ベンゾフリルを含む）、２，３ジヒドロベンゾフリル、１，２ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例、３、４、５、６、及び７ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例、２ベンゾチアゾリル及び５ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（例、２ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが挙げられる。
本明細書において使用するとき、用語「置換された」は、原子又は原子群が、別の基に付着した置換基として水素を置換していることを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「〜から選択される」（例えば、「Ｒ４は、Ａ、Ｂ及びＣから選択される」）は、用語「〜からなる群から選択される」（例えば、「Ｒ４は、Ａ、Ｂ及びＣからなる群から選択される」）と同等であると理解される。
化合物
本明細書で提供されるのは、式Ｉａ：
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であってよい。実施形態では、ＡはＮである。実施形態では、ＡはＣ（Ｈ）である。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであってよい。実施形態では、Ｒ１はＨである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ２置換基があってよく、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
各Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択されてよい。ある実施形態では、ｍは０であり、Ｒ２置換はない。ある実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２置換は１つある。ある実施形態では、ｍは２であり、Ｒ２置換は２つある。ある実施形態では、ｍは３であり、Ｒ２置換は３つある。ある実施形態では、ｍは４であり、Ｒ２置換は４つある。実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ３置換基があってよく、ｎは、０、１、２、３、又は４である。ある実施形態では、ｎは０であり、Ｒ３置換はない。ある実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３置換は１つある。ある実施形態では、ｎは２であり、Ｒ３置換は２つある。ある実施形態では、ｎは３であり、Ｒ３置換は３つある。ある実施形態では、ｎは４であり、Ｒ３置換は４つある。
ある実施形態では、Ｒ２は、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであってよい。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であってよく、このときＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであってよく、このときＣ１〜Ｃ３−アルキルは、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている。ある実施形態では、ｍは１又は２である。
各Ｒ３は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は−ＯＨである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３はハロである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、かかるフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。別の特定の実施形態では、Ｒ４はピリジルであり、このときピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから選択される。
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択されてよく、
又は、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換される。一実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択される。更なる実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから独立して選択される。
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。
Ｒｂは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択されてよい。
ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。
ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。
ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ：
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであってよい。実施形態では、Ｒ１はＨである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ２置換基があってよく、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
各Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択されてよい。ある実施形態では、ｍは０であり、Ｒ２置換はない。ある実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２置換は１つある。ある実施形態では、ｍは２であり、Ｒ２置換は２つある。ある実施形態では、ｍは３であり、Ｒ２置換は３つある。ある実施形態では、ｍは４であり、Ｒ２置換は４つある。実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ３置換基があってよく、ｎは、０、１、２、３、又は４である。ある実施形態では、ｎは０であり、Ｒ３置換はない。ある実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３置換は１つある。ある実施形態では、ｎは２であり、Ｒ３置換は２つある。ある実施形態では、ｎは３であり、Ｒ３置換は３つある。ある実施形態では、ｎは４であり、Ｒ３置換は４つある。
ある実施形態では、Ｒ２は、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであってよい。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であってよく、このときＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであってよく、このときＣ１〜Ｃ３−アルキルは、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている。ある実施形態では、ｍは１又は２である。
各Ｒ３は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は−ＯＨである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３はハロである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、かかるフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。別の特定の実施形態では、Ｒ４はピリジルであり、このときピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから選択される。
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択される。
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。
Ｒｂは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択されてよい。
ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。
ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。
ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ：
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
は、一重結合又は二重結合であってよい。実施形態では、
は一重結合である。実施形態では、
は二重結合である。
Ｘは、Ｎ−Ｒｃである。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであってよい。実施形態では、Ｒ１はＨである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルである。実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ２置換基があってよく、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
各Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択されてよい。ある実施形態では、ｍは０であり、Ｒ２置換はない。ある実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２置換は１つある。ある実施形態では、ｍは２であり、Ｒ２置換は２つある。ある実施形態では、ｍは３であり、Ｒ２置換は３つある。ある実施形態では、ｍは４であり、Ｒ２置換は４つある。実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ３置換基があってよく、ｎは、０、１、２、３、又は４である。ある実施形態では、ｎは０であり、Ｒ３置換はない。ある実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３置換は１つある。ある実施形態では、ｎは２であり、Ｒ３置換は２つある。ある実施形態では、ｎは３であり、Ｒ３置換は３つある。ある実施形態では、ｎは４であり、Ｒ３置換は４つある。
各Ｒ３は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は−ＯＨである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３はハロである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨである。
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニル又はピリジルであり、かかるフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。別の特定の実施形態では、Ｒ４はピリジルであり、このときピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから選択される。
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ７は、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択される。
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択されてよい。
Ｒａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。
Ｒｂは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択されてよい。
Ｒｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであってよい。
ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。
ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。
ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。
式ＩＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、このときＲ４は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換される。
式ＩＩＩの化合物の更に別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ４は、
であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
ｍは、０、１、又は２であり、かつ、
ｎは、０又は１である。
式Ｉａの化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルケニルである。
式Ｉａの化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、又は−ＣＤ３である。
式Ｉａの化合物の実施形態では、ｍは１又は２であり、
各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。
式Ｉの化合物の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルケニルである。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、又は−ＣＤ３である。
式Ｉの化合物の実施形態では、ｍは１又は２であり、
各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。
ある実施形態では、式Ｉａの化合物は、式ＩＩ：
の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩である。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２である。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）からなる群から選択される。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、このときＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであり、このときＣ１〜Ｃ３−アルキルは、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている。ある実施形態では、ｍは１又は２である。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の更なる実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＣＨ３である。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３は次の位置にある。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ６−アリール、又は（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、このとき、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｐは、０又は１である。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の更なる実施形態では、Ｒ３は、独立して、−ＣＨ３である。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、Ｃ６−アリール、又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、このうち任意のものが、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、このうち任意のものが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、次のものからなる群から選択される。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、次のものからなる群から選択される。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ６−アリール、又は（ＣＲａＲｂ）ｐ〜Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、このとき、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
ｐは、０又は１である。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、Ｃ６−アリール、又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、このうち任意のものが、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、このうち任意のものが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ４は、次のものからなる群から選択される。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は次のものである。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ３である。
式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ又は−ＣＨ３である。
式Ｉａの化合物の別の実施形態では、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは、０又は１である。式Ｉａの化合物の別の実施形態では、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）から独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。
式Ｉａの化合物の更なる実施形態では、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
Ｒ３は、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。
特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ４は３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
別の特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、ｍは１である。
更に別の特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、ｍは１である。
本明細書で提供されるのは、次の実施形態による化合物である。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されており、Ｒ５はＨであり、ｍは１であり、ｎは０である。
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されており、Ｒ５はＨであり、ｍは２であり、ｎは０である。
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２であり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、このときアルキルはハロで置換されており、Ｒ６はＨ又はＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４は、ハロ及び−ＣＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つの基で置換されているフェニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｍは１であり、ｎは１である。
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｆ又はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、Ｆ及び−ＣＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つの基で置換されているフェニルであり、Ｒ５は、Ｈであり、ｍは１であり、ｎは１である。
式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＤ３であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２であり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ４はフェニル、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｍは０であり、ｎは０である。
式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３から選択され、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｍは０であり、ｎは０である。
式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ５はＨであり、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、このとき２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、及びＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル）であり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及びＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）から選択され、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは０である。
式ＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２から選択され、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒｃは存在せず、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は、−Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２から選択され、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ５はＨであり、Ｒｃは存在せず、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ３は（Ｒ）−メチルである。
式Ｉ及びＩＩのある実施形態を以下の表１に示す。
実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、次から選択されるもの、
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
式Ｉ及びＩＩのある実施形態を以下の表２に示す。
実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、次から選択されるもの、
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
式Ｉａ及びＩＩのある実施形態を以下の表３に示す。
実施形態では、式Ｉａ及びＩＩの化合物は、次から選択されるもの、
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
式Ｉａのある実施形態を以下の表４に示す。
実施形態では、式Ｉａの化合物は、次から選択されるもの、
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
式ＩＩＩのある実施形態を以下の表５に示す。
実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、次から選択されるもの、
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
開示される化合物は、１つ以上の立体中心を持ち得るが、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかにおいて独立して存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療的に有用な特性を持つラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又はそれらの組み合わせを含むことを理解すべきである。
光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む、任意の適切な方法で達成される。一実施形態では、１つ以上の異性体の混合物が、本明細書に記載の開示される化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成される。
一実施形態では、開示される化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示する化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、また、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数で置き換えられる同位体標識化合物を含む。本明細書に記載の化合物に含めるのに適した同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、及び３５Ｓが含むが、これらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布試験において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換によって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は用量要件の低減）がもたらされる。
更に別の実施形態において、陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を検証するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製される。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段により標識される。
本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される方法及び材料を用い、また、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１），及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらの全ては当該開示のため参照することにより組み込まれる）に述べられるようにして合成される。本明細書に記載の化合物の一般的な調製方法は、本明細書に提供する式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能である、又は本明細書に記載の手順を使用して調製される化合物から開始する任意の適切な手順を使用して合成される。
方法
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の治療を要する個体におけるその方法である。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の根絶を要する個体におけるその方法である。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の減少を要する個体におけるその方法である。
更に、本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の再発の減少を要する個体におけるその方法である。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減させる必要のある個体におけるその方法である。
特定の態様では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、ＨＢＶ関連粒子の形成又は存在を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、細胞内、組織内、器官内（例えば、肝内）、生命体内など）で阻害又は低減させるのに有効である。ＨＢＶ関連粒子は、ＨＢＶ ＤＮＡ（すなわち、線状及び／又は共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ））及び／又はＨＢＶ ＲＮＡ（すなわち、プレゲノムＲＮＡ及び／又はサブゲノムＲＮＡ）を含み得る。したがって、ＨＢＶ関連粒子として、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「ＨＰＶ関連粒子」は、感染性ＨＢＶビリオン（すなわち、デーン粒子）及び非感染性ＨＢＶサブウイルス粒子（すなわち、ＨＢＶ管状粒子及び／又はＨＢＶ小型球形粒子）の両方を指す。ＨＢＶビリオンは、表面タンパク質を含む外殻、コアタンパク質を含むヌクレオカプシド、少なくとも１つのポリメラーゼタンパク質、及びＨＢＶゲノムを含む。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、ＨＢＶ表面タンパク質を含むが、コアタンパク質、ポリメラーゼ及びＨＢＶゲノムを欠いている。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、合わせて、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）粒子としても知られている。ＨＢＶ小型球形粒子は、中型及び小型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。ＨＢＶ管状粒子も、中型、小型、及び大型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。
ＨＢＶサブウイルス粒子は、非粒子状の分泌性ＨＢｅＡｇを含む場合があり、ＨＢＶの複製活性のマーカーの働きをする。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の生理的悪影響の低減を要する個体におけるその方法である。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の低下、遅延、又は阻害を要する個体におけるその方法である。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染による肝傷害の回復を要する個体におけるその方法である。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法による生理的影響の低減を要する個体におけるその方法である。
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の予防的治療を要する個体におけるその方法である。
一実施形態では、個体は、ＨＢＶ薬物の他の治療クラス（例、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因子、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物など、又はそれらの組み合わせ）に難治性である。別の実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染症を患う個体においてウイルス量を、ＨＢＶ薬物の他の治療クラスが個体においてウイルス量を低減する程度と比較し、より大きな程度又はより速い速度で低減させる。
一実施形態では、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、ＨＢＶ感染の予防的治療を必要とする個体におけるＨＢＶ感染の予防的治療において同様の結果を達成するために要求とされる少なくとも１つの追加の治療剤単独の投与と比較し、より低い用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤の投与を可能にする。
一実施形態では、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与により、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリ調節因子、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較し、個体におけるウイルス量がより大きな程度まで又はより速い速度で低減する。
一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶ感染を患う個体においてウイルス量が低減するため、より低用量又は併用療法の様々なレジメンを使用することが可能になる。
一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ薬物の他のクラスと比較し、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期療法が可能になり、治療レジメンの変更の必要性が最小限に抑えられる。
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与により、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシドアセンブリ調節因子、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりも、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率が低くなる。
一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染から非ＨＢＶ感染へ、つまり、検出可能なＨＢＶウイルス量から検出不可能なＨＢＶウイルス量へのセロコンバージョン率を、既存の治療レジメンよりも上昇させる。本明細書で使用するとき、「セロコンバージョン」は、ＨＢＶ抗体が生じ、検出可能になる間の時間を指す。
一実施形態では、開示される方法により、正常な健康が増強若しくは正常化若しくは回復され、正常な健康状態の完全な回復を誘発し、寿命を回復させ、又は、ウイルス感染の消散を必要とする個体においてウイルス感染を消散させる。
一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶ ＲＮＡ粒子の数が消去又は低減させるため、開示される化合物の治療効果が増強、延長、又は増加される。
一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶが根絶され、それにより長期若しくは生涯にわたる治療の必要性がなくなる、又は治療期間が短縮される、又は他の抗ウイルス剤の投与量の低減が可能になる。
別の実施形態では、開示される方法は、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を更に含み、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。
したがって、一実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法である。
したがって、一実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、治療有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、治療有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、治療有効量の表１の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、治療有効量の表２の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、治療有効量の表３の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、治療有効量の表４の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
別の実施形態では、治療有効量の表５の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を本明細書において提供する。
本明細書において提供する方法のいずれかの実施形態では、当該方法は対象のＨＢＶウイルス量のモニタリングを更に含むことができ、当該方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可となる期間実施される。
併用療法
開示される化合物は、ＨＢＶ感染症の治療に有用な１種以上の追加の化合物と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、開示される化合物、及び／又はＨＢＶ感染症の症状又は効果を治療、予防、若しくは低減することが公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定しないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節因子、ＴＬＲ−アゴニスト、及びＨＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及ぼす、異なる又は未知の機構を伴う他の薬剤が挙げられる。
非限定的な例では、開示される化合物は、次のものを含む群から選択される１つ以上の薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ、又はＰＭＰＡ）を含むがこれらに限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
限定するものではないが、ＢＡＹ４１−４１０９などの文献記載のカプシドアセンブリ調節因子；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ−アゴニストなどの免疫調節因子；及び
限定されるものではないが、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）及び類似の類似体などの異なる又は未知の機構の薬剤。
一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。用語「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型の３つに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げてよい。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンアルファｎ１、インターフェロン−ベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及びインターフェロンラムダ３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ２ｂが挙げられる。
したがって、一実施形態では、式Ｉａ、式Ｉ、又は式ＩＩの化合物は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択されるインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はインターフェロンアルファｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ２ａ又はインターフェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアルファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。
別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。
更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤を含む、異なる又は未知の機構の薬剤であり得る。
別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。
一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、自然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節因子は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例、とりわけＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＩＦＮアルファ、ベータ、及びガンマ並びにＴＮＦアルファ）に影響を及ぼし得る。
更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えばＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ、又はＳＨＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機構の任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程を更に含む。
別の態様では、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて個体に投与すること；及び、個体に治療有効量のＨＢＶワクチンを更に投与することにより、ＨＢＶウイルス量を低下させることを含む、必要のある個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうち少なくとも１つであり得る。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはＲＮＡ干渉剤と組み合わせて個体に投与すること、及び、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与することによる、ＨＢＶウイルス量を低下させることを含む、ＨＢＶ感染の治療を要する個体におけるその方法である。アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害するため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有する。
別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時投与される。
本明細書に記載される任意の併用療法では、相乗効果を、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３）、Ｌｏｅｗｅの相加性式（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６）及びｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）などの適切な方法を使用して、計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方程式と関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指標曲線である。
本明細書において提供する併用療法を施行する方法のいずれかの実施形態では、この方法は、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。
投与／投与量／製剤
別の態様では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性のないように、特定の患者、組成、及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効である量の活性成分を得るように変動し得る。
特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、化合物と併用される他の薬物、化合物、又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態、及び以前の病歴、並びに医学分野で周知の同様の要因などの種々の因子に依存する。
当該技術分野における通常の技術を有する医師、例えば、医師又は獣医師は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために要求されるレベルより低いレベルで開示される化合物を投与するため医薬組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
特定の実施形態では、投与の容易及び投与量の均一性のために、化合物を投薬単位形態で処方することが特に有利である。本明細書で使用する投与単位形態とは、治療される患者のための単位投与量として適した物理的に異なる単位を指し、各単位には、要求される医薬賦形剤と関連して所望の治療効果を生じるように計算された開示される化合物の所定量が含まれる。本発明の投薬単位形態は、（ａ）開示される化合物の独特の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためのかかる開示される化合物の配合／製剤化の技術に固有の制限により定められ、直接的に依存している。
一実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む。
一部の実施形態では、開示される化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物中で使用される開示される化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満であり得る。同様に、一部の実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のための別の薬剤）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、並びにその任意の及び全ての全体的又は部分的な増分を含む。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の開示される化合物を、単独で、又は第２の医薬品と組み合わせて保持する容器；及び、患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治療、予防、又は低減するための化合物の使用説明書を含む包装された医薬組成物を目的とする。
本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、又は局所が挙げられる。本発明での使用のための化合物は、任意の適切な経路、経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜（例、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例、経膣及び膣周囲）、鼻（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与などによる投与のために製剤化され得る。
適した組成物及び剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト、軟膏、ローション、ディスク、坐剤、鼻又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用のための組成物及び製剤などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であり得る製剤及び組成物は、本明細書に記載の特定の製剤及び組成物に限定されないことを理解すべきである。
経口適用のために特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、又はカプセル、カプレット及びゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当該分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の医薬的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。そのような賦形剤としては、例えば、乳糖などの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又はそれらは、エレガンス若しくは活性成分の放出を遅延させるための公知の技術によりコーティングされてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
非経口投与のため、開示される化合物を、注射又は注入、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下注射又は注入、あるいはボーラス用量での投与又は連続注入のために製剤化してもよい。懸濁剤、安定剤又は分散剤などの他の処方剤を任意に含む、油性又は水性賦形剤中の懸濁剤、溶液、又はエマルジョンを使用してもよい。
当業者は、常用の実験だけを使用し、本明細書に記載の特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識する、又は確認することがきできるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象となると見なされた。例えば、当技術分野において認知された代替法を用いて、日常的な実験だけを使用し、反応条件（反応時間、反応サイズ／容積、及び実験試薬、例えば溶媒、触媒など、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤などを含むが、これらに限定されない）における改変が本出願の範囲内であることを理解すべきである。
本明細書において値及び範囲が提供される場合、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されることが意図されることを理解されたい。更に、これらの範囲内にある全ての値並びに値の範囲の上限又は下限も本願により包含される。
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示する。しかしながら、これらの実施例は、いかなる意味においても本明細書に記載される本発明の教示又は開示の限定となるものではない。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を行って又は行わずに、最終的に望ましい置換基を反応スキームを通して担持させて所望の生成物が生成されるように、出発物質材料を好適に選択してもよいことを当業者は理解するであろう。代替的に、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、かつ適宜、所望される置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉａ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
スキーム１によって、市販の又は合成により入手可能な式（Ｘａ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエートなどのアルキル化剤でアルキル化すると、式（ＸＩａ）の化合物（式中、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルであり、これはＣＯ２Ｍｅで任意に置換される）がもたらされる。式（Ｘｂ）の化合物（式中、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、当業者に既知の条件下、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、重水素化ヨウ化メチル、臭化アリルなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＩｂ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＩＩａ）及び（ＸＩＩｂ）の化合物がもたらされる。例えば、ＢＯＣ保護基を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸によって除去する。
スキーム２によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を、式（ＸＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）と、アミド結合形成条件下で結合させると、式（ＸＩＶ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＩＩ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、臭化オキセタン、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒と共に、ＤＭＦなどの溶媒中で、約６０〜８０℃の温度にて５〜６時間反応すると、式（ＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、１−メチル−ジブロモエタン、炭酸カリウムなどの塩基、ＤＭＦなどの溶媒と共に、約２０℃の温度で反応すると、式（ＸＶｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、エチル２−ブロモプロパノエート、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒と共に、ＤＭＦなどの溶媒中で、約４０〜６０℃の温度にて１４〜１８時間反応すると、式（ＸＶｃ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、１−メチル−ジブロモエタン、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒、ＤＭＦなどの溶媒と共に、約２０℃の温度で反応すると、式（ＸＶｄ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を、式（ＸＩＩａ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、ＲｂはＣ１〜６アルキルであり、このときＣＯ２Ｍｅ任意に置換される）と、アミド結合形成条件下で結合させると、式（ＸＩＶａ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＩａＩ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＩＶａ）の化合物を得る。
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、ＲｂはＣ１〜６アルキルであり、このときＣＯ２Ｍｅで任意に置換される）を、リン酸トリブチルなどのリン酸トリアルキル、ＤＩＡＤなどのカップリング試薬、ＴＨＦなどの溶媒と共に、還流付近の温度で反応すると、式（ＸＶｅ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）がもたらされる。
スキーム３によって、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、２工程で調製できる。例えば、式（ＸＶａ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｂｏｃ基は除去されている）がもたらされる。次に、得られた生成物を、フェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート及びＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応すると、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）をもたらすことができる。
スキーム４によって、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応すると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２Ｆである）がもたらされる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は、ＣＨ２ＳＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは１である）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＶＩ）の化合物を、ＭｓＣｌなどのスルホン化試薬と、ＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの溶媒中で、約２５℃の温度にて約２時間結合させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｓであり、ｍは１である）がもたらされる。次に、メチルスルフィドナトリウムなどのスルフィド求核剤を、ＤＭＦなどの溶媒中に、約１５℃の温度で約１６時間加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＳＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２ＳＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは１である）を、ｍ−ＣＰＢＡなどのオキシダントと共に、ＤＣＭなどの溶媒中、約３０℃の温度にて約１６時間反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、ＮａＯＣＮ、ＴＦＡなどの酸と共に、ＤＣＭなどの溶媒中、約２５℃の温度にて約３２時間反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２Ｏ（Ｏ）ＮＨ２である）がもたらされる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＯＯＨであり、ｍは１である）を、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、例えばメチルアミン又はジメチルアミンと、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いて、ＤＩＰＥＡなどの塩基と共に、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２であり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣ３〜６ラクタムであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２である）を、ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどのハロアルキル酸クロリド、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり、ｍは１である）がもたらされる。次に、ＮａＨなどの強塩基と共にＴＨＦなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ３〜６ラクタムであり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２Ｎ３であり、ｍは１である）を、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンと共に、ＴＨＦ、水、又はその両方の混合物などの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２である）がもたらされる。
スキーム５によって、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２であり、ｍは１である）を２工程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＭｓＣｌなどのスルホン化試薬、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。次に、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２などのアミン、炭酸カリウムなどの塩基と共に、ＤＭＦなどの溶媒中、約８０℃の温度にて約２４時間反応させると、（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２であり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、Ｃ１〜６アルキルハライド、Ｃ１〜６アルケニルハライド、Ｃ１〜６ハロアルキルトリフレート又はハロ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ１〜６シクロアルキル、例えばＭｅＩ、ＥｔＩ、ｎ−ヨウ化プロピル、臭化アリル、ＣＨＦ２ＣＨ２ＯＴｆ、ＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ又はｃ−ＰｒＣＨ２Ｂｒと共に、ＮａＨなどの強塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、ＣＨ２ＯＣ１〜６アルケニル、ＣＨ２ＯＣ１〜６ハロアルキル、又はＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル−Ｃ１〜６シクロアルキルである）がもたらされる。
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＯＯＣ１〜６アルキルであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＴＰＡＰなどのオキシダント、ＮＭＯなどのコオキシダントと共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＯＯＨである）がもたらされる。次に、Ｃ１〜６アルキル−ハライド、例えばＭｅＩ、炭酸カリウムなどの塩基と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中で反応させると、（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＯＯＣ１〜６アルキルであり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルである）を、シラン、例えばＴＭＳＣＦ３、銀トリフレートなどのトリフレート塩、２−フルオロピリジンなどの塩基、フッ化カリウムなどの脱シリル化試薬、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などのフッ素化試薬と共に、酢酸エチルなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＣＦ３であり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｓであり、ｍは１である）を、アミン、例えばＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２又はＮ（Ｃ１〜６ハロアルキル）０〜２、炭酸カリウムなどの塩基と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中、約８０℃の温度にて約１６時間反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２又はＮ（Ｃ１〜６ハロアルキル）０〜２であり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＯＯＨであり、ｍは１である）を、アミン、例えばＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）０〜２、又はＮ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）、３−ピコリンなどの塩基、ＭｓＣｌなどのスルホン化試薬と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中、約０℃〜３０℃の温度にて約１時間反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６ハロアルキル）０〜２、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６ハロアルキル）であり、ｍは１である）がもたらされる。
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、ｍは１である）を、３工程で調製する。最初に、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｓであり、ｍは１である）を、アジ化ナトリウムなどの求核性アジドと共に、ＤＭＦなどの溶媒中、約７０℃の温度にて約１６時間反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２Ｎ３である）がもたらされる。２番目に、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンと共に、ＴＨＦ、水、又はその両方の混合物などの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２である）がもたらされる。３番目に、無水酢酸などのＣ１〜６アルキル無水物、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである）がもたらされる。
式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ２であり、ｍは１である）を、ＭｓＣｌなどのＣ１〜６アルキル−ＳＯ２−ハライド、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル）であり、ｍは１である）がもたらされる。
方法Ａ：
スキーム６によって、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は上記任意の実施例に記載されるものであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、トリホスゲンなどのイソシアン酸塩（isocyante）の形成に有用な試薬、アニリン（analine）などの任意に置換されたアリールアミン、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に約約２５℃の温度にて約１５分間加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。
方法Ｂ：
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は上記任意の実施例に記載されるものであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、フェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。
スキーム７によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸａ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基で保護すると、式（ＸＸＩａ）の化合物（式中、ＰＧ２はカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基である）がもたらされる。
式（ＸＸＩＩａ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧはＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、ＰＧ２はカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、ＲｂはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）を、（ＸＸＩａ）から２工程で調製する。まず、（ＸＸＩａ）を、当業者に既知の条件下、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、１−ブロモ−メチルアセテートなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＸＩＩａ）の化合物（式中、ＲｂはＣＨ２（Ｏ）ＯＭｅである）がもたらされる。次に、当業者に既知の条件下、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で水素化ホウ素リチウムなどを用いて還元すると、式（ＸＸＩＩａ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、ＰＧ２は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、ＲｂはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。
市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸｂ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、当業者に既知の条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＸＩｂ）の化合物（式中、Ｒｃは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＴＢＳなどである）がもたらされる。
式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、Ｒｂは、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒｃは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどである）を、２工程で調製する。まず、当業者に既知の条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、臭化アリル、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中、ＲｂはＭｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）がもたらされる。次に、当業者に既知の条件下での脱保護、例えば、酢酸エチルなどの好適な溶媒中で塩酸などを用いて脱保護すると、式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、Ｒｃは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｂは、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）がもたらされる。
当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＸＩＩＩａ）及び（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物がもたらされる。例えば、ＢＯＣ保護基を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸によって除去する。
上記のアルキル化工程のうちいずれかは任意である。アルキル化を行わない場合、プロトンが、Ｒｂ又はＲｃにあると理解される。
スキーム８によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を、式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧ２は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、Ｒｂは２−エタノールである）と、アミド結合形成条件下で結合指させると、式（ＸＸＩＶａ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＸＩＩＩａ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を得る。
市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルである）を、式（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物（式中、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＲｃはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｂは、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）と、アミド結合形成条件下で結合させると、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＸＩＩＩｂ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物を得る。
式（ＸＸＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＰＧ２は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、Ｒｂは２−エタノールである）を、ＭｓＣｌ、トリエチルアミンなどの塩基と共にＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基である）がもたらされる。
式（ＸＸＩＶｂ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、ＲａはＣ１〜６アルキルであり、ＲｃはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒｂは、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）を、ＭｓＣｌ、トリエチルアミンなどの塩基と共にＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である）がもたらされる。
当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ２はＨである）がもたらされる。例えば、Ｃｂｚ保護基を、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、水素及びパラジウム炭素などで除去する。
スキーム９によって、式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）を、ＭｅＯＨなどの溶媒中で水素及びパラジウム炭素などの還元剤と反応させると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である）がもたらされる。
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＯｓＯ４などの試薬によって、ＮａＩＯ４の存在下でＴＨＦと水の混合物などの溶媒中で酸化すると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ＝Ｏである）がもたらされた。次に、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を、ＴＨＦとエタノール混合物などの溶媒中で加えると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨＦ２である）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＯｓＯ４などの試薬によって、ＮａＩＯ４の存在下でＴＨＦと水の混合物などの溶媒中で酸化すると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ＝Ｏである）がもたらされた。次に、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を、ＤＣＭなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨＦ２である）がもたらされる。
スキーム９によって、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）を、ヒドロホウ素化条件下で、ＢＨ３−ＤＭＳなどの試薬を用いてＴＨＦなどの溶媒中で、続いて水酸化ナトリウムなどの塩基、過酸化水素などのオキシダントと反応させると、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである）を、ヒドロホウ素化条件下で、ＢＨ３−ＤＭＳなどの試薬を用いてＴＨＦなどの溶媒中で、続いて水酸化ナトリウムなどの塩基、過酸化水素などのオキシダントと反応させると、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３である）がもたらされる。
式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである）を、３工程で調製した。まず、式（ＸＸＸ）の化合物を、３−クロロ−２−オキソプロピルアセテートなどの試薬と、ｐ−トルエンスルホン酸などの好適な酸の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で結合させた。次に、ＭｓＣｌなどの試薬を、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で加える。３番目に、水素化ナトリウムなどの好適な塩基をＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである）がもたらされる。
式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＭｅである）を、３工程で調製した。まず、式（ＸＸＸ）の化合物を、１−ヒドロキシプロパン−２−オンなどの試薬と、ｐ−トルエンスルホン酸などの好適な酸の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で結合させた。次に、ＭｓＣｌなどの試薬を、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で加える。３番目に、水素化ナトリウムなどの好適な塩基をＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＭｅである）がもたらされる。
式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、又はＣＨ（ｃＰｒ）ＯＨである）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、ＤＭＰなどの試薬を用い、ＤＣＭなどの溶媒中で酸化した。次に、ＥｔＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＢｒ、又はｃＰｒＭｇＢｒなどのグリニャール試薬を、ＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、又はＣＨ（ｃＰｒ）ＯＨである）がもたらされる。
方法Ａ：
スキーム１３によって、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は上記任意の実施例に記載されるものである）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、トリホスゲンなどのイソシアン酸塩の形成に有用な試薬、アニリンなどの任意に置換されたアリールアミン、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に約約２５℃の温度にて約１５分間加えると、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。
方法Ｂ：
式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６アルケニルであり、Ｒ２は上記任意の実施例に記載されるものであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、フェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に加えると、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。
中間体１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６５２．４４ｍＬ、１．３０当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００．００ｇ、５０１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００Ｌ）中溶液を、−７８℃、Ｎ２下にて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃、Ｎ２下で３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチル（９５．３５ｇ、６５２．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を３０分かけて１５℃に加温し、１５℃で更に２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応を、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）でクエンチした後、希塩酸で中和し、水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題化合物（１６５．００ｇ、未精製）を得て、次工程に直接用いた。
工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５．００ｇ、５５１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３５．７１ｇ、６０６．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＡｃＯＨ（１．００Ｌ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした。次に、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｎ、１．２Ｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（１３０．００ｇ、４４０．１９ｍｍｏｌ、収率７９．８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．５７〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ナトリウム金属（７．７８ｇ、３３８．６０ｍｍｏｌ、８．０２ｍＬ、１０．００当量）を、ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）に少しずつ０℃にて加え、混合物を１５℃にて０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（８．４８ｇ、１０１．５８ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）を混合物に加え、この混合物を１５℃にて０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１０．００ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を７０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが主に検出されたことを示した。混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次に、この混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。水相のｐＨを、希塩酸（１Ｎ）で６付近に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（８．００ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、収率７９．７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．３１〜３．５８（ｍ，３Ｈ）２．７４（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋１］
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８．００ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモオキセタン（４．０７ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＢＡＩ（９９７．２２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３．１９ｇ、４０．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスして、Ｎ２で３回パージし、続いて、この混合物を７０℃にて３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／２）によって精製し、黄色固体として標題化合物（４．５０ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、収率４５．８８％、純度９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）４．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）４．３２〜４．４２（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．８８（ｍ，４Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６８〜２．７９（ｍ，２Ｈ）１．４１〜１．５３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋１］。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（２．６ｇ）のラセミ化合物を、ＳＦＣによって分離し、エナンチオマーＥ１（１．２ｇ、最初のピークのもの）及びＥ２（１．３ｇ、２番目のもの）の両方を得た（ＳＦＣ分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ移動相：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）、５％〜４０％ ＣＯ２中流量：３ｍＬ／分波長：２２０ｎｍ）。各エナンチオマーを別々に用いて、２つの連続したＢｏｃ保護及び尿素形成工程によって標的とする尿素を調製した。
中間体２．３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメートの調製。３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（１．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．００ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ、２．００当量）のＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（２．０９ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ、３．００当量）を、１５℃、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を１０〜２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３．６％の出発材料が残存し、９３．２％の所望の生成物が生じたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＰＥ（２ｍＬ）でリンスした。固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥して、標題化合物（１．１０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率６５．２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．３７〜２．６０（ｍ，１１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメートの調製。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（６００．００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１９５．３８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を０〜５℃、Ｎ２下で加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（１．０４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、４５５．７０μＬ、３．００当量）を１５〜２０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、９８．５５％の所望の生成物が形成したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、標題化合物（５００．００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率７８．９１％）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０１、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．５２（ｍ，９Ｈ）
工程３．３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリンの調製。ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、１１．５６当量）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（４５０．００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃以下で加えた。得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌した後、自然に１５〜２０℃まで加温し、１５〜２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、９８％の所望の生成物が形成したことを示した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物（２４０．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率７０．７６％、ＨＣｌ）を白色固体として得て、これを更に精製せずに直接次工程で用いた。
中間体３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５．７２ｍＬ、１．３０当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液を、−７８℃、Ｎ２で加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチル（８３５．８２ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、７８１．１４μＬ １．３０当量）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を１５℃に加温し、更に２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する主要な新しいスポットが検出されたことを示した。この反応を希ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．００ｇ、未精製）を黄色油として得た。その生成物を精製することなく、次工程で用いた。
工程２．５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（８００．００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２ ．Ｈ２Ｏ（１４３．７０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１３９．５１μＬ、純度８５％、１．００当量）を加えた。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、黄色固体として標題化合物を得た（７６０．００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率９１．５０％、純度９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．６１（ｓ，２Ｈ）４．３３〜４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．３７〜１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋１］。
工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（９００．００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２２２．６４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を５０℃に加温して、５０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物のｐＨを、希塩酸（２Ｎ、１０ｍＬ）を加えることによって６付近に調整した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（７８０．００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率９３．１０％、純度９８％）を白色固体として得た。その生成物を更に精製することなく、次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ、６７７．２１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（１．７２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ、純度５０％、４．００当量）及びＴＥＡ（３４２．６３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、４６９．３６μＬ、５．００当量）を、その後Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（１１３．１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（７０．００ｍｇ、２１５．８０μｍｏｌ、収率３１．８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６４（ｓ，２Ｈ）３．３９（ｂｒｓ，５Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６９［Ｍ＋１−５６］。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、２１５．８０μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（３５．４７ｍｇ、２５８．９６μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５．４７ｍｇ、３２３．７０μｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＢＡＩ（７．９７ｍｇ、２１．５８μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を７５℃に加温して、７５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の５０％が残存していたことを示した。この反応混合物を７５℃で更に３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物（５３．００ｍｇ、未精製）が黄色油として得られた。その生成物を更に精製することなく、次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。
中間体４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（２．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢｏｃ２Ｏ（２．１５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０％〜１５％）により精製し、標題化合物（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、収率９５．３３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．１６〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．３８〜２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−５−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．２６ｍＬ、１．２０当量）を−６０℃で滴下して加えた。混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチル（１．５１ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．１０当量）を−６０℃で滴下して加えた。次に、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（２．００ｇ、未精製）を黄色油として得た。
工程３．５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−５−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（４０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３９４．５９ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ、３８３．１０μＬ純度８５％、１．０５当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって主要な所望の生成物を検出した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：１０％〜５０％）により精製し、標題化合物（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率５０．６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝１．３０〜１．３４（ｍ，３Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．４９〜１．５５（ｍ，９Ｈ）２．９８〜３．３８（ｍ，２Ｈ）３．７４〜４．０８（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．４７〜４．６８（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，１Ｈ。
工程４．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２５８．４０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了し、１つの主要なスポットが現れたことを示した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で混合物のｐＨを５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（８５０．００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率９１．２１％、純度９７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２８２［Ｍ＋１］。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ、７１０．９６μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（２３７．５２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、４．００当量、ＨＣｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（１．８１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、純度５０％、３．９９当量）を、続いてＴＥＡ（５７５．５４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、７８８．４１μＬ ８．００当量）を加えた。この混合物を４０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、２つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０％〜１００％）により精製し、標題化合物（６６．００ｍｇ、２１２．６６μｍｏｌ、収率２９．９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３１２［Ｍ＋１］。
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１９３．３３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８８．９７ｍｇ、５７９．９９μｍｏｌ、３．００当量）を、続いて３−ブロモオキセタン（３１．７８ｍｇ、２３２．００μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（６０．００ｇ、未精製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
中間体５．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［エチル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、３７４．１４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１８４．９４ｍｇ、４８６．３８μｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＩＰＥＡ（２４１．７７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３２６．７２μＬ ５．００当量）及びＮ−エチルヒドロキシルアミン（１０９．４８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出され、〜２０％の出発材料が残存していたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物（３６．００ｍｇ、１１５．６５μｍｏｌ、収率３０．９１％、純度９９．７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：３１１［Ｍ＋１］。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［エチル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３６．００ｍｇ、１１６．００μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（１９．０７ｍｇ、１３９．２０μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．３５ｍｇ、１３９．２０μｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＢＡＩ（４．２８ｍｇ、１１．６０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を７５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約４０％の出発材料２が残存していたことを示した。混合物を７５℃で更に３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）で精製した。標題化合物（２５．００ｍｇ、６８．２３μｍｏｌ、収率５８．８２％）を無色油として得た。
中間体６．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６５２．４４ｍＬ、１．３０当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００．００ｇ、５０１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００Ｌ）中溶液を、−７８℃、Ｎ２下にて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃、Ｎ２下で３０分間撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（９５．３５ｇ、６５２．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を３０分かけて１５℃に加温し、１５℃で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は反応が完了したことを示した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１．５Ｌ）でクエンチした後、希塩酸で中和し、水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題化合物（１６５．００ｇ、未精製）を得て、次工程に直接用いた。
工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５．００ｇ、未精製、５５１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３５．７１ｇ、６０６．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＡｃＯＨ（１．００Ｌ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした。次に、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｎ、１．２Ｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（１３０．００ｇ、４４０．１９ｍｍｏｌ、収率７９．８５％）を得た。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．５７〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ，３Ｈ）。
工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１０．００ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２．０３ｇ、５０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を４０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次に、混合物を５０℃で４時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水相を分離し、ｐＨを希塩酸（１Ｎ）を加えることによって〜６に調整し、固体を沈殿させた。混合物を濾過し、ケークを真空下で濃縮して、標題化合物（８．００ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ、収率８８．４０％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２６８［Ｍ＋１］
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３．００ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（１．４１ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ）、Ｔ３Ｐ（１７．８６ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ、１６．６９ｍＬ、５．００当量）及びＴＥＡ（１１．３５ｇ、１１２．２０ｍｍｏｌ、１５．５５ｍＬ、１０．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を５０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌによって〜４に調整した後、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜１／１）で精製すると粗生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃでリンスして、標題化合物（１．３０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率３９．１０％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３１９［Ｍ＋２３］。
中間体７．ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体６、５０．００ｍｇ、１６８．７４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＩ（６．２３ｍｇ、１６．８７μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、〜７７％の出発材料が残存し、〜８．５％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を５０℃で更に２４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が残存し、２つの新しいスポットが形成したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１／３）で精製すると、標題化合物（１０．００ｍｇ、２９．７３μｍｏｌ、収率１７．６２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：３３７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）（パイロットランＥＷ４０４３−６８）δ ４．６０〜４．７６（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５２，１１．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
中間体８．ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体６、４００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１５１．５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中エチル２−ブロモプロパノエート（２３２．００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１６６．９１μＬ ０．９５当量）を、Ｎ２下で滴下して加えた。追加後、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１／２）は、出発物質が完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、２／１〜１／１）により精製し、標題化合物（５１０．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率９５．２９％）を白色固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、７０６．２９μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２６．７２ｍｇ、７０６．２９μｍｏｌ、１．００当量）を、続いてＭｅＯＨ（２００．００μＬを−１０℃で加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費され、３つのスポットが現れたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（８０．００ｍｇ、２２５．７３μｍｏｌ、収率３１．９６％）を無色油として得た。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、１９７．５２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、トリブチルホスファン（７９．９２ｍｇ、３９５．０４μｍｏｌ、９７．４６μＬ ２．００当量）を、続いてＤＩＡＤ（７９．８８ｍｇ、３９５．０４μｍｏｌ、７６．８１μＬ ２．００当量）をＮ２下で加えた。この混合物を６０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製し、標題化合物（４２．００ｍｇ、１２４．８６μｍｏｌ、収率６３．２１％）を無色油として得た。
中間体９．ｔｅｒｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．メチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２−メチル−プロパノエートの調製。ＣＨ３ＯＮａ（５８７．７８ｍｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中溶液に、メチル２−ブロモ−２−メチル−プロパノエート（１．９７ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバメート（１．６０ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を、１６時間撹拌しながら６０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を蒸発させ、溶媒を除去し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）によって精製し、標題化合物（２．３０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、収率８５．４９％）を灰白色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１５Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ−メチル−カルバメートの調製。ＬｉＢＨ４（７０４．６０ｍｇ、３２．３５ｍｍｏｌ、４．００当量）を、冷却した三つ口丸底フラスコに−７８℃、Ｎ２下で投入した後、メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２−メチル−プロパノエート（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応物質３が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を２０ｍＬの水でクエンチし、濾過して濾液を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１５／１）によって精製し、標題化合物（１．３０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率７３．３２％）を灰白色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１５〜１．３３（ｍ，６Ｈ）。
工程３．２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパン−１−オールの調製。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ−メチル−カルバメート（１．３０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）溶液中に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ、４．０５当量）を、１５℃で２時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸留し、標題化合物（１．１０ｇ、未精製、ＨＣｌ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８００．００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパン−１−オール（６０４．８９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（３．８１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、３．５６ｍＬ、純度５０％、２．００当量）及びＴＥＡ（２．４２ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ、３．３２ｍＬ、８．００当量）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０％の所望の生成物と、４０％のＭＳ＋１＝７４７の副生成物を示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０％〜１００％）により精製し、標題化合物（２００．００ｍｇ、５４２．８４μｍｏｌ、収率１８．１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５４２．８４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、トリブチルホスファン（２１９．６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２６７．８７μＬ ２．００当量）を、続いてＤＩＡＤ（２１９．５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２１１．０９μＬ ２．００当量）をＮ２下で加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、４２８．０７μｍｏｌ、収率７８．８６％）を無色油として得た。
中間体１０．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体６、１００．００ｍｇ、３３７．４７μｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（９３．２８ｍｇ、６７４．９４μｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、１，２−ジブロモエタン（６９．７４ｍｇ、３７１．２２μｍｏｌ、２８．０１μＬ １．１０当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を１５℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物（５５．００ｍｇ、１７０．６２μｍｏｌ、収率５０．５６％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋１］。
中間体１１．Ｎ−アリルヒドロキシルアミン。
工程１．［アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートの調製。（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（５．５０ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５２ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３−ブロモプロポ−１−エン（３．７１ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、１．３０当量）をＮ２下で加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を水（２００ｍＬ）に追加してＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として標題化合物（５．２０ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ、収率８０．６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．７６〜６．００（ｍ，１Ｈ）５．１８〜５．３１（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程２．Ｎ−アリルヒドロキシルアミンの調製。［アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．９０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５３．９０ｇ、４７２．７４ｍｍｏｌ、３５．００ｍＬ、６８．０２当量）を加え、反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１．３１ｇ、未精製、ＴＦＡ）を明黄色油として得た。
中間体１２．ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［アリル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。Ｎ−アリルヒドロキシルアミン（中間体１１、１．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＴＦＡ）及びＴＥＡ（３．０７ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、８．１０当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（９．６４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、９．０１ｍＬ、純度５０％、４．０５当量）及び５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を３０℃で４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを伴うピーク（約６９％）が検出されたことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、濾過、無水Ｎａ２ＳＯ４の乾燥を経て、真空下で濃縮し、標題化合物（９００．００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率６１．２１％、純度８２％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．９０（ｓ，１Ｈ）５．２０〜５．３５（ｍ，２Ｈ）４．２３〜４．７７（ｍ，４Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）２．７１（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋１］。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［アリル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、２４８．１７μｍｏｌ、１．００当量）及び１，２−ジブロモエタン（６９．９３ｍｇ、３７２．２５μｍｏｌ、２８．０８μＬ １．５０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４２．５８ｍｇ、７４４．５１μｍｏｌ、３．００当量）及びＴＢＡＩ（９．１７ｍｇ、２４．８２μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、約６０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（５３．００ｍｇ、１３６．９１μｍｏｌ、収率５５．１７％、純度９０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３４９［Ｍ＋１］。
中間体１３．５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸。
工程１．エチル３−アミノブタノエートの調製。ＳＯＣｌ２（２８．８４ｇ、２４２．４３ｍｍｏｌ、１７．５９ｍＬ、２．５０当量）をＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）に、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を０℃、Ｎ２下で０．５時間撹拌した。次に、３−アミノブタン酸（１０．００ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加え、この混合物を２５℃で１．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１６．００ｇ、９５．４５ｍｍｏｌ、収率９８．４３％、ＨＣｌ）を黒褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝２．６６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）、−０．１８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）、−０．２７（ｓ，３Ｈ）
工程２．エチル３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエートの調製。エチル３−アミノブタノエート（１０．００ｇ、５９．６６ｍｍｏｌ、１１．２４ｍＬ、１．００当量、ＨＣｌ）のＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２．５１ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、続いてエチルプロポ−２−エノエート（７．１７ｇ、７１．５９ｍｍｏｌ、７．７９ｍＬ、１．２０当量）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が残存し、新たなスポットが現れたことを示した。混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で４に調整し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨをＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）で〜８に調整した後、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物（９．００ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、収率６５．２２％）を無色油として得た。
工程３．エチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエートの調製。
エチル３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート（９．００ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（５．５１ｇ、５４．４７ｍｍｏｌ、７．５５ｍＬ、１．４０当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．４９ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、８．９４ｍＬ、１．００当量）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、１分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、標題化合物（７．００ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、収率５４．２９％）を黄色油として得た。
工程４．１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製。エチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート（７．２０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．６８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、−４０℃Ｎ２下で一度に加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、３分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色油として標題化合物（５．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、収率８０．６４％）を得た。ＬＣＭＳ：１８６［Ｍ−９９］。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、純度８５％、１．００当量）を、３０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、標題化合物（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率３３．８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２５４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ４．７０〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰｙ（５．００ｍＬ）中混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．１７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、標題化合物（１．４０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率６１．３７％）を黄色固体として得た。
工程７．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５１９．００μｍｏｌ、１．００当量）及び［トリフルオロ（ビニル）−ボラニル］カリウム（１＋）（２０８．５６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００．００μＬ）中混合物に、ＸＰＨＯＳ−Ｐｄ−Ｇ２（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））（４０．８３ｍｇ、５１．９０μｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（３３０．５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中で１４０℃にて２時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は、〜１０％の出発材料が残り、８０％の標題化合物が検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、標題化合物（１９０．００ｍｇ、６５６．５９μｍｏｌ、収率４２．１７％、純度９１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ＋１］。
工程８．ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＩＯ４（１．３０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、３３６．７９μＬ ４．００当量）及びＯｓＯ４（３８．６２ｍｇ、１５２．００μｍｏｌ、７．８８μＬ ０．１０当量）を、２０℃にて一度に加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＮａ２ＳＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色油として標題化合物（４００．００ｇ、未精製）を得た。
工程９．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、未精製、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物に、２−メチルブタ−２−エン（１ＰＤ０．５６ｇ、１５０．５８ｍｍｏｌ、１６．００ｍＬ、９９．７２当量）を０℃にて滴下して加え、次に、ＮａＨ２ＰＯ４（９０５．８５ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び亜塩素酸ナトリウム（１．３７ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中溶液を、０℃にて上記混合物に滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３で〜９に調整し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜４まで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（３２０．００ｍｇ、９１０．０３μｍｏｌ、収率６０．２７％、純度８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２８２［Ｍ＋１］。
中間体１４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、４００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−（オキセタン−３−イルオキシ）メタンアミン（５８５．７２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（２．７１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、純度５０％、３．００当量）及びＴＥＡ（７．２９ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ、９．９９ｍＬ、５０．７４当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、１つのピークが検出されたことを示したが、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は３つの新たな点を示した。残渣を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、５０／１）の後、分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（５０．００ｍｇ、１３６．４６μｍｏｌ、収率９．６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．６３〜５．１６（ｍ，３Ｈ）、４．０９〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、３．６０〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．６４，６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１５．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（メチル（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、４００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−（オキセタン−３−イルオキシ）メタンアミン（５８５．７２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（２．７１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、純度５０％、３．００当量）及びＴＥＡ（７．２９ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ、９．９９ｍＬ、５０．７４当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、１つのピークが検出されたことを示したが、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は３つの新たな点を示した。残渣を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、５０／１）の後、分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（１６０．００ｍｇ、４３６．６７μｍｏｌ、収率３０．７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ５．１１（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，３Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０２、７．６５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９１〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１６．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート。
工程１．１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（２．５０ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、７．５０当量）のＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＰＡＰ（１９９．６１ｍｇ、５６８．００μｍｏｌ、０．２０当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮し、標題化合物（１．０４ｇ、未精製）を黒褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
工程２．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレートの調製。１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（１．０４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ ３．００当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応されなかったことを示した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に中和した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出することによって、出発材料を反応混合物から回収した。続いて、再度反応させた（１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（１．０４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ ３．００当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した）。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、２／１）によって精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、３９４．３３μｍｏｌ、収率１３．８８％、純度１００％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．７９〜４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
中間体１７．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２２．５１ｍＬ、１．２０当量）を−７０℃で滴下して加えた。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（３．５６ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ、１．３０当量）を、−７０℃で滴下して加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費され、１つの新しいスポットが現れたことを示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（５．００ｇ、未精製）を黄色油として得た。
工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（６Ｒ）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（９３９．７５ｍｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、９１２．３８μＬ純度８５％、１．００当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：２０％〜６０％）で濃縮し、標題化合物（３．６０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、収率７２．９１％）を黄色固体として得た。
工程３．（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（６Ｒ）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（３．６０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（９３０．９５ｍｇ、２３．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ２Ｏ（７．００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費され、より高い極性を有する１つの主要なスポットが現れたことを示した。１Ｎ ＨＣｌを用いて、混合物のｐＨを５〜６に調整した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（３．００ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、収率９１．６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝４．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１６．５１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，１５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２．７０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（２．４０ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（１．９５ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰｙＢＯＰ（７．４９ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（６．２０ｇ、４７．９９ｍｍｏｌ、８．３８ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）、１Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：６０％〜１００％）で精製し、標題化合物（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、収率６７．１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．９３、１５．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３０ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を、続いて１，２−ジブロモエタン（１．８１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、７２８．８１μＬ １．５０当量）及びＴＢＡＩ（２３８．０３ｍｇ、６４４．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０％〜１００％）で精製し、標題化合物（１．５０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率６５．０９％、純度９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．７３〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．４８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，１０Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１８．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、２．３０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液中に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２４ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を、続いて３−ブロモオキセタン（１．３２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＴＢＡＩ（２７３．７４ｍｇ、７４１．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７０％の所望の生成物を示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０％〜１００％）で精製し、純度８５％の１．８ｇの所望の生成物を得た。１．５ｇを、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で再度精製し、１．１ｇの純粋な所望の生成物を得て、これをＳＦＣによって分離して、両ジアステレオマー（４２０ｍｇ）及び（４７０ｍｇ）を得た。
ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ；カラム：ＯＤ−１０μｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２、Ｂとしてイソプロパノール（０．１％アンモニア）；アイソクラチック：Ｂ２０％；流量：５０ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
中間体１９．２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート。
２，２−ジフルオロエタノール（５００．００ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（９４５．０８ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１．２０当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．８９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．１０当量）を、０℃、Ｎ２下で加え、混合物を１０℃で３時間撹拌した。出発材料は低い沸点を有し、反応は検出されなかった。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を真空下で濃縮すると、（２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．６８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）のＤＭＦ溶液が得られ、これを次工程で直接用いた。
中間体２０．２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート。
２，２，２−トリフルオロエタノール（２．０９ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（３．２３ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ、４．３６ｍＬ、１．２０当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（６．４７ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、３．７８ｍＬ、１．１０当量）を、０℃、Ｎ２下で加え、混合物を１０℃で３時間撹拌した。出発材料は低い沸点を有し、反応は検出されなかった。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を真空下で濃縮すると、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１４．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）のＤＭＦ溶液が得られ、これを次工程で直接用いた。
中間体２１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチル−ｄ３）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートの調製。（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１００．００ｍｇ、４２８．７１μｍｏｌ、１．００当量）、ＣＤ３Ｉ（１３８．０４ｍｇ、８５７．４２μｍｏｌ、２．００当量）及びＫ２ＣＯ３（８８．８８ｍｇ、６４３．０７μｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を５０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（１００．００ｍｇ、３９９．５０μｍｏｌ、収率９３．１９％）を無色油として得て、これを次工程で直接用いた。
工程２．Ｎ−（トリジュウテリオメチル）ヒドロキシルアミンの調製。［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１００．００ｍｇ、３９９．５０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、６７．６２当量）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮すると、（６５．５６ｍｇ、３９９．５１μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを次工程で直接用いた。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（トリジュウテリオメチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、３７４．１４μｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−（トリジュウテリオメチル）ヒドロキシルアミン（６１．４０ｍｇ、３７４．１４μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、Ｔ３Ｐ（３５７．１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３３３．７７μＬ ３．００当量）及びＴＥＡ（１８９．３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２５９．３２μＬ ５．００当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を１５℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次に、この混合物を真空下で濃縮し、残渣を得た。水相のｐＨを、希塩酸（１Ｎ）を加えることによって６付近に調整し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（７５．００ｍｇ、２３８．０２μｍｏｌ、収率６３．６２％、純度９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ４．６２（ｓ，２Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．７０〜２．７８（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３００［Ｍ＋１］。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチル−ｄ３）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（トリジュウテリオメチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７５．００ｍｇ、２５０．５５μｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモオキセタン（４１．１８ｍｇ、３００．６６μｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＢＡＩ（９．２５ｍｇ、２５．０６μｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１２２．４５ｍｇ、３７５．８３μｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃にて３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、２つの新たなスポットが現れたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製すると、標題化合物（４１．００ｍｇ、９８．０６μｍｏｌ、収率３９．１４％、純度８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ４．４７〜４．７２（ｍ，４Ｈ）４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）３．５９〜３．９５（ｍ，４Ｈ）２．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５６［Ｍ＋１］。
中間体２２．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート。
工程１．１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（中間体１、１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（２．５０ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、７．５０当量）のＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＰＡＰ（１９９．６１ｍｇ、５６８．００μｍｏｌ、０．２０当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１．０４ｇ、未精製）を黒褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
工程２．１０−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキシレートの調製。１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（１．０４ｇ、未精製、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ ３．００当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応しなかったことを示した。出発材料を回収し、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ＝３に中和した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。再び反応を行った。回収した出発材料及びＫ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ ３．００当量）を２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により、反応が完了し、４５％の標題の化合物が検出されたことが示された。残渣を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、２／１）によって精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、３９４．３３μｍｏｌ、収率１３．８８％、純度１００％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．７９〜４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
中間体２３．ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製。ピリジン−４−オール（５．００ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（２５０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２．７３ｇ、６８．３５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３０当量）をＮ２下で追加し、この混合物を、混合物がスラリーに変わるまで温水浴中で５０℃に加温した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．９２ｇ、６８．３５ｍｍｏｌ、１５．７１ｍＬ、１．３０当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１００．００ｍＬ）中溶液を滴下して加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、５０％のピリジン−４−オールが残り、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、１０％ ＨＣｌでＰＨ＝７まで酸性化した後、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物（２．９０ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、収率２８．２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０３〜８．０９（ｍ，２Ｈ）６．２５〜６．３３（ｍ，２Ｈ）１．６１（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピリジン−１−カルボキシレート（５．８０ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＭＳＣｌ（９．６８ｇ、８９．１３ｍｍｏｌ、１１．２６ｍＬ、３．００当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中混合物に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、４４．５７ｍＬ、１．５０当量）を、Ｎ２下−７８℃にて滴下して加えた。反応混合物を１０℃に加温し、１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４．６０ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ、収率６７．９６％、純度９８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋１］。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−２，３−ジヒドロピリジン−１−カルボキシレート（４．６０ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３０．００ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（６．７４ｇ、１０３．００ｍｍｏｌ、５．００当量）をＮ２下で加え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する２つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．０５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、収率６５．０６％、純度９９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：１７０［Ｍ−５６＋１］。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。三つ口丸底フラスコを−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．５４ｍＬ、１．３０当量）をＮ２下で加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で３０分間Ｎ２下で撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（１．５６ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１．２０当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。追加後、反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで１０℃で更に２時間撹拌した。ＴＬＣは、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレートが完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題化合物（２．００ｇ、未精製）を得て、更に精製せずに次工程に直接用いた。
工程５．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２ ．Ｈ２Ｏ（２８９．７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、２８１．３２μＬ純度８５％、０．８０当量）のＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈して、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１．３０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率６３．７４％、純度９７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３２、１０．５４，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．０４〜５．１８（ｍ，３Ｈ）４．０９〜４．４４（ｍ，４Ｈ）２．９８〜３．０５（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋１］。
工程６．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００．００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で追加し、この懸濁液を真空下で脱ガスしてＨ２で３回パージし、混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、１０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標題化合物（１．４２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９０．２６％、純度９６％）を黄色固体として得て、これを別のバッチ（１８７ｍｇ）と合わせてＳＦＣで分離し、エナンチオマー対（Ｅ１：０．７６ｇ、及びＥ２：０．７７ｇ）を得た。
ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ；カラム：ＩＣ−１０μｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２、Ｂとしてメタノール（０．１％アンモニア）；アイソクラチック：Ｂ２５％；流量：５５ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
Ｅ１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．９２〜５．２５（ｍ，１Ｈ）４．４７〜４．７６（ｍ，１Ｈ）４．３２〜４．４５（ｍ，２Ｈ）３．９５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０２，５．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．４３〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｅ２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．９７〜５．２５（ｍ，１Ｈ）４．４６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）４．２８〜４．４５（ｍ，２Ｈ）３．９５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）２．８９〜３．０１（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．４２〜１．５７（ｍ，１１Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．８７〜０．９４（ｍ，３Ｈ）。
工程７．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（７５０．００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１３９．２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。希ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）を加えることによって、反応混合物のｐＨを６付近に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として標題化合物（６３０．００ｇ、未精製）を得て、更に精製せずに次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］。
工程８．ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（６００．００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（３３９．０９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＰｙＢＯＰ（１．２７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（３２９．１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ、４．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約４０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（５６０．００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７６．５４％、純度９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３２５［Ｍ＋１］。
工程９．ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（２５３．１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５２．６４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＢＡＩ（５６．８８ｍｇ、１５４．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を５５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４３０．００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７３．３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。
中間体２４．（９Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。
工程１．（９Ｒ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（中間体１８、５００．００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣにより分離されたジアステレオマー）及びＮＭＯ（１．１９ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、７．５０当量）の溶液ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＴＰＡＰ（１１９．４９ｍｇ、３４０．００μｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が主であったことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を０．５Ｎ ＨＣｌによってｐＨ〜３に酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物（５２０．００ｍｇ、未精製）が黒褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。
中間体２５．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
（９Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２４、２５６．００ｍｇ、６７２．９９μｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣにより分離されたジアステレオマー）、メタンアミン（２２７．２０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、５．００当量、ＨＣｌ）、Ｔ３Ｐ（８５６．５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８００．５０μＬ純度５０％、２．００当量）、ＴＥＡ（６８１．００ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、９３２．８８μＬ １０．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（２２０．００ｍｇ、５２５．６２μｍｏｌ、収率７８．１０％、純度９４％）を黒褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］。
中間体２６．１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、４００．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（１．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、９０２．３７μＬ ７．５０当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＴＰＡＰ（１００．１６ｍｇ、２８５．００μｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を０．５Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝３に酸性化して、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色油として標題化合物（５５０．００ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
中間体２７．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２６、３４０．００ｍｇ、９２８．０２μｍｏｌ、１．００当量）、３−ピコリン（２５９．２８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２７０．０８μＬ ３．００当量）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−エタンアミン（２４４．１６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（２１２．６１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１４３．６６μＬ ２．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃にて１時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで６に調整した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）によって精製し、標題化合物（２９０．００ｍｇ、６３４．３６μｍｏｌ、収率６８．３６％、純度９７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］。
中間体２８．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣにより分離された単一のエナンチオマー）、ＴＥＡ（５７４．７６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、７８７．３４μＬ ４．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（４８７．９８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３２９．７２μＬ ３．００当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を１５℃にて３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（６１１．００ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４３１［Ｍ＋１］
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６１１．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＮ３（５５３．６３ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ、６．００当量）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：１）によって精製し、標題化合物（５００．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率８８．６３％、純度９５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：３７８［Ｍ＋１］。
中間体２９．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、３．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．１４ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ、５．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（３．７５ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、４．００当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃にて３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：２）によって精製し、標題化合物（３．４０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、収率８９．６６％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４５［Ｍ＋１］。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８、９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．２０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＮ３（８７７．５３ｍｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を７０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、〜１０％の出発材料と、〜８５％の所望の生成物を示した。ＮａＮ３（３５１．０１ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を混合物に加え、混合物を７０℃で更に５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．２４ｇ、未精製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９２［Ｍ＋１］
中間体３０．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２９、１．０６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１．４２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜０：１）によって精製し、標題化合物（８２７．００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率８１．００％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６６［Ｍ＋１］
化合物００１：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル３−［メチル（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体１、２４４．００ｍｇ、６９２．４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、２９．２６当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮すると、標題化合物（２５３．００ｍｇ、６９０．７１μｍｏｌ、収率９９．７５％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：２５３［Ｍ＋１］。
工程２．Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．００ｍｇ、１３６．５０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−ブロモフェニル）カルバメート（３９．８８ｍｇ、１３６．５０μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２０．７２ｍｇ、２０４．７５μｍｏｌ、２８．３８μＬ １．５０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、５４．９６μｍｏｌ、収率４０．２７％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５０／４５２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．５３〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，２Ｈ）。
化合物００２、００３、００４、００５、００６、００７、００８、００９、０１０、０１１、０１２、０１３、０１４、０１５、０１６、０１７、０１８、０２０、０２１、０２２、０２３、０２４、０２５、０２６、０２７、０２８、０２９、０３０、０３１、０３２、０３３、０３４、及び０３５を、化合物００１と同様の方法で調製した。
化合物００２：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ｍ−トリル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３８６．２
化合物００３：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４．１、
化合物００４：Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６８．１。
化合物００５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．１。
化合物００６：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，６．５３Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４．４８〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３２〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）３．３１〜３．３３（ｍ，３Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物００７：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．１。
化合物００８：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３３〜４．４３（ｍ，１Ｈ）３．８２〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．６３〜３．８１（ｍ，２Ｈ）３．３３〜３．３６（ｍ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物００９：Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４００．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）４．３１〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８０〜３．８９（ｍ，２Ｈ）３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．６２〜３．６９（ｍ，１Ｈ）３．３１〜３．３４（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物０１０：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。
化合物０１１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８．１。
化合物０１１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０１１＿Ｅ２：（Ｒ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．０９、２．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０１２：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．０。
化合物０１３：Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．１１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．４９〜４．６３（ｍ，２Ｈ）４．３０〜４．４４（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）３．６１〜３．７８（ｍ，２Ｈ）３．３３〜３．３９（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物０１４：Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。
化合物０１５：Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。
化合物０１６：Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４００．２。
化合物０１７：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６４．１。
化合物０１８：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５０〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４４（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．７１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）３．６３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）。
化合物０１９：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、２３．８０当量）を加えた後、混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、主要な所望の生成物を示した。混合物を真空下で濃縮すると、標題化合物（２０７．００ｍｇ、５６５．１３μｍｏｌ、収率９９．５７％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを次工程で直接用いた。
工程２：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。３−メチルシクロヘキサンアミン（３０．００ｍｇ、２３５．７９μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（１４６．００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．００μＬ ９．２５当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中混合物に、トリホスゲン（４６．２７ｍｇ、１５５．９２μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２分間撹拌した。次に、４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５０．００ｍｇ、１３６．５０μｍｏｌ、０．５当量、ＴＦＡ）及びＴＥＡ（１００．００μＬ ３．０６当量）を反応に加えた。混合物を２５℃で１２分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣のｐＨを６に調整して、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３９２．２。
化合物０２０：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９８．０。
化合物０２１：Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝ｐｐｍ７．５８〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｓ，１Ｈ）３．７０〜３．９５（ｍ，４Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）２．２４〜２．５２（ｍ，１Ｈ）。
化合物０２２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０２、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２１、２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｓ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１５、５．５２Ｈｚ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．８９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）。
化合物０２３：Ｎ−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５８／４６０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．３５、５．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）４．７３〜４．８２（ｍ，２Ｈ）４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．４６（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）。
化合物０２４：Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８８〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物０２５：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７４／４７６１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ）４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７７〜３．９３（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．０４（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物０２６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
化合物０２７：Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８／４６０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２５〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）。
化合物０２８：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）６．３９〜６．７４（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，２Ｈ）４．５０〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．４８（ｍ，１Ｈ）３．７２〜３．９５（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．８１〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。
化合物０２８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４、１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝２．４、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０２９：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（ペンタフルオロ−１６−スルファニル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８６（ｔ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ）４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．９４（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
化合物０３０：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）。
化合物０３１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．２９〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０３１＿Ｅ２：（Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．８８、３．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）４．５７〜４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５２〜４．５４（ｍ，２Ｈ）４．４０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）３．７９〜３．８９（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８４〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．８９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０３２＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６８／４７０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０３３＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６９／４７１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１９．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０３４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０３５＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０３８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１＿Ｅ１、２０．００ｍｇ、４７．１９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（４５．６４ｍｇ、２８３．１４μｍｏｌ、３７．４１μＬ ６．００当量）を、−３０℃、Ｎ２下で加え、反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣと、その後の分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２６／４２８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）４．５３〜４．７３（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３、６．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．８１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０３６、０３７、０３９、０４０、０４１、０４２、０４３、及び０４４を、化合物０３８と同様の方法で調製した。
化合物０３６：４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）４．５４〜４．７６（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３、６．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．８１〜３．９４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物０３７＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０８／４１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）４．５４〜４．７３（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４９、６．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２〜３．９１（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０３９＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５７〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、４．４５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０４０＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７０／４７２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．８２（ｍ，６Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．９０、１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｑ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０４１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７１／４７３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５３〜４．７２（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０４２＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７１〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，４Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０４３＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０６。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．４６〜４．６５（ｍ，７Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０４４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７６、６．４３、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｔ，Ｊ＝５．３０、２．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）４．５４〜４．７３（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４９、６．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．８１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０４５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリン（中間体２、４５．００ｍｇ、２２９．５３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びトリホスゲン（３４．０６ｍｇ、１１４．７７μｍｏｌ、０．５０当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１１６．１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１５９．０８μＬ ５．００当量）を滴下して加えた。得られた混合物を０．５時間０℃で撹拌した後、２０℃で０．５時間撹拌した。４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（中間体１、６６．２７ｍｇ、２２９．５３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を０℃にて少しずつ加えた後、２０℃まで再度加温して、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、７７．５％の生成物が形成したことを示した。２バッチの反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物（７０ｍｇ、８４．９２μｍｏｌ、純度９９．７７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．３６（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，６Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３８。
化合物０４６：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３、４３．００ｍｇ、１１３．０３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３００．００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３００．００μＬ ３５．８５当量）のＤＣＭ（３００．００μＬ）溶液を０℃で加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、標題化合物（４０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。その生成物を更に精製することなく、次工程で直接用いた。
工程２．Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（４０．００ｍｇ、１０１．４３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（４１．０６ｍｇ、４０５．７３μｍｏｌ、５６．２４μＬ ４．００当量）を、続いてフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（２５．１２ｍｇ、１０１．４３μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、約５０％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）及び水（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２８．００ｍｇ、６３．２４μｍｏｌ、収率６２．３５％、純度９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ）７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）７．００〜７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４．５２〜４．５６（ｍ，２Ｈ）４．３８〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８５〜３．８６（ｍ，１Ｈ）３．７６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．５２〜３．６２（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）１．３４〜１．３６（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３４／４３６［Ｍ＋１］。
化合物０４７：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレート（中間体４、６０．００ｍｇ、１６３．７５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．３２ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、８５７．１６μＬ ７０．７０当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（６４．００ｍｇ、１６８．２８μｍｏｌ、収率１０２．７７％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。得られた油をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（８２．４８ｍｇ、８１５．１０μｍｏｌ、１１２．９９μＬ ５．００当量）を、続いてフェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（４０．３８ｍｇ、１６３．０２μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要生成物を示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、５９．２５μｍｏｌ、収率３６．３４％、純度９９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７２〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．６９（ｍ，３Ｈ）、４．３３〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、１３．２、１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．３、６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０／４２２［Ｍ＋１］。
化合物０４８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、５００．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７１６．４３ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、９８１．４０μＬ ６．００当量）を、続いてＭｓＣｌ（５４０．６８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、３６５．３２μＬ ４．００当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を２５℃にて２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）は、出発材料がほとんど消費され、主要な所望の生成物が生じたことを示した。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（５９０．００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８６．６７％、純度８７％）を黄色固体として得た。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１５０．００ｍｇ、２９８．８５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（１２５．６８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１１４．２５μＬ ６．００当量）を加えた。得られた混合物を１５℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）は、出発材料がほとんど消費され、所望の生成物が主に生じたことを示した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、１４５．００ｍｇの所望の生成物を純度７０．５％で黄色液体として得て、そのうち３０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって更に精製し、１４．８１ｍｇの標題化合物を９８％の純度で得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．５９〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．４２〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．８４（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５４．１
化合物０４９＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（（Ｓ＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルファニルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０４８、８０．００ｍｇ、１２３．３７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２９．２７ｍｇ、１３５．７１μｍｏｌ、純度８０％、１．１０当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を３０℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）及びＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、スルホン及びスルホキシドが生じたことを示した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）の後、分取ＨＰＬＣによって精製し、９．７７ｍｇの化合物０５０及び２９．０９ｍｇのラセミ化合物０４９とした。２９．０９ｍｇのラセミ化合物０４９を２回のＳＦＣで分離し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で更に精製して、４つのエナンチオマーである、化合物０４９＿Ｅ１（６．８６ｍｇ）、化合物０４９＿Ｅ２（５．７８ｍｇ）、化合物０４９＿Ｅ３（７．１５ｍｇ）及び化合物０４９＿Ｅ４（６．７９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０４９＿Ｅ２：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（（Ｒ＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
上記混合物より化合物０４９＿Ｅ２を分離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０４９＿Ｅ３：（Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（（Ｒ＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
上記混合物より化合物０４９＿Ｅ３を分離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０４９＿Ｅ４：（Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（（Ｓ＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
上記混合物より化合物０４９＿Ｅ４を分離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
上記混合物より化合物０５０を分離した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．３２〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８６．３
化合物０５１：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルメチルカーボネート。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５、８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、５０．００ｍｇ、１１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１９．３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６３．５３μＬ １０．００当量）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（１１１．４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９１．３８μＬ １０．００当量）を、氷水浴（内部温度を５〜１０℃で維持）下で加えた。得られた混合物を３０℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発材料が消費され、所望の生成物が生じたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、精製生成物（５０．００ｍｇ、１０２．７３μｍｏｌ、収率８７．０８％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８２．１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８９（ｍ，５Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物０５２、０５３、０５４、０５５及び０５６を、化合物０５１と同様の方法で調製した。
化合物０５２：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルアセテート。
ＬＣＭＳ：４６６．１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．７５（ｍ，４Ｈ）、４．３１〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
化合物０５３：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルイソプロピルカーボネート。
ＬＣＭＳ：５１０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５８、１１．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９〜１．３８（ｍ，６Ｈ）。
化合物０５４：ｔｅｒｔ−ブチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カーボネート。
ＬＣＭＳ：５４６［Ｍ＋２３］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．６５、１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
化合物０５５（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルピバレート。
ＬＣＭＳ：５０８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５７〜４．７３（ｍ，４Ｈ）、４．２９〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
化合物０５６：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルエチルカーボネート。
ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７６（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０５７：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルカルバメート。
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８、９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、５０．００ｍｇ、１１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中溶液に、シアン酸ナトリウム（２３０．０８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３０．００当量）を、続いてＣＦ３ＣＯＯＨ（４０３．５３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２６２．０３μＬ ３０．００当量）を１０℃で加えた。得られた混合物を３０℃にて４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質／所望の生成物＝１／２を示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製すると、所望の生成物（１６．７４ｍｇ、３５．８６μｍｏｌ、収率３０．４０％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ＝７．５７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５９〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋１］。
化合物０５８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３５８．９５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、４９１．７２μＬ ２．５０当量）及びＭｓＣｌ（２１１．３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１４２．７７μＬ １．３０当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９８．１６％）が黄色固体として得られ、これを更に精製せずに次工程で用いた。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１１６．１５μｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅ２ＮＨ（９４．７１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１０６．４２μＬ １０．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６０．５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６１．００μＬ １０．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、１９％の３と６５％の３ａが生じたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製すると、最初の標題化合物（９．００ｍｇ、２２．５３μｍｏｌ、収率１９．４０％、純度９５％）が無色油として、２番目の標題化合物（１５．００ｍｇ、３５．４２μｍｏｌ、収率３０．５０％）が無色油として得られた。
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ４．６２〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４７〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．３６（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ４．５１〜４．７２（ｍ，４Ｈ）、４．２７〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．７３Ｈｚ，５Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程３．４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６７．００ｍｇ、１７６．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１５２．９９当量）を加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させると、粗標題化合物（８０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が無色油として得られ、それを更に精製せずに次の工程で使用した。
工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４９．００ｍｇ、１７５．４１μｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４６．６０ｍｇ、１７５．４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５３．２５ｍｇ、５２６．２３μｍｏｌ、７２．９５μＬ ３．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％〜４１％、１０分）で精製した。標題化合物（４８．００ｍｇ、１０６．２４μｍｏｌ、収率６０．５７％、純度９９．８％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３、６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．９３、１４．６１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８９、１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋１］。
化合物０５９：［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート。
工程１．（２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（上記のとおり、５５．００ｍｇ、１２９．８８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１４．８１ｍｇ、１２９．８８μｍｏｌ、９．６２μＬ １．００当量）を加えた。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させ、標題化合物（７０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を無色油として得た。
工程２．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート。
（２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート（４２．００ｍｇ、９６．０３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２５．５１ｍｇ、９６．０３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２９．１５ｍｇ、２８８．０９μｍｏｌ、３９．９３μＬ ３．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）で精製し、標題化合物（３５．００ｍｇ、６９．１７μｍｏｌ、収率７２．０２％、純度９７．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．７３（ｍ，３Ｈ）、４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．９９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋１］。
化合物０６０＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体５、５１．００ｍｇ、１３９．１９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ ４８．５２当量）を加えた。次に、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させると、標題化合物（６０．００ｍｇ、未精製）が無色油として得られ、それを更に精製せずに直接次の工程で使用した。
工程２．（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（６０．００ｍｇ、１３５．１９μｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２２．２７ｍｇ、８３．８２μｍｏｌ、０．６２当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２７．３６ｍｇ、２７０．３８μｍｏｌ、３７．４８μＬ ２．００当量）を加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）で精製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（３４．００ｍｇ、７６．８８μｍｏｌ、収率５６．８７％、純度９９％）が白色固体として得られた。３０ｍｇのラセミ化合物を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０ｕ；移動相：［塩基−ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、３ＭＩＮ；９０分）に続いて、分取ＨＰＬＣで精製し、両エナンチオマー（各１２．００ｍｇ、２７．４１μｍｏｌ、収率４０．００％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．６３〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７８〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５２、１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｑｄ，Ｊ＝６．８４、１３．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８／４４０［Ｍ＋１］。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０６０＿Ｅ２：（Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
上記混合物より化合物０６０＿Ｅ２を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５１、６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．４４〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｑｄ，Ｊ＝７．００、１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８／４４０［Ｍ＋１］。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０６１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．２，５−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体７、３０．００ｍｇ、８９．１８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、３０２．９０当量）を加えた。反応混合物（192ixture）を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、〜８４％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（３５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２３７［Ｍ＋１］。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２，５−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３５．００ｍｇ、９９．９２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２６．００ｍｇ、９７．９２μｍｏｌ、０．９８当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７３．００ｍｇ、７２１．４２μｍｏｌ、１００．００μＬ ７．２２当量）を加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４が完全に消費され、〜７５％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製すると、標題化合物（１５．００ｍｇ、３４．２１μｍｏｌ、収率３４．２３％、純度９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．４９〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．８１（ｍ，４Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０１、１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２５、１１．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］。
化合物０６２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．２，４−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。Ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体８、５０．００ｍｇ、１４８．６４μｍｏｌ、１．００当量）をＴＦＡ（５．１３ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ、３０２．９０当量）に溶解した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（５３．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を無色油として得た。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。２，４−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４５．００ｍｇ、１２８．４６μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６５．００ｍｇ、６４２．３２μｍｏｌ、８９．０４μＬ ５．００当量）に続いて、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３４．１３ｍｇ、１２８．４６μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭｓを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−５，８，９、１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド０６２（４３．００ｍｇ、１０５．２３μｍｏｌ、収率８１．９１％、純度９９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５、６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］。
実施例０６２と同様の様式で、実施例０６３を調製した。
化合物０６３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾール［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．５４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７、１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．５、１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９０［Ｍ＋１］。
化合物０６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．２，４，４−トリメチル−８，９，１０、１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体９、７０．００ｍｇ、１９９．７７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６７．６１当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は化合物８が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（７３．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２，４，４−トリメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（７３．００ｍｇ、２００．３７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５３．２３ｍｇ、２００．３７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０１．３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１３８．８８μＬ ５．００当量）を加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％の所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（５０．２０ｍｇ、１１８．２９μｍｏｌ、収率５９．０３％、純度９９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６、４．０２、８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２２。
化合物０６５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５０．００ｍｇ、１４１．８９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（８．５１ｍｇ、２１２．８３μｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を、−４０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を−４０〜−１０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（４０．２８ｍｇ、２８３．７８μｍｏｌ、１７．６７μＬ ２．００当量）をその混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）で精製し、標題化合物（３０．００ｍｇ、７２．０５μｍｏｌ、収率５０．７８％、純度８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
工程２．４−（メトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４００．００μＬ ６５．９８当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮し、黄色固体として得た（３１．３４ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋１］。
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミドの調製。４−（メトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３１．１４ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２１．７５ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（８２．８５ｍｇ、８１８．７８μｍｏｌ、１１３．５０μＬ １０．００当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２４．００ｍｇ、５４．１６μｍｏｌ、収率６６．１４％、純度９８．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５３〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。
化合物０６６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１０、５５．００ｍｇ、１７０．６２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４００．００μＬ ３１．６６当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を濃縮し、黄色油として得た（５７．３７ｍｇ、１７０．６１μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５７．３７ｍｇ、１７０．６１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４５．３３ｍｇ、１７０．６１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（１７２．６４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２３６．４９μＬ １０．００当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（４２．００ｍｇ、１０５．０５μｍｏｌ、収率６１．５８％、純度９８．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］。
化合物０６７：２−アリル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．２−アリル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１２、３０．００ｍｇ、８６．１１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ ７８．４３当量）を加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物７が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、標題化合物（３０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。
工程２．２−アリル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−アリル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３０．００ｍｇ、８２．８０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３３．５２ｍｇ、３３１．２２μｍｏｌ、４５．９１μＬ ４．００当量）に続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２２．００ｍｇ、８２．８０μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物８が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で更に精製し、標題化合物（３２．６０ｍｇ、７５．６８μｍｏｌ、収率９１．４１％、純度９７．４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５４、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．０７（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）５．９２〜５．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９３、１０．３０、６．３１、６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．３２〜５．３４（ｍ，２Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４．５４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．３９（ｍ，２Ｈ）４．２８〜４．３０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．８５〜３．８７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）２．８５〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０／４２２［Ｍ＋１］。
化合物０６８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（化合物０６７、４０．００ｍｇ、１１４．８１μｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ、純度１０％）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下１０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物７が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮すると、標題化合物（３８．００ｍｇ、１０８．４４μｍｏｌ、収率９４．４６％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：３７３［Ｍ＋２３］。
工程２．２−プロピル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３８．００ｍｇ、１０８．４４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１２４．５５当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物９が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して黄色油として得て（３８．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−プロピル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３８．００ｍｇ、１０４．３０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４２．２２ｍｇ、４１７．２０μｍｏｌ、５７．８４μＬ ４．００当量）に続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２７．７１ｍｇ、１０４．３０μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３５．３９ｍｇ、８２．０６μｍｏｌ、収率７８．６７％、純度９７．８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）４．３８〜４．４１（ｍ，２Ｈ）３．８５〜３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．６４〜３．６８（ｍ，２Ｈ）２．８５〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．７４〜１．８３（ｍ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．００〜１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２／４２４［Ｍ＋１］。
化合物０６９＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１４、１００．００ｍｇ、２７２．９２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４００．００μＬ １９．８０当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１０３．８０ｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋１］。
工程２．（４Ｓ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１０３．８０ｍｇ、２７２．９３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７２．５１ｍｇ、２７２．９３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（２７６．１８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３７８．３２μＬ １０．００当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００／１、５０／１）で精製し、標題化合物（９８．００ｍｇ、２１８．９０μｍｏｌ、収率８０．２０％、純度９７．８％）を黄色固体として得て、これをＳＦＣ（機器：ＳＦＣ Ｗａｔｅｒｓ＿８０＿Ｑカラム：ＯＤ−１０ｕｍ、移動相：ＡとしてＣＯ２及びＢとしてメタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）アイソクラチック：Ｂ ２５％、流量：５５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ）で分解して２つの画分を得た。最初の画分をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ、カラム：ＯＪ−５ｕｍ、移動相：ＡとしてＣＯ２及びＢとしてイソプロパノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、アイソクラチック：Ｂ ２５％、流量：５５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ）で分離して、化合物０７０＿Ｅ１（８．６８ｍｇ、純度９５．８％）及び化合物０６９＿Ｅ２（２０．４３ｍｇ、純度９８．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４３〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０６９＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
上記混合物から得た。
ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．４２〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７７〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
２番目の画分をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ、カラム：ＯＪ−５ｕｍ、移動相：ＡとしてＣＯ２及びＢとしてメタノール（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、アイソクラチック：Ｂ ２５％、流量：５５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ）で分離して、化合物０６９＿Ｅ３（１５．３７ｍｇ、純度９７．３％）及び化合物０６９＿Ｅ４（２１．８６ｍｇ、純度９９．２６％）を白色固体として得た。
化合物０６９＿Ｅ３：（４Ｒ＊，９Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０６９＿Ｅ４：（４Ｓ＊，９Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５４〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０７０Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（メチル（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体１５、４０．００ｍｇ、１０９．１７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ ６１．８６当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を−７８℃にてＴＥＡ（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物に、フェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（２７．０４ｍｇ、１０９．１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に続き、ＴＥＡ（１１０．４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１５１．３２μＬ １０．００当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（１７．００ｍｇ、４０．１７μｍｏｌ、収率３６．８０％、純度９９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７９〜８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１３〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９６〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．２０、１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０［Ｍ＋１］。
化合物０７１：メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート。
１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体１６、１１０．００ｍｇ、２８９．１８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ ２３．３５当量）を、０℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮し、２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（１１４．０２ｍｇ、２８９．１７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）を黄色油として得た。得られた油及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７６．８２ｍｇ、２８９．１７μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（２９２．６１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、４００．８４μＬ １０．００当量）をＮ２下で追加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（６０．００ｍｇ、１３１．９９μｍｏｌ、収率４５．６５％、純度９９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．９８（ｍ，２Ｈ）。
化合物０７２：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。
工程１．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（化合物０７１、４０．００ｍｇ、８８．５３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（４．００ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシル（トリメチル）スタンナン（８０．０４ｍｇ、４４２．６５μｍｏｌ、５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３０．００ｍｇ、６５．１３μｍｏｌ、収率７３．５７％、純度９５．０５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。
工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２０．００ｍｇ、４５．６８μｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（２４．４４ｍｇ、４５６．８２μｍｏｌ、１５．９７μＬ １０．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢｔ（９．２６ｍｇ、６８．５２μｍｏｌ、１．５０当量）、ＰｙＢＯＰ（３５．６６ｍｇ、６８．５２μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（８８．５６ｍｇ、６８５．２３μｍｏｌ、１１９．６７μＬ １５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（１４．００ｍｇ、３１．９２μｍｏｌ、収率６９．８８％、純度９９．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４４〜６．５５（ｍ，１Ｈ），６．０１〜６．１２（ｍ，１Ｈ），５．５５〜５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８６〜５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．７９（ｍ，３Ｈ），３．７１〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］。
化合物０７３：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド
工程１．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（化合物０７１、４０．００ｍｇ、８８．５３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（４．００ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシル（トリメチル）スタンナン（８０．０４ｍｇ、４４２．６５μｍｏｌ、５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３０．００ｍｇ、６５．１３μｍｏｌ、収率７３．５７％、純度９５．０５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。
工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２５．００ｍｇ、５７．１０μｍｏｌ、１．００当量）及びメタンアミン（ＭｅＮＨ２）（３８．５５ｍｇ、５７１．００μｍｏｌ、１０．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（３２．５７ｍｇ、８５．６５μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１１０．６９ｍｇ、８５６．５０μｍｏｌ、１４９．５８μＬ １５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応されなかったことを示した。混合物を３０℃で更に１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２０．００ｍｇ、４４．０１μｍｏｌ、収率７７．０７％、純度９９．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９８〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，４Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋１］。
化合物０７４：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４，２−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。
工程１．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（化合物０７１、４０．００ｍｇ、８８．５３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（４．００ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシル（トリメチル）スタンナン（８０．０４ｍｇ、４４２．６５μｍｏｌ、５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３０．００ｍｇ、６５．１３μｍｏｌ、収率７３．５７％、純度９５．０５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。
工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４，２−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２０．００ｍｇ、４５．６８μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルメタンアミン（１８．６２ｍｇ、２２８．４０μｍｏｌ、２０．９２μＬ ５．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２６．０５ｍｇ、６８．５２μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（８８．５６ｍｇ、６８５．２０μｍｏｌ、１１９．６８μＬ １５．００当量）を、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（１６．００ｍｇ、３３．９４μｍｏｌ、収率７４．２９％、純度９８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）７．５３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２８〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，６Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６５［Ｍ＋１］。
化合物０７５：（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６７．５３ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、３７．９４当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（６４０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程２．（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（９０．００ｍｇ、２５６．９３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７１．６７ｍｇ、２６９．７８μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７８．００ｍｇ、７７０．７９μｍｏｌ、１０６．８５μＬ ３．００当量）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で３０℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンが完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１％、１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（５３．００ｍｇ、１２９．４４μｍｏｌ、収率５０．３８％、純度９９．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５２〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．２３〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．８１、１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０７６、０７７、０７８、０７９、０８０、及び０８１を、化合物０７５と同様の方法で調製した。
化合物０７６：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０７７：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５２／４５４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６４〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．５１（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８１、１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０７８：（Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５３／４５５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．００〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．３１〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．１２〜１．３０（ｍ，３Ｈ）。
化合物０７９：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７５、５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８１、４．５８、９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０８０：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２２〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０８１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝６３，６．４５，１１．９５Ｈｚ，１Ｈ，７．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．４３，５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４９（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．２２（ｍ，３Ｈ）。
化合物０８３：（９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、３００．００ｍｇ、（４７０．００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．５５ｇ、４８．６７ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、３７．９４当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（５２０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程２．（９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１３８．００ｍｇ、３６２．８５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１４６．８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２０１．１９μＬ ４．００当量）に続いて、フェニルＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバメート（８８．９９ｍｇ、３６２．８５μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び水（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣の１／３を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、標題化合物（３２．００ｍｇ、純度９９．２４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９８、３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４９（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７７、５．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．８２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１８［Ｍ＋１］。
化合物０６９、０８２、０８４、０８９、０９０、及び０９１を、化合物０８３と同様の方法で調製した。
化合物０８８：（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド、（化合物０６９、７５．００ｍｇ、１７１．２９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１６５．６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１３５．７９μＬ ６．００当量）を、−３０℃、Ｎ２下で加え、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×１）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。次に、有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３９．７０ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ、収率５０．９６％、純度９６．７％）を白色固体として得た。
化合物０８５、０８６、及び０８７を、化合物０８８と類似の方法で調製した。
化合物０８２＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５４〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．５１（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９６，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８２＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６６〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７６〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８３＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９８、３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４９（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７７、５．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．８２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８３＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．０４〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８４＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４４、２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．５０〜６．５８（ｍ，１Ｈ）５．０８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．７８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）４．５３〜４．６１（ｍ，２Ｈ）４．３７〜４．５１（ｍ，２Ｈ）３．７８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８３、５．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．１７〜１．２２（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８４＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９９、１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８５＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．１１、２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．５７〜４．７３（ｍ，４Ｈ）４．３９〜４．５４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８３、５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０８５＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．７９（ｍ，６Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８６＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．８９、３．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）５．０９〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．７９〜４．８９（ｍ，１Ｈ）４．５６〜４．７３（ｍ，４Ｈ）４．３７〜４．５２（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７１、５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０８６＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．２８〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．７９（ｍ，６Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８７＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１３，４．５５，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１８（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）５．０８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．５７〜４．７３（ｍ，４Ｈ）４．３８〜４．５４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４、５．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０８７＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７４〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．４９，９．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．３９〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７７、１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０８８＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４、１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔｄ，Ｊ＝２．４、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０８８＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５２〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８９＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２９（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７５、１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物０８９＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３２（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９５、１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８１、１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０９０＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０、１０．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９７〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０９０＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０９〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８８〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２〜４．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．１４、１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０９１＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．６２、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．６４（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０５、１５．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０９１＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．５６、８．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７５〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．８７、１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０９２＿Ｅ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．５８、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０２、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０９２＿Ｅ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．６９，８．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０２〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，１５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物０９３＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、１．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．０７ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、５．００当量）、及びＤＭＡＰ（５０．０１ｍｇ、４０９．３８μｍｏｌ、０．１０当量）、続いてＭｓＣｌ（１．４１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、９４９．６８μＬ ３．００当量）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が完全に消費され、１つの主要なスポットが生じたことを示した。別のバッチ（１．３ｇスケールｅ）と合わせた混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０％〜５０％）で精製し、標題化合物（１．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６６．０１％）を白色固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅ２ＮＨ（２．０１ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ、１０．００当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（６０．００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．４４ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ、１３．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が完全に消費され、１つの主要なスポットが検出されたことを示した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：８０％〜１００％）で抽出して、標題化合物を、黄色固体（８００．００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率７９．７６％、純度９６．７％）と黄色油（２００．００ｍｇ、純度７２％）として得た。
ジアステレオマー混合物（１．０ｇ）をＳＦＣで分離し、両方のジアステレオマー（３６０ｍｇ）及び（３６０ｍｇ）を得た。ＳＦＣ分離法：機器：ＳＦＣ Ｔｈａｒ＿８０；カラム：ＩＣ−１０ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２及びＢとしてＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）；アイソクラチック：Ｂ２５％；流量：５５ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
工程３．（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３６０．００ｍｇ、９１４．９１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０３ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、５９．０５当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（３８０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程４．（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４４．００ｍｇ、１０８．００μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２８．６９ｍｇ、１０８．００μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５４．６４ｍｇ、５４０．００μｍｏｌ、７４．８５μＬ ５．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭｓを有する１つの主ピークを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３８．００ｍｇ、８１．６５μｍｏｌ、収率７５．６０％、純度９９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７７、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９６、１５．８７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９４、０９５、０９６、０９７、０９８、０９９、及び１００を、化合物０９３＿Ｄ１と同様の方法で調製した。
化合物０９３＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９４＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０９／５１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８３，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９４＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０９／５１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３３，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，５Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９６＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．５８，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９６＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．５８，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９５＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１０／５１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６１、４．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８９、５．７５Ｈｚ，１Ｈ）２．６９〜２．７８（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｓ，６Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９５＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１０／５１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１３〜８．１７（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．４８〜４．６８（ｍ，３Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２４，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．６８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２４，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．４０（ｓ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９７＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）５．１２（ｍ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９〜４．９２（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８７，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）２．８３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）２．７３〜２．８１（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．５１〜２．５６（ｍ，６Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９７＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．８７、３．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｍ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．８６〜４．９８（ｍ，２Ｈ）４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８１、６．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３２〜４．４３（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．９８〜３．０９（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５５、８．４１Ｈｚ，１Ｈ）２．６２〜２．７０（ｍ，７Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９８＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．５６，３．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）５．１４（ｍ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｍ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６２，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．６５〜２．７１（ｍ，３Ｈ）２．４４（ｓ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９８＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５〜４．９６（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，５．９９Ｈｚ，１Ｈ）４．３２〜４．４６（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．９６，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．８３〜２．９６（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｓ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９９＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８３／４８５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１６〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１、１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．９６、５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．６４、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物０９９＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８３／４８５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２０（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１００＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２７／５２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５９、８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４５、１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１００＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２７／５２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，８．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｂｒ ｓ，７Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、１００．００ｍｇ、２８３．７８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２２．７０ｍｇ、５６７．５６μｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を撹拌しながら−１０℃で０．５時間、Ｎ２で加えた。次に、ヨードエタン（６６．３９ｍｇ、４２５．６７μｍｏｌ、３４．０４μＬ １．５０当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液を混合物中に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）で精製して、標題化合物（１０５．００ｍｇ、未精製）を灰白色油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３８１。
工程２．４−（エトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１３１．４３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１０２．７６当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、反応物質２が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させ、残渣を得た。残渣を精製することなく、次工程で直接使用した。標題化合物（６０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（エトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（６０．００ｍｇ、１５２．１５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４６．１９ｍｇ、４５６．４５μｍｏｌ、６３．２７μＬ ３．００当量）を１５℃で撹拌しながら加えた後、得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示し、ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２８．００ｍｇ、６１．７８μｍｏｌ、収率４０．６０％、純度９９．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５２。
化合物１０２：４−（アリルオキシメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４５．４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、３−ブロモプロポ−１−エン（１０３．００ｍｇ、８５１．３５μｍｏｌ、１．５０当量）を混合物中に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（１６０．００ｍｇ、４０７．７０μｍｏｌ、収率７１．８３％）を灰白色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．９６〜５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．３３〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９３。
工程２．４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、７６．４４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ ８８．３５当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（５０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。
工程３．４−（アリルオキシメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３１．００ｍｇ、７６．２９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２２．２９ｍｇ、８３．９２μｍｏｌ、１．１０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７３．００ｍｇ、７２１．７０μｍｏｌ、１００．００μＬ ９．４６当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２５．７０ｍｇ、５５．０１μｍｏｌ、収率７２．１１％、純度９９．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．８３〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１９〜５．３４（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６４。
化合物１０３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、１００．００ｍｇ、２８３．７８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４５．４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、１−ブロモプロパン（５２．３５ｍｇ、４２５．６８μｍｏｌ、３８．７８μＬ １．５０当量）を混合物中に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した、標題化合物（６０．００ｍｇ、１５２．１１μｍｏｌ、収率５３．６０％）を灰白色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．８６〜０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９５。
工程２．２−メチル−４−（プロポキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１５２．１１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、８８．７９当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（７０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．４７〜４．７１（ｍ，５Ｈ）、３．５７〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．４２〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ，３Ｈ）。
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４−（プロポキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（７０．００ｍｇ、１７１．４１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４５．５４ｍｇ、１７１．４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１６４．０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２４．７８μＬ ９．４６当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１９．００ｍｇ、４０．４６μｍｏｌ、収率２３．６０％、純度９９．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６６。
化合物１０４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１３．５１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、ブロモメチルシクロプロパン（２８７．３３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２０３．７８μＬ １．５０当量）を混合物中に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製し、標題化合物（２９０．００ｍｇ、７１３．４６μｍｏｌ、収率５０．２４％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４６〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｔ，Ｊ＝５．５０、１１．０７Ｈｚ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．２６、１０．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．３２、６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３９〜１．５３（ｍ，９Ｈ）、０．９９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．４９〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．１５〜０．２４（ｍ，２Ｈ）。
工程２．４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１９６．８２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．９９ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ、１７７．６０当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（８５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（８３．００ｍｇ、１９７．４４μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５７．７０ｍｇ、２１７．１８μｍｏｌ、１．１０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０１．９９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２７６．７０μＬ １０．１１当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４８．６０ｍｇ、１００．６７μｍｏｌ、収率５０．９９％、純度９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６３、６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．５２〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．１９〜０．２６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７８。
化合物１０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６８．１１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、３．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、得られた２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体１９、５．６８ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１０．００当量）のＤＭＦ溶液を、混合物中に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：５）は、最初の反応物質が完全に消費され、いくつかの新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を１０ｍＬの氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製し、標題化合物（１００．００ｍｇ、２４０．１４μｍｏｌ、収率４２．３１％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．６９〜６．０４（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、４．２７〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．７９（ｍ，６Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程３．４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２４０．１４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５６．２４当量）を１５℃１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、反応物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（１１０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。
工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１０３．００ｍｇ、２３９．３５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１９３．７６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２６５．４２μＬ ８．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（６１．００ｍｇ、１２４．２９μｍｏｌ、収率５１．９３％、純度９９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．０５，８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．７２〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８８。
化合物１０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７０．２７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、３．００当量）を−１０℃で加えた。混合物を、０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体２０、１４．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１０．００当量）のＤＭＦ溶液を混合物に加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１０ｍＬの氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、標題化合物（１６０．００ｍｇ、未精製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：４３５（Ｍ＋１）。
工程３．２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１８４．１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、７３．３４当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、反応物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸留し、標題化合物（８５．００ｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程４．化合物１０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミドの調製。２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３０．００ｍｇ、６６．９２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（１７．７８ｍｇ、６６．９２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５４．１７ｍｇ、５３５．３３μｍｏｌ、７４．２１μＬ ８．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２３．００ｍｇ、４４．３３μｍｏｌ、収率３３．１２％、純度９７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０６（Ｍ＋１）。
化合物１０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−２−（トリジュウテリオメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチル−ｄ３）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２１、４０．００ｍｇ、１１２．５５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１２０．００当量）を加えた後、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（４１．５７ｍｇ、１１２．５６μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−２−（トリジュウテリオメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４１．５７ｍｇ、１１２．５６μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３２．８９ｍｇ、１２３．８２μｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（２２．７８ｍｇ、２２５．１２μｍｏｌ、３１．２１μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２を３回パージした後、混合物を、１０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２１．００ｍｇ、４８．２１μｍｏｌ、収率４２．８３％、純度９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．９３（ｍ，４Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）１．８７〜２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋１］。
化合物１０８＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
化合物１２１と同様の様式で、化合物１０８＿Ｄ１を調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５６４／５６６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６１〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６９、１５．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１０８＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
化合物１２１と同様の様式で、化合物１０８＿Ｄ１を調製した。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５６４／５６６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．３１〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１０９：（４Ｓ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１１．９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２３、５０．００ｍｇ、１３１．４３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１０２．７６当量）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、標題化合物（５０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接使用した。
工程２．（４Ｓ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５０．００ｍｇ、１２６．７９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（５１．３２ｍｇ、５０７．１６μｍｏｌ、７０．３０μＬ ４．００当量）と、それに続きフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３３．６８ｍｇ、１２６．７９μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４６．００ｍｇ、９９．７６μｍｏｌ、収率７８．６８％、純度９８％）を白色固体として得て、それをＳＦＣと、続いて分取ＨＰＬＣで分離して、両ジアステレオマー（１０９＿Ｄ１：２０ｍｇ及び１０９＿Ｄ２：２０ｍｇ）を得た。
ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ ８０；カラム：ＡＤ−５ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２、ＢとしてＩＰＡ（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ ３０％；流量：６０ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．８１〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．４０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２／４５４［Ｍ＋１］
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１０９＿Ｄ２：（４Ｓ＊，９Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４５２／４５４［Ｍ＋１］
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１０９＿Ｄ３／Ｄ４を、１０９＿Ｄ１／Ｄ２と同様の手順で調製した。
ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ ８０；カラム：ＯＪ−５ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ２、ＢとしてＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ ２０％；流量：５０ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
１０９＿Ｄ３：（４Ｒ＊，９Ｒ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
１０９＿Ｄ４：（４Ｒ＊，９Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．０５、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１０＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
工程１．（９Ｒ）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２５、１６５．００ｍｇ、４１９．３８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３２．２１当量）を加えた後、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１７０．００ｍｇ、４１７．３４μｍｏｌ、収率９９．５１％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
工程２．（９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。（９Ｒ）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド（５６．００ｍｇ、１３７．４８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４６．８０ｍｇ、１６４．９７μｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（２７．８２ｍｇ、２７４．９５μｍｏｌ、３８．１１μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４０．００ｍｇ、８０．３５μｍｏｌ、収率５８．４５％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８４〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．４９〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．８７〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１０＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
化合物１１０＿Ｄ２を、中間体２５の別のエナンチオマーを用いて、１１０＿Ｄ１と類似の方法で調製した。
ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．８１〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．０７〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．００（ｍ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５６、１１１、及び１１２を、化合物１１０と類似の方法で調製した。
化合物１１１＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１５〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．８５〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１１＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１６〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．１１〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜４．９８（ｍ，３Ｈ）、４．６９〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１２＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜５．１２（ｍ，４Ｈ）、４．６４〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１２＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７５〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．１２〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．８７〜４．９９（ｍ，３Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．２０（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１３：４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネートの調製。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１．１９ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、５．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（１．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、７３０．６４μＬ ４．００当量）を、０℃にてＮ２下で加えた後、混合物を３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（１．４０ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５０２／５０４［Ｍ＋１］。
工程２．４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１．１８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４５８．５１ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、２４７．８４μＬ ３．００当量）を、０℃、Ｎ２下で加えた後、混合物を５０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質／所望の生成物＝１／１を示した。続いて、ＮａＮ３（４５８．３２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）を、０℃、Ｎ２下で混合物に加え、この混合物を７０℃で更に１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．４０ｇ、未精製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：４４９／４５１［Ｍ＋１］
工程３．４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９、１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（１．０６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．２４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を、３０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）で精製し、標題化合物（７０２．００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率６３．３１％、純度９０％）を黄色固体として得て、そのうち７５ｍｇを分取ＨＰＬＣによって更に精製し、２５ｍｇの純粋な所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：４２３／４２５［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，４Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１１４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．４−（アジドメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２８、１２０．００ｍｇ、３１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４２．４８当量）を加えた後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１２４．００ｍｇ、３１６．８９μｍｏｌ、収率９９．６６％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
工程２．４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミドの調製。４−（アジドメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１２４．００ｍｇ、３１６．８９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（８１．２０ｍｇ、３１６．８９μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９６．２０ｍｇ、９５０．６７μｍｏｌ、１３１．７８μＬ ３．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を２５℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：２）で精製し、標題化合物（１１５．００ｍｇ、２３５．５５μｍｏｌ、収率７４．３３％、純度９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４０［Ｍ＋１］。
工程３．（Ｓ＊）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（１２０．００ｍｇ、２７３．１０μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１４３．２６ｍｇ、５４６．２０μｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を、３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）と、その後の分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し、標題化合物（４２．７０ｍｇ、１０１．５３μｍｏｌ、収率３７．１８％、純度９８．３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７．７６〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．８２（ｍ，４Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ，２Ｈ）
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１５＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２９、１２０．００ｍｇ、３０６．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４４．０６当量）を加えた後、混合物を１６℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１２４．００ｍｇ、３０５．９２μｍｏｌ、収率９９．７９％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
工程２．（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１２４．００ｍｇ、３０５．９２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７８．３９ｍｇ、３０５．９２μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９２．８７ｍｇ、９１７．７７μｍｏｌ、１２７．２２μＬ ３．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を２５℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：２）で精製し、標題化合物（１１４．００ｍｇ、２３６．３３μｍｏｌ、収率７７．２５％、純度９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５４［Ｍ＋１］
工程３．（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（１１４．００ｍｇ、２５１．４２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１３１．８９ｍｇ、５０２．８３μｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を１５℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）と、その後の分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し、標題化合物（１３．００ｍｇ、２７．５２μｍｏｌ、収率１０．９４％、純度９０．４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１５＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
化合物１１５＿Ｄ２を、中間体２９の別のエナンチオマーを用いて調製した。
ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１６及び１１７を、化合物１１５と類似の方法で調製した。
化合物１１６＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４５、６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．０９、１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１６＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７５、６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．９２〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，４Ｈ）、３．１３〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１７＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１／４８３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝３．４０，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１７＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１／４８３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７．６８〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝１６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１４．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，４Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１１８：Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２］ピラゾロ［３，５−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２６、５００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔ３Ｐ（１．７２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ、純度５０％、２．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．３７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ、１０．００当量）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中混合物に、メタンアミン；塩酸塩（４５５．７２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を７０℃にて１６時間、Ｎ２下封止管内で撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で６に調整した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標題化合物（２３５．００ｍｇ、６１２．８７μｍｏｌ、収率４５．４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８０［Ｍ＋１］
工程２．Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミドの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（２５９．００ｍｇ、６８２．６４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．４３ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ、２．８８ｍＬ、５６．９４当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（２６８．００ｍｇ、６８１．３８μｍｏｌ、収率９９．８２％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、粗生成物を次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：２８０［Ｍ＋１］。
工程３．Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド（６０．００ｍｇ、１５２．５５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（６４．９１ｍｇ、２２８．８２μｍｏｌ、１．５０当量）及びＥｔ３Ｎ（７７．１８ｍｇ、７６２．７４μｍｏｌ、１０５．７３μＬ ５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物のｐＨをＦＡで６に調整し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）と、その後の分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）及び分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、白色固体（２０．００ｍｇ、４２．２３μｍｏｌ、収率２７．６８％、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６９／４７１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８８（ｄｔ，Ｊ＝５．５２，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１３，８．４１，９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６１〜４．８２（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｔｄ，Ｊ＝５．４９，１３．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９４（ｍ，５Ｈ）。
化合物１９５、１１９、及び１２０を、化合物１１８と類似の方法で調製した。
化合物１１９：Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６９／４７１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１、１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７〜４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｔｄ，Ｊ＝５．５２、１３．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，５Ｈ）。
化合物１２０：Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．５８、９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜４．７６（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，５Ｈ）。
化合物１２１＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣで分離した単一のジアステレオマー）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５２．８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を−４０℃で加えた。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．２３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を、−４０℃で滴下して加えた。混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）は、出発材料がほとんど消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）内に追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝３０％〜５０％）で精製し、標題化合物（５８０．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率７０．５５％）を無色油として得た。
工程２．（９Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（４４０．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．０６ｇ、７０．６５ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、６６．８６当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）は出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（４６０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。
工程３．（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５５．００ｍｇ、１２３．７８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３４．５３ｍｇ、１２９．９７μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７５．１５ｍｇ、７４２．６８μｍｏｌ、１０２．９５μＬ ６．００当量）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を、真空下で直接濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４２．３０ｍｇ、８２．１７μｍｏｌ、収率６６．３９％、純度９７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．４５〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．７３〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１０８、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、及び１２７を、化合物１２１と同様の方法で調製した。
化合物１２１＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．０５，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２２＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５４６／５４８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７３〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２２＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５４６／５４８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０９，１６．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２３＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５４７／５４９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０２〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７３〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２３＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５４７／５４９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２４＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．５５，９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．７１〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．６９（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２４＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２５＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：４８２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６３〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２５＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝３．８７，８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８４，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２６＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５３６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．７２〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８４、１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２６＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５３６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．６５、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２７＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５２０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，１０．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４〜６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５９〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２７＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２０／５２２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２０（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。窒素を充填したグローブボックス内で、反応瓶に、ＡｇＯＴｆ（１９２．５０ｍｇ、７４９．１９μｍｏｌ、３．００当量）、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（３０１．６０ｍｇ、８５１．３６μｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＦ（１３１．９０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、５３．１９μＬ ４．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５７μｍｏｌ、１．００当量）を連続して追加した。次に、ＥｔＯＡｃ（６．００ｍＬ）、２−フルオロピリジン（１６５．３２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１４６．３０μＬ ３．００当量）及びＴＭＳＣＦ３（２４２．１２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を、Ｎ２雰囲気下で連続して追加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。いくつかのピークがＬＣＭＳで見られ、２３％の出発材料が残存し、１３％の所望の生成物が検出された。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３０．００ｍｇ、７１．３６μｍｏｌ、収率１２．５７％）を白色固体として得た。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（４５．００ｍｇ、１０７．０５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）は出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、２−メチル−４−（トリフルオロメトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４８．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。２−メチル−４−（トリフルオロメトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４８．００ｍｇ、１１０．５３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５５．９２ｍｇ、５５２．６３μｍｏｌ、７６．６０μＬ ５．００当量）と、続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３５．２４ｍｇ、１３２．６４μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で再精製し、分取ＨＰＬＣ（塩基）で更に精製して、標題化合物（２８．００ｍｇ、５６．３１μｍｏｌ、収率５０．９４％、純度９８．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．５９〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］。
化合物１２９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（エチルスルホンアミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
化合物２０８と同様の様式で、化合物１２９を調製した。
ＬＣＭＳ：５２７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６９，４．２８、９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，３Ｈ）、４．５１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，５Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、０．８８〜１．００（ｍ，４Ｈ）。
化合物１３０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
化合物２０８と同様の様式で、化合物１３０を調製した。
ＬＣＭＳ：５６９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔｄ，Ｊ＝４．３６，７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６５（ｍ，３Ｈ）、４．４４〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９６、１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ，１Ｈ）
化合物１３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．メチル２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート。１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体２２、１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１３５．０８ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ、５１．３６当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１．１０ｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。
工程２．メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート。メチル２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７４１．１５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１．４１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示し、ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝０：１）は、２つのスポットが形成されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝５０％〜８０％）で精製し、標題化合物（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率７９．３３％）を白色固体として得た。
工程３．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（９００．００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（１０．００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシ（トリメチル）スタンナン（１．４４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＫＦ水溶液（５００ｍｇ、５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（７００．００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率８０．３５％）を白色固体として得た。
工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（８０．００ｍｇ、１８２．７３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（９４．６８ｍｇ、７３０．９２μｍｏｌ、４．００当量）と、続いてＤＩＥＡ（２９６．００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、４００．００μＬ １２．５３当量）、ＰｙＢＯＰ（１４２．６４ｍｇ、２７４．０９μｍｏｌ、１．５０当量）及びＨＯＢｔ（２４．６９ｍｇ、１８２．７３μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した後、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１５．５０ｍｇ、３０．０４μｍｏｌ、収率１６．４４％、純度９９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．５０〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．８６〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、４．３３〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
化合物１３２、１３４、１３５、及び１３６を、化合物１３１と類似の方法で調製した。
化合物１３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５２７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．９６〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８８〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．６０〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，５Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６〜２．６１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３３：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド
１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（８０．００ｍｇ、１８２．７３μｍｏｌ、１．００当量）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−エタンアミン（２７．３３ｍｇ、１８２．７３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及び３−ピコリン（５１．０５ｍｇ、５４８．１８μｍｏｌ、５３．１８μＬ ３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（２９．３０ｍｇ、２５５．８２μｍｏｌ、１９．８０μＬ １．４０当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を、２０℃にて０．５時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、主要な所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４２．００ｍｇ、７８．０３μｍｏｌ、収率４２．７０％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９４〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．４９〜４．７０（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１６〜３．３７（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１３４：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１３５：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．４７〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．７８〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１３６：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５０１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８８〜４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．６７〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，１Ｈ）。
化合物１３８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、３２０．００ｍｇ、９０８．０８μｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣで分離された単一のエナンチオマー）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、７４．３７当量）を０℃で滴下して加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（３３２．６０ｍｇ、９０８．０２μｍｏｌ、収率９９．９９％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４０．００ｍｇ、１０９．２０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（３４．０７ｍｇ、１２０．１２μｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（２２．１０ｍｇ、２１８．４０μｍｏｌ、３０．２７μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を、３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、５６．５８μｍｏｌ、収率５１．８２％、純度１００％）を白色固体として得た。
化合物１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、及び１５１を、化合物１３８と同様の方法で調製した。
化合物１３７＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４６０／４６２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．９５〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１３８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４２／４４４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．１７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７３〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４〜２．９２（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１３９＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２４／４２６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１４〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４０＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８６／４８８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９７〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４６８／４７０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２９〜８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４２＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．６９〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４３＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８１Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルフェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７８〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４５＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４１５［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２９〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４６＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４１５［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．３２〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４７＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．３５〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５９〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０１、７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．９３（ｍ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１４９＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１７〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７３〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５０＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４６９／４７１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．３８〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜７．００（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８０〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５２＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
工程１．（９Ｒ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、５００．００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣで分離したジアステレオマー）及びＮＭＯ（１．１９ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、７．５０当量）のＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＴＰＡＰ（１１９．４９ｍｇ、３４０．００μｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を０．５Ｎ ＨＣｌによってｐＨ〜３に酸性化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物（５２０．００ｍｇ、未精製）が黒褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［２，２−ジフルオロエチル（メチル）カルバモイル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。（９Ｒ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２５０．００ｍｇ、６５７．２２μｍｏｌ、１．００当量）、２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−エタンアミン（１７２．９１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）、３−ピコリン（１８３．６２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１９１．２７μＬ ３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（１１２．９３ｍｇ、９８５．８３μｍｏｌ、７６．３０μＬ １．５０当量）を０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃にて２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／２）で精製し、標題化合物（２４４．００ｍｇ、５１７．３７μｍｏｌ、収率７８．７２％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５８［Ｍ＋１］。
工程３．（９Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［２，２−ジフルオロエチル（メチル）カルバモイル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１８０．００ｍｇ、３９３．４７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．８５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、４１．１９当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１８５．４７ｍｇ、３９３．４６μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
工程４．（９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。（９Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド（６０．００ｍｇ、１２７．２９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４３．３３ｍｇ、１５２．７５μｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（２５．７６ｍｇ、２５４．５８μｍｏｌ、３５．２９μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（５１．００ｍｇ、８６．７３μｍｏｌ、収率６８．１３％、純度９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４７／５４８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．９４〜５．１６（ｍ，４Ｈ）、４．５９〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．３４、１３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．０５〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５２＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
化合物１５２＿Ｄ２を、中間体１８の別のエナンチオマーを用いて、化合物１５２＿Ｄ１と類似の方法で調製した。
ＬＣＭＳ：５４７／５４８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８３〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．４６〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．８６〜６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，３Ｈ）、４．７８〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．３３（ｍ，６Ｈ）、３．００〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２１〜１．２７（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５３、１５４、及び１５５を、化合物１５２と類似の方法で調製した。
化合物１５３＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５３８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２２〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．９４〜５．１６（ｍ，４Ｈ）、４．５９〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５３＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５３８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２４〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５０〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，３Ｈ）、４．５３〜４．８７（ｍ，３Ｈ）、３．９５〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．９９〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５４＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４７／５４８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９２〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．８７〜６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜５．１７（ｍ，４Ｈ）、４．６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５４＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４７／５４８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１６〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．８７〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，３Ｈ）、４．７６〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．９８〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５５＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．８５〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜５．２３（ｍ，４Ｈ）、４．６０〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．０２〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、１．１３〜１．２２（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５５＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．８８〜６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，３Ｈ）、４．７４〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．９７〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５６＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
化合物１１０と同様の様式で、化合物１５６を調製した。
ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２５〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５６＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２４〜８．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．０９〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．８６〜４．９９（ｍ，３Ｈ）、４．６８〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５７＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９、１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、４０．００ｍｇ、１０９．１７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１２３．７２当量）を加えた後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（４１．５２ｍｇ、１０９．１７μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。
工程２．（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４１．００ｍｇ、１０７．８０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（３５．４８ｍｇ、１１８．５８μｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（２１．８２ｍｇ、２１５．６１μｍｏｌ、２９．８９μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３５．００ｍｇ、７３．５０μｍｏｌ、収率６８．１９％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．９０、７．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．７３〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０５〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５２〜４．６４（ｍ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，１Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５７＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．４６〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．４６〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．４８〜４．６２（ｍ，３Ｈ）、４．３５〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９〜１．２４（ｍ，１Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１５８：Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
工程１．Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２，２−ジフルオロエチル（メチル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、３３８．２６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、７９．８６当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５４．７０ｍｇ、３３８．２５μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、粗生成物を次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：３４４［Ｍ＋１］
工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド（５０．００ｍｇ、１０９．３３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４６．５２ｍｇ、１６４．００μｍｏｌ、１．５０当量）及びＥｔ３Ｎ（５５．３２ｍｇ、５４６．６５μｍｏｌ、７５．７８μＬ ５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＦＡで中性条件（ｐＨ〜６）に調整し、真空下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド（４０．００ｍｇ、７４．３１μｍｏｌ、収率６７．９７％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３３／５３５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８６〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．８５〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９４〜５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜４．１３（ｍ，３Ｈ）、３．５０〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．３７（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．９８（ｍ，２Ｈ）。
化合物１５９、１６０、及び１６１を、１５８と類似の方法で調製した。
化合物１５９：Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３３／５３５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１７（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．８３（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ，２Ｈ）。
化合物１６０：Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．８６〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７３〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．３６（ｍ，６Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ，２Ｈ）。
化合物１６１：Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５２４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２８（ｄｔ，Ｊ＝５．９０、９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６９、８．００、９．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．８５（ｍ，３Ｈ）、３．７９〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．５２〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．７９〜２．９７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１６２：−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、８０．００ｍｇ、１８９．２０μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９５．７２ｍｇ、９４６．００μｍｏｌ、１３１．１２μＬ ５．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、アセチルアセテート（７７．２６ｍｇ、７５６．８０μｍｏｌ、７０．８８μＬ ４．００当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃にて２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４８．００ｍｇ、１０２．２２μｍｏｌ、収率５４．０３％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４６５／４６７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δ ８．３３〜８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．６９（ｍ，４Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。
化合物１６３、１６４、１６５、及び１６６を、同様の方法で調製した。
化合物１６３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５１９／５２０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６０〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．６４〜４．７９（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５５５／５５６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，４Ｈ）、４．４３〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）。
化合物１６５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０１／５０２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．１６〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，３Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
化合物１６６：メチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。
ＬＣＭＳ：４８１／４８２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．７６（ｍ，４Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．３９、１４．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）。
化合物１６７＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２８、８５０．００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．１８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物（７９０．００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率９９．９２％）を得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセタミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（７２０．００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６２２．００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、８５２．０５μＬ ３．００当量）及びＡｃ２Ｏ（２５１．０１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２３０．２９μＬ １．２０当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出して、有機層をＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｎ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮し、標題化合物（７７０．００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率９５．６６％）を白色固体として得た。
工程３．Ｎ−［（２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル］アセトアミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセタミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（４５０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２３．７０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（４６４．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率９９．９２％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程に直接用いた。
工程４．（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
（３Ｒ）−１０−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（５５．００ｍｇ、１３８．０８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びＥｔ３Ｎ（６９．８６ｍｇ、６９０．４０μｍｏｌ、９５．７０μＬ ５．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３６．６８ｍｇ、１３８．０８μｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＦＡで中性条件（ｐＨ〜６）に調整し、直接蒸発させて残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３１．７０ｍｇ、６９．３３μｍｏｌ、収率５０．２１％、純度９９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２８（ｄｔ，Ｊ＝５．７７，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、及び１７５を、化合物１６７と同様の方法で調製した。
化合物１６８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．４９，９．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１６９＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８３／４８５［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．５８、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７０＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．９４（ｄｔ，Ｊ＝５．６５，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０７，７．７２，９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７０〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０９／５１１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７２＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５１７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２２（ｄｔ，Ｊ＝５．４０，８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７３＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８３／４８５［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４７、１０．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６９〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２７〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７５＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７０〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７６＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２９、１．０６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１．４２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜０：１）によって精製し、標題化合物（８２７．００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率８１．００％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６６［Ｍ＋１］
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、６８４．１３μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３４６．１３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４７４．１６μＬ ５．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ａｃ２Ｏ（２７９．３７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２５６．３０μＬ ４．００当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃にて２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、白色固体として標題化合物（２７０．００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］。
工程３．（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１４０．００ｍｇ、３４３．５９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３９．３１当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、Ｎ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］アセトアミド（１４４．７８ｍｇ、３４３．５９μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接使用した。
工程４．（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。Ｎ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］アセトアミド（７０．００ｍｇ、１６６．１２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４２．５７ｍｇ、１６６．１２μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（５０．４３ｍｇ、４９８．３６μｍｏｌ、６９．０８μＬ ３．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３０．００ｍｇ、６１．９８μｍｏｌ、収率３７．３１％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７７〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７６＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｑ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
１７６と同様の様式で、化合物１７７を調製した。
化合物１７７＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．６４〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．６９〜５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．０５〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３９〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７７＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７８＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（メタンスルホンアミドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３０、２５０．００ｍｇ、６８４．１３μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１３８．４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１８９．６６μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（１１７．５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７９．４３μＬ １．５０当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１）で精製し、標題化合物（２１８．００ｍｇ、４７１．８６μｍｏｌ、収率６８．９７％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］
工程２．（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（メタンスルホンアミドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１０９．００ｍｇ、２４５．７６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、８２．４４当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、Ｎ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド（１１２．４０ｍｇ、２４５．７３μｍｏｌ、収率９９．９９％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程３．４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミドＮ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド（５６．００ｍｇ、１２２．４３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３１．３７ｍｇ、１２２．４３μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２４．７８ｍｇ、２４４．８６μｍｏｌ、３３．９５μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３３．３０ｍｇ、６５．８７μｍｏｌ、収率５３．８０％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０５〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．８５Ｈｚ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，５Ｈ）、３．０１（ｓ，４Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７８＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．５５〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７８と同様の様式で、化合物１７９を調製した。
化合物１７９＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．０６〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７６〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．６６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８〜３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．００（ｓ，４Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１７９＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５６〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８０＿Ｄ１：メチル（（（４Ｓ＊，９Ｒ）−１０−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（メトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３０、２５０．００ｍｇ、６８４．１３μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３４６．１４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４７４．１６μＬ ５．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物に、カルボノクロリド酸メチル（２５８．６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２１１．９７μＬ ４．００当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、標題化合物（１８０．００ｍｇ、４１２．３２μｍｏｌ、収率６０．２７％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２４［Ｍ＋１］。
工程２．メチルＮ−［［（９Ｒ）−１０−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（メトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（９０．００ｍｇ、２１２．５３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６３．５５当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、メチルＮ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］カルバメート（９２．９５ｍｇ、２１２．５２μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程３．メチル（（（４Ｓ＊，９Ｒ）−１０−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。メチルＮ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］カルバメート（４６．００ｍｇ、１０５．１７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２６．９５ｍｇ、１０５．１７μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２１．２８ｍｇ、２１０．３４μｍｏｌ、２９．１５μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした後、混合物を３０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３６．４０ｍｇ、７４．２３μｍｏｌ、収率７０．５８％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８１，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．３７〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８０＿Ｄ２：メチル（（（４Ｒ＊，９Ｒ）−１０−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。
ＬＣＭＳ：４８６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８１を、化合物１８０と同様の様式で調製した。
化合物１８１＿Ｄ１：メチル（（（４Ｓ＊，９Ｒ）−１０−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。
ＬＣＭＳ：５２９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８１＿Ｄ２：メチル（（（４Ｒ＊，９Ｒ）−１０−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。
ＬＣＭＳ：５２９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８２＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、３．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．１４ｇ、４０．９５ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ、５．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（３．７５ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、４．００当量）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：２）によって精製し、標題化合物（３．４０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、収率８９．６６％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４５［Ｍ＋１］。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（１２．００ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロエタンアミン（１２．０１ｇ、１４８．２０ｍｍｏｌ、６０．００当量）を加え、混合物を９０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が残存していたことを示した。混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ ３０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、標題化合物（５１０．００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率４０．８７％、純度８５％）を黄色油として得た。
工程３．（９Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（２２０．００ｍｇ、５１２．２７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、５２．７３当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示しました。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去すると、標題化合物（２２０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。
工程３．（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０、１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５５．００ｍｇ、１２４．０５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（５０．２１ｍｇ、４９６．２０μｍｏｌ、６８．７８μＬ ４．００当量）と、続いてフェニルＮ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（３７．１２ｍｇ、１２４．０５μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。いくつかの新しいピークがＬＣＭＳ上に示され、所望の化合物の４０％が検出された。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製し、標題化合物（１５．００ｍｇ、２７．２２μｍｏｌ、収率２１．９５％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５７１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０３〜９．１０（ｍ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．９４〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．８２〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．０９，１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４５，１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８２＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５３５［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１４．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．８３，１５．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄｔ，Ｊ＝２．８９，１５．５０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，１３．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８３、１８４、及び１８５を、化合物１８２と類似の方法で調製した。
化合物１８３＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
ＬＣＭＳ：５２８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１３〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．１５（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８３＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．５２，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．６９〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４５，１２．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８４＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８４＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４５／５４７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６９〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．６２（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．３３、１２．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８５＿Ｄ１：（４Ｓ＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５１７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．９０〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．７０〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８５＿Ｄ２：（４Ｒ＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．３３，１２．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８６＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３５８．９５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、４９１．７２μＬ ２．５０当量）及びＭｓＣｌ（２１１．３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１４２．７７μＬ １．３０当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９８．１６％）が黄色固体として得られ、これを更に精製せずに次工程で用いた。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６４０．００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（１５．００ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロエタンアミン（７．２５ｇ、８９．４０ｍｍｏｌ、６０．００当量）を加えた。混合物を９０℃で７２時間、封止管内で撹拌した。ＬＣＭＳは、８２％の所望の生成物、２％の反応物質、及び４％の副生成物が検出されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として標題化合物（５４０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率８７．２４％）を得た。ＬＣＭＳ：４１６［Ｍ＋１］。
工程３．４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、１６８．５０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、８０．１６当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（８０．００ｍｇ、１４７．２３μｍｏｌ、収率８７．３８％、２ＴＦＡ）を黄色油として得て、粗生成物を次工程で直接使用した。
工程４．（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（８０．００ｍｇ、１４７．２３μｍｏｌ、１．００当量、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（５６．０４ｍｇ、１７６．６８μｍｏｌ、１．２０当量）及びＥｔ３Ｎ（７４．４９ｍｇ、７３６．１６μｍｏｌ、１０２．０４μＬ ５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２９．００ｍｇ、５０．６３μｍｏｌ、収率３４．３９％、純度９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２９（ｄｔ，Ｊ＝５．９０，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６７〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．９３（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、及び１９４を、化合物１８６と同様の方法で調製した。
化合物１８７＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．６７〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９２（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８８＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０５／５０７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８８（ｄｔ，Ｊ＝５．５２，８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６７〜６．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９３（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１８９＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４９／５５１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．８３，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．４７〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９２（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１９０＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５３１／５３３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．９０（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１９１＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５３９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２２（ｄｔ，Ｊ＝５．５８，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９１（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１９２＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０５／５０７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０、１０．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．９２（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１９３＿Ｅ１：（Ｓ＊）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４９／５５１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．３３（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７〜６．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．９２（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１９４＿Ｅ１：（Ｓ＊）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．７０，８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．８０〜２．９１（ｍ，３Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造
化合物１９５：Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
１１８と同様の様式で、化合物１９５を調製した。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２９（ｄｔ，Ｊ＝５．７７、９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．６３〜４．８０（ｍ，３Ｈ）、３．７３〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ，５Ｈ）。
化合物１９６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．４−［（４−クロロブタノイルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、８０．００ｍｇ、１８９．２０μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（３８．２９ｍｇ、３７８．４０μｍｏｌ、５２．４５μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物に、４−クロロブタノイルクロリド（２６．６８ｍｇ、１８９．２０μｍｏｌ、２１．１７μＬ １．００当量）を加え、混合物を１５℃で４時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、プレート１）で精製し、標題化合物（６０．００ｍｇ、１１３．７７μｍｏｌ、収率６０．１３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５２８［Ｍ＋１］。
工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−［（４−クロロブタノイルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（４０．００ｍｇ、７５．８５μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６．０７ｍｇ、１５１．６９μｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を、０℃で０．５時間加えた後、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物と合わせた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１３．００ｍｇ、２５．１６μｍｏｌ、純度９５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，３Ｈ）、４．４０〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄｔ，Ｊ＝５．６５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）。
化合物２０４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（３，３−ジメチルウレイド）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、４０．００ｍｇ、９４．６０μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１９．１４ｍｇ、１８９．２０μｍｏｌ、２６．２３μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１５．２６ｍｇ、１４１．９０μｍｏｌ、１３．０４μＬ １．５０当量）を加えた後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２７．００ｍｇ、５４．５０μｍｏｌ、収率５７．６１％、純度９９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４９４［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１９７、１９８、２００、２０１、及び２０２を、化合物２０４と同様の方法で調製した。
化合物１９７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（プロピオンアミドメチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７５，４．３４，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１９８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６４，４．２７，９．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２２，１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．１７，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、０．６４〜０．７２（ｍ，４Ｈ）。
化合物２００：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（イソブチルアミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６３，４．２８，８．９９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．６９，１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．９１，１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．８０，１３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．９１，６．８５Ｈｚ，６Ｈ）
化合物２０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（ピバルアミドメチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６４，４．１７，９．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２２、１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。
化合物２０２：エチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。
ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６４，４．０５，９．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５３〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０〜１．２９（ｍ，３Ｈ）
化合物２０３：シクロプロピル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。
シクロプロパノール（１００．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（４０８．１６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、４１６．４９μＬ ３．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３４６．６８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応物質である（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデートが完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ×１）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、シクロプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（４００．００ｍｇ、未精製）を白色固体として得て、次工程で直接用いた。
工程２．シクロプロピル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、３５．００ｍｇ、８２．７７μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２５．１３ｍｇ、２４８．３２μｍｏｌ、３４．４２μＬ ３．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に、シクロプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（３６．９５ｍｇ、１６５．５４μｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）は、反応物質であるシクロプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネートが完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。パイロット反応（５ｍｇ）と合わせた混合物を１５ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（１０ｍＬ×１）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）で、続いて分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１７．２ｍｇ、３３．９３μｍｏｌ、収率３７．５９％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２０，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、０．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物１９９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、４０．００ｍｇ、９４．６０μｍｏｌ、１．００当量）及び３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１４．５４ｍｇ、１１３．５２μｍｏｌ、１０．０３μＬ １．２０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４３．１６ｍｇ、１１３．５２μｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（７３．３６ｍｇ、５６７．６０μｍｏｌ、９９．１４μＬ ６．００当量）を加えた後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を１５ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（１０ｍＬ×１）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、化合物１９９（３３．００ｍｇ、６１．２５μｍｏｌ、収率６４．７４％、純度９８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５３３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．６６（ｍ，３Ｈ）、４．４７〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．１１，１４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２０５及び２０６を、化合物１９９と類似の方法で調製した。
化合物２０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２−シアノアセタミド）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．１１，８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、４．３３〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２−ヒドロキシアセタミド）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６４，４．１７，９．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．７０〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．５５〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．７９〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，１４．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．３３，１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２０７：２，２，２−トリフルオロエチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。
工程１．４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３）。２，２，２−トリフルオロエタノール（１００．００ｍｇ、９９９．６０μｍｏｌ、７１．９４μＬ １．００当量）及びピリジン（２３７．２１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、２４２．０５μＬ ３．００当量）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）溶液に、フェニルカルボノクロリデート（１５６．５１ｍｇ、９９９．６０μｍｏｌ、１２５．２１μＬ １．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応物質であるフェニルカルボノクロリデートが完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ×１）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、フェニル２，２，２−トリフルオロエチルカーボネート（２５０．００ｍｇ、未精製）を無色油として得た。
工程２．２，２，２−トリフルオロエチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、３５．００ｍｇ、８２．７７μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２５．１３ｍｇ、２４８．３１μｍｏｌ、３４．４２μＬ ３．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液に、フェニル２，２，２−トリフルオロエチルカーボネート（５４．６７ｍｇ、２４８．３１μｍｏｌ、３．００当量）を加えた後、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質であるフェニル２，２，２−トリフルオロエチルカーボネートが完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。パイロット反応（５ｍｇ）と合わせた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）と、続いて分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（６．５ｍｇ、１１．８４μｍｏｌ、収率１２．３０％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．６３（ｍ，５Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２０８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（エチルスルホンアミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、４０．００ｍｇ、９４．６０μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１９．１４ｍｇ、１８９．２０μｍｏｌ、２６．２３μＬ ２．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（１８．２５ｍｇ、１４１．９０μｍｏｌ、１３．４２μＬ １．５０当量）を加えた後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、４６．６１μｍｏｌ、収率４９．２７％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５１５［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、６．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．６５（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２２、１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．２４（ｍ，１Ｈ）。
化合物１２９及び１３０を、化合物２０８と類似の方法で調製した。
化合物２０９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，２，５］オキサジアゼピノ［５，４−ｂ］インダゾール−１０−カルボキサミド。
工程１．エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３５．２６ｍＬ、１．２０当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５．００ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ、１．００当量）を−６５℃で滴下して加え、３０分間撹拌後、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のジｔｅｒｔ−ブチルオキザラート（６．５４ｇ、３２．３２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−６５℃で加え、混合物をゆっくりと２０℃まで加温して、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮し、標題化合物（６．９０ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ、収率７８．７３％）を得て、更に精製せずに次工程で用いた。
工程２．３−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキシレート。エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（６．７０ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（７０．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１．３２ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水性ＨＣｌ（０．５Ｎ、５０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４．７０ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、収率６７．５４％、純度９５％）を無色油として得た。
工程３．３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸。３−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキシレート（２．４０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５０ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ、４．３９当量）を、氷水浴をしながら１０℃で加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物質が消費され、主要なスポットが検出されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化し、濾過して、標題化合物（１．６０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率６６．３５％、純度９０％）を白色固体として得た。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１．５０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（９８３．９２ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１８ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ、３．００当量）及びＨＡＴＵ（２．３６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、４５％の所望の生成物と複数のピークが検出されたことを示した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相フラッシュ分離によって精製し、標題化合物（６５０．００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率２９．２６％、純度９９．８％）を白色固体として得た。
工程５．５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸。ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、７６１．７３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．２７ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ、４９．１１当量）を、氷水浴をしながら１０℃で加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応物質が消費され、主要なスポットが検出されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（２５０．００ｍｇ、７４０．２４μｍｏｌ、収率９７．１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５７、４．３０、９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７〜２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５〜１．８６（ｍ，１Ｈ）。
工程６．Ｎ５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド。５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、２９６．０９μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（７４．１９ｍｇ、８８８．２８μｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３５．１０ｍｇ、３５５．３１μｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（１９１．３４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２５８．５６μＬ ５．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮し、標題化合物（９０．００ｍｇ、２２３．３０μｍｏｌ、収率７５．４２％、純度９１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７／３６９［Ｍ＋１］。
工程７．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，２，５］オキサジアゼピノ［５，４−ｂ］インダゾール−１０−カルボキサミド。Ｎ５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（５０．００ｍｇ、１３６．３３μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（３７．３５ｍｇ、２７２．６５μｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６６．６３ｍｇ、２０４．４９μｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＢＡＩ（５．０４ｍｇ、１３．６３μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を８０℃で７．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，２，５］オキサジアゼピノ［５，４−ｂ］インダゾール−１０−カルボキサミド（４５．００ｍｇ、１０１．１０μｍｏｌ、収率７４．１６％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２３／４２５［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２６、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝２．１３、４．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．１９、８．７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，３Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜２．０９。
化合物２１０：（４Ｓ，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１４−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート。ＮａＨ（１０．０４ｍｇ、２５１．０８μｍｏｌ、２２．７０μＬ、純度６０％、１．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−１１−（ヒドロキシメチル）−５，１３−ジメチル−１４−オキソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２５１．０８μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に、−１０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌しながら加えた。次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２３３．１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３５．３９μＬ、４当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を混合物に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を−１０℃まで冷却し、ＮａＨ（１０．０４ｍｇ、２５１．０８μｍｏｌ、純度６０％、１．０当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２３３．１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を１０ｍＬの氷冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で精製し、標題化合物（３０ｍｇ、収率２６．６４％）を無色油として、副生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１１−メチレン−１４−オキソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、収率５１．４４％）を無色油として得た。
工程２．（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１４−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート（５８ｍｇ、１２９．３４μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、３１．３３当量）を加えた後、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を直接真空下で濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程３．（４Ｓ，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オン（６０ｍｇ、１２９．７７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７８．７９ｍｇ、７７８．６４μｍｏｌ、１０８．３８μＬ、６当量）及び（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オン（６０ｍｇ、１２９．７７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）を加えた後、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４３ｍｇ、８４．２４μｍｏｌ、収率６４．９１％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１１：（Ｓ＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ＮａＨ（８５．１３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（単一のエナンチオマー、３００ｍｇ、８５１．３４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、−４０℃、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５４６．８５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３当量）を、−４０℃で加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃の１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を別のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製し、４００ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
工程２．４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１６０ｍｇ、３８４．２３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、１４０．６０当量）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。
工程３．（Ｓ＊）Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（８４ｍｇ、１９５．２０μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５０．０２ｍｇ、１９５．２０μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（９８．７６ｍｇ、９７６．００μｍｏｌ、１３５．８５μＬ、５当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（４５．９３ｍｇ、９４．７２μｍｏｌ、収率４８．５２％、純度９８．６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７９［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８１，４．５８、９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．６８〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２１２：（Ｓ＊）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
標題化合物を、工程３の４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン及びフェニル（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートを用いて、化合物２１１と類似の様式で調製した。ＬＣＭＳ：５２２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。
化合物２１３：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４，４，９−テトラメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバメート。Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（２０ｇ、４２５．０２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びＮａＨＣＯ３（５３．５６ｇ、６３７．５３ｍｍｏｌ、２４．８０ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９２．７６ｇ、４２５．０２ｍｍｏｌ、９７．６４ｍＬ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくりと加えた。次に、混合物を１６℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（２９．６ｍｇ、未精製）を赤色液体として得た。
工程２．メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２−メチル−プロパノエート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバメート（５ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１．８４ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２−ブロモ−２−メチル−プロパノエート（６．１５ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、１当量）を０℃で加えた。次に、混合物を、１６時間撹拌しながら６０℃に加熱した。続いて、混合物に、別のバッチのＣＨ３ＯＮａ（０．９２ｇ、１７ｍｍｏｌ、０．５当量）及びメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（３．０８ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、０．５当量）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）で精製し、標題化合物（８．０５ｇ、未精製）を白色液体として得た。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ−メチル−カルバメート。ＬｉＢＨ４（１．４２ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）懸濁液に、メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２−メチル−プロパノエート（８．０５ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−４０℃、Ｎ２下で加えた。次に、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）で精製し、標題化合物（３．８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、収率５３．２４％）を白色液体として、純度８０％の不純生成物（２．４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を白色液体として得た。
工程４．２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパン−１−オール。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ−メチル−カルバメート（３．８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ、１．３８当量）を加えた。混合物を１６℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．０４ｇ、未精製、ＨＣｌ）を明黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）及び２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパン−１−オール（５７５．３４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７０８．７３ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を別のバッチと合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１／５）で生成し、標題化合物（９１８ｍｇ）を明黄色固体として得た。
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２−（メチルスルホニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６０８．２７ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、８１９．７８μＬ、３当量）及びＭｓＣｌ（２１５．６５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１４５．７１μＬ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。追加のＭｓＣｌ（２１５．６５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１４５．７１μＬ、１．２当量）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２−（メチルスルホニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの混合物（９００ｍｇ、未精製）を白色固体として得て、次工程で直接用いた。
工程７．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１４−オキソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２−（メチルスルホニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８２０ｍｇ、未精製）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１６４．００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）を０℃で加えた。混合物を、１４時間撹拌しながら４５℃に加熱した。混合物を水性１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１：１）で生成し、標題化合物（４４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７０．１６％、純度９５．３％）を白色固体として得た。
工程８．（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１４−オキソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４１１．５９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１６．４１当量）を加えた。混合物を１６℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（１６４ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。粗製の標題化合物を精製せず、次の工程で直接使用した。
工程９．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４，４，９−テトラメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オン（８２ｍｇ、２１６．７３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０９．６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１５０．８３μＬ、５当量）及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５５．５３ｍｇ、２１６．７３μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１６℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（５４．３５ｍｇ、１２７．３２μｍｏｌ、収率５８．７５％、純度９９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０、１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１４：（５Ｒ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１４−オキソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキサミド。
（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オン（８２ｍｇ、２１６．７３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１３１．５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８１．００μＬ、６当量）及びフェニルＮ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（６４．８５ｍｇ、２１６．７３μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１６℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４６．１ｍｇ、９８．０１μｍｏｌ、収率４５．２２％、純度９９．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．１２〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１５：（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−（４−ヨードベンゾイル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン。
工程１．（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１２０ｍｇ、３２７．５０μｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、８２．４８当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物を、１５℃にて１時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１２４ｍｇ、３２６．０４μｍｏｌ、収率９９．５５％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程２．（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−（４−ヨードベンゾイル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン。（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１２４ｍｇ、３２６．０４μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）、４−ヨードベンゾイルクロリド（１０４．２５ｍｇ、３９１．２５μｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（９８．９８ｍｇ、９７８．１３μｍｏｌ、１３６．１４μＬ、３当量）、及びＤＭＡＰ（３．９８ｍｇ、３２．６０μｍｏｌ、０．１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、１５℃にて１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで生成し、標題化合物（１５０．０８ｍｇ、２８１．２３μｍｏｌ、収率８６．２６％、純度９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、５．３６〜５．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．８１（ｍ，５Ｈ）、３．６３〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．５０〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．０９〜１．３７（ｍ，１Ｈ）。
化合物２１６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−３，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノ−Ｎ−メチル−カルバメート（３．００ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（８２０．８０ｍｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）溶液に続き、ＣｂｚＣｌ（４．５５ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ、３．７９ｍＬ、１．３０当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈して、水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４．００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、収率６９．５４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３０３［Ｍ＋２３］。
工程２．メチル２−［ベンジルオキシカルボニル−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アミノ］アセテート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−カルバメート（４．００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル２−ブロモアセテート（３．２７ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、１．５０当量）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．９６ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ２下で加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率６９．６０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３７５［Ｍ＋２３］。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ベンジルオキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。メチル２−［ベンジルオキシカルボニル−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アミノ］アセテート（３．５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（４３２．５５ｍｇ、１９．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下、０℃で加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応を水（１５０ｍＬ）でクエンチした後、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（２．４０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、収率７４．５１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３４７［Ｍ＋２３］。
工程４．ベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチルアミノ）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ベンジルオキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．４０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０．００ｍＬ、１０．８１当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。有機物を減圧下で除去し、標題化合物（１．８０ｇ、未精製、ＨＣｌ）を黄色油として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ベンジルオキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．５０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチルアミノ）カルバメート（１．７６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中混合物に、ＰＹＢＯＰ（３．５０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（９０９．９７ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．９０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ、４．００当量）を加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で更に精製し、標題化合物（１．５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率４５．１７％、純度８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ベンジルオキシカルボニル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ベンジルオキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２１４．５２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２９３．８６μＬ、２．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（２４２．８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１６４．０９μＬ、２．００当量）をＮ２下、０℃で加え、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３８０．００ｍｇ、６６１．３４μｍｏｌ、収率６２．３９％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５５２［Ｍ＋１］。
工程７．Ｏ３−ベンジルＯ１０−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−３，１０−ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ベンジルオキシカルボニル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３８０．００ｍｇ、６８８．８９μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５．１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を、Ｎ２下−１０℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした後、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（１３０．００ｍｇ、２８５．３９μｍｏｌ、収率４１．４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。
工程８．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−３，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。Ｏ３−ベンジルＯ１０−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−３，１０−ジカルボキシレート（２５０．００ｍｇ、５４８．８４μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加え、この懸濁液を真空下で脱ガスしてＨ２で３回パージし、混合物を、Ｈ２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下、２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１４５．００ｍｇ、未精製）を黄色油として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋１］。
工程９．２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−３，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（１５．００ｍｇ、４６．６７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３８４．９７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２４９．９８μＬ、７２．３４当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。標題化合物（１５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。
工程１０．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−３，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１５．００ｍｇ、４４．７４μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１８．１１ｍｇ、１７８．９５μｍｏｌ、２４．８１μＬ、４．００当量）に続き、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（１１．８９ｍｇ、４４．７４μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出して、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１１．００ｍｇ、２６．６０μｍｏｌ、収率５９．４６％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９３／３９５［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２１７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−アリル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。
Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（２０．００ｇ、６７．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモプロポ−１−エン（１２．２９ｇ、１０１．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（２００．００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５５．１６ｇ、１６９．３０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。次に、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートが完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）で精製し、標題化合物（１３．５０ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ、収率５９．４４％）を白色固体として、及びその位置異性体（９．５０ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、収率４１．８３％）を白色固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルエチル２−（２−オキソエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−アリル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００．００μＬ）溶液に、ＯｓＯ４（７５．８０ｍｇ、２９８．１５μｍｏｌ、１５．４７μＬ、０．１０当量）に続き、ＮａＩＯ４（１．９１ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、４９５．６３μＬ、３．００当量）を、０℃で加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、次の工程に直接使用した。標題化合物（７００．００ｍｇ、未精製）を無色油として得た。
工程３．Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−［２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−メチル−アミノ］エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（メチルアミノ）カルバメート（４３２．１４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＯ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−（２−オキソエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（７００．００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（１．２５ｍｇ、２０．７５μｍｏｌ、１．１９μＬ、０．０１当量）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３９１．１６ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５％〜２５％）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（１００．００ｍｇ、１８６．８８μｍｏｌ、収率９．０３％、純度９０％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．３８〜４．６０（ｍ，４Ｈ）、４．１７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１８Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４．エチル２−［２−［メチル（メチルアミノ）アミノ］エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート。Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２−［２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−メチル−アミノ］エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（５０．００ｍｇ、１０３．８２μｍｏｌ、１．００当量）をＨＣｌ／ジオキサン（１０３．８２μｍｏｌ、２．００ｍＬ、４Ｍ、１．００当量）に溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（４０．００ｍｇ、未精製、２ＨＣｌ）を無色油として得た。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。エチル２−［２−［メチル（メチルアミノ）アミノ］エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１６９．３６μｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）のＭｅＯＨ（５００．００μＬ）溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（４５．７４ｍｇ、８４６．８０μｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。追加のＣＨ３ＯＮａ（２０ｍｇ）を加え、混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（５００．００μＬ）及びＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４４．３５ｍｇ、２０３．２３μｍｏｌ、４６．６８μＬ、１．２０当量）及びＮａＨＣＯ３（２８．４６ｍｇ、３３８．７２μｍｏｌ、１３．１８μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（６０．００ｍｇ、未精製）を褐色油として得た。
工程６．２，３−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。
ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、２０８．７１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６４．７１当量）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（７７．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。
工程７．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。２，３−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（７５．００ｍｇ、２１４．７１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５７．０４ｍｇ、２１４．７１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０８．６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１４８．８１μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２０．００ｍｇ、４８．８２μｍｏｌ、収率２２．７４％、純度９９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４０７［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｔ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
化合物２１８：（Ｒ）−３−アリル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノ−Ｎ−メチル−カルバメート（２．００ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液に、２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３．６０ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＥＡ（２．３０ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ、１．３０当量）を加えた。混合物を９０℃で３２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：０％〜１０％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（４．００ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、収率７６．８２％、純度８０％）を無色油として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［アリル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（４．００ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモプロポ−１−エン（１．９１ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（４０．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．７７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、２．３９ｍＬ、１．３０当量）を加えた。次に、混合物を６５℃で１６時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：０％〜５％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［アリル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．８０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、収率６１．８５％、純度８０％）を無色油として得た。
工程３．２−［アリル（メチルアミノ）アミノ］エタノール。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［アリル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（２０．００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０．００ｍＬ、８．６２当量）を加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２−［アリル（メチルアミノ）アミノ］エタノール（１．３０ｇ、未精製、ＨＣｌ）を褐色油として得た。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−［アリル（メチルアミノ）アミノ］エタノール（８８８．６１ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（２．０３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（５２８．３６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＥＡ（２．３０ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、３．１０ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：６０％〜１００％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８６０．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率５８．０８％、純度８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［アリル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８００．００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（４６２．４６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、６２４．９５μＬ、２．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２４６．０５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１６６．２５μＬ、１．２０当量）のＤＣＭ（５００．００μＬ）溶液を、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＭｓＣｌ（２０５．０５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１３８．５５μＬ、１．００当量）を加え、混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮し、標題化合物（８００．００ｍｇ、未精製）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：４７２［Ｍ＋１］。
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［アリル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８００．００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２０３．５８ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、純度６０％、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。追加のＮａＨ（２０３．５８ｍｇ）を加え、混合物を４０℃に１６時間加熱した。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：３０％〜５０％）で精製し、標題化合物（４５０．００ｍｇ、９７０．８１μｍｏｌ、収率５７．１１％、純度８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３７６［Ｍ＋１］。
工程７．（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、５３９．３４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．１２ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、５０．７１当量）を加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（２１２．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。
工程８．（Ｒ）−３−アリル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（２１２．００ｍｇ、５４４．４７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（１３９．５１ｍｇ、５４４．４７μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（３３０．５７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、４５２．８３μＬ、６．００当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、３３５．６８μｍｏｌ、収率６１．６５％、純度９７．９％）を白色固体として得た。５８．４８ｍｇの所望の生成物が生成した。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８２〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．１４〜５．２３（ｍ，２Ｈ）、４．９６〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２１９：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−３−プロピル−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
（Ｒ）−３−アリル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物２１８、２５ｍｇ、５７．１５μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ、純度１０％、１．００当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））下、１５℃で２０分間撹拌した。混合物を（１７５３、５ｍｇ）と合わせ、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、１３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４０［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８１〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２〜５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．４９（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７９〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２０：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−３−アリル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物２１８、７０ｍｇ、１５６．６５μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４（７．９７ｍｇ、３１．３３μｍｏｌ、１．６３μＬ、０．２０当量）及びＮａＩＯ４（１００．５２ｍｇ、４６９．９５μｍｏｌ、２６．０４μＬ、３．００当量）を加えた。混合物を１５℃で６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製して、標題化合物（４０ｍｇ、９１．０２μｍｏｌ、収率５８．１１％）を褐色油として得た。
工程２．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド（２０．００ｍｇ、４５．５１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００．００μＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（５．１６ｍｇ、１３６．５３μｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製した。標題化合物（３．７７ｍｇ、８．１０μｍｏｌ、収率１７．７９％、純度９４．８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．３１〜４．５４（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２１：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド（２０．００ｍｇ、４５．５１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（４４．０１ｍｇ、２７３．０６μｍｏｌ、３６．０８μＬ、６．００当量）を−４０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３．６７ｍｇ、７．６５μｍｏｌ、収率１６．８１％、純度９６．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２〜６．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．５６（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２２：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、６４．７２μｍｏｌ、１．００当量）及びＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（１１．９８ｍｇ、１２．９４μｍｏｌ、０．２０当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に、１，３，２−ベンゾジオキサボロール（１Ｍ、４０．４２μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＮａＯＨ（１８．１２ｍｇ、４５３．０４μｍｏｌ、７．００当量）のＨ２Ｏ（５００．００μＬ）溶液を−３０℃で加え、Ｈ２Ｏ２（２０５．０７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１７３．７９μＬ、純度３０％、２７．９５当量）を加えて、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＯＨ（０．２５Ｎ、３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（１０ｍｇ、２５．４１μｍｏｌ、収率３９．２７％）を無色油として、ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２ｍｇ、５．０８μｍｏｌ、収率７．８５％）を無色油として得た。
工程２．（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（９８ｍｇ、２４９．０６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、１６２．６８当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。標題化合物（１０３ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程３．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１０３ｍｇ、２５２．８３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びフェニル３−シアノ−４−フルオロ−ベンゾエート（６０．９９ｍｇ、２５２．８３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５３．５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１１．１５μＬ、６当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（６０．２ｍｇ、１３０．８５μｍｏｌ、収率５１．７５％、純度９９．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ，３Ｈ）、３．６９〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２３：（９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（５２．２６ｍｇ、１３２．８２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、３０５．０７当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（４０．５ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程２．（９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（４０．５ｍｇ、９９．４１μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２５．４７ｍｇ、９９．４１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（６０．３６ｍｇ、５９６．４６μｍｏｌ、８３．０２μＬ、６当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製した。標題化合物（３０．２２ｍｇ、６４．９５μｍｏｌ、収率６５．３４％、純度９７．９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７６、５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．０６〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．６３（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０８〜１．２２（ｍ，６Ｈ）。
化合物２２４：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３，９−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノ−Ｎ−メチル−カルバメート（１０ｇ、６８．４１ｍｍｏｌ、１当量）及び２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１８．００ｇ、７５．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（８５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１１．４９ｇ、８８．９３ｍｍｏｌ、１５．４９ｍＬ、１．３当量）を加えた。混合物を９０℃で４８時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×１）、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜３０／１で精製し、標題化合物（９．７ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ、収率４０．０５％、純度８６％）を無色液体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（５ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１２．０３ｇ、８４．７３ｍｍｏｌ、５．２７ｍＬ、６当量）を１５℃で加えた後、混合物を３時間撹拌しながら７０℃に加熱した。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出して、有機層を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜３０／１）で精製した。標題化合物（２．７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、収率６０．０３％）が黄色液体として得られた。
工程３．２−［メチル（メチルアミノ）アミノ］エタノール。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．９４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．９２ｍＬ、３当量）を加えた後、混合物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を精製しなかった。標題化合物（１．３５ｇ、未精製、ＨＣｌ）が無色油として得られた。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８１７．７６ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を撹拌しながら１６時間、１５℃まで加熱した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ×３）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／３）で精製した。標題化合物（９７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率７４．２６％）が赤色固体として得られた。
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−メチル−３−［メチル−［メチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（９７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１．３６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、４当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（３６２．８８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２４５．１９μＬ、１．２当量）を、０℃で１時間撹拌しながら加えた。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ×３）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を精製しなかった。標題化合物（１．２ｇ、未精製）が黄色固体として得られ、次工程で直接使用した。
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−メチル−３−［メチル−［メチル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．２ｇ、未精製、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２６９．３１ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）を０℃で加えた後、混合物を１６時間撹拌しながら４０℃に加熱した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を精製することなく、次工程で使用した。８５０ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
工程７．（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２００ｍｇ、純度８９％、５０９．４１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、７．９５当量）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を精製することなく、次の工程で直接使用した。標題化合物（１９０ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程８．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３，９−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（９５ｍｇ、２６１．４７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５８．７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１８．３６μＬ、６当量）及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７０．３５ｍｇ、２７４．５４μｍｏｌ、１．０５当量）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（５７ｍｇ、１３８．２６μｍｏｌ、収率５２．８８％、純度９９．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４１２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，Ｊ＝２．７６，４．５８、９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．１４〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２５：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，９−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（９５ｍｇ、２６１．４７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５８．７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１８．３６μＬ、６当量）及びフェニルＮ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（８２．１５ｍｇ、２７４．５４μｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（５７ｍｇ、１２５．４３μｍｏｌ、収率４７．９７％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．１４〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４．５９（ｍ，３Ｈ）、３．６０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２２６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ベンジルオキシカルボニルアミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（６．００ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルＮ−（メチルアミノ）カルバメート（６．３２ｇ、２９．１９ｍｍｏｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（５０．００ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（１．２９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．１１当量）、ＨＯＢｔ（３．３４ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（１７．４１ｇ、１３４．６９ｍｍｏｌ、２３．５２ｍＬ、６．００当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどの５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸が残存し、わずかな所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を回収した。
回収した５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を５０ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液に、ＰＹＢＯＰ（１２．８５ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（３．３４ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（１７．４１ｇ、１３４．６９ｍｍｏｌ、２３．５２ｍＬ、６．００当量）及びベンジルＮ−（メチルアミノ）カルバメート（６．３２ｇ、２９．１９ｍｍｏｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）で精製し、標題化合物（２．６０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、収率２３．６５％、純度８７．７％）を白色固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−［アミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ベンジルオキシカルボニルアミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．６０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００．００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下で、２５℃にて１６時間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１／４）で精製し、標題化合物（１．３０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率６９．１２％、純度９５％）を白色固体として得た。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｚ）−［１−（ブロモメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチリデン］アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［アミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、５０７．８９μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（１４５．４７ｍｇ、７６１．８４μｍｏｌ、７９．０６μＬ、１．５０当量）のＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９．３２ｍｇ、１０１．５８μｍｏｌ、０．２０当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（７７．５９ｍｇ、４０６．３１μｍｏｌ、４２．１７μＬ、０．８０当量）を混合物中に加え、混合物を２５℃で更に１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（１０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製した。標題化合物（２１０．００ｍｇ、４４８．４６μｍｏｌ、収率８８．３０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ−５６］。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｚ）−［１−（ブロモメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチリデン］アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２１３．５５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３９．１６ｍｇ、４２７．１０μｍｏｌ、２．００当量）を、２５℃、Ｎ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（１０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した。標題化合物（４５．００ｍｇ、１１６．１７μｍｏｌ、収率５４．４０％）が黄色油として得られた。
工程５．２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２５８．１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２９．４４ｍｇ、２５８．１６μｍｏｌ、１９．１２μＬ、１．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（４０．００ｍｇ、９９．６９μｍｏｌ、収率３８．６１％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程６．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（３５．００ｍｇ、８７．２３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びＴＥＡ（５２．９６ｍｇ、５２３．３８μｍｏｌ、７２．５５μＬ、６．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２３．１７ｍｇ、８７．２３μｍｏｌ、１．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。混合物を直接真空下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して、標題化合物を白色固体（１２ｍｇ、２９．４６％）として得た。ＬＣＭＳ：４５９［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．８２〜３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）。
化合物２２７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｚ）−［１−（アセトキシメチル）−２−クロロ−エチリデン］アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［アミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、６７７．１９μｍｏｌ、１．００当量）及びｐ−ＴｓＯＨ（１１．６６ｍｇ、６７．７２μｍｏｌ、０．１０当量）のＤＣＭ（１５．００ｍＬ）溶液に、（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）アセテート（１３２．５４ｍｇ、８８０．３５μｍｏｌ、１．３０当量）を、２５℃、Ｎ２下で４時間撹拌しながら加えた。混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、標題化合物（２５０．００ｍｇ、５８４．２８μｍｏｌ、収率８６．２８％）を白色固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｚ）−［１−（アセトキシメチル）−２−クロロ−エチリデン］アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、５８４．２８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３８０．７４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＢＡＩ（２１．５８ｍｇ、５８．４３μｍｏｌ、０．１０当量）を、２５℃で２時間撹拌しながら加えた。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。標題化合物（２７０．００ｍｇ、未精製）を黄色油として得た。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、６３８．７０μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３．６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、２５℃で２時間撹拌しながら加えた。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で精製し、標題化合物（１６０．００ｍｇ、未精製）を灰白色ゴムとして得た。
工程４．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（４０．００ｍｇ、１１４．４９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）に、ＴＦＡ（３０８．０７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２００．０５μＬ、２３．６０当量）を、３０℃で０．５時間撹拌しながら加えた。混合物を、３０℃にて真空下で濃縮した。標題化合物（４５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
工程５．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（４５．００ｍｇ、１２３．８７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３４．５５ｍｇ、１３０．０６μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７５．２１ｍｇ、７４３．２１μｍｏｌ、１０３．０２μＬ、６．００当量）を、２５℃で１６時間撹拌しながら加えた。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１８．００ｍｇ、４２．３５μｍｏｌ、収率３４．１９％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２２８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（８５．００ｍｇ、２３３．９７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（６２．９５ｍｇ、２４５．６７μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４２．０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１９４．５９μＬ、６．００当量）を、２５℃で１６時間撹拌しながら加えた。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製し、標題化合物（１２．０５ｍｇ、２８．７１μｍｏｌ、収率１２．２７％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４１２［Ｍ＋１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８１，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物２２９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．４６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、２．００当量）を２５℃で２時間撹拌しながら加えた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）で精製し、標題化合物（４５０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率７５．３２％）を明黄色固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１４３．９４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、５７．５８μＬ、１．２０当量）を、−７８℃、Ｎ２下にて滴下して加えた。次に、混合物を、１時間撹拌しながら２５℃に加温した。続いて、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、７１９．７０μＬ、１５．００当量）を、−７８℃で３回に分けて加え、毎回混合物を、１時間撹拌しながら２５℃に加温した。混合物を１０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を集め、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、標題化合物（１４．００ｍｇ、３７．０９μｍｏｌ、収率２５．７７％）を灰白色油として得た。
工程３．４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（１４．００ｍｇ、３７．０９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７．００ｍｇ、６７５．３２μｍｏｌ、５０．００μＬ、１８．２１当量）を加えた。続いて、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１５．００ｍｇ、３８．３３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（１０．１８ｍｇ、３８．３３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３１．０３ｍｇ、３０６．６４μｍｏｌ、４２．５１μＬ、８．００当量）を加えた後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（６．０１ｍｇ、１３．１２μｍｏｌ、収率３４．２３％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４９［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．１１〜５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．９３〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２０，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２８７．８８μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５７６．６７μＬ、６．００当量）を、−７８℃、Ｎ２下で３回に分けて加えた。次に、混合物を、４時間撹拌しながら２５℃に加温した。混合物を１０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を集め、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）で精製し、標題化合物（２４．００ｍｇ、６６．０４μｍｏｌ、収率２２．９４％）を無色油として得た。
工程２．４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２４．００ｍｇ、６６．０４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７．００ｍｇ、６７５．５９μｍｏｌ、５０．００μＬ、１０．２３当量）を加えた後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。標題化合物（２５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（２５．００ｍｇ、６６．２６μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（１７．６０ｍｇ、６６．２６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５３．６４ｍｇ、５３０．０５μｍｏｌ、７３．４７μＬ、８．００当量）を加えた後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製した。標題化合物（１６．００ｍｇ、３６．０６μｍｏｌ、収率５４．４２％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１９（ｍ，Ｊ＝２．７０，４．０５、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｍ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３
化合物２３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５７５．７５μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（０．４５８Ｍ、５．０３ｍＬ、４．００当量）を、Ｎ２下、−７８℃にて滴下して加えた。混合物を、１時間撹拌しながら２０℃に加温した。続いて、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（０．４５８Ｍ、５．０３ｍＬ、４．００当量）を、０℃で滴下して加え、混合物を１時間撹拌しながら２０℃に加温した。ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（０．４５８Ｍ、１２．５７ｍＬ、１０．００当量）を、０℃で滴下して加え、混合物を２時間撹拌しながら２０℃に加温した。混合物を事前のバッチ（２００ｍｇ）と合わせ、１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、１３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
工程２．４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（１３．００ｍｇ、３３．３８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３８．９４ｍｇ、３４１．４８μｍｏｌ、２５．２８μＬ、１０．２３当量）を加えた後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を精製しなかった。標題化合物（１４．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。
工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１４．００ｍｇ、３４．７１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（９．２２ｍｇ、３４．７１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２８．１０ｍｇ、２７７．６７μｍｏｌ、３８．４９μＬ、８．００当量）を加えた後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（８．５０ｍｇ、１８．２０μｍｏｌ、収率５２．４４％、純度９８．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４６１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．０７〜５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．８８（ｍ，３Ｈ）、０．９８〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５７〜０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．４５〜０．５４（ｍ，２Ｈ）。
化合物２３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｅ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチリデン）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［アミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｐ−ＴｓＯＨ（１７．５６ｍｇ、１０２．００μｍｏｌ、０．１０当量）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシプロパン−２−オン（３７７．８１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、３４９．８２μＬ、５．００当量）を、２０℃、Ｎ２下で２時間撹拌しながら加えた。混合物を直接蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製し、標題化合物（２４０．００ｍｇ、６８２．９８μｍｏｌ、収率６６．９６％）を灰白色油として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−（１−メチル−２−メチルスルホニルオキシ−エチリデン）アミノ］カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｅ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチリデン）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２８４．５８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ピリジン（４５．０２ｍｇ、５６９．１５μｍｏｌ、４５．９４μＬ、２．００当量）と、続いてＭｓＣｌ（６５．２０ｍｇ、５６９．１５μｍｏｌ、４４．０５μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｃｕ２ＳＯ４（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製した。標題化合物（７０．００ｍｇ、１６２．９８μｍｏｌ、収率５７．２７％）が無色油として得られた。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ＮａＨ（９．３１ｍｇ、２３２．８４μｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［メチル−［（Ｅ）−（１−メチル−２−メチルスルホニルオキシ−エチリデン）アミノ］カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１１６．４２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５００．００μＬ）溶液を−１０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、標題化合物（２０．００ｍｇ、４９．１９μｍｏｌ、収率４２．２５％、純度８２％）を無色油として得た。
工程４．２，４−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２０．００ｍｇ、５９．９９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、４５０．３１当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。残渣を真空下で濃縮し、標題化合物（２２．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。
工程５．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。２，４−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（２２．００ｍｇ、６３．３５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３２．０５ｍｇ、３１６．７５μｍｏｌ、４３．９０μＬ、５．００当量）と、続いてフェニル３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾエート（１５．８８ｍｇ、６３．３５μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１６．００ｍｇ、３５．２５μｍｏｌ、収率５５．６５％、純度８９．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４０５［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，Ｊ＝２．６９，４．２８，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
化合物２３３：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔオキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（４．８０ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルＮ−（メチルアミノ）カルバメート（４．８１ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（９．７７ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（２．５４ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３．２３ｇ、１０２．３７ｍｍｏｌ、１７．８８ｍＬ、６．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）、１Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜１：３）で精製し、標題化合物（６．８０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、収率８９．８７％）を白色固体として得た。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００．００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下で、２５℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を直接濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：２〜０：１〜ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、標題化合物（１．２０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率８６．０１％）を白色固体として得た。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｚ）−３−（２−（１−アセトキシ−３−クロロプロパン−２−イリデン）−１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．８０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）アセテート（１．１４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＤＣＭ（１５．００ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１００．１９ｍｇ、５８１．８５μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を２５℃でＮ２下で４時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：３０％〜５０％）で精製し、標題化合物（２．３２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率９０．２１％）を白色固体として得た。
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｚ）−３−（２−（１−アセトキシ−３−クロロプロパン−２−イリデン）−１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．３８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を７０℃まで１６時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：５０％〜１００％）で精製し、１ｇの標題化合物を黄色固体として得た。
工程５．（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２１４．６３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７．２１ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ、４．６８ｍＬ、２９４．４９当量）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。標題化合物を褐色油として得た。
工程６．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（９５．００ｍｇ、２５１．７８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（６４．５１ｍｇ、２５１．７８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１２７．３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７４．５０μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）及び分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（２５．００ｍｇ、５７．１８μｍｏｌ、収率２２．７１％、純度９７．３１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２６［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９〜４．９５（ｍ，４Ｈ）、４．７０〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３４：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（５２．００ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４２．７４ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６９．７２ｍｇ、６８９．０５μｍｏｌ、９５．５１μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を２回の分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（２０．００ｍｇ、４０．４８μｍｏｌ、収率２９．３７％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７９／４８１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．２０〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．８７〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．４６（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．５、１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３５：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（５２．００ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３６．６１ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６９．７２ｍｇ、６８９．０５μｍｏｌ、９５．５１μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製した後、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製した。分取ＨＰＬＣ（塩基）で更に精製し、標題化合物（８．００ｍｇ、１７．８６μｍｏｌ、収率１２．９６％、純度９７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．４５〜４．５６（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３６：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１０７．３２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８．５９ｍｇ、２１４．６３μｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を−４０℃で加えた。混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。次に、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６８．９３ｍｇ、３２１．９５μｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（３００．００μＬ）溶液を、−２０℃で加えた。反応混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。標題化合物（４０．００ｍｇ、未精製）を無色油として得た。
工程２．（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（４０．００ｍｇ、９３．５８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２８８．６６当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。標題化合物（４３．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。
工程３．（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（４０．００ｍｇ、９０．６３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２８．１１ｍｇ、９０．６３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４５．８５ｍｇ、４５３．１５μｍｏｌ、６２．８１μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製すると、標題化合物（１８．００ｍｇ、３２．６３μｍｏｌ、収率３６．０１％、純度９８．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４３／５４５［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．７７〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．１２〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．６６〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２３７：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１５０．００ｍｇ、３３９．８７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１３７．５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１８８．４５μＬ、４．００当量）に続いて、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（８７．０８ｍｇ、３３９．８７μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製すると、標題化合物（４８．００ｍｇ、９６．１１μｍｏｌ、収率２８．２８％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，Ｊ＝２．８２，４．５５，９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．７５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１〜５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４〜１．１９（ｄ，３Ｈ）。
化合物２３８：（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。
（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１５０．００ｍｇ、３３９．８７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１３７．５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１８８．４５μＬ、４．００当量）に続き、フェニルＮ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（１０１．６９ｍｇ、３３９．８７μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製すると、標題化合物（３０．００ｍｇ、５３．５３μｍｏｌ、収率１５．７５％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５３３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．７６〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４〜１．２１（ｄ，３Ｈ）。
実施例１：ＨＢＶアセンブリアッセイ
Ｚｌｏｔｎｉｃｋ及び共同研究者（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００６，２４：３５８）によって記載された方法に従って開発された、蛍光消光に基づくｉｎ ｖｉｔｒｏアセンブリアッセイを使用して、ＨＢＶカプシドアセンブリによる本発明の化合物の干渉を測定することができた。典型的なアッセイでは、変異型ＨＢＶ Ｃ１５０タンパク質（アミノ酸１−１５０、Ｃ４９Ａ、Ｃ６１Ａ、Ｃ１０７Ａ、１５０Ｃ）をＴ７ ＲＮＡポリメラーゼベースの発現ベクターにクローニングし、大腸菌で発現させ、二量体として均一に精製する。精製したＨＢＶコアタンパク質を脱塩し、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識する。
非限定的な実施形態において、アセンブリアッセイは、９６ウェルプレート形式で実施される。アセンブリ反応は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５及び１５０ｍＭ ＮａＣｌ中で実施する。化合物をＨＢＶ ＣＡタンパク質と１５分間プレインキュベートし、会合反応をＮａＣｌの添加によって開始する。反応を室温で１時間継続させる。ＤＭＳＯ処理サンプルと化合物処理サンプルとの間での蛍光における変化を記録し、アセンブリの変調について分析する。
実施例２：ＨＢＶ複製阻害アッセイ
開示される化合物によるＨＢＶ複製阻害は、ＨＢＶでトランスフェクトした細胞、又はＨＢＶが安定的に組み込まれた細胞、例えばＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．１９８７）などで測定することができた。この実施例では、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネテシン、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含む細胞培養培地中で維持した。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、４０，０００個細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続希釈した化合物を単独で、又はチェッカーボックス形式で薬物を加えることにより併用で処理した。細胞を化合物と共に３日間インキュベートし、その後、培地を除去し、化合物を含む新鮮培地を細胞に加え、更に３日間インキュベートした。６日目に上清を除去し、３７℃で６０分間ＤＮアーゼで処理し、続いて７５℃で１５分間酵素を失活させた。２．５μｇのプロテイナーゼＫを含む溶解緩衝液（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＱＳ００１０）中で、５０℃で４０分間インキュベートすることにより、カプシド化ＨＢＶ ＤＮＡをビリオン及び共有結合したＨＢＶポリメラーゼから放出させた。ＨＢＶ ＤＮＡを０．２Ｍ ＮａＯＨの添加により変性させ、メーカー推奨条件（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）に従って分枝ＤＮＡ（ＢＤＮＡ）ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキットを使用して検出した。ＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によるカプシド化ＨＢＶ ＤＮＡ抽出物の増幅並びにＨＢＶ ＤＮＡにハイブリダイズすることができるＨＢＶ特異的ＰＣＲプローブ及び定量化用の蛍光標識プローブを使用したＨＢＶ ＤＮＡの増幅に基づくｑＰＣＲを使用して、ＨＢＶ ＤＮＡレベルの定量化も行った。また、試験化合物を単独又は併用でインキュベートしたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞生存率を、製造業者のプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ試薬を使用して測定した。式Ｅ１を使用し、０．５％ ＤＭＳＯで処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのシグナルに対して標準化することによって、培養培地だけを含むウェルからの平均バックグラウンドシグナルを他の全てのサンプルから差し引き、各化合物濃度での阻害パーセントを算出した。
Ｅ１：阻害％＝（ＤＭＳＯａｖｅ−Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ×１００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、ＤＭＳＯコントロール（０％阻害コントロール）で処理したウェルから算出した平均シグナルであり、Ｘｉは個々のウェルから測定したシグナルである。ＥＣ５０値（５０％の阻害効果を達成した有効濃度）は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）及び式Ｅ２を使用した非線形適合によって決定した。
Ｅ２：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙはパーセント阻害値を表し、Ｘは化合物濃度の対数を表す。
選択された開示される化合物は、上記のとおりにＨＢＶ複製アッセイ（ＢＤＮＡアッセイ）でアッセイし、これらの活性化合物の代表的な群を表７に示す。表７は、選択した化合物群におけるＢＤＮＡアッセイで得られたＥＣ５０値を示す。表７において、「Ａ」は１＜ＥＣ５０≦１００を表し；「Ｂ」は１００＜ＥＣ５０≦５００を表し；「Ｃ」は５００＜ＥＣ５０≦１０００を表し；「Ｄ」はＥＣ５０＞１０００を表す。
＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
実施例３：中間体１８アナログの結晶形
中間体１８のヨード安息香酸アナログである結晶形化合物２１５を、本明細書で説明する。
Ｘ線結晶構造を図１に示す。表８には、この中間体の結晶データと構造精密化についても示す。
表９は、中間体の原子座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメータ（Ａ２×１０３）についても示す。
示されるように、中間体１８アナログの立体構造は４Ｓ，９Ｒである。したがって、中間体１８由来の化合物の立体構造は既知である。
本明細書で引用したそれぞれの及び全ての特許、特許出願、及び刊行物の開示内容が、それらの全体を参照することにより本明細書において援用される。
本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によって本発明の他の実施形態及び変更が考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態及び同等の変更を含むと解釈されることが意図される。

Claims (25)

  1. 式ＩＡ：
    ［式中、
    Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
    Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
    Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから選択され、又は
    ２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、
    Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
    Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
    Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
    ｐは、０、１、２、３、又は４である。］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルケニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、又は−ＣＤ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ｍが１又は２であり、
    各Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ｎが、０、１、又は２であり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式ＩＩ：
    の構造を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が以下の位置にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、
    −ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
    −ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨＦ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル）からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ５−ヘテロアリール、Ｃ６−アリール、又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、前記のうち任意のものが、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、次のものからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ５がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、
    Ｒ２が、それぞれの出現部位で、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
    Ｒ３が、それぞれの出現部位で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
    Ｒ４が、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリールから選択され、前記ヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ｍが、０、１、又は２であり、
    ｎが、０、１、又は２であり、
    ｐが０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、−ＣＨ３であり、
    Ｒ２が、それぞれの出現部位で、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され、
    Ｒ３が、−ＣＨ３であり、
    Ｒ４が、フェニル、ピリジニル又はシクロヘキシルであり、それぞれが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３及び−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２又は３つの置換基で任意に置換され、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ｍが、１であり、
    ｎが、０又は１であり、
    ｐが０である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｎが１であり、Ｒ３がメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ４が以下のものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 式ＩＩＩ：
    ［式中、
    は、一重結合又は二重結合であり、
    Ｘは、Ｎ−Ｒｃであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
    Ｒ２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ６、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＳＲ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択され、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
    Ｒ３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、及び（ＣＲａＲｂ）ｐ−Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから選択され、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、及びＣ０〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルから選択され、
    又は、２つのＲ７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ２〜Ｃ６複素環を形成し、このときＣ２〜Ｃ６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、
    Ｒ８は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
    Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、
    Ｒａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨから独立して選択され、
    Ｒｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立して選択され、
    Ｒｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨであり、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
    ｐは、０、１、２、３、又は４である。］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. ｎが、０、１、又は２であり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ４が、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及び−ＳＦ５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている、請求項１８又は１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、ＣＨ３であり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣＨ３であり、
    Ｒ４が、
    であり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    Ｒｃが、存在しない、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
    ｍが、０、１、又は２であり、及び
    ｎが、０又は１である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  23. ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、前記治療を行う方法であって、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の医薬組成物を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
  24. ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤を、前記個体に投与することを更に含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 請求項１又は１８に記載の化合物を調製する方法。
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