CN114555608A - 草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂 - Google Patents

草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114555608A
CN114555608A CN202080052973.3A CN202080052973A CN114555608A CN 114555608 A CN114555608 A CN 114555608A CN 202080052973 A CN202080052973 A CN 202080052973A CN 114555608 A CN114555608 A CN 114555608A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
dioxide
carboxamide
fluoro
methylphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080052973.3A
Other languages
English (en)
Inventor
R·德法兰西斯科
L·多尼西
L·圭多蒂
M·伊安那科尼
R·迪法比欧
V·萨默
A·普兰第
P·兰达佐
L·伊瓦诺瓦本彻瓦
M·德玛蒂欧
L·福兰特
D·戈那蒂
A·戈力罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Institute Of Molecular Genetics Ingm
Ospedale San Raffaele SRL
IRBM Science Park SpA
Original Assignee
Promides Ltd
National Institute Of Molecular Genetics Ingm
Ospedale San Raffaele SRL
IRBM Science Park SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP19176238.4A external-priority patent/EP3741762A1/en
Priority claimed from EP19211249.8A external-priority patent/EP3825318A1/en
Application filed by Promides Ltd, National Institute Of Molecular Genetics Ingm, Ospedale San Raffaele SRL, IRBM Science Park SpA filed Critical Promides Ltd
Publication of CN114555608A publication Critical patent/CN114555608A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及作为乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂的化合物。本发明的化合物可单独使用或与其它药剂组合用于治疗、改善、预防或治愈HBV感染和相关病症。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。

Description

草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂
技术领域
本发明涉及作为乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂的化合物。本发明的化合物可单独使用或与其他药剂组合用于治疗、改善、预防或治愈HBV感染和相关病症。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物。
发明背景
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒科的一种有包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒，通过接触受感染的血液和体液传播，并导致不同严重程度的急性和慢性坏死性炎症性肝病(Guidotti LG,Chisari FV.疾病病理机制年度回顾(Annu Rev Pathol).2006；1:23-61)。HBV脂质包膜包含3个符合阅读框的病毒包膜蛋白(大、中、小)，每种都具有乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)决定簇(Seeger C,Mason WS.Virology.2015年5月；479-480:672-86)。该包膜包裹着一个蛋白质壳或衣壳，它由核心蛋白的240个单体组成，每个单体都具有乙型肝炎病毒核心抗原(HBcAg或Cp)决定簇。衣壳依次包围病毒基因组的部分双链、松弛环状DNA(rcDNA)形式以及病毒聚合酶分子。通过大包膜蛋白与肝细胞膜上的特定受体的相互作用进入易感细胞(即肝细胞)后，衣壳被释放到细胞质中并在核膜处转运。然后rcDNA被释放到细胞核中并被细胞聚合酶修复成附加型“微型染色体”，称为共价闭合环状DNA(cccDNA)，它代表病毒转录模板。病毒DNA的负链编码3.5、2.4、2.1和0.7kb的mRNA种类，它们被翻译成病毒的结构(包膜和核心)和非结构(聚合酶、前核心和X)蛋白。转运到细胞质后，通过与从各自的mRNA翻译而来的核心蛋白和聚合酶蛋白相互作用，将其中一个3.5kb RNA(称为前基因组RNA)选择性地包装到新生衣壳中。在这些衣壳内，病毒聚合酶将前基因组RNA逆转录成单个负(-)链DNA分子，作为病毒聚合酶介导的DNA正(+)链合成的模板，线性DNA中间体的内聚结构将它们转化为松弛的环状双链分子。这些含有HBV DNA的“成熟”衣壳的一部分被转运回细胞核，在那里完成第二条链的合成并连接两条链的末端，导致cccDNA库的扩增。另一部分衣壳与病毒包膜蛋白结合，这些包膜蛋白已独立翻译并转移到内质网(ER)样结构的膜上。结合后，有包膜的衣壳进入ER腔，并作为感染性病毒粒子离开细胞，开始新的感染周期。
因此，HBV核心蛋白和相关衣壳是HBV生命周期的重要组成部分和调节剂。全长核心蛋白Cp183或其N末端结构域Cp149主要组装成T＝4个二十面体衣壳。由于其在衣壳组装、前基因组RNA包装和cccDNA维持中的关键作用，HBV核心蛋白和相关衣壳被广泛认为是有吸引力的抗病毒靶点也就不足为奇了(Durantel D，Zoulim F；J Hepatol.2016年4月；64(1Suppl):S117-S131)。
根据世界卫生组织(WHO)的统计，HBV感染是我们这个时代的主要医学祸害之一。作为一种性传播疾病，它也通过静脉注射药物滥用来传播和在出生时从母亲传播给婴儿，世界上超过三分之一的人口在其生命的某个阶段感染了乙肝病毒(Burns GS,ThompsonAJ；冷泉港医学观点(Cold Spring Harb Perspect Med.)2014年10月30日；4(12))。虽然这些人中的大多数人已成功清除病毒，但仍有超过2.5亿人持续感染，其中近900,000人每年死于慢性感染并发症(即肝硬化和/或肝细胞癌)。HBV感染在撒哈拉以南非洲、太平洋地区，特别是亚洲是高度流行的。慢性HBV感染率高的地区还包括中东、印度次大陆、南美洲和中美洲地区以及东欧和中欧南部地区。近年来，西方世界慢性携带者的数量也在稳步增加，这主要是因为来自流行地区的移民涌入。此外，HBV是丁型肝炎病毒(HDV)的辅助病毒，应该注意的是，超过1500万同时感染HBV和HDV的人快速发展为肝硬化和肝功能失代偿的风险增加(Hughes,S.A.等，Lancet 2011,378,73-85)。
产生HBsAg中和抗体的耐受性良好的疫苗可有效预防从头HBV感染，但对数百万已经持续感染的人没有治疗潜力(Zoulim,Durantel D；冷泉港医学观点(Cold Spring HarbPerspect Med.)2015年4月1日；5(4))。对这些人的治疗主要依赖于直接作用的抗病毒(DAA)药物(例如替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦或替比夫定)，这些药物可以抑制病毒的产生，但不能从肝脏中根除HBV，需要终生治疗。部分患者仍接受基于聚乙二醇干扰素-α(PEG-IFN-α)的治疗，其优点是治疗时间有限，HBsAg血清学转换率较高，但相关缺点是副作用较大。因此，接受PEG-IFN-α的患者数量正在逐渐减少。
针对HBV的衣壳化过程的不同化学类别的抑制剂(也称为衣壳组装调节剂或CAM)正在开发中，它们包括杂芳基二氢嘧啶(HAP)和氨磺酰苯甲酰胺(SBA)。例如，NoviraTherapeutics最近利用HBV感染的人源化小鼠模型表明，CAM和PEG-IFN-α的组合具有比以前使用DAA观察到的更高的抗病毒活性。NVR3-778是此类CAM的第一个成员，在1b期概念验证临床研究中显示HBV DNA和血清HBV RNA均显著降低。该化合物最近已停产。杨森公司(Janssen)开发的化合物JNJ-56136379(或JNJ-6379)最近显示出有效的抗病毒活性，目前正在进入2期临床试验。
2013年1月10日公开的WO2013/006394涉及具有通式A的氨磺酰基-芳基酰胺的亚类，可用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染：
Figure BDA0003482380190000031
2013年6月26日公开的WO2013/096744涉及具有抗HBV活性的式B的氨磺酰基-芳基酰胺：
Figure BDA0003482380190000032
于2014年7月3日公开的WO2014/106019涉及式C化合物，可用作核衣壳组装抑制剂以治疗病毒，特别是但不排他地，包括用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和相关病症的HBV前基因组RNA衣壳化抑制剂：
Figure BDA0003482380190000041
2014年10月9日公开的WO2014/165128、2015年7月23日公开的WO2015/109130、2015年10月1日公开的US2015274652均涉及具有抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺化合物。
2015年8月13日公开的WO2015/120178涉及用于与聚乙二醇干扰素α-2a或另一种干扰素类似物联合治疗用于治疗HBV感染的氨磺酰基-芳基酰胺化合物。
2016年6月9日公开的WO2016/089990涉及用于HBV治疗的硫化烷基和吡啶基反式磺酰胺化合物。
2016年6月30日公开的US2016185748涉及用于HBV治疗的吡啶基反式磺酰胺。
2016年6月2日公开的US2016151375涉及用于HBV治疗的硫化烷基化合物。
2017年1月5日公开的WO2017/001655A1涉及具有下述结构的环化的氨磺酰基芳基酰胺衍生物：
Figure BDA0003482380190000042
HBV直接抗病毒药可能会遇到的问题是毒性、诱变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差、溶解度低和/或脱靶活性，而迄今为止，尚未批准上述任何结构类别的化合物作为治疗HBV患者的药物。
需要其它HBV抑制剂，它们可以克服这些缺点中的至少一个或具有其它优点，例如增加的功效、增加的生物利用度或增加的安全期。
发明概述
本发明提供了通过对已知的氨磺酰基芳基酰胺衍生物进行化学修饰而获得的小分子药物。特别地，本发明的化合物的特征在于稠合三环核心结构，其包含吡咯环，在稠合三环核心的特定位置上带有草酰胺取代基。在本发明中发现的化学型导致具有改善的药代动力学特性、良好的动力学溶解性、在小鼠和人类肝细胞中具有稳定性、体内清除率低和正肝对血浆浓度(liver-to-plasma concentration)的强效HBV抑制剂。鉴于肝脏在代谢调节中的关键作用以及它是受乙肝疾病影响的主要组织这一事实，设计具有肝选择性分布特征的HBV抑制剂是开发安全候选药物的重要策略(Tu M.等,Current Topics in MedicinalChemistry,2013,13,857-866)。本发明的化合物还具有泛基因型活性，因此在基因型A-E之间显示出抗HBV活性的最小变化，并且对野生型HBV和可能对其他CAM具有抗性的几种变体具有活性。
具体实施方式
本发明的化合物是乙型肝炎病毒(HBV)的抑制剂。
因此，本发明的目的之一是通式(I)的化合物：
Figure BDA0003482380190000051
其中：
Cy是芳基或杂芳基；
A是C-R3或N；
X是O、S、NH、SO、SO2或单键；
Y、Y’、Y”和Y”’各自独立地是任选地被一个或多个R4取代的C1-6烷二基或C2-7烯二基，或单键；
R1是H或C1-6烷基；
R2选自H、OH、卤素和C1-6烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基和卤素；
R4选自H、OH、C1-6烷基、C3-8环烷基和卤素，或两个成对的R4与其连接的原子一起形成螺-C3-8环烷基或螺-C3-8杂环烷基；
R5是H或C1-6烷基；
或R2和R5一起形成C1-6烷二基桥；
R6选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基-C3-8环烷基，其中每个所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基或C1-6烷基-C3-8环烷基任选地被每个独立地选自OH、卤素、卤代C1-6烷基、氰基和NH2的一个或多个取代基所取代；
R7和R8的每一个独立地选自：
-氢；
-C1-12烷基，其任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CN、NH2、NH(R9)、N(R9)2、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、3-7元饱和环和5-7元部分饱和环，所述饱和或部分饱和环的每一个任选地包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且所述芳基、杂芳基、3-7元饱和环或5-7元部分饱和环的每一个任选地被一个或多个每个独立地选自OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
-芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的每个任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、卤代C1-6烷基、CN、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；和
-3-8元饱和或部分饱和环或双环，其任选地包含各自独立地选自O、N和S的一个或多个杂原子，所述3-8元饱和或部分饱和环或双环任选地被各自独立地选自下组的1、2或多个取代基取代：OH、卤素、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C(O)OR9、C(O)R9、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环胺：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉和哌嗪，所述环胺的每个任选地被一个或多个每个独立地选自OH、卤素、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自：氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C(O)OR9、C(O)R9、NH2、NH(R9)、N(R9)2、C(O)N(R9)2、SO2N(R9)2、NHCON(R9)2；
每个R9独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基-C3-8环烷基；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
在特定实施方式中，R2选自H、OH和C1-6烷基；Ra、Rb、Rc和Rd每个独立地选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C(O)OR9、C(O)R9、NH2、NH(R9)和N(R9)2；并且每个R9独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基-C3-8环烷基。
优选地，Cy是芳基。优选地，X是O或S。优选地，Y是甲二基，Y’和Y”是甲二基或乙二基并且Y”’是单键。
优选地，R2是H、C1-6烷基或OH并且R3是H或C1-6烷基或卤素。
在一个实施方式中，本发明涉及式(I-A)的化合物：
Figure BDA0003482380190000081
或式(I-B)的化合物：
Figure BDA0003482380190000082
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。特别是，在式I-A中，R2是H或C1-6烷基；R3是H、C1-6烷基或卤素并且余下的取代基如上定义。
在一个优选的实施方式中，本发明的化合物具有式(II-A)、(III-A)或(III-B)：
Figure BDA0003482380190000091
Figure BDA0003482380190000101
其中：
X是O、S、NH、SO、SO2；
R2是H、C1-6烷基或OH；
R3是H、C1-6烷基或卤素；
每个R4独立地选自H、OH、C1-6烷基、C3-8环烷基和卤素，或两个R4与其连接的原子一起形成螺-C3-8环烷基或螺-C3-8杂环烷基；
余下的取代基如上定义；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
本发明的另一个实施方式涉及式(II-B)的化合物：
Figure BDA0003482380190000111
其中：
Figure BDA0003482380190000112
代表单键或双键；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基或卤素；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
在式(I)，式(I-A)，式(I-B)，式(II-A)，式(II-B)，式(III-A)，式(III-B)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体的进一步优选的实施方式中，Cy是苯基，R1是CH3，R3是H、甲基、氯或溴，R5是氢或甲基和R6是氢。
本发明的另一个实施方式涉及式(I)，式(I-A)，式(I-B)，式(II-A)，式(II-B)，式(III-A)，式(III-B)的那些化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中：
R7选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基，
Figure BDA0003482380190000121
和/或
R8选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基
Figure BDA0003482380190000122
优选地，在式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)或(III-B)的任何化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，Cy是芳基(特别是苯基)。
优选地，在式(I)的任何化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体中，A是C-R3。
优选地，在式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(III-A)或(III-B)的化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，X是O或S。
优选地，在式(I)、(I-A)或(I-B)的任何化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体中，Y是C1-6烷二基(特别是甲二基)。
优选地，在式(I)的任何化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体中，Y’和/或Y”是C1-6烷二基(特别是甲二基)。
优选地，在式(I)的任何化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体中，Y”’是单键。
优选地，在式(I)的任何化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体中，Y、Y’、Y”是C1-6烷二基(特别是甲二基)并且Y”’是单键。
优选地，在式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)或(III-B)的化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，R1是C1-6烷基(特别是甲基)。
优选地，在式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)或(III-B)的化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，R2是H或C1-6烷基(特别是甲基)。
优选地，在式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(III-A)或(III-B)的化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，R3是H、甲基、溴、氟或氯，更优选地R3是H、甲基或氯。
优选地，在式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(III-A)或(III-B)的化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，R5是H或C1-6烷基(特别是甲基)；
优选地，在式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(III-A)或(III-B)的化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，R6是H。
优选地，在式(I)、(I-A)、(II-A)、(II-B)、(III-A)或(III-B)的化合物中，或在如上定义的其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，R7和R8独立地选自：
-氢；
-C1-12烷基(特别是C1-4烷基，优选地甲基、乙基、异丙基、叔丁基或异丁基)，其任选地被一个或多个每个独立地选自卤素(特别是氟)、卤代C1-6烷基(特别是三氟甲基)和任选地包含氧原子的3-7元饱和环(特别是氧杂环丁烷基、环丙基或环丁基)的取代基所取代，和
-3-8元饱和或部分不饱和环或双环，其任选地包含氧原子(特别是氧杂环丁烷基、环丙基或环丁基)，其任选地被一个或多个每个独立地选自C1-6烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)和卤代C1-6烷基(特别是三氟甲基)的取代基所取代，
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素(特别是氟)取代的氮杂环丁烷。
优选地，在如上定义的任何化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，Ra、Rb、Rc、和Rd每个独立地选自氢、卤素(特别是氟或氯)、C1-6烷基(特别是甲基)和CN。
在一个优选的实施方式中，本发明提供如上定义的通式(I)的化合物，其中：
Cy是芳基(特别是苯基)；
A是C-R3；
X是O或S；
Y、Y’、Y”是C1-6(特别是甲二基)；
Y”’是单键；
R1是C1-6烷基(特别是甲基)；
R2是H或C1-6烷基(特别是甲基)；
R3是H、甲基或氯；
R5是H或C1-6烷基(特别是甲基)；
R6是H；
R7和R8独立地选自：
-氢；
-C1-12烷基(特别是C1-4烷基，优选地甲基、乙基、异丙基、叔丁基或异丁基)，其任选地被一个或多个每个独立地选自卤素(特别是氟)、卤代C1-6烷基(特别是三氟甲基)和任选地包含氧原子的3-7元饱和环(特别是氧杂环丁烷基、环丙基或环丁基)的取代基所取代，和
-3-8元饱和或部分不饱和环或双环，其任选地包含氧原子(特别是氧杂环丁烷基、环丙基或环丁基)，其任选地被一个或多个每个独立地选自C1-6烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)和卤代C1-6烷基(特别是三氟甲基)的取代基所取代，
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素(特别是氟)取代的氮杂环丁烷；
Ra、Rb、Rc、和Rd每个独立地选自氢、卤素(特别是氟或氯)、C1-6烷基(特别是甲基)、卤代C1-6烷基(特别是CF3或CHF2)和CN。
仍然优选地，本发明的化合物选自：
-顺式-2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(叔丁氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-7-甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-((3，3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(异丁氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(环丁氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a，7-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a，7-二甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-反式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-((3，3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-反式-8-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-8-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-7-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-7-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-7-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-7-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；和
-(3aS，10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-10a-羟基-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
优选地，如上定义的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、或立体异构体用于医药用途。仍然优选地，如上定义的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、或立体异构体用于治疗和/或预防HBV感染和/或与HBV感染相关的病症。优选地，所述与“HBV感染相关的病症”选自慢性乙型肝炎、HBV/HDV合并感染、HBV/HCV合并感染、HBV/HIV合并感染、乙肝病毒感染引起的炎症、坏死、肝硬化、肝细胞癌、肝代偿失调和肝损伤。
甚至更优选地，如上定义的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、或立体异构体以下用途：用于在有需要的个体中治疗、根除、减少、减缓或抑制HBV感染，和/或在有需要的个体中减少与HBV感染相关的病毒载量，和/或在有需要的个体中减少HBV感染的复发，和/或在有需要的个体中诱导由HBV感染引起的肝损伤的缓解，和/或在患有潜伏的HBV感染的个体中预防性治疗HBV感染。
优选地，所述HBV感染和/或与HBV感染相关的病症由HBV的任何基因型(包括基因型A、B、C、D或E)引起，和/或所述HBV感染或病症由耐药HBV突变体或变体引起。
优选的化合物显示出测试浓度(1.0微摩尔至0.1微摩尔)下高于50％的HBV抑制和/或低于0.5微摩尔的如下文所定义的EC50。HBV抑制表示对HBV表达和复制的抑制。本发明化合物的抑制活性可以如下所述测定。优选地，本发明的化合物靶向HBV核心蛋白和误导衣壳组装，因此充当衣壳组装调节剂/抑制剂(CAM)并导致HBV复制和病毒粒子产生的抑制。
优选地，如上定义的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、或立体异构体与至少一种另外的治疗剂组合使用。优选地，所述组合使用包括至少一种另外的治疗剂的给予。
本发明的目的是药物组合物，其包含单独或与至少一种另外的治疗剂组合的如上定义的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，至少一种另外的治疗剂选自：治疗性疫苗；RNA干扰治疗剂/反义寡核苷酸；免疫调节剂；STING激动剂；RIG-I调节剂；NKT调节剂；IL激动剂；白介素或其它免疫激活蛋白；治疗性和预防性疫苗；免疫检查点调节剂/抑制剂；HBV进入抑制剂；cccDNA调节剂；HBV蛋白表达抑制剂；靶向HBV RNA的物质；衣壳组装抑制剂/调节剂；核心或X蛋白靶向剂；核苷酸类似物；核苷类似物；干扰素或修饰的干扰素；机理不同或未知的HBV抗病毒剂；亲环蛋白抑制剂；sAg释放抑制剂；HBV聚合酶抑制剂；二核苷酸；SMAC抑制剂；HDV靶向剂；病毒成熟抑制剂；逆转录酶抑制剂；HBV RNA去稳定剂或HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂；或其组合。
优选地，治疗性疫苗选自：HBsAG-HBIG，HB-Vac，ABX203，NASVAC，GS-4774，GX110(HB-110E)，CVI-HBV-002，RG7944(INO-1800)，TG-1050，FP-02(Hepsyn-B)，AIC649，VGX-6200，KW-2，TomegaVax-HBV，ISA-204，NU-500，INX-102-00557，HBVMVA和PepTcell。
优选地，RNA干扰治疗剂是siRNA，ddRNA或shRNA。优选地，RNA干扰治疗剂选自：TKM-HBV(ARB-1467)，ARB-1740，ARC-520，ARC-521，BB-HB-331，REP-2139，ALN-HBV，ALN-PDL，LUNAR-HBV，GS3228836和GS3389404。
优选地，免疫调节剂是TLR激动剂。优选地，TLR激动剂是TLR7，TLR8或TLR9激动剂。优选地，TLR7，TLR8或TLR9激动剂选自：RG7795(RO-6864018)，GS-9620，SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)，AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)和ARB-1598。
优选地，RIG-1调节剂是SB-9200。优选地，IL激动剂或其它免疫激活蛋白是INO-9112或重组IL12。优选地，免疫检查点调节剂/抑制剂是BMS-936558(欧狄沃(Opdivo)(纳武单抗))或派姆单抗。优选地，HBV进入抑制剂是MyRcludex B，IVIG-TonRol或GC-1102。
优选地，cccDNA调节剂选自：直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂，cccDNA表观遗传修饰剂和cccDNA转录抑制剂。
优选地，衣壳组装抑制剂/调节剂(CAM)，核心或X蛋白靶向剂，直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂或cccDNA表观遗传修饰剂选自：BAY41-4109，NVR3-778，GLS-4，NZ-4(W28F)，Y101，ARB-423，ARB-199，ARB-596，AB-506，JNJ-56136379，ASMB-101(AB-V102)，ASMB-103，CHR-101，CC-31326，AT-130，EP-027367和RO7049389。
优选地，干扰素或修饰的干扰素选自：干扰素α(IFN-α)，聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFN-α)，干扰素α-2a，重组干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2a(Pegasys)，干扰素α-2b(内含子A)，重组干扰素α-2b，干扰素α-2b XL，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，干扰素α-2c，重组干扰素α-2c，干扰素β，干扰素β-1a，聚乙二醇化干扰素β-1a，干扰素δ，干扰素λ(IFN-λ)，聚乙二醇化干扰素λ-1，干扰素ω，干扰素τ，干扰素γ(IFN-γ)，干扰素Alfacon-1，干扰素α-nl，干扰素α-n3，alb-干扰素α-2b，BLX-883，DA-3021，PI 101(也称为AOP2014)，PEG-干复津，Belerofon，INTEFEN-IFN，白蛋白/干扰素α2a融合蛋白，rHSA-IFNα2a，rHSA-IFNα2b，PEG-IFN-SA和干扰素α生物改良药。特别优选的是：聚乙二醇化干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，聚乙二醇化干扰素β-1a和聚乙二醇化干扰素λ-1。更特别优选的是聚乙二醇化干扰素α-2a。
优选地，机理不同或未知的HBV抗病毒剂选自：AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)，AT130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)，其类似物，REP-9AC(REP-2055)，REP-9AC’(REP-2139)，REP-2165和HBV-0259。
优选地，亲环蛋白抑制剂选自：OCB-030(NVP-018)，SCY-635，SCY-575和CPI-431-32。
优选地，所述HBV聚合酶抑制剂选自：恩替卡韦(博路定(Baraclude)，恩他韦(Entavir))，拉米夫定(3TC，干安能(Zeffix)，贺普丁(Heptovir)，益平维(Epivir)和益平维-HBV)，替比夫定(替泽卡(Tyzeka)，素比伏(Sebivo))，克列夫定，贝西福韦，阿德福韦(贺维力(Hepsera))，替诺福韦。优选地，替诺福韦为盐形式。优选地，替诺福韦为盐形式，选自：替诺福韦富马酸替索罗韦(Viread)，替诺福韦富马酸阿芬太尼(TAF)，替诺福韦替泊罗乳清酸酯(DA-2802)，替诺福韦二异丙氧基天冬氨酸酯(CKD-390)，AGX-1009和CMX157。
优选地，二核苷酸是SB9200。优选地，SMAC抑制剂是比瑞那帕(Birinapant)。优选地，HDV靶向剂是洛那法尼(Lonafamib)。
优选地，HBV RNA去稳定剂或HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂是RG7834或AB-452。
优选地，所述至少一个另外的治疗剂是对乙型肝炎的治疗和预防有用的药剂。优选地，至少一种另外的治疗剂是抗HDV剂、抗HCV剂和/或抗HIV剂。
优选地，至少一种另外的治疗剂选自：HBV聚合酶抑制剂，干扰素，病毒进入抑制剂，BAY41-4109，逆转录酶抑制剂，TLR激动剂，AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)，AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺，及其组合，其中HBV聚合酶抑制剂优选为拉米夫定，恩替卡韦，替诺福韦，阿德福韦，替比夫定，克列夫定中的至少一种；并且其中TLR激动剂优选选自下组：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)，AZD8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)，及其组合。
上述另外的治疗剂的任何组合都考虑用于本发明。
优选地，本发明的化合物与一种、两种或更多种如上定义的另外的治疗剂组合使用。
优选地，本发明的药物组合物包含一种、两种或更多种如上定义的另外的治疗剂。
优选地，所述药物组合物用于治疗和/或预防HBV感染和/或与HBV感染相关的病症，所述与HBV感染相关的病症优选地选自慢性乙型肝炎，HBV/HDV合并感染，HBV/HCV合并感染，HBV/HIV合并感染，炎症，坏死，肝硬化，肝细胞癌，肝代偿失调和HBV感染引起的肝损伤。甚至更优选地，所述药物组合物用于在有此需要的个体中治疗、根除、减少、减慢或抑制HBV感染，和/或用于在有此需要的个体中减少与HBV感染相关的病毒载量，和/或用于在有此需要的个体中减少HBV感染的复发，和/或用于在有此需要的个体中诱导由HBV感染引起的肝损伤的缓解，和/或用于在患有潜伏的HBV感染的个体中预防性治疗HBV感染。
优选地，在如上定义的用于使用的药物组合物中，所述HBV感染和/或与HBV感染相关的病症由HBV的任何基因型(包括基因型A、B、C、D或E)引起，和/或所述HBV感染或病症由耐药HBV突变体或变体引起。
在一个实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，其包含至少一个药学上可接受的小瓶或容器，其中含有一个或多个剂量的本发明的化合物或本发明的药物组合物，和任选地a)其用于哺乳动物的使用说明和/或b)包含药学上可接受的稀释剂的输液袋或容器。
本发明的另一个目的是根据本发明说明书中包括的合成方案合成通式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)或(III-B)的化合物的方法。特别是，本发明提供合成如上定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体的方法，其中A是C-R3，Y’和Y”均是甲二基，Y”’是单键，R1是甲基，R6是H，且Cy、X、Y、R2、R5、R7、R8、Ra、Rb、Rc和Rd如上定义，所述方法包括至少一个如下步骤：
Figure BDA0003482380190000281
-使式(5a)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2)与式(8a)的化合物或与式(8b)的化合物反应；
Figure BDA0003482380190000282
-使式(6)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2)与式NHR7R8的胺反应；
Figure BDA0003482380190000283
-使式(7)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2)与式NHR7R8的胺反应；
所述方法任选地进一步包括至少一个如下的步骤：
-使式(5a)的化合物与2-氯-2-氧代乙酸甲酯反应以获得式(6)的化合物；
-在碱的存在下水解式(6)的化合物以获得式(7)的化合物；
Figure BDA0003482380190000291
-使式(9)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2且R3＝H)与硫酰二氯在溶剂如二氯甲烷中反应，以得到式(9)的化合物(其中R3＝Cl)；
-使式(9)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2且R3＝H)与N-溴代琥珀酰亚胺在溶剂如氯仿中反应，以得到式(9)的化合物(其中R3＝Br)。
然后，本发明还提供式(9)的化合物、式(9’)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中所有取代基如上定义：
Figure BDA0003482380190000292
在一个优选的实施方式中，本发明化合物的合成方法包括以下步骤中的至少一个：
-使式(5b)的化合物(其中Ra选自Cl、F、CHF2、CF3和CH3，)与(R)-2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酸甲酯在胺如2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0003482380190000293
和溶剂如乙醇的存在下反应，以获得式(9a)的化合物：
Figure BDA0003482380190000301
-使式(9a)的化合物(其中R3是H且Ra选自Cl、F、CHF2、CF3和CH3)与硫酰二氯在溶剂如二氯甲烷反应，以获得式(9b)的化合物：
Figure BDA0003482380190000302
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含有效量的一种或多种如上定义的化合物或其药学上可接受的前药，其单独或与其它活性化合物组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在优选的实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Cy是苯基。同样优选地，本发明涉及式(I)的化合物，其中X是O或S。
本发明在其范围内包括上述式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)或式(II-B)的化合物的前药。一般而言，此类前药将是式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)或式(II-B)的化合物的功能衍生物，其容易在体内转化为所需的式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)或(II-B)化合物。选择和制备适当前药衍生物的常规操作描述于例如“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编，埃尔斯威尔出版社(Elsevier)，1985。
前药可以是生物活性物质的药理学惰性衍生物(“母体药物”或“母体分子”)，其需要在体内转化以释放活性药物，并且与母体药物分子相比具有改善的递送性质。体内转化可以是例如某些代谢过程的结果，例如羧酸、磷酸或硫酸酯的化学或酶促水解，或易感官能团的还原或氧化。
本发明还包括本公开化合物的所有合适的同位素变体。可以掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括分别例如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F和36Cl的同位素。本公开的某些同位素变体，如其中掺有放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物的组织分布研究。此外，用同位素(如氘2H)取代可提供某些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势。本公开化合物的同位素变体可以通过常规技术一般地制备，例如采用合适的反应试剂的同位素变体通过示例性方法或者实施例中描述的制备过程制备。
本发明在其范围内包括式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)或式(II-B)的化合物或相关盐的溶剂化物，例如水合物、醇化物等。
另外，本文公开的化合物可以互变异构体的形式存在，并且所有互变异构形式都意图被本发明的范围所涵盖，即使仅描绘了一种互变异构结构也是如此。
化合物可以不同的异构体形式存在，所有这些均被本发明涵盖。例如，本发明的特定化合物可以顺式和反式几何异构体形式存在，并且全部被本发明涵盖。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性平面(如描述于：E.L.Eliel和S.H.Wilen，《碳化合物的立体化学》(Stereochemistry of Carbon Compounds)，约翰父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约，1994，第1119-1190页)，且以外消旋体、外消旋混合物和个别非对映体形式存在，所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体，所有这些立体异构体都包括在本发明中。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过应用本领域已知的方法获得，并且意在被本发明的范围所涵盖。特别地，“纯立体异构形式”或“立体异构纯”是指具有至少80％，优选至少85％的过量立体异构体的化合物。例如，对映异构体可以通过其非对映异构体盐的选择性结晶或通过使用手性固定相的色谱技术彼此分离。纯的立体化学异构形式也可以衍生自合适起始原料的相应的纯的立体化学异构形式，前提条件是该反应是立体定向地发生的。术语“对映体纯”应以类似方式解释，考虑到对映体比例。
当任何变量(例如R1和R2等)在任何组成部分中多次出现时，其在每次出现时的定义相对于其它每次出现时都是独立的。而且，仅当取代基和变量的组合产生稳定的化合物时，这些组合才是被允许的。从取代基引入环系统的线表示所指示的键可以连接至任何可被取代的环原子。如果环系统是多环的，则意味着该键仅与近端环上的任何合适的碳原子连接。
可以理解，本发明化合物的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员选择，以提供化学上稳定并且可以容易地通过本领域已知技术以及下述那些方法由可以容易获得的起始物质合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，则可以理解，这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要能够形成稳定的结构即可。短语“任选地被取代(的)”应被认为等同于短语“未被取代或被一个或多个取代基取代(的)”，在这种情况下，优选的实施方式将具有零至三个取代基。更特别地，存在0-2个取代基。
表述“一个或多个取代基”和“1、2或更多个取代基”特别地是指1、2、3、4或更多个取代基，特别地是指1、2、3或4个取代基，更特别地是指1、2或3个取代基。
如本文所用，“Y是单键”是指在通式(I)、式(I-A)和式(I-B)中，X通过单键直接与带有R2的碳原子相连；“Y’为单键”是指通式(I)中带有R5的碳原子通过单键与N直接连接；“Y”为单键”是指通式(I)中，N通过单键直接与带有R2的碳原子相连；“Y”’是单键”表示通式(I)中带有R5的碳原子通过单键直接连接到带有R2的碳原子。如本文所用，“X是单键”表示在通式(I)中，Y通过单键直接连接至吡咯或吡唑。
如本文所用，“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-12烷基”定义为包括具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的基团，并且尤其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。在另一个实例中，“C1-6烷基”定义为包括具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5、6个碳原子的基团，并且尤其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。优选地，“C1-12烷基”和“C1-6烷基”是指“C1-4烷基”或“C1-3烷基”。“C1-4烷基”被定义为包括具有以直链或支链排列的1，2，3或4个碳原子的基团。例如，“C1-4烷基”具体包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基等。“C1-3烷基”被定义为包括具有以直链或支链排列的1、2或3个碳的基团。例如，“C1-3烷基”具体包括甲基，乙基，正丙基，异丙基等。优选的烷基是甲基，乙基，异丙基、叔丁基或异丁基。
如本文所用，“烷氧基”表示通过氧桥连接的所示碳原子数的烷基。因此，“烷氧基”涵盖以上烷基的定义。C1-6烷氧基优选为直链或支链的C1-4烷氧基，更优选C1-3烷氧基，还更优选C1-2烷氧基。合适的烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
如本文所用，术语“卤代C1-6烷基”和“卤代C1-6烷氧基”是指其中一个或多个(特别是1-3个)氢原子已被卤素原子(尤其是氟或氯原子)取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。卤代C1-6烷氧基优选为直链或支链的卤代C1-4烷氧基，更优选卤代C1-3烷氧基，还更优选卤代C1-2烷氧基，例如OCF3，OCHF2，OCH2F，OCH2CH2F，OCH2CHF2或OCH2CF3，最特别地是OCF3或OCHF2。卤代C1-6烷基优选是直链或支链的卤代C1-3烷基，更优选地是卤代C1-2烷基，例如CF3，CHF2，CH2F，CH2CH2F，CH2CHF2，CH2CF3或CH(CH3)CF3，且更特别地是CF3，CHF2或CH(CH3)CF3。
如本文所用，术语“羟基C1-6烷基”是指其中一个或多个(特别是1-3个)氢原子被羟基取代的C1-6烷基。类似地，术语“羟基C1-4烷基”是指其中一个或多个(特别是1-2个)氢原子被羟基取代的C1-4烷基。说明性实例包括但不限于CH2OH，CH2CH2OH，CH(CH3)OH和CHOHCH2OH。
如本文所用，术语“芳基”是指包含碳原子和氢原子的单环或多环芳族环。如果指示，则此类芳族环可包含一个或多个杂原子，则也称为“杂芳基”，优选地是独立地选自氮、氧和硫、优选地是氮的1-3个杂原子。如本领域技术人员所公知的，杂芳基环比其全碳对位部分具有更少的芳族特性。因此，出于本发明的目的，杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。芳基的说明性实例是任选取代的苯基。根据本发明的杂芳基的说明性实例包括任选取代的噻吩，噁唑，噻唑，噻二唑，咪唑，吡唑，嘧啶，吡嗪和吡啶。因此，任选地包含一个或多个杂原子，例如一个或两个杂原子的单环芳基的示例是5元或6元芳基或杂芳基，例如但不限于苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，异噁唑基，噁二唑基和噁唑基。任选地包含一个或多个杂原子，例如一个或两个杂原子的多环芳族环的示例有：8-10元芳基或杂芳基，例如但不限于，苯并咪唑基，苯并呋喃二酰基，苯并呋喃基，苯并呋吖基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基(benzoxazolonyl)，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并二噁唑基，苯并噁二唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，吲哚基，吲哚嗪基，异吲哚啉基，吲唑基，异苯并呋喃基，异吲哚基，异喹啉基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，喹嗪基，萘基，萘啶基和酞嗪基。根据本发明的优选的芳基是苯基。根据本发明的优选的杂芳基是吡啶基。
杂环，杂环化合物或环结构或杂环烷基是具有至少两种不同元素的原子作为其环成员的环状化合物。
饱和、部分饱和或不饱和杂环上的取代基可以连接在任何可取代的位置上。
如本文所用，术语“C1-6烷二基”作为基团或基团的部分定义了具有1-6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。C1-6烷二基，优选C1-4烷二基，C1-3烷烃或更优选C1-2烷二基。示例包括但不限于：甲二基(methanediyl)、乙二基(ethanediyl)、丙二基(propanediyl)、丁二基(butanenediyl)、戊二基(pentanediyl)和己二基(hexanediyl)。优选甲二基、乙二基和丙二基。
如本文所用，术语“C2-7烷二基”作为基团或基团的部分定义了具有2-7个碳原子的二价直链或支链(允许碳数限制)不饱和烃基。C2-7烯二基的非限制性实例是：–C＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CH-CH2-。
如本文所用，术语“C3-8环烷基”或术语“3-8元饱和环”指具有3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和环烃(环烷基)，并且是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基的通用术语。根据环的尺寸，也可以是双环结构，如双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、八氢戊二烯等。在本发明的一个具体实施方式中，“3-8元饱和环”限于“3-7元饱和环”。所述饱和环任选地包含一个或多个杂原子(也称为杂环基、杂环或杂环烷基)，从而使得至少一个碳原子被选自N、O和S、特别是N和O的杂原子替代。在一个具体的实施方式中，术语“C3-8杂环烷基”是饱和或部分饱和的非芳族单环或双环系统，具有3至8个成员，其包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。示例包括但不限于氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢-2H-吡喃基，哌嗪基，哌啶基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，硫杂环戊烷1,1-二氧化物，吡咯烷基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷基，硫氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基，氧氮杂环辛烷基，和六氢呋喃并[2，3-b]呋喃体系。优选具有3或4或5个碳原子和1个氧或1个氮原子的饱和环状烃。示例包括氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢-2H-吡喃基，哌啶基或吡咯烷基。优选的3-7元饱和环是氧杂环丁烷基、环丙基和环丁基。
如本文所用，表述“3-8元部分饱和环”表示含有3至8个碳原子和至少一个双键的环。根据环的尺寸，它可以是环状或双环状的结构。在本发明的一个具体实施方式中，“3-8元部分饱和环”限于“5-7元部分饱和环”。上述环中的每一个可以任选地包含一个或多个杂原子，使得至少一个碳被选自N、O和S，特别是选自N和O的杂原子取代。实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,4-二烯基、环庚烯基、环庚-1,4-二烯基、二氢呋喃基、二氢吡咯、二氢吡喃基、六氢-1H-环戊[c]呋喃基等。
应该注意的是，在整个说明书中所使用的定义中，可以存在各种杂环的不同异构体。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或2H-吡咯基。
还应该注意的是，在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以在该部分上的任何位置，只要它是化学稳定的即可。例如，吡啶基包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基。
如本文所用，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘，其中优选氟，氯和溴。
术语“杂原子”是指在本文定义的环结构或饱和主链中除碳或氢以外的原子。典型的杂原子包括N(H)，O，S。
如本文所用，术语“C1-6烷基芳基”表示附加到C1-6烷基自由基的一个或多个芳基。如本文所用，术语“C1-6烷基杂芳基”表示附加到C1-6烷基自由基的一个或多个杂芳基。如本文所用，术语“C1-6烷基-C3-8环烷基”表示附加到C1-6烷基自由基的一个或多个C3-8环烷基。
术语“螺-C3-8环烷基”或“螺-C3-8杂环烷基”表示这样的C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，其形成具有仅通过一个原子连接的环的双环有机化合物。这些环在性质上可以不同或相同。连接原子也称为螺原子，最常见的是季碳(“螺碳”)。
本发明包括式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)或(II-B)化合物的游离碱，及其药学上可接受的盐和立体异构体。本文举例的某些具体化合物是胺化合物的质子化盐。含有一个或多个N原子的式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)或(II-B)的化合物可以在任何一个，一些或全部N个原子上质子化。术语“游离碱”是指非盐形式的胺化合物。所涵盖的药学上可接受的盐不仅包括对于本文所述的具体化合物所例举的盐，而且还包括式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)或(II-B)的化合物的游离形式的所有典型的药学上可接受的盐。可以使用本领域已知的技术分离所述特定盐化合物的游离形式。例如，可以通过用合适的稀释水性碱溶液例如稀释水性NaOH，碳酸钾，氨水和碳酸氢钠处理盐来再生游离形式。所述游离形式可能在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上与它们各自的盐形式有所不同，但是出于本发明的目的，酸式盐和碱式盐在药学上等同于它们各自的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的本发明化合物合成。通常，碱性化合物的盐通过离子交换色谱或通过使游离碱与化学计量的量或与过量的成所需盐的无机或有机酸在合适的溶剂或溶剂的各种组合中反应来制备。类似地，酸性化合物的盐通过与合适的无机或有机碱反应来形成。在一个优选的实施方式中，本发明的化合物具有至少一个酸性质子，并且相应的钠盐或钾盐可以例如通过与合适的碱反应而形成。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过使碱性速溶(instant)化合物与无机或有机酸或酸性化合物与无机或有机碱反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，三氟乙酸等。常规的无毒盐还包括衍生自无机碱的那些，例如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化镁或氢氧化钙，以及从有机碱例如乙二胺，赖氨酸，三甲胺，葡甲胺等制备的盐。优选地，本发明的药学上可接受的盐包含一当量的式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)或(II-B)的化合物和1、2或3当量的无机或有机酸或碱。更特别地，本发明的药学上可接受的盐是酒石酸盐，三氟乙酸盐或氯化物盐。
当本发明的化合物为酸性时，合适的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰盐，锰，钾，钠，锌等。特别优选的是铵盐，钙盐，镁盐，钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱咖啡因，胆碱，N,N1-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，肼苯二胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐的制备更详细地描述于Berg等,“Pharmaceutical Salts(药用盐),”J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19。
还应注意，本发明的化合物潜在地是内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中的去质子化的酸性部分，例如羧基，可以是阴离子的，并且该电荷可以被质子化或烷基化碱性部分(如季氮原子)的阳离子电荷内部平衡掉。
本发明的化合物可用于人类和动物健康的多种应用中。本发明的化合物是乙型肝炎病毒(HBV)的抑制剂。
在本发明的上下文中，HBV可以是HBV的任何已知的分离物，基因型，毒株等。
尤其是，乙型肝炎病毒已被分类为八种主要基因型(称为A-H)，并初步提出了另外两种基因型(I和J)。HBV基因型已被进一步分为几个亚基因型，它们在整个核苷酸序列中相差4.0％至7.5％。HBV基因型在许多病毒学和可能的某些临床参数上有很大的不同；然而，HBV基因型在感染演化中的准确作用仍存在争议。由于地理分布，在世界上大多数地区只有两种或三种HBV基因型共同流通，从而限制了基因型比较。
本发明的化合物是可用于治疗和/或预防HBV感染的乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂。特别地，本发明的化合物是可用于治疗和/或预防HBV感染的乙型肝炎病毒(HBV)核心(HBc)蛋白的抑制剂。
特别认为本文提供的化合物，组合物和方法可用于治疗、改善或预防HBV感染和相关病症，包括慢性乙型肝炎，HBV/HDV合并感染，HBV/HCV合并感染，HBV/HIV合并感染，乙肝病毒感染引起的炎症，坏死，肝硬化，肝细胞癌，肝代偿失调和肝损伤。
在本发明中，表述“HBV感染”包括源自HBV感染的任何和所有病症，包括但不限于乙型肝炎，优选慢性乙型肝炎，HBV/HDV合并感染，HBV/HCV合并感染，HBV/HIV合并感染。
HBV感染导致广泛的肝并发症，所有这些都是与HBV感染相关的病症。如本文所用，与“HBV感染相关的病症”优选选自下组：慢性乙型肝炎，HBV/HDV合并感染，HBV/HCV合并感染，HBV/HIV合并感染，乙肝病毒感染引起的炎症，坏死，肝硬化，肝细胞癌，肝代偿失调和肝损伤。
例如“治疗，根除，减少，减慢或抑制HBV感染”之类的表述用于指示向患者施用或给予治疗剂(即本发明的化合物)，其单独或与另一种药剂组合施用或给予，或者向来自患者的分离的组织或细胞系施用或给予治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，所述患者具有HBV感染，HBV感染症状或可能发展为HBV感染，旨在治愈，疗愈，减轻，缓解，改变，补救，改善，改进或影响HBV感染，HBV感染的症状或发展为HBV感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，可以具体地定制或修改这样的治疗。
可以使用病毒载量的定量或其它感染证据来确定治疗效果，例如通过测量HBeAg，HBsAg，HBV DNA水平，ALT活性水平，血清HBV水平等，从而可以调整治疗剂量，治疗频率和治疗长度。
HBeAg代表乙型肝炎e抗原。这种抗原是一种来自乙型肝炎病毒的蛋白质，当该病毒处于活性复制状态时，它会在受感染的血液中循环。
ALT代表丙氨酸转氨酶，其是一种将氨基从氨基酸丙氨酸转移至α-酮戊二酸以产生谷氨酸(盐或酯)和丙酮酸(盐或酯)的酶。ALT主要位于肝脏和肾脏，心脏和骨骼肌中的含量较少。ALT通常在临床上作为肝功能测试的一部分进行测量。
本发明的化合物可以降低患有HBV感染的个体的病毒载量。在一个非限制性实施方式中，本发明的化合物在有此需要的个体中导致治疗期间病毒载量的减少，从最小的一个或两个对数的减少到最大的约八个对数的减少。
如本文所用，表述减轻“HBV感染所致肝损伤”是指慢性坏死性炎性肝病由于病毒抗原已从器官中消失(并且免疫系统不再攻击肝细胞)这一事实而停止。
如本文所用，术语“预防性治疗”是指没有疾病或病症的发展(如果没有发生)，或没有进一步的疾病或病症的发展(如果已经有疾病或病症的发展)。还考虑了预防与疾病或病症有关的某些或全部症状的能力。预防性治疗的一个示例可能还表明有必要降低感染肝移植物的风险(在慢性感染患者中进行肝移植的情况)或感染新生儿的风险(慢性感染母亲在分娩时通过病毒传播的情况)。
如本文所用，“减少HBV感染的再次发生”表示在静止数年后患者可能会具有HBV复制的再次活化和与HBV感染相关的病症例如肝炎的恶化。这些患者可能仍处于发展与HBV感染相关的病症(例如肝细胞癌的发展)的风险中。对于HBsAg阳性的患者以及HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体阳性的患者(其需要用免疫抑制疗法治疗，其具有中等至高HBV再次活化风险)也建议使用抗病毒治疗作为预防措施。
根据标准药学实践，本发明的化合物可以在药物组合物中单独地或与药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。在一个实施方式中，本发明的化合物可以给予动物。化合物可以口服或胃肠外给药，包括静脉内，肌内，腹膜内，皮下，直肠和局部给药途径。
本发明还提供了包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的运载体的药物组合物。包含活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可根据药物组合物制造领域已知的任意方法来制备用于口服使用的组合物，所述组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂选自：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上精良的和可口的制剂。片剂含有活性成分和药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述药学上可接受的无毒赋形剂适合用于制备片剂。这些赋形剂可以是：例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，也可以通过已知技术进行包衣，以掩盖药物的不良味道或延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用水溶性掩味材料，例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料，例如乙基纤维素，乙酸丁酸纤维素。
口服使用的制剂也可制备成其中混有活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)的硬明胶胶囊，或其中混有活性成分与水溶性运载体(例如聚乙二醇)或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)的软明胶胶囊。
水性悬浮液含有活性物质与适用于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。此赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂(如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七烷基乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂(如蔗糖，糖精或阿斯巴甜)。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或例如液体石蜡的矿物油中来制备。油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(例如，如上所述的那些)和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来保存。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供活性成分，其与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子通过上文所提及的那些进行列举。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或落花生油)，或者是矿物油(如液体石蜡)，或者是它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂，调味剂，防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)一起配制。这样的制剂还可以包含缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂以及抗氧化剂。
药物组合物可以是无菌可注射水溶液的形式。可用的可接受载剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌注射制剂也可以是无菌注射水包油微乳剂，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入水和甘油的混合物中，并进行加工以形成微乳液。
可通过局部推注将可注射溶液或微乳剂引入患者的血流中。或者，以保持本发明化合物的恒定循环浓度的方式给予溶液或微乳剂可能是有利的。为了维持这样的恒定浓度，可以使用连续的静脉内输送装置。这种装置的一个例子是Deltec CADD-PLUSTM 5400型静脉泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上文已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是配制在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如配制在1,3-丁二醇中的溶液剂。此外，常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用各种低刺激非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂的制备中还用到脂肪酸如油酸。
本发明的化合物也可以栓剂形式进行给予，用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合进行制备，这些合适的无刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此在直肠中融化并释放药物。这些材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，使用含有本发明的化合物的乳膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液等。(出于本申请的目的，局部应用应包括漱口水和含漱剂。)
本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内载剂和递送装置以鼻内形式给予，或使用本领域普通技术人员熟知的那些形式的经皮皮肤贴剂通过经皮途径给予。为了以透皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中，剂量给药当然将会是连续的而不是间断的。本发明的化合物也可以使用基质(例如可可脂，甘油明胶，氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯)以栓剂形式递送。
本发明的化合物可以脂质体或其它微颗粒或其它纳米颗粒的形式存在，所述脂质体或其它微颗粒或其它纳米颗粒设计为靶向所述化合物。可接受的脂质体可以是中性，带负电或带正电的，其电荷是脂质体组分的电荷和脂质体溶液的pH的函数。脂质体通常可以使用磷脂和胆固醇的混合物制备。合适的磷脂包括磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇。可以添加聚乙二醇以改善脂质体的血液循环时间。可接受的纳米颗粒包括白蛋白纳米颗粒和金纳米颗粒。
当将本发明的化合物给予人类对象时，每日剂量通常将由处方医师确定，该剂量通常根据个体患者的年龄，体重，性别和反应以及患者症状的严重程度而变化。
在一个示例性的应用中，向经历抗HBV治疗的哺乳动物给予合适量的化合物。给予的量通常为每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg体重至约60mg/kg体重，优选每天约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重，优选每天约0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重。
本发明化合物也可与已知治疗剂组合用于同时、分开或顺序给药。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以与至少一种或多种其它治疗剂，特别是抗HBV剂组合使用。
本发明化合物用于治疗和/或预防HBV感染的迹象表明该化合物对于治疗，根除，减少，减慢或抑制HBV感染是有效的。
治疗剂是通常用于治疗和/或预防和/或改善HBV感染或与HBV感染有关的病症的任何试剂。治疗剂是本领域已知的。
术语“抗HBV剂”或更简单地“(一种或多种)HBV抗病毒剂”还包括处于其天然形式或化学修饰和/或稳定化的治疗性核酸、抗体或蛋白质的化合物。对至少一种抗HBV药物耐药的乙型肝炎病毒(HBV)毒株被定义为耐药。术语治疗性核酸包括但不限于核苷酸和核苷，寡核苷酸，多核苷酸，其非限制性示例是反义寡核苷酸，miRNA，siRNA，shRNA，治疗性载体和DNA/RNA编辑组分。
术语抗HBV剂还包括能够通过免疫调节来治疗HBV感染的化合物，即免疫调节剂或免疫调节化合物。免疫调节剂的示例有干扰素-α(IFN-α)，聚乙二醇化干扰素-α或先天免疫系统的刺激物，例如Toll样受体7和/或8激动剂以及治疗性或预防性疫苗。本发明的一个实施方式涉及如本文所指定的式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)或(II-B)的化合物或其任何亚组，与免疫调节化合物，更具体地是Toll样受体7和/或8激动剂的组合。
其它HBV抗病毒剂可以选自，例如，治疗性疫苗；RNA干扰治疗剂/反义寡核苷酸(例如，siRNA，ddRNA，shRNA)；免疫调节剂(例如，TLR激动剂(例如，TLR7，TLR8或TLR9激动剂)；STING激动剂；RIG-I调节剂；NKT调节剂；IL激动剂；白介素或其它免疫活性蛋白，治疗和预防性疫苗，和免疫检查点调节剂；HBV进入抑制剂；cccDNA调节剂(例如，直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂，cccDNA表观遗传修饰剂，cccDNA转录抑制剂)；HBV蛋白表达抑制剂；靶向HBV RNA的试剂；衣壳组装抑制剂/调节剂；核心或X蛋白靶向剂；核苷酸类似物；核苷类似物；干扰素或修饰的干扰素；机理不同或未知的HBV抗病毒剂；亲环蛋白抑制剂；sAg释放抑制剂；HBV聚合酶抑制剂；二核苷酸；SMAC抑制剂；HDV靶向剂；病毒成熟抑制剂；逆转录酶抑制剂和HBV RNA稳定剂，以及HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂。
具体地，先前已知的抗HBV剂，例如干扰素-α(IFN-α)，聚乙二醇化干扰素-α，3TC，替诺福韦，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定和阿德福韦或其组合，以及式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)或(II-B)或其任何亚组的组合可以作为药物用于联合疗法中。可以与本发明的化合物组合的其它治疗剂的其它示例包括：齐多夫定，地达诺辛，扎西他滨，司他夫定，阿巴卡韦，ddA恩曲他滨，阿普西他滨，阿维哌汀，利巴韦林，阿昔洛韦，伐昔洛韦，泛昔洛韦，更昔洛韦，缬更昔洛韦，西多福韦，依法韦伦，奈韦拉平，地拉韦定和依曲韦林。
此类HBV抗病毒剂的特定示例包括但不限于：
-RNA干扰(RNAi)治疗剂：TKM-HBV(也称为ARB-1467)，ARB-1740，ARC-520，ARC-521，BB-HB-331，REP-2139，ALN-HBV，ALN-PDL，LUNAR-HBV，GS3228836和GS3389404；
-HBV进入抑制剂：MyRcludex B，IVIG-TonRol，GC-1102；
-HBV衣壳抑制剂/调节剂，核心或X蛋白靶向剂，直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂或cccDNA表观遗传修饰剂：BAY41-4109，NVR3-778，GLS-4，NZ-4(也称为W28F)，Y101，ARB-423，ARB-199，ARB-596，AB-506，JNJ-56136379，ASMB-101(也称为AB-V102)，ASMB-103，CHR-101，CC-31326，AT-130，RO7049389。
-HBV聚合酶抑制剂：恩替卡韦(博路定，恩他韦)，拉米夫定(3TC，干安能，贺普丁，益平维和益平维-HBV)，替比夫定(替泽卡，素比伏)，克列夫定，贝西福韦，阿德福韦(贺维力)，替诺福韦(特诺洛韦(特别是富马酸替诺福韦酯(韦瑞德)，替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯(TAF))，替诺福韦二异丙酚乳清酸酯(也称为DA-2802)，替诺福韦二异丙酚天冬氨酸(也称为CKD-390)，AGX-1009和CMX157)；
-HBV RNA去稳定剂和HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂：RG7834，AB-452；
-亲环蛋白抑制剂：OCB-030(也称为NVP-018)，SCY-635，SCY-575和CPI-431-32；
-二核苷酸：SB9200；
-机理不同或未知的化合物，例如但不限于：AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)，AT130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)，以及相似的类似物；REP-9AC(也称为REP-2055)，REP-9AC’(也称为REP-2139)，REP-2165和HBV-0259；
-TLR激动剂(TLR7、8和/或9)：RG7795(也称为RO-6864018)，GS-9620，SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)，和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)；ARB1598；
-RIG-I调节剂：SB-9200；
-SMAC抑制剂：比瑞那帕；
-免疫检查点抑制剂：BMS-936558(欧狄沃(纳武单抗))，
Figure BDA0003482380190000451
(派姆单抗)；
-治疗性疫苗：HBsAG-HBIG，HB-Vac，ABX203，NASVAC，GS-4774，GX110(也称为HB-110E)，CVI-HBV-002，RG7944(也称为INO-1800)，TG-1050，FP-02(Hepsyn-B)，AIC649，VGX-6200，KW-2，TomegaVax-HBV，ISA-204，NU-500，INX-102-00557HBV MVA，PepTcell；
-IL激动剂和免疫激活蛋白：INO-9112；重组IL12；
-干扰素：干扰素α(IFN-α)，干扰素α-2a，重组干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2a(派罗欣)，干扰素α-2b(内含子A)，重组干扰素α-2b，干扰素α-2b XL，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，干扰素α-2c，重组干扰素α-2c，干扰素β，干扰素β-la，聚乙二醇化干扰素β-1a，干扰素δ，干扰素λ(IFN-λ)，聚乙二醇化干扰素λ-1，干扰素ω，干扰素τ，干扰素γ(IFN-γ)，干扰素Alfacon-1，干扰素α-n1，干扰素α-n3，alb干扰素α-2b，BLX-883，DA-3021，PI 101(也称为AOP2014)，PEG-干扰素，Belerofon，INTEFEN-IFN，白蛋白/干扰素α2a融合蛋白，rHSA-IFNα2a，rHSA-IFNα2b，PEG-IFN-SA，干扰素α生物改良剂；具体是，聚乙二醇化干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，聚乙二醇化干扰素β-1a和聚乙二醇化干扰素λ-1；更具体地，聚乙二醇化干扰素α-2a；
-HDV靶向剂：洛那法尼。
述及本发明的化合物，术语“给药”及其变化形式(例如，“给予”化合物)是指将化合物或化合物的前药引入需要治疗的动物的系统中。当将本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如，细胞毒性剂等)组合提供时，“给药”及其变化形式应理解为包括同时或相继引入化合物或其前药和其它药剂。
在一些实施方式中，脉冲给药比连续治疗更有效，因为总脉冲剂量通常低于连续给药相同组合物所预期的剂量。可以减少每个脉冲剂量，并在治疗过程中使给予的药物总量最小化。可以在几个小时(例如大约2、4、6、8、10、12、14或16小时)的时间段或几天(例如2、3、4、5、6或7天)内连续将单个脉冲递送给患者。
如本文所用，术语“组合物”旨在包括含有特定量特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分组合获得的产物。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指引起研究人员，兽医，医生或其它临床医师所寻求的在组织，系统，动物或人中的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
将通过以下非限制性实施例描述本发明，并提供生物学数据。
材料和方法
化学
概述除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用市售试剂和溶剂(HPLC级)。
具体来说，在实验方法的描述中可能使用了以下缩写：
NMR：核磁共振；1H：质子；MHz：兆赫兹；Hz：赫兹；CDCl3：氯仿-d；HPLC：高效液相色谱；LC-MS：液相色谱质谱；m/z：质荷比；s：秒；min：分钟(秒)；h：小时；mg：毫克；g：克；mL：毫升；mmol尔：毫摩尔；nm：纳米μM：微摩尔；M：摩尔浓度或摩尔浓度；Rt：保留时间(分钟)；sat.aq.：饱和水溶液；MW：微波；Boc：叔丁氧羰基保护基团；DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲酰胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMSO：二甲亚砜；EtOAc：乙酸乙酯；LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；MeOH：甲醇；MeCN：乙腈；PE：石油醚；PMB：对甲氧基苄基保护基团；PyBop：苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐；TFA：三氟乙酸；eq.：当量；RT：室温；THF：四氢呋喃；pTSA：对甲苯磺酸；TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵。
除另有说明外，所有温度均以℃(摄氏度)或K(开尔文)表示。
1H-NMR谱用Avance II 300MHz Bruker谱仪获得。化学位移以百万分之一(ppm，δ单位)表示。耦合常数以赫兹(Hz)表示，裂解模式描述为s(单峰)，bs(宽信号)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多峰)。
LC-MS分析通过UPLC Acquity Waters系统(配备有SQD光谱仪，单四极杆质量检测器和TUV检测器)进行，采用柱1：ACQUITY UPLC BEH SHIELD,RP18(2.1x50mm,id＝1.7μm)；柱2：ACQUITY UPLC HSS T3,RP18(2.1x50mm,id＝1.8μm)和柱3：ACQUITY UPLC BEH SHIELD,RP18(2.1x100mm,id＝1.7μm)。柱温40℃。样品温度25℃。A相包含水(HiPerSolv ChromanormWater VWR，用于HPLC-MS)+0,05％三氟乙酸；B相包含CH3CN(HiPerSolv ChromanormAcetonitrile SuperGradient VWR；适用于UPLC/UHPLC仪器)+0,05％三氟乙酸；流速：0,5mL/分钟；紫外检测(DIODE阵列)200nm；ESI+和ESI-检测于100-1000m/z范围。
方法1：柱1，运行时间：3分钟，运行梯度：2.80分钟内，5％B至100％B+100％B持续0.2分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法2：柱2，运行时间：4分钟，运行梯度：3.5分钟内0％B至45％B+0.05分钟内45％B至100％B+100％B持续0.45分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法3：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：2分钟。
方法4：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内5％B至50％B+0.2分钟内50％B至100％B+100％B持续0.8分钟，平衡时间：2分钟，电离模式：ESI+。
方法5：柱1，运行时间：3分钟，运行梯度：2.80分钟内5％B至100％B+100％B持续0.2分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法6：柱2，运行时间：4分钟，运行梯度：3.5分钟内0％B至45％B+0.05分钟内45％B至100％B+100％B持续0.45分钟。平衡时间：0.8分钟，电离模式：ESI+。
方法7：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：2分钟，电离模式：ESI+。
方法8：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内5％B至50％B+0.2分钟内50％B至100％B+100％B持续0.8分钟，平衡时间：2分钟，电离模式：ESI+。
方法9：柱1，运行时间：4分钟，柱1，运行时间：4分钟，运行梯度：3.00分钟内5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法10：柱1。运行时间：4分钟，运行梯度：3.00分钟内，5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI－。
方法11：柱1，运行时间：3分钟，运行梯度：2.80分钟内40％B至100％B+100％B持续0.2，平衡时间：0,8分钟。电离模式：ESI+。
方法12：柱3，运行时间：6分钟，运行梯度：5分钟内25％B至70％B+100％B持续1分钟，平衡时间：2分钟，流：0,5mL/分钟，电离模式：ESI+。
方法13：柱2，运行时间：4分钟，运行梯度：3.5分钟内0％B至60％B+0.05分钟内60％B至100％B+100％B持续0.45分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法14：柱2，运行时间：4分钟，运行梯度：3.5分钟内0％B至30％B+0.05分钟内30％B至100％B+100％B持续0.45分钟，平衡时间：0,8分钟，电离模式：ESI+。
方法15：柱3，运行时间：10分钟，运行梯度：9分钟内，5％B至100％B+100％B持续1分钟，平衡时间：2分钟，电离模式：ESI+。
合成
根据本发明的另一方面，提供了制备式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)、式(II-B)、式(III-A)、式(III-B)的化合物或其盐的方法。以下方案是可用于合成本发明化合物的合成方案的示例。在以下方案中，可以根据公认的技术用保护基团保护反应性基团和脱保护。在以下方案中，除非另有说明，R1、R2、R3、R5、R7、R8、X、Y、Y’、Y”、Y”’、Cy、Ra、Rb、Rc、Rd如上文在每个式(I)、式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)、式(II-B)、式(III-A)、式(III-B)中所定义。
本领域技术人员应理解，可以根据标准化学方法将本发明的某些化合物转化为本发明的其它化合物。
本发明的化合物可以根据下述方案1中所示通用路径制备：
Figure BDA0003482380190000501
方案1
根据在WO2017/001655中描述的程序制备4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，在方案1中表示为化合物(1)，其中R1＝CH3和R3＝H。根据方案1，带有亲核-XH取代基的伯胺衍生物(2)在适当的碱存在下与化合物(1)反应，得到相应的磺酰胺产物(3)。溶剂(如四氢呋喃)中(3)与芳胺或杂芳胺在强非亲核碱(如LiHMDS)存在的情况下的反应，将羧酸乙酯转化为芳基酰胺衍生物(4)。随后的环化步骤通过XH对氟的分子内亲核攻击得到化合物(5)的三环核心。取决于化合物(5)中的特定保护基团(PG，如方案1中所示)，产物可以通过去保护和/或进一步的官能化步骤来进一步加工。特别地，当氮作为N-Boc衍生物时，Boc可通过酸处理除去，所得NH可进一步转化为例如氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、磺酰脲衍生物或可通过例如还原胺化化学进行烷基化。在本发明的特定实施方式中，在通式(5)的化合物中，被保护的氮是N-COOEt或N-PMB，其中保护基团可以通过标准化学方法脱除，例如用于氨基甲酸乙酯的三甲基甲硅烷基碘和用于对甲氧基苄基(PMB)的氢化。在本发明的另外的实施方式中，通式化合物(2)、(3)或(4)中的亲核基团–XH可以通过用不同的亲核试剂进行保护和置换来进一步阐述。仍然值得特别注意的是，可以更改方案1中指示的特定步骤顺序以优化合成策略的效率。
在方案1中所示的化合物(5)脱保护后，得到通式结构(5a)的高级中间体，并如方案2中所示进一步反应，得到本发明的化合物。
Figure BDA0003482380190000511
方案2
在一个优选的实施方式中，在化合物5a、6、7和9中，m和n各自独立地为1或2。其中R3是H的式(9)化合物可以在卤化条件下进一步反应以获得其中R3是卤素的式(9)化合物。例如，其中R3是H的式(9)化合物与二氯甲烷的反应得到了相应的氯化衍生物(即R3是Cl)。
方案1的某些胺衍生物(2)是根据方案3、4和5中概述的合成策略制备的。方案中的程序可用于合成以下所示的化合物，也可用于通过选择具有适当立体化学构型的起始材料来合成作为单一非对映异构体和/或对映异构体的化合物。
Figure BDA0003482380190000521
方案3
Figure BDA0003482380190000522
方案4
Figure BDA0003482380190000523
方案5
除非另有说明，起始材料和/或中间体可从商业来源获得，或者可通过化学文献中已知的合成程序获得。在实验过程的描述中指明某些化合物的商业来源(如果提供)只是为了方便熟练的化学家参考，不应解释为仅使用该特定商业化合物的指示。
在下述段落中，描述1-53说明了用于制备本发明的化合物和其盐的中间体的制备。实施例说明了本发明化合物及其盐的制备。当化合物具有多于一个手性中心时，应理解它们可能以非对映异构体的混合物或单一异构体的形式存在。外消旋和手性化合物都在本发明的范围内。提供指示的程序仅为向熟练的化学研究者提供帮助。起始原料不一定必须由所描述的说明书或实施例制备。
描述D1：(3aR,6aR)-1-((R)-羟基-1-苯乙基)四氢-1H-吡咯并[3,4-c]异噁唑-5(3H)-羧酸乙酯(D1)
Figure BDA0003482380190000531
根据J.Org.Chem.2003,68,8739-8741中报道的过程由烯丙基(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(如US2018/0222918中所报道制备)和(R)-2-(羟胺基)-2-苯基乙-1-醇(如WO2010/016005中所报道制备)开始进行制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.15(t,J＝7.11Hz,3H)2.87(dd,J＝8.89,4.40Hz,1H)3.06-3.56(m,5H)3.57-3.75(m,3H)3.75-3.83(m,1H)3.94-4.11(m,3H)4.27(br t,J＝8.12Hz,1H)7.22-7.36(m,5H).方法3；Rt＝2.18分钟.m/z＝307.32(M+H)+.
描述D2：盐酸(3R,4R)-3-氨基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D2)
Figure BDA0003482380190000532
化合物D1(2.9g，9.47mmol)溶解于甲醇(150mL，3.703mol)，添加氢氧化钯(II)(3.06g，4.35mmol)，并将悬浮液在1atm下于室温氢化16小时。添加乙酸(15.16mL，265.05mmol)并将反应搅拌15分钟，然后经纸过滤，用甲醇(约70mL)洗涤。蒸发溶液(30℃)，用1M HCl(20mL)处理残余物，然后进一步蒸发。将残余物溶解在水(10mL)中，用1M HCl(3mL)调节pH，用DCM洗涤，水层进一步蒸发，与甲苯共蒸发，以除去痕量乙酸，得到标题化合物D2(1.6g，7.12mmol)，为灰白色粉末(产率＝75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm1.18(t,J＝7.06Hz,3H),2.54-2.66(m,1H),3.17-3.66(m,6H),3.72-3.88(m,1H),3.93-4.14(m,2H),8.10(br s,3H).方法13；Rt＝1.02分钟；m/z＝189.15(M+H)+.
描述D3：(2,2-二甲氧基乙基)(2-甲基烯丙基)氨基甲酸乙酯(D3)
Figure BDA0003482380190000541
程序1：
将(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯(334125，Fluorochem，CAS：71545-60-3)(1.73g，9.74mmol)装入20mL小瓶中。将小瓶密封并抽空。一次性加入1M NaHMDS的THF溶液(13.45mL，13.45mmol)。将反应在室温搅拌40分钟。一次性加入3-氯-2-甲基丙-1-烯(0.47mL，4.64mmol)(094695，Fluorochem，CAS：563-47-3)，将反应在室温下搅拌30-40分钟，然后通过微波辐射在60℃加热30分钟，然后在DMF(2mL，0.026mol)存在下在70℃加热4小时。将反应用水(10mL)稀释并用乙醚(10mL×3)萃取。将合并的有机层蒸发并通过直接快速色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc)纯化，得到无色油状的D3(0.5g，2.16mmol，产率22％)。
程序2：
将(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯(0.64g，3.61mmol)(334125，Fluorochem，CAS：71545-60-3)在甲苯(4mL)中的溶液用氢氧化钾(1.04g,18.53mmol)和N-苄基-N,N-二乙基乙胺氯化物(14.92mg,0.08mmol)(146562，Sigma Aldrich，CAS 56-37-1)处理。将小瓶密封并将混合物搅拌15分钟，得到粉红色悬浮液。将3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.461mL，4.44mmol)(067665，Fluorochem，CAS：1458-98-6)溶解在甲苯(0.4mL)中并在1分钟内逐滴加入。将反应在室温下搅拌过夜，然后经纸过滤，用EtOAc稀释，用盐水洗涤并浓缩。将残余物(0.25g)通过直接快速色谱法(洗脱液石油醚/EtOAc)纯化，得到无色油状的D3(0.64g，2.9mmol，产率80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(br d,J＝6.42Hz,3H),1.62(s,3H),3.15-3.23(m,2H),3.25-3.31(m,6H),3.74-3.91(m,2H),4.05(br d,J＝6.60Hz,2H),4.40-4.54(m,1H),4.63-4.78(m,1H),4.79-4.91(m,1H).方法9；Rt:1.79-1.82分钟.m/z:254.22(M+Na)+.
描述D4：(2-甲基烯丙基)(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(D4)的合成
Figure BDA0003482380190000551
在水(25uL，0.025mmol)中存在1M吡啶4-甲基苯磺酸盐的情况下，将D3(0.25g，1.08mmol)在丙酮(2mL)和水(1.5mL)中的溶液通过微波辐射加热到80℃。1小时后，进一步加入1M吡啶4-甲基苯磺酸盐在水中的溶液(100uL，0.1mmol)，并将反应通过微波辐射在100℃加热15分钟(×3次运行)。真空除去丙酮，反应混合物用DCM(4×3mL)萃取，得到无色油状的D4(0.158mg，产率79％)，其不经任何纯化用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.02-1.28(m,3H),1.54-1.71(m,3H),3.81(s,2H),3.91-4.17(m,4H),4.63-4.80(m,1H),4.85(s,1H),9.48(d,J＝4.77Hz,1H).方法1；Rt:1.04-1.54分钟.m/z:186.24(M+H)+.
描述D5：顺式-1-苄基-3a-甲基四氢-1H-吡咯并[3,4-c]异噁唑-5(3H)-羧酸乙酯(D5)
Figure BDA0003482380190000552
将D4(0.5g，2.7mmol)和N-苄基羟胺(0.366g，2.97mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在微波辐射下在50℃加热30分钟，然后在100℃再加热1小时。将反应倒入分液漏斗中，用5％柠檬酸的水溶液(3mL)和盐水(5mL)洗涤。除去溶剂并通过直接快速色谱法(洗脱剂石油醚/EtOAc)纯化残余物。合并纯级分，得到淡黄色油状的D5(0.2g，0.689mmol，产率25％)。方法9；Rt:1.78.m/z:291.31(M+H)+.
描述D6：顺式-4-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(D6)的合成
Figure BDA0003482380190000561
程序1：
将D5(0.4g，1.38mmol)在甲醇(24mL)中的溶液装入40mL管中，加入甲酸铵(0.434g，6.89mmol)，然后加入10％Pd/C(146.6mg)。将管密封，将黑色反应悬浮液在70℃加热1.5小时。将反应物经纸过滤，用甲醇洗涤并蒸发，得到D6(230mg，1.137mmol，产率82％)，无需任何纯化即可用于下一步骤。
程序2：
D5(0.176g，0.61mmol)在乙醇(11.4mL)和水(1.2mL)中的溶液通过配备有10％Pd/C小型滤芯(THS01111，ThalesNano)的H-CUBE装置
Figure BDA0003482380190000562
进行氢化，使用以下条件：压力H2：10bar；通量：1mL/分钟，T＝80℃。除去溶剂，得到无色油状的D6(0.11g，0.54mmol，产率88％)。该产物无需任何纯化即可用于下一步骤。方法9；Rt:0.68.m/z:203.26(M+H)+.
描述D7：N-(4-甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(D7)
Figure BDA0003482380190000563
将碳酸钾(3.2g，22.82mmol)装入圆底烧瓶(50mL)中并加入丙-2-烯-1-胺(12mL，159.75mmol)(反应在纯净条件下进行)。在50分钟内加入对苯甲酰氯(2.6mL，19.18mmol)(270245，Sigma Adrich，CAS:824-94-2)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发除去烯丙胺，将残余物溶解在水(10mL)和EtOAc(10mL)中。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并最后蒸发，得到D7(3.45g，19.47mmol)，为无色油状物(产率定量)。方法9；Rt:0.90分钟.m/z:178.13(M+H)+.
描述D8：1-(烯丙基(4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-酮(D8)
Figure BDA0003482380190000571
将D7(2.27g，16.21mmol)的混合物悬浮在MeCN(1mL)中并用氯丙酮(0.87mL，10.81mmol)一次性处理。通过在70℃下常规加热将混合物在密闭小瓶中加热4小时。通过蒸发除去溶剂。将残余物在水(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配；蒸发有机层并通过直接快速色谱法(石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到无色油状的D8(1.5g，6.43mmol，产率：59％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 2.13(s,3H),3.11-3.24(m,4H),3.61(s,2H),3.82(s,3H),5.16-5.27(m,2H),5.90(ddt,J＝17.02,10.30,6.42,6.42Hz,1H),6.88(d,J＝8.53Hz,2H),7.21-7.32(m,3H).方法9；Rt:0.96分钟；m/z:234.14(M+H)+.
描述D9：1-(烯丙基(4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-酮肟(D9)
Figure BDA0003482380190000572
将D8(1.5g，6.43mmol)溶解在乙醇(50mL)中并加入到羟胺氯化物(0.89g，12.86mmol)和乙酸钠(1.07g，12.86mmol)的混合物中。所得白色悬浮液在室温下搅拌过夜3小时。除去溶剂，将残余物溶解在水(15mL)中并用EtOAc(10mL×2)萃取，用Na2SO4(无水)干燥，过滤并蒸发。蒸发有机层并通过直接快速色谱法(石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到D9(1.6g，6.43mmol，产率定量)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.68-1.98(m,2H),2.13-2.40(m,4H),4.05(br d,J＝7.52Hz,2H),4.46(br dd,J＝13.02,2.57Hz,3H),4.82(br d,J＝14.12Hz,3H),6.95(dd,J＝11.88,0.87Hz,1H),7.28(s,1H),7.50(d,J＝8.53Hz,1H),7.69-7.83(m,2H),10.95(br s,1H),11.91(br s,1H).方法9；Rt:1.01分钟.m/z:249.21(M+H)+.
描述D10：顺式-5-(4-甲氧基苄基)-6a-甲基六氢-1H-吡咯并[3，4-c]异噁唑(D10)
Figure BDA0003482380190000581
在150mL密闭容器中，将D9(1.6g，6.44mmol)溶解在邻二甲苯(70mL，0.574mol)中并在130℃加热32小时。减压除去溶剂。将残余物通过直接快速色谱法(洗脱液EtOAc/MeOH)纯化，得到不纯的标题产物(700mg)，将其通过第二次直接快速色谱法(洗脱液DCM/MeOH)进一步纯化，得到D10(0.55mg，产率34％)。方法9；Rt:0.81分钟.m/z:249.27(M+H)+.
描述D11：顺式-(4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(D11)
Figure BDA0003482380190000582
将D10(0.479g，1.91mmol)溶解在乙酸(10mL)中，转移到20mL小瓶中，用单份锌(0.505g，7.72mmol)处理。将小瓶封闭，混合物在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，过滤并蒸发并用甲苯汽提(3次)。将残余物(0.6g)溶解在NaHCO3(0.45g)在水(6mL)中的溶液中。分离并收集有机层。水层进一步用1M NaOH(10mL)碱化并用DCM(5mL×3次)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终经蒸发，得到D11(0.479g，1.913mmol)，为淡黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(s,3H),1.47-2.19(m,3H),2.26-2.38(m,2H),2.44(d,J＝8.80Hz,1H),2.66(t,J＝8.94Hz,1H),3.39-3.48(m,1H),3.48-3.63(m,3H),3.79(s,3H),3.94-5.32(m,1H),6.92(d,J＝8.62Hz,2H),7.26(d,J＝8.44Hz,2H).方法2；Rt:1.40分钟；m/z:251.25(M+H)+.
描述D12：顺式-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-胺(D12)
Figure BDA0003482380190000591
D11(0.170g，0.68mmol)在DCM(0.2mL)和DMF(1mL)中的溶液用1H-咪唑(0.108mg，1.58mmol)在DMF(1mL)中的溶液处理。将反应用干冰/丙酮浴冷却，然后在2分钟内滴加叔丁基氯二甲基硅烷(0.114mg，0.76mmol)的DMF(1mL)溶液。移除冷却浴并将反应在室温下搅拌过夜。将反应用水(4mL)和EtOAc(10mL)稀释，搅拌10分钟，倒入分液漏斗中，水层用EtOAc(5mL×3)萃取。用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，然后过滤，最后蒸发，得到残余物(200mg)。通过直接快速色谱法(洗脱液EtOAc/MeOH)进行纯化，得到淡黄色油状的D12(0.127mg，产率51％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.08-0.04(m,6H),0.76-0.88(m,9H),1.07-1.24(m,3H),1.52(br s,2H),1.78-1.91(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.23-2.30(m,1H),2.34-2.39(m,1H),2.56-2.65(m,1H),3.35-3.48(m,2H),3.49-3.58(m,1H),3.63-3.69(m,1H),3.69-3.73(m,3H),6.84(d,J＝8.53Hz,2H),7.17(d,J＝8.44Hz,2H).方法2；Rt:1.56分钟；m/z:365.26(M+H)+.
描述D13：(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D13)
根据以下方案制备化合物：
Figure BDA0003482380190000601
步骤1：
向D2(1351.61mg，7.18mmol)在无水MeCN(24mL)中的溶液中添加DIPEA(2.5mL，14.36mmol)；然后在10分钟内逐滴添加4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1936.57mg，7.18mmol)在无水MeCN(12mL)中的溶液。在室温下搅拌反应90分钟，然后在减压下浓缩；用EtOAc(130mL)稀释并用5％柠檬酸溶液(40ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在减压下去除溶剂。粗品通过直接快速色谱法(洗脱液DCM/AcOEt)纯化，得到4-(N-((3R,4R)-1-(乙氧基羰基)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.9g，产率＝91％)，为白色固体。方法1:Rt＝1.44分钟；m/z＝422.41(M+H)+.
步骤2：
在室温下，向步骤1中制备的4-(N-((3R,4R)-1-(乙氧羰基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.7g，6.43mmol)和4-氟-3-甲基苯胺(0.845g，6.75mmol)(006273，Fluorochem，CAS:452-69-7)在无水THF(50mL)中的溶液逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(在THF中为1M)(3.33mL，20mmol)。60分钟后，用水淬灭反应，用DCM稀释并用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到棕色泡沫D13，无需进一步纯化即可使用。方法1:Rt＝1.81分钟；m/z＝501.16(M+H)+.
描述D14：(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D14)
Figure BDA0003482380190000611
向D13(623mg，1.24mmol)的无水DCM(27mL)溶液中依次加入三乙胺(0.35mL，2.49mmol)和DMAP(15.2mg，0.12mmol)。将所得溶液冷却至0℃并滴加甲磺酰氯(0.13mL，1.62mmol)。在0℃下搅拌反应混合物搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时。用DCM稀释混合物并用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以几乎定量的收率获得粗产物D14(721mg)，其不经进一步纯化用于下一步骤。方法1；Rt＝1.98分钟；m/z＝579.14(M+H)+.
描述D15：(3R,4R)-3-((硫代乙酰基)甲基)-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D15)
Figure BDA0003482380190000612
向D14(257mg，0.44mmol)的无水DMF(7.6ml)溶液中加入硫代乙酸钾(634mg，5.55mmol)。将暗红色反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂石油醚/EtOAc)，得到D15(170mg，y＝68.5％)，为灰白色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.09-1.21(m,4H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.33-2.43(m,1H),2.90(m,J＝7.50Hz,2H),3.03-3.16(m,1H),3.16-3.26(m,1H),3.35-3.48(m,2H),3.81(s,4H),3.93-4.05(m,2H),7.11(t,J＝9.35Hz,1H),7.41-7.53(m,2H),7.54-7.65(m,1H),8.04-8.30(m,1H),9.84-10.17(m,1H).方法1；Rt＝2.12分钟；m/z＝559.18(M+H)+.
描述D16：(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(巯基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(D16)
Figure BDA0003482380190000621
向D15(443mg，0.79mmol)在甲醇(3.7mL)中的溶液添加1N NaOH溶液(1.52mL，1.52mmol)，并在室温下搅拌反应混合物40分钟。将反应用水稀释，用1N HCl酸化直至pH＝3(有白色固体沉淀)，并用EtOAc萃取两次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以获得396mg浅黄色泡沫(包含所需产物和S-S二聚体，比率为1:1)。将残余物溶解于乙酸(9ml)，添加锌(1037mg，15.86mmol)，并在100℃下搅拌反应混合物2小时。通过硅藻土垫过滤反应，用DCM洗涤并在真空下浓缩，获得白色泡沫状的粗品D16(431mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。方法1；Rt＝2.09分钟；m/z＝517.17(M+H)+
描述D17：顺式-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(D17)的合成
根据以下方案制备化合物：
Figure BDA0003482380190000622
步骤1：
D6(110mg，0.54mmol)溶解于MeCN(2mL)中，冷却至0℃，用4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(146.7mg，0.54mmol)处理，然后用DIPEA(0.21mL，1.2mmol)处理。将反应在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂。将残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配；蒸发有机层并通过直接快速色谱法(直接相，洗脱剂石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到顺式-4-(N-(1-(乙氧基羰基)-4-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(100mg，0.23mmol)，为白色固体。方法1；Rt:1.64；m/z:436.19(M+H)+.
步骤2：
在室温下，对步骤1中制备的顺式-4-(N-(1-(乙氧基羰基)-4-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(100mg，0.23mmol)和4-氟-3-甲基苯胺(30.2mg，0.24mmol)在无水THF(50mL)中的溶液用单份1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF(1.16mL，1.16mmol)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应倒入水中并用EtOAc萃取。有机层用5％柠檬酸洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最后蒸发，得到残余物，通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)纯化。步骤2提供D17(100mg，0.194mmol)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-0.91(m,3H),1.05-1.12(m,3H),2.16(d,J＝1.28Hz,3H),2.49-2.70(m,1H),2.82(br t,J＝10.22Hz,1H),3.05(br s,1H),3.27-3.54(m,4H),3.67-3.80(m,3H),3.84-4.05(m,2H),4.55-4.78(m,1H),7.05(t,J＝9.22Hz,1H),7.42(br d,J＝4.40Hz,2H),7.53(br d,J＝6.69Hz,1H),7.77(br d,J＝8.62Hz,1H),9.96(s,1H).方法9；Rt:1.91；m/z:515.21(M+H)+.
描述D18：顺式-4-((4-氟-1-甲基-5-((3,4,5-三氟苯基)氨甲酰基)-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-3-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(D18)根据以下方案制备化合物：
Figure BDA0003482380190000641
步骤1：
D6(110mg，0.54mmol)溶解于MeCN(2mL)中，冷却至0℃，用4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(146.7mg，0.54mmol)处理，然后用DIPEA(0.21mL，1.2mmol)处理。将反应在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂。将残余物在DCM和NaHCO3之间分配；蒸发有机层并通过直接快速色谱法(直接相，洗脱剂石油醚/EtOAc)纯化残余物，得到顺式-4-(N-(1-(乙氧基羰基)-4-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(100mg，0.23mmol)，为白色固体。方法1；Rt:1.64；m/z:436.19(M+H)+.
步骤2：
将来自步骤1的中间体化合物(55mg，0.13mmol)和3,4,5-三氟苯胺(20.44mg，0.14mmol)(002064,Fluorochem,CAS:163733-96-8)在THF(1mL)中的混合物在室温下用单份1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF(0.632mL，0.632mmol)溶液处理。将所得棕色混合物在室温搅拌15分钟。真空除去溶剂，残余物在水和EtOAc之间分配；有机层用Na2SO4(无水)干燥，过滤并最后蒸发，得到D18(30mg，0.056mmol)，其不经任何进一步纯化用于下一步。方法9:Rt.2.04；m/z；537.36(M+H)+.
描述D19：顺式-3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(N-(4-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(D19)
根据以下方案制备化合物：
Figure BDA0003482380190000651
步骤1：
在氮气气氛下，在30分钟内，向3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(12.5g，79.6mmol)(231254,Fluorochem,CAS:168102-05-4)在冷却至0℃的无水DMF(125mL)中的溶液分批添加氢化钠(60％重量在矿物油中，3.7g，92.5mmol)。将反应混合物进一步搅拌20分钟，然后在30分钟内逐滴添加碘甲烷(5.8mL，93.2mmol)。在相同温度下进一步搅拌混合物30分钟，然后用2N HCl(20mL)淬灭。将反应混合物倾入水(120mL)和甲苯(650mL)中并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离两相，有机相用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥并过滤。溶剂蒸发后获得淡黄色油状的3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(13.6g)，并且其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(t,J＝7.11Hz,3H),3.78(s,3H),4.23(q,J＝7.06Hz,2H),5.99(d,J＝3.03Hz,1H),7.00(dd,J＝5.27,3.07Hz,1H).
步骤2：
将步骤1中制备的3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(13.6g，79.5mmol)和4-氟-3-甲基苯胺(10.3g，82.3mmol)溶解于无水甲苯(50mL)中。在30分钟内逐滴加入LiHMDS(140mL，1M在甲苯中，140mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并用2N HCl(200mL)缓慢淬灭，用水(200mL)和甲苯(200mL)稀释并在室温搅拌20分钟。分离两相，有机相用饱和NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥并过滤。溶剂蒸发后得到3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(19.8g)，为浅棕色固体，并且其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H),3.76(s,3H),6.01(d,J＝3.03Hz,1H),6.91(dd,J＝5.27,3.07Hz,1H),7.08(t,J＝9.22Hz,1H),7.35-7.53(m,1H),7.59(dd,J＝7.06,2.20Hz,1H),9.50(br s,1H).
步骤3：
在氮气气氛下，向3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(19.8g，79.5mmol)(步骤2中制备)在冷却至0℃的无水DCM(90mL)中的溶液在90分钟内逐滴添加溶解于无水DCM(120mL)中的氯磺酸(5.7mL，85.6mmol)。在相同温度下进一步搅拌反应混合物30分钟；然后过滤形成的沉淀物并用Et2O洗涤数次。将得到的浅灰色固体状的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸(23.1g，88％三步产率)在真空下干燥过夜，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H),3.70(s,3H),6.93(d,J＝5.04Hz,1H),7.07(t,J＝9.22Hz,1H),7.44-7.52(m,1H),7.60(dd,J＝7.06,2.20Hz,1H),9.64(s,1H).
步骤4：
将无水DMF(0.35mL，4.51mmol)添加到步骤3中制备的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸(14.9g，45.1mmol)在亚硫酰氯(112mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至75℃并在相同温度下搅拌45分钟。将棕色溶液冷却至室温，用甲苯(200mL)稀释并在剧烈搅拌下缓慢倒入甲苯(200mL)和冰(500mL)的混合物中。将两相体系搅拌20分钟，分离两相，并且有机相用冰水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在二氧化硅上纯化(洗脱液石油醚/AcOEt梯度)，得到4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰氯(13.9g，88％产率)，为米色粉末。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),4.06(s,3H),7.03(t,J＝8.89Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),7.39-7.46(m,1H),7.72(br d,J＝8.16Hz,1H).
步骤5：
将D12(0.1g，0.27mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.16mL，0.92mmol)在DCM(1.29mL)中的溶液一次性添加到步骤4中制备的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰氯(0.112mg，0.29mmol)中。所得溶液在室温搅拌过夜。将反应用DCM(2mL)稀释，倒入分液漏斗中并用水(2mL)洗涤。蒸发有机层并用6N HCl(5mL)、MeOH(3mL)和MeCN(2mL)处理。将所得混合物在室温搅拌1小时，得到溶液。将反应倒入分液漏斗中并用DCM(5mL×3)萃取。有机层用NaHCO3(饱和溶液，10mL)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最后蒸发，得到残余物(0.2g)。通过直接快速色谱法(洗脱液5％MeOH/EtOAc)进行纯化，得到D19(0.075g，0.133mmol，产率49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,3H),1.84-2.06(m,1H),2.23(s,3H),2.27(br dd,J＝4.22,2.29Hz,1H),2.54-2.59(m,1H),2.62-2.69(m,1H),2.70-2.80(m,1H),3.35-3.54(m,3H),3.56-3.67(m,1H),3.71(s,3H),3.78(s,3H),4.94-5.05(m,1H),6.76-6.91(m,2H),7.05-7.21(m,3H),7.28-7.38(m,1H),7.40-7.54(m,2H),7.54-7.66(m,1H),9.86-10.07(m,1H).方法9；Rt:1.64分钟；m/z:563.30(M+H)+.
描述D20：(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D20)
Figure BDA0003482380190000671
向粗品D16(0.793mmol)在DMF(14.5mL)中的溶液中加入碳酸铯(646mg，1.98mmol)，并将反应混合物在135℃下搅拌1小时。反应用EtOAc稀释，并用水洗涤(×3)。有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得粗品通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液DCM/MeOH)，然后通过制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)在冻干后获得D20(280mg，产率＝71％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(q,J＝6.82Hz,3H),2.23(s,3H),2.31-2.44(m,1H),2.56-2.71(m,1H),2.87-3.09(m,1H),3.16-3.44(m,3H),3.54-3.83(m,4H),3.88-4.13(m,2H),4.59-4.85(m,1H),7.10(t,J＝9.35Hz,1H),7.42-7.60(m,2H),7.61-7.74(m,1H),8.01-8.25(m,1H),10.32(s,1H).方法3；Rt＝3.47分钟；m/z＝497.24(M+H)+.
描述D21：(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D21)
Figure BDA0003482380190000681
在压力容器中，将D13(3.13g，6.25mmol)溶解于无水DMF(120mL)中；添加碳酸铯(5.3g，16.26mmol)，密封小瓶，并在140℃下加热混合物4小时。减压除去溶剂，将残余物用EtOAc吸收并用水洗涤(×3)。有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在减压下去除溶剂。然后，用Et2O处理所得浅棕色泡沫，以去除残留溶剂并获得浅棕色固体D21(2.8g，产率＝93％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.27(m,3H),2.24(d,J＝1.47Hz,3H),2.92-3.16(m,2H),3.41(br d,J＝10.91Hz,2H),3.64-4.10(m,7H),4.32-4.69(m,2H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.39-7.67(m,3H),7.96(s,1H),9.34(s,1H).方法1:Rt＝2.00分钟；m/z＝481.24(M+H)+.
描述D22：(3aR,10aR)-8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D22)
该化合物根据下述方案制备：
Figure BDA0003482380190000691
步骤1和步骤2根据化合物D13的合成中描述的程序进行，在步骤2中使用3-氯-4-氟苯胺(001682,Fluorochem，CAS：367-21-5)，而非4-氟-3-甲基苯胺。如化合物D21所述进行步骤3。方法1:Rt＝2.09分钟；m/z＝501.30,503.39(M+H)+.
描述D23：(3aR,10aR)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D23)
该化合物根据下述方案制备：
Figure BDA0003482380190000701
步骤1和步骤2根据化合物D78的合成中描述的程序进行，在步骤2中使用3,4,5-三氟苯胺，而非4-氟-3-甲基苯胺。如化合物D21所述进行步骤3以获得D23。方法1:Rt＝2.08分钟；m/z＝503.19(M+H)+.
描述D24：(3aR,10aR)-8-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D24)
该化合物根据下述方案制备：
Figure BDA0003482380190000702
步骤1和步骤2根据化合物D13的合成中描述的程序进行，在步骤2中使用3-氰基-4-氟苯胺(013105,Fluorochem，CAS：53312-81-5)，而非4-氟-3-甲基苯胺。如化合物D21所述进行步骤3以获得D24。方法1:Rt＝1.92分钟.m/z＝492.45(M+H)+.
描述D25：顺式-7,10a-二甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D25)
Figure BDA0003482380190000711
将D18(30mg，0.06mmol)和碳酸铯(45.55mg，0.14mmol)在DMF(1.4mL)中的混合物在130℃下通过微波辐射加热5小时。将反应冷却至室温并蒸发。将残余物溶解在水和EtOAc中，并将所得混合物倒入分液漏斗中。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色残余物(30mg)。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)纯化，得到D25(10mg，0.019mmol，产率32％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.12-1.23(m,3H),1.27(s,3H),3.06(d,J＝10.55Hz,1H),3.16-3.28(m,1H),3.28-3.44(m,1H),3.72-3.84(m,3H),3.84-4.14(m,5H),4.30(br t,J＝10.82Hz,1H),7.49(s,1H),7.54-7.71(m,2H),8.38-8.54(m,1H),9.67(br s,1H).方法3:Rt＝3.71分钟；m/z＝517.37(M+H)+.
描述D26：顺式-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7,10a-二甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸乙酯5,5-二氧化物(D26)
Figure BDA0003482380190000721
按照与合成D21所述相同的程序，从D17开始制备，得到D26。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.25(m,3H)1.27(s,3H)2.24(d,J＝1.47Hz,3H)3.07(d,J＝10.73Hz,1H)3.16-3.28(m,1H)3.36(s,1H)3.72-3.84(m,3H)3.84-4.16(m,5H)4.31(s,1H)7.12(t,J＝9.22Hz,1H)7.36-7.52(m,2H)7.52-7.67(m,1H)8.31-8.57(m,1H)9.24-9.45(m,1H).方法3:Rt＝3.56分钟.m/z＝495.35(M+H)+.
描述D27：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3a，7-二甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(D27)
Figure BDA0003482380190000722
D19(0.075mg，0.13mmol)在DMF(2.68mL)中的溶液用碳酸铯(0.109g，0.33mmol)处理并通过微波辐射在130℃加热2小时。将反应冷却至室温，用水(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×3次)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4(无水)干燥，过滤并最后蒸发，得到D27(0.062g，0.114mmol，产率86％)，无需任何纯化即可用于下一步骤。方法1；Rt:1.55分钟；m/z:543.37(M+H)+.
描述D28：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物氢碘酸盐(D28)
Figure BDA0003482380190000731
在密封的小瓶中，将D20(54mg,0.11mmol)溶解在无水DCM(1mL)中。添加三甲基甲硅烷基碘化物(0.08mL，0.55mmol)并将反应混合物在回流(50℃)下加热3小时。通过在0℃加入甲醇淬灭混合物，然后减压蒸发。将残余物与Et2O一起研磨以获得呈橙色固体的粗品D28(62mg)，其无需进一步纯化即用于下一步。方法1；Rt＝1.37分钟；m/z＝425.25(M+H)+.
描述D29：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物氢碘酸盐(D29)
根据以下方案制备化合物：
Figure BDA0003482380190000732
步骤1：
在室温下，向4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(70mg，0.260mmol)和顺式-3-氨基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯，(Enamine，目录号EN300-754530)(56.2mg，0.299mmol)在无水乙腈(2mL)中的悬浮液添加无水DIPEA(0.1mL，0.574mmol)。1.5小时后，混合物用DCM稀释并用5％柠檬酸溶液洗涤。有机层用Na2SO4(无水)干燥，过滤并减压除去溶剂，得到顺式-4-(N-(1-(乙氧基羰基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯，为浅黄色固体(162mg)。该化合物是吡咯烷环上的顺式外消旋体(3S,4S和3R,4R的外消旋体)。通过快速色谱法(石油醚/AcOEt)纯化粗制物，得到白色固体(101mg)。方法1:Rt＝1.52分钟,m/z＝422(M+H)+.
步骤2：
在室温下，向来自步骤1的化合物和4-氟-3-甲基苯胺在无水THF(2mL)中的溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的THF(5当量)溶液。在反应完成和标准后处理后，得到中间产物顺式-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸乙酯并进一步反应。方法1:Rt＝1.83分钟,m/z＝501(M+H)+.
对于化合物D21的合成，进行步骤3。如合成D28所述进行步骤4，得到D29。方法1:Rt＝1.36分钟；m/z＝409.17(M+H)+.
描述D30：碘化(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D30)
Figure BDA0003482380190000741
程序1：
以类似于化合物D28所述由D21开始进行制备，得到D30。方法1:Rt＝1.36分钟；m/z＝409.37(M+H)+.
程序2：
该化合物根据下述方案制备：
Figure BDA0003482380190000751
按照J.Med.Chem 2007,50,5493-5508中报道的程序从2，2-二甲氧基乙烷-1-胺(094452，Fluorochem，CAS：22483-09-6)和氯甲酸苄酯开始进行步骤1-6以获得(±)3-氨基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.55-2.68(m,1H)3.27-3.38(m,1H)3.43-3.67(m,5H)3.84(br s,1H)5.04-5.13(m,2H)7.29-7.41(m,5H)7.90-8.02(br s,2H).方法2；Rt＝1.81分钟.m/z＝251.25(M+H)+.
步骤7：
将2-甲氧基丙烯(8.81mL，92.02mmol)(174645，Sigma Aldrich，CAS：116-11-0)加入到来自步骤6的化合物(±)3-氨基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(11.52g，46.02mmol)在丙酮(16mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌1小时，随后减压浓缩以除去挥发物。将粗产物(13.38g，46.08.05mmol)置于无水丙酮(115mL)中并用(S)-2-羟基-2-苯乙酸(7.011g，46.08mmol)(046847,Fluorochem,CAS:17199-29-0)处理。将混合物冷却至-5℃并搅拌12小时。将得到的白色沉淀过滤并用60mL无水丙酮洗涤3次，冷却至-5℃，得到(4aR,7aR)-2,2-二甲基六氢吡咯并[3,4-d][1,3]噁嗪-6(4H)-羧酸苄酯[(S)-扁桃酸盐]，为白色固体(6.2g，y＝30％)。
步骤8：
将来自步骤7的(4aR,7aR)-2,2-二甲基六氢吡咯并[3,4-d][1,3]噁嗪-6(4H)-羧酸苄酯[(S)-扁桃酸盐](500mg，1.13mmol)溶解在1ml无水乙醇和H2SO4(5％溶液，0.5mL)中。混合物在室温下搅拌3小时。所得混合物用2M NaOH(1mL)溶液处理并减压除去乙醇。含水残余物用AcOEt(3×20ml)萃取。(3R,4R)-3-氨基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(245mg，y＝87％)在没有任何进一步纯化的情况下用于下一步。方法2；Rt＝1.81分钟.m/z＝251.25(M+H)+
步骤9：
向来自步骤8的化合物的溶液中，依次加入在5ml干燥MeCN中的(3R,4R)-3-氨基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(217mg，0.870mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.6mL，3.47mmol)和4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰氯(302.36mg,0.870mmol)。在室温下进一步搅拌得到的混合物2.5小时。用EtOAc稀释反应，并用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下去除溶剂。所得粗品通过硅胶快速色谱法纯化(直接相，洗脱液DCM/EtOAc)，得到(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(420mg，y＝86％)，为白色泡沫。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.22(s,3H)2.30-2.43(m,1H)3.19-3.29(m,1H)3.29-3.51(m,4H)3.53-3.64(m,1H)3.70-3.92(m,4H)5.04(d,J＝4.22Hz,2H)7.10(t,J＝9.26Hz,1H)7.21-7.41(m,5H)7.43-7.54(m,2H)7.59(br d,J＝7.00Hz,1H)7.97(d,J＝6.88Hz,1H)9.99(s,1H).方法4；Rt＝2.04分钟.m/z＝563(M+H)+.
标题化合物的对映体比例(ee>99％)通过手性HPLC(HPCL条件：DIACELCHIRALPACK IG色谱柱；洗脱液：A相：H2O超纯0.05％TFA，MeCN超纯0.05％TFA；流速，1.0ml/分钟，UV，270nM)测定；(S,S)的保留时间，30分钟；(R,R)的保留时间为45分钟。
步骤10：
向密封小瓶中来自步骤9的化合物(415mg，0.740mmol)在无水DMF(2ml)中的溶液中加入碳酸铯(604.58mg，1.84mmol)；将所得混合物加热至135℃并搅拌4小时。加入水(10mL)和甲苯(40mL)并将混合物剧烈搅拌5分钟，收集有机相，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。所得粗品(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸苄酯5,5-二氧化物(397mg，纯灰白色固体)无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.87-3.22(m,2H)3.37-3.57(m,2H)3.66-3.86(m,4H)3.86-4.02(m,1H)4.36-4.52(m,1H)4.52-4.66(m,1H)4.98-5.20(m,2H)7.11(t,J＝9.45Hz,1H)7.29-7.42(m,5H)7.43-7.54(m,2H)7.54-7.66(m,1H)8.41(br s,1H)9.33(s,1H).方法4；Rt＝2.22分钟.m/z＝543.24(M+H)+.
步骤11：
将来自步骤10的化合物(960mg，1.77mmol)溶解在无水MeCN(12mL，0.230mol)中。添加三甲基甲硅烷基碘化物(0.53mL，3.72mmol)并将反应在室温下搅拌30分钟。然后在0℃下通过加入甲醇(1.2mL)处理混合物，在相同温度下搅拌10分钟，然后减压蒸发。将残余物用Et2O/DCM 5:1混合物(17mL)吸收，然后过滤并用Et2O洗涤固体多次，得到粗品D30(833mg,y＝87.8％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。方法4；Rt＝1.35分钟.m/z＝409.24.25(M+H)+.
描述D31：碘化(3aR,10aR)-8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D31)
Figure BDA0003482380190000781
以类似于化合物D28所述由D22开始进行制备，得到D31。方法1:Rt＝1.44分钟；m/z＝429.30,431.39(M+H)+.
程序2：
该化合物根据下述方案制备：
Figure BDA0003482380190000782
步骤1：
按照J.Med.Chem 2007,50,5493-5508中报道的程序从2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(094452,Flurochem,CAS:22483-09-6)开始制备(±)3-氨基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.55-2.68(m,1H)3.27-3.38(m,1H)3.43-3.67(m,5H)3.84(br s,1H)5.04-5.13(m,2H)7.29-7.41(m,5H)7.90-8.02(br s,2H).方法2；Rt＝1.81分钟.m/z＝251.25(M+H)+.
用2-甲氧基丙烯(8.81mL，92.02mmol)(174645，Sigma Aldrich，CAS:116-11-0)处理在丙酮(16mL)中的化合物(11.52g，46.02mmol)。将溶液在室温搅拌1小时，随后减压浓缩以除去挥发物。将粗品(13.38g，46.08.05mmol)置于无水丙酮(115mL)中并用(S)-2-羟基-2-苯乙酸(7.011g，46.08mmol)(046847,Fluorochem,CAS:17199-29-0)处理。将混合物冷却至-5℃并搅拌12小时。将得到的白色沉淀过滤并用60mL无水丙酮洗涤3次，冷却至-5℃，得到(4aR,7aR)-2,2-二甲基六氢吡咯并[3,4-d][1,3]噁嗪-6(4H)-羧酸苄酯[(S)-扁桃酸盐]，为白色固体(6.2g，y＝30％)。
步骤2：
将来自步骤1的(4aR,7aR)-2,2-二甲基六氢吡咯并[3,4-d][1,3]噁嗪-6(4H)-羧酸苄酯[(S)-扁桃酸盐](500mg，1.13mmol)溶解在1ml无水乙醇和H2SO4(5％溶液，0.5mL)中。混合物在室温下搅拌3小时。所得混合物用2M NaOH(1mL)溶液处理并减压除去乙醇。含水残余物用AcOEt(3×20ml)萃取。(3R,4R)-3-氨基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(245mg，y＝87％)在没有任何进一步纯化的情况下用于下一步。方法2；Rt＝1.81分钟.m/z＝251.25(M+H)+
步骤3：
将4-(氯磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.05g，11.3mmol)分批加入到(3R，4R)-3-氨基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.83g，11.3mmol)和DIPEA(4mL，22.96mmol)在MeCN(40ml)中的悬浮液中。将黄色溶液在室温搅拌过夜。将反应减压浓缩，然后用EtOAc(100mL)稀释，用5％柠檬酸水溶液(×2)和NaHCO3饱和溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液梯度从DCM/AcOEt:5:5至100％EtoAc)，得到4-(N-((3R，4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(4.05g，y＝74％)，为灰白色泡沫。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.27(q,J＝6.60Hz,3H)2.31-2.43(m,1H)3.12-3.27(m,1H)3.27-3.48(m,4H)3.49-3.60(m,1H)3.67-3.94(m,4H)4.13-4.38(m,2H)4.92-5.16(m,2H)7.28-7.44(m,5H)7.56(d,J＝4.58Hz,1H)7.99(br d,J＝7.90Hz,1H).方法1；Rt＝1.80分钟.m/z＝484.4(M+H)+.
步骤4：
在室温下，在1小时内，向4-(N-((3R，4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨磺酰基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(110.mg，0.230mmol)和3-氯-4-氟苯胺(0.03mL，0.250mmol)在无水THF(1.8mL)中的溶液中加入1N双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的甲苯(1.15mL，1.15mmol)溶液。UPLC-MS分析指示完全转化。将反应用甲苯稀释，在0℃冷却并用2M HCl水溶液淬灭，然后在室温搅拌10分钟。分离两相，有机相用2M HCl水溶液和饱和NaHCO3洗涤，然后是Na2SO4干燥，过滤并在减压下去除溶剂。所得的粗品无需进一步纯化即可用于下一步骤。方法1；Rt＝2.11分钟.m/z＝583.29(M+H)+.
步骤5：
向来自步骤4的粗品(3R，4R)-3-((5-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(142.92mg，0.250mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(199.68mg，0.610mmol)；将小瓶密封，将混合物加热至135℃并在相同温度下搅拌4小时。加入EtOAc和水；有机相再次用水(×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所得粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱液梯度从100％DCM至DCM/EtOAc70/30)，得到所需化合物。方法1；Rt＝2.30分钟.m/z＝563.30(M+H)+.
步骤6：
将来自步骤5的(3aR,10aR)-8-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸苄酯5,5-二氧化物(100mg，0.180mmol)溶解于无水MeCN(2.5mL，0.048mol)。添加三甲基甲硅烷基碘化物(80mL，0.370mmo)并将混合物在室温搅拌30分钟。通过在0℃加入甲醇(1mL)使混合物淬灭，在相同温度下搅拌10分钟，然后减压蒸发。所得的粗品D31无需进一步纯化即可用于下一步骤。方法1:Rt＝1.44分钟；m/z＝429.30(M+H)+.
描述D32：碘化(3aR,10aR)-7-甲基-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D32)
Figure BDA0003482380190000811
以类似于化合物D28所述由D23开始进行制备，得到D32。方法1:Rt＝1.46分钟；m/z＝431.39(M+H)+.
描述D33：碘化(3aR,10aR)-8-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D33)
Figure BDA0003482380190000812
以类似于化合物D28所述由D24开始进行制备，得到D33。方法1:Rt＝1.31分钟；m/z＝420.38(M+H)+.
描述D34：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物氢碘酸盐(D34)
Figure BDA0003482380190000813
以类似于化合物D28所述由D26开始进行制备，得到D34。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.29(s,3H),2.23(s,3H),2.97-3.27(m,3H),3.81(s,3H),3.99(s,2H),4.17-4.28(m,1H),4.34(d,J＝11.65Hz,1H),7.12(t,J＝9.22Hz,1H),7.40-7.48(m,1H),7.49(s,1H),7.53-7.65(m,1H),8.42(d,J＝9.72Hz,1H),9.15(br s,2H),9.37(s,1H).方法1:Rt＝1.41分钟；m/z＝422.14(M+H)+.
描述D35：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a,7-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(D35)
Figure BDA0003482380190000821
将D27(0.062mg，0.11mmol)溶解在MeOH(15mL)中并使用配备有10％Pd/C小型滤芯(THS01111，ThalesNano)的H-CUBE设备
Figure BDA0003482380190000822
氢化，使用H2压力：10bar，通量：25℃下0.8mL/分钟。用MeOH和0.5N HCl的MeOH溶液充分洗涤滤芯。通过蒸发除去溶剂并将残余物用在MeOH(3mL)中的3N HCl处理。蒸发后，D35(0.052g，0.113mmol，定量产率)。方法1；Rt:1.27分钟；m/z:423.22(M+H)+.
描述D36：2-((3aR，10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-7-甲基-5，5-二氧化-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙酸甲酯(D36)
Figure BDA0003482380190000823
向D30(500mg，0.930mmol)的无水MeCN(10mL)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.229mL，1.28mmol)。将溶液冷却至0℃并滴加预先溶解在无水MeCN(1mL)中的2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.930mmol，0.344mL)(151440，Sigma Aldrich，CAS：5781-53-3)。将反应在相同温度下搅拌15分钟，然后通过加入5％柠檬酸(1mL)淬灭，用DCM和水稀释。有机相另外用1N HCl和盐水洗涤。合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以获得黄色油状物。粗品用DCM汽提，最后用石油醚汽提，得到黄色固体状的D36(390mg，y＝85％)，其不经纯化用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.98-3.12(m,1H),3.13-4.12(m,11H),4.44-4.68(m,2H),7.11(t,J＝9.08Hz,1H),7.44-7.54(m,2H),7.55-7.63(m,1H),8.47(br d,J＝9.72Hz,1H),9.35(s,1H).方法1:Rt＝1.85分钟,m/z＝495(M+H)+.
描述D37：2-((3aR，10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-7-甲基-5，5-二氧化-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙酸(D37)
Figure BDA0003482380190000831
在室温下，向D36(337mg，0.680mmol)的无水THF(1mL，0.012mol)溶液中滴加预先制备的氢氧化钠(81.78mg，2.04mmol)在水(1mL，0.056mol)中的溶液。5分钟后通过UPLC/MS监测反应并观察到完全转化。将溶液冷却至0℃并通过加入HCl 4M淬灭，形成白色沉淀。用AcOEt稀释反应并分离两相。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到D37(320mg，产率＝97.7％)，为白色固体，其无需进一步纯化即用于下一合成步骤。.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.96-3.10(m,1H),3.11-4.11(m,8H),4.43-4.69(m,2H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.43-7.53(m,2H),7.54-7.63(m,1H),8.48(dd,J＝9.81,1.65Hz,1H),9.35(s,1H),14.06(br s,1H).方法1:Rt＝1.61分钟,m/z＝481.24(M+H)+.
描述D38：2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯(D38)
Figure BDA0003482380190000841
在0℃向3-甲基-3-氧杂环丁胺(206mg，2.36mmol)(318252，Fluorochem，CAS：874473-14-0)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.41mL，2.36mmol)在DCM(2mL，0.031mol)中的溶液中滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.22mL，2.36mmol)。将反应在相同温度下搅拌30分钟，然后用冰淬灭。用分相器分离有机相，然后用1N HCl(2mL)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到D38(278mg，1.61mmol)，为淡黄色固体，其原样用于下一合成步骤。方法2:Rt＝1.21分钟,m/z＝174.14(M+H)+.
描述D39：2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酸钠(D39)
Figure BDA0003482380190000842
在室温下向D38(507mg，2.93mmol)的THF(2mL，0.025mol)溶液中加入溶于水(1mL)中的氢氧化钠(117.11mg，2.93mmol)。将反应在室温搅拌1.5小时，形成白色沉淀。用乙醚稀释反应混合物，过滤沉淀物并用乙醚洗涤。将产物在真空泵下干燥1小时，得到D39，为白色粉末。母液的UPLC/MS分析表明存在标题产物。蒸发母液，用乙醚处理并过滤，得到第二批粗品D39(300mg，1.66mmol，产率＝56.6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.55(m,3H),4.26(d,J＝6.51Hz,2H),4.63(d,J＝6.24Hz,2H),8.65(br s,1H).方法14:Rt＝0.87分钟；m/z＝160.06(M+H)+.
描述D40：(R)-2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酸甲酯(D40)
Figure BDA0003482380190000851
在0℃和氮气氛下，向(2R)-1，1，1-三氟-2-丙胺盐酸盐(1：1)(500mg，3.34mmol)(U23940，AurumPharmacuticals，CAS：177469-12-4)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.16mL，6.69mmol)在无水DCM(3mL，0.047mol)中的溶液中滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.31mL，3.34mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，然后用冰和水淬灭。有机相用1N HCl(3×20mL)和盐水洗涤。有机相用Na2SO4(无水)干燥，然后过滤并浓缩，得到D40(567mg，产率＝85％)，为无色固体，其原样用于下一合成步骤。方法1:Rt＝1.12分钟,m/z＝200.15(M+H)+.
描述D41：(R)-2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酸钠(D41)
Figure BDA0003482380190000852
在室温下，向D40(567mg，2.85mmol)在THF(2mL，0.025mol)中的溶液中加入氢氧化钠(113.89mg，2.85mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜，用甲苯(30mL)稀释并减压蒸发，得到白色粉末。将产物另外在真空泵下干燥过夜，得到D41(562mg，产率＝95％)，为白色粉末。方法13:Rt＝1.25分钟,m/z＝130.08(M+H)+.
描述D42：2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酸甲酯(D42)
Figure BDA0003482380190000853
在0℃和氮气气氛下，向环丙胺(1.46mL，21mmol)在DCM(15mL，0.18mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.05mL，17.5mmol)中的溶液滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(1.61mL，17.5mmol)。将反应在0℃搅拌2小时，然后用冰淬灭。有机相用1N HCl(2mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酸甲酯，为淡黄色固体。水相的UPLC/MS分析表明存在标题产物。为了从水相中回收产物，将其浓缩至干并用乙酸乙酯萃取，得到第二批2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酸甲酯。将两批合并以提供D42(1.869g，产率＝73％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.56-0.69(m,3H),2.74(br d,J＝3.94Hz,1H),3.76(s,3H),8.95(br s,1H).方法1:Rt＝0.66分钟,m/z＝143.96(M+H)+.
描述D43：2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酸钠(D43)
Figure BDA0003482380190000861
在室温下，向D42(1.21g，8.44mmol)在THF(4mL，0.049mol)中的溶液中加入氢氧化钠(337.55mg，8.44mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应在相同温度下搅拌过夜，然后减压浓缩。将固体残余物吸收、超声处理并用甲苯研磨。将产物在真空泵下干燥1小时，得到D43(984mg，6.51mmol)，为白色粉末。方法13:Rt＝0.78分钟；m/z＝130.11(M+H)+.
描述D44：顺式-2-(8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-7-甲基-5，5-二氧化-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙酸甲酯(D44)
Figure BDA0003482380190000862
以类似于化合物D36所述由D29开始进行制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.97-3.25(m,2H),3.26-4.09(m,10H),4.44-4.68(m,2H),7.06-7.16(m,1H),7.47(brs,2H),7.58(br s,1H),8.47(br d,J＝9.72Hz,1H),9.35(s,1H).方法3:Rt＝1.85分钟.m/z＝495.22(M+H)+.
描述D45：顺式-2-(7-甲基-5,5-二氧化-8-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙酸甲酯(D45)
根据以下方案制备化合物：
Figure BDA0003482380190000871
步骤1-4：
如合成D29的步骤1和4所示制备顺式-7-甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物氢碘酸盐，但使用3,4,5-三氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。方法3:Rt＝1.50分钟.m/z＝431.39(M+H)+.
步骤5：
将在步骤1-4之后合成的粗品化合物(237mg，0.420mmol)溶解在11ml无水MeCN中并加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.227mL，1.28mmol)。将溶液冷却至0℃并滴加溶解在2ml无水MeCN中的2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.039mL)。将反应在0℃搅拌20分钟；然后通过加入5ml 5％柠檬酸淬灭，用水(5mL)和EtOAc(20mL)稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到淡黄色固体，其无需纯化即可使用。方法3:Rt＝1.95分钟.m/z＝517.10(M+H)+.
描述D46：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(D46)
根据以下方案制备化合物：
Figure BDA0003482380190000881
步骤1：
在氮气气氛下，在30分钟内，向3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(12.5g，79.6mmol)在冷却至0℃的无水DMF(125mL)中的溶液分批添加氢化钠(60％重量在矿物油中，3.7g，92.5mmol)。将反应混合物进一步搅拌20分钟，然后在30分钟内逐滴添加碘甲烷(5.8mL，93.2mmol)。在相同温度下进一步搅拌混合物30分钟，然后用2N HCl(20mL)淬灭。将反应混合物倾入水(120mL)和甲苯(650mL)中并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离两相，有机相用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥并过滤。溶剂蒸发后获得淡黄色油状的3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(13.6g)，并且其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(t,J＝7.11Hz,3H),3.78(s,3H),4.23(q,J＝7.06Hz,2H),5.99(d,J＝3.03Hz,1H),7.00(dd,J＝5.27,3.07Hz,1H).
步骤2：
将步骤1中制备的3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(13.6g，79.5mmol)和4-氟-3-甲基苯胺(10.3g，82.3mmol)溶解于无水甲苯(50mL)中。在30分钟内逐滴加入LiHMDS(140mL，1M在甲苯中，140mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并用2N HCl(200mL)缓慢淬灭，用水(200mL)和甲苯(200mL)稀释并在室温搅拌20分钟。分离两相，有机相用饱和NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥并过滤。溶剂蒸发后得到3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(19.8g)，为浅棕色固体，并且其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H),3.76(s,3H),6.01(d,J＝3.03Hz,1H),6.91(dd,J＝5.27,3.07Hz,1H),7.08(t,J＝9.22Hz,1H),7.35-7.53(m,1H),7.59(dd,J＝7.06,2.20Hz,1H),9.50(br s,1H).
步骤3：
在氮气气氛下，向3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(19.8g，79.5mmol)(步骤2中制备)在冷却至0℃的无水DCM(90mL)中的溶液在90分钟内逐滴添加溶解于无水DCM(120mL)中的氯磺酸(5.7mL，85.6mmol)。在相同温度下进一步搅拌反应混合物30分钟；然后过滤形成的沉淀物并用Et2O洗涤数次。将得到浅灰色固体状的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸(23.1g，88％三步产率)在真空下干燥过夜，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22(s,3H),3.70(s,3H),6.93(d,J＝5.04Hz,1H),7.07(t,J＝9.22Hz,1H),7.44-7.52(m,1H),7.60(dd,J＝7.06,2.20Hz,1H),9.64(s,1H).
步骤4：
将无水DMF(0.35mL，4.51mmol)添加到步骤3中制备的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸(14.9g，45.1mmol)在亚硫酰氯(112mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至75℃并在相同温度下搅拌45分钟。将棕色溶液冷却至室温，用甲苯(200mL)稀释并在剧烈搅拌下缓慢倒入甲苯(200mL)和冰(500mL)的混合物中。将两相体系搅拌20分钟，分离两相，并且有机相用冰水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在二氧化硅上纯化(洗脱液石油醚/AcOEt梯度)，得到4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰氯(13.9g，88％产率)，为灰白色粉末。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 2.31(s,3H),4.06(s,3H),7.03(t,J＝8.89Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),7.39-7.46(m,1H),7.72(br d,J＝8.16Hz,1H).
步骤5：
向反式-1-叔丁基-3-乙基-4-氨基吡咯烷-1，3-二羧酸酯(200mg，0.77mmol)(Fluorochem，317896，CAS：362489-56-3)在MeCN(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.27mL，1.55mmol)，然后是步骤4中制备的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰氯(270mg，0.77mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，将残余物在EtOAc和5％柠檬酸之间分配。有机层经Na2SO4(无水)干燥，过滤并蒸发，获得反式-1-(叔丁基)3-乙基4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)吡咯烷-1，3-二羧酸酯(450mg，0.789mmol)，为白色固体，不经任何纯化用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.23(m,3H),1.38(br s,9H),2.18-2.27(m,3H),2.92-3.18(m,2H),3.19-3.42(m,1H),3.43-3.65(m,2H),3.80(s,3H),3.88-4.11(m,3H),7.11(t,J＝9.17Hz,1H),7.42-7.54(m,2H),7.54-7.66(m,1H),8.26(br d,J＝7.24Hz,1H),10.02(s,1H).方法1；Rt:2.26分钟；m/z:571.13(M+H)+.
步骤6：
将来自步骤5的中间体(370mg，0.7mmol)溶解在THF(5mL)中并用1M LiAlH4的THF溶液(946uL，0.946mmol)处理，在5分钟内以约200uL的份数加入。15分钟后，通过缓慢加入水(2mL)终止反应并搅拌10分钟。加入饱和的罗谢尔盐溶液(四水合酒石酸钠钾)(10mL)，然后加入EtOAc(20mL)，再搅拌反应混合物20分钟。将所得混合物倒入分液漏斗中，水层用EtOAc萃取一次。合并的有机萃取物经Na2SO4(无水)干燥，过滤并最终真空蒸发，得到白色固体反式-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺酰胺基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。方法1；Rt:2.26分钟；m/z:529.19(M+H)+.
步骤7：
将步骤6所得的中间体(0.13g，0.25mmol)溶解于DMF(2.46mL)中，用单份碳酸铯(0.24g，0.74mmol)处理，并在130℃下通过微波辐射加热2小时。将反应用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，最后蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(洗脱液DCM/EtOAc)，并在DEE/DCM中研磨，获得反式-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5,5-二氧化物(55mg，0.106mmol)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H),2.23(s,3H),2.55-2.66(m,1H),2.81-2.93(m,1H),2.94-3.10(m,1H),3.35-3.48(m,1H),3.73-3.90(m,4H),3.93-4.14(m,2H),4.22(br dd,J＝11.14,4.45Hz,1H),6.88-6.89(m,1H),7.11(t,J＝9.26Hz,1H),7.42-7.55(m,2H),7.56-7.70(m,2H),9.51(br s,1H).方法3:Rt＝3.74分钟；m/z＝509.28.
步骤8：
用单份在MeOH中的3M HCl(0.45mL，1.35mmol)处理步骤7中制备的中间体(44mg，0.08mmol)在DCM(1mL)中的溶液，所得黄色溶液在室温下搅拌2小时。然后除去溶剂，得到定量产率的D46(37mg，0.083mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(d,J＝1.01Hz,3H)2.57-2.70(m,1H)2.79-3.03(m,2H)3.19-3.32(m,1H)3.55-3.77(m,1H)3.82(s,3H)4.07(br d,J＝9.17Hz,2H)4.12-4.33(m,1H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.43-7.57(m,3H)7.62(dd,J＝7.06,2.20Hz,1H)8.85-9.11(m,2H)9.68(s,1H)方法1；Rt:1.32分钟.m/z:409.24(M+H)+
描述D47：2-((3aR，10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-7-甲基-5，5-二氧化-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙酸甲酯(D47)
Figure BDA0003482380190000921
向D28(230mg,，0.42mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入DIPEA(0.15mL，0.83mmol)。将溶液冷却至0℃并滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.04mL，0.42mmol)。将反应在相同温度下搅拌30分钟，然后通过添加5％柠檬酸溶液淬灭并用DCM稀释。将有机相另外用5％柠檬酸溶液洗涤两次，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品D47(197mg)，其不经进一步纯化用于下一步。方法1；Rt＝1.87分钟.m/z＝511.23(M+H)+.
描述D48：2-((3aR，10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-7-甲基-5，5-二氧化-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙酸(D48)
Figure BDA0003482380190000931
向D47(158mg，0.31mmol)在THF(3mL)中的溶液添加1N NaOH溶液(0.77mL，0.77mmol)，并在室温下搅拌反应30分钟。将反应用水稀释，用1N HCl溶液酸化直至pH＝3，并用EtOAc萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品D48(160mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。方法1；Rt＝1.67分钟.m/z＝497.18(M+H)+.
描述D49：2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(D49)
Figure BDA0003482380190000932
在氮气氛下于0℃向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(100.2mg，0.77mmol)和DIPEA(0.26mL，1.49mmol)在DCM(4mL)中的溶液滴加乙草酰氯(0.08mL，0.70mmol)。将反应在0℃搅拌1小时，然后用冰和水淬灭，并用DCM稀释。有机相用1N HCl溶液洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，得到D49(113mg)，为淡橙色固体，其原样用于下一合成步骤。方法2；Rt＝2.40.m/z＝194.12(M+H)+.
描述D50：(S)-2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酸乙酯(D40)
Figure BDA0003482380190000933
与化合物D49所述类似地制备，用(2S)-1,1,1-三氟-2-丙胺盐酸盐代替3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐得到无色油状的D50(S)-2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酸乙酯。方法2；Rt＝2.84分钟.m/z＝214.34(M+H)+.
描述D51：碘化(3aR，10aR)-8-((3，4-二氟苯基)氨甲酰基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5，5-二氧化物(D51)
Figure BDA0003482380190000941
如化合物D31(程序2)所述类似地制备，用3,4-二氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，得到深黄色固体D51，不经进一步纯化直接用于下一步。方法1；Rt＝1.34分钟.m/z＝413.36(M+H)+.
描述D52：碘化(3aR,10aR)-8-((3-(二氟甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D52)
Figure BDA0003482380190000942
如化合物D31(程序2)所述类似地制备，用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，得到固体D52，不经进一步纯化直接用于下一步。方法1；Rt＝1.31分钟.m/z＝445.37(M+H)+.
描述D53：碘化(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-2-鎓5,5-二氧化物(D53)
Figure BDA0003482380190000951
如化合物D31(程序2)所述类似地制备，用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，得到固体D53，不经进一步纯化直接用于下一步。方法1；Rt＝1.51分钟.m/z＝463.41(M+H)+.
描述D54：2-((3aR，10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-6，7-二甲基-5，5-二氧化-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-基)-2-氧代乙酸乙酯(D54)
Figure BDA0003482380190000952
步骤1：
将溶解在5ml DCM中的二碳酸二叔丁酯(270.mg，1.24mmol)添加到D30(509.mg，0.950mmol)和三乙胺(0.32mL，2.28mmol)在DCM(5ml)中的悬浮液中。将淡黄色溶液在室温搅拌12小时(形成白色沉淀)。将反应用DCM(30ml)稀释并用0.5M HCl(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得(3aR，10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-7-甲基-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为白色泡沫，无需进一步纯化即可使用。方法1；Rt＝2.19分钟.m/z＝509(M+H)+.
步骤2：
将N-溴代琥珀酰亚胺(189.0mg，1.06mmol)添加到来自步骤1的中间体(450mg，0.880mmol)在DCM/MeCN 8:1(18ml)的混合物中的溶液中；将橙色溶液在室温搅拌4小时直至其变为淡黄色，然后用DCM(20ml)和饱和NaHCO3溶液(30ml)稀释并在室温搅拌30分钟。分离两相，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上过滤干燥并浓缩。所得粗品通过硅胶快速色谱法纯化，洗脱液梯度为DCM/EtOAc 9:1至8:2。合并纯级分并浓缩以获得(3aR，10aR)-6-溴-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-7-甲基-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为白色泡沫。方法1；Rt＝2.28分钟.m/z＝587.4(M+H)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.21-2.28(m,3H)2.72-2.99(m,1H)3.06(q,J＝9.17Hz,1H)3.34-3.41(m,2H)3.54-3.77(m,1H)3.80(s,3H)3.99(br t,J＝10.73Hz,1H)4.27-4.43(m,2H)0.00(t,J＝8.99Hz,1H)7.44-7.54(m,1H)7.54-7.66(m,1H)8.55(br s,1H)9.62(br s,1H).
步骤3：
将来自步骤2的中间体(100mg，0.170mmol)、四(三苯基膦)钯(29.5mg，0.030mmol)和碳酸铯(195.3mg，0.600mmol)称重在小瓶中并在氮气气氛下密封5分钟。然后加入二噁烷(3mL)、水(0.3mL)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.1mL，0.680mmol)并将混合物在130℃搅拌3小时。将反应用甲苯(30ml)和饱和NaHCO3溶液(20ml)稀释并搅拌30分钟。分离两相，将有机层在Na2SO4上过滤干燥并浓缩。粗品通过硅胶快速色谱法纯化，洗脱液从DCM/EtOAc 9:1开始至6:4。合并纯级分并浓缩以获得(3aR，10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)氨甲酰基)-6，7-二甲基-3a，4，10，10a-四氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-2(3H)-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为无色油。方法1；Rt＝2.22分钟.m/z＝523.31(M+H)+.
步骤4：
在室温下，将MeOH中的3N HCl(0.8mL，2.42mmol)缓慢加入到步骤3的中间体(63.35mg，0.120mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将淡黄色溶液在室温搅拌3小时直到检测到少于4％的SM；然后将溶液减压浓缩，得到D54，为淡黄色固体。方法1；Rt＝1.38分钟.m/z＝423(M+H)+.
描述D55：2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸钠(D55)
Figure BDA0003482380190000971
以类似于化合物D43所述由D49开始进行制备。方法6；Rt＝0.92分钟.
描述D56：(S)-2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酸钠(D56)
Figure BDA0003482380190000972
以类似于化合物D43所述由D50开始进行制备。方法6；Rt＝1.34分钟.
描述D57：2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酸乙酯(D57)
Figure BDA0003482380190000973
如化合物D42所述类似地制备，使用2,2,2-三氟乙胺盐酸盐代替环丙胺，得到2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸乙酯D57，为白色固体，其原样用于下一合成步骤。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(t,J＝7.11Hz,3H)3.83-4.08(m,2H)4.27(q,J＝7.12Hz,2H)9.35-9.70(m,1H).方法6；Rt＝2.32分钟.m/z＝200.2(M+H)+.
描述D58：2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酸钠(D58)
Figure BDA0003482380190000974
以类似于化合物D43所述由D57开始进行制备。方法6；Rt＝1.22分钟.m/z＝172.1(M+H)+.
描述D59：2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酸乙酯(D59)
Figure BDA0003482380190000981
如化合物D42所述类似地制备，使用2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙胺盐酸盐代替环丙胺，得到2-氧代-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酸乙酯D57，为无色固体，其原样用于下一合成步骤。方法6；Rt＝3.54分钟.m/z＝228.13(M+H)+.
描述D60：2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酸钠(D60)
Figure BDA0003482380190000982
以类似于化合物D43所述由D59开始进行制备。方法6；Rt＝1.07分钟.m/z＝200.15(M+H)+.
描述D61：(3R，4R)-1-苄基-4-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(D61)
Figure BDA0003482380190000983
将配备有磁力搅拌器和温度计的2颈圆底烧瓶(100mL)用氮气抽空并装入(S)-(-)-N-苄基-1-苯乙胺(0.64mL，3.07mmol)。在室温、氮气氛下加入THF(25mL，0.308mol)，并将所得溶液在室温搅拌5分钟。使用干冰/丙酮浴将黄色溶液冷却至-78℃。历时30分钟加入正丁基锂(1.9mL，3.04mmol)，保持温度低于-70℃。将紫色溶液在-78℃搅拌1小时15分钟。在2小时内加入1-(苯基甲基)-2,5-二氢吡咯-3-羧酸叔丁酯(Org.Biom.Chem.,2004,2,2763-2776)(500mg，1.93mmol)在THF(5mL,0.062mol)中的预制溶液，保持内部温度低于-73℃。将所得橙色溶液在该温度下搅拌3小时。历时15分钟加入碘甲烷(187.24uL，3.01mmol)的THF(1mL)溶液，内部温度低于-70℃。10分钟后撤去冷却浴，在约20分钟内将反应升温至-30℃，然后用NH4Cl(饱和溶液)终止反应，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品残余物(约500mg)。通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚)纯化，得到D61(500mg，1.0316mmol)。方法15；Rt＝6.58分钟.m/z＝485.19(M+H)+
描述D62：(3R，4R)-4-氨基-3-甲基吡咯烷-1，3-二羧酸二叔丁酯(D62)
Figure BDA0003482380190000991
(3R,4R)-3-甲基-4-[[(1S)-1-苯乙基]-(苯甲基)氨基]-1-(苯甲基)吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(D61，377mg，0.780mmol和二碳酸二叔丁酯(169.76mg，0.780mmol)在甲醇(40mL，0.987mol)中的混合物通过H-CUBE装置(滤芯小尖端10％Pd/C，5bar，通量0.7mL/分钟，T＝25℃)氢化。在10个大气压下工作，完全脱保护非常慢。除去溶剂并用乙醇洗涤仪器。将底物溶解在9/1EtOH/H2O(40mL)中并在50℃在10atm下进一步氢化，直至通过UPLC(约3run)完成以提供化合物D62(200mg，0.67mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.19(s,3H)1.27(s,9H)1.31(s,9H)2.85-3.11(m,1H)3.30(br s,1H)3.41-3.73(m,3H)8.12(br s,2H)11.28(br s,3H)
描述D63：(3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氢-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(D63)
Figure BDA0003482380190001001
如对中间体D46所报道的那样获得，在步骤5中使用中间体D62代替反式-1-叔丁基-3-乙基-4-氨基吡咯烷-1,3-二羧酸酯。方法10；Rt＝1.35分钟.m/z＝423.42(M+H)+
描述D64：(3S，4S)-1-苄基-4-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-3-氟吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(D64)
Figure BDA0003482380190001002
如报道的D61合成，从1-(苯基甲基)-2,5-二氢吡咯-3-羧酸叔丁酯(Org.Biom.Chem.,2004,2,2763-2776；500mg,1.928mmol)开始，使用N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰亚胺(Sigma Aldrich，目录号392715；960mg，3.0mmol)在THF(7.9mL)中的溶液代替碘甲烷，得到D64(250mg，0.512mmol。1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.29(d,J＝6.97Hz,3H)1.50(s,9H)2.32(t,J＝9.54Hz,1H)2.72(br t,J＝7.70Hz,1H)2.80-3.15(m,2H)3.21-3.54(m,3H)3.77(ddd,J＝25.03,10.18,6.51Hz,1H)3.92(d,J＝15.31Hz,1H)4.19(q,J＝6.82Hz,1H)7.08-7.36(m,15H).19F NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm-142(s,1F).方法1；Rt＝2.07分钟.m/z＝489.61(M+H)+.
描述D65：(3S，4S)-4-氨基-3-氟吡咯烷-1，3-二羧酸二叔丁酯(D65)
Figure BDA0003482380190001011
如所报道的从D64(480mg，0.982mmol)开始合成D62，得到D65(140mg，0.460mmol)。方法1；Rt＝1.33分钟.m/z＝305.28(M+H)+.
描述D66：(3aS，10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-10a-羟基-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物盐酸盐(D63)
Figure BDA0003482380190001012
如对D46所报道的那样合成，在步骤5中使用D65(179mg，0.29mmol)代替反式-1-叔丁基-3-乙基-4-氨基吡咯烷-1,3-二羧酸酯。反应得到D66(17.5mg，0.038mmol)。方法1；Rt＝1.32分钟.m/z＝447.33(M+Na)+
实施例E1：顺式-2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E1)
Figure BDA0003482380190001013
将顺式-7-甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物氢碘酸盐(25mg，0.054mmol)，N，N-二甲基草酸(7.0mg，0.060mmol)(Fluorochem，目录号023520)和HATU(22.5mg，0.059mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)。添加无水DIPEA(0.025mL，0.144mmol)并将反应在室温下搅拌18小时。减压蒸发混合物，得到棕色固体，将其用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％TFA)(13.02mg)纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.83-2.96(m,6H),2.99-3.25(m,2H),3.33-3.55(m,2H),3.76-4.00(m,5H),4.45-4.69(m,2H),7.50(s,1H),7.59-7.76(m,2H),8.47-8.59(m,1H),9.63-9.69(m,1H).方法3:Rt＝3.09分钟；m/z＝530.47(M+H)+.
实施例E2：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E2)
Figure BDA0003482380190001021
在室温和氮气氛下向D29(29mg，0.050mmol)、2-(2，3-二氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(20.56mg，0.050mmol)和D39(14.69mg，0.080mmol)在DMF(1.5mL，0.019mol)中的混合物中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.03mL，0.160mmol)。将反应在相同温度下搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释，用少量水(7×5mL)、5％柠檬酸(2×15mL)和盐水洗涤。有机相经Na2SO4(无水)干燥，然后过滤并在减压下浓缩。产物用制备型HPLC-MS(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E2(2.03mg，0.004mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52(d,J＝6.14Hz,3H),2.24(s,3H),2.91-3.13(m,1H),3.14-3.66(m,2H),3.74–4.14(s,6H),4.23-4.39(m,2H),4.42-4.56(m,1H),4.57-4.73(m,3H),7.11(t,J＝9.26Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.56-7.64(m,1H),8.41(br s,1H),9.23(br d,J＝8.07Hz,1H),9.35(br d,J＝5.23Hz,1H).方法3:Rt＝3.03分钟；m/z＝550.40(M+H)+.
实施例E3：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E3)
Figure BDA0003482380190001031
以类似于化合物E2所述由D30和D39开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E3(92.16mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(d,J＝6.24Hz,3H),2.24(s,3H),2.89-3.13(m,1H),3.20(br t,J＝11.10Hz,1H),3.42-3.66(m,2H),3.74-4.14(m,6H),4.25-4.36(m,2H),4.41-4.55(m,1H),4.57-4.68(m,3H),7.11(t,J＝9.17Hz,1H),7.46-7.55(m,2H),7.55-7.62(m,1H),8.41(br s,1H),9.22(d,J＝8.34Hz,1H),9.35(d,J＝5.04Hz,1H).方法3:Rt＝3.03分钟；m/z＝550.40(M+H)+.
实施例E4：(3aR，10aR)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E4)
Figure BDA0003482380190001041
以类似于化合物E2所述由D32和D39开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E4(22mg)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(d,J＝6.33Hz,3H),2.88-3.13(m,1H),3.14-3.68(m,2H),3.81(s,3H),3.83-4.15(m,3H),4.22-4.37(m,2H),4.41-4.55(m,1H),4.56-4.74(m,3H),7.52(s,1H),7.60-7.83(m,2H),8.34-8.53(m,1H),9.23(d,J＝7.70Hz,1H),9.67(d,J＝3.58Hz,1H).方法3；Rt＝3.20分钟；m/z＝572.35(M+H)+.
实施例E5：(3aR，10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E5)
Figure BDA0003482380190001042
以类似于化合物E2所述由D31和D39开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E5，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(d,J＝6.42Hz,3H),2.84-3.13(m,1H),3.41-3.68(m,2H),3.72-4.19(m,6H),4.24-4.37(m,2H),4.41-4.55(m,1H),4.56-4.71(m,3H),7.36-7.46(m,1H),7.49(s,1H),7.56-7.77(m,1H),7.89-8.06(m,1H),8.29-8.64(m,1H),9.23(d,J＝7.24Hz,1H),9.57(d,J＝4.77Hz,1H).方法3:Rt＝3.17分钟；m/z＝570.39；572.35(M+H)+.
实施例E6：(3aR，10aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E6)
Figure BDA0003482380190001051
以类似于化合物E2所述由D33和D39开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E6，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(d,J＝6.42Hz,3H),2.86-3.13(m,1H),3.15-3.69(m,1H),3.48(br s,2H),3.72-4.18(m,7H),4.23-4.38(m,2H),4.41-4.56(m,1H),4.56-4.74(m,3H),7.46-7.63(m,2H),7.95-8.11(m,1H),8.19(ddd,J＝5.64,4.54,2.75Hz,1H),8.27-8.59(m,1H),9.23(d,J＝7.06Hz,1H),9.68(d,J＝4.13Hz,1H).方法3:Rt＝2.88分钟；m/z＝561.34(M+H)+.
实施例E7：(3aR，10aR)-2-(2-(叔丁氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E7)
Figure BDA0003482380190001061
在室温下向D37(30mg，0.060mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(30.38mg，0.070mmol)、DIPEA(25uL，0.140mmol)的无水DMF(2.5mL，0.032mol)溶液中加入叔丁胺(0.02mL，0.190mmol)，将反应混合物在相同条件下搅拌4小时。反应混合物用EtOAc(25mL)和20ml水+1ml 1N HCl稀释。相分离后，有机层用盐水洗涤。有机部分经Na2SO4(无水)干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E7，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(d,J＝7.70Hz,9H),2.24(s,3H),2.91-3.09(m,1H),3.12-3.65(m,2H),3.71-4.08(m,6H),4.43-4.56(m,1H),4.61(brdd,J＝11.10,3.85Hz,1H),7.11(t,J＝9.20Hz,1H),7.42-7.55(m,2H),7.59(br s,1H),7.97(d,J＝14.12Hz,1H),8.37-8.49(m,1H),9.34(d,J＝5.41Hz,1H).方法3:Rt＝3.44分钟；m/z＝536.42(M+H)+.
实施例E8：(3aR，10aR)-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E8)
Figure BDA0003482380190001062
使用环丙胺代替叔丁胺如对化合物E7所述类似地制备，得到E8。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到15.69mg灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.70(m,4H),2.21-2.27(m,3H),2.66-2.83(m,1H),2.91-3.11(m,1H),3.14-3.64(m,2H),3.73-4.13(m,6H),4.41-4.55(m,1H),4.55-4.67(m,1H),7.11(t,J＝9.17Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.56-7.62(m,1H),8.41(dd,J＝9.90,2.66Hz,1H),8.70(dd,J＝9.90,4.95Hz,1H),9.34(d,J＝3.94Hz,1H).方法3:Rt＝3.12分钟；m/z＝520.26(M+H)+.
实施例E9：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E9)
Figure BDA0003482380190001071
使用(2R)-1,1,1-三氟-2-丙胺盐酸盐(Fluorochem，目录号093835)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E9。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(t,J＝6.88Hz,3H),2.24(s,3H),2.92-3.13(m,1H),3.15-3.68(m,2H),3.78-4.09(m,6H),4.43-4.56(m,1H),4.55-4.73(m,2H),7.11(t,J＝9.17Hz,1H),7.43-7.55(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.37-8.53(m,1H),9.21-9.31(m,1H),9.31-9.39(m,1H).方法3:Rt＝3.48分钟；m/z＝576.33(M+H)+.
实施例E10：顺式N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E10)
Figure BDA0003482380190001081
将D44(50mg，0.1mmol)和甲胺2M在THF(0.76mL，1.52mmol)中的混合物在50℃搅拌30分钟。减压除去溶剂，粗产物通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E10。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H),2.57-2.75(m,3H),2.91-3.08(m,1H),3.20-3.65(m,2H),3.75-4.11(m,6H),4.42-4.53(m,1H),4.54-4.68(m,1H),7.11(t,J＝9.20Hz,1H),7.43-7.52(m,2H),7.56-7.63(m,1H),8.41(s,1H),8.61(br s,1H),9.34(d,J＝3.40Hz,1H).方法3:Rt＝2.94分钟；m/z＝494.21(M+H)+.
实施例E11：顺式-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E11)
Figure BDA0003482380190001082
使用NH3(MeOH中的7N溶液)代替甲胺，与化合物E10所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E11。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)2.92-3.10(m,1H)3.19-3.63(m,2H)3.76-4.11(m,6H)4.42-4.54(m,1H)4.55-4.66(m,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.45-7.55(m,2H)7.55-7.62(m,1H)7.69(br d,J＝11.00Hz,1H)7.97(br d,J＝5.14Hz,1H)8.42(br s,1H)9.34(d,J＝3.58Hz,1H).方法3:Rt＝2.81分钟.m/z＝480.29(M+H)+.
实施例E12：顺式-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E12)
Figure BDA0003482380190001091
与化合物E10的描述类似地从D45开始并使用THF中的甲胺2M进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E12。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.65(dd,J＝7.11,4.91Hz,3H),2.92-3.10(m,1H),3.19-3.67(m,2H),3.79-4.08(m,6H),4.41-4.54(m,1H),4.56-4.68(m,1H),7.51(s,1H),7.64-7.74(m,2H),8.42(br s,1H),8.61(brt,J＝5.55Hz,1H),9.64-9.69(m,1H).方法3:Rt＝3.14分钟；m/z＝516.09(M+H)+.
实施例E13：顺式-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-7-甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E13)
Figure BDA0003482380190001092
从D45开始并使用NH3(MeOH中的7N溶液)与化合物E10的描述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E13。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.94-3.07(m,1H),3.18-3.61(m,2H),3.79-4.11(m,6H),4.49(m,1H),4.55-4.67(m,1H),7.51(s,1H),7.63-7.75(m,3H),7.97(br d,J＝5.14Hz,1H),8.44(br s,1H),9.67(s,1H).方法3:Rt＝3.01分钟；m/z＝502.18(M+H)+.
实施例E14：(3aR，10aR)-2-(2-((3，3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E14)
Figure BDA0003482380190001101
使用3，3-二氟环丁胺盐酸盐(Fluorochem，目录号091836)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E14。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.22-2.28(m,3H),2.63-3.12(m,6H),3.15-3.70(m,2H),3.73-4.21(m,6H),4.40-4.70(m,2H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.43-7.55(m,2H),7.59(dt,J＝6.74,3.32Hz,1H),8.40(m,1H),9.23(t,J＝6.65Hz,1H),9.35(d,J＝4.77Hz,1H).方法3:Rt＝3.41分钟；m/z＝570.25(M+H)+.
实施例E15：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E15)
Figure BDA0003482380190001111
使用(2S)-1,1,1-三氟-2-丙胺盐酸盐(Fluorochem，目录号093836)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(t,J＝5.59Hz,3H),2.24(s,3H),2.95-3.13(m,1H),3.16-3.68(m,2H),3.78-4.13(m,6H),4.62(m,3H),7.11(t,J＝9.12Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.56-7.62(m,1H),8.44(br s,1H),9.21-9.32(m,1H),9.32-9.38(m,1H).方法3:Rt＝3.51分钟；m/z＝576.13(M+H)+.
实施例E16：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(异丁氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E16)
Figure BDA0003482380190001112
使用2-甲基丙-1-胺代替叔丁胺，如对化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E16。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(t,J＝6.56Hz,6H),1.77(dd,J＝13.75,6.88Hz,1H),2.24(s,3H),2.95(br d,J＝7.89Hz,3H),3.20-3.67(m,2H),3.76-3.83(m,3H),3.83-4.13(m,3H),4.49(br s,1H),4.56-4.70(m,1H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.43-7.55(m,2H),7.59(dt,J＝6.79,3.39Hz,1H),8.32-8.55(m,1H),8.64(dt,J＝9.40,6.17Hz,1H),9.34(d,J＝7.15Hz,1H).方法3:Rt＝3.45分钟；m/z＝536.21(M+H)+.
实施例E17：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E17)
Figure BDA0003482380190001121
使用2,2,2-三氟乙烷-1-胺盐酸盐(180386,Sigma Aldrich,CAS:373-88-6)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E17。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.18-2.27(m,3H),2.90-3.15(m,1H),3.20-3.65(m,2H),3.81(s,3H),3.83-4.16(m,5H),4.36-4.78(m,2H),7.11(t,J＝9.17Hz,1H),7.43-7.55(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.43(br s,1H),9.13-9.50(m,2H).方法3:Rt＝3.41分钟.m/z＝562.15(M+H)+.
实施例E18：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E18)
Figure BDA0003482380190001131
使用1-甲基环丙胺盐酸盐(092116，Sigma Aldrich，CAS：88887-87-0)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E18。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.52-0.73(m,4H),1.29(d,J＝7.06Hz,3H),2.24(s,3H),2.89-3.09(m,1H),3.16–3.60(m,2H),3.74-4.09(m,6H),4.42-4.55(m,1H),4.57-4.66(m,1H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.54-7.62(m,1H),8.40(br s,1H),8.80(d,J＝14.86Hz,1H),9.34(d,J＝4.68Hz,1H).方法3；Rt＝3.25分钟；m/z＝534.26(M+H)+.
实施例E19：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E19)
Figure BDA0003482380190001132
使用1-三氟甲基-环丙胺盐酸盐(093841，Sigma Aldrich，CAS：112738-67-7)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E19。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.19(m,2H),1.19-1.34(m,2H),2.24(s,3H),2.86-3.10(m,1H),3.11-3.65(m,2H),3.81(s,3H),3.83-4.13(m,3H),4.40-4.55(m,1H),4.56-4.74(m,1H),7.11(t,J＝9.26Hz,1H),7.42-7.55(m,2H),7.55-7.65(m,1H),8.31-8.49(m,1H),9.34(d,J＝7.34Hz,1H),9.47(d,J＝13.57Hz,1H).方法3:Rt＝3.51分钟；m/z＝588.19(M+H)+.
实施例E20：(3aR，10aR)-2-(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E20)
Figure BDA0003482380190001141
使用环丙烷甲胺(Sigma Aldrich，目录号08460)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.18(br t,J＝4.81Hz,2H),0.39(br t,J＝6.05Hz,2H),0.89-1.05(m,1H),2.23(s,3H),2.99(q,J＝6.85Hz,3H),3.12-3.66(m,2H),3.76-4.16(m,6H),4.48(br d,J＝5.32Hz,1H),4.61(dt,J＝11.55,5.59Hz,1H),7.10(t,J＝9.17Hz,1H),7.43-7.54(m,2H),7.55-7.62(m,1H),8.41(br d,J＝6.05Hz,1H),8.67-8.77(m,1H),9.34(d,J＝5.69Hz,1H).方法3:Rt＝3.34分钟；m/z＝534.26(M+H)+.
实施例E21：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E21)
Figure BDA0003482380190001151
使用异丙胺(Sigma Aldrich，目录号471291)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E21。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(t,J＝6.65Hz,6H),2.24(s,3H),2.91-3.10(m,1H),3.18-3.63(m,2H),3.78-4.09(m,7H),4.49(m,1H),4.54-4.66(m,1H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.54-7.62(m,1H),8.38-8.51(m,2H),9.34(d,J＝5.69Hz,1H).方法3:Rt＝3.25分钟；m/z＝522.23(M+H)+.
实施例E22：(3aR，10aR)-2-(2-(环丁氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E22)
Figure BDA0003482380190001152
使用环丁胺盐酸盐(Sigma Aldrich，目录号59271)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E22。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.55-1.70(m,2H),1.99-2.19(m,4H),2.20-2.28(m,3H),2.89-3.11(m,1H),3.19-3.75(m,2H),3.77-4.08(m,6H),4.23(dt,J＝16.99,8.42Hz,1H),4.42-4.53(m,1H),4.53-4.66(m,1H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),7.55-7.63(m,1H),8.41(br s,1H),8.89(t,J＝8.30Hz,1H),9.34(d,J＝5.50Hz,1H).方法3:Rt＝3.37分钟；m/z＝534.26(M+H)+.
实施例E23：(3aR，10aR)-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E23)
Figure BDA0003482380190001161
以类似于化合物E2所述由D28和D43开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E23，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 0.46-0.59(m,2H),0.59-0.70(m,2H),2.23(s,3H),2.30-2.43(m,1H),2.57-2.81(m,2H),2.95-3.61(m,3H),3.72(s,3H),3.75-4.09(m,2H),4.68-4.88(m,1H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.44-7.60(m,2H),7.66(br d,J＝6.42Hz,1H),8.08-8.24(m,1H),8.67(dd,J＝15.50,4.95Hz,1H),10.33(d,J＝2.38Hz,1H)..方法3；Rt＝3.17分钟；m/z＝536.18(M+H)+.
实施例E24：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E24)
Figure BDA0003482380190001171
以类似于化合物E2所述由D28和D41开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E24，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.30(t,J＝6.74Hz,3H),2.23(s,3H),2.29-2.44(m,1H),2.60-2.79(m,1H),3.02-3.44(m,2H),3.46-3.65(m,1H),3.72(s,3H),3.75-4.09(m,2H),4.47-4.71(m,1H),4.71-4.87(m,1H),7.11(t,J＝9.12Hz,1H),7.46-7.61(m,2H),7.66(br d,J＝6.79Hz,1H),8.11-8.30(m,1H),9.24(t,J＝9.81Hz,1H),10.33(d,J＝4.49Hz,1H).方法3；Rt＝3.59分钟；m/z＝592.13(M+H)+.
实施例E25：顺式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E25)
Figure BDA0003482380190001172
以类似于化合物E2所述由D34和D43开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 0.48-0.74(m,4H),1.27(d,J＝4.95Hz,3H),2.24(s,3H),2.65-2.84(m,1H),3.27(br d,J＝7.52Hz,1H),3.49-4.30(m,8H),4.36(d,J＝11.37Hz,1H),7.11(t,J＝9.22Hz,1H),7.36-7.50(m,2H),7.52-7.65(m,1H),8.46(dd,J＝9.49,3.71Hz,1H),8.71(t,J＝4.40Hz,1H),9.33(d,J＝4.86Hz,1H).方法3；Rt＝3.30分钟；m/z＝534.23(M+H)+.
实施例E26：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E26)
Figure BDA0003482380190001181
以类似于化合物E2所述由D34和D41开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E26。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.19-1.40(m,6H),2.24(s,3H),3.18-3.41(m,1H),3.42-3.88(m,5H),3.91-4.31(m,3H),4.37(br d,J＝11.55Hz,1H),4.48-4.80(m,1H),7.12(t,J＝9.22Hz,1H),7.36-7.51(m,2H),7.51-7.68(m,1H),8.35-8.64(m,1H),9.08-9.50(m,2H).方法3:Rt＝3.68分钟.m/z＝590.19.(M+H)+.
实施例E27：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a，7-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E27)
Figure BDA0003482380190001191
以类似于化合物E2所述由D35和D41开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E27。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.09-1.34(m,4H),1.35-1.58(m,3H),2.24(s,3H),3.17-3.74(m,3H),3.75-4.00(m,4H),4.16-4.75(m,3H),7.10(t,J＝9.08Hz,1H),7.41-7.67(m,3H),8.03-8.21(m,1H),9.17-9.28(m,1H),9.28-9.41(m,1H).方法3:Rt＝3.58分钟；m/z＝590.19(M+H)+.
实施例E28：顺式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a，7-二甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E28)
Figure BDA0003482380190001192
以类似于化合物E2所述由D35和D43开始进行制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E28。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.43-0.71(m,4H),1.08-1.30(m,1H),1.33-1.49(m,3H),2.17-2.26(m,3H),2.63-2.71(m,1H),3.17-3.51(m,1H),3.54-3.78(m,2H),3.78-3.87(m,3H),3.87-4.00(m,1H),4.13-4.65(m,2H),7.09(t,J＝9.22Hz,1H),7.44-7.54(m,2H),7.54-7.65(m,1H),8.10(d,J＝2.48Hz,1H),8.65(t,J＝4.36Hz,1H),9.31(d,J＝4.86Hz,1H).方法3；Rt＝3.18分钟；m/z＝534.23.
实施例E29：(3aR，10aR)-2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E29)
Figure BDA0003482380190001201
使用3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(Fluorochem，目录号013896)代替叔丁胺，与化合物E29所述类似地制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(s,3H),2.91-3.10(m,1H),3.13-3.64(m,2H),3.74-4.08(m,6H),4.36-4.54(m,3H),4.56-4.80(m,3H),7.08(t,J＝9.12Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),7.57(br d,J＝6.60Hz,1H),8.37(br d,J＝9.54Hz,1H),9.32(s,1H).方法3；Rt＝3.31分钟；m/z＝556.20(M+H)+.
实施例E30：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E30)
Figure BDA0003482380190001202
D46(21.5mg，0.050mmol)和D41(15.01mg，0.07mmol)在DMF(1mL)中的混合物用单份N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(25.25uL，0.14mmol)处理，得到棕色溶液。一次性加入PyBop(37.72mg，0.07mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应用水(5mL)稀释并用EtOAc(3mL×3)萃取。合并的有机萃取物用盐水和5％柠檬酸(水溶液)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.09-1.42(m,4H)2.23(s,3H)2.57-2.71(m,1H)2.98-3.30(m,1H)3.33-3.70(m,1H)3.74-3.92(m,3H)3.94-4.39(m,4H)4.41-4.77(m,1H)7.01-7.16(m,1H)7.43-7.55(m,2H)7.55-7.65(m,1H)7.66-7.82(m,1H)9.25(br dd,J＝9.03,2.80Hz,1H)9.51(br d,J＝9.63Hz,1H).方法3；Rt:3.46分钟.m/z:576.33(M+H)+.
实施例E31：反式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E31)
Figure BDA0003482380190001211
D46(21.5mg，0.050mmol)和D43(10.95mg，0.070mmol)在DMF(1mL，0.013mL)中的混合物用单份N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(25.25uL，0.140mmol)处理，得到棕色溶液。一次性加入PyBop(37.72mg，0.070mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应用水(5mL)稀释并用EtOAc(3mL×3)萃取。合并的有机萃取物用盐水和5％柠檬酸(水溶液)洗涤，经Na2SO4(无水)干燥，过滤并蒸发。残余物用Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰TFA)纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.37-0.77(m,4H)2.24(d,J＝0.92Hz,3H)2.63-2.77(m,1H)2.97-3.67(m,3H)3.83(s,3H)3.88-4.40(m,5H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.44-7.55(m,2H)7.56-7.78(m,2H)8.68(dd,J＝7.06,5.14Hz,1H)9.51(d,J＝8.53Hz,1H).方法3；Rt:3.06分钟.m/z:520.21(M+H)+.
实施例E32：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E32)
Figure BDA0003482380190001221
使用2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙胺盐酸盐(Fluorochem，目录号033026)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E32，为白色粉末。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.53(br d,J＝6.14Hz,6H)2.22(s,3H)2.89-3.65(m,3H)3.69-4.12(m,6H)4.41-4.73(m,2H)7.08(br t,J＝9.40Hz,1H)7.38-7.68(m,3H)8.35-8.54(m,2H)9.32(br d,J＝8.25Hz,1H).方法3；Rt＝3.67分钟.m/z＝590.31(M+H)+.
实施例E33：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E33)
Figure BDA0003482380190001231
使用1-三氟甲基-环丁胺(Fluorochem，目录号075973)代替叔丁胺，与化合物E7所述类似地制备。粗品通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E33，为白色粉末。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.77-1.99(m,2H)2.20(s,3H)2.34-2.51(m,4H)2.89-3.12(m,1H)3.13-3.67(m,2H)3.73-4.10(m,6H)4.41-4.69(m,2H)6.97-7.08(m,1H)7.40(s,1H)7.42-7.58(m,2H)8.41(br t,J＝10.18Hz,1H)9.22(br d,J＝12.29Hz,1H)9.35(br d,J＝8.16Hz,1H).方法3；Rt＝3.67分钟.m/z＝602.20(M+H)+.
实施例E34：(3aR，10aR)-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E34)
Figure BDA0003482380190001232
将粗品D47(21.1mg，0.04mmol)和7N NH3在MeOH(1mL，7.0mmol)中的混合物在50℃搅拌1小时。减压除去溶剂，所得粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，冻干后得到E34(15mg)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(s,3H)2.30-2.44(m,1H)2.56-2.71(m,1H)2.98-3.41(m,2H)3.42-3.60(m,1H)3.72(s,3H)3.74-4.09(m,2H)4.68-4.88(m,1H)7.10(t,J＝9.08Hz,1H)7.45-7.60(m,2H)7.60-7.76(m,2H)7.95(d,J＝11.92Hz,1H)8.19(q,J＝4.77Hz,1H)10.21-10.45(m,1H).方法3；Rt＝2.88分钟.m/z＝496.30(M+H)+.
实施例E35：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E35)
Figure BDA0003482380190001241
制备方法与E34所述类似，从D47开始，使用THF中的2M NH2CH3代替MeOH中的7NNH3。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E35(13mg)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(s,3H)2.29-2.43(m,1H)2.55-2.70(m,4H)2.98-3.61(m,3H)3.71(s,3H)3.73-4.09(m,2H)4.65-4.88(m,1H)7.10(t,J＝9.35Hz,1H)7.43-7.61(m,2H)7.62-7.73(m,1H)8.18(d,J＝10.09Hz,1H)8.46-8.72(m,1H)10.21-10.45(m,1H).方法3；Rt＝3.00分钟.m/z＝510.14(M+H)+.
实施例E36：(3aR，10aR)-2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E36)
Figure BDA0003482380190001251
向D28(35mg，0.06mmol)和D49(14.8mg，0.08mmol)在乙醇(1mL)中的悬浮液中加入DBU(0.02mL，0.13mmol)并将所得溶液在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入1N HCl溶液直至沉淀出白色固体。然后加入EtOAc，并分离各相。水层再次用EtOAc萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，在冻干后得到E36，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(s,3H)2.28-2.46(m,1H)2.58-2.71(m,1H)2.99-3.39(m,2H)3.41-3.57(m,1H)3.72(s,3H)3.74-4.07(m,2H)4.43(q,J＝12.29Hz,2H)4.56-4.87(m,3H)7.11(t,J＝9.08Hz,1H)7.44-7.61(m,2H)7.66(br d,J＝6.33Hz,1H)8.05-8.30(m,1H)10.33(s,1H).方法3；Rt＝3.35分钟.m/z＝572.21(M+H)+.
实施例E37：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E37)
Figure BDA0003482380190001252
如化合物E36所述类似地制备，使用D50代替2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸乙酯。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E36(35mg)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.21-1.39(m,3H)2.23(s,3H)2.27-2.45(m,1H)2.59-2.82(m,1H)3.04-3.42(m,2H)3.43-3.61(m,1H)3.72(s,3H)3.75-4.08(m,2H)4.46-4.72(m,1H)4.73-4.91(m,1H)7.11(t,J＝9.00Hz,1H)7.45-7.61(m,2H)7.66(br d,J＝6.69Hz,1H)8.22(d,J＝9.10Hz,1H)9.25(dd,J＝25.40,8.89Hz,1H)10.33(br s,1H).方法3；Rt＝3.57分钟.m/z＝592.27(M+H)+.
实施例E38：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E38)
Figure BDA0003482380190001261
向D48(30mg，0.060mmol)的无水DMF(0.8mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(12.3mg，0.09mmol)，然后在N2气氛下加入无水DIPEA(0.05mL，0.30mmol)。向搅拌的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(40mg，0.09mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水和EtOAc，然后用5％柠檬酸水溶液(×2)和水洗涤有机层。有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。得到的粗品是E38(19mg)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(s,3H)2.30-2.44(m,1H)2.60-2.73(m,1H)3.02-3.41(m,2H)3.42-3.65(m,1H)3.72(s,3H)3.75-4.15(m,4H)4.68-4.90(m,1H)7.10(t,J＝9.17Hz,1H)7.43-7.61(m,2H)7.62-7.74(m,1H)8.20(dd,J＝9.63,6.42Hz,1H)9.11-9.45(m,1H)10.32(d,J＝4.58Hz,1H).方法3；Rt＝3.47分钟.m/z＝578.22(M+H)+.
实施例E39：(3aR，10aR)-2-(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E39)
Figure BDA0003482380190001271
如化合物E38所述类似地制备，使用环丙烷甲胺代替2,2,2-三氟乙胺盐酸盐。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E39(26mg)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 0.05-0.26(m,2H)0.29-0.46(m,2H)0.82-1.06(m,1H)2.22(s,3H)2.29-2.42(m,1H)2.57-2.70(m,1H)2.85-3.02(m,2H)3.04-3.39(m,2H)3.41-3.61(m,1H)3.71(s,3H)3.74-4.08(m,2H)4.67-4.92(m,1H)7.09(t,J＝9.17Hz,1H)7.40-7.60(m,2H)7.60-7.76(m,1H)8.18(dd,J＝9.90,5.96Hz,1H)8.54-8.80(m,1H)10.32(d,J＝3.39Hz,1H).方法3；Rt＝3.39分钟.m/z＝550.19(M+H)+.
实施例E40：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E40)
Figure BDA0003482380190001272
如化合物E38所述类似地制备，使用1-甲基环丙胺盐酸盐代替2,2,2-三氟乙胺盐酸盐。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E40(28mg)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 0.42-0.59(m,2H)0.61-0.76(m,2H)1.28(d,J＝7.61Hz,3H)2.23(s,3H)2.30-2.44(m,1H)2.56-2.71(m,1H)3.20(s,2H)3.39-3.59(m,1H)3.62-4.05(m,5H)4.58-4.89(m,1H)7.10(t,J＝9.35Hz,1H)7.43-7.60(m,2H)7.62-7.74(m,1H)8.17(t,J＝9.54Hz,1H)8.77(d,J＝21.37Hz,1H)10.32(d,J＝3.03Hz,1H).方法3；Rt＝3.31分钟.m/z＝550.26(M+H)+.
实施例E41：(3aR，10aR)-2-(2-((3，3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E41)
Figure BDA0003482380190001281
如化合物E38所述类似地制备，使用3.3-二氟环丁胺盐酸盐代替2,2,2-三氟乙胺盐酸盐。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E41(24mg)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 2.23(s,3H)2.30-2.44(m,1H)2.62-2.98(m,5H)3.02-3.43(m,2H)3.44-3.62(m,1H)3.72(s,3H)3.75-4.22(m,3H)4.62-4.89(m,1H)7.10(t,J＝9.12Hz,1H)7.46-7.61(m,2H)7.66(br d,J＝6.42Hz,1H)8.14-8.23(m,1H)9.21(dd,J＝12.01,7.34Hz,1H)10.32(d,J＝2.84Hz,1H).方法3；Rt＝3.46分钟.m/z＝586.33(M+H)+.
实施例E42：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E42)
Figure BDA0003482380190001291
如化合物E38所述类似地制备，使用3-甲基-3-氧杂环丁胺代替2,2,2-三氟乙胺盐酸盐。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E42。方法1；Rt＝1.79分钟.m/z＝566.13(M+H)+.
实施例E43：(3aR，10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E43)
Figure BDA0003482380190001292
向粗品D31(71.68mg，0.130mmol)和D40(33.2mg，0.160mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入DBU(0.03mL，0.190mmol)并将所得黄色溶液在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，所得粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E43。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(t,J＝6.97Hz,3H)2.93-3.13(m,1H)3.20(br t,J＝11.46Hz,1H)3.36-3.67(m,2H)3.81-4.09(m,5H)4.44-4.70(m,3H)7.41(t,J＝9.03Hz,1H)7.50(s,1H)7.61-7.69(m,1H)7.99(ddd,J＝6.79,4.03,2.66Hz,1H)8.49(br d,J＝8.80Hz,1H)9.28(br d,J＝7.43Hz,1H)9.57(d,J＝10.18Hz,1H).方法3；Rt＝3.67分钟.m/z＝596.39(M+H)+.
实施例E44：(3aR，10aR)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E44)
Figure BDA0003482380190001301
从D51而不是D31开始，以与化合物E43的描述类似的方式制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E44。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.30(t,J＝6.97Hz,3H)2.86-3.12(m,1H)3.14-3.68(m,2H)3.81(s,3H)3.82-4.12(m,3H)4.42-4.55(m,1H)4.57-4.72(m,2H)7.30-7.47(m,2H)7.48(s,1H)7.75-7.95(m,1H)8.35-8.56(m,1H)9.16-9.33(m,1H)9.56(d,J＝9.72Hz,1H).方法3；Rt＝3.51分钟.m/z＝580.29(M+H)+.
实施例E45：(3aR，10aR)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E45)
Figure BDA0003482380190001302
从D52而不是D31开始，以与化合物E43的描述类似的方式制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E45。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(t,J＝7.06Hz,3H)2.90-3.13(m,1H)3.15-3.70(m,2H)3.78-4.09(m,6H)4.44-4.68(m,3H)6.97-7.40(m,2H)7.47(s,1H)7.79(br dd,J＝7.70,3.58Hz,1H)8.02-8.09(m,1H)8.45(dd,J＝16.87,9.90Hz,1H)9.18-9.30(m,1H)9.60(d,J＝9.63Hz,1H).方法3；Rt＝3.51分钟.m/z＝612.39(M+H)+.
实施例E46：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E46)
Figure BDA0003482380190001311
从D53而不是D31开始，以与化合物E43的描述类似的方式制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E46。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.30(t,J＝7.11Hz,3H)2.88-3.14(m,1H)3.14-3.70(m,2H)3.81(s,3H)3.82-4.11(m,3H)4.43-4.55(m,1H)4.56-4.73(m,2H)7.36-7.62(m,2H)7.87-8.00(m,1H)8.14-8.25(m,1H)8.35-8.56(m,1H)9.17-9.32(m,1H)9.71(d,J＝9.45Hz,1H).方法3；Rt＝3.75分钟.m/z＝630.33(M+H)+.
实施例E47：(3aR，10aR)-6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E47)
Figure BDA0003482380190001321
将E43(15mg，0.030mmol)的DCM(2.1mL)溶液冷却至0℃，将预先溶解在DCM(0.4mL)中的硫酰二氯(2.3μL,0.030mmol)在0℃下在1分钟内逐份加入。将反应留于室温并搅拌3小时。UPLC/MS表明转化率低于50％。加入溶解在DCM(0.4mL)中的另外的硫酰二氯(2μL)，并将反应在室温下再搅拌2小时。将反应用水(0.5mL)淬灭，然后减压浓缩并通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)直接纯化，得到E47。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.40(m,3H)2.84-3.06(m,1H)3.17-3.70(m,2H)3.73-4.16(m,6H)4.26-4.50(m,2H)4.52-4.74(m,1H)7.42(s,1H)7.58-7.74(m,1H)7.88-8.10(m,1H)8.48-8.92(m,1H)9.11-9.54(m,1H)9.71-9.99(m,1H).方法3；Rt:3.82.m/z:630.63(M+H)+.
实施例E48：(3aR，10aR)-6-氯-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E48)
Figure BDA0003482380190001322
以类似于化合物E47所述由E44开始进行制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E48。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.38(m,3H)2.81-3.05(m,1H)3.33(m,2H)3.71-4.14(m,6H)4.33-4.51(m,2H)4.52-4.76(m,1H)7.27-7.58(m,2H)7.68-7.96(m,1H)8.32-8.91(m,1H)9.27(br s,1H)9.82(d,J＝7.70Hz,1H).方法3；Rt:3.67.m/z:614.42(M+H)+.
实施例E49：(3aR，10aR)-6-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E49)
Figure BDA0003482380190001331
以类似于化合物E47所述由E45开始进行制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E49。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA)δppm 1.30(t,J＝7.20Hz,3H)2.79-3.08(m,1H)3.14-3.72(m,2H)3.72-4.17(m,6H)4.34-4.51(m,2H)4.51-4.75(m,1H)6.91-7.49(m,2H)7.80(br dd,J＝7.93,3.81Hz,1H)8.03(br s,1H)8.67(dd,J＝18.75,9.86Hz,1H)9.24(t,J＝8.53Hz,1H)9.86(d,J＝8.25Hz,1H).方法3；Rt:3.66.m/z:646.43(M+H)+.
实施例E50：(3aR，10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E50)
Figure BDA0003482380190001341
以类似于化合物E47所述由E46开始进行制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E50。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.40(m,3H)2.85-3.03(m,1H)3.17-3.67(m,2H)3.69-4.13(m,6H)4.34-4.53(m,2H)4.53-4.75(m,1H)7.49-7.57(m,1H)7.89-8.03(m,1H)8.13-8.26(m,1H)8.49-8.88(m,1H)9.19-9.41(m,1H)9.91-10.06(m,1H).方法3；Rt:3.89.m/z:664.46(M+H)+.
实施例E51：(3aR，10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E51)
Figure BDA0003482380190001342
以类似于化合物E47所述由E9开始进行制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E51。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.48(m,3H)2.33-2.38(m,3H)2.94-3.15(m,1H)3.29-3.77(m,2H)3.87-4.19(m,6H)4.47-4.62(m,2H)4.64-4.85(m,1H)7.23(t,J＝9.17Hz,1H)7.57-7.72(m,2H)8.67(s,1H)9.32-9.48(m,1H)9.65-9.77(m,1H).方法3；Rt:3.69.m/z:610.44(M+H)+.
实施例E52：(3aR，10aR)-6-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E52)
Figure BDA0003482380190001351
将N-溴代琥珀酰亚胺(32.11mg，0.180mmol)添加到E9(97mg，0.170mmol)在CHCl3(3.2ml)中的溶液中；将无色溶液在室温搅拌过夜。粗品用DCM(20ml)和饱和NaHCO3溶液(20ml)稀释并在室温搅拌30分钟。分离两相，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4(无水)上过滤干燥并浓缩。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E52。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(t,J＝7.06Hz,3H)2.24(s,3H)2.90(td,J＝9.28,5.09Hz,1H)3.19-3.69(m,2H)3.79-3.91(m,4H)3.96-4.12(m,2H)4.30-4.51(m,2H)4.52-4.71(m,1H)7.12(t,J＝9.22Hz,1H)7.45-7.54(m,1H)7.54-7.63(m,1H)8.61(br dd,J＝18.94,9.40Hz,1H)9.26(br t,J＝8.16Hz,1H)9.61(d,J＝7.52Hz,1H).方法3；Rt:3.71.m/z:656.4(M+H)+.
实施例E53：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E53)
Figure BDA0003482380190001361
从D54而不是D31开始，以与化合物E43的描述类似的方式制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E53。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(t,J＝7.34Hz,3H)2.24(s,3H)2.43(s,3H)2.84-3.05(m,1H)3.14-3.63(m,2H)3.67-3.76(m,3H)3.78-4.09(m,3H)4.37-4.54(m,2H)4.63(br s,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.40-7.53(m,1H)7.54-7.65(m,1H)8.36-8.60(m,1H)9.19-9.36(m,1H)9.36-9.47(m,1H).方法3；Rt:3.58.m/z:590.4(M+H)+.
实施例E54：反式-8-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E54)
Figure BDA0003482380190001362
将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(Sigma Aldrich，目录号226084；37.6mg，0.080mmol)加入到反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物盐酸盐(如WO2020030781中所述制备；30mg，0.070mmol)、D43(10.97mg，0.080mmol)和DIPEA(34.2uL，0.200mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中。将深黄色溶液在室温搅拌90分钟并通过UPLC/MS监测。将反应混合物用水(400uL)稀释，用甲酸(50uL)酸化并通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化，得到E54(21.6mg，0.04mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.43-0.56(m,2H)0.58-0.72(m,2H)1.40-1.66(m,1H)1.76-2.01(m,2H)2.25(s,3H)2.64-2.79(m,2H)3.04-3.20(m,1H)3.69-3.82(m,2H)3.82-3.88(m,3H)4.20-4.46(m,3H)7.12(t,J＝9.22Hz,1H)7.45-7.52(m,2H)7.54-7.62(m,1H)8.05(br t,J＝8.90Hz,1H)8.76(d,J＝4.40Hz,1H)9.27(d,J＝9.63Hz,1H).方法3；Rt:3.01分钟.m/z:534(M+H)+.
实施例E55：反式-8-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E55)
Figure BDA0003482380190001371
使用D55代替D43，与化合物E54所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E55。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.68(m,1H)1.80-2.03(m,2H)2.25(s,3H)2.63-2.91(m,1H)3.08-3.25(m,1H)3.69-3.96(m,5H)4.20-4.72(m,7H)7.12(t,J＝9.17Hz,1H)7.42-7.53(m,2H)7.54-7.66(m,1H)8.03(br s,1H)9.20-9.42(m,1H).方法3；Rt:3.27分钟.m/z:570(M+H)+.
实施例E56：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E56)
Figure BDA0003482380190001381
使用D56代替D43，与化合物E54所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E56。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(t,J＝6.90Hz,3H)1.46-1.68(m,1H)1.79-2.04(m,2H)2.24(br d,J＝6.24Hz,3H)2.72(s,1H)3.11-3.25(m,1H)3.60-3.79(m,2H)3.80-3.87(m,3H)4.18-4.26(m,1H)4.26-4.47(m,2H)4.65(br s,1H)7.06-7.16(m,1H)7.42-7.68(m,3H)8.07(br s,1H)9.23-9.31(m,1H)9.36-9.47(m,1H).方法3；Rt:3.38分钟.m/z:590(M+H)+.
实施例E57：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E57)
Figure BDA0003482380190001382
使用D58代替D43，与化合物E54所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E57。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.70(m,1H)1.78-2.06(m,2H)2.24(br d,J＝5.04Hz,3H)2.68-2.89(m,1H)3.17(q,J＝12.81Hz,1H)3.66-3.86(m,5H)3.94-4.09(m,2H)4.19-4.46(m,3H)7.11(td,J＝9.10,6.46Hz,1H)7.42-7.66(m,3H)8.07(br s,1H)9.27(d,J＝7.60Hz,1H)9.42-9.55(m,1H).方法3；Rt:3.28.m/z:576(M+H)+.
实施例E58：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E58)
Figure BDA0003482380190001391
使用D60代替D43，与化合物E54所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E58。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.68(m,7H)1.84-2.06(m,2H)2.23(d,J＝7.43Hz,3H)2.63-2.84(m,1H)3.11-3.24(m,1H)3.52-3.66(m,1H)3.70-3.79(m,1H)3.83(s,3H)4.18-4.52(m,3H)7.03-7.18(m,1H)7.44-7.64(m,3H)8.08(br s,1H)8.82-8.92(m,1H)9.24-9.31(m,1H).方法3；Rt:3.49.m/z:604(M+H)+.
实施例E59：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E59)
Figure BDA0003482380190001401
使用D41代替D43，与化合物E54所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E59。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.34(m,3H)1.46-1.68(m,1H)1.81-2.05(m,2H)2.24(br d,J＝6.24Hz,3H)2.66-2.86(m,1H)3.07-3.25(m,1H)3.59-3.79(m,2H)3.83(d,J＝2.66Hz,3H)4.22(br s,3H)4.58-4.75(m,1H)7.06-7.16(m,1H)7.42-7.64(m,3H)8.07(br s,1H)9.21-9.33(m,1H)9.36-9.49(m,1H).方法3；Rt:3.38.m/z:590(M+H)+.
实施例E60：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E60)
Figure BDA0003482380190001402
将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(Sigma Aldrich，目录号226084；41.34mg，0.09mmol)加入到顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物盐酸盐(如WO2020030781中所述制备)(33.mg，0.07mmol)、D41(19.36mg，0.090mmol)和DIPEA(37.57uL，0.22mmol)在无水DMF(0.7mL)中的溶液中。将所得的溶液在室温搅拌1小时并通过UPLC/MS监测。反应混合物用EtOAc和水稀释；有机层用5％柠檬酸溶液(×2)和水洗涤。有机部分用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，然后通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化残余物，得到E60(31mg，0.052mmol)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.39(m,3H)1.39-1.68(m,2H)2.24(s,3H)2.54-2.79(m,1H)2.97-3.16(m,1H)3.43-3.80(m,3H)3.81(s,3H)4.05-4.26(m,1H)4.26-4.56(m,2H)4.57-4.85(m,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.39-7.47(m,1H)7.47-7.55(m,1H)7.55-7.63(m,1H)7.86-8.15(m,1H)8.90-9.26(m,1H)9.27-9.44(m,1H).方法3；Rt:3.47.m/z:590.4(M+H)+.
实施例E61：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E61)
Figure BDA0003482380190001411
使用D58代替D41，与化合物E60所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E61。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.66(m,2H)2.24(s,3H)2.54-2.72(m,1H)3.01-3.14(m,1H)3.47-3.77(m,2H)3.81(s,3H)3.86-4.27(m,4H)4.27-4.60(m,2H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.39-7.47(m,1H)7.48-7.55(m,1H)7.55-7.63(m,1H)7.90-8.19(m,1H)9.07-9.28(m,1H)9.34(s,1H).方法3；Rt＝3.37分钟.m/z＝576.4(M+H)+.
实施例E62：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E62)
Figure BDA0003482380190001421
使用D60代替D41，与化合物E60所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E62。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.52(m,2H)1.52-1.68(m,6H)2.24(s,3H)2.54-2.79(m,1H)2.99-3.14(m,1H)3.46-3.79(m,3H)3.81(s,3H)4.06-4.24(m,1H)4.25-4.41(m,1H)4.41-4.57(m,1H)7.11(t,J＝9.26Hz,1H)7.45(d,J＝5.78Hz,1H)7.47-7.55(m,1H)7.55-7.65(m,1H)7.80-8.15(m,1H)8.26-8.68(m,1H)9.34(s,1H).方法3；Rt＝3.57分钟.m/z＝604.4(M+H)+.
实施例E63：顺式-7-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E63)
Figure BDA0003482380190001422
使用D55代替D41，与化合物E60所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E63。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.65(m,2H)2.24(s,3H)2.63-2.80(m,1H)3.02-3.13(m,1H)3.47-3.73(m,2H)3.75-3.91(m,4H)4.10-4.42(m,2H)4.43-4.59(m,3H)4.60-4.69(m,1H)4.70-4.95(m,1H)7.11(t,J＝9.26Hz,1H)7.44-7.55(m,2H)7.56-7.63(m,1H)7.86-8.22(m,1H)9.35(s,1H).方法3；Rt＝3.31分钟.m/z＝570.45(M+H)+.
实施例E64：顺式-7-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E64)
Figure BDA0003482380190001431
使用D43代替D41，与化合物E60所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E64。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.45-0.54(m,1H)0.54-0.78(m,3H)1.24-1.66(m,2H)2.24(s,3H)2.55-2.78(m,2H)2.95-3.12(m,1H)3.35-3.56(m,1H)3.59-3.73(m,1H)3.74-3.96(m,4H)4.01-4.21(m,1H)4.24-4.43(m,1H)4.43-4.58(m,1H)7.11(t,J＝9.08Hz,1H)7.38-7.47(m,1H)7.47-7.55(m,1H)7.55-7.63(m,1H)7.82-8.14(m,1H)8.23-8.69(m,1H)9.33(s,1H).方法3；Rt＝3.10分钟.m/z＝534.39(M+H)+Exact mass:533.17
实施例E65：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E65)
Figure BDA0003482380190001441
使用D56代替D41，与化合物E60所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E65。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.38(m,3H)1.39-1.70(m,2H)2.24(s,3H)2.55-2.78(m,1H)3.02-3.18(m,1H)3.38-3.78(m,3H)3.81(s,3H)4.07-4.25(m,1H)4.27-4.55(m,2H)4.56-4.81(m,1H)7.11(t,J＝9.22Hz,1H)7.40-7.47(m,1H)7.47-7.55(m,1H)7.55-7.63(m,1H)7.85-8.27(m,1H)8.92-9.26(m,1H)9.34(br s,1H).方法3；Rt＝3.47分钟.m/z＝590.38(M+H)+.
实施例E66：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E66)
Figure BDA0003482380190001442
将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(Sigma Aldrich，目录号226084；38mg，0.086mmol)加入到反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物盐酸盐(如WO2020030781中所述制备；30mg，0.065mmol)、D41(19.36mg，0.09mmol)和DIPEA(0.035mL，0.20mmol)在无水DMF(0.7mL)中的溶液中。将所得的溶液在室温搅拌1小时并通过UPLC/MS监测。反应混合物用EtOAc和水稀释；有机层用5％柠檬酸溶液(×2)和水洗涤。有机部分用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，然后通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化残余物，得到E66。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.59(m,4H)1.70-1.87(m,1H)1.99-2.17(m,1H)2.18-2.28(m,3H)2.60-2.77(m,1H)2.99-3.19(m,1H)3.38-3.73(m,2H)3.73-3.91(m,3H)4.01-4.16(m,1H)4.24-4.44(m,2H)4.55-4.76(m,1H)7.09(t,J＝9.12Hz,1H)7.42-7.52(m,2H)7.52-7.61(m,1H)8.03-8.22(m,1H)9.22-9.44(m,2H).方法3；Rt＝3.41分钟.m/z＝590.4(M+H)+.
实施例E67：反式-7-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E67)
Figure BDA0003482380190001451
使用D43代替D41，与化合物E66所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E67。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.43-0.58(m,2H)0.59-0.70(m,2H)1.47(br d,J＝3.85Hz,1H)1.76(br d,J＝11.55Hz,1H)2.06(br d,J＝5.78Hz,1H)2.23(s,3H)2.57-2.75(m,2H)2.97-3.11(m,1H)3.45(br t,J＝10.36Hz,1H)3.66-3.88(m,4H)4.01-4.14(m,1H)4.22-4.40(m,2H)7.08(t,J＝9.17Hz,1H)7.43-7.52(m,2H)7.56(brd,J＝6.79Hz,1H)8.09-8.20(m,1H)8.73(dd,J＝7.47,4.45Hz,1H)9.27(s,1H).方法3；Rt＝3.04分钟.m/z＝534.4(M+H)+.
实施例E68：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E68)
Figure BDA0003482380190001461
使用D58代替D41，与化合物E66所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E68。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.58(m,1H)1.77(br d,J＝10.73Hz,1H)2.07(br d,J＝6.14Hz,1H)2.23(s,3H)2.67(br t,J＝11.92Hz,1H)3.08(brd,J＝12.38Hz,1H)3.40-3.71(m,2H)3.82(s,3H)3.91-4.14(m,3H)4.25-4.41(m,2H)7.09(t,J＝9.22Hz,1H)7.43-7.59(m,3H)8.06-8.23(m,1H)9.28(s,1H)9.37-9.48(m,1H).方法3；Rt＝3.32分钟.m/z＝576.4(M+H)+.
实施例E69：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E69)
Figure BDA0003482380190001462
使用D60代替D41，与化合物E66所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E69。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.32-1.61(m,7H)1.75(br d,J＝12.75Hz,1H)2.06(br d,J＝8.44Hz,1H)2.23(s,3H)2.55-2.71(m,1H)3.06(q,J＝12.23Hz,1H)3.43-3.71(m,2H)3.82(s,3H)4.00-4.11(m,1H)4.21-4.39(m,2H)7.08(t,J＝9.12Hz,1H)7.43-7.52(m,2H)7.52-7.58(m,1H)8.08-8.20(m,1H)8.77-8.85(m,1H)9.28(d,J＝3.94Hz,1H).方法3；Rt＝3.54分钟.m/z＝604.5(M+H)+.
实施例E70：反式-7-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E70)
Figure BDA0003482380190001471
使用D55代替D41，与化合物E66所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E70。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.19-1.57(m,1H)1.71-1.87(m,1H)1.98-2.16(m,1H)2.22(s,3H)2.60-2.79(m,1H)2.98-3.20(m,1H)3.34-3.59(m,1H)3.76-3.98(m,4H)4.13(br d,J＝5.41Hz,1H)4.20-4.71(m,6H)7.07(t,J＝9.17Hz,1H)7.43-7.53(m,2H)7.55(br d,J＝6.97Hz,1H)8.18(br d,J＝8.80Hz,1H)9.28(s,1H).方法3；Rt＝3.29分钟.m/z＝570.3(M+H)+.
实施例E71：反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E71)
Figure BDA0003482380190001481
使用D56代替D41，与化合物E66所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E71。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.52(m,4H)1.77(br d,J＝11.74Hz,1H)2.06(br d,J＝8.07Hz,1H)2.23(s,3H)2.66(br t,J＝11.78Hz,1H)3.00-3.16(m,1H)3.42-3.71(m,2H)3.82(s,3H)4.02-4.15(m,1H)4.25-4.42(m,2H)4.56-4.72(m,1H)7.08(t,J＝9.17Hz,1H)7.43-7.52(m,2H)7.52-7.59(m,1H)8.05-8.22(m,1H)9.26-9.40(m,2H).方法3；Rt＝3.42分钟.m/z＝590.4(M+H)+.
实施例E72：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E72)
Figure BDA0003482380190001482
将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(Sigma Aldrich，目录号226084；20.05mg，0.050mmol)加入到顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物盐酸盐(如WO2020030781中所述制备；16mg，0.03mmol)、D41(9.39mg，0.050mmol)和DIPEA(18uL，0.10mmol)在无水DMF(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用水(400uL)稀释，用甲酸(50uL)酸化并通过Fraction-Lynx(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化。有机部分用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，然后通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+1‰HCOOH)纯化残余物，得到E72。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.34(m,3H)1.71-2.02(m,2H)2.23(br d,J＝3.76Hz,3H)2.35-2.46(m,1H)2.86-3.61(m,3H)3.78-4.07(m,5H)4.15-4.75(m,3H)7.04-7.14(m,1H)7.45-7.60(m,3H)8.28-8.37(m,1H)9.24-9.30(m,1H)9.32-9.42(m,1H).方法3；Rt:3.41m/z:590.45(M+H)+.
实施例E73：顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物(E73)
Figure BDA0003482380190001491
使用D58代替D41，与化合物E72所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E73。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-2.31(m,4H)2.36-2.51(m,5H)2.82-3.67(m,3H)3.77-4.54(m,6H)7.07(td,J＝9.26,5.59Hz,1H)7.42-7.60(m,2H)8.34(br d,J＝9.45Hz,1H)9.04-9.38(m,2H)9.38-9.49(m,1H).方法3；Rt:3.31m/z:576.40(M+H)+.
实施例E74：(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E74)
Figure BDA0003482380190001501
使用D63代替顺-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物盐酸盐，与化合物E72所述类似地制备。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E74。方法3:Rt＝3.68分钟.m/z＝590.2(M+H)+.
实施例E75：(3aS，10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-10a-羟基-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物(E75)
Figure BDA0003482380190001502
制备方法与化合物E72所述类似，使用D66代替顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4,4-二氧化物盐酸盐。粗品通过制备型HPLC(H2O/CH3CN+0.1％HCOOH)纯化，得到E75。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.38(m,3H)2.24(d,J＝1.47Hz,3H)3.41-4.06(m,9H)4.18-4.96(m,6H)5.94(br dd,J＝16.23,3.76Hz,1H)7.11(t,J＝9.17Hz,1H)7.41-7.67(m,3H)8.02-8.59(m,1H)9.18(d,J＝2.20Hz,1H)9.34(br dd,J＝17.65,9.03Hz,1H).方法3；Rt＝3.41分钟；m/z＝592.34.(M+H)+.
生物学
试验
细胞和培养条件
HepAD38细胞系(Ladner等，Antimicrob Agents Chemother，1997，41，1715-20)用于HBV抑制试验。HepAD38是源自肝母细胞瘤细胞系HepG2(
Figure BDA0003482380190001511
编号：HB-8065TM)的亚克隆，其在TET-OFF系统中的四环素反应启动子的转录控制下表达HBV基因组(基因型D亚型ayw)：添加强力霉素(一种属于四环素类的抗生素)可抑制HBV复制，而将其去除则开启了允许HBV病毒颗粒在细胞上清液中释放的过程。HepAD38细胞系维持在DMEM/F12中，其补充有10％的胎牛血清，1％的谷氨酰胺，1％的青霉素/链霉素，0.4mg/ml的G418和0.3ug/ml的四环素。对于HBV抑制试验，使用无强力霉素的培养基以允许病毒体产生。
HepG2细胞系用于HBV基因型和核心变异抑制测定。HepG2细胞系维持在DMEM中，其补充有10％的胎牛血清，1％的谷氨酰胺和1％的青霉素/链霉素。
体外抗HBV活性
在96孔板中进行体外HBV抑制活性。在初次(首次)筛选期间，化合物首先以0.02μM、0.1μM、0.5μM和1μM的浓度测试(设三重复)。对于选定的化合物，使用1:2系列稀释(从0.01μM、0.1μM、0.4μM或5μM开始，取决于初次筛选时观察到的抑制程度)获得8点剂量反应曲线。根据剂量反应曲线，可以计算出半最大有效浓度(EC50)(另请参见下文)。
更详细地，将通常溶解于DMSO储备溶液中的化合物在100μl的上述培养基(无强力霉素)中稀释至最终所需浓度的2倍，并设三重复接种在96孔板中。
同时，将HepAD38细胞-在无强力霉素的培养基中充分预洗涤以诱导HBV产生-以2×104个细胞悬浮于100μl无强力霉素的培养基中，并添加到平板的每个孔中，以产生200μl的最终试验体积。
用于储备溶液和化合物稀释液的DMSO始终以0.5％的最终浓度存在于试验中。
然后使平板在37℃下孵育96小时，然后进行细胞活力试验和细胞外HBV定量分析，以评估化合物的细胞毒性潜力和抗病毒活性。
细胞毒性通过商业荧光测定法评估，该测定法测量与细胞活力直接相关的细胞的代谢活性(Cell Titer Blue，普罗梅加公司(Promega))。对于各化合物，以与评估其抗HBV活性相同的浓度评估细胞毒性。抗HBV活性通过直接qPCR定量细胞外HBV DNA来评估。具体地，上清液经收集和离心以澄清细胞碎片，通过添加裂解缓冲液(1mM 1,4-二硫苏糖醇、0.2％十二烷基磺酸钠)并在95℃孵育10分钟来从病毒体提取病毒DNA。然后，样品1:40稀释并进行实时PCR扩增，采用SYBR绿测定法(Power SYBRTM Green PCR主混物-赛墨飞世尔科学公司(Thermo Fisher Scientific))和特定HBV引物(HBV-DF:5’-ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3’(SEQ ID No.1)，HBV-DR:5’-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3’(SEQ ID No.2))。
每种化合物的抗病毒活性数据报告为EC50值(参见表1图例)。Excel和GraphpadPrism程序通常用于数据细化和EC50计算。
HBV A-E基因型的抗病毒作用
为了HBV A-E基因型的抗病毒作用，使用了HepG2细胞系和表达不同基因型(从A到E)的HBV基因组的DNA质粒。如如J Virol.2010,84,3879-88(https://doi.org/10.1128/JVI.02528-09)中所述，用质粒DNA瞬时转染HepG2，该质粒DNA含有每个HBV基因型A至E分离株的1.1聚体超长基因组序列，克隆到pcDNA3.1/Zeo(-)载体中。每个质粒包含在CMV启动子控制下的1.1×HBV基因组。使用的质粒列表如下：pcDNA3.1-HBV1.1-A2(HBV基因型A2)，pcDNA3.1-HBV1.1-B2(HBV基因型B2)，pcDNA3.1-HBV1.1-C2(HBV基因型C2)，pcDNA3.1-HBV1.1-D(上述参考文献中描述为p26，HBV基因型D)，pcDNA3.1-HBV1.1-E(HBV基因型E)。产生质粒的方法在本领域中是众所周知(例如在Viruses 2020,12,353,doi:10.3390/v12030353；Antiviral Research 144(2017)205-215,http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.06.016)的并且合适方法的选择不是对本发明的限制。
将HepG2细胞以2×104个细胞/孔的密度接种在涂有多聚赖氨酸的96孔板中，并在37℃下孵育过夜。第二天，使用Lipofectamine 3000试剂(Thermo Fisher Scientific)并按照制造商的说明，用HBV质粒(100ng/孔)转染细胞。5小时后，去除转染混合物，并用如前所述在0.5％DMSO中以8点剂量反应连续稀释的化合物处理细胞。在37℃下与化合物孵育96小时后，收集上清液，离心以澄清细胞碎片，并在37℃下与DNase I扩增级1Unit/50μl(Sigma)孵育1小时以允许质粒输入消化。如前所述，使用直接qPCR对细胞外HBV DNA进行定量。为了避免HBV质粒的非特异性检测并确认质粒消化，添加了跨质粒骨架和HBV序列设计的特异性引物作为对照(HBV-CNT-gt-F:5’-AACTCCGCCCCATTGACGCAAA-3’(SEQ ID No.3)，HBV-CNT-gt-R:5’-AAAGCCACCCAAGGCACAGCTT-3’(SEQ ID No.4))。每种基因型的抗病毒活性数据报告为EC50平均值。此外，示出了EC50偏移值，对应于观察到的EC50与用作参考基因型的基因型D的EC50之间的比率(参见结果，表2图例)。Excel和Graphpad Prism程序通常用于数据细化和EC50计算。
对天然存在的核心变体的抗病毒作用
针对HBV核心蛋白变体的抗病毒作用的实验程序类似于先前描述的针对HBV A-E基因型的抗病毒作用的实验程序。不同的核心点突变(F23Y、F110I、I105T、L37Q、T33N、T33P、T128I、V124G、Y118F)是根据它们降低目前正在开发的CAM效力的能力(文献数据)选择的，并被引入到含有基因型D(pcDNA3.1-HBV1.1-D，如上所述)的HBV基因组的质粒中。以下质粒列表是通过亲本质粒pcDNA3.1-HBV1.1-D(J Virol.2010,84,3879-88中的p26)的定点诱变产生的：pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreF23Y，pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreF110I，pcDNA3.1-HBV1.1-D-Core I105T，pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreL37Q，pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT33N，pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT33P，pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT128I，pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreV124G，pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreY118F(核苷酸密码子中相对于所示核心氨基酸取代的点突变如下：F23Y的TTC/TAC，F110I的TTT/ATT，I105T的ATT/ACT，L37Q的CTG/CAG，T33N的ACC/AAC，T33P的ACC/CCC，T128I的ACT/ATT，V124G的GTG/GGG，Y118F的TAT/TTT)。每个变体的抗病毒活性数据报告为EC50平均值和与野生型相比的EC50偏移(参见结果，表4图例)。Excel和Graphpad Prism程序通常用于数据细化和EC50计算。
结果
本文所述的示例性化合物在上述试验中进行了测试。所有化合物在剂量反应曲线的所有浓度下均未显示出显著的细胞毒性(最大测试剂量为0.01μM、0.1μM、0.4μM或5μM，取决于化合物的效力)。
HBV抑制的结果记录在下表1中。
表1.HBV抑制，图例：A＝EC50小于0.5μM；B＝EC50大于0.5μM。
Figure BDA0003482380190001541
Figure BDA0003482380190001551
Figure BDA0003482380190001561
Figure BDA0003482380190001571
Figure BDA0003482380190001581
Figure BDA0003482380190001591
Figure BDA0003482380190001601
Figure BDA0003482380190001611
Figure BDA0003482380190001621
Figure BDA0003482380190001631
Figure BDA0003482380190001641
Figure BDA0003482380190001651
表1中的数据表明本发明的化合物都是非常有效的HBV复制抑制剂，其EC50值始终在纳摩尔范围内。
HBV A-E基因型的抗病毒作用
选择化合物E15作为代表性化合物以评估本发明化合物类别对HBV A-E基因型的抗病毒活性。每种基因型的抗病毒活性数据报告为EC50平均值和与基因型D相比较的EC50偏移。用携带不同HBV基因型的质粒对HepG2细胞的瞬时转染表明，化合物E15表现为泛基因型(A到E)抗HBV剂。在基因型A-E之间观察到抗HBV活性的最小变化，如下表中的EC50值和基因型D的相对EC50偏移所示(表2)。
表2.每种基因型的抗病毒活性数据报告为EC50平均值和与基因型D相比的EC50偏移
HBV基因型 化合物E15 EC<sub>50</sub>±StD(nM) 化合物E15 EC<sub>50</sub>偏移
A 2.14±0.43 2.27
B 1.58±0.70 1.67
C 0.72±0.55 0.76
D 0.94±0.49 -1
E 1.79±1.08 1.90
对天然存在的核心变体的抗病毒作用
代表性化合物E15针对一组9种HBV核心蛋白变体进行了测试，显示EC50偏移≥2(相对于已知CAM)(文献数据)。本发明的化合物对每个突变体显示出低/中纳摩尔EC50，包括最具抗性的变体T33N(与其他CAM的高效力偏移相关)。与从野生型(基因型D)获得的相比，所有HBV变体对E15的抑制仍然敏感，平均EC50倍数变化范围为0.7至29.5倍。这些数据表明本发明的化合物具有广谱活性，对野生型HBV和对可能对其他CAM具有抗性的几种变体具有活性。结果所示为EC50值和相对于野生型的相对EC50偏移，包括在表3中。
表3.每种变体的抗病毒活性数据报告为EC50平均值和与野生型相比的EC50偏移
Figure BDA0003482380190001671
序列表
<110> 普罗米迪斯有限责任公司
IRBM股份公司
圣拉斐尔医院有限公司
分子遗传国家研究所(INGM)
<120> 草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂
<130> PCT 143826
<150> EP19176238.4
<151> 2019-05-23
<150> EP19211249.8
<151> 2019-11-25
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引物
<400> 1
atttgttcag tggttcgtag gg 22
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引物
<400> 2
cggtaaaaag ggactcaaga tg 22
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引物
<400> 3
aactccgccc cattgacgca aa 22
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引物
<400> 4
aaagccaccc aaggcacagc tt 22

Claims (22)

1.一种通式(I)的化合物：
Figure FDA0003482380180000011
其中：
Cy是芳基或杂芳基；
A是C-R3或N；
X是O、S、NH、SO、SO2或单键；
Y、Y’、Y”和Y”’各自独立地是任选地被一个或多个R4取代的C1-6烷二基或C2-7烯二基，或单键；
R1是H或C1-6烷基；
R2选自H、OH、卤素和C1-6烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C1-6烷基和卤素；
R4选自H、OH、C1-6烷基、C3-8环烷基和卤素，或两个成对的R4与其连接的原子一起形成螺-C3-8环烷基或螺-C3-8杂环烷基；
R5是H或C1-6烷基；
或R2和R5一起形成C1-6烷二基桥；
R6选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基-C3-8环烷基，其中每个所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基或C1-6烷基-C3-8环烷基任选地被每个独立地选自OH、卤素、卤代C1-6烷基、氰基和NH2的一个或多个取代基所取代；
R7和R8的每一个独立地选自：
-氢；
-C1-12烷基，其任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CN、NH2、NH(R9)、N(R9)2、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、3-7元饱和环和5-7元部分饱和环，所述饱和或部分饱和环的每一个任选地包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且所述芳基、杂芳基、3-7元饱和环或5-7元部分饱和环的每一个任选地被一个或多个每个独立地选自OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、CN、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
-芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的每个任选地被各自独立地选自下组的一个或多个取代基所取代：OH、卤素、卤代C1-6烷基、CN、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；和
-3-8元饱和或部分饱和环或双环，其任选地包含各自独立地选自O、S和N的一个或多个杂原子，所述3-8元饱和或部分饱和环或双环任选地被各自独立地选自下组的1、2或多个取代基取代：OH、卤素、CN,C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C(O)OR9、C(O)R9、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；
或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环胺：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉和哌嗪，所述环胺的每个任选地被一个或多个每个独立地选自OH、卤素、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自：氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C(O)OR9、C(O)R9、NH2、NH(R9)、N(R9)2、C(O)N(R9)2、SO2N(R9)2、NHCON(R9)2；
每个R9独立地选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基-C3-8环烷基；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中：
-Cy是芳基；和/或
-X是O或S；和/或
-Y是甲二基，Y’和Y”是甲二基或乙二基且Y”’是单键。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中：
R2是H、C1-6烷基或OH；且
R3是H、C1-6烷基或卤素。
4.如前述权利要求中任一项所述的式(I-A)的化合物：
Figure FDA0003482380180000031
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
5.如权利要求1或2所述的式(I-B)的化合物：
Figure FDA0003482380180000041
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
6.如权利要求4所述的式(II-A)、式(III-A)或式(III-B)的化合物：
Figure FDA0003482380180000042
Figure FDA0003482380180000051
其中：
X是O、S、NH、SO、SO2；
R2是H、C1-6烷基或OH；
R3是H、C1-6烷基或卤素；
每个R4独立地选自H、OH、C1-6烷基、C3-8环烷基和卤素，或两个R4与其连接的原子一起形成螺-C3-8环烷基或螺-C3-8杂环烷基；
并且其中余下的取代基如权利要求1所定义；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
7.如权利要求4所述的式(II-B)的化合物：
Figure FDA0003482380180000061
其中：
Figure FDA0003482380180000062
代表单键或双键；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基或卤素；
并且其中余下的取代基如权利要求1所定义；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
8.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中Cy是苯基，R1是CH3，R3是H、甲基、氯或溴，R5是氢或甲基，且R6是氢。
9.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中：
R7选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基，
Figure FDA0003482380180000071
和/或
R8选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基，
Figure FDA0003482380180000072
10.如权利要求1所述式(I)的化合物，其选自：
-顺式-2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(叔丁氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)
-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-cis N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-7-甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-((3，3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(异丁氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1-(三氟甲基)环丙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(异丙氨基)-2-氧代乙酰基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(环丁氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a，7-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-顺式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a，7-二甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-反式-2-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((1-(三氟甲基)环丁基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-((环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基环丙基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-2-(2-((3，3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-c：3'，4'-g][1，6，2]二硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-6-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-6，7-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
-反式-8-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-8-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-7-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-7-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-7-(2-(环丙基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-7-(2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-反式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-氧代-2-(((S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[3，4-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-顺式-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酰基)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-2H-吡啶并[4，3-f]吡咯并[3，4-b][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-1-甲酰胺4，4-二氧化物；
-(3aR，10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7，10a-二甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；and
-(3aS，10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-10a-羟基-7-甲基-2-(2-氧代-2-(((R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氨基)乙酰基)-2，3，3a，4，10，10a-六氢-1H，7H-二吡咯并[3，4-b：3'，4'-f][1，4，5]氧杂硫杂吖辛因-8-甲酰胺5，5-二氧化物；
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体。
11.如前述权利要求中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐，互变异构体，溶剂化物或立体异构体，其用于医疗用途。
12.如权利要求11所定义的用途的化合物或其药学上可接受的盐，互变异构体，溶剂化物或立体异构体，其中所述用途是治疗和/或预防HBV感染和/或与HBV感染相关的病症。
13.如权利要求12所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中，所述与HBV感染相关的病症选自：慢性乙型肝炎，HBV/HDV合并感染，HBV/HCV合并感染，HBV/HIV合并感染，乙肝病毒感染引起的炎症，坏死，肝硬化，肝细胞癌，肝代偿失调和HBV感染引起的肝损伤。
14.如权利要求10-13中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中，所述用途是用于在有此需要的个体中治疗、根除、减少、减慢或抑制HBV感染，和/或用于在有此需要的个体中减少与HBV感染相关的病毒载量，和/或用于在有此需要的个体中减少HBV感染的复发，和/或用于在有此需要的个体中诱导由HBV感染引起的肝损伤的缓解，和/或用于在患有潜伏的HBV感染的个体中预防性治疗HBV感染。
15.如权利要求12-14中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中，所述HBV感染和/或与HBV感染相关的病症由HBV的任何基因型引起，和/或所述HBV感染或病症由耐药HBV突变体引起；所述基因型包括基因型A、B、C、D或E。
16.如权利要求9-15中任一项所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中所述用途是与至少一种另外的治疗剂组合。
17.如权利要求16所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中，所述至少一种另外的治疗剂选自：治疗性疫苗；RNA干扰治疗剂/反义寡核苷酸；免疫调节剂；STING激动剂；RIG-I调节剂；NKT调节剂；IL激动剂；白介素或其它免疫激活蛋白；治疗性和预防性疫苗；免疫检查点调节剂/抑制剂；HBV进入抑制剂；cccDNA调节剂；HBV蛋白表达抑制剂；靶向HBV RNA的物质；衣壳组装抑制剂/调节剂；核心或X蛋白靶向剂；核苷酸类似物；核苷类似物；干扰素或修饰的干扰素；机制不同或未知的HBV抗病毒剂；亲环蛋白抑制剂；sAg释放抑制剂；HBV聚合酶抑制剂；二核苷酸；SMAC抑制剂；HDV靶向剂；病毒成熟抑制剂；逆转录酶抑制剂和HBV RNA去稳定剂或HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂；或其组合。
18.如权利要求17所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其中，所述治疗性疫苗选自：HBsAG-HBIG，HB-Vac，ABX203，NASVAC，GS-4774，GX110(HB-110E)，CVI-HBV-002，RG7944(INO-1800)，TG-1050，FP-02(Hepsyn-B)，AIC649，VGX-6200，KW-2，TomegaVax-HBV，ISA-204，NU-500，INX-102-00557，HBVMVA和PepTcell；其中所述RNA干扰治疗剂选自：TKM-HBV(ARB-1467)，ARB-1740，ARC-520，ARC-521，BB-HB-331，REP-2139，ALN-HBV，ALN-PDL，LUNAR-HBV，GS3228836和GS3389404；其中所述免疫调节剂是TLR激动剂；其中所述RIG-I调节剂是SB-9200；其中所述IL激动剂或其他免疫激活蛋白是INO-9112或重组IL12；其中所述免疫检查点调节剂/抑制剂是BMS-936558(欧狄沃(纳武单抗))或派姆单抗；其中所述HBV进入抑制剂是MyRcludex B，IVIG-TonRol或GC-1102；其中所述cccDNA调节剂选自：直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂，cccDNA表观遗传修饰剂和cccDNA转录抑制剂；其中所述衣壳组装抑制剂/调节剂，核心或X蛋白靶向剂，直接cccDNA抑制剂，cccDNA形成或维持的抑制剂或cccDNA表观遗传修饰剂选自：BAY 41-4109，NVR 3-778，GLS-4，NZ-4(W28F)，Y101，ARB-423，ARB-199，ARB-596，AB-506，JNJ-56136379，ASMB-101(AB-V102)，ASMB-103，CHR-101，CC-31326，AT-130，EP-027367和RO7049389；其中所述干扰素或修饰的干扰素选自：干扰素α(IFN-α)，聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFN-α)，干扰素α-2a，重组干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2a(Pegasys)，干扰素α-2b(内含子A)，重组干扰素α-2b，干扰素α-2b XL，聚乙二醇化干扰素α-2b，糖基化干扰素α-2b，干扰素α-2c，重组干扰素α-2c，干扰素β，干扰素β-1a，聚乙二醇化干扰素β-1a，干扰素δ，干扰素λ(IFN-λ)，聚乙二醇化干扰素λ-1，干扰素ω，干扰素τ，干扰素γ(IFN-γ)，干扰素Alfacon-1，干扰素α-nl，干扰素α-n3，alb-干扰素α-2b，BLX-883，DA-3021，PI 101(也称为AOP2014)，PEG-干复津，Belerofon，INTEFEN-IFN，白蛋白/干扰素α2a融合蛋白，rHSA-IFNα2a，rHSA-IFNα2b，PEG-IFN-SA和干扰素α生物改良药；其中所述机制不同或未知的HBV抗病毒剂选自：AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)，AT130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)，其类似物，REP-9AC(REP-2055)，REP-9AC’(REP-2139)，REP-2165和HBV-0259；其中所述亲环蛋白抑制剂选自：OCB-030(NVP-018)，SCY-635，SCY-575和CPI-431-32；其中所述HBV聚合酶抑制剂选自：恩替卡韦(博路定，恩他韦)，拉米夫定(3TC，干安能，贺普丁，益平维和益平维-HBV)，替比夫定(替泽卡，素比伏)，克列夫定，贝西福韦，阿德福韦(贺维力)，替诺福韦，富马酸替诺福韦酯(韦瑞德)，替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯(TAF))，替诺福韦二异丙酚乳清酸酯(DA-2802)，替诺福韦二异丙酚天冬氨酸(CKD-390)，AGX-1009和CMX157；其中所述二核苷酸是SB9200；其中所述SMAC抑制剂是比瑞那帕；其中所述HDV靶向剂是洛那法尼；其中所述HBV RNA去稳定剂或HBV蛋白表达的其它小分子抑制剂是RG7834或AB-452。
19.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体，其单独存在或与至少一种另外的治疗剂组合，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述至少一种另外的治疗剂是如权利要求17和/或18所定义。
21.如权利要求19或20所述的药物组合物，用于如权利要求12-15中任一项所定义的用途。
22.合成如权利要求1所定义的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或立体异构体的方法，其中A是C-R3，Y’和Y”均是甲二基，Y”’是单键，R1是甲基，R6是H，且Cy、X、Y、R2、R5、R7、R8、Ra、Rb、Rc和Rd如权利要求1所定义，所述方法包括至少一个如下步骤：
Figure FDA0003482380180000201
-使式(5a)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2)与式(8a)的化合物或与式(8b)的化合物反应；
Figure FDA0003482380180000202
-使式(6)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2)与式NHR7R8的胺反应；
Figure FDA0003482380180000203
使式(7)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2)与式NHR7R8的胺反应；
所述方法任选地进一步包括至少一个如下的步骤：
-使式(5a)的化合物与2-氯-2-氧代乙酸甲酯反应以获得式(6)的化合物；
-在碱的存在下水解式(6)的化合物以获得式(7)的化合物；
Figure FDA0003482380180000211
-使式(9)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2且R3＝H)与硫酰二氯在溶剂如二氯甲烷中反应，以得到式(9)的化合物(其中R3＝Cl)；
-使式(9)的化合物(其中m和n的每个独立地是1或2且R3＝H)与N-溴代琥珀酰亚胺在溶剂如氯仿中反应，以得到式(9)的化合物(其中R3＝Br)。
CN202080052973.3A 2019-05-23 2020-05-25 草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂 Pending CN114555608A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19176238.4A EP3741762A1 (en) 2019-05-23 2019-05-23 Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP19176238.4 2019-05-23
EP19211249.8A EP3825318A1 (en) 2019-11-25 2019-11-25 Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP19211249.8 2019-11-25
PCT/EP2020/064424 WO2020234483A1 (en) 2019-05-23 2020-05-25 Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114555608A true CN114555608A (zh) 2022-05-27

Family

ID=70802873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080052973.3A Pending CN114555608A (zh) 2019-05-23 2020-05-25 草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20220241241A1 (zh)
EP (1) EP3972979A1 (zh)
JP (1) JP2022533462A (zh)
KR (1) KR20220034049A (zh)
CN (1) CN114555608A (zh)
AU (1) AU2020278909A1 (zh)
BR (1) BR112021023522A8 (zh)
CA (1) CA3139816A1 (zh)
CL (1) CL2021003099A1 (zh)
CO (1) CO2021016830A2 (zh)
IL (1) IL288188A (zh)
MX (1) MX2021014095A (zh)
SG (1) SG11202112345QA (zh)
TW (1) TW202110857A (zh)
UY (1) UY38705A (zh)
WO (1) WO2020234483A1 (zh)
ZA (1) ZA202109005B (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334591A (en) * 1991-10-15 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Tricyclic thienothiopyran carbonic anhydrase inhibitors
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
CN101305008A (zh) * 2005-11-10 2008-11-12 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为抗病毒药的四环吲哚衍生物
CN104136433A (zh) * 2012-02-10 2014-11-05 印度鲁宾有限公司 具有杂三环部分的抗病毒化合物
US20160264522A1 (en) * 2013-10-23 2016-09-15 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US20170002025A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN107531691A (zh) * 2014-12-30 2018-01-02 诺维拉治疗公司 治疗乙型肝炎感染的衍生物和方法
CN107759585A (zh) * 2016-07-29 2018-03-06 银杏树药业(苏州)有限公司 一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
WO2013006394A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
BR112015015584A2 (pt) 2012-12-27 2017-12-12 Baruch S Blumberg Inst novos agentes antivirais contra infecção por hbv
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2969557A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment
US9597332B2 (en) 2014-12-02 2017-03-21 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl compounds for HBV treatment
US9765050B2 (en) 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
DK3331886T3 (da) 2015-08-05 2020-08-24 Indivior Uk Ltd Dopamin-d3-receptorantagonister med en bicyclo-del
EP3608326A1 (en) 2018-08-10 2020-02-12 Irbm S.P.A. Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5334591A (en) * 1991-10-15 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Tricyclic thienothiopyran carbonic anhydrase inhibitors
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
CN101305008A (zh) * 2005-11-10 2008-11-12 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为抗病毒药的四环吲哚衍生物
CN104136433A (zh) * 2012-02-10 2014-11-05 印度鲁宾有限公司 具有杂三环部分的抗病毒化合物
US20160264522A1 (en) * 2013-10-23 2016-09-15 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN107531691A (zh) * 2014-12-30 2018-01-02 诺维拉治疗公司 治疗乙型肝炎感染的衍生物和方法
US20170002025A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN107759585A (zh) * 2016-07-29 2018-03-06 银杏树药业(苏州)有限公司 一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张强强，等: "新型乙肝病毒( HBV) 抑制剂的研究进展", 《中国药物化学杂志》, vol. 22, no. 3, 30 June 2012 (2012-06-30), pages 227 - 235 *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2021003099A1 (es) 2022-08-26
AU2020278909A1 (en) 2021-12-23
TW202110857A (zh) 2021-03-16
MX2021014095A (es) 2022-02-21
UY38705A (es) 2020-12-31
EP3972979A1 (en) 2022-03-30
BR112021023522A8 (pt) 2022-10-18
CA3139816A1 (en) 2020-11-26
CO2021016830A2 (es) 2022-04-29
US20220241241A1 (en) 2022-08-04
IL288188A (en) 2022-01-01
SG11202112345QA (en) 2021-12-30
ZA202109005B (en) 2022-08-31
WO2020234483A1 (en) 2020-11-26
BR112021023522A2 (pt) 2022-01-25
JP2022533462A (ja) 2022-07-22
KR20220034049A (ko) 2022-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017290755A1 (en) Diazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis B infections
JP7436454B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルスの三環式阻害剤
CN113906028A (zh) 稠合杂环衍生物
WO2020016434A1 (en) Cyclic inhibitors of hepatitis b virus
CA3106839A1 (en) Inhibitors of hepatitis b virus
TW202237617A (zh) 稠合雜環衍生物
US20230083012A1 (en) Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases
CN114555608A (zh) 草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂
JP2022535208A (ja) 抗ウイルス剤としての縮合ヘテロ環誘導体
CN113906030A (zh) 稠合杂环衍生物
CN114174300A (zh) 二氢嘧啶衍生物及其在治疗hbv感染或hbv诱发疾病中的用途
EP4103567B1 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3741762A1 (en) Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3825318A1 (en) Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3985010A1 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
JP2022534961A (ja) Ｈｂｖカプシド集合モジュレーターとしてのアゼピン
CA3136493A1 (en) Diazepinone derivatives as capsid assembly modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220721

Address after: Delaware

Applicant after: Antios therapeutics, Inc.

Address before: Italy, Milan

Applicant before: National Institute of molecular genetics (ingM)

Applicant before: OSPEDALE SAN RAFFAELE S.R.L.

Applicant before: IRBM Corp.

Applicant before: Promides Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20231115

Address after: Italy, Milan

Applicant after: OSPEDALE SAN RAFFAELE S.R.L.

Applicant after: IRBM Corp.

Applicant after: National Institute of molecular genetics (ingM)

Address before: Delaware

Applicant before: Antios therapeutics, Inc.