JP2021185177A

JP2021185177A - オキサジアゼピノン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療におけるその使用

Info

Publication number: JP2021185177A
Application number: JP2021137644A
Authority: JP
Inventors: クダク，スコット; Kuduk Scott; ハートマン，ジョージ，ディー．; D Hartman George
Original assignee: Novira Therapeutics LLC
Current assignee: Novira Therapeutics LLC
Priority date: 2016-06-29
Filing date: 2021-08-25
Publication date: 2021-12-09
Also published as: US10987359B2; JP2019519591A; WO2018005881A1; US20200197408A1; US20210252014A1; AU2017286890A1; CN109843892B; CA3029688A1; JP6935434B2; TW201806956A; EP3478692A1; ES2817426T3; EP3478692B1; CN109843892A; AU2017286890B2

Abstract

【課題】それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物、その医薬組成物、及び対象においてＨＢＶ感染を阻害、抑制、又は予防する方法を提供する。【解決手段】式（ＩＡ）及び式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物による。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年６月２９日出願の米国特許仮出願第６２／３５６，４８７号、及
び２０１７年５月２６日出願の同第６２／５１１，５６５号の利益を主張するものであり
、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

慢性肝炎Ｂ型ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の
５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。

予防的なＨＢＶワクチンが存在するものの、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途上国の大
部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことから、重要
な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療により治癒することなく
、２種類の薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラ
ーゼ阻害剤）のみに限定される；薬剤耐性、低い有効性、忍容性の問題によりその影響は
限定される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤によ
りウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかしながら、
ＨＢＶＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる
。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出
不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止する
ことにある。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスのライフサイクルの間に必須の機能を果たす。
ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過の間にウイルスゲノムを保護する準安定
性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、並
びにビリオンの形態形成及び排出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果
たす。カプシド構造は、また、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境合図に応答する。
一貫して、カプシドのアセンブリ及び分解の適切なタイミング、適切なカプシドの安定性
及びコアタンパク質の機能が、ウイルスの感染性に決定的であることが見出されている。

当該技術分野では、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、
寛解、又は予防することができる治療剤が必要とされている。単独療法として、又は他の
ＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与す
ることにより、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバ
ージョン率の向上がもたらされる。

本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を要する対象のＨＢＶ感染を治療するうえで有用な化
合物である。したがって、ある態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉａ：

［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＨであり、
Ｒ^２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキレン、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキ
ル−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−
アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（
Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択され
、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロ
からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから独立
して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６〜
Ｃ_１２−アリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ
）_ｐ−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、ア
リール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ
_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４
つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケ
ニル、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６
−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルから選択され、
又は、２つのＲ^７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ_２〜Ｃ_６複素環を形成し、このとき
Ｃ_２〜Ｃ_６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に
置換され、
Ｒ^８は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから
独立して選択され、
Ｒ^ｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩で
ある。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＨであり、
Ｒ^２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキレン、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキ
ル−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−
アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（
Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択され
、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロ
からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから独立
して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６〜
Ｃ_１２−アリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ
）_ｐ−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、ア
リール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ
_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４
つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケ
ニル、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ^８は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから
独立して選択され、
Ｒ^ｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩で
ある。

ある実施形態では、式Ｉａの化合物は、式ＩＩ：

の構造を有する、又はその薬学的に許容される塩である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ：

［式中、

は一重結合又は二重結合であり、
Ｘは、Ｎ−Ｒ^ｃであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＨであり、
Ｒ^２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキレン、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキ
ル−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−
アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（
Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択され
、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロ
からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから独立
して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６〜
Ｃ_１２−アリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ
）_ｐ−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、ア
リール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ
_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４
つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケ
ニル、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６
−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルから選択され、
又は、２つのＲ^７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ_２〜Ｃ_６複素環を形成し、このとき
Ｃ_２〜Ｃ_６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に
置換され、
Ｒ^８は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから
独立して選択され、
Ｒ^ｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ^ｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨであり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］の化合物、又はその薬学的に許容される塩で
ある。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩ
Ｉのうち少なくとも１つの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容さ
れる担体とを含む、医薬組成物である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの開示される化合物を、薬
学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物である。別の態様では、本明細書で提供さ
れるのは、治療有効量の式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩの化合物又はそれら
の薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染の治療を必要とする個
体におけるその方法である。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若し
くは式ＩＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む
、ＨＢＶＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減さ
せる必要のある個体におけるその方法である。

ある実施形態では、本明細書で提供される方法のうち任意のものは、ＨＢＶポリメラー
ゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、
カプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬ
Ｒアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少
なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含んでよい。

化合物２１５とも称される、中間体１８のヨード安息香酸アナログのＸ線結晶構造を示す。

本明細書で提供されるのは、対象におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用な化
合物、例えば、式Ｉａ、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的
に許容される塩である。

いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶ集
合と、ＨＢＶの複製や感染粒子の発生に必要なその他ＨＢＶコアタンパク質の機能を調節
又は破壊すると考えられている。追加的又は代替的に、化合物はＨＢＶのカプシドアセン
ブリを破壊し、感染性や複製能が大きく低下した欠陥ウイルス粒子の産生を誘発できる。
換言すれば、本明細書に提供される化合物は、通常のウイルスカプシドアセンブリ若しく
は分解の調節（例えば、促進、遅延、阻害、破壊、若しくは低下）、カプシドの結合、並
びに／又は、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝変化による、カプシドアセンブリ調節
因子として作用できる。カプシドタンパク質が成熟しているとき、又は、ウイルスの感染
性がある間にこの調節が起こり得る。開示される化合物は、感染細胞のＨＢＶｃｃｃＤ
ＮＡの活性若しくは特性、又は、ＨＢＶＲＮＡ粒子の発生若しくは放出を調節する方法
において使用できる。

一実施形態では、本明細書に記載される化合物は単独療法に適しており、天然又は自然
のＨＢＶ株に対して、及び現在知られている薬剤に耐性を有するＨＢＶ株に対して、効果
的である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、併用療法に適している。

定義
以下に記載されているのは、本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義であ
る。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きな群の一部として別途限定
されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。

別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属す
る技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を一般的に有する。
一般的に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及び
ペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いら
れているものである。

本明細書で使用するところの冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１乃至複数（すなわち少なく
とも１つ）の冠詞の文法上の目的語を指す。例として「ａｎｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１
つの要素又は複数の要素を意味する。更に、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」なる用語、
並びに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、及び「含んだ（ｉ
ｎｃｌｕｄｅｄ）といった他の形の使用は限定的なものではない。

本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者には理解されるものであり、こ
の用語が用いられる文脈によってある程度異なる。量、時間的な持続時間などの測定可能
な値を指す際に本明細書において使用する場合、用語「約」は、特定値から±２０％又は
±１０％（±５％、±１％、及び±０．１％を含む）の変動を包含することを意味し、そ
のような変動は、開示された方法を実施するのに適切であるようにする。

本明細書において使用する用語「カプシドアセンブリ調節因子」は、（例、成熟の間で
の）正常なカプシドアセンブリ又は（例、感染の間での）正常なカプシド分解を破壊又は
促進又は阻害又は妨害又は遅延又は低減又は修飾する、あるいはカプシドの安定性を乱し
、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カ
プシドアセンブリ調節因子は、カプシドのアセンブリ又は分解を促進させ、それにより異
常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシドアセンブリ調節因子は、主要
カプシドアセンブリタンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例、活性部位で結合し、アロステ
リック部位で結合し、折り畳みなどを修飾又は妨害する）、それによりカプシドのアセン
ブリ又は分解を破壊する。更に別の実施形態では、カプシドアセンブリ調節因子は、ＣＡ
の構造又は機能（例、アセンブリ、分解、基質への結合、適したコンフォメーションへの
折り畳みなどのＣＡの能力）において撹乱を起こし、ウイルスの感染性を減弱させ、つま
りウイルスに致死的である。

本明細書において使用する用語「治療」又は「治療する」は、治療剤、すなわち、（単
独で又は別の医薬品との併用での）開示される化合物の適用又は投与、あるいは、ＨＢＶ
感染、ＨＢＶ感染症の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性がある患者から単離された
組織又は細胞株への治療薬の（例、診断又は生体外適用のための）適用又は投与として定
義し、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒する、治
す、緩和する、軽減させる、変化させる、矯正する、寛解させる、改善させる、又は影響
を及ぼすことを目的とする。かかる処置は、医薬ゲノミクスの分野より得られる知識に基
づいて具体的に調整又は変更されてもよい。

本明細書で使用するところの「予防する」又は「予防」なる用語は、疾患若しくは病気
の発症が生じていない場合には疾患若しくは病気の発症がまったくないことを、又は既に
疾患若しくは病気の発症があった場合には更なる疾患若しくは病気の発症がないことを意
味する。疾患又は病気に伴う症状の一部又は全てを予防する個人の能力も考慮される。

本明細書で使用するとき、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト
哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、
及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及び愛玩動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象
、又は個体は、ヒトである。

本明細書で使用するとき、用語「有効量」、「医薬有効量」、及び「治療有効量」は、
無毒性であるが所望の生物学的結果をもたらすうえで充分な薬剤の量のことを指す。その
ような結果は、病気の徴候、症状、又は原因の低減若しくは緩和、又は生物学的な系の他
のあらゆる望ましい変化であってよい。いずれの個別のケースにおける適当な治療量も、
当業者によって通常の実験を用いて決定することができる。

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性
を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す（すなわち、かかる材料
は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又は、それが含まれる組成物の成
分のいずれかと有害な反応をすることなく、個体に投与することができる）。

本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、存在する酸又は塩
基部分をその塩形態に変換することにより親化合物が修飾される、開示する化合物の誘導
体を指す。薬学的に許容される塩類の例としては、これらに限定されないが、アミンなど
の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；
及びこれらに類するものが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば
、無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の、従来の無毒性塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を有
する親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊
離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、化学量論的量の
適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製することができる。一般的には、エーテ
ル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒
質が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ
ｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌｏｆ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、
当該文献をそれぞれ、その全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。

本明細書で使用するとき、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有
用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は
、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、これらに限定される
ものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内
投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用
な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、
搬送又は輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤
、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、
組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、１つの臓器、又は身体の部
分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の
範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないとい
う意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として
機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなど
の糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルポキシメチルセル
ロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘
導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン、タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなど
の賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大
豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、
マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、及び
ラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムな
どの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲ
ル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物
質が挙げられる。

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な
化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング
、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物
に添加することもできる。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬
学的に許容される塩も更に含むことができる。本発明の実践において使用される医薬組成
物に含まれ得る他の追加の成分は当該技術分野において既知であり、例えば、参照するこ
とにより本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣ
ｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。本明細書で使用するとき、用
語「アルキル」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定
された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ_０〜Ｃ_６−
アルキルは、存在しないか、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、直鎖及
び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。Ｃ_１
〜Ｃ_６−アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−
ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。

本明細書において使用する用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子及び少な
くとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素部分から誘導される一価の基を表す。二
重結合は、別の基への付着点でありうる、又はない場合もある。アルケニル基（例、Ｃ_２
〜Ｃ_８−アルケニル）としては、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ−１−エン−２
−イル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが
挙げられる。

本明細書で使用するとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で、又は別の置換基
の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくは
フッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

本明細書において使用する用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１つ
以上が上で定義するとおりハロで置換されているアルキルラジカルを指す。ハロアルキル
は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基を包含する。用語「ハ
ロアルキル」としては、これに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、及び
ペンタフルオロエチルが挙げられる。

本明細書で使用するところの「シクロアルキル」なる用語は、環を構成する原子のそれ
ぞれ（すなわち骨格原子）が炭素原子である単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指す
。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和又は部分飽和している。別の実施形態では、
シクロアルキル基は芳香族環と融合している。シクロアルキル基としては、３〜１０の環
原子を有する基（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、３〜８の環原子を有する基（Ｃ_３〜Ｃ
_８シクロアルキル）、３〜７個の環原子を有する基（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）、及び
３〜６個の環原子を有する基（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）が挙げられる。単環式シクロ
アルキルとしては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる
。二環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロナ
フチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンが挙げられる。多環式シクロアルキル
としては、アダマンチン及びノルボルナンが挙げられる。用語、シクロアルキルとして不
飽和非芳香族環状基が挙げられ、少なくとも１つの炭素炭素二重結合、又は１つの炭素炭
素三重結合を含む。

本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、
Ｏ、Ｓ、及びＮよりそれぞれ選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含むヘテロ脂環式基を
指す。一実施形態では、各ヘテロシクリル基は、かかる基の環が２つの隣接するＯ又はＳ
原子を含まないとの条件で、その環系中に３〜１０個の原子を有する。複素環置換基は、
炭素原子の数により代替的に定義してもよく、例えば、Ｃ_２〜Ｃ_８ヘテロシクリルは、ヘ
テロ原子の数を含まずに複素環基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ_２〜Ｃ_８ヘ
テロシクリルは、追加の１〜４のヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロシクリル基は３
個未満のヘテロ原子を有する。より好ましくは、ヘテロシクリル基は１〜２個のヘテロ原
子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と融合している。
一実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてよく、窒素原子は場
合により四級化されてよい。ヘテロ環系は、特に断らない限り、安定した構造を与えるい
ずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。

３員ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されるものではないが、アジリジンが
挙げられる。４員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではな
いが、アゼチジン及びβラクタムが挙げられる。５員ヘテロシクリル基の例としては、こ
れに限定されるものではないが、ピロリジン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンジオン
が挙げられる。６員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものでは
ないが、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンが挙げられる。

ヘテロシクリル基のその他非限定例としては、単環式基、例えばアジリジン、オキシラ
ン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジ
ン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒ
ドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、
ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−
ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒド
ロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。

本明細書において使用する用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環を伴い、芳香族
性を有する、すなわち（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する
炭素環又は複素環を指す。

本明細書において使用する用語「アリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせで用
いるが、特に明記しない限り、１つ以上の環（典型的には１、２、又は３環）を含む炭素
環芳香族系を意味し、ペンダント様式で一緒に付着させてもよく（ビフェニルなど）、又
は融合させてもよい（ナフタレンなど）。アリール基の例としては、フェニル、アントラ
シル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ_６−アリール）
及びビフェニル（例えば、Ｃ_１２−アリール）である。一部の実施形態では、アリール基
は６〜１６の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は６〜１２の炭素原子
を有する（例、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）。一部の実施形態では、アリール基は６個の炭素
原子を有する（例、Ｃ_６アリール）。

本明細書で使用するところの「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」なる用語は、芳
香族特性を有するヘテロ環のことを指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数により
定義してもよく、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリールは、ヘテロ原子の数を含まずにヘ
テロアリール基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_９ヘテロアリールは追
加の１〜４個のヘテロ原子を含む。好ましくは、ヘテロアリール基は３個未満のヘテロ原
子を有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は１〜２個のヘテロ原子を有する。多環
式ヘテロアリールは、部分飽和した１個以上の環を含むことができる。ヘテロアリールの
非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２−及び４−ピリ
ミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２−ピロリル
を含む）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３−及び５
−ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリ
アゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１
，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジ
アゾリルが挙げられる。

多環式複素環及びヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル（例、３、４、
５、６、及び７インドリルを含む）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、
イソキノリル（例、１及び５イソキノリルを含む）、１，２，３，４テトラヒドロイソキ
ノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例、２及び５キノキサリニルを含む）、キナゾ
リニル、フタラジニル、１，８ナフチリジニル、１，４ベンゾジオキサニル、クマリン、
ジヒドロクマリン、１，５ナフチリジニル、ベンゾフリル（例、３、４、５、６、及び７
ベンゾフリルを含む）、２，３ジヒドロベンゾフリル、１，２ベンズイソオキサゾリル、
ベンゾチエニル（例、３、４、５、６、及び７ベンゾチエニルを含む）、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル（例、２ベンゾチアゾリル及び５ベンゾチアゾリルを含む）、プ
リニル、ベンゾイミダゾリル（例、２ベンズイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル
、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及
びキノリジジニルが挙げられる。

本明細書において使用するとき、用語「置換された」は、原子又は原子群が、別の基に
付着した置換基として水素を置換していることを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「〜から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ及び
Ｃから選択される」）は、用語「〜からなる群から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ
、Ｂ及びＣからなる群から選択される」）と同等であると理解される。

化合物
本明細書で提供されるのは、式Ｉａ：

の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。

Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であってよい。実施形態では、ＡはＮである。実施形態では、Ａ
はＣ（Ｈ）である。

Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＨであってよい。実施形態では、Ｒ^１はＨである。実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１
〜Ｃ_６−アルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニルである。実施
形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨである。

実施形態では、０、１、２、３、又は４つのＲ^２置換基があってよく、ｍは、０、１、
２、３、又は４である。
各Ｒ^２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン、Ｃ_０〜Ｃ
_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテ
ロシクロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）
_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６
−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−ア
ルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、又はＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から
独立して選択されてよい。ある実施形態では、ｍは０であり、Ｒ^２置換はない。ある実施
形態では、ｍは１であり、Ｒ^２置換は１つある。ある実施形態では、ｍは２であり、Ｒ^２
置換は２つある。ある実施形態では、ｍは３であり、Ｒ^２置換は３つある。ある実施形態
では、ｍは４であり、Ｒ^２置換は４つある。実施形態では、０、１、２、３、又は４つの
Ｒ^３置換基があってよく、ｎは、０、１、２、３、又は４である。ある実施形態では、ｎ
は０であり、Ｒ^３置換はない。ある実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^３置換は１つある。
ある実施形態では、ｎは２であり、Ｒ^３置換は２つある。ある実施形態では、ｎは３であ
り、Ｒ^３置換は３つある。ある実施形態では、ｎは４であり、Ｒ^３置換は４つある。

ある実施形態では、Ｒ^２は、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている、Ｃ_１
〜Ｃ_６−アルキルであってよい。ある実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｏ
Ｒ^６であってよく、このときＲ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルである。ある実施形態で
は、Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_１〜２−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルであってよく、このときＣ_１
〜Ｃ_３−アルキルは、１、２、又は３つのハロ基で任意に置換されている。ある実施形態
では、ｍは１又は２である。

各Ｒ^３は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい。
ある実施形態では、少なくとも１つのＲ^３は−ＯＨである。ある実施形態では、少なくと
も１つのＲ^３はハロである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキ
ルである。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ^３は、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルで
ある。ある実施形態では、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨである
。

Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６〜
Ｃ_１２−アリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ
）_ｐ−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、ア
リール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ
_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４
つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９
−ヘテロアリールであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
キル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換さ
れる。ある実施形態では、Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６〜Ｃ_１２−アリールであり、
これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロア
ルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独
立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ
、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜
Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１
、２、３、又は４つの基で任意に置換される。ある実施形態では、Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ
）_ｐ−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキルであり、これは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ
Ｆ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル
、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は
４つの基で任意に置換され。ある実施形態では、Ｒ^４は、フェニル又はピリジルであり、
かかるフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６−
ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換
される。特定の実施形態では、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは、ハロ、−Ｃ
Ｎ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され
る、１、２、３、又は４つの基で置換される。別の特定の実施形態では、Ｒ^４はピリジル
であり、このときピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６−ハ
ロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４つの基で置換される。

Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから選択されて
よい。特定の実施形態では、Ｒ^５はＨである。

Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケ
ニル、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルから選択されてよい。特
定の実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
から選択される。

Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６
−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルから独立して選択されてよ
く、
又は、２つのＲ^７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ_２〜Ｃ_６複素環を形成し、このとき
Ｃ_２〜Ｃ_６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に
置換される。一実施形態では、Ｒ^７は、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アル
キルから独立して選択される。更なる実施形態では、Ｒ^７は、それぞれの出現部位で、Ｈ
、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６
−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−
ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアル
キル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）
_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３
〜Ｃ_７−シクロアルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ^７は、それぞれの
出現部位で、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル
−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−
ハロアルキル又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルから独立して選択される。

Ｒ^８は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択されてよい。

Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択されてよい。

Ｒ^１０は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択されてよい。

Ｒ^ａは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ
−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから独立して選択されてよい
。

Ｒ^ｂは、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択されてよい。

ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。

ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。

ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ：

Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから独立して選
択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ^７は、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６
−アルキルから独立して選択される。

ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。

ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。

ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、式ＩＩＩ：

は、一重結合又は二重結合であってよい。実施形態では、

は一重結合である。実施形態では、

は二重結合である。

Ｘは、Ｎ−Ｒ^ｃである。

Ｒ^ｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨであってよい。

ｍは、０、１、２、３、又は４であってよい。

ｎは、０、１、２、３、又は４であってよい。

ｐは、０、１、２、３、又は４であってよい。

式ＩＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ^３は、独立して
、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである。

式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^４は、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘ
キシルであり、このときＲ^４は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、及び−ＳＦ_５からそれぞれ独立して選択される、１
、２、又は３つの基で任意に置換される。

式ＩＩＩの化合物の更に別の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、及びＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^４は、

であり、
Ｒ^５は、Ｈであり、
Ｒ^ｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨＦ_２、
ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、
ｍは、０、１、又は２であり、かつ、
ｎは、０又は１である。

式Ｉａの化合物の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−ア
ルケニルである。

式Ｉａの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、又は−ＣＤ_３である。

式Ｉａの化合物の実施形態では、ｍは１又は２であり、
各Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル
−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０
〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６
−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−ア
ルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０
〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択される。

式Ｉの化合物の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アル
ケニルである。

式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、又は−ＣＤ_３である。

式Ｉの化合物の実施形態では、ｍは１又は２であり、
各Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル
−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０
〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６
−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−ア
ルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０
〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択される。

ある実施形態では、式Ｉａの化合物は、式ＩＩ：

の構造を有し、又はその薬学的に許容される塩である。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６、
Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２
である。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＦ_３
、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリ
ジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ
Ｆ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（
Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（
Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２−ピロリジン−
２−オン、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−
シクロプロピル）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−ＣＨ_２Ｎ
（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）
、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ
Ｎ）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２
ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）
_２ＣＨ_２ＣＦ_３）及び−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピル）からなる群から
選択される。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ
_２Ｆ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−
ＣＨ_２ＯＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３
、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、
−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３
、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ
）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^２は、１、２、又は３つのハロ基で任意
に置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである。式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態
では、Ｒ^２は、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６であり、このときＲ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハ
ロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_１〜２−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３−ア
ルキルであり、このときＣ_１〜Ｃ_３−アルキルは、１、２、又は３つのハロ基で任意に置
換されている。ある実施形態では、ｍは１又は２である。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ^３は、
独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキ
ルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の更なる実施形態では、Ｒ^３は、独立して、−ＣＨ_３
である。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^３は次の位置にある。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ〜Ｃ_１〜Ｃ_５−
ヘテロアリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ〜Ｃ_６−アリール、又は（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ〜Ｃ_３〜Ｃ
_７−シクロアルキルであり、このとき、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキル
は、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキ
ル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立し
て選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ^ａは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^ｂは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
ｐは、０又は１である。

式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２
Ｆ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ
Ｈ_２ＯＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、
−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３
、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ
）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、ｎは、０、１、又は２であり、各Ｒ^３は、独立
して、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、各Ｒ^３は
、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルである。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の更なる実施形態で
は、Ｒ^３は、独立して、−ＣＨ_３である。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_５−ヘテロアリール
、Ｃ_６−アリール、又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルであり、このうち任意のものが、−
ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^４は、フェニル、ピリジニル、又はシク
ロヘキシルであり、このうち任意のものが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、及び−ＳＦ_５からそれぞれ独立して選択
される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^４は、次のものからなる群から選択され
る。

式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ〜Ｃ_１〜Ｃ_５−ヘ
テロアリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ〜Ｃ_６−アリール、又は（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ〜Ｃ_３〜Ｃ_７
−シクロアルキルであり、このとき、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルは
、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して
選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ^ａは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^ｂは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
ｐは、０又は１である。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１〜
Ｃ_５−ヘテロアリール、Ｃ_６−アリール、又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルであり、この
うち任意のものが、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１
〜Ｃ_６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に
置換されている。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^４は、フェニル、ピリジニ
ル、又はシクロヘキシルであり、このうち任意のものが、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、
−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、及び−ＳＦ_５からそれぞれ
独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている。

式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^４は、次のものからなる群から選択される
。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^４は次のものである。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ又は−ＣＨ_３である。

式Ｉａ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであ
る。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであ
る。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の別の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ又は−ＣＨ_３である。

式Ｉａの化合物の別の実施形態では、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−
ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０〜
Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−
アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０〜
Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２からなる群から独立して選択され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６
〜Ｃ_１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−Ｃ
Ｎ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルからそれぞれ独立
して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケ
ニル、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ^８は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから
独立して選択され、
Ｒ^ｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは、０又は１である。式Ｉａの化合物の別の実施形態では、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）−３，
３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＦ_３）、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ
Ｈ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ
_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３）
、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ_２
Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、
−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３
）_２）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）
（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ）、−ＣＨ_２Ｎ（
Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２
Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３）及
び−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピル）から独立して選択され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６
〜Ｃ_１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−Ｃ
Ｎ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルからそれぞれ独立
して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。

式Ｉａの化合物の更なる実施形態では、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−シ
クロプロピル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２
ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ
_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ
Ｈ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して
選択され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６
〜Ｃ_１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−Ｃ
Ｎ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルからそれぞれ独立
して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。

式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^２は、それぞれの出現部位で、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−シ
クロプロピル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２
ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ
_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ
Ｈ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して
選択され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６
〜Ｃ_１２−アリールから選択され、このときヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−Ｃ
Ｎ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルからそれぞれ独立
して選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
ｎは、０、１、又は２であり、
ｐは０である。

特定の実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^４は３−クロロ−４−フルオロフェニル
である。

別の特定の実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は−ＣＨ_２ＯＨであり、ｍは１で
ある。

更に別の特定の実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は−ＣＨ_２Ｆであり、ｍは１
である。

本明細書で提供されるのは、次の実施形態による化合物である。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ_３であ
り、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されて
おり、Ｒ^５はＨであり、ｍは１であり、ｎは０である。

式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ_３
であり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換さ
れており、Ｒ^５はＨであり、ｍは２であり、ｎは０である。

式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ_２
Ｆであり、Ｒ^４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ
、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルから独立し
て選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２であり、Ｒ^４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又は
ピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロア
ルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１であ
り、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである。

式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は、Ｃ_１〜
Ｃ_６−アルキル又はＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６であり、このときアルキルはハロで置
換されており、Ｒ^６はＨ又はＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルであり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アル
キルであり、Ｒ^４は、ハロ及び−ＣＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つの基
で置換されているフェニルであり、Ｒ^５は、Ｈであり、ｍは１であり、ｎは１である。

式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は、−ＣＨ_２Ｆ又はＣＨ_２
−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、Ｆ及び−ＣＮからそれぞれ
独立して選択される、１又は２つの基で置換されているフェニルであり、Ｒ^５は、Ｈであ
り、ｍは１であり、ｎは１である。

式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ_２Ｏ
Ｈであり、Ｒ^４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ
、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルから独立し
て選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの特定の実施形態では、Ｒ^１は−ＣＤ_３であり、Ｒ^２は−ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ
^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５は
Ｈであり、ｎは０である。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２Ｆであり、Ｒ^４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハ
ロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルから独立
して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２であり、Ｒ^４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又は
ピリジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロア
ルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１であ
り、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルである。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２ＯＨであり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフ
ェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１である。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３であり、Ｒ^４はフェニル、このときフェニルは少なくとも１つのハロ
ゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニ
ルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つ
のハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−Ｃ（
Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^４はフェ
ニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり
、ｎは０である。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なく
とも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニル
であり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｍ
は０であり、ｎは０である。

式Ｉの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリジ
ルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルから独立し
て選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５はＨであり、ｍは０であり、ｎは１である
。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２Ｆであり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニル又はピリジルであり、
このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５はＨであり、
ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は−ＣＨ
_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニル又はピリ
ジルであり、このときフェニル又はピリジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルから独立して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５
はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。式
ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は、−ＣＨ_２
ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、及び−
ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３から選択され、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なく
とも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニ
ルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、
ｍは０であり、ｎは０である。

式Ｉａの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^３はＣ_１〜
Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニル又はピリジルであり、このときフェニル又はピリ
ジルは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルから独立
して選択される、１〜３つの基で置換され、Ｒ^５はＨであり、ｍは０であり、ｎは１であ
る。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。

式ＩＩの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＲ^６であり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロ
ゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＲ^６であり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロ
ゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルであり、ｎは０であ
る。

式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２であり、このとき２つのＲ^７基は、結合先であるＮと共
に、Ｃ_２〜Ｃ_６複素環を形成し、このときＣ_２〜Ｃ_６複素環は、１又は２つのオキソ又は
ハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、Ｒ^４はフェニルであり、このときフ
ェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル）であり、
Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５
はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル）であり、Ｒ^４はフェニルであ
り、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０
である。

式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）であり、Ｒ^４はフェニルであり、
このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０であ
る。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１
つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、２つのＲ^７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ
_２〜Ｃ_６複素環を形成し、このときＣ_２〜Ｃ_６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲ
ン置換基で独立してかつ任意に更に置換され、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）であり、Ｒ^４はフェニルであり、この
ときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル）であり、Ｒ^４はフェニルであり、
このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０であ
る。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）であり、Ｒ^４はフェニルで
あり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは
０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル）であり、Ｒ^４はフェニ
ルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、
ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨ）であり、Ｒ^４はフェ
ニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり
、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＮ）であり、Ｒ^４はフェ
ニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり
、及びＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル）であり、Ｒ^４はフェ
ニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり
、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）であり、Ｒ^４はフェニ
ルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、
ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル）であり、Ｒ^４はフ
ェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであ
り、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル）であり、Ｒ^４は
フェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨで
あり、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２）であり、Ｒ^４はフ
ェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであ
り、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）であり、Ｒ^４はフェニル
であり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎ
は０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル）であり、Ｒ^４はフェ
ニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり
、ｎは０である。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（Ｈ）（−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル）であり、Ｒ^４はフ
ェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであ
り、Ｒ^７は−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、及びＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は、−Ｃ
Ｈ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）
−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＦ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（
Ｏ）ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ
Ｈ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３
）、−ＣＨ_２−ピロリジン−２−オン、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３）、−
ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＦ
_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ
（ＣＨ_３）_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ
（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２
Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ）、−ＣＨ_２
Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、
−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ_３）及び−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２−シク
ロプロピル）から選択され、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つ
のハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは０である。

式ＩＩの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＲ^６であり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、この
ときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^６はＨであり
、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。

式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）であり、
Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なく
とも１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態で
は、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。

式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル）（Ｈ）であり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−
アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲン
で置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−
メチルである。

式ＩＩの別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_０〜Ｃ_６−
アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−アル
キルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで置
換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチ
ルである。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６
−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲ
ンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）
−メチルである。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロ
ゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ
）−メチルである。

式ＩＩの更に別の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ
_６−アルキル−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｈ）であり、Ｒ^３はＣ_１〜
Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハ
ロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（
Ｒ）−メチルである。

式ＩＩの別の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は、−Ｃ
Ｈ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_２Ｃ
ＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、−Ｃ
Ｈ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３）、Ｒ^３はＣ
_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくと
も１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、ｎは１である。より特定の実施形態では
、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。

式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−ア
ルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで
置換され、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^ｃは、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ
_３ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
_３であり、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチ
ルである。

式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は、−Ｃ_１〜４ハ
ロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２から選択され、Ｒ
^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくと
も１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^ｃは、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２
ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、ｎは１である。より特定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチ
ルである。

式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６−ア
ルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくとも１つのハロゲンで
置換され、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^ｃは存在せず、ｍは０であり、ｎは１である。より特定の
実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。

式ＩＩＩの実施形態では、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^２は、−Ｃ_１〜４ハ
ロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２から選択され、Ｒ
^３はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、Ｒ^４はフェニルであり、このときフェニルは少なくと
も１つのハロゲンで置換され、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^ｃは存在せず、ｎは１である。より特
定の実施形態では、Ｒ^３は（Ｒ）−メチルである。

式Ｉ及びＩＩのある実施形態を以下の表１に示す。

実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、次から選択されるもの、

^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。
及びその薬学的に許容される塩から選択される。

式Ｉ及びＩＩのある実施形態を以下の表２に示す。

式Ｉａ及びＩＩのある実施形態を以下の表３に示す。

実施形態では、式Ｉａ及びＩＩの化合物は、次から選択されるもの、

及びその薬学的に許容される塩から選択される。

式Ｉａのある実施形態を以下の表４に示す。

実施形態では、式Ｉａの化合物は、次から選択されるもの、

式ＩＩＩのある実施形態を以下の表５に示す。

実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、次から選択されるもの、

開示される化合物は、１つ以上の立体中心を持ち得るが、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体
配置のいずれかにおいて独立して存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物
は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の
治療的に有用な特性を持つラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又はそ
れらの組み合わせを含むことを理解すべきである。

光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活
性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分
離を含む、任意の適切な方法で達成される。一実施形態では、１つ以上の異性体の混合物
が、本明細書に記載の開示される化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書
に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、立体選択的合成、
エナンチオ選択的合成、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を
含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として
、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む任意
の手段により達成される。

一実施形態では、開示される化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体
は、本明細書に提示する化合物の範囲内に含まれる。

本明細書に記載の化合物は、また、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常
天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数で置き換えられる同
位体標識化合物を含む。本明細書に記載の化合物に含めるのに適した同位体の例は、^２Ｈ
、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１
^５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、及び^３５Ｓが含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布試験において有用である。
別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換によって、より大きな代謝安
定性（例えば、インビボ半減期の増加又は用量要件の低減）がもたらされる。

更に別の実施形態において、陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び
^１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を検証するための陽電子放射トポグラフィー
（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の適切な方法により、又
は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより
調製される。

一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識
、又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段により標識される。

本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書
に記載される方法及び材料を用い、また、例えば、ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ
’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅ
ｓ１〜１７（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ
ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１〜
５ａｎｄＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ
１〜４０（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ
ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣ
ＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４^ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９２）；Ｃａ
ｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ４ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡａｎｄＢ（Ｐｌｅｎｕｍ２０００，２００
１），及びＧｒｅｅｎａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎ
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ３ｒｄＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９９）（
これらの全ては当該開示のため参照することにより組み込まれる）に述べられるようにし
て合成される。本明細書に記載の化合物の一般的な調製方法は、本明細書に提供する式で
見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。

本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能である、又は本明細書に記載の
手順を使用して調製される化合物から開始する任意の適切な手順を使用して合成される。

方法
本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶ感染の治療を要する個体におけるその方法である。

本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶ感染の根絶を要する個体におけるその方法である。

本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の減少を要する個体におけるその方法である。

更に、本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与するこ
とを含む、ＨＢＶ感染の再発の減少を要する個体におけるその方法である。

本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害又は低減
させる必要のある個体におけるその方法である。

特定の態様では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、ＨＢＶ関連粒子の形
成又は存在を、ｉｎｖｉｔｒｏ又はｉｎｖｉｖｏ（例えば、細胞内、組織内、器官内
（例えば、肝内）、生命体内など）で阻害又は低減させるのに有効である。ＨＢＶ関連粒
子は、ＨＢＶＤＮＡ（すなわち、線状及び／又は共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ
））及び／又はＨＢＶＲＮＡ（すなわち、プレゲノムＲＮＡ及び／又はサブゲノムＲＮ
Ａ）を含み得る。したがって、ＨＢＶ関連粒子として、ＨＢＶＤＮＡ含有粒子又はＨＢ
ＶＲＮＡ含有粒子が挙げられる。

本明細書で使用するとき、「ＨＰＶ関連粒子」は、感染性ＨＢＶビリオン（すなわち、
デーン粒子）及び非感染性ＨＢＶサブウイルス粒子（すなわち、ＨＢＶ管状粒子及び／又
はＨＢＶ小型球形粒子）の両方を指す。ＨＢＶビリオンは、表面タンパク質を含む外殻、
コアタンパク質を含むヌクレオカプシド、少なくとも１つのポリメラーゼタンパク質、及
びＨＢＶゲノムを含む。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、ＨＢＶ表面タンパク
質を含むが、コアタンパク質、ポリメラーゼ及びＨＢＶゲノムを欠いている。ＨＢＶ管状
粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、合わせて、表面抗原（ＨＢｓＡｇ）粒子としても知られ
ている。ＨＢＶ小型球形粒子は、中型及び小型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。ＨＢＶ管
状粒子も、中型、小型、及び大型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。

ＨＢＶサブウイルス粒子は、非粒子状の分泌性ＨＢｅＡｇを含む場合があり、ＨＢＶの
複製活性のマーカーの働きをする。

本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶ感染の生理的悪影響の低減を要する個体におけるその方法である。

本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶ感染の低下、遅延、又は阻害を要する個体におけるその方法である。

本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶ感染による肝傷害の回復を要する個体におけるその方法である。

本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法による生理的影響の低減を要する個体におけ
るその方法である。

本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を個体に投与することを含
む、ＨＢＶ感染の予防的治療を要する個体におけるその方法である。

一実施形態では、個体は、ＨＢＶ薬物の他の治療クラス（例、ＨＢＶポリメラーゼ阻害
剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシド
アセンブリ調節因子、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物など、又はそれらの
組み合わせ）に難治性である。別の実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染症を患
う個体においてウイルス量を、ＨＢＶ薬物の他の治療クラスが個体においてウイルス量を
低減する程度と比較し、より大きな程度又はより速い速度で低減させる。

一実施形態では、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、ＨＢＶ感
染の予防的治療を必要とする個体におけるＨＢＶ感染の予防的治療において同様の結果を
達成するために要求とされる少なくとも１つの追加の治療剤単独の投与と比較し、より低
い用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤の投与を可能にする。

一実施形態では、開示される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与により、ＨＢ
Ｖポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、
異なるカプシドアセンブリ調節因子、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそ
れらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較し、個体における
ウイルス量がより大きな程度まで又はより速い速度で低減する。

一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶ感染を患う個体においてウイルス量が
低減するため、より低用量又は併用療法の様々なレジメンを使用することが可能になる。

一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ薬物の他のクラスと比較し、ウイルス変異
又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期療法が可能になり、治療レジメン
の変更の必要性が最小限に抑えられる。

一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与により、ＨＢＶ
ポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異
なるカプシドアセンブリ調節因子、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びそれ
らの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりも、ウイルス変異又は
ウイルス耐性の発生率が低くなる。

一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶ感染から非ＨＢＶ感染へ、つまり、検出可
能なＨＢＶウイルス量から検出不可能なＨＢＶウイルス量へのセロコンバージョン率を、
既存の治療レジメンよりも上昇させる。本明細書で使用するとき、「セロコンバージョン
」は、ＨＢＶ抗体が生じ、検出可能になる間の時間を指す。

一実施形態では、開示される方法により、正常な健康が増強若しくは正常化若しくは回
復され、正常な健康状態の完全な回復を誘発し、寿命を回復させ、又は、ウイルス感染の
消散を必要とする個体においてウイルス感染を消散させる。

一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶＲＮ
Ａ粒子の数が消去又は低減させるため、開示される化合物の治療効果が増強、延長、又は
増加される。

一実施形態では、開示される方法により、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶが根絶され
、それにより長期若しくは生涯にわたる治療の必要性がなくなる、又は治療期間が短縮さ
れる、又は他の抗ウイルス剤の投与量の低減が可能になる。

別の実施形態では、開示される方法は、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検
出を更に含み、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施
される。

したがって、一実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の式Ｉａの化合
物又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必
要のある個体においてＨＢＶ感染を治療する方法である。

したがって、一実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される
塩を個体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感
染を治療する方法を本明細書において提供する。

別の実施形態では、治療有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を個体
に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法を本明細書において提供する。

別の実施形態では、治療有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を個
体に投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治
療する方法を本明細書において提供する。

別の実施形態では、治療有効量の表１の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に
投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療す
る方法を本明細書において提供する。

別の実施形態では、治療有効量の表２の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に
投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療す
る方法を本明細書において提供する。

別の実施形態では、治療有効量の表３の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に
投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療す
る方法を本明細書において提供する。

別の実施形態では、治療有効量の表４の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に
投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療す
る方法を本明細書において提供する。

別の実施形態では、治療有効量の表５の化合物又はその薬学的に許容される塩を個体に
投与することを含む、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体においてＨＢＶ感染を治療す
る方法を本明細書において提供する。

本明細書において提供する方法のいずれかの実施形態では、当該方法は対象のＨＢＶウ
イルス量のモニタリングを更に含むことができ、当該方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可
となる期間実施される。

併用療法
開示される化合物は、ＨＢＶ感染症の治療に有用な１種以上の追加の化合物と併用する
のに有用であり得る。これらの追加の化合物は、開示される化合物、及び／又はＨＢＶ感
染症の症状又は効果を治療、予防、若しくは低減することが公知である化合物を含み得る
。そのような化合物としては、限定しないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェ
ロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因
子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節因子、ＴＬＲ−アゴニスト、及びＨＢＶのライフサイク
ルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及ぼす、異なる又は未知の機構を伴
う他の薬剤が挙げられる。

非限定的な例では、開示される化合物は、次のものを含む群から選択される１つ以上の
薬物（又はその塩）と併用され得る：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖ
ｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビル
ジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭＰＭＥＡ）、テノホ
ビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ、又はＰＭＰＡ）を含むがこれら
に限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、
インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を
含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
限定するものではないが、ＢＡＹ４１−４１０９などの文献記載のカプシドアセンブリ
調節因子；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ−アゴニストなどの免疫調節因子；及び
限定されるものではないが、ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１
−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド
）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オ
キソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズ
アミド）及び類似の類似体などの異なる又は未知の機構の薬剤。

一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。用語「インターフェロン」
又は「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、高度に相
同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは
、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、
及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦ
Ｎ−γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型の
３つに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書
で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インターフェロン又は
変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用する用語
「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては、ペグ化インタ
ーフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げてよい。インターフェロンの例とし
ては、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロ
ンアルファｎ１、インターフェロン−ベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、インタ
ーフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２、及びインターフェロンラムダ３も挙げ
られるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インタ
ーフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ２ｂが挙げられる。

したがって、一実施形態では、式Ｉａ、式Ｉ、又は式ＩＩの化合物は、インターフェロ
ンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロン
ラムダ（ＩＦＮ−λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）からなる群から選択
されるインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インター
フェロンは、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、又はイン
ターフェロンアルファｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ
２ａ又はインターフェロンアルファ２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、イ
ンターフェロンアルファ２ａはペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）
である。

別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を
含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。

更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要
求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤を含む、異なる又は未知の機構の薬剤であ
り得る。

別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又
はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤
などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態
では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、
ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシ
タビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、フ
ァムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、
アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、
又はエトラビリンである。

一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたら
す、自然の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節因子
は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例、とりわけＩＬ−１
２、ＩＬ−１８、ＩＦＮアルファ、ベータ、及びガンマ並びにＴＮＦアルファ）に影響を
及ぼし得る。

更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えば
ＴＬＲ−７アゴニスト若しくはＴＬＲ−９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施
形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロ
キシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３−（
｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−
９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル
］アセテート）からなる群から選択される。

本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチ
ン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個
体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩ
ＶＡＸＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＶＡＣＢ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ、又はＳＨＡ
ＮＶＡＣＢのうちの少なくとも１つである。

一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入
阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機構の任意の組み合わせからなる
群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程を更に含む。

別の態様では、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み
合わせて個体に投与すること；及び、個体に治療有効量のＨＢＶワクチンを更に投与する
ことにより、ＨＢＶウイルス量を低下させることを含む、必要のある個体においてＨＢＶ
感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノ
シン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン
、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシ
クロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフ
ォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエ
トラビリンのうち少なくとも１つであり得る。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療有効量の開示される化合物を単独で、
又は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはＲＮＡ干渉剤と
組み合わせて個体に投与すること、及び、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与
することによる、ＨＢＶウイルス量を低下させることを含む、ＨＢＶ感染の治療を要する
個体におけるその方法である。アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウ
イルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害する
ため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有する。

別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合
される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬
とは同時投与される。

本明細書に記載される任意の併用療法では、相乗効果を、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅ
_ｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ＆Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３）、Ｌｏｅｗｅの相加性式（Ｌｏｅｗｅ＆Ｍ
ｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．ＰａｔｈｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．
１１４：３１３〜３２６）及びｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ式（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａ
ｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）などの適切
な方法を使用して、計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対
応するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方
程式と関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度−効果曲線、アイソボログラム曲
線、及び組み合わせ指標曲線である。

本明細書において提供する併用療法を施行する方法のいずれかの実施形態では、この方
法は、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、
一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。

投与／投与量／製剤
別の態様では、本明細書で提供されるのは、少なくとも１つの開示される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性のないように、
特定の患者、組成、及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効である量の
活性成分を得るように変動し得る。

特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物
の排泄速度、治療期間、化合物と併用される他の薬物、化合物、又は物質、治療される患
者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態、及び以前の病歴、並びに医学分野で周
知の同様の要因などの種々の因子に依存する。

当該技術分野における通常の技術を有する医師、例えば、医師又は獣医師は、要求され
る医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師又は獣医師は、所望の
治療効果を達成するために要求されるレベルより低いレベルで開示される化合物を投与す
るため医薬組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させ
ることができる。

特定の実施形態では、投与の容易及び投与量の均一性のために、化合物を投薬単位形態
で処方することが特に有利である。本明細書で使用する投与単位形態とは、治療される患
者のための単位投与量として適した物理的に異なる単位を指し、各単位には、要求される
医薬賦形剤と関連して所望の治療効果を生じるように計算された開示される化合物の所定
量が含まれる。本発明の投薬単位形態は、（ａ）開示される化合物の独特の特徴及び達成
すべき特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためのかかる開示
される化合物の配合／製剤化の技術に固有の制限により定められ、直接的に依存している
。

一実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を
使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の開示され
る化合物及び薬学的に許容される担体を含む。

一部の実施形態では、開示される化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである
。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物中で使用される開示される化合物の用量
は、約１０，０００ｍｇ未満、約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は
約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，
０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満で
あり得る。同様に、一部の実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（すなわち、Ｈ
ＢＶ治療のための別の薬剤）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、
又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未
満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍ
ｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍ
ｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満
、又は約０．５ｍｇ未満、並びにその任意の及び全ての全体的又は部分的な増分を含む。

一実施形態では、本発明は、治療有効量の開示される化合物を、単独で、又は第２の医
薬品と組み合わせて保持する容器；及び、患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治
療、予防、又は低減するための化合物の使用説明書を含む包装された医薬組成物を目的と
する。

本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬
側、舌下、又は局所が挙げられる。本発明での使用のための化合物は、任意の適切な経路
、経口又は非経口、例えば経皮、経粘膜（例、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例
、経膣及び膣周囲）、鼻（内）及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄
腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与などによる
投与のために製剤化され得る。

適した組成物及び剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ
、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末
、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト、軟膏、ローション、ディス
ク、坐剤、鼻又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、
膀胱内投与用のための組成物及び製剤などが挙げられるが、これらに限定されない。本発
明において有用であり得る製剤及び組成物は、本明細書に記載の特定の製剤及び組成物に
限定されないことを理解すべきである。

経口適用のために特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、又はカプセ
ル、カプレット及びゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当該分野で公
知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に適した
不活性で非毒性の医薬的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含み得る。そ
のような賦形剤としては、例えば、乳糖などの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒
剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙
げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又はそれらは、エレガンス若しく
は活性成分の放出を遅延させるための公知の技術によりコーティングされてもよい。経口
使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセルとして
提供されてもよい。

非経口投与のため、開示される化合物を、注射又は注入、例えば、静脈内、筋肉内又は
皮下注射又は注入、あるいはボーラス用量での投与又は連続注入のために製剤化してもよ
い。懸濁剤、安定剤又は分散剤などの他の処方剤を任意に含む、油性又は水性賦形剤中の
懸濁剤、溶液、又はエマルジョンを使用してもよい。

当業者は、常用の実験だけを使用し、本明細書に記載の特定の手順、実施形態、特許請
求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識する、又は確認することがきできるで
あろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象とな
ると見なされた。例えば、当技術分野において認知された代替法を用いて、日常的な実験
だけを使用し、反応条件（反応時間、反応サイズ／容積、及び実験試薬、例えば溶媒、触
媒など、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤などを含むが、これら
に限定されない）における改変が本出願の範囲内であることを理解すべきである。

本明細書において値及び範囲が提供される場合、これらの値及び範囲に包含される全て
の値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されることが意図されることを理解されたい。更
に、これらの範囲内にある全ての値並びに値の範囲の上限又は下限も本願により包含され
る。

以下の実施例は、本発明の態様を更に例示する。しかしながら、これらの実施例は、い
かなる意味においても本明細書に記載される本発明の教示又は開示の限定となるものでは
ない。

次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製につ
いての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。本明細
書における様々な化合物を得るために、適宜保護を行って又は行わずに、最終的に望まし
い置換基を反応スキームを通して担持させて所望の生成物が生成されるように、出発物質
材料を好適に選択してもよいことを当業者は理解するであろう。代替的に、最終的に所望
される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、かつ適宜、所望される置換基
で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特
に明記されない限り、変数は、式（Ｉａ）を参照して上で定義したとおりである。反応は
、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施すること
ができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応は、
密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。

本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。

調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製について
の例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。

スキーム１によって、市販の又は合成により入手可能な式（Ｘａ）の化合物（式中、Ｒ
^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、ＰＧ
は、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、メチル２−ブロモ−２−メチルプ
ロパノエートなどのアルキル化剤でアルキル化すると、式（ＸＩａ）の化合物（式中、Ｒ
^ｂは、Ｃ_１〜６アルキルであり、これはＣＯ_２Ｍｅで任意に置換される）がもたらされる
。式（Ｘｂ）の化合物（式中、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を
、当業者に既知の条件下、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在
又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、重水素化ヨウ化メチル、臭化アリ
ルなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＩｂ）の化合物（式中、
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）が
もたらされる。

当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＩＩａ）及び（ＸＩ
Ｉｂ）の化合物がもたらされる。例えば、ＢＯＣ保護基を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で
ＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸によって除去する。

スキーム２によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中
、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルである）を、式（ＸＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ^ａは
、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）と、アミ
ド結合形成条件下で結合させると、式（ＸＩＶ）の化合物がもたらされる。例えば、式（
ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＩＩ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、Ｐｙ
ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ_３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰ
ＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、
ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＩＶ）の
化合物を得る。

式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^ａは、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）を、臭化オキセ
タン、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒と共に、ＤＭＦなどの溶媒
中で、約６０〜８０℃の温度にて５〜６時間反応すると、式（ＸＶａ）の化合物（式中、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアル
キル、又はＣ_１〜６アルケニルである）がもたらされる。

式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^ａは、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）を、１−メチル
−ジブロモエタン、炭酸カリウムなどの塩基、ＤＭＦなどの溶媒と共に、約２０℃の温度
で反応すると、式（ＸＶｂ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）が
もたらされる。

式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^ａは、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）を、エチル２−
ブロモプロパノエート、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒と共に、
ＤＭＦなどの溶媒中で、約４０〜６０℃の温度にて１４〜１８時間反応すると、式（ＸＶ
ｃ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキ
ル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）がもたらされる。

式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^ａは、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）を、１−メチル
−ジブロモエタン、炭酸セシウムなどの塩基、ＴＢＡＩなどの相間移動触媒、ＤＭＦなど
の溶媒と共に、約２０℃の温度で反応すると、式（ＸＶｄ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ
又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又は
Ｃ_１〜６アルケニルである）がもたらされる。

市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１
_〜６アルキルである）を、式（ＸＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、
Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^ｂはＣ_１〜６アルキルであり
、このときＣＯ_２Ｍｅ任意に置換される）と、アミド結合形成条件下で結合させると、式
（ＸＩＶａ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＩ
ａＩ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無
水プロピルホスホン酸（Ｔ_３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択さ
れた塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれ
らの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＩＶａ）の化合物を得る。

式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^ａは、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^ｂはＣ_１〜６
アルキルであり、このときＣＯ_２Ｍｅで任意に置換される）を、リン酸トリブチルなどの
リン酸トリアルキル、ＤＩＡＤなどのカップリング試薬、ＴＨＦなどの溶媒と共に、還流
付近の温度で反応すると、式（ＸＶｅ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキ
ルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニル
である）がもたらされる。

スキーム３によって、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール
環であり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜
_６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）を、２工程で調製できる。例えば、式
（ＸＶａ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３
０分間反応すると、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｂｏｃ基は除去されている）がもたら
される。次に、得られた生成物を、フェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カル
バメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート及びＴＥＡなどの塩
基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応すると、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意
に置換されたアリール環である）をもたらすことができる。

スキーム４によって、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール
環であり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜
_６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）を、ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬と共
に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応すると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２Ｆ
である）がもたらされる。

式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は、
Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又
はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２は、ＣＨ_２ＳＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは１であ
る）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＶＩ）の化合物を、ＭｓＣｌなどのスルホン化
試薬と、ＴＥＡなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの溶媒中で、約２５℃の温度にて約２時
間結合させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＯＭｓであり、ｍは１で
ある）がもたらされる。次に、メチルスルフィドナトリウムなどのスルフィド求核剤を、
ＤＭＦなどの溶媒中に、約１５℃の温度で約１６時間加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＳＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは１である）がもたらされる。

式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は、
Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又
はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣＨ_２ＳＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは１である
）を、ｍ−ＣＰＢＡなどのオキシダントと共に、ＤＣＭなどの溶媒中、約３０℃の温度に
て約１６時間反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）Ｃ
_１〜Ｃ_６アルキル又はＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは１である）がもたら
される。

式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は、Ｈ
又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又は
Ｃ_１〜６アルケニルである）を、ＮａＯＣＮ、ＴＦＡなどの酸と共に、ＤＣＭなどの溶媒
中、約２５℃の温度にて約３２時間反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２
はＣＨ_２Ｏ（Ｏ）ＮＨ_２である）がもたらされる。

式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は、
Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又
はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣＯＯＨであり、ｍは１である）を、Ｎ（Ｃ_１〜６
アルキル）_０〜２、例えばメチルアミン又はジメチルアミンと、ＨＡＴＵなどのカップリ
ング剤を用いて、ＤＩＰＥＡなどの塩基と共に、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させると、式
（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_０〜２であり、ｍ
は１である）がもたらされる。

式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は、
Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又
はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣ_３〜６ラクタムであり、ｍは１である）を、２工
程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＮＨ_２である）を、
ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどのハロアルキル酸クロリド、ＴＥＡなどの塩基
と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣ
Ｈ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌであり、ｍは１である）がもたらされる。次に
、ＮａＨなどの強塩基と共にＴＨＦなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合
物（式中、Ｒ^２はＣ_３〜６ラクタムであり、ｍは１である）がもたらされる。

式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は、
Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又
はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣＨ_２Ｎ_３であり、ｍは１である）を、トリフェニ
ルホスフィンなどのホスフィンと共に、ＴＨＦ、水、又はその両方の混合物などの溶媒中
で反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＮＨ_２である）がもたら
される。

スキーム５によって、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキル
であり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルで
あり、Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_０〜２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル
）_０〜２であり、ｍは１である）を２工程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
を、ＭｓＣｌなどのスルホン化試薬、ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反
応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＯＨである）がもたらされる。
次に、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_０〜２などのアミン、炭酸カリウムなどの塩基と共に、Ｄ
ＭＦなどの溶媒中、約８０℃の温度にて約２４時間反応させると、（ＸＩＸ）の化合物（
式中、Ｒ^２は、ＣＨ２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_０〜２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル
）_０〜２であり、ｍは１である）がもたらされる。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、
Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）を、Ｃ_１〜
_６アルキルハライド、Ｃ_１〜６アルケニルハライド、Ｃ_１〜６ハロアルキルトリフレート
又はハロ−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ_１〜６シクロアルキル、例えばＭｅＩ、ＥｔＩ、ｎ−ヨ
ウ化プロピル、臭化アリル、ＣＨＦ_２ＣＨ_２ＯＴｆ、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＴｆ又はｃ−ＰｒＣ
Ｈ_２Ｂｒと共に、ＮａＨなどの強塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩ
Ｘ）の化合物（式中、Ｒ^２は、ＣＨ_２ＯＣ_１〜６アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜６アルケニル
、ＣＨ_２ＯＣ_１〜６ハロアルキル、又はＣＨ_２ＯＣ_１〜６アルキル−Ｃ_１〜６シクロアル
キルである）がもたらされる。

式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣＯＯＣ
_１〜６アルキルであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＶＩＩＩ）
の化合物を、ＴＰＡＰなどのオキシダント、ＮＭＯなどのコオキシダントと共に、ＭｅＣ
Ｎなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＯＯＨである）
がもたらされる。次に、Ｃ_１〜６アルキル−ハライド、例えばＭｅＩ、炭酸カリウムなど
の塩基と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中で反応させると、（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２
はＣＯＯＣ_１〜６アルキルであり、ｍは１である）がもたらされる。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、
Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルである）を、シラン
、例えばＴＭＳＣＦ_３、銀トリフレートなどのトリフレート塩、２−フルオロピリジンな
どの塩基、フッ化カリウムなどの脱シリル化試薬、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）
などのフッ素化試薬と共に、酢酸エチルなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化
合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＯＣＦ_３であり、ｍは１である）がもたらされる。

式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣＨ_２Ｏ
Ｍｓであり、ｍは１である）を、アミン、例えばＮ（Ｃ_１〜６アルキル）_０〜２又はＮ（
Ｃ_１〜６ハロアルキル）_０〜２、炭酸カリウムなどの塩基と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中
、約８０℃の温度にて約１６時間反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、
ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_０〜２又はＮ（Ｃ_１〜６ハロアルキル）_０〜２であり、ｍ
は１である）がもたらされる。

式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣＯＯＨ
であり、ｍは１である）を、アミン、例えばＮ（Ｃ_１〜６アルキル）_０〜２、Ｎ（Ｃ_１〜
_６ハロアルキル）_０〜２、又はＮ（Ｃ_１〜６アルキル）（Ｃ_１〜６ハロアルキル）、３−
ピコリンなどの塩基、ＭｓＣｌなどのスルホン化試薬と共に、ＭｅＣＮなどの溶媒中、約
０℃〜３０℃の温度にて約１時間反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_０〜２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６ハロアルキル）_０〜２、
又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（Ｃ_１〜６ハロアルキル）であり、ｍは１である）
がもたらされる。

式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣＨ_２Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルであり、ｍは１である）を、３工程で調製する。最初に、式
（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＯＭｓであり、ｍは１である）を、アジ化ナト
リウムなどの求核性アジドと共に、ＤＭＦなどの溶媒中、約７０℃の温度にて約１６時間
反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２Ｎ_３である）がもたらされる
。２番目に、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンと共に、ＴＨＦ、水、又はその両
方の混合物などの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２Ｎ
Ｈ_２である）がもたらされる。３番目に、無水酢酸などのＣ_１〜６アルキル無水物、ＴＥ
Ａなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（式中
、Ｒ^２はＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルである）がもたらされる。

式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１
_〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２はＣＨ_２Ｎ
Ｈ_２であり、ｍは１である）を、ＭｓＣｌなどのＣ_１〜６アルキル−ＳＯ_２−ハライド、
ＴＥＡなどの塩基と共に、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物（
式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＮＨ（ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル）であり、ｍは１である）がもたらさ
れる。

方法Ａ：
スキーム６によって、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリー
ル環であり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１
_〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２は上記任意の実施例に記載され
るものであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＩＸ）の化合物を、
ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（
ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、トリホスゲ
ンなどのイソシアン酸塩（isocyante）の形成に有用な試薬、アニリン（analine）などの
任意に置換されたアリールアミン、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に約約２５
℃の温度にて約１５分間加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換さ
れたアリール環である）がもたらされる。

方法Ｂ：
式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は、
Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、又
はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２は上記任意の実施例に記載されるものであり、ｍは１
である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、Ｄ
ＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＩＸ）の化合物（式
中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、フェニル（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）カルバメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート
、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に加えると、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中
、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。

スキーム７によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸａ）の化合物（式中、
Ｒ^ａはＣ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）
を、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基で保護すると、式（ＸＸＩａ
）の化合物（式中、ＰＧ_２はカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であ
る）がもたらされる。

式（ＸＸＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ^ａはＣ_１〜６アルキルであり、ＰＧはＢＯＣ、Ｂ
ｎなどの好適な窒素保護基であり、ＰＧ_２はカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な
窒素保護基であり、Ｒ^ｂはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである）を、（ＸＸＩａ）から２工程で調製
する。まず、（ＸＸＩａ）を、当業者に既知の条件下、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、
Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、１−
ブロモ−メチルアセテートなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（Ｘ
ＸＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ^ｂはＣＨ_２（Ｏ）ＯＭｅである）がもたらされる。次に、
当業者に既知の条件下、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で水素化ホウ素リチウムなど
を用いて還元すると、式（ＸＸＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ^ａはＣ_１〜６アルキルであり
、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、ＰＧ_２は、カルボキシベンジル
（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基であり、Ｒ^ｂはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである）がもたらさ
れる。

市販の又は合成により入手可能な式（ＸＸｂ）の化合物（式中、Ｒ^ａはＣ_１〜６アルキ
ルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、Ｂｎなどの好適な窒素保護基である）を、当業者に既知の条
件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの
塩基の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、（２−ブロモエトキシ
）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランなどのアルキル化剤との反応によりアルキル化す
ると、式（ＸＸＩｂ）の化合物（式中、Ｒ^ｃは、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＴＢＳなどである）がも
たらされる。

式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ^ａはＣ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ、
Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、Ｒ^ｂは、Ｍｅ又はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｒ^ｃ
は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどである）を、２工程で調製する。まず、当業者に既知の条件下
、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基
の存在又は非存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、臭化アリル、ヨウ化メチル
などのアルキル化剤との反応によりアルキル化すると、式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中
、Ｒ^ｂはＭｅ又はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である）がもたらされる。次に、当業者に既知の条
件下での脱保護、例えば、酢酸エチルなどの好適な溶媒中で塩酸などを用いて脱保護する
と、式（ＸＸＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ^ａはＣ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、ＢＯＣ
、Ｂｎなどの好適な窒素保護基であり、Ｒ^ｃは、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^ｂは、Ｍｅ
又はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である）がもたらされる。

当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＸＩＩＩａ）及び（
ＸＸＩＩＩｂ）の化合物がもたらされる。例えば、ＢＯＣ保護基を、ＤＣＭなどの好適な
溶媒中でＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸によって除去する。

上記のアルキル化工程のうちいずれかは任意である。アルキル化を行わない場合、プロ
トンが、Ｒ^ｂ又はＲ^ｃにあると理解される。

スキーム８によって、市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中
、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルである）を、式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ
^ａはＣ_１〜６アルキルであり、ＰＧ_２は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒
素保護基であり、Ｒ^ｂは２−エタノールである）と、アミド結合形成条件下で結合指させ
ると、式（ＸＸＩＶａ）の化合物がもたらされる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を
、式（ＸＸＩＩＩａ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ
、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ_３Ｐ）などの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなど
の好適に選択された塩基の存在下、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、
ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を得る
。

市販の又は合成により入手可能な式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１
_〜６アルキルである）を、式（ＸＸＩＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ^ａはＣ_１〜６アルキル
であり、Ｒ^ｃはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^ｂは、Ｍｅ又はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である）
と、アミド結合形成条件下で結合させると、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物がもたらされる。
例えば、式（ＸＩＩＩ）の酸化合物を、式（ＸＸＩＩＩｂ）のアミンと、ＨＯＢｔ／ＥＤ
ＡＣ、ＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、無水プロピルホスホン酸（Ｔ_３Ｐ）な
どの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、Ｍｅ
ＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させ
て、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物を得る。

式（ＸＸＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^ａはＣ
_１〜６アルキルであり、ＰＧ_２は、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護
基であり、Ｒ^ｂは２−エタノールである）を、ＭｓＣｌ、トリエチルアミンなどの塩基と
共にＤＣＭなどの溶媒中で反応させると、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又
はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２はカルボキシベンジル
（Ｃｂｚ）などの好適な窒素保護基である）がもたらされる。

式（ＸＸＩＶｂ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^ａはＣ
_１〜６アルキルであり、Ｒ^ｃはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^ｂは、Ｍｅ又はＣＨ_２ＣＨ＝
ＣＨ_２である）を、ＭｓＣｌ、トリエチルアミンなどの塩基と共にＤＣＭなどの溶媒中で
反応させると、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり
、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２は、Ｍｅ又はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である）がもた
らされる。

当業者に既知の条件を利用する窒素保護基の脱保護により、式（ＸＸＶａ）の化合物（
式中、Ｒ^２はＨである）がもたらされる。例えば、Ｃｂｚ保護基を、ＭｅＯＨなどの好適
な溶媒中で、水素及びパラジウム炭素などで除去する。

スキーム９によって、式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリー
ル環であり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルである）
を、ＭｅＯＨなどの溶媒中で水素及びパラジウム炭素などの還元剤と反応させると、式（
ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である）がもたらされる。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は
、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２
ＯＨである）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＯｓＯ_４などの
試薬によって、ＮａＩＯ_４の存在下でＴＨＦと水の混合物などの溶媒中で酸化すると、式
（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ＝Ｏである）がもたらされた。次に、
水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を、ＴＨＦとエタノール混合物などの溶媒中で加え
ると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである）がもたらされ
る。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は
、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨＦ
_２である）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＯｓＯ_４などの試
薬によって、ＮａＩＯ_４の存在下でＴＨＦと水の混合物などの溶媒中で酸化すると、式（
ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ＝Ｏである）がもたらされた。次に、Ｄ
ＡＳＴなどのフッ素化剤を、ＤＣＭなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨＦ_２である）がもたらされる。

スキーム９によって、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６ア
ルキルであり、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルである）を、ヒドロホウ素化条件下で、ＢＨ_３−
ＤＭＳなどの試薬を用いてＴＨＦなどの溶媒中で、続いて水酸化ナトリウムなどの塩基、
過酸化水素などのオキシダントと反応させると、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２は
ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである）がもたらされる。

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は
Ｃ_１〜６アルキルである）を、ヒドロホウ素化条件下で、ＢＨ_３−ＤＭＳなどの試薬を用
いてＴＨＦなどの溶媒中で、続いて水酸化ナトリウムなどの塩基、過酸化水素などのオキ
シダントと反応させると、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_３
である）がもたらされる。

式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１
_〜６アルキルであり、Ｒ^２はＣＨ_２ＯＨである）を、３工程で調製した。まず、式（ＸＸ
Ｘ）の化合物を、３−クロロ−２−オキソプロピルアセテートなどの試薬と、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの好適な酸の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で結合させた。次に、Ｍｓ
Ｃｌなどの試薬を、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で加える
。３番目に、水素化ナトリウムなどの好適な塩基をＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（
ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１〜６ア
ルキルであり、Ｒ^２はＣＨ_２ＯＨである）がもたらされる。

式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１
_〜６アルキルであり、Ｒ^２はＭｅである）を、３工程で調製した。まず、式（ＸＸＸ）の
化合物を、１−ヒドロキシプロパン−２−オンなどの試薬と、ｐ−トルエンスルホン酸な
どの好適な酸の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で結合させた。次に、ＭｓＣｌなどの試薬
を、ピリジンなどの好適な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの溶媒中で加える。３番目に、水
素化ナトリウムなどの好適な塩基をＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＸＩ）の化
合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^２はＭｅである）がもたらされる。

式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１
_〜６アルキルであり、Ｒ^２はＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、又はＣＨ（ｃＰｒ）
ＯＨである）を、２工程で調製した。まず、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、ＤＭＰなどの
試薬を用い、ＤＣＭなどの溶媒中で酸化した。次に、ＥｔＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＢｒ、又は
ｃＰｒＭｇＢｒなどのグリニャール試薬を、ＴＨＦなどの溶媒中で加えると、式（ＸＸＸ
Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル
であり、Ｒ^２はＣＨ（Ｅｔ）ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、又はＣＨ（ｃＰｒ）ＯＨである）
がもたらされる。

方法Ａ：
スキーム１３によって、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａ
ｒは任意に置換されたアリール環であり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１
はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２は上記任意の実施例に記載されるものである）を、２工
程で調製する。まず、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と
、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約３０分間反応すると、式（ＸＸＸＩ）又は式
（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去されている）がもたらされる。次に、トリホ
スゲンなどのイソシアン酸塩の形成に有用な試薬、アニリンなどの任意に置換されたアリ
ールアミン、ＴＥＡなどの塩基を、ＤＣＭなどの溶媒中に約約２５℃の温度にて約１５分
間加えると、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置
換されたアリール環である）がもたらされる。

方法Ｂ：
式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒは任意に置換されたア
リール環であり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、
Ｃ_１〜６ハロアルキル、又はＣ_１〜６アルケニルであり、Ｒ^２は上記任意の実施例に記載
されるものであり、ｍは１である）を、２工程で調製する。まず、式（ＸＸＸＩ）又は式
（ＸＸＩＸ）の化合物を、ＴＦＡなどの酸と、ＤＣＭなどの溶媒中で、約約１５℃にて約
３０分間反応すると、式（ＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｂｏｃは除去
されている）がもたらされる。次に、フェニル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カ
ルバメートなどの任意に置換されたＮ−アリールフェニルカルバメート、ＴＥＡなどの塩
基を、ＤＣＭなどの溶媒中に加えると、式（ＸＸＸＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩＩ）の化合
物（式中、Ａｒは任意に置換されたアリール環である）がもたらされる。

中間体１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−オキソ−
ピペリジン−１−カルボキシレート。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６５２．４４ｍＬ、１．３０
当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０
０ｇ、５０１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００Ｌ）中溶液を、−７８
℃、Ｎ_２下にて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃、Ｎ_２下で３０分間撹拌した。シ
ュウ酸ジエチル（９５．３５ｇ、６５２．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加え
た。添加後、反応混合物を３０分かけて１５℃に加温し、１５℃で更に２時間撹拌した。
ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応を、水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１．５Ｌ）でクエ
ンチした後、希塩酸で中和し、水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせ
た有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題
化合物（１６５．００ｇ、未精製）を得て、次工程に直接用いた。

工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［
４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エト
キシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１６
５．００ｇ、５５１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（３５．
７１ｇ、６０６．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＡｃＯＨ（１．００Ｌ）中混合物を脱
ガスし、Ｎ_２で３回パージした。次に、混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した
。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。この
残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（１Ｎ、１．２Ｌ）で洗浄し
た。水相を酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ
×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体と
して標題化合物（１３０．００ｇ、４４０．１９ｍｍｏｌ、収率７９．８５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝４．５７〜４．６５（ｍ，２Ｈ）
、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７
５（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ，
３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ナト
リウム金属（７．７８ｇ、３３８．６０ｍｍｏｌ、８．０２ｍＬ、１０．００当量）を、
ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）に少しずつ０℃にて加え、混合物を１５℃にて０．５時間
、Ｎ_２下で撹拌した。次に、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（８．４８ｇ、１０１．５８
ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）を混合物に加え、この混合物を１５℃にて０．５時間
、Ｎ_２下で撹拌した。次に、５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４，６，７−テトラヒ
ドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１０．００ｇ、３
３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を７０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲
気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが主に検出され
たことを示した。混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次に、この混合
物を真空下で濃縮し、残渣を得た。水相のｐＨを、希塩酸（１Ｎ）で６付近に調整し、酢
酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化
合物（８．００ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、収率７９．７３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝５．
５２Ｈｚ，２Ｈ）３．３１〜３．５８（ｍ，３Ｈ）２．７４（ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，
９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋１］

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，
４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒ
ｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，４，６，７−テトラヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８．００ｇ、２７．００ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、３−ブロモオキセタン（４．０７ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ、１．
１０当量）、ＴＢＡＩ（９９７．２２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ
_２ＣＯ_３（１３．１９ｇ、４０．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（８０．００ｍ
Ｌ）中混合物を脱ガスして、Ｎ_２で３回パージし、続いて、この混合物を７０℃にて３時
間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主
であったことを示した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸
エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で
洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／２）によって
精製し、黄色固体として標題化合物（４．５０ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、収率４５．８８
％、純度９７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６
２（ｂｒｓ，２Ｈ）４．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）４．３２〜４．４２（ｍ，１Ｈ）３．５７
〜３．８８（ｍ，４Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６８〜２．７９（ｍ，２Ｈ）
１．４１〜１．５３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋１］。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，
８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（２．６ｇ）のラセミ化
合物を、ＳＦＣによって分離し、エナンチオマーＥ１（１．２ｇ、最初のピークのもの）
及びＥ２（１．３ｇ、２番目のもの）の両方を得た（ＳＦＣ分離条件：カラム：Ｃｈｉｒ
ａｌｐａｋＡＤ−３１００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ移動相：メタノール（０
．０５％ＤＥＡ）、５％〜４０％ＣＯ_２中流量：３ｍＬ／分波長：２２０ｎｍ）。各
エナンチオマーを別々に用いて、２つの連続したＢｏｃ保護及び尿素形成工程によって標
的とする尿素を調製した。

中間体２．３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート
の調製。３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（１．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．０
０当量）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．００ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ、２．０
０当量）のＨ_２Ｏ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（２．０９ｇ、２０．６１ｍｍ
ｏｌ、２．８６ｍＬ、３．００当量）を、１５℃、Ｎ_２下で滴下して加えた。混合物を１
０〜２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３．６％の出発材料が残存し、９３．２％の
所望の生成物が生じたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。
合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＰＥ
（２ｍＬ）でリンスした。固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥して、標題化合物（
１．１０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率６５．２１％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０〜７．
８１（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．３７
〜２．６０（ｍ，１１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル
−カルバメートの調製。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）
カルバメート（６００．００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．０
０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１９５．３８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．
００当量）を０〜５℃、Ｎ_２下で加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次
に、ＣＨ_３Ｉ（１．０４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、４５５．７０μＬ、３．００当量）を１
５〜２０℃で滴下して加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料
が消費され、９８．５５％の所望の生成物が形成したことを示した。混合物を水（２０ｍ
Ｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、標題化合物（５００．００ｍｇ、１．９３ｍｍ
ｏｌ、収率７８．９１％）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０１、６．５３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，
３Ｈ）、１．３９〜１．５２（ｍ，９Ｈ）

工程３．３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリンの調製。ＨＣｌのジオキサ
ン（４Ｍ、５．００ｍＬ、１１．５６当量）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロ
ロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート（４５０．００ｍｇ、１．７
３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃以下で加えた。得られた混合物を０〜５℃で１時間撹
拌した後、自然に１５〜２０℃まで加温し、１５〜２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは
、出発材料が消費され、９８％の所望の生成物が形成したことを示した。得られた混合物
を減圧下で濃縮して、標題化合物（２４０．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率７０．７
６％、ＨＣｌ）を白色固体として得て、これを更に精製せずに直接次工程で用いた。

中間体３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１
−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラ
ゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート
。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−３，３−
ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ
、５．７２ｍＬ、１．３０当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソ−
ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の
ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液を、−７８℃、Ｎ_２で加えた。この反応混合物を−７８
℃で３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチル（８３５．８２ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、７８
１．１４μＬ１．３０当量）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を１５℃に加温し
、更に２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する主
要な新しいスポットが検出されたことを示した。この反応を希ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）
でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．００ｇ、未精製）
を黄色油として得た。その生成物を精製することなく、次工程で用いた。

工程２．５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７，７−ジメチル−１，４，６，７−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調
製。ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−３，３−ジメチル
−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（８００．００ｍｇ、２．４４ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（１
４３．７０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１３９．５１μＬ、純度８５％、１．００当量）を
加えた。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費さ
れ、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応
混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより残渣を精製し、黄色固体として標題化合物を得た（７６０．００ｍｇ、２．２３
ｍｍｏｌ、収率９１．５０％、純度９５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール
−ｄ_４）δ＝４．６１（ｓ，２Ｈ）４．３３〜４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）
３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．３７〜１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０９
Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋１］。

工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）３−エチル７，７−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（９００．００ｍｇ、２．７８ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２２２．６４ｍｇ
、５．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合
物を５０℃に加温して、５０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した
。反応混合物のｐＨを、希塩酸（２Ｎ、１０ｍＬ）を加えることによって６付近に調整し
た後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（７８０．００ｍｇ、２．５９
ｍｍｏｌ、収率９３．１０％、純度９８％）を白色固体として得た。その生成物を更に精
製することなく、次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７，７−ジメ
チル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレー
トの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７，７−ジメチル−４，６−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ、６７７．
２１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ｔ_３Ｐ（１．７２
ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ、純度５０％、４．００当量）及びＴＥＡ（３４２
．６３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、４６９．３６μＬ、５．００当量）を、その後Ｎ−メチ
ルヒドロキシルアミン（１１３．１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）
を加え、この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消
費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＥｔ
ＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製し、標題化合物（７０．００ｍｇ、２１５．８０μｍｏｌ、収率３１．８７％）を
白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６４（
ｓ，２Ｈ）３．３９（ｂｒｓ，５Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：２６９［Ｍ＋１−５６］。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−１−
オキソ−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレートの
調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７，７−ジメチル
−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（
７０．００ｍｇ、２１５．８０μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（３
５．４７ｍｇ、２５８．９６μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合
物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０５．４７ｍｇ、３２３．７０μｍｏｌ、１．５０当量）及びＴ
ＢＡＩ（７．９７ｍｇ、２１．５８μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を７５
℃に加温して、７５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の５０％が残存していた
ことを示した。この反応混合物を７５℃で更に３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が
完全に消費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合
物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物（５３．００ｍｇ、
未精製）が黄色油として得られた。その生成物を更に精製することなく、次工程で直接用
いた。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。

中間体４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレー
トの調製。１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（２．００ｇ、９．８４ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（２．１５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ
、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９．８４ｍｍｏｌ
、１．００当量）をＮ_２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。
混合物を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５
：１）は反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０％〜１５％）により精製し、標題化合物
（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、収率９５．３３％）を無色油として得た。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．１６〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２２
〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．３８〜２．６１（ｍ，３Ｈ）
、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−５−メチル
−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１
．００当量）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．２６ｍ
Ｌ、１．２０当量）を−６０℃で滴下して加えた。混合物を−６０℃で３０分間撹拌した
。シュウ酸ジエチル（１．５１ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．１０当量）
を−６０℃で滴下して加えた。次に、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：
ＥＡ＝５：１）は反応が完了したことを示した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（２．００ｇ、未精製）を黄色油
として得た。

工程３．５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル７−メチル−１，４，６，７−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔ
ｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−５−メチル−４−オキソ
−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）
のＥｔＯＨ（４０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（３９４．５９ｍｇ、６
．７０ｍｍｏｌ、３８３．１０μＬ純度８５％、１．０５当量）を加えた。混合物を２０
℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって主要な所望の生成物を検出した。混合物を減圧
下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機
相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：１０％〜５０％）により精製し、標題化合物（１．００ｇ
、３．２３ｍｍｏｌ、収率５０．６１％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝１．３０〜１．３４（ｍ，３Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝７
．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．４９〜１．５５（ｍ，９Ｈ）２．９８〜３．３８（ｍ，２Ｈ）３
．７４〜４．０８（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．４７〜４．
６８（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，１Ｈ。

工程４．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒ
ドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−（ｔｅｒｔ−ブチル
）３−エチル７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ
］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当
量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２５８．４０ｍｇ、６．４６ｍｍ
ｏｌ、２．００当量）のＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を４０℃で１６
時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了し、１つの主要なスポット
が現れたことを示した。１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で混合物のｐＨを５〜６に調整し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過
した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（８５０．００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率
９１．２１％、純度９７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２８２［Ｍ＋１］。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７−メチル−
１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
の調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ、７１０．９６
μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（２３７．５２ｍｇ、２．
８４ｍｍｏｌ、４．００当量、ＨＣｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ_３Ｐ（１
．８１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ、純度５０％、３．９９当量）を、続いてＴ
ＥＡ（５７５．５４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、７８８．４１μＬ８．００当量）を加え
た。この混合物を４０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は
、２つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）及
びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した
。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０％〜１００％）
により精製し、標題化合物（６６．００ｍｇ、２１２．６６μｍｏｌ、収率２９．９１％
）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３１２［Ｍ＋１］。

工程６．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ
−１，２，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，
１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−７−メチル−１，４，６
，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６０．０
０ｍｇ、１９３．３３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｃ
ｓ_２ＣＯ_３（１８８．９７ｍｇ、５７９．９９μｍｏｌ、３．００当量）を、続いて３−
ブロモオキセタン（３１．７８ｍｇ、２３２．００μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。
混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、主要な所望の生成物が検
出されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈
した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（６０．００ｇ、未精製）を黄色油として
得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。

中間体５．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［エチル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。５−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、３７４．１４μｍｏｌ、１．００当量）
のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１８４．９４ｍｇ、４８６．３８μｍｏ
ｌ、１．３０当量）、ＤＩＰＥＡ（２４１．７７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３２６．７２
μＬ５．００当量）及びＮ−エチルヒドロキシルアミン（１０９．４８ｍｇ、１．１２
ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ
ＭＳは、所望の生成物が検出され、〜２０％の出発材料が残存していたことを示した。混
合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（
３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成
物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標題化合物（３６
．００ｍｇ、１１５．６５μｍｏｌ、収率３０．９１％、純度９９．７％）を無色油とし
て得た。ＬＣＭＳ：３１１［Ｍ＋１］。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，
４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒ
ｔ−ブチル３−［エチル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３６．００ｍｇ、１１６．０
０μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（１９．０７ｍｇ、１３９．２０
μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５．３
５ｍｇ、１３９．２０μｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＢＡＩ（４．２８ｍｇ、１１．６
０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を７５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、
約４０％の出発材料２が残存していたことを示した。混合物を７５℃で更に３時間撹拌し
た。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。
有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（
１００％酢酸エチル）で精製した。標題化合物（２５．００ｍｇ、６８．２３μｍｏｌ、
収率５８．８２％）を無色油として得た。

中間体６．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６
，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ
−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６５２．４４ｍＬ、
１．３０当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１
００．００ｇ、５０１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００Ｌ）中溶液を
、−７８℃、Ｎ_２下にて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃、Ｎ_２下で３０分間撹拌
した。次に、シュウ酸ジエチル（９５．３５ｇ、６５２．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）
を滴下して加えた。添加後、反応混合物を３０分かけて１５℃に加温し、１５℃で更に２
時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は反応が完了したことを示した。反応を、
ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１．５Ｌ）でクエンチした後、希塩酸で中和し、水層をＥｔＯ
Ａｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題化合物（１６５．００ｇ、未精製）を得て、
次工程に直接用いた。

工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−
エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（
１６５．００ｇ、未精製、５５１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ
_２Ｏ（３５．７１ｇ、６０６．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＡｃＯＨ（１．００Ｌ）
中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした。次に、混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１
時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）及びＬＣＭＳは、反応が完了したことを示
した。混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ
ａ_２ＣＯ_３（１Ｎ、１．２Ｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で抽出
した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（１３０．００ｇ、４４０．１９
ｍｍｏｌ、収率７９．８５％）を得た。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝４．５７〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，
Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．
６５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６〜１．４０（ｍ，３Ｈ）。

工程３．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル１，
４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト（１０．００ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２．０３ｇ、５
０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０．０
０ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を４０℃にて１６時間、
Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。次に、混合物を５０℃で４時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が
完了したことを示した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽
出した。水相を分離し、ｐＨを希塩酸（１Ｎ）を加えることによって〜６に調整し、固体
を沈殿させた。混合物を濾過し、ケークを真空下で濃縮して、標題化合物（８．００ｇ、
２９．９３ｍｍｏｌ、収率８８．４０％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ：２６８［Ｍ＋１］

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，
７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調
製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３．００ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）
、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（１．４１ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量、Ｈ
Ｃｌ）、Ｔ_３Ｐ（１７．８６ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ、１６．６９ｍＬ、５．００当量）
及びＴＥＡ（１１．３５ｇ、１１２．２０ｍｍｏｌ、１５．５５ｍＬ、１０．００当量）
のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を５
０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。
混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、水層のｐＨを１ＮＨＣｌによって〜４に調整した後、
水層をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾
過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１
００／１〜１／１）で精製すると粗生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃでリンスして、標
題化合物（１．３０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率３９．１０％、純度１００％）を白色固
体として得た。ＬＣＭＳ：３１９［Ｍ＋２３］。

中間体７．ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体６、
５０．００ｍｇ、１６８．７４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶
液に、ＴＢＡＩ（６．２３ｍｇ、１６．８７μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混
合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、〜７７％の出発材料が残存し、〜８．５％
の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を５０℃で更に２４時間撹拌した
。ＴＬＣは、出発材料が残存し、２つの新しいスポットが形成したことを示した。反応混
合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１／３）で精製す
ると、標題化合物（１０．００ｍｇ、２９．７３μｍｏｌ、収率１７．６２％）が白色固
体として得られた。ＬＣＭＳ：３３７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロ
ホルム−ｄ）（パイロットランＥＷ４０４３−６８）δ ４．６０〜４．７６（ｍ，３Ｈ
）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５２，１１．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８〜４．０４（ｍ
，１Ｈ）、３．７３〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３
Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｓ
，９Ｈ）。

中間体８．ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−エトキシ
）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カ
ルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
−５−カルボキシレート（中間体６、４００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当
量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１５１．５０ｍｇ、１．３５
ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に
、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中エチル２−ブロモプロパノエート（２３２．００ｍｇ、１．
２８ｍｍｏｌ、１６６．９１μＬ０．９５当量）を、Ｎ_２下で滴下して加えた。追加後
、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１／２）は、出発物質が
完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和水
性ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わ
せた有機層を、水（１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅ
Ａ、２／１〜１／１）により精製し、標題化合物（５１０．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ
、収率９５．２９％）を白色固体として得た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−メチル
−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５
−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−エトキシ−１−メチル−２−
オキソ−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、７０６．２９μｍ
ｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（２６．７２ｍｇ
、７０６．２９μｍｏｌ、１．００当量）を、続いてＭｅＯＨ（２００．００μＬを−１
０℃で加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費され、３つ
のスポットが現れたことを示した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によ
り精製し、標題化合物（８０．００ｍｇ、２２５．７３μｍｏｌ、収率３１．９６％）を
無色油として得た。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２
−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テ
トラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７０．００ｍｇ、
１９７．５２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、トリブチル
ホスファン（７９．９２ｍｇ、３９５．０４μｍｏｌ、９７．４６μＬ２．００当量）
を、続いてＤＩＡＤ（７９．８８ｍｇ、３９５．０４μｍｏｌ、７６．８１μＬ２．０
０当量）をＮ_２下で加えた。この混合物を６０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは、出発材
料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０
ｍＬ×２）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によ
り精製し、標題化合物（４２．００ｍｇ、１２４．８６μｍｏｌ、収率６３．２１％）を
無色油として得た。

中間体９．ｔｅｒｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

工程１．メチル−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２
−メチル−プロパノエートの調製。ＣＨ_３ＯＮａ（５８７．７８ｍｇ、１０．８８ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中溶液に、メチル２−ブロモ−２−メ
チル−プロパノエート（１．９７ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．００当量
）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバメート（１．６０ｇ、１０
．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５℃で加えた。混合物を、１６時間撹拌しながら６
０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が完全に消費され、
１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を蒸発させ、溶媒を除去
し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチ
ル＝１００／１〜２０／１）によって精製し、標題化合物（２．３０ｇ、９．３０ｍｍｏ
ｌ、収率８５．４９％）を灰白色液体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロ
ホルム−ｄ）δ＝３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ，１５Ｈ）。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ
−メチル−カルバメートの調製。ＬｉＢＨ_４（７０４．６０ｍｇ、３２．３５ｍｍｏｌ、
４．００当量）を、冷却した三つ口丸底フラスコに−７８℃、Ｎ_２下で投入した後、メチ
ル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２−メチル−プロパ
ノエート（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）
中溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。
ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、反応物質３が完全に消費され、１つの主要なス
ポットが形成されたことを示した。混合物を２０ｍＬの水でクエンチし、濾過して濾液を
得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。合わせた有機相
を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１５／１）によって精製
し、標題化合物（１．３０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率７３．３２％）を灰白色液体とし
て得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ
）、３．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜３．２１（ｍ，４Ｈ
）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１５〜１．３３（ｍ，６Ｈ）。

工程３．２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパン−１−オールの調製。ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ−メチル−カル
バメート（１．３０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ
）溶液中に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ、４．０５当量）を、１５℃で２
時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発物質が完全に消
費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸留し、標題化
合物（１．１０ｇ、未精製、ＨＣｌ）を黄色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、メタノール−ｄ_４）δ＝３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ
，６Ｈ）。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−
メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（８００．００ｍｇ、
２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパ
ン−１−オール（６０４．８９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）のＴＨ
Ｆ（８．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ_３Ｐ（３．８１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、３．５６ｍＬ、
純度５０％、２．００当量）及びＴＥＡ（２．４２ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ、３．３２ｍ
Ｌ、８．００当量）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３０％の
所望の生成物と、４０％のＭＳ＋１＝７４７の副生成物を示した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃ
ｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０％〜１００％）により精製し、標題化合物（２００．００ｍｇ
、５４２．８４μｍｏｌ、収率１８．１６％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．７７（
ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１
．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９
，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−
［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−２，４
，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２０
０．００ｍｇ、５４２．８４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中溶液
に、トリブチルホスファン（２１９．６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２６７．８７μＬ
２．００当量）を、続いてＤＩＡＤ（２１９．５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２１１．０
９μＬ２．００当量）をＮ_２下で加えた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。Ｔ
ＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたこ
とを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を
分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、４２
８．０７μｍｏｌ、収率７８．８６％）を無色油として得た。

中間体１０．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）−２，４，６，７−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（中間体６、
１００．００ｍｇ、３３７．４７μｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（９３．２８
ｍｇ、６７４．９４μｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、１
，２−ジブロモエタン（６９．７４ｍｇ、３７１．２２μｍｏｌ、２８．０１μＬ１．
１０当量）を１５℃で一度に加えた。混合物を１５℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及び
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混
合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽
出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１
０：１）で精製し、標題化合物（５５．００ｍｇ、１７０．６２μｍｏｌ、収率５０．５
６％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋１］。

中間体１１．Ｎ−アリルヒドロキシルアミン。

工程１．［アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボ
ネートの調製。（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート
（５．５０ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中溶液
に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．５２ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３−ブロモプロ
ポ−１−エン（３．７１ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、１．３０当量）をＮ_２下で加え、反応
混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの新た
なスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（
１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を水（２００ｍＬ）に追加してＥｔＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ×３）で洗浄し、合わせた層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄
して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、無色油として標題化合物（５．２０ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ、収
率８０．６８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．７
６〜６．００（ｍ，１Ｈ）５．１８〜５．３１（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７７
Ｈｚ，２Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。

工程２．Ｎ−アリルヒドロキシルアミンの調製。［アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．９０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１．０
０当量）のＤＣＭ（３５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５３．９０ｇ、４７２．７４ｍ
ｍｏｌ、３５．００ｍＬ、６８．０２当量）を加え、反応混合物を１５℃で３時間撹拌し
た。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示
した。反応混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１．３１ｇ、未精製、ＴＦＡ）を明黄
色油として得た。

中間体１２．ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［アリル（ヒドロキシ）カルバモイル］−２，４，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。Ｎ−
アリルヒドロキシルアミン（中間体１１、１．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量
、ＴＦＡ）及びＴＥＡ（３．０７ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、８．１０当量
）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中溶液に、Ｔ_３Ｐ（９．６４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ、９
．０１ｍＬ、純度５０％、４．０５当量）及び５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，
４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．００
ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を３０℃で４０分間撹拌した
。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを伴うピーク（約６９％）が検出
されたことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ
×３）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄
して、濾過、無水Ｎａ_２ＳＯ_４の乾燥を経て、真空下で濃縮し、標題化合物（９００．０
０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率６１．２１％、純度８２％）を明黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．９０（ｓ，１Ｈ）５．２０〜
５．３５（ｍ，２Ｈ）４．２３〜４．７７（ｍ，４Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）２．７１（
ｓ，２Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋１］。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ
−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［アリル（ヒドロキシ）カルバモイ
ル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシ
レート（８０．００ｍｇ、２４８．１７μｍｏｌ、１．００当量）及び１，２−ジブロモ
エタン（６９．９３ｍｇ、３７２．２５μｍｏｌ、２８．０８μＬ１．５０当量）のＤ
ＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４２．５８ｍｇ、７４４．５１μｍ
ｏｌ、３．００当量）及びＴＢＡＩ（９．１７ｍｇ、２４．８２μｍｏｌ、０．１０当量
）を加え、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費
され、約６０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８
０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、
標題化合物（５３．００ｍｇ、１３６．９１μｍｏｌ、収率５５．１７％、純度９０％）
を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３４９［Ｍ＋１］。

中間体１３．５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸。

工程１．エチル３−アミノブタノエートの調製。ＳＯＣｌ_２（２８．８４ｇ、２４２．
４３ｍｍｏｌ、１７．５９ｍＬ、２．５０当量）をＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）に、０
℃、Ｎ_２下で滴下して加えた。混合物を０℃、Ｎ_２下で０．５時間撹拌した。次に、３−
アミノブタン酸（１０．００ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加え、
この混合物を２５℃で１．５時間、Ｎ_２下で撹拌した。次に、混合物をＮ_２雰囲気下、５
０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は反応が完了したことを
示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１６．００ｇ、９５．４５ｍｍｏｌ、収
率９８．４３％、ＨＣｌ）を黒褐色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノ
ール−ｄ_４）δ＝２．６６（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ，
１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ）、−０．１８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ
，３Ｈ）、−０．２７（ｓ，３Ｈ）

工程２．エチル３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート
の調製。エチル３−アミノブタノエート（１０．００ｇ、５９．６６ｍｍｏｌ、１１．２
４ｍＬ、１．００当量、ＨＣｌ）のＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（
２．５１ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、続いてエチルプロポ−２−エノエ
ート（７．１７ｇ、７１．５９ｍｍｏｌ、７．７９ｍＬ、１．２０当量）を加えた。混合
物を８０℃まで加熱し、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：
１）は、出発材料が残存し、新たなスポットが現れたことを示した。混合物のｐＨをＨＣ
ｌ（１Ｎ）で４に調整し、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨをＮａ_２ＣＯ_３（
飽和水溶液）で〜８に調整した後、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層
をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物（９．００ｇ、３８．９１ｍｍ
ｏｌ、収率６５．２２％）を無色油として得た。

工程３．エチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−エトキシ−３−オキソ−
プロピル）アミノ］ブタノエートの調製。
エチル３−［（３−エトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート（９．０
０ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（５．５１ｇ、５４．４７ｍｍｏ
ｌ、７．５５ｍＬ、１．４０当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ
（８．４９ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、８．９４ｍＬ、１．００当量）を３０℃で加えた。
混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）及びＬＣＭＳは、反
応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、１分間撹拌した。水相を
酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で
洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、標題化合物（７．００ｇ、２
１．１２ｍｍｏｌ、収率５４．２９％）を黄色油として得た。

工程４．１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，
３−ジカルボキシレートの調製。エチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−エ
トキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］ブタノエート（７．２０ｇ、２１．７３ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．６８
ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、−４０℃Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を
−４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（５０
ｍＬ）中に注ぎ、３分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わ
せた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し
て、真空下で濃縮し、黄色油として標題化合物（５．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、収率
８０．６４％）を得た。ＬＣＭＳ：１８６［Ｍ−９９］。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。１−ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−エチル６−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．
００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中混合物に
、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（１．０３ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、純度８５％、１
．００当量）を、３０℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。
ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（ＦＡ）により精製し、標題化合物（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率３３．８０
％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２５４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、メタノール−ｄ_４）δ ４．７０〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，
１Ｈ）、３．７６〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３７
〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３
Ｈ）

工程６．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレー
トの調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．５０ｇ、５．９２ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）のＰｙ（５．００ｍＬ）中混合物に、１，１，１−トリフルオロ−
Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．１７
ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を２０℃で１
２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は反応が完了したことを示した。混合物
を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２
０ｍＬ）に注ぎ、１分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合
わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１
）により精製し、標題化合物（１．４０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率６１．３７％）を黄
色固体として得た。

工程７．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−メ
チル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，４，６，７−テトラヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５１９．０
０μｍｏｌ、１．００当量）及び［トリフルオロ（ビニル）−ボラニル］カリウム（１＋
）（２０８．５６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ
）及びＨ_２Ｏ（２００．００μＬ）中混合物に、ＸＰＨＯＳ−Ｐｄ−Ｇ２（クロロ（２−
ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェ
ニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））（４０．
８３ｍｇ、５１．９０μｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ_３ＰＯ_４（３３０．５０ｍｇ、１
．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を、Ｎ_２下で一度に加えた。反応容器を密封し、マイク
ロ波中で１４０℃にて２時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）は、〜１０％の出
発材料が残り、８０％の標題化合物が検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）
中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有
機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空
下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって
精製し、標題化合物（１９０．００ｍｇ、６５６．５９μｍｏｌ、収率４２．１７％、純
度９１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ＋１］。

工程８．ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−
メチル−３−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−
５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ
（４０．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＩＯ_４（１．３０ｇ、
６．０８ｍｍｏｌ、３３６．７９μＬ４．００当量）及びＯｓＯ_４（３８．６２ｍｇ、
１５２．００μｍｏｌ、７．８８μＬ０．１０当量）を、２０℃にて一度に加えた。混
合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＮａ
_２ＳＯ_３（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（
２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色油として標題化合物（４００
．００ｇ、未精製）を得た。

工程９．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒ
ドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル３−ホ
ルミル−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−
５−カルボキシレート（４００．００ｍｇ、未精製、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）
のｔ−ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物に、２−メチルブタ−２−エン（１ＰＤ０．
５６ｇ、１５０．５８ｍｍｏｌ、１６．００ｍＬ、９９．７２当量）を０℃にて滴下して
加え、次に、ＮａＨ_２ＰＯ_４（９０５．８５ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、５．００当量）及
び亜塩素酸ナトリウム（１．３７ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＨ_２Ｏ（
１０．００ｍＬ）中溶液を、０℃にて上記混合物に滴下して加えた。混合物を０℃で２時
間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ
_３で〜９に調整し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。水層を２ＮＨＣｌ
でｐＨ〜４まで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブ
ライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮
し、標題化合物（３２０．００ｍｇ、９１０．０３μｍｏｌ、収率６０．２７％、純度８
０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：２８２［Ｍ＋１］。

中間体１４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、４００．００
ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−（オキセタン−３−イルオキシ）メタ
ンアミン（５８５．７２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍ
Ｌ）中混合物に、Ｔ_３Ｐ（２．７１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、純度５０％、
３．００当量）及びＴＥＡ（７．２９ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ、９．９９ｍＬ、５０．７
４当量）を、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、
反応が完了し、１つのピークが検出されたことを示したが、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メ
タノール＝１０：１）は３つの新たな点を示した。残渣を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分
間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン
（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、５０／
１）の後、分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（５０．００ｍｇ、１３６．４６
μｍｏｌ、収率９．６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．６３〜５．１６（ｍ，３Ｈ）、４．０
９〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、３．６０〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、
２．８５〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９
Ｈ）、１．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．６４，６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１５．ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（メチル（オキセタン−３−イルオキ
シ）カルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−カルボキシレート。

５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、４００．００
ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−（オキセタン−３−イルオキシ）メタ
ンアミン（５８５．７２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍ
Ｌ）中混合物に、Ｔ_３Ｐ（２．７１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、純度５０％、
３．００当量）及びＴＥＡ（７．２９ｇ、７２．０５ｍｍｏｌ、９．９９ｍＬ、５０．７
４当量）を、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、
反応が完了し、１つのピークが検出されたことを示したが、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メ
タノール＝１０：１）は３つの新たな点を示した。残渣を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、２分
間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン
（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１、５０／
１）の後、分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（１６０．００ｍｇ、４３６．６
７μｍｏｌ、収率３０．７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ５．１１（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ
，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，３Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．０２、
７．６５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ
）、２．９１〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ
，９Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１６．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート。

工程１．１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９
，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１
．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（２．５０ｇ、２１．３０ｍｍ
ｏｌ、２．２５ｍＬ、７．５０当量）のＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＰＡ
Ｐ（１９９．６１ｍｇ、５６８．００μｍｏｌ、０．２０当量）を、０℃、Ｎ_２下で一度
に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残
渣を真空下で濃縮し、標題化合物（１．０４ｇ、未精製）を黒褐色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。

工程２．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５
，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレートの調製。１０−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−４−カルボン酸（１．０４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１
．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物に、
ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ３．００当量）を２５℃、
Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応さ
れなかったことを示した。１ＮＨＣｌでｐＨ３に中和した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×
２）で抽出することによって、出発材料を反応混合物から回収した。続いて、再度反応さ
せた（１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１
１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−４−カルボン酸（１．０４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ
２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）
中混合物に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ３．００当量
）を２５℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した）。ＬＣＭＳ及
びＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。残渣
を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出
した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／
酢酸エチル＝１０／１、２／１）によって精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、３９
４．３３μｍｏｌ、収率１３．８８％、純度１００％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：
３８１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．７９〜４．９
８（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜
３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．
４９（ｓ，９Ｈ）。

中間体１７．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，
８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−
２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、
１８．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤ
Ｓ（１Ｍ、２２．５１ｍＬ、１．２０当量）を−７０℃で滴下して加えた。混合物を−７
０℃で０．５時間撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（３．５６ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ
、３．３３ｍＬ、１．３０当量）を、−７０℃で滴下して加えた。混合物を１０℃で１時
間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）は、出発材料が消費され、１
つの新しいスポットが現れたことを示した。混合物を１ＮＨＣｌ（５００ｍＬ）でクエ
ンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物（５．００ｇ、未精製）を黄色油
として得た。

工程２．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（６Ｒ）−６−メチル−１，４，６，７−テ
トラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅ
ｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−２−メチル−４
−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、１．
００当量）のＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（９３９．７
５ｍｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、９１２．３８μＬ純度８５％、１．００当量）を加えた。
混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、出
発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたことを示した。反応混合物を真空下で
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：２０％〜６０％）で濃縮し、
標題化合物（３．６０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、収率７２．９１％）を黄色固体として得
た。

工程３．（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ
−ブチル３−エチル（６Ｒ）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（３．６０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、
１．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（９３０．９５ｍｇ、２
３．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）のＨ_２Ｏ（７．００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を
５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料が消費され、よ
り高い極性を有する１つの主要なスポットが現れたことを示した。１ＮＨＣｌを用いて
、混合物のｐＨを５〜６に調整した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１
００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾液を真空
下で濃縮し、標題化合物（３．００ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、収率９１．６２％）を白色
固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝４．９３（ｄ，
Ｊ＝１７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１
６．５１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，１５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．
５２（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６
．９７Ｈｚ，３Ｈ）。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−６
−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボ
キシレートの調製。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１，４
，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２．７０ｇ
、９．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（２．４０ｇ、
２８．７９ｍｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、Ｈ
ＯＢｔ（１．９５ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰｙＢＯＰ（７．４９ｇ、
１４．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（６．２０ｇ、４７．９９ｍｍｏｌ、
８．３８ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポットが現れたこ
とを示した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）及びＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ×２）、１ＮＨＣｌ（８０ｍＬ）及び飽和Ｎ
ａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液
を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：
６０％〜１００％）で精製し、標題化合物（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、収率６７．
１３％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝
５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２
０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．９３、１５
．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ
）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（
６Ｒ）−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−６−メチル−１，４，６，７−テ
トラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．００ｇ、６．
４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６
．３０ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を、続いて１，２−ジブロモエタン（１
．８１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、７２８．８１μＬ１．５０当量）及びＴＢＡＩ（２３８
．０３ｍｇ、６４４．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を５０℃で１６時
間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、出発材料が消費され、１つの主要なスポ
ットが現れたことを示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エー
テル：酢酸エチル＝５０％〜１００％）で精製し、標題化合物（１．５０ｇ、４．１９ｍ
ｍｏｌ、収率６５．０９％、純度９４％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．７３〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．５２
（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．４８Ｈｚ，
１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝
１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，１０Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，
３Ｈ）。

中間体１８．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチ
ル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４
］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシ
レート。

（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１３、２．
３０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液中に、Ｃｓ
_２ＣＯ_３（７．２４ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を、続いて３−ブロモオキ
セタン（１．３２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＴＢＡＩ（２７３．７４ｍ
ｇ、７４１．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を７５℃で４時間撹拌した
。ＬＣＭＳは、７０％の所望の生成物を示した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）及
びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０％〜１００％）で精製し、純度８５％の１．
８ｇの所望の生成物を得た。１．５ｇを、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で再度精製し、１．１ｇ
の純粋な所望の生成物を得て、これをＳＦＣによって分離して、両ジアステレオマー（４
２０ｍｇ）及び（４７０ｍｇ）を得た。

ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣＴｈａｒ＿８０＿Ｑ；カラム：ＯＤ−１０μｍ；移動
相：ＡとしてＣＯ_２、Ｂとしてイソプロパノール（０．１％アンモニア）；アイソクラチ
ック：Ｂ２０％；流量：５０ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度
：３５℃；波長：２２０ｎｍ。

中間体１９．２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート。

２，２−ジフルオロエタノール（５００．００ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．００当量
）及びＤＩＰＥＡ（９４５．０８ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１．２０当量
）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（１．８９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．
１１ｍＬ、１．１０当量）を、０℃、Ｎ_２下で加え、混合物を１０℃で３時間撹拌した。
出発材料は低い沸点を有し、反応は検出されなかった。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希
釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を真空下
で濃縮すると、（２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５
．６８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）のＤＭＦ溶液が得られ、これを次工程で直接用いた。

中間体２０．２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート。

２，２，２−トリフルオロエタノール（２．０９ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ、１．５０ｍ
Ｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（３．２３ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ、４．３６ｍＬ、
１．２０当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（６．４７ｇ、２２．９
２ｍｍｏｌ、３．７８ｍＬ、１．１０当量）を、０℃、Ｎ_２下で加え、混合物を１０℃で
３時間撹拌した。出発材料は低い沸点を有し、反応は検出されなかった。混合物をＤＣＭ
（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。
有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を添加した。
得られた混合物を真空下で濃縮すると、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメ
タンスルホネート（１４．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）のＤＭＦ溶液が得られ、これを次工程
で直接用いた。

中間体２１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチル−ｄ３）−１
−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラ
ゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート
。

工程１．［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］ｔｅｒ
ｔ−ブチルカーボネートの調製。（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ｔｅｒｔ−ブ
チルカーボネート（１００．００ｍｇ、４２８．７１μｍｏｌ、１．００当量）、ＣＤ_３
Ｉ（１３８．０４ｍｇ、８５７．４２μｍｏｌ、２．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（８８．
８８ｍｇ、６４３．０７μｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物を
脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を５０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌
した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混
合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し
た。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過
して真空下で濃縮し、標題化合物（１００．００ｍｇ、３９９．５０μｍｏｌ、収率９３
．１９％）を無色油として得て、これを次工程で直接用いた。

工程２．Ｎ−（トリジュウテリオメチル）ヒドロキシルアミンの調製。［ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル（トリジュウテリオメチル）アミノ］ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（
１００．００ｍｇ、３９９．５０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中
混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、６７．６２当量）
を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新
たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮すると、（６５．５６ｍｇ、
３９９．５１μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを次
工程で直接用いた。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（トリジュウテリオメチル）カルバモイル
］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレ
ートの調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、３７４．１４μｍｏｌ
、１．００当量）、Ｎ−（トリジュウテリオメチル）ヒドロキシルアミン（６１．４０ｍ
ｇ、３７４．１４μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、Ｔ_３Ｐ（３５７．１３ｍｇ、１．
１２ｍｍｏｌ、３３３．７７μＬ３．００当量）及びＴＥＡ（１８９．３０ｍｇ、１．
８７ｍｍｏｌ、２５９．３２μＬ５．００当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中混合物を
脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を１５℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌
した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した
。混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次に、この混合物を真空下で濃縮し
、残渣を得た。水相のｐＨを、希塩酸（１Ｎ）を加えることによって６付近に調整し、酢
酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（７５．００ｍｇ、２
３８．０２μｍｏｌ、収率６３．６２％、純度９５％）を白色固体として得た。^１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ ４．６２（ｓ，２Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝
４．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．７０〜２．７８（ｍ，２Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ
，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３００［Ｍ＋１］。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−（メチル−ｄ３）−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調
製。ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（トリジュウテリオメチル）カルバモイル］−２
，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（
７５．００ｍｇ、２５０．５５μｍｏｌ、１．００当量）、３−ブロモオキセタン（４１
．１８ｍｇ、３００．６６μｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＢＡＩ（９．２５ｍｇ、２５．
０６μｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１２２．４５ｍｇ、３７５．８３μｍ
ｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージ
した後、混合物を７０℃にて３時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完
全に消費され、２つの新たなスポットが現れたことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注
ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製すると、標題化合物（４１
．００ｍｇ、９８．０６μｍｏｌ、収率３９．１４％、純度８５％）を白色固体として得
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ４．４７〜４．７２（ｍ，４
Ｈ）４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）３．５９〜３．９５（ｍ，４Ｈ）２．７７（ｂｒ．
ｓ．，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：３５６［Ｍ＋１］。

中間体２２．１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート。

工程１．１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９
，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（中
間体１、１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（２．５０ｇ、２１
．３０ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、７．５０当量）のＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中混合物
に、ＴＰＡＰ（１９９．６１ｍｇ、５６８．００μｍｏｌ、０．２０当量）を、０℃、Ｎ
_２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを
示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１．０４ｇ、未精製）を黒褐色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。

工程２．１０−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１
１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−４，１０−ジカルボキシレートの調製。１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（１．０
４ｇ、未精製、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１．１８ｇ、８．５
２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（１．２
１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ３．００当量）を２５℃、Ｎ_２下で一度に
加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応しなかったことを
示した。出発材料を回収し、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ＝３に中和した
後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過して、乾燥するまで濃縮した。再び反応を行った。回収した出発材料及びＫ_２
ＣＯ_３（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）
中溶液に、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、５３０．７０μＬ３．００当量）
を２５℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴ
ＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により、反応が完了し、４５％の標題の化合物が検出された
ことが示された。残渣を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（
２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、２／１）によって精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ
、３９４．３３μｍｏｌ、収率１３．８８％、純度１００％）を黄色油として得た。ＬＣ
ＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．７９〜
４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．
５４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）
、１．４９（ｓ，９Ｈ）。

中間体２３．ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−
１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピ
ラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレー
ト。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピリジン−１−カルボキシレートの調製。ピリジ
ン−４−オール（５．００ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（２
５０．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２．７３ｇ、６８．３５ｍｍｏｌ、純度６０％、１
．３０当量）をＮ_２下で追加し、この混合物を、混合物がスラリーに変わるまで温水浴中
で５０℃に加温した。（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１４．９２ｇ、６８．３５ｍｍｏｌ、１５．７１
ｍＬ、１．３０当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１００．００ｍＬ）中溶液を滴下して加え、混合
物を３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、５０％のピリジン−４−オールが残り、より
低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を
水（２００ｍＬ）でクエンチし、１０％ＨＣｌでＰＨ＝７まで酸性化した後、酢酸エチ
ル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して
真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物
（２．９０ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、収率２８．２５％）を白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．０３〜８．０９（ｍ，２Ｈ）６．２
５〜６．３３（ｍ，２Ｈ）１．６１（ｓ，９Ｈ）。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−２，３−ジヒドロピリジン−１−
カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピリジン−１−カルボキシレート
（５．８０ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＭＳＣｌ（９．６８ｇ、８９
．１３ｍｍｏｌ、１１．２６ｍＬ、３．００当量）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中混合物
に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、４４．５７ｍＬ、１．５０当量）を、Ｎ_２下
−７８℃にて滴下して加えた。反応混合物を１０℃に加温し、１０℃で２時間撹拌した。
ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポッ
トが検出されたことを示した。反応を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチした
後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
し、標題化合物（４．６０ｇ、２０．１９ｍｍｏｌ、収率６７．９６％、純度９８％）を
黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋１］。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレー
トの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−２，３−ジヒドロピリジン−１−
カルボキシレート（４．６０ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３０
．００ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（６．７４ｇ、１０３．００ｍｍｏｌ、５．００当量）をＮ
_２下で加え、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費さ
れ、より低い極性を有する２つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応
混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１
００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．０５ｇ、
１３．４０ｍｍｏｌ、収率６５．０６％、純度９９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：
１７０［Ｍ−５６＋１］。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ
−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。三つ口丸底フラスコを−７８
℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．５４ｍＬ、１．３０当量）をＮ_２下で加えた後
、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．
００ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中溶液を滴下し
て加え、反応混合物を−７８℃で３０分間Ｎ_２下で撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（
１．５６ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１．２０当量）のＴＨＦ（１０．００
ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。追加後、反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで１０
℃で更に２時間撹拌した。ＴＬＣは、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−ビニル−ピペリ
ジン−１−カルボキシレートが完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新し
いスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）
でクエンチした後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として標題化合物（２．００
ｇ、未精製）を得て、更に精製せずに次工程に直接用いた。

工程５．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチ
ル５−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ−２−ビニル−ピペリジン
−１−カルボキシレート（２．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（
２０．００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（２８９．７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏ
ｌ、２８１．３２μＬ純度８５％、０．８０当量）のＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中溶液を
滴下して加えた。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを
有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ
）で希釈して、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化
合物（１．３０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率６３．７４％、純度９７％）を黄色固体とし
て得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝
１７．３２、１０．５４，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．０４〜５．１８（ｍ，３Ｈ）４．０
９〜４．４４（ｍ，４Ｈ）２．９８〜３．０５（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．３
８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋１］。

工程６．５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートの調製。５−ｔｅｒｔ−
ブチル３−エチル６−ビニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）
のＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００．００ｍｇ、純度１０％）を
Ｎ_２下で追加し、この懸濁液を真空下で脱ガスしてＨ_２で３回パージし、混合物を、Ｈ_２
（１５ｐｓｉ）下、１０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費さ
れ、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、
標題化合物（１．４２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９０．２６％、純度９６％）を黄色固
体として得て、これを別のバッチ（１８７ｍｇ）と合わせてＳＦＣで分離し、エナンチオ
マー対（Ｅ１：０．７６ｇ、及びＥ２：０．７７ｇ）を得た。

ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣＴｈａｒ＿８０＿Ｑ；カラム：ＩＣ−１０μｍ；移動
相：ＡとしてＣＯ_２、Ｂとしてメタノール（０．１％アンモニア）；アイソクラチック：
Ｂ２５％；流量：５５ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５
℃；波長：２２０ｎｍ。

Ｅ１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．９２〜５．２５（ｍ
，１Ｈ）４．４７〜４．７６（ｍ，１Ｈ）４．３２〜４．４５（ｍ，２Ｈ）３．９５〜４
．１８（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０２，５．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（
ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．４３〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝
７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。

Ｅ２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．９７〜５．２５（ｍ
，１Ｈ）４．４６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）４．２８〜４．４５（ｍ，２Ｈ）３．９５〜４
．１８（ｍ，１Ｈ）２．８９〜３．０１（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ
，１Ｈ）１．４２〜１．５７（ｍ，１１Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０
．８７〜０．９４（ｍ，３Ｈ）。

工程７．５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−エチル−１，４，６，７−テトラヒ
ドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。５−ｔｅｒｔ−ブチル３
−エチル６−エチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−
３，５−ジカルボキシレート（７５０．００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の
ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１３９．２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ
、１．５０当量）のＨ_２Ｏ（３．００ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を５０℃で１６時
間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した
。希ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）を加えることによって、反応混合物のｐＨを６付近に調整
した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として標題化合物（６３
０．００ｇ、未精製）を得て、更に精製せずに次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：２９６［
Ｍ＋１］。

工程８．ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−
１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
の調製。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−エチル−１，４，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（６００．００ｍｇ、２．０３ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（３３９．０９ｍｇ、４．０６
ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中混合物に、ＰｙＢＯＰ（
１．２７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（３２９．１５ｍｇ、２．４
４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．４２
ｍＬ、４．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約４
０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）
で希釈して、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合
物（５６０．００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７６．５４％、純度９０％）を白色固体と
して得た。ＬＣＭＳ：３２５［Ｍ＋１］。

工程９．ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−
オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの
調製。ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル−３−［ヒドロキシ（メチル）カルバモイル］−１，
４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５
００．００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（２５３
．１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、
Ｃｓ_２ＣＯ_３（７５２．６４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＢＡＩ（５
６．８８ｍｇ、１５４．００μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を５５℃で４
時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示し
た。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。
有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４３０．００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収
率７３．３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。

中間体２４．（９Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，９−ジメチル
−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’
：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。

工程１．（９Ｒ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）
−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テト
ラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０−カルボキシレート（中間体１８、５００．００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１
．００当量、ＳＦＣにより分離されたジアステレオマー）及びＮＭＯ（１．１９ｇ、１０
．２０ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、７．５０当量）の溶液ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中溶
液に、ＴＰＡＰ（１１９．４９ｍｇ、３４０．００μｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。
混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質
量が主であったことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を０．５ＮＨＣｌによってｐＨ〜３に酸性化し
て、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物（５２０．００ｍｇ、未精製
）が黒褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。

中間体２５．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルカルバモイ
ル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，
４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキ
シレート。

（９Ｒ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ
−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピ
ラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２４、
２５６．００ｍｇ、６７２．９９μｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣにより分離されたジア
ステレオマー）、メタンアミン（２２７．２０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、５．００当量、
ＨＣｌ）、Ｔ_３Ｐ（８５６．５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８００．５０μＬ純度５０％
、２．００当量）、ＴＥＡ（６８１．００ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、９３２．８８μＬ
１０．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージし
た後、混合物を７０℃で１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完
全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ
、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、標題化合物（２２０．０
０ｍｇ、５２５．６２μｍｏｌ、収率７８．１０％、純度９４％）を黒褐色固体として得
た。ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］。

中間体２６．１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１
，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，
８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、４００．０
０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＭＯ（１．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ
、９０２．３７μＬ７．５０当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＴＰＡＰ
（１００．１６ｍｇ、２８５．００μｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。混合物を２０℃
で１２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を０．５ＮＨＣｌによってｐＨ＝３に酸性化して、ＤＣＭ
（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色油として標題化合物（５５０．００ｇ、未精製）を
得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。

中間体２７．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）カルバ
モイル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキシレート。

１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５
，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２６、３４０．００ｍｇ
、９２８．０２μｍｏｌ、１．００当量）、３−ピコリン（２５９．２８ｍｇ、２．７８
ｍｍｏｌ、２７０．０８μＬ３．００当量）及び２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−エ
タンアミン（２４４．１６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ
（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（２１２．６１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１４
３．６６μＬ２．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃にて１時間、Ｎ_２下で撹
拌した。混合物のｐＨを１ＮＨＣｌで６に調整した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、
酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチ
ル＝１／１）によって精製し、標題化合物（２９０．００ｍｇ、６３４．３６μｍｏｌ、
収率６８．３６％、純度９７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］。

中間体２８．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，
４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−
オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘ
キサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサ
ジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２
ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣにより分離された単一のエナンチオマー）、ＴＥＡ（５
７４．７６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、７８７．３４μＬ４．００当量）のＤＣＭ（１０
．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（４８７．９８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３２９．７
２μＬ３．００当量）を、０℃、Ｎ_２下で滴下して加えた後、混合物を１５℃にて３時
間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが
形成されたことを示した。混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤ
ＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（６
１１．００ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４３１［Ｍ＋１］

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−
ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，
１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６１１．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＮａＮ_３（５５３．６３ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ、６．００当量）のＤＭＦ
（１０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を７０℃で１
６時間、Ｎ_２雰囲気で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が
主であったことを示した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍ
Ｌ×３）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：１）によ
って精製し、標題化合物（５００．００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率８８．６３％、純
度９５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：３７８［Ｍ＋１］。

中間体２９．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−
１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピ
ラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレー
ト。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキ
シメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製
。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間
体１８、３．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．１４ｇ、４０．
９５ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ、５．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中混合物に、
ＭｓＣｌ（３．７５ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、４．００当量）を、０℃、
Ｎ_２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃にて３時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬ
Ｃは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を氷水
（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わ
せた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真
空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチ
ル＝１００／１〜１：２）によって精製し、標題化合物（３．４０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ
、収率８９．６６％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４５［Ｍ＋１］
。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−
オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレートの
調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメ
チル）−１−オキソ−５，８、９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．２０
ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＮ_３（８７７．５３ｍｇ、１３．５０ｍｍ
ｏｌ、５．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パー
ジした後、混合物を７０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、〜１０
％の出発材料と、〜８５％の所望の生成物を示した。ＮａＮ_３（３５１．０１ｍｇ、５．
４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を混合物に加え、混合物を７０℃で更に５時間撹拌した。
ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合
物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相
をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．２４ｇ、未精
製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３９２［Ｍ＋１］

中間体３０．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−
１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピ
ラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレー
ト。

ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−
１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，
１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２
９、１．０６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ_３（１．４２ｇ、５．４２
ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中混
合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下
で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを
示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油
エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜０：１）によって精製し、標題化合物（８２７．０
０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率８１．００％、純度９７％）を白色固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ：３６６［Ｍ＋１］

化合物００１：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。
工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
−オン。ｔｅｒｔ−ブチル３−［メチル（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモイル］
−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト（中間体１、２４４．００ｍｇ、６９２．４１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３
．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、２
９．２６当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了し
たことを示した。混合物を真空下で濃縮すると、標題化合物（２５３．００ｍｇ、６９０
．７１μｍｏｌ、収率９９．７５％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを次工程で直
接用いた。ＬＣＭＳ：２５３［Ｍ＋１］。

工程２．Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−
オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。Ｎ
−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルオキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０．００ｍｇ、１３６．５
０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−ブロモフェニル）カルバメー
ト（３９．８８ｍｇ、１３６．５０μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２０．７２ｍｇ
、２０４．７５μｍｏｌ、２８．３８μＬ１．５０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中
混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気
下で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を水（５ｍＬ
）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機
相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮
した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、５４．
９６μｍｏｌ、収率４０．２７％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５
０／４５２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）７．６８（ｓ，１Ｈ）
、７．３３〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，
２Ｈ）、４．５３〜４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．８２
〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．６７（ｍ，
１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，２Ｈ）。

化合物００２、００３、００４、００５、００６、００７、００８、００９、０１０、
０１１、０１２、０１３、０１４、０１５、０１６、０１７、０１８、０２０、０２１、
０２２、０２３、０２４、０２５、０２６、０２７、０２８、０２９、０３０、０３１、
０３２、０３３、０３４、及び０３５を、化合物００１と同様の方法で調製した。

化合物００２：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ｍ−トリ
ル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３８６．２

化合物００３：Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４．１、

化合物００４：Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル
）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，
３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）
−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６８．１。

化合物００５：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２
−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：
３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カル
ボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．１。

化合物００６：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３，４，
５−トリフルオロフェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，
３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）
−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）
δ＝７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，６．５３Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４．
４８〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３２〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８
９Ｈｚ，２Ｈ）３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）３．３
１〜３．３３（ｍ，３Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物００７：Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．１。

化合物００８：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’
，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ
）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）
δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝
８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）４
．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３３〜４．４３（ｍ，１Ｈ）３．８２〜３．９３（ｍ
，２Ｈ）３．６３〜３．８１（ｍ，２Ｈ）３．３３〜３．３６（ｍ，３Ｈ）２．８６（ｔ
，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物００９：Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４００．２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）
δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２
Ｈ）４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）４．３１〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３．８０〜３．８
９（ｍ，２Ｈ）３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．６２〜３．６９（ｍ，１Ｈ）３．３
１〜３．３４（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｑ，Ｊ＝
７．５３Ｈｚ，２Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物０１０：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。

化合物０１１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８．１。

化合物０１１＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、
７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝３
．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４８（ｍ，１Ｈ）
、３．８４〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７２〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，
３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０１１＿Ｅ２：（Ｒ^＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．０９、２．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）
７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）４
．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ
，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．０２（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０１２：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−
メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボ
キサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．０。

化合物０１３：Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２．１^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ
＝７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）４
．７３（ｓ，２Ｈ）４．４９〜４．６３（ｍ，２Ｈ）４．３０〜４．４４（ｍ，１Ｈ）３
．８４（ｓ，２Ｈ）３．６１〜３．７８（ｍ，２Ｈ）３．３３〜３．３９（ｍ，３Ｈ）２
．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物０１４：Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。

化合物０１５：Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．０。

化合物０１６：Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−
メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボ
キサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４００．２。

化合物０１７：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−
カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６４．１。

化合物０１８：Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ヒド
ロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピ
リド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８２．０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）
δ＝７．４２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）
４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５０〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４４（ｍ，１Ｈ）
３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．７１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）３．６３〜３
．６９（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．
１９（ｓ，３Ｈ）。

化合物０１９：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキ
シル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボ
キサミド。

工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２０
０．００ｍｇ、５６７．５５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合
物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、２３．８０当量）を加
えた後、混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、主
要な所望の生成物を示した。混合物を真空下で濃縮すると、標題化合物（２０７．００ｍ
ｇ、５６５．１３μｍｏｌ、収率９９．５７％、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、これを
次工程で直接用いた。

工程２：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。３−メチルシクロヘキサンアミン（３０．００ｍｇ、２３５．７９μｍｏｌ、１．０
０当量、ＨＣｌ）及びＴＥＡ（１４６．００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００．００μＬ
９．２５当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中混合物に、トリホスゲン（４６．２７ｍｇ、
１５５．９２μｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２分間撹拌
した。次に、４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
１−オン（５０．００ｍｇ、１３６．５０μｍｏｌ、０．５当量、ＴＦＡ）及びＴＥＡ（
１００．００μＬ３．０６当量）を反応に加えた。混合物を２５℃で１２分間撹拌した
。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣のｐＨを６
に調整して、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋
１）：３９２．２。

化合物０２０：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−２−メチル
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９８．０。

化合物０２１：Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル
）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，
３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）
−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
ｐｐｍ７．５８〜７．６３（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８
４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１
Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）４．４
２（ｓ，１Ｈ）３．７０〜３．９５（ｍ，４Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，２
Ｈ）２．２４〜２．５２（ｍ，１Ｈ）。

化合物０２２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０２、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．２１、
２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）４．７１（ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，２Ｈ）４
．５６（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｓ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７
．１５、５．５２Ｈｚ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，
２Ｈ）１．８９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）。

化合物０２３：Ｎ−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５８／４６０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．３５、５．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．
７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）４．７３〜４．８２（ｍ，２Ｈ）４．５１〜４．
６２（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．４６（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，４Ｈ）３．
３３（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物０２４：Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．８８〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．９、９．１Ｈｚ，１Ｈ）、
６．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６５（
ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．
３４（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物０２５：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒ
ドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７４／４７６^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ
）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４
５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）４．７２
（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ）４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７７
〜３．９３（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）
２．０４（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物０２６：Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−
カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４８（
ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．
４７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８７
（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。

化合物０２７：Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５８／４６０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．２５〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）
、６．６１〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，
２Ｈ）、４．３５〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，４Ｈ）
、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１〜１．９
２（ｍ，１Ｈ）。

化合物０２８：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）６．３９〜６．７４（
ｍ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，２Ｈ）４．５０〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４
．３６〜４．４８（ｍ，１Ｈ）３．７２〜３．９５（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２
．８６（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．８１〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。

化合物０２８＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４、１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝
２．４、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．
４９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９２（
ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８
（ｓ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０２９：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（ペ
ンタフルオロ−１６−スルファニル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．８６（ｔ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．
３４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）４．５１〜
４．６１（ｍ，２Ｈ）４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．９４（ｍ，４Ｈ）
３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ
）。

化合物０３０：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．
６９（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３６
〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２
．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）。

化合物０３１＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、
６．９９〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．
６０〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９２（
ｍ，４Ｈ）、３．２９〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
、２．４２（ｓ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０３１＿Ｅ２：（Ｒ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５６〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．２０（
ｄｔ，Ｊ＝８．８８、３．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）６．４９（
ｓ，１Ｈ）４．５７〜４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５２〜４．５４（ｍ，２Ｈ）４．４０〜
４．４２（ｍ，１Ｈ）３．７９〜３．８９（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）２．８４〜
２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．８９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０３２＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６８／４７０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，
１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ
，２Ｈ）、４．４９〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７
１〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０３３＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル
）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６９／４７１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．１０〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９９〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．６２（ｍ，２
Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．３２（
ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１９．５８
Ｈｚ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０３４＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、
７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝４
．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）
、３．７４〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０３５＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、
６．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）
、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．
９２（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２
．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０３８＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（
フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０（２Ｈ）−カルボキサミド

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチ
ル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈピリド［２，３］ピラゾロ［２
，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１＿Ｅ
１、２０．００ｍｇ、４７．１９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中
溶液に、ＤＡＳＴ（４５．６４ｍｇ、２８３．１４μｍｏｌ、３７．４１μＬ６．００
当量）を、−３０℃、Ｎ_２下で加え、反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、
出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出さ
れたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×
３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した
。残渣を分取ＴＬＣと、その後の分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、表題化合物を白
色固体として得た。

ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２６／４２８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５３、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２２（ｍ
，１Ｈ）７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）４．５３〜４．７３（ｍ
，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３、６．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．８１〜３．９１（
ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０３６、０３７、０３９、０４０、０４１、０４２、０４３、及び０４４を、化
合物０３８と同様の方法で調製した。

化合物０３６：４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−Ｎ−（３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，
３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）
−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．
９１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）４．５
４〜４．７６（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４３、６．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．
８１〜３．９４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２
Ｈ）。

化合物０３７＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル
）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，
３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）
−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０８／４１０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．５２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）７．００〜７
．０５（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）４．５４〜４．７３（ｍ，６Ｈ）４．４２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．４９、６．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２〜３．９１（ｍ，２Ｈ）３．３３（
ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０３９＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５７〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ
＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５７〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、４．
４５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３
．８０（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０４０＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（
フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７０／４７２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２７（
ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５
０〜４．８２（ｍ，６Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．９０、１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、
３．８６（ｑ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝
５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０４１＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル
）−４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘ
キサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサ
ジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７１／４７３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６
．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５３〜４．７２（ｍ
，４Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．７、１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０４２＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（
フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１７。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７１〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１
Ｈ）、６．５８（ｓ，Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，４Ｈ）、４．５６（ｄ，
Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ
，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０４３＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（
フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４０６。^１ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ
＝７．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８５
（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．４６〜４．６５（ｍ，７Ｈ
）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８
ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０４４＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−
４−（フルオロメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサ
ヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７６、６．４３、２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｔ，
Ｊ＝５．３０、２．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）４．５４〜４．７３（ｍ，６
Ｈ）４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４９、６．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．８１〜３．９１（ｍ，
２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０４５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル
）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。

３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリン（中間体２、４５．００ｍｇ、２２
９．５３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及びトリホスゲン（３４．０６ｍｇ、１１４
．７７μｍｏｌ、０．５０当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１１６．
１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１５９．０８μＬ５．００当量）を滴下して加えた。得
られた混合物を０．５時間０℃で撹拌した後、２０℃で０．５時間撹拌した。４−（ヒド
ロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（中間体１、６
６．２７ｍｇ、２２９．５３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を０℃にて少しずつ加え
た後、２０℃まで再度加温して、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費され、７
７．５％の生成物が形成したことを示した。２バッチの反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に
注ぎ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物（７０ｍｇ、８４．
９２μｍｏｌ、純度９９．７７％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、メタノール−ｄ_４）δ ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．５５（
ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．３６（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．
５５〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，６Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１８
（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３８。

化合物０４６：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８
−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−
カルボキサミド。

工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−４，５，８，９，１０
，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）
−２，８，８−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３、４３．００ｍｇ、１１３．０３μｍｏｌ、１
．００当量）のＤＣＭ（３００．００μＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．
０５ｍｍｏｌ、３００．００μＬ３５．８５当量）のＤＣＭ（３００．００μＬ）溶液
を０℃で加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費
されたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、標題化合物（４０．０
０ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。その生成物を更に精製することなく、次
工程で直接用いた。

工程２．Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリ
メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボ
キサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２，８，８−トリメチル−４，５，８，９，１０
，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（４０．００ｍｇ、１０１．４３μｍｏｌ、１
．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（４１．０６ｍｇ、
４０５．７３μｍｏｌ、５６．２４μＬ４．００当量）を、続いてフェニルＮ−（３−
クロロフェニル）カルバメート（２５．１２ｍｇ、１０１．４３μｍｏｌ、１．００当量
）を加え、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費
され、約５０％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×
３）及び水（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧
濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２８．００ｍｇ、６
３．２４μｍｏｌ、収率６２．３５％、純度９８％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ）７．１８〜７．２４（
ｍ，２Ｈ）７．００〜７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）４
．７１（ｓ，２Ｈ）４．５２〜４．５６（ｍ，２Ｈ）４．３８〜４．４１（ｍ，１Ｈ）３
．８５〜３．８６（ｍ，１Ｈ）３．７６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）３．５２〜３．６２（ｍ
，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）１．３４〜１．３６（ｄ，Ｊ＝
４．６４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３４／４３６［Ｍ＋１］。

化合物０４７：Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジ
メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボ
キサミド。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，８−ジメチル−１−オキソ−１，２
，４，５，８，９−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボキシレート（中間体４、６０
．００ｍｇ、１６３．７５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に
、ＴＦＡ（１．３２ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、８５７．１６μＬ７０．７０当量）を加
えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は出発材料が消
費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、４−（ヒドロキシメチル）−２，８−
ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピ
ラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン（６４．００
ｍｇ、１６８．２８μｍｏｌ、収率１０２．７７％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。得ら
れた油をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（８２．４８ｍｇ、８１５．１０μｍ
ｏｌ、１１２．９９μＬ５．００当量）を、続いてフェニルＮ−（３−クロロフェニル
）カルバメート（４０．３８ｍｇ、１６３．０２μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混
合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要生成物を示した。混合物を減圧下で
濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、５
９．２５μｍｏｌ、収率３６．３４％、純度９９．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．
２７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）
、４．７２〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．６９（ｍ，３Ｈ）、４．３３〜４．
４８（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）
、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、１３．２、１７．４Ｈｚ，１
Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．３６（
ｄｄ，Ｊ＝２．３、６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０／４２２［Ｍ＋１］。

化合物０４８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メ
チルスルファニルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキ
サミド。

工程１．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メ
チル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ
［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート
。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチ
ル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［
２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、
５００．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中溶液
に、Ｅｔ_３Ｎ（７１６．４３ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、９８１．４０μＬ６．００当量
）を、続いてＭｓＣｌ（５４０．６８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、３６５．３２μＬ４．
００当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を２５℃にて２０時間撹拌した。ＴＬＣ（
ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）は、出発材料がほとんど消費され、主要な所望
の生成物が生じたことを示した。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し
、１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（５９０．００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８
６．６７％、純度８７％）を黄色固体として得た。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メチルス
ルファニルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド
。
［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１
−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１５０
．００ｍｇ、２９８．８５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中溶液に
、ＮａＳＭｅ（１２５．６８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１１４．２５μＬ６．００当量
）を加えた。得られた混合物を１５℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／
メタノール＝１０／１）は、出発材料がほとんど消費され、所望の生成物が主に生じたこ
とを示した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）及
びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜１０：
１）で精製し、１４５．００ｍｇの所望の生成物を純度７０．５％で黄色液体として得て
、そのうち３０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって更に精製し、１４．８１ｍｇの標
題化合物を９８％の純度で得た。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ＝７．
５７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９
．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．５９〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．４
２〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．８４（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、３．
３１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｍ，１Ｈ）
、２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５４．１

化合物０４９＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メ
チル−４−（（（Ｓ^＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−（メチルスルファニ
ルメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物
０４８、８０．００ｍｇ、１２３．３７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍ
Ｌ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２９．２７ｍｇ、１３５．７１μｍｏｌ、純度８０％、１
．１０当量）を１５℃で加えた。得られた混合物を３０℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣ
（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）及びＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され
、スルホン及びスルホキシドが生じたことを示した。反応混合物をジクロロメタン（２０
ｍＬ）で希釈した後、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール
＝１５／１）の後、分取ＨＰＬＣによって精製し、９．７７ｍｇの化合物０５０及び２９
．０９ｍｇのラセミ化合物０４９とした。２９．０９ｍｇのラセミ化合物０４９を２回の
ＳＦＣで分離し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で更に精製して、４つのエナンチオマーで
ある、化合物０４９＿Ｅ１（６．８６ｍｇ）、化合物０４９＿Ｅ２（５．７８ｍｇ）、化
合物０４９＿Ｅ３（７．１５ｍｇ）及び化合物０４９＿Ｅ４（６．７９ｍｇ）を得た。^１
ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．
１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ
，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．４
５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ，２
Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）
。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０４９＿Ｅ２：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メ
チル−４−（（（Ｒ^＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

上記混合物より化合物０４９＿Ｅ２を分離した。

^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、
７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６
（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４
．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９６（ｍ
，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３
Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０４９＿Ｅ３：（Ｒ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メ
チル−４−（（（Ｒ^＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド

上記混合物より化合物０４９＿Ｅ３を分離した。

化合物０４９＿Ｅ４：（Ｒ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メ
チル−４−（（（Ｓ^＊）−メチルスルフィニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

上記混合物より化合物０４９＿Ｅ４を分離した。

化合物０５０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（（メ
チルスルホニル）メチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０（２Ｈ）−カルボキサミド。

上記混合物より化合物０５０を分離した。

^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、
７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５
（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．５３（ｄ
，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．３２〜３．４５（
ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８
８（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８６．３

化合物０５１：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２
−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル
）メチルメチルカーボネート。

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチ
ル−１−オキソ−５、８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［
２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、
５０．００ｍｇ、１１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中
溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１１９．３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１６３．５３μＬ１０．０
０当量）を、続いてカルボノクロリド酸メチル（１１１．４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、
９１．３８μＬ１０．００当量）を、氷水浴（内部温度を５〜１０℃で維持）下で加え
た。得られた混合物を３０℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発材料が消
費され、所望の生成物が生じたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分
取ＨＰＬＣで精製すると、精製生成物（５０．００ｍｇ、１０２．７３μｍｏｌ、収率８
７．０８％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８２．１［Ｍ＋１］。^１
ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ＝７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．
１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ
，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３
５〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８９（ｍ
，５Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物０５２、０５３、０５４、０５５及び０５６を、化合物０５１と同様の方法で調
製した。

化合物０５２：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２
−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル
）メチルアセテート。
ＬＣＭＳ：４６６．１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ＝
７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ
＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．７５（ｍ，４Ｈ）、４
．３１〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．３１
（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ
，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。

化合物０５３：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２
−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル
）メチルイソプロピルカーボネート。
ＬＣＭＳ：５１０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ
）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，Ｊ＝６．
２４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６５（ｍ，１Ｈ）
、４．３２〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５８、１１．９２Ｈｚ，
１Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝
５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９〜１．３８（ｍ，６Ｈ）。

化合物０５４：ｔｅｒｔ−ブチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オク
タヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４−イル）メチル）カーボネート。
ＬＣＭＳ：５４６［Ｍ＋２３］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１
Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７７（
ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．
１８（ｄｄ，Ｊ＝４．６５、１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）
、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９
Ｈ）。

化合物０５５（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−
メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’
，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）
メチルピバレート。
ＬＣＭＳ：５０８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ
）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．５７〜４．７３（ｍ
，４Ｈ）、４．２９〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８
６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２
４（ｓ，９Ｈ）。

化合物０５６：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２
−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル
）メチルエチルカーボネート。
ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ
）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．７６（ｍ
，３Ｈ）、４．５６〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２
１〜４．３０（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、
２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０５７：（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２
−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル
）メチルカルバメート。

Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチ
ル−１−オキソ−５，８、９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［
２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０３１、
５０．００ｍｇ、１１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中溶
液に、シアン酸ナトリウム（２３０．０８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３０．００当量）を
、続いてＣＦ_３ＣＯＯＨ（４０３．５３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２６２．０３μＬ３
０．００当量）を１０℃で加えた。得られた混合物を３０℃にて４８時間撹拌した。ＬＣ
ＭＳ及びＨＰＬＣは、出発物質／所望の生成物＝１／２を示した。反応混合物を真空下で
濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）で精製すると、所望の生成物（１６．７４
ｍｇ、３５．８６μｍｏｌ、収率３０．４０％）が白色固体として得られた。^１ＨＮＭ
Ｒ：（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ＝７．５７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．
３９（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ
，３Ｈ）、４．５９〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２
５〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．
００Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋１］。

化合物０５８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチルアミ
ノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキ
サミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−
オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−
（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３５８．９５ｍｇ、３
．５５ｍｍｏｌ、４９１．７２μＬ２．５０当量）及びＭｓＣｌ（２１１．３０ｍｇ、
１．８４ｍｍｏｌ、１４２．７７μＬ１．３０当量）を加えた。混合物を２０℃で２時
間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ
（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、真空下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメ
チル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６００．
００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９８．１６％）が黄色固体として得られ、これを更に
精製せずに次工程で用いた。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキ
ソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（
ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニ
ルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート
（５０．００ｍｇ、１１６．１５μｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅ_２ＮＨ（９４．７１
ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１０６．４２μＬ１０．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３．
００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６０．５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６１．００μ
Ｌ１０．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発
材料が完全に消費され、１９％の３と６５％の３ａが生じたことを示した。混合物を濾過
し、濾液を真空下で濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール
＝１０：１）で精製すると、最初の標題化合物（９．００ｍｇ、２２．５３μｍｏｌ、収
率１９．４０％、純度９５％）が無色油として、２番目の標題化合物（１５．００ｍｇ、
３５．４２μｍｏｌ、収率３０．５０％）が無色油として得られた。

ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，
８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロ
ロホルム−ｄ）δ ４．６２〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４７〜４．５９（ｍ，２Ｈ）
、４．２３〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．
３６（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１〜２．６７（ｍ
，２Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキ
ソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、クロロホルム−ｄ）δ ４．５１〜４．７２（ｍ，４Ｈ）、４．２７〜４．３９（ｍ
，２Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３
Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．７３Ｈｚ，５Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、
１．４８（ｓ，９Ｈ）。

工程３．４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−１
−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６７．００ｍｇ、１
７６．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０
８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１５２．９９当量）を加えた。混合物を１５
℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。混合物を
蒸発させると、粗標題化合物（８０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が無色油として得られ
、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メ
チル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド
。４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
−オン（４９．００ｍｇ、１７５．４１μｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルＮ−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４６．６０ｍｇ、１７５．４１μｍ
ｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５３．２５ｍｇ、５２
６．２３μｍｏｌ、７２．９５μＬ３．００当量）を加えた。混合物を１５℃で１６時
間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で蒸発させた。残
渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０５ｕ；
移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％〜４１％、１０分）で精
製した。標題化合物（４８．００ｍｇ、１０６．２４μｍｏｌ、収率６０．５７％、純度
９９．８％）が白色固体として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３、６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（
ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｑｕ
ｉｎ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．９
３、１４．６１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８９、１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）
、３．７７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７
５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：４５１［Ｍ＋１］。

化合物０５９：［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−
２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルＮ，Ｎ−ジメ
チルカルバメート。

工程１．（２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチ
ルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−２−メチル−１−オキ
ソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（上記のとおり、５５．００
ｍｇ、１２９．８８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ
（１４．８１ｍｇ、１２９．８８μｍｏｌ、９．６２μＬ１．００当量）を加えた。混
合物を１０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は反応が完了したことを示した
。混合物を蒸発させ、標題化合物（７０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を無色油として得
た。

工程２．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メ
チル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ
［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバメート。
（２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチルＮ，Ｎ
−ジメチルカルバメート（４２．００ｍｇ、９６．０３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ
）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２５．５１
ｍｇ、９６．０３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（
２９．１５ｍｇ、２８８．０９μｍｏｌ、３９．９３μＬ３．００当量）を加えた。混
合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真
空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ
１８１５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％
：３５％〜６５％、１０分）で精製し、標題化合物（３５．００ｍｇ、６９．１７μｍｏ
ｌ、収率７２．０２％、純度９７．８％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６９、６．４８Ｈｚ，１Ｈ）
、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，
１Ｈ）、４．６４〜４．７３（ｍ，３Ｈ）、４．５５〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３２
〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．８
７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．９９Ｈｚ，６Ｈ）、
２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋１］。

化合物０６０＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エ
チル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１ヘキサ
ヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−
オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体５、５１．
００ｍｇ、１３９．１９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｔ
ＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ４８．５２当量）を加
えた。次に、混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した
。混合物を蒸発させると、標題化合物（６０．００ｍｇ、未精製）が無色油として得られ
、それを更に精製せずに直接次の工程で使用した。

工程２．（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−４−（
ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２
Ｈ）−カルボキサミド。２−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−４，５，８，９，１０
，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１−オン（６０．００ｍｇ、１３５．１９μｍｏｌ、１．００当量）及びフェ
ニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２２．２７ｍｇ、８３
．８２μｍｏｌ、０．６２当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２７．３６
ｍｇ、２７０．３８μｍｏｌ、３７．４８μＬ２．００当量）を加えた。混合物を１０
℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空濃縮した
。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５
０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜
６０％、１０分）で精製した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−エチ
ル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−
ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カル
ボキサミド（３４．００ｍｇ、７６．８８μｍｏｌ、収率５６．８７％、純度９９％）が
白色固体として得られた。３０ｍｇのラセミ化合物を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅ
ｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ−ＲＰ２５０×８０１０ｕ；移動相：［塩基−Ｍｅ
ＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、３ＭＩＮ；９０分）に続いて、分取ＨＰＬＣで精製し、
両エナンチオマー（各１２．００ｍｇ、２７．４１μｍｏｌ、収率４０．００％）を白色
固体として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ
）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ
，１Ｈ）、４．６３〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７
８〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５２、１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）、
３．６４（ｑｄ，Ｊ＝６．８４、１３．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．４０
Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ：４３８／４４０［Ｍ＋１］。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０６０＿Ｅ２：（Ｒ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−エ
チル−４−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

上記混合物より化合物０６０＿Ｅ２を単離した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５１
、６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０９（ｍ，
１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．４４〜４．６０
（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３
．６３（ｑｄ，Ｊ＝７．００、１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ：４３８／４４０［Ｍ＋１］。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０６１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１
−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．２，５−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブ
チル２，５−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキシレート（中間体７、３０．００ｍｇ、８９．１８μｍｏｌ、１．００
当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２
．００ｍＬ、３０２．９０当量）を加えた。反応混合物（192ixture）を１５℃で１２時
間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、〜８４％の所望の生成物が検出さ
れたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（３５．００ｍｇ、未精製
、ＴＦＡ）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２３７［Ｍ＋１］。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１−オキ
ソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２，５−ジメチル−４，５，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１−オン（３５．００ｍｇ、９９．９２μｍｏｌ、１．００当量
、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２
６．００ｍｇ、９７．９２μｍｏｌ、０．９８当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、
ＴＥＡ（７３．００ｍｇ、７２１．４２μｍｏｌ、１００．００μＬ７．２２当量）を
加えた。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４が完全に消費さ
れ、〜７５％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した
。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製すると、標題化合物（１５．００ｍｇ、３４．２
１μｍｏｌ、収率３４．２３％、純度９３％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．４９〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ
）、７．００〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６２〜４．８１（ｍ
，４Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．０１、１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，
Ｊ＝８．２５、１１．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）
、２．８８（ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８
［Ｍ＋１］。

化合物０６２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−
オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．２，４−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。Ｔｅｒｔ−ブ
チル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキシレート（中間体８、５０．００ｍｇ、１４８．６４μｍｏｌ、１．０
０当量）をＴＦＡ（５．１３ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ、３０２．９０当量
）に溶解した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は出発
材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（５３．００ｍｇ
、未精製、ＴＦＡ）を無色油として得た。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ
−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５
，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。２，４−
ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４５．００ｍｇ、１２８．４６μ
ｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６５．００
ｍｇ、６４２．３２μｍｏｌ、８９．０４μＬ５．００当量）に続いて、フェニルＮ−
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３４．１３ｍｇ、１２８．４６
μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、
所望のＭｓを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニ
ル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−５，８，９、１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド
［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサ
ミド０６２（４３．００ｍｇ、１０５．２３μｍｏｌ、収率８１．９１％、純度９９．８
％）を白色固体として得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５、
６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ
，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，
Ｊ＝５．３、１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１４．５Ｈｚ，１Ｈ
）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］
。

実施例０６２と同様の様式で、実施例０６３を調製した。

化合物０６３：Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾール［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝７．５４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
，１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０
２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１
Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７、１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．
５、１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３
Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
。ＬＣＭＳ：３９０［Ｍ＋１］。

化合物０６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリメチ
ル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．２，４，４−トリメチル−８，９，１０、１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド
［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒ
ｔ−ブチル２，４，４−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体９、７０．００ｍｇ、１９９．７７μｍ
ｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５
１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６７．６１当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌し
た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は化合物８が消費されたことを示した。混合物を真空
下で濃縮し、標題化合物（７３．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリメチル−１
−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２，４，４−トリメチル−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１−オン（７３．００ｍｇ、２００．３７μｍｏｌ、１．０
０当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメー
ト（５３．２３ｍｇ、２００．３７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ
）溶液に、ＴＥＡ（１０１．３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１３８．８８μＬ５．００
当量）を加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％の所望の生成
物が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）
で精製し、標題化合物（５０．２０ｍｇ、１１８．２９μｍｏｌ、収率５９．０３％、純
度９９．４％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ
）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝
２．７６、４．０２、８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４
８（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５
．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）
、１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２２。

化合物０６５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（メトキシメチル
）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３
］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８
，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロ
キシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５０．００ｍｇ、１４１．８９μｍｏｌ、１
．００当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（８．５１ｍｇ、２１２．８３
μｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）を、−４０℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を
−４０〜−１０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（４０．２８ｍｇ、２８３．７８μｍｏ
ｌ、１７．６７μＬ２．００当量）をその混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌
した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）は、反応が完了したことを示した。
残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で
抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：
１）で精製し、標題化合物（３０．００ｍｇ、７２．０５μｍｏｌ、収率５０．７８％、
純度８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６７［Ｍ＋１］。

工程２．４−（メトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサ
ヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−
オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，
８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、８１．８８μｍｏ
ｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５
．４０ｍｍｏｌ、４００．００μＬ６５．９８当量）を、０℃、Ｎ_２下で一度に加えた
。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を真空
下で濃縮し、黄色固体として得た（３１．３４ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ：２６
７［Ｍ＋１］。

工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（メトキシメチル）−２
−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラ
ゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミドの調製。４
−（メトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド
［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３１．
１４ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ
−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２１．７５ｍｇ、８１．８８μｍｏｌ、１．
００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（８２．８５ｍｇ、８１８．７８
μｍｏｌ、１１３．５０μＬ１０．００当量）をＮ_２下で加えた。混合物を２５℃で１
０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注
ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を
ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃
縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２４．００ｍｇ、５４
．１６μｍｏｌ、収率６６．１４％、純度９８．８％）を白色固体として得た。^１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５３〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜
７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，
２Ｈ）、４．４８〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝
１２．６７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．５６（ｍ，
１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９３（ｍ，２Ｈ
）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。

化合物０６６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキ
ソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２
−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：
３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カル
ボキシレート（中間体１０、５５．００ｍｇ、１７０．６２μｍｏｌ、１．００当量）の
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４０
０．００μＬ３１．６６当量）を、０℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時
間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したこと
を示した。残渣を濃縮し、黄色油として得た（５７．３７ｍｇ、１７０．６１μｍｏｌ、
収率１００．００％、ＴＦＡ）。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５
，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４，５，８，９，１０
，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１−オン（５７．３７ｍｇ、１７０．６１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）
及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４５．３３ｍ
ｇ、１７０．６１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ
（１７２．６４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２３６．４９μＬ１０．００当量）をＮ_２下
で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した
。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）
で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題
化合物（４２．００ｍｇ、１０５．０５μｍｏｌ、収率６１．５８％、純度９８．５％）
を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５５〜７
．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ
）、６．４８〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．５２〜４．６０（ｍ
，２Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３
１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］。

化合物０６７：２−アリル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキ
ソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．２−アリル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２
−アリル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：
３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カル
ボキシレート（中間体１２、３０．００ｍｇ、８６．１１μｍｏｌ、１．００当量）のＤ
ＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．
００μＬ７８．４３当量）を加え、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、
化合物７が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出さ
れたことを示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、標題化合物（３０．００
ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工
程で使用した。

工程２．２−アリル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−５
，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−アリル−４，５，８，９，１０
，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１−オン（３０．００ｍｇ、８２．８０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）の
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３３．５２ｍｇ、３３１．２２μｍｏｌ、４５
．９１μＬ４．００当量）に続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニ
ル）カルバメート（２２．００ｍｇ、８２．８０μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。こ
の反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物８が完全に消費され、所
望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ
×２）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減
圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で更に精製し、標題化合物（３２．６０ｍｇ、７５．
６８μｍｏｌ、収率９１．４１％、純度９７．４７％）を白色固体として得た。^１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５４
、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．０７（ｍ，１Ｈ
）６．５５（ｓ，１Ｈ）５．９２〜５．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９３、１０．３０、６
．３１、６．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．３２〜５．３４（ｍ，２Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）４
．５４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）４．３６〜４．３９（ｍ，２Ｈ）４．２８〜４．３０（ｄ
，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．８５〜３．８７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）２．８
５〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０／４２２［Ｍ＋１］。

化合物０６８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−プロ
ピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−１−オキソ−５，８，９，１１
−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサ
ジアゼピン−１０−カルボキシレート（化合物０６７、４０．００ｍｇ、１１４．８１μ
ｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ、純度１０％）のＭｅＯＨ（２０
．００ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下１０℃にて１６時間
撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物７が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピーク
が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮すると、標題化合物
（３８．００ｍｇ、１０８．４４μｍｏｌ、収率９４．４６％）が黄色油として得られた
。ＬＣＭＳ：３７３［Ｍ＋２３］。

工程２．２−プロピル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル
１−オキソ−２−プロピル−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３
８．００ｍｇ、１０８．４４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に
、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１２４．５５当量）を加え
た。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物９が完全に消費され、
より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。溶媒をロ
ータリーエバポレーターで除去して黄色油として得て（３８．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ
）、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。

工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−プロピル−
５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−プロピル−４，５，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１−オン（３８．００ｍｇ、１０４．３０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦ
Ａ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４２．２２ｍｇ、４１７．２０μｍｏｌ
、５７．８４μＬ４．００当量）に続いてフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−
フェニル）カルバメート（２７．７１ｍｇ、１０４．３０μｍｏｌ、１．００当量）を加
えた。この反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０が完全に消
費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ
（３０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３５．３９
ｍｇ、８２．０６μｍｏｌ、収率７８．６７％、純度９７．８１％）を白色固体として得
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５６〜７．５８（ｄｄ，
Ｊ＝６．５３、２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．０
８（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５４〜４．５７（ｍ，２
Ｈ）４．３８〜４．４１（ｍ，２Ｈ）３．８５〜３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ
）３．６４〜３．６８（ｍ，２Ｈ）２．８５〜２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）
１．７４〜１．８３（ｍ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．００〜１．０４（ｔ，Ｊ＝７．
４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２２／４２４［Ｍ＋１］。

化合物０６９＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中
間体１４、１００．００ｍｇ、２７２．９２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．０
０ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４００．００μＬ
１９．８０当量）を、０℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｔ
ＬＣ及びＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物
（１０３．８０ｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋１］
。

工程２．（４Ｓ^＊，９Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒ
ドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサ
ヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル
−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１０３．８０ｍｇ、２７２．９３μｍｏｌ
、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カ
ルバメート（７２．５１ｍｇ、２７２．９３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６．０
０ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（２７６．１８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３７８．３２μＬ
１０．００当量）をＮ_２下で加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ及び
ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残
渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽
出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝１００／１、５０／１）で精製し、標題化合物（９８．００ｍｇ、２１
８．９０μｍｏｌ、収率８０．２０％、純度９７．８％）を黄色固体として得て、これを
ＳＦＣ（機器：ＳＦＣＷａｔｅｒｓ＿８０＿Ｑカラム：ＯＤ−１０ｕｍ、移動相：Ａと
してＣＯ_２及びＢとしてメタノール（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）アイソクラチック：Ｂ
２５％、流量：５５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラム温度：３５℃
；波長：２２０ｎｍ）で分解して２つの画分を得た。最初の画分をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ
Ｔｈａｒ＿８０＿Ｑ、カラム：ＯＪ−５ｕｍ、移動相：ＡとしてＣＯ_２及びＢとしてイ
ソプロパノール（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、アイソクラチック：Ｂ２５％、流量：５
５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎ
ｍ）で分離して、化合物０７０＿Ｅ１（８．６８ｍｇ、純度９５．８％）及び化合物０６
９＿Ｅ２（２０．４３ｍｇ、純度９８．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３８
［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５５〜７．６３（ｍ
，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４
３〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９３（ｍ
，１Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７
４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、
２．６３〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ
＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０６９＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

上記混合物から得た。

ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．
５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１２（
ｍ，１Ｈ）、６．４２〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．
７７〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．９３（
ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，
Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６
．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

２番目の画分をＳＦＣ（機器：ＳＦＣＴｈａｒ＿８０＿Ｑ、カラム：ＯＪ−５ｕｍ、
移動相：ＡとしてＣＯ_２及びＢとしてメタノール（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、アイソク
ラチック：Ｂ２５％、流量：５５ｍＬ／分、背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）、カラ
ム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ）で分離して、化合物０６９＿Ｅ３（１５．３７ｍｇ
、純度９７．３％）及び化合物０６９＿Ｅ４（２１．８６ｍｇ、純度９９．２６％）を白
色固体として得た。

化合物０６９＿Ｅ３：（４Ｒ^＊，９Ｒ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．
５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１３（
ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．
８０〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．５０（
ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ
）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０６９＿Ｅ４：（４Ｓ^＊，９Ｒ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．
５４〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１１（
ｍ，１Ｈ）、６．４０〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．
７５〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．９１（
ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１
Ｈ）、１．８４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０７０Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメ
チル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ
［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−３−（メチル（オキセタン−３−イルオキシ）カルバモ
イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−
カルボキシレート（中間体１５、４０．００ｍｇ、１０９．１７μｍｏｌ、１．００当量
）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、
５００．００μＬ６１．８６当量）を、０℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を０℃で
２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）は、反応
が完了したことを示した。反応混合物を−７８℃にてＴＥＡ（１ｍＬ）で処理した。得ら
れた混合物に、フェニルＮ−（３−クロロフェニル）カルバメート（２７．０４ｍｇ、１
０９．１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に続き、ＴＥＡ（１
１０．４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１５１．３２μＬ１０．００当量）をＮ_２下で加
えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残
渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽
出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合
物（１７．００ｍｇ、４０．１７μｍｏｌ、収率３６．８０％、純度９９．２％）を白色
固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７９〜８．９
４（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜
７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１３〜５．２２（ｍ，１
Ｈ）、４．９６〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８０〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜
４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．６９（ｍ，２
Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２
．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．２０、１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈ
ｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２０［Ｍ＋１］。

化合物０７１：メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル
］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３
］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート。

１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９
，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体１６、１１０．
００ｍｇ、２８９．１８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｔ
ＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ２３．３５当量）を、
０℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン
：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。残渣を真空下で濃縮し、２
−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（１１４
．０２ｍｇ、２８９．１７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）を黄色油として得た。得ら
れた油及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７６．
８２ｍｇ、２８９．１７μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（４．００ｍＬ）中に溶解し
、ＴＥＡ（２９２．６１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、４００．８４μＬ１０．００当量）
をＮ_２下で追加した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したこ
とを示した。残渣を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０
ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製す
ると、標題化合物（６０．００ｍｇ、１３１．９９μｍｏｌ、収率４５．６５％、純度９
９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．１５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ
）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５０〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、
３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７７〜２．
９８（ｍ，２Ｈ）。

化合物０７２：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−
オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。

工程１．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチ
ル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［
２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，
９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（化合物０７１、４０．００ｍｇ、８８．５
３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＥ（４．００ｍＬ）中混合物に、ヒドロキシル（トリ
メチル）スタンナン（８０．０４ｍｇ、４４２．６５μｍｏｌ、５．００当量）を、Ｎ_２
下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したこと
を示した。残渣を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化
合物（３０．００ｍｇ、６５．１３μｍｏｌ、収率７３．５７％、純度９５．０５％）を
黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５２〜
７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，１
Ｈ）、６．４７〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜
４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］。

工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ
−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−［（３−クロロ−
４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１
−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサ
ジアゼピン−４−カルボン酸（２０．００ｍｇ、４５．６８μｍｏｌ、１．００当量）及
びＮＨ_４Ｃｌ（２４．４４ｍｇ、４５６．８２μｍｏｌ、１５．９７μＬ１０．００当
量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢｔ（９．２６ｍｇ、６８．５２μｍｏ
ｌ、１．５０当量）、ＰｙＢＯＰ（３５．６６ｍｇ、６８．５２μｍｏｌ、１．５０当量
）及びＤＩＰＥＡ（８８．５６ｍｇ、６８５．２３μｍｏｌ、１１９．６７μＬ１５．
００当量）を、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは
、反応が完了し、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。この混合物を水（１０
ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラ
イン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（１４．００ｍｇ、３１．９
２μｍｏｌ、収率６９．８８％、純度９９．６％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．
２３（ｍ，１Ｈ），７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４４〜６．５５（ｍ，１Ｈ）
，６．０１〜６．１２（ｍ，１Ｈ），５．５５〜５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８６〜５．
０１（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．７９（ｍ，３Ｈ），３．７１〜３．９８（ｍ，２Ｈ）
，３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］。

化合物０７３：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチ
ル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［
２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド

工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチル−１
−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−［（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，
９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２５．００ｍｇ、５７．１０μｍｏｌ、１．００
当量）及びメタンアミン（ＭｅＮＨ_２）（３８．５５ｍｇ、５７１．００μｍｏｌ、１０
．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（３２．５７ｍｇ
、８５．６５μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１１０．６９ｍｇ、８５６．５
０μｍｏｌ、１４９．５８μＬ１５．００当量）を、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を
３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応物が反応されなかったことを示した。混合物
を３０℃で更に１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水
（１０ｍＬ）中に注ぎ、２分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した
。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２０．
００ｍｇ、４４．０１μｍｏｌ、収率７７．０７％、純度９９．２％）を白色固体として
得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ
）、７．２６〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９８〜５
．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，４Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３
４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：４５１［Ｍ＋１］。

化合物０７４：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４，２−
トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。

工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ４，Ｎ４，２−トリメ
チル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ
［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。１０−
［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−
５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２０．００ｍｇ、４５．６８μｍｏｌ、
１．００当量）及びＮ−メチルメタンアミン（１８．６２ｍｇ、２２８．４０μｍｏｌ、
２０．９２μＬ５．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴ
Ｕ（２６．０５ｍｇ、６８．５２μｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（８８．５６
ｍｇ、６８５．２０μｍｏｌ、１１９．６８μＬ１５．００当量）を、Ｎ_２下で一度に
加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、主要な所望の
生成物が検出されたことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エ
チル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ
）で精製すると、標題化合物（１６．００ｍｇ、３３．９４μｍｏｌ、収率７４．２９％
、純度９８．６％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−
ｄ_４）７．５３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜
７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２８〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜４．９５（ｍ，１
Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．９７（
ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，６Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７
７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６５［Ｍ＋１］。

化合物０７５：（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジ
メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピ
リド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔ
ｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤ
ＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６７．５３ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、３７．９４
当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル
＝０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合
物（６４０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

工程２．（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル
−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２
，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−２，９
−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２
，４−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（９０．００ｍｇ、２５６．９３
μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェ
ニル）カルバメート（７１．６７ｍｇ、２６９．７８μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ
（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７８．００ｍｇ、７７０．７９μｍｏｌ、１０６．８
５μＬ３．００当量）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下で３０℃にて１時間撹拌した。
ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４，５，８，
９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１−オンが完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたこと
を示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ
（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１％、１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ×１）で
洗浄した。有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残
渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（５３．００ｍｇ、１２９．４４μ
ｍｏｌ、収率５０．３８％、純度９９．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４０８
（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５２〜７．６２
（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６
．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，
Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．５０（
ｍ，３Ｈ）、３．２３〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．８１、１５．
８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６
．９７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０７６、０７７、０７８、０７９、０８０、及び０８１を、化合物０７５と同様
の方法で調製した。

化合物０７６：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）
−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２
Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ，１Ｈ
）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕ
ｉｎ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５
２〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ
，２Ｈ）、３．２５〜３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１５．８
９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
９７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０７７：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチ
ル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４
］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサ
ミド。
ＬＣＭＳ：４５２／４５４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７
．６４〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝
８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６
．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．６２（ｍ，２Ｈ
）、４．３７〜４．５１（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５
．８１、１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１
７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０７８：（Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，
９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−
カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５３／４５５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８
．１０〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．１１
（ｍ，１Ｈ）、５．００〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，
１Ｈ）、４．４８〜４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．３１〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２５
〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７９（ｍ，
１Ｈ）、１．１２〜１．３０（ｍ，３Ｈ）。

化合物０７９：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチ
ル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４
］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサ
ミド。
ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７５、５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８
１、４．５８、９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．
９４（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ
＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．５０（ｍ
，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７
３（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０８０：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチ
ル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４
］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサ
ミド。
ＬＣＭＳ：３８８（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２２〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ
＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．
４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．６０（
ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．
９６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（
ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０８１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２，９−
ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：
３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カル
ボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３５（
ｄｄｄ，Ｊ＝６３，６．４５，１１．９５Ｈｚ，１Ｈ，７．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．４３，
５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ
，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６１（ｍ，２Ｈ
）、４．３４〜４．４９（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３
．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．２２（ｍ，３Ｈ
）。

化合物０８３：（９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（ヒド
ロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−
カルボキサミド。

工程１．（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，
９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−
カルボキシレート（中間体１８、３００．００ｍｇ、（４７０．００ｍｇ、１．２８ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．５５ｇ、４８．６
７ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、３７．９４当量）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌し
た。ＴＬＣ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝２０：１）は、出発材料が消費されたことを示した
。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（５２０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油
として得た。

工程２．（９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
リド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボ
キサミド。（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１−オン（１３８．００ｍｇ、３６２．８５μｍｏｌ、１．００当量、Ｔ
ＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１４６．８７ｍｇ、１．４５ｍｍ
ｏｌ、２０１．１９μＬ４．００当量）に続いて、フェニルＮ−（４−フルオロ−３−
メチル−フェニル）カルバメート（８８．９９ｍｇ、３６２．８５μｍｏｌ、１．００当
量）を加え、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消
費され、所望のＭＳを伴う１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＤＣＭ（
５０ｍＬ×２）及び水（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、減圧濃縮した。残渣の１／３を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製し、標題化合物（
３２．００ｍｇ、純度９９．２４％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．
１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９８、３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１
Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ
，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４９（ｍ
，２Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１
５．７７、５．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（
ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．８２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．
９７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１８［Ｍ＋１］。

化合物０６９、０８２、０８４、０８９、０９０、及び０９１を、化合物０８３と同様
の方法で調製した。

化合物０８８：（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（フル
オロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ
−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カ
ルボキサミド。

（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）
−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド
、（化合物０６９、７５．００ｍｇ、１７１．２９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（
５．００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１６５．６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１３５．７９
μＬ６．００当量）を、−３０℃、Ｎ_２下で加え、反応混合物を１５℃で２時間撹拌し
た。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。混
合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ×１）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。次
に、有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分
取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（３９．７０ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ、
収率５０．９６％、純度９６．７％）を白色固体として得た。

化合物０８５、０８６、及び０８７を、化合物０８８と類似の方法で調製した。

化合物０８２＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）
７．１４（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．
４５Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５４〜４．６２（ｍ，
２Ｈ）４．３６〜４．５１（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｓ，
３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９６，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１５
．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３
Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８２＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６６〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１
Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７６〜４．９２（
ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３
．００〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８
〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８３＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）
−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９８、３．９０Ｈｚ
，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，
Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２〜４．６
２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４．４９（ｍ，２Ｈ）３．７５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３
３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７７、５．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，
Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）１．８２〜２．０
４（ｍ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８３＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）
−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜６．９
７（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．０４〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（
ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９〜４．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．９
３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜
２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９〜２．０１
（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８４＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４４、２．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）
７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．５０〜６．５８（ｍ，１Ｈ）５．０８〜５
．１９（ｍ，１Ｈ）４．７８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）４．５３〜４．６１（ｍ，２Ｈ）４
．３７〜４．５１（ｍ，２Ｈ）３．７８〜３．９３（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３
．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８３、５．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈ
ｚ，１Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．１７〜１．２２（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８４＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒｄ，Ｊ
＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２
（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７０
〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．９９
、１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８
８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８５＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．１１、２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）
７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．
４５Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．５７〜４．７３（ｍ，
４Ｈ）４．３９〜４．５４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５
．８３、５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．２０（ｄ
，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０８５＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１
Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．９２（
ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．７９（ｍ，６Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．
１３（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ
，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８６＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）
−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．８９、３．８８Ｈｚ
，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）５．０９〜５．
１９（ｍ，１Ｈ）４．７９〜４．８９（ｍ，１Ｈ）４．５６〜４．７３（ｍ，４Ｈ）４．
３７〜４．５２（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７１、５
．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．
５９Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０８６＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）
−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４２０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９
８（ｍ，１Ｈ）、６．２８〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、
４．８２〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．７９（ｍ，６Ｈ）、３．３３（ｓ，３
Ｈ）、２．９９〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（
ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８７＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４３１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１３
，４．５５，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９〜７．１８（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ
）５．０８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．５７
〜４．７３（ｍ，４Ｈ）４．３８〜４．５４（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０４
（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４、５．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１
Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０８７＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７４〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８２，４．４９，９．１
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５
．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１
Ｈ）、４．５８〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．３９〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、３．３３（
ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７７、１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，
Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０８８＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：４２６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３７（
ｄｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４、１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔｄ，Ｊ＝２．４、５
．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝
１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．５０（ｍ，３
Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２
．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０８８＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−４−（フルオロメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：４２６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４〜
７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．０９（ｍ，１
Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８
６（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７〜４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．５２〜４
．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３８（ｍ，３Ｈ
）、２．９６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１
．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８９＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．２９（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，１
０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜５
．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．６５
（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．７５、１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ
）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物０８９＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．３２（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９５、１
０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂ
ｒｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．
３３〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）
、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８１、１５．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．
７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０９０＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０、１０．５８
Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，
１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１〜４．６７（ｍ，４Ｈ）
、３．６８〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９７〜３．１２（ｍ，
１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ
，３Ｈ）。

化合物０９０＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
８．０９〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８８〜７．０７（ｍ，１
Ｈ）、６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、
４．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２〜４．７３（ｍ，４Ｈ）、
３．６９〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝
５．１４、１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）
、１．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０９１＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．６２、８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０２（ｍ，１Ｈ
）、６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４
．８９（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．６４（ｍ，４Ｈ）、３．６９
〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０５、１５
．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝
６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０９１＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．５６、８．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ，１Ｈ
）、６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４
．９４（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７５
〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．８７、１５
．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝
６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０９２＿Ｅ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ
）δ＝７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．５８、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜７．０５（ｍ
，１Ｈ）、６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒｔ，Ｊ＝
６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．６
７（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（
ｄｄ，Ｊ＝６．０２、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１
Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０９２＿Ｅ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５０２／５００［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．６９，８．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜７．０３（
ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０２〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９５
（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．
９５（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，１５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１
（ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物０９３＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキ
シメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅ
ｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８
、１．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、Ｔ
ＥＡ（２．０７ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、５．００当量）、及びＤＭＡＰ
（５０．０１ｍｇ、４０９．３８μｍｏｌ、０．１０当量）、続いてＭｓＣｌ（１．４１
ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、９４９．６８μＬ３．００当量）を０℃で加えた。混合物を
２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が
完全に消費され、１つの主要なスポットが生じたことを示した。別のバッチ（１．３ｇス
ケールｅ）と合わせた混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０％〜５０％）で精製
し、標題化合物（１．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６６．０１％）を白色固体として
得た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジ
メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ
−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オ
キソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．４７ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅ_２ＮＨ（２．０１ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ、２．２６ｍ
Ｌ、１０．００当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（６０．００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．
４４ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ、１３．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹
拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が完全に消費され、
１つの主要なスポットが検出されたことを示した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２
）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過
した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸
エチル：８０％〜１００％）で抽出して、標題化合物を、黄色固体（８００．００ｍｇ、
１．９７ｍｍｏｌ、収率７９．７６％、純度９６．７％）と黄色油（２００．００ｍｇ、
純度７２％）として得た。

ジアステレオマー混合物（１．０ｇ）をＳＦＣで分離し、両方のジアステレオマー（３
６０ｍｇ）及び（３６０ｍｇ）を得た。ＳＦＣ分離法：機器：ＳＦＣＴｈａｒ＿８０；
カラム：ＩＣ−１０ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ_２及びＢとしてＭｅＯＨ（０．１％アン
モニア）；アイソクラチック：Ｂ２５％；流量：５５ｍＬ／分；背圧：１０ＭＰａ（１０
０ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。

工程３．（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−４，５，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ
）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−
ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カル
ボキシレート（３６０．００ｍｇ、９１４．９１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４
．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０３ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、５９．
０５当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１
０：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物
（３８０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

工程４．（９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（ジメチル
アミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−
４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０
−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−
４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４４．００ｍｇ、１０８．００μｍｏｌ、１
．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバ
メート（２８．６９ｍｇ、１０８．００μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍ
Ｌ）溶液に、ＴＥＡ（５４．６４ｍｇ、５４０．００μｍｏｌ、７４．８５μＬ５．０
０当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭｓを有す
る１つの主ピークを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で
精製し、標題化合物（３８．００ｍｇ、８１．６５μｍｏｌ、収率７５．６０％、純度９
９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６５。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４
、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，
１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８９
（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ
，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７７、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ
）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．９６、１５．８７Ｈｚ，２
Ｈ）、２．６６〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９４、０９５、０９６、０９７、０９８、０９９、及び１００を、化合物０９
３＿Ｄ１と同様の方法で調製した。

化合物０９３＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、
５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，
１Ｈ）、４．５６〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）
、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３
．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８〜２．８１（ｍ，４Ｈ
）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９４＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）
−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０９／５１１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．
６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒｓ，１
Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１〜４．９０（ｍ，２Ｈ
）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５
．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８３，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３
４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜
２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ
）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９４＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）
−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０９／５１１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１
Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７
５〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、
４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３３，１４．６
２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１５．８７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，５Ｈ）、１．２０（ｄ，
Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９６＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６
２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．５８，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．２０（ｍ
，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４
．７９〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１４．６８Ｈｚ，１Ｈ
）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１４
．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１５．９
４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）、１．２１（
ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９６＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６
２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７６，４．５８，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．
７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１
Ｈ）、４．７８〜４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１４．６８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ
，Ｊ＝５．７７，１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２
Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，６Ｈ）、１．２１（
ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９５＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−
４−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，
４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１０／５１２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．
９７（ｂｒｓ，１Ｈ）５．０５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．
５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６１、４．３４Ｈｚ，１Ｈ）３
．３３（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８９、５．７５Ｈｚ，１Ｈ）２．６９〜
２．７８（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｓ，６Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９５＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−
４−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，
４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５１０／５１２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．１３〜８．１７（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．
０２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１
Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．４８〜４．６８（ｍ，３Ｈ）４．２
９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２４，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄｄ
，Ｊ＝１５．９４，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．６８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．２４，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．４０（ｓ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６
．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９７＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（
４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝８
．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）５．１２（ｍ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）４．
７９〜４．９２（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）４
．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，４．２７Ｈ
ｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８７，５．９６Ｈｚ，１Ｈ
）２．８３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）２．７３〜２．８１（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝
１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．５１〜２．５６（ｍ，６Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈ
ｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９７＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（
４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４４５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．８７、３．９１Ｈｚ，１Ｈ）
６．９２（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｍ，Ｊ＝６．
３７Ｈｚ，１Ｈ）４．８６〜４．９８（ｍ，２Ｈ）４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８１、６
．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３２〜４．４３（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）２．９８〜３
．０９（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５５、８．４１Ｈｚ，１Ｈ）２．６２〜
２．７０（ｍ，７Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．
７８Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９８＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ
−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５
，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．５６，
３．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）５
．１４（ｍ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．
７６（ｍ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，５．９０Ｈｚ，
１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６２，５
．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９４，５．７７Ｈ
ｚ，１Ｈ）２．６５〜２．７１（ｍ，３Ｈ）２．４４（ｓ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６
．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９８＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ
−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５
，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０５，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）
７．１２（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｍ，Ｊ＝６．
３９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５〜４．９６（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，５
．９９Ｈｚ，１Ｈ）４．３２〜４．４６（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．９６，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．８３〜２．９６（ｍ，２Ｈ）２．６７（
ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｓ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ
，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９９＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８３／４８５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．１６〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、
８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４
１、１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ
，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．９６
、５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．
６４、１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０
、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）、
１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物０９９＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８３／４８５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．２０（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、
８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４
１，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１
１（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、
４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５
６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（
ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．８６（ｍ，３Ｈ
）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１００＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２７／５２９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５９、８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）
、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６
．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ
，１Ｈ）、４．７９〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３
８（ｄｄ，Ｊ＝４．４５、１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜
３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、１．
２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１００＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２７／５２９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，８．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）
、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝３．０
１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、
４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．
４９（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１４．４９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．
８３（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ，７Ｈ）、２．４７（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ
，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（エトキシメチル
）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３
］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８
，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメ
チル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２
Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、１００．００ｍｇ、２８３．７８μｍｏｌ、１．０
０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２２．７０ｍｇ、５６７．５６μｍ
ｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を撹拌しながら−１０℃で０．５時間
、Ｎ_２で加えた。次に、ヨードエタン（６６．３９ｍｇ、４２５．６７μｍｏｌ、３４．
０４μＬ１．５０当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液を混合物中に加えた。混合物を
１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が
完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、
所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５
）で精製して、標題化合物（１０５．００ｍｇ、未精製）を灰白色油として得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］：３８１。

工程２．４−（エトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサ
ヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−
オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（エトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，
８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１３１．４３μｍ
ｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５
１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１０２．７６当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた
。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、反応物質２が完全に消費され、１つ
の主要な新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させ、残渣を得た
。残渣を精製することなく、次工程で直接使用した。標題化合物（６０．００ｍｇ、未精
製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（エトキシメチル）−２
−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラ
ゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（エ
トキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（６０．００ｍ
ｇ、１５２．１５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、
ＴＥＡ（４６．１９ｍｇ、４５６．４５μｍｏｌ、６３．２７μＬ３．００当量）を１
５℃で撹拌しながら加えた後、得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出
発物質が完全に消費されたことを示し、ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出されたこ
とを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると
、標題化合物（２８．００ｍｇ、６１．７８μｍｏｌ、収率４０．６０％、純度９９．７
％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．
５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８、６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．
１０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４
（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３
．５１〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５２。

化合物１０２：４−（アリルオキシメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェ
ニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド
。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５
，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキ
シメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド
［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０
（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５７μｍｏｌ、１
．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４５．４１ｍｇ、１．１４ｍｍ
ｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ_２下で
撹拌しながら加えた。次に、３−ブロモプロポ−１−エン（１０３．００ｍｇ、８５１．
３５μｍｏｌ、１．５０当量）を混合物中に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。
ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主
要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが検出
されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍ
Ｌ×３回）。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題
化合物（１６０．００ｍｇ、４０７．７０μｍｏｌ、収率７１．８３％）を灰白色油とし
て得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．９６〜５．８４（ｍ
，１Ｈ）、５．３３〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．６０〜４
．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ
，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１２
．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８１
〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９３。

工程２．４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシメチル）−２−メチル−１−オキ
ソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（３０．００ｍｇ、７６．４
４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍ
ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ８８．３５当量）を、１５℃で１時間撹拌し
ながら加えた。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成され
たことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（５０．００ｍｇ、未精製、Ｔ
ＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。

工程３．４−（アリルオキシメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）
−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−
（アリルオキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３１
．００ｍｇ、７６．２９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロ
ロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２２．２９ｍｇ、８３．９２μｍｏｌ、１
．１０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７３．００ｍｇ、７２１．７０
μｍｏｌ、１００．００μＬ９．４６当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。
ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した
。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（
２５．７０ｍｇ、５５．０１μｍｏｌ、収率７２．１１％、純度９９．３％）を黄色固体
として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５１〜７．６３
（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６
．６１〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．８３〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１９〜５．３４
（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４８〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４
．４４（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ
）、３．５２〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．
６０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６４。

化合物１０３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキ
ソ−４−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，
８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、１００．００ｍｇ、２８３．７８μｍｏｌ、１．
００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４５．４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏ
ｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５時間、Ｎ_２下で撹
拌しながら加えた。次に、１−ブロモプロパン（５２．３５ｍｇ、４２５．６８μｍｏｌ
、３８．７８μＬ１．５０当量）を混合物中に加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し
た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５）は、出発物質が完全に消費され、１つ
の主要な新たなスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のＭＳが
検出されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１
０ｍＬ×３回）。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した、
標題化合物（６０．００ｍｇ、１５２．１１μｍｏｌ、収率５３．６０％）を灰白色油と
して得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２
Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（
ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５５
（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ
，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）
、０．８６〜０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９５。

工程２．２−メチル−４−（プロポキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（プロポキシメチル）−５，８
，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１５２．１１μｍｏ
ｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１
ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、８８．７９当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。Ｔ
ＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要なスポットが形成されたことを示した。
混合物を直接蒸発させると、標題化合物（７０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油と
して得られ、次工程で直接用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
＝４．４７〜４．７１（ｍ，５Ｈ）、３．５７〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．４２〜３．
５４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１
．５９〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ，３Ｈ）。

工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４
−（プロポキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メ
チル−４−（プロポキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［
２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（７０．０
０ｍｇ、１７１．４１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ
−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４５．５４ｍｇ、１７１．４１μｍｏｌ、１
．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１６４．０９ｍｇ、１．６２ｍ
ｍｏｌ、２２４．７８μＬ９．４６当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。Ｌ
ＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。
混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１
９．００ｍｇ、４０．４６μｍｏｌ、収率２３．６０％、純度９９．２％）を黄色固体と
して得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝
２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０
９（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（
ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．
６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．５１（
ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６
１〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］：４６６。

化合物１０４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（シクロプロピル
メトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−
ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カル
ボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−１−
オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘ
キサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサ
ジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．４２
ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１３．５１ｍｇ
、２．８４ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、２．００当量）を、−１０℃で０．５
時間、Ｎ_２下で撹拌しながら加えた。次に、ブロモメチルシクロプロパン（２８７．３３
ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２０３．７８μＬ１．５０当量）を混合物中に加えた。混合
物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新たな
スポットが形成されたことを示した。混合物を１ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽
出した（１０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで精製し、標題化合物（２９０．００ｍｇ、７１
３．４６μｍｏｌ、収率５０．２４％）を黄色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４６〜４．５９（ｍ，２Ｈ
）、４．２８〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｔ，Ｊ＝５．５０、１１．０７Ｈｚ
，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．２６、１０．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，
Ｊ＝２．３２、６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｂｒｓ，２
Ｈ）、１．３９〜１．５３（ｍ，９Ｈ）、０．９９〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．４９〜
０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．１５〜０．２４（ｍ，２Ｈ）。

工程２．４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０
，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメトキシメチル）−
２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（８０
．００ｍｇ、１９６．８２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、
ＴＦＡ（３．９９ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ、１７７．６０当量）を、１５
℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。
混合物を直接蒸発させると、標題化合物（８５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油と
して得られ、次工程で直接用いた。

工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（シクロプロピルメトキ
シメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド
［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサ
ミド。４−（シクロプロピルメトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１−オン（８３．００ｍｇ、１９７．４４μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及び
フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５７．７０ｍｇ、
２１７．１８μｍｏｌ、１．１０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０
１．９９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２７６．７０μＬ１０．１１当量）を、３０℃で１
時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳ
が検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ
）で精製し、標題化合物（４８．６０ｍｇ、１００．６７μｍｏｌ、収率５０．９９％、
純度９９％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）
δ＝７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６３、６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ，
１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．６９（
ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．
７５〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３９（
ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０
１〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．５２〜０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．１９〜０．２６（ｍ
，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４７８。

化合物１０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２−ジフル
オロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−
カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−
１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、２００．００ｍｇ、５６７．５
７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６８．１１ｍｇ
、１．７０ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、３．００当量）を、−１０℃で０．５
時間、Ｎ_２下で撹拌しながら加えた。次に、得られた２，２−ジフルオロエチルトリフル
オロメタンスルホネート（中間体１９、５．６８ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１０．００当
量）のＤＭＦ溶液を、混合物中に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ
：ＥｔＯＡｃ＝１：５）は、最初の反応物質が完全に消費され、いくつかの新たなスポッ
トが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混
合物を１０ｍＬの氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を合わ
せ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣで
精製し、標題化合物（１００．００ｍｇ、２４０．１４μｍｏｌ、収率４２．３１％）を
黄色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．６９〜６
．０４（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、４．２７〜４．４０（ｍ，１Ｈ
）、３．５９〜３．７９（ｍ，６Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ
，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。

工程３．４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメ
チル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレー
ト（１００．００ｍｇ、２４０．１４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ
）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、５６．２４当量）
を１５℃１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、反応物質が完全に消費され、１つの新た
なスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸発させると、標題化合物（１１０
．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油として得られ、次工程で直接用いた。

工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２−ジフルオロエ
トキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
リド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボ
キサミド。４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１−オン（１０３．００ｍｇ、２３９．３５μｍｏｌ、１．００当量、Ｔ
ＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１９３．７６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ
、２６５．４２μＬ８．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳ
は、反応物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を蒸発
させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（６１．００
ｍｇ、１２４．２９μｍｏｌ、収率５１．９３％、純度９９．４％）を白色固体として得
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．７
０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．０５，８．９４Ｈｚ
，１Ｈ）、６．９９〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．７２〜６．０
６（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜
４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．８０（ｍ，４
Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（
Ｍ＋１）：４８８。

化合物１０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキ
ソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ
［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−
ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、５００．００ｍｇ、１．
４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７０．２７
ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２２．７０μＬ純度６０％、３．００当量）を−１０℃で加え
た。混合物を、０．５時間、Ｎ_２下で撹拌した。次に、２，２，２−トリフルオロエチル
トリフルオロメタンスルホネート（中間体２０、１４．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１０．０
０当量）のＤＭＦ溶液を混合物に加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、
所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。混合物を１０ｍＬの氷水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、標題化合物（１６０．０
０ｍｇ、未精製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：４３５（Ｍ＋１）。

工程３．２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−４，５，８
，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ
−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カ
ルボキシレート（８０．００ｍｇ、１８４．１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２
．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、７３．
３４当量）を、１５℃で１時間撹拌しながら加えた。ＴＬＣは、反応物質が完全に消費さ
れ、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を直接蒸留し、標題化合物
（８５．００ｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

工程４．化合物１０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−
１−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−５，８，９，１１−テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−１０−カルボキサミドの調製。２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ
［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（３０．００ｍｇ、６６．９
２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニル）カルバメート（１７．７８ｍｇ、６６．９２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ
（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５４．１７ｍｇ、５３５．３３μｍｏｌ、７４．２１
μＬ８．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。ＬＣＭＳは、反応物質が
完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を真空下で蒸発させた
。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２３．００ｍｇ、４４．３３
μｍｏｌ、収率３３．１２％、純度９７．５％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，６．６５Ｈｚ，
１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．６５
〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ
）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝８．
８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、２．８２
（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０６（Ｍ＋１）。

化合物１０７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−１−オキソ−２−（トリジュウテリオメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ
−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０−カルボキサミド。

工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）−４，５，８，
９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−
（メチル−ｄ３）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’
，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ
）−カルボキシレート（中間体２１、４０．００ｍｇ、１１２．５５μｍｏｌ、１．００
当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ
、１．００ｍＬ、１２０．００当量）を加えた後、混合物を１０℃で１時間撹拌した。Ｔ
ＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真
空下で濃縮し、標題化合物（４１．５７ｍｇ、１１２．５６μｍｏｌ、収率１００．００
％、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−
１−オキソ−２−（トリジュウテリオメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ
−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カ
ルボキサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリジュウテリオメチル）−４，５，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１−オン（４１．５７ｍｇ、１１２．５６μｍｏｌ、１．００当
量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３
２．８９ｍｇ、１２３．８２μｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（２２．７８ｍｇ、２２
５．１２μｍｏｌ、３１．２１μＬ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物
を脱ガスし、Ｎ_２を３回パージした後、混合物を、１０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で
撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示
した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３ｍＬ×３）によ
り抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物
（２１．００ｍｇ、４８．２１μｍｏｌ、収率４２．８３％、純度９８％）を白色固体と
して得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．５４〜７．５９（
ｍ，１Ｈ）７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）６
．５１（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）４．３４〜４
．４７（ｍ，１Ｈ）３．７４〜３．９３（ｍ，４Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）１．８７〜２
．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋１］。

化合物１０８＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

化合物１２１と同様の様式で、化合物１０８＿Ｄ１を調製した。

ＬＣ−ＭＳ：５６４／５６６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム
−ｄ）δ＝８．３４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９５，
１０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．１３（ｍ，１Ｈ
）、５．０９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．７７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６１〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．
３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６９、１５．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０
（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１０８＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５６４／５６６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．３１〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．６７
Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１
０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）
、４．３７〜４．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，
３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．４６，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝
１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１０９：（４Ｓ^＊，９Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９
−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１１．９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサ
ジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−
メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボ
キシレート（中間体２３、５０．００ｍｇ、１３１．４３μｍｏｌ、１．００当量）のＤ
ＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ
、１０２．７６当量）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは
、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新しいスポットが検出
されたことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、標題化合物（５
０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接使用した。

工程２．（４Ｓ^＊，９Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９−エチ
ル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［
２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５０．００ｍｇ、１２６．７
９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（５
１．３２ｍｇ、５０７．１６μｍｏｌ、７０．３０μＬ４．００当量）と、それに続き
フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３３．６８ｍｇ、
１２６．７９μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した
。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を
ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４６
．００ｍｇ、９９．７６μｍｏｌ、収率７８．６８％、純度９８％）を白色固体として得
て、それをＳＦＣと、続いて分取ＨＰＬＣで分離して、両ジアステレオマー（１０９＿Ｄ
１：２０ｍｇ及び１０９＿Ｄ２：２０ｍｇ）を得た。

ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ８０；カラム：ＡＤ−５ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ
_２、ＢとしてＩＰＡ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）；勾配：Ｂ３０％；流量：６０ｍＬ／
分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．
４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）
、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．８１〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ，
２Ｈ）、４．４０〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３３
（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ
，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．４０〜１．５４（ｍ
，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５２／４５４［Ｍ＋
１］
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１０９＿Ｄ２：（４Ｓ^＊，９Ｒ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）−９−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４
，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，
１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．６０
（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３
．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７
７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１
．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４５２／４５４［Ｍ＋１］
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１０９＿Ｄ３／Ｄ４を、１０９＿Ｄ１／Ｄ２と同様の手順で調製した。

ＳＦＣ分離条件：機器：ＳＦＣ８０；カラム：ＯＪ−５ｕｍ；移動相：ＡとしてＣＯ
_２、ＢとしてＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）；勾配：Ｂ２０％；流量：５０ｍＬ
／分；背圧：１０ＭＰａ（１００ｂａｒ）；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。

１０９＿Ｄ３：（４Ｒ^＊，９Ｒ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９
−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４
，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，
１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．８４〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．５２〜４．５９
（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３
．７６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．８３
，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３〜２
．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈ
ｚ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

１０９＿Ｄ４：（４Ｒ^＊，９Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−９
−エチル−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６４
，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７０，４．０５、８．９４Ｈｚ，
１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８４（ｂ
ｒｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４
．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．７８（ｍ，１Ｈ
）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、
２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４
２〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋１］。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１０＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。

工程１．（９Ｒ）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−４−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチ
ルカルバモイル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’
，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ
）−カルボキシレート（中間体２５、１６５．００ｍｇ、４１９．３８μｍｏｌ、１．０
０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、
１．００ｍＬ、３２．２１当量）を加えた後、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。Ｔ
ＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を
真空下で濃縮し、標題化合物（１７０．００ｍｇ、４１７．３４μｍｏｌ、収率９９．５
１％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。

工程２．（９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，
２，９−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキ
サミド。（９Ｒ）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−４−カルボキサミド（５６．００ｍｇ、１３７．４８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦ
Ａ）、フェニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４６
．８０ｍｇ、１６４．９７μｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（２７．８２ｍｇ、２７４
．９５μｍｏｌ、３８．１１μＬ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を
脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌
した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した
。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４０．００ｍｇ、８０．３５μ
ｍｏｌ、収率５８．４５％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８３／４
８４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８４〜７．
９３（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．４９〜６．５７（ｍ，１Ｈ）
、６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．８７〜４．
９４（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、３．３５
（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３
Ｈ）、２．６８〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）、１
．１８〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１０＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。

化合物１１０＿Ｄ２を、中間体２５の別のエナンチオマーを用いて、１１０＿Ｄ１と類
似の方法で調製した。

ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．８１〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１
Ｈ）、６．４９〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．０７〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜
５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜５．００（ｍ，３Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．
４８（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８９
（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１
９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５６、１１１、及び１１２を、化合物１１０と類似の方法で調製した。

化合物１１１＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。

ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１５〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．５１
〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，
２Ｈ）、４．８５〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．４８
〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２
．８５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜
１．２５（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１１＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８３／４８４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．１６〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５３
〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．１１〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１２（ｍ，
１Ｈ）、４．８５〜４．９８（ｍ，３Ｈ）、４．６９〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４７
（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ
，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６
．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１２＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１
９（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．０１〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜
５．１２（ｍ，４Ｈ）、４．６４〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．７
７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（
ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝
６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１２＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７５〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１
８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．１２〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜
５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．８７〜４．９９（ｍ，３Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ，１
Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜
３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７６
（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．２０（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１３：４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）
−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．［１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メ
チル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ
［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート
の調製。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２
−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラ
ゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物０
３１、１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１．１９ｇ、１１．
８０ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、５．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物に、
ＭｓＣｌ（１．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、７３０．６４μＬ４．００当量）を、０℃
にてＮ_２下で加えた後、混合物を３０℃で２時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、
出発材料が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を氷水（
２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせ
た有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真
空下で濃縮し、黄色固体として標題化合物（１．４０ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５
０２／５０４［Ｍ＋１］。

工程２．４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−
メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。［１０−［
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５
，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチルメタンスルホネート（１．１８ｇ、２．３
５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（４５８．５
１ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、２４７．８４μＬ３．００当量）を、０℃、Ｎ_２下で加え
た後、混合物を５０℃で１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質／所望
の生成物＝１／１を示した。続いて、ＮａＮ_３（４５８．３２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、
３．００当量）を、０℃、Ｎ_２下で混合物に加え、この混合物を７０℃で更に１６時間撹
拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示し
た。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。
有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（１．４０ｇ
、未精製）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：４４９／４５１［Ｍ＋１］

工程３．４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−
メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。４−（アジ
ドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−
５，８，９、１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（１．０６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、
１．００当量）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ
_３（１．２４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を、３０℃で１
６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成
物が主であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を
酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）で精製し、標題化合物（７０２．
００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率６３．３１％、純度９０％）を黄色固体として得て、
そのうち７５ｍｇを分取ＨＰＬＣによって更に精製し、２５ｍｇの純粋な所望の生成物を
得た。ＬＣＭＳ：４２３／４２５［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール
−ｄ_４）δ ７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．
１４（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，４Ｈ）、４．３８〜４．４
７（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜
３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）。

化合物１１４＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フル
オロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−
ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カル
ボキサミド。

工程１．４−（アジドメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オ
ン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２８、１２０．０
０ｍｇ、３１７．９７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、
ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４２．４８当量）を加えた後
、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポ
ットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１２４．００ｍｇ、
３１６．８９μｍｏｌ、収率９９．６６％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程
で直接用いた。

工程２．４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−
メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミドの調製。４−
（アジドメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（１２４．０
０ｍｇ、３１６．８９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−
４−フルオロ−フェニル）カルバメート（８１．２０ｍｇ、３１６．８９μｍｏｌ、１．
００当量）、ＴＥＡ（９６．２０ｍｇ、９５０．６７μｍｏｌ、１３１．７８μＬ３．
００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混
合物を２５℃で１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費さ
れ、所望の生成物が主であったことを示した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水
相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１：２）で精製し、標題化
合物（１１５．００ｍｇ、２３５．５５μｍｏｌ、収率７４．３３％、純度９０％）を黄
色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４０［Ｍ＋１］。

工程３．（Ｓ^＊）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニ
ル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１
−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（１２０．００ｍｇ、２
７３．１０μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．００ｍ
Ｌ）溶液に、ＰＰｈ_３（１４３．２６ｍｇ、５４６．２０μｍｏｌ、２．００当量）を加
えた後、混合物を、３０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物
質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）
に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機
相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）
と、その後の分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製し、標題化合物（４２．７０ｍｇ、１
０１．５３μｍｏｌ、収率３７．１８％、純度９８．３％）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ
７．７６〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１
Ｈ）、４．６７〜４．８２（ｍ，４Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜
３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．
０５〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ，２Ｈ）
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１５＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−
４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０
，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメ
チル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，
４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキ
シレート（中間体２９、１２０．００ｍｇ、３０６．５７μｍｏｌ、１．００当量）のＤ
ＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００
ｍＬ、４４．０６当量）を加えた後、混合物を１６℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発
材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し
、標題化合物（１２４．００ｍｇ、３０５．９２μｍｏｌ、収率９９．７９％、ＴＦＡ）
を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。

工程２．（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニ
ル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド
［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサ
ミド。（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１−オン（１２４．００ｍｇ、３０５．９２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、
フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（７８．３９ｍｇ、
３０５．９２μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９２．８７ｍｇ、９１７．７７μｍｏ
ｌ、１２７．２２μＬ３．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、
Ｎ_２で３回パージした後、混合物を２５℃で１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ
は、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。この混合物を
水（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１
〜１：２）で精製し、標題化合物（１１４．００ｍｇ、２３６．３３μｍｏｌ、収率７７
．２５％、純度９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５４［Ｍ＋１］

工程３．（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ
フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（アジドメチル）−Ｎ−（３−シアノ
−４−フルオロ−フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テト
ラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０−カルボキサミド（１１４．００ｍｇ、２５１．４２μｍｏｌ、１．００当量
）のＴＨＦ（６．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１３１．８
９ｍｇ、５０２．８３μｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を１５℃にて１６時
間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主
であったことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エ
チル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０：１）と、その後の分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）に
よって精製し、標題化合物（１３．００ｍｇ、２７．５２μｍｏｌ、収率１０．９４％、
純度９０．４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．
４２（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂ
ｒｓ，３Ｈ）、４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、
３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ，１
Ｈ）、２．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７８
Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１５＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−シアノ−
４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

化合物１１５＿Ｄ２を、中間体２９の別のエナンチオマーを用いて調製した。

ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９
．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１
Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４
．９８〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ，３Ｈ）、４．３１〜４．４３（ｍ
，１Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．１
９（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．８
１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１６及び１１７を、化合物１１５と類似の方法で調製した。

化合物１１６＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ
−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５
，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ
７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４５、６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６７（ｍ，１Ｈ
）、７．５４〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）、５．
０３（ｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ
）、４．７７〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．０９、１４．８
７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、
２．９７〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、
１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１６＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−フルオロ
−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５
，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ
７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７５、６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ，１Ｈ
）、７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．９２〜４．９６（ｍ
，１Ｈ）、４．７５〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３
９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，４Ｈ）、
３．１３〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７
２（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１７＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−
４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１／４８３［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ
_４）δ ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝
３．４０，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１
（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６３
〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ，
１Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６８
（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１７＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−
４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１／４８３［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ
_４）δ ７．６８〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１２
（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝１６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９
０〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．７５（ｍ
，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１４．７９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ
＝１６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，４Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、
２．９８〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、
１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１１８：Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジ
メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジ
カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキソ−５
，７，７ａ，８，９，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２］ピ
ラゾロ［３，５−ｃ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製
。１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５
，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（中間体２６、５００．００ｍｇ
、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔ_３Ｐ（１．７２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．６
１ｍＬ、純度５０％、２．００当量）及びＥｔ_３Ｎ（１．３７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、
１．８７ｍＬ、１０．００当量）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）中混合物に、メタンアミン；
塩酸塩（４５５．７２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を７０
℃にて１６時間、Ｎ_２下封止管内で撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で６に調整
した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせ
た有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標題化合物（２３５．００
ｍｇ、６１２．８７μｍｏｌ、収率４５．４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：３
８０［Ｍ＋１］

工程２．Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボ
キサミドの調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（メチルカルバモイル）−１−オキ
ソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（２５９．００ｍｇ、６８２
．６４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．４３ｇ
、３８．８７ｍｍｏｌ、２．８８ｍＬ、５６．９４当量）を０℃で加えた。混合物を２５
℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（２６８．００ｍｇ、６８１
．３８μｍｏｌ、収率９９．８２％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、粗生成物を次工程に
直接用いた。ＬＣＭＳ：２８０［Ｍ＋１］。

工程３．Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４，２−ジメチ
ル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［
２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。Ｎ，２−
ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド（６０．０
０ｍｇ、１５２．５５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液
に、フェニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（６４．
９１ｍｇ、２２８．８２μｍｏｌ、１．５０当量）及びＥｔ_３Ｎ（７７．１８ｍｇ、７６
２．７４μｍｏｌ、１０５．７３μＬ５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６
時間撹拌した。混合物のｐＨをＦＡで６に調整し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を、
分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）と、その後の分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）及び分取
ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、白色固体（２０．００ｍｇ、４２．２３μｍｏｌ、収率２７
．６８％、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６９／４７１。^１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８８（ｄｔ，Ｊ＝５．５２，８．９７Ｈｚ，
１Ｈ）、６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１３，８．４１，９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７
（ｂｒｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ
）、４．８６〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６１〜４．８２（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｔ
ｄ，Ｊ＝５．４９，１３．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３
４（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９４（ｍ，５Ｈ）。

化合物１９５、１１９、及び１２０を、化合物１１８と類似の方法で調製した。

化合物１１９：Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジ
メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジ
カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６９／４７１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１、１
０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｂ
ｒｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７〜４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．
７７（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｔｄ，Ｊ＝５．５２、１３．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０
〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，５Ｈ）。

化合物１２０：Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボ
キサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８
２，４．５８、９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７７（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜５．０
０（ｍ，２Ｈ）、４．６２〜４．７６（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、
３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，５Ｈ）。

化合物１２１＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）
−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２
Ｈ）−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，
９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−
カルボキシレート（中間体１８、７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣ
で分離した単一のジアステレオマー）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５２
．８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を−４０℃で加えた。混合
物を−４０℃で３０分間撹拌した。２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホ
ネート（１．２３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）溶液を、−４０℃で滴下して加
えた。混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）は
、出発材料がほとんど消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を氷
水（５０ｍＬ）内に追加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を
Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝３０％〜５０％）で精
製し、標題化合物（５８０．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率７０．５５％）を無色油
として得た。

工程２．（９Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（ヒドロキシメチル）−
９−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２
，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オンの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ
）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−１−
オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（４４０．００ｍｇ、１
．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．０６ｇ
、７０．６５ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、６６．８６当量）を加えた。混合物を２０℃で１
時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）は出発材料が消費されたことを示し
た。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（４６０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色
油として得た。

工程３．（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２
，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（２，２−
ジフルオロエトキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサ
ヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−
オン（５５．００ｍｇ、１２３．７８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３４．５３ｍｇ、１２９．９
７μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７５．１５ｍｇ
、７４２．６８μｍｏｌ、１０２．９５μＬ６．００当量）を２０℃で加えた。混合物
を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示した。混
合物を、真空下で直接濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４
２．３０ｍｇ、８２．１７μｍｏｌ、収率６６．３９％、純度９７．５％）を白色固体と
して得た。ＬＣＭＳ：５０２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（
ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．４５〜６．
４６（ｍ，１Ｈ）、５．７３〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．１８（ｍ，１Ｈ）
、５．０８〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．
７０（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０１
〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９
０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１０８、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、及び１２７を、化合物１２
１と同様の方法で調製した。

化合物１２１＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７
６，４．０５，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ
，１Ｈ）、５．７５〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８
４（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４
．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０
４（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ
，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２２＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）
−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５４６／５４８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム
−ｄ）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７、６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２９
（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）
、５．７３〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、４
．３５〜４．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ
）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（
ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２２＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）
−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５４６／５４８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２７（
ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、５．７
４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４
（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．
５０（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４
（ｄｄ，Ｊ＝６．０９，１６．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，
１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２３＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−
４−イル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−
オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５４７／５４９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム
−ｄ）δ＝８．０２〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７３〜
６．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８５〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．６６（ｍ，４
Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１３（
ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６
．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２３＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−
４−イル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−
オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５４７／５４９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４〜６．０７（ｍ，１Ｈ）、５
．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．６
９〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７３（
ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２４＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：４９３［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．
８２，４．５５，９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６
．７１（ｓ，１Ｈ）、５．７１〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ，１Ｈ
）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．６９（ｍ，４Ｈ）、３
．６２〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７７
，１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ
，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２４＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４９３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１
１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、
５．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．４３Ｈｚ，
１Ｈ）、４．３７〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７０〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．３１
（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ
，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２５＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチ
ル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：４８２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
＝７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、
６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．０７
（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１
５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８〜４．６８（ｍ，４Ｈ）、３．６３〜３．８４（ｍ，４
Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，
１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，
Ｊ＝１．６３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２５＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチ
ル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔｄ，Ｊ＝３．８７，８．１９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜６．
０６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１５
．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．５０（ｍ，２Ｈ
）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５
．８４，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２
６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２６＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチ
ル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。
ＬＣ−ＭＳ：５３６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１
Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．７２〜６
．１１（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，
Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６５〜３．８３（
ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８４、１５．８７Ｈｚ，
１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ
，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２６＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチ
ル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５３６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ
）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．
０６（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５
．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．５２（ｍ，２Ｈ
）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５
．６５、１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１
９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２７＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣ−ＭＳ：５２０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
＝８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，１０．６
０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４〜６．１８
（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３
．５９〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ
＝５．７７，１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１
．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２７＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２０／５２２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝８．２０（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１
０．５４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４〜６
．０６（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６９
Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３
．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，１６．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７
１（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ
−４−（（トリフルオロメトキシ）メチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメトキシメチル
）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。窒素を充填したグローブボ
ックス内で、反応瓶に、ＡｇＯＴｆ（１９２．５０ｍｇ、７４９．１９μｍｏｌ、３．０
０当量）、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）（３０１．６０ｍｇ、８５１．３６μ
ｍｏｌ、１．５０当量）、ＫＦ（１３１．９０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、５３．１９μＬ
４．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間
体１、２００．００ｍｇ、５６７．５７μｍｏｌ、１．００当量）を連続して追加した。
次に、ＥｔＯＡｃ（６．００ｍＬ）、２−フルオロピリジン（１６５．３２ｍｇ、１．７
０ｍｍｏｌ、１４６．３０μＬ３．００当量）及びＴＭＳＣＦ_３（２４２．１２ｍｇ、
１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を、Ｎ_２雰囲気下で連続して追加した。反応混合物を
２０℃で１６時間撹拌した。いくつかのピークがＬＣＭＳで見られ、２３％の出発材料が
残存し、１３％の所望の生成物が検出された。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）及び
Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。
濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３０．０
０ｍｇ、７１．３６μｍｏｌ、収率１２．５７％）を白色固体として得た。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４
−（トリフルオロメトキシメチル）−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［
２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミ
ド。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメトキシメチル）−
５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（４５．００ｍｇ、１０７．０５
μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を
加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）は出発
材料が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、２−メチル−４−（トリフル
オロメトキシメチル）−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４８．００ｍｇ、未
精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。２−メチル−４−（トリフルオロメトキシメチル）
−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４８．００ｍｇ、１１０．５３μｍｏｌ、
１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５５．９２ｍｇ、５
５２．６３μｍｏｌ、７６．６０μＬ５．００当量）と、続いてフェニルＮ−（３−ク
ロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３５．２４ｍｇ、１３２．６４μｍｏｌ
、１．２０当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭ
Ｓを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣
を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で再精製
し、分取ＨＰＬＣ（塩基）で更に精製して、標題化合物（２８．００ｍｇ、５６．３１μ
ｍｏｌ、収率５０．９４％、純度９８．９％）を白色固体として得た。

１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６９
，６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１１（ｍ，
１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．５９〜４．６７
（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１４．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４
．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９４（ｍ，２Ｈ
）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］。

化合物１２９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（エチルスルホンア
ミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０（２Ｈ）−カルボキサミド。

化合物２０８と同様の様式で、化合物１２９を調製した。

ＬＣＭＳ：５２７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８
．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８
（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６９，４．２８、９．０５Ｈｚ，１Ｈ
）、７．２４〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，３Ｈ）、４．５１（ｑ
ｕｉｎ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１４．３７Ｈｚ，
１Ｈ）、３．６６〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，５Ｈ）、２．７２（ｂｒｔ
，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、０．８８〜１．００（
ｍ，４Ｈ）。

化合物１３０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ
−４−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）メチル）−１，４，５
，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

化合物２０８と同様の様式で、化合物１３０を調製した。

ＬＣＭＳ：５６９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８
．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１
（ｔｄ，Ｊ＝４．３６，７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．
５８〜４．６５（ｍ，３Ｈ）、４．４４〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝
６．９６、１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．
３０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２
Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ，１Ｈ）

化合物１３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３，３−ジフルオ
ロアゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．メチル２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボ
キシレート。１０−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル２−メチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体２２
、１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）溶液に、
ＴＦＡ（１３５．０８ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ、５１．３６当量）を加えた。混合物を
１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が消費され
たことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１．１０ｇ、未精製、ＴＦＡ）
を褐色油として得た。

工程２．メチル１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２
−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラ
ゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート。メチル２
−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（１．１
０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−
フルオロ−フェニル）カルバメート（７４１．１５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当
量）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１．４１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ
、１．９３ｍＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭ
Ｓは、所望のＭＳを有する１つの主要ピークが検出されたことを示し、ＴＬＣ（ＰＥ：酢
酸エチル＝０：１）は、２つのスポットが形成されたことを示した。混合物をＨ_２Ｏ（３
０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝５０％〜８０％）で精製し、標
題化合物（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率７９．３３％）を白色固体として得た。

工程３．１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチ
ル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［
２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。メチル１０−［（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，
９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−４−カルボキシレート（９００．００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１
．００当量）のＤＣＥ（１０．００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシ（トリメチル）スタンナン
（１．４４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１６時間
撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝０：１）は、出発材料が消費されたことを示した
。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＫＦ水溶液（５００ｍｇ、５ｍＬ）でクエン
チした。混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合
物（７００．００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率８０．３５％）を白色固体として得た。

工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（３，３−ジフルオロア
ゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
１０−カルボキサミド。１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル
］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３
］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（８０．０
０ｍｇ、１８２．７３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）溶液に、３，
３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（９４．６８ｍｇ、７３０．９２μｍｏｌ、４．００当
量）と、続いてＤＩＥＡ（２９６．００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、４００．００μＬ１
２．５３当量）、ＰｙＢＯＰ（１４２．６４ｍｇ、２７４．０９μｍｏｌ、１．５０当量
）及びＨＯＢｔ（２４．６９ｍｇ、１８２．７３μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混
合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を０．５ＭＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、酢
酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した後、ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせ
た有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１
５．５０ｍｇ、３０．０４μｍｏｌ、収率１６．４４％、純度９９．４％）を白色固体と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．５４〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６
（ｓ，１Ｈ）、６．５０〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．８６〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、４
．６２〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、４．３３〜４．６１（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ
）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）。

化合物１３２、１３４、１３５、及び１３６を、化合物１３１と類似の方法で調製した
。

化合物１３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（３，３−ジフルオ
ロピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５２７。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５５〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（
ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．９６〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８８〜４．
９５（ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．６０〜４．６９（ｍ，２Ｈ）
、３．９７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，５Ｈ）、３．２４（ｓ，
３Ｈ）、２．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６〜２．６１（ｍ，２Ｈ
）。

化合物１３３：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジメチル
−１−オキソ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド

１０−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−メチル−１−
オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（８０．００ｍｇ、１８２．７３
μｍｏｌ、１．００当量）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−エタンアミン（２
７．３３ｍｇ、１８２．７３μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）及び３−ピコリン（５１
．０５ｍｇ、５４８．１８μｍｏｌ、５３．１８μＬ３．００当量）のＭｅＣＮ（５．
００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（２９．３０ｍｇ、２５５．８２μｍｏｌ、１９．８０
μＬ１．４０当量）を、０℃、Ｎ_２下で滴下して加えた後、混合物を、２０℃にて０．
５時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、主要な所望
の生成物が形成されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４２．００ｍ
ｇ、７８．０３μｍｏｌ、収率４２．７０％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］：５３３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５
５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ
，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９４〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１
Ｈ）、４．４９〜４．７０（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１６〜３．３７（
ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物１３４：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジ
フルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１
Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．７４
（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｂ
ｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３
４（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物１３５：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オ
キソ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサ
ヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１
Ｈ）、６．４７〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．９５（
ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．７８〜４．０４（ｍ，４Ｈ）
、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物１３６：Ｎ１０−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジ
フルオロエチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５０１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ
）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｂｒｔ，Ｊ
＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．８８〜４．９８（ｍ，
２Ｈ）、４．６７〜４．７７（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、
３．５８〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７５
Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，１Ｈ）。

化合物１３８＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１、３２
０．００ｍｇ、９０８．０８μｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣで分離された単一のエナン
チオマー）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍ
ｍｏｌ、５．００ｍＬ、７４．３７当量）を０℃で滴下して加えた後、混合物を３０℃で
１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主
であったことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（３３２．６０ｍｇ、９０
８．０２μｍｏｌ、収率９９．９９％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直
接用いた。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピ
リド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４
０．００ｍｇ、１０９．２０μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−ク
ロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（３４．０７ｍｇ、１２０．１２μ
ｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（２２．１０ｍｇ、２１８．４０μｍｏｌ、３０．２７
μＬ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージ
した後、混合物を、３０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物
質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）
に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（
ＦＡ）で精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、５６．５８μｍｏｌ、収率５１．８
２％、純度１００％）を白色固体として得た。

化合物１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、
１４７、１４８、１４９、１５０、及び１５１を、化合物１３８と同様の方法で調製した
。

化合物１３７＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４６０／４６２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．９５〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．７４
（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４
８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（
ｓ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１３８＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４２／４４４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．１７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１
Ｈ）、６．０８〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒｄ，
Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７３〜３．９７（ｍ，４Ｈ）
、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４〜２．９
２（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１３９＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２４／４２６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１４〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．６８
〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１８
Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３
．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４０＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８６／４８８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９７〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６
．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ
，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３
Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４１＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４６８／４７０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．２９〜８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９１
〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４
．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９６
（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４２＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メチルフェニル）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．６９〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５
５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜
４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．
８３〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４３＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜４．６２（ｍ，２Ｈ
）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．８１Ｈｚ，４Ｈ
）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，
３Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４４＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ
−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルフェニル）−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７８〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２
Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜
３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，
Ｊ＝１．９０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．２８（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４５＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４１５［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２９〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４
０（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜
４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９６（ｍ，４
Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１
．９２（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４６＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−４−（
ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４１５［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．３２〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２
４（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５０〜
４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．９７（ｍ，４
Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４７＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．３５〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５９〜６．６
７（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２
Ｈ）、４．３６〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（
ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４８＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０１、７．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ
）、７．１４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）
、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ，
１Ｈ）、３．７２〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．９３
（ｍ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１４９＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．１７〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．６
８（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝
１２．９３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７３〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３
．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５０＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル
）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４６９／４７１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．３８〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９４〜７．００（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１
〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜
３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ
）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５１＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ
−Ｎ−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．８０〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝３
．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１〜４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４８（ｍ，１Ｈ
）、３．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８８
（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５２＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド
。

工程１．（９Ｒ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−
（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘ
キサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサ
ジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８、５００．００ｍｇ、１．３
６ｍｍｏｌ、１．００当量、ＳＦＣで分離したジアステレオマー）及びＮＭＯ（１．１９
ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、７．５０当量）のＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）
溶液に、ＴＰＡＰ（１１９．４９ｍｇ、３４０．００μｍｏｌ、０．２５当量）を加えた
。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の
生成物が主であったことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を０．５ＮＨＣｌによってｐＨ〜３に酸性
化して、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標題化合物（５２０．００ｍｇ、未
精製）が黒褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［２，２−ジフルオロエチル（メチル）カル
バモイル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−
ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カル
ボキシレート。（９Ｒ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，９−ジメチル−１
−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボン酸（２５０．００ｍｇ、６５７．
２２μｍｏｌ、１．００当量）、２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−エタンアミン（１７
２．９１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）、３−ピコリン（１８３．６
２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１９１．２７μＬ３．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍ
Ｌ）中混合物に、ＭｓＣｌ（１１２．９３ｍｇ、９８５．８３μｍｏｌ、７６．３０μＬ
１．５０当量）を０℃、Ｎ_２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃にて２時間、Ｎ_２
雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であっ
たことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍ
Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２
、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１／２）で精製し、標題化合物（２４４．０
０ｍｇ、５１７．３７μｍｏｌ、収率７８．７２％、純度９７％）を白色固体として得た
。ＬＣＭＳ：４５８［Ｍ＋１］。

工程３．（９Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，２，９−トリメチル−１
−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９
Ｒ）−４−［２，２−ジフルオロエチル（メチル）カルバモイル］−２，９−ジメチル−
１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１８０．００ｍｇ
、３９３．４７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１
．８５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、４１．１９当量）を加えた後、混合物を
３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れ
たことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１８５．４７ｍｇ、３９３．４
６μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用
いた。

工程４．（９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−
（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−５，８，９，
１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド。（９Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエ
チル）−Ｎ，２，９−トリメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カ
ルボキサミド（６０．００ｍｇ、１２７．２９μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェ
ニルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４３．３３ｍｇ
、１５２．７５μｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（２５．７６ｍｇ、２５４．５８μｍ
ｏｌ、３５．２９μＬ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、
Ｎ_２で３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ
ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を
水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（
１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（５１．００ｍｇ、８６．７３μｍｏｌ、収
率６８．１３％、純度９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４７／５４８［Ｍ＋
１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝
５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）
、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．９４〜５．１６（ｍ，４Ｈ）、４．５９〜４．７０（ｍ，
１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜４．１０（ｍ，１Ｈ）
、３．６０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．３４、１３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜３．３５
（ｍ，６Ｈ）、３．０５〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１
．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５２＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド
。

化合物１５２＿Ｄ２を、中間体１８の別のエナンチオマーを用いて、化合物１５２＿Ｄ
１と類似の方法で調製した。

ＬＣＭＳ：５４７／５４８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．８３〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．４６
〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．８６〜６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，３Ｈ）、４
．７８〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．１１
（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．３３（ｍ，６Ｈ）、３
．００〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２１〜１．２７
（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５３、１５４、及び１５５を、化合物１５２と類似の方法で調製した。

化合物１５３＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド
。
ＬＣＭＳ：５３８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２２〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．６
８（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．９４〜５．１６（ｍ，４Ｈ）、４．５９〜
４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜４．０８（ｍ，１
Ｈ）、３．５２〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．０４〜
３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５
Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５３＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド
。
ＬＣＭＳ：５３８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２４〜８．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５０〜６．６
２（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，３Ｈ）、４．５３〜４．８７（
ｍ，３Ｈ）、３．９５〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．
１６〜３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．９９〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．７９（
ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５４＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド
。
ＬＣＭＳ：５４７／５４８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９２〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．６１
（ｍ，１Ｈ）、５．８７〜６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜５．１７（ｍ，４Ｈ）、４
．６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４
〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．３４（ｍ，
６Ｈ）、３．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、１．
１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５４＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド
。
ＬＣＭＳ：５４７／５４８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１６〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．４８
〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．８７〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，３Ｈ）、４
．７６〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．１１
（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２
．９８〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝
６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５５＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−
１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，
１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１
Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．８５〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜５．２３（
ｍ，４Ｈ）、４．６０〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１
Ｈ）、３．９５〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜
３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．０２〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、１．
１３〜１．２２（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５５＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニ
ル）−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−
１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，
１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ，１
Ｈ）、６．５６〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．８８〜６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０４（
ｓ，３Ｈ）、４．７４〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、３．
９３〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．３５（
ｍ，６Ｈ）、２．９７〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，
Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５６＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。

化合物１１０と同様の様式で、化合物１５６を調製した。

ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２５〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５７〜６．６
４（ｍ，１Ｈ）、６．００〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０７（ｍ，２Ｈ）、
４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．６５〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．５７（ｍ，１
Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４
．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６８〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１．１９〜１．２６（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５６＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロ
フェニル）−Ｎ４，２，９−トリメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。

ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２４〜８．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．６
８（ｍ，１Ｈ）、６．０９〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、
４．８６〜４．９９（ｍ，３Ｈ）、４．６８〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ
＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、
２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２０
（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５７＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８
，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９、
１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，
９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−
カルボキシレート（中間体１８、４０．００ｍｇ、１０９．１７μｍｏｌ、１．００当量
）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．０
０ｍＬ、１２３．７２当量）を加えた後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、
出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃
縮し、標題化合物（４１．５２ｍｇ、１０９．１７μｍｏｌ、収率１００．００％、ＴＦ
Ａ）を黄色油として得て、これを次工程で直接用いた。

工程２．（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−
テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメ
チル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（４１．００ｍｇ、１０７．８０μｍｏ
ｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）フェニル］カルバメート（３５．４８ｍｇ、１１８．５８μｍｏｌ、１．１０当量）、
ＴＥＡ（２１．８２ｍｇ、２１５．６１μｍｏｌ、２９．８９μＬ２．００当量）のＤ
ＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を３０℃に
て１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の
生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３
）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化
合物（３５．００ｍｇ、７３．５０μｍｏｌ、収率６８．１９％、純度９９％）を白色固
体として得た。ＬＣＭＳ：４７２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホル
ム−ｄ）δ ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．９０、７．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２
７（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．７３〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０５〜
５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５２〜４．６４（ｍ，３Ｈ）、４．
４６（ｓ，１Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．８０（ｍ，１Ｈ）
、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．
８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５７＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８
，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．４６〜８．５２（ｍ，１Ｈ
）、８．４６〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７
．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．１９（ｍ，１Ｈ
）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．４８〜４．６２（ｍ，３Ｈ）、４．３５〜４．４４（ｍ
，１Ｈ）、３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３
４（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、
２．６５〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９
〜１．２４（ｍ，１Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１５８：Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，
２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。

工程１．Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，２−ジメチル−１−オキソ−４，５
，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２，２−ジフル
オロエチル（メチル）カルバモイル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−１０−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、３３８．２６μｍｏｌ、１．００
当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２
．００ｍＬ、７９．８６当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合
物を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５４．７０ｍｇ、３３８．２５μｍｏｌ、収率１０
０．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、粗生成物を次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：
３４４［Ｍ＋１］

工程２．Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−（２，２−
ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
４，１０−ジカルボキサミド。Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，２−ジメチル−
１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２
，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−カルボキサミド（５０．００ｍｇ、１
０９．３３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、フェニ
ルＮ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４６．５２ｍｇ、
１６４．００μｍｏｌ、１．５０当量）及びＥｔ３Ｎ（５５．３２ｍｇ、５４６．６５μ
ｍｏｌ、７５．７８μＬ５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した
。混合物をＦＡで中性条件（ｐＨ〜６）に調整し、真空下で濃縮した。得られた残渣を分
取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、Ｎ１０−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）
−Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−５，８，９
，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−４，１０−ジカルボキサミド（４０．００ｍｇ、７４．３１μｍｏｌ
、収率６７．９７％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３３
／５３５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．８６〜７．８８（
ｍ，１Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８５
〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９４〜５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．８４（ｍ，
３Ｈ）、３．７６〜４．１３（ｍ，３Ｈ）、３．５０〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１３
〜３．３７（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．９８（ｍ，２Ｈ）。

化合物１５９、１６０、及び１６１を、１５８と類似の方法で調製した。

化合物１５９：Ｎ１０−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，
２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３３／５３５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１７（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１
０．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５〜６
．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．８３（ｍ，３Ｈ
）、３．８０〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．２８，１３．０
８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ，２Ｈ）。

化合物１６０：Ｎ１０−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジ
フルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５０６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，１Ｈ
）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．８６〜６．
２２（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７３〜４．８４（ｍ，１Ｈ）
、４．５７〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．
６８（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．３６（ｍ，６Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ，２Ｈ）
。

化合物１６１：Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４−（２，
２−ジフルオロエチル）−Ｎ４，２−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジカルボキサミド。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５２４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２８（ｄｔ，Ｊ＝５．９０、９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６
９、８．００、９．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、５．
８３〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．８５（
ｍ，３Ｈ）、３．７９〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．５２〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．
１３〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．７９〜２．９７（ｍ，２Ｈ）。

化合物１６２：−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３
］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド。

４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−
１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、８０
．００ｍｇ、１８９．２０μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９５．７２ｍｇ、９４６
．００μｍｏｌ、１３１．１２μＬ５．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物
に、アセチルアセテート（７７．２６ｍｇ、７５６．８０μｍｏｌ、７０．８８μＬ４
．００当量）を、０℃、Ｎ_２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃にて２時間、Ｎ_２雰
囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であった
ことを示した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５ｍ
Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題
化合物（４８．００ｍｇ、１０２．２２μｍｏｌ、収率５４．０３％、純度９９％）を白
色固体として得た。ＬＣＭＳ：４６５／４６７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、アセトン）δ ８．３３〜８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、
７．４３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ
＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．６９（ｍ，４Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３
．８３（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，１Ｈ
）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。

化合物１６３、１６４、１６５、及び１６６を、同様の方法で調製した。

化合物１６３：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ
−４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５１９／５２０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７
（ｓ，１Ｈ）、６．６０〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、４
．６４〜４．７９（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．５１
（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ
，３Ｈ）、２．８１〜２．９１（ｍ，２Ｈ）。

化合物１６４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ
−４−（（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）メチル）−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５５５／５５６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０６
（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，４Ｈ）、４．４３〜４．４９（ｍ
，１Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３
１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）。

化合物１６５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（メチ
ルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０１／５０２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０２
〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．１６〜５．２５（ｍ，
１Ｈ）、４．６９（ｓ，３Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．４５
（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３
．２３〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８
５（ｂｒｓ，２Ｈ）。

化合物１６６：メチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイ
ル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピ
リド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
４−イル）メチル）カルバメート。
ＬＣＭＳ：４８１／４８２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３
〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０６（ｍ，
１Ｈ）、４．５０〜４．７６（ｍ，４Ｈ）、４．３８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．３９、１４
．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３
９〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）。

化合物１６７＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−２，
４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，
９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）
−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−
カルボキシレート（中間体２８、８５０．００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）
のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．１８ｇ
、４．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。Ｌ
ＣＭＳは、反応物質が完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、
酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、白色固体として標題化合物（７９０．００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収
率９９．９２％）を得た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセタミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，
８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチ
ル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート
（７２０．００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）溶
液に、ＴＥＡ（６２２．００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、８５２．０５μＬ３．００当量
）及びＡｃ_２Ｏ（２５１．０１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２３０．２９μＬ１．２０当
量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した
。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出して、有機層をＨＣ
ｌ（２０ｍＬ、１Ｎ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて
真空下で濃縮し、標題化合物（７７０．００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率９５．６６％
）を白色固体として得た。

工程３．Ｎ−［（２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒド
ロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル
）メチル］アセトアミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセタミドメチル）−２−メチル−１
−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（４５０．００ｍｇ、
１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８
ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２３．７０当量）を０℃で加えた。混合物を２
５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（４６４．００ｍｇ、１．
１４ｍｍｏｌ、収率９９．９２％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程に直接用
いた。

工程４．（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０（２Ｈ）−カルボキサミド
（３Ｒ）−１０−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２，３，４，７，８，
９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｂ］［１，４］ジアゼピ
ン−１１−オン（５５．００ｍｇ、１３８．０８μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及び
Ｅｔ_３Ｎ（６９．８６ｍｇ、６９０．４０μｍｏｌ、９５．７０μＬ５．００当量）の
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）
カルバメート（３６．６８ｍｇ、１３８．０８μｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物
を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＦＡで中性条件（ｐＨ〜６）に調整し、直接蒸発
させて残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３１．７０ｍｇ
、６９．３３μｍｏｌ、収率５０．２１％、純度９９．７％）を白色固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、クロロホルム−ｄ）δ ８．２８（ｄｔ，Ｊ＝５．７７，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．
９６〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、
４．５０〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９
６（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜
２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、及び１７５を、化
合物１６７と同様の方法で調製した。

化合物１６８＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−
フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８
２，４．４９，９．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｓ
，１Ｈ）、５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜
４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９２（ｍ，２
Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９１（
ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１６９＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−クロロ−２，
４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８３／４８５［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．５８、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０２（
ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、
４．６８〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、４
．３５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５７
（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ
，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７０＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−２，
４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．９４（ｄｔ，Ｊ＝５．６５，８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄｄ，Ｊ
＝２．０７，７．７２，９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ
）、５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７０〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．６
７（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、
３．４３〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ，２
Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７１＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−ブロモ−４−
フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０９／５１１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２７（
ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４
．３５〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．６１
（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ
，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７２＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオ
ロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５１７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２２（ｄｔ，Ｊ＝５．４０，８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜７．０５（ｍ，１Ｈ
）、６．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４
．７５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜
４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．６０（ｍ，２
Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）
。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７３＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（５−クロロ−２，
４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８３／４８５［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１８（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４７、１
０．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒｓ
，１Ｈ）、４．６９〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．５９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３
５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ
，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３
Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７４＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（５−ブロモ−２，
４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジ
アゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．２７〜８．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１０．７９
Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ，
１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．
３５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５７（
ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，
３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７５＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３
−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，１Ｈ
）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、４．７０〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４
．３６〜４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５７
（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ
，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７６＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シア
ノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−
オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（９
Ｒ）−４−（アジドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体２９、１．０６ｇ、２．７
１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ_３（１．４２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、２．００当量
）のＴＨＦ（１２．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で
３回パージした後、混合物を３０℃にて１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは
、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を減圧下
で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝
１００／１〜０：１）によって精製し、標題化合物（８２７．００ｍｇ、２．２０ｍｍｏ
ｌ、収率８１．００％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３６６［Ｍ＋１
］

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−２，９−ジメチル−
１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。ｔｅｒｔ−
ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，
１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、６８４．１３μｍｏｌ、
１．００当量）、ＴＥＡ（３４６．１３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４７４．１６μＬ５
．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中混合物に、Ａｃ_２Ｏ（２７９．３７ｍｇ、２．
７４ｍｍｏｌ、２５６．３０μＬ４．００当量）を、０℃、Ｎ_２下で滴下して加えた後
、混合物を３０℃にて２時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に
消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５
分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、白色固体
として標題化合物（２７０．００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］。

工程３．（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フル
オロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アセタミドメ
チル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキ
シレート（１４０．００ｍｇ、３４３．５９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．０
０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、３９．３１
当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費
され、新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、Ｎ−［［（
９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピ
リド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メ
チル］アセトアミド（１４４．７８ｍｇ、３４３．５９μｍｏｌ、収率１００．００％、
ＴＦＡ）を黄色油として得て、これを次工程で直接使用した。

工程４．（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フル
オロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。Ｎ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキ
ソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］アセトアミド（７０．００ｍｇ
、１６６．１２μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−シアノ−４−フ
ルオロ−フェニル）カルバメート（４２．５７ｍｇ、１６６．１２μｍｏｌ、１．００当
量）、ＴＥＡ（５０．４３ｍｇ、４９８．３６μｍｏｌ、６９．０８μＬ３．００当量
）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした後、混合物を３
０℃で１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所
望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間攪拌した
。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（
ＦＡ）で精製し、標題化合物（３０．００ｍｇ、６１．９８μｍｏｌ、収率３７．３１％
、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］^１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７
６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、
６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．７４〜５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．０６〜５．２２（ｍ，１
Ｈ）、４．７７〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜
４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．
３１（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ，１Ｈ）
、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７６＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（３−シア
ノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６６（ｍ，１Ｈ
）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８０
（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１
５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｑ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．５８
（ｍ，１Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３
．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６
８（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
９７Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

１７６と同様の様式で、化合物１７７を調製した。

化合物１７７＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（４−フル
オロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．６４〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１
７（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．６９〜５．８３（ｍ，１Ｈ）、
５．０５〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．６
９（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３９〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．５１（
ｂｒｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、
２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．２
０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７７＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（アセタミドメチル）−Ｎ−（４−フル
オロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ
）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７９
（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１
５．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ，１
Ｈ）、４．３６〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３１（
ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，
Ｊ＝１６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ
，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７８＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，
８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（メタンスルホンアミドメチル）−２，９−
ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラ
ゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３０
、２５０．００ｍｇ、６８４．１３μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１３８．４５ｍ
ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１８９．６６μＬ２．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中
混合物に、ＭｓＣｌ（１１７．５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７９．４３μＬ１．５０
当量）を、０℃、Ｎ_２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃で２時間、Ｎ_２雰囲気下で
撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示
した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）
で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１）で精製し、
標題化合物（２１８．００ｍｇ、４７１．８６μｍｏｌ、収率６８．９７％、純度９６％
）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋１］

工程２．（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジ
メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オ
キサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（メ
タンスルホンアミドメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テト
ラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０−カルボキシレート（１０９．００ｍｇ、２４５．７６μｍｏｌ、１．００当
量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、
１．５０ｍＬ、８２．４４当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ
は、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下
で濃縮し、Ｎ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−オキソ−４，５，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピ
ン−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド（１１２．４０ｍｇ、２４５．７３μｍｏ
ｌ、収率９９．９９％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。

工程３．４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメ
チル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−
ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミドＮ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１
−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］メタンスルホンアミド（
５６．００ｍｇ、１２２．４３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−（３−
シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３１．３７ｍｇ、１２２．４３μｍｏ
ｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２４．７８ｍｇ、２４４．８６μｍｏｌ、３３．９５μＬ
２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした
後、混合物を３０℃で１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全
に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、
５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（
１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３３．３０ｍｇ、６５．８７μｍｏｌ、収
率５３．８０％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］^１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、
７．５６〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．７
７（ｍ，１Ｈ）、５．０５〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、
４．６７〜４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．８５Ｈｚ，３Ｈ）、
３．３１（ｓ，５Ｈ）、３．０１（ｓ，４Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．
１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７８＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキソ−１，４，５，
８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６７（ｍ，１Ｈ
）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．５５〜４．７４（ｍ，２
Ｈ）、４．３６〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（
ｓ，３Ｈ）、２．９７〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１
Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７８と同様の様式で、化合物１７９を調製した。

化合物１７９＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５４９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１
Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．０６〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７６〜４．８７（
ｍ，２Ｈ）、４．６６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．
４４（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８〜３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．００（ｓ
，４Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）
。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１７９＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−１−オキ
ソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５４９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、
７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，
Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．５６〜４．７４（ｍ，２Ｈ）
、４．３４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，
３Ｈ）、３．０１〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）
、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８０＿Ｄ１：メチル（（（４Ｓ^＊，９Ｒ）−１０−（（３−シアノ−４−フル
オロフェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，
９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（メトキシカルボニルアミノ）メチル］−
２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート
。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（アミノメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−
１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，
１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３
０、２５０．００ｍｇ、６８４．１３μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３４６．１４
ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４７４．１６μＬ５．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）
中混合物に、カルボノクロリド酸メチル（２５８．６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２１１
．９７μＬ４．００当量）を、０℃、Ｎ_２下で滴下して加えた後、混合物を３０℃で２
時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物
が主であったことを示した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相を
ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、標
題化合物（１８０．００ｍｇ、４１２．３２μｍｏｌ、収率６０．２７％、純度９７％）
を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２４［Ｍ＋１］。

工程２．メチルＮ−［［（９Ｒ）−１０−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）
カルバモイル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イ
ル］メチル］カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（メトキシカルボニルア
ミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−
カルボキシレート（９０．００ｍｇ、２１２．５３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（
２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、
６３．５５当量）を加えた後、混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が
完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、メチ
ルＮ−［［（９Ｒ）−２，９−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
４−イル］メチル］カルバメート（９２．９５ｍｇ、２１２．５２μｍｏｌ、収率１００
．００％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。

工程３．メチル（（（４Ｓ^＊，９Ｒ）−１０−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル
）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１
１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。メチルＮ−［［（９Ｒ）−２，９
−ジメチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル］メチル］カルバメ
ート（４６．００ｍｇ、１０５．１７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）、フェニルＮ−
（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２６．９５ｍｇ、１０５．１７
μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２１．２８ｍｇ、２１０．３４μｍｏｌ、２９．１
５μＬ２．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物を脱ガスし、Ｎ_２で３回パー
ジした後、混合物を３０℃で１６時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質
が完全に消費され、所望の生成物が主であったことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に
注ぎ、５分間攪拌した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラ
イン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（３６．４０ｍｇ、７４．２３μｍｏ
ｌ、収率７０．５８％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８６［Ｍ＋１
］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８
１，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、
６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜５．０２（ｍ，１
Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．３７〜４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）
、３．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜
３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９７
Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８０＿Ｄ２：メチル（（（４Ｒ^＊，９Ｒ）−１０−（（３−シアノ−４−フル
オロフェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，
９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。

ＬＣＭＳ：４８６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６７（ｍ，１Ｈ
）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１
５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１
５．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．
３３（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８１を、化合物１８０と同様の様式で調製した。

化合物１８１＿Ｄ１：メチル（（（４Ｓ^＊，９Ｒ）−１０−（（４−フルオロ−３−（
トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，
２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。

ＬＣＭＳ：５２９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）
、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜５．０２（ｍ，
１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，４Ｈ）、３．７２
（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３
．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝
６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８１＿Ｄ２：メチル（（（４Ｒ^＊，９Ｒ）−１０−（（４−フルオロ−３−（
トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，
２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。

ＬＣＭＳ：５２９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ
）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、
４．９５〜５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５
８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ
，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）、３
．３３（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６９
Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８２＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミ
ノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−
ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：
３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カル
ボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキ
シメチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅ
ｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１８
、３．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．１４ｇ、４０．９５ｍ
ｍｏｌ、５．６７ｍＬ、５．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣ
ｌ（３．７５ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、４．００当量）を、０℃、Ｎ_２下
で滴下して加えた後、混合物を３０℃で３時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、出
発材料が完全に消費され、新たなスポットが現れたことを示した。混合物を氷水（５０ｍ
Ｌ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機
相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０
０／１〜１：２）によって精製し、標題化合物（３．４０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、収率８
９．６６％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４５［Ｍ＋１］。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチ
ル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド
［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシ
レート。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−２，９−ジメチル−４−（メチルスルホニルオキシ
メチル）−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラ
ゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１．１
０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（１２．００ｍＬ）溶液に、２，２
−ジフルオロエタンアミン（１２．０１ｇ、１４８．２０ｍｍｏｌ、６０．００当量）を
加え、混合物を９０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が残存していたことを
示した。混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ３０ｍＬで希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、標題化合物（５１０．００ｍｇ、１．０１ｍ
ｍｏｌ、収率４０．８７％、純度８５％）を黄色油として得た。

工程３．（９Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２，９−ジ
メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−４−［
（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８
，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（２２０．００ｍｇ、５１２．２７μｍｏ
ｌ、１．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１
ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、５２．７３当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し
た。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示しました。ロータリーエバポレータ
ーで溶媒を除去すると、標題化合物（２２０．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）が黄色油とし
て得られ、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。

工程３．（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）
−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１
−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラ
ゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
（９Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２，９−ジメチル−４
，５，８，９，１０、１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（５５．００ｍｇ、１２４．０５μｍｏｌ、１．
００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（５０．２１ｍｇ、４
９６．２０μｍｏｌ、６８．７８μＬ４．００当量）と、続いてフェニルＮ−［４−フ
ルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（３７．１２ｍｇ、１２４
．０５μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。いくつ
かの新しいピークがＬＣＭＳ上に示され、所望の化合物の４０％が検出された。溶媒をロ
ータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）で精製し、標題化合
物（１５．００ｍｇ、２７．２２μｍｏｌ、収率２１．９５％、純度９７％）を白色固体
として得た。ＬＣＭＳ：５７１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
_６）δ ９．０３〜９．１０（ｍ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．９６
（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１
Ｈ）、６．２３〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、４．９４〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．８２〜
４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．０９，１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．
４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４５，１４．８７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜３．
２４（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６９（ｍ，２Ｈ）
、２．３０〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８２＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミ
ノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−
ジメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：
３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カル
ボキサミド。

ＬＣＭＳ：５３５［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝
７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．６８（ｍ，１Ｈ
）、７．２４（ｔ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．
１３（ｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ
）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，１４．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝３
．８３，１５．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６
７（ｄｔ，Ｊ＝２．８９，１５．５０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，１
３．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．
０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８３、１８４、及び１８５を、化合物１８２と類似の方法で調製した。

化合物１８３＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド
ＬＣＭＳ：５２８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９
．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８４（ｍ，１Ｈ
）、７．４３（ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．
０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．
６８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１
８（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２
９（ｓ，３Ｈ）、３．１３〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、
２．５８〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．１
５（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８３＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）
−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８
２，４．５２，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７４（ｓ，１Ｈ）、５．６９〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜５．２０（ｍ，１Ｈ）
、４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．
３５〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜３．１１（ｍ，４Ｈ）
、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４５，１２．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．
１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８４＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）
−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８
．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２
〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３〜６．６
１（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１〜４．９
０（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒｄ
，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（
ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８５
〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ，
１Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８４＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）
−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４５／５４７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒｄ，
Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、５．６９〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、４
．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．６２（ｍ，４Ｈ）、３．３２
（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．３３、１２
．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝
６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８５＿Ｄ１：（４Ｓ^＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミ
ノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５１７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ
７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６
．９３（ｔ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（
ｍ，２Ｈ）、４．９０〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．７０〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．
３１〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）
、２．９４〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，
Ｊ＝１．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８５＿Ｄ２：（４Ｒ^＊，９Ｒ）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミ
ノ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，９−ジメチル−１−オ
キソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝
７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝９
．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１
５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）
、４．５０〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，
３Ｈ）、２．９６〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．３３，１２．９９
Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５
１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８６＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−
４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２−
メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ
−ブチル２−メチル−４−（メチルスルホニルオキシメチル）−１−オキソ−５，８，９
，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（６４０．００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１
．００当量）のＤＭＳＯ（１５．００ｍＬ）溶液に、２，２−ジフルオロエタンアミン（
７．２５ｇ、８９．４０ｍｍｏｌ、６０．００当量）を加えた。混合物を９０℃で７２時
間、封止管内で撹拌した。ＬＣＭＳは、８２％の所望の生成物、２％の反応物質、及び４
％の副生成物が検出されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（
２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製
し、黄色固体として標題化合物（５４０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率８７．２４
％）を得た。ＬＣＭＳ：４１６［Ｍ＋１］。

工程３．４−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジフルオロエチル
アミノ）メチル］−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−
ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カル
ボキシレート（７０．００ｍｇ、１６８．５０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．
００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、８０．１
６当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、
標題化合物（８０．００ｍｇ、１４７．２３μｍｏｌ、収率８７．３８％、２ＴＦＡ）を
黄色油として得て、粗生成物を次工程で直接使用した。

工程４．（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（（２
，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８
，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。４−［（２，２−ジフルオ
ロエチルアミノ）メチル］−２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピ
リド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１−オン（８
０．００ｍｇ、１４７．２３μｍｏｌ、１．００当量、２ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍ
Ｌ）溶液に、フェニルＮ−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル
］カルバメート（５６．０４ｍｇ、１７６．６８μｍｏｌ、１．２０当量）及びＥｔ３Ｎ
（７４．４９ｍｇ、７３６．１６μｍｏｌ、１０２．０４μＬ５．００当量）を加えた
。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２９．００ｍｇ、５０．６３μｍｏｌ、収率３４．
３９％、純度９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８．２９（ｄｔ，Ｊ＝５．９０，８．９７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、
５．６７〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．５
９（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、
３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．９３（ｍ，３
Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、及び１９４を、化
合物１８６と同様の方法で調製した。

化合物１８７＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（
（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ，１Ｈ
）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．６７〜６．
０３（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）
、４．３１〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，
３Ｈ）、２．９６〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９２（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８８＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−
４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０５／５０７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．８８（ｄｔ，Ｊ＝５．５２，８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜７．０１（
ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６７〜６．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６８
〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４８〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２９〜４．４０（ｍ，
１Ｈ）、３．７６〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．１０
（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９３（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１８９＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−
４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５４９／５５１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．９５（ｄｔ，Ｊ＝５．８３，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒｔ，
Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６８〜６．０２（ｍ，１
Ｈ）、４．６７〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．４７〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜
４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．
９４〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９２（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１９０＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（
（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，
５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５３１／５３３［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｒｄ，
Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，
１Ｈ）、５．６８〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．４９
〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．９３（ｍ，
２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．９０
（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１９１＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル
−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。
ＬＣＭＳ：５３９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２２（ｄｔ，Ｊ＝５．５８，８．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７〜６．０２（ｍ
，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）
、４．２９〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．
３４（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．９１（ｍ，３Ｈ）
。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１９２＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−
４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０５／５０７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０、１
０．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８〜６
．０２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９〜４．６０（
ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．
３１（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．９２（ｍ，３Ｈ）
。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１９３＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−
４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１
，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１
−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５４９／５５１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
ｄ）δ ８．３３（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１
０．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７〜６
．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．５９（ｍ，２Ｈ
）、４．３０〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ
，３Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．９２（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１９４＿Ｅ１：（Ｓ^＊）−４−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチ
ル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−
オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

ＬＣＭＳ：５２１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．７０，８．４７Ｈｚ
，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、５．６８
〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４９〜４．６０（ｍ，
２Ｈ）、４．３１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３１
（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．８０〜２．９１（ｍ，３Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知の立体化学的構造

化合物１９５：Ｎ１０−（３−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ４，２−ジ
メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−４，１０（２Ｈ）−ジ
カルボキサミド。

１１８と同様の様式で、化合物１９５を調製した。

ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
８．２９（ｄｔ，Ｊ＝５．７７、９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜７．０９（ｍ，１Ｈ
）、６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４
．８５〜５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．６３〜４．８０（ｍ，３Ｈ）、３．７３〜３．９７
（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ，５Ｈ）。

化合物１９６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキ
ソ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−５，８，９，１１−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０−カルボキサミド。

工程１．４−［（４−クロロブタノイルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フ
ルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ
−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カ
ルボキサミド。４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−
２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピ
ラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物
１１３、８０．００ｍｇ、１８９．２０μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（３８．２
９ｍｇ、３７８．４０μｍｏｌ、５２．４５μＬ２．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍ
Ｌ）中混合物に、４−クロロブタノイルクロリド（２６．６８ｍｇ、１８９．２０μｍｏ
ｌ、２１．１７μＬ１．００当量）を加え、混合物を１５℃で４時間撹拌した。残渣を
Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブ
ライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、プレート１）で精製し、標
題化合物（６０．００ｍｇ、１１３．７７μｍｏｌ、収率６０．１３％）を白色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ：５２８［Ｍ＋１］。

工程２．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−４
−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−５，８，９，１１−テトラヒドロ−
４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０
−カルボキサミド。４−［（４−クロロブタノイルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−クロロ
−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
１０−カルボキサミド（４０．００ｍｇ、７５．８５μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ
（４．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６．０７ｍｇ、１５１．６９μｍｏｌ、純度６０％、
２．００当量）を、０℃で０．５時間加えた後、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合
物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有
機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。反応混合物と合わせた残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１３
．００ｍｇ、２５．１６μｍｏｌ、純度９５％）を黄色固体として得た。

ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ
７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ，１Ｈ
）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，３Ｈ）、
４．４０〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，
Ｊ＝７．４０，１４．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３１（
ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄｔ，Ｊ＝５．６５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．９
１（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）。

化合物２０４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（３，３−ジメチ
ルウレイド）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド

４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−
１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、４０
．００ｍｇ、９４．６０μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１９．１４ｍｇ、１８９
．２０μｍｏｌ、２６．２３μＬ２．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１５．２６ｍｇ、１４１．９０μｍｏｌ、１３．
０４μＬ１．５０当量）を加えた後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは
、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を減圧下
で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２７．００ｍｇ、５４
．５０μｍｏｌ、収率５７．６１％、純度９９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ
：４９４［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９０（ｓ
，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４４
（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝５．１４
Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４９〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４
．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１１〜
３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，１
Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物１９７、１９８、２００、２０１、及び２０２を、化合物２０４と同様の方法で
調製した。

化合物１９７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ
−４−（プロピオンアミドメチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４７９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８
．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝
２．６３，６．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７５，４．３４，９．０
５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜
４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０
３，１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒｄ，
Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｂｒｔ，Ｊ
＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５
８Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１９８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロパンカ
ルボキシアミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサ
ヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８
．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ
，Ｊ＝２．５７，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６４，４．２７，
９．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．
５４〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝
７．２２，１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔｄ
，Ｊ＝７．１７，１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｔ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１
Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５
４〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、０．６４〜０．７２（ｍ，４Ｈ）。

化合物２００：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（イソブチルアミド
メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（
２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９３［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８
．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ
，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６３，４．２８，
８．９９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．
５７（ｄｄ，Ｊ＝５．６９，１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ，１Ｈ）
、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．９１，１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．７９（ｍ，
２Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７２
（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．８０，１３．６６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、１．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．９１，６．８５Ｈｚ，６Ｈ）

化合物２０１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ
−４−（ピバルアミドメチル）−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’
，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ
）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝
７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６
４，４．１７，９．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ
，２Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．４
９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２２、１
４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．
８３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。

化合物２０２：エチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイ
ル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロピ
リド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−
４−イル）メチル）カルバメート。
ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝
７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，
Ｊ＝２．６４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝２．６４，４．０５，９．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ
）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５３〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．３９（ｍ
，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）
、３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，
４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０〜１．２９（ｍ，３Ｈ）

化合物２０３：シクロプロピル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カ
ルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタ
ヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。

シクロプロパノール（１００．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリ
ジン（４０８．１６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、４１６．４９μＬ３．００当量）のＤＣ
Ｍ（５．００ｍＬ）溶液に、（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３４６．６
８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した
。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、反応物質である（４−ニトロフェニル）カル
ボノクロリデートが完全に消費され、１つの主要な新たなスポットが形成されたことを示
した。混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ×１）、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、シクロプロピル（４−ニトロフェニル）カ
ーボネート（４００．００ｍｇ、未精製）を白色固体として得て、次工程で直接用いた。

工程２．シクロプロピル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモ
イル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−４−イル）メチル）カルバメート。４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フ
ルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ
−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カ
ルボキサミド（化合物１１３、３５．００ｍｇ、８２．７７μｍｏｌ、１．００当量）及
びＴＥＡ（２５．１３ｍｇ、２４８．３２μｍｏｌ、３４．４２μＬ３．００当量）の
ＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に、シクロプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（
３６．９５ｍｇ、１６５．５４μｍｏｌ、２．００当量）を加えた後、混合物を４５℃で
１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）は、反応物質であるシクロプロ
ピル（４−ニトロフェニル）カーボネートが完全に消費され、２つの新たなスポットが形
成されたことを示した。パイロット反応（５ｍｇ）と合わせた混合物を１５ｍＬのＤＣＭ
で希釈し、水（１０ｍＬ×１）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。合わせた有機
相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ
：ＥｔＯＡｃ＝０：１）で、続いて分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１７．
２ｍｇ、３３．９３μｍｏｌ、収率３７．５９％、純度９５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７
．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）
、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ
）、４．６４〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｂ
ｒｄｄ，Ｊ＝４．２０，１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝３．８９
Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３
．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、０．７１（ｂｒｄ，
Ｊ＝６．０２Ｈｚ，４Ｈ）。

化合物１９９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ
−４−（（３，３，３−トリフルオロプロパンアミド）メチル）−１，４，５，８，９，
１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−
１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、４０
．００ｍｇ、９４．６０μｍｏｌ、１．００当量）及び３，３，３−トリフルオロプロパ
ン酸（１４．５４ｍｇ、１１３．５２μｍｏｌ、１０．０３μＬ１．２０当量）のＤＭ
Ｆ（２．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４３．１６ｍｇ、１１３．５２μｍｏｌ、１．２
０当量）及びＤＩＰＥＡ（７３．３６ｍｇ、５６７．６０μｍｏｌ、９９．１４μＬ６
．００当量）を加えた後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完
全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を１５ｍＬのＤＣＭで希
釈し、水（１０ｍＬ×１）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。合わせた有機相を
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）
で精製し、化合物１９９（３３．００ｍｇ、６１．２５μｍｏｌ、収率６４．７４％、純
度９８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５３３［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒｔ，Ｊ＝５
．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８
〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．６６（ｍ，
３Ｈ）、４．４７〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，１４．３７
Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．１１，１４
．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．７
２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２０５及び２０６を、化合物１９９と類似の方法で調製した。

化合物２０５：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２−シアノアセ
タミド）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン
−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝
７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７
６，４．１１，８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ
，２Ｈ）、４．５０〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、４．３３〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７
４〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、
３．３６〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２０６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（（２−ヒドロキシ
アセタミド）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼ
ピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。
ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ_４）δ＝
７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６
４，４．１７，９．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．
７２（ｓ，２Ｈ）、４．７０〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．６８（ｍ，２Ｈ）
、４．５５〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．７１，１４．２４Ｈｚ，
１Ｈ）、３．９７〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、３．７９〜３．８５
（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，１４．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．３３，１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２９〜
３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２０７：２，２，２−トリフルオロエチル（（１０−（（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１
０，１１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。

工程１．４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−
メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾ
ロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１
３）。２，２，２−トリフルオロエタノール（１００．００ｍｇ、９９９．６０μｍｏｌ
、７１．９４μＬ１．００当量）及びピリジン（２３７．２１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ
、２４２．０５μＬ３．００当量）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）溶液に、フェニルカル
ボノクロリデート（１５６．５１ｍｇ、９９９．６０μｍｏｌ、１２５．２１μＬ１．
００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３
：１）は、反応物質であるフェニルカルボノクロリデートが完全に消費され、１つの主要
な新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＨＣ
ｌ（１Ｎ、３０ｍＬ×１）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮し、フェニル２，２，２−トリフルオロエチ
ルカーボネート（２５０．００ｍｇ、未精製）を無色油として得た。

工程２．２，２，２−トリフルオロエチル（（１０−（（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）カルバモイル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，４，５，８，９，１０，１
１−オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
オキサジアゼピン−４−イル）メチル）カルバメート。４−（アミノメチル）−Ｎ−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジア
ゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、３５．００ｍｇ、８２．７７μｍｏｌ、
１．００当量）及びＴＥＡ（２５．１３ｍｇ、２４８．３１μｍｏｌ、３４．４２μＬ
３．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液に、フェニル２，２，２−トリフルオロエ
チルカーボネート（５４．６７ｍｇ、２４８．３１μｍｏｌ、３．００当量）を加えた後
、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質であるフェニル２，２，２
−トリフルオロエチルカーボネートが完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを
示した。パイロット反応（５ｍｇ）と合わせた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を分取
ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）と、続いて分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）及び分取ＨＰＬ
Ｃ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（６．５ｍｇ、１１．８４μｍｏｌ、収率１２．３０％
、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４９［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．４６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５０（
ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．３６
〜４．６３（ｍ，５Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５５（ｍ，
２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２０８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（エチルスルホンア
ミドメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１
０（２Ｈ）−カルボキサミド

４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−
１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物１１３、４０
．００ｍｇ、９４．６０μｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１９．１４ｍｇ、１８９
．２０μｍｏｌ、２６．２３μＬ２．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、エ
タンスルホニルクロリド（１８．２５ｍｇ、１４１．９０μｍｏｌ、１３．４２μＬ１
．５０当量）を加えた後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が
完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。
残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、標題化合物（２５．００ｍｇ、４６．６１μｍｏｌ、
収率４９．２７％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５１５［Ｍ＋１］。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（
ｄｄ，Ｊ＝２．５７、６．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２
５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．６５（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ
＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２２、１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３
．６７〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、
３．０７（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２
Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．２４（ｍ，１Ｈ）。

化合物１２９及び１３０を、化合物２０８と類似の方法で調製した。

化合物２０９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，２
，５］オキサジアゼピノ［５，４−ｂ］インダゾール−１０−カルボキサミド。

工程１．エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−アセチル）−４−オキソ
−シクロヘキサンカルボキシレート。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３５．２６ｍＬ、１．２０当
量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレ
ート（５．００ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ、１．００当量）を−６５℃で滴
下して加え、３０分間撹拌後、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のジｔｅｒｔ−ブチルオキザ
ラート（６．５４ｇ、３２．３２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−６５℃で加え、混合物を
ゆっくりと２０℃まで加温して、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したこと
を示した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水（１００ｍＬ）、ブライン（１
００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空下で濃縮し、標題化合物（６．
９０ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ、収率７８．７３％）を得て、更に精製せずに次工程で用い
た。

工程２．３−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
ダゾール−３，５−ジカルボキシレート。エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オ
キソ−アセチル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（６．７０ｇ、２２．
４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（７０．００ｍＬ）溶液に、Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ
（１．３２ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、１．００当量）を加えた。混合物を
２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮
し、残渣を水性ＨＣｌ（０．５Ｎ、５０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２
）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて
、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４．
７０ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、収率６７．５４％、純度９５％）を無色油として得た。

工程３．３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−
インダゾール−５−カルボン酸。３−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル４，５，６，７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキシレート（２．４０ｇ、８．１５ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）及び
Ｈ_２Ｏ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．５０ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ
、４．３９当量）を、氷水浴をしながら１０℃で加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌し
た。ＴＬＣは、反応物質が消費され、主要なスポットが検出されたことを示した。混合物
を真空下で濃縮し、残渣を、１ＮＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化し、濾過して、標題化合
物（１．６０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率６６．３５％、純度９０％）を白色固体として
得た。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート。３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール
−５−カルボン酸（１．５０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−クロロ−４
−フルオロ−アニリン（９８３．９２ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ
（５．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１８ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ
、３．００当量）及びＨＡＴＵ（２．３６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え
た。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、４５％の所
望の生成物と複数のピークが検出されたことを示した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注
ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×
２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相フ
ラッシュ分離によって精製し、標題化合物（６５０．００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率
２９．２６％、純度９９．８％）を白色固体として得た。

工程５．５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−４，５，６
，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸。ｔｅｒｔ−ブチル５−［（
３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（３００．００ｍｇ、７６１．７３μｍｏ
ｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．２７ｇ、３７．４１
ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ、４９．１１当量）を、氷水浴をしながら１０℃で加えた。混合
物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、反応物質が消費され、主要なスポ
ットが検出されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（２５０．００ｍ
ｇ、７４０．２４μｍｏｌ、収率９７．１８％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２
．６４、６．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５７、４．３０、９．０７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，
１Ｈ）、２．５７〜２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）
、１．６５〜１．８６（ｍ，１Ｈ）。

工程６．Ｎ５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ３−
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミ
ド。５−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、２９６．０９
μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン（７４．１９ｍｇ、８８８
．２８μｍｏｌ、３．００当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（
１３５．１０ｍｇ、３５５．３１μｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＰＥＡ（１９１．３
４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２５８．５６μＬ５．００当量）を加えた。混合物を２０
℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０
ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下で濃縮し、標題化合物（
９０．００ｍｇ、２２３．３０μｍｏｌ、収率７５．４２％、純度９１％）を黄色固体と
して得た。ＬＣＭＳ：３６７／３６９［Ｍ＋１］。

工程７．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−
２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，２，５］
オキサジアゼピノ［５，４−ｂ］インダゾール−１０−カルボキサミド。Ｎ５−（３−ク
ロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ３−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（５０．００ｍｇ、１３
６．３３μｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモオキセタン（３７．３５ｍｇ、２７２
．６５μｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６６
．６３ｍｇ、２０４．４９μｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＢＡＩ（５．０４ｍｇ、１３
．６３μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を８０℃で７．５時間撹拌した。ＬＣ
ＭＳは、反応物質が消費され、主要な所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を
水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機層をブライン（
２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて真空下で濃縮した。粗生成物を分取
ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（ヒドロキシメ
チル）−２−メチル−１−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１，
２，５］オキサジアゼピノ［５，４−ｂ］インダゾール−１０−カルボキサミド（４５．
００ｍｇ、１０１．１０μｍｏｌ、収率７４．１６％、純度９５％）を白色固体として得
た。ＬＣＭＳ：４２３／４２５［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム
−ｄ）δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２６、６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒｄ
，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔｄ，Ｊ＝２．１３、４．７７Ｈｚ，１Ｈ）
、７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．１９、８．７５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．６３（ｍ，２
Ｈ）、４．３４〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（
ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，３Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜３．０４
（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０５
Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜２．０９。

化合物２１０：（４Ｓ，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９
−ジメチル−１−オキソ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−１，
４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１４−オキソ−１１−（２
，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラア
ザトリシクロ［７．５．０．０^２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレ
ート。ＮａＨ（１０．０４ｍｇ、２５１．０８μｍｏｌ、２２．７０μＬ、純度６０％、
１．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−１１−（ヒドロキシメチル）−５，１３−
ジメチル−１４−オキソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７
．５．０．０^２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート（１００．０
０ｍｇ、２５１．０８μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に、−１
０℃で０．５時間、Ｎ_２下で撹拌しながら加えた。次に、２，２，２−トリフルオロエチ
ルトリフルオロメタンスルホネート（２３３．１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３５．３９
μＬ、４当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を混合物に加えた。混合物を０℃で２時間撹
拌した。混合物を−１０℃まで冷却し、ＮａＨ（１０．０４ｍｇ、２５１．０８μｍｏｌ
、純度６０％、１．０当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、２，２，２−トリフ
ルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２３３．１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、
４当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を１０ｍＬの氷冷１Ｎ
ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル
：石油エーテル＝１：３）で精製し、標題化合物（３０ｍｇ、収率２６．６４％）を無色
油として、副生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１１−メチ
レン−１４−オキソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５
．０．０^２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、収率
５１．４４％）を無色油として得た。

工程２．（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
メチル）−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２
^，７］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１３
−ジメチル−１４−オキソ−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１２
−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，７］テトラデ
カ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート（５８ｍｇ、１２９．３４μｍｏｌ、１当量
）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍ
Ｌ、３１．３３当量）を加えた後、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を直接真空
下で濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直
接用いた。

工程３．（４Ｓ，９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメ
チル−１−オキソ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−１，４，５
，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［
１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。（５Ｒ）−５，１３−
ジメチル−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１２−オキサ−４，８
，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，７］テトラデカ−１，７−ジエ
ン−１４−オン（６０ｍｇ、１２９．７７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（７ｍＬ
）溶液に、ＴＥＡ（７８．７９ｍｇ、７７８．６４μｍｏｌ、１０８．３８μＬ、６当量
）及び（５Ｒ）−５，１３−ジメチル−１１−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチ
ル）−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，７
］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オン（６０ｍｇ、１２９．７７μｍｏｌ、１当量
、ＴＦＡ）を加えた後、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残
渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４３ｍｇ、８４．２４μｍｏｌ、収率
６４．９１％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋１］；^１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６
Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ
，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６
３〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５
．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．９７（ｍ，２Ｈ
）、３．７３〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５
．８３，１６．００Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２
０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２１１：（Ｓ^＊）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−
１−オキソ−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−１，４，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−
１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，
４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート。ＮａＨ（８５．１
３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１
１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１０−カルボキシレート（単一のエナンチオマー、３００ｍｇ、８５１．
３４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、−４０℃、Ｎ_２下で滴下して加
えた。混合物を−４０℃で０．５時間撹拌した。２，２−ジフルオロエチルトリフルオロ
メタンスルホネート（５４６．８５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３当量）を、−４０℃で加
えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃の１ＮＨＣｌ（３０
ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を別のバッチと合わせ、カラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製し、４００ｍ
ｇの標題化合物を白色固体として得た。

工程２．４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，８，９，
１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキ
サジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）
−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキシレート（１
６０ｍｇ、３８４．２３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６．１
６ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、１４０．６０当量）を加えた。混合物を２０
℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費され
たことを示した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）
を褐色油として得た。

工程３．（Ｓ^＊）Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２，２−ジフ
ルオロエトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−
４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０
−カルボキサミド。４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４，５，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，
５］オキサジアゼピン−１−オン（８４ｍｇ、１９５．２０μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）
及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５０．０２ｍ
ｇ、１９５．２０μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（９８．７
６ｍｇ、９７６．００μｍｏｌ、１３５．８５μＬ、５当量）を加えた。混合物を２０℃
で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを
示した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製すると、標題化合物
（４５．９３ｍｇ、９４．７２μｍｏｌ、収率４８．５２％、純度９８．６６％）を白色
固体として得た。ＬＣＭＳ：４７９［Ｍ＋１］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
_３）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，５．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ
＝２．８１，４．５８、９．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ
）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．６８〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｑｕｉｎ，Ｊ
＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．３７（ｍ，
１Ｈ）、３．７５〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．２３
（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２１２：（Ｓ^＊）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４
−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−１−オキソ−１，４
，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カルボキサミド。

標題化合物を、工程３の４−（２，２−ジフルオロエトキシメチル）−２−メチル−４
，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１
，２，５］オキサジアゼピン−１−オン及びフェニル（４−フルオロ−３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）カルバメートを用いて、化合物２１１と類似の様式で調製した。Ｌ
ＣＭＳ：５２２［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６８（
ｄｄ，Ｊ＝２．７５，６．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１
５（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．７５〜６．０９（ｍ，
１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５４〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４６
（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、３
．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー。

化合物２１３：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４，４，９
−テトラメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，
３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）
−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバメート。Ｎ−メチルヒ
ドロキシルアミン（２０ｇ、４２５．０２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びＮａＨＣＯ_３
（５３．５６ｇ、６３７．５３ｍｍｏｌ、２４．８０ｍＬ、１．５当量）のＴＨＦ（４０
０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（９２．７６ｇ、４２５．０２ｍ
ｍｏｌ、９７．６４ｍＬ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくりと加
えた。次に、混合物を１６℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化
合物（２９．６ｍｇ、未精製）を赤色液体として得た。

工程２．メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］オキシ−２−
メチル−プロパノエート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバメート
（５ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＨ_３ＯＮａ（
１．８４ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２−ブロモ−２−メチル−プロパ
ノエート（６．１５ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、１当量）を０℃で加えた。
次に、混合物を、１６時間撹拌しながら６０℃に加熱した。続いて、混合物に、別のバッ
チのＣＨ_３ＯＮａ（０．９２ｇ、１７ｍｍｏｌ、０．５当量）及びメチル２−ブロモ−２
−メチルプロパノエート（３．０８ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、０．５当量）を加え
た。混合物を６０℃で５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（
８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、
石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜２０／１）で精製し、標題化合物（８．０５ｇ
、未精製）を白色液体として得た。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ
−メチル−カルバメート。ＬｉＢＨ_４（１．４２ｇ、６５．１１ｍｍｏｌ、２当量）のＴ
ＨＦ（８０ｍＬ）懸濁液に、メチル２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミ
ノ］オキシ−２−メチル−プロパノエート（８．０５ｇ、３２．５５ｍｍｏｌ、１当量）
のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−４０℃、Ｎ２下で加えた。次に、混合物を０℃で４時間撹
拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ
×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０
０／１〜２０／１）で精製し、標題化合物（３．８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、収率５３．
２４％）を白色液体として、純度８０％の不純生成物（２．４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を
白色液体として得た。

工程４．２−メチル−２−（メチルアミノオキシ）プロパン−１−オール。ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−Ｎ−メチル−カルバメー
ト（３．８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ
／ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ、１．３８当量）を加えた。混合物を１６℃で２時間撹拌し
た。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．０４ｇ、未精製、ＨＣｌ）を明黄色油と
して得て、次工程で直接用いた。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エ
トキシ）−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボン酸（８００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）及び２−メチル−２−（
メチルアミノオキシ）プロパン−１−オール（５７５．３４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１
．３当量、ＨＣｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（７０８．７３ｍｇ、３．７
０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を別の
バッチと合わせ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し
た。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１／５）で生成し、標題化合物（９１８
ｍｇ）を明黄色固体として得た。

工程６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（
（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２，４，
６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチ
ルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル）オキシ）カルバモイル）−２−（メチルス
ルホニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−
５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチル−エトキシ）−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラ
ヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５７
ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６０８．２７ｍｇ、４．７
１ｍｍｏｌ、８１９．７８μＬ、３当量）及びＭｓＣｌ（２１５．６５ｍｇ、１．８８ｍ
ｍｏｌ、１４５．７１μＬ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し
た。追加のＭｓＣｌ（２１５．６５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１４５．７１μＬ、１．２
当量）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈
し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．５ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メ
チル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２
−イル）オキシ）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−
３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イル
）オキシ）カルバモイル）−２−（メチルスルホニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ
−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの混合物（９００ｍｇ
、未精製）を白色固体として得て、次工程で直接用いた。

工程７．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１４−オ
キソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，７
］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−
メチル−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−
２−イル）オキシ）カルバモイル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［
４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル
−３−（メチル（（２−メチル−１−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン−２−イ
ル）オキシ）カルバモイル）−２−（メチルスルホニル）−２，４，６，７−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８２０ｍｇ、未精
製）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１６４．００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、
純度６０％、２．５当量）を０℃で加えた。混合物を、１４時間撹拌しながら４５℃に加
熱した。混合物を水性１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた有機層を、水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１：１）で生成し、標題化合物（
４４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７０．１６％、純度９５．３％）を白色固体として
得た。

工程８．（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１２−オキサ−４，８，９
，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−
１４−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１４−
オキソ−１２−オキサ−４，８，９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，
^７］テトラデカ−１，７−ジエン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４１１．５９μ
ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍ
ｏｌ、０．５ｍＬ、１６．４１当量）を加えた。混合物を１６℃で２時間撹拌した。混合
物を減圧下で濃縮し、標題化合物（１６４ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。
粗製の標題化合物を精製せず、次の工程で直接使用した。

工程９．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，４，４，９−テト
ラメチル−１−オキソ−１，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’：
３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０（２Ｈ）−カル
ボキサミド。（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１２−オキサ−４，８，
９，１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，７］テトラデカ−１，７−ジエン
−１４−オン（８２ｍｇ、２１６．７３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）
溶液に、ＴＥＡ（１０９．６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１５０．８３μＬ、５当量）及
びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（５５．５３ｍｇ
、２１６．７３μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１６℃で１６時間撹拌した。この
混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（５４．
３５ｍｇ、１２７．３２μｍｏｌ、収率５８．７５％、純度９９．９％）を白色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝
７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、
７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜５．１７（
ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．
０、１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，
Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２１４：（５Ｒ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル
］−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１４−オキソ−１２−オキサ−４，８，９，
１３−テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−４
−カルボキサミド。

（５Ｒ）−５，１１，１１，１３−テトラメチル−１２−オキサ−４，８，９，１３−
テトラアザトリシクロ［７．５．０．０^２，７］テトラデカ−１，７−ジエン−１４−オ
ン（８２ｍｇ、２１６．７３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｔ
ＥＡ（１３１．５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１８１．００μＬ、６当量）及びフェニル
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（６４．８５
ｍｇ、２１６．７３μｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１６℃で１６時間撹拌した。
この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（４
６．１ｍｇ、９８．０１μｍｏｌ、収率４５．２２％、純度９９．８％）を白色固体とし
て得た。ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝
７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、
７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．１２〜５．１８（
ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．
６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，
Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２１５：（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−（４−ヨードベン
ゾイル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’
，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）
−オン。

工程１．（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８
，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５
］オキサジアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメ
チル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリ
ド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１０−カルボキ
シレート（１２０ｍｇ、３２７．５０μｍｏｌ、１当量）、及びＴＦＡ（３．０８ｇ、２
７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、８２．４８当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物を、１
５℃にて１時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標題化合物（１２
４ｍｇ、３２６．０４μｍｏｌ、収率９９．５５％、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工
程で直接用いた。

工程２．（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１０−（４−ヨードベンゾイル
）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［４’，３’
：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン−１（２Ｈ）−オン
。（４Ｓ，９Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−４，５，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］オキサ
ジアゼピン−１−オン（１２４ｍｇ、３２６．０４μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）、４−ヨ
ードベンゾイルクロリド（１０４．２５ｍｇ、３９１．２５μｍｏｌ、１．２当量）、Ｔ
ＥＡ（９８．９８ｍｇ、９７８．１３μｍｏｌ、１３６．１４μＬ、３当量）、及びＤＭ
ＡＰ（３．９８ｍｇ、３２．６０μｍｏｌ、０．１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を
脱ガスし、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、１５℃にて１６時間撹拌した
。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで生成し、標題化合物（１５０．０８
ｍｇ、２８１．２３μｍｏｌ、収率８６．２６％、純度９３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８
（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）、５
．３６〜５．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．８１（ｍ，５Ｈ）、３．６３〜３．９２
（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．５０〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８
４〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．０９〜１．３７（ｍ，１
Ｈ）。

化合物２１６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキ
ソ−３，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］
［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メチル−カ
ルバメート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノ−Ｎ−メチル−カルバメート（３．００ｇ、２
０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（
８２０．８０ｍｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）溶液
に続き、ＣｂｚＣｌ（４．５５ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ、３．７９ｍＬ、１．３０当量）
を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈
して、水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真
空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（４
．００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、収率６９．５４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３
０３［Ｍ＋２３］。

工程２．メチル２−［ベンジルオキシカルボニル−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（
メチル）アミノ］アミノ］アセテート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−Ｎ−メチル−カルバメート（４．００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１．００当
量）及びメチル２−ブロモアセテート（３．２７ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ
、１．５０当量）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．９６ｇ、２
１．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ_２下で加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌
した。反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機
相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し、標題化合物（３．５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率６９．
６０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３７５［Ｍ＋２３］。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ベンジルオキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。メチル２−［ベンジルオキシカルボニル−［ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］アミノ］アセテート（３．５０ｇ、９．９
３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ_４（４３２．
５５ｍｇ、１９．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ_２下、０℃で加え、反応混合物を２
０℃で２時間撹拌した。反応を水（１５０ｍＬ）でクエンチした後、ＥＡ（２００ｍＬ×
３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（２．４０ｇ、７．
４０ｍｍｏｌ、収率７４．５１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：３４７［Ｍ＋２３］
。

工程４．ベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチルアミノ）カルバメート
。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ベンジルオキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
−Ｎ−メチル−カルバメート（２．４０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキ
サン（２０．００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０．００ｍＬ、１０．８
１当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。有機物を減圧下で除去し、標題
化合物（１．８０ｇ、未精製、ＨＣｌ）を黄色油として得た。粗生成物を精製することな
く、直接次の工程で使用した。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ベンジルオキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル
）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．５０ｇ、
５．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（
メチルアミノ）カルバメート（１．７６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＨＣｌ）
のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中混合物に、ＰＹＢＯＰ（３．５０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、
１．２０当量）、ＨＯＢｔ（９０９．９７ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び
ＤＩＰＥＡ（２．９０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ、４．００当量）を加え、
反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈して、水
（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。分取ＨＰＬＣ（ＦＡ
）で更に精製し、標題化合物（１．５０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率４５．１７％、純度
８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋１］。

工程６．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ベンジルオキシカルボニル（２−メチルスルホニル
オキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ベンジ
ルオキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，
４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５
００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２１４．５２ｍｇ、２
．１２ｍｍｏｌ、２９３．８６μＬ、２．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中混合
物に、ＭｓＣｌ（２４２．８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１６４．０９μＬ、２．００当
量）をＮ_２下、０℃で加え、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応を水（３０ｍ
Ｌ）でクエンチした後、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、標題化合物（３８０．００ｍｇ、６６１．３４μｍｏｌ、収率６２．３９％
、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５５２［Ｍ＋１］。

工程７．Ｏ_３−ベンジルＯ_１０−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−５，８，
９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５
］トリアゼピン−３，１０−ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［［ベンジルオ
キシカルボニル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル
］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート（３８０．００ｍｇ、６８８．８９μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５．００
ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５．１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量
）を、Ｎ_２下−１０℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を水（２０
ｍＬ）でクエンチした後、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、標題化合物（１３０．００ｍｇ、２８５．３９μｍｏｌ、収率４１．４３％
）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］。

工程８．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−３，４，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−
カルボキシレート。Ｏ_３−ベンジルＯ_１０−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−
５，８，９，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１
，２，５］トリアゼピン−３，１０−ジカルボキシレート（２５０．００ｍｇ、５４８．
８４μｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０
．００ｍｇ、純度１０％）をＮ_２下で加え、この懸濁液を真空下で脱ガスしてＨ_２で３回
パージし、混合物を、Ｈ_２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下、２５℃にて２時間撹拌
した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１４５．００ｍｇ、
未精製）を黄色油として得た。粗生成物を精製することなく、直接次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋１］。

工程９．２−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチ
ル２−メチル−１−オキソ−３，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］
ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（１５．
００ｍｇ、４６．６７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦ
Ａ（３８４．９７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２４９．９８μＬ、７２．３４当量）を加え
、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。標題化合物（１５．
００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。粗生成物を精製することなく、直接次
の工程で使用した。

工程１０．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−
３，４，５，８，９，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１
，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４，５，８，９，１０，
１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］ト
リアゼピン−１−オン（１５．００ｍｇ、４４．７４μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）
のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１８．１１ｍｇ、１７８．９５μｍｏｌ
、２４．８１μＬ、４．００当量）に続き、フェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−
フェニル）カルバメート（１１．８９ｍｇ、４４．７４μｍｏｌ、１．００当量）を加え
、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３
０ｍＬ×２）で抽出して、有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、真
空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１１．００ｍｇ、
２６．６０μｍｏｌ、収率５９．４６％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ
：３９３／３９５［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５９
（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．
０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５５
（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６
（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３
（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）。

化合物２１７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−１−
オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミ
ド。

工程１．Ｏ_５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ_３−エチル２−アリル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。
Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（２０．００ｇ、６７．７２ｍｍｏｌ、１
．００当量）及び３−ブロモプロポ−１−エン（１２．２９ｇ、１０１．５８ｍｍｏｌ、
１．５０当量）のＤＭＦ（２００．００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５５．１６ｇ、１
６９．３０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。次に、混合物を２５℃で１６時間撹拌し
た。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エ
チル２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートが完全に消費され、２つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物
を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相
をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０
／１〜３／１）で精製し、標題化合物（１３．５０ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ、収率５９．
４４％）を白色固体として、及びその位置異性体（９．５０ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、収
率４１．８３％）を白色固体として得た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチルエチル２−（２−オキソエチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。Ｏ_５−ｔｅｒｔ−ブ
チルＯ_３−エチル２−アリル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴ
ＨＦ（１．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５００．００μＬ）溶液に、ＯｓＯ_４（７５．８０ｍ
ｇ、２９８．１５μｍｏｌ、１５．４７μＬ、０．１０当量）に続き、ＮａＩＯ_４（１．
９１ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、４９５．６３μＬ、３．００当量）を、０℃で加えた。混合
物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）でクエンチし、
ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して
、減圧下で濃縮した。残渣を、次の工程に直接使用した。標題化合物（７００．００ｍｇ
、未精製）を無色油として得た。

工程３．Ｏ_５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ_３−エチル２−［２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル（メチル）アミノ］−メチル−アミノ］エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチ
ル−Ｎ−（メチルアミノ）カルバメート（４３２．１４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．３
０当量）及びＯ_５−ｔｅｒｔ−ブチルＯ_３−エチル２−（２−オキソエチル）−６，７−
ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（７０
０．００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）溶液に
、ＨＯＡｃ（１．２５ｍｇ、２０．７５μｍｏｌ、１．１９μＬ、０．０１当量）を加え
た。混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（３９１．１６ｍｇ、６．２２ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（
５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｅ
Ａ＝１５％〜２５％）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、標題化合物（１０
０．００ｍｇ、１８６．８８μｍｏｌ、収率９．０３％、純度９０％）を無色油として得
た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝４．３８〜４．６０（ｍ，４Ｈ）、
４．１７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３
Ｈ）、２．６７（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ
，１８Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

工程４．エチル２−［２−［メチル（メチルアミノ）アミノ］エチル］−４，５，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート。Ｏ_５−ｔｅ
ｒｔ−ブチルＯ_３−エチル２−［２−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミ
ノ］−メチル−アミノ］エチル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート（５０．００ｍｇ、１０３．８２μｍｏｌ、１．０
０当量）をＨＣｌ／ジオキサン（１０３．８２μｍｏｌ、２．００ｍＬ、４Ｍ、１．００
当量）に溶解し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題
化合物（４０．００ｍｇ、未精製、２ＨＣｌ）を無色油として得た。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−
１０−カルボキシレート。エチル２−［２−［メチル（メチルアミノ）アミノ］エチル］
−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレー
ト（６０．００ｍｇ、１６９．３６μｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）のＭｅＯＨ（５
００．００μＬ）溶液に、ＣＨ_３ＯＮａ（４５．７４ｍｇ、８４６．８０μｍｏｌ、５．
００当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃で更に１６時間
撹拌した。追加のＣＨ_３ＯＮａ（２０ｍｇ）を加え、混合物を２５℃で更に１６時間撹拌
した。混合物を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をＨ_２Ｏ（５００．００μＬ）及びＴ
ＨＦ（３．００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４４．３５ｍｇ、２０３．
２３μｍｏｌ、４６．６８μＬ、１．２０当量）及びＮａＨＣＯ_３（２８．４６ｍｇ、３
３８．７２μｍｏｌ、１３．１８μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時
間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。
合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物（６
０．００ｍｇ、未精製）を褐色油として得た。

工程６．２，３−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，
３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。
ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロ−
４Ｈ−ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カ
ルボキシレート（７０．００ｍｇ、２０８．７１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１
．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６４．
７１当量）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標題
化合物（７７．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。

工程７．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジメチル−１−オキソ
−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。２
，３−ジメチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ
［２，４−ｃ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（７５．００ｍｇ、２１４．７１
μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェ
ニル）カルバメート（５７．０４ｍｇ、２１４．７１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ
（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１０８．６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１４８．８１
μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮
した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（２０．００ｍｇ、４８．８２
μｍｏｌ、収率２２．７４％、純度９９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４０
７［Ｍ＋１］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２
．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｔ
，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ
，３Ｈ）。

化合物２１８：（Ｒ）−３−アリル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２
，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０
Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン
−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
エチルアミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノ−Ｎ−メチル
−カルバメート（２．００ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．０
０ｍＬ）溶液に、２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３．６０
ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＥＡ（２．３０ｇ、１７．７８ｍｍｏ
ｌ、３．１１ｍＬ、１．３０当量）を加えた。混合物を９０℃で３２時間撹拌した。混合
物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機
層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：０％〜１０％）で精製し、ｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］−
Ｎ−メチル−カルバメート（４．００ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、収率７６．８２％、純度
８０％）を無色油として得た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［アリル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリ
ル］オキシエチル］アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルア
ミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（４．００ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）
及び３−ブロモプロポ−１−エン（１．９１ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の
ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．７７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ、２．３
９ｍＬ、１．３０当量）を加えた。次に、混合物を６５℃で１６時間加熱した。混合物を
Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有
機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空下で濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：０％〜５％）で精製し、ｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−［アリル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル
］アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（２．８０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、収率６１．８
５％、純度８０％）を無色油として得た。

工程３．２−［アリル（メチルアミノ）アミノ］エタノール。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［
アリル−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］−Ｎ−
メチル−カルバメート（２．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（
２０．００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０．００ｍＬ、８．６２当量）
を加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２−［アリル（
メチルアミノ）アミノ］エタノール（１．３０ｇ、未精製、ＨＣｌ）を褐色油として得た
。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ
］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボン酸（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−［アリル（メチ
ルアミノ）アミノ］エタノール（８８８．６１ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量、
ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（２．０３ｇ、３．９１ｍｍｏ
ｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（５２８．３６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）
及びＤＩＥＡ（２．３０ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、３．１０ｍＬ、５．００当量）を加え
た。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸
エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ×２）、１
ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテ
ル：酢酸エチル：６０％〜１００％）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［ア
リル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４
，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８６
０．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率５８．０８％、純度８８％）を白色固体として得
た。ＬＣＭＳ：３９４［Ｍ＋１］。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［アリル（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−
３−［［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル−カルバモイル］−６−メチ
ル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート（８００．００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（４６２．４
６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、６２４．９５μＬ、２．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ
）溶液に、ＭｓＣｌ（２４６．０５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１６６．２５μＬ、１．２
０当量）のＤＣＭ（５００．００μＬ）溶液を、０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で
０．５時間撹拌した。ＭｓＣｌ（２０５．０５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１３８．５５μ
Ｌ、１．００当量）を加え、混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５
０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を０．５ＮＨＣｌ（２０
ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真
空下で濃縮し、標題化合物（８００．００ｍｇ、未精製）を無色油として得た。ＬＣＭＳ
：４７２［Ｍ＋１］。

工程６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，
２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒ
ｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［アリル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］−
メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８００．００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０
０当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２０３．５８ｍｇ、５．０９ｍｍ
ｏｌ、純度６０％、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した
。追加のＮａＨ（２０３．５８ｍｇ）を加え、混合物を４０℃に１６時間加熱した。混合
物を０．５ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：３０％〜５０％）で精製し、標題化合物（４５０
．００ｍｇ、９７０．８１μｍｏｌ、収率５７．１１％、純度８１％）を白色固体として
得た。ＬＣＭＳ：３７６［Ｍ＋１］。

工程７．（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１
１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメ
チル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド
［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カ
ルボキシレート（２５０．００ｍｇ、５３９．３４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（
３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．１２ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、５０
．７１当量）を加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標
題化合物（２１２．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として得た。

工程８．（Ｒ）−３−アリル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−
ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピ
リド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０
−カルボキサミド。（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，
１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（２１２．００ｍｇ、５４４．４７μｍｏｌ、
１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−シアノ−
４−フルオロ−フェニル）カルバメート（１３９．５１ｍｇ、５４４．４７μｍｏｌ、１
．００当量）及びＴＥＡ（３３０．５７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、４５２．８３μＬ、６
．００当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残
渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１５０．００ｍｇ、３３５．６８μｍ
ｏｌ、収率６１．６５％、純度９７．９％）を白色固体として得た。５８．４８ｍｇの所
望の生成物が生成した。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ_３ＯＤ）δ ７．８２〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７
．２９（ｔ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．１４〜５．２３（
ｍ，２Ｈ）、４．９６〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．
６１（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ
，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６６〜２．７０（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，
Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２１９：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチ
ル−１−オキソ−３−プロピル−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１
０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピ
ン−１０−カルボキサミド。

（Ｒ）−３−アリル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル
−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボ
キサミド（化合物２１８、２５ｍｇ、５７．１５μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍ
Ｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ、純度１０％、１．００当量）をＮ_２下で加えた。懸濁液
を減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物をＨ_２（０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ
））下、１５℃で２０分間撹拌した。混合物を（１７５３、５ｍｇ）と合わせ、ＭｅＯＨ
（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によっ
て精製し、１３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４０［Ｍ＋１］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８１〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．
７０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２〜５
．０８（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．４９（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７９〜２
．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２〜１．４８
（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４０
Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２２０：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒド
ロキシエチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−
オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１
−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒド
ロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリ
アゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−３−アリル−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオ
ロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オ
クタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド（化合物２１８、７０ｍｇ、１５６．６５μｍ
ｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｏ
ｓＯ_４（７．９７ｍｇ、３１．３３μｍｏｌ、１．６３μＬ、０．２０当量）及びＮａＩ
Ｏ_４（１００．５２ｍｇ、４６９．９５μｍｏｌ、２６．０４μＬ、３．００当量）を加
えた。混合物を１５℃で６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（
２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ×２）で洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製して、標題化合
物（４０ｍｇ、９１．０２μｍｏｌ、収率５８．１１％）を褐色油として得た。

工程２．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ
エチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタ
ヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニ
ル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１，２，３，４，５
，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，
１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド（２０．００ｍｇ、４５．
５１μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００．００μ
Ｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（５．１６ｍｇ、１３６．５３μｍｏｌ、３．００当量）を０℃
で加えた。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で
クエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製した。標題化合物
（３．７７ｍｇ、８．１０μｍｏｌ、収率１７．７９％、純度９４．８％）が白色固体と
して得られた。ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ
）δ＝７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、
７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９７
（ｓ，１Ｈ）、４．３１〜４．５４（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２
Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．７５，１５．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，２Ｈ）
、２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ
）。

化合物２２１：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２，２−
ジフルオロエチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１
１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１
，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ
−３−（２−オキソエチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０
Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン
−１０−カルボキサミド（２０．００ｍｇ、４５．５１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣ
Ｍ（２．００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（４４．０１ｍｇ、２７３．０６μｍｏｌ、３６．
０８μＬ、６．００当量）を−４０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合
物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層
をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）
で精製し、標題化合物（３．６７ｍｇ、７．６５μｍｏｌ、収率１６．８１％、純度９６
．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（
ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２〜６．０５（ｍ，１Ｈ）
、４．９２〜５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．５６（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，
２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ
＝５．７，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２
（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２２２：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒド
ロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１
−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチ
ル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カル
ボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９
−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１
０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アリル−２，９−ジメチル−１−
オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３
’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレ
ート（３０．００ｍｇ、６４．７２μｍｏｌ、１．００当量）及びＲｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃ
ｌ（１１．９８ｍｇ、１２．９４μｍｏｌ、０．２０当量）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶
液に、１，３，２−ベンゾジオキサボロール（１Ｍ、４０．４２μＬ、５．００当量）を
加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＮａＯＨ（１８．１２ｍｇ、４５３．０
４μｍｏｌ、７．００当量）のＨ_２Ｏ（５００．００μＬ）溶液を−３０℃で加え、Ｈ_２
Ｏ_２（２０５．０７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１７３．７９μＬ、純度３０％、２７．９
５当量）を加えて、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希
釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＯＨ（０．２５Ｎ
、３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分
取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル
）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ
−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリア
ゼピン−１０−カルボキシレート（１０ｍｇ、２５．４１μｍｏｌ、収率３９．２７％）
を無色油として、ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９
−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１
０−カルボキシレート（２ｍｇ、５．０８μｍｏｌ、収率７．８５％）を無色油として得
た。

工程２．（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−２，３，４，
５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８
，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（９８ｍｇ、２４９．０６μ
ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍ
ｏｌ、３ｍＬ、１６２．６８当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混
合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。標題化合物（１０３ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色
油として得た。

工程３．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ
プロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オク
タヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２
，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（
１０３ｍｇ、２５２．８３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びフェニル３−シアノ−４−フ
ルオロ−ベンゾエート（６０．９９ｍｇ、２５２．８３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５
ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５３．５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２１１．１５μＬ、６当
量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得
た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（６０．２ｍｇ、１３０．８５μ
ｍｏｌ、収率５１．７５％、純度９９．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５６
［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．
６４、５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８
．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）
、４．８３（ｄ，Ｊ＝１６．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．
４５〜４．５３（ｍ，３Ｈ）、３．６９〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．６２（
ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，
Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６
．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２２３：（９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒ
ドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１
１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１
，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−２，３，４
，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｒ）−
３−（２−ヒドロキシプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５
，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，
１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（５２．２６ｍｇ、１３
２．８２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０
．５２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、３０５．０７当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５
時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（４０．５ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）
を黄色油として得た。

工程２．（９Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキ
シプロピル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オ
クタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（９Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）
−２，９−ジメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オ
ン（４０．５ｍｇ、９９．４１μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−シア
ノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２５．４７ｍｇ、９９．４１μｍｏｌ、１
当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（６０．３６ｍｇ、５９６．４６μｍｏｌ、
８３．０２μＬ、６当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧
下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製した。標題化合物（３０．
２２ｍｇ、６４．９５μｍｏｌ、収率６５．３４％、純度９７．９％）が白色固体として
得られた。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ
７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７６、５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６６（ｍ，１
Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．０６〜５
．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．６３
（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，３
Ｈ）、２．８４〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０８〜
１．２２（ｍ，６Ｈ）。

化合物２２４：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３，９−ト
リメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピ
リド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０
−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
エチルアミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノ−Ｎ−メチル
−カルバメート（１０ｇ、６８．４１ｍｍｏｌ、１当量）及び２−ブロモエトキシ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１８．００ｇ、７５．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の
ＤＭＦ（８５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１１．４９ｇ、８８．９３ｍｍｏｌ、１５．４９
ｍＬ、１．３当量）を加えた。混合物を９０℃で４８時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの
水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、合わせた有機層を０．５ＮＨ
Ｃｌ（５０ｍＬ×１）、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜３０／１で精製し、標題化合物
（９．７ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ、収率４０．０５％、純度８６％）を無色液体として得
た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
エチル−メチル−アミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルア
ミノ］−Ｎ−メチル−カルバメート（５ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５
ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１２．０３ｇ、８４．７３ｍｍｏｌ、５．２７ｍＬ、６当量）を
１５℃で加えた後、混合物を３時間撹拌しながら７０℃に加熱した。混合物を０．５Ｎ
ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出して、有機層を水
（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
て濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテ
ル／酢酸エチル＝１００／１〜３０／１）で精製した。標題化合物（２．７ｇ、８．４８
ｍｍｏｌ、収率６０．０３％）が黄色液体として得られた。

工程３．２−［メチル（メチルアミノ）アミノ］エタノール。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［
２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル−メチル−アミノ］−Ｎ−メ
チル−カルバメート（２．９４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（６ｍＬ）
溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．９２ｍＬ、３当量）を加えた後、混合物を１５
℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を精製しなかった。標題化合物（１．
３５ｇ、未精製、ＨＣｌ）が無色油として得られた。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ
］−メチル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。（６Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３
−カルボン酸（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、
ＥＤＣＩ（８１７．７６ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を撹拌し
ながら１６時間、１５℃まで加熱した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２
０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ×３）、Ｎａ
ＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、
石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／３）で精製した。標題化合物（９７０ｍｇ、
２．６４ｍｍｏｌ、収率７４．２６％）が赤色固体として得られた。

工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−メチル−３−［メチル−［メチル（２−メチ
ルスルホニルオキシエチル）アミノ］カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−３−［［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−メチ
ル−カルバモイル］−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ
］ピリジン−５−カルボキシレート（９７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩ
ＥＡ（１．３６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、４当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）
溶液に、ＭｓＣｌ（３６２．８８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２４５．１９μＬ、１．２当
量）を、０℃で１時間撹拌しながら加えた。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（２
０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ×３）、Ｎａ
ＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を精製しなかった。標題化合物（１．２ｇ
、未精製）が黄色固体として得られ、次工程で直接使用した。

工程６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−１−オキソ−１，２，３
，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブ
チル（６Ｒ）−６−メチル−３−［メチル−［メチル（２−メチルスルホニルオキシエチ
ル）アミノ］カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−カルボキシレート（１．２ｇ、未精製、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨ
Ｆ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２６９．３１ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、純度６０％、２
．５当量）を０℃で加えた後、混合物を１６時間撹拌しながら４０℃に加熱した。混合物
をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し
て、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で
洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を精製すること
なく、次工程で使用した。８５０ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。

工程７．（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オ
クタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−１−オ
キソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’
：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレー
ト（２００ｍｇ、純度８９％、５０９．４１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液
に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、７．９５当量）を加え
、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を精製することなく、
次の工程で直接使用した。標題化合物（１９０ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得
た。

工程８．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２，３，９−トリメチ
ル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［
４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カル
ボキサミド。（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］トリアゼピン−１−オン（９５ｍｇ、２６１．４７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤ
ＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１５８．７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１８．３６μ
Ｌ、６当量）及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（
７０．３５ｍｇ、２７４．５４μｍｏｌ、１．０５当量）を加え、混合物を１５℃で１６
時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合
物（５７ｍｇ、１３８．２６μｍｏｌ、収率５２．８８％、純度９９．８％）を白色固体
として得た。ＬＣＭＳ：４１２［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）
δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，Ｊ＝２．７
６，４．５８、９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７１（ｓ，１Ｈ）、５．１４〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，２Ｈ
）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、
２．６６〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２２５：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）
−２，３，９−トリメチル−１−オキソ−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタヒ
ドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］ト
リアゼピン−１０−カルボキサミド。

（Ｒ）−２，３，９−トリメチル−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリア
ゼピン−１−オン（９５ｍｇ、２６１．４７μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３ｍ
Ｌ）溶液に、ＴＥＡ（１５８．７５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１８．３６μＬ、６当量
）及びフェニルＮ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメー
ト（８２．１５ｍｇ、２７４．５４μｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を１５℃
で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標
題化合物（５７ｍｇ、１２５．４３μｍｏｌ、収率４７．９７％、純度１００％）を白色
固体として得た。ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
_３）δ＝７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（
ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．１
４〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４
．５９（ｍ，３Ｈ）、３．６０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．０
４（ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、
１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２２６：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−
オクタヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［ベンジルオキシカルボニルアミノ（メチル）カルバモ
イル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキ
シレート。５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（６．００ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、１．００
当量）及びベンジルＮ−（メチルアミノ）カルバメート（６．３２ｇ、２９．１９ｍｍｏ
ｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（５０．００ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（１．２９
ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．１１当量）、ＨＯＢｔ（３．３４ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、
１．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（１７．４１ｇ、１３４．６９ｍｍｏｌ、２３．５２ｍＬ
、６．００当量）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほ
とんどの５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［
４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸が残存し、わずかな所望の生成物が検出されたこ
とを示した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。
合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過濃
縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エ
チル＝１／０〜１／１）で精製して、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を回収した。

回収した５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を５０ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液に、
ＰＹＢＯＰ（１２．８５ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（３．３４
ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（１７．４１ｇ、１３４．６９ｍ
ｍｏｌ、２３．５２ｍＬ、６．００当量）及びベンジルＮ−（メチルアミノ）カルバメー
ト（６．３２ｇ、２９．１９ｍｍｏｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）を加えた。混合物を２５
℃で１６時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍ
Ｌ×３）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）
及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮して残渣
を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／
０〜１／１）で精製し、標題化合物（２．６０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、収率２３．６５％
、純度８７．７％）を白色固体として得た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−［アミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−［ベンジルオキシカルボニルアミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．６０ｇ、６
．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０
０．００ｍｇ、純度１０％）をＮ_２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パ
ージした。混合物を、Ｈ_２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下で、２５℃にて１６時間
撹拌した。混合物を３０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１／４）で
精製し、標題化合物（１．３０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率６９．１２％、純度９５％）
を白色固体として得た。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｚ）−［１−（ブロモメチル）−２，２，２−ト
リフルオロ−エチリデン］アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラ
ヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−
［アミノ（メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、５０７．８９μｍｏｌ、１．
００当量）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（１４５．
４７ｍｇ、７６１．８４μｍｏｌ、７９．０６μＬ、１．５０当量）のＤＣＭ（１５．０
０ｍＬ）中混合物に、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９．３２ｍｇ、１０１．５８μｍｏｌ、０．
２０当量）を２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。３−ブロモ−１
，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（７７．５９ｍｇ、４０６．３１μｍｏｌ
、４２．１７μＬ、０．８０当量）を混合物中に加え、混合物を２５℃で更に１２時間撹
拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（１０×２ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、
濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製した。標題
化合物（２１０．００ｍｇ、４４８．４６μｍｏｌ、収率８８．３０％）が白色固体とし
て得られた。ＬＣＭＳ：４１１［Ｍ−５６］。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１
，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブ
チル３−［［（Ｚ）−［１−（ブロモメチル）−２，２，２−トリフルオロ−エチリデン
］アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２１３．５５μｍｏｌ、１
．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３９．１６ｍｇ、４２
７．１０μｍｏｌ、２．００当量）を、２５℃、Ｎ_２下で一度に加えた。混合物を２５℃
で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（１０×
２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル
＝３：１）で精製した。標題化合物（４５．００ｍｇ、１１６．１７μｍｏｌ、収率５４
．４０％）が黄色油として得られた。

工程５．２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，５，８，９，１０，１１−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−（トリフル
オロメチル）−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’
：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレー
ト（１００．００ｍｇ、２５８．１６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ
）溶液に、ＴＦＡ（２９．４４ｍｇ、２５８．１６μｍｏｌ、１９．１２μＬ、１．００
当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（
４０．００ｍｇ、９９．６９μｍｏｌ、収率３８．６１％、ＴＦＡ）を黄色油として得て
、次工程で直接用いた。

工程６．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
１−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，５，８，９，１１−オクタ
ヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
トリアゼピン−１０−カルボキサミド。２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，
５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（３５．００ｍｇ、８７．２３μ
ｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びＴＥＡ（５２．９６ｍｇ、５２３．３８μｍｏｌ、
７２．５５μＬ、６．００当量）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）溶液に、フェニルＮ−（３−
クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２３．１７ｍｇ、８７．２３μｍｏｌ
、１．００当量）を、３０℃で１時間撹拌しながら加えた。混合物を直接真空下で蒸発さ
せ、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して、標題化合物を白色固体（１２ｍｇ、２９．４６％
）として得た。ＬＣＭＳ：４５９［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ
，１Ｈ）、７．０２〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２
Ｈ）、３．８２〜３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝１
．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）
。

化合物２２７：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル
）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−
カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｚ）−［１−（アセトキシメチル）−２−クロロ
−エチリデン］アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［アミノ（
メチル）カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、６７７．１９μｍｏｌ、１．００当量）
及びｐ−ＴｓＯＨ（１１．６６ｍｇ、６７．７２μｍｏｌ、０．１０当量）のＤＣＭ（１
５．００ｍＬ）溶液に、（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）アセテート（１３２．５
４ｍｇ、８８０．３５μｍｏｌ、１．３０当量）を、２５℃、Ｎ_２下で４時間撹拌しなが
ら加えた。混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。
有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（
ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、標題化合物（２５０．００ｍｇ、５８４．２８μ
ｍｏｌ、収率８６．２８％）を白色固体として得た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（アセトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，
２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−［［（Ｚ）−［１−（アセトキシメチル）−２−クロロ−エチリデン］アミノ］−
メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、５８４．２８μｍｏｌ、１．００当量）
のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８０．７４ｍｇ、１．１７ｍｍｏ
ｌ、２．００当量）及びＴＢＡＩ（２１．５８ｍｇ、５８．４３μｍｏｌ、０．１０当量
）を、２５℃で２時間撹拌しながら加えた。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。標題化合物（２７０．００ｍ
ｇ、未精製）を黄色油として得た。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，
２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（アセトキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘ
キサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、６３８．７０μｍｏｌ
、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液に、Ｌｉ
ＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５３．６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、２５℃で２時間
撹拌しながら加えた。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ
×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で精製
し、標題化合物（１６０．００ｍｇ、未精製）を灰白色ゴムとして得た。

工程４．４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１
−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（
４０．００ｍｇ、１１４．４９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）に、
ＴＦＡ（３０８．０７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２００．０５μＬ、２３．６０当量）を
、３０℃で０．５時間撹拌しながら加えた。混合物を、３０℃にて真空下で濃縮した。標
題化合物（４５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得た。

工程５．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−２
−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボ
キサミド。４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］
トリアゼピン−１−オン（４５．００ｍｇ、１２３．８７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦ
Ａ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３４．５
５ｍｇ、１３０．０６μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥ
Ａ（７５．２１ｍｇ、７４３．２１μｍｏｌ、１０３．０２μＬ、６．００当量）を、２
５℃で１６時間撹拌しながら加えた。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ
）で精製し、標題化合物（１８．００ｍｇ、４２．３５μｍｏｌ、収率３４．１９％、純
度９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４２１［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．
１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）
、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ
，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ
，２Ｈ）。

化合物２２８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル
）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−
カルボキサミド。

４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼ
ピン−１−オン（８５．００ｍｇ、２３３．９７μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及び
フェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（６２．９５ｍｇ、
２４５．６７μｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１４
２．０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１９４．５９μＬ、６．００当量）を、２５℃で１６
時間撹拌しながら加えた。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製
し、標題化合物（１２．０５ｍｇ、２８．７１μｍｏｌ、収率１２．２７％、純度９８％
）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４１２［Ｍ＋１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８１，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．
６４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、
４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，
Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，
２Ｈ）。

化合物２２９：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシプ
ロピル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ
−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−
１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，
９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ
］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒド
ロキシメチル）−２−メチル−１−オキソ−５，８，９，１１−テトラヒドロピリド［２
，３］ピラゾロ［２，４−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（
６００．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３０．００ｍＬ）溶液
に、ＤＭＰ（１．４６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、２．００当量）を２５℃で
２時間撹拌しながら加えた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）で精製し、標題化
合物（４５０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率７５．３２％）を明黄色固体として得
た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−オキソ
−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピ
ラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ
−ブチル４−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］ト
リアゼピン−１０−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１４３．９４μｍｏｌ、１．０
０当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、５７．５８μＬ、１
．２０当量）を、−７８℃、Ｎ_２下にて滴下して加えた。次に、混合物を、１時間撹拌し
ながら２５℃に加温した。続いて、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、７１９．７０μＬ、１５．００
当量）を、−７８℃で３回に分けて加え、毎回混合物を、１時間撹拌しながら２５℃に加
温した。混合物を１０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。
有機相を集め、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ
て濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し
、標題化合物（１４．００ｍｇ、３７．０９μｍｏｌ、収率２５．７７％）を灰白色油と
して得た。

工程３．４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシプロピル）−２
−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４
’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボ
キシレート（１４．００ｍｇ、３７．０９μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００
ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７７．００ｍｇ、６７５．３２μｍｏｌ、５０．００μＬ、１８
．２１当量）を加えた。続いて、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃
縮し、標題化合物（１５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直
接用いた。

工程４．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシプロピル
）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−
カルボキサミド。４−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−２，５，８，９，１０
，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［
１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１５．００ｍｇ、３８．３３μｍｏｌ、１．００
当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート
（１０．１８ｍｇ、３８．３３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液
に、ＴＥＡ（３１．０３ｍｇ、３０６．６４μｍｏｌ、４２．５１μＬ、８．００当量）
を加えた後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（６．０１ｍｇ、１３．１２μｍｏｌ、収率３４．
２３％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４４９［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，６．５４Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．１１〜
５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．９３〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．
６０（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２０，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３
．８７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）
、１．７１〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３０：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−
ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１
０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−オキソ−
１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラ
ゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−
ブチル４−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒド
ロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリ
アゼピン−１０−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２８７．８８μｍｏｌ、１．０
０当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５７６．６７μＬ、
６．００当量）を、−７８℃、Ｎ_２下で３回に分けて加えた。次に、混合物を、４時間撹
拌しながら２５℃に加温した。混合物を１０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を集め、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相
を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：
ＥｔＯＡｃ＝０：１）で精製し、標題化合物（２４．００ｍｇ、６６．０４μｍｏｌ、収
率２２．９４％）を無色油として得た。

工程２．４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１１−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，
５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メ
チル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，
３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシ
レート（２４．００ｍｇ、６６．０４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ
）溶液に、ＴＦＡ（７７．００ｍｇ、６７５．５９μｍｏｌ、５０．００μＬ、１０．２
３当量）を加えた後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。標題化
合物（２５．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。

工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）
−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド
［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カ
ルボキサミド。４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−２，５，８，９，１０，１
１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］トリアゼピン−１−オン（２５．００ｍｇ、６６．２６μｍｏｌ、１．００当量
、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（１
７．６０ｍｇ、６６．２６μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、
ＴＥＡ（５３．６４ｍｇ、５３０．０５μｍｏｌ、７３．４７μＬ、８．００当量）を加
えた後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ
（ＦＡ）で精製した。標題化合物（１６．００ｍｇ、３６．０６μｍｏｌ、収率５４．４
２％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，６．５３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．２７〜７．１９（ｍ，Ｊ＝２．７０，４．０５、８．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０
２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、
４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｍ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝
５．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ
）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３

化合物２３１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピル（
ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］ト
リアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチル
−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’
：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレー
ト。ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１
１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１
，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、５７５．７５μ
ｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）溶液に、ブロモ（シクロプロピル）
マグネシウム（０．４５８Ｍ、５．０３ｍＬ、４．００当量）を、Ｎ_２下、−７８℃にて
滴下して加えた。混合物を、１時間撹拌しながら２０℃に加温した。続いて、ブロモ（シ
クロプロピル）マグネシウム（０．４５８Ｍ、５．０３ｍＬ、４．００当量）を、０℃で
滴下して加え、混合物を１時間撹拌しながら２０℃に加温した。ブロモ（シクロプロピル
）マグネシウム（０．４５８Ｍ、１２．５７ｍＬ、１０．００当量）を、０℃で滴下して
加え、混合物を２時間撹拌しながら２０℃に加温した。混合物を事前のバッチ（２００ｍ
ｇ）と合わせ、１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）及びブライン（２
０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した
。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精
製し、１３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。

工程２．４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−２，５，８，９
，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−
ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピル（
ヒドロキシ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒ
ドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］ト
リアゼピン−１０−カルボキシレート（１３．００ｍｇ、３３．３８μｍｏｌ、１．００
当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３８．９４ｍｇ、３４１．４８μｍｏ
ｌ、２５．２８μＬ、１０．２３当量）を加えた後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。
混合物を真空濃縮した。残渣を精製しなかった。標題化合物（１４．００ｍｇ、未精製、
ＴＦＡ）を黄色油として得て、次工程で直接用いた。

工程３．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピル（ヒドロ
キシ）メチル）−２−メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−
１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼ
ピン−１０−カルボキサミド。４−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−メチ
ル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］
ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１４．００ｍｇ、３４
．７１μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ
−フェニル）カルバメート（９．２２ｍｇ、３４．７１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣ
Ｍ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２８．１０ｍｇ、２７７．６７μｍｏｌ、３８．４
９μＬ、８．００当量）を加えた後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃
縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（８．５０ｍｇ、１８．２０
μｍｏｌ、収率５２．４４％、純度９８．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４６
１［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２
．６４，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９
（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、５．０７〜５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．９２〜４
．９９（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．８８（
ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．８８（ｍ，３Ｈ）、０．９８〜１．
０９（ｍ，１Ｈ）、０．５７〜０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．４５〜０．５４（ｍ，２Ｈ）
。

化合物２３２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−
オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，
４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｅ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチリデ
ン）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［アミノ（メチル）カ
ルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート（３００．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｐ−ＴｓＯ
Ｈ（１７．５６ｍｇ、１０２．００μｍｏｌ、０．１０当量）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ
）溶液に、１−ヒドロキシプロパン−２−オン（３７７．８１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、
３４９．８２μＬ、５．００当量）を、２０℃、Ｎ_２下で２時間撹拌しながら加えた。混
合物を直接蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製し、標題化合物
（２４０．００ｍｇ、６８２．９８μｍｏｌ、収率６６．９６％）を灰白色油として得た
。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−（１−メチル−２−メチルスルホニルオキシ
−エチリデン）アミノ］カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（Ｅ）−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−エチリデン）アミノ］−メチル−カルバモイル］−２，４，６，
７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（１００．０
０ｍｇ、２８４．５８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ピリ
ジン（４５．０２ｍｇ、５６９．１５μｍｏｌ、４５．９４μＬ、２．００当量）と、続
いてＭｓＣｌ（６５．２０ｍｇ、５６９．１５μｍｏｌ、４４．０５μＬ、２．００当量
）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し
、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｃｕ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬ
Ｃ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製した。標題化合物（７０．００ｍｇ、１６２．９８μｍ
ｏｌ、収率５７．２７％）が無色油として得られた。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。ＮａＨ（９．３１ｍｇ、２３２．８４
μｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ
−ブチル３−［メチル−［（Ｅ）−（１−メチル−２−メチルスルホニルオキシ−エチリ
デン）アミノ］カルバモイル］−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］
ピリジン−５−カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１１６．４２μｍｏｌ、１．００当
量）のＴＨＦ（５００．００μＬ）溶液を−１０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹
拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。
合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣
を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、標題化合物（２０．００ｍｇ、４９．１
９μｍｏｌ、収率４２．２５％、純度８２％）を無色油として得た。

工程４．２，４−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オ
ン。ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキ
サヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５
］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（２０．００ｍｇ、５９．９９μｍｏｌ、１．
００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ
、２．００ｍＬ、４５０．３１当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。
残渣を真空下で濃縮し、標題化合物（２２．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を褐色油として
得た。

工程５．Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１−オキソ
−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピ
ラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。２，４−ジ
メチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，
４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（２２．００ｍｇ、
６３．３５μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ
（３２．０５ｍｇ、３１６．７５μｍｏｌ、４３．９０μＬ、５．００当量）と、続いて
フェニル３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾエート（１５．８８ｍｇ、６３．３５μｍｏ
ｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し
た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、標題化合物（１６．００ｍｇ、３５．２５μ
ｍｏｌ、収率５５．６５％、純度８９．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４０５
［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ）
、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，Ｊ＝２．６９
，４．２８，９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，
２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（
ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。

化合物２３３：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリア
ゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１
−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−６−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−
５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート。（Ｒ）−５−（ｔｅｒ
ｔ−ｂｕｔオキシカルボニル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（４．８０ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１
．００当量）及びベンジルＮ−（メチルアミノ）カルバメート（４．８１ｇ、２２．１８
ｍｍｏｌ、１．３０当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（９
．７７ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢＴ（２．５４ｇ、１８．７７ｍ
ｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（１３．２３ｇ、１０２．３７ｍｍｏｌ、１７．
８８ｍＬ、６．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ
_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を分
離し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ×３）、１ＮＨＣｌ（８０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（飽和水
溶液８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液
を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１０：
１〜１：３）で精製し、標題化合物（６．８０ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、収率８９．８７
％）を白色固体として得た。

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（１−メチルヒドラジン−１−カ
ルボニル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−
５−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（２−（（ベンジルオキシ）カル
ボニル）−１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−６−メチル−２，４，６，７−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．００
ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ
（４００．００ｍｇ、純度１０％）をＮ_２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ_２で
数回パージした。混合物を、Ｈ_２（０．１０ＭＰａ（１５ｐｓｉ））下で、２５℃にて１
６時間撹拌した。反応溶液を直接濾過した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１：２〜０：１〜ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５０：１
）で精製し、標題化合物（１．２０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率８６．０１％）を白色固
体として得た。

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｚ）−３−（２−（１−アセトキシ−３−クロロプロ
パン−２−イリデン）−１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−６−メチル−２，４
，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレー
ト。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−６−メチル−３−（１−メチルヒドラジン−１−カルボニ
ル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート（１．８０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（３−クロロ−２
−オキソ−プロピル）アセテート（１．１４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＤ
ＣＭ（１５．００ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１００．１９ｍｇ、５８１．８５μｍｏ
ｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を２５℃でＮ_２下で４時間撹拌した。混合物を真空
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：３０％〜５０％）で精製し、
標題化合物（２．３２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率９０．２１％）を白色固体として得た
。

工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−１
−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３
，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ，Ｚ）−３−（２−（１−アセトキシ−３−クロロプロパン−２−
イリデン）−１−メチルヒドラジン−１−カルボニル）−６−メチル−２，４，６，７−
テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（２．０
０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（
１．３８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を７０
℃まで１６時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０．００ｍＬ）を加え
た。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅ
Ａ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真
空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：５０％〜１
００％）で精製し、１ｇの標題化合物を黄色固体として得た。

工程５．（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（ヒドロキシメ
チル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１
０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピ
ン−１０−カルボキシレート（１００．００ｍｇ、２１４．６３μｍｏｌ、１．００当量
）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７．２１ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ、４．６
８ｍＬ、２９４．４９当量）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し
た。混合物を真空濃縮した。標題化合物を褐色油として得た。

工程６．（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０
Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン
−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−２，
５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ
［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（９５．００ｍｇ、２５１．７８
μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェ
ニル）カルバメート（６４．５１ｍｇ、２５１．７８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ
（５．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１２７．３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７４．５０
μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１
０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ
（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を
分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）及び分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（２
５．００ｍｇ、５７．１８μｍｏｌ、収率２２．７１％、純度９７．３１％）を白色固体
として得た。ＬＣＭＳ：４２６［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δ
＝８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１
〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９〜４．９５
（ｍ，４Ｈ）、４．７０〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、３
．４０（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、
２．８８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）
、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３４：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリア
ゼピン−１０−カルボキサミド。

（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］トリアゼピン−１−オン（５２．００ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、１．００当量
、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（４
２．７４ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に
、ＴＥＡ（６９．７２ｍｇ、６８９．０５μｍｏｌ、９５．５１μＬ、５．００当量）を
加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を２回の分取Ｈ
ＰＬＣ（塩基）で精製し、標題化合物（２０．００ｍｇ、４０．４８μｍｏｌ、収率２９
．３７％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４７９／４８１［Ｍ＋１］；
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．２０〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４
．８６（ｓ，１Ｈ）、４．８７〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．４６（ｍ，３Ｈ
）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，
Ｊ＝５．５、１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７
（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３５：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキ
シメチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ
−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリア
ゼピン−１０−カルボキサミド。

（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２
，５］トリアゼピン−１−オン（５２．００ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、１．００当量
、ＴＦＡ）及びフェニルＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（３
６．６１ｍｇ、１３７．８１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液に
、ＴＥＡ（６９．７２ｍｇ、６８９．０５μｍｏｌ、９５．５１μＬ、５．００当量）を
加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬ
Ｃ（ＦＡ）で精製した後、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）で精製した。分取ＨＰＬＣ
（塩基）で更に精製し、標題化合物（８．００ｍｇ、１７．８６μｍｏｌ、収率１２．９
６％、純度９７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋１］；^１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ
）、７．１８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ
，１Ｈ）、５．１６（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．８６（
ｓ，１Ｈ）、４．４５〜４．５６（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、２
．６７（ｍ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３６：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２
−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９
，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−
２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピ
リド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０
−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，９−ジ
メチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’
，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキ
シレート（５０．００ｍｇ、１０７．３２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．００
ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８．５９ｍｇ、２１４．６３μｍｏｌ、純度６０％、２．００当
量）を−４０℃で加えた。混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。次に、２，２−ジフ
ルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６８．９３ｍｇ、３２１．９５μｍｏｌ
、３．００当量）のＤＭＦ（３００．００μＬ）溶液を、−２０℃で加えた。反応混合物
を−２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチ
し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。標題化合物（４０．００ｍｇ、未
精製）を無色油として得た。

工程２．（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル
−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピ
ラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）
−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキシレート（４０．００ｍ
ｇ、９３．５８μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２
７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２８８．６６当量）を加えた。混合物を２５℃で１時
間撹拌した。混合物を真空濃縮した。標題化合物（４３．００ｍｇ、未精製、ＴＦＡ）を
褐色油として得た。

工程３．（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２−ジフ
ルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９，１１
−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，
２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエ
トキシ）メチル）−２，９−ジメチル−２，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン
−１−オン（４０．００ｍｇ、９０．６３μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）及びフェニ
ルＮ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（２８．１１ｍｇ、９０．
６３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４５．８５ｍ
ｇ、４５３．１５μｍｏｌ、６２．８１μＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃
で５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽
出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣
を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製すると、標題化合物（１８．００ｍｇ、３２．６３μｍｏ
ｌ、収率３６．０１％、純度９８．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５４３／５
４５［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝
２．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（
ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．７７〜６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．１２〜５．
２１（ｍ，１Ｈ）、４．９３〜５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ
，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．６６
〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ
）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１
Ｈｚ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２３７：（Ｒ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（（２，２
−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１，２，５，８，９
，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１−ｄ］
［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−２，５
，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１５０．００ｍｇ、３３９．８７
μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１３
７．５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１８８．４５μＬ、４．００当量）に続いて、フェニ
ルＮ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバメート（８７．０８ｍｇ、３３９
．８７μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物
を水（２０ｍＬ）に希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機層を無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基）で
精製すると、標題化合物（４８．００ｍｇ、９６．１１μｍｏｌ、収率２８．２８％、純
度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］；^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
５８（ｍ，Ｊ＝２．８２，４．５５，９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７
２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．７５〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、
５．１５（ｍ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１〜５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．８７
（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．
３３〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）
、３．３４（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６
８（ｄ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４〜１．１９（ｄ，３Ｈ）。

化合物２３８：（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−Ｎ−（４−
フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，９−ジメチル−１−オキソ−１
，２，５，８，９，１１−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾ
ロ［５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１０−カルボキサミド。

（Ｒ）−４−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）−２，９−ジメチル−２，５
，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［
５，１−ｄ］［１，２，５］トリアゼピン−１−オン（１５０．００ｍｇ、３３９．８７
μｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１３
７．５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１８８．４５μＬ、４．００当量）に続き、フェニル
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバメート（１０１．６
９ｍｇ、３３９．８７μｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応混合物を２０℃で３時間撹
拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出して、合わせ
た有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（塩基）で精製すると、標題化合物（３０．００ｍｇ、５３．５３μｍｏｌ、収率１
５．７５％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５３３［Ｍ＋１］；^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，６．０９Ｈｚ
，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，１Ｈ）
、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．７６〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，Ｊ＝６．０
２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ
，１Ｈ）、４．４６〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．７
６（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）、２
．９７〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４
〜１．２１（ｄ，３Ｈ）。

実施例１：ＨＢＶアセンブリアッセイ
Ｚｌｏｔｎｉｃｋ及び共同研究者（ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２０
０６，２４：３５８）によって記載された方法に従って開発された、蛍光消光に基づくｉ
ｎｖｉｔｒｏアセンブリアッセイを使用して、ＨＢＶカプシドアセンブリによる本発明
の化合物の干渉を測定することができた。典型的なアッセイでは、変異型ＨＢＶＣ１５
０タンパク質（アミノ酸１−１５０、Ｃ４９Ａ、Ｃ６１Ａ、Ｃ１０７Ａ、１５０Ｃ）をＴ
７ＲＮＡポリメラーゼベースの発現ベクターにクローニングし、大腸菌で発現させ、二
量体として均一に精製する。精製したＨＢＶコアタンパク質を脱塩し、ＢＯＤＩＰＹ−Ｆ
Ｌ色素で標識する。

非限定的な実施形態において、アセンブリアッセイは、９６ウェルプレート形式で実施
される。アセンブリ反応は、５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５及び１５０ｍＭ
ＮａＣｌ中で実施する。化合物をＨＢＶＣＡタンパク質と１５分間プレインキュベート
し、会合反応をＮａＣｌの添加によって開始する。反応を室温で１時間継続させる。ＤＭ
ＳＯ処理サンプルと化合物処理サンプルとの間での蛍光における変化を記録し、アセンブ
リの変調について分析する。

実施例２：ＨＢＶ複製阻害アッセイ
開示される化合物によるＨＢＶ複製阻害は、ＨＢＶでトランスフェクトした細胞、又は
ＨＢＶが安定的に組み込まれた細胞、例えばＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ｓｅｌｌｓｅ
ｔａｌ．１９８７）などで測定することができた。この実施例では、ＨｅｐＧ２．２．
１５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネテシン、Ｌ−グルタミン、ペニシリ
ン、及びストレプトマイシンを含む細胞培養培地中で維持した。ＨｅｐＧ２．２．１５細
胞は、４０，０００個細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、０．５％の最
終ＤＭＳＯ濃度で連続希釈した化合物を単独で、又はチェッカーボックス形式で薬物を加
えることにより併用で処理した。細胞を化合物と共に３日間インキュベートし、その後、
培地を除去し、化合物を含む新鮮培地を細胞に加え、更に３日間インキュベートした。６
日目に上清を除去し、３７℃で６０分間ＤＮアーゼで処理し、続いて７５℃で１５分間酵
素を失活させた。２．５μｇのプロテイナーゼＫを含む溶解緩衝液（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉ
ｘＱＳ００１０）中で、５０℃で４０分間インキュベートすることにより、カプシド化
ＨＢＶＤＮＡをビリオン及び共有結合したＨＢＶポリメラーゼから放出させた。ＨＢＶ
ＤＮＡを０．２ＭＮａＯＨの添加により変性させ、メーカー推奨条件（Ａｆｆｙｍｅ
ｔｒｉｘ）に従って分枝ＤＮＡ（ＢＤＮＡ）ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキットを使用
して検出した。ＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＳｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒ
ｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によるカプシド化ＨＢＶＤＮＡ抽出物の増幅並
びにＨＢＶＤＮＡにハイブリダイズすることができるＨＢＶ特異的ＰＣＲプローブ及び
定量化用の蛍光標識プローブを使用したＨＢＶＤＮＡの増幅に基づくｑＰＣＲを使用し
て、ＨＢＶＤＮＡレベルの定量化も行った。また、試験化合物を単独又は併用でインキ
ュベートしたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞生存率を、製造業者のプロトコル（Ｐｒｏ
ｍｅｇａ）に従ってＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ試薬を使用して測定した。式Ｅ１を使用
し、０．５％ＤＭＳＯで処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのシグナルに対して標
準化することによって、培養培地だけを含むウェルからの平均バックグラウンドシグナル
を他の全てのサンプルから差し引き、各化合物濃度での阻害パーセントを算出した。

Ｅ１：阻害％＝（ＤＭＳＯａｖｅ−Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ×１００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、ＤＭＳＯコントロール（０％阻害コントロール）で処理した
ウェルから算出した平均シグナルであり、Ｘｉは個々のウェルから測定したシグナルであ
る。ＥＣ５０値（５０％の阻害効果を達成した有効濃度）は、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉ
ｓｍソフトウェア（ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）及び式Ｅ２を使用した非線形適合によっ
て決定した。
Ｅ２：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）×
ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙはパーセント阻害値を表し、Ｘは化合物濃度の対数を表す。

選択された開示される化合物は、上記のとおりにＨＢＶ複製アッセイ（ＢＤＮＡアッセ
イ）でアッセイし、これらの活性化合物の代表的な群を表７に示す。表７は、選択した化
合物群におけるＢＤＮＡアッセイで得られたＥＣ_５０値を示す。表７において、「Ａ」は
１＜ＥＣ_５０≦１００を表し；「Ｂ」は１００＜ＥＣ_５０≦５００を表し；「Ｃ」は５０
０＜ＥＣ_５０≦１０００を表し；「Ｄ」はＥＣ_５０＞１０００を表す。

^＊純粋ではあるが、未知のエナンチオマー又はジアステレオマー。

実施例３：中間体１８アナログの結晶形
中間体１８のヨード安息香酸アナログである結晶形化合物２１５を、本明細書で説明す
る。

Ｘ線結晶構造を図１に示す。表８には、この中間体の結晶データと構造精密化について
も示す。

表９は、中間体の原子座標（×１０^４）及び等価等方性変位パラメータ（Ａ^２×１０^３
）についても示す。

示されるように、中間体１８アナログの立体構造は４Ｓ，９Ｒである。したがって、中
間体１８由来の化合物の立体構造は既知である。

本明細書で引用したそれぞれの及び全ての特許、特許出願、及び刊行物の開示内容が、
それらの全体を参照することにより本明細書において援用される。

本発明は、特定の実施形態を参照して開示されているが、本発明の真の精神及び範囲か
ら逸脱することなく、当業者によって本発明の他の実施形態及び変更が考案され得ること
は明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態及び同等の変更を
含むと解釈されることが意図される。

Claims

式ＩＡ：

［式中、
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｈ）であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＨであり、
Ｒ^２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキレン、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキ
ル−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−
アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（
Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択され
、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロ
からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから独立
して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６〜
Ｃ_１２−アリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ
）_ｐ−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、ア
リール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ
_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４
つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケ
ニル、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６
−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルから選択され、又は
２つのＲ^７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ_２〜Ｃ_６複素環を形成し、このときＣ_２〜
Ｃ_６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に置換さ
れ、
Ｒ^８は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから
独立して選択され、
Ｒ^ｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルケニルである、請求項１又は２
に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、
又は−ＣＤ_３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが１又は２であり、
各Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル
−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０
〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６
−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−ア
ルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０
〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２からなる群から独立して選択される、請求項１
〜４のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが、０、１、又は２であり、各Ｒ^３が、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである、請
求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
式ＩＩ：

の構造を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩。
Ｒ^３が以下の位置にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２
ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２
ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２
ＳＣＨ_３、
−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３
、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ
）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）
−３，３−ジフルオロアゼチジン、−Ｃ（Ｏ）−３，３−ジフルオロピロリジン、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＦ_３）、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_２ＣＨＦ_２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ
）（ＣＨ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ
）ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２Ｃ
Ｈ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２−ピロリジン−２−オン、−
ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−シクロプロピ
ル）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＦ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（
ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（
Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル）、−ＣＨ_２Ｎ
（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ）、−ＣＨ
_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＦ_３）、−
ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＦ
_３）及び−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）（Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピル）からなる群から選択される、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｃ_１〜Ｃ_５−ヘテロアリール、Ｃ_６−アリール、又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアル
キルであり、前記のうち任意のものが、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２、又
は３つの基で任意に置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ^４は、−Ｆ、−Ｂｒ、
−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、及び−ＳＦ
_５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている、請
求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、次のものからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の
化合物。
Ｒ^５がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、
Ｒ^２が、それぞれの出現部位で、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−シ
クロプロピル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２
ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ
_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ
Ｈ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して
選択され、
Ｒ^３が、それぞれの出現部位で、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ^４が、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６
〜Ｃ_１２−アリールから選択され、前記ヘテロアリール又はアリールは、ハロ、−ＣＮ、
−ＳＦ_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−ハロアルキルからそれぞれ独立して
選択される、１、２、３、又は４つの基で任意に置換され、
Ｒ^５が、Ｈであり、
ｍが、０、１、又は２であり、
ｎが、０、１、又は２であり、
ｐが０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、−ＣＨ_３であり、
Ｒ^２が、それぞれの出現部位で、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−シ
クロプロピル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２
ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ
_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ
Ｈ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して
選択され、
Ｒ_３が、−ＣＨ_３であり、
Ｒ^４が、フェニル、ピリジニル又はシクロヘキシルであり、それぞれが、−Ｆ、−Ｂｒ
、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３及び−ＣＦ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される、
１、２又は３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^５が、Ｈであり、
ｍが、１であり、
ｎが、０又は１であり、
ｐが０である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが１であり、Ｒ^３がメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が以下のものである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
式ＩＩＩ：

［式中、

は、一重結合又は二重結合であり、
Ｘは、Ｎ−Ｒ^ｃであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アル
キル−ＯＨであり、
Ｒ^２は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキレン、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキ
ル−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキル、
Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^６、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−
アルキル−ＳＲ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｓ（
Ｏ）_２Ｒ^８、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ^７）_２、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２から独立して選択され
、このとき、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ及びハロ
からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換され、
Ｒ^３は、それぞれの出現部位で、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−
ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから独立
して選択され、
Ｒ^４は、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_１〜Ｃ_９−ヘテロアリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_６〜
Ｃ_１２−アリール、（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｐ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、及び（ＣＲ^ａＲ^ｂ
）_ｐ−Ｃ_２〜Ｃ_６−ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき、ヘテロアリール、ア
リール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ
_５、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨからそれぞれ独立して選択される、１、２、３、又は４
つの基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケ
ニル、及びＣ_０〜Ｃ_６−アルキル−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６
−ハロアルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルから選択され、
又は、２つのＲ^７基は、結合先であるＮと共に、Ｃ_２〜Ｃ_６複素環を形成し、このとき
Ｃ_２〜Ｃ_６複素環は、１又は２つのオキソ又はハロゲン置換基で独立してかつ任意に更に
置換され、
Ｒ^８は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^９は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され、
Ｒ^ａは、それぞれの出現部位で、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨから
独立して選択され、
Ｒ^ｂは、それぞれの出現部位で、Ｈ及びＣ_１〜Ｃ_６−アルキルから独立して選択され、
Ｒ^ｃは、存在しない、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ
_６−ハロアルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＯＨであり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４である。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
ｎが、０、１、又は２であり、各Ｒ^３が、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルである、請
求項１８に記載の化合物。
Ｒ^４が、フェニル、ピリジニル、又はシクロヘキシルであり、Ｒ^４は、−Ｆ、−Ｂｒ、
−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、及び−ＳＦ
_５からそれぞれ独立して選択される、１、２、又は３つの基で任意に置換されている、請
求項１８又は１９に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_３であり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）シクロプロピル、及びＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択され、
Ｒ^３が、Ｈ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^４が、

であり、
Ｒ^５が、Ｈであり、
Ｒ^ｃが、存在しない、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨＦ_２、
ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、又はＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり、
ｍが、０、１、又は２であり、及び
ｎが、０又は１である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学
的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
ＨＢＶ感染の治療の必要性がある個体において、前記治療を行う方法であって、治療有
効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２２に記載の医薬組成物
を、前記個体に投与することを含む、前記方法。
ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウ
イルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／
ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及びこれらの組み合わせからなる群
から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤を、前記個体に投与することを更に含む
、請求項２３に記載の方法。
請求項１又は１８に記載の化合物を調製する方法。