KR20220012321A

KR20220012321A - 항바이러스제로서의 융합 헤테로고리 유도체

Info

Publication number: KR20220012321A
Application number: KR1020217042057A
Authority: KR
Inventors: 린제이 그라함 데라트; 차오-유안 왕; 얀 마틴 버크; 스콧 디. 쿠덕
Original assignee: 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Priority date: 2019-05-28
Filing date: 2020-05-27
Publication date: 2022-02-03
Also published as: BR112021023216A2; JP2022535208A; CN113939512A; MX2021014576A; WO2020243142A1; EP3976616A1; AU2020285719A1; CA3138163A1; US20220323455A1

Abstract

본 출원은 융합 헤테로고리 유도체 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물을 제조하기 위한 화학 공정, 및 HBV 감염과 관련된 질환의 치료에 있어서 이들의 용도를 기술한다.

Description

항바이러스제로서의 융합 헤테로고리 유도체

기술분야

본 출원은 융합 헤테로고리 유도체 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물을 제조하기 위한 화학 공정, 및 HBV 감염과 관련된 질환의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

관련 출원

본 출원은 2019년 5월 28일에 출원된 유럽 출원 19176954.6호 및 2019년 5월 28일 출원된 미국 가출원 62/853,554호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 내용 전체는 본원에 포함된다.

만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 전 세계 인구의 5% 이상(전 세계 3억 5천만명 이상, 미국에서는 125만명 이상)에서 발생하는 중대한 세계적 건강 문제이다.

예방용 HBV 백신의 이용가능성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 개발 도상국의 대부분의 지역에서 최적이 아닌 치료 옵션과 지속적인 신규 감염률로 인해 계속해서 중대한, 해결되지 않은 전 세계적 의료 문제가 되고 있다. 현재의 치료법은 치유를 제공하지 않으며 단지 두 부류의 제제(인터페론 알파 및 뉴클레오시드 유사체/바이러스 중합효소의 억제제)에 한정되고; 약물 내성, 낮은 효능, 및 내용성 문제가 이들의 효과를 제한한다. 낮은 HBV 치유율은 적어도 부분적으로, 바이러스 생성을 단일 항바이러스제로 완전히 억제하기는 어렵다는 사실에 기인한다. 그러나, HBV DNA의 지속적 억제는 간질환 진행을 둔화시키며, 간세포 암종을 예방하는 데 도움이 된다. HBV 감염 환자에 대한 현재 치료법의 목표는 혈청 HBV DNA를 낮은 수준 또는 검출 불가능한 수준까지 낮추고, 궁극적으로는 간경변 및 간세포 암종의 발병을 줄이거나 예방하는 것이다.

HBV 캡시드 단백질은 바이러스 수명 주기 동안 필수적인 기능을 한다. HBV 캡시드/코어 단백질은 세포간 계대 중에 바이러스 게놈을 보호하는 준안정 바이러스 입자 또는 단백질 쉘을 형성하고, 또한 게놈 캡시드화, 게놈 복제, 및 비리온의 형태형성과 방출을 비롯해 바이러스 복제 과정에서 중추적인 역할을 한다. 캡시드 구조는 또한 환경적 신호에 반응하여 바이러스 침입 후 탈피(un-coating)를 허용한다. 일관적으로, 캡시드 조립 및 분해의 적절한 타이밍, 적절한 캡시드 안정성, 및 코어 단백질 기능은 바이러스 감염성에 중요한 것으로 밝혀졌다.

HBV 캡시드 단백질의 중요한 기능은 바이러스 캡시드 단백질 서열에 엄격한 진화적 제약을 부과하여, 낮은 서열 가변성 및 높은 보존성의 관찰로 이어진다. 일관적으로, 조립을 방해하는 HBV 캡시드 돌연변이는 치명적이고, 캡시드 안정성을 교란시키는 돌연변이는 바이러스 복제를 심각하게 약화시킨다. 많은 돌연변이는 기능에 유해하므로, 다기능 HBV 코어/캡시드 단백질에 대한 높은 기능적 제약은 높은 서열 보존성과 일치한다. 실제로, 코어/캡시드 단백질 서열은 HBV 유전자형에 걸쳐 90% 넘게 동일하고 소수의 다형성 잔기만을 나타낸다. 따라서, HBV 코어/캡시드 단백질 결합 화합물에 대한 내성 선택은 바이러스 복제 적합성에 대한 큰 영향 없이 선택하기 어려울 수 있다.

바이러스 캡시드에 결합하고 HIV, 리노바이러스, 및 HBV의 복제를 억제하는 화합물을 설명하는 보고서들은 항바이러스 약물 표적으로서의 바이러스 캡시드 단백질 개념에 대한 강력한 약리학적 증거를 제공한다. WO2018/005881 및 WO2018/005883(Novira Therapeutics Inc)에는 HBV 치료용 옥사디아제피논 및 디아제피논 유도체가 개시되어 있다.

바이러스 생성 억제를 증가시킬 수 있고, HBV 감염을 치료, 개선, 및/또는 예방할 수 있는 치료제가 당업계에 필요하다. 이러한 치료제를 단독요법으로 또는 다른 HBV 치료 또는 보조 치료와 병용하여 HBV 감염 환자에게 투여하면, 바이러스 부담이 크게 감소하고, 예후가 개선되고, 질환의 진행이 감소하고, 혈청전환율이 향상될 것이다.

HBV의 임상적 중요성을 고려할 때, 바이러스 생성 억제를 증가시킬 수 있고, HBV 감염을 치료, 개선, 및/또는 예방할 수 있는 화합물의 확인은 새로운 치료제 개발에 대한 매력적인 방안을 나타낸다. 이러한 화합물이 본원에 제공된다.

본 발명은 여기에 첨부된 독립 청구항 및 종속 청구항에 의해 각각 정의되는 일반적이고 바람직한 구현예에 관한 것이며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 캡시드 조립 조절이 가능한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 선행 기술 화합물과 관련하여 특성들의 유리한 균형을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

또는 이의 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이며,

식에서,

R¹은 Cl, F, CF₃, CF₂H, CN, 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;

R²는 H 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 0 또는 1의 정수이고;

W는 CR³R⁴ 또는 C=CH₂이고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, OH, C_2-5알키닐, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(C_1-4알킬은 OH, NHCO₂CH₃, 및 NHC(=O)R⁵로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨);

R⁵는 C_1-4알킬 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 CH₂ 및 NR⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶은 H, CH₃, 메톡시벤질, C(=O)NH₂, 및 SO₂Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 CHR⁷이고;

R⁷은 H, OH, 및 OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 CN으로 치환된 페닐이다.

추가 구현예는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물, 화학식 I의 화합물의 약학적 활성 대사물질, 및 화학식 I의 화합물의 거울상이성체 및 부분입체이성체, 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 종들로부터 선택되는 화합물이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 I의 약학적 활성 대사물질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 하나 이상의 다른 제제 또는 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 사용 방법 및 용도에 관한 것이다. 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 치료 또는 개선, HBV 생성 억제의 증가, HBV 캡시드 조립 또는 기타 HBV 바이러스 복제 단계 또는 이의 산물의 방해에 사용된다. 상기 방법은 이러한 방법을 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 I의 화합물의 약학적 활성 대사물질의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 치료 방법의 추가 구현예는 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]에 기재되어 있다.

본 발명은 또한 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

및 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물에 관한 것이며,

식에서,

R^1a는 H 또는 OH이고;

R^1b는 F, OH, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로알킬, CH₂OH, C(CH₃)₂OH, CH₂CN, CH₂NH(C=O)CH₃, CH₂NH(C=O)OCH₃, CH₂OC_1-4할로알킬, CH₂NH(C=O)CF₃, OC_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R^1a와 R^1b는 합쳐 =CH₂를 형성하고;

R^2a는 Br, CN, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 H 또는 F이고;

R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고;

X^a는 CH, CF, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가 구현예는 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물, 화학식 II의 화합물의 약학적 활성 대사물질, 및 화학식 II의 화합물의 거울상이성체 및 부분입체이성체, 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 종들로부터 선택되는 화합물이다.

본 발명은 또한 화학식 II의 하나 이상의 화합물, 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 II의 약학적 활성 대사물질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 하나 이상의 다른 제제 또는 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 II의 화합물의 사용 방법 및 용도에 관한 것이다. 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 치료 또는 개선, HBV 생성 억제의 증가, HBV 캡시드 조립 또는 기타 HBV 바이러스 복제 단계 또는 이의 산물의 방해에 사용된다. 상기 방법은 이러한 방법을 필요로 하는 대상체에게 화학식 II의 하나 이상의 화합물, 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물, 및 화학식 II의 화합물의 약학적 활성 대사물질의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 치료 방법의 추가 구현예는 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]에 기재되어 있다.

본 발명의 목적은 종래의 방법 및/또는 선행 기술의 단점 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나, 이에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적인 구현예, 특징, 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 그리고 개시된 요지의 실시를 통해 명백해질 것이다.

본 발명의 요지의 추가적인 구현예, 특징, 및 장점은 이러한 발명에 대한 하기 상세한 설명으로부터 그리고 그 실시를 통해 명백해질 것이다. 간결함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 공보는 본원에 참조로 포함된다.

화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 전구약물, 및 개시된 화합물의 약학적 활성 대사물질이 본원에 제공된다.

일 양태에서, 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

또는 이의 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되며, 식에서

R¹은 Cl, F, CF₃, CF₂H, CN, 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;

R²는 H 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 0 또는 1의 정수이고;

W는 CR³R⁴ 또는 C=CH₂이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, OH, C_2-5알키닐, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(C_1-4알킬은 OH, NHCO₂CH₃, 및 NHC(=O)R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨);

R⁵는 C_1-4알킬 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 CH₂ 및 NR⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 CHR⁷이고;

R⁷은 H, OH, 및 OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 CN으로 치환된 페닐이다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 n이 1인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 W가 CR³R⁴인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R³ 및 R⁴가 독립적으로 H, OH, C_2-5알키닐, 및 OH로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나가 수소인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 CH₂인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R⁶이 H, CH₃, 및 SO₂Me로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 R⁷이 H인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 I의 화합물은 hepG2.117 세포주 DNA의 HBV DNA 억제에 대해 0.10 μM 미만의 EC₅₀을 나타내는 화합물이다.

본 발명의 추가 구현예는 하기 화합물(표 1 참조), 이의 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.

또한, 화학식 IIA 및 IIB의 화합물을 포함하는 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 전구약물, 및 개시된 화합물의 약학적 활성 대사물질이 본원에 제공된다.

일 양태에서, 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물이 본원에 제공되며,

[화학식 II]

식에서,

R^1a는 H 또는 OH이고;

R^3a는 H 또는 F이고;

R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고;

X^a는 CH, CF, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^1a가 H인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^1a가 OH인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^1a가 F인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^1a와 R^1b가 합쳐 =CH₂를 형성하는 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^1a가 H이고 R^1b가 F, OH, CH₂OH, C(CH₃)₂OH, CH₂NH(C=O)CH₃, CH₂NH(C=O)CF₃, CH₂OCH₂CHF₂, 및 OCH₂CHF₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^1a가 F이고 R^1b가 CH₂OH인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^1a가 OH이고, R^1b가 CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, C ⁼ CH, CH₂F, CH₂OH, CH₂CN, 및 CH₂OCH₂CHF₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^2a가 Br, CN, CHF₂, 또는 CF₃인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^3a가 H인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^3a가 F인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^4a가 H 또는 CH₃인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^4a가 H인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 R^4a가 CH₃인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X^a가 N인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X^a가 CF인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은 X^a가 CH인 화합물이다.

구현예에서, 화학식 II의 화합물은

가 3-시아노-4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-시아노-2,4-디플루오로페닐, 3-브로모-2,4-디플루오로페닐, 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일, 또는 2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일인 화합물이다.

본 발명의 일 구현예는 화학식 IIA를 갖는 화학식 II의 화합물, 및 화학식 IIA의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이며,

[화학식 IIA]

식에서,

R^1a는 H 또는 OH이고;

R^3a는 H 또는 F이고;

R^4a는 H 또는 CH₃이고;

X^a는 CH, CF, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 구현예는 화학식 IIB를 갖는 화학식 II의 화합물, 및 화학식 IB의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이며,

[화학식 IIB]

식에서,

R^1a는 H 또는 OH이고;

R^1b는 C_1-4할로알킬 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 H 또는 F이고;

R^4a는 H 또는 CH₃이고;

X^a는 CH, CF, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 II의 화합물의 추가 구현예는 아래 표 2에 나타낸 바와 같은 화합물이다.

Ex #	화합물 명칭
1a	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
2a	11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
3a	(S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
4a	(S)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
5a	(S)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
6a	(S)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
7a	(S)-N-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
8a	(R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
9a	(R)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
10a	(R)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
11a	(R)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
12a	(R)-N-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
13a	(S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
14a	(R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
15a	(R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
16a	(R)-8,11,11-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
17a	(S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
18a	(S)-8,11,11-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
19a	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
20a	(S*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
21a	(S*)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
22a	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
23a	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
24a	(R*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
25a	(R*)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
26a	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
27a	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
28a	(S*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
29a	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
30a	(R*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
31a	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
32a	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
33a	(R*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
34a	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
35a	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
36a	(S*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
37a	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
38a	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
39a	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
40a	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
41a	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
42a	(R*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
43a	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
44a	(S*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
45a	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
46a	N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
47a	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
48a	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
49a	8-(아세트아미도메틸)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
50a	8-(아세트아미도메틸)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
51a	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
52a	N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
53a	메틸((2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;
54a	메틸((2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;
55a	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
56a	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
57a	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
58a	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
59a	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
60a	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
61a	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
62a	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
63a	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
64a	(R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
65a	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
66a	(S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
67a	(3R,8R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
68a	(3R,8R)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
69a	(3R,8R)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
70a	(3R,8R)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
71a	(3R,8S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
72a	(3R,8S)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
73a	(3R,8S)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
74a	(3R,8S)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
75a	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
76a	(3R,8S*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
77a	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
78a	(3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
79a	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
80a	(3R,8R*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
81a	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
82a	(3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
83a	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
84a	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
85a	(3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
86a	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
87a	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
88a	(3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
89a	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
90a	(3R,8S*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
91a	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
92a	(3R,8R*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
93a	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
94a	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
95a	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
96a	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
97a	(3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
98a	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
99a	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
100a	(3R,8S*)-N-(2-디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
101a	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
102a	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
103a	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
104a	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
105a	메틸(((3R,8R*)-2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;
106a	메틸(((3R,8R*)-2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;
107a	메틸(((3R,8R*)-2-((2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;
108a	메틸(((3R,8S*)-2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;
109a	메틸(((3R,8S*)-2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;
110a	메틸(((3R,8S*)-2-((2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;
111a	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
112a	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
113a	(3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
114a	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록실메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
115a	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록실메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
116a	(3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
117a	(3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
118a	(3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
119a	(3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
120a	(3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
121a	(3R,9S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
122a	(3R,9R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
123a	(3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
124a	(3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
125a	(3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
126a	(3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
127a	(3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
128a	(3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
129a	(3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
130a	(3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]-피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
131a	(3R,9R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
132a	(3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
133a	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
134a	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
135a	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
136a	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
137a	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
138a	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
139a	(R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
140a	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
141a	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
142a	(S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;
143a	(3R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-10-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복사미드;

및 이의 약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물.

약학 조성물

또한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.

본 발명의 일 구현예는 하기 화합물(표 3 참조), 또는 이의 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.

따라서,

(A) 화학식 I의 하나 이상의 화합물:

[화학식 I]

또는 이의 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(식에서,

R²는 H 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 0 또는 1의 정수이고;

W는 CR³R⁴ 또는 C=CH₂이고;

R⁵는 C_1-4알킬 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 CH₂ 및 NR⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 CHR⁷이고;

R⁷은 H, OH, 및 OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 CN으로 치환된 페닐임); 및

(B) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제

를 포함하는 약학 조성물이 본원에 또한 개시된다.

또한,

(A) 화학식 II의 하나 이상의 화합물:

[화학식 II]

(식에서,

R^1a는 H 또는 OH이고;

R^3a는 H 또는 F이고;

R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고;

X^a는 CH, CF, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨),

및 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물; 및

(B) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제

를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.

본 발명의 일 구현예는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및 표 2에 열거된 하나 이상의 화합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 임의의 염, N-옥사이드, 또는 용매화물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 임의의 전구약물, 또는 이러한 화합물의 임의의 약학적 활성 대사물질을 포함하는 약학 조성물이다.

구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가 활성제 또는 치료제를 포함한다. 추가의 활성 치료제는 예를 들어 HBV 중합효소 억제제와 같은 항-HBV 제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, TLR 작용제와 같은 면역조절제, 또는 HBV 수명 주기 및/또는 HBV 감염 결과에 영향을 미치는 임의의 기타 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 활성제는 단독으로 또는 하나 이상의 추가 활성제와 조합하여 사용되어 본 발명의 약학 조성물을 제형화한다.

본원에서 사용되는 용어 "조성물" 또는 "약학 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 하나 이상의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 환자 또는 대상체에 대한 화합물 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술(정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않음)이 당업계에 존재한다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는, 본 발명 내에서 유용한 화합물을 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내로 또는 환자에게 운반하거나 수송하는 데 관여하는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체의 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일반적으로, 이러한 구성체는 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함하는 제형의 다른 성분과 혼용될 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용될 수" 있어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스, 및 아세트산셀룰로스; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열원 제거수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 약학적 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.

본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 또한, 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 양립 가능하고 환자에게 생리학적으로 허용되는 모든 코팅제, 항균제, 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적인 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 약학 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.

"약학적으로 허용되는 부형제"는 약리학적 조성물에 첨가되거나 달리 비히클, 담체, 또는 희석제로 사용되어 제제의 투여를 용이하게 하고 이와 혼용될 수 있는, 불활성 물질과 같이 무독성이고, 생물학적으로 내약성이고, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류와 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

활성제의 하나 이상의 투약 단위를 함유하는 약학 조성물의 전달 형태는 적합한 약학적 부형제 및 당업자에게 알려지거나 이용 가능해진 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 방법에서, 적합한 전달 경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.

제제는 정제, 캡슐, 사셰, 당의정, 분말, 과립, 로젠지, 재구성용 분말, 액상 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여함으로써 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량이 달성될 수 있다.

경구 정제는 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제, 및 보존제와 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미정질 셀룰로스, 및 알긴산이 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재할 경우 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 활석일 수 있다. 필요한 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅제로 코팅될 수 있다.

경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 땅콩유 또는 올리브유와 같은 오일, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼, 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전 물 또는 기타 적합한 비히클과의 재구성을 위해 동결건조되거나 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 임의적으로, 현탁제와 같은 약학적으로 허용되는 부형제(예: 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예: 아몬드 오일 또는 분별 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴과 같은 습윤제; 및 필요한 경우, 착향제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로서 직장내 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구적 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 또는 비경구적으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위투여 형태, 적절한 용량을 회수할 수 있는 바이알과 같은 다회투여 형태, 또는 주사용 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 사전 농축물로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수일 범위의 기간에 걸쳐 약학적 담체와 혼합된 화합물 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위일 수 있다.

국소 투여를 위해, 화합물은 비히클에 대해 약 0.1% 내지 약 10%의 약물 농도로 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달에 영향을 미치기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 대안적으로 본 발명의 방법에서 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형으로, 비강 또는 경구 경로를 통해 흡입에 의해 투여될 수 있다.

사용 방법

HBV 감염 또는 HBV 관련(또는 HBV 기인성) 병태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 데 특히 유용한 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.

특정 작용 기작에 구애됨이 없이, 이들 화합물은 HBV 복제 또는 감염성 입자의 생성에 필요한 HBV 캡시드 조립 및 다른 HBV 코어 단백질(HBc) 기능을 조절 또는 방해하는 것으로 여겨지고/지거나 HBV 캡시드 조립을 방해하여 감염성 또는 복제 능력이 크게 감소된 빈 캡시드를 초래할 수 있다. 다시 말해, 본원에 제공된 화합물은 캡시드 조립 조절제 또는 코어 단백질 알로스테릭 조절제(CpAM)로서 작용할 수 있다.

본원에 제공된 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 가지며, 유리한 대사 특성, 조직 분포, 안전성, 및 약학적 프로파일을 나타내고, 인간에서 사용하기에 적합한 것으로 여겨진다. 개시된 화합물은 정상적인 바이러스 캡시드 조립 또는 분해를 조절하거나(예를 들어, 촉진하거나, 지연시키거나, 억제하거나, 방해하거나, 또는 감소시키거나), 캡시드에 결합하거나, 또는 세포성 폴리단백질 및 전구체의 대사를 변경시킬 수 있다. 조절은 캡시드 단백질이 성숙할 때 또는 바이러스 감염 중에 일어날 수 있다. 개시된 화합물은 감염된 세포 내에서의 HBV RNA 입자의 생성 또는 방출, 또는 HBV cccDNA의 활성 또는 특성을 조절하는 방법에 사용될 수 있다.

본 출원의 화합물은 HBV 캡시드 조립의 동역학을 가속화함으로써, Pol-pgRNA 복합체의 캡시드화를 방지하거나 이와 경쟁하여 pgRNA의 역전사를 차단할 수 있다.

본 출원의 화합물은 예를 들어 B형 간염 바이러스 코어 단백질(HBc)의 스펙클링(speckling)을 유도하거나 유도하지 않는 화합물의 능력을 평가함으로써 평가될 수 있다. HBc는 20면체 캡시드를 형성하는 약 21 kDa의 작은 단백질이다. HBc는 예를 들어 문헌[Diab et al. 2018 (Antiviral Research 149 (2018) 211-220)]에 기재되어 있다. 캡시드 조립 조절제는 형태학적으로 온전한 캡시드의 형성 또는 다형성 비캡시드 구조의 형성을 유도할 수 있다. 다형성 비캡시드 구조는 HBV 코어 단백질에 대한 면역형광 염색에 의해 안정적인 HBV-복제 세포주에서 시각화될 수 있으며, 핵과 세포질에서 "코어 스펙클링"으로 나타날 수 있다.

따라서 용어 "HBc 스펙클링"은 이러한 다형성 비캡시드 구조의 형성을 유도하는 능력을 지칭한다.

일 양태에서, 본 출원은 보다 구체적으로, HBc의 스펙클링을 유도하지 않는 (본원에 기재된 바와 같은) 화합물에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 출원은 보다 구체적으로, HBc의 스펙클링을 유도하는 (본원에 기재된 바와 같은) 화합물에 관한 것이다.

HBc 스펙클링을 유도하거나 유도하지 않는 능력은 당업자가 적절하다고 생각하는 임의의 수단에 의해, 예를 들어 다음과 같은 단계에 의해 평가될 수 있다:

- 본 출원의 화합물을 HBV 감염 세포(예를 들어, (안정한) HBV 감염 세포주의 세포 또는 HBV 환자로부터 이전에 수집된 HBV 감염 세포)와 접촉시키는 단계;

- 임의로 세포를 고정 및 투과시키거나, 임의로 세포를 용해시키는 단계; 및

- 이들 세포와 본 출원의 화합물의 접촉이 이들 세포에서 HBc 스펙클링을 유도하는지 여부를 결정하는 단계.

이들 세포와 본 출원의 화합물의 접촉이 HBc 스펙클링을 유도하는지 여부를 결정하는 단계는 예를 들어 HBc에 대한 면역형광 염색, 더 구체적으로는 항-HBc 항체를 사용한 HBc에 대한 면역형광 염색을 포함할 수 있다.

본 출원의 화합물이 HBc 스펙클링을 유도하는 능력을 갖는지 여부를 결정하는 방법의 예는 하기 실시예에 기재된 방법 및 문헌[Corcuera et al. 2018 (Antiviral Research (2018), doi/10.1016/j.antiviral.2018.07.011, "Novel non-heteroarylpyrimidine (HAP) capsid assembly modifiers have a different mode of action from HAPs in vitro"; cf. §2.8 of Corcuera et al. 2018)]에 기재된 면역형광 분석을 포함한다. 문헌[Corcuera et al. 2018]의 도 5는 시험 화합물이 HBc 스펙클링을 유도하는 경우(도 5의 HAP 처리된 세포 참조) 및 시험 화합물이 HBc 스펙클링을 유도하지 않는 경우(도 5에서, HAP 이외의 CAM으로 처리된 세포 참조)의 HBV 코어 형태를 예시한다.

보완적으로, 재조합 HBV 코어 이량체를 사용(즉, HBV 감염 세포를 사용하지 않고 재조합 HBV 코어 이량체를 사용)하여 무세포 생화학적 검정을 구현하고 분석적 크기 배제 크로마토그래피 및 전자 현미경 분석을 사용하여 화합물이 다형성 비캡시드 구조의 형성을 유도하는 여부를 확인할 수 있다: 예를 들어, 문헌[Corcuera et al. 2018]의 §2.4-2.5 및 도 2-3 참조; 예를 들어, 문헌[Berke et al. 2017 (Antimicrobial Agents and Chemotherapy August 2017 volume 61 Issue 8 e00560-17 "Capsid Assembly Modulators have a dual mechanism of action in primary human hepatocytes infected with Hepatitis B virus")]의 재료와 방법 및 도 2 참조; 예를 들어, 문헌[Huber et al 2018 (ACS Infect Dis. 2018 Dec 24. doi: 10.1021/acsinfecdis.8b00235; "Novel Hepatitis B Virus Capsid-Targeting Antiviral that Aggregates Core Particles and Inhibits Nuclear Entry of Viral Cores")]의 실험 섹션 및 도 4 참조.

개시된 화합물은 HBV 감염 또는 HBV 기인성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물(더 구체적으로는, 인간)에서 이를 예방 또는 치료하는 데 유용하다.

비제한적 양태에서, 이러한 화합물은 (i) HBV 복제 또는 감염성 입자의 생성에 필요한 HBV 조립 및 다른 HBV 코어 단백질 기능을 조절 또는 방해하거나, (ii) 감염성 바이러스 입자 생성 또는 감염을 억제하거나, (iii) 감염성 또는 복제 능력이 감소된 결함이 있는 바이러스 입자를 생성하도록 HBV 캡시드와 상호작용하여 캡시드 조립 조절제로서 작용할 수 있다. 특히, 특정 작용 기작에 구애됨이 없이, 개시된 화합물은 미성숙 또는 성숙 입자의 정상적인 바이러스 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해, 가속화, 감소, 지연, 및/또는 억제함으로써, 비리온 조립 및/또는 분해, 비리온 성숙, 바이러스 방출, 및/또는 표적 세포 감염의 방해와 같은 항바이러스 효과를 일으키는 비정상적인 캡시드 형태를 유도하여 HBV 치료에 유용하다. 개시된 화합물은 성숙 또는 미성숙 바이러스 캡시드와 상호작용하여 캡시드의 안정성을 교란함으로써 캡시드의 조립 및/또는 분해에 영향을 미치는 캡시드 조립의 교란제로서 작용할 수 있다. 개시된 화합물은 바이러스 캡시드의 안정성, 기능, 및/또는 정상적인 형태에 필요한 단백질 접힘 및/또는 염다리를 교란시켜 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해 및/또는 가속화할 수 있다. 개시된 화합물은 캡시드에 결합하고 세포성 폴리단백질 및 전구체의 대사를 변경하여 단백질 단량체 및/또는 올리고머 및/또는 비정상적 입자의 비정상적인 축적을 유발할 수 있으며, 이는 세포 독성 및 감염된 세포의 사멸을 야기한다. 개시된 화합물은 최적 안정성의 캡시드 형성 실패를 유발하여, (예를 들어, 감염성 동안) 바이러스의 효율적인 탈피 및/또는 분해에 영향을 미칠 수 있다. 개시된 화합물은 캡시드 단백질이 미성숙한 경우 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해 및/또는 가속화할 수 있다. 개시된 화합물은 캡시드 단백질이 성숙한 경우 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해 및/또는 가속화할 수 있다. 개시된 화합물은 바이러스 감염성 동안 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해 및/또는 가속화할 수 있으며, 이는 HBV 바이러스 감염성을 추가로 약화시키고/시키거나 바이러스 수치를 감소시킬 수 있다. 개시된 화합물에 의한 캡시드 조립 및/또는 분해의 방해, 가속화, 억제, 지연, 및/또는 감소는 숙주 유기체로부터 바이러스를 박멸시킬 수 있다. 개시된 화합물에 의한 대상체로부터의 HBV의 박멸은 유리하게는 만성 장기적 요법의 필요성을 제거하고/하거나 장기적 요법의 기간을 감소시킨다.

본 발명의 추가 구현예는 HBV 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.

다른 양태에서, HBV 감염과 관련된 바이러스 수치의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염 재발의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV DNA 함유 입자 또는 HBV RNA 함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 억제하거나 감소시키는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염의 불리한 생리학적 효과의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염으로 인한 간 손상의 관해 유도를 필요로 하는 개체에서 이를 유도하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염에 대한 장기적 항바이러스 요법의 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 잠재 HBV 감염에 걸린 개체에서 이를 예방적으로 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

본 발명의 추가 구현예는 HBV 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 II의 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.

다른 양태에서, HBV 감염과 관련된 바이러스 수치의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염 재발의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV DNA 함유 입자 또는 HBV RNA 함유 입자의 형성 또는 존재의 억제 또는 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 억제하거나 감소시키는 방법으로서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염의 불리한 생리학적 효과의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염으로 인한 간 손상의 관해 유도를 필요로 하는 개체에서 이를 유도하는 방법으로서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염에 대한 장기적 항바이러스 요법의 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서 이를 감소시키는 방법으로서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 양태에서, HBV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 잠재 HBV 감염에 걸린 개체에서 이를 예방적으로 치료하는 방법으로서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

구현예에서, 개시된 화합물은 단독요법에 적합하다. 구현예에서, 개시된 화합물은 자연 또는 천연 HBV 균주에 대해 효과적이다. 구현예에서, 개시된 화합물은 현재 알려진 약물에 내성이 있는 HBV 균주에 대해 효과적이다.

다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 HBV cccDNA의 활성, 안정성, 기능, 및 바이러스 복제 특성을 조절(예: 억제 또는 방해)하는 방법에 사용될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 형성을 감소시키거나 예방하는 방법에 사용될 수 있다.

다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 HBV cccDNA의 활성을 조절(예: 억제 또는 방해)하는 방법에 사용될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법에 사용될 수 있다.

다른 구현예에서, 개시된 화합물은 감염된 세포 내에서의 HBV RNA 입자의 생성 또는 방출을 조절, 억제, 또는 방해하는 방법에 사용될 수 있다.

추가 구현예에서, HBV RNA 입자의 총 존재량(또는 농도)은 조절된다. 바람직한 구현예에서, HBV RNA의 총 존재량은 감소된다.

다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 특유의 캡시드 조립 조절제, 확실하거나 알려지지 않은 기작의 항바이러스 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 투여에 비해 더 많이 또는 더 빠른 속도로 개체의 바이러스 수치를 감소시킨다.

다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 특유의 캡시드 조립 조절제, 확실하거나 알려지지 않은 기작의 항바이러스 화합물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 투여보다 바이러스 돌연변이 및/또는 바이러스 내성의 발생률을 낮춘다.

다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 하나 이상의 HBV 백신, 뉴클레오시드 HBV 억제제, 인터페론, 또는 이들의 임의의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 단독으로 또는 역전사효소 억제제와 조합하여 개체에게 투여함으로써 HBV 바이러스 수치를 감소시키는 단계; 및 치료 유효량의 HBV 백신을 개체에게 추가로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

일 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 화학식 II(및 화학식 IIA 또는 화학식 IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 단독으로 또는 역전사효소 억제제와 조합하여 개체에게 투여함으로써 HBV 바이러스 수치를 감소시키는 단계; 및 치료 유효량의 HBV 백신을 개체에게 추가로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

일 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 HBV 바이러스 수치를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하며, 이 방법은 HBV 바이러스가 검출될 수 없게 되는 기간 동안 수행된다.

본 출원은 또한 의약으로 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 출원은 또한 HBV 감염 또는 HBV 기인성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 출원은 또한 만성 B형 간염의 예방, 악화 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 출원은 HBV 기인성 질환 또는 병태의 예방, 악화 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 약학 조성물에 관한 것이다.

HBV 기인성 또는 관련 질환 또는 병태는 진행성 간 섬유증, 간경변으로 이어지는 염증 및 괴사, 말기 간 질환, 및 간세포 암종을 포함한다. 또한, HBV는 델타 간염 바이러스(HDV)에 대해 헬퍼 바이러스로 작용하며, 전 세계적으로 1500만명이 넘는 사람이 HBV만을 앓고 있는 환자에 비해 간경변으로 급속히 진행될 위험과 간 대상부전 발생률이 높은 HBV/HDV 동시감염 환자일 수 있는 것으로 추산된다(Hughes, S.A. et al. Lancet 2011, 378, 73-85). 따라서 HDV는 HBV 감염을 앓고 있는 대상체를 감염시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 HBV/HDV 동시감염, 또는 HBV/HDV 동시감염과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, HBV 감염은 특히 HBV/HDV 동시감염이고, 포유동물, 특히 인간은 HBV/HDV에 동시감염되거나 HBV/HDV에 동시감염될 위험이 있을 수 있다.

따라서, 본 출원은 또한 상기 임의의 용도를 위한, 보다 구체적으로는 하기 항목 중 하나 이상의 예방, 악화 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이러한 약학 조성물에 관한 것이다.

- 만성 간염 감염, 보다 구체적으로는 만성 B형 간염 감염의 예방(즉, (B형) 간염 감염이 만성이 되는 것을 예방);

- 간염 관련 또는 간염 기인성 (만성) 질환 또는 병태, 보다 구체적으로는 B형 간염 관련 또는 B형 간염 기인성 (만성) 질환 또는 병태의 개선 또는 치료;

- 간염 관련 또는 간염 기인성 (만성) 질환 또는 병태, 보다 구체적으로는 B형 간염 관련 또는 B형 간염 기인성 (만성) 질환 또는 병태의 악화 예방;

- (만성) 간염 감염, 보다 구체적으로는 (만성) B형 간염 감염에 의해 유발된 간 섬유증 병기 또는 간 손상 정도의 개선(퇴행, 또는 진행의 부재);

- (만성) 간염 감염, 보다 구체적으로는 (만성) B형 간염 감염이 있는 대상체에서의 (만성) 간염 감염의 섬유화 진행률 개선(감소), 보다 구체적으로는 간경변의 예방(예를 들어, 대상체가 섬유증의 간경변 병기에 도달하는 것을 예방).

조합물

개시된 화합물 중 하나 이상과 하나 이상의 추가 치료제의 조합물이 본원에 제공된다. 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구현예에서, 개시된 화합물은 병용 요법에 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 화합물과 조합하여 유용할 수 있다. 이러한 추가 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 HBV 감염의 증상이나 영향을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 것으로 알려진 화합물을 포함할 수 있다.

예시적인 구현예에서, 추가의 활성 성분은 HBV 감염에 수반된 병태 또는 장애의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 확인된 것, 예컨대 다른 HBV 캡시드 조립 조절제이거나, HBV 감염에 수반된 특정 병태 또는 장애, 또는 HBV 감염 자체와 관련된 다른 표적에 대해 활성인 화합물이다. 조합물은 (예를 들어, 본 발명에 따른 활성제의 효능 또는 유효성을 강화하는 화합물을 조합물에 포함함으로써) 효능을 증가시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성제의 요구 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 추가 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 HBV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 예방적으로 치료함에 있어서 유사한 결과를 달성하는 데 필요한 하나 이상의 추가 치료제의 단독 투여와 비교하여 더 낮은 용량 또는 빈도로 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 가능하게 한다.

이러한 화합물은 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV DNA 중합효소 억제제, 면역조절제, toll-유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드 표적화 바이러스 mRNA, 짧은 간섭 RNAs(siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유결합상 닫힌 원형 DNA(cccDNA) 억제제, 파네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제(IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 HBV 수명 주기 및/또는 HBV 감염 결과에 영향을 미치는 임의의 기타 제제, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

구현예에서, 본 발명의 화합물은 HBV 중합효소 억제제, 면역조절제, 페길화 인터페론과 같은 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, 시클로필린/TNF 억제제, TLR 작용제와 같은 면역조절제, HBV 백신, 및 HBV 수명 주기 및/또는 HBV 감염 결과에 영향을 미치는 임의의 기타 제제 또는 이들의 조합과 조합하여 사용될 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제(또는 이들의 염)과 조합하여 사용될 수 있다.

HBV 역전사효소 억제제, 및 DNA 및 RNA 중합효소 억제제(라미부딘(3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir, 및 Epivir-HBV), 엔테카비르(Baraclude, Entavir), 아데포비르 디피복실(Hepsara, Preveon, bis-POM PMEA), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(Viread, TDF, 또는 PMPA)를 포함하나, 이에 한정되지 않음);

인터페론(인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 및 인터페론 감마(IFN-γ)를 포함하나, 이에 한정되지 않음);

바이러스 침입 억제제;

바이러스 성숙 억제제;

문헌에 기재된 캡시드 조립 조절제, 예컨대 BAY 41-4109(이에 한정되지 않음);

역전사효소 억제제;

TLR 작용제와 같은 면역조절제; 및

확실하거나 알려지지 않은 기작의 제제, 예컨대 AT-61((E)-N-(1-클로로-3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드), AT-130((E)-N-(1-브로모-1-(2-메톡시페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)-4-니트로벤즈아미드), 및 유사한 유사체(이에 한정되지 않음).

구현예에서, 추가 치료제는 인터페론이다. 용어 "인터페론" 또는 "IFN"은 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도로 상동성인 종특이적 단백질의 계열의 임의의 구성원을 지칭한다. 인간 인터페론은 인터페론-알파(IFN-α), 인터페론-베타(IFN-β), 및 인터페론-오메가(IFN-ω)를 포함하는 I형, 인터페론-감마(IFN-γ)를 포함하는 II형, 및 인터페론-람다(IFN-λ)를 포함하는 III형의 세 가지 부류로 분류된다. 개발되어 상업적으로 입수 가능한 인터페론의 재조합 형태는 본원에서 사용되는 용어 "인터페론"에 포함된다. 화학적으로 변형되거나 돌연변이된 인터페론과 같은 인터페론의 아형도 본원에서 사용되는 용어 "인터페론"에 포함된다. 화학적으로 변형된 인터페론은 페길화 인터페론 및 글리코실화 인터페론을 포함한다. 인터페론의 예는 또한, 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-n1, 인터페론-베타-1a, 인터페론-베타-1b, 인터페론-람다-1, 인터페론-람다-2, 및 인터페론-람다-3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 페길화 인터페론의 예는 페길화 인터페론-알파-2a 및 페길화 인터페론 알파-2b를 포함한다.

따라서, 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 베타(IFN-β), 인터페론 람다(IFN-λ), 및 인터페론 감마(IFN-γ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론과 조합하여 투여될 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, 인터페론은 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 또는 인터페론-알파-n1이다. 다른 특정 구현예에서, 인터페론-알파-2a 또는 인터페론-알파-2b는 페길화된다. 바람직한 구현예에서, 인터페론-알파-2a는 페길화 인터페론-알파-2a(PEGASYS)이다.

다른 구현예에서, 추가 치료제는 인터페론 부류에 속하는 생물학적 제제를 포함하는 면역 조절제 또는 면역 자극제의 요법제로부터 선택된다.

또한, 추가 치료제는 HBV 복제 또는 지속성에 필요한 다른 필수 바이러스 단백질(들) 또는 숙주 단백질의 기능을 방해하는 제제일 수 있다.

다른 구현예에서, 추가 치료제는 바이러스의 침입 또는 성숙을 차단하거나 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오시드(비-뉴클레오티드) 중합효소 억제제와 같이 HBV 중합효소를 표적으로 하는 항바이러스제이다. 병용 요법의 추가 구현예에서, 역전사효소 억제제, 및/또는 DNA 및/또는 RNA 중합효소 억제제는 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), ddA, 스타부딘(Stavudine), 라미부딘(Lamivudine), 아바카비르(Abacavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔테카비르(Entecavir), 아프리시타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 테노포비르(Tenofovir), 아데포비르(Adefovir), PMPA, 시도포비르, 에파비렌츠(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 델라비르딘(Delavirdine), 또는 에트라비린(Etravirine)이다.

일 구현예에서, 추가 치료제는 자연적인 제한된 면역 반응을 유도하여 관련되지 않은 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 면역조절제이다. 즉, 면역조절제는 항원 제시 세포의 성숙, T세포의 증식, 및 사이토카인 방출에 영향을 미칠 수 있다(예를 들어, 특히 IL-12, IL-18, IFN-알파, -베타, 및 -감마 및 TNF-알파).

추가 구현예에서, 추가 치료제는 TLR 조절제 또는 TLR 작용제, 예컨대 TLR-7 작용제 또는 TLR-9 작용제이다. 병용 요법의 추가 구현예에서, TLR-7 작용제는 SM360320(9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌) 및 AZD 8848(메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 제공된 임의의 방법에서, 방법은 하나 이상의 HBV 백신, 뉴클레오시드 HBV 억제제, 인터페론, 또는 이들의 임의의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, HBV 백신은 RECOMBIVAX HB, ENGERIX-B, ELOVAC B, GENEVAC-B, 또는 SHANVAC B 중 적어도 하나이다.

다른 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 단독으로 또는 역전사효소 억제제와 조합하여 개체에게 투여함으로써 HBV 바이러스 수치를 감소시키는 단계; 및 치료 유효량의 HBV 백신을 개체에게 추가로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 역전사효소 억제제는 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, ddA, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아프리시타빈, 아테비라핀, 리바비린, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 테노포비르, 아데포비르, PMPA, 시도포비르, 에파비렌츠, 네비라핀, 델라비르딘, 또는 에트라비린 중 하나일 수 있다.

본원에 기재된 임의의 병용 요법에 있어서, 시너지 효과는 예를 들어 Sigmoid-E_max 방정식(Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), Loewe 가산성 방정식(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326), 및 중위수 효과 방정식(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식은 약물 병용의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 해당 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선, 및 병용지수 곡선이다.

방법

본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

구현예에서, 상기 방법은 적어도

a) 화학식 II(

)의 화합물을 염산(HCl) 또는 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 강산과 반응시켜 화학식 III(

)의 화합물을 형성하는 단계,

및

b) 트리에틸아민 및 탄산나트륨과 같은 비친핵성 염기의 존재하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV(

)의 화합물과 반응시키는 단계

를 포함하고,

식에서,

G¹은 Cl, F, CF₃, CF₂H, CN, 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;

G²는 H 또는 C_1-4알킬이고;

n은 0 또는 1의 정수이고;

J는 CG³G⁴이고;

G³ 및 G⁴는 독립적으로 H, OH, C_2-5알키닐, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(C_1-4알킬은 OH, NHCO₂CH₃, 및 NHC(=O)G⁵로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨);

G⁵는 C_1-4알킬 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

K는 CH₂ 및 NG⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G⁶은 p-메톡시벤질이고;

L은 CH₂ 또는 CH(OH)이다.

정의

본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 아래에 열거되어 있다. 이러한 정의는 특정 경우에 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로, 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학, 및 펩티드 화학에서의 실험 절차는 당업계에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다.

본원에서 사용되는 단수 명사는 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 해당 대상물을 나타낸다. 예를 들어, "요소"는 하나 이상의 요소를 의미한다. 또한, "포함하는"이라는 용어 및 "포함한다"와 "포함되는"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적인 것이 아니다.

명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어 "포함하는"은 "~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진" 구현예를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "포함하는", "갖는", "할 수 있는", "함유하는", 및 이들의 변형어는, 지정된 성분/단계의 존재를 필요로 하고 다른 성분/단계의 존재를 허용하는 확장 가능한 전이 어구, 용어, 또는 단어인 것으로 의도된다. 그러나, 이러한 설명은 또한 열거된 화합물로 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 것으로서의 조성물 또는 공정을 설명하는 것으로 해석되어야 하며, 이러한 어구는 지정된 화합물만이 임의의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 존재하는 것을 허용하고 다른 화합물을 배제하는 것이다. 본원에 개시된 모든 범위는 인용된 끝점을 포함하고 독립적으로 조합 가능하다(예를 들어, "50 mg 내지 300 mg"의 범위는 양 끝점인 50 mg 및 300 mg과, 모든 중간 값을 포함한다). 본원에 개시된 범위의 양 끝점 및 임의의 값은 정확한 범위 또는 값으로 한정되지 않으며, 이러한 범위 및/또는 값의 근사치를 포함할 정도로 충분히 불명확하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 근사치에 대한 표현은 관련된 기본 기능을 변화시키지 않으면서 달라질 수 있는 임의의 정량적 표현을 수식하도록 적용될 수 있다. 따라서, "실질적으로"와 같은 용어 또는 용어들로 수식된 값은 경우에 따라서는 특정된 정확한 값으로 한정되지 않을 수 있다. 적어도 일부의 경우, 근사치에 대한 표현은 값을 측정하기 위한 기기의 정밀도에 해당할 수 있다.

용어 "알킬"은 사슬에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸(Me, 이는 또한 "/" 기호에 의해 구조적으로 표시될 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 당업계의 통상의 기술과 본원에 제공된 교시에 비추어 상기 예들 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 C_1-4알킬은 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 C_1-6알킬은 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.

용어 "시클로알킬"은 탄소고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화, 단환, 융합 다환, 또는 스피로 다환 탄소고리를 지칭한다. 시클로알킬기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태의 하기 개체를 포함한다:

.

단환, 이환, 또는 삼환 방향족 탄소고리는 1, 2, 또는 3개의 고리로 이루어진 방향족 고리 시스템을 나타내며, 상기 고리 시스템은 탄소 원자만으로 구성되고; 방향족이라는 용어는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 4n+2개의 전자, 즉 6, 10, 14 등의 π 전자(휘켈 규칙)를 갖는 고리형 공액 시스템을 나타낸다.

단환, 이환, 또는 삼환 방향족 탄소고리의 특정 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐이다.

용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다.

용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 단환 또는 이환 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 용어 헤테로아릴에는, 고리가 탄소 원자로 이루어지고 적어도 하나의 헤테로원자 구성원을 갖는, 5 또는 6원의 방향족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 질소, 산소, 또는 황 중 하나의 구성원 및 추가로 최대 3개의 추가 질소를 함유하는 것이 바람직하다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게 1 내지 3개의 질소 원자를 함유한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 최대 2개의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은 안정한 구조를 발생시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 부착된다.

당업자는 상기 열거되거나 예시된 헤테로아릴기의 종이 완전한 것이 아니며 이러한 정의된 용어의 범위 내에서 추가 종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.

용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.

용어 "치환"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 가짐을 의미한다. 용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 명시된 기가 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. "치환"이라는 용어가 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환은 시스템의 원자가-허용 위치에서 발생하는 것으로 의도된다. 특정 모이어티 또는 기가 임의의 특정 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시적으로 언급되지 않은 경우, 이러한 모이어티 또는 기는 비치환인 것으로 의도된 것으로 이해된다.

용어 "파라", "메타", 및 "오르토"는 해당 분야에서 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 완전히 치환된 페닐기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 두 "오르토"(o) 위치, 두 "메타"(m) 위치, 및 부착점 맞은편의 하나의 "파라"(p) 위치에 치환기를 갖는다. 페닐 고리에서의 치환기의 위치를 더 명확히 하기 위해, 아래 그림과 같이 2개의 상이한 오르토 위치를 ortho 및 ortho'로, 2개의 상이한 메타 위치로 지정한다.

피리딜기 상의 치환기를 언급할 때, 용어 "파라", "메타", 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환기의 배치를 지칭한다. 예를 들어, 하기 구조는 X¹ 치환기가 오르토 위치에 있고 X² 치환기가 메타 위치에 있고 X³ 치환기가 파라 위치에 있는 3-피리딜로 설명된다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 주어진 일부 정량적 표현은 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 나타내려는 것이고, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치 및 등가치를 포함하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 수 있는 이러한 주어진 값에 대한 근사치를 나타내려는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 이러한 수율은 특정 화학양론적 조건에서 얻을 수 있는 동일한 개체의 최대량에 대해 수율이 주어진 개체의 질량을 나타낸다. 백분율로 표시된 농도는 달리 명시되지 않는 한, 질량비를 나타낸다.

용어 "완충" 용액 또는 "완충액"은 표준 의미에 따라 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 완충 용액은 매질의 pH를 조절하는 데 사용되며, 이들의 선택, 용도, 및 기능은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 특히 완충 용액을 설명하고 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되는지 설명하는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5^th ed. (2005)] 참조. 예를 들어, 완충 용액은 MgSO₄와 NaHCO₃를 10:1 w/w 비로 용액에 첨가하여 용액의 pH를 약 7.5로 유지함으로써 얻어진다.

본원에 제공된 임의의 화학식은 구조식으로 도시된 구조 및 특정 변형 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상이성체 형태로 존재할 수 있다. 일반 화학식의 화합물의 모든 광학 이성체 및 이들의 혼합물은 화학식의 범위 내인 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성체 형태, 하나 이상의 부분입체이성체 형태, 하나 이상의 회전장애이성체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하이성체(즉, 시스 및 트랜스 이성체), 호변이성체, 또는 회전장애이성체로 존재할 수 있다.

동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 성질 또는 순서 또는 공간상 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성체"라 칭하는 것으로 이해되어야 한다.

서로 거울상이 아닌 입체이성체를 "부분입체이성체"라고 하며, 서로 겹치질 수 없는 거울상인 것을 "거울상이성체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상이성체가 가능하다. 거울상이성체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, Cahn과 Prelog의 R 및 S 시퀀싱 규칙에 의해 설명되거나, 분자가 편광면을 회전하고 우회전 또는 좌회전으로(즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성체로) 지정되는 방식으로 설명된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.

"호변이성체"는 특정 화합물 구조의 상호교환 가능한 형태이고 수소 원자와 전자의 변위가 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서, 두 구조는 π 전자와 원자(보통 H)의 이동을 통해 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산 또는 염기 처리에 의해 빠르게 상호변환되기 때문에 호변이성체이다. 호변이성화의 또 다른 예는 마찬가지로 산 또는 염기 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 aci- 및 nitro-형태이다.

호변이성체 형태는 관심 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련이 있을 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 및 명명은 개별 거울상이성체 및 이들의 혼합물(라세미체 또는 기타)을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 측정 방법 및 입체이성체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

특정 예는 절대 거울상이성체로 표시되지만 배열이 알려지지 않은 광학적으로 순수한 물질을 나타내기 위한 화학 구조를 포함한다. 이러한 경우, 해당 입체중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내기 위해 명칭에 (R*) 또는 (S*) 또는 (*R) 또는 (*S)가 사용된다. 따라서, (R*) 또는 (*R)로 지정된 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 광학적으로 순수한 화합물을 지칭한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명되며, 절대 배열은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 지정된다.

기호

및

는 본원에 나타낸 화학 구조에서 동일한 공간적 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호

및

는 본원에 나타낸 화학 구조에서 동일한 공간적 배열을 의미하는 것으로 사용된다.

추가로, 형태가 명시적으로 열거되지 않더라도, 본원에 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 또한 지칭하는 것으로 의도된다. 화학식 I의 특정 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 용매화물로서 수득될 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매의 상호작용 또는 착물화로부터, 용액으로 또는 고체 또는 결정질 형태로서 형성된 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 I의 화합물의 특정 결정질 형태, 또는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 공결정으로서 수득될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 결정질 형태로 수득되었다. 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 본질적으로 입방체였다. 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 결정질 형태로 수득되었다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체 형태로서, 또는 비정질 형태로서, 여러 다형체 형태 중 하나로 수득되었다. 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 용액에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체 형태 사이에서 변환된다.

본원에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제로 언급된 형태, 및 (b) 명명될 때 화합물이 고려되는 매질에서의 이러한 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어 R-COOH_(s), R-COOH_(sol), 및 R-COO^- _(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH_(s)는 예를 들어 정제 또는 일부 다른 고체 약학 조성물 또는 제제에 있을 수 있으므로 고체 화합물을 나타내고; R-COOH_(sol)은 용매 중 해리되지 않은 형태의 화합물을 나타내고; R-COO^- _(sol)은 해리된 형태가 R-COOH에서 유래하는지, 이의 염에서 유래하는지, 또는 고려되는 매질에서 해리시 R-COO^-를 생성하는 임의의 다른 개체로부터 유래하는지 여부에 관계없이, 수성 환경 중 해리된 형태의 화합물과 같은 용매 중 해리된 형태의 화합물을 나타낸다. 다른 예에서, "화학식 R-COOH의 화합물에 개체를 노출시키는 것"과 같은 표현은 이러한 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태에 이러한 개체를 노출시키는 것을 나타낸다. 또 다른 예에서, "개체와 화학식 R-COOH의 화합물의 반응"과 같은 표현은 (a) 이러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화학적으로 관련된 형태의 이러한 개체와 (b) 이러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태의 반응을 나타낸다. 이와 관련하여, 이러한 개체가 예를 들어 수성 환경에 있는 경우, 화합물 R-COOH가 이러한 동일한 매질에 있는 것으로 이해되므로, 개체는 R-COOH_(aq) 및/또는 R-COO^- _(aq)와 같은 종에 노출되어 있는 것이며, 여기서 아래 첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 통상적인 의미에 따라 "수성"을 나타낸다. 이러한 명명 예에서 카복실산 작용기를 선택하였지만, 이 선택은 제한하기 위한 것이 아니라 단지 예시일 뿐이다. 다른 작용기(하이드록실, 아민에 있는 것과 같은 염기성 질소 구성원, 및 화합물이 함유된 매질에서 알려진 방식에 따라 상호작용하거나 변형하는 임의의 다른 기를 포함하나, 이에 한정되지 않음)의 관점에서 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변형은 해리, 결합, 호변이성화, 가수분해를 비롯한 가용매분해, 수화를 비롯한 용매화, 양성자화, 및 탈양성자화를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 주어진 매질에서의 이러한 상호작용 및 변형은 당업자에게 알려져 있기 때문에 이와 관련하여 더 이상의 예는 본원에서 제공하지 않는다.

다른 예에서, 양쪽성이온 화합물은 양쪽성이온 형태로 명시적으로 명명되지 않더라도 양쪽성이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 언급함으로써 본원에 포함된다. 양쪽성이온 화합물(들)과 같은 용어는 정의된 학명의 표준 세트의 일부인 잘 알려진 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 양쪽성이온이라는 명칭은 ChEBI(Chemical Entities of Biological Interest) 분자 개체 사전에서 명칭 식별자 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 양쪽성이온 화합물은 부호가 반대인 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 경우에 따라, 이러한 화합물은 "내부 염"이라는 용어로 지칭된다. 다른 출처에서는 이러한 화합물을 "쌍극자 이온"이라고 하지만, 또 다른 출처에서는 이러한 용어를 부정확한 명칭으로 간주한다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H₂NCH₂COOH를 가지며, 양쪽성이온 ⁺H₃NCH₂COO^-의 형태로 일부 매질(이 경우 중성 매질)에 존재한다. 알려져 있고 잘 확립된 의미에서 양쪽성이온 화합물, 내부 염, 및 쌍극자 이온이라는 용어는 본 발명의 범위 내에 있으며, 어떠한 경우에도 당업자는 그렇게 인식할 것이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 모든 구현예를 언급할 필요는 없기 때문에, 본 발명의 화합물과 관련된 양쪽성이온 화합물의 구조를 본원에서 명시적으로 제공하지는 않는다. 그러나, 이러한 구조는 본 발명의 구현예의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변형은 당업자에게 알려져 있기 때문에 이와 관련하여 더 이상의 예는 본원에서 제공하지 않는다.

본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된다는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²⁵I를 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(바람직하게는 ¹⁴C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 중수소(즉, D 또는 ²H); 또는 삼중수소(즉, T 또는 ³H) 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하여 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 검출 또는 이미징 기법, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 ¹¹C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투약 요건의 감소를 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 비표지 시약 대신 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지 시약을 사용하여 하기 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

본원에 제공된 임의의 화학식을 언급할 때, 지정된 변수에 대해 가능한 종의 목록에서 특정 모이어티를 선택하는 것은 다른 곳에서 나타나는 변수에 대한 종의 동일한 선택을 정의하려는 것이 아니다. 즉, 변수가 두 번 이상 나타나는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 지정된 목록에서 종을 선택하는 것은 화학식의 다른 곳에서 동일한 변수에 대해 종을 선택하는 것과 무관하다.

지정 및 명명에 대한 상기 해석적 고려 사항에 따르면, 본원에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있고 달리 명시되지 않는 한, 이러한 세트의 구현예에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 하위세트의 가능한 각각의 모든 구현예에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.

치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S¹ _예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고, 치환기 S² _예가 S₃ 및 S₄ 중 하나인 경우, 이러한 지정은 S¹ _예가 S₁이고 S² _예가 S₃인 선택; S¹ _예가 S₁이고 S² _예가 S₄인 선택; S¹ _예가 S₂이고 S² _예가 S₃인 선택; S¹ _예가 S₂이고 S² _예가 S₄인 선택; 및 이러한 각각의 선택에 상응하는 선택에 따라 주어지는 본 발명의 구현예를 나타낸다. "S¹ _예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고, S² _예가 S₃ 및 S₄ 중 하나"라는 더 짧은 용어가 이에 따라 간결함을 위해 본원에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반 용어로 나타낸, 치환기 용어에 대한 상기 첫 번째 예는 본원에 기재된 다양한 치환기 지정을 예시하기 위한 것이다. 치환기에 대해 본원에 제공된 상기 규칙은 적용 가능한 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, G¹, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶, G⁷, G⁸, G⁹, G¹⁰, G¹¹, n, L, R, T, Q, W, X, Y, 및 Z 및 본원에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호와 같은 구성원에까지 확장된다.

또한, 임의의 구성원 또는 치환기에 대해 둘 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 구현예는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 이루어질 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S_예가 S₁, S₂, 및 S₃ 중 하나인 것으로 본원에 기재된 경우, 이 목록은 S_예가 S₁이고; S_예가 S₂이고; S_예가 S₃이고; S_예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고; S_예가 S₁ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 S₂ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 S₁, S₂, 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 이러한 각각의 선택의 임의의 등가물인 본 발명의 구현예를 나타낸다. "S_예가 S₁, S₂, 및 S₃ 중 하나"라는 더 짧은 용어가 이에 따라 간결함을 위해 본원에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반 용어로 나타낸, 치환기 용어에 대한 상기 두 번째 예는 본원에 기재된 다양한 치환기 지정을 예시하기 위한 것이다. 치환기에 대해 본원에 제공된 상기 규칙은 적용 가능한 경우, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, G¹, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶, G⁷, G⁸, G⁹, G¹⁰, G¹¹, n, L, R, T, Q, W, X, Y, 및 Z 및 본원에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호와 같은 구성원에까지 확장된다.

j > i인 명명법 "C_i-j"가 본원에서 치환기의 부류에 적용될 때, 이는 i 및 j를 포함하는 i부터 j까지의 탄소 구성원의 각각의 모든 수가 독립적으로 구현되는 본 발명의 구현예를 나타내기 위한 것이다. 예를 들어, 용어 C_1-4는 1개의 탄소 구성원을 갖는 구현예(C₁), 2개의 탄소 구성원을 갖는 구현예(C₂), 3개의 탄소 구성원을 갖는 구현예(C₃), 및 4개의 탄소 구성원을 갖는 구현예(C₄)를 독립적으로 나타낸다.

C_n-m알킬이라는 용어는, 사슬의 탄소 구성원의 총 수 N이 n ≤ N ≤ m을 충족하고 m > n인, 직쇄 또는 분지형 지방족 사슬을 나타낸다. 본원에 언급된 임의의 이치환기(disubstituent)는 둘 이상의 가능성이 허용되는 경우 다양한 부착 가능성을 포괄하기 위한 것이다. 예를 들어, A ≠ B인 경우 이치환기 -A-B에 대한 언급은 A가 제1 치환된 구성원에 부착되고 B가 제2 치환된 구성원에 부착된 이치환기를 지칭하며, 이는 또한 A가 제2 치환된 구성원에 부착되고 B가 제1 치환된 구성원에 부착된 이치환기를 지칭한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의, 바람직하게는 전술한 것들과 본원에 예시된 특정 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 이러한 염을 사용한 치료 방법을 또한 포함한다.

"약학적으로 허용되는"이라는 용어는 미국 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 기관에서 승인되거나 승인받을 수 있다는 것, 또는 동물, 보다 구체적으로는 인간에 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되어 있다는 것을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염"은, 무독성이고, 생물학적으로 내약성이거나, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 I 및 화학식 II로 표시되는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 염은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 가져야 한다. 일반적으로, 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002] 참조. 약학적으로 허용되는 염의 예는 약리학적으로 유효하고 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서 여러 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 전구약물, 및 이러한 약학적으로 허용되는 전구약물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여한 후 가용매분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체 내에서, 또는 생리학적 조건에서 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다(예를 들어, 생리학적 pH가 될 때 전구약물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물로 변환됨). "약학적으로 허용되는 전구약물"은 무독성이고, 생물학적으로 내약성이고, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적 절차는 예를 들어 문헌["DDesign of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.

본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 또한 사용될 수 있는, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 약학적 활성 대사물질에 관한 것이다. "약학적 활성 대사물질"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사 산물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물질은 당업계에서 알려 있거나 이용 가능한 통상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)] 참조.

본원에서 사용되는 용어 "조성물" 또는 "약학 조성물"은 본원에 제공된 하나 이상의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 환자 또는 대상체에 대한 화합물 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술(정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않음)이 당업계에 존재한다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본원에 제공된 화합물을 환자 내로 또는 환자에게 운반하거나 수송하여 의도된 기능이 수행될 수 있도록 하는 데 관여하는, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일반적으로, 이러한 구성체는 신체의 하나의 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 기관 또는 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본원에 제공된 화합물을 포함한 제형의 다른 성분과 혼용될 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스, 및 아세트산셀룰로스; 분말 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열원 제거수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 약학적 제형에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 또한, 본원에 제공된 화합물의 활성과 양립 가능하고 환자에게 생리학적으로 허용되는 모든 코팅제, 항균제, 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적인 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체"는 본원에 제공된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있다.

본원에서 사용되는 용어 "안정화제"는 화학식 I의 화합물의 분해를 화학적으로 억제하거나 방지할 수 있는 중합체를 지칭한다. 안정화제는 화합물의 화학적 및 물리적 안정성을 향상시키기 위해 화합물의 제형에 첨가된다.

본원에서 사용되는 용어 "정제"는 통상적인 정제 공정을 통해 약물 물질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 적합한 부형제(예: 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 및/또는 계면활성제)와 함께 타정하여 제조될 수 있는 경구 투여 가능한 1회 용량의 고체 투여 형태를 의미한다. 정제는 과립의 임의적 분쇄와 후속 타정 및 임의적 코팅과 함께 통상적인 과립화 방법, 예를 들어 습식 또는 건식 과립화를 사용하여 제조될 수 있다. 정제는 분무 건조에 의해 제조될 수도 있다.

본원에서 사용되는 용어 "캡슐"은 경질 또는 연질 가용성 용기 또는 "쉘" 내에 약물이 들어 있는 고체 투여 형태를 지칭한다. 용기 또는 쉘은 젤라틴, 전분, 및/또는 기타 적합한 물질로 형성될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "유효량", "약학적 유효량", 및 "치료 유효량"은 목적하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분하면서도 무독성인 제제의 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 또는 경감일 수 있거나, 또는 생체계의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 치료량은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "조합물", "치료적 조합물", "약학적 조합물" 또는 "조합 제품"은 2가지 이상의 치료제가 독립적으로, 동시에, 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있고, 특히 이러한 시간 간격을 통해 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 시너지 효과를 나타낼 수 있는 병용 투여를 위한 비고정 조합물 또는 부품 키트를 지칭한다.

용어 "조절제"는 억제제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, "억제제"는 HBV 복제 또는 감염성 입자의 생성에 필요한 HBV 조립 및 다른 HBV 코어 단백질 기능을 감소시키거나, 방지하거나, 비활성화하거나, 탈감작화하거나, 하향조절하는 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "캡시드 조립 조절제"는 정상적인 캡시드 조립(예를 들어, 성숙 과정) 또는 정상적인 캡시드 분해(예를 들어, 감염 과정)를 방해하거나, 촉진하거나, 억제하거나, 저해하거나, 지연시키거나, 감소시키거나, 변형하거나, 또는 캡시드 안정성을 교란시켜 비정상적인 캡시드 형태 및 기능을 유도하는 화합물을 의미한다. 일 구현예에서, 캡시드 조립 조절제는 캡시드 조립 또는 분해를 촉진하여 비정상적인 캡시드 형태를 유도한다. 다른 구현예에서, 캡시드 조립 조절제는 주요 캡시드 조립 단백질(CA)과 상호작용(예를 들어, 활성 부위에서의 결합, 알로스테릭 부위에서의 결합, 접힘의 변형 및/또는 저해 등)을 하여 캡시드 조립 또는 분해를 방해한다. 또 다른 구현예에서, 캡시드 조립 조절제는 CA의 구조 또는 기능(예를 들어, CA의 조립 능력, 분해 능력, 기질에의 결합 능력, 적합한 형태로의 접힘 등)의 교란을 야기하며, 이는 바이러스 감염성을 약화시키고/시키거나 바이러스에 치명적이다.

본원에 사용된 용어 "치료"는 HBV 감염, HBV 감염 증상, 또는 HBV 감염 발생 가능성을 치유하거나, 낫게 하거나, 경감시키거나, 완화하거나, 변경하거나, 고치거나, 개선하거나, 호전시키거나, 이들에 영향을 줄 목적으로, HBV 감염, HBV 감염 증상, 또는 HBV 감염 발생 가능성이 있는 환자에게 치료제, 즉 본 발명의 화합물을 (단독으로 또는 다른 약제와 조합하여) 적용하거나 투여하는 것, 또는 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 치료제를 적용하거나 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지식에 기초하여 구체적으로 조정되거나 변형될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "예방"은 장애 또는 질환의 발생이 없었던 경우 장애 또는 질환의 발생이 없다는 것, 또는 장애 또는 질환의 발생이 이미 있었던 경우 장애 또는 질환이 추가로 발생하지 않는다는 것을 의미한다. 장애 또는 질환과 관련된 증상의 일부 또는 전부를 예방할 수 있는 능력도 고려된다.

본원에서 사용되는 용어 "환자", "개체", 또는 "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물을 지칭한다. 비인간 포유동물은, 예를 들어 가축 및 애완 동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 개, 고양이, 및 쥣과 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 환자, 대상체, 또는 개체는 인간이다.

본 발명에 따른 치료 방법에서, 이러한 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이러한 질환, 장애, 또는 병태가 있는 것으로 진단된 대상체에게 본 발명에 따른 약제의 유효량이 투여된다. "유효량"은 지정된 질환, 장애, 또는 병태에 대해 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 원하는 치료적 또는 예방적 이점을 일반적으로 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 유효한 양 또는 용량은 통상적인 인자, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 경과, 대상체의 이전 또는 진행중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 모델링, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 통상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 용량의 예는 단회 또는 분할 투여 단위(예: BID, TID, QID)로, 대상체의 체중 1 kg당 1일 약 0.001 내지 약 200 mg의 화합물, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 적합한 투여량의 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일, 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.

화합물의 용량의 예는 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 mg 미만, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 제2 화합물(즉, HBV 치료를 위한 다른 약물)의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만, 또는 약 300 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 또는 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만, 및 이의 모든 전체 증분 또는 부분적 증분이다.

환자의 질환, 장애, 또는 병태가 개선되면, 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 용량이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준까지 증상에 따라 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준까지 완화되면, 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자는 증상이 재발되면 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 HBV 감염은 HBV 유전자형 A, B, C, 및/또는 D 감염을 포함한다. 그러나, 일 구현예에서, 개시된 방법은 임의의 HBV 유전자형을 치료할 수 있다("범유전자형 치료"). HBV 유전자형 분석은 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 INNO-LIPA® HBV Genotyping(Innogenetics N.V., Ghent, Belgium)을 사용하여 수행될 수 있다.

본 출원의 이해를 돕기 위해, 설명을 다양한 단락 또는 섹션으로 분리하였다. 이러한 분리가 단락 또는 섹션 간의 내용을 분리하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 반대로, 본 설명은 고려될 수 있는 다양한 섹션, 단락, 및 문장의 모든 조합을 포함한다.

본원에 인용된 모든 참고 문헌의 각각의 관련 개시 내용은 참조에 의해 구체적으로 포함된다. 하기 실시예는 제한을 위해서가 아니라 예시를 위해 제공된다.

실시예

이하 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 이하 구체적인 실시예를 참조하여 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 설명한다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않은 반응식을 통해 궁극적으로 목적하는 치환기가 전달되도록 출발 물질을 적절하게 선택하여 목적 생성물을 생성할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 I 및 화학식 II와 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응물은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 정상 환류 온도보다 높은 온도에서 밀봉 가압 용기에서 수행될 수 있다.

화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 상응하는 염으로 변환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 아민은 상응하는 염 형태를 제공하기 위해 Et₂O, CH₂Cl₂, THF, MeOH, 클로로포름, 또는 이소프로판올과 같은 용매에서 트리플루오로아세트산, HCl, 또는 시트르산으로 처리된다. 대안적으로, 역상 HPLC 정제 조건의 결과로 트리플루오로아세트산 또는 포름산 염이 얻어진다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 극성 용매(극성 용매 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매 혼합물을 포함함)로부터 재결정화에 의해 결정질 형태로 수득될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 이에 따라 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

"입체이성체 혼합물"(둘 이상의 입체이성체의 혼합물을 의미하며, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 이들의 조합을 포함함)로 표시된 화합물은 SFC 분해에 의해 분리된다.

화합물은 형태-특이적 합성에 의해 또는 분해에 의해 단일 거울상이성체와 같은 단일 형태로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아닌) 혼합물과 같은 다양한 형태의 혼합물로서 수득될 수 있다. 거울상이성체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 수득되는 경우, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체이성체 염 형성, 부분입체이성체 부가생성물로의 유도체화, 생체변환, 또는 효소적 변환과 같은, 당업자에게 알려진 통상적인 분리 방법을 사용하여 단일 거울상이성체를 단리할 수 있다. 위치이성체 또는 부분입체이성체 혼합물이 수득되는 경우, 상황에 따라 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법을 사용하여 단일 이성체를 분리할 수 있다.

1. 일반 사항

화학명

화학명은 화학 소프트웨어인 ACD/ChemSketch를 사용하여 생성되었다.

LCMS 방법

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가 검출기가 포함되었다(아래 방법 표 참조).

컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량분석기(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW) 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예: 스캐닝 범위, 체류 시간 등)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 데이터 수집은 적절한 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.

화합물은 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터 표에 달리 명시되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없는 경우, 부가생성물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등). 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성으로 얻은 것이다.

이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기, "MSD"는 질량 선택적 검출기, "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기, "HSS"는 고강도 실리카, "Q-Tof"는 사중극자 비행시간 질량분석기, "CLND"는 화학발광 질소 검출기, "ELSD"는 증발 광스캔 검출기를 의미한다.

LCMS 방법

NMR 분석

¹H NMR 스펙트럼은 a) Bruker DRX 500 MHz 분광계 또는 b) Bruker Avance III 400 MHz 분광계 또는 c) Bruker 모델 AVIII 400 MHz 분광계에서 기록되었다.

달리 명시되지 않는 한, NMR 스펙트럼은 상온에서 기록되었다. 데이터는 다음과 같이 기록된다: 눈금 상의 TMS(δ = 0 ppm)에 대한 백만분율(ppm) 단위의 화학적 이동, 적분, 다중성(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, quin = 오중선, sext = 육중선, sept = 칠중선, m = 다중선, b = 넒음, 또는 이들의 조합), 헤르츠(Hz)단위의 커플링 상수(들) J.

MS 분석

질량 스펙트럼은 달리 명시되지 않는 한, 포지티브 모드의 전자분무 이온화(ESI)를 사용하여 Shimadzu LCMS-2020 MSD 또는 Agilent 1200/G6110A MSD에서 얻었다.

2. 약어

3. 절차

3.1. 중간체 합성

3.1.1. 중간체 I2의 합성

중간체 I1

에틸 6-(벤질옥시)-2,2-디플루오로-3-하이드록시헥사노에이트

건조 THF (34 mL) 중 활성화된 아연 더스트(2.20 g, 33.7 mmol)의 환류 현탁액에 에틸 브로모디플루오로아세테이트(3.24 mL, 25.2 mmol)를 첨가하였다. 1분 후, THF(2 mL) 중 4-벤질옥시부타날(3.00 g, 16.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, HCl(1 M, 수성) 및 얼음에 조심스럽게 부었다. 얼음이 완전히 녹을 때까지 혼합물을 교반하였다. 층들을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO₃(포화, 수성)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I1을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₀F₂O₄에 대한 질량 계산치, 302.3; m/z 실측치, 303.1 [M+H]⁺.

중간체 I2

에틸 3,6-비스(벤질옥시)-2,2-디플루오로헥사노에이트

0℃의 THF(41 mL) 중 중간체 I1(16.8 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 877 mg, 21.9 mmol)를 첨가하였다. 벤질 브로마이드(2.21 mL, 18.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl(포화, 수성)로 ??칭하고, 수상을 Et₂O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄/EtOAc, 95:5에서 85:15로의 구배)로 정제하여 중간체 I2(1.65 g, 2 단계에 걸쳐 25%)를 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆F₂O₄에 대한 질량 계산치, 392.44; m/z 실측치, 393.30 [M+H]⁺; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.35 - 7.24 (m, 10H), 4.71 -4.54 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (q, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8 Hz, 3H).

3.1.2. 중간체 I7의 합성

중간체 I3

tert-부틸 (6R)-3-[2,5-비스(벤질옥시)-1,1-디플루오로펜틸]-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

-78℃의 THF(10 mL) 중 (2R)-1-boc-2-메틸-4-피페리돈(494 mg, 2.32 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.06 M, 3.0 mL, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, THF(1 mL) 중 중간체 I2(1.00 g, 2.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭하였다. 층들을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔이 있는 짧은 플러그 필터에 통과시켰다. 중간체 I3을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₉F₂NO₆에 대한 질량 계산치, 559.651; m/z 실측치, 577.3 [M+NH4]⁺.

중간체 I4

tert-부틸 (6R)-3-[5-(벤질옥시)-1,1-디플루오로-2-하이드록시펜틸]-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

EtOH(13.5 mL) 중 중간체 I3(2.32 mmol)의 용액에 하이드라진(80.2 μL, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, HCl(1 M, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I4를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₉F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 555.67; m/z 실측치, 556.30 [M+H]⁺.

중간체 I5

tert-부틸 (6R)-3-(1,1-디플루오로-2,5-디하이드록시펜틸)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

중간체 I4(2.32 mmol)를 EtOH(13.6 mL) 중 Pd/C(30% 순도, 247 mg, 0.23 mmol)의 존재하에 실온에서 8시간 동안, 이어서 50 PSI하에 16시간 동안 Parr 진탕기 장치(40 PSI)에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 상의 미세기공 필터를 통해 이어서 실리카겔을 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 중간체 I5를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₇F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 375.42; m/z 실측치, 376.2 [M+H]⁺.

중간체 I6

tert-부틸 (6R)-3-{1,1-디플루오로-2-하이드록시-5-[(메탄설포닐)옥시]펜틸}-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

DCM(6.4 mL) 중 중간체 I5(250 mg, 0.66 mmol)와 2,4,6-트리메틸피리딘(0.88 mL, 6.66 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 메탄설포닐 클로라이드(56.9 μL, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 추가량의 메탄설포닐 클로라이드(15 μL, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 중간체 I6을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₉F₂N₃O₆S에 대한 질량 계산치, 453.51; m/z 실측치, 454.2 [M+H]⁺.

중간체 I7

tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-10-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

MeCN(4.2 mL) 중 중간체 I6의 용액에 DBU(0.30 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압하에 농축하여 중간체 I7을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 357.40; m/z 실측치, 358.2 [M+H]⁺.

3.1.3. 중간체 I14의 합성

중간체 I8

tert-부틸 (2R)-5-(3-에톡시-2,2-디플루오로-3-옥소프로파노일)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트

THF(100 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10.0 g, 46.9 mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1 M, 56.3 mL, 56.3 mmol)를 N₂하에 -70℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(20 mL) 중 디에틸 2,2-디플루오로프로판디오에이트(11.0 g, 56.3 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl(1 N, 수성, 200 mL)로 ??칭하고, EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 중간체 I8(10 g, 29%, 50% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₃F₂NO₆에 대한 질량 계산치, 363.2; m/z 실측치, 386.1 [M+Na]⁺.

중간체 I9

tert-부틸 (6R)-3-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

EtOH(20 mL) 중 중간체 I8(3 g, 4.13 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물 (211 mg, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(2 x 80 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 10:1에서 3:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I9(1.2 g, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₃F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 359.2; m/z 실측치, 360.1 [M+H]⁺.

중간체 I10

[(6R)-5-(tert-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일](디플루오로)아세트산

MeOH(60 mL) 중 중간체 I9(6.5 g, 18.1 mmol)의 용액에 H₂O(8 mL) 중 K₂CO₃(3.75 g, 27.1 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. HCl(1 N, 수성)을 사용하여 혼합물의 pH를 5로 조정하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I10(5.5 g, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₄H₁₉F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.2 [M+H]⁺.

중간체 I11

tert-부틸 (6R)-3-{2-[벤질(2-하이드록시에틸)아미노]-1,1-디플루오로-2-옥소에틸}-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

DMF(60 mL) 중 중간체 I10(5.8 g, 17.5 mmol)의 용액에 2-(벤질아미노)에탄올(7.94 g, 52.5 mmol), PyBOP(10.9 g, 21.0 mmol), HOBt(2.84 g, 21.0 mmol), 및 DIPEA(6.79 g, 52.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 14시간 동안 교반하고, 혼합물을 HCl(1 N, 수성, 400 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 3:1에서 1:2로의 구배)로 정제하여 중간체 I11(6.5 g, 71% ,89% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀F₂N₄O₄에 대한 질량 계산치,464.2; m/z 실측치, 465.2 [M+H]⁺.

중간체 I12

tert-부틸 (3R)-9-벤질-11,11-디플루오로-3-메틸-10-옥소-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-2-카복실레이트

THF(50 mL) 중 중간체 I11(4.5 g, 8.62 mmol)의 용액에 ADDP(4.35 g, 17.2 mmol) 및 트리부틸포스판(3.49 g, 17.2 mmol)을 N₂하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 0℃에서 HCl(1 N, 수성, 100 mL)에 적가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 10:1에서 5:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I12(3.2 g, 79%, 95% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C23H28F2N4O3에 대한 질량 계산치,446.2; m/z 실측치, 447.2 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.06 - 4.70 (m, 4H), 4.24 - 4.12 (m, 3H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 5.9, 16.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

중간체 I13

tert-부틸 (3R)-9-벤질-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-2-카복실레이트

THF(50 mL) 중 중간체 I12(2.9 g, 6.17 mmol)의 용액에 BH₃*Me₂S(THF 중 10 M, 2.55 mL, 25.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하고, 0℃의 MeOH(10 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 10:1에서 5:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I13(2.2 g, 79%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀F₂N₄O₂에 대한 질량 계산치,432.2; m/z 실측치, 433.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.15 - 4.73 (m, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.06 (br d, J　= 16.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 3H), 2.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

중간체 I14

tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-2-카복실레이트

THF(50 mL) 중 중간체 I13(1.6 g, 3.55 mmol)의 용액에 Pd/C(100 mg, 10% 순도) 및 Pd(OH)₂(100 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 H₂ 분위기(45 PSI)하에 32시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I14(1.2 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₄F₂N₄O₂에 대한 질량 계산치, 342.2; m/z 실측치, 343.4 [M+H]⁺.

3.1.4. 중간체 I25의 합성

중간체 I16

tert-부틸 (6R)-3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

N₂ 분위기하에 -65℃에서 THF(400 mL) 중 EtOAc(25.3 mL, 259 mmol)의 용액에 NaHMDS(THF 중 1 M, 646 mL, 646 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, THF(400 mL) 중 중간체 I15(40.0 g, 129 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하고, 0℃에서 pH가 약 6이 될 때까지 HCl(1 N, 수성)로 ??칭하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1 L)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 3:1)로 정제하여 중간체 I16(40 g, 88%)을 수득하였다.

중간체 I17 및 I18

디-tert-부틸 (6R)-3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트

디-tert-부틸 (6R)-3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트

DCM(400 mL) 중 중간체 I16(40.0 g, 114 mmol), Et₃N(33.2 g, 328 mmol), 및 DMAP(1.39 g, 11.4 mmol)의 혼합물에 Boc₂O(22.9 g, 105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃의 HCl(1 N, 수성, 1 L)로 ??칭하고, 혼합물을 DCM(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 5:1에서 2:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I17과 I18의 혼합물(44.2 g, 40%, 93% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I19 및 I20

디-tert-부틸 (6R)-3-[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일]-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트

디-tert-부틸 (6R)-3-[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일]-6-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트

아세톤(500 mL) 중 중간체 I17과 I18 혼합물(44.2 g, 90.9 mmol)의 용액에 K₂CO₃(18.9 g, 136 mmol), NaI(2.73 g, 18.2 mmol), 및 ((2-(브로모메틸)알릴)옥시)(tert-부틸)디페닐실란(40.7 g, 105 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 분위기하에 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 HCl(1 N, 수성, 1 L)에 적가하고 EtOAc(2 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 50:1에서 3:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I19와 I20의 혼합물(34 g, 46%, 94% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I21

tert-부틸 (6R)-3-[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)펜트-4-에노일]-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

MeOH(300 mL) 중 중간체 I19와 I20 혼합물(34.0 g, 42.1 mmol)의 용액에 H₂O(50 mL) 중 KOH(4.72 g, 84.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 HCl(1 N, 수성, 1 L)에 적가하고 EtOAc(2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(800 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 30:1에서 5:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I21(21.2 g, 80%, 93% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I22

tert-부틸 (6R)-3-[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-1,1-디플루오로펜트-4-엔-1-일]-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

DCM(150 mL) 중 중간체 I21(11.0 g, 18.7 mmol)의 용액에 DAST(18.1 g, 112 mmol) 및 EtOH(219 μL, 3.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 NaHCO₃(포화, 수성, 700 mL)에 적가하였다. 혼합물을 DCM(2 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(400 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 20:1에서 5:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I22(6.9 g, 58%, 96% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I23

tert-부틸 (6R)-3-[1,1-디플루오로-4-(하이드록시메틸)펜트-4-엔-1-일]-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

THF(70 mL) 중 중간체 I22(7.05 g, 11.6 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 13.3 mL, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 17℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(80 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 10:1에서 1:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I23(3.8 g, 87%)를 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I24

tert-부틸 (6R)-3-(1,1-디플루오로-4-{[(메탄설포닐)옥시]메틸}펜트-4-엔-1-일)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트

DCM(40 mL) 중 중간체 I23(3.80 g, 10.0 mmol) 및 Et₃N(3.04 g, 30.1 mmol)의 용액에 DCM(3 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드(1.49 g, 13.0 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I24를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 I25

tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-3-메틸-8-메틸리덴-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

THF(50 mL) 중 중간체 I24의 용액에 DBU(2.39 g, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하고, 얼음과 물(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 20:1에서 10:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I25(2.3 g, 2 단계에 걸쳐 63%)를 무색 오일로서 수득하였다.

3.1.5. 중간체 I36의 합성

중간체 I26

tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트

THF(120 mL) 중 EtOAc(20.9 g, 237 mmol)의 용액에 NaHMDS(THF 중 1 M, 474 mL, 474 mmol)를 N₂ 분위기하에 -65℃에서 첨가한 후, THF(200 mL) 중 5-tert-부틸 3-에틸 6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5(4H)-디카복실레이트(28.0 g, 94.8 mmol)의 용액을 -65℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하고, HCl(1 N, 수성, 1.5 L)로 ??칭하고, EtOAc(1.5 L)로 희석하였다. 유기상을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 10:1에서 1:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I26(28.4 g, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₃N₃O₅에 대한 질량 계산치, 337.2; m/z 실측치, 360.1 [M+Na]⁺.

중간체 I27 및 I28

디- tert -부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-2,5(4 H )-디카복실레이트 및 디- tert -부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-1,5(4 H )-디카복실레이트

DCM(200 mL) 중 중간체 I26(18.7g, 53.4 mmol), Et₃N(22.3 mL, 160 mmol), 및 DMAP(652 mg, 5.34 mmol)의 혼합물에 Boc₂O(11.6 g, 53.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 수성, 250 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 80:20으로의 구배)로 정제하여 중간체 I27과 I28의 혼합물(20 g, 43%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₃₁N₃O₇에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 460.1 [M+Na]⁺.

중간체 I29 및 I30

디-tert-부틸3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트 및 디-tert-부틸3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트

아세톤(150 mL) 중 중간체 I27과 I28의 혼합물(14.0 g, 32.0 mmol)에 K₂CO₃(6.64g, 48.1 mmol), NaI(960 mg, 6.41 mmol), 및 ((2-(브로모메틸)알릴)옥시)(tert-부틸)디페닐실란(15.0 g, 38.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하고, 0℃에서 HCl(1 N, 400 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 30:1에서 20:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I29와 I30의 혼합물(13.5 g, 52%, 93% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₄₁H₅₅N₃O₈Si에 대한 질량 계산치, 745.4; m/z 실측치, 768.5 [M+Na]⁺.

중간체 I31

tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트

MeOH(50 mL) 중 중간체 I29와 I30(13.5 g, 16.8 mmol)의 혼합물에 H₂O(10 mL) 중 KOH(1.89 g, 33.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 300 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 1:0에서 3:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I31(8.9 g, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I32

tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,1-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트

DCM(300 mL) 중 중간체 I31(28.0 g, 48.8 mmol)의 용액에 DAST(47.2 g, 293 mmol) 및 EtOH(449 mg, 9.76 mmol)를 N₂ 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO₃(포화, 수성, 300 mL)에 적가하고, DCM(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 20:1에서 5:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I32(18.8 g, 65%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₃H₄₃F₂N₃O₃Si에 대한 질량 계산치, 595.3; m/z 실측치, 596.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ　=　7.68 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 4H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 5.19 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (s, 9H).

중간체 I33

tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(하이드록시메틸)펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트

THF(200 mL) 중 중간체 I32(17.0 g, 28.5 mmol)의 용액에 TBAF(1 M 용액, 37.1 mL, 37.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(200 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(80 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 5:1에서 1:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I33(8.2 g, 78%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 5.03 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).

중간체 I34

tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트

DCM(100 mL) 중 중간체 I33(8.2 g, 22.9 mmol)의 용액에 Et₃N(9 mL, 64.7 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.15 g, 27.5 mmol)를 N₂ 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I34(10 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₅S에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.0 [M+H]⁺.

중간체 I35

tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

MeCN(100 mL) 중 중간체 I34(10 g, 미정체)의 용액에 DBU(6.42 g, 42.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음-물(150 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 20:1에서 5:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I35(5.8 g, 2 단계에 걸쳐 75%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₃F₂N₃O₂에 대한 질량 계산치, 339.2; m/z 실측치, 340.2 [M+H]⁺.

중간체 I36

tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(5 mL) 중 중간체 I35(400 mg, 1.18 mmol)의 용액에 9-BBN(THF 중 0.5 M, 23.6 mL, 11.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O(0.5 mL) 중 NaOH(471 mg, 11.8 mmol)의 용액을 -30℃에서 첨가한 후, H₂O₂(1.60 g, 14.14 mmol, 1.36 mL, 30% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(80 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 100:1에서 1:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I36(530 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.1 [M+H]⁺.

3.2. 화합물의 합성

3.2.1. 화합물 C1의 합성

중간체 I37

tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-2-카복실레이트

MeCN(5.3 mL) 중 중간체 I14(693 mg, 2.02 mmol), PMBCl(0.41 mL, 3.04 mmol), 및 K₂CO₃(839 mg, 6.07 mmol)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하여 중간체 I37을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₂F₂N₄O₃에 대한 질량 계산치, 462.54; m/z 실측치, 463.4 [M+H]⁺.

중간체 I38

(3R)-11,11-디플루오로-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀 염산염

중간체 I37을 HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 10.2 mL, 40.8 mmol)에 용해하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 중간체 I38을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₅ClF₂N₄O에 대한 질량 계산치, 398.88; m/z 실측치, 363.3 [M-HCl]⁺.

화합물 C1

(3,4-디클로로페닐){(3R)-11,11-디플루오로-9-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-2-일}메탄온

DCM(5 mL) 및 물(4.04 mL) 중 중간체 I38과 3,4-디클로로벤조일 클로라이드(511 mg, 2.44 mmol)의 혼합물에 Na₂CO₃(430 mg, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 층들을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄/EtOAc, 100:0에서 60:40으로의 구배)로 정제하여 화합물 C1(800 mg, 3 단계에 걸쳐 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS(방법 A): Rt = 3.36분, C₂₆H₂₆Cl₂F₂N₄O₂에 대한 m/z 계산치 534, m/z 실측치 535 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.51 (q, J=3.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 3H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.83 (d, J=5.3 Hz, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.04 - 2.88 (m, 6H), 2.58 (d, J=15.9 Hz, 3H).

3.2.2. 화합물 C2의 합성

(3,4-디클로로페닐)[(3R)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-2-일]메탄온

화합물 C1(420 mg, 0.78 mmol)을 Ar 분위기하에서 DCM(5 mL)에 용해하였다. DDQ(267 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH, 100:0에서 95:5로의 구배)로 정제하여 화합물 C2(150 mg, 46%)를 수득하였다.

LCMS(방법 A): Rt = 2.01분, C₁₈H₁₈Cl₂F₂N₄O에 대한 m/z 계산치 414, m/z 실측치 415 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.52 (q, J=3.7, 3.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.16 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.37 (t, J=4.5 Hz, 3H), 3.54 - 2.78 (m, 5H), 2.60 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.26 (dd, J=9.5, 4.8 Hz, 3H).

3.2.3. 화합물 C3의 합성

(3,4-디클로로페닐)[(3R)-11,11-디플루오로-3,9-디메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-2-일]메탄온

화합물 C2(40.0 mg, 96.3 μmol)를 아르곤하에 0℃에서 무수 THF(0.8 mL) 중 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 5.00 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, MeI(9.00 μL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄/EtOAc, 1:0에서 30:1로의 구배)로 정제하여 화합물 C3을 수득하였다.

LCMS(방법 A): Rt = 2.19분, C₁₉H₂₀Cl₂F₂N₄O에 대한 m/z 계산치 428, m/z 실측치 429 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.52 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.53-4.03 (m, 4H), 3.33 - 2.81 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 1.24 (d, J=9.1 Hz, 3H).

3.2.4. 화합물 C4의 합성

(3,4-디클로로페닐)[(3R)-11,11-디플루오로-9-(메탄설포닐)-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-2-일]메탄온

화합물 C2(43.0 mg, 0.10 mmol)를 무수 DCM(0.7 mL)에 용해하고, Et₃N(28.8 μL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드(24.1 μL, 0.31 mmol)를 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭하였다. 층들을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NH₄Cl(포화, 수성)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH, 1:0에서 50:1로의 구배)로 정제하여 화합물 C4(47 mg, 92%)를 수득하였다.

LCMS(방법 A): Rt = 3.37분, C₁₉H₂₀Cl₂F₂N₄O₃S에 대한 m/z 계산치 492, m/z 실측치 493 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.61 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 4.33-3.75 (m, 6H), 3.13 (s, 3H) 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 1.25 (d, J=9.1 Hz, 3H).

3.2.5. 화합물 C5의 합성

(3R)-2-(3,4-디클로로벤조일)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타하이드로-9H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-9-카복사미드

DCM(0.6 mL) 중 화합물 C2(36.0 mg, 86.7 μmol)의 용액에 Et₃N(24.1 μL, 0.17 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트(35.2 μL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/MeOH, 95:5에서 90:10으로의 구배)로 정제하여 화합물 C5의 두 분획(8 mg, 19%, 95% 순도, 및 19 mg, 33%, 70% 순도)을 수득하였다.

LCMS(방법 B): Rt = 3.37분, C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₅O₂에 대한 m/z 계산치 458, m/z 실측치 500 [M+MeCN+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.52 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 4.83 - 3.71 (m, 8H), 2.93 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).

3.2.6. 화합물 C6의 합성

중간체 I39

(3R)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-10-올 염산염

중간체 I38의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I39를 제조하였다. 중간체 I39를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₂H₁₈ClF₂N₃O에 대한 m/z 계산치, 293.74; m/z 실측치, 257.13 [M-HCl]⁺.

화합물 C6

(3,4-디클로로페닐)[(3R)-11,11-디플루오로-10-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-일]메탄온

화합물 C1의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C6(140 mg, 4 단계에 걸쳐 49%)을 제조하였다.

LCMS(방법 A): Rt = 3.10분, C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₃O₂에 대한 m/z 계산치 429, m/z 실측치 430 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.64 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.75 - 4.21 (m, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.25 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.15 - 1.91 (m, 4H), 1.26 (d, J=9.1 Hz, 3H).

3.2.7. 화합물 C7의 합성

4-{[(3R)-2-(3,4-디클로로벤조일)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-10-일]옥시}벤조니트릴

DMF(0.85 mL) 중 화합물 C6(47.0 mg, 0.11 mmol)과 4-플루오로벤조니트릴(39.7 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 Cs₂CO₃(107 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄/EtOAc, 1:0에서 30:1로의 구배)로 정제하여 화합물 C7을 수득하였다.

LCMS(방법 A): Rt = 4.04분, C₂₆H₂₂Cl₂F₂N₄O₂에 대한 m/z 계산치 530, m/z 실측치 531 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.87 - 3.20 (m, 6H), 2.73 - 2.53 (m, 1H), 2.33 - 1.93 (m, 4H), 1.41 - 1.10 (m, 3H).

3.2.8. 화합물 C8 및 C9의 합성

중간체 I40

tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-3-메틸-8-옥소-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

THF(20 mL) 및 H₂O(5 mL) 중 중간체 I25(1.00 g, 2.83 mmol)의 용액에 NaIO₄(2.42 g, 11.3 mmol) 및 OsO₄(71.9 mg, 283 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하고, 0℃에서 Na₂SO₃(포화, 수성, 100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I40(1 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 I41 및 I42

tert-부틸 (3R,8*R)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

tert-부틸 (3R,8*S)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

EtOH(15 mL) 중 중간체 I40(800 mg, 2.25 mmol)의 용액에 NaBH₄(128 mg, 3.38 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 분위기하에 15℃에서 2시간 동안 교반하고, 차가운 물(10 mL)에 부었다. EtOH를 진공하에 제거하였다. 수층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 부분입체이성체의 혼합물(800 mg, 96%, 97% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.

부분입체이성체를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm x 50 mm, 10 μm), 이동상: CO₂/MeOH(H₂O 중 0.1% NH₃ 포함), 등용매 용리: 80:20)로 정제하여 중간체 I41 및 I42를 수득하였다.

SFC 분석: 컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 MeOH(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm

I41: Rt = 0.848분; [α]²⁵ _D=+48.119 (c=0.43, DCM 중)

I42: Rt = 0.940분,

중간체 I43

(3R,8*R)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-올

TFA 염

DCM(0.03 M) 중 중간체 I41(1 당량)의 용액에 TFA(34 당량)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 중간체 I43을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

화합물 C8

(3,4-디클로로페닐)[(3R,8*R)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-일]메탄온

DCM(0.07M) 중 중간체 I43과 Et₃N(3.1 당량)의 혼합물에 DCM 중 3,4-디클로로벤조일 클로라이드(1.1 당량)의 용액을 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm)이 장착된 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC, 이동상: 10분에 걸쳐 물 중 5~99% MeCN(0.225% FA 포함)에 이어 2분 동안 100% MeCN 유지, 25 mL/분의 유량)로 정제하여 화합물 C8을 수득하였다.

MS (ESI): C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₃O₂에 대한 m/z 계산치 429, m/z 실측치 430 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.74 (s, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 5.41 - 5.07 (m, 2H), 4.28 - 3.89 (m, 5H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.12 (s, 3H).

중간체 I44

(3R,8*S)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-올

TFA 염

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I44를 제조하였다.

화합물 C9

(3,4-디클로로페닐)[(3R,8*S)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-일]메탄온

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C9를 제조하였다.

MS (ESI): C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₃O₂에 대한 m/z 계산치 429; m/z 실측치 430 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 5.29 (br s, 2H), 4.34 - 3.99 (m, 3H), 3.83 (br s, 1H), 2.87 (br s, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 3H), 1.29 - 1.03 (m, 3H).

3.2.9. 화합물 C10 및 C11의 합성

중간체 I46 및 I47

tert-부틸 (3R,8*R)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

tert-부틸 (3R,8*S)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

중간체 I40(350 mg)의 3개 배치에서 반응을 수행하였다.

DCM(10 mL) 중 중간체 I40(350 mg, 955 μmol) 및 LiCl(81.0 mg, 1.91 mmol)의 용액에 브로모(에티닐)마그네슘(THF 중 0.5 M, 9.55 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. NH₄Cl(포화, 수성)을 첨가하여 반응물을 ??칭하고, 3개의 배치를 합하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150 x 25 mm), AD (10 μm, 250 x 30 mm), 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150 x 30 mm)이 장착된 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC, 이동상: 10분에 걸쳐 물 중 0~99% MeCN(0.05% 수산화암모니아 v/v 포함)에 이어 2분 동안 100% MeCN 유지, 25 mL/분의 유량)로 정제하여 부분입체이성체 혼합물 I45(690 mg, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다.

부분입체이성체를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: CO₂/i-PrOH(H₂O 중 0.1% NH₃ 포함); 등용매 용리: 80:20)로 정제하여 중간체 I46(240 mg, 35%) 및 중간체 I47(350 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.

SFC 분석: 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 MeOH(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm.

I46: Rt = 0.842분

I47: Rt = 0.937분; [α]²⁵ _D= +31.4 (c=0.47, CH₃Cl 중)

중간체 I48

(3R,8*R)-8-에티닐-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-올

TFA

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I48을 제조하였다.

화합물 C10

(3,4-디클로로페닐)[(3R,8*R)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-일]메탄온

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C10을 제조하였다.

MS (ESI): C₂₁H₁₉Cl₂F₂N₃O₂에 대한 m/z 계산치 453, m/z 실측치, 454 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41 - 5.16 (m, 1H), 4.47 - 3.96 (m, 4H), 3.43 (s, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 3H).

중간체 I49

(3R,8*S)-8-에티닐-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-올

TFA

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I49를 제조하였다.

화합물 C11

(3,4-디클로로페닐)[(3R,8*S)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-일]메탄온

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C11을 제조하였다.

MS (ESI): C₂₁H₁₉Cl₂F₂N₃O₂에 대한 m/z 계산치 453, m/z 실측치 454 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.29 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.50 - 3.98 (m, 4H), 3.45 (s, 1H), 2.88 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.11 (s, 3H).

3.2.10. 화합물 C12 및 C13의 합성

중간체 I51 및 I52

tert-부틸 (3R,8*R)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

tert-부틸 (3R,8*S)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

THF(15 mL) 중 중간체 I25(1.40 g, 3.84 mmol)의 용액에 9-BBN(THF 중 0.5 M, 192 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O(2 mL) 중 NaOH(1.54 g, 38.4 mmol)의 용액을 -30℃에서 첨가한 후, H₂O₂(30% 순도, 5.23 g, 46.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHSO₃(포화, 수성, 400 mL)로 ??칭하고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H₂O(2 x 200 mL) 및 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 5:1에서 2:1로의 구배)로 정제하여 부분입체이성체 혼합물 I50(1.05 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.

부분입체이성체를 SFC(DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: CO₂/MeOH(H₂O 중 0.1% NH₃ 포함); 등용매 용리: 75:25)로 정제하여 중간체 I52(320 mg, 29%, 92% 순도) 및 중간체 I51(240 mg, 22%, 92% 순도)을 수득하였다.

SFC 분석: 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 MeOH(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm

I52: Rt = 0.734분; [α]²⁵ _D=+35.125 (c=0.98, MeOH 중)

I51: Rt = 0.842분

중간체 I53

[(3R,8*R)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일]메탄올

TFA

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I53을 제조하였다.

화합물 C12

(3,4-디클로로페닐)[(3R,8*R)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-일]메탄온

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C12를 제조하였다.

MS (ESI): C₂₀H₂₁Cl₂F₂N₃O₂에 대한 m/z 계산치 443, m/z 실측치 444 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.12 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.94 (dd, J=9.3, 14.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.82 (br dd, J=5.9, 15.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.81 (br s, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 3H).

중간체 I54

[(3R,8*S)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일]메탄올

TFA

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I54를 제조하였다.

화합물 C13

(3,4-디클로로페닐)[(3R,8*S)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-일]메탄온

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C13을 제조하였다.

MS (ESI): C₂₀H₂₁Cl₂F₂N₃O₂에 대한 m/z 계산치 443, m/z 실측치 444 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.53 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.66 - 5.09 (m, 1H), 4.51 (br d, J=14.2 Hz, 4H), 3.64 - 3.38 (m, 2H), 3.16 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.45 - 1.73 (m, 5H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 3H).

3.2.11. 화합물 C14의 합성

중간체 I55

(3R)-2-(tert-부톡시카보닐)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-카복실산

MeCN(4 mL)의 중간체 I50(250 mg, 673 μmol)의 용액에 TPAP(59.1 mg, 168 μmol) 및 NMO(394 mg, 3.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 중간체 I55를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 I56

2-tert-부틸 8-에틸 (3R)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8-디카복실레이트

MeCN(5 mL) 중 중간체 I55의 용액에 Cs₂CO₃(676 mg, 2.08 mmol)를 첨가한 후, EtI(324 mg, 2.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, MeCN(50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 1:0에서 1:9로의 구배)로 정제하여 중간체 I56(150 mg, 2 단계에 걸쳐 54%)을 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I58 및 I59

tert-부틸 (3R,8*R)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

tert-부틸 (3R,8*S)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

THF(3 mL) 중 중간체 I56(220 mg, 532 μmol)의 용액에 MeMgBr(Et₂O 중 3 M, 1 mL, 3 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 NH₄Cl(포화, 수성, 10 mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 10:1에서 1:1로의 구배)로 정제하여 부분입체이성체 혼합물 I57(180 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다.

부분입체이성체를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm x 30 mm, 10 μm); 이동상: CO₂/EtOH(H₂O 중 0.1% NH₃ 포함), 등용매 용리: 70:30)로 정제하여 중간체 I58(52 mg) 및 중간체 I59(45 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.

SFC 분석: 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 EtOH(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm

I58: Rt = 0.814분

I59: Rt = 0.934분

중간체 I60

2-[(3R,8*R)-11,11-디플루오로-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일]프로판-2-올

TFA

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I60을 제조하였다.

화합물 C14

(3,4-디클로로페닐)[(3R,8*R)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-일]메탄온

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C14를 제조하였다.

MS (ESI): C₂₂H₂₅Cl₂F₂N₃O₂에 대한 m/z 계산치 471, m/z 실측치 472 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.71 - 5.15 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.28 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 9H).

3.2.12. 화합물 C15의 합성

중간체 I61

tert-부틸 11,11-디플루오로-8-{[(메탄설포닐)옥시]메틸}-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

DCM(4 mL) 중 중간체 I36(0.50 g, 1.40 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(192 mg, 1.68 mmol) 및 Et₃N(425 mg, 4.20 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음-물(50 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I61(0.7 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 I62

tert-부틸 8-(아지도메틸)-11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

DMF(4 mL) 중 중간체 I61(0.7 g)의 용액에 NaN₃(418 mg, 6.43 mmol)를 N₂ 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 염수(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 I62(0.65 g)를 수득하였다.

중간체 I63

tert-부틸 8-(아미노메틸)-11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

EtOH(2 mL) 및 H₂O(0.2 mL) 중 중간체 I62(0.65 g)의 용액에 Zn(222 mg, 3.40 mmol) 및 NH₄Cl(273 mg, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 중간체 I63(452 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 I64

tert-부틸 8-(아세트아미도메틸)-11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

DCM(3 mL) 중 미정제 중간체 I63(50 mg)과 Et₃N(71.0 mg, 701 μmol)의 혼합물에 아세틸 아세테이트(57.3 mg, 561 μmol)를 N₂ 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 3:1에서 0:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I64(37 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 I65

N-[(11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸]아세트아미드

TFA

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I65를 제조하였다.

화합물 C15

N-{[2-(3,4-디클로로벤조일)-11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일]메틸}아세트아미드

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C15를 제조하였다.

MS (ESI): C₂₁H₂₂Cl₂F₂N₄O₂에 대한 m/z 계산치, 470, m/z 실측치, 471 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.75 - 4.50 (br m, 1H), 4.38 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 3.90 (br m, 1H), 3.70 - 3.55 (br m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.95 - 2.71 (m, 3H), 2.50-2.03 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (br m, 1H).

3.2.13. 화합물 C16의 합성

중간체 I66

tert-부틸 11,11-디플루오로-8-{[(메톡시카보닐)아미노]메틸}-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

DCM(3 mL) 중 중간체 I63(0.15 g, 0.36 mmol) 및 Et₃N(213 mg, 2.10 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트(159 mg, 1.68 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 5:1에서 1:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I66(114 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 I67

메틸 [(11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸]카바메이트

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I67을 제조하였다.

화합물 C16

메틸 {[2-(3,4-디클로로벤조일)-11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일]메틸}카바메이트

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C16을 제조하였다.

MS (ESI): C₂₁H₂₂Cl₂F₂N₄O₃에 대한 m/z 계산치 486, m/z 실측치 487 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.41 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 3.55 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 3.01 - 2.20 (m, 3H), 2.54 - 1.94 (m, 5H), 1.84 (s, 1H).

3.2.14. 화합물 C17의 합성

중간체 I68

tert-부틸 11,11-디플루오로-8-[(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

DCM(3 mL) 중 미정제 중간체 I63(100 mg) 및 Et₃N(142 mg, 1.40 mmol)의 용액에 TFAA(236 mg, 1.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수상을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/EtOAc, 5:1에서 2:1로의 구배)로 정제하여 중간체 I68(90 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 I69

N-[(11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 * TFA

중간체 I43의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 중간체 I69를 제조하였다.

화합물 C17

N-{[2-(3,4-디클로로벤조일)-11,11-디플루오로-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

화합물 C8의 합성에 대해 설명한 것과 유사하게 화합물 C17을 제조하였다.

MS (ESI): C₂₁H₁₉Cl₂F₅N₄O₂에 대한 m/z 계산치 524, m/z 실측치, 525 [M+H]⁺; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 9.65 (br s, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.45 (dd, J=1.7, 8.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.43 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.15 - 3.79 (m, 2H), 3.53 (br s, 1H), 3.16 (br s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.07 - 1.70 (m, 3H).

화학식 II의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식 1

반응식 1에 따르면, -70 내지 100℃, 바람직하게는 -65 내지 40℃ 범위의 온도에서 2시간 내지 24시간 동안, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴(ACN), 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈 등과 같은 적합한 용매, 바람직하게는 THF에서, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 헥사메틸디실릴아미드(LHMDS), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 칼륨 부톡사이드 등과 같은 적합한 염기, 바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS)의 존재하에, 화학식 V의 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC임)이 에틸 아세테이트와 Claisen 유형의 반응 또는 아실화를 거친다. 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것과 같은 확립된 방법을 사용하여 화학식 VI의 화합물을 보호하여 화학식 VIIa 및 화학식 VIIb의 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC임)의 혼합물을 제공한다.

반응식 2

반응식 2에 따르면, 아세톤 등과 같은 적합한 용매에서, ((2-(브로모메틸)알릴)옥시)(tert-부틸)디페닐실란과 같은 알킬 할로겐화물, K₂CO₃와 같은 염기, NaI를 사용하여 화학식 VIIa 및 VIIb의 β-케토에스테르 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC임)을 알킬화하여 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 화합물의 혼합물을 제공한다. MeOH, H₂O, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 수산화칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 화학식 VIIIa 및 화학식 VIIIb의 화합물의 혼합물을 가수분해/탈카복실화한다. 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 후속적으로 플루오르화하여 화학식 IX의 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC이고, PG¹은 TBDPS임)을 제공한다. 예를 들어, 디클로로메탄 등과 같은 적합한 용매에서 디알킬아미노설포트리플루오라이드(DAST) 등의 탈옥소-플루오르화제로 처리하여 화학식 IX의 화합물을 제공한다.

반응식 3

반응식 3에 따르면, 상업적으로 입수할 수 있거나 합성에 의해 얻을 수 있는 에틸 4-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트를 t-부틸디페닐-실릴 에테르(TBDPS), 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 및 트리이소프로필-실릴(TIPS) 에테르, 바람직하게는 TBDPS와 같은 실릴 보호기로 보호한다. 예를 들어, 실온에서 약 10시간 동안, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 등과 같은 적합한 용매에서, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재 또는 부재하에, 에틸 4-하이드록시-2-메틸렌-부타노에이트를 t-부틸디페닐실릴 클로라이드와 같은 알킬디아릴실릴 할로겐화물, 이미다졸과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공한다. -70 내지 100℃, 바람직하게는 -65 내지 40℃ 범위의 온도에서 2시간 내지 24시간 동안, THF와 같은 적합한 용매에서, 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H)과 같은 환원제와 화학식 X의 화합물의 반응.

당업자에게 알려진 Appel 할로겐화 조건에서 화학식 XI의 알코올 화합물을 브롬화한다. 예를 들어, DCM 등과 같은 적합한 용매에서, 화학식 XI의 화합물을 트리페닐포스핀, CBr₄와 같은 테트라할로메탄과 반응시켜 화학식 XII의 브로모 화합물을 제공한다.

10 내지 40℃ 범위의 온도에서 16 내지 24시간 동안, 트리글라임/THF와 같은 적합한 용매에서, 활성화된 아연 분말 및 CuCN의 존재하에 화학식 XII의 화합물을 에틸 브로모디플루오로아세테이트와 커플링시켜 화학식 XIII의 화합물(PG¹은 TBDPS임)을 제공한다.

반응식 4

반응식 4에 따르면, 상업적으로 입수할 수 있거나 합성에 의해 얻을 수 있는 (부트-3-엔-1-일옥시)(tert-부틸)디페닐실란을 아세토니트릴과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 개시제로서 나트륨 디티오나이트와 같은 알칼리금속 디티오나이트, 염기로서 탄산수소나트륨, 및 에틸 2,2-디플루오로-2-요오도아세테이트를 사용하여 환원성 알킬화하여 화학식 XIV의 화합물(PG¹은 TBDPS임)을 제공한다. 고온에서 5~8시간 동안 수성 Na₂CO₃를 사용하는 분자내 고리화에서 화학식 XIV의 화합물로부터 화학식 XV의 락톤 화합물(PG¹은 TBDPS임)을 제조한다.

반응식 5

반응식 5에 따르면, THF와 같은 용매에서, 4-(벤질옥시)부타날을 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트와 같은 α-할로 에테르, 금속 아연과 Reformatsky 조건에서 반응시켜 화학식 XVI의 β-하이드록시-에스테르 화합물(PG²는 벤질임)을 제공한다. 후속적으로 화학식 XVI의 β-하이드록시-에스테르 화합물을 벤질 브로마이드 및 수소화나트륨과 벤질화하여 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.

반응식 6

반응식 6에 따르면, -78 내지 60℃ 범위의 온도에서 THF 등과 같은 적합한 용매에서, 화학식 XVIII의 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC 또는 CBz임)을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS) 등과 같은 염기와 반응시킨 후, 디에틸옥살레이트와 같은 적합한 아실화제를 사용하여 화학식 XII, 화학식 XV, 또는 화학식 XVII의 화합물을 축합하여 화학식 XIX의 화합물(R^a는 CO₂Et, CF₂CH₂C(=CH₂)(CH₂CH₂OTBDPS), CF₂CH₂CH(OH)(CH₂CH₂OTBDPS), 또는 CF₂CH(OBn)(CH₂CH₂CH₂OBn)이고, R⁴는 H 또는 C_1-4알킬임)을 제공한다. EtOH에서 화학식 XIX(R^a는 CO₂Et, CF₂CH₂C(=CH₂)(CH₂CH₂O-TBDPS), CF₂CH₂CH(OH)(CH₂CH₂OTBDPS), 또는 CF₂CH(OBn)(CH₂CH₂CH₂OBn)이고, R^4a는 H 또는 C_1-4알킬임)를 하이드라진과 축합하여 화학식 XX의 화합물을 제공한다.

반응식 7

반응식 7에 따르면, THF 등과 같은 적합한 용매에서, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 사용하여 화학식 XXI의 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC이고, PG¹은 TBDSP이고, m은 1이고 n은 2이거나, m은 2이고 n은 1임)을 탈실릴화한다. 후속적으로 DCM 등과 같은 적합한 용매에서, 메탄설포닐 클로라이드(메실 클로라이드), 트리에틸아민(TEA)과 같은 적합한 염기를 사용하여 하이드록시를 메실화하여 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. THF 등과 같은 적합한 용매에서, DBU와 같은 염기를 사용하는 분자내 고리화로 화학식 XXIII 및 화학식 XXIV의 화합물을 제공한다.

반응식 8

반응식 8에 따르면, NaIO₄ 및 OsO₄와와 같은 조건을 사용하여 화학식 XXIII의 올레핀 화합물(또한, 화학식 XXIII의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 합성 반응식에서 화학식 XXIV의 화합물이 사용될 수 있음)을 산화시켜 화학식 XXV의 화합물을 제공한다. DMF, THF 등과 같은 적합한 용매에서, NaBH₄ 등과 같은 환원제를 사용하여 화학식 XXV의 카보닐 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC임)을 환원시켜 화학식 XXVI의 화합물(R^1a는 H이고 R^1b는 OH임)을 제공한다.

대안적으로, 약 0℃의 온도에서, THF 등과 같은 적합한 용매에서, 9-보라바이시클로[3.3.1]노난(9-BBN), 디시클로헥실 보란, 디이소아밀 보란, 및 보리난(바람직하게는 9-BBN)과 같은 하이드로붕소화제를 사용하여 화학식 XXIII의 화합물의 올레핀을 하이드로붕소화한다. 후속적으로 -30℃ 내지 실온 범위의 온도에서 과산화수소를 사용하여 산화시켜 화학식 XXVI의 하이드록시메틸 화합물(R^1b는 CH₂OH이고, PG는 BOC임)의 라세미 혼합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 산화는 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)를 첨가하여 생성된 알칼리성 환경에서 발생한다.

디클로로메탄 등과 같은 적합한 용매에서, 디알킬아미노설포트리플루오라이드(DAST) 등의 탈옥소-플루오르화제를 사용하여 화학식 XXV의 하이드록시 화합물(R^1a는 H이고 R^1b는 OH임)을 화학식 XXV의 상응하는 플루오로 유도체(R^1a는 H이고 R^1b는 F임)로 변환한다.

-40℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 1~5시간 동안, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매에서, 알킬 할로겐화물, 알킬 설포네이트, 또는 할로알킬 설포네이트, NaH, K₂CO₃, CsCO₃ 등과 같은 염기를 사용하여 화학식 XXV의 하이드록시 화합물(R^1a는 H이고 R^1b는 OH임), 또는 화학식 XXVI의 화합물(R^1b는 CH₂OH임)을 알킬화하여 각각 화학식 XXV의 화합물(R^1a는 H이고 R^1b는 OC_1-4알킬이거나 OC_1-4할로알킬임), 또는 화학식 XXVI의 화합물(R^1b는 CH₂OC_1-4알킬이거나 CH₂OC_1-4할로알킬임)을 제공한다.

반응식 9

반응식 9에 따르면, NaCl, LiBr, 또는 LiCl의 첨가와 함께 또는 첨가 없이, 화학식 XXIV의 카보닐 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC임)을 화학식 R^1bMgY의 그리냐르 시약(Y는 할로겐이고, R^1b는 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, 또는 C_2-4알키닐임)과 반응시켜 화학식 XXVII의 알코올 화합물을 제공한다. 예를 들어, DCM, THF 등과 같은 적합한 용매에서, 화학식 XXIV의 화합물을 에티닐 마그네슘 브로마이드, 비닐 마그네슘 브로마이드, 메틸 마그네슘 브로마이드 등과 같은 그리냐르 시약과 반응시켜 화학식 XXVII의 화합물(R^1b는 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, 또는 C_2-4알키닐임)을 제공한다.

반응식 10

반응식 10에 따르면, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 화학식 XXVI의 알코올 화합물(R^1b는 CH₂OH이고, R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC임)을 산화시켜 화학식 XXVIII의 카복실산 화합물을 제공한다. 예를 들어, ACN, DCM, DMF 등과 같은 적합한 용매에서, 화학식 XXVI의 알코올 화합물(R^1b는 CH₂OH임)을 산화 촉매 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP), 및 보조산화제로서의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)와 반응시켜 화학식 XXVIII의 카복실산 화합물을 제공한다.

0℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 10~20시간 동안, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매에서, EtI, MeI 등과 같은 알킬 할로겐화물, K₂CO₃, CsCO₃ 등과 같은 염기를 사용하여 화학식 XXVIII의 카복실산 화합물을 알킬화하여 화학식 XXIX의 에스테르 화합물을 제공한다.

THF, DMF, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 화학식 XXIX의 에스테르 화합물을 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 사용하여 탈양성자화한 후, N-플루오로벤젠디설폰이미드(NFSI), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor®) 등과 같은 플루오르화제로 처리한다.

THF 등과 같은 적합한 용매에서, LiBH₄ 등과 같은 환원제를 사용하여 에스테르를 환원시켜 화학식 XXX의 화합물(R^1b는 CH₂OH임)을 제공한다.

-40℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서 1~5시간 동안, THF 등과 같은 적합한 용매에서, 화학식 XXIX의 에스테르 화합물(R^1b는 CH₂OH이고, R⁴는 C_1-4알킬이고, PG는 BOC임)을 MeMgBr과 반응시켜 화학식 XXXI의 화합물을 제공한다.

반응식 11

반응식 11에 따르면, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 화학식 XXVI의 알코올 화합물(R^1b는 CH₂OH임)을 메실레이트 이탈기로 변환한다. 당업자는 여러 가능한 이탈기가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 예는 트리플레이트, 메실레이트, 파라톨루엔 설포네이트, 노실레이트, 및 브로실레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이어서, DPPA 또는 NaN₃와 같은 아지드화물을 사용하여 이탈기를 대체한다. 예를 들어, 실온 내지 120℃ 범위의 온도에서, 반응에 악영향을 미치지 않는 적합한 용매(예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸-포스포아미드 등, 또는 이들의 혼합물)에서, 설포네이트 에스테르 이탈기를 아지드화나트륨으로 대체하여 화학식 XXXII의 아지드 화합물을 제공한다. 당업자에게 알려진 환원 조건(예를 들어, 문헌[Larock, R.C. in Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, 1999] 참조)을 사용하여, 화학식 XXXII의 아지드 화합물을 상응하는 아민으로 환원시킨다. 바람직한 방법에서, 아연 및 염화암모늄을 사용하여 아지화물을 환원한다.

DMF, DCM 등과 같은 적합한 용매에서, 아실 유도체, 아세틸 클로라이드와 같은 아실 할로겐화물 등으로부터 선택되는 아실화 시약; 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물; 또는 메틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트, 트리에틸아민(TEA) 등과 같은 염기를 사용하여 화학식 XXXIII의 화합물을 아실화하여 화학식 XXXIV의 화합물을 제공한다.

반응식 12

반응식 12에 따르면, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 화학식 XXIII의 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬임)을 오스뮴-촉매 디하이드록실화하여 화합물 XXXV의 화합물을 제공한다. 예를 들어, THF, 아세톤, H₂O, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 화학식 XXIII의 화합물(R^4a는 H 또는 C_1-4알킬임)을 산화제, 예컨대 OsO₄와 같은 오스뮴 함유 화합물(또는 OsO₄는 NMO를 사용하여 K₂OsO₂(OH)₄를 산화시켜 인시튜로 제조될 수도 있음), NMO 등과 같은 아민 산화물 보조산화제와 반응시켜 화학식 XXXV의 화합물을 제공한다.

0℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 4~7시간 동안, THF와 같은 적합한 용매에서, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 함께 n-퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드를 사용하여 화학식 XXXV의 디올 화합물을 화학식 XXXVI의 에폭사이드 화합물로 변환한다.

-78℃ 내지 0℃ 범위의 온도에서, THF, ACN, DMF, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 할로알킬 설포네이트, NaH, NaHMDS 등과 같은 염기를 사용하여 화학식 XXXV의 하이드록시 화합물을 알킬화하여 화학식 XXXVII의 화합물(R⁴는 H 또는 C_1-4알킬임)을 제공한다.

반응식 13

반응식 13에 따르면, 무수산에 의해 화학식 XXXVI의 에폭사이드 화합물을 개방하여 화학식 XXXVIII의 상응하는 플루오로알코올 화합물을 형성한다. 예를 들어, 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 약 100℃의 온도에서 약 3~7시간 동안, 화학식 XXXVI의 에폭사이드 화합물을 Et₃N

3HF와 같은 아민-HF와 반응시켜 화학식 XXXVIII의 플루오로알코올 화합물을 제공한다.

THF, ACN 등과 같은 적합한 용매에서, KCN, TMSCN 등과 같은 시안화물 공급원, LiClO₄ 등과 같은 루이스산을 사용하여, 화학식 XXXVI의 에폭사이드 화합물을 시안화물-유도 개환하여 화학식 XXXIX의 베타-하이드록시 니트릴 화합물을 제공한다.

반응식 14

반응식 14에 따르면, EtOH 등과 같은 적합한 용매에서, (Boc)O의 존재하의 H₂하에, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 화학식 XL의 화합물(화학식 XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXX, XXXI, XXXIV, XXXV, XXXVII, XXXVIII, 및 XXXIX의 화합물을 포함함)(R^1a, R^1b, 및 R^4a는 상기 정의된 바와 같고, PG는 BOC 또는 Cbz임)을 탈보호하여(PG가 Cbz인 경우, CBz 기의 탈보호는 Pd/C를 사용하여 달성됨), 화학식 XL의 화합물(PG는 BOC임)을 제공한다. 후속적으로, 상업적으로 입수할 수 있거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 XLI의 화합물(X^a, R^2a, 및 R^3a는 상기 정의된 바와 같음)을 DCM 등과 같은 적합한 용매에서, TEA 등과 같은 적합한 염기와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공한다.

THF와 같은 적합한 용매에서, 당업자에게 알려진 수소화 조건을 사용하여, 예를 들어 H₂하에 Pd/C와 반응시켜 화학식 II의 화합물(R^1a는 OH이고, R^1b는 C_2-4알키닐임)을 환원시켜 화학식 II의 화합물(R^1a는 OH이고, R^1b는 C_2-4알킬임)을 제공한다.

일반 사항

하기 특정 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 구현예를 추가로 예시하기 위해 제공된다.

하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻음에 있어, 달리 명시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.

달리 명시되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온(rt)에서 자기 교반하였다. 용액을 "건조"한 경우, 일반적으로 Na₂SO₄ 또는 MgSO₄와 같은 건조제로 용액을 건조하였다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축"한 경우, 일반적으로 감압하에 회전 증발기에서 농축하였다.

순상 실리카겔 크로마토그래피(FCC)는 미리 패키징된 카트리지를 사용하여 실리카겔(SiO₂)에서 수행하였다.

분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)는 다음 중 하나에서 수행하였다.

방법 A. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm)이 장착된 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC, 이동상: 10분에 걸쳐 물 중 5~99% ACN(0.225% FA 포함)에 이어 2분 동안 100% ACN 유지, 25 mL/분의 유량.

또는

방법 B. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm)이 장착된 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC, 이동상: 10분에 걸쳐 물 중 5~99% ACN(0.1% TFA)에 이어 2분 동안 100% ACN 유지, 25 mL/분의 유량.

또는

방법 C. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm)이 장착된 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC, 이동상: 10분에 걸쳐 물 중 5~99% ACN(0.05% HCl)에 이어 2분 동안 100% ACN 유지, 25 mL/분의 유량.

또는

방법 D. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150 x 25 mm), AD(10 μm, 250 mm x 30 mm), 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150 x 30 mm)이 장착된 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC, 이동상: 10분에 걸쳐 물 중 0~99% ACN(0.05% 수산화암모니아 v/v 포함)에 이어 2분 동안100% ACN 유지, 25 mL/분의 유량.

또는

방법 E. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150 x 25 mm), 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150 x 30 mm)이 장착된 Gilson GX-281 semi-prep-HPLC, 이동상: 10분에 걸쳐 물 중 5~99% ACN(10 mM NH₄HCO₃)에 이어 2분 동안 100% ACN 유지, 25 mL/분의 유량.

분취 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)는 Thar 80 Prep-SFC 시스템, 또는 Waters의 Waters 80Q Prep-SFC 시스템에서 수행하였다. ABPR을 100 bar로 설정하여 SF 조건에서 CO₂를 유지하였으며, 유량은 50 g/분 내지 70 g/분 범위에서 화합물 특성에 따라 확인할 수 있다. 컬럼 온도는 상온이었다.

질량 스펙트럼(MS)은 달리 명시되지 않는 한, 포지티브 모드의 전자분무 이온화(ESI)를 사용하여 SHIMADZU LCMS-2020 MSD 또는 Agilent 1200\G6110A MSD에서 얻었다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.

핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 모델 AVIII 400 분광계에서 얻었다. 다중성의 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t= 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓음. 교환 가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼에서 가시적일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음을 이해할 것이다.

화학명은 ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) 또는 ACD/Name 버전 10.01(Advanced Chemistry)을 사용하여 생성하였다.

R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배열이 결정되지 않은 광학적으로 순수한 화합물이다.

중간체 1: tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 THF(120 mL) 중 에틸 아세테이트(20.88 g, 237.02 mmol, 23.20 mL)의 용액에 NaHMDS(1 M, 474.04 mL)를 N₂하에 -65℃에서 첨가한 후, THF(200 mL) 중 5-tert-부틸 3-에틸 6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5(4H)-디카복실레이트(28 g, 94.81 mmol)의 용액을 -65℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 1.5 L)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(1500 mL)로 희석하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(28.4 g, 84.18 mmol, 88.79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₃N₃O₅에 대한 질량 계산치, 337.2; m/z 실측치, 360.1 [M+Na]+.

단계 B. 디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트의 혼합물 디클로로메탄(DCM)(200 mL) 중 tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(18 g, 53.35 mmol), TEA(16.20 g, 160.06 mmol, 22.28 mL), 및 DMAP(651.82 mg, 5.34 mmol)의 용액에 Boc₂O(11.64 g, 53.35 mmol, 12.26 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 250 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 플래시 컬럼(0~20% 에틸 아세테이트/석유 용리액)으로 정제하여 디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트의 혼합물(20 g, 22.86 mmol, 42.84% 수율, 100% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₃₁N₃O₇에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 460.1 [M+Na]+.

단계 C. 디-tert-부틸3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 디-tert-부틸3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트의 혼합물 아세톤(150 mL) 중 디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트의 혼합물(14.00 g, 32.04 mmol)에 K₂CO₃(6.64 g, 48.05 mmol), NaI(960.39 mg, 6.41 mmol), 및 ((2-(브로모메틸)알릴)옥시)(tert-부틸)디페닐실란(14.97 g, 38.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 HCl(1 N, 400 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(300 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 20/1)로 정제하여 디-tert-부틸3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 디-tert-부틸3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트의 혼합물(13.5 g, 16.83 mmol, 52.53% 수율, 93% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₄₁H₅₅N₃O₈Si에 대한 질량 계산치, 745.4; m/z 실측치, 768.5 [M+Na]+.

단계 D. tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 MeOH(50 mL) 중 디-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 디-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트의 혼합물(13.5 g, 16.83 mmol)에 H₂O(10 mL) 중 KOH(1.89 g, 33.66 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(SiO ₂ , 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(8.9 g, 15.51 mmol, 92.15% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 E. tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,1-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 디클로로메탄(300 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜트-4-에노일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(28 g, 48.80 mmol)의 용액에 DAST(47.19 g, 292.79 mmol, 38.68 mL) 및 EtOH(449.61 mg, 9.76 mmol, 570.57 L)를 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO₃(포화, 수성, 300 mL)에 적가한 후, DCM(150 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(직경: 100 mm, 100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(18.8 g, 31.55 mmol, 64.66% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₃H₄₃F₂N₃O₃Si에 대한 질량 계산치, 595.3; m/z 실측치, 596.3 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.68 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 4H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 5.19 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (s, 9H).

단계 F. tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(하이드록시메틸)펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 THF(200 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,1-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(17 g, 28.53 mmol)의 용액에 TBAF(1 M, 37.09 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(8.2 g, 22.26 mmol, 78.00% 수율, 97% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 5.03 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).

단계 G. tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 DCM(100 mL) 중 tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(하이드록시메틸)펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(8.2 g, 22.94 mmol)의 용액에 TEA(6.54 g, 64.66 mmol, 9 mL) 및 MsCl(3.15 g, 27.53 mmol, 2.13 mL)을 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(10 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₅S에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.0 [M+H]+.

단계 H. tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 MeCN(100 mL) 중 tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)펜트-4-엔-1-일)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(10 g, 미정제)의 용액에 DBU(6.42 g, 42.17 mmol, 6.36 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(5.8 g, 17.09 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₃F₂N₃O₂에 대한 질량 계산치, 339.2; m/z 실측치, 340.2 [M+H]+.

중간체 2: (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. tert-부틸 11,11-디플루오로-8-옥소-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 THF(4 mL) 및 H₂O(2 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(400 mg, 1.10 mmol)의 용액에 NaIO₄(937.80 mg, 4.38 mmol, 242.95 μL) 및 OsO₄(27.87 mg, 109.61 μmol, 5.69 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 동시에 수행된 동일한 배치를 합하였다. 합한 혼합물을 0℃에서 H₂O(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(670 mg, 93% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₁F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 341.2; m/z 실측치, 360.3 [M+H₂O+H]+.

단계 B. tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 THF(10 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-옥소-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(670 mg, 1.83 mmol)의 용액에 NaBH₄(138.12 mg, 3.65 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL×4)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(430 mg, 1.18 mmol, 64.49% 수율, 94% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₃F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 343.2; m/z 실측치, 344.3 [M+H]+.

단계 C. (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 Tert-부틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 SFC(조건: 컬럼: AD(250 mm*30 mm,10 um);이동상: [0.1% NH₃

H₂O MeOH]; B%: 35%-35%, 2.5분; 60분)로 분해하여 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(AD-3S_3_5_40_3ML 컬럼: Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=1.388분, 240 mg, 643.04 μmol, 45.17% 수율, 92% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 2, 체류 시간=1.968분, 220 mg, 634.30 μmol, 44.56% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 3: (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트로부터 중간체 2, 단계 C와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2, 체류 시간=1.968분, 220 mg, 634.30 μmol, 44.56% 수율, 99% 순도) 백색 고체로서 분리하였다.

중간체 4: (S)-tert-부틸 8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(1 mL) 중 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2, 100 mg, 267.93 μmol)의 용액에 NaH(23.3 mg, 582.50 μmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(172.10 mg, 803.80 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 목적하는 질량의 주 피크가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 얼음-물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(100 mg, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₅N₃O₃F₄에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.3 [M+H]+.

중간체 5: (R)-tert-부틸 8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 중간체 4와 유사한 방식으로, 단 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2) 대신 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 3)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₅N₃O₃F₄에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.3 [M+H]+.

중간체 6: (R)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DCM(10 mL) 중 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2, 240 mg, 677.99 μmol)의 용액에 DAST(437.14 mg, 2.71 mmol, 358.31 μL)를 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃(포화, 수성, 30 mL)에 붓고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 80% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₂F₃N₃O₂에 대한 질량 계산치, 345.2; m/z 실측치, 346.2 [M+H]⁺.

중간체 7: (S)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 중간체 6과 유사한 방식으로, 단 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2) 대신 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 3)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₆H₂₂F₃N₃O₂에 대한 질량 계산치, 345.2; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+.

중간체 8: (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(5 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(400 mg, 1.18 mmol)의 용액에 9-BBN(0.5 M, 23.57 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O(0.5 mL) 중 NaOH(471.41 mg, 11.79 mmol)의 용액을 -30℃에서 첨가한 후, H₂O₂(1.60 g, 14.14 mmol, 1.36 mL, 30% 순도)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(80 mL)로 희석하고, EtOAc(70 mL×2)로 추출하고, 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO ₂ , 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(530 mg, 1.48 mmol, 66.20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+.

단계 B. (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

Tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 SFC(조건: 컬럼: AD (250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O MeOH]; B%: 20% - 20%,1.5분; 250분)로 분해하여 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(Amycoat_MeOH (DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.872분, 165 mg, 98% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 2, 체류 시간=0.932분, 205 mg, 97% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, 라세미체(116 mg, 324.57 μmol)를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 9: (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트로부터 중간체 8, 단계 B와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2, 체류 시간=0.932분, 205 mg, 97% 순도) 백색 고체로서 분리하였다.

중간체 10: (S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DMF(2 mL) 중 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(120 mg, 335.76 μmol)의 용액에 NaH(80.58 mg, 2.01 mmol, 60% 순도)를 N₂하에 -40℃에서 첨가한 후, 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(215.67 mg, 1.01 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 N₂하에 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(10 mL)에 붓고, 1분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(5 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(144 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₇F₄N₃O₃에 대한 질량 계산치 421.2; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+.

중간체 11: (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 중간체 10과 유사한 방식으로, 단 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 8) 대신 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]-피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 9)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₇F₄N₃O₃에 대한 질량 계산치 421.2; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+.

중간체 12: (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(10 mL) 및 H₂O(5 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(1 g, 2.68 mmol)의 용액에 K₂OsO₄

2H₂O(98.80 mg, 268.14 μmol) 및 NMO(471.18 mg, 4.02 mmol, 424.49 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(60 mL)에 희석하고 EtOAc(80 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₃(포화, 수성, 50 mL×3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 여과하고, 고체를 회수하여 표제 화합물(800 mg, 2.14 mmol, 79.90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치 373.2; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+.

단계 B. tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(7 mL) 및 DMF(4 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(643 mg, 1.63 mmol)의 용액에 NaHMDS(1 M, 2.12 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(1 mL) 중 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(524.30 mg, 2.45 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl(포화, 수성, 40 mL)로 ??칭하고, EtOAc(60 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 H₂O(60 mL×2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다른 두 배치의 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로-[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(200 mg 스케일 및 1.1 g 스케일)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/3 내지 1/9)로 정제하여 표제 화합물(800 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₇F₄N₃O₄에 대한 질량 계산치 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+.

단계 C. (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 Tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(800 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm,5 um);이동상: [0.1% NH₃

H₂O IPA]; B%: 15%-15%, 2.3분; 900분)로 분해하여 (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(Cellucoat _IPA(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Cellucoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.900분, 0.253 g, 93.2% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, (S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 2(Cellucoat _IPA(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Cellucoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.942분, 0.431 g, 96.4% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 13: (S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 12, 단계 B로부터의 생성물)로부터 중간체 12, 단계 C와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2, 체류 시간=0.942분, 0.431 g, 96.4% 순도) 황색 오일로서 분리하였다.

중간체 14: tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. tert-부틸 11',11'-디플루오로-3',4',7',9',10',11'-헥사하이드로스피로[옥시란-2,8'-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀]-2'(1'H)-카복실레이트 THF(5 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로-[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(500 mg, 1.34 mmol)의 용액에 DBU(407.71 mg, 2.68 mmol, 403.67 μL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각한 후, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(728.14 mg, 2.41 mmol, 423.34 μL)를 적가하였다. 반응물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 질량의 주 피크가 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 1.22 mmol, 91.15% 수율, 94.3% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₃F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 355.2; m/z 실측치, 356.3 [M+H]+.

단계 B. tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 Et₃N

3HF(9.89 g, 61.35 mmol, 10 mL) 중 tert-부틸 11',11'-디플루오로-3',4',7',9',10',11'-헥사하이드로스피로[옥시란-2,8'-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀]-2'(1'H)-카복실레이트(200 mg, 530.70 μmol)의 용액을 100℃까지 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 다른 배치의 tert-부틸 11',11'-디플루오로-3',4',7',9',10',11'-헥사하이드로스피로[옥시란-2,8'-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀]-2'(1'H)-카복실레이트(100 mg 스케일)와 합하였다. 합한 용액을 H₂O(25 mL)에 희석하고, EtOAc(30 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(180 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 15: (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

Tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(180 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O EtOH]; B%: 30%-30%, 4분:50분)로 분해하여 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼:Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.856분, 71 mg, 93% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 2(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼:Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=1.235분, 77 mg, 97% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 16: (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 14, 단계 B로부터의 생성물)로부터 중간체 15와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2, 체류 시간=1.235분, 77 mg, 97% 순도) 황색 고체로서 분해하였다.

중간체 17: tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

MeCN(3 mL) 중 tert-부틸 11',11'-디플루오로-3',4',7',9',10',11'-헥사하이드로스피로[옥시란-2,8'-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀]-2'(1'H)-카복실레이트(150 mg, 388.32 μmol), KCN(41.23 mg, 633.18 μmol, 27.13 μL), 및 LiClO₄(67.36 mg, 633.13 μmol, 27.83 μL)의 혼합물을 탈기하고, N₂로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N₂ 분위기하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 얼음-물(10 mL)에 붓고, 1분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(5 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 수상을 NaClO(50 mL)로 ??칭하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(126 mg, 321.92 μmol, 82.90% 수율, 97.7% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 18: (R*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

Tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(400 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O EtOH]; B%: 20%-20%,3.0분; 60분)로 분해하여 (R*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼:Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.993분, 170 mg, 98.63% 순도)를 황색 고체로서 수득하고, (S*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 2, 체류 시간=1.188분, 203 mg, 98.72% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 19: (S*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 8-(시아노메틸) -11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 17로부터의 생성물)로부터 중간체 18과 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2, 체류 시간=1.188분, 203 mg, 98.72% 순도) 황색 고체로서 분리하였다.

중간체 20: tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. 2-(tert-부톡시카보닐)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-카복실산 MeCN(8 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(800 mg, 2.24 mmol)의 용액에 TPAP(196.66 mg, 559.61 μmol) 및 NMO(1.31 g, 11.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(2 g, 미정제)을 흑색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₃F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치, 372.3 [M+H]+.

단계 B. 2-tert-부틸 8-에틸 11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]-피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트 MeCN(20 mL) 중 2-(tert-부톡시카보닐)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-카복실산(2 g, 미정제)의 용액에 Cs₂CO₃(1.75 g, 5.37 mmol)를 첨가한 후, EtI(839.95 mg, 5.39 mmol, 430.74 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다른 배치의 2-tert-부톡시카보닐-11,11-디플루오로-3,4,7,8,9,10-헥사하이드로-1H-피리도[2,3]피라졸로[2,4-a]아제핀-8-카복실산(500 mg 스케일)과 합하고 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 1/4)로 정제하여 표제 화합물(530 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₇F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 399.2; m/z 실측치, 400.3 [M+H]+.

단계 C. 2-tert-부틸 8-에틸 8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]-피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트 THF(0.5 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드(LDA)(1 M, 1.88 mL)의 용액에 THF(1.5 mL) 중 2-tert-부틸 8-에틸 11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트(250 mg, 625.89 μmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(0.5 mL) 중 Selectfluor®(288.25 mg, 813.66 μmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl(포화, 수성, 20 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=15/1 내지 6/1)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 155.12 μmol, 24.78% 수율, 92.5% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₆F₃N₃O₄에 대한 질량 계산치, 417.2; m/z 실측치, 418.4 [M+H]+.

단계 D. tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도-[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 THF(2 mL) 중 2-tert-부틸 8-에틸 8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트(60 mg, 132.96 μmol)의 용액에 LiBH₄(6.26 mg, 287.37 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl(포화, 수성, 5 mL)로 ??칭하고, H₂O(10 mL)에 희석하고, 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(78 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₄F₃N₃O₃에 대한 질량 계산치, 375.2; m/z 실측치, 376.1 [M+H]+.

중간체 21: (S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

Tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]-피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(140 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm×30 mm,10 um);이동상: [0.1% NH₃

H₂O MeOH]; B%: 20%-20%,2.5분; 50분)로 분해하여 (S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.868분, 53 mg, 94% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, (R*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 2, 체류 시간=0.952분, 52 mg, 98% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 22: (R*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 20, 단계 D로부터의 생성물)로부터 중간체 21과 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2, 체류 시간=0.952분, 52 mg, 98% 순도) 백색 고체로서 분리하였다.

중간체 23: tert-부틸 8-(아세트아미도메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 DCM(4 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(0.5 g, 1.40 mmol)의 용액에 MsCl(192.31 mg, 1.68 mmol, 129.94 μL) 및 TEA(424.70 mg, 4.20 mmol, 584.18 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(50 mL)에 붓고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(60 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.7 g, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₅S에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+.

단계 B. tert-부틸 8-(아지도메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 DMF(4 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(0.7 g, 미정제)의 용액에 NaN₃(417.99 mg, 6.43 mmol)를 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 염수(20 mL×3)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.65 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₄F₂N₆O₂에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.4 [M+1]⁺.

단계 C. tert-부틸 8-(아미노메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 EtOH(2 mL) 및 H₂O(0.2 mL) 중 tert-부틸 8-(아지도메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(0.65 g, 미정제)의 용액에 Zn(222.29 mg, 3.40 mmol) 및 NH₄Cl(272.77 mg, 5.10 mmol, 178.28 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(452 mg, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₆F₂N₄O₂에 대한 질량 계산치, 356.2; m/z 실측치, 357.3 [M+H]+.

단계 D. tert-부틸 8-(아세트아미도메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 DCM(3 mL) 중 tert-부틸 8-(아미노메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(50 mg, 미정제) 및 TEA(70.98 mg, 701.44 μmol, 97.63 μL)의 용액에 아세틸 아세테이트(57.29 mg, 561.15 μmol, 52.56 μL)를 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 92.86 μmol, 66.19% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₈F₂N₄O₃에 대한 질량 계산치, 398.2; m/z 실측치, 399.0 [M+H]+.

중간체 24: tert-부틸 11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DCM(3 mL) 중 tert-부틸 8-(아미노메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(100 mg) 및 TEA(141.96 mg, 1.40 mmol, 195.26 μL)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(235.72 mg, 1.12 mmol, 156.11 μL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 198.93 μmol)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₅N₄F₅O₃에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 6.66 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.46 - 4.20 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (br s, 2H), 2.43 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).

중간체 25: tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DCM(3 mL) 중 tert-부틸 8-(아미노메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(0.15 g) 및 TEA(212.94 mg, 2.10 mmol, 292.90 μL)의 용액에 메틸 카보노클로리데이트(159.08 mg, 1.68 mmol, 130.39 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(60 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(114 mg, 275.07 μmol, 65.36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₈F₂N₄O₄에 대한 질량 계산치, 414.2; m/z 실측치, 415.3 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 4.80 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.60 (s, 5H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

중간체 26: tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(1 mL) 중 MeMgBr(3 M, 648.40 μL)의 용액에 THF(2 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-옥소-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(0.2 g, 486.30 μmol)의 용액을 N₂하에 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 25℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 NH₄Cl(포화, 수성, 20 mL)로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 E)로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 103.53 μmol, 21.29% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 4.60 - 4.51 (br m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.73- 3.66 (br m, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.47 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.32 (s, 3H).

중간체 27: tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DCM(3 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-옥소-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(0.15 g, 421.85 μmol)의 용액에 비닐MgBr(1 M, 843.70 μL)을 N₂하에 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N₂하에 -40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl(포화, 수성, 30 mL)로 ??칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 D)로 정제하여 표제 화합물(0.041 g, 110.99 μmol, 26.31% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 369.2; m/z 실측치, 370.2 [M+H]+.

중간체 28: tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DCM(5 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-옥소-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(400 mg, 1.15 mmol) 및 LiCl(97.36 mg, 2.30 mmol, 47.03 μL)의 용액에 에티닐 마그네슘 브로마이드(0.5 M, 11.48 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl(포화, 수성, 100 mL)로 ??칭한 후, EtOAc(100 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(80 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 다른 3개의 배치(400 mg 스케일, 200 mg 스케일, 및 800 mg 스케일)와 함께 RP HPLC(조건 D)로 정제하여 총 720 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₃F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 367.2; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 4.54 - 4.40 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).

중간체 29: (R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

Tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(700 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250 mm*30 mm,5 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O IPA]; B%: 15%-15%, 5분:180분)로 분해하여 (R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.651분, 110 mg, 290.43 μmol)를 무색 오일로서 수득하고, (S*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 2, 체류 시간=0.747분, 200 mg, 517.16 μmol)를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 30: (S*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 28)로부터 중간체 29와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.747분, 200 mg, 517.16 μmol, [a]²⁵ _D=+2.4 (c=0.52, MeOH)) 무색 오일로서 분리하였다.

중간체 31: (3R,8R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (2R)-tert-부틸 5-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 3구 둥근 바닥 플라스크를 -78℃까지 냉각하고, LiHMDS(1 M, 304.77 mL)를 첨가한 후, THF(500 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(50 g, 234.44 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 N₂하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 디에틸 옥살레이트(44.54 g, 304.77 mmol, 41.63 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 25℃까지 가온하고, 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 pH가 2~3이 될 때까지 HCl(1 N)로 ??칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(500 mL×3)로 추출하고, 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(73 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 B. (R)-5-tert-부틸 3-에틸 6-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5(4H)-디카복실레이트 EtOH(600 mL) 중 (2R)-tert-부틸 5-(2-에톡시-2-옥소아세틸)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(73 g, 미정제)의 혼합물에 NH₂NH₂

H₂O(11.08 g, 221.33 mmol, 10.76 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(50.5 g, 161.62 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₃N₃O₄에 대한 질량 계산치, 309.2; m/z 실측치, 310.1 [M+H]+.

단계 C. (R)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 THF(400 mL) 중 에틸 아세테이트(22.78 g, 258.60 mmol, 25.32 mL)의 용액에 NaHMDS(1 M, 646.50 mL)를 N₂하에 -65℃에서 첨가한 다음, 0.5시간 후 THF(400 mL) 중 (R)-5-tert-부틸 3-에틸 6-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,5(4H)-디카복실레이트(40 g, 129.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 pH가 약 6이 될 때까지 HCl(1 N)로 ??칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc(800 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(1 L)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1, Rf=0.4)로 정제하여 표제 화합물(40 g, 113.83 mmol, 88.04% 수율, 100% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅N₃O₅에 대한 질량 계산치, 351.2; m/z 실측치, 352.3 [M+H]+.

단계 D. (R)-디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 (R)-디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트의 혼합물

DCM(400 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(40 g, 113.83 mmol), TEA(33.17 g, 327.80 mmol, 45.63 mL), 및 DMAP(1.39 g, 11.38 mmol)의 용액에 Boc₂O(22.86 g, 104.73 mmol, 24.06 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 HCl(1 N, 1 L)로 ??칭하고, 생성된 용액을 DCM(500 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1, Rf=0.6)로 정제하여 표제 화합물(44.2 g, 45.52 mmol, 39.99% 수율, 93% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₃₃N₃O₇에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.3 [M+H]+.

단계 E. (6R)-디-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 (6R)-디-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트의 혼합물 아세톤(500 mL) 중 (R)-디-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 (R)-디-tert-부틸3-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트(44.20 g, 90.94 mmol) 혼합물의 용액에 K₂CO₃(18.85 g, 136.41 mmol), NaI(2.73 g, 18.19 mmol), 및 ((2-(브로모메틸)알릴)옥시)(tert-부틸)디페닐실란(40.72 g, 104.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂하에 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 N HCl(1 L)에 적가하고, EtOAc(800 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 3/1)로 정제하여 표제 화합물(34 g, 42.05 mmol, 46.24% 수율, 94% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₄₂H₅₇N₃O₈Si에 대한 질량 계산치, 759.4; m/z 실측치, 760.5 [M+H]+.

단계 F. (R)-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜트-4-에노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 MeOH(300 mL) 중 (6R)-디-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2,5(4H)-디카복실레이트와 (6R)-디-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐 실릴)옥시)메틸)-2-(에톡시카보닐)펜트-4-에노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1,5(4H)-디카복실레이트(34.00 g, 42.05 mmol) 혼합물의 용액에 H₂O(50 mL) 중 KOH(4.72 g, 84.11 mmol)의 용액을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 HCl(1 N, 1 L)에 적가한 후, EtOAc(1 L×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(800 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30 /1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(21.2 g, 33.54 mmol, 79.76% 수율, 93% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₄H₄₅N₃O₄Si에 대한 질량 계산치, 587.3; m/z 실측치, 588.5 [M+H]⁺.

단계 G. (R)-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,1-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 DCM(150 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)펜트-4-에노일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(11 g, 18.71 mmol)의 용액에 DAST(18.10 g, 112.28 mmol, 14.83 mL) 및 EtOH(172.42 mg, 3.74 mmol, 218.81 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO₃(포화, 수성, 700 mL)에 적가한 후, DCM(400 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(400 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물(6.9 g, 10.86 mmol, 58.05% 수율, 96% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₄H₄₅F₂N₃O₃Si에 대한 질량 계산치, 609.3; m/z 실측치, 610.5 [M+H]⁺.

단계 H. (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(하이드록시메틸)펜트-4-엔-1-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 THF(70 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1,1-디플루오로펜트-4-엔-1-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(7.05 g, 11.56 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1 M, 13.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 17℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(60 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(3.8 g, 10.03 mmol, 86.73% 수율, 98% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치, 372.3 [M+H]+.

단계 I. (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)펜트-4-엔-1-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 DCM(40 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(하이드록시메틸)펜트-4-엔-1-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(3.8 g, 10.03 mmol) 및 TEA(3.04 g, 30.08 mmol, 4.19 mL)의 용액에 DCM(3 mL) 중 MsCl(1.49 g, 13.03 mmol, 1.01 mL)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(4.7 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₉F₂N₃O₅S에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.4 [M+H]+.

단계 J. (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 THF(50 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)펜트-4-엔-1-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(4.7 g, 미정제)의 용액에 DBU(2.39 g, 15.70 mmol, 2.37 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 to 10/1)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 6.31 mmol, 97% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₅F₂N₃O₂에 대한 질량 계산치, 353.2; m/z 실측치, 354.3 [M+H]⁺.

단계 K. (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-옥소-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 THF(20 mL) 및 H₂O(5 mL) 중 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(1 g, 2.83 mmol)의 용액에 NaIO₄(2.42 g, 11.32 mmol, 627.18 μL) 및 OsO₄(71.94 mg, 282.96 μmol, 14.68 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 Na₂SO₃(포화, 수성, 100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(1 g, 2.81 mmol, 99.44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 L. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 EtOH(15 mL) 중 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-옥소-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(800 mg, 2.25 mmol)의 용액에 NaBH₄(127.75 mg, 3.38 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 N₂ 분위기하에 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(10 mL)에 부은 후, 진공하에 EtOH를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc(5 mL×2)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(800 mg, 2.17 mmol, 96.45% 수율, 97% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 357.2; m/z 실측치, 358.3 [M+H]+.

단계 M. (3R,8R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 (3R)-tert-부틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(900 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*50 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O MeOH]; B%: 20%-20%,1.9분:400분)로 분해하여 (3R,8R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(IC-3_5CM_MeOH(DEA) _5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.848분, 369 mg, 1.03 mmol, 40.88% 수율, 99.7% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. [a]²⁵ _D=+48.119 (c=0.43, DCM 중).

중간체 32: (3R,8S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 31, 단계 L로부터의 생성물)로부터 중간체 31, 단계 M과 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2("IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm"), 체류 시간=0.940분, 311 mg, 838.86 μmol, 33.31% 수율, 96.4% 순도) 백색 고체로서 분리하였다.

중간체 33: (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(15 mL) 중 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(1.4 g, 3.84 mmol)의 용액에 9-BBN(THF 중 0.5 M, 192.13 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O(2 mL) 중 NaOH(1.54 g, 38.43 mmol)의 용액을 -30℃에서 첨가한 후, H₂O₂(5.23 g, 46.11 mmol, 4.43 mL, 30% 순도)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHSO₃(포화, 수성, 400 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂O(200 mL×2), 염수(200 mL×2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(100~200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(1.05 g, 2.74 mmol, 71.36% 수율, 97% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치, 372.3 [M+H]+.

단계 B. (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(1 g, 2.69 mmol)를 SFC(조건: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm,5 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O MeOH]; B%: 25%-25%, 1.9분:180분)로 분해하여 (3R,8S*)-tert-부틸-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.734분, 320 mg, 792.63 μmol, 29.44% 수율, 92% 순도, [a]²⁵ _D=+35.125 (c=0.98, MeOH 중))를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 34: (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 33, 단계 A로부터의 생성물)로부터 중간체33, 단계 B와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.842분, 240 mg, 594.47 μmol, 22.08% 수율, 92% 순도) 무색 오일로서 분리하였다.

중간체 35: (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(200 mL) 및 H₂O(100 mL) 중 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(2.5 g, 7.07 mmol)의 용액에 K₂OsO₄

2H₂O(245 mg, 664.93 μmol) 및 NMO(1.17 g, 9.99 mmol, 1.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 32시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(200 mL)로 희석하고 EtOAc(320 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₃(포화, 수성, 150 mL×3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(10/1, 33 mL)로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물(2.42 g, 6.25 mmol, 88.30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 387.2; m/z 실측치, 388.0 [M+H]+.

단계 B. (3'R)-tert-부틸 11',11'-디플루오로-3'-메틸-3',4',7',9',10',11'-헥사하이드로스피로[옥시란-2,8'-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀]-2'(1'H)-카복실레이트

THF(50 mL) 중 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(1.8 g, 4.65 mmol)의 용액에 DBU(1.41 g, 9.29 mmol, 1.40 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각하고, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(2.53 g, 8.36 mmol, 1.47 mL)를 적가하였다. 반응물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 순수하지 않음)을 연황색 오일로서 수득하였다.

단계 C. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

Et₃N

3HF(6.46 g, 40.07 mmol, 6.5 mL) 중 (3'R)-tert-부틸 11',11'-디플루오로-3'-메틸-3',4',7',9',10',11'-헥사하이드로스피로[옥시란-2,8'-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀]-2'(1'H)-카복실레이트(1.3 g)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(50 mL)에 희석하고, EtOAc(30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO ₂ , 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 2/1)로 2회 정제하여 표제 화합물(1 g, 2.33 mmol, 90.9% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₆F₃N₃O₃에 대한 질량 계산치, 389.2; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+.

단계 D. (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(1 g, 90% 순도)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm,5 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O IPA]; B%: 15%-15%,1.7분; 160분)로 분해하여 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H -피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.855분, 190 mg, 469.85 μmol, 20.33% 수율, 96.298% 순도, [a]²⁵ _D= +66.332 (c=0.72, MeOH))를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 36: (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 35, 단계 C로부터의 생성물)로부터 중간체 35, 단계 D와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.909분, 200 mg, 507.95 μmol, 21.98% 수율, 98.9% 순도, [a]²⁵ _D=+25.3 (c=0.51, MeOH)) 백색 고체로서 분리하였다.

중간체 37: (3R,8S*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

MeCN(3 mL) 중 (3'R)-tert-부틸 11',11'-디플루오로-3'-메틸-3',4',7',9',10',11'-헥사하이드로스피로[옥시란-2,8'-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀]-2'(1'H)-카복실레이트(1 g, 미정제), LiClO₄(432.01 mg, 4.06 mmol, 178.51 μL), 및 KCN(264.41 mg, 4.06 mmol, 173.95 μL)의 혼합물을 탈기하고, N₂로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N₂ 분위기하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(30 mL)에 붓고, 1분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(25 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. NaClO(80 mL)에 부어 수상을 ??칭하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1)로 정제하여 표제 화합물(714 mg, 1.76 mmol, 65.08% 수율, 97.82% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₆F₂N₄O₃에 대한 질량 계산치, 396.2; m/z 실측치, 397.3 [M+H]+.

단계 B. (3R,8S*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(714 mg)를 SFC(조건: 컬럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*50 mm, 10 um);이동상: [0.1% NH₃

H₂O MeOH]; B%: 20%-20%,5.5분; 400분)로 분해하여 (3R,8S*)-tert-부틸-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(Whelk-o1-3_10CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralcel Whelk-o1-3 100×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=1.819분, 351 mg, 876.55 μmol, 49.75% 수율, 99% 순도, [a]²⁵ _D=+22.78 (c=+0.66, MeOH))를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 38: (3R,8R*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 37, 단계 A로부터의 생성물)로부터 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2, 체류 시간=1.889분, 340 mg, 797.62 μmol, 45.27% 수율, 93% 순도, [a]²⁵ _D=+46.36 (c=0.48, MeOH)) 무색 오일로서 분리하였다.

중간체 39: (3R,8R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(10 mL) 및 DMF(5 mL) 중 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(1 g, 2.58 mmol)의 용액에 NaHMDS(1 M, 3.18 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(2 mL) 중 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(785.88 mg, 3.67 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl(포화, 수성, 100 mL)로 ??칭하고, EtOAc(100 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유/EtOAc=10/1 내지 2/1~EtOAc/MeOH=10/1)로 2회 정제하여 표제 화합물(430 mg, 922.00 μmol, 35.72% 수율, 96.8% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₉F₄N₃O₄에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+.

단계 B. (3R,8R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(430 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O EtOH]; B%: 15%-15%,1.8분; 90분)로 분해하여 (3R,8R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸) -11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼:Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.638분, 150 mg, 322.29 μmol, 33.84% 수율, 97% 순도, [a]²⁵ _D=+61.2 (c=0.5, MeOH))를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 40: (3R,8S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 39, 단계 A로부터의 생성물)로부터 중간체 39, 단계 B와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼:Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.744분, 170 mg, 365.26 μmol, 38.35% 수율, 97% 순도) 백색 고체로서 분해하였다.

중간체 41: (3R,8R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DCM(10 mL) 중 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-옥소-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(350 mg, 955.32 μmol) 및 LiCl(80.99 mg, 1.91 mmol, 39.13 μL)의 용액에 브로모(에티닐)마그네슘(0.5 M, 9.55 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl(포화, 수성, 100 mL )로 ??칭한 후, EtOAc(100 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 D)로 정제하여 표제 화합물(690 mg, 1.77 mmol, 61.86% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 381.2; m/z 실측치, 382.4 [M+H]+.

단계 B. (3R,8R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(690 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm,5 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O IPA];B%: 20%-20%, 1.3분:110분)로 분해하여 (3R,8R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(AD-3_5CM_ MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.842분, 240 mg, 616.65 μmol, 34.78% 수율, 98% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 42: (3R,8S*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 41, 단계 A로부터의 생성물)로부터 중간체 41, 단계 B와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.937분, 350 mg, 899.28 μmol, 50.72% 수율, 98% 순도, [a]²⁵ _D=+31.4 (c= 0.47, CH₃Cl)) 백색 고체로서 분리하였다.

중간체 43: (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-2-(tert-부톡시카보닐)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-카복실산

MeCN(4 mL) 중 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(250 mg, 673.09 μmol)의 용액에 TPAP(59.14 mg, 168.27 μmol) 및 NMO(394.26 mg, 3.37 mmol, 355.19 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(800 mg, 미정제)을 흑색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₅F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치 385.2; m/z 실측치, 386.3 [M+H]+.

단계 B. (3R)-2-tert-부틸 8-에틸 11,11-디플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트

MeCN(5 mL) 중 (3R)-2-(tert-부톡시카보닐)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-카복실산(800 mg, 미정제)의 용액에 Cs₂CO₃(676.32 mg, 2.08 mmol)를 첨가한 후, EtI(323.75 mg, 2.08 mmol, 166.03 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeCN(50 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/EtOAc=1/0~1/9)로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 362.79 μmol)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₉F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치 413.2; m/z 실측치, 414.4 [M+H]+.

단계 C. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(3 mL) 중 (3R)-2-tert-부틸 8-에틸 11,11-디플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트(220 mg, 532.10 μmol)의 용액에 MeMgBr(3 M, 1 mL)을 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl(포화, 수성, 10 mL)로 ??칭하고, EtOAc(20 mL×3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/EtOAc=10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 450.59 μmol, 84.68% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 D. (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(160 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH₃H₂O EtOH];B%: 30%-30%, 1.8분: 60분)로 분리하여 (3R,8S*)-tert-부틸-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼:Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm.), 체류 시간=0.814분, 52 mg, 93% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 44: (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 43, 단계 C로부터의 생성물)로부터 중간체 43, 단계 D와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.934분, 45 mg, 98% 순도) 분리하여 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 45: (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DCM(10 mL) 중 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(600 mg, 1.62 mmol)의 용액에 MsCl(222.06 mg, 1.94 mmol, 150.04 μL) 및 TEA(490.39 mg, 4.85 mmol, 674.54 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(20 mL)에 부었다. 수상을 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(735 mg, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 B. (3R)-tert-부틸 8-(아지도메틸)-11,11-디플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DMF(10 mL) 중 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-8-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(726 mg, 미정제)의 용액에 NaN₃(419.99 mg, 6.46 mmol)를 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 염수(20 mL×3)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(652 mg, 미정제)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₆F₂N₆O₂에 대한 질량 계산치 396.2; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.

단계 C. (3R)-tert-부틸 8-(아미노메틸)-11,11-디플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

EtOH(8 mL) 및 H₂O(0.8 mL) 중 (3R)-tert-부틸 8-(아지도메틸)-11,11-디플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(640 mg, 미정제), NH₄Cl(259.07 mg, 4.84 mmol), Zn(211.13 mg, 3.23 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N₂로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N₂ 분위기하에 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(602 mg, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₈F₂N₄O₂에 대한 질량 계산치 370.2; m/z 실측치, 371.4 [M+H]+.

단계 D. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

DCM(10 mL) 중 (3R)-tert-부틸 8-(아미노메틸)-11,11-디플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(598 mg, 미정제), TEA(816.76 mg, 8.07 mmol)의 혼합물에 메틸 카보노클로리데이트(610.19 mg, 6.46 mmol)를 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 분위기하에 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물(20 mL)에 부었다. 수상을 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO ₂ , 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(390 mg, 910.21 μmol)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₃₀F₂N₄O₄에 대한 질량 계산치 428.2; m/z 실측치, 429.4 [M+H]+.

단계 E. (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3 -메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(535 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm,5 um); 이동상: [0.1% NH₃H₂O IPA]; B%: 20%-20%, 2.3분; 150분)로 분해하여 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1("Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm"), 체류 시간=1.145분, 182 mg, 399.28 μmol, 31.98% 수율, 94% 순도, [a]²⁵ _D = +26.45 (c=0.51, MeOH))를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 46: (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8 -(((메톡시-카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 중간체 45, 단계 E와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2("Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm"), 체류 시간=1.249분, 288 mg, 651.99 μmol, 52.22% 수율, 97% 순도, [a]²⁵ _D = +59.53 (c=0.51, MeOH)) 백색 고체로서 분해하였다.

중간체 47: (3R,8S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-2-tert-부틸 8-에틸 8,11,11-트리플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트

THF(5 mL) 중 (3R)-2-tert-부틸 8-에틸 11,11-디플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트(300 mg, 725.59 μmol) 및 NFSI(549.14 mg, 1.74 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 1.74 mL)를 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 NH₄Cl(포화, 수성, 20 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10% 내지 30%)로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 557.43 μmol, 76.82% 수율, 96.2% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₈F₃N₃O₄에 대한 질량 계산치 431.2; m/z 실측치, 432.3 [M+H]+.

단계 B. (3R)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(1 mL) 중 LiBH₄(89.37 mg, 4.10 mmol)의 현탁액에 THF(1 mL) 중 (3R)-2-tert-부틸 8-에틸 8,11,11-트리플루오로-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]-피라졸로[1,5-a]아제핀-2,8(7H)-디카복실레이트(590 mg, 1.37 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 NH₄Cl(포화, 수성, 30 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 16℃에서 방치하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(80 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20% 내지 30%)로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 1.13 mmol, 82.98% 수율, 98.2% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₆F₃N₃O₃에 대한 질량 계산치 389.2; m/z 실측치, 390.4 [M+H]+.

단계 C. (3R,8S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm,5 um); 이동상: [0.1% NH₃H₂O MEOH]; B%: 25%-25%, 3.2분; 55분)로 분해하여 (3R,8S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC에서 피크 1 "Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm", 체류 시간=0.733, 330 mg, 832.18 μmol, 58.92% 수율, 98.2% 순도, [a]²⁵ _D=+67.3 (c=0.53, MeOH))를 무색 오일로서 수득하였다.

중간체 48: (3R,8R*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 (3R)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트로부터 중간체 47, 단계 C와 유사한 방식으로 SFC에 의해(SFC에서 피크 2 "Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm", 체류 시간=0.947, 130 mg, 332.50 μmol, 23.54% 수율, 99.6% 순도, [a]²⁵D=+30.2 (c=0.4, MeOH)) 백색 고체로서 분해하였다.

중간체 49: (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-9-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. 에틸 4-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트 EtOH(400 mL) 및 H₂O(200 mL) 중 에틸 2-(브로모메틸)프로프-2-에노에이트(42 g, 217.57 mmol)의 용액에 인듐(27.48 g, 239.33 mmol) 및 포름알데히드(31.78 g, 391.63 mmol, 29.16 mL, 37% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 1 N HCl(600 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO₃(300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 표제 화합물(28 g, 194.22 mmol, 89.27% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.24 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 3H).

단계 B. 에틸 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸렌부타노에이트 DCM(300 mL) 중 에틸 4-하이드록시-2-메틸렌-부타노에이트(28 g, 194.22 mmol) 및 TBDPSCl(53.38 g, 194.22 mmol)의 용액에 이미다졸(15.87 g, 233.06 mmol)을 N₂하에 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 1 N HCl(500 mL)로 ??칭한 후, 디클로로메탄(400 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(800 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂,석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여 표제 화합물(50 g, 130.70 mmol, 67.29% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.80 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.30 (m, 6H), 6.23 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).

단계 C. 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸렌부탄-1-올 THF(500 mL) 중 에틸 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸렌부타노에이트(50 g, 130.70 mmol)의 용액에 DIBAL-H(1 M, 261.39 mL)를 N₂하에 -60℃에서 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 L (+)-타타르산 칼륨 나트륨 염(Seignette 염/Rochelle 염)(800 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트(300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(800 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0~10/1)로 정제하여 표제 화합물(40 g, 117.46 mmol, 89.88% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 5.08 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H).

단계 D. ((3-(브로모메틸)부트-3-엔-1-일)옥시)(tert-부틸)디페닐실란 DCM(500 mL) 중 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메틸렌부탄-1-올(40 g, 117.46 mmol)의 용액에 CBr₄(58.43 g, 176.20 mmol) 및 PPh₃(46.21 g, 176.20 mmol)를 N₂하에 첨가하였다. 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1(200 mL)로 분쇄하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0)로 정제하여 표제 화합물(27 g, 66.93 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 5.22 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.98 (d, J =13.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H).

단계 E. 에틸 6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-4-메틸렌헥사노에이트 트리글라임(200 mL) 중 활성화된 Zn(7.44 g, 113.78 mmol)의 현탁액에 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트(29.08 g, 143.27 mmol)를 N₂하에 적가하였다. 트리글라임이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 35℃에서 초음파 처리하였다. 이어서, CuCN(10.57 g, 117.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액에 THF(100 mL) 중 ((3-(브로모메틸)부트-3-엔-1-일)옥시)(tert-부틸)디페닐실란(17 g, 42.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NH₄Cl(500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(300 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르(300 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수(300 mL×3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(6 g, 13.43 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.77 - 7.60 (m, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 5.01 (d, J =14.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J =6.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J =16.3 Hz, 2H), 2.37 (t, J =6.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).

단계 F. (2R)-tert-부틸 5-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-4-메틸렌헥사노일)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 THF(100 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(8.5 g, 39.86 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 51.81 mL)를 N₂하에 -65℃에서 첨가한 다음, 0.5시간 후 THF(20 mL) 중 에틸 6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-4-메틸렌헥사노에이트(19.58 g, 43.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(500 mL)로 ??칭하고, EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(23.1 g, 37.63 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 G. (R)-tert-부틸 3-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,1-디플루오로-3-메틸렌펜틸)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 EtOH(200 mL) 중 (2R)-tert-부틸 5-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-4-메틸렌헥사노일)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(23.1 g, 37.63 mmol)의 용액에 EtOH(20 mL) 중 N₂H₄

H₂O(1.92 g, 37.63 mmol, 1.87 mL, 98% 순도)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고, HCl(1 M 수성, 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1)으로 정제하여 표제 화합물(13.2 g, 20.63 mmol, 54.81% 수율, 95.3% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₄H₄₅F₂N₃O₃Si에 대한 질량 계산치 609.3; m/z 실측치, 610.4 [M+H]+.

단계 H. (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-5-하이드록시-3-메틸렌펜틸)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 THF(130 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,1-디플루오로-3-메틸렌펜틸)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(13.2 g, 21.65 mmol)의 용액에 TBAF(1 M, 32.47 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, HC (1 M 수성, 150 ml), 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=2/1)로 정제하여 표제 화합물(6.4 g, 17.23 mmol, 79.61% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 I. (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-3-메틸렌-5-((메틸설포닐)옥시)펜틸)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 DCM(65 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-5-하이드록시-3-메틸렌펜틸)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(6.4 g, 17.23 mmol)와 Et₃N(5.23 g, 51.69 mmol)의 혼합물에 MsCl(2.96 g, 25.85 mmol)을 N₂하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, HCl(1 M 수성, 150 mL), NaHCO₃(포화, 수성, 150 mL), 및 염수(150 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(7.7 g, 17.13 mmol, 99.41% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 J. (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-9-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 MeCN(300 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(1,1-디플루오로-3-메틸렌-5-((메틸설포닐)옥시)펜틸)-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(7.7 g, 17.13 mmol)의 용액에 DBU(3.91 g, 25.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물(4.7 g, 13.30 mmol, 77.64% 수율, 100% 순도)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₅F₂N₃O₂에 대한 질량 계산치 353.1; m/z 실측치, 354.3 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.12 (s, 2H), 5.06 - 4.75 (m, 2H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 4.08 (br d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.17 - 2.81 (m, 3H), 2.70 - 2.45 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

중간체 50: (3R,9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3': 3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(260 mL)/H₂O(130 mL) 중 tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-3-메틸-9-메틸렌-1,3,4,7,8,10-헥사하이드로피리도[2,3]피라졸로[2,4-a]아제핀-2-카복실레이트(7 g, 19.81 mmol)의 용액에 NaIO₄(16.95 g, 79.23 mmol) 및 OsO₄(755.34 mg, 2.97 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH₄(4.50 g, 118.84 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na₂SO₃(포화, 수성, 400 mL)로 ??칭하고, EtOAc(600 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 1/4)로 정제하여 표제 화합물과 (3R)-tert-부틸 11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트의 혼합물(5.7 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+.

단계 B. (3R, 9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트와 (3R)-tert-부틸 11-플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트의 혼합물(5.6 g)을 SFC(조건: 컬럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*50 mm,10 um);이동상: [0.1% NH₃H₂O IPA]; B%: 30%-30%, 2.65분)로 분해하여 (3R, 9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(SFC 조건 A: 체류 시간=2.171분(Whelk-O1-3_10CM_IPA(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralcel Whelk-o1-3 100×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 IPA(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm); SFC 조건 B: 체류 시간=1.145분(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm); 1.65 g, 4.57 mmol, 29.17% 수율, 98.9% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다. [a]²⁵ _D = +88.1 (c=1.0, MeOH); MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 5.05 - 4.71 (m, 2H), 4.49 (br dd, J = 6.4, 14.7 Hz, 1H), 4.34 - 3.98 (m, 3H), 2.90 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1H), 2.77 (br dd, J = 14.2, 18.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

중간체 51: (3R,9S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R, 9S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 중간체 50으로부터 황색 고체로서 분해하였다(SFC 조건 A: 체류 시간: 2.354분; SFC 조건 B: 체류 시간: 1.081분); [a]²⁵ _D = +48.98(c=0.85, MeOH)). MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+.

중간체 52: (3R,9R*)-tert-부틸 11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 1.63 g의 (3R)-tert-부틸 11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 중간체 50으로부터 SFC를 통해 분해하였다.

단계 B. (3R, 9R*)-tert-부틸 11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 (3R)-tert-부틸 11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(1.6 g, 4.74 mmol)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm*30 mm,5 um);이동상: [0.1% NH₃H₂O IPA];B%: 15%-15%,2분;140분)로 분해하여 중간체 52 tert-부틸 (3R,9R*)-11-플루오로-9-하이드록실-3-메틸-1,3,4,7,8,9-헥사하이드로피리도[2,3]피라졸로[2,4-a]아제핀-2-카복실레이트(0.499 g, SFC에서 피크 1, 체류 시간: 1.424분(IC-3_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm)를 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 53: (3R,9S*)-tert-부틸 11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R, 9S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 중간체 52로부터(0.8 g, SFC에서 피크 2, 체류 시간=1.505분) 황색 오일로서 분해하였다.

중간체 54: (3R,9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(100 mL) 및 H₂O(50 mL) 중 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-9-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(891 mg, 2.52 mmol)의 용액에 OsO₄(64.10 mg, 252.12 μmol, 13.08 μL), NMO(413.48 mg, 3.53 mmol, 372.51 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 Na₂SO₃(10 mL×2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(871 mg, 2.25 mmol, 89.17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 387.2; m/z 실측치, 388.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃-d) δ = 5.10 - 4.74 (m, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.57 (d, J=16.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.36 (m, 3H), 2.17 - 1.95 (m, 3H), 1.50 (d, J=1.5 Hz, 9H), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H).

단계 B. (3R,9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH₃H₂O MEOH]; B%: 20%-20%, 2.75분;70분)로 단리하여 (3R,9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(57 mg, 99% 순도, SFC에서 피크 1, 체류 시간=1.084분(IC-3_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm))를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 55: (3R,9S*)-tert-부틸11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R,9S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트를 중간체 54로부터 SFC를 통해(SFC에서 피크 2, 체류 시간=1.180분, 63 mg, 97% 순도) 백색 고체로서 분리하였다.

중간체 56: (3R,9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3'R)-tert-부틸 11',11'-디플루오로-3'-메틸-3',4',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[옥시란-2,9'-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀]-2'(1'H)-카복실레이트

THF(25 mL) 중 tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-1,3,4,7,8,10-헥사하이드로피리도[2,3]피라졸로[2,4-a]아제핀-2-카복실레이트(820 mg, 2.12 mmol)의 용액에 DBU(644.44 mg, 4.23 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각한 후, 퍼플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(1.15 g, 3.81 mmol)를 적가하였다. 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 퍼플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(383.64 mg, 1.27 mmol) 및 DBU(193.33 mg, 1.27 mmol,)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(150 mL)에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트(150 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(851 mg, 90% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 369.2; m/z 실측치, 370.2 [M+H]+.

단계 B. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

Et₃N

3HF(2.97 g, 18.40 mmol, 3 mL) 중 tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-3-메틸-스피로[1,3,4,7,8,10-헥사하이드로피리도[2,3]피라졸로[2,4-a]아제핀-9,2'-옥시란]-2-카복실레이트(556 mg, 1.35 mmol)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100℃에서 추가 14시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 다른 배치(100 mg 스케일)와 합하고, H₂O(50 mL)에 희석하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(306 mg, 52% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₆F₃N₃O₃에 대한 질량 계산치 389.2; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+.

단계 C. (3R,9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(305 mg)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH₃H₂O MeOH]; B%: 15%-15%, 2.9분; 200분)로 분리하여 표제 화합물(91 mg, 피크 1, 체류 시간=0.878분(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm))을 백색 고체로서 수득하였다. [a]²⁵ _D=+64.5 (c=0.38, MeOH).

중간체 57: (3R,9S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

백색 고체로서의 표제 화합물(140 mg, 피크 2, 체류 시간=0.969분)을 중간체 56으로부터 SFC를 통해 분해하였다. [a]²⁵ _D=+61.1 (c=0.46, MeOH)).

중간체 58: (3R,9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(5 mL) 중 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-3-메틸-9-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(0.5 g, 1.41 mmol)의 용액에 9-BBN(0.5 M, 56.40 mL)을 N₂하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O(4 mL) 및 H₂O₂(1.92 g, 16.92 mmol, 1.63 mL, 30% 순도) 중 NaOH(563.96 mg, 14.10 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na₂SO₃(30 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 표제 화합물(0.4 g, 1.03 mmol, 73.25% 수율, 95.9% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 371.2; m/z 실측치, 372.2 [M+H]+.

단계 B. (3R,9R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

(3R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(400 mg)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH₃H₂O IPA]; B%: 25%-25%, 2.3분; 80분)로 분해하여 표제 화합물 중간체 58(170 mg, 피크1, 체류 시간=1.222분(컬럼: Chiralpak IC-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 이소프로판올(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm))로 분해하여 백색 고체로서 수득하였다. [a]25D =+52.0 (c=0.5, MeOH). MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 371.2; m/z 실측치, 372.2 [M+H]+.

중간체 59: (3R,9S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물 중간체 59를 중간체 58로부터 SFC에 의해(190 mg, 피크 2, 체류 시간=1.395분) 무색 오일로서 분해하였다. [a]²⁵ _D =+73.368 (c=0.5, MeOH). MS (ESI): C₁₈H₂₇F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 371.2; m/z 실측치, 372.2 [M+H]+.

중간체 60: tert-부틸 11,11-디플루오로-9-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

중간체 60은 중간체 49와 유사한 방식으로, 단 단계 F에서 (R)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다.

중간체 61: (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

THF(10 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-9-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(900 mg, 2.57 mmol)의 용액에 9-BBN(0.5 M, 102.79 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaOH(1.03 g, 25.70 mmol) 및 H₂O₂(2.83 g, 30.84 mmol, 2.40 mL, 37% 순도)를 -30℃에서 첨가하였다. 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 Na₂S₂O₃(300 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기상을 수성 1 N HCl(200 mL), 포화 NaHCO₃(200 mL), 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/2)로 정제하여 라세미 tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,7,8,9,10-헥사하이드로-1H-피리도[2,3]피라졸로[2,4-a]아제핀-2-카복실레이트(750 mg, 2.08 mmol, 80.85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 357.2; m/z 실측치, 358.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.81 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.59 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 2.71 (br t, J=5.3 Hz, 2H), 2.56 (br t, J=15.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

생성된 라세미체(750 mg)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH₃H₂O EtOH]; B%: 40% - 40%, 4분; 50분)로 분해하여 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(350 mg, 956.79 μmol, 100% ee, 체류 시간=0.991분, AD-3_5CM_ETOH(DEA)_5_40_3ML_T35; 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um; 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm)를 백색 고체로서 수득하였다. [a]²⁵ _D = -2.575 (c=0.55, CHCl₃).

중간체 62: (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물을 중간체 61로부터 SFC를 통해(360 mg, 체류 시간=1.443분, 98.5% ee) 백색 고체로서 분해하였다. [a]²⁵ _D = +2.670 (c=0.6, CHCl₃).

중간체 63: (R*)-벤질 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

단계 A. (부트-3-엔-1-일옥시)(tert-부틸)디페닐실란 DCM(1000 mL) 중 부트-3-엔-1-올(40 g, 554.74 mmol)의 용액에 DMAP(6.78 g, 55.47 mmol), 이미다졸(56.65 g, 832.12 mmol), 및 TBDPSCl(160.10 g, 582.48 mmol)을 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 1 N HCl(800 mL)로 ??칭한 후, DCM(1000 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(1500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0~20/1)로 정제하여 표제 화합물(169 g, 544.28 mmol, 98.11% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 5.92 - 5.79 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).

단계 B. 에틸 6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-4-요오도헥사노에이트 MeCN(155 mL) 및 H₂O(155 mL) 중 부트-3-엔옥시-tert-부틸-디페닐-실란(47 g, 151.37 mmol) 및 에틸 2,2-디플루오로-2-요오도-아세테이트(45.41 g, 181.64 mmol)의 용액에 NaHCO₃(27.97 g, 333.01 mmol, 12.95 mL)을 N₂하에 첨가한 후, N₂를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링하였다. Na₂S₂O₄(55.34 g, 317.87 mmol, 69.18 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(400 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(600 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 40/1)로 정제하여 표제 화합물(63 g, 84.84 mmol, 74.26% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 - 7.61 (m, 4H), 7.50 - 7.33 (m, 6H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.69 (m, 2H), 3.10 - 2.74 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).

단계 C. 5-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-3,3-디플루오로디하이드로퓨란-2(3H)-온 10% Na₂CO₃ 수용액(660 mL) 중 에틸 6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-4-요오도헥사노에이트(66 g, 117.75 mmol)를 7시간 동안 환류하였다. 반응물을 HCl(1 N)로 pH 약 3까지 산성화한 후, EtOAc(400 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 16시간 동안 방치한 후, 목적 생성물이 형성되었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 10/1)로 정제하여 표제 화합물(35.5 g, 87.76 mmol, 74.53% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.64 (td, J = 1.6, 7.9 Hz, 4H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 2.80 (ddt, J = 6.5, 8.3, 14.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).

단계 D. 벤질 3-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-4-하이드록시헥사노일)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 THF(90 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(9 g, 38.58 mmol, 7.69 mL)의 용액에 LiHMDS(1 M, 46.30 mL)를 N₂하에 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(60 mL) 중 5-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-3,3-디플루오로디하이드로퓨란-2(3H)-온(18.73 g, 46.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 용액(0.5 N, 80 mL)에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(25 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₅H₄₁F₂NO₆Si에 대한 질량 계산치, 637.3; m/z 실측치, 620.1 [M-18]+.

단계 E. 벤질 3-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,1-디플루오로-3-하이드록시펜틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 EtOH(180 mL) 중 벤질 3-(6-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디플루오로-4-하이드록시헥사노일)-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(25 g, 미정제)의 용액에 N₂H₄

H₂O(2 g, 39.15 mmol, 1.94 mL, 98% 순도)를 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 HCl(80 mL, 1 N)에 용해하였다. 수상을 에틸 아세테이트(90 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(17 g, 26.82 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₅H₄₁F₂N₃O₄Si에 대한 질량 계산치, 633.3; m/z 실측치, 634.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.59 (td, J = 1.8, 7.9 Hz, 4H), 7.32 - 7.29 (m, 6H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 2H), 0.97 (s, 9H)

단계 F. 벤질 3-(1,1-디플루오로-3,5-디하이드록시펜틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 THF(50 mL) 중 벤질 3-(5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,1-디플루오로-3-하이드록시펜틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(17 g, 26.82 mmol)의 용액에 TBAF(1 M, 32.97 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물(10 g, 25.29 mmol, 94.29% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₃F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 395.2; m/z 실측치, 396.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.28 (br s, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 4H), 2.77 (br s, 2H), 2.62 - 2.37 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H).

단계 G. 벤질 3-(1,1-디플루오로-3-하이드록시-5-((메틸설포닐)옥시)펜틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 DCM(460 mL) 중 벤질 3-(1,1-디플루오로-3,5-디하이드록시펜틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(10 g, 25.29 mmol) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(30.65 g, 252.91 mmol, 33.42 mL)의 용액에 MsCl(3.48 g, 30.35 mmol)을 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉장고(5℃)에 옮기고 16시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 H₂O(100 mL)로 희석하고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mLx2)로 세척하고, Na₂SO₄, 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(10 g, 17.95 mmol, 70.98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₅F₂N₃O₆S에 대한 질량 계산치, 473.1; m/z 실측치, 474.2 [M+H]+.

단계 H. 벤질 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 MeCN(150 mL) 중 벤질 3-(1,1-디플루오로-3-하이드록시-5-((메틸설포닐)옥시)펜틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(10 g, 21.12 mmol)의 용액에 DBU(10.00 g, 65.69 mmol, 9.90 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 30 mL)로 희석하고, EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 9.80 mmol, 46.42% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 377.2; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.62 (br s, 2H), 4.49 (br dd, J = 6.7, 14.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.6, 14.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 3H), 2.38 - 2.19 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).

단계 I. (R*)-벤질 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트 벤질 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(780 mg, 2 mmol)를 SFC를 통해 분해하여 (R*)-벤질 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(350 mg, 915.38 μmol. 체류 시간=1.450분(AD-3_5CM_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 에탄올(0.05% DEA); 유량: 3 mL/분; 파장: 220 nm)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C19H21F2N3O3에 대한 질량 계산치 377.2; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. [a]25D = -9.911 (c=0.6, CHCl₃).

중간체 64: (S*)-벤질 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

표제 화합물(360 mg, 체류 시간=2.063분, 100% ee)을 중간체 63으로부터 SFC로 분해하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치 377.2; m/z 실측치, 378.1 [M+H]⁺. [a]²⁵ _D = +8.964 (c=0.6, CHCl₃).

중간체 65: tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-10-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트

단계 A. 에틸 6-(벤질옥시)-2,2-디플루오로-3-하이드록시헥사노에이트 건조 THF (30 mL) 중 활성화된 아연 더스트(2.20 g, 33.66 mmol)의 환류 현탁액에 에틸 브로모디플루오로아세테이트(3.24 mL, 25.25 mmol)를 첨가하였다. 1분 후, THF 3 mL에 용해된 4-(벤질옥시)부타날(3 g, 16.83 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 추가 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 빙조 내 100 ml의 1 M HCl에 조심스럽게 부었다. 생성된 혼합물을 추가 0.5시간 동안 계속 교반하였다. 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(5 g, 미정제)을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₀F₂O₄에 대한 질량 계산치, 302.3; m/z 실측치, 303.1 [M+H]⁺.

단계 B. 에틸 3,6-비스(벤질옥시)-2,2-디플루오로헥사노에이트 건조 THF(40 mL) 중 에틸 6-(벤질옥시)-2,2-디플루오로-3-하이드록시헥사노에이트(5 g, 16.87 mmol)의 용액을 N₂하에 빙조에서 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.88 g, 22 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(2.21 mL, 18.60 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후, 25℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트=1/0 내지 50/1)로 정제하여 표제 화합물(1.65 g, 4.21 mmol, 25% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆F₂O₄에 대한 질량 계산치, 392.44; m/z 실측치, 393.30 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.35 - 7.24 (m, 10H), 4.71 -4.54 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (q, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8 Hz, 3H).

단계 C. tert-부틸 (2R)-5-(3,6-비스(벤질옥시)-2,2-디플루오로헥사노일)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 THF(10 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(0.7 g, 3.25 mmol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 4.22 mL)를 N₂하에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(2 mL) 중 에틸 3,6-비스(벤질옥시)-2,2-디플루오로헥사노에이트(1.4 g, 3.57 mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 용액(0.5 N, 8 mL)에 붓고, 1분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(620 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₉F₂NO₆에 대한 질량 계산치, 559.651; m/z 실측치, 577.3 [M+NH4]⁺.

단계 D. tert-부틸 (6R)-3-(2,5-비스(벤질옥시)-1,1-디플루오로펜틸)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 EtOH(20 mL) 중 tert-부틸 (2R)-5-(3,6-비스(벤질옥시)-2,2-디플루오로헥사노일)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.3 g, 미정제, 2.3 mmol)의 용액에 N₂H₄(0.08 mL, 2.5 mmol)를 빙조에서 첨가하였다. 혼합물을 가온하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 HCl(80 mL, 1 N)에 용해하였다. 수상을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(1290 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₉F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 555.67; m/z 실측치, 556.30 [M+H]⁺.

단계 E. tert-부틸 (6R)-3-(1,1-디플루오로-2,5-디하이드록시펜틸)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 EtOH(20 mL) 중 tert-부틸 (6R)-3-(2,5-비스(벤질옥시)-1,1-디플루오로펜틸)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(1290 mg, 미정제, 2.32 mmol)의 용액에 30% Pd/C(0.25 g, 0.23 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 H₂(50 psi)의 분위기하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트가 있는 미세기공 필터에 이어 실리카겔을 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(270 mg, 미정제)로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₇F₂N₃O₄에 대한 질량 계산치, 375.42; m/z 실측치, 376.2 [M+H]⁺.

단계 F. tert-부틸 (6R)-3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-5-((메틸설포닐)옥시)펜틸)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트 DCM(7 mL) 중 tert-부틸 (6R)-3-(1,1-디플루오로-2,5-디하이드록시펜틸)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(250 mg, 0.67 mmol) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 (30.88 mL, 6.66 mmol)의 용액에 MsCl(0.06 mL, 0.73 mmol)을 N₂하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉장고(5℃)에 옮기고 16시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 H₂O(10 mL)로 희석하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(303 mg, 미정제)로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₉F₂N₃O₆S에 대한 질량 계산치, 453.51; m/z 실측치, 454.2 [M+H]+.

단계 G. tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-10-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트 MeCN(5 mL) 중 tert-부틸 (6R)-3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-5-((메틸설포닐)옥시)펜틸)-6-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(303 mg, 0.67 mmol)의 용액에 DBU(0.3 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N, 10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(230 mg, 미정제)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₅F₂N₃O₃에 대한 질량 계산치, 357.40; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+.

실시예 1: N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

단계 A. 11,11-디플루오로-8-메틸렌-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀 DCM(3 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(70 mg, 198.01 μmol)의 용액에 TFA(1.48 g, 12.97 mmol, 960.00 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(75 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.

단계 B. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드 DCM(5 mL) 중 11,11-디플루오로-8-메틸렌-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀(75 mg, 미정제, TFA 염)의 용액에 TEA(107.41 mg, 1.06 mmol, 147.74 μL) 및 페닐(3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트(51.68 mg, 201.68 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 A)로 정제하여 표제 화합물(36.82 mg, 90.82 μmol, 42.78% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₈F₃N₅O에 대한 질량 계산치, 401.2; m/z 실측치, 402.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H).

실시예 2: 11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₈F₆N₄O에 대한 질량 계산치 444.1; m/z 실측치, 445.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H).

실시예 3: (S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 405.1; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.79 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H).

실시예 4: (S)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈F₆N₄O₂에 대한 질량 계산치 448.1; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.77 (dd, J = 2.6, 6.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.99 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (br t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 - 1.95 (m, 4H).

실시예 5: (S)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₇H₁₇BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 459.1/461.1; m/z 실측치, 460.0/462.0 [M+H]+.¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ = 8.21 - 8.17 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 2H), 4.50 - 4.49 (m, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.09 (m, 3H).

실시예 6: (S)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (3-시아노-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₇F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 423.1; m/z 실측치, 424.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.57 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 1H), 2.39 - 2.13 (m, 3H), 1.85 (br s, 1H).

실시예 7: (S)-N-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 2)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (3-브로모-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₇BrF₄N₄O₂에 대한 질량 계산치 476.1/478.1; m/z 실측치, 477.0/479.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.44 (br s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.35 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.09 (br s, 1H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 3H), 1.78 (br s,1H).

실시예 8: (R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 3)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 405.1; m/z 실측치, 406.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.81 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.02 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.37 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H).

실시예 9: (R)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 3)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈F₆N₄O₂에 대한 질량 계산치 448.1; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.76 (dd, J = 2.7, 6.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.99 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H).

실시예 10: (R)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 3)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₇H₁₇BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 459.1/461.1; m/z 실측치, 460.0/462.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.96 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.10 (m, 3H).

실시예 11: (R)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 3)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (3-시아노-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₇F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 423.1; m/z 실측치, 424.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.33 (dt, J = 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 1H), 6.59 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.56 (m, 2H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.18 (br s, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 2H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 2.66 - 2.45 (m, 1H), 2.36 - 2.00 (m, 4H).

실시예 12: (R)-N-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 3)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (3-브로모-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₇BrF₄N₄O₂에 대한 질량 계산치 476.1/478.1; m/z 실측치, 477.0/479.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.01 - 7.93 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.50 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.35 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.45 (m, 1H), 2.28 - 2.01 (m, 3H), 1.86 (br s, 1H).

실시예 13: (S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S)-tert-부틸 8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 4)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₀N₅O₂F₅에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.98 - 5.62 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 3H), 4.36 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 5H), 2.85 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 3H).

실시예 14: (R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R)-tert-부틸 8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 5)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₀N₅O₂F₅에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.96 - 5.62 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 3H), 4.35 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 5H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.62 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.10 (m, 3H).

실시예 15: (R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10 ,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 6)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₇F₄N₅O에 대한 질량 계산치, 407.1; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 3H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 1H), 2.42 - 2.21 (m, 3H).

실시예 16: (R)-8,11,11-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10 ,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 6)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₇F₇N₄O에 대한 질량 계산치, 450.1; m/z 실측치, 451.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 - 4.83 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 3H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.20 (m, 3H).

실시예 17: (S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10 ,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 7)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₇F₄N₅O에 대한 질량 계산치, 407.1; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 3H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.16 (m, 4H).

실시예 18: (S)-8,11,11-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10 ,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 7)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₇F₇N₄O에 대한 질량 계산치, 450.1; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.04 - 4.81 (m, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 3H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.16 (m, 4H).

실시예 19: (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 8)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 419.2; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.6, 14.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H).

실시예 20: (S*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 8)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₆N₄O₂에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.6, 14.1 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.50 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H).

실시예 21: (S*)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 8)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (3-시아노-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₉F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.4, 14.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.44 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 1H).

실시예 22: (S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 8)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 473.1/475.1; m/z 실측치, 474.0/476.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.18 - 8.06 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.81 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H).

실시예 23: (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 9)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 419.2; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.82 (dd, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.2, 14.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 3H).

실시예 24: (R*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 9)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₆N₄O₂에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.79 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m,1H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 4.53(d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.11(dd, J = 9.2, 14.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.21(m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.79(m, 1H).

실시예 25: (R*)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 9)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (3-시아노-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₉F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.35 (dt, J = 5.8, 9.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.57 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.55 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.6, 14.3 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 1H).

실시예 26: (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 9)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 473.1/475.1; m/z 실측치, 474.0/476.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.5, 14.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H).

실시예 27: (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 10)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₂F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치, 483.2; m/z 실측치, 484.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.73 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.12 - 5.61 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.50 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.1, 14.2 Hz, 1H), 3.80 (br t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 4.1, 13.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.48 - 1.88 (m, 5H).

실시예 28: (S*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 10)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₂F₈N₄O₂에 대한 질량 계산치, 526.2; m/z 실측치, 527.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.08 - 5.64 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.50 (d, J =1 4.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.0, 14.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.66 (td, J = 4.0, 13.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 - 1.80 (m, 5H).

실시예 29: (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 11)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₂F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치, 483.2; m/z 실측치, 484.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.82 (dd, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.13 - 5.80 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.50 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.0, 14.2 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.68 (dt, J = 4.0, 14.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.3 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.6-1.8 (m, 5H).

실시예 30: (R*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 11)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₂F₈N₄O₂에 대한 질량 계산치, 526.2; m/z 실측치, 527.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.79 (dd, J = 2.7, 6.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.25 (t, J = 9.7Hz, 1H), 6.13 - 5.81 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.0, 14.2 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.68 (dt, J = 3.9, 14.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.6 - 1.75 (m, 5H).

실시예 31: (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 12)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₂N₅F₅O₃에 대한 질량 계산치, 499.2; m/z 실측치, 500.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.04 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.8, 5.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.00 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).

실시예 32: (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 12)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁N₅F₅O₃Br에 대한 질량 계산치, 553.1/555.1; m/z 실측치, 554.0/556.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.23 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.34 - 5.98 (m, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 1H).

실시예 33: (R*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 12)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₇N₅O₃에 대한 질량 계산치, 525.2; m/z 실측치, 526.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.23 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.34 - 5.99 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H).

실시예 34: (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 13)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₂N₅F₅O₃에 대한 질량 계산치, 499.2; m/z 실측치, 500.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.64 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.03 - 5.55 (m, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H).

실시예 35: (S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 13)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁N₅F₅O₃Br에 대한 질량 계산치, 553.1/555.1; m/z 실측치, 554.0/556.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.86 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.12 - 5.61 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 4.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.18 (m, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 2H).

실시예 36: (S*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 13)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₇N₅O₃에 대한 질량 계산치, 525.2; m/z 실측치, 526.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.45 - 8.25 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.18 - 5.70 (m, 1H), 4.84 - 4.61 (m, 2H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.43 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H).

실시예 37: N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 14)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₉F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.72 - 4.18 (m, 6H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.15 (m, 3H), 2.12 - 1.86 (m, 2H).

실시예 38: (S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 15)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 정확한 질량: 491.1/493.1; m/z 실측치, 492.1/494.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.51 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 3H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 2H).

실시예 39: (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 16)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 정확한 질량: 491.2/493.2; m/z 실측치, 492.0/494.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.52 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 3H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 2H).

실시예 40: N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 17)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₁₉F₃N₆O₂에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.71 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.46 (m, 3H), 2.43 - 2.11 (m, 4H).

실시예 41: (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 18)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS(ESI): C₁₉H₁₈BrF₃N₆O₂에 대한 질량 계산치, 498.1/500.1; m/z 실측치, 499.0/501.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 2.86 (br t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H).

실시예 42: (R*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 18)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₉F₅N₆O₂에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.33 - 8.30 (m, 2H), 7.01 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 3.94 - 3.68 (m, 2H), 2.86 (br t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.48 (m, 3H), 2.40 - 2.15 (m, 4H).

실시예 43: (S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 19)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈BrF₃N₆O₂에 대한 질량 계산치, 498.1/500.1; m/z 실측치, 499.0/501.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.50 (m, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H).

실시예 44: (S*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 19)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₉F₅N₆O₂에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.32 - 8.30 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 - 4.36 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 2.88 (br t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.50 (m, 3H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H).

실시예 45: N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 20)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₉F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.80 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.7-7.68 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 3H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H).

실시예 46: N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 20)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 491.1/493.1; m/z 실측치, 492.0/494.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.61 (m, 3H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.01 (m, 5H).

실시예 47: (S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 21)를 사용하고, 단계 B에서 페닐(3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 491.1/493.1; m/z 실측치, 492.1/494.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H).

실시예 48: (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 22)를 사용하고, 단계 B에서 페닐(3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치, 491.1/493.1; m/z 실측치, 492.1/494.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 2.26 - 1.96 (m, 3H).

실시예 49: 8-아세트아미도메틸)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 8-(아세트아미도메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 23)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.73 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.39 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.9, 14.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.09 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).

실시예 50: 8-(아세트아미도메틸)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 8-(아세트아미도메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 23)를 사용하고, 단계 B에서 페닐(3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₂BrF₃N₆O₂에 대한 질량 계산치, 514.1/516.1; m/z 실측치, 515.1/517.1[M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ= 8.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.39 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.1, 14.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H).

실시예 51: N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 24)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H20N6F6O2에 대한 질량 계산치, 514.2; m/z 실측치, 515.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.81 (dd, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.7, 14.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.00 (m, 4H), 1.93 - 1.77 (m, 1H).

실시예 52: N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 24)를 사용하고, 단계 B에서 페닐(3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H19N6F6O2Br에 대한 질량 계산치, 568.1/570.1; m/z 실측치, 569.0/571.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.23 - 8.15 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 7.2, 14.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.48 - 3.45(m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.23 (m, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H).

실시예 53: 메틸 ((2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 25)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H23F3N6O3에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.04 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.8, 5.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.31 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.5, 14.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H).

실시예 54: 메틸 ((2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 25)를 사용하고, 단계 B에서 페닐(3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₂BrF₃N₆O₃에 대한 질량 계산치, 530.1/532.1; m/z 실측치, 531.1/533.1[M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.86 - 480 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.1, 14.3 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H).

실시예 55: N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 26으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 그러나, 표제 화합물을 RP HPLC(조건 E)로 정제하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 419.2; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 - 7.72(m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.57 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.35 (s, 3H).

실시예 56: (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

단계 A. 11,11-디플루오로-8-비닐-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-올 DCM(8 mL) 중 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(0.112 g, 303.19 μmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 TFA(1.73 g, 15.16 mmol, 1.12 mL)를 N₂하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 B. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드 상기 반응 용액(단계 A, 실시예 56)에 DCM(15 mL) 중 Et₃N(1.59 g, 15.74 mmol, 2.19 mL)의 용액 및 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트(83.38 mg, 302.62 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 1/2)으로 정제하여 표제 화합물(0.084 g, 188.67 μmol, 62.35% 수율, 96.9% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.4 [M+H]+.

단계 C. (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드 N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드(84 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH₃

H₂O EtOH]; B%: 35%-35%,4.0분; 50분)로 분해하여 (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드(SFC에서 피크 1(AD-3S_5_30_3.0ML 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: CO₂ 중 30% 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3.0 mL/분 파장: 220 nm"), 체류 시간=0.640분, 0.034 g)를 수득하고, 이를 다른 배치의 (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드(18 mg)와 합하고 RP HPLC(조건 E)로 재정제하여 표제 화합물(0.033 g, 99.2% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.79 (dd, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 10.9, 17.4 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 0.9, 17.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 0.9, 10.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.41 (m, 1H), 2.30 (br s, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H).

실시예 57: (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 표제 화합물 실시예 56으로부터 실시예 56과 유사한 방식으로 SFC를 통해(SFC에서 피크 2(AD-3S_5_30_3.0ML 컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: CO₂ 중 30% 에탄올(0.05% DEA), 유량: 3.0 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=0.917분) 분리하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.79 (dd, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 10.9, 17.4 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 0.9, 17.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 0.9, 10.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.37 - 4.15 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 1H).

실시예 58: N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 28)를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C21H18F3N5O2에 대한 질량 계산치 429.1; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 2H). 2.26 - 2.23 (m, 2H).

실시예 59: (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드(300 mg)를 SFC(조건: 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm*30 mm,10 um); 이동상: [Neu-MeOH]; B%: 40%-40%,2.25분; 60분)로 분해하여 (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드(SFC에서 피크 1(Cellucoat _MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Cellucoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=1.644분, 0.14 g, 318.54 μmol, 47.05% 수율, 97.7% 순도)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 RP HPLC(조건 E)로 재정제하여 표제 화합물(0.037 g, 86.17 μmol, 61.67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₁₈F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 429.1; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.32 - 4.30 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 2H).

실시예 60: (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 59로부터 실시예 59와 유사한 방식으로(SFC에서 피크 2(Cellucoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T 컬럼: Cellucoat 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: 5% 내지 40% CO₂ 중 메탄올(0.05% DEA), 유량: 3 mL/분 파장: 220 nm), 체류 시간=1.835분, 0.14 g, 320.50 μmol, 47.34% 수율, 98.3% 순도, 선광도 [a]²⁰ _D= +3.259(c=0.494, MeOH)) 분리하고, 이를 RP HPLC(조건 E)로 재정제하여 백색 고체(0.03 g, 69.45 μmol, 49.70% 수율, 99.4% 순도) 및 백색 고체(0.01 g, 21.54 μmol, 15.42% 수율, 92.5% 순도)를 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₁₈F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 429.1; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1 \H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.59 - 4.33 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 2H). 2.27 - 2.24 (m, 2H).

실시예 61: (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

THF(8 mL) 중 (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드(0.08 g, 186.31 μmol)의 용액에 Pd/C(0.015 g, 186.31 μmol, 10% 순도)를 N₂하에 첨가하였다. 혼합물을 H₂(15 psi)하에 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 E)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 433.2; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.80 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.90 - 3.68 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 62: (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드 대신 (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 61과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 433.2; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 7.79 (dd, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 63: (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 29)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 D에 이어 조건 E)로 정제하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₇BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 483.0/485.0; m/z 실측치, 484.1/486.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.60 (m, 2H), 4.50 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.26 (m, 6H).

실시예 64: (R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 29)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₈F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 455.1; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.37 - 8.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.62 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.21 (m, 6H).

실시예 65: (S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 30)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₇BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 483.1/485.1; m/z 실측치, 484.1/486.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 4.51 (s, 2 H), 3.91 - 3.73 (m, 2 H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.73 (s, 1 H), 2.60 - 2.46 (m, 2 H), 2.45 - 2.26 (m, 3 H).

실시예 66: (S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (S*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 30)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₈F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 455.1; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.34 - 8.28 (m, 2H), 6.98 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76 (J = 53.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2 H), 2.41 - 2.23 (m, 3H).

실시예 67: (3R,8R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 ((3R,8R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 31)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 419.2; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+.¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.73 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.0 - 4.97 (m, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 3H), 4.23 (br m, 1H), 3.03 (dd, J = 5.8, 15.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.85 Hz, 3H).

실시예 68: (3R,8R)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 ((3R,8R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 31)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 473.1/475.1; m/z 실측치, 474.0/476.0 [M+H]+.¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.04 - 4.76 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 3H), 4.22 (br m, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.75 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.07 (m, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 69: (3R,8R)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 ((3R,8R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 31)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₆N₄O₂에 대한 질량 계산치 462.2; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.62 - 7.46 (m, 2H), 7.06 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.73 (br d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 3H), 4.13 (br m, 1H), 2.94 (dd, J = 5.7, 15.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.39 (m, 2H), 2.30 - 2.01 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 70: (3R,8R)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 ((3R,8R)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 31)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.35 - 8.32 (m, 2H), 7.00 (br d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 3H), 4.22 (br m, 1H), 3.05 (dd, J = 5.81 Hz, 15.71 Hz, 1H), 2.75 - 2.47 (m, 2H), 2.39 - 2.10 (m, 3H), 1.84 (br s, 1H), 1.25 (d, J = 6.85 Hz, 3H).

실시예 71: (3R,8S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 32)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 419.2; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.83 (br d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 3H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.01- 2.96 (m, 1H), 2.74 - 2.46 (m, 2H), 2.37 - 2.12 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 72: (3R,8S)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 32)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 473.1/475.1; m/z 실측치, 474.0/476.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.03 - 4.81 (m, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 5.7, 15.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.50 (m, 2H), 2.38 - 2.10 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 73: (3R,8S)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 32)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₆N₄O₂에 대한 질량 계산치 462.2; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.84 (br d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 3H), 4.14 (br m, 1H), 3.02 (dd, J = 5.7, 15.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.49 (m, 2H), 2.38 - 2.11 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 74: (3R,8S)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 32)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.02 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.83 (m, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 3H), 4.14 (br m, 1H), 3.04 (dd, J = 5.7 Hz, 15.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.49 (m, 2H), 2.36 - 2.10 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 75: (3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 33)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 433.2; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.66 (d, J=15.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 76: (3R,8S*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 33)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₆N₄O₂에 대한 질량 계산치 476.2; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.45(s, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 2H), 3.63 - 3.43 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 77: (3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 33)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 487.1/489.1; m/z 실측치, 488.0/490.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.22 - 8.19 (m, 1H), 8.11 - 8.10 (m, 1H), 6.94(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.71 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 78: (3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 33)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₂F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.43 - 8.31 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.78 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.71 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.12 (m, 5H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 79: (3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 (tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 34)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 433.2; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.79 (br d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.56 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 5.4, 15.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.48 (br m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (br m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.46(m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 80: (3R,8R*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 34)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₆N₄O₂에 대한 질량 계산치 476.2; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.14 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.81 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.56 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.37 (br d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.20 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.52 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 5.9, 15.7 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.15 (m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (br m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.49 - 1.46(m, 1H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H).

실시예 81: (3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 34)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₁BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 487.1/489.1; m/z 실측치, 488.0/490.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.70 (m, 2H), 4.49 (br d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.34 (br d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 5.9, 15.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 82: (3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 34)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₂F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 459.2; m/z 실측치, 460.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.40 - 8.24 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6Hz, 1H), 5.01 - 4.75 (m, 2H), 4.54 (br d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.40 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 5.7, 15.8 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 83: (3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 35)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.84 (br d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 3H), 4.24 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 5.6, 15.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.87 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 84: (3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 35)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 505.1/507.1; m/z 실측치, 506.1/508.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.24 - 8.14 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.81 (m, 2H), 4.51 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 3H), 4.24 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 5.6, 15.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.48 (m, 2H), 2.43 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 85: (3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 35)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₆N₅O₂에 대한 질량 계산치 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 2H), 4.51 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 4.24 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 86: (3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 36)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.96 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.49 (m, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.84 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 87: (3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 36)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 505.1/507.1; m/z 실측치, 506.1/508.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.77 (m, 2H), 4.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.76 - 2.48 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.26 (br s, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 88: (3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 36)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₆N₅O₂에 대한 질량 계산치 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.44 - 8.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 53.6 H, 1H), 5.10 - 4.77 (m, 2H), 4.54 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 3H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.76 - 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.28 (br s, 1H), 2.11 - 1.80 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 89: (3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 37)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀BrF₃N₆O₂에 대한 질량 계산치 512.1/514.1; m/z 실측치, 513.1/515.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.77 (m, 2H), 4.60 - 4.33 (m, 3H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.75 - 2.33 (m, 5H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 90: (3R,8S*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 37)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁F₆N₆O₂에 대한 질량 계산치 484.2; m/z 실측치, 485.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.30 - 8.26 (m, 2H), 7.01- 7.00 (m, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 2.92 - 2.91 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 5H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 91: (3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 38)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀BrF₃N₆O₂에 대한 질량 계산치 512.1/514.1; m/z 실측치, 513.1/515.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 2H), 4.52 - 4.32 (m, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.74 - 2.43 (m, 4H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 92: (3R,8R*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 38)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁F₆N₆O₂에 대한 질량 계산치 484.2; m/z 실측치, 485.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.35 - 8.31 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.81 (m, 2H), 4.54 - 4.25 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 5.9, 15.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.42 (m, 5H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 93: (3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 39)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₄F₅N₅O₃에 대한 질량 계산치 513.2; m/z 실측치, 514.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.06 - 5.74 (m, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 4.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (dt, J = 3.9, 13.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.44 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 94: (3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 40)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₄F₅N₅O₃에 대한 질량 계산치 513.2; m/z 실측치, 514.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.17 - 5.67 (m, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 1H), 4.54 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.71 - 2.25 (m, 4H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 95: (3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 41)를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 D)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.0 - 4.95 (m, 1H), 4.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 5.8, 15.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 96: (3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 41)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 RP HPLC(조건 D)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 497.1/499.1; m/z 실측치, 498.1/500.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.81 (m, 2H), 4.57 - 4.36 (m, 3H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 3H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 97: (3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 41)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 D)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₀F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 469.2; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.38 - 8.30 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.52 - 2.24 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 98: (3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 42)를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.01 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.43 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 99: (3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 42)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₀H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 497.1/499.1; m/z 실측치, 498.1/500.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.21 - 8.02 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.01 - 4.75 (m, 2H), 4.54(s, 2H), 4.41(d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.27 (m, 5H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).

실시예 100: (3R,8S*)-N-(2-디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 42)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₀F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 469.2; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.40 - 8.28 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.82 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.28 (m, 5H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 101: (3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 43)를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₆F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 461.20; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1 H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 9.4, 14.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.28 (m, 6H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 102: (3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 43)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₅BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 515.1/517.1; m/z 실측치, 516.1/518.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 3H), 4.38 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.30 - 2.5 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 2H), 1.32 - 1.28 (m, 6H), 1.25 - 1.21 (m, 3H).

실시예 103: (3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 44)를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₆F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 461.20; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.75 (dd, J = 2.9, 5.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.78 (br d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.40 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.7, 13.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 9H).

실시예 104: (3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 44)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하고, RP HPLC(조건 E)를 통해 정제하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₅BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 515.1/517.1; m/z 실측치, 516.1/518.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H),6.92 - 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.70 (m, 3H), 4.44 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.8, 14.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 5.8, 15.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.49 (m, 2H), 2.37 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 9H).

실시예 105: 메틸 (((3R,8R*)-2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11 -디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 45)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₅F₃N₆O₃에 대한 질량 계산치 490.2; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.78 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (br dd, J = 5.8, 15.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 106: 메틸 (((3R,8R*)-2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 45)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄BrF₃N₆O₃에 대한 질량 계산치 544.1/546.1; m/z 실측치, 545.1/547.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.78 (m, 3H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.69 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.27 - 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 107: 메틸 (((3R,8R*)-2-((2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 45)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₅F₅N₆O₃에 대한 질량 계산치 516.2; m/z 실측치, 517.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.37 - 8.31 (m, 2H), 6.99 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 3H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 108: 메틸 (((3R,8S*)-2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11 -디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 (tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 46)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₅F₃N₆O₃에 대한 질량 계산치 490.2; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.66 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.03 - 4.63 (m, 3H), 4.46 - 4.21 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 7.8, 14.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 - 3.05 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.43 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.69 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 109: 메틸 (((3R,8S*)-2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 46)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄BrF₃N₆O₃에 대한 질량 계산치 544.1/546.1; m/z 실측치, 545.1/547.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.26 - 8.14 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.76 (m, 3H), 4.53 - 4.32 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 8.0, 14.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.33 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 5.9, 15.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.02 (m, 4H), 1.97 - 1.76 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 110: 메틸 (((3R,8S*)-2-((2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-8-(((메톡시카보닐)아미노)메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 46)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₅F₅N₆O₃에 대한 질량 계산치 516.2; m/z 실측치, 517.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.23 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.76 (m, 3H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 7.9, 14.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 5.6, 15.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.02 (m, 4H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 111: (3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 47)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.73 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 5.7, 15.7 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.01 (m, 5H),1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 112: (3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 47)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 505.1/507.1; m/z 실측치, 506.1/508.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H),6.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 2.2, 14.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.61 - 1.88 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 113: (3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8S*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 47)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₆N₅O₂에 대한 질량 계산치 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.39 - 8.25 (m, 2H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.85 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 2.2, 14.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.26 (m, 2H), 3.77 - 3.54 (m, 2H), 3.04 (dd, J =5.7, 16.0 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.05 (m, 5H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 114: (3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록실메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 48)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (dd, J = 2.8, 5.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.95 (br t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.82 (br d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.45 - 4.20 (m, 2H), 3.84 - 3.57 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 5.9, 15.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.34 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 115: (3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록실메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 48)를 사용하고, 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 505.1/507.1; m/z 실측치, 506.1/508.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.27 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.78 (m, 3H), 4.50 - 4.28 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 5.8, 16.0 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.34 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 116: (3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 (3R,8R*)-tert-부틸 8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 48)를 사용하고, 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁F₆N₅O₂에 대한 질량 계산치 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.53- 8.32 (m, 2H), 7.00 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.94 - 4.82 (m, 3H), 4.57 - 4.28 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 5.9, 15.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 117: (3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 51로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 473.1; m/z 실측치, 474.0/476.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 118: (3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 50으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 473.1; m/z 실측치, 474.1/476.1 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.96 - 4.80 (m, 2H), 4.58 - 4.13 (m, 4H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 119: (3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 51로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 419.1; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 120: (3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 419.1; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 121: (3R,9S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 51로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 445.1; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 122: (3R,9R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 50으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 445.1; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 2H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 123: (3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 52로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈BrF₂N₅O₂에 대한 질량 계산치 453.0; m/z 실측치, 454.1/456.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.18 (dt, J = 2.7, 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.89 - 5.75 (m, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 3.2, 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 3.04 (br dd, J = 5.6, 15.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (br dd, J = 5.1, 9.3 Hz, 1H), 2.10 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.24 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 3H).

실시예 124: (3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 53으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈BrF₂N₅O₂에 대한 질량 계산치 453.0; m/z 실측치, 454.0/456.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.89 - 5.75 (m, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 3.2, 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 3.04 (br dd, J = 5.6, 15.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 3H).

실시예 125: (3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 54로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂N₅F₃O₃에 대한 질량 계산치, 449.4; m/z 실측치, 450.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, MeOD-d ₄) δ = 7.80 (dd, J=2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=2.8, 4.7, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.00 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.63 (ddd, J=3.3, 9.0, 14.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.00 (dd, J=5.9, 15.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).

실시예 126: (3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 55로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂N₅F₃O₃에 대한 질량 계산치, 449.4; m/z 실측치, 450.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, MeOD-d ₄) δ = 7.81 (dd, J=2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J=2.8, 4.8, 9.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 5.05 (br d, J=16.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.01 (dd, J=5.9, 15.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H).

실시예 127: (3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 54로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 505.0/507.0; m/z 실측치, 506.0/508.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.78 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 10.3, 14.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 5.7, 15.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.41 (m, 4H), 2.19 - 1.92 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 128: (3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 56으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.8, 4.6, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.94 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.80 (br d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 3H), 4.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 6.0, 15.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.42 (m, 4H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 129: (3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 57로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₀BrF₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 505.0/507.0; m/z 실측치, 506.0/508.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 10.3, 14.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 3H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 5.7, 15.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.54 (m, 4H), 2.12 - 2.09 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

실시예 130: (3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 57로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁F₄N₅O₂에 대한 질량 계산치 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.75 (dd, J = 2.7, 5.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.8, 4.6, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.86 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 3H), 4.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 6.0, 15.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 131: (3R,9R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 58로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 433.2; m/z 실측치, 434.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.72 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.9, 4.6, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.00 - 4.91 (m, 1H), 4.78 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.54 (br dd, J = 4.2, 14.5 Hz, 1H), 4.39 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 5.7, 15.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.34 - 1.92 (m, 3H), 1.66 (br s, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 132: (3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 59로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 433.2; m/z 실측치, 434.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 (dd, J = 2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.8, 4.5, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 (br d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.33 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 5.8, 15.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 1.97 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 133: (S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 62로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 473.0/475.0; m/z 실측치, 474.0/476.0 [M+H]+. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.17 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (dd, J=4.0, 14.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.35 - 1.92 (m, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 1H).

실시예 134: (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 62로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 419.2; m/z 실측치, 420.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H).

실시예 135: (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 61로부터 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 B에서 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₉BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 473.0/475.0; m/z 실측치, 474.0/476.0 [M+H]+.¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.19 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.64 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.38 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H).

실시예 136: (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 61로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 419.2; m/z 실측치, 420.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.73 (dd, J=2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=2.9, 4.5, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.63 (br s, 2H), 4.53 (dd, J=4.5, 14.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.81 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 2.27 ( s, 1H), 2.20 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H).

실시예 137: (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

단계 A. (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트

EtOH(10 mL) 중 (R*)-벤질 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 63, 300 mg, 794.95 μmol)의 용액에 Pd/C(70 mg, 10% 순도) 및 Boc₂O(346.99 mg, 1.59 mmol, 365.26 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(15 psi)하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(300 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.

단계 B. (R*)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-올

DCM(2 mL) 중 (R*)-tert-부틸 11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(300 mg, 미정제)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 (R*)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-올(360 mg, 미정제, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 C. (R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

DCM(2 mL) 중 (R*)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-올(120 mg)의 용액에 페닐 N-(2-브로모-3-플루오로-4-피리딜)카바메이트(82.44 mg, 265 μmol) 및 TEA(134.08 mg, 1.33 mmol, 184.42 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포름산을 통해 pH 약 6으로 조정하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 A)로 정제하여 표제 화합물(73.3 mg, 157.67 μmol, 59.50% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C₁₇H₁₇BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 459.0; m/z 실측치, 460.0, 462.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (dd, J=6.1, 14.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.13 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 1H).

실시예 138: (R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 (R*)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-올로부터 실시예 137과 유사한 방식으로, 단 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트 대신 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 405.1; m/z 실측치, 406.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.74 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.36 - 4.13 (m, 2H), 3.82 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 3H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 2H).

실시예 139: (R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 (R*)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-9-올로부터 실시예 137과 유사한 방식으로, 단 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.40 - 8.24 (m, 2H), 7.02 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.58 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.54 (dd, J=6.8, 14.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.11 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H).

실시예 140: (S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 64로부터 실시예 137과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C₁₇H₁₇BrF₃N₅O₂에 대한 질량 계산치, 459.0; m/z 실측치, 460.0, 462.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.52 (dd, J=6.2, 14.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (dd, J=10.3, 14.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.90 - 2.67 (m, 3H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H).

실시예 141: (S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트 대신 페닐 (3-시아노-4-플루오로페닐)카바메이트로 대체하여 중간체 64로부터 실시예 137과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 405.1; m/z 실측치, 406.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.72 (dd, J=2.8, 5.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=2.9, 4.5, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (dd, J=6.1, 14.6 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=10.7, 13.9 Hz, 1H), 3.81 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H).

실시예 142: (S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드

표제 화합물을 중간체 64로부터 실시예 137과 유사한 방식으로, 단 페닐 (2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트 대신 페닐 (2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바메이트를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈F₅N₅O₂에 대한 질량 계산치 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.40 - 8.28 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.59 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.53 (dd, J=6.2, 14.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (dd, J=10.5, 14.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H).

실시예 143: (3R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-10-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복사미드

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로, 단 단계 A에서 tert-부틸 11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복실레이트(중간체 1) 대신 tert-부틸 (3R)-11,11-디플루오로-10-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복실레이트(중간체 65)를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀F₃N₅O₂에 대한 질량 계산치 419.4; m/z 실측치, 420.3 [M+H]+.¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.75 - 7.58 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

4. 화학식 I의 화합물의 항-HBV 활성

절차

독시사이클린의 부재하에 HBV를 복제하는 안정적인 유도성 HBV 생성 세포주인 HepG2.117 세포주를 사용하여 항-HBV 활성을 측정하였다(Tet-off 시스템). HepG2 세포주는 ATCC®에서 번호 HB-8065로 입수 가능하다. HepG2 세포주의 형질감염은 문헌[Sun and Nassal 2006 Journal of Hepatology 45 (2006) 636-645 "Stable HepG2- and Huh7-based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis B virus"]에 기재된 바와 같을 수 있다.

항바이러스 분석을 위해, HBV 복제를 유도한 후, 96웰 플레이트에서 연속 희석 화합물로 처리하였다. 3일의 처리 후, 실시간 PCR 및 HBV 특이적 프라이머 세트 및 프로브를 사용한 세포내 HBV DNA의 정량화에 의해 항바이러스 활성을 결정하였다.

화합물의 존재하에 3일 동안 인큐베이션한 HepG2 또는 HepG2.117 세포를 사용하여 화합물의 세포독성을 시험하였다. PERKIN ELMER ATPlite Luminescence Assay System을 사용하여 세포의 생존력을 평가하였다.

결과:

화합물 번호	HBV-AVE-HepG2.117 EC₅₀ (μM, 평균값)	TOX-HepG2.117 CC₅₀ (μM, 평균값)
C1	0.274	15.69
C2	0.088	> 50
C3	0.032	> 50
C4	0.052	> 50
C5	-	-
C6	3.278	> 50
C7	2.382	> 50
C8	0.019	> 50
C9	0.018	> 50
C10	0.078	36.90
C11	0.257	33.84
C12	0.048	32.66
C13	< 0.195	33.62
C14	< 0.195	5.76
C15	0.221	> 50
C16	0.177	38.16
C17	0.326	19.97

HBc 스펙클링의 유도 또는 비유도. 독시사이클린의 부재하에 DMSO 또는 시험 화합물의 존재하에 HepG2.117 세포를 배양하였다. 포름알데히드 고정 및 Triton-X-100 투과화 후, B형 간염 바이러스 코어 단백질 (HBc)을 1차 항-HBc 항체로 면역표지하였다. ALEXA 488-콘쥬게이션된 2차 항체를 1차 HBV 코어 신호의 형광 검출에 사용하였다. CELLMASK Deep Red 및 HOECHST 33258을 각각 세포질 및 핵의 검출에 사용하였으며, 이는 세포 구획의 분할을 가능하게 하였다.

상이한 형태학적 표현형을 검출할 수 있는 영상 분석 소프트웨어를 사용하여 세포질 또는 핵에서 HBV 코어의 수준을 결정하였다(고화질 영상 분석).

화학식 II의 화합물에 대한 HBV 복제 억제 분석

개시된 화합물에 의한 HBV 복제 억제는 HBV로 감염되거나 형질감염된 세포 또는 HBV가 안정적으로 통합된 세포, 예컨대 HepG2.2.15 세포에서 결정되었다(Sells et al. 1987). 이 실시예에서, HepG2.2.15 세포는 10% 우태혈청(FBS), 제네티신, L-글루타민, 페니실린, 및 스트렙토마이신을 함유하는 세포 배양 배지에서 유지되었다. HepG2.2.15 세포를 40,000개 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 접종하고, 0.5%의 최종 DMSO 농도로 연속 희석된 화합물로 단독 처리하거나, 체커 박스 형식으로 약물을 추가함으로써 조합하여 처리하였다. 세포를 3일 동안 화합물과 함께 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고, 화합물을 함유하는 새로운 배지를 세포에 첨가하고 추가 3일 동안 인큐베이션하였다. 6일째, 상청액을 제거하고, 37℃에서 60분 동안 DNase로 처리한 후, 75℃에서 15분 동안 효소 비활성화시켰다. 캡슐화된 HBV DNA를 50℃에서 40분 동안, 2.5 μg의 프로테이나제 K를 함유하는 용해 완충액(Affymetrix QS0010)에서 인큐베이션하여 비리온 및 공유 결합된 HBV 중합효소로부터 방출시켰다. HBV DNA를 0.2 M NaOH을 첨가하여 변성시키고, 제조사 권고사항(Affymetrix)에 따라 분지형 DNA(BDNA) QuantiGene 분석 키트를 사용하여 검출하였다. QuickExtraction Solution(Epicentre Biotechnologies)을 사용한 캡슐화 HBV DNA 추출의 증폭, 및 HBV DNA에 혼성화할 수 있는 HBV 특이적 PCR 프로브 및 정량을 위해 형광 표지된 프로브를 사용한 HBV DNA의 증폭에 기반한 qPCR을 사용하여 HBV DNA 수준을 또한 정량화하였다. 또한, 시험 화합물 단독 또는 조합으로 인큐베이션된 HepG2.2.15 세포의 세포 생존력을 제조사 프로토콜(Promega)에 따라 CellTitre-Glo 시약을 사용하여 결정하였다. 배양 배지만을 함유하는 웰로부터의 평균 백그라운드 신호를 다른 모든 샘플에서 차감하고, 식 E1을 사용하여 0.5% DMSO로 처리된 HepG2.2.15 세포로부터의 신호로 정규화함으로써 각 화합물 농도에서의 억제 백분율을 계산하였다.

E1: 억제 % = (DMSOave - Xi)/DMSOave x 100%

식에서, DMSOave는 DMSO 대조군(0% 억제 대조군)으로 처리된 웰에서 계산된 평균 신호이고, Xi는 개별 웰에서 측정된 신호이다. 50% 억제 효과를 달성한 유효 농도인 EC₅₀ 값은 Graphpad Prism 소프트웨어(San Diego, CA)와 식 E2를 사용하여 비선형 피팅에 의해 결정하였다.

E2: Y = Ymin + (Ymax - Ymin) / (1+10(LogEC50-X) x HillSlope)

식에서, Y는 억제 백분율 값을 나타내고, X는 화합물 농도의 로그값을 나타낸다.

선택된 개시된 화합물을 전술한 바와 같이 HBV 복제 분석(BDNA 분석)으로 분석하였으며, 이들 활성 화합물의 대표적인 그룹을 표 5에 나타낸다. 표 5는 선택된 화합물 그룹에 대한 BDNA 분석으로 얻은 EC₅₀ 값을 나타낸다.

BDNA 분석에서의 활성 (EC₅₀)

Ex #	화합물 명칭	HepG2.2.15 EC ₅₀ HBV DNA (uM)
1	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.044
2	11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸렌-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.051
3	(S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.022
4	(S)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.037
5	(S)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.057
6	(S)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.044
7	(S)-N-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.031
8	(R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.01
9	(R)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.028
10	(R)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.032
11	(R)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.024
12	(R)-N-(3-브로모-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.019
13	(S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.042
14	(R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(2,2-디플루오로에톡시)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.051
15	(R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	NT
16	(R)-8,11,11-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	NT
17	(S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	NT
18	(S)-8,11,11-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	NT
19	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.004
20	(S*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.004
21	(S*)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
22	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.004
23	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.018
24	(R*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.035
25	(R*)-N-(3-시아노-2,4-디플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.034
26	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.025
27	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.006
28	(S*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.022
29	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.078
30	(R*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.267
31	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.042
32	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.138
33	(R*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.356
34	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.017
35	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.098
36	(S*)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.039
37	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.015
38	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.084
39	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.144
40	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.013
41	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.052
42	(R*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.163
43	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.282
44	(S*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.333
45	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.005
46	N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.012
47	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.156
48	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.011
49	8-(아세트아미도메틸)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.033
50	8-(아세트아미도메틸)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.11
51	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.032
52	N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.102
53	메틸((2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;	0.01
54	메틸((2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;	0.008
55	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.029
56	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.016
57	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-8-비닐-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.009
58	N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.037
59	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.005
60	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.017
61	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.04
62	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에틸-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.042
63	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.119
64	(R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.143
65	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.144
66	(S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.149
67	(3R,8R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.004
68	(3R,8R)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.021
69	(3R,8R)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.007
70	(3R,8R)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.031
71	(3R,8S)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.002
72	(3R,8S)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.009
73	(3R,8S)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.002
74	(3R,8S)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.011
75	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.005
76	(3R,8S*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.005
77	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.014
78	(3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.03
79	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
80	(3R,8R*)-11,11-디플루오로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
81	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.002
82	(3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
83	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.01
84	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.069
85	(3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.045
86	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.02
87	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.039
88	(3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(플루오로메틸)-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.118
89	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.028
90	(3R,8S*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.054
91	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-(시아노메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.03
92	(3R,8R*)-8-(시아노메틸)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.191
93	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.045
94	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.015
95	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.013
96	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.035
97	(3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.035
98	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.051
99	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.275
100	(3R,8S*)-N-(2-디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8-에티닐-11,11-디플루오로-8-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.168
101	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.044
102	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.088
103	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.018
104	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.036
105	메틸(((3R,8R*)-2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;	0.003
106	메틸(((3R,8R*)-2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;	0.01
107	메틸(((3R,8R*)-2-((2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;	0.008
108	메틸(((3R,8S*)-2-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;	0.012
109	메틸(((3R,8S*)-2-((2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;	0.032
110	메틸(((3R,8S*)-2-((2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)카바모일)-11,11-디플루오로-3-메틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-8-일)메틸)카바메이트;	0.018
111	(3R,8S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.007
112	(3R,8S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.045
113	(3R,8S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.154
114	(3R,8R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록실메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
115	(3R,8R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록실메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.005
116	(3R,8R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-8,11,11-트리플루오로-8-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.01
117	(3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.018
118	(3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.003
119	(3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록실-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
120	(3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
121	(3R,9S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.008
122	(3R,9R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.002
123	(3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.018
124	(3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11-플루오로-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9-테트라하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.026
125	(3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.014
126	(3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-9-(하이드록시메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.005
127	(3R,9R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.005
128	(3R,9R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
129	(3R,9S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.006
130	(3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-9-하이드록시-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.002
131	(3R,9R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.003
132	(3R,9S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(플루오로메틸)-3-메틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.007
133	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.038
134	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.017
135	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.019
136	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-(하이드록시메틸)-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.005
137	(R*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.002
138	(R*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.001
139	(R*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.021
140	(S*)-N-(2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.027
141	(S*)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.016
142	(S*)-N-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일)-11,11-디플루오로-9-하이드록시-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2(7H)-카복사미드;	0.046
143	(3R)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-11,11-디플루오로-10-하이드록시-3-메틸-1,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-2H-피리도[4',3':3,4]피라졸로[1,5-a]아제핀-2-카복사미드;	0.154

NT는 시험되지 않음을 의미함.

개시된 요지는 본원에 기재된 특정 구현예 및 실시예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 상기 설명 외에 본 발명의 다양한 변형예가 상기 설명으로부터 당업자에게 명확해질 것이다. 이러한 변형예는 첨부된 청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 참고 문헌(예: 공보 또는 특허 또는 특허 출원)은, 각각의 개별 참고 문헌(예: 공보 또는 특허 또는 특허 출원)이 모든 목적을 위해 전체가 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참조로 본원에 포함된다. 다른 구현예들은 다음 청구범위 내에 속한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]

(식에서,
R¹은 Cl, F, CF₃, CF₂H, CN, 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
R²는 H 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
W는 CR³R⁴ 또는 C=CH₂이고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, OH, C_2-5알키닐, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(C_1-4알킬은 OH, NHCO₂CH₃, 및 NHC(=O)R⁵로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨);
R⁵는 C_1-4알킬 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH₂ 및 NR⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁶은 H, CH₃, 메톡시벤질, C(=O)NH₂, 및 SO₂Me로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CHR⁷이고;
R⁷은 H, OH, 및 OR⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁸은 CN으로 치환된 페닐임),
또는 이의 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, n은 1인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²는 수소 또는 메틸인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR³R⁴인, 화합물.
제4항에 있어서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, OH, C_2-5알키닐, 및 OH로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제5항에 있어서, R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나는 수소인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH₂인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 H, CH₃, 및 SO₂Me로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 H인, 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제10항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 약학적으로 허용되는 담체와 균질 혼합물로 배합하는 단계를 포함하는 방법.
의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항의 약학 조성물.
HBV 감염 또는 HBV 기인성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이를 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항의 약학 조성물.
만성 B형 간염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 제11항의 약학 조성물.
HBV 감염 또는 HBV 기인성 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제10항의 약학 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
HBV 감염 또는 HBV 기인성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이의 예방 또는 치료에 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 제품으로서, 상기 제1 화합물은 상기 제2 화합물과 상이하고, 상기 제1 화합물은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 제10항의 약학 조성물이고, 상기 제2 화합물은 다른 HBV 억제제인, 제품.
제16항에 있어서, 상기 제2 화합물은 HBV 병용 약물, HBV 백신, HBV DNA 중합효소 억제제, 면역조절제, toll-유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오티드 표적화 바이러스 mRNA, 짧은 간섭 RNAs(siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유결합상 닫힌 원형 DNA(cccDNA) 억제제, 파네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제(IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 기타 HBV 약물로부터 선택되는 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 HBV 억제제인, 제품.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 적어도
a) 화학식 II(
)의 화합물을 염산(HCl) 또는 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 강산과 반응시켜 화학식 III(
)의 화합물을 형성하는 단계,
및
b) 트리에틸아민 및 탄산나트륨과 같은 비친핵성 염기의 존재하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV(
)의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하고,
식에서
G¹은 Cl, F, CF₃, CF₂H, CN, 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
G²는 H 또는 C_1-4알킬이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
J는 CG³G⁴이고;
G³ 및 G⁴는 독립적으로 H, OH, C_2-5알키닐, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(C_1-4알킬은 OH, NHCO₂CH₃, 및 NHC(=O)G⁵로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨);
G⁵는 C_1-4알킬 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;
K는 CH₂ 및 NG⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G⁶은 p-메톡시벤질이고;
L은 CH₂ 또는 CH(OH)인, 방법.
화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 동위원소 변이체, N-옥사이드, 또는 용매화물.
[화학식 II]

(식에서,
R^1a는 H 또는 OH이고;
R^1b는 F, OH, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로알킬, CH₂OH, C(CH₃)₂OH, CH₂CN, CH₂NH(C=O)CH₃, CH₂NH(C=O)OCH₃, CH₂OC_1-4할로알킬, CH₂NH(C=O)CF₃, OC_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R^1a와 R^1b는 합쳐 =CH₂를 형성하고;
R^2a는 Br, CN, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^3a는 H 또는 F이고;
R^4a는 H 또는 C_1-4알킬이고;
X^a는 CH, CF, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨)
제19항에 있어서,
는 3-시아노-4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-시아노-2,4-디플루오로페닐, 3-브로모-2,4-디플루오로페닐, 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-4-일, 또는 2-브로모-3-플루오로피리딘-4-일인, 화합물.
제19항 또는 제20항에 있어서, R^4a는 H 또는 CH₃인, 화합물.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a는 OH이고, R^1b는 CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, C ⁼ CH, CH₂F, CH₂OH, CH₂CN, 및 CH₂OCH₂CHF₂로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제19항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIA의 화합물:
[화학식 IIA]

(식에서,
R^1a는 H 또는 OH이고;
R^1b는 F, OH, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로알킬, CH₂OH, C(CH₃)₂OH, CH₂CN, CH₂NH(C=O)CH₃, CH₂NH(C=O)OCH₃, CH₂OC_1-4할로알킬, CH₂NH(C=O)CF₃, OC_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R^1a와 R^1b는 합쳐 =CH₂를 형성하고;
R^2a는 Br, CN, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^3a는 H 또는 F이고;
R^4a는 H 또는 CH₃이고;
X^a는 CH, CF, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨),
및 화학식 IIA의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물인, 화합물.
제19항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIB의 화합물:
[화학식 IIB]

(식에서,
R^1a는 H 또는 OH이고;
R^1b는 C_1-4할로알킬 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2a는 Br, CN, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^3a는 H 또는 F이고;
R^4a는 H 또는 CH₃이고;
X^a는 CH, CF, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택됨),
및 화학식 IB의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물인, 화합물.
제19항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물.
HBV 감염 또는 HBV 기인성 질환의 치료를 필요로 하는 개체에서 이를 치료하는 방법으로서, 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 약학 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.