PT1309591E - Pirazoles substituídos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PIRAZOLES SUBSTITUÍDOS"

Esta invenção refere-se a uma série de pirazoles substituídos, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, a intermediários utilizados no seu fabrico e métodos de os utilizar.

Antecedentes da Invenção A catepsina S (EC 342227) é uma cisteína protease da família da papaína presente principalmente nos lisossomas (Bromme, D.; McGrath, Μ. E. High Levei Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791). 0 papel da catepsina S na resposta imunológica é antecipado pela sua distribuição no tecido: a catepsina S está principalmente presente nos tecidos linfáticos, gânglios linfáticos, baço, linfócitos B e macrófagos (Kirschke, H.

Capítulo 211. Cathepsin S. Em Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A. J.; Rawlings, N. D.; Woessner, J. F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998. pág. 621-624.). Foi demonstrado em modelos animais que os inibidores da catepsina S modulam a apresentação do antigénio e são eficazes num modelo animal de asma (Riese, R. J.; Mitchell, R. N.; Villadangos, J. A.; Shi, G.-P.; Palmer, J. T.; Karp, E. R.; De Sanctis, G. T.; Ploegh, H. L.; Chapman, Η. A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen 1

Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 e Shi, G.-P.; Villadangos, J. A.; Dranoff, G.; Small, C.; Gu, L.; Haley, K. J.; Riese, R.; Ploegh, H. L.; Chapman, Η. A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development. Immunity 1999, 10, 197-206.).

Ratinhos nos quais foi anulado o gene que codifica a catepsina S são menos susceptiveis à artrite induzida por colagénio e os seus sistemas imunitários têm uma aptidão diminuída para responder a antigénios (Nakagawa, T. Y.; Brissette, W. H.; Lira, P. D.; Griffiths, R. J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J. D.; Eastman, S. E.; Howard, E. D.; Clarke, S. R. M.; Rosloniec, E. F.; Elliott, E. A.; Rudensky, A. Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-induced Arthritis in Catepsina S Null Mice. Immunity 1999, 10, 207-217).

Estes dados demonstram que os compostos que inibem a actividade proteolítica da catepsina S humana deveriam encontrar utilidade no tratamento de doenças autoimunes crónicas incluindo, mas não se limitando a lúpus, artrite reumatóide e asma; e são potencialmente úteis na modulação da resposta imunológica a tecido transplantado.

Existe um número de inibidores da catepsina S descritos na literatura. As patentes mais importantes estão listadas abaixo.

Determinados dipeptidilnitrilos são reivindicados pela Novartis como inibidores da catepsina S em: Altmann, et. al. WO-99/24460. 2

Dipeptidilvinilsulfonas são reivindicadas pela Arris (agora Axys) como inibidores da cisteina protease (incluindo da catepsina S) em: Palmer, et. al. documento US-5976858.

Determinadas peptidilsulfonamidas são reivindicadas pela Arris/Axys como inibidores da cisteina protease (incluindo da catepsina S) em: Palmer, et. al. documento US-5776718 (concedida a Arris, agora Axys) & Klaus, et. al. documento US-6030946 (concedida a Axys).

Compostos algo semelhantes aos da presente invenção são descritos nas referências seguintes.

Winters, et. al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant. Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. no documento US-4500525 (1985)) descreveram pirazoles biciclicos do tipo apresentado abaixo. R nunca contém um anel heterocíclico e não é atribuída qualquer actividade inibidora de protease a estas moléculas; elas são descritas como moduladoras do receptor adrenérgico al. R,

N-N

Shutske, et. al. reivindicam os pirazoles biciclicos abaixo. 0 anel de piridina é aromático no seu sistema (Shutske, G. M.; Kapples, K. J.; Tomer, J. D. documento US-5264576 (1993)) . Embora seja feita referência a R como sendo um grupo de 3 ligação a um heterociclo, as reivindicações especificam apenas R = hidrogénio. Os compostos são referidos como inibidores da recaptação de serotonina.

0 composto 2-[4-[4-(3-metil-5-fenil-lH-pirazol-l-il)butil]-1-piperazinil]-pirimidina é conhecido do documento EP-382637, o qual descreve pirimidinas com propriedades ansioliticas. Este composto e análogos são adicionalmente descritos no documento EP-502786 como agentes cardiovasculares e do sistema nervoso central. As formulações farmacêuticas com tais compostos são descritas no documento EP-655248 para serem utilizadas no tratamento da secreção gástrica e como agentes antiulcerosos. 0 documento WO-9721439 descreve medicamentos com tais compostos para tratar distúrbios obsessivo-compulsivos, apneia do sono, disfunções sexuais, emese e cinetose.

Os compostos 5-metil-3-fenil-l-[4-(4-fenil-l-piperazinil)butil]-lH-indazole e 5-bromo-3-(2-clorofenil)-1-[4-(4-fenil-l-piperazinil)butil]-lH-indazole, em particular os seus sais de cloridrato, são conhecidos dos documentos WO-9853940 e CA 122:314528, onde estes e outros compostos semelhantes são descritos como inibidores da cinase na primeira referência e como possuindo afinidade para receptores de benzodiazepinas na última referência. 4

Andronati et. al. (1999) Pharmazie 54, 99-101 descrevem derivados de 3-arilindazole com afinidade para os receptores de serotonina 5-HTiA e dopamina Di. Em particular, este documento divulga compostos da fórmula seguinte:

em que Ri é CH3, R2 é H e m é 4; Ri é Cl, R2 é H e m é 4; Ri é Br, R2 é H e m é 4; e Ri é Br, R2 é Cl e m é 4.

Os documentos JP 52-14765 e GB-A-1489280 divulgam derivados de indazole com actividade tranquilizante, actividade antidepressiva, actividade anti-inflamatória, actividade circulatória etc., os quais são referidos como sendo úteis como fármacos. Em particular, estes documentos descrevem um composto da fórmula acima em que R2 é CH3, R2 é H e m é 3.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a compostos representados pela fórmula (I): 5

Ο) em que: R1 é hidrogénio, azido, halogéneo, alcoxilo Ci-5, hidroxilo, alquilo Ci_5, alcenilo C2-s, ciano, nitro, R7R8N, acilo C2-8, R90C=0, R10R41NC=O ou R^R^NSOs; ou R1 é tomado em conjunto com W como se descreve abaixo; R2 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, haloalquilo C1-5, ciano, ou R48R49N; alternativamente, R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico de 5 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser insaturado ou aromático; cada de R3 e R4 É, independentemente, hidrogénio ou alquilo C1-5; R5 e R6 são tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 6 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser insaturado ou aromático, e pode estar opcionalmente substituído com entre um e três substituintes independentemente seleccionados de 6

R 40 R62 R7

R 8

R 9

R 21 halo, ciano, amino, nitro, R40, R40O-, R40S-, R410 (alquileno Ci-5)-, R40O(C=O)-, R40(C=O)-, R40(C=S)-, R40(C=O)O-, R40O (C=0) (C=0)-, R40SO2, NHR62 (C=NH)-, NHR62S02- e NHR62 (C=0) é H, alquilo Ci_5, alcenilo C2_5, fenilo, benzilo, fenetilo, heterociclilo Ci-5, (heterociclil Ci-5) alquileno Ci-5, amino, ou mono- ou di (alquil Ci_5) amino, ou r580r59_, em gue r58 ^ alquilo Ci_5, alcenilo C2-s, fenilo, benzilo, fenetilo, heterociclilo Ci-5 ou (heterociclil Ci_5) alquileno Ci_6 e R59 é alquileno Ci_5, fenileno ou heterociclilo Ci-5 divalente; e pode ser H para além dos valores de R40; é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3- 5, fenilo, naftilo, heterociclilo C acilo C2-8 , aroilo, R270C=0, R28R29 NC: R27SO, r27so2 ou R28R29NS02; é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3- 5 r fenilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R7 e R8 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; é alquilo C1-5, fenilo, naftilo ou heterociclilo Ci-5; é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3_ 7 fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, 5 f acilo C2-8, aroílo, R30OC=O, R31R32NC=0, R30SO, R30SO2 ou r31r32nso2; R e hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3- 5, fenilo ou heterociclilo Ci_5; alternativamente, R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; cada de ^23 R22 é alquilo C 1-5, fenilo, naftilo ou j)3 0 p^33 R44, R45 e R50 heterociclilo C1-5; R24 é hidrogénio, alquilo Ci_5, alcenilo C3- 5, fenilo, naftilo, heterociclilo Cl-5 r acilo C2-8 r aroílo, R330C=0, R34R35 2 O II O R33SO, r33so2 ou R34R35NS02; R25 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3- 5, fenilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; cada de R10 e R11 é, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci_5, alcenilo C2_5, fenilo ou heterociclilo Ci-5; alternativamente, R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel 8 heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; cada de R28, R29, R31, R32, R34, R35, R46, R47, R51 e R52 é independentemente hidrogénio, alquilo Ci-5, fenilo ou heterociclilo Ci-5; alternativamente, R28 e R29, R31 e R32, R34 e R35, R46 e R47, ou R51 e R52,

n G independentemente, podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; é 1 ou 2; representa alcenodiilo C3-6 ou alcanodiilo C3-6, opcionalmente substituído com hidroxilo, halogéneo, alquilo C1-5, alcoxilo C1-5, oxo, hidroximino, C02R6°, R60R61NCO2, (L)-alquileno C1-4-, (L)-alcoxilo C1-5, N3 ou [ (L)-alquileno Ci-slamino; cada de R60 e R61 É, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci_5, alcenilo C3_5, fenilo, benzilo, fenetilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R60 e R61 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou 9

L X Y Z R12

R 13 aromático; é amino, mono- ou di-(alquil C1-5) amino, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo ou piperazinilo, em que os azotos endocíclicos disponíveis podem estar opcionalmente substituídos com alquilo Ci-5, benzilo, acilo C2-5, (alquil Ci_5) sulfonilo ou (alquiloxi C1-5) carbonilo; é azoto ou R12C; é azoto ou R13C; é azoto ou R14C; é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, ciano, nitro, R21R22N, acilo C2-s, haloalquilo C1-5, heterociclilo C1-5, (heterociclil C1-5) alquileno C1-5, R230C=0, R230 (C=0) NH-, R23SO, R22NHCO-, R22NH (C=0)NH-, R23 (alquileno Ci-4)NHCO-, R23S02 ou R23S02NH- ; é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, alcenilo C2-s, ciano, nitro, R R N, acilo C2_8, haloalquilo C1-5, heterociclilo Ci_5, (heterociclil C1-5) alquileno C1-5, R440C=0, R440 (C=0) NH-, R44SO, R43NHCO-, R43NH (C=0)NH-, R44 (alquileno Ci_4)NHCO-, R44S02 ou R44S02NH- ; 10 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, ciano, nitro, R R N, acilo C2-8, haloalquilo C1-5, heterociclilo C1-5, (heterociclil C1-5) alquileno C1-5, R260C=0, R260 (C=0) NH-, R26SO, R25NHCO-, R25NH (C=0)NH-, R26 (alquileno Ci-4)NHCO-, R26S02 ou R26SC>2NH-; alternativamente, R12 e R13 ou R e R ou R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico de 5 até 6 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser insaturado ou aromático; representa um anel arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, ciano, azido, nitro, R15R16N, r17so2, r17s, r17so, r17oc=o, R15R16NOO, haloalquilo C1-5, haloalcoxilo C1-5, haloalquiltio C1-5 e alquiltio C1-5; é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3_ 5, fenilo, benzilo, heterociclilo Ci_5, acilo C2-8, aroílo, R530C=0, R54R55NC=0, R53S, R53SO, R53S02 ou R54R55NS02; é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3_ 5, fenilo, benzilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R15 e R16 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; cada de R17 e R53 cada de R54 e R55 é alquilo Ci-5, fenilo ou heterociclilo C1-5; é independentemente hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, fenilo, benzilo ou heterociclilo Ci-5; alternativamente, R54 e R55 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático;

W representa S02, C=0, CHR20 ou uma ligação covalente; ou W e R1 tomados em conjunto com o anel de 6 membros ao qual estão ambos ligados, formam uma das duas fórmulas seguintes: R20

R 42

em que Xa é 0, S ou N; e Xb é 0, S ou S02; é hidrogénio, alquilo C1-5, fenilo, benzilo, naftilo ou heterociclilo C1-5; é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo 12

Ci-5 , acilo C2-8, aroílo, R450C=0, R46R47NC=0, R45SO, R45S02 ou r46r47nso2; r43 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo ou heterociclilo Ci-5; alternativamente, R42 e R43 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; R44 é alquilo C1-5, alcenilo C2-s, fenilo, naftilo ou heterociclilo Ci-5; R48 é hidrogénio, alquilo Ci_5, alcenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroílo, R50OC=O, R51R52NC=0, R50SO, R50SO2 ou R51R52NS02; R49 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3- 5, fenilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R48 e R49 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; e em que cada um dos grupos hidrocarbilo ou heterocarbilo acima, a menos que indicado de outro modo, e para além de quaisquer substituintes especificados, está opcionalmente e independentemente substituído com entre 1 e 3 substituintes seleccionados de metilo, halometilo, hidroximetilo, halo, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo C1-5, alcoxilo C1-5, 13 -COOH, acilo C2-6, [di(alquil C1-4) amino] alquileno C2-5, [di(alquil C1-4) amino] alquil C2-5-NH-CO- e haloalcoxilo C1-5; ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, incluindo uma sua forma estereoisomérica.

Os compostos descritos são inibidores de alta afinidade da actividade proteolitica da catepsina S humana. Para utilização em medicina pode ser preferida a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I).

Determinados compostos da presente invenção podem ter um átomo estereogénico e podem existir como dois enantiómeros. Determinados compostos da presente invenção podem ter dois ou mais átomos estereogénicos e podem ainda existir como diastereómeros. É para ser entendido pelos especialistas na técnica que estão abrangidos todos esses estereoisómeros e suas misturas em qualquer proporção dentro do âmbito da presente invenção.

Outro aspecto da invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável. Outra forma de realização da invenção é um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto como se descreveu acima, com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado. A invenção também contempla composições farmacêuticas compreendendo mais do que um composto de fórmula (I) e composições compreendendo um composto de fórmula (I) e um outro agente farmaceuticamente activo. 14

Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar distúrbios ou patologias mediados pela enzima catepsina S, num indivíduo necessitado daquele, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas descritos acima. Se for administrado mais do que um agente activo, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade conjuntamente eficaz. Os compostos aqui descritos inibem a actividade protease da catepsina S humana, uma enzima envolvida na resposta imunológica. Em formas de realização preferidas, a inibição da catepsina S é selectiva. Como tal, os compostos e composições descritos são úteis na prevenção, inibição ou tratamento de doenças autoimunes, tais como lúpus, artrite reumatóide e asma, e para a prevenção, inibição ou tratamento da rejeição do transplante de tecidos.

Outras particularidades e vantagens da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada abaixo, incluindo dos exemplos e das reivindicações apensas.

Descrição Detalhada da Invenção A invenção tem por objectivo compostos de pirazole de fórmula (I), métodos para os preparar, composições que os contêm e métodos de os utilizar para tratar doenças e patologias, incluindo as mediadas pela Catepsina S. 15 A. Termos

Os termos seguintes são definidos abaixo e pela seu utilização ao longo desta descrição. "Alquilo" inclui hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada opcionalmente substituídos com pelo menos um hidrogénio eliminado para formar um grupo radical. Os grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Alquilo inclui cicloalquilo, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. "Alcenilo" inclui radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada opcionalmente substituídos como acima com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono (sp2) . Alcenilos incluem etenilo (ou vinilo), prop-l-enilo, prop-2-enilo (ou alilo), isopropenilo (ou 1-metilvinilo), but-l-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo, etc. Os radicais hidrocarboneto possuindo uma mistura de ligações duplas e ligações triplas, tais como 2-penten-4-inilo, são aqui agrupados como alcinilos. Alcenilo inclui cicloalcenilo. As formas cis e trans ou (E) e (Z) estão incluídas na invenção. "Alcinilo" inclui radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada opcionalmente substituídos como acima com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono (sp). Alcinilos incluem etinilo, propinilos, butinilos e pentinilos. Os radicais hidrocarboneto possuindo uma mistura de ligações duplas e ligações triplas, tal como 2-penten-4-inilo, são aqui agrupados como alcinilos. Alcinilo não inclui cicloalcinilo. 16 "Alcoxilo" inclui um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído com um oxigénio terminal a ligar o grupo alquilo ao resto da molécula. Alcoxilo inclui metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, pentoxilo etc. "Aminoalquilo", "tioalquilo" e "sulfonilalquilo" são análogos ao alcoxilo, substituindo o átomo de oxigénio terminal do alcoxilo por, respectivamente, NH (ou NR), S e S02. Heteroalquilo inclui alcoxilo, aminoalquilo, tioalquilo e semelhantes. "Arilo" inclui fenilo, naftilo, bifenililo, tetra-hidronaftilo e semelhantes, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente substituído. Arilo também inclui grupos arilalquilo tais como benzilo, fenetilo e fenilpropilo. Arilo inclui um sistema cíclico contendo um anel carbocíclico aromático de 6 membros opcionalmente substituído, em que o referido sistema pode ser bicíclico, em ponte e/ou fundido. 0 sistema pode incluir anéis que são aromáticos, ou parcial ou totalmente saturados. Exemplos de sistemas cíclicos incluem indenilo, pentalenilo, 1-4-di-hidronaftilo, indanilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, etc. "Heterociclilo" inclui anéis aromáticos e não aromáticos opcionalmente substituídos possuindo átomos de carbono e, pelo menos, um heteroátomo (0, S, N) ou unidade de heteroátomos (S02, C0, CONH, COO) no anel. A menos que indicado de outro modo, um radical heterocíclico pode ter uma valência a conectá-lo ao resto da molécula através de um átomo de carbono, tal como 3-furilo ou 2-imidazolilo ou através de um heteroátomo, tal como N-piperidilo ou 1-pirazolilo. De um modo preferido, um heterociclilo monocíclico tem entre 4 e 7 átomos endocíclicos, 17 ou entre 5 e 6 átomos endocíclicos; podem ter entre 1 e 5 heteroátomos ou unidades de heteroátomos no anel, e de um modo preferido entre 1 e 3. Um heterociclilo pode ser saturado, insaturado, aromático (e. g., heteroarilo), não aromático ou fundido.

Heterociclilo também inclui anéis fundidos, e. g., biciclicos, tais como os opcionalmente condensados com um anel carbociclico ou heterocíclico aromático de cinco ou seis membros opcionalmente substituído. Por exemplo, "heteroarilo" inclui um anel heteroaromático de seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 átomos de azoto condensado com um anel carbociclico ou heterocíclico aromático de cinco ou seis membros opcionalmente substituído. 0 referido anel heterocíclico aromático de cinco ou seis membros condensado com o referido anel aromático de cinco ou seis membros pode conter 1, 2 ou 3 átomos de azoto no caso de ele ser um anel de seis membros, ou 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre no caso de ele ser um anel de cinco membros.

Exemplos de heterociclilos incluem tiazolilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo e morfolinilo. Por exemplo, os heterociclilos ou radicais heterocíclicos preferidos incluem morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclo-hexilimino, ciclo-heptilimino e de um modo mais preferido, piperidilo. 18

Exemplos que ilustram heteroarilo são tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo. "Acilo" refere-se a uma unidade carbonilo ligada a um átomo de hidrogénio (i. e., um grupo formilo) ou a uma cadeia alquilo ou alcenilo opcionalmente substituída, ou heterociclilo. "Halo" ou "halogéneo" inclui fluoro, cloro, bromo e iodo e, de um modo preferido, cloro ou bromo como um substituinte. "Alcanodiilo" ou "alquileno" representa radicais alcano bivalentes de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos tais como, por exemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno ou hexileno. "Alcenodiilo" representa, de um modo análogo ao anterior, radicais alceno bivalentes de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos, tais como, por exemplo, propenileno, butenileno, pentenileno ou hexenileno. Nestes radicais, o átomo de carbono ligado a um azoto não deveria, de um modo preferido, ser insaturado. "Aroílo" refere-se a uma unidade carbonilo ligada a um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, em que arilo e heteroarilo têm as definições fornecidas acima. Em particular, benzoílo é fenilcarbonilo.

Como aqui definidos, dois radicais, em conjunto com o(s) átomo(s) aos quais eles estão ligados podem formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 4 até 7, 5 até 7, ou de 5 até 6 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser 19 saturado, insaturado ou aromático. Os referidos anéis podem ser como definidos acima na secção do Sumário da Invenção. Exemplos particulares de tais anéis são como se segue na secção seguinte. "Sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis" incluem sais de carboxilato (e. g., alquilo Ci-8, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclico não aromático), sais de adição de aminoácidos, ésteres e amidas os quais estejam dentro de um beneficio/risco razoável, sejam farmacologicamente eficazes e adequados para contacto com os tecidos de doentes sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevida. Os sais representativos incluem bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactiobionato e laurilsulfonato. Estes podem incluir catiões de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, bem como de catiões não tóxicos de amónio, amónio quaternário e amina, tais como tetrametilamónio, metilamina, trimetilamina e etilamina. Ver por exemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19, o qual é aqui incorporado por referência. Amidas farmaceuticamente aceitáveis representativas da invenção incluem as derivadas de amónia, (alquil Ci_6) aminas primárias e di (alquil Ci_6) aminas secundárias. As aminas secundárias incluem unidades heterociclicas ou heteroaromáticas de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo de azoto e opcionalmente entre 1 e 2 heteroátomos adicionais. As amidas preferidas são derivadas de amónia, (alquil Ci-3) aminas primárias e di (alquil Ci-2) aminas. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis representativos da invenção incluem ésteres de alquilo Ci-7, cicloalquilo C5_7, fenilo e 20 fenil-alquilo(Ci-6). Os ésteres preferidos incluem os ésteres de metilo. "Doente" ou "indivíduo" inclui mamíferos tais como seres humanos e animais (cães, gatos, cavalos, ratos, coelhos, ratinhos, primatas não humanos) com necessidade de observação, experiência, tratamento ou prevenção com respeito à doença ou patologia relevante. De um modo preferido, o doente ou indivíduo é um ser humano. "Composição" inclui um produto compreendendo os ingredientes específicos nas quantidades especificadas assim como qualquer produto que resulte directa ou indirectamente de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. "Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" significa a quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que viabiliza a resposta biológica ou medicinal num sistema tecidular, animal ou humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, a qual inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.

No que se refere aos vários radicais presentes nesta descrição e nas reivindicações são feitas três notas gerais. A primeira nota refere-se à valência. Como com todos os radicais hidrocarboneto, quer sejam saturados, insaturados ou aromáticos, e quer sejam cíclicos ou não, de cadeia linear, ou ramificados, e também de modo semelhante com todos os radicais heterocíclicos, cada radical inclui radicais substituídos desse tipo e radicais monovalentes, bivalentes e multivalentes como indicado pelo contexto das reivindicações. 0 contexto indicará 21 que o substituinte é um radical alquileno ou hidrocarboneto com pelo menos dois átomos de hidrogénio eliminados (bivalente) ou mais átomos de hidrogénio eliminados (multivalente). Um exemplo de um radical bivalente que liga duas partes da molécula é G na fórmula (I), o qual liga dois anéis.

Segundo, os radicais ou fragmentos estruturais como aqui definidos são entendidos como incluindo radicais ou fragmentos estruturais substituídos. Os hidrocarbilos incluem radicais monovalentes contendo carbono e hidrogénio, tais como alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo e cicloalcenilo (quer aromático ou insaturado), assim como os radicais divalentes correspondentes, tais como alquileno, alcenileno, fenileno, etc. Os heterocarbilos incluem radicais monovalentes e divalentes contendo carbono, hidrogénio e, pelo menos, um heteroátomo. Exemplos de heterocarbilos monovalentes incluem acilo, aciloxilo, alcoxiacilo, heterociclilo, heteroarilo, aroílo, benzoílo, dialquilamino, hidroxialquilo, etc. Utilizando "alquilo" como um exemplo, "alquilo" deverá ser entendido como incluindo alquilo substituído com uma ou mais substituições, tal como entre 1 e 5, 1 e 3, ou 2 e 4 substituintes. Os substituintes podem ser iguais (di-hidroxilo, dimetilo), semelhantes (clorofluoro) ou diferentes (substituído com clorobenzilo ou aminometilo). Exemplos de alquilo substituído incluem haloalquilo (tais como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, perfluorometilo e 3-iodociclopentilo), hidroxialquilo (tais como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, aminoalquilo (tais como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo e 2-aminopropilo), nitroalquilo, alquilalquilo, etc. Um grupo di(alquil Ci-ê)amino inclui grupos alquilo independentemente seleccionados, para formar, por exemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, 22 para além dos grupos dialquilamino possuindo dois grupos alquilo iguais tal como dimetilamino ou dietilamino.

Terceiro, pretende-se apenas compostos estáveis. Por exemplo, nos casos em que existe um grupo NR'R", e R pode ser um grupo alcenilo, a ligação dupla está, pelo menos, um carbono afastada do azoto para evitar a formação de enamina. De modo semelhante, nos casos em que a linha a tracejado é uma ligação sp2 opcional, se ela estiver ausente é(são) incluido(s) o(s) átomo(s) de hidrogénio apropriados.

As substituições preferidas para Ar incluem metilo, metoxilo, fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo (trifluorometilo), 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, etoxilo, fluoro, cloro e bromo, e em particular metilo, bromo, cloro, perfluorometilo, perfluorometoxilo, metoxilo e fluoro. Os padrões de substituição preferidos para Ar ou Ari são fenilo substituído na posição 3 ou substituído nas posições 3 e 4.

Os compostos da invenção são adicionalmente descritos na secção seguinte. B. Compostos A invenção tem por objecto compostos de fórmula (I) como descritos na secção do Sumário.

Os compostos preferidos incluem aqueles em que: (a) R1 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, hidroxilo, alquilo C1-5, ciano, nitro, R7R8N, acilo C2-e ou R10RnNSO2; 23 (b) R1 é halogéneo, ciano, nitro, R7R8N ou R10RuNSO2; (c) R2 é hidrogénio; (d) cada de R3 e R4 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci-3; (e) um de R3 e R4 é hidrogénio; (f) cada de R3 e R4 é hidrogénio; (i) R5 e R6 tomados em conjunto formam piridinilo, pirimidinilo ou piperazinilo, opcionalmente substituído no N com R40O(C=O) (C=0)-, R40SO2, R40NHCO2, R40(C=O)- ou R40N(C=O) -; (j) cada de R7, R8, R21, R22, R24 e R25 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo C1-5; ou, independentemente, cada de R7 eR,R eR,eR eR podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; (k) pelo menos um de R7 e R8, R21 e R22, e R24 e R25, tomados em conjunto, é morfolinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo;

q OO 0 £ OO (l) R , R , R e R são cada um independentemente alquilo C1-5/ (m) G é alcanodiilo C3-4, opcionalmente substituído com hidroxilo, (L)-alquiloxi C1-5- ou [ (L)-alquileno Ci_5]amino-; 24 (n) G é alcanodiilo C3, opcionalmente substituído com hidroxilo, (L)-alquiloxi C1-5- ou [ (L)-alquileno Ci-5]amino-; (ο) X é azoto; (p) Y é CR13; (q) Z é CR14; (r) X é CH; (s) R12 é hidrogénio, R220 (C=0) NH-, R22NH (C=0) NH-, R22S02NH, r23SO ou R23S02, e R13 é hidrogénio, R430 (C=0) NH-, R43NH (C=0)NH-, R43S02NH, R44SO ou r44so2. (t) R14 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo Ci-5, alquilo C1-5, ciano, nitro, R250 (C=0) NH-, R25NH (C=0) NH-, R26S02NH ou R24R25N. (u) R14 é halogéneo, R250 (C=0) NH-, R26NH (C=0) NH-, R26S02NH ou R24R25N; Ar representa um anel monocíclico, opcionalmente substituído com entre 1 e 2 substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo C1-5, ciano, nitro, R15R16N, CF3 e OCF3; (v) Ar é um anel de seis membros substituído com entre 1 e 2 substituintes seleccionados de halo, CF3 e OCF3, em que o referido substituinte ou os referidos substituintes estão na posição 4 ou nas posições 3 e 4, respectivamente; (w) W é S02, C=0 ou CHR20; 25 (x) W é uma ligação covalente; (y) W e R1 tomados em conjunto são da fórmula (I)(a); (z) W e R1 tomados em conjunto são da fórmula (I)(b); (aa) um de R3 e R4 é hidrogénio; Ar representa um anel monociclico, opcionalmente substituído com entre 1 e 2 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo Ci_5, ciano, nitro, R15R16N, CF3 e OCF3; R12 é hidrogénio, R23SO ou R23S02; R13 é hidrogénio, R44SO ou R44S02; R14 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo Ci-5, alquilo C1-5, ciano, nitro ou R24R25N; e G é alcanodiilo C3_4, opcionalmente substituído com hidroxilo, alquilo C4_3, (L) -alquiloxilo C4-5 ou [ (L)-alquileno Ci-slamino-; (bb) cada de R3 e R4 é hidrogénio; Ar representa um anel de seis membros, opcionalmente substituído com entre 1 e 2 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo C1-5, ciano, nitro, R15R16N, CF3 e OCF3; R12 é hidrogénio, R23SO ou R23S02; R13 é hidrogénio, R44SO ou R44S02; R14 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, ciano, nitro ou R24R25N; e G é alcanodiilo C3, opcionalmente substituído com hidroxilo, (L)-alquiloxi C4-5- ou (L)-alquil Ci-5amino; (cc) Ar é fenilo; e (dd) combinações dos anteriores.

Os compostos específicos preferidos incluem os exemplos aqui, tais como: 1-[4-(2-Amino-6-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra- 26 hidro-pirazolo[4,3 —c]piridin-l-il]-propan-2-ol; 1- [3-Cloro-2- (4-{3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia; 1- [3-Cloro-2- (4-{2-hidroxi-3-[5- metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia; Éster metilico do ácido 3-amino-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzóico; 3-Cloro-2-(4-{3-[5-metanossulfonil-3- (4- trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4, Ιο] piridin-l-il] -propil}-piperazin-l-il)-fenilamina; 1— [2— (4—{3 — [3- (4-Bromo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-3-cloro-fenil]-3-metil-ureia; Amida do ácido l-{3-[4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}—3—(4— trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; Éster metilico do ácido [3-cloro-2-(4-{3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il) -fenil]-carbâmico; Amida do ácido 1-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3-c] piridina-5-carboxilico; Éster metilico do ácido 2-(4—{3—[5-acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il) -3-nitro-benzóico; 1-[4-(2-Cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il] -3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol; 2— (4—{2 —

Hidroxi-3-[3-(4-iodo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il) -benzonitrilo; Amida do ácido 3-(4-bromo-fenil)—1—{3—[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-!,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3- 27 c]piridina-5-carboxilico; 2-(4-(3-[5-Acetil-3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 2- (4 — {3—[3- (4-Cloro-3- metil-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1- (3-(4-Cloro-3-metil-fenil)—1—{3—[4-(2,4-dimetil-fenil) -piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(4-(3,5-Dicloro- piridin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina; 2-(4-(3-(5-Metanossulfonil-3-(4-trifluorometil- fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; N-[3-Cloro-2-(4 — {3— [5- metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida; Amida do ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-(3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxílico; e Amida do ácido 3—(4 — cloro-3-metil-fenil)-1-(3-(4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico.

Além disso, os compostos preferidos incluem aqueles em que Ar é seleccionado de 4-trifluorometilfenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo e 3,4-diclorofenilo.

Os compostos mais preferidos incluem os compostos nos Exemplos 19, 27 e 33. 28

Compostos Relacionados A invenção proporciona os compostos divulgados e relacionados de perto, formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos, tais como sais, ésteres, amidas, ácidos, hidratos ou suas formas solvatadas; formas camufladas ou protegidas; e misturas racémicas, ou formas enantioméricas ou opticamente puras. Os compostos relacionados incluem também os compostos da invenção que foram modificados para serem detectáveis, e. g., marcados isotopicamente com 18F para serem utilizados como uma sonda em tomografia de emissão de positrões (PET) ou tomografia computorizada de emissão de fotão simples (SPECT). A invenção também inclui compostos descritos possuindo um ou mais grupos funcionais (e. g., hidroxilo, amino ou carboxilo) dissimulados com um grupo de protecção. Ver, e. g., Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Alguns destes compostos dissimulados ou protegidos são farmaceuticamente aceitáveis; outros serão úteis como intermediários. Os intermediários e processos de síntese aqui divulgados, e modificações menores destes, também estão dentro do âmbito da invenção.

GRUPOS DE PROTECÇÃO DE HIDROXILO A protecção para o grupo hidroxilo inclui éteres de metilo, éteres de metilo substituído, éteres de etilo substituído, éteres de benzilo substituído e éteres de sililo. 29 Éteres de Metilo Substituído

Exemplos de éteres de metilo substituído incluem metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benziloximetilo, p-metoxibenziloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetra-hidropiranilo, 3-bromotetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-metoxiciclo-hexilo, 4-metoxitetra-hidropiranilo, 4-metoxitetra-hidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetra-hidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo e 2,3, 3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo. Éteres de Etilo Substituído

Exemplos de éteres de etilo substituído incluem 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1- metil-l-benziloxietilo, l-metil-l-benziloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2- (fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo e benzilo. Éteres de Benzilo Substituído

Exemplos de p-metoxibenzilo, éteres de benzilo 3,4-dimetoxibenzilo, substituído incluem o-nitrobenzilo, 30 2,6-diclorobenzilo, p-nitrobenzilo, p-halobenzilo, p-cianobenzilo, p-fenilbenzilo, 2- e 4-picolilo, N-óxido de 3- metil-2-picolilo, difenilmetilo, ρ,ρ'-dinitrobenzidrilo, 5-dibenzossuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4- (4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4"-tris (4,5- dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris (benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1- ilmetil)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo e S,S-dióxido de benzisotiazolilo. Éteres de Sililo

Exemplos de éteres de sililo incluem trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetil-hexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo e t-butilmetoxifenilsililo. Ésteres

Além de éteres, um grupo hidroxilo pode ser protegido como um éster. Exemplos de ésteres incluem formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, 31 fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3- fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4- metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).

Carbonatos

Exemplos de grupos de protecção de carbonato incluem metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfono)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 0- nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, S-benzil tiocarbonato, 4-etoxi- 1- naftilo e ditiocarbonato de metilo.

Clivagem Assistida

Exemplos de clivagem assistida incluem 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato e 2-(metiltiometoximetil)benzoato. Ésteres Mistos

Exemplos de ésteres mistos metilfenoxiacetato, tetrametilbutil)fenoxiacetato, incluem 2,6-dicloro-4-2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-2,4-bis (1,1- 32 dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, α-naftoato, nitrato, Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo e 2,4-dinitrofenilsulfenato.

Sulfonatos

Exemplos de sulfonatos incluem sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato e tosilato.

GRUPOS DE PROTECÇÃO DE AMINO A protecção para o grupo amino inclui carbamatos, amidas e grupos especiais de protecção de -NH.

Exemplos de carbamatos incluem carbamatos de metilo e etilo, carbamatos de etilo substituído, carbamatos de clivagem assistida, carbamatos de clivagem fotolitica, derivados de tipo ureia e carbamatos mistos.

Carbamatos

Exemplos de carbamatos de metilo e etilo incluem metilo e etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metilo e 4-metoxifenacilo. 33

Etilo Substituído

Exemplos de carbamatos de etilo substituídos incluem 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,l-dimetil-2-haloetilo, 1,l-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,l-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-l-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- e 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclo-hexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, benzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, p-bromobenzilo, p-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 4-metilsulfinilbenzilo, 9-antrilmetilo e difenilmetilo.

Clivagem Assistida

Exemplos de clivagem assistida incluem 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenossulfonil)etilo, [2-(1,3- ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonoetilo, 2-trifenilfosfonoisopropilo, 1,l-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibenzilo, p-di-hidroxiboril)benzilo, 5-benzisoxazolilmetilo e 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.

Clivagem Fotolítica

Exemplos de clivagem fotolítica incluem m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzilo e fenil(o-nitrofenil)metilo. 34

Derivados de Tipo Ureia

Exemplos de derivados de tipo ureia incluem derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, Ν'-p-toluenossulfonilaminocarbonilo e Ν'-fenilaminotiocarbonilo.

Carbamatos Mistos

Exemplos de carbamatos mistos incluem t-amilo, tiocarbamato de S-benzilo, p-cianobenzilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibenzilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, 0- (N, N-dimetilcarboxamido)benzilo, 1,l-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-iodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p/-metoxifenilazo)benzilo, 1- metilciclobutilo, 1-metilciclo-hexilo, 1-metil-l-ciclopropilmetilo, 1-metil-l-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-l-feniletilo, 1-metil-l-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)benzilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamónio)benzilo e 2,4,6-trimetilbenzilo.

Os exemplos de amidas incluem:

Amidas N-formil, N-acetil, N-cloroacetil, N-tricloroacetil, N-trifluoroacetil, N-fenilacetil, Ν-3-fenilpropionil, 35 N-picolinoil, Ν-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanil, N-benzoil, N-p-fenilbenzoil.

Clivagem Assistida N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (Ν'-ditiobenziloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o- fenilazofenoxi)propionilo, Ν-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo e 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.

Derivados de Imida Cíclica N-ftalimida, N-ditiassuccinoílo, N-2,3-difenilmaleoílo, N-2,5-dimetilpirrolilo, produto de adição de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-l,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona substituída na posição 5, 1,3-dibenzil-l,3,5- triazaciclo-hexan-2-ona substituída na posição 5 e 3,5-dinitro-4-piridonilo substituída na posição 1.

GRUPOS ESPECIAIS DE PROTECÇÃO DE -NH

Exemplos de grupos especiais de protecção de NH incluem N-Alguil- e N-Aril-Aminas N-metil, N-alil, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil, Ν-3-acetoxipropil, N-(l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3- 36 il), sais de amónio quaternário, N-benzil, N-di(4-metoxifenil)metil, Ν-5-dibenzossuberil, N-trifenilmetil, N-(4-metoxifenil)difenilmetil, Ν-9-fenilfluorenil, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetil e Ν'-óxido de Ν-2-picolilamina.

Derivados de Imina N-l,1-dimetiltiometileno, N-benzilideno, N-p-metoxibenzilideno, N-difenilmetileno, N-[ (2-piridil)mesitil]metileno e N- (Ν',Ν'-dimetilaminometileno) .

PROTECÇÃO PARA 0 GRUPO CARBONILO

Acetais e Cetais Acíclicos

Exemplos de acetais e cetais acíclicos incluem dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibenzilo, bis(2-nitrobenzilo) e diacetilo.

Acetais e Cetais Cíclicos

Exemplos de acetais e cetais cíclicos incluem 1,3-dioxanos, 5-metileno-l,3-dioxano, 5, 5-dibromo-l,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-l,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-l,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-l,3-dioxolano, 0, Ο'-fenilenodioxilo e 1,5-di-hidro-3H-2,4-benzodioxepina. 37

Ditio-Acetais e Cetais Acíclicos

Exemplos de ditio-acetais e cetais acíclicos incluem S, S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S, S' -dibutilo, S, S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibenzilo e S, S' -diacetilo.

Ditio-Acetais e Cetais Cíclicos

Exemplos de ditio-acetais e cetais cíclicos incluem 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano e 1,5-di-hidro-3H-2,4-benzoditiepina.

Monotio-Acetais e Cetais Acíclicos

Exemplos de monotio-acetais e cetais acíclicos incluem O-trimetilsilil-S-alquilo, 0-metil-5-alquilo ou -S-fenilo e O-metil-S-2-(metiltio)etilo.

Monotio-Acetais e Cetais Cíclicos

Exemplos de monotio-acetais e cetais cíclicos incluem 1,3-oxatiolanos.

DERIVADOS MISTURADOS

Ciano-hidrinas substituídas no 0 38

Exemplos de ciano-hidrinas substituídas no 0 incluem O-acetilo, O-trimetilsililo, 0-1-etoxietilo e O-tetra-hidropiranilo.

Hidrazonas Substituídas

Exemplos de hidrazonas substituídas incluem Ν,Ν-dimetilo e 2,4-dinitrofenilo.

Derivados de Oxima

Exemplos de derivados de oxima incluem O-metilo, O-benzilo e O-feniltiometilo.

Iminas

Derivados de Metileno Substituído, Derivados Cíclicos

Exemplos derivados de metileno substituído e cíclicos incluem oxazolidinas, l-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, N,N'-dimetilimidazolidinas, 2,3-di-hidro-l,3-benzotiazoles, produtos de adição de dietilamina e complexo de metilalumínio bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido)(MAD). 39

PROTECÇÃO PARA O GRUPO CARBOXILO Ésteres Ésteres Metílicos Substituídos

Exemplos de ésteres metílicos substituídos incluem 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetra- hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benziloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, a-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo e N-ftalimidometilo. Ésteres Etílicos Substituídos na Posição 2

Exemplos de ésteres etílicos substituídos na posição 2 incluem 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, co-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenossulfonil)etilo, 2- (2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-l- feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, alilo, 3- buten-l-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-l-ilo, cinamilo, α-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo e benzilo. Ésteres de Benzilo Substituído

Exemplos de ésteres de benzilo substituído incluem trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 40 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, p-bromobenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, 2,6-dimetoxibenzilo, 4-(metilsulfinil)benzilo, 4-sulfobenzilo, piperonilo, 4-picolilo e p-P-benzilo. Ésteres de Sililo

Exemplos de ésteres de sililo incluem trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, í-propildimetilsililo, fenildimetilsililo e di-t-butilmetilsililo. Ésteres Activados

Exemplos de ésteres activados incluem tióis.

Derivados Mistos

Exemplos de derivados mistos incluem oxazoles, 2-alquil- 1.3- oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-l,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo- 1.3- dioxolanos, ortoésteres, grupo fenilo e complexo de pentaamino-cobalto(III) . Ésteres de Estanilo

Exemplos de ésteres de estanilo incluem trietilestanilo e tri-n-butilestanilo. 41

AMIDAS E HIDRAZIDAS

Amidas

Exemplos DE amidas incluem Ν,Ν-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-di-hidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, Ν-7-nitroindolilo, N-8-Nitro-l,2,3,4-tetra-hidroquinolilo e p-P-benzenossulfonamidas.

Hidrazidas

Exemplos de hidrazidas incluem N-fenil e N,Ν'-diisopropil hidrazidas. C. Sintese

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos convencionais de quimica orgânica de síntese e por métodos de matriz ou combinatórios segundo os Esquemas 1 até 11 abaixo, e os Exemplos pormenorizados representativos 1 até 24. Os especialistas na matéria serão capazes de modificar e adaptar as directrizes aqui proporcionadas para preparar os compostos descritos. 42

Esquema 1

Esquema 2

Esquema 3 R4 A'

N m L VAr NHy0)„ R4 R R6 base R5 p6 base A' X1 = OH, Cl ou Br X2 = Br ou I m -1-4

Para X1 = Cl, Br '-τ^" R3 oxidante,1 _

Para X = OH R4

'NH O A,NyJ)„H-VfVAr R3 R4 R° R6

redutor A y>n m Rl 43

Esquema 4 Ο Õ

Õ N

'N H 0 1 a) Cl'7\r, base hn-n fY*

N b) H2NNH2 (excesso) P

P = S02Me, BOC, EtOCO, Ac, etc. X = O, CH2, ligação covalente m = 1-4

N ι

P

Esquema 5 R4 R4

44

K

Esquema 6 rt ^Ν^ϋ^Ν'ΝνΑΓ , η \=J desproteger

R3 \-J P = BOC, EtOCO, Ac, etc. J = (CH2)m ou CHOH m = 1-4

+ (para J = CHOH)

Esquema 7

45

Esquema δ

RxNHRyredutor

Esquema 9

4 6

Esquema 10 ΗΝ'Ν*

Ar

R RB

^>^otbs base TBSO OH 5 R A6 m-N f V-Ar 1) desproteger o'

N \ R° 2) (MeO)3CMe Me ^Me R4

AcBr, base

•N ΉΗ„,lO)n JV^N-N.

-N R3

OH

Ar R3

O R· R 'r6 base ou calor

R 47

Esquema 11 HN-V* R R6 (^>/v'OTBS baseTBSO' OH 5 , R R6 m-N f V-Ar 1) desproteger o' n-n N^—Ar 2) (MeO)3CMe Me-V0 R5 í* OMe R Ar R5 ks

,i'N

OH R4

SN Α"Νγ^)η R3 D. Formulação e Administração

Os presentes compostos inibem a actividade proteolitica da catepsina S humana e são, por conseguinte, úteis como um medicamento especialmente em métodos para tratar doentes que sofrem de distúrbios ou patologias que são moduladas ou reguladas pela inibição da actividade da catepsina S.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar um indivíduo com uma patologia mediada pela catepsina S, através da administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção. Os compostos também podem ser utilizados para inibir a actividade da catepsina S num indivíduo, administrando 48 ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção. Os compostos também podem ser úteis para tratar uma doença autoimune, ou inibir a progressão de uma doença autoimune, num indivíduo, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto divulgado. A doença autoimune pode ser, por exemplo, lúpus, artrite reumatóide ou, de um modo preferido, asma. Os compostos também podem ser utilizados para tratar ou inibir a progressão da rejeição do transplante de tecido num indivíduo, administrando ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção. 0 passo de administração pode ocorrer antes, durante e/ou depois de um processo de transplante de tecido.

Devido ao respectivo efeito inibidor na actividade proteolítica da catepsina S humana, os compostos da presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para efeitos de administração. Para preparar estas composições farmacêuticas, mistura-se intimamente uma quantidade eficaz de um composto particular, na forma de base ou sal de adição de ácido, como substância activa com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Um veículo pode tomar uma grande diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão, de um modo desejável, na forma de dosagem unitária adequada, de um modo preferido, para administração oral ou injecção parentérica. Por exemplo, ao preparar as composições na forma de dosagem oral pode utilizar-se qualquer um dos meios farmacêuticos habituais. Estes incluem 49 água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Tendo em consideração a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso são geralmente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veiculo compreenderá geralmente água estéril, pelo menos em grande medida, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar à solubilidade. Pode preparar-se, por exemplo, soluções injectáveis nas quais o veículo compreende soro fisiológico, solução de glucose ou uma mistura de soro fisiológico e solução de glucose. Também se podem preparar suspensões injectáveis em cujo caso se podem utilizar veículos líquidos, agentes de suspensão e outros apropriados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mais pequenas, aditivos esses que não originam um efeito prejudicial significativo na pele. Estes aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, e. g., como um adesivo transdérmico, como um unção punctiforme, como uma pomada. Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula (I), devido à sua maior solubilidade em água em relação à forma de base correspondente, são mais adequados na preparação de composições aquosas. 50 É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas supramencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma unitária de dosagem como aqui utilizada na descrição refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de substância activa calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veiculo farmacêutico necessário. São exemplos de tais formas de dosagem unitárias os comprimidos (incluindo comprimidos com ranhura ou revestidos), cápsulas, pílulas, bolsas com pó, hóstias, soluções ou suspensões injectáveis, doses de colher de chá, doses de colher de sopa e semelhantes, e múltiplos segregados destes.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem as formas de sal de adição de ácido terapeuticamente activas, não tóxicas que os compostos descritos sejam capazes de formar. As últimas podem ser convenientemente obtidas tratando a forma de base com um ácido apropriado. Os ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como os ácidos hidro-hálicos, e. g. ácido clorídrico ou bromídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, os ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, palmóico e semelhantes. 0 termo sal de adição também compreende os solvatos que os compostos descritos, assim como os seus sais, sejam capazes de formar. Tais solvatos são por exemplo os hidratos, alcoolatos e semelhantes. Inversamente, a forma salina pode ser convertida na forma de base livre por tratamento com álcali. 51 A forma estereoisomérica define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) possam possuir. A menos que mencionado ou indicado de outro modo, a desiqnação química dos compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente possíveis, em que as referidas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos podem ter a configuração (R) ou (S); os substituintes em radicais cíclicos saturados bivalentes podem ter a configuração cis ou trans. A invenção abrange as formas estereoquimicamente isoméricas incluindo os diastereoisómeros, assim como as suas misturas, em qualquer proporção dos compostos descritos. Os compostos descritos também podem existir nas suas formas tautoméricas. Estas formas, embora não estejam explicitamente indicadas nas fórmulas acima e seguintes, elas estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção.

Aqueles com experiência no tratamento de distúrbios ou patologias mediadas pela enzima catepsina S podem determinar facilmente a quantidade diária eficaz a partir dos resultados apresentados mais à frente e de outra informação. Duma maneira geral é contemplado que uma dose terapeuticamente eficaz seria desde 0,001 mg/kg até 5 mg/kg de peso corporal, de um modo mais preferido desde 0,01 mg/kg até 0,5 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente eficaz como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo 0,05 mg até 250 mg, e em particular 0,5 até 50 mg de substância activa por forma de dosagem unitária. Os exemplos incluem formas de dosagem com 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg e 35 mg. Os compostos da invenção também podem ser preparados em formulações de 52 libertação controlada ou subcutâneas ou de adesivo transdérmico. Os compostos descritos também podem ser formulados como uma formulação para pulverização ou outras formulações tópicas ou inaláveis. A dosagem exacta e a frequência de administração depende do composto de fórmula (I) especifico utilizado, da patologia particular a ser tratada, da gravidade da patologia a ser tratada, da idade, peso e condição física geral do doente particular, bem como de outra medicação que o doente possa estar a tomar, como é bem conhecido dos especialistas na técnica. Além disso é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada em função da resposta do doente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As gamas de quantidade diária eficaz aqui mencionadas são desse modo apenas orientadoras. A secção seguinte inclui informação detalhada relacionada com a preparação, caracterização e utilização dos compostos descritos. 53 E. Exemplos EXEMPLO 1

1- (3- (4-Cloro-fenil)—1 — {3—[4-(2—fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- etanona A. 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona A uma solução, mantida sob agitação, de 50 g (0,35 mol) de N-acetil-4-piperidona e 31 g (0,35 mol) de morfolina em benzeno (350 mL) adicionou-se uma quantidade catalítica (~0,25 g) de ácido p-toluenossulfónico. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 10 h com uma armadilha de Dean-Stark. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para dar um óleo castanho. Diluiu-se o produto em bruto com CH2CI2 (175 mL) e adicionou-se 50,0 mL (0,35 mol) de EtaN. Arrefeceu-se a mistura até 0 °C e adicionou-se lentamente uma solução de 45,0 mL (0,35 mol) de cloreto de 4-clorobenzoílo em CH2CI2 (50 mL) através de um funil de carga ao longo de 1 h. Deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro. Diluiu-se então a reacção com HC1 1 N (150 mL) e agitou-se vigorosamente durante 3 h. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 54 (3 x 250 mL) e secou-se os extractos reunidos sobre Na2S04 e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Diluiu-se o óleo em bruto com EtOH (350 mL) e arrefeceu-se até 0 °C. A esta solução mantida sob agitação adicionou-se lentamente 33,0 mL (1,06 mol) de hidrazina, deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro no decurso do que se formou um precipitado branco. Reduziu-se o volume da reacção até ~ 150 mL e adicionou-se AcOEt (750 mL) à mistura. Agitou-se vigorosamente a suspensão durante 2 h e filtrou-se, lavou-se em seguida com AcOEt (2 x 200 mL) e secou-se sob vácuo para proporcionar 41,4 g (42% ao longo de 3 passos) de um sólido amarelo pálido. TLC (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,3. MS (electropulverização) , m/z calculado para C14H14CIN3O [M+H] + 276,08, observado 276, 0. RMN de 1H (400 MHz, CDC13, uma mistura de rotâmeros de amida): 7,65 (d, J 'vt1 00 II Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 9, 3 Hz, 2H), 7,58 (d, LO O \—1 II Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,94 (s, 2H) CO (s, 2H), 4 CO 0 (t, J = 5, 9 Hz, 2H), ; 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,02 (t, J = CO LO Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) . B. 1- [3- (4-Cloro-fenil)~1~(3-cloro-propil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il]-etanona

Adicionou-se Cs2C03 (2,66 g, 8,2 mmol) a uma solução de 1-[3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (1,0 g, 5,4 mmol) em DMF (10 mL) e agitou-se durante 15 min. Adicionou-se l-bromo-3-cloropropano (1,28 g, 8,2 mmol) e agitou-se sob N2 à temperatura ambiente durante 36 h. Adicionou-se água (50 mL) à reacção e agitou-se durante 5 min. O produto precipitou. Decantou-se a parte aquosa, adicionou-se 55 água ao resíduo e decantou-se novamente. Refez-se o semi-sólido em CH2C12 e passou-se através de um tampão curto de Si02 (5% de MeOH/AcOEt) para se obter 1,06 g (83%) de um semi-sólido amarelo pálido. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C17H19CI2N3O, 351, 09; m/z encontrado, 352, 0 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3, uma mistura de rotâmeros 1:1): 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,53 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,40 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H) , 4,61 (s, 1H) , 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 3,76 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 3,52 (q, J= 6,1 Hz, 2H) , 2,84 (t, J= 5,5 Hz, 1H) , 2,77 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 2,37 (sexteto, J= 6,1 Hz, 2H) , 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H). C. 1- (3- (4-Cloro-fenil)-l-{3-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propil}-!,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona

Dissolveu-se 1-[3-(4-cloro-fenil)-1-(3-cloro-propil)- 1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (0,053 g, 0,15 mmol) em CH3CN (0,5 mL) e adicionou-se uma solução de 1-(2-fluorofenil)piperazina (0,053 g, 0,30 mmol) em CH3CN (0,5 mL), seguida de K2C03 (0,031 g, 0,22 mmol) e BU4NI (0,018 g, 0,05 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 7 d. A TLC preparativa (sílica, 5% de MeOH/AcOEt) proporcionou 30 mg (41%) do composto em epígrafe. MS (electropulverização): massa exacta calculada para C27H3iC1FN50, 495,22; m/z encontrado, 496,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDC13, uma mistura de rotâmeros 1:1): 7,60 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,54 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,06-6, 90 (m, 4H) , 4,77 (s, 1H), 4,60 (s, 1H) , 4,10 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,92 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 3,74 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 3,08 (s 1, 4H), 2,83 56 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 2,77 (t, J= 5,7 Hz, 1H) , 2,58 (s 1, 4H) , 2,41-2,38 (m, 2H), 2,19 (s, 1,5H), 2,13 (s, 1,5H), 2,10-2,07 (m, 2H) . EXEMPLO 2

1-{3- (4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}- etanona A. 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1-oxiranilmetil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etanona A uma solução, mantida sob agitação, de 1,00 g (3,63 mmol) de 1-[3- (4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona e 2,85 mL (36,3 mmol) de epicloro-hidrina adicionou-se 1,30 g (3,99 mmol) de CS2CO3 sólido. Agitou-se a reacção durante 48 h e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Diluiu-se então o resíduo com H2O (50 mL) e AcOEt (50 mL). Separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com H20 (25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), secou-se sobre Na2S04 e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (sílica, 0-15% de acetona/CH2Cl2) proporcionou 0,72 g (60%) de um sólido 57

branco. TLC (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,5. MS (electropulverização) : m/z calculado para Ci7Hi8C1N302 [M+H]+, 332,11, observado 332,0. RMN de 1H (400 MHz, CDC13, uma mistura de rotâmeros de amida): 7 , 60 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8, 6 Hz, 2H), 7, 36 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 4,80 e 4,73 (A e B de quarteto AB, Jab = 15, 8 Hz, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4,4 7 (dd, J = 15, 3, 2, 5 Hz, 1H), 4 ,42 (dd, J = 15,0, 2,7 Hz, 1H) , 4,11 (dd, J = 5,3, 2, 5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 3, 99 i-3,85 ) (m, 2H), 3, 73 (dt, J = = 5, 9, 1,8 Hz, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 2, 87-2, 80 (m , 3H) f 2,80-2,69 (m, 3H), 2,53 (dd, J = 4,7, 2,5 Hz, 1H), 2,48 (dd, J - = 4,6, 2,6, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H). B. l-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil- piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona

Tratou-se uma solução de 1-[3-(4-cloro-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (0,8 g, 2,42 mmol) em CH2CI2 (12 mL) com triflato de itérbio(III) (0,15 g, 0,24 mmol) e 1-(O-tolil)-piperazina (0,51 g, 2,90 mmol) a 25 °C. Agitou-se a mistura reaccional durante 24 h e diluiu-se com AcOEt (100 mL) e H20 (50 mL). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com H20 (2 X 50 mL) , secou-se sobre

Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 1,08 g (88%) do composto alvo, um pó branco. TLC (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,38. MS (electropulverização): m/z 508,3 ([M+H]+, C^t^ClNsCh requer 507,2). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros) : 7,60 e 7,37 (padrão AB, Jab = 8,8 Hz, 2H) , 7,54 e 7,40 (padrão AB, Jab = 8,8 Hz, 2H) , 7,18-7,14 (m, 2H) , 7,00-6,97 58 (m, 2H) , 4,85 e 4,73 (padrão AB, Jab = 15,5 Hz, 1H) , 4,62 (s, 1H), 4,20-4,11 (m, 2H) , 4,06-4,01 (m, 1H) , 3,88-3, 70 (m, 2H) , 2, 97-2, 87 (m, 6H) , 2,85-2,75 (m, 2H) , 2, 65-2,55 (m, 2H) , 2,51-2,48 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H). EXEMPLO 3

1—{3—(4-Cloro-fenil)-1-[2-metoxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l- il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona

Tratou-se uma solução mantida sob agitação de 1 — {3— (4 — cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona (25 mg, 0,05 mmol) em THF (0,2 mL) com NaH (1,42 mg, 0,06 mmol) a 25 °C. Após 20 min, adicionou-se iodeto de metilo (3,7 μΗ, 0,06 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante mais 2 h. A TLC preparativa (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 14,6 mg (56%) de uma película incolor. TLC (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,38. MS (electropulverização): m/z 522,2 ([M+H]+, C29H36C1N502 requer 521,3). RMN de 1H (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros) : 7,62 e 7,37 (padrão AB, Jab = 8,8 Hz, 2H), 7,55 e 7,40 (padrão AB, Jab = 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,02-6, 95 (m, 2H) , 4,82 e 4,75 (padrão AB, Jab = 15,5 Hz, 1H) , 59 4,62 (s, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H) , 4,09-3, 73 (m, 4H) , 3,29 (s, 1,5H) , 3,27 (s, 1,5H) , 2,93-2,55 (m, 12H) , 2,30 (s, 3H) , 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H). EXEMPLO 4

1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-iodofenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona A. 1-[3-(4-Iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridin-5-il]-etanona

Carregou-se um balão munido com uma armadilha de Dean-Stark com N-acetil-4-piperidona (27,29 g, 137 mmol), piperidina (16,5 mL, 129 mmol), ácido p-toluenossulfónico (0,5 g) e benzeno (150 mL) . Aqueceu-se a mistura até 125 °C. Após 8 h deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse e concentrou-se in vácuo para dar a enamina correspondente (35 g) . Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de p-iodobenzoílo (9,28 g, 34,8 mmol) em CH2C12 (40 mL) a uma solução a 0 °C da enamina (11,0 g, ca. 41 mmol) em CH2C12 (80 mL) ao longo de 2 h. Deixou-se então que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 17 h. Tratou-se a solução com HC1 1 N 60 (200 mL) e agitou-se vigorosamente durante 5 h. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2C12 (3 x 150 mL) . Secou-se os extractos reunidos sobre Na2S04 e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em EtOH (200 mL) e tratou-se com NH2NH2 (16,0 mL, 51 mmol) . Agitou-se a mistura durante 17 h e adicionou-se H20 (300 mL) . Recolheu-se o precipitado formado por filtração e secou-se ao ar para dar 8,82 g (59%) de 1— [3— (4 — iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona, a qual foi adequada para ser utilizada sem qualquer purificação adicional. TLC (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,3. MS (electropulverização) : m/z calculado para C14H15IN3O [M+H]+ 368,03, encontrado 368,0. RMN de (CD3OD/CDCI3, 500 MHz, uma mistura de rotâmeros de amida) : 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 4,69 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 3,83 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,79, (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 2,72, (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) . B. 1-[3-(4-Iodo-fenil)-1-oxiranilmetil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etanona

Adicionou-se Cs2C03 (1,30 g, 4,01 mmol) a uma solução de 1-[3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5—il]-etanona (1,34 g, 3,65 mmol) e epicloro-hidrina (2,85 mL, 36,4 mmol) em DMF (10,0 mL) . Agitou-se a mistura durante 17 h partilhou-se então entre AcOEt (400 mL) e NaHC03 saturado (150 mL) . Extraiu-se a camada de NaHC03 com AcOEt (2 x 150 mL) . Lavou-se os extractos reunidos com H20 (2 x 150 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. O resíduo foi purificado por 61 cromatografia em coluna (sílica, 10-25% de acetona/CH2Cl2) para dar 890 mg (58%) do composto em epígrafe. HPLC, tR = 5,53 min. (Condições de fase inversa: HP 1100 LCMS, coluna Fenomenex luna 2.1 x 150 mm, 60% de Me0H/H20 (0,5% de AcOH) até 90% de MeOH/H20 (0,5% de AcOH), mantida nas condições iniciais durante 2 min e depois alterada até às condições finais ao longo de 5 min.) MS (electropulverização), m/z calculado para Ci7Hi8IN302Na [M+Na] + 445,04, encontrado 445,95. RMN de 1H (CDCI3, 500 MHz, uma mistura de rotâmeros de amida) : 7,76 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 4,80 e 4,73 (A e B de quarteto AB, Jaj, = 15,6 Hz, 2H) , 4,60 (s, 2H), 4,84 (dd, J= 15,1, 2,1 Hz, 1H) , 4,42 (dd, J= 15,0, 2.1 Hz, 1H), 4,11 (t, J= 5,0, Hz, 1H) , 4,08 (t, J= 5,0 Hz, 1H) , 3, 98-3, 87 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,87-2,72 (m, 6H), 2,52 (dd, J= 4,6, 2,6 Hz, 1H) , 2,48 (dd, J= 4,5, 2,6, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). C. 1-[1-[2-Hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1- il]-propil]-3- (4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

Combinou-se 1-[3-(4-iodo-fenil)-1-oxiranilmetil-l,4,6,7— tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (62 mg, 0,15 mmol) e 4-(2-hidroxifenil)-piperazina (34 mg, 0,19 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) e tratou-se a solução com Yb(0Tf)3-H20 (44 mg,

0,071 mmol). Agitou-se a mistura durante 72 h, diluiu-se então com CH2C12 (1 mL). A purificação por TLC preparativa (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2) deu 45 mg (51%) de um pó esbranquiçado. TLC (sílica, 8% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,2. MS (electropulverização): m/z calculado para C27H33lN503 [M+H]+ 602,15, encontrado 602,2. RMN 62 de 1H (CDCI3, 500 MHz, uma mistura de rotâmeros de amida) : 7,76 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,72 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,42 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,80 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,86 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 4,83 e 4,72 (A e B de quarteto AB, Jab = 15,6 Hz, 1H) , 4,61 (s, 1H), 4,22-4,15 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 3,00-2,49 (m, 11H), 2,20 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H). EXEMPLO 5

1-[1-[2-Hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridin-5-il]-etanona A. 1-[3-(4-Trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3—c]piridin-5-il]-etanona

Aqueceu-se a refluxo durante 8 h uma solução de IV-acetil-4-piperidona (2,82 g, 20 mmol), morfolina (1,93 mL, 22 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (5 mg) em benzeno (8,5 mL) num equipamento de Dean-Stark. Eliminou-se 0 solvente e dissolveu-se o resíduo em CH2CI2 (20 mL) . Adicionou-se trietilamina (3,1 mL) e adicionou-se gota a gota cloreto de p-trifluorometilbenzoílo (3,27 mL, 22 mmol) em CH2C12 (4 mL) na solução a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 24 h e diluiu-se com HC1 aquoso (5%, 25 mL). Depois de agitar durante mais 30 min, 63

separou-se a camada orgânica, lavou-se com H2O (20 mL) , secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se. Dissolveu-se o residuo em EtOH (95%, 18 mL) e tratou-se a 0 °C com hidrazina (2,9 mL, 60 mmol). Agitou-se a mistura a 25 °C durante 3 h e adicionou-se H20 (4 mL) . Eliminou-se a maior parte dos voláteis e extraiu-se o residuo com CH2C12 (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com H20 (20 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (silica, 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 5,1 g (83%) de um pó branco. TLC (silica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0,30. MS (electropulverização) : m/z 332, 0 ([M+Na]+, C15H14F3N3O requer 309,1). RMN de 1H (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros) : 7,73-7,67 (m, 4H) , 4,85 (s, 1,2H), 4,68 (s, 0,8H), 3,96 (t, J= 4,5 Hz, 0,8H), 3,78 (t, J= 4,5 Hz, 1,2H), 2,89 (t, J= 4,5 Hz, 1,2H), 2,83 (t, J= 4,5 Hz, 0,8H), 2,23 (s, 1,8H), 2,18 (s, 1,2H). B. 1-[l-Oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7— tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il]-etanona

Tratou-se uma solução de 1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il]-etanona (2,4 g, 7,77 mmol) em DMF (15 mL) com carbonato de césio (5,05 g, 15,5 mmol) e epicloro-hidrina (6,1 mL, 77,7 mmol) a 25 °C e agitou-se durante 24 h antes de se diluir com AcOEt (100 mL) e H20 (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com H20 (2 x 50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (silica, 10% de acetona/CH2Cl2) proporcionou 2,30 g (81%) de um pó branco. TLC (silica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,35. MS (electropulverização): m/z 388,0 ([M+Na]+, Ci8Hi8F3N302 requer 365,1). RMN de 1H (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois 64 rotâmeros) : 7,77 e 7,63 (padrão AB, Jab = 8,2 Hz, 2H), 7,71 e 7,67 (padrão AB, Jab = 8,4 Hz, 2H) , 4,82 e 4,76 (padrão AB,

Jab ~ 15,5 Hz, 1,2H), 4,58 (s, 0,8H), 4,45-4 ,35 (m, 1H) , O co -4,02 (m, 1H), 3,92- -3,80 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2, 80-2,67 (m, 3H) , 2,48-2,42 (m, 1H) , 2,13 (s, 1,3H), 2,08 (s, 1,7H). C. 1-[1-[2-Hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3- (4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il-etanona

Tratou-se uma solução de 1-[l-oxiranilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (1,16 g, 3,20 mmol) em CH2CI2 (15 mL) com triflato de itérbio(III) (0,40 g, 0,64 mmol) e l-(O-tolil)-piperazina (0,84 g, 4,77 mmol) a 25 °C e agitou-se durante 48 h antes de se diluir com CH2CI2 (100 mL) e H20 (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com H20 (2 x 50 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 1,54 g (89%) de um pó branco. TLC (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0,35. MS (electropulverização) : m/z 542,3 ([M+H]+, C29H34F3N502 requer 541,3). RMN de 2H (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros): 7,82 e 7,65 (padrão AB, Jab = 8,2 Hz, 2H) , 7,72 e 7,68 (padrão AB, Jab = 8,4 Hz, 2H) , 7,18-6,97 (m, 4H), 4,88 e 4,76 (padrão AB, Jab = 16 Hz, 0,9H), 4,65 (s, 1,1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,88-3,70 (m, 2H) , 3, 02-2,85 (m, 6H) , 2, 85-2,75 (m, 2H) , 2, 65-2,55 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,21 (s, 1,8H), 2,17 (s, 1,2H) . 65 EXEMPLO 6

2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo

Tratou-se uma solução de 1-[l-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridin-5-il]-etanona (0,84 g, 2,30 mmol) em CH2C12 (10 mL) com triflato de itérbio(III) (0,29 g, 0,46 mmol) e 1-(2-cianofenil)-piperazina (0,75 g, 3,5 mmol) a 25 °C e agitou-se durante 48 h antes de se diluir com CH2C12 (100 mL) e H20 (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com H20 (2 X 50 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (silica, 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 1,15 g (90%) de cristais amarelos claros. TLC (silica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,30. MS (electropulverizaçâo) : m/z 553,3 ([M+H]+, C29H3iF3N602 requer 552,3). RMN de XH (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros) : 7,82 e 7,68 (padrão AB, Jab = 8,2 Hz, 2H) , 7,76 e 7,72 (padrão AB, Jab = 8,4 Hz, 2H) , 7, 60-7,48 (m, 2H) , 7,05-7,00 (m, 2H) , 4,90 e 4,78 (padrão AB, Jab = 16 Hz, 1H) , 4,69 (s, 1H) , 4,30-3,71 (m, 6H) , 3,25 (m, 4H) , 3,02-2,75 (m, 4H) , 2,70-2,65 (m, 2H) , 2, 60-2,53 (m, 2H) , 2,23 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5H). 66 EXEMPLO (REFERÊNCIA) 7

Cl OH

Cl

Me 1-[3-(3, 4-Dicloro-fenil)-pirazol-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol A. 3-(3, 4-Dicloro-fenil)-1-oxiranilmetil-lH-pirazole

Tratou-se uma solução mantida sob agitação de 3-(3,4-diclorofenil)pirazole (300 mg, 1,4 mmol) em DMF (5 mL) com carbonato de césio (550 mg, 1,69 mmol) e epicloro-hidrina (1,1 mL, 14,0 mmol) à temperatura ambiente durante 18 h.

Partilhou-se então a mistura reaccional em bruto entre AcOEt (50 mL) e água (35 mL) . Extraiu-se novamente (2 x 50 mL) a fase aquosa e lavou-se as camadas orgânicas reunidas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para produzir o produto em bruto. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, 25% AcOEt/hexanos) proporcionou 308 mg (82%) do composto em epígrafe. RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,83 (d, J= 2 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7,44 (d, J= 2 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2 Hz, 1H) , 4,45 (dd, J = 3, 9,7 Hz, 1H) , 4,12 (dd, J = 6, 15 Hz, 1H) , 3,31 (m, 1H) , 2,81 (dd, J= 4,0, 4,6 Hz, 1H), 2,47 (dd, J= 2,6, 4,7 Hz, 1H). 67 Β. 1-[3-(3, 4-Dicloro-fenil)-pirazol-l-il]-3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol

Aqueceu-se até 80 °C dum dia para o outro uma solução de 3-(3,4-dicloro-fenil)-1-oxiranilmetil-lH-pirazole (30 mg, 0,11 mmol) e 1- (2-metilfenil) -piperazina (22 mg, 0,12 mmol) em EtOH (1 mL). A remoção do solvente e a purificação por cromatografia em coluna (sílica, 0-5% de acetona/CH2Cl2) proporcionou 35 mg (70%) do composto em epígrafe. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,89 (d, J= 2 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 2, 8,7 Hz, 1H) , 7,57 (d, J= 2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 6,99 (m, 2H) , 6,54 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 4,18 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,47 (m, 3H), 2,88 (s, 3H). EXEMPLO 8

1- [1- [2- (2-Piperazin-l-il-etilamino)-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il]-etanona A. 1-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-il)-propan-2-ona 68

Tratou-se uma solução de DMSO (3,55 mL, 50 mmol) em CH2CI2 (7 mL) com cloreto de oxalilo (2,90 mL, 33 mmol) a -78 °C e agitou-se durante 30 min. Adicionou-se então lentamente uma solução de 1-[1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-trifluorometilfenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (1,8 g, 3,3 mmol) em CH2C12 (7 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 min antes de se desactivar pela adição de trietilamina (18,4 mL, 132 mmol). Aqueceu-se lentamente a mistura reaccional até 25 °C e diluiu-se com AcOEt (50 mL) e NaHC03 sat. (30 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com H20 (2 x 50 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 2-5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 1,50 g (83%) de um pó amarelo-claro. TLC (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,35. MS (electropulverização) : m/z 540,3 ([M+H]+, C29H32F3N502 requer 539,3) . RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros) : 7,78 e 7,62 (padrão AB, Jab = 8,2 Hz, 2H) , 7,70 e 7,64 (padrão AB, Jab = 8,4 Hz, 2H) , 7,18-6,95 (m, 4H) , 5,10 (s, 1H) , 5,07 (s, 1H), 4,84 (s, 1H) , 4,68 (s, 1H) , 3,96 (t, J= 4,4 Hz, 1H), 3,78 (t, J= 4,4 Hz, 1H) , 3, 47 (3, 47 (s, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 2,74-2,65 (m, 6H) , 2,29 (s, 3H) , 2,20 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H) . B. 1-1-[2- (2-Piperazin-l-il-etilamino)-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il]-etanona

Tratou-se uma solução de 1-[5-acetil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ona (54 mg, 0,1 mmol) em 1,2_dicloroetano (0,5 mL) com 1-(2-aminoetil) piperazina (26 \HL, 69 0,2 mmol) e ácido acético glacial (34 μΐ*, 0,6 mmol) a 25 °C e agitou-se durante 30 min. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (63,6 mg, 0,3 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante mais 4 h antes de se desactivar com CH2CI2 (5 mL) e

NaHC03 sat. (5 mL). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com

H20 (2x5 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A TLC preparativa (silica, 10% de MeOH/CH2CÍ2) proporcionou 22 mg (35%) de uma película amarela-clara. TLC (10% de MeOH/CH2CÍ2) : Rr = 0,2. MS (electropulverização) : m/z 653, 3 ([M+H]+, C35H47F3N8O requer 652,4) . RMN de 1H (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros): 7,78-7,60 (m, 4H), 7,18-6,82 (m, 4H), 4,88-4,30 (m, 2H), 4,23-3, 90 (m, 2H) , 3, 85-3, 70 (m, 2H), 3,22-2,85 (m, 10H), 2,85-2,30 (m, 15H) , 2,30 (s, 3H) , 2,21 (s, 1,5H), 2,17 (s, 1,5H) . EXEMPLO 9

Éster terc-butílico do ácido 1 - {3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil) -1,4, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico A. Éster terc-butílico do ácido 3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico 70

Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (0,055 g, 0,29 mmol) e morfolina (4,76 mL, 54 mmol) a uma solução de 4-oxo-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo (10,3 g. 52 mmol) em benzeno (22 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional num balão munido com um condensador e uma armadilha de Dean-Stark a refluxo durante 20 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se in vácuo para dar a enamina, a qual foi utilizada sem qualquer purificação adicional. Dissolveu-se a enamina em CH2C12 (60 mL) e arrefeceu-se até 0 °C. Adicionou-se trietilamina (8,67 mL, 62 mmol), seguida da adição gota a gota de cloreto de 4-iodobenzoílo (13,8 g, 52 mmol) dissolvido em CH2C12 (10 mL) . Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 72 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre água (200 mL) e separou-se a camada de CH2C12, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Refez-se o óleo resultante em EtOH (200 mL) e tratou-se com hidrazina (4,88 mL, 155 mmol) a 0 °C. Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 17 h. Concentrou-se a mistura e triturou-se o produto resultante com AcOEt para proporcionar 9,52 g (43%) de um sólido branco. TLC (sílica, 10% de acetona/CH2Cl2): Rf= 0,18. MS (electropulverização): m/z 426,0 (426, 1 calculado para Ci7H20IN3O2, [M+H]+) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,74 (s 1, 2H), 7,31 (dl, J= 8,0 Hz, 2H) , 4,63 (s 1, 2H), 3,73 (s 1, 2H), 2,77 (s 1, 2H) , 1,49 (s, 9H) . B. Éster terc-butílico do ácido 3-(4-iodo-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridina-5-carboxílico

Adicionou-se carbonato de césio (1,84 g, 5,65 mmol) a uma solução de epicloro-hidrina (3,68 mL, 47,05 mmol) e éster terc- 71 butílico do ácido 3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (2,0 g, 4,71 mmol) em DMF (10 mL). Deixou-se que a mistura reaccional agitasse durante 24 h, partilhou-se então entre NaHCC>3 aquoso e AcOEt. Extraiu-se a camada aquosa com AcOEt e lavou-se as camadas orgânicas reunidas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. A purificação por cromatografia em coluna (silica, 0-10% de acetona/CH2Cl2) proporcionou 2,26 g (69%) de uma espuma branca. TLC (silica, 10% de acetona/CH2Cl2) : Rf = 0,44. MS (electropulverização) : m/z 482,0 (482,1 calculado para C20H24IN3O3, [M+H]+ ). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : 7,60 (s 1, 2H) , 7,28 (dl, J= 8,2 Hz, 2H) , 4,48 (s 1, 2H) , 4,32 (d 1, J= 14,8 Hz, 1H) , 3,99 (dd, J= 15,0, 5,4 Hz, 1H) , 3,61 (s 1, 1H) , 3,26-3, 20 (m, 1H) , 2,72 (t, J= 4,4 Hz, 1H) , 2,65-2,58 (m, 2H), 2,40 (s 1, 1H), 1,36 (s, 9H). C. Éster terc-butílico do ácido l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico

Dissolveu-se hidrato de trifluorometanossulfonato de itérbio(III) (0,193 g, 0,311 mmol) e 1-(2-cianofenil)-piperazina (0,292 g, 1,56 mmol) em CH2C12 (2 mL) e adicionou-se a uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-(4-iodo-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico em CH2C12 (5 mL) . Deixou-se que a mistura reaccional agitasse durante 48 h a 25 °C. A purificação por cromatografia flash (silica, 0-15% de acetona/CH2Cl2) proporcionou 392 mg (56%) de uma espuma branca. TLC (silica, 10% de acetona/CH2Cl2) : Rf= 0,41. MS (electropulverização): m/z 669,2 (669,2 calculado para C3iH37IN603, [M+H]+ ). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,73 (s 1, 2H) , 72 7,58-7,56 (m, 1H) , 7,52-7,48 (m, 1H) , 7,39 (dl, J= 7,1 Hz, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,60 (s 1, 2H), 4,06-4,04 (m, 2H), 4,06-4,04 (m, 1H), 3, 76-3, 70 (m, 2H), 3,26 (s 1, 4H), 2,84-2,38 (m, 7H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). EXEMPLO 10

Amida do ácido l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil)-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico A. 2-(4-{2-Hidroxi-3-[3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo

Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 mL) a uma solução de éster terc-butilico do ácido 1—{3—[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il] -2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (0,402 g, 0,601 mmol) em CH2CI2 (3 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Concentrou-se a mistura, diluiu-se então com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com NaHC03 aquoso e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04) e concentrou-se para proporcionar a amina (0,342 g, 100%) como uma espuma amarelada. 73

TLC (sílica, 10% de acetona/CH2Cl2) : Rr = 0,14. MS (electropulverização): m/z 569,2 (569,1, calculado para C26H29lN60, [M+H]+ ). RMN de (400 MHz, CDC13:CD30D (6:1)): 7,73 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,56 (dd, J= 7,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,52 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,09 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J= 8,4 Hz, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,21 (dd, J= 14,1, 4,5 Hz, 1H) , 4,11 (dd, J= 14,5, 6,3 Hz, 1H) , 3,54-3, 49 (m, 2H) , 3, 40-3, 24 (m, 8H) , 3,18-3,06 (m, 3H) , 3,03-2,95 (m, 3H). B. Amida do ácido l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodofenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico

Adicionou-se diisopropiletilamina (0,531 mL, 3,05 mmol), DMAP (5 mg) e isocianato de trimetilsililo (0,413 mL, 3,05 mmol) a uma solução de 2-(4-{2-hidroxi-3-[3-(4-iodo-fenil)-4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo em piridina (3 mL) e CH2C12(6 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 20 h, partilhou-se então entre NaHC03 aquoso e CH2C12. Lavou-se a camada de CH2C12 com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Dissolveu-se o produto resultante em CH2C12 (5 mL) e tratou-se com 21% em peso de etóxido de sódio em EtOH (0,5 mL) durante 3 h. Lavou-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, 0-10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 290 mg (78%) do composto em epígrafe. HPLC (condições de fase inversa), tR = 4,21 min. MS (electropulverização): m/z 612,2 (612,5, calculado para C27H30IN7O2, M+ +H) . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,73 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,57 (dd, J= 7,6, 1,6 Hz, 1H) , 7,50 (t, J= 7,8 Hz, 74 1H) , 7, 36 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H) , 7,05 (t, J = : 7,6 Hz , 1H), 7 ,00 (d, J = 8, .4 Hz , 1H), 4, ,64 (s 1, 2H), 4,57 (s 1, 2H), 4,30 (s 1, 1H) , 4, 20 (dd, J = 14, 1, 3,3 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 14,1, 6,3 Hz, 1H) t 3,82- 3, 65 (m, , 2H), 3,29-3,20 (m, 4H), 3, 04-2,80 (m, 6H) , 2, 68 (s 1, 2H) . EXEMPLO 11

Éster 1-[5-carbamoil-3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-ilmetil]-2-[4-(2-ciano-fenil) -piperazin-l-il]-etílico do ácido carbâmico 0 composto em epígrafe (13 mg, 3%) foi obtido conjuntamente com o ácido l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3- (4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico, como se descreveu no exemplo 10. MS (electropulverização): m/z 655,2 (655,2, calculado para C28H3iIN803, [M+H]+) . HPLC (condições de fase inversa): tR = 6,29 min. RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,69 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,50 (d, J= 7,52, 1H) , 7,43 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 6,96 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 4,64 (s 1, 2H) , 4,08 (d, J= 16,8 Hz, 2H), 3,96 (dd, J= 14,0, 6,6 Hz, 1H), 3, 80-3,69 (m, 2H), 3,10-2,80 (m, 4H), 2,66 (s 1, 2H) , 2,50 (s 1, 2H) . 75 EXEMPLO 12

1-{3-(3-Amino-4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona A. 1-[3-(4-Cloro-3-nitro-Fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3—c]piridin-5-il]-etanona

Carregou-se um balão munido com uma armadilha de Dean-Stark com N-acetil-4-piperidona (27,29 g, 137 mmol), piperidina (16,5 mL, 129 mmol), ácido p-toluenossulfónico (0,5 g) e benzeno (150 mL) . Aqueceu-se a mistura a 125 °C. Após 8 h deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse e concentrou-se in vacuo para dar a enamina correspondente (35 g). Tratou-se uma solução da enamina (3,87 g, 20,0 mmol) em diclorometano (24 mL) com trietilamina (3,07 mL, 22,0 mmol) e cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoílo (4,84 g, 22,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C durante lhe depois à temperatura ambiente durante 16 h. Adicionou-se hidrazina (1,88 mL, 60 mmol) à mistura reaccional. Agitou-se esta solução à temperatura ambiente durante mais 16 h. Eliminou-se os solventes sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etilo (100 mL) ao resíduo para formar uma suspensão. Filtrou-se esta suspensão e secou-se para proporcionar 6,4 g (100%) de um sólido amarelo. MS 76 (electropulverização): m/z 321,0 (321,0, calculado para C14H13CIN4O3, [M+H]+ ) . RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros) : 8,10-8,00 (m, 3H) , 4,90 (s, 0,8H), 4,85 (s, 1,2H) , 3,96 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,20 (s, 3H) . B. 1-[3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-1-oxiranilmetil-l,4,6,7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

Tratou-se uma solução de 1-[3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (6,4 g, 20,0 mmol) em DMF (60 mL) com carbonato de césio (13,0 g, 40 mmol) e epicloro-hidrina (15,6 mL, 200,0 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais 24 h antes de se diluir com acetato de etilo (350 mL) e água (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 X 50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 10% de acetona/CH2Cl2) para proporcionar 7,5 g (83%) de um pó amarelo-claro. MS (electropulverização): m/z 377,0 (377,0, calculado para Ci7Hi7C1N404, [M+H]+) . RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros): 8,15-8,05 (m, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H) , 7,55-7,45 (m, 1H) , 4, 80-4, 65 (m, 1,2H), 4,60 (s, 0,8H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3, 70-3, 63 (m, 1H) , 3, 30-3, 20 (m, 1H) , 2,90-2, 67 (m, 3H) , 2,55- 2,48 (m, 1H), 2,15 (s, 1,7H), 2,10 (s, 1,3H). 77 c. l-{3-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-1-[2-hidroxi-3- (4-o- tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridin-5-il}-etanona

Tratou-se uma solução de 1-[3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-1-oxiranilmetil-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (0,754 g, 2,0 mmol) em diclorometano (10 mL) com triflato de itérbio(III) (0,25 g, 0,40 mmol) e 1-(2-metilfenil)-piperazina (0,705 g, 4,0 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h e diluiu-se com diclorometano (100 mL) e água (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (2 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 0,98 g (90%) do produto desejado como um sólido amarelo claro. MS (electropulverização): m/z 553,2 (553,2, calculado para C28H33C1N604, [M+H]+). RMN de 1H (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros) : 8,25-8,15 (m, 1H) , 7,75-7,70 (m, 1H) , 7, 63-7,55 (m, 1H) 7,20-7,10 (m, 2H) , 7,05-6, 95 (m, 2H) , 4,90-4,70 (m, 1H) , 4,65 (s, 1H) , 4,30-4,15 (m, 2H) , 4,10-3,70 (m, 4H) , 3, 00-2,40 (m, 12H), 2,20(s, 3H), 2,15 (s, 1,5H), 2,10 (s, 1,5H). D. l-{3-(3-amino-4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona A uma solução de hidrossulfito de sódio (1,28 g, 7,3 mmol) em 30 mL de água adicionou-se 1—{3— (4-cloro-3-nitro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4 , 3-c] piridin-5-il } -etanona (810 mg, 1,5 mmol) em 78

15 mL THF. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 min. A cor da solução mudou de amarelo claro para incolor. Adicionou-se solução do cloridrato (1 N, 10 mL) à mistura reaccional. Agitou-se esta solução à temperatura ambiente durante 30 min, e tratou-se com bicarbonato de sódio saturado até o pH da solução estar entre 7 até 8. Extraiu-se o produto com diclorometano (3 x 80 mL). Combinou-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida até um resíduo. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 5-20% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 644 mg (84,1%) do composto em epígrafe. MS (electropulverização): m/z 523,3 (523,3, calculado para C28H35C1N602, [M+H]+) . RMN de 1H (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros): 7,30-6,70 (m, 7H), 4,80-4,60 (m, 1H), 4,55 (s, 1H) , 4,20-4,05 (m, 4H) , 3, 95-3, 90 (m, 2H) , 3,80-3, 60 (m, 2H) , 2,90-2,30 (m, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 1,5H), 2,10 (s, 1,5H). EXEMPLO 13

(R)-1-(3-(4-Bromo-fenil)—1—{3—[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona A. (2S)-1-terc-Butildimetilsililglicidol 79

Adicionou-se terc-butilclorodimetilsilano (9,41 g, 62,4 mmol) seguido de Et3N (13,5 mL, 96,8 mmol) a uma solução a 0 °C de R-(+)-glicidol (3,88 g, 52,4 mmol) em CH2C12 (100 mL). Deixou-se que a solução aquecesse até 23 °C com agitação ao longo de 17 h. Diluiu-se a solução rosa resultante com Et20 (250 mL) e agitou-se mais 30 min. Partilhou-se a solução entre Et20 (800 mL) e NaHC03 aquoso sat. (200 mL) . Lavou-se a camada de Et20 com NaHC03 aquoso sat. (250 mL) , H20 (3 x 200 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A purificação do residuo por cromatografia em coluna (silica, 5-10% de Et20/hexanos) proporcionou 8,21 g (84%) do composto em epígrafe. TLC (sílica, 10% Et20/hexanos) : Rf = 0,5. RMN de XH (CDC13, 400 MHz) : 3,85 (dd, J = 11,9, 3,2 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J = 11,9, 4,8 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H) , 2,77 (dd, J= 5,0, 4,2 Hz, 1H), 2,64 (dd, J= 5,2, 2,7 Hz, 1H) , 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H) . B, 1-[3-(4-Bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

Carregou-se um balão munido com uma armadilha de Dean-Stark com N-acetil-4-piperidona (100,1 g, 709 mmol), piperidina (68 mL, 779 mmol), pTsOH (3,7 g) e benzeno (500 mL) . Aqueceu-se a mistura a 125 °C. Após 17 h deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse e dividiu-se em duas porções. Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de p-bromobenzoílo (70,0 g, 319 mmol) em CH2C12 (400 mL) a uma solução a 0 °C da enamina (ca. 355 mmol) em CH2C12 (320 mL) ao longo de 15 h. Deixou-se então que a mistura aquecesse até 23 °C e agitou-se durante mais 5 h. Tratou-se a solução com HC1 1 N (500 mL) e agitou-se 80 vigorosamente durante 1,5 h. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2C12 (2 x 300 mL) . Lavou-se os extractos reunidos com NaHC03 aquoso sat. (300 mL), H20 (300 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em MeOH (300 mL) e tratou-se com NH2NH2 (50,0 mL, 1,59 mol). Agitou-se a mistura durante 17 h antes de se recolher o precipitado formado por filtração e secar ao ar para dar 52 g (50%) do composto em epígrafe, o qual era adequada para ser utilizado sem qualquer purificação adicional. TLC (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,3. MS (electropulverização) : m/z calculado para Ci4Hi579BrN30 [M+H]+, 320,04, encontrado 320. RMN de 7H (CD3OD/CDCI3, 400 MHz, uma mistura de rotâmeros de amida) : 7,53 e 7,35 (A e B de ΑΑ'ΒΒ', J= 8,5 Hz, 2H), 7,51 e 7,39 (A e B de ΑΑ'ΒΒ', J= 8,6 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,58 (s, 2H) , 3,85 (t, J= 5,9 Hz, 2H) , 3,71 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,81, (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,74, (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H) . C. (S)-1-[3-(4-Bromo-fenil)-1-oxiranilmetil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

Adicionou-se uma solução de KHMDS em tolueno (0,5 M, 3,7 mL, 1,85 mmol) a uma solução a 0 °C de 1-[3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (492 mg, 1,54 mmol) em DMF (4,0 mL). Agitou-se a mistura durante 1 h antes de se adicionar (2S)-1-terc-butildimetilsililglicidol (870 mg, 4,62 mmol) puro através de seringa. Agitou-se a mistura durante mais 48 h e partilhou-se entre AcOEt (300 mL) e NaHC03 aquoso sat. (100 mL). Extraiu-se a camada aquosa com AcOEt (2 X 100 mL) . Lavou-se os extractos reunidos com H20 (2 x 100 81 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em MeOH (50 mL) e tratou-se com CSA (97 mg) . Agitou-se a mistura durante 17 h e concentrou-se até à secura. Suspendeu-se o resíduo em MeC(OMe)3 (50 mL) e agitou-se durante mais 17 h. Diluiu-se a mistura com AcOEt (400 mL) e lavou-se com NaHC03 aquoso saturado (50 mL), H20 (2 x 50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se. Dissolveu-se o ortoéster em bruto em CH2C12 (5 mL) , arrefeceu-se até 0 °C e tratou-se com AcBr (0,18 mL, 2,4 mmol) . Deixou-se que a mistura aquecesse com agitação ao longo de 4 h antes de se processar como se descreveu acima. Dissolveu-se o brometo de acetilo obtido em bruto em MeOH (50 mL), tratou-se com Κ2003 (207 mg, 1,50 mmol) e agitou-se durante 4 h. Diluiu-se a mistura reaccional com AcOEt (400 mL) e lavou-se com NH4CI aquoso saturado (100 mL) . Lavou-se a camada de AcOEt com H20 (2 x 100 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 10-40% de acetona/CH2Cl2) para proporcionar 158 mg (27%) do composto em epígrafe. Análise por HPLC quiral (Daicel OD, 0,5% de Et2NH/MeOH) indicou uma pureza óptica > 95%. HPLC (condições de fase

inversa): tR = 4,90 min. MS (electropulverização): m/z calculado para Ci7Hi979BrN302 [M++H] , 376, 07, encontrado 376, 0. RMN de 1H (CDC13, 400 MHz, uma mistura de rotâmeros de amida): 7,47 (d com divisão fina (parcialmente tapado), J= 8,5, Hz, 2H) , 7,44 (m, 4H) , 7,38 (d com divisões finas, J= 8,5, Hz, 2H) , 4,71 e 4,64 (A e B de quarteto AB, Jab = 15,7 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H), 4,39 (dd, J= 15,1, 2,5 Hz, 1H) , 4,34 (dd, J= 15,0, 2,9 Hz, 1H) , 4,02 (dd, J= 5,2, 3,9 Hz, 1H), 3,98 (dd, J= 5,3, 3,7 Hz, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 3,25 (m 1, 2H) , 2,80-2, 60 (m, 6H) , 82 2,46 (dd, J= 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,38 (dd, J= 4,6, 2,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). D. (R) -1- (3- (4-Bromo-fenil)-l-{3-[4-(5-cloro-2-metil- fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il)-etanona

Combinou-se (S)-1-[3-(4-bromo-fenil)-1-oxiranilmetil-

1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (37 mg, 0,98 mmol) e 4-(2-metil-5-clorofenil)piperazina (36 mg, 0,17 mmol) em EtOH (0,4 mL) e aqueceu-se até 70 °C. Após 18 h deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse, diluiu-se com CH2C12 e purificou-se por TLC preparativa (sílica, 8% de MeOH/CH2C12) para dar 35 mg (61%) do composto em epígrafe. HPLC (condições de fase inversa): tj? - t—1 'tf min. MS (electropulverização) : m/z calculado para C28H3435 Cl79BrN502 [M+ +H] , 586, 16, encontrado 586,2. RMN de XH (CDCI3, 400 MHz, uma mistura de rotâmeros de amida): 7,56 (d (parcialmente tapado), J= 8,5, Hz, 2H) , 7,53 (s, 4H) , 7,48 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,08 (dl, J= 8,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H) , 4,85 e 4,73 (A e B de quarteto AB, J313 = 15,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H) , 4,20 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,90-3,71 (m, 2H), 2,92-2,53 (m, 11H), 2,21 (s, 1,5H), 2,16 (s, 1,5H). 83 EXEMPLO 14

2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-fluoro-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo tratou-se uma solução de 2-(4-{3-[5-acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3 — c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo (150 mg, 0,27 mmol) em CH2CI2 (1 mL) com DAST (Et2NSF3, 7 μΕ, 0,60 mmol) a -78 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional lentamente até 25 °C durante lhe depois a 60 °C durante mais 2 h. A TLC preparativa (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 75 mg (50%) do composto em epígrafe como um pó amarelo claro. TLC (5% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,28. MS (electropulverização) : m/z 555,2 ([M+H]+, C29H3oF4N60 requer 554,2). RMN de ^ (CDC13, 400 MHz, uma mistura de dois rotâmeros) : 7,71 e 7,59 (padrão AB, Jab = 8,2 Hz, 2H) , 7,66 e 7,62 (padrão AB, Jab = 8,4 Hz, 2H) , 7,50-7,38 (m, 2H), 6, 96-6, 92 (m, 2H) , 5,01 (dp, J= 49,0, 3,0 Hz, 1H), 4,77 e 4,73 (padrão AB, Jab = 15,7 Hz, 1,1H), 4,59 (s, 0,9H), 4,41-4,18 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 4H) , 2,83-2,65 (m, 8H), 2,14 (s, 1,6H), 2,10 (s, 1,4H). 84 EXEMPLO 15

Me

Éster metílico do ácido (3-(4-cloro-3-metil-fenil)—1—{3—[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-oxo-acético A. Cloreto de 4-Cloro-3-metil-benzoílo A uma suspensão de 52,55 g (0,31 mol) de ácido 4-cloro-3-metil-benzóico em 0Η2012 (1,2 L) com DMF (1 mL) a 0 °C sob N2 com uma saida a borbulhar através de hidróxido de sódio 2,5 N adicionou-se 29,56 mL (0,339 mol) de cloreto de oxalilo. Deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente ao longo de um período de 3 h. Concentrou-se a mistura reaccional e transferiu-se para o passo seguinte em bruto. B. Ester terc-butílico do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico A uma solução, mantida sob agitação, de 55,8 g (0,28 mol) de éster terc-butílico do ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico e 25,7 g (0,29 mol) de morfolina em benzeno (125 mL) adicionou-se uma quantidade catalítica (--0,25 g) de ácido 85 p-toluenossulfónico. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 10 h sob uma armadilha de Dean-Stark. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para dar um óleo castanho. Diluiu-se o produto em bruto com CH2CI2 (400 mL) e adicionou-se 46, 83 mL (0,34 mol) de Et3N. Arrefeceu-se a mistura até 0 °C e adicionou-se, lentamente uma solução de cloreto de 4-cloro-3-metil-benzoílo (0,35 mol) em CH2CI2 (200 mL) através de um funil de carga, ao longo de 2 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre água (400 mL) e separou-se a camada de CH2C12, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Refez-se o óleo resultante em EtOH (400 mL) e tratou-se com 35 mL de hidrazina a 0 °C. Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 17 h, no decurso do que se formou um precipitado branco. Reduziu-se o volume da mistura reaccional até ~150 mL e adicionou-se Et20 (750 mL) . Agitou-se vigorosamente a suspensão durante 2 h e filtrou-se, lavou-se em seguida com Et20 (2 x 200 mL) e secou-se sob vácuo para proporcionar 50,74 g (52% nos 3 passos) de éster terc-butilico do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,4, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridina-5-carboxílico, como um sólido laranja pálido. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C18H22CIN3O2, 347,1; m/z encontrado, 348,1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 7,26-7,43 (m, 4H) , 4,65 (s 1, 2H) , 3,73 (s 1, 2H), 2,77 (s 1, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). C. Éster terc-butílico do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-oxiranilmetil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico A uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1, 4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (18,26 g, 53 mmol) e epicloro-hidrina (41,12 mL, 86 526 mmol) em DMF (100 mL) adicionou-se carbonato de césio (20,56 g, 63 mmol). Deixou-se que a mistura reaccional agitasse durante 72 h, diluiu-se com AcOEt (200 mL) e lavou-se com NaHCCh saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04, concentrou-se e purificou-se por cromatograf ia em coluna (sílica, 20% de acetona/CH2Cl2) para proporcionar éster terc-butílico do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-oxiranilmetil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (12,0 g, 57%). TLC (sílica, 20% de acetona/CH2Cl2) : Rf = 0,68. MS (electropulverização) m/z 491,2 (491,2, calculado para C27H3iC1N60, [M+H]+) . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) 7,55 (s, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 4,61 (m, 2H) , 4,38-4,47 (m, 1H) , 4,11 (dd, J= 14,3, 5,7 Hz, 1H) , 3, 67-3, 79 (m, 2H) , 3,34 (m, 1H) , 2,83 (t, J= 4,5 Hz, 1H) , 2,75 (m, 2H) , 2,51 (m, 1H) , 2,41 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). D. Ester terc-butílico do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1~{3- [4- (2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico

Dissolveu-se parcialmente o éster terc-butílico do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-oxiranilmetil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3-c] piridina-5-carboxílico (5,33 g, 13,2 mmol) e 1-(2-cianofenil)-piperazina (2,97 g, 15,86 mmol) em EtOH (50 mL) e trietilamina (2 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional até 80 °C durante 18 h. Concentrou-se a mistura e purificou-se por cromatograf ia em coluna (sílica, 20% de acetona/CH2Cl2) para dar éster terc-butílico do ácido 3- (4-cloro-3-metil-fenil)—1—{3—[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxílico (6,51 g, 83%) como 87 um sólido amarelo. TLC (sílica, 20% de acetona/CH2Cl2): Rf= 0,35. MS (electropulverização) : m/z 591,3 (591,3, calculado para C32H39C1N603, [M+H]+). E. 2-(4—{3—[3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo

Dissolveu-se o éster terc-butílico do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)-l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3 — c]piridina-5-carboxílico (1,26 g, 2,13 mmol) em ácido trifluoroacético (3 mL) e CH2C12 (3 mL) e deixou-se agitar durante 2 h. Concentrou-se a mistura reaccional, refez-se em AcOEt (50 mL) e lavou-se com NaHC03 aquoso (2 x 25 mL). Secou-se a camada de AcOEt sobre Na2S04 e concentrou-se para dar 2-(4-{3-[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo (1,05 g, 99%) como uma espuma amarela. TLC (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0,27. MS (electropulverização): m/z 491,2 (491,2, calculado para C27H3iC1N60, [M+H]+). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 9,8 (s 1, 1H) , 7,55 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,11 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 4,56 (s 1, 1H) , 4,12-4,32 (m, 4H), 2,98-3,51 (m, 13H) , 2,35 (s, 3H) . 88 F. Éster metílico do ácido (3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil]-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-oxo-acético

Dissolveu-se 2-(4—{3—[3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo (58 mg, 0,118 mmol) em CH2C12 (0,59 mL) e tratou-se com clorooxoacetato de metilo (16 mg, 0,129 mmol). Deixou-se que a mistura reaccional agitasse durante 18 h à temperatura ambiente. A cromatografia em coluna (sílica, 2-10% de MeOH/CH2Cl2) deu éster metílico do ácido (3-(4-cloro-3-metil-fenil)-l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi- propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-oxo- acético (54 mg, 79%) como um sólido branco. MS (electropulverização) : m/z 577,3 (577,2, calculado para C30H33ClN6O4, [M+H]+). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,32-7,62 (m, 5H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,59-4,80 (m, 3H), k 1,12-4,28 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,78- 3,86 (m, 2H), 3,44-3,60 (m, 5H), 3,15-3,40 (m, 4H), 2,83-3,05 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). 89 EXEMPLO 16

5-Metanossulfonil-l-{3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina A. l-Metanossulfonil-piperidin-4-ona

Adicionou-se carbonato de potássio (324 g, 2340 mmol) a uma solução de cloridrato de 4-piperidona mono-hidratado (90 g, 586 mmol) em clorofórmio (300 mL) e água (300 mL) . Arrefeceu-se a pasta até 0 °C e tratou-se com cloreto de metilsulfonilo (136 mL, 1760 mmol) através de adição gota a gota ao longo de um período de 1 h (observou-se libertação gasosa). Deixou-se que a mistura reaccional agitasse durante 72 h e partilhou-se entre CH2CI2 (500 mL) e NaHC03 aquoso saturado (500 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com CH2C12 (3 x 200 mL). Lavou-se a camada orgânica com KHSO4 a 1% (250 mL) , secou-se (Na2S04) e concentrou-se para

proporcionar 90,5 g (87%) de um sólido branco. MS (electropulverização): massa exacta calculada para CêHuNChS, 177,1; m/z encontrado, 178,1 [M+H]+. HPLC (condições de fase inversa): tR = 2,19 min. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 3,60 (t, J= 6,5 Hz, 4H) , 2,89 (s, 3H) , 2,59 (t, J= 6,3 Hz, 4H) . 90 Β. 5-Metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7- tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina

Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (1,34 g. 7,0 mmol) e morfolina (25, 83 mL, 296 mmol) a uma solução de 1-metanossulfonil-piperidin-4-ona (50,0 g. 282 mmol) em benzeno (282 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional num balão munido com um condensador e uma armadilha de Dean-Stark a refluxo durante 15 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se in vacuo para dar a enamina, a qual foi utilizada sem qualquer purificação adicional. Dissolveu-se a enamina em CH2CI2 (200 mL) e arrefeceu-se até 0 °C. A esta adicionou-se trietilamina (47,2 mL, 339 mmol) seguida da adição gota a gota de cloreto de 4-trifluorometilbenzoilo (42,3 mL, 285 mmol) dissolvido em CH2C12 (82 mL) . Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 h. Lavou-se a mistura reaccional com HC1 aquoso 1 N (250 mL) e separou-se a camada de CH2C12, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Refez-se o óleo resultante em EtOH (300 mL) e tratou-se com hidrazina (44,3 mL, 1,41 mol) a 0 °C. Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 h. Concentrou-se a mistura e filtrou-se o sólido resultante com lavagem com EtOH e secou-se in vacuo para proporcionar 70 g (72%) de 5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5, 6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina como um sólido branco. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C14H14F3N3O2S, 345,0; m/z encontrado, 346,0 [M+H]+. HPLC (condições de fase inversa): tR = 6,33 min. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,72 (s, 4H) , 4,58 (s, 2H) , 3,69 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 2,99 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 2,92 (s, 3H) . 91 C. 3-[5-Metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7- tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propan-l-ol

Adicionou-se CS2CO3 (33,74 g, 103,5 mmol) a uma solução de 5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (29,8 g, 86,3 mmol) em DMF anidro (70 mL) e agitou-se durante 25 min. Adicionou-se 3-bromo-1-propanol (8,6 mL, 13,2 g, 94,9 mmol) e agitou-se sob N2 à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionou-se água (500 mL) à reacção e agitou-se durante 5 min. Filtrou-se o produto precipitado e lavou-se com água (4 x 100 mL) e secou-se num Sistema Liofilizador. Refez-se o material em bruto (31,0 g) em DMF anidro (65 mL) e adicionou-se CS2CO3 (33,74 g, 103,5 mmol), e agitou-se durante 10 min. Adicionou-se 3-bromo-l-propanol (8,6 mL, 13,2 g, 94,9 mmol) e MeOH (6,0 mL, 4,75 g, 148 mmol) e prosseguiu-se a agitação sob N2 à temperatura ambiente durante 15 h. Adicionou-se água (500 mL) à reacção e agitou-se durante 10 min. Filtrou-se 0 produto precipitado e lavou-se com água (3 x 100 mL). Dissolveu-se o bolo de filtração em CH2CI2 (200 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (Na2S04) e concentrou-se. Triturou-se o sólido com Et20 (200 mL) , filtrou-se, lavou-se com Et20 e secou-se para fornecer 16,0 g do composto desejado. As águas-mães foram cromatografadas (silica, 0-10% de acetona/AcOEt) para se obter mais 3,0 g do composto em epigrafe. O rendimento combinado foi de 54,6%. MS (electropulverização) : calculado para Ci7H2oF3N303S, 403,12; m/z encontrado, 404,0 [M+H]+, 426, 0 [M+Na]+ . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 7,71 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,66 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,23 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,70-3, 63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H) , 2,90 (t, J= 5,1 Hz, 2H) , 2,62 (t, J= 5,9 Hz, 1H) , 2,06 (q, J = 6,1 Hz, 2H) . 92 D. 3-[5-Metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5, 6,7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propionaldeído

Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (3,45 g, 8,2 mmol) a uma solução de 3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-l-ol (3,0 g, 7,4 mmol) em CH2CI2 (20 mL) a 0 °C sob N2. Após 15 min, deixou-se que a reacção aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1,5 h. Diluiu-se a reacção com Et20 (60 mL) e adicionou-se lentamente NaHC03 aquoso a 20% (35 mL) . Adicionou-se então Na2S203 e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. Separou-se as camadas e extraiu-se a parte aquosa com Et20 (2 x 30 mL). Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se. MPLC (1-10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 2,53 g do aldeído desejado com 85% de rendimento. MS (electropulverização): calculado para Ci7Hi8F3N303S, 401,11; m/z encontrado, 402,1 [M+H], 434,1 [M+MeOH+H] . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : 9,82 (s, 1H) , 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,58 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 4,25 (t, J= 6,1 Hz, 2H) , 3,63 (t, J= 5,8 Hz, 4H), 3,14 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H). E. 5-Metanossulfonil-l-{3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propil}-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina A uma solução, mantida sob agitação, de 3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo [4, 3-c] piridin-l-il]-propionaldeído (0,060 g, 0,15 mmol) e 1-(2-nitro-fenil)-piperazina (0,032 g, 0,157 mmol) em CH2C12 93 (0,5 mL), adicionou-se AcOH glacial (8,5 μΐ), 0,15 mmol) e agitou-se durante 15 min à temperatura ambiente. Adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,041 g, 0,19 mmol) e agitou-se sob azoto dum dia para o outro. Adicionou-se então NaHC03 saturado (0,5 mL) e agitou-se durante 15 min. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com CH2C12 (0,5 mL) . A purificação por MPLC (sílica, 2-15% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou o produto desejado como um sólido branco (0,063 g, 71%). TLC (sílica, 12% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,67. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C27H3iF3N604S, 592,21; m/z encontrado, 593,2 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz , CDC13) ' : 7, 80 (dd, J = = 1,6, 8,2 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = = 8,3 Hz 1 / 2H), 7 ,70 (d, J = 8, 3 Hz, 2H), 7 ,52 (ddd, J = 1,6, r 7,3, 8, ,3 Hz, 1H) , 7, 19 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H) , 4,59 (s , 2H), 4,17 (t, J 6,9 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H) r 3,13 (t 1, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,96 (t , J = = 5,6 Hz, 2H) , 2,95 (S, 3H) , 2,66 (t 1, J = 4,4 Hz, 4H) , 2,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2 ,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H) φ 94 EXEMPLO 17

1-[3-Cloro-2-(4 — {3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia A. Éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico A uma solução, mantida sob agitação, de 1,2-dicloro-3-nitrobenzeno (0,96 g, 5,0 mmol) e éster terc-butílico do ácido piperazina-l-carboxílico (0,93 g, 5,0 mmol) em acetonitrilo (5 mL) adicionou-se K2CO3 (1,38 g, 10 mmol). Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 48 h. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Partilhou-se o material em bruto entre AcOEt (100 mL) e H20 (20 mL) . Lavou-se a camada orgânica com H20 (2 x 20 mL) , secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 10-20% de AcOEt/hexanos) proporcionou éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico (1,2 g, 70%). TLC (sílica, 20% AcOEt/hexanos): Rf = 0,45. MS (electropulverização): massa exacta calculada para Ci5H20ClN3O4, 341,1; m/z encontrado, 364,1 [M+Na]+ . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 7,56 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 3, 38-3, 56 (m, 4H) , 3,06 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). 95 Β. 1-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina

Dissolveu-se éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico (1,87 g, 5,47 mmol) em ácido trifluoroacético (5,0 mL) e CH2C12 (5,0 mL) e deixou-se agitar durante 2 h. Concentrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com AcOEt e lavou-se com NaHC03 aquoso saturado. Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna (sílica, 100% CH2C12) para proporcionar 1-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina (1,26 g, 95%). MS (electropulverização): massa exacta calculada para CioHi2C1N302, 241,1; m/z encontrado, 242, 1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,54 (dd, J= 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 3,08 (s 1, 4H) , 2,99 (s 1, 4H) , 2,07-2,12 (m, 1H). C. l-{3- [4-(2-Cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina A uma solução, mantida sob agitação, de 3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propionaldeído (0,5 g, 1,25 mmol) e 1-(2-cloro-6-nitrofenil)-piperazina (0,301 g, 1,25 mmol) em CH2C12 (6 mL) adicionou-se sulfato de sódio (0,354 g, 2,50 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,396 g, 1,87 mmol). Deixou-se que a mistura agitasse à temperatura ambiente dum dia para o outro. Diluiu-se a mistura com CH2C12 e lavou-se com água. Secou-se a camada de CH2C12 sobre Na2SC>4 e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 10% de acetona/CH2Cl2) para proporcionar 1—{3— 96

[4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (0,380 g, 49%). MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C27H30CIF3N6O4S, 626,2; m/z encontrado, 627,2 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,66 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,54 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,10 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 4,58 (s, 2H) , 4,13 (t, J= 6,5 Hz, 2H) , 3,71 (t, J= 5,9 Hz, 2H) , 3,01-3,11 (m, 4H) , 2,95 (t, J= 5,9 Hz, 2H) , 2,92 (s, 3H), 2,42-2,53 (m, 4H) , 2,40 (t, J= 6,5 Hz, 2H) , 2,12 (q, J = 6,5 Hz, 2H). D. 3-Cloro-2- (4-{3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenilamina A uma solução, mantida sob agitação, de 1—{3—[4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (0,153 g, 0,244 mmol) em EtOH (2,44 mL) adicionou-se zinco em pó (0,80 mg, 1,22 mmol) e adicionou-se, lentamente, ácido acético (0,70 mL). Após 15 min a solução amarela tornou-se incolor e filtrou-se o excesso de zinco em pó através de um tampão de celite. Concentrou-se o filtrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 0-10% de

MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 3-cloro-2-(4 — {3— [5- metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenilamina (0,146 g, 100%). MS (electropulverização): massa exacta calculada para C27H32ClF3Nê02S, 596,2; m/z encontrado, 597,2 [M+H]+. RMN de 1R (400 MHz, CDC13) : 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 97 7,66 (d, J = 8, 2 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6, 63 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4 ,36 (s, 2H)( - 4, .15 (t , J = 6,5 Hz, 2H) , 3, 60-3, ,70 (m, 4H) , 2, 97 (t, J = = 5,3 Hz, , 2H) , 2,90 (s, 3H) , 2,83 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 2 ,74 (d, J = 11, 5 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 6 ,6 Hz, 2H), 2, 11-2 ,20 (m, 4H) m Ε . 1-[3-Cloro-2-(4-{3-[5-metanossulfonil-3- (4- trifluorometil-fenil)-4, 5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil-3-metil-ureia A uma solução, mantida sob agitação, de 3-cloro-2-(4 — {3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenilamina (0,062 g, 0,104 mmol) em CH2C12 (0,52 mL) adicionou-se isocianato de trimetilsililo (0,017 mL, 0,125 mmol). Deixou-se que a mistura reaccional agitasse durante 48 h à temperatura ambiente. A reacção não estava completa +pelo que se adicionou mais 0,017 mL (0,125 mmol) de isocianato de trimetilsililo e aqueceu-se a reacção até 45 °C durante 10 h. A cromatografia em coluna (silica, 3-10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 1-[3-cloro-2-(4-{3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia (0,015 g, 22%). MS (electropulverização): massa exacta calculada para C28H33C1F3N703S, 639,2; m/z encontrado, 640, 2 [M+H]+. RMN de 1 H (400 MHz, CDC13) : 8,26 (s 1, \—1 8,05 (d, J = 8,2 Ης :, 1H), 7 ,73 (d, J = 8 ,2 Hz, 2H) , 7,66 (d , J = 8,2 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 8,2 Hz , 1H), 6, 92 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , LO IX) (S, 2H), 4,55 (s, 2H), 4 ,15 (t , J = 6,7 Hz, 2H), 3, 65- 3,73 (m, 4H), 2,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,87- 2,92 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,70 (d, J = 11 ,4 Hz, 2H) , 2,40 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,09 -2,22 (m, 4H) . 98 EXEMPLO 18

Amida do ácido 1—{3—[4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico A. Éster terc-butilico do ácido 3-(4-trifluorometil-fenil) -1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico A uma solução, mantida sob agitação, de 500 g (2,51 mol) de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona e 87,1 g (2,76 mol) de morfolina em benzeno (1,25 L) adicionou-se uma quantidade catalítica (-0,25 g) de p-TsOH. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 36 h com uma armadilha de Dean-Stark. Eliminou-se metade do solvente sob pressão reduzida e arrefeceu-se a solução resultante e filtrou-se. Concentrou-se em seguida o filtrado para produzir 630 g (94%) de um óleo laranja-avermelhado. Dividiu-se a enamina e diluiu-se 320 g (1,19 mol) com CH2CI2 (1,0 L) e adicionou-se 165,0 mL (1,19 mol) de EtaN. Arrefeceu-se a mistura até 0 °C e adicionou-se lentamente uma solução de 225 g (1,08 mol) de cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo em CH2CI2 (0,5 L) através de um funil de carga ao longo de 1 h. Deixou-se que a mistura aquecesse até à t.a. e agitou-se dum dia para o outro. Diluiu-se então a reacção com HC1 1 N (450 mL) e agitou-se vigorosamente durante 3 h. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2 (3 x 500 mL) e secou-se os extractos reunidos sobre Na2S04 99 e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Diluiu-se o óleo em bruto com EtOH (1 L) e arrefeceu-se até 0 °C. A esta solução mantida sob agitação adicionou-se lentamente 115 g (3,57 mol) de hidrazina e deixou-se que a mistura aquecesse até à t.a. e agitou-se dum dia para o outro no decurso do que se formou um precipitado branco. Reduziu-se o volume da reacção até ~500 mL e arrefeceu-se. Recolheu-se o precipitado para proporcionar 285 g (72% da enamina) de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 7,63-7,55 (m, 4H), 4,58 (s 1, 2H), 3,69-3,62 (m 1, 2H), 2,74-2, 68 (m 1, 2H), 1,47 (s, 9H) . B. Éster terc-butilico do ácido 1-(2-metoxicarbonil-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridina-5-carboxílico

Combinou-se o éster terc-butilico do ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (1,85 g, 5,04 mmol) e acrilato de metilo (0,50 mL, 5,6 mmol) em tolueno (30 mL) e aqueceu-se até 75 °C. Tratou-se a mistura resultante com t-BuONa (100 mg) e prosseguiu-se o aquecimento durante 48 h. Deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse e partilhou-se entre AcOEt (300 mL) e NaHC03 (75 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com AcOEt (3 x 75 mL). Secou-se os extractos reunidos sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 30-60%

AcOEt/hexanos) proporcionou 343 mg (15%) do composto em epígrafe. TLC (sílica, 50% AcOEt/hexanos): Rf = 0,4. MS (electropulverização) : m/z calculado para C22H27F3N3O4 [M++H] 454,20, encontrado 454,1. RMN de 1H (CDC13, 400 MHz): 7,75 (d 1, J= 8,1 Hz, 2H), 7,64 (s 1, 2H) , 4,63 (s 1, 2H) , 4,30 (t, 100 J= 6,6 Hz, 2H), 3,75 (s 1, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 2,98 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,79 (t 1, J= 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). C. Éster terc-butílico do ácido 1- (3-hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico

Adicionou-se uma solução de LiBH4 (26 mg, 1,2 mmol) em THF (0,5 mL) a uma solução a 0 °C de éster terc-butilico do ácido 1_(2-metoxicarbonil-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (317 mg, 0. 70 mmol) em THF (4,0 mL) . Agitou-se a mistura durante 5 min,

adicionou-se então mais LiBH4 (15 mg) e prosseguiu-se a agitação durante 17 h. Partilhou-se a mistura entre AcOEt (80 mL) e NaHC03 aquoso saturado (20 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com AcOEt (2 X 20 mL). Secou-se os extractos reunidos sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 0-8% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 268 mg (95%) do composto em epígrafe. HPLC (condições de fase inversa), tR = 6,82 min. MS (electropulverizaçào) : m/z calculado para C21H26F3N3O3 [M++Na] 448,18, encontrado 448,10. RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz): 7,73 (d 1, J= 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s 1, 2H) , 4,64 (s 1, 2H) , 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76 (s 1, 2H) , 3,66 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 2,73 (t 1, J = 5,4 Hz, 2H), 2,04 (q, J= 6,1, 2H), 1,48 (s, 9H). 101 D. Éster terc-butílico do ácido 1-(3-oxo-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico

Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (1,43 g, 3,36 mmol) em porções a uma solução, mantida sob agitação, de éster terc-butílico do ácido 1-(3-hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico (1,30 g, 3,05 mmol) em CH2C12 (15 mL) a 0 °C sob N2. Agitou-se então a reacção a 0 °C durante 15 min e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1,5 h diluiu-se a reacção com Et20 (50 mL) e adicionou-se lentamente NaHC03 saturado (15 mL) (CUIDADO! Libertação gasosa) . Adicionou-se então Na2S203-5H20 (5,31 g, 21,4 mmol) e agitou-se durante 30 min. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com Et20 (2 x 30 mL) . Lavou-se os extractos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. A MPLC (1-10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou o aldeído com 79% de rendimento (1,02 g) . TLC (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0,67. MS (electropulverização) calculado para C2iH24F3N303, 424,2 ([M+H]+), m/z encontrado, 424,2. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 9,82 (s, 1H), 7, 65 (dl, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s 1, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,68 (s 1, 2H) , 3,04 9H) . (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,70 (t, J= 5,6 Hz, 2H) , 1,39 (s, 102 E. Éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico A uma solução, mantida sob agitação, de 0,96 g (5,0 mmol) de 1,2-dicloro-3-nitrobenzeno e 0,93 g (5,0 mmol, 1 eq) de 1-terc-butiloxicarbonilpiperazina em acetonitrilo (5 mL) adicionou-se 1,38 g (10 mmol, 2 eq) de K2C03. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 48 h. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Partilhou-se o produto em bruto entre AcOEt (100 mL) e 20 mL de H20. Lavou-se a camada orgânica com H20 (2 x 20 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (silica, 10-20% AcOEt/hexanos) proporcionou 1,2 g (70%) de éster terc-butilico do ácido 4- (2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxilico. TLC (silica, 20% AcOEt/hexanos): Rf = 0 ,45. RMN de (400 MHz, , CDC13) : 7, 56 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7, 13 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,56- 3,38 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 4H), 1, 48 (s, 9H) . F. Éster terc-butilico do ácido 1-{3-[4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometilfenil) -1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico

Tratou-se o éster terc-butilico do ácido 4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico (940 mg, 2,75 mmol) em 10 mL de CH2C12 com 5 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se a 25 °C durante 1 h. Eliminou-se em seguida os voláteis. Refez-se o resíduo em CH2C12 (60 mL) e KOH (4 N, 20 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Dissolveu-se o óleo amarelo em CH2C12 e adicionou-se para 996 mg (2,35 mmol) de éster terc-butílico do ácido 1-(3-oxo-propil)-3- 103 (4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-carboxílico. Tratou-se a solução amarela com ácido acético glacial (0,8 mL, 6 eq) e agitou-se a 25 °C durante 1 h. Adicionou-se NaBH(OAc)3 (1,5 g, 7,05 mmol) e agitou-se sob azoto durante 2 h. Adicionou-se então NaHC03 saturado (20 mL) e agitou-se durante 30 min, e separou-se as camadas. Lavou-se o extracto orgânico com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (silica, 2-5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou éster terc-butilico do ácido 1-{3-[4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridina-5-carboxílico como

um sólido branco (1,40 g, 92%). TLC (silica, 5% de MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0,3. MS (electropulverização): massa exacta calculada para C3iH36C1F3N604, 648,24; m/z encontrado 649, 3 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,69 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7, 60-7, 50 (m, 1H) , 7,45-7, 37 (m, 4H) , 7,02 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 4,58 (s 1, 2H) , 4,04 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 4H), 2,71 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,50-2, 35 (m, 4H) , 2,30 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). G. Éster terc-butilico do ácido l-{3-[4-(2-amino-6-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico

Tratou-se uma solução de 360 mg (0,56 mmol) de éster terc-butilico do ácido 1—{3—[4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il] -propil}-3- (4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c] piridina-5-carboxílico em 4 mL de MeOH com 182 mg (5 eq) de zinco em pó e ácido acético glacial (1,57 mL, 50 eq) a 25 °C. Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h. 104

Filtrou-se então a mistura reaccional através de um tampão de celite e concentrou-se para se obter um óleo espesso. Refez-se o resíduo em CH2CI2 (50 mL) e NaHCCb sat. (20 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com H20 (2 x 10 mL), secou-se sobre

Na2S04 e concentrou-se para proporcionar éster terc-butílico do ácido 1—{3—[4—(2-amino-6-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico. TLC (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,3. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C31H38CIF3N6O2, 618,27; m/z encontrado, 619,3 [M+H] + . H. Éster terc-butílico do ácido 1-{3-[4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico

Tratou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido 1 — {3— [4-(2-amino-6-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3- (4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (257 mg, 0,42 mmol) em 4 mL de CH2C12 com 32 L (0,42 mmol, 1,0 eq) de cloreto de metanossulfonilo e 116 L (0,83 mmol, 2 eq) de trietilamina e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h. Adicionou-se AcOEt (40 mL) e NaHC03 sat. (20 mL) . Separou-se a camada orgânica e lavou-se com H20 (20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para proporcionar o éster terc-butílico do ácido 1—{3—[4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico em

bruto. TLC (sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,3. MS 105 (electropulverização) : massa exacta calculada para C32H40CIF3N6O4S, 696,25; m/z encontrado, 697,2 [M+H]+. I. Amida_do_ácido_1—{3— [4— (2-cloro-6- metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-terc-butoxicarbonil-sulfónico

Tratou-se uma solução de 97 mg (0,14 mmol) de éster terc-butílico do ácido 1—{3—[4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico em 3 mL de CH2C12 com 1,5 mL de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h antes de se eliminar todos os voláteis. A este material em bruto em 0,5 mL de CH2C12 adicionou-se, gota a gota, uma solução pré-misturada de isocianato de clorossulfonilo (18 μΐ, 0,209 mmol) e 2-metil-2-propanol (20 μΐ, 0,209 mmol) em CH2C12 (0,150 mL) . Deixou-se que a mistura reaccional agitasse a 25 °C dum dia para o outro. A TLC preparativa (sílica, 2-10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou o composto em epígrafe (84 mg, 78%) . TLC (sílica, 10% de

MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,3. MS (electropulverização): massa exacta calculada para C32H4iClF3N706S2, 775,22; m/z encontrado, 776,2 [M+H]+. 106 J.

Amida do ácido l-{3-[4-(2-cloro-6- metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico

Dissolveu-se a amida do ácido 1—{3—[4-(2-cloro-6-

metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-terc-butoxicarbonil-sulfónico (84 mg, 0,11 mmol) em ácido trifluoroacético (0,75 mL) e CH2C12 (0,75 mL) . Deixou-se que a mistura reaccional agitasse a 25 °C durante 2 h. A eliminação dos voláteis sob uma corrente de azoto proporcionou a amida do ácido l-{3-[4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico num rendimento quantitativo como um sal do ácido trifluoroacético. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para

C27H33C1F3N704S2, 675, 17; m/z encontrado, 676,2 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,73 e 7,63 (padrão AB, J= 8,2 Hz, 4H) , 7,37 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H) , 4,20 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,87-3,80 (m, 2H), 3, 80-3,75 (m, 4H) , 3,70-3,25 (m, 7H), 3,00-2,75 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 2H) . 107 EXEMPLO 19

N-[3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida A. 5-Metanossulfonil-l-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina

Colocou-se em agitação 5-metanossulfonil-3-(4- trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina (10,0 g, 29,0 mmol) e epicloro-hidrina (24 mL, 307 mmol) em DMF (150 mL) contendo CS2CO3 (10,4 g, 31,9 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 dias, evaporou-se a mistura, refez-se em AcOEt e lavou-se com água. Secou-se (MgS04) os orgânicos e evaporou-se para dar um sólido amarelo claro. A cromatografia em coluna (sílica, 5% de acetona/CH2Cl2) deu 4,1 g (35%) de um sólido branco. TLC (sílica, 5% de acetona/CH2Cl2) : Rf = 0,28. MS (electropulverização): massa exacta calculada para C17H18F3N3O3S, 401,10; m/z encontrado, 402,1 [M+H]\ RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,84 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,79 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 4,70-4, 62 (m, 3H) , 4,25 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 3, 90-3, 70 (m, 2H) , 3,47 (m, 1H) , 3,10-2,9 (m, 6H) , 2,65-2,60 (m, 1H). 108 B. Éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico A uma solução, mantida sob agitação, de 0,96 g (5,0 mmol) de 1,2-dicloro-3-nitrobenzeno e 0,93 g (5,0 mmol, 1 eq) de 1-terc-butiloxicarbonilpiperazina em acetonitrilo (5 mL)

adicionou-se 1,38 g (10 mmol, 2 eq) de K2CO3. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 48 h. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Partilhou-se o produto em bruto entre AcOEt (100 mL) e 20 mL de H20. Lavou-se a camada orgânica com H20 (2 x 20 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 10-20% de AcOEt/hexanos) proporcionou 1,2 g (70%) de éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico. TLC (sílica, 20% AcOEt/hexanos): Rf = 0,45. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 7,56 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 3,56-3,38 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 4H), 1,48 (s, 9H) . C. Éster terc-butílico do ácido 4-(2-amino-6-cloro-fenil)-piperazina-l-carboxílico

Tratou-se uma solução de 342 mg (1 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico em 5,0 mL de MeOH com 630 mg (10 mmol, 10 eq) de formato de amónio e uma quantidade catalítica de Pd a 10%-C (34 mg). Agitou-se a mistura reaccional a 65 °C durante 30 min. Filtrou-se então a mistura reaccional através de um tampão de celite e concentrou-se para se obter um sólido amarelo. TLC (sílica, 5% de acetona/CH2Cl2) : Rf = 0,40. MS 109 (electropulverização) : massa exacta calculada para C15H22CIN3O2, 311,14; m/z encontrado, 312,1 [M+H]+. D. Éster_terc-butílico_do_ácido_4- (2-cloro-6- metanossulfonilamino-fenil)-piperazina-l-carboxílico

Tratou-se éster terc-butílico do ácido 4-(2-amino-6-cloro-fenil)-piperazina-l-carboxílico (163 mg, 0,53 mmol) em CH2C12 com 62 L (0,80 mmol, 1,5 eq) de cloreto de metanossulfonilo e 148 L (1,06 mmol, 2 eq) de trietilamina e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h. Adicionou-se AcOEt (40 mL) e NaHC03 sat. (20 mL) . Separou-se a camada orgânica e lavou-se com H20 (20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 0-5% de acetona/CH2Cl2) proporcionou 145 mg (70%) de éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino-fenil)-piperazina-l-carboxílico. TLC (sílica, 5% de acetona/CH2Cl2) : Rf = 0,35. MS (electropulverização): massa exacta calculada para C16H24CIN3O4S, 389,12; m/z encontrado, 388,1 (negativo). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,41 (dd, J= 8,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,11 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J= 8,2, 1,6 Hz, 1H), 4,25-3,91 (m, 2H) , 3,66-3, 52 (m, 2H), 3,01 (s, 3H) , 3,01-2,84 (m, 2H) , 2,70-2,56 (m, 2H) , 2,55-2, 43 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) . 110 Ε. Ν-[3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4- trifluorometil-fenil)-4, 5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida

Dissolveu-se o éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino-fenil)-piperazina-l-carboxílico (145 mg, 0,37 mmol) em 3 mL de CH2CI2 e tratou-se com 1,5 mL de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h antes de se eliminar todos os voláteis. Tratou-se o sólido com CH2CI2 (20 mL) e KOH aquoso (4 N, 10 mL). Separou-se a camada

orgânica, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Dissolveu-se o óleo em bruto (90 mg) em EtOH absoluto (1,0 mL) e tratou-se com 96 mg (0,24 mmol) de 5-metanossulfonil-l-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridina. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo a 85 °C durante 3 h e eliminou-se em seguida o solvente. A cromatografia em coluna (silica, 0-5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou 138 mg (20% ao longo de 4 passos) de N-[3-cloro-2-(4-{2-hidroxi-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida. TLC (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,45. MS (electropulverização): massa exacta calculada para

C28H34C1F3N605S2, 690,17; m/z encontrado, 691,2 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 8,28 (s, 1H) , 7,65 e 7,59 (padrão AB, J= 8,4 Hz, 4H) , 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,07 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,95 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,54-4,44 (m, 2H), 4,21-3,94 (m, 3H), 3,77-3, 52 (m, 4H) , 3,41 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) , 3,05-2,73 (m, 4H), 2,66-2,20 (m, 4H). 111 EXEMPLO 20

1- [4- (2,6-Dinitro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol A. Éster terc-butílico do ácido 4-(2,6-dinitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico A uma solução, mantida sob agitação, de 1,01 g (5,0 mmol) of l-cloro-2,6-dinitrobenzeno e 0,93 g (5,0 mmol) de 1-terc-butiloxicarbonilpiperazina em acetonitrilo (5 mL) adicionou-se 1,38 g (10 mmol) de K2C03. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 48 h. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Partilhou-se o produto em bruto entre AcOEt (100 mL) e 20 mL de H20. Lavou-se a camada orgânica com H20 (2 x 20 mL) , secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (silica, 10-20% de AcOEt/hexanos) proporcionou 1,31 g (85%) de éster terc-butílico do ácido 4-(2,6-dinitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico TLC (sílica, 20% de AcOEt/hexanos): Rf= 0,35. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,75 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,25 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 3,30 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). 112 Β. 1-[4-(2,6-Dinitro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol

Dissolveu-se éster terc-butílico do ácido 4-(2,6-dinitro-fenil) -piperazina-l-carboxílico (220 mg, 0,63 mmol) em 5,0 mL de CH2CI2 e tratou-se com 3,0 mL de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h antes de se eliminar todos os voláteis. Tratou-se o sólido com CH2C12 (20 mL) e KOH aquoso (4 N, 10 mL). Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Dissolveu-se o óleo em bruto (67 mg) em EtOH absoluto (1,2 mL) e tratou-se com 141 mg (0,35 mmol, 1,3 eq) de 5-metanossulfonil-l-oxiranilmetil-3-(4-

trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo a 85 °C durante 3 h e eliminou-se então o solvente. A purificação por cromatografia em coluna (silica, 10-20% de acetona/CH2Cl2) proporcionou 150 mg (85%) de 1-[4-(2, 6-dinitro-fenil)-piperazin-l-il] -3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol. TLC

(silica, 10% de acetona/CH2Cl2) : Rf = 0,3. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C27H30F3N7O7S, 653,19; m/z encontrado, 654,2 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 e 7 ,58 (padrão AB, J = 8,4 Hz, 4H) , 7,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H) , 4,29-4 ,12 (m, 2H) , 3,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 3,70-2, 95 (m, 9H), 2, 91 (s, 3H) , 2,67- -2,32 (m, 4H) . 113 EXEMPLO 21

Éster metílico do ácido 2-(4-{2-Hidroxi-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-metanossulfonilamino-benzóico A. Éster terc-butílico do ácido 4-(2-metoxicarbonil-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxílico

A uma solução, mantida sob agitação, de 736 mg (2,83 mmol) de 2-bromo-3-nitrobenzoato de etilo e 579 mg (3,1 mmol, 1,1 eq) de 1-terc-butiloxicarbonilpiperazina em n-butanol (6 mL) adicionou-se 330 mg (3,1 mmol, 1,1 eq) de Na2C03. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 4 h. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Partilhou-se o produto em bruto entre AcOEt (100 mL) e 20 mL de H20. Lavou-se a camada orgânica com H20 (2 x 20 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (silica, 10-20% de AcOEt/hexanos) proporcionou 744 mg (72%) de éster terc-butilico do ácido 4-(2-metoxicarbonil-6-nitro-fenil)-piperazina-l-carboxilico. TLC (silica, 20% de AcOEt/hexanos) : Rf = 0,5. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,67 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H) , 7,16 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,44-3, 36 (m, 4H), 3,03-2,95 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). 114 B. Éster metílico do ácido 2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3~c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3~ metanossulfonilamino-benzóico

Tratou-se uma solução de 1,0 g (2,73 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-(2-metoxicarbonil-6-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico em 18 mL de MeOH com 893 mg (13,7 mmol, 5 eq) de zinco em pó e ácido acético glacial (8 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h. Filtrou-se então a mistura reaccional através de um tampão de celite e concentrou-se para se obter um óleo espesso. Refez-se o resíduo em AcOEt (200 mL) e NaHC03 sat. (100 mL) . Separou-se a camada orgânica, lavou-se com

H20 (2 x 50 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia em coluna (sílica, 10-30% de AcOEt/hexanos) proporcionou a amina desejada (844 mg, 92%). Tratou-se a amina (42 mg, 0,13 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) com 9,7 μL (0,13 mmol, 1,0 eq) de cloreto de metanossulfonilo e 34,9 μΐ (0,25 mmol, 2 eq) de trietilamina e agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h. Adicionou-se AcOEt (20 mL) e NaHC03 sat. (10 mL) . Separou-se a camada orgânica e lavou-se com H20 (10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Dissolveu-se o óleo em bruto em 2 mL de CH2C12 e tratou-se com 0,5 mL de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura reaccional a 25 °C durante 1 h antes de se eliminar todos os voláteis. Dissolveu-se o óleo em bruto em EtOH absoluto (1,0 mL) e tratou-se com 40 mg (0,1 mmol) de 5-metanossulfonil-l-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina e 200 μΐ de trietilamina. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo a 85 °C durante 4 h e eliminou-se então o solvente. A TLC preparativa (sílica, 7% de MeOH/CH2Cl2) 115

proporcionou 35 mg (49% ao longo dos 3 passos) do composto em epígrafe. TLC (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) : Rf = 0,30. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C3oH37F3N607S2, 714,21; m/z encontrado, 715,2 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 8,11 (s, 1H), 7,74-7,59 (m, 5H) , 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,21 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,25-3,99 (m, 3H), 3,90 (s, 3H) , 3, 80-3,57 (m, 3H) , 3, 53-3,27 (m, 2H) , 3,14-2,78 (m, 4H) , 3,05 (s, 3H), 2,86 (s, 3H) , 2,76-2,65 (m, 2H) , 2,61-2,20 (m, 4H) . EXEMPLO 22

1- {3- [ 4 - (1, l-Dioxo-lH-^6-benzo [d] isotiazol-3-il) -piperazin-1—il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina A. 1,1-Dióxido de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazole

Adicionou-se P0C13 (10,2 mL, 109,2 mmol) a sacarina (5,0 g, 27,3 mmol) e aqueceu-se a 120 °C durante 20 h. Eliminou-se o reagente em excesso num evaporador rotativo e adicionou-se água (50 mL) ao resíduo para formar um precipitado. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água (2 x 20 mL) e secou-se. Refez-se uma porção do material em bruto acima (2,0 g, 9,95 mmol) e 116 piperazina (4,28 g, 49,75 mmol) em dioxano (10 mL), e aqueceu-se a 100 °C durante 24 h. Deixou-se que a reacção arrefecesse até à temperatura ambiente e verteu-se para água gelada (50 g) , e neutralizou-se através da adição de NaOH aquoso a 10%. Extraiu-se a mistura com CH2CI2 (3 x 25 mL) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de

sódio, secou-se (Na2S04) e concentrou-se. A MPLC (silica, 5-20% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou o derivado de piperazinilo (0,07 g, 4,2%). MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C11H13N3O2S, 251,07; m/z encontrado, 252,1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 7,72 (dd, J= 0,8, 7,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,49 (dt, J= 0,8, 7,4 Hz, 1H) , 7,43 (dt, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H) , 3,80 (s, 4H) , 2,85 (t 1, J= 5,0 Hz, 4H) , 2,07 (s 1, 1H) . RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) : 160,8, 145,3, 133,3, 133,0, 128,5, 125,9, 123,2, 49,8, 46,3. B. l-{3-[4-(1,1-Ρίοχο-ΐΗ-1λ6-06ηζο[d] isotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina A uma solução, mantida sob agitação, de 3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propionaldeído (0,040 g, 0,13 mmol) e 1,1-dióxido de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazole (0, 050 g, 0,21 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL), adicionou-se AcOH glacial (12 μΐ, 0,21 mmol) e agitou-se durante 15 min à temperatura ambiente. Adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,058 g, 0,27 mmol) e agitou-se sob azoto dum dia para o outro. Adicionou-se então NaHC03 saturado (0,5 mL) e agitou-se durante 15 min. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com 117 CH2C12 (0,5 mL) . A MPLC (sílica, 2-15% de MeOH/CH2Cl2) proporcionou o produto desejado como um sólido branco (0,048 g, 76%). TLC (sílica, 12% de MeOH/CH2Cl2) : Rf= 0,50. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para C28H3iF3N604S2, 636,18; m/z encontrado, 637,2 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,94 (dd, J= 0,8, 7,6 Hz, 1H) , 7,86 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,75 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,73-7, 63 (m, 2H), 7,68 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H), 4,17 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 4,04 (s 1, 4H) , 3,69 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H) , 2,92 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 2,62 (t, J= 5,0 Hz, 4H) , 2,44 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 2,13 (q, J = 6,6 Hz, 2H) . EXEMPLO 23

118 1 [ 1—{3— [ 4 — (6-Cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona A. 6-Cloro-2-piperazin-l-il-benzotiazole A uma solução, mantida sob agitação, de 1,07 g (5,24 mmol) de 2,6-diclorobenzotiazole em DMF seco (25 mL) adicionou-se 2,4 g de carbonato de potássio (15,7 mmol) e 0,5 g de piperazina (5,8 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Quando a reacção estava concluída, partilhou-se entre AcOEt (150 mL) e água (50 mL) e separou-se. Extraiu-se a camada aquosa com AcOEt (2 x 100 mL). Lavou-se em seguida as camadas orgânicas reunidas com água (2 x 25 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04 e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para dar 1,33 g (100%) do produto desejado como um sólido branco. MS (electropulverização): massa exacta calculada para C11H12CIN3S, 253,04; m/z encontrado, 254,0 [M+H] + . B. 1- [l-{3-[4- (6-Cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona A uma solução, mantida sob agitação, de 144 mg (0,39 mmol) de 1-[l-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona em 4 mL de EtOH adicionou-se 100 mg (0,39 mmol) de 6-cloro-2-piperazin-l-il-benzotiazole. Aqueceu-se a solução até 60 °C dum dia para o outro. Eliminou-se então o solvente por evaporação rotativa e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 0-10% de MeOH/AcOEt) para proporcionar 220 mg (90%) de um sólido branco. MS (electropulverização): massa exacta calculada para C29H30CIF3N6O2S: 618,18; m/z encontrado, 619,2 [M+H]+. HPLC (condições de fase inversa 40-90%): tR = 8,27 min. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz, uma mistura de rotâmeros de amida) : 7,70 (d, J= 8,34 Hz, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,57 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,48 (d, J= 2,53 Hz, 1H) , 7,36 (d, J= 8,59 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J= 8, 59, 2,53 Hz, 1H), 4,80 e 4,68 (A e B de quarteto AB, J= 15,92 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,18-4,08 (m, 2H), 4,01-3,89 (m, 2H) , 3,85-3, 60 (m, 2H) , 3, 59-3, 47 (m, 4H) , 2,94- 119 2,75 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H) , 2,55-2,47 (m, 2H) , 2,46-2,39 (m, 2H), 2,13 (s, 1,5H), 2,08 (s, 1,5H). EXEMPLO 24

1-[1-[3-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-2-hidroxi-propil]-3- (4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona A. éster terc-butílico do ácido 4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazina-l-carboxílico A uma solução, mantida sob agitação, de 100 mg (0,65 mmol) de 3-cloro-l,2-benzisoxazole em piridina (1 mL) adicionou-se 145 mg de éster terc-butilico do ácido piperazina-l-carboxílico (0,78 mmol) e 0,18 mL de DBU (0,78 mmol). Agitou-se a mistura a 100 °C dum dia para o outro e partilhou-se então entre AcOEt (50 mL) e água (20 mL) e separou-se. Extraiu-se a camada aquosa com AcOEt (2 x 30 mL) . Lavou-se em seguida as camadas orgânicas reunidas com água (25 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04 e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, 60-100% CH2Cl2/hexanos) deu 82 mg (42%) do produto desejado como um sólido amarelo claro. MS (electropulverização) : massa exacta calculada para Ci6H2iN303, 120 303,16; m/z encontrado, 326, 1 [M+Na]+ . RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) : 7,68 (dt, J= 8,02, 0, 98 Hz, 1H) , 7,52-7,44 (m, 2H) , 7,24 (ddd, J= 8,42, 6, 46, 1,57 Hz, 1H) , 3,66-3,61 (m, 4H) , 3, 56-3, 49 (m, 4H) , 1,49 (s, 9H) . B. 1-[1-[3-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

Tratou-se uma solução de 82 mg (0,27 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazina-l-carboxílico em 2 mL de CH2CI2 com ácido trifluoroacético (0,5 mL) à temperatura ambiente dum dia para o outro. Eliminou-se então o solvente e dissolveu-se o produto em bruto em EtOH e agitou-se sobre 100 mg de bicarbonato de sódio durante 1 h, filtrou-se então o sólido e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se em seguida a piperazina em bruto em 4 mL de EtOH e tratou-se com 100 mg (0,27 mmol) de 1-[l-oxiranilmetil-3-(4-trifluorometil-fenil) -1,4, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona . Aqueceu-se a solução até 60 °C dum dia para o outro. Eliminou-se então 0 solvente por evaporação rotativa e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica, 0-10% de

MeOH/AcOEt) para proporcionar 105 mg (68%) de um sólido branco. MS (electropulverização) , massa exacta calculada para C29H31F3N603, 568,24; m/z encontrado, 569,2 [M+H]+. RMN de 2Η (CDC13, 400 MHz, uma mistura de rotâmeros de amida) : 7,77 (d, J= 8,41 Hz, 1H) , 7,69 (m, 2H), 7, 67-7,62 (m, 2H) , 7,50-7,44 (m, 1H) , 7,45-7,42

(m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H) , 4,93 (m 1, 1H) , 4,87 e 4,75 (A e B de quarteto AB, J = 15,65 Hz, 1H), 4,65 (s 1, 1H), 4,27-4,15 (m, 2,3H), 4,09-3,95 (m, 1,7H), 3,91-3,82 (m, 0,7H), 3,81-3,66 (m, 1,3H), 3, 62-3,49 (m, 4H) , 3,01-2,85 (m, 1,5H), 2, 85-2,74 (m, 121 2,5Η), 2,71-2,60 (m, 2Η) , 2,58-2,45 (m, 2Η) , 2,20 (s, 1,5Η), 2,15 (s, 1,5Η). EXEMPLO 25

1-[4-(2-Amino-6-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propan-2-ol EXEMPLO 26

1-[3-Cloro-2-(4 — {3 —[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia 122 EXEMPLO 27

1-[3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia EXEMPLO 28

Éster metílico do ácido 3-amino-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3—c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzóico 123 EXEMPLO 29

3-Cloro-2- (4 — {3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenilamina EXEMPLO 30

1— [2 — (4 — {3— [3— (4-Bromo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-3-cloro-fenil]-3-metil-ureia 124 EXEMPLO 31

Me

Amida do ácido 1—{3—[4-(2-cloro-6-metanossulfonilamino fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 32

Éster metílico do ácido [3-cloro-2-(4-{3-[5 metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil] -carbâmico 125 EXEMPLO 33

Amida do ácido 1-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 34

Éster metílico do ácido 2-(4-{3-[5-acetil-3-(4 trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-3-nitro-benzóico 126 EXEMPLO 35

1- [4- (2-Cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il] -3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol EXEMPLO 36

2-(4-{2-Hidroxi-3-[3-(4-iodo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo 127 EXEMPLO 37

Amida do ácido 3-(4-bromo-fenil)-l-{3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 38

2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo 128 EXEMPLO 39

Me

2— (4—{3— [3— (4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo EXEMPLO 40

Me

1- (3- (4-Cloro-3-metil-fenil)—1 — {3 —[4-(2,4-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 129 EXEMPLO 41

1—{3 — [4 - (3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 42

2-(4-{3-[5-Metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo 130 EXEMPLO 43

N-[3-Cloro-2-(4 — {3 —[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida EXEMPLO 44

Amida do ácido 3- (3,4-dicloro-fenil)—1—{3—[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico 131 EXEMPLO 45

Me

Amida do ácido 3-(4-cloro-3-metil-fenil)—1—{3—[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 46

Ensaio de Inibição da Catepsina S.

Expressou-se catepsina S (CatS) humana recombinante no sistema de baculovirus e purificou-se num único passo com uma coluna de tiopropil-Sepharose. 10 L produziram ~700 mg de CatS e a sequenciação da extremidade N confirmou a identidade. O ensaio é realizado em acetato de sódio 100 mM pH 5,0 contendo DTT 1 mM e NaCl 100 mM. O substrato para o ensaio é (Aedens)EKARVLAEAA(Dabcil)K-amida. O Km para o substrato é cerca de 5 μΜ mas a presença de inibição do substrato dificulta a análise cinética. Com o substrato a 20 μΜ a velocidade do ensaio é linear ao longo da gama de 1-8 ng de CatS em 100 μΐ de reacção. Utilizando 2 ng/poço de CatS, a produção do produto é linear e produz um 132 sinal 7 vezes superior após 20 min com apenas 20% de perda de substrato. Os ensaios primários são realizados desactivando a reacção após 20 min com SDS a 0,1% e medindo em seguida a fluorescência. Para outros ensaios, as medições são efectuadas a cada minuto durante 20 min. A velocidade é calculada a partir do declive do aumento e a percentagem de inibição é calculado a partir deste (ver Quadros 1, 2 e 3 abaixo).

Quadro 1 EXEMPLO IC50 (μΜ) 1 0,89 2 1,22 3 0,84 4 0,51 5 0,36 6 0,30 7 6,60 8 0,89 9 1,14 10 0,05 11 0,03 12 0,98 13 0,77 14 0,25 15 0,12 16 0,06 17 0,08 18 0,14 133 (continuação) 19 0,06 20 0,17 21 0,07 22 2,15 23 0 1—1 1 1 24 0,47

Quadro 2 EXEMPLO IC50 (μΜ) 25 0,04 26 0,04 27 0,04 28 0,07 29 0,07 30 0,08 31 0,10 32 0,10 33 0,10 34 0,11 35 0,12 36 0,12 37 0,12 38 0,12 39 0,13 40 0,13 41 0,13 134 (continuação) 42 0,13 43 0,13 44 0,13 45 PO 1—1 o EXEMPLO 101 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1 — {4 —[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 il]-butil}-1,4, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 102 1- [1- (3 —{4 — [Bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-l-il}-2 hidroxi-propil)-3-(4-cloro-fenil)-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4 , 3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 103 1- (3- (4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 135 EXEMPLO 104 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 105 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 106 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4—(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 107 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 136 EXEMPLO 108 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 109 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 110 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 111 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona 137 EXEMPLO 112 1-[1-[3-(4-Benzidril-piperazin-l-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 113 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-{4-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil] piperazin-l-il}-2-hidroxi-propil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 114 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1 il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 115 1-[1-[3-(4-Benzil-piperazin-l-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 138 EXEMPLO 116 3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-propan-l-ona EXEMPLO 117 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 118 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 119 1-(3-(4-Fluoro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 139 EXEMPLO 120 4-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-butan-l-ona EXEMPLO 121 1-(1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-p-tolil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3 — c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 122 l-(3-(4-Cloro-fenil)-l-{3-[4-(3,4-dicloro-fenil) -piperazin-l-il] -2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 123 1—{3 —(4-Cloro-fenil)-l-[2-hidroxi-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona 140 EXEMPLO 124 1- (3-Bifenil-4-il-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 125 1-(1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-fenil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 126 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 127 1-[1-[2-Hidroxi-3-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 141 EXEMPLO 129 1-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ona EXEMPLO 130 Éster terc-butílico do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 131 1- (1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-naftalen-2-il-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 132 1-(3-(4-terc-Butil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 142 EXEMPLO 133 1- (3- (4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-butan-l-ona EXEMPLO 134 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona EXEMPLO 136 (3 - (4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona EXEMPLO 137

Amida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxilico 143 EXEMPLO 138 l-[3-(4-Cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propan-2- ol EXEMPLO 139 1- (3- (3,4-Dicloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 140 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 141 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-nitrofenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 144 EXEMPLO 142 l-(3-(4-Cloro-fenil)-l-{3-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxipropil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 143 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)- benzonitrilo EXEMPLO 144 4 —{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-S'-carbonitrilo EXEMPLO 145 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1 — {3 —[4-(2,3-dimetil-fenil)-piperazin-l-il] -2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 145 EXEMPLO 146 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1 — {3 —[4-(2,4-dimetil-fenil)-piperazin 1 — i1]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 147 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1 — {3 —[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin 1 — i1]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 148 1 — { 3 —(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(3-metil-4-p-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona EXEMPLO 149 1—{3 —(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3- (3-metil-4-m-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona 146 EXEMPLO 150 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 151 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 152 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1 — {3 —[4-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 153 1-(3-(4-Cloro-fenil)-l-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] -but-2-enil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 147 EXEMPLO 154 4-(5-Acetil-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 il]-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il) benzonitrilo EXEMPLO 155 1—{3—(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona EXEMPLO 156 1—{3 —(4-Cloro-fenil)-l-[2-hidroxi-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona EXEMPLO 157 1-(3-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4 - (2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 148 EXEMPLO 158 1- (3- (2,4-Dicloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 161 1-(3-(4-Bromo-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 162 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-(2-metil-aliloxi)-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona EXEMPLO 163 1-[1-[2-Benziloxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 149 EXEMPLO 164 Éster de 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etilo do ácido acético EXEMPLO 165 Éster de 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etilo do ácido morfolina-4-carboxílico EXEMPLO 166 Éster de 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etilo do ácido benzóico EXEMPLO 167 Éster de 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -etilo do ácido benzoil-carbâmico 150 EXEMPLO 169 1- (3- (3-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 170 2-(4—{3—[5-Acetil-3-(3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo EXEMPLO 171 Éster de 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etilo do ácido terc-butil-carbâmico EXEMPLO 172 Éster de 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etilo e éster de metilo do ácido carbónico 151 EXEMPLO 173 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1 — {4 —[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-but-2-enil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 174 2-(4-{4-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-but-2-enil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo EXEMPLO 175 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1 — {4 —[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] -but-2-enil}-1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 176 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1 — {3 —[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] -propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona 152 EXEMPLO 177 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1 — {5 —[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-pentil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- etanona EXEMPLO 178 1-(3-(4-Cloro-fenil)-l-{6-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-hexil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 179 2-[1-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3 — c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etoxi]-acetamida EXEMPLO 180 Ácido [1- [5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etoxi]-acético 153 EXEMPLO 181 [1-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -etoxi]-acetonitrilo EXEMPLO 182 1—[1—{3—[4 — (2-Bromo-benzenossulfonil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 186

Dimetilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 187 1-[1-[2-Azido-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 154 EXEMPLO 188 1-[1-[2-Amino-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 189 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-metilamino-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona EXEMPLO 190

Amida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico EXEMPLO 192 Éster terc-butilico do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil piperazin-l-il)-propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxílico 155 EXEMPLO 193 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3 c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 194 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il) -benzonitrilo EXEMPLO 195 1—[1—{3—[4— (2-Cloro-benzenossulfonil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 196 1-(3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3 c]piridin-5-il)-etanona 156 EXEMPLO 197 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo EXEMPLO 198 1- [3- (4-Cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol EXEMPLO 199 1—{3 —(4-Cloro-fenil)-l-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-2-fenil-etanona EXEMPLO 200 1-[3- (4-Cloro-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol 157 EXEMPLO 201 1-[1-{3-[4-(2-Amino-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 202 N-[2-(4—{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida EXEMPLO 203 N-[2-(4 — {3—[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-acetamida EXEMPLO 204 1-[2-(4—{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3-c] piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-isopropil-ureia 158 EXEMPLO 205

Metilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 206

Hidrazida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 207 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il) -benzonitrilo EXEMPLO 208

Fenetil-amida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4 o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxilico 159 EXEMPLO 209 (4-Metoxi-fenil)-amida do ácido 3- (4-cloro-fenil)-1-[2 hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 210

Metilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbotióico EXEMPLO 211 2-(4—{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo EXEMPLO 212

Etilamida do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l il)-propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico 160 EXEMPLO 213 N-(5-{5-Acetil-l-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-2-cloro-fenil)-metanossulfonamida EXEMPLO 214 1- { 3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-[(l-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona EXEMPLO 215 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo EXEMPLO 216 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(3-amino-4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il) -benzonitrilo 161 EXEMPLO 217

Isopropilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3 (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 218

Fenilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3— c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 219 1-[3-(4-Cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol EXEMPLO 220 1-[3-(4-Iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol EXEMPLO 221 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo 162 EXEMPLO 222 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-metanossulfonil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 223 1-[3-(4-Iodo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol EXEMPLO 224

Amida do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il) propil]-3- (4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 225 Éster metilico do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil piperazin-l-il)-propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxílico 163 EXEMPLO 226

Metilamida do ácido 1-[2-hidroxi-3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3- (4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 227 N-[5-(5-Acetil-l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3—c]piridin-3-il) -2-cloro-fenil]-metanossulfonamida EXEMPLO 228 1-(5-{5-Acetil-l-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-2-cloro-fenil)-3-etil-ureia EXEMPLO 229 1-[5-(5-Acetil-l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-cloro-fenil]-3-etil-ureia 164 EXEMPLO 230 N-(5-{5-Acetil-l-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-2-cloro-fenil)-acetamida EXEMPLO 231 Éster 2-[5-acetil-3-(3-amino-4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-l-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-etílico do ácido acético EXEMPLO 232 N- [5- (5-Acetil-l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il] -2-hidroxi-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-cloro-fenil]-acetamida EXEMPLO 233 N-[2-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-l-(4-o-tolil-piperazin-l-ilmetil)-etil]-metanossulfonamida 165 EXEMPLO 234 1—{3 — (4-Cloro-fenil)-l-[2-(2-piridin-2-il-etilamino)-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona EXEMPLO 235 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona EXEMPLO 236 Éster metílico do éster de 2-[5-acetil-3-(4-trifluorometil fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-1- (4-o-tolil-piperazin-l-ilmetil)-etílico do ácido carbónico

Exemplo 237 Éster 2-[5-acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-1-(4-o-tolil-piperazin-l-ilmetil)-etílico do ácido carbâmico 166 EXEMPLO 241 1-[5-Etanossulfonil-3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -propan-2-ol EXEMPLO 242 Éster metílico do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil piperazin-l-il)-propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico EXEMPLO 243 1-[5-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -propan-2-ol EXEMPLO 244

Metilamida do ácido 1 — {3—[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1 il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico 167 EXEMPLO 245 1-[3-(4-Iodo-fenil)-5-(propano-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol EXEMPLO 246 1—{3—[4-(2-Ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5- carbonitrilo EXEMPLO 247 o-Tolilamida do ácido 4-{3- [5-acetil-3-(4-cloro-3-metil fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazina-l-carboxilico EXEMPLO 248 (2-Metoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[5-acetil-3-(4-cloro 3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazina-l-carboxílico 168 EXEMPLO 249 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo EXEMPLO 250 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo EXEMPLO 251 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6, 7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin 1-ilmetil)-benzonitrilo EXEMPLO 252 1-(3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-benzil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3-c]piridin-5-il)-etanona 169 EXEMPLO 253 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo EXEMPLO 254 3- (4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3 — c]piridina-5-carboxamidina EXEMPLO 255 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo EXEMPLO 256 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(3,4-difluoro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo 170 EXEMPLO 257 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo EXEMPLO 258 2-{4-[3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-propil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo EXEMPLO 259 2- (4-{2-Hidroxi-3-[3-(4-iodo-fenil)-5-trifluorometanossulfonil-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo EXEMPLO 260 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il) -benzonitrilo 171 EXEMPLO 261 N-[4-(5-Acetil-l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3 il)-fenil]-acetamida EXEMPLO 262 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il) -benzonitrilo EXEMPLO 263 1-(3-(3-Cloro-4-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3 c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 264 1—[1—{3—[4—(2-Azido-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil }-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 172 EXEMPLO 265 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(3-azido-4-cloro-fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo EXEMPLO 266 5-Metanossulfonil-l-[3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 267 5-Metanossulfonil-l-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 268 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-nitro-fenil)-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 173 EXEMPLO 269 Éster terc-butílico do ácido 3- (4-bromo-fenil)—1—{3—[4-(2 nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 270 3-(4-Bromo-fenil)—1—{3—[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 271 1-(3-(4-Bromo-fenil)—1—{3—[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il] -propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona EXEMPLO 272 3-(4-Bromo-fenil)-5-metanossulfonil-l-{3-[4-(2-nitro-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 273 Éster terc-butílico do ácido 3-(3, 4-dicloro-fenil)—1—{3— [4 (2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxílico 174 EXEMPLO 274

Amida do ácido 3-(4-bromo-fenil)—1—{3—[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico EXEMPLO 275 1-(3-(3,4-Dicloro-fenil)-l-{3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il] -propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- etanona EXEMPLO 276 3-(3,4-Dicloro-fenil)-5-metanossulfonil-l-{3-[4-(2-nitro-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 277 3-(4-Bromo-fenil)-1-{3-[4-(1,l-dioxo-ΙΗ-ΐλ6-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina 175 EXEMPLO 278 1- [1- [3- (4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 279 1-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 280 Éster terc-butílico do ácido 1-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1, 4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo [ 4,3-c]piridina-5-carboxílico EXEMPLO 281 1-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 282 1-[3-Cloro-2-(4 — {3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia 176 EXEMPLO 283 [3-Cloro-2-(4—{3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-ureia EXEMPLO 284 Éster metílico do ácido [3-cloro-2-(4-{3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil] -carbâmico EXEMPLO 285 1-[3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia EXEMPLO 286 N-[3-Cloro-2-(4—{3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida 177 EXEMPLO 287 1-[4-(2,6-Dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol EXEMPLO 288 1—[1—{3—[4—(2,6-Dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3- (4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 289 2-(4-{2-Hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil] piperazin-l-il)-isoftalonitrilo EXEMPLO 290 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il) -isoftalonitrilo 178 EXEMPLO 291 1- [4- (2-Cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4 , 3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol EXEMPLO 292 1-[4-(2-Amino-6-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-3- [5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propan-2-ol EXEMPLO 293 Éster metílico do ácido 3-cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzóico EXEMPLO 294 3-Cloro-2- (4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-N-metil-benzamida EXEMPLO 295 [3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3- 179 c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-morfolin-4-il-metanona EXEMPLO 296 1-[4-(2-Cloro-6-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6, 7-tetra- hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol EXEMPLO 297 3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3- c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida EXEMPLO 299 Éster metilico do ácido 2-(4-{2-hidroxi-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4 , 3-c] piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-nitro-benzóico 180 EXEMPLO 300 Éster metílico do ácido 2-(4 — {3—[5-acetil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-3-nitro-benzóico EXEMPLO 301 Éster metílico do ácido 3-acetilamino-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4, 3-c] piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzóico EXEMPLO 302 Éster metílico do ácido 2-(4-{2-hidroxi-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4 , 3-c] piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-metanossulfonilamino-benzóico EXEMPLO 303 2-(4-{2-Hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-nitro-benzamida 181 EXEMPLO 304 Éster metílico do ácido 2-(4-{2-hidroxi-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-(3-metil-ureido)-benzóico EXEMPLO 305 1-[4-(2,6-Dinitro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol EXEMPLO 306 1—[1—{3—[4—(2,β-Dinitro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 307 1—[1—{3—[4—(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 182 EXEMPLO 308 1—{3—[4-(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 309 1—[1—{3—[4—(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 310 1—[1—{3—[4—(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 311 2-(4—{3—[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-azido-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo 183 EXEMPLO 312 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 313 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1—il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1, 4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona EXEMPLO 314 1-{3- [ 4 - (1,l-Dioxo-lH-lX6-benzo[d] isotiazol-3-il)-piperazin-1—il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina EXEMPLO 315

Amida do ácido 1-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico 184

Quadro 3 EXEMPLO IC50 (μΜ) 103 2,1 109 1,2 114 1,1 120 12 121 4,3 123 1,9 126 7,4 131 2,2 135 1,4 137 0,98 139 0,71 140 0,53 141 1,4 143 0,35 148 0,63 149 0,86 150 1,8 156 2,9 159 6,2 164 1,9 167 4,9 170 4,5 174 1,4 176 1,6 181 1,7 185 (continuação) EXEMPLO IC50 (μΜ) 185 8,4 190 0,26 192 0,79 193 0,33 195 3,3 196 1,9 199 1,6 205 0,95 208 1,5 211 0,16 214 1,9 216 1,3 219 10 221 0,82 223 0,23 224 0,14 228 2,7 230 0,81 237 1,5 238 3,6 245 0,44 247 4,9 249 0,47 251 4,6 255 0,40 258 0,39 260 0,24 186 (continuação) EXEMPLO IC50 (μΜ) 262 0,29 266 0,19 267 0,22 270 1,8 272 0,15 277 2,8 278 0,19 281 2,5 283 0,08 285 0,04 287 0,20 289 0,15 293 0,14 296 0,48 302 0,07 306 0,34 310 0,40 311 2,1 312 0,77

Lisboa, 28 de Março de 2007 187

Claims (40)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) abaixo:

   •Ar R3 R (I) em que: R1 é hidrogénio, azido, halogéneo, alcoxilo C1-5, hidroxilo, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, ciano, nitro, R7R8N, acilo C2-8, R9OC=0, R10RnNC=O ou R10RnNSO2; ou R1 é tomado em conjunto com W como se descreve abaixo; R2 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, haloalquilo C1-5, ciano ou R48R49N; alternativamente, R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico de 5 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser insaturado ou aromático; cada de R3 e R4 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci_5; R5 e R6 são tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 6 membros opcionalmente substituído, 1 anel esse que pode ser insaturado ou aromático, e pode estar opcionalmente substituído com entre um e três substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, amino, nitro, R40, R40O-, R40S-, R410 (alquileno C1-5)-, R40O(C=O)-, R4°(O0)-, R40 (C=S) -, R40(C=O)O-, R40O (C=0) (C=0)-, R40SO2, NHR62 (C=NH)-, nhr62so2- e NHR62 (C=0) R40 é H, alquilo C1-5, alcenilo C2_5, fenilo, benzilo, fenetilo, heterociclilo C1-5, (heterociclil Ci- 5) alquileno C1-5, amino, ou mono- ou di (alquil Ci-5) amino, ou R58OR59-, em que R58 é H, alquilo C1-5, alcenilo C2_5, fenilo, benzilo, fenetilo, heterociclilo C1-5 ou (heterociclil C1-5) alquileno Ci_6 e R59 é alquileno C1-5, fenileno ou heterociclilo C1-5 divalente; e R62 pode ser H para além dos valores de R40; R7 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-e, aroílo, R270C=0, r28r29nc=o, r27so, r27so2 ou r28r29nso2; R8 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R7 e R8 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; 2 R9 é alquilo C1-5, fenilo, naftilo ou heterociclilo C1-5; R21 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R30OC=O, R31R32NC=0, R30SO, R30SO2 ou R31R32NS02; R22 é hidrogénio, alquilo Ci_5, alcenilo C3-5, fenilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; cada de R23, R26, R27, R30, R33, R44, R45 e R50 é alquilo C1-5, fenilo, naftilo ou heterociclilo Ci_5; R24 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R330C=0, R34R35NC=0, R33SO, R33S02 ou R34R35NS02; R25 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo ou heterociclilo Ci-5; alternativamente, R24 e R25 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; cada de R10 e R11 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C2-5^ fenilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; 3 cada de R28, R29, R31, R32, R34, R35, R46, R47, R51 e R52 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-5, fenilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R28 e R29, R31 e R32, R34 e R35, R46 e R47, ou R51 e R52, independentemente, podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; n é 1 ou 2; G representa alcenodiilo C3_6 ou alcanodiilo C3-6, opcionalmente substituído com hidroxilo, halogéneo, alquilo C1-5, alcoxilo C1-5, oxo, hidroximino, CO2R60, R60R61NCO2, (L)-alquileno C1-4-, (L)-alcoxilo C1-5, N3 ou [ (L)-alquileno Ci-5]amino; cada de R60 e R61 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo, benzilo, fenetilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R60 e R61 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; L é amino, mono- ou di-(alquil Ci-5)amino, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo ou piperazinilo, em que os azotos endocíclicos disponíveis podem estar opcionalmente substituídos com alquilo C1-5, benzilo, acilo C2-s, (alquil Ci-5) sulfonilo ou (alquiloxi Ci_5) carbonilo; 4 X é azoto ou R12C; Y é azoto ou R13C; Z é azoto ou R14C; R12 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, ciano, nitro, R21R22N, acilo C2-8, haloalquilo Ci_5, heterociclilo Ci_5, (heterociclil C1-5) alquileno C1-5, R230C=0, R230 (C=0) NH-, R23SO, R22NHCO-, R22NH (C=0)NH-, R23 (alquileno Ci-4)NHCO-, R23S02 ou R23S02NH-; R13 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo Ci_5, alcenilo C2-5, ciano, nitro, R42R43N, acilo C2-8, haloalquilo C1-5, heterociclilo C1-5, (heterociclil C1-5) alquileno C1-5, R440C=0, R440 (C=0) NH-, R44SO, R43NHCO-, R43NH(C=0)NH-, R44 (alquileno Ci-4)NHCO-, R44S02 OU R44S02NH-; R14 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, alcenilo C2-5, ciano, nitro, R24R25N, acilo C2-8, haloalquilo C1-5, heterociclilo C1-5, (heterociclil Ci-5) alquileno Ci_5, R260C=0, R260 (C=0) NH-, R26SO, R25NHCO-, R25NH(C=0)NH-, R26 (alquileno Ci-4)NHCO-, R2êS02 ou R26S02NH-; alternativamente, R12 e R13 ou R12 e R2 ou R13 e R14 podem ser tomados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico de 5 até 6 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser insaturado ou aromático; 5 Ar representa um anel arilo ou heteroarilo monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes seleccionados de halogéneo, alcoxilo Ci-5, alquilo Ci-5, alcenilo C2-5, ciano, azido, nitro, r15r16n, r17so2, r17s, r17so, r17oc=o, r15r16nc=o, haloalquilo Ci_5, haloalcoxilo Ci-5, haloalquiltio Ci_5 e alquiltio Ci-5; R15 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo, benzilo, heterociclilo Ci_5, acilo C2_8, aroílo, R530C=0, R54R55NC=0, R53S, R53SO, R53S02 ou R54R55NS02; R16 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo, benzilo ou heterociclilo Ci-5; alternativamente, R15 e R16 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; cada de R17 e R53 é alquilo C1-5, fenilo ou heterociclilo C1-5; cada de R54 e R55 é independentemente hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C2-s, fenilo, benzilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R54 e R55 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; W representa S02, C=0, CHR20 ou uma ligação covalente; ou W e R1 tomados em conjunto com o anel de 6 membros 6 ao qual estão ambos ligados, formam uma das duas fórmulas seguintes:

   em que Xa é 0, S ou N; e Xb é 0, S ou SO2; R20 é hidrogénio, alquilo C1-5, fenilo, benzilo, naftilo ou heterociclilo C1-5; R42 é hidrogénio, alquilo Ci_5, alcenilo C3-5, fenilo, naftilo, heterociclilo Ci_5, acilo C2-8, aroilo, R450C=0, r46r47nc=o, r45so, r45so2 ou r46r47nso2; R43 é hidrogénio, alquilo Ci_5, alcenilo C3-5, fenilo ou heterociclilo Ci-5; alternativamente, R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; R44 é alquilo C1-5, alcenilo C2-5, fenilo, naftilo ou heterociclilo Ci-5; R48 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5; fenilo, naftilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-e, aroilo, RS0OC=O, R51R52NC=0, RsoSO, R50SO2 ou R51R52NS02; 7 R49 é hidrogénio, alquilo C1-5, alcenilo C3-5, fenilo ou heterociclilo C1-5; alternativamente, R48 e R49 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterociclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático; e em que cada um dos grupos hidrocarbilo ou heterocarbilo acima, a menos que indicado de outro modo, e para além de quaisquer substituintes especificados, está opcionalmente e independentemente substituído com entre 1 e 3 substituintes seleccionados de metilo, halometilo, hidroximetilo, halo, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo Ci_5, alcoxilo Ci_5, -COOH, acilo C2-6, [di(alquil C1-4) amino] alquileno C2-5, [di(alquil C1-4) amino] alquil C2-5-NH-CO- e haloalcoxilo Ci-5; ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, hidroxilo, alquilo C1-5, ciano, nitro, R1 2R8N, acilo C2-8 ou R10R1:1NSO2.
3. 3. Composto da reivindicação 2, em que R1 é halogéneo, ciano, nitro, R2R8N ou R10R11NSO2.
4. 4. Composto da reivindicação 1, em que R2 é hidrogénio.
5. 5. Composto da reivindicação 1, em que cada de R3 e R4 é independentemente hidrogénio ou alquilo C1-3. 8 1 Composto da reivindicação 5, em que um de R3 e R4 é 2 hidrogénio.
6. 7. Composto da reivindicação 6, em que cada de R3 e R4 é hidrogénio.
7. 8. Composto da reivindicação 1, em que um de R5 e R6 tomados em conjunto formam piridinilo, pirimidinilo ou piperazinilo, opcionalmente substituído no N com R40O (C=0) (C=0)R40SO2, R40NHCO2, R40(C=O)- ou R40N(C=O)-.
8. 9. Composto da reivindicação 1, em que cada de R7, R8, R21, R22, R24, R25 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo Ci-5; ou, independentemente, cada de R7 e R8, R21 e R22, e R24 e R25 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 4 até 7 membros opcionalmente substituído, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático.
9. 10. Composto da reivindicação 9, em que, pelo menos, um de R7 e R8, R21 e R22, e R24 e R25, tomados em conjunto, é morfolinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo.
10. 11. Composto da reivindicação 1, em que R9, R23, R26 e R27 é cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo C1-5.
11. 12. Composto da reivindicação 1, em que G é alcanodiilo C3-4, opcionalmente substituído com hidroxilo, (L)-alquiloxilo C1-5- ou [ (L)-alquileno Ci-s]amino-.
12. 13. Composto da reivindicação 12, em que G é alcanodiilo C3, opcionalmente substituído com hidroxilo, (L)-alquiloxilo C1-5- ou [ (L)-alquileno Ci-slamino-.
13. 14. Composto da reivindicação 1, em que X é azoto. 9 ✓ 13
14. 15. Composto da reivindicação 1, em que Y e CR .
15. 16. Composto da reivindicação 1, em que Z é CR14.
16. 17. Composto da reivindicação 16, em que X é CH.
17. 18. Composto da reivindicação 1, em que R12 é hidrogénio, R220 (C=0)NH-, R22NH (C=0)NH-, R22S02NH, R23SO ou R23S02 e R13 é hidrogénio, R430 (C=0) NH-, R43NH (C=0) NH-, R43S02NH, R44SO ou R44S02.
18. 19. Composto da reivindicação 1, em que R14 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo Ci-sr ciano, nitro, R250 (C=0)NH-, R25NH (CO)NH-, R25S02NH ou R24R25N.
19. 20. Composto da reivindicação 19, em que R14 é halogéneo, R250 (C=0)NH-, R25NH(C=0)NH-, r25so2nh OU r24r25n .
20. 21. Composto da reivindicação 1, em que Ar representa um anel monociclico, opcionalmente substituído com entre 1 e 2 substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo C1-5, ciano, nitro, R15R16N, CF3 e OCF3.
21. 22. Composto da reivindicação 23, em que Ar é um anel de seis membros substituído com entre 1 e 2 substituintes seleccionados de halo, CF3, OCF3, o referido substituinte ou substituintes está na posição 4 ou nas posições 3 e 4, respectivamente.
22. 23. Composto da reivindicação 1, em que W é S02, C=0 ou CHR20. 10
23. 24. Composto da reivindicação 1, em que W é uma ligação covalente 25. Composto da reivindicação 1, em que W e R1 tomados em conjunto são de fórmula (I)(a). 26. Composto da reivindicação 1, em que w e R1 tomados em conjunto são de fórmula (I)(b). 27. Composto da reivindicação 1, em que um de R3 e R4 é hidrogénio; Ar representa um anel monocíclico, opcionalmente substituído com entre 1 e 2 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo Cl-5 r ciano, nitro, R15R16N, CF3 e OCF3; R12 é hidrogénio, R23SO ou R23S02; R13 é hidrogénio, R44SO ou R44S02; R14 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo Ci-5, alquilo C1-5, ciano, nitro ou R24R25N; e G é alcanodiilo C3-4, opcionalmente substituído com hidroxilo, alquilo Ci-3, (L)-alquiloxilo C1-5, ou [ (L)-alquileno C1-5] amino-.
24. 28. Composto da reivindicação 1, em que cada de R3 e R4 é hidrogénio; Ar representa um anel de seis membros, opcionalmente substituído com entre 1 e 2 substituintes seleccionados de halogéneo, alquilo Ci_5, ciano, nitro, R15R16N, CF3 e OCF3; R12 é hidrogénio, R23SO ou R23S02; R13 é hidrogénio, R44SO ou R44S02; R14 é hidrogénio, halogéneo, alcoxilo C1-5, alquilo C1-5, ciano, nitro ou R R N; e G e alcanodiilo C3, opcionalmente substituído com hidroxilo, (L)-alquiloxilo C1-5- ou (L)-(alquil C1-5) amino.
25. 29. Composto da reivindicação 28, em que Ar é fenilo. 11
26. 30. Composto da reivindicação 29, em que W e R1 tomados em conjunto são da fórmula (I)(b).
27. 31. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: 1-[4-(2-Amino-6-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]propan-2-ol; l-[3-Cloro-2-(4 — {3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia; 1- [3-Cloro-2- (4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia; Éster metilico do ácido 3-amino-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometilfenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzóico; 3-Cloro-2-(4-{3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenilamina; 12 1 [2 — (4 — {3—[3—(4-Bromo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2- hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-3-cloro-fenil]-3-metil-ureia; e Amida do ácido 1—{3—[4-(2-cloro-6 metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico.
28. 32. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: Éster metilico do ácido [3-cloro-2- (4 — {3— [5 metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-carbâmico; Amida do ácido 1-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; Éster metilico do ácido 2-(4 — {3—[5-acetil-3- (4 trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-3-nitro-benzóico; 1- [4-(2-Cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol; 2- (4-(2-Hidroxi-3-[3-(4-iodo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 13 Amida do ácido 3-(4-bromo-fenil)—1—{3—[4-(2-nitro fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 2— (4—{3—[3—(4-Cloro-3-metil-fenil)-5-metanossulfonil- 4.5.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il] - 2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1- (3- (4-Cloro-3-metil-fenil)-1-3-[4-(2,4-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil]-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1 — {3— [4— (3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-pirazol[4,3-c]piridina; 2- (4-{3-[5-Metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; N-[3-Cloro-2-(4 — {3—[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4, 3-c] piridin-l-il] -propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida; Amida do ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)—1—{3—[4-(2-nitro fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxilico; 14 e 3-(4-Cloro-3-metil-fenil)—1—{3—[4-(2-ciano-fenil)- piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico.
29. 33. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{3—[4—(2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-l,4, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1 — {3 —(4-Cloro-fenil)-l-[2-hidroxi-3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-metoxi-3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il] -propil}-3-(4-iodofenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1- [1-[2-Hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 2- (4 —{3—[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1-[1-[2-(2-Piperazin-l-il-etilamino)-3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)- 15 1.4.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Éster terc-butílico do ácido 1-3-[4-(2-ciano-fenil) piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil)- 1.4.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; Amida do ácido 1 — {3— [4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1 il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxílico; Éster 1-[5-carbamoil-3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-[4-(2-ciano-fenil) -piperazin-l-il] -etílico do ácido carbâmico; 1- {3-(3-Amino-4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il}-etanona; (R)-1-(3-(4-Bromo-fenil)—1—{3—[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 2- (4 —{3—[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3c]piridin-l-il]-2-fluoro-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; Éster metílico do ácido (3-(4-cloro-3-metil-fenil)-1 3- [4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-!, 4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-oxo-acético; 16 5-Metanossulfonil-1-{3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3—c]piridina; l-[3-Cloro-2-(4 — {3—[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia; Amida do ácido 1—{3 —[4-(2-cloro-6 metanossulfonilamino-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico; N-[3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida; 1-[4-(2,6-Dinitro-fenil)-piperazin-l-il]-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol; Éster metilico do ácido 2-(4-{2-hidroxi-3-[5 metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-metanossulfonilamino-benzóico; 1—{3—[4-(1,1-ϋίοχο-1Η-1λδ-όβηζο[d]isotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina; 17 1- [1-3-[4- (6-Cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-l-il]- 2- hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; e 1-[1-[3-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-2 hidroxi-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-1, 4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona.
30. 34. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: N-[3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]metanossulfonamida; Amida do ácido 1-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; e 1-[3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3 (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil]-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia.
31. 35. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{4 —[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-butil]-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 18 1—[1—(3—{4—[Bis—(4-fluoro-fenil)-metil]-piperiazin-1-il}-2-hidroxipropil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il]etanona; 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1 — {3—[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil]-l,4,6,7-tetra-hidro pirazolo[4, 3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(4-Cloro-feni1)—1—{3-[4-(4-cloro-fenil) -piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4, 6, 7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4—(2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4, 6,7-tetra-hidro pirazolo[4, 3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4—(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}—1,4,6,7-tetra-hidro pirazolo[4 , 3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 19 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il)-etanona; 1 — {3 —(4-Cloro-fenil)-l-[2-hidroxi-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 1- [1- [3- (4-Benzidril-piperazin-l-il)-2-hidroxi-propil]-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-{4-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-piperazin-l-il}-2-hidroxi-propil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-(3-(4-Cloro-fenil)—1—{3—[4—(9H-fluoren-9-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-[1-[3-(4-Benzil-piperazin-l-il)-2-hidroxi-propil]-3 (4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridil-il]-1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propan-l-ona; 1-[l-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] propil}-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 20 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4 - (2- trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7 tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- (3- (4-Fluoro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil} -1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3—c]piridin-5-il)-etanona; 4-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-butan-l-ona; 1-(1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] propil}-3-p-toli1-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1 — {3 —(4-Cloro-fenil)-l-[2-hidroxi-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-ilpropil]-1,4,6,7-tetra-hidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 1- (3-Bifenil-4-il-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] propil}-3-fenil-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 21 1- [l-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4, 3—c]piridin-5-il]-etanona; 1- [1-[2-Hidroxi-3-(4-piridin-4-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-metoxifenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il]-etanona; 1-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridil-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ona; Éster terc-butílico do ácido 3-(4-cloro-fenil)—1—{2— hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-lil]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; 1- (1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-naftalen-2-il-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(4-terc-butil-fenil)-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi- fenil) piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazil-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-butan-l-ona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-2,2-dimetil-propan-l-ona; 22 (3- (4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona; Amida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxilico; 1-[3-(4-Cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propan-2-ol; 1-(3-(3,4-Dicloro-fenil)-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-propil]-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4, 3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- [ 1-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1- [l-{2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-nitro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil]-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-etanona; e 2- (4—{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo. 23
32. 36. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: 4 — {3—[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-hidroxi-propil}- 3.4.5.6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'-carbonitrilo; 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{3—[4—(2,3-dimetil-fenil) -piperazin-l-il]-2-hidroxipropil}-1,4,6,7-tetra-hidro pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{3—[4— (2,4-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxpropil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)-l-{3-[4-(2,5-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxpropil}—1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-(hidroxi-3-(3-metil-4-p-tolil-piperazin-l-il)propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 1—{3—(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(3-metil-4-m-tolil-piperazin-l-il)propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 1-(3-(4-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-propil} 1.4.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 24 1-(3-(4-Cloro-fenil)-l-{3-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-l-il]-2-hidroxi propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3 — c]piridin-5-il)etanona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)-1-3-[4-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-etanona; l-(3-(4-Cloro-fenil)-l-{4-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-but-2-enil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 4-(5-Acetil-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-benzonitrilo; 1 — {3 —(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(2,3,5,6-tetra-hidro-[1,2']bipirazinil-4-ilpropil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1—{3—(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-pirimidin-2-il piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-(3-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-1-{2-hidroxi-3- [4 (2-metoxi-fenil)piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-(3-(2,4-Dicloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4, 3-c] pi ridin-5-il) -etanona; 25 1-(3-(4-Bromo-fenil)-l-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilpropil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-(2-metil-aliloxi)-3-(4-0-tolil-piperazin-l-ilpropil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 1-[1-[2-Benziloxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Éster de 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3c]piridin-l-ilmetil]-2- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-etilo do ácido acético; Éster 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -etílico do ácido morfolina-4 carboxílico; Éster 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil- piperazin-l-il) -etílico do ácido benzóico; Éster 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5, 6, 7-tetra hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -etílico do ácido benzoil-carbâmico; 1-(3-(3-Cloro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4- (2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 26 2-(4—{3—[5-Acetil-3-(3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; Éster 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etílico do ácido terc-butil-carbâmico; Éster metílico do éster 1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etílico do ácido carbónico; 1- (3-(4-Cloro-fenil)—1—{4 —[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-but-2-enil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [ 4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 2- (4-{4-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridinl-il]-but-2-enil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{4—[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-but-2-enil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{3—[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]propil]-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- (3- (4-Cloro-fenil)—1—{5 —[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-pentil]-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 27 1- (3-(4-Cloro-fenil)-l-{6-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-hexil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 2- [1-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etoxi]-acetamida; Ácido [1-[5-acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-ilmetil]-2-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-etoxi]-acético; [1-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-ilmetil]-2 - (4-o-tolil-piperazin-l-il)-etoxi]-acetonitrilo; 1- [1—{3—[4—(2-Bromo-benzenossulfonil)-piperazin-l-il]- 2- hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Dimetilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi 3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra- hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico.
33. 37. Composto da reivindicação 1 seleccionado de: 1-[1-[2-Azido-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-cloro-fenil)-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 28 1-[1-[2-Amino-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1—{3—(4-Cloro-fenil)-1-[2-metilamino-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4, 3-c]piridin-5-il}-etanona; Amida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; Éster terc-butilico do ácido 1-[2-hidroxi-3- (4—o tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; 1- (3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 2- (4-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1- [ 1—{3— [4- (2-Cloro-benzenossulfonil)-piperazin-l-il]- 2- hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1- (3- (4-Cloro-2-fluoro-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 29 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1-[3- (4-Cloro-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol; 1—{3—(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-2-fenil-etanona; 1-[3-(4-Cloro-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol; 1-[1—{3—[4-(2-Amino-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; N-[2-(4 — {3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida; N-[2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-acetamida; 1—[2—(4—{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-isopropil-ureia; 30 Metilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; Hidrazida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxilico; 2- (4-{3-[5-Acetil-3-(4-fenoxi-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; Fenetil-amida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi- 3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; (4-Metoxi-fenil)-amida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; Metilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carbotióico; 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil } -piperazin-l-il) -benzonitrilo; Etilamida do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il) -propil]-3-(4-iodo-fenil) -1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; 31 Ν-(5-{5-Acetil-l-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-2-cloro-fenil)metanossulfonamida; 1- {3- (4-Cloro-fenil)-1-[2-[(l-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-3-(4-o-tolilpiperazin-l-il)-propil]- 1.4.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 2- (4 —{3—[5-Acetil-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 2-(4-3-[5-Acetil-3-(3-amino-4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; Isopropilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2 hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; Fenilamida do ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3 (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridina-5-carboxílico; 1-[3-(4-Cloro-fenil)-4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,Ιο] piridin-l-il]-3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2- ol; 1-[3-(4-Iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol; 32 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(4-metanossulfonil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1-[l-{2-Hidroxi-3-[4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il] -propil}-3-(4-metanossulfonil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]etanona; 1-[3-(4-Iodo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol; Amida do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l il)-propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; Éster metílico do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil piperazin-l-il)-propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; Metilamida do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil piperazin-l-il)-propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; N-[5-(5-Acetil-l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il] -2-hidroxi-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-cloro-fenilmetanossulfonamida; 33 1-(5-{5-Acetil-l-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-2-cloro-fenil)-3-etil-ureia; e 1- [5-(5-Acetil-l-3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il]- 2- hidroxi-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridin-3-il)-2-cloro-fenil]-3-etil-ureia.
34. 38. Composto da reivindicação 1, seleccionado de: N-(5-{5-Acetil-l-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3— c]piridin-3-il}-2-cloro-fenil)-acetamida; Éster 2-[5-acetil-3-(3-amino-4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]—1—[4— (2 — ciano-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-etílico do ácido acético; N-[5-(5-Acetil-l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il] -2-hidroxi-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-2-cloro-fenil]-acetamida; N-[2-[5-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-1-(4-o-tolil-piperazin-l-ilmetil)-etil]-metanossulfonamida; 1-{3- (4-Cloro-fenil)-1-[2 - (2-piridin-2-il-etilamino)- 3- (4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 34 1-{3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-3-(4-o-tolilpiperazin-l-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; Éster meílico e éster 2-[5-acetil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5,6, 7-tetra-hidropirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-1-(4-o-tolil-piperazin-l-ilmetil)-etílico do ácido carbónico; Éster 2-[5-acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-1- (4-o-tolil-piperazin-l-ilmetil)-etílico do ácido carbâmico; 3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3- (4-o-tolil-piperazin-1-il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-indazol-5-ona; 1-[5-Etanossulfonil-3-(4-iodo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridil-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol; Éster metílico do ácido 1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolilpiperazin-l-il) -propil]-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; 1-[5-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-iodo-fenil) -4,5,6,7-tetra-hidropirazol[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol; Metilamida do ácido l-{3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; 35 1-[3-(4-lodo-fenil)-5-(propano-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propan-2-ol; 1— {3—[4-(2-Ciano-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3- (4-iodo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 0- Tolilamida do ácido 4 — {3—[5-acetil-3-(4-cloro-3 metil-fenil)-4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3- c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazina-1-carboxilico; (2-Metoxi-fenil)-amida do ácido 4-{3-[5-acetil-3- (4 cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazina-1-carboxílico; 2- (4 —{3—[5-Acetil-3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 2 - (4-{3-[5-Acetil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil } -piperazin-l-ilmetil)-benzonitrilo; 1- (3-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3- [4- (2-metoxi-benzil)piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 36 2- (4—{3—[5-Acetil-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 3- (4-Cloro-fenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-o-tolil-piperazin 1- il)-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxamidina; 2- (4—{3—[5-Acetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 2-(4—{3—[5-acetil-3-(3,4-difluoro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil] -piperazin-l-il)-benzonitrilo; 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,5,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil} -piperazin-l-il)-benzonitrilo; 2 — {4 —[3-[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-propil]-piperazin-l-il}-benzonitrilo; 2-(4-(2-Hidroxi-3-[3-(4-iodo-fenil)-5-trifluorometanossulfonil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 37 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; N-[4-(5-Acetil-l-3-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-l-il] 2-hidroxi-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3 c]piridin-3-il)-fenil]-acetamida; 2-(4 —{3—[5-Acetil-3-(4-bromo-3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil } -piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1- (3- (3-Cloro-4-metil-fenil)-1-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 1- [1—{3—[4-(2-Azido-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 2- (4—{3—[5-Acetil-3-(3-azido-4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil} -piperazin-l-il)-benzonitrilo; 5-Metanossulfonil-l-[3-(4-o-tolil-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina; 5-Metanossulfonil-l-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il] -propil}-3-(4trifluorometil-fenil)-4,5, 6,7-tetra hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina; 38 1-[l-{2-Hidroxi-3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-nitro-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-5-il]-etanona; Éster terc-butílico do ácido 3-(4-bromo-fenil)-1-{3 [4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; 3-(4-Bromo-fenil)-l-{3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il] -propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina; 1-(3-(4-Bromo-fenil)—1—{3 —[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; e 3-(4-Bromo-fenil)-5-metanossulfonil-l-{3-[4-(2-nitro-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- pirazolo[4,3-c]piridina.
35. 39. Composto da reivindicação 1 seleccionado de: Éster terc-butilico do ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-1 {3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}—1,4,6,7— tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilico; Amida do ácido 3-(4-bromo-fenil)—1—{3—[4-(2-nitro fenil)-piperazin-l-il]-propil}-l,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-sulfónico; 39 1-(3-(3,4-Dicloro-fenil)-l-{3-[4-(2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; 3-(3, 4-Dicloro-fenil)-5-metanossulfonil-l-{3- [4- (2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3—c]piridina; 3-(4-Bromo-fenil)—1 — {3—[4—(1, l-dioxo-ΙΗ-λ6-benzo[d]isotiazol-3-ilpiperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3c]piridina; 1- [1- [3- (4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3- (4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-5-metanossulfonil-4,5,6,7— tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina; Éster terc-butilico do ácido 1— [3— (4 — benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3- (4-bromo-fenil)-1,4, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; 1- [3- (4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina ; l-[3-Cloro-2-(4 — {3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro- 40 pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia; [3-Cloro-2-(4 — {3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-ureia; Éster metilico do ácido [ 3-cloro-2-(4-{3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-carbâmico; l-[3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil]-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-ureia; N-[3-Cloro-2- (4 — {3—[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]metanossulfonamida; 1-[4-(2,6-Dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-3- [5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol; 1—[1—{3—[4—(2,6-Dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1, 4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 41 2-(4-{2-Hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-isoftalonitrilo; 2- (4—{3—[5-Acetil-3-(4-trifluorometil-fenil) -4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-isoftalonitrilo; 1-[4-(2-Cloro-6-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol; 1-[4-(2-Amino-6-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol; Éster metilico do ácido 3-cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzóico; 3- Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-N-metil-benzamida; [3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-fenil]-morfolin-4-il-metanona; 42 1- [4-(2-Cloro-6-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3—c]piridin-l-il]-propan-2-ol; 3-Cloro-2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida; Éster metilico do ácido 2-(4-{2-hidroxi-3-[5 metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-nitro-benzóico; Éster metilico do ácido 2-(4 — {3—[5-acetil-3- (4 trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-l-il]-2-hidroxi-propil}-piperazin-l-il)-3-nitro-benzóico; Éster metilico do ácido 3-acetilamino-2-(4-{2-hidroxi 3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometilfenil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-benzóico; Éster metilico do ácido 2- (4-{2-hidroxi-3-[5 metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-metanossulfonilamino-benzóico; 2- (4-{2-Hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro- 43 pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-nitrobenzamida; Éster metílico do ácido 2-(4-{2-hidroxi-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propil}-piperazin-l-il)-3-(3-metilureido)-benzóico; 1-[4-(2,6-Dinitro-fenil)-piperazin-l-il]-3-[5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il]-propan-2-ol; 1—[1—{3—[4—(2,6-Dinitro-fenil)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1- [ 1—{3—[4- (3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]- 2- hidroxi-propil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-{3- [4 - (3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3-(4-trifluorometil-fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina; 1— [1—{3—[4—(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]- 2- hidroxi-propil}-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)- 1.4.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il] -etanona; 1- [ 1—{3—[4- (3,5-Dicloro-piridin-4-il)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometilfenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 44 2-(4-{3-[5-Acetil-3-(4-bromo-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridil-il]-2-azido-propil}-piperazin-l-il)-benzonitrilo; 1-[l-{2-Hidroxi-3-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)- 1.4.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il] -etanona; 1-[l-{2-Hidroxi-3-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-l-il]-propil}-3-(4-trifluorometil-fenil)- 1.4.6.7- tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il] -etanona; 1—{3—[4—(1,1-ϋίοχο-ΐΗ-1λδ-Βθηζο[d]isotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-5-metanossulfonil-3- (4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridina; e Amida do ácido 1-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-(4-bromo-fenil)-1,4,6,7-tetra-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico.
36. 40. Composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1, 28, 29, 31, 32, 33 ou 34 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
37. 41. Utilização de um composto da reivindicação 1, 28, 29 ou 34 no fabrico de um medicamento para tratar uma doença autoimune ou inibir a progressão de uma doença autoimune, num indivíduo. 45
38. 42. Utilização da reivindicação 41, em que a doença autoimune é seleccionada de lúpus, artrite reumatóide e asma.
39. 43. Utilização da reivindicação 41, em que a doença autoimune é asma.
40. 44 . Utilização de um composto da reivindicação 1, K> OO 29 ou 34 no fabrico de um medicamento para tratar ou inibir a progressão da rejeição de transplante de tecido num indivíduo. 45. Utilização da reivindicação 44, em que o referido medicamento é para ser administrado depois do referido indivíduo ter sido submetido a um processo de transplante de tecido. 46. Utilização da reivindicação 44, em que 0 referido medicamento é para ser administrado ao referido indivíduo antes ou durante um processo de transplante de tecido. Lisboa, 28 de Março de 2007 46