KR20220034049A - B형 간염 바이러스의 옥살아미도-치환된 삼환형 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 제제와 함께, HBV 감염 및 관련 병태를 치료, 개선, 예방 또는 치유하는데 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다.
Description
본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV)의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여, HBV 감염 및 관련 병태를 치료, 개선, 예방 또는 치유하는데 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 헤파드나바이러스 과(hepadnaviridae)의 외피성 부분 이중-가닥 DNA(dsDNA) 바이러스로서, 이는 감염된 혈액 및 체액과 접촉함으로써 전파되며, 다양한 심각성을 갖는 급성 및 만성의 괴사염증(necroinflammatory) 간 질병을 유발한다(문헌[Guidotti LG, Chisari FV. Annu Rev Pathol. 2006; 1:23-61]). HBV 지질 외피는 프레임에 맞는(in-frame) 3개의 바이러스 외피 단백질(대형, 중형 및 소형)을 함유하는데, 이들 각각은 B형 간염 바이러스의 표면 항원(HBsAg) 결정기를 갖는다(문헌[Seeger C, Mason WS.Virology. 2015 May; 479-480:672-86]). 이 외피는 단백질 쉘 또는 캡시드를 둘러싸고 있는데, 이는 코어 단백질의 240개의 단량체로 구성되되, 각각의 단량체는 B형 간염 바이러스 코어 항원(HBcAg 또는 Cp) 결정기를 갖는다. 캡시드는 결국 바이러스 게놈의 부분적으로 이중-가닥을 이루는 이완된 원형 DNA(rcDNA) 형태는 물론 바이러스 중합효소의 분자들도 둘러싼다. 캡시드가 큰 외피 단백질과 간세포 막 상의 특이적인 수용체의 상호 작용을 통해 감염되기 쉬운 세포(즉, 간세포)에 도입될 때, 캡시드는 세포질로 방출되고, 핵 막에 전달된다. 이후, rcDNA는 핵으로 방출되고, 세포내 중합효소에 의해 바이러스 전사의 주형을 나타내는 에피좀 "미니염색체(minichromosome)"로 회복되는데, 이는 공유 결합으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA)라고도 명명된다. 바이러스 DNA의 마이너스 가닥은 바이러스의 구조적 (외피 및 코어) 단백질과 비구조적 (중합효소, 프리코어 및 X) 단백질로 변역되는 3.5 kb, 2.4 kb, 2.1 kb 및 0.7 kb mRNA 종을 암호화한다. 세포질로 전달된 후에, 3.5 kb RNA(전게놈(pregenomic) RNA라고 명명됨) 중 하나는 이들 각각의 mRNA에서 번역되었던 코어 및 중합효소 단백질과 상호작용함으로써 초기(nascent) 캡시드로 선택적으로 패키징된다. 이 캡시드 내에서, 바이러스 중합효소는 전게놈 RNA를 바이러스 중합효소-매개 DNA 플러스(+) 가닥 합성을 위한 주형의 역할을 하는 단일 마이너스(-) 가닥 DNA 분자로 역전사하고, 선형 DNA 중간 물질의 점착성 구조로 인해 이들은 이완된 원형 이중 가닥 분자로 전환된다. 이들 HBV DNA-함유 "성숙한" 캡시드의 분획은, 다시 핵으로 전달되고, 여기에서 2번째 가닥의 합성이 완료되고, 양쪽 가닥의 말단이 라이게이션(ligation)되어, cccDNA의 풀이 증폭된다. 캡시드의 다른 분획은, 독립적으로 번역되어, 소포체(ER)-유사 구조의 막으로 이동했었던 바이러스 외피 단백질에 결합한다. 결합 이후, 외피가 덮인 캡시드는 ER의 내강으로 발달되고(bud), 감염성 비리온(virion)으로서 세포를 떠나서, 새로운 감염의 사이클을 개시한다.
따라서, HBV 코어 단백질 및 관련된 캡시드는 HBV 생애 주기의 필수 구성 요소이자 조절제이다. 전장 코어 단백질 Cp183, 또는 이의 N-말단 도메인 Cp149는, 대부분 T = 4의 정이십면체(icosahedral) 캡시드로 조립된다. 캡시드 조립, 전게놈 RNA 패키징 및 cccDNA 유지에서 중요한 역할을 하기 때문에, HBV 코어 단백질 및 관련된 캡시드가 매력적인 항바이러스성 표적으로 널리 인식되었던 것은 놀랄만한 일이 아니다(문헌[Durantel D, Zoulim F; J Hepatol. 2016 Apr;64(1 Suppl):S117-S131]).
세계 보건 기구(WHO) 통계에 따르면, HBV 감염은 우리 시대의 주요한 의학적 골칫거리 중 하나이다. 성병은 또한 정맥내 약물 남용에 의해 모체로부터 출산시 영아로도 전파되기 때문에, 세계 인구의 삼분의 일이 넘는 사람들이 이들의 생의 어느 지점에서 HBV에 감염되어 왔다(문헌[Burns GS, Thompson AJ; Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Oct 30;4(12)]). 이 사람들 중 대부분은 바이러스를 성공적으로 소멸시키는 반면, 2억 5천만명이 넘는 사람들은 지속적으로 감염된 상태를 유지하며, 이들 중 거의 900,000 명이 매년 만성 감염의 합병증(즉 간경변 및/또는 간세포 암종)으로 사망한다. HBV 감염은 사하라-이남의 아프리카, 태평양, 및 특히 아시아에서 높은 풍토병이다. 만성 HBV 감염률이 높은 지역은 또한 중동, 인도 아대륙, 남부 및 중앙 아메리카의 지역, 그리고 동부 및 중부 유럽의 남쪽 부분도 포함한다. 최근, 만성 보균자의 수가 서구 세계에서도 꾸준히 증가하였는데, 그 이유는 주로 풍토병 지역에서 온 이민자들의 유입 때문이었다. 또한, HBV는 간염 델타 바이러스(HDV)에 대한 헬퍼 바이러스로서 작용하며, HBV와 HDV가 공동-감염된 1500 만명이 넘는 사람들에서 간경변 및 간 부전으로 빠르게 진행될 위험성이 증가하였다는 사실에 유의해야 한다(문헌[Hughes, S.A. 외 Lancet 2011, 378, 73-85]).
HBsAg에 대한 항체를 중화시키는 효과적인 백신들은, 새로운(de novo) HBV 감염은 효율적으로 예방하나, 이미 지속적으로 감염된 수백만의 사람들에 대한 치료의 가능성은 없다(문헌[Zoulim, Durantel D; Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 Apr 1;5(4)]). 이러한 개인들의 치료는 바이러스 생성을 억제하지만, 간에서 HBV를 없애지 않는 직접 작용 항바이러스(DAA) 약물(예를 들어 테노포비르(tenofovir), 라미부딘(lamivudine), 아데포비르(adefovir), 엔테카비르(entecavir) 또는 텔비부딘(telbivudine))에 주로 의존하므로, 일생 동안 치료가 필요하다. 환자 집단은 여전히 페길화(pegylated) 인터페론-α(PEG-IFN-α)에 기반을 둔 치료를 받는데, 이는 치료 기간이 제한되고 HBsAg 혈청 전환율이 더 높다는 장점을 갖지만, 관련 부작용이 더 크다는 단점이 있다. 이러한 이유로, PEG-IFN-α를 받는 환자의 수가 점차 감소하고 있다.
HBV의 캡시드화 과정을 표적화하는 다양한 화학적 부류의 억제제들(또한, 캡시드 조립 조절제 또는 CAM라고도 불림)이 개발 중이며, 이들은 헤테로아릴디하이드로피리미딘(HAP) 및 설파모일벤즈아미드(SBA)를 포함한다. 예를 들어, 노비라(Novira) 치료제는 최근 HBV 감염의 인간화 마우스 모델을 이용하여, CAM과 PEG-IFN-α의 조합이 DAA에서 이전에 관찰된 것보다 더 높은 항바이러스 활성을 갖는다는 사실을 보여주었다. 1b 상의 개념 입증(proof-of-concept) 임상 연구에서, 이 부류의 CAM의 첫 일원인 NVR3-778이 HBV DNA 및 혈청 HBV RNA 모두에서 유의한 감소를 나타내었다. 이 화합물은 최근 단종되었다. Janssen이 개발한 화합물 JNJ-56136379(또는 JNJ-6379)는, 최근 강력한 항바이러스 활성이 입증되었고, 현재 2상 임상 시험으로 도입 중이다.
2013년 1월 10일에 공개된 국제공개 WO2013/006394호는, B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 치료에 유용한, 일반식 A를 갖는 설파모일-아릴아미드의 하위 부류에 관한 것이며:
2013년 6월 26일에 공개된 국제공개 WO2013/096744호는, HBV에 대해 활성을 갖는 화학식 B의 설파모일-아릴아미드에 관한 것이며:
2014년 7월 3일에 공개된 국제공개 WO2014/106019호는, 특히 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 및 관련된 병태의 치료를 위한 HBV의 전게놈 RNA 캡시드화 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는, 바이러스의 치료를 위한 뉴클레오캡시드 조립 억제제로서 유용한 화학식 C의 화합물에 관한 것이고:
2014년 10월 9일에 공개된 국제공개 WO2014/165128호, 2015년 7월 23일에 공개된 국제공개 WO2015/109130호, 및 2015년 10월 1일에 공개된 미국 특허 US2015274652호는, 모두 HBV에 대해 활성을 갖는 설파모일-아릴아미드 화합물에 관한 것이다.
2015년 8월 13일에 공개된 국제공개 WO2015/120178호는, 페그인터페론 알파-2a, 또는 HBV 감염의 치료를 위한 다른 인터페론 유도체와의 조합 치료에 사용된, 설파모일-아릴아미드 화합물에 관한 것이다.
2016년 6월 9일에 공개된 국제공개 WO2016/089990호는, HBV 치료를 위한 설파이드 알킬 및 피리딜 리버스(reverse) 술폰아미드 화합물에 관한 것이다.
2016년 6월 30일에 공개된 미국 특허 US2016185748호는, HBV 치료를 위한 피리딜 리버스 설폰아미드에 관한 것이다.
2016년 6월 2일에 공개된 미국 특허 US2016151375호는, HBV 치료를 위한 설파이드 알킬 화합물에 관한 것이다.
2017년 1월 5일에 공개된 국제공개 WO2017/001655A1호는, 하기의 구조를 갖는 환형화 설파모일아릴아미드 유도체에 관한 것이다:
HBV 직접 항바이러스제에서 발생할 수 있는 문제점에는, 독성, 돌연변이 유발, 선별성 결핍, 낮은 효율, 낮은 생체이용성, 낮은 용해성 및/또는 표적-밖의 활성이 있으며, 지금까지 상기 확인된 어떠한 구조적 부류의 화합물도 HBV 환자의 치료를 위한 약물로서 승인 받은 적이 없었다.
이러한 단점들 중 적어도 하나를 극복할 수 있거나, 또는 효능 증가, 생체이용성 증가, 또는 안전 창 증가와 같은 추가적인 장점을 가질 수 있는 추가적인 HBV 억제제에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 공지된 설파모일 아릴아미드 유도체를 화학적으로 변형하여 얻은 소 분자 약물을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 피롤 고리를 포함하는 융합된 삼환형 코어 구조를 특징으로 하는데, 상기 융합된 삼환형 코어의 특정 위치에 옥살아미드 치환기를 보유한다. 본 발명에서 발견된 화학형은 개선된 약동학적 특성, 양호한 동역학적 용해성, 마우스 및 인간 간세포에서의 안정성, 낮은 생체 내 제거율 및 양성의 간-대-혈장 농도를 갖는 매우 강력한 HBV 억제제를 초래한다. 대사 조절에서의 간의 핵심 역할과 간이 B형 간염 질병에 의해 감염되는 주요한 조직이라는 점을 고려하면, 간 선택적인 분포 특성(profile)을 갖는 HBV 억제제를 설계하는 것은, 안전한 약물 후보를 개발하는데 있어서 중요한 전략이다(문헌[Tu M. 외, Current Topics in Medicinal chemical, 2013, 13, 857-866]). 본 발명의 화합물은 추가로 범-유전형 활성도 가져서, 유전형 A-E에 대한 항-HBV 활성 변화가 최소한으로, 야생-형 HBV와, 다른 CAM에 대해 내성을 가질 수 있는 몇몇 변이체에 대해 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV)의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 목적은 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체이다:
상기 일반식 (I)에서:
Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A는 C-R3 또는 N이고;
X는 O, S, NH, SO, SO2 또는 단일 결합이고;
Y, Y', Y'' 및 Y'''는 각각 독립적으로 C1-6 알칸디일 또는 C2-7 알켄디일이고, 이들 각각은 하나 이상의 R4 또는 단일 결합에 의해 선택적으로 치환되고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H, OH, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 할로C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 H, OH, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 2개의 제미널(germinal) R4는 이들이 부착된 원자와 함께 스피로-C3-8 사이클로알킬 또는 스피로-C3-8 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R2와 R5는 함께 C1-6 알칸디일 브릿지를 형성하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 및 C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬은 각각 OH, 할로겐, 할로C1-6 알킬, 시아노 및 NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각:
- 수소;
- 각각 OH, 할로겐, CN, NH2, NH(R9), N(R9)2, 할로C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-7 원의 포화된 고리 및 5-7 원의 부분 포화된 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, C1-12 알킬(상기 포화된 또는 부분 포화된 고리는 각각 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-7 원의 포화된 고리 또는 5-7 원의 부분 포화된 고리는 각각 OH, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, CN, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
- 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 OH, 할로겐, 할로C1-6 알킬, CN, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨); 및
- 각각 O, S 및 N로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3-8 원의 포화 또는 부분 포화된 환형 또는 이중환형 고리(상기 3-8 원의 포화 또는 부분 포화된 환형 또는 이중환형 고리는, OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, C(O)OR9, C(O)R9, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 모르폴린, 티오모르폴린 및 피페라진으로부터 선택된 환형 아민을 형성하되, 상기 환형 아민은 각각 OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C(O)OR9, C(O)R9, NH2, NH(R9), N(R9)2, C(O)N(R9)2, SO2N(R9)2, NHCON(R9)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 및 C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시형태에서, R2는 H, OH 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C(O)OR9, C(O)R9, NH2, NH(R9) 및 N(R9)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R9는 C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 및 C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, Cy는 아릴이다. 바람직하게는, X는 O 또는 S이다. 바람직하게는, Y는 메탄디일이고, Y' 및 Y''는 메탄디일 또는 에탄디일이고, Y'''는 단일 결합이다.
바람직하게는, R2는 H, C1-6 알킬 또는 OH이고, R3은 H 또는 C1-6 알킬 또는 할로겐이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물:
또는 화학식 (I-B)의 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다. 특히, 화학식 (I-A)에서, R2는 H 또는 C1-6 알킬이고; R3는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고, 나머지 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II-A), (III-A) 또는 (III-B): 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체를 갖되:
상기 화학식 (II-A), (III-A) 또는 (III-B)에서:
X는 O, S, NH, SO, SO2이고;
R2는 H, C1-6 알킬 또는 OH이고;
R3은 H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
각각의 R4는 H, OH, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 스피로-C3-8 사이클로알킬 또는 스피로-C3-8 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
나머지 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가적인 실시형태는 화학식 (II-B)의 화합물: 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것으로:
상기 화학식 (II-B)에서:
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐이다.
화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체의 바람직한 추가 실시형태에서, Cy는 페닐이고, R1은 CH3, R3는 H, 메틸, 염소 또는 브롬이고, R5는 수소 또는 메틸이고, R6는 수소이다.
본 발명의 다른 실시형태는 이러한 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것으로, 상기 화학식에서:
R7은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸,
로 이루어지는 군으로부터 선택되고/거나,
R8은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸,
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A), (II-B), (III-A) 또는 (III-B)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, Cy는 아릴 (특히 페닐)이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 일반식 (I)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, A는 C-R3 이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A), (III-A) 또는 (III-B)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, X는 O 또는 S 이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A) 또는 (I-B)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, Y는 C1-6 알칸디일(특히 메탄디일) 이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, Y' 및/또는 Y''는 C1-6 알칸디일(특히 메탄디일)이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, Y'''는 단일 결합이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, Y, Y', Y''는 C1-6 알칸디일(특히 메탄디일)이고, Y'''는 단일 결합이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A), (II-B), (III-A) 또는 (III-B)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, R1은 C1-6 알킬 (특히 메틸)이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A), (II-B), (III-A) 또는 (III-B)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, R2는 H 또는 C1-6 알킬(특히 메틸)이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A), (II-B), (III-A) 또는 (III-B)의 어느 화합물, 또는 이들의 약학적으로 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, R3은 H, 메틸, 브롬, 불소 또는 염소이고, 더욱 바람직하게는 R3은 H, 메틸 또는 염소이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A), (II-B), (III-A) 또는 (III-B)의 어느 화합물, 또는 이들의 약학적으로 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, R5는 H 또는 C1-6 알킬(특히 메틸)이고;
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A), (II-B), (III-A) 또는 (III-B)의 어느 화합물, 또는 이들의 약학적으로 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, R6은 H이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (I-A), (II-A), (II-B), (III-A) 또는 (III-B)의 어느 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, R7 및 R8은:
- 수소,
- 할로겐(특히 불소), 할로C1-6 알킬(특히 트리플루오로메틸) 및 선택적으로 산소 원자를 함유하는 3-7 원의 포화된 고리(특히 옥세타닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬(특히, C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸 또는 i-부틸), 및
- C1-6 알킬(특히 메틸), 할로겐(특히 불소) 및 할로C1-6 알킬(특히 트리플루오로메틸)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 산소 원자를 선택적으로 함유하는, 3-8 원의 포화 또는 부분 불포화된 환형 또는 이중환형 고리(특히 옥세타닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 할로겐(특히 불소)으로 선택적으로 치환된 아제티딘을 형성한다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 어느 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소, 할로겐(특히 불소 또는 염소), C1-6 알킬(특히 메틸) 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 상기에서 정의된 일반식 (I)의 화합물을 제공하는데, 상기 일반식 (I)에서:
Cy는 아릴(특히 페닐)이고;
A는 C-R3이고;
X는 O 또는 S이고;
Y, Y', Y''는 C1-6 알칸디일(특히 메탄디일)이고;
Y'''는 단일 결합이고;
R1은 C1-6 알킬(특히 메틸)이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬(특히 메틸)이고;
R3은 H, 메틸 또는 염소이고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬(특히 메틸)이고;
R6은 H이고;
R7 및 R8은:
- 수소,
-할로겐(특히 불소), 할로C1-6 알킬(특히 트리플루오로메틸), 및 선택적으로 산소 원자를 함유하는 3-7 원의 포화된 고리(특히 옥세타닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬(특히 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸 또는 i-부틸), 및
- C1-6 알킬(특히 메틸), 할로겐(특히 불소) 및 할로C1-6 알킬(특히 트리플루오로메틸)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 산소 원자를 선택적으로 함유하는 3-8 원의 포화 또는 부분 불포화된 환형 또는 이중환형 고리(특히 옥세타닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 할로겐(특히 불소)으로 선택적으로 치환된 아제티딘을 형성하고;
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 각각 수소, 할로겐(특히 불소 또는 염소), C1-6 알킬(특히 메틸), 할로C1-6 알킬(특히, CF3 또는 CHF2) 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 시스-2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-7-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(2-(이소부틸아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(사이클로부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3a,7-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3a,7-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 트랜스-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-브로모-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 트랜스-8-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-8-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-7-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-7-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드; 및
- (3aS,10aS)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-10a-하이드록시-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체는 의학적 용도를 위한 것이다. 더욱 바람직하게는, 상기에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체는 HBV 감염 및/또는 HBV 감염과 관련된 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 상기 HBV 감염과 관련된 병태는 만성 B형 간염, HBV/HDV 공동-감염, HBV/HCV 공동-감염, HBV/HIV 공동-감염, 염증, 괴사, 간경변, 간세포 암종, 간 부전(hepatic decompensation) 및 HBV 감염으로 인한 간 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, 상기에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체는, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염을 치료, 근절, 감소, 지연 또는 억제하고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염의 재발을 감소시키고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염으로 인한 간 손상의 완화를 유도하고/거나, 잠복성 HBV 감염으로 고통 받는 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 상기 HBV 감염 및/또는 HBV 감염과 관련된 병태는 유전형 A, B, C, D 또는 E를 포함하는 임의의 유전형의 HBV에 의해 유발되고/거나, 상기 HBV 감염 또는 병태는 약물-내성 HBV 돌연변이체 또는 변이체에 의해 유발된다.
바람직한 화합물은 본원에서 하기 정의된 바와 같이, 시험 농도(1.0 마이크로몰(micromolar) 내지 0.1 마이크로몰 범위)에서 50% 초과의 HBV 억제, 및/또는 0.5 마이크로몰 미만의 EC50을 나타낸다. HBV 억제는 HBV 발현 및 복제의 억제를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 억제 활성은 본원에서 하기에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 HBV 코어 단백질을 표적화하여, 캡시드 조립을 잘못 유도하며, 따라서 캡시드 조립 조절제/억제제(CAM)로서 작용하고, HBV 복제 및 비리온 생산의 억제를 유발한다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 사용된다. 바람직하게는, 상기 조합한 사용은 적어도 하나의 추가 치료제의 투여를 포함한다.
본 발명의 목적은 상기에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체를, 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 치료제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물이다.
바람직하게는, 적어도 하나의 추가 치료제는 치료 백신; RNA 간섭 치료제/안티센스 올리고뉴클레오티드; 면역조절제; STING 작용제; RIG-I 조절제; NKT 조절제; IL 작용제; 인터류킨 또는 다른 면역 작용 단백질; 치료 및 예방 백신; 면역 관문 조절제/억제제; HBV 도입 억제제; cccDNA 조절제; HBV 단백질 발현(espression)의 억제제; HBV RNA 표적화제; 캡시드 조립 억제제/조절제; 코어 또는 X 단백질 표적화제; 뉴클레오티드 유사체; 뉴클레오시드 유사체; 인터페론 또는 변형된 인터페론; 확실하거나 알려지지 않은 메커니즘의 HBV 항바이러스제; 사이클로필린 억제제; sAg 방출 억제제; HBV 중합효소 억제제; 디뉴클레오티드; SMAC 억제제; HDV 표적화제; 바이러스 성숙 억제제; 역전사효소 억제제; HBV RNA 불안정화제 또는 HBV 단백질 발현의 다른 소-분자 억제제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 치료 백신은: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX- 110(HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944(INO-1800), TG-1050, FP-02(헵신-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA 및 PepTcell로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 RNA 간섭 치료제는 siRNA, ddRNA 또는 shRNA이다. 바람직하게는, 상기 RNA 간섭 치료제는: TKM-HBV(ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 및 GS3389404로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 면역조절제는 TLR 작용제이다. 바람직하게는, 상기 TLR 작용제는 TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제이다. 바람직하게는, 상기 TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제는: RG7795(RO-6864018), GS-9620, SM360320(9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌), AZD 8848(메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-피린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트) 및 ARB-1598로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 RIG-I 조절제는 SB-9200이다. 바람직하게는, 상기 IL 작용제 또는 다른 면역 작용 단백질은 INO-9112 또는 재조합 IL12이다. 바람직하게는, 상기 면역 관문 조절제/억제제는 BMS-936558(옵디보(Opdivo)(니볼루맙(nivolumab))) 또는 펩브롤리주맙(pembrolizumab)이다. 바람직하게는, 상기 HBV 도입 억제제는 미르클루덱스(Myrcludex) B, IVIG-톤롤(Tonrol) 또는 GC-1102이다.
바람직하게는, 상기 cccDNA 조절제는: 직접 cccDNA 억제제, cccDNA 형성 또는 유지의 억제제, cccDNA 후생 유전 변경제(epigenetic modifier) 및 cccDNA 전사의 억제제로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 캡시드 조립 억제제/조절제(CAM), 코어 또는 X 단백질 표적화제, 직접 cccDNA 억제제, cccDNA 형성 또는 유지의 억제제, 또는 cccDNA 후생 유전 조절자는: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4(W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101(AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130, EP-027367 및 RO7049389로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 인터페론 또는 변형된 인터페론은: 인터페론 알파(IFN-α), 페길화 인터페론 알파(PEG-IFN-α), 인터페론 알파-2a, 재조합 인터페론 알파-2a, 페그인터페론(peginterferon) 알파-2a(페가시스(Pegasys)), 인터페론 알파-2b(인트론 A), 재조합 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b XL, 페그인터페론 알파-2b, 당화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c, 재조합 인터페론 알파-2c, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 페그인터페론 베타-1a, 인터페론 델타, 인터페론 람다(IFN-λ), 페그인터페론 람다-1, 인터페론 오메가, 인터페론 타우(tau), 인터페론 감마(IFN-γ), 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 알브인터페론(albinterferon) 알파-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101(또한, AOP2014로도 알려짐), PEG-인페르겐(infergen), 벨레로폰(Belerofon), INTEFEN-IFN, 알부민/인터페론 알파 2a 융합 단백질, rHSA-IFN 알파 2a, rHSA-IFN 알파 2b, PEG-IFN-SA 및 인터페론 알파 바이오베터(biobetter)로부터 선택된다. 특히, 하기의 것들이 바람직하다: 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 당화 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 및 페그인터페론 람다-1. 페그인터페론 알파-2a가 더욱 특히 바람직하다.
바람직하게는, 상기 확실하거나 알려지지 않은 메커니즘의 HBV 항바이러스제는: AT-61((E)-N-(1-클로로-3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드), AT130((E)-N-(1-브로모-1-(2-메톡시페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)-4-니트로벤즈아미드), 이들의 유사체, REP-9AC(REP-2055), REP-9AC'(REP-2139), REP-2165 및 HBV-0259로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 사이클로필린 억제제는: OCB-030(NVP-018), SCY-635, SCY-575 및 CPI-431-32로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 HBV 중합효소 억제제는 엔테카비르(바라클루드(Baraclude), 엔타비르(Entavir)), 라미부딘(3TC, 제픽스(Zeffix), 헵토비르(Heptovir), 에피비르(Epivir) 및 에피비르-HBV), 텔비부딘(티제카(Tyzeka), 세비보(Sebivo)), 클레부딘(clevudine), 베시포비르(besifovir), 아데포비르(헵세라((hepsera)), 테노포비르로부터 선택된다. 바람직하게는, 테노포비르는 염 형태이다. 바람직하게는, 테노포비르는: 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비레아드(Viread)), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF), 테노포비르 디소프록실 오로테이트(DA-2802), 테노포비르 디소프록실 아스파테이트(CKD-390), AGX-1009, 및 CMX157로부터 선택된 염이다.
바람직하게는, 상기 디뉴클레오티드는 SB9200이다. 바람직하게는, 상기 SMAC 억제제는 비리나판트(Birinapant)이다. 바람직하게는, 상기 HDV 표적화제는 로나파밉(Lonafamib)이다.
바람직하게는, 상기 HBV RNA 불안정화제 또는 HBV 단백질 발현의 다른 소-분자 억제제는, RG7834 또는 AB-452이다.
바람직하게는, 상기 하나의 추가 치료제는 B형 간염의 치료 및 예방에 유용한 제제이다. 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 추가 치료제는 항-HDV 제제, 항-HCV 제제 및/또는 항-HIV 제제이다.
바람직하게는, 상기 적어도 하나의 추가적인 치료제는 HBV 중합효소 억제제, 인터페론, 바이러스 도입 억제제, BAY 41-4109, 역전사효소 억제제, TLR-작용제, AT-61((E)-N-(1-클로로-3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드), AT-130((E)-N-(1-브로모-1-(2-메톡시페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)-4-니트로벤즈아미드), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 HBV 중합효소 억제제는 바람직하게는 라미부딘, 엔테카비르, 테노포비르, 아데포비르, 텔비부딘, 클레부딘 중 적어도 하나이고; 상기 TLR 작용제는 바람직하게는 SM360320(9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌), AZD 8848(메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-퓨린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}메틸)페닐] 아세테이트) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 언급된 추가 치료제들의 어느 조합도, 본 발명에 사용하기 위한 것으로 고려된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하나, 둘 또는 그 이상의 상기에서 정의된 추가 치료제(들)과 조합하여 사용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 하나, 둘 또는 그 이상의 상기에서 정의된 추가적인 치료제(들)을 포함한다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 HBV 감염 및/또는 HBV 감염과 관련된 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것으로, 상기 HBV 감염과 관련된 병태는 바람직하게는 만성 B형 간염, HBV/HDV 공동-감염, HBV/HCV 공동-감염, HBV/HIV 공동-감염, 염증, 괴사, 간경변, 간세포 암종, HBV 감염에 의한 간 부전 및 간 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염을 치료, 근절, 감소, 지연 또는 억제하고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염의 재발을 감소시키고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염으로 인한 간 손상의 완화를 유발하고/거나, 잠복성 HBV 감염으로 고통 받는 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 상기에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 약학적 조성물에서, 상기 HBV 감염 및/또는 HBV 감염과 관련된 병태는 유전형 A, B, C, D 또는 E를 포함하는 임의의 유전형의 HBV에 의해 유발되고/거나, 상기 HBV 감염 또는 병태는 약물-내성 HBV 돌연변이체 또는 변이체에 의해 유발된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 1회 이상의 용량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학적 조성물을 함유하는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 바이알 또는 용기, 및 선택적으로 a) 이들을 포유류에 대해 사용하기 위한 설명서, 및/또는 b) 약학적으로 허용 가능한 희석제를 함유하는 주입 주머니 또는 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가적인 목적은, 본 발명의 설명에 포함된 합성 계획에 의한, 일반식 (I), (I-A), (I-B), (II-A), (II-B), (III-A) 또는 (III-B)의 화합물의 합성을 위한 방법이다. 특히, 본 발명은 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체의 합성을 위한 방법을 제공하는데, A는 C-R3이고, Y' 및 Y''는 모두 메탄디일이고, Y'''는 단일 결합이고, R1은 메틸이고, R6은 H이고, Cy, X, Y, R2, R5, R7, R8, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기에서 정의된 바와 같고, 상기 방법은 하기의 단계들 중 적어도 하나를 포함하고:
- 화학식 (5a)의 화합물(m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2임)을 화학식 (8a)의 화합물 또는 화학식 (8b)의 화합물과 반응시키는 단계;
- 화학식 (6)의 화합물(m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2임)을 화학식 NHR7R8의 아민과 반응시키는 단계; 및
- 화학식 (7)의 화합물(m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2임)을 화학식 NHR7R8의 아민과 반응시키는 단계;
상기 방법은 선택적으로 하기의 단계들 중 적어도 하나를 더 포함한다:
- 화학식 (5a)의 화합물을 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트와 반응시켜, 화학식 (6)의 화합물을 얻는 단계;
- 화학식 (6)의 화합물을 염기의 존재 하에서 가수분해하여, 화학식 (7)의 화합물을 얻는 단계;
- 화학식 (9)의 화합물(m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고, R3=H임)을 디클로로메탄와 같은 용매 중 설푸릴 디클로라이드와 반응시켜, 화학식 (9)의 화합물(R3=Cl임)을 얻는 단계; 및
- 화학식 (9)의 화합물(m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고, R3=H임)을 클로로포름과 같은 용매 중 N-브로모숙신이미드와 반응시켜, 화학식 (9)의 화합물(R3=Br임)을 얻는 단계.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (9)의 화합물, 화학식 (9') 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공하는데, 상기 화학식에서 모든 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다:
.
.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 합성을 위한 방법은 하기의 단계들 중 적어도 하나를 포함한다:
- 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀과 같은 아민의 존재 하에서, 화학식 (5b)의 화합물(Ra는 Cl, F, CHF2, CF3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 에탄올과 같은 용매 중 메틸 (R)-2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세테이트와 반응시켜, 화학식 (9a)의 화합물을 얻는 단계:
- 화학식 (9a)의 화합물(R3는 H이고, Ra는 Cl, F, CHF2, CF3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 디클로로메탄과 같은 용매 중 설푸릴 디클로라이드와 반응시켜, 화학식 (9b)의 화합물을 얻는 단계:
본 발명의 추가 목적은 상기에서 정의된 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 전구약물을, 단독으로 또는 다른 활성 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물(Cy는 페닐임)에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물(X는 O 또는 S임)에 관한 것이다.
본 발명은 그 범주 내에 상기 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)의 화합물의 기능성 유도체일 것인데, 이는 생체 내에서 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A) 또는 (II-B)의 필요한 화합물로 쉽게 전환될 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 종래의 방법은, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
전구약물은 활성 약물을 방출하기 위해 신체 내에서 변화될(transformation) 필요가 있고, 모 약물 분자보다 전달 특성이 개선된 생물학적 활성 물질("모 약물" 또는 "모 분자")의 약리 불활성 유도체일 수 있다. 변화는 생체 내에서 예를 들어, 일부 대사 과정의 결과, 예컨대 카르복실릭, 포스포릭 또는 설페이트 에스테르의 화학적 또는 효소적 가수분해, 또는 민감성 관능기의 환원 또는 산화의 결과로서 일어날 수 있다.
본 발명은 또한 본 기재 내용의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변이체를 포함할 수도 있다. 본 기재 내용의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는, 각각2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은 동위원소를 포함한다. 본 기재 내용의 특정 동위원소 변이체, 예를 들어, 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼합된 것들이, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 또한, 동위원소, 예컨대 중수소 2H에 의한 치환은, 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있다. 본 기재 내용의 화합물의 동위원소 변이체는, 일반적으로 종래의 방법, 예컨대 예시적인 방법에 의해, 또는 본원의 하기 실시예에 기재된 제제에 의해, 적합한 시약의 적합한 동위원소 변이체를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 그 범주 내에 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)의 화합물, 이의 상대적인 염의 용매화물, 예를 들어, 수화물, 알콜화물 등도 포함한다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며, 비록 단 하나의 호변이성질체 구조만 표시되었다고 해도, 모든 호변이성질체 형태들이 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
화합물은 상이한 이성질체 형태들로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명에 포괄된다. 예를 들어, 본 발명의 특정한 화합물은 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있고, 이들은 모두 본 발명에 포괄된다.
본 발명의 화합물은 (문헌[E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 페이지 1119-1190]에 기재된) 비대칭 중심, 키랄 축, 및 키랄 평면을 가질 수 있고, 라세미화물, 라세미 혼합물로서, 그리고 개별적인 부분입체이성질체로서 생성되며, 모든 가능한 이성질체 및 이들의 혼합물은 광학적 이성질체를 포함하고, 이러한 모든 입체이성질체는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 및 중간 물질의 순수한 입체이성질체 형태는, 당업계에 알려진 방법을 적용하여 얻을 수 있으며, 본 발명의 범주에 포괄되는 것으로 의도된다. 특히, "순수한 입체이성질체 형태" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은, 화합물이 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%의 입체이성질체 과잉(exess)을 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 이들의 부분이성질체 염의 선택적인 결정화에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적합한 개시 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수도 있으나, 단 반응은 입체이성질체적으로 발생한다. "거울상 이성질체적으로 순수한"이라는 용어는, 거울상 이성질체 비율에 대한 것과 유사한 방식으로 해석될 것이다.
임의의 변수(예를 들어, R1 및 R2 등)가 임의의 구성 요소에서 1회 넘게 발생한 경우, 각각의 발생 시 이의 정의는 모든 다른 발생과는 독립적이다. 또한, 치환기와 변수의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물에서 발생하는 경우에만 허용 가능하다. 치환기로부터 고리 시스템으로 그어진 선은, 지정된 결합이 실질적인 어떠한 고리 원자에도 부착될 수 있다는 것을 나타낸다. 고리 시스템이 다환형인 경우, 결합이 단지 근접한 고리의 적합한 임의의 탄소 원자에만 부착된다고 의도된다.
본 발명의 화합물의 치환기 및 치환 패턴은, 용이하게 이용가능한 개시 물질로부터 화학적으로 안정하고 당업계에 알려진 기술, 뿐만 아니라 하기에 제시된 방법들에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록, 당업계의 통상의 기술자가 선택할 수 있다고 이해된다. 만약 치환기가 자체로 하나 초과의 기에 의해 치환된 경우, 안정한 구조를 생성하는 이상, 이러한 다수의 기는 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있다고 이해된다. "선택적으로 치환된"이라는 어구는, "하나 이상의 치환기에 의해 비치환 또는 치환된"이라는 어구와 동등한 것으로 받아들어야 하며, 이 경우, 바람직한 실시형태는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이다. 더욱 특히, 0 내지 2개의 치환기가 있다.
"하나 이상의 치환기" 및 "하나, 둘 또는 그 이상의 치환기"라는 표현은, 특히 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기, 특히 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기, 더욱 특히 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 말한다.
본원에 사용된 "Y는 단일 결합이다"는, 일반식 (I), 화학식 (I-A) 및 화학식 (I-B)에서, X가 단일 결합을 통해 R2를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되는 것을 가리키고; "Y'가 단일 결합이다"는, 일반식 (I)에서, R5를 보유하는 탄소 원자가 단일 결합을 통해 N에 직접 연결되는 것을 가리키고; "Y"는 단일 결합이다"는, 일반식 (I)에서, N이 단일 결합을 통해 R2를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되는 것을 가리키고; "Y'''는 단일 결합이다"는, R5를 보유하는 탄소 원자가 일반식 (I)에서, 단일 결합을 통해 R2를 보유하는 탄소 원자에 직접 연결되는 것을 가리킨다. 본원에 사용된 "X는 단일 결합이다"는, 일반식 (I)에서, Y가 단일 결합을 통해 피롤 또는 피라졸에 직접 연결된 것을 가리킨다.
본원에 사용된 "알킬"은, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 둘 다의 포화된 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-12 알킬"은 선형 또는 분지형 배열의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의되며, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 다른 예로서, "C1-6 알킬"은 선형 또는 분지형 배열로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의되며, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 등을 포함한다. 바람직하게는, "C1-12 알킬" 및 "C1-6 알킬"은 "C1-4 알킬" 또는 "C1-3 알킬"을 말한다. "C1-4 알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소를 선형 또는 분지형 배열로 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸 등을 포함한다. "C1-3 알킬"은 선형 또는 분지형 배열로 1개, 2개 또는 3개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C1-3 알킬"은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 포함한다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸 또는 i-부틸이다.
본원에 사용된 "알콕시"는, 산소 브릿지를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자의 알킬기를 나타낸다. 따라서, "알콕시"는 상기 알킬의 정의를 포괄한다. C1-6 알콕시기는 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시기이고, 더욱 더 바람직하게는 C1-2 알콕시기이다. 적합한 알콕시기의 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 알콕시기는 메톡시, 에톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 "할로C1-6 알킬" 및 "할로C1-6 알콕시"라는 용어는, 하나 이상의 (특히, 1개 내지 3개의) 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자로 치환되었던 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시기를 의미한다. 할로C1-6 알콕시기는 바람직하게는 선형 또는 분지형 할로C1-4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 할로C1-3 알콕시기이고, 더욱 더 바람직하게는 할로C1-2 알콕시기, 예를 들어 OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 또는 OCH2CF3이고, 가장 특히 OCF3 또는 OCHF2이다. 할로C1-6 알킬기는 바람직하게는 선형 또는 분지형 할로C1-3 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 할로C1-2 알킬기, 예를 들어, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CH(CH3)CF3이고, 가장 특히 CF3, CHF2 또는 CH(CH3)CF3이다.
본원에 사용된 "하이드록시 C1-6 알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 (특히, 1개 내지 3개의) 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 C1-6 알킬기를 의미한다. 유사하게, "하이드록시C1-4 알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 (특히, 1개 내지 2개의) 수소 원자가 하이드록시기로 대체된 C1-4 알킬기를 의미한다. 예시적인 예는 CH2OH, CH2CH2OH, CH(CH3)OH 및 CHOHCH2OH를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는, 탄소 원자와 수소 원자를 포함하는 단환형 또는 다환형 방향족 고리를 의미한다. 명시된 경우, 이러한 방향족 고리는 하나 이상의 헤테로원자(이하에서, 또한 "헤테로아릴"이라고도 지칭됨), 바람직하게는, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소를 포함할 수 있다. 당업계의 기술자들에게 잘 알려진 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 이들의 모든-탄소 대응 부분(counter parts)보다 방향족 특성이 더 적다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 단지 일부 정도로만 방향족 특징을 가질 필요가 있다. 아릴기의 예시적인 예는 선택적으로 치환된 페닐이다. 본 발명에 의한 헤테로아릴기의 예시적인 예는, 선택적으로 치환된 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리미딘, 피라진 및 피리딘을 포함한다. 따라서, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 단환형 아릴의 예는, 예컨대, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 옥사졸릴이나, 이에 제한되지 않는 5-원 또는 6-원의 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 다환형 방향족 고리의 예는, 예컨대, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란디오닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리지닐, 나프틸, 나프티리디닐 및 프탈라지닐이나, 이에 제한되지 않는 8-10 원의 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 본 발명에 의한 바람직한 아릴은 페닐이다. 본 발명에 의한 바람직한 헤테로아릴은 피리딜이다.
헤테로사이클, 헤테로사이클 화합물 또는 고리 구조 또는 헤테로사이클로알킬은, 이의 고리(들)의 일원으로서 적어도 2개의 상이한 원소의 원자를 갖는 환형 화합물이다.
포화, 부분 포화 또는 불포화된 헤테로사이클 상의 치환기는, 어떠한 치환가능한 위치에도 부착될 수 있다.
기 또는 이의 일부로서 본원에 사용된 "C1-6 알칸디일"이라는 용어는, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 뜻한다. C1-6 알칸디일 기는 바람직하게는 C1-4 알칸디일 기, C1-3 알칸디일이거나, 또는 더욱 바람직하게는 C1-2 알칸디일이다. 예로는 메탄디일, 에탄디일, 프로판디일, 부타넨디일, 펜탄디일 및 헥산디일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 메탄디일, 에탄디일 및 프로판디일이 바람직하다.
기 또는 이의 일부로서 본원에 사용된 "C2-7 알켄디일"이라는 용어는, 2개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄의 (탄소수 제한 허용) 불포화된 탄화수소 라디칼을 뜻한다. C2-7 알켄디일의 비제한적인 예는: -C=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CH-CH2-이다.
본원에 사용된 "C3-8 사이클로알킬"이라는 용어 또는 "3-8 원의 포화된 고리"라는 용어는, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 포화된 환형 탄화수소(사이클로알킬)을 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸에 대해 일반적으로 사용된다. 고리의 크기에 따라서, 이는 또한 이중환형 구조, 예컨대 비사이클[3.1.0]헥산, 비사이클[4.1.0]헵탄, 옥타하이드로펜탈렌 등일 수도 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 3-8 원의 포화된 고리"는 "3-7 원의 포화된 고리"에 제한된다. 상기 포화된 고리는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(또한, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클 고리 또는 헤테로사이클로알킬이라고도 불림)를 함유하여, 적어도 하나의 탄소 원자가 N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된다. 특정 실시형태에서, "C3-8 헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8 원의 포화 또는 부분 포화된 비방향족 단환형 또는 이중환형 고리 시스템이다. 예에는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티올란 1,1-디옥시드, 피롤리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아조카닐, 옥사조카닐 및 헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란 시스템이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 3개 또는 4개 또는 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자 또는 1개의 질소 원자를 갖는 포화된 환형 탄화수소가 바람직하다. 예로는 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 포함한다. 바람직한 3-7 원의 포화된 고리는 옥세타닐, 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다.
본원에 사용된 "3-8 원의 부분 포화된 고리"라는 표현은, 3개 내지 8개의 탄소 원자와 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 고리를 가리킨다. 고리의 크기에 따라서, 이는 환형 또는 이중환형 구조일 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서는, 3-8 원의 부분 포화된 고리"는 "5-7 원의 부분 포화된 고리"에 제한된다. 상기 고리들은 각각 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있어서, 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사-1,3-디에닐, 사이클로헥사-1,4-디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타-1,4-디에닐, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로피롤, 디하이드로피라닐, 헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퓨라닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다양한 헤테로사이클들의 상이한 이성질체들은, 본 명세서 전반에서 사용된 정의 내에 있을 수 있다는 사실에 유의해야 한다. 예를 들어, 피롤릴은 lH-피롤릴 또는 2H-피롤릴일 수 있다.
또한, 상기 정의에서 사용된 임의의 분자 모이어티 상의 라디칼 위치는, 이것이 화학적으로 안정한 이상, 이러한 모이어티 상의 어는 곳일 수 있다는 사실도 유의해야 한다. 예를 들어, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜을 포함한다.
본원에 사용된 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고, 그 중에서 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"헤테로원자"라는 용어는, 본원에서 정의된 고리 구조 또는 포화된 골격 내의, 탄소 또는 수소가 아닌 원자를 말한다. 전형적인 헤테로원자는 N(H), O, S를 포함한다.
본원에 사용된 "C1-6 알킬아릴"이라는 용어는, C1-6 알킬 라디칼에 매달린 하나 이상의 아릴기를 가리킨다. 본원에 사용된 "C1-6 알킬헤테로아릴"이라는 용어는, C1-6 알킬 라디칼에 매달린 하나 이상의 헤테로아릴기를 가리킨다. 본원에 사용된 "C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬"이라는 용어는, C1-6 알킬 라디칼에 매달린 하나 이상의 C3-8 사이클로알킬기를 가리킨다.
"스피로-C3-8 사이클로알킬" 또는 "스피로-C3-8 헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 각각 단지 하나의 원자를 통해서만 연결된 고리들과 함께 이중환형 유기 화합물을 형성하는 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 고리는 완전히 상이하거나, 동일할 수 있다. 연결하는 원자는 또한 스피로원자라고도 불리는데, 가장 빈번한 것은 4차 탄소("스피로 탄소")이다.
본 발명에는 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A) 또는 (II-B)의 화합물의 자유 염기, 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 입체이성질체가 포함된다. 본원에서 예로 든 일부 특정 화합물은 아민 화합물의 양성자화 염이다. 하나 이상의 N 원자를 함유하는 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A) 또는 (II-B)의 화합물은, N 원자 중 어느 하나, 일부 또는 모두에서 양성자화될 수 있다. "자유 염기"라는 용어는, 비-염 형태의 아민 화합물을 말한다. 포괄적인 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 특정 화합물에 대해 예로 든 염 뿐만 아니라, 자유 형태의 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A) 또는 (II-B)의 화합물의 모든 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다. 기재된 특정 염 화합물의 자유 형태는 당업계에 알려진 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 상기 자유 형태는 적합한 묽은 염기 수용액, 예컨대 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨을 염에 처리함으로써 재생될 수 있다. 자유 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서, 이들 각각의 염 형태와 다소 상이할 수 있으나, 그렇지 않다면 산 및 염기의 염은 본 발명의 목적을 위한 이들 각각의 자유 형태와 약학적으로 동등하다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 염기성 또는 산성 모이어티을 함유하는 본 발명의 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 또는 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 조합 중의 화학양론적 양 또는 과량의 원하는 염-형성 무기 또는 유기 산과 자유 염기를 반응시킴으로써 제조된다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적합한 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 형성된다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 산성 양성자를 갖고, 예를 들어, 적합한 염기와 반응시킴으로써 상응하는 나트륨 또는 칼륨 염이 형성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 염기성인 인스턴트 화합물(basic instant compound)을 무기산 또는 유기산과 반응시키거나, 또는 산 화합물을 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 형성된, 본 발명의 화합물의 종래의 무-독성 염을 포함한다. 예를 들어, 종래의 무-독성 염은 무기산, 예컨대 염산, 수소화브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등에서 유래한 것들, 뿐만 아니라 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, 트리플루오로아세트산 등에서 제조된 염을 포함한다. 종래의 무-독성 염은 무기 염기, 예컨대 칼륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘 또는 수산화 칼슘에서 유래한 것들, 뿐만 아니라 유기 염기, 예컨대 에틸렌 디아민, 리신, 트로메타민, 메글루민(meglumine) 등에서 제조된 염을 더 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 1 당량의 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A) 또는 (II-B)의 화합물과 1, 2 또는 3 당량의 무기 또는 유기 산 또는 염기를 함유한다. 더욱 특히, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 타르트레이트, 트리플루오로아세테이트 또는 클로라이드 염이다.
본 발명의 화합물이 산성일 때, 적합한 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 무기 염기와 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무-독성 염기로부터 제조된 염을 말한다. 무기 염기로부터 유래한 염은, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무-독성 염기에서 유래한 염은, 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N1-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
상기 기재된 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염의 제조는, 문헌[Berg 외, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19]에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 잠재적으로 내부 염 또는 양쪽성 이온이라는 사실도 유의할 것인데, 이는 생리적 조건 하에서 화합물의 탈양성자화된 산성 모이어티, 예컨대 카르복실기가 음이온성일 수 있고, 이 전하는 이후 양성자화 또는 알킬화 염기성 모이어티, 예컨대 4차 질소 원자의 양이온성 전하에 대해 내부적으로 균형을 이룰 수 있기 때문이다.
본 발명의 화합물은 인간과 동물의 건강에 대한 다양한 응용에서 그 용도를 찾아볼 수 있다. 본 발명의 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV)의 억제제이다.
본 발명의 맥락에서, HBV는 HBV의 임의의 알려진 분리물(isoltate), 유전형, 균주 등일 수 있다.
특히, B형 간염 바이러스는 8개의 주요 유전형(A-H로 지정됨)으로 분류되며, 2개의 추가적인 유전형(I 및 J)이 잠정적으로 제안된다. HBV 유전형들은 전체 뉴클레오티드 서열 중 4.0 내지 7.5% 차이가 나는 몇몇 하위 유전형들로 더 구분되었다. HBV 유전형은 많은 바이러스학적 변수 및 아마도 일부 임상적인 변수에서 실질적으로 상이하나; 감염의 진화에서 HBV 유전형들의 정확한 역할은 논의의 여지가 남아있다. 지리학적 분포 때문에, 단지 2개 또는 3개의 HBV 유전형만이 세계의 대부분의 지역에서 공동-순환되며, 이로 인해 유전형 비교가 제한된다.
본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료 및/또는 예방에 유용한 B형 간염 바이러스(HBV)의 억제제이다. 특히, 본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료 및/또는 예방에 유용한 B형 간염 바이러스(HBV) 코어(HBc) 단백질의 억제제이다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은, 특히 HBV 감염과, 만성 B형 간염, HBV/HDV 공동-감염, HBV/HCV 공동-감염, HBV/HIV 공동-감염, 염증, 괴사, 간경변, 간세포 암종, HBV 감염에 의한 간 부전 및 간 손상을 포함하는 관련된 병태를 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명에서, "HBV 감염"이라는 표현은 B형 간염, 바람직하게는 만성 B형 간염, HBV/HDV 공동-감염, HBV/HCV 공동 감염, HBV/HIV 공동 감염을 포함하나, 이에 제한되지 않는, HBV에 의한 감염으로부터 발생한 임의의 모든 병태를 포함한다.
HBV 감염은 넓은 범위의 간 합병증으로 이어지고, 이들 모두는 HBV 감염과 관련된 병태로 의도된다. 본원에 사용된 "HBV 감염과 관련된 병태"는, 바람직하게는 만성 B형 간염, HBV/HDV 공동-감염, HBV/HCV 공동-감염, HBV/HIV 공동-감염, 염증, 괴사, 간경변, 간세포 암종, HBV 감염에 의한 간 부전 및 간 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"HBV 감염을 치료, 근절, 감소, 지연 또는 억제하는"과 같은 표현은, HBV 감염, HBV 감염의 증상, 또는 HBV 감염을 발달시킬 가능성을 치료(cure), 치유(heal), 경감, 완화, 변화, 치료(remedy), 개선, 향상 또는 이에 영향을 미치려는 목적에서 행하는, HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염을 발달시킬 가능성이 있는 환자에 대한 치료제, 즉, (단독으로 또는 다른 약학적 제제와 조합된) 본 발명의 화합물의 적용 또는 투여, 또는 (예를 들어, 진단 또는 생체 외 응용을 위한) 상기 환자에서 분리된 조직 또는 세포주에 대한 치료제의 적용 또는 투여를 나타내는 데 사용된다. 이러한 치료제는 약리유전체학 분야에서 얻은 지식에 기초하여 특별히 맞춤 제작되거나, 변형될 수 있다.
치료제의 효능은 바이러스 부하 또는 감염의 다른 증거의 정량화를 사용하여, 예컨대 HBeAg, HBsAg, HBV DNA 수준, ALT 활성 수준, 혈청 HBV 수준 등의 측정을 통해 결정될 수 있고, 이로 인해 치료 용량, 치료 빈도, 및 치료 기간을 조절할 수 있다.
HBeAg는 B형 간염-항원을 나타낸다. 이 항원은 바이러스가 활발히 복제할 때 감염된 혈액에서 순환하는, B형 간염 바이러스 유래의 단백질이다.
ALT는 알라닌 트랜스아미나제(Transaminase)를 나타내는데, 아미노산 알라닌으로부터 알파-케토글루타르산으로 아미노 기를 전달하는데 관여하여, 글루타메이트 및 피루베이트를 생성하는 효소이다. ALT는 주로 간과 신장에 위치하고, 심장과 골격근에는 더 적은 양으로 위치한다. ALT는 통상 간 기능 시험의 일부로서 임상적으로 측정된다.
본 발명의 화합물은 HBV 감염으로 고통 받는 개체에서 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다. 비 제한적 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 이것이 필요한 개체에서 치료 동안 바이러스 부하를 최소 1-로그(log) 또는 2-로그 내지 최대 약 8-로그까지 감소시킨다.
본원에 사용된 "HBV 감염으로 인한 간 손상의 완화"라는 표현은, 장기에서 바이러스 항원이 사라지고(면역계가 더이상 간 세포를 공격하지 않는다)는 사실에서, 만성 괴사염증 간 질병이 중단된 것을 의미한다.
본원에 사용된 "예방적으로 치료하는"이라는 용어는, 아무 것도 발생하지 않았을 경우 장애 또는 질병의 발달이 없는 것, 또는 장애 또는 질병의 발달이 이미 있었던 경우 추가적인 장애 또는 질병 발달이 없는 것을 의미한다. 또한, 장애 또는 질병과 관련된 일부 또는 모든 증상을 예방하는 이의 능력도 고려된다. 예방 치료의 예는, 또한 (만성적으로 감염된 환자의 간 이식의 경우) 간 이식체를 감염시킬 위험, 또는 (전달 시 바이러스를 전달하는 만성적으로 감염된 모체의 경우) 신생아를 감염시킬 위험을 감소시킬 필요성을 가리킬 수도 있다.
본원에 사용된 "HBV 감염의 재발을 감소시키는"은, 환자에서 수년간의 휴지기(quiescence) 후에, HBV 복제가 재활성화되고, HBV 감염과 관련된 병태, 예를 들어 간염이 악화될 수 있다는 것을 가리킨다. 이 환자들은 여전히 HBV 감염과 관련된 병태, 예를 들어 간세포 암종 발달의 위험이 있을 수 있다. 항바이러스 치료는 또한 HBsAg-양성인 환자, 뿐만 아니라 HBsAg-음성이고 B형 간염 코어 항체-양성이며, 중간 내지 높은 수준의 HBV 재활성화 위험이 있을 것으로 예측되는 면역억제 치료제에 의한 치료를 필요로 하는 환자에 대한 예방으로서도 권고된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여, 표준 약학적 관행에 따라 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 동물에 투여될 수 있다. 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 경로의 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은, 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 대한 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약학적으로 맛있고 식용 가능한 제제를 제공하기 위해, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 무-독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이 부형제들은 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤택제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 약물의 불쾌한 맛을 차단하거나, 위장관 내에서의 붕해와 흡수를 지연시키기 위해 공지의 기술에 의해 코팅됨으로써, 더 긴 기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차단 물질, 예컨대 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 또는 시간 지연 물질(time delay imaterial), 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트가 이용될 수 있다.
경구 용도를 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수도 있다.
수성 현탁제는 활성 물질을, 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생적인 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨에서 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수도 있다.
유성 현탁제는 식물유, 예를 들어 땅콩유(arachis oil), 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 나열된 것들, 및 착향제는 식용 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이 조성물들은 항-산화제, 예컨대 부틸화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁제를 제조하는데 적합한 분산성 분말 및 과립은, 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급된 것들을 예로 들 수 있다. 추가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다. 이 조성물들은 항-산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수-중-유 에멀젼의 형태일 수도 있다. 유상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생적인 포스파티드s, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물에서 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 착향제, 방부제 및 항산화제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 보호제(demulcent), 방부제, 착향 및 착색제, 및 항산화제도 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 그 중에서도, 이용할 수 있는 허용 가능한 비히클과 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다.
멸균 주사 제제는 또한 활성 성분이 유상에 용해된 멸균 주사용 수-중-유 미세에멀젼일 수도 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해될 수 있다. 이후, 오일 용액을 물과 글리세롤의 혼합물에 도입하고, 처리하여, 미세에멀젼을 형성하였다.
주사 용액 또는 미세에멀젼은 국소 볼러스 주사에 의해 환자의 혈류에 도입될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 일정한 순환 농도로 유지하는 방식으로, 용액 또는 미세에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 이용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 Deltec CADD-플러스™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.
약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유지성(oleagenous) 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 상기 언급되었던 이들 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 무-독성의 비경구적인 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 또한, 멸균된 고정유는 통상 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 혼합된 고정유가 이용될 수도 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서 그 용도를 찾는다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이 조성물들은 통상의 온도에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 녹아서 약물을 방출한다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
국소 용도로는, 본 발명의 화합물(들)을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁제 등이 이용된다. (이러한 적용을 목적으로, 국소적 적용은 구강 세척제와 가글을 포함할 것이다)
본 발명을 위한 화합물은 적합한 비강내 비히클과 전달 장치의 국소적 사용을 통해, 또는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 이러한 형태의 경피 피부 패치를 사용하는 경피 경로를 통해, 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 용량의 투여는, 물론 투여 요법 전체 동안 간헐적이기보다는 오히려 연속적일 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 염기, 예컨대 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 이용하는 좌제로서 전달될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 리포솜 또는 화합물을 표적화하도록 디자인된 다른 미세 미립자 또는 다른 나노입자 내에 존재할 수 있다. 허용 가능한 리포솜은 중성, 음전하성, 또는 양전하성일 수 있으며, 상기 전하는 리포솜 구성 요소의 전하와 리포솜 용액의 pH의 상관 관계이다. 리포솜은 통상 인지질과 콜레스테롤의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 포스포티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 리포솜의 혈액 순환 시간을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 허용 가능한 나노입자는 알부민 나노입자 및 금 나노입자를 포함한다.
본 발명에 의한 화합물이 인간 대상체에 투여될 때, 1일 투여량은 통상 일반적으로 개별 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응, 뿐만 아니라 환자의 증상의 중증도에 따라서, 처방한 의사에 의해 결정될 것이다.
하나의 예시적인 응용에서, 적합한 양의 화합물은 항 HBV 치료를 받고 있는 포유류에 투여된다. 투여는 일반적으로: 하루당 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 하루당 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 60 mg/체중 kg, 바람직하게는 하루당 약 0.1 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg, 바람직하게는 하루당 약 0.5 mg/체중 kg 내지 약 40 mg/체중 kg의 양으로 실시된다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료제와 조합하여 동시, 개별 또는 차례로 투여하는데 유용하다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나 이상의 추가적인 치료제, 특히 항-HBV 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 HBV 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 것이라는 표시는, 그 화합물이 HBV 감염을 치료, 근절, 감소, 지연 또는 억제시키는데 효과적이라는 사실을 나타낸다.
치료제는 HBV 감염 또는 HBV 감염과 관련된 병태의 치료 및/또는 예방 및/또는 개선에 통상 사용되는 임의의 제제이다. 치료제는 당업계에 알려져 있다.
"항-HBV 제제" 또는 더욱 간단히 "HBV 항바이러스제(들)"라는 용어는, 또한 천연 형태 또는 화학적으로 변형되고/거나 안정화된 형태의 치료 핵산, 항체 또는 단백질인 화합물도 포함한다. 적어도 하나의 항-HBV 제제에 내성을 갖는 B형 간염 바이러스(HBV) 균주는, 약물-내성으로 정의된다. 치료 핵산이라는 용어는, 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 이들의 비제한적인 예는 안티센스 올리고뉴클레오티드, miRNA, siRNA, shRNA, 치료 벡터 및 DNA/RNA 에디팅 요소이다.
항-HBV 제제라는 용어는 또한 면역조절을 통해 HBV 감염을 치료할 수 있는 화합물, 즉 면역조절제 또는 면역조절 화합물도 포함한다. 면역조절제의 예는 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α 또는 선천성 면역계의 자극제, 예컨대 Toll-유사 수용체 7 및/또는 8 작용제, 및 치료 또는 예방 백신이다. 본 발명의 일 실시형태는 상기 특정된 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A) 또는 (II-B)의 화합물 또는 이들의 임의의 하위 그룹과, 면역조절 화합물, 더욱 구체적으로 Toll-유사 수용체 7 및/또는 8 작용제와의 조합에 관한 것이다.
추가적인 HBV 항바이러스제(들)은, 예를 들어, 치료 백신; RNA 간섭 치료제/안티센스 올리고뉴클레오티드(예를 들어, siRNA, ddRNA, shRNA); 면역조절제(예컨대, TLR 작용제(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제); STING 작용제; RIG-I 조절제; NKT 조절제; IL 작용제; 인터류킨 또는 다른 면역 활성 단백질, 치료 및 예방 백신, 및 면역 관문 조절제; HBV 도입 억제제; cccDNA 조절제(예를 들어, 직접 cccDNA 억제제, cccDNA 형성 또는 유지의 억제제, cccDNA 후생 유전 조절자, cccDNA 전사의 억제제); HBV 단백질 발현의 억제제; HBV RNA를 표적화하는 제제; 캡시드 조립 억제제/조절제; 코어 또는 X 단백질 표적화제; 뉴클레오티드 유사체; 뉴클레오시드 유사체; 인터페론 또는 변형된 인터페론; 확실하거나 알려지지 않은 메커니즘의 HBV 항바이러스제; 사이클로필린 억제제; sAg 방출 억제제; HBV 중합효소 억제제; 디뉴클레오티드; SMAC 억제제; HDV 표적화제; 바이러스 성숙 억제제; 역전사효소 억제제 및 HBV RNA 불안정화제, 및 HBV 단백질 발현의 다른 소-분자 억제제로부터 선택될 수 있다.
특히, 이전에 알려진 항-HBV 제제, 예컨대 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α, 3TC, 테노포비르, 라미부딘, 엔테카비르, 텔비부딘, 및 아데포비르 또는 이들의 조합과, 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II-A) 또는 (II-B)의 화합물, 또는 이들의 임의의 하위 그룹의 조합은, 조합 치료에서 의약으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가 치료제의 추가적인 예는: 지도부딘(Zidovudine), 디다노신(Didanosine), 잘시타빈(Zalcitabine), 스타부딘(Stavudine), 아바카비르(Abacavir), ddA 엠트리시타빈(Emtricitabine), 아프리시타빈(Apricitabine), 아테비라핀(Atevirapine), 리바비린(ribavirin), 아사이클로비르(acyclovir), 발라사이클로비르(valacyclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 발간시클로비르(valganciclovir), 시도포비르(cidofovir), 에파비렌츠(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 델라비딘(Delavirdine) 및 에트라비린(Etravirine)을 포함한다.
이러한 HBV 항바이러스제(들)의 특정 예는 하기의 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
- RNA 간섭(RNAi) 치료제: TKM-HBV(또한, ARB-1467로도 알려짐), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836, 및 GS3389404;
- HBV 도입 억제제: 미클루텍스 B, IVIG-톤롤, GC-1102;
- HBV 캡시드 억제제/조절제, 코어 또는 X 단백질 표적화제, 직접 cccDNA 억제제, cccDNA 형성 또는 유지의 억제제, 또는 cccDNA 후생 유전 변형제: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4(또한, W28F로도 알려짐), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101(또한, AB-V102로도 알려짐), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130, RO7049389.
- HBV 중합효소 억제제: 엔테카비르(바라크루드, 엔타비르), 라미부딘(3TC, 제픽스, 헵토비르, 에피비르, 및 에피비르-HBV), 텔비부딘(티제카, 세비보), 클레부딘, 베시포비르, 아데포비르(헵세라), 테노포비르(특히 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비레아드), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF)), 테노포비르 디소프록실 오로테이트(또한, DA-2802로도 알려짐), 테노포비르 디소프록실 아스파테이트(또한, CKD-390으로도 알려짐), AGX-1009, 및 CMX157);
- HBV RNA 불안정화제 및 HBV 단백질 발현의 다른 소-분자 억제제: RG7834, AB-452;
- 사이클로필린 억제제: OCB-030(또한, NVP-018로도 알려짐), SCY-635, SCY-575, 및 CPI-431-32;
- 디뉴클레오티드: SB9200;
- 확실하거나 알려지지 않은 메커니즘의 화합물, 예컨대 AT-61((E)-N-( 1 -클로로-3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드), AT130((E)-N-(1-브로모-1-(2-메톡시페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)-4-니트로벤즈아미드), 및 비슷한 유사체; REP-9AC(또한, REP-2055로도 알려짐), REP-9AC'(또한, REP-2139로도 알려짐), REP-2165 및 HBV-0259, 그러나 이에 제한 되지 않음;
- TLR 작용제(TLR7, 8 및/또는 9): RG7795(또한, RO-6864018 로도 알려짐), GS-9620, SM360320(9-벤질-8-하이드록시-2-(2-메톡시-에톡시)아데닌) 및 AZD 8848(메틸 [3-({[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디하이드로-9H-피린-9-일)프로필][3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}메틸)페닐]아세테이트); ARB- 1598;
- RIG-I 조절제: SB-9200;
- SMAC 억제제: 비리나판트
- 면역 관문 억제제: BMS-936558(옵디보(니볼루맙)), KEYTRUDA®(펩브롤리주맙);
- 치료 백신: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX- 110(또한, HB-110E로도 알려짐), CVI-HBV-002, RG7944(또한, INO-1800으로도 알려짐), TG-1050, FP-02(헵신-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557 HBV MVA, PepTcell;
- IL 작용제 및 면역 작용 단백질: INO-9112; 재조합 IL12;
- 인터페론: 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 알파-2a, 재조합 인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2a(페가시스), 인터페론 알파-2b(인트론 A), 재조합 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b XL, 페그인터페론 알파-2b, 당화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c, 재조합 인터페론 알파-2c, 인터페론 베타, 인터페론 베타- la, 페그인터페론 베타-1a, 인터페론 델타, 인터페론 람다(IFN-λ), 페그인터페론 람다-1, 인터페론 오메가, 인터페론 타우, 인터페론 감마(IFN-γ), 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 알브인터페론 알파-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101(또한, AOP2014로도 알려짐), PEG-인페르겐, 벨레로폰, INTEFEN-IFN, 알부민/인터페론 알파 2a 융합 단백질, rHSA-IFN 알파 2a, rHSA-IFN 알파 2b, PEG-IFN-SA, 인터페론 알파 바이오베터; 특히, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 당화 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 및 페그인터페론 람다-1; 더욱 특히, 페그인터페론 알파-2a;
- HDV 표적화제: 로나파밉.
본 발명의 화합물에 대하여 언급된 "투여"라는 용어 및 이의 변형어(예를 들어, 화합물을 "투여하는")는, 화합물 또는 화합물의 전구약물을 치료가 필요한 동물의 시스템에 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성 제제(예를 들어, 세포독성 제제 등)와 조합하여 제공될 때, "투여" 및 이의 변형어는 각각 화합물 또는 이의 전구약물과 다른 제제의 동시 및 순차적 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
일부 실시형태에서, 펄스 투여는 연속 치료보다 더욱 효과적인데, 이는 총펄스 용량이 종종 동일한 조성물의 연속 투여에서 예측된 것보다 더 낮기 때문이다. 각각의 펄스 용량은 감소될 수 있으며, 치료 기간 동안 투여된 약물의 총량은 최소화된다. 개별적인 펄스는 몇 시간, 예컨대 약 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간 또는 16 시간 동안, 또는 몇 일, 예컨대 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일 동안 연속적으로 환자에게 전달될 수 있다.
본원에 사용된 "조성물"이라는 용어는, 특정 양의 특정 성분을 함유하는 생성물, 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분과 조합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료 유효량"이라는 용어는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 의료진이 찾고 있는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 발명은 하기의 비-제한적인 예에 의해 기재될 것이며,생물학적 데이터가 제시된다.
재료 및 방법
화학
전반적인 사항
달리 지시된 바 없는 경우, 시판용 시약과 용매(HPLC 등급)은 추가 정제 없이 사용하였다.
구체적으로, 하기의 약어들이 실험 방법에 대한 상세 사항에서 사용되었을 수 있다:
NMR: 핵 자기 공명; 1H: 양성자; MHz: 메가헤르츠; Hz: 헤르츠; CDCl3: 클로로포름-d; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; LC-MS: 액체 크로마토그래피 질량 분광분석; m/z: 질량-대-전하의 비; s: 초(들); min: 분(들); h: 시간(들); mg: 밀리그램(들); g: 그램(들); ㎖: 밀리리터(들); mmol: 밀리몰(들); nm: 나노미터(들) μM: 마이크로몰; M: 몰(molarity) 또는 몰 농도; Rt: 체류 시간(분); sat.aq.: 포화 수용액; MW: 마이크로파; Boc: tert-부틸옥시카보닐 보호기; DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센; DCM: 디클로로메탄; DMF: 디메틸포름아미드; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMSO: 디메틸설폭시드; EtOAc: 에틸 아세테이트; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드; MeOH: 메탄올; MeCN: 아세토니트릴; PE: 석유 에테르; PMB: p-메톡시벤질 보호기; PyBop: 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; TFA: 트리플루오로아세트산; eq.: 당량(들); RT: 실온; THF: 테트라하이드로퓨란; pTSA: 파라-톨루엔 술폰산; TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트.
달리 지시된 경우를 제외하고는, 모든 온도는 ℃(섭씨) 또는 K(캘빈)로 표현된다.
1H-NMR 스펙트럼은 Avance II 300 MHz Bruker 분광 측정계로 얻었다. 화학적 시프트는 백만부(ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 표현되며, 분할 패턴은 s(단일선), bs(광역 신호), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(다중선)으로 기재된다.
LC-MS 분석은 SQD 분광 측정계, 단일 4중 극자(quadrupole) 질량 탐지기, 및 TUV 탐지기를 장착한 UPLC Acquity Waters 시스템에 의해, 컬럼 1: ACQUITY UPLC BEH SHIELD, RP18(2.1×50mm, id=1.7 μm); 컬럼2: ACQUITY UPLC HSS T3, RP18(2.1×50mm, id=1.8 μm) 및 컬럼 3: ACQUITY UPLC BEH SHIELD, RP18(2.1×100mm, id=1.7 μm)을 사용하여 실시하였다. 컬럼 온도 40℃. 샘플 온도 25℃. A 상은 물(HPLC-MS를 위한 HiPerSolv Chromanorm Water VWR) + 0.05% 트리플루오로아세트산로 구성되고; B 상은 CH3CN(UPLC/UHPLC 장비에 적합한 HiPerSolv Chromanorm 아세토니트릴 SuperGradient VWR) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 구성되며; 유속: 0.5 ㎖/ 분; UV 탐지(DIODE 어레이) 200 nm; 100-1000 m/z 범위의 ESI+ 및 ESI- 탐지.
방법 1: 컬럼 1, 전개 시간: 3 분, 전개 구배: 2.80 분 내의 5%의 B 내지 100%의 B ＋ 0.2 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 0.8 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 2: 컬럼 2, 전개 시간: 4 분, 전개 구배: 3.5분 내의 0%의 B 내지 45%의 B ＋ 0.05분 내의 45%의 B 내지 100%의 B ＋ 0.45분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 0.8 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 3: 컬럼 3, 전개 시간: 6 분, 전개 구배: 5분 내의 5%의 B 내지 100%의 B + 1 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 2 분.
방법 4: 컬럼 3, 전개 시간: 6 분, 전개 구배: 5분 내의 5%의 B 내지 50%의 B + 0.2 분 내의 50%의 B 내지 100%의 B 0.8 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 2 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 5: 컬럼 1, 전개 시간: 3 분, 전개 구배: 2.80 분 내의 5%의 B 내지 100%의 B ＋ 0.2 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 0.8 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 6: 컬럼 2, 전개 시간: 4 분. 전개 구배: 3.5분 내의 0%의 B 내지 45%의 B ＋ 0.05분 내의 45%의 B 내지 100%의 B ＋ 0.45분 동안 100%의 B. 평형화 시간: 0.8 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 7: 컬럼 3, 전개 시간: 6 분, 전개 구배: 5분 내의 5%의 B 내지 100%의 B ＋ 1 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 2 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 8: 컬럼 3, 전개 시간: 6 분, 전개 구배: 5분 내의 5%의 B 내지 50%의 B ＋ 0.2 분 내의 50%의 B 내지 100%의 B 0.8 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 2 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 9: 컬럼 1. 전개 시간: 4 분, 컬럼 1, 전개 시간: 4 분, 전개 구배: 3.00 분 내의 5%의 B 내지 100%의 B ＋ 1 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 0.8 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 10: 컬럼 1. 전개 시간: 4 분, 전개 구배: 3.00 분 내의 5%의 B 내지 100%의 B ＋ 1 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 0.8 분, 이온화 모드: ESI-.
방법 11: 컬럼 1, 전개 시간: 3 분, 전개 구배: 2.80 분 내의 40%의 B 내지 100%의 B ＋ 0.2 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 0.8 분. 이온화 모드: ESI+.
방법 12: 컬럼 3, 전개 시간: 6 분, 전개 구배: 5분 내의 25%의 B 내지 70%의 B + 1 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 2 분, 유속: 0,5 ㎖/분, 이온화 모드: ESI+.
방법 13: 컬럼 2, 전개 시간: 4 분, 전개 구배: 3.5분 내의 0%의 B 내지 60%의 B + 0.05분 내의 60%의 B 내지 100%의 B + 0.45분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 0.8 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 14: 컬럼 2, 전개 시간: 4 분, 전개 구배: 3.5분 내의 0%의 B 내지 30%의 B + 0.05분 내의 30%의 B 내지 100%의 B +0.45분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 0.8 분, 이온화 모드: ESI+.
방법 15: 컬럼 3, 전개 시간: 10분, 전개 구배: 9 분 내의 5%의 B 내지 100%의 B + 1 분 동안 100%의 B, 평형화 시간: 2 분, 이온화 모드: ESI+.
합성
본 발명의 추가 양태에 의하면, 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B)의 화합물 또는 이들의 염의 제조를 위한 방법이 제공된다. 하기의 계획들은 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될수 있는 합성 계획의 예이다. 하기의 계획에서, 반응기는 보호기에 의해 보호되고, 확립된 기술에 따라 탈보호될 수 있다. 하기의 계획에서, 달리 지시된 바 없는 경우, R1, R2, R3, R5, R7, R8, X, Y, Y', Y'', Y''', Cy, Ra, Rb, Rc, Rd는 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (II-A), 화학식 (II-B), 화학식 (III-A), 화학식 (III-B)의 각각에서 상기 정의된 바와 같다.
당업계의 기술자들은, 본 발명의 특정 화합물이 표준 화학적 방법에 의해 본 발명의 다른 화합물로 변환될 수 있다고 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 하기의 계획 1에 나타낸 일반적인 경로에 따라 제조될 수 있다:
계획 1
계획 1에서 화합물 (1)(R1=CH3 및 R3=H)로 나타난 에틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트는, 국제공개 WO2017/001655호에 기재된 과정에 따라 제조되었다. 계획 1에 의하면, 친핵성 -XH 치환기를 보유하는 1차 아민 유도체 (2)는 적합한 염기의 존재 하에 화합물 (1)과 반응하여, 상응하는 술폰아미드 생성물 (3)을 얻는다. LiHMDS와 같은 강한 비-친핵성 염기의 존재 하에, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 (3)을 아릴아민 또는 헤테로아릴아민과 반응시켜, 에틸 카르복실레이트를 아릴아미드 유도체 (4)로 변환시킨다. 불소 상의 XH의 분자내 친핵성 공격을 통한 추후 환형화 단계는, 화합물 (5)의 삼환형 코어를 생성한다. 화합물 (5)의 특정 보호기(계획 1에서 PG로 나타남)에 따라서, 생성물은 탈보호 및/또는 추가적인 관능화 단계를 통해 추가로 조작될 수 있다. 특히, N-Boc 유도체로서의 질소일 때, Boc는 산성 처리에 의해 제거될 수 있고, 생성된 NH는 예를 들어 카바메이트, 우레아, 술폰아미드, 술포닐 우레아 유도체로 더 변환될 수 있거나, 또는 예를 들어, 환원성 아민화 화학 물질을 통해 알킬화될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 화학식 (5)의 화합물 내의 보호된 질소는 N-COOEt 또는 N-PMB인데, 상기 보호기는 표준 화학 물질을 통해, 예컨대 에틸 카바메이트에 대해서는 트리메틸 실릴 아이오다이드를 통해, p-메톡시벤질기(PMB)에 대해서는 수소화를 통해 절단될 수 있다. 본 발명의 추가적인 실시형태에서, 일반적인 화합물 (2), (3) 또는 (4) 내의 친핵성 -XH 기는 보호 및 상이한 친핵체에 의한 이동(displacement)을 통해 더 조작될 수 있다. 계획 1에 나타낸 단계들의 구체적인 순서를 변화시켜, 합성 전략의 효율을 최적화할 수 있다는 사실은 특히 유의할 가치가 있다.
계획 1에 나타낸 화합물 (5)이 탈보호될 때, 일반 구조 (5a)의 개선된(advanced) 중간 물질을 얻어서, 계획 2에 나타낸 바와 같이 추가로 반응시켜, 본 발명의 화합물을 얻었다.
계획 2
바람직한 실시형태에서, 화합물 (5a), (6), (7) 및 (9)에서의 m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 화학식 (9)의 화합물(R3은 H임)을 할로겐화 조건 하에서 추가로 반응시켜, 화학식 (9)의 화합물(R3는 할로겐임)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화학식 (9)의 화합물(R3는 H임)과 디클로로메탄 중 설푸릴 디클로라이드의 반응으로, 상응하는 염소화 유도체(즉, R3가 Cl임)를 얻는다.
계획 1의 특정 아민 유도체 (2)는, 계획 3, 4 및 5에 개략된 합성 전략에 따라 제조하였다. 상기 계획의 과정들을 하기에 지정된 화합물의 합성에 사용할 수 있고, 적합한 입체화학적 구성을 갖는 개시 물질을 선택함으로써, 단일한 부분 입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체로서의 화합물의 합성에도 또한 사용될 수 있다.
계획 3
LG(이탈기) = Cl 또는 Br
계획 4
계획 5
달리 지시되지 않은 경우라면, 개시 물질 및/또는 중간 물질은 시판용 공급원으로부터 얻을 수 있거나, 또는 화학 문헌에 공지된 합성 방법을 통해 얻을 수 있다. 제공된 경우, 실험 방법에 대한 상세에서 특정 화합물의 시판용 공급원에 대한 표시는 단지 숙련된 화학자가 용이하게 참고하도록 하기 위한 것이며, 단지 그 특정 시판용 화합물만을 사용하기 위한 표시로 해석되어서는 안된다.
이하의 단락에서, 상세 1 내지 53은 본 발명의 화합물 및 이의 염을 제조하는데 사용된 중간 물질들의 제조를 설명한다. 하기의 실시예들은 본 발명의 화합물 및 이의 염의 제조를 설명한다. 화합물이 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 부분 입체 이성질체들의 혼합물로서, 또는 단일 이성질체로서 존재할 수 있다고 이해된다. 라세미 화합물과 키랄 화합물은 둘 다 본 발명의 범주 내에 있다. 지정된 과정들은 단지 숙련된 화학자를 돕기 위해서만 제공된다. 개시 물질은 상세의 배치(batch) 또는 언급된 실시예에 따라 제조할 필요가 없을 수도 있다.
상세 D1: 에틸(3aR,6aR)-1-((R)-2-하이드록시-1-페닐에틸)테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]이속사졸-5(3H)-카르복실레이트(D1)
에틸 알릴(2-옥소에틸)카바메이트(미국 특허 US2018/0222918호에서 보고된 바와 같이 제조됨) 및 (R)-2-(하이드록시아미노)-2-페닐에탄-1-올(국제공개 WO2010/016005호에 보고된 바와 같이 제조됨)로부터 시작하여, 문헌[J. Org.Chem. 2003, 68, 8739-8741]에 보고된 과정에 따라 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15(t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.87 (dd, J=8.89, 4.40 Hz, 1 H) 3.06 - 3.56 (m, 5 H) 3.57 - 3.75 (m, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.94 - 4.11 (m, 3 H) 4.27 (br t, J=8.12 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 5 H). 방법 3; Rt=2.18 분. m/z=307.32 (M+H)+.
상세 D2: 에틸(3R,4R)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드(D2)
화합물 D1(2.9 g, 9.47 mmol)을 메탄올(150 ㎖, 3.703 mol)에 용해시키고, 팔라듐(II) 하이드록시드(3.06 g, 4.35 mmol)를 첨가하고, 현탁제를 실온에서 16 시간 동안 1 atm으로 수소화시켰다. 아세트산(15.16 ㎖, 265.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반한 후, 종이에 여과시키고, 메탄올(대략 70 ㎖)로 씻어내었다. 용액을 증발시키고(30℃), 잔여물에 1 M HCl(20 ㎖)를 처리한 후, 추가로 증발시켰다. 잔여물을 물(10 ㎖)에 용해시키고, 1 M HCl(3 ㎖)에 의해 pH를 조절하고, DCM으로 씻어내고, 수층을 추가로 증발시키고, 미량의 아세트산을 제거하기 위해 톨루엔과 함께 공동-증발시켜, 오프-화이트색 분말로서의 표제 화합물 D2(1.6 g, 7.12 mmol)을 얻었다(수율=75%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1.18 (t, J=7.06 Hz, 3 H), 2.54 - 2.66 (m, 1 H), 3.17 - 3.66 (m, 6 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 3.93 - 4.14 (m, 2 H), 8.10 (br s, 3 H). 방법 13; Rt=1.02 분; m/z=189.15 (M+H)+ .
상세 D3: 에틸(2,2-디메톡시에틸)(2-메틸알릴)카바메이트(D3)
과정 1
에틸(2,2-디메톡시에틸)카바메이트(334125, Fluorochem, CAS: 71545-60-3)(1.73g, 9.74 mmol)를 20 ㎖ 바이알에 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 진공 처리하였다(evacuate). THF 중 1 M NaHMDS(13.45 ㎖, 13.45 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 실온에서 교반시켰다. 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔(0.47 ㎖, 4.64 mmol)(094695, Fluorochem, CAS: 563-47-3)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 30~40분 동안 실온에서 교반시키고, 그 후 60℃에서 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열한 후, DMF(2 ㎖, 0.026 mol)의 존재 하에서 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(10 ㎖×3)에 의해 추출하였다. 합친 유기층을 증발시키고, 직접 플래쉬 크로마토그래피(용출액 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여, 무색 오일로서의 D3(0.5 g, 2.16 mmol, 수율 22%)를 얻었다.
과정 2
톨루엔(4 ㎖) 중 에틸(2,2-디에톡시에틸)카바메이트(0.64 g, 3.61 mmol)(334125, Fluorochem, CAS: 71545-60-3)의 용액에, 수산화칼륨(1.04 g, 18.53 mmol) 및 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드(14.92 mg, 0.08 mmol)(146562, Sigma Aldrich, CAS 56-37-1)를 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 15분 동안 교반하여, 분홍색 현탁제를 얻었다. 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔(0.461 ㎖, 4.44 mmol)(067665, Fluorochem, CAS: 1458-98-6)을 톨루엔(0.4 ㎖)에 용해시키고, 1분 동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 종이에 여과하고, EtOAc에 의해 희석하고, 염수로 씻어내고, 농축하였다. 잔여물(0.25 g)을 직접 플래쉬 크로마토그래피(용출액 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여, 무색 오일로서의 D3(0.64 g, 2.9 mmol, 수율 80%)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (br d, J=6.42 Hz, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 3.15 - 3.23 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 6 H), 3.74 - 3.91 (m, 2 H), 4.05 (br d, J=6.60 Hz, 2 H), 4.40 - 4.54 (m, 1 H), 4.63 - 4.78 (m, 1 H), 4.79 - 4.91 (m, 1 H). 방법 9; Rt: 1.79-1.82 분. m/z: 254.22 (M+Na)+.
상세 D4: 에틸(2-메틸알릴)(2-옥소에틸)카바메이트(D4)의 합성
아세톤(2 ㎖) 및 물(1.5 ㎖) 중 D3(0.25 g, 1.08 mmol)의 용액을, 80℃에서 물(25 ㎕, 0.025 mmol) 중 1M 피리딘 4-메틸벤젠설포네이트의 존재 하에, 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 1 시간 후에, 물(100 ㎕, 0.1 mmol) 중 1 M 피리딘 4-메틸벤젠설포네이트를 추가로 첨가하고, 반응물을 100℃에서 15분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다(×3회 가동). 아세톤을 진공에서 제거하고, 반응 혼합물을 DCM(4×3 ㎖)에 의해 추출하여, 무색 오일로서의 D4(0.158 mg, 수율 79%)를 얻고, 이를 아무 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.28 (m, 3 H), 1.54 - 1.71 (m, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.91 - 4.17 (m, 4 H), 4.63 - 4.80 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 9.48 (d, J=4.77 Hz, 1 H). 방법 1; Rt: 1.04-1.54 분. m/z: 186.24 (M+H)+.
상세 D5:
시스-
에틸 1-벤질-3a-메틸테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]이속사졸-5(3H)-카르복실레이트(D5)의 합성
톨루엔(5 ㎖) 중 D4(0.5 g, 2.7 mmol) 및 N-벤질하이드록실아민(0.366 g, 2.97 mmol)을, 마이크로파 조사 하에서 50℃에서 30 분 동안 가열하고, 추가적으로 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 분별 깔대기에 붓고, 5% 시트르산(3 ㎖)과 염수(5 ㎖)의 수용액으로 씻어내었다. 용매를 제거하고, 잔여물을 직접 플래쉬 크로마토그래피(용출액 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수 분획들을 합쳐서, 황색 오일로서의 D5(0.2 g, 0.689 mmol, 수율 25%)를 얻었다. 방법 9; Rt: 1.78. m/z: 291.31(M+H)+.
상세 D6: 시스-에틸 4-아미노-3-(하이드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(D6)의 합성
과정 1
40 ㎖ 시험관에 메탄올(24 ㎖) 중 D5(0.4 g, 1.38 mmol)의 용액을 채우고, 암모늄 포르메이트(0.434 g, 6.89 mmol)를 첨가한 후, 10% Pd/C(146.6 mg)를 첨가하였다. 시험관을 밀봉하고, 흑색 반응 현탁제를 70℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 종이에 거르고, 메탄올로 씻어내고, 증발시켜, D6(230 mg, 1.137 mmol, 수율 82%)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 아무 정제 없이 사용하였다.
과정 2
에탄올(11.4 ㎖) 및 물(1.2 ㎖) 중 D5(0.176 g, 0.61 mmol)의 용액을, 10% Pd/C 소형 카트리지(THS01111, ThalesNano)가 장착된 H-CUBE 장비(ThalesNano®)에 의해 하기의 조건: T=80℃에서 압력 H2: 10 bar; 유속: 1 ㎖/분을 사용하여 수소화하였다. 용매를 제거하여, 무색 오일로서의 D6(0.11 g, 0.54 mmol, 수율 88%)을 얻었다. 생성물을 다음 단계에서 아무 정제 없이 사용하였다. 방법 9; Rt: 0.68. m/z: 203.26(M+H)+.
상세 D7: N-(4-메톡시벤질)프로프-2-엔-1-아민(D7)
탄산칼륨(3.2 g, 22.82 mmol)을 둥근 바닥 플라스크(50 ㎖)에 채우고, 프로프-2-엔-1-아민(12 ㎖, 159.75 mmol)을 첨가하였다(반응을 Neat 조건에서 실시하였다). p-아니실 클로라이드(2.6 ㎖, 19.18 mmol)(270245, Sigma Adrich, CAS: 824-94-2)을 50 분 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 알릴아민을 증발시켜 제거하고, 잔여물을 물(10 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 염수(10 ㎖)로 씻어내고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 증발시켜, 무색 오일로서 D7(3.45 g, 19.47 mmol)을 얻었다(정량적 수율). 방법 9; Rt: 0.90 분. m/z: 178.13(M+H)+.
상세 D8: 1-(알릴(4-메톡시벤질)아미노)프로판-2-온(D8)
D7(2.27 g, 16.21 mmol)의 혼합물을 MeCN(1 ㎖)에 현탁시키고, 클로로아세톤(0.87 ㎖, 10.81 mmol)을 한번에 처리하였다. 닫힌 바이알 내의 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 통상적인 가열에 의해 가열하였다. 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 물(15 ㎖)과 EtOAc(15 ㎖) 사이에 분획화시키고; 유기층을 증발시키고, 잔여물을 직접 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 D8(1.5 g, 6.43 mmol, 수율: 59%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 (s, 3 H), 3.11 - 3.24 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 5.16 - 5.27 (m, 2 H), 5.90 (ddt, J=17.02, 10.30, 6.42, 6.42 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H). 방법 9; Rt: 0.96 분; m/z: 234.14 (M+H)+.
상세 D9: 1-(알릴(4-메톡시벤질)아미노)프로판-2-온 옥심(D9)
D8(1.5 g, 6.43 mmol)을 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 하이드록실아민 클로라이드(0.89 g, 12.86 mmol)와 소듐 아세테이트(1.07 g, 12.86 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁제를 실온에서 밤새 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 물(15 ㎖)에 용해시켜서, EtOAc(10 ㎖×2)로 추출하고, (무수) Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 유기층을 증발시키고, 잔여물을 직접 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여, D9(1.6 g, 6.43 mmol, 정량적 수율)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.98 (m, 2 H), 2.13 - 2.40 (m, 4 H), 4.05 (br d, J=7.52 Hz, 2 H), 4.46 (br dd, J=13.02, 2.57 Hz, 3 H), 4.82 (br d, J=14.12 Hz, 3 H), 6.95 (dd, J=11.88, 0.87 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 10.95 (br s, 1 H), 11.91 (br s, 1 H). 방법 9; Rt: 1.01 분. m/z: 249.21 (M+H)+.
상세 D10:
시스-
5-(4-메톡시벤질)-6a-메틸헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]이속사졸(D10)
150 ㎖의 닫힌 용기 내에서, D9(1.6 g, 6.44 mmol)를 ο-자일렌(70 ㎖, 0.574 mol)에 용해시키고, 130℃에서 32 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 직접 플래쉬 크로마토그래피(용출액 EtOAc/MeOH)로 정제하여, 불순물이 섞인 표제 생성물(700 mg)을 얻고, 이를 두번째 직접 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH에 의해 용출됨)에 의해 추가로 정제하여, D10(0.55 mg, 수율 34%)을 얻었다. 방법 9; Rt: 0.81 분. m/z: 249.27 (M+H)+.
상세 D11:
시스-(
4-아미노-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸피롤리딘-3-일)메탄올(D11)
D10(0.479 g, 1.91 mmol)을 아세트산(10 ㎖)에 용해시키고, 이를 20 ㎖ 바이알에 옮겨서, 아연(0.505 g, 7.72 mmol)을 한번에 처리하였다. 바이알을 닫고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 증발시키고, 톨루엔으로(3 회) 스트리핑하였다(stripped). 잔여물(0.6 g)을 물(6 ㎖) 중 NaHCO3(0.45 g)의 용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하여, 모았다. 수층을 1 M NaOH(10 ㎖)에 의해 추가로 염기화시키고, DCM(5 ㎖×3회)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을(무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 증발시켜, 황색 오일로서 D11(0.479 g, 1.913 mmol)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 1.47 - 2.19 (m, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 2.44 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 2.66 (t, J=8.94 Hz, 1 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 - 5.32 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.62 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.44 Hz, 2 H). 방법 2; Rt: 1.40분; m/z: 251.25 (M+H)+.
상세 D12:
시스-
4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피롤리딘-3-아민(D12)
DCM(0.2 ㎖) 및 DMF(1 ㎖) 중 D11(0.170 g, 0.68 mmol)의 용액에, DMF(1 ㎖) 중 1H-이미다졸(0.108 mg, 1.58 mmol)의 용액을 처리하였다. 반응물을 건조한 얼음/아세톤 수조로 냉각시킨 후, DMF(1 ㎖) 중 tert-부틸클로로디메틸실란(0.114 mg, 0.76 mmol)의 용액을 2 분 동안 적가하였다. 냉각 수조를 치우고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(4 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고, 10 분 동안 교반하여, 분별 깔대기에 붓고, 수층을 EtOAc(5 ㎖×3)에 의해 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(2 ㎖)과 염수(2 ㎖)로 씻어내고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 증발시켜, 잔여물(200 mg)을 얻었다. 직접 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/MeOH에 의해 용출됨)에 의해 정제하여, 황색 오일로서의 D12(0.127 mg, 수율 51%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.08 - 0.04 (m, 6 H), 0.76 - 0.88 (m, 9 H), 1.07 - 1.24 (m, 3 H), 1.52 (br s, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 1 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 3 H), 6.84 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.44 Hz, 2 H). 방법 2; Rt: 1.56 분; m/z: 365.26 (M+H)+.
상세 D13: 에틸 (3R,4R)-3-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(D13)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1:
건조 MeCN(24 ㎖) 중 D2(1351.61 mg, 7.18 mmol)의 용액에, DIPEA(2.5 ㎖, 14.36 mmol)를 첨가한 후; 건조 MeCN(12 ㎖) 중 에틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(1936.57 mg, 7.18 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜, EtOAc(130 ㎖)로 희석하고, 5%의 시트르산 용액(40 ㎖)와 염수(20 ㎖)로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 직접 플래쉬 크로마토그래피(용출액 DCM/AcOEt)로 정제하여, 백색 고체로서의 에틸4-(N-((3R,4R)-1-(에톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)설파모일)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(2,9g, 수율= 91%)를 얻었다. 방법 1: Rt= 1.44 분; m/z=422.41(M+H)+.
단계 2:
건조 THF(50 ㎖) 중 단계 1에서 제조된 에틸 4-(N-((3R,4R)-1-(에톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)설파모일)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(2.7 g, 6.43 mmol)와 4-플루오로-3-메틸아닐린(0.845 g, 6.75 mmol)(006273, Fluorochem, CAS: 452-69-7)의 용액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M)(3.33 ㎖, 20 mmol)를 실온에서 적가하였다. 60 분 후, 반응물을 물에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석하여, 수성 5% 시트르산과 염수로 씻어내었다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜서, 갈색 발포체로서의 D13을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1: Rt= 1.81 분; m/z=501.16(M+H)+.
상세 D14: 에틸(3R,4R)-3-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(D14)
건조 DCM(27 ㎖) 중 D13(623 mg, 1.24 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.35 ㎖, 2.49 mmol)과 DMAP(15.2 mg, 0.12 mmol)를 차례로 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.13 ㎖, 1.62 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 0℃에서 교반한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 5% 시트르산 용액과 염수로 2회 씻어내었다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 거의 정량적 수율의 미정제 생성물 D14(721 mg)를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt=1.98 분; m/z=579.14(M+H)+.
상세 D15: 에틸(3R,4R)-3-((아세틸티오)메틸)-4-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트(D15)
건조 DMF(7.6 ㎖) 중 D14(257 mg, 0.44 mmol) 용액에, 포타슘 티오아세테이트(634 mg, 5.55 mmol)를 첨가하였다. 암-적색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물로 씻어내었다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc에 의해 용출됨)에 의해 정제하여, 오프-화이트색 발포체로서의 D15(170 mg, y=68.5%)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.90 (m, J=7.50 Hz, 2 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.81 (s, 4 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.04 - 8.30 (m, 1 H), 9.84 - 10.17 (m, 1 H). 방법 1; Rt = 2.12 분; m/z = 559.18 (M+H)+.
상세 D16: 에틸 (3R,4R)-3-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)-4-(머캅토메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(D16)
메탄올(3.7 ㎖) 중 D15(443 mg, 0.79 mmol)의 용액에, 1 N NaOH 용액 (1.52 ㎖, 1.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, pH=3이 될 때까지(백색 고체가 침전됨) 1 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, (1:1의 비의 원하는 생성물과 S-S 이량체를 함유하는) 396mg의 담-황색 발포체를 얻었다. 잔여물을 아세트산(9 ㎖)에 용해시키고, 아연(1037 mg, 15.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 씻어내고, 진공 하에 농축시켜, 백색 발포체로서의 미정제 D16(431 mg)을 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt = 2.09 분; m/z=517.17(M+H)+
상세 D17: 시스-에틸 4-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)-3-(하이드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(D17)의 합성
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1:
D6(110 mg, 0.54 mmol)을 MeCN(2 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하여, 에틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(146.7 mg, 0.54 mmol)로 처리한 후, DIPEA(0.21 ㎖, 1.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 DCM과 NaHCO3의 포화 용액 사이에 분획화하고; 유기층을 증발시키고, 잔여물을 직접 플래쉬 크로마토그래피(직접 상, 용출액 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 시스-에틸 4-(N-(1-(에톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)설파모일)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(100 mg, 0.23 mmol)를 얻었다. 방법 1; Rt: 1.64; m/z: 436.19(M+H)+.
단계 2:
실온에서 THF(1.45 ㎖) 중 단계 1에서 제조된 시스-에틸 4-(N-(1-(에톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)설파모일)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(100 mg, 0.23 mmol)과 4-플루오로-3-메틸아닐린(30.2 mg, 0.24 mmol)의 용액에, THF(1.16 ㎖, 1.16 mmol) 중 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 한번에 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산으로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 증발시켜, 잔여물을 얻고, 이를 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰TFA)에 의해 정제하였다. 단계 2에서 D17(100 mg, 0.194 mmol)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 3 H), 1.05 - 1.12 (m, 3 H), 2.16 (d, J=1.28 Hz, 3 H), 2.49 - 2.70 (m, 1 H), 2.82 (br t, J=10.22 Hz, 1 H), 3.05 (br s, 1 H), 3.27 - 3.54 (m, 4 H), 3.67 - 3.80 (m, 3 H), 3.84 - 4.05 (m, 2 H), 4.55 - 4.78 (m, 1 H), 7.05 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.42 (br d, J=4.40 Hz, 2 H), 7.53 (br d, J=6.69 Hz, 1 H), 7.77 (br d, J=8.62 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H). 방법 9; Rt: 1.91; m/z: 515.21 (M+H)+ .
상세 D18: 시스-에틸 4-((4-플루오로-1-메틸-5-((3,4,5-트리플루오로페닐)카바모일)-1H-피롤)-3-설폰아미도)-3-(하이드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(D18)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1:
D6(110 mg, 0.54 mmol)을 MeCN(2 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 에틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(146.7 mg, 0.54 mmol)로 처리한 후, DIPEA(0.21 ㎖, 1.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 DCM과 NaHCO3 사이에서 분획화하고; 유기층을 증발시키고, 잔여물을 직접 플래쉬 크로마토그래피(직접 상, 용출액 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 시스-에틸 4-(N-(1-(에톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)-4-메틸피롤리딘-3-일)설파모일)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(100 mg, 0.23 mmol)를 얻었다. 방법 1; Rt: 1.64; m/z: 436.19 (M+H)+.
단계 2:
실온에서 THF(1 ㎖) 중 단계 1로부터의 중간 화합물(55 mg, 0.13 mmol)과 3,4,5-트리플루오로아닐린(20.44 mg, 0.14 mmol)(002064, Fluorochem, CAS: 163733-96-8)의 혼합물에, THF(0.632 ㎖, 0.632 mmol) 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 한 번에 처리하였다. 생성된 갈색 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 물과 EtOAc 사이에 분획화시키고; 유기층을 (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 증발시켜, D18(30 mg, 0.056 mmol)을 얻고, 이를 다음 단계에서 아무런 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 9: Rt. 2.04; m/z; 537.36(M+H)+.
상세 D19:
시스-
3-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(N-(4-(하이드록시메틸)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)설파모일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(D19)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1:
질소 대기 하에 0℃로 냉각된 건조 DMF(125 ㎖) 중 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트(12.5 g, 79.6 mmol)(231254, Fluorochem, CAS: 168102-05-4)의 용액에, 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60 중량%, 3.7g, 92.5 mmol)를 30 분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 20 분 동안 교반시킨 후, 아이오도메탄(5.8 ㎖, 93.2 mmol)을 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 추가 30 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 2N HCl(20 ㎖)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물(120 ㎖)과 톨루엔(650 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반하였다. 두 상을 분리시키고, 유기상을 물(250 ㎖)과 염수(250 ㎖)로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 증발 이후 담황색 오일로서의 에틸 3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(13.6 g)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 5.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H).
단계 2:
단계 1에서 제조된 에틸 3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(13.6 g, 79.5 mmol)와 4-플루오로-3-메틸아닐린(10.3 g, 82.3 mmol)을, 건조 톨루엔(50 ㎖)에 용해시켰다. LiHMDS(140 ㎖, 톨루엔 중 1 M, 140 mmol)를 30분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N HCl(200 ㎖)에 의해 천천히 켄칭시키고, 물(200 ㎖)과 톨루엔(200 ㎖)으로 희석하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 포화 NaHCO3(200 ㎖)과 염수(200 ㎖)로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 증발 이후, 담갈색 고체로서의 3-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(19.8 g)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22(s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.01 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.50 (br s, 1 H).
단계 3:
질소 대기 하에 0℃로 냉각된, 건조 DCM(90 ㎖) 중 단계 2에서 얻은 3-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(19.8 g, 79.5 mmol)의 용액에, 건조 DCM(120 ㎖)에 용해된 클로로술폰산(5.7 ㎖, 85.6 mmol)을 90 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가 30 분 동안 교반한 후; 형성된 침전물을 여과하고, Et2O로 수 회 씻어내었다. 밝은 회색 고체로서 얻은 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-술폰산(23.1 g, 3 단계 동안 88% 수율)을 진공에서 밤새 건조시켜, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.93 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
단계 4:
티오닐 클로라이드(112 ㎖) 중 단계 3에서 제조된 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-술폰산(14.9 g, 45.1 mmol)의 현탁제에, 건조 DMF(0.35 ㎖, 4.51mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 동일한 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각하고, 톨루엔(200 ㎖)으로 희석하여, 격렬히 교반하면서 톨루엔(200 ㎖)과 얼음(500 ㎖)의 혼합물에 천천히 부었다. 2상 시스템을 20분 동안 교반하고, 두 상을 분리하여, 유기상을 얼음-물(200 ㎖)과 염수(200 ㎖)로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카(용출액 석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서 정제하여, 베이지색 분말로서의 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-술포닐 클로라이드(13.9 g, 88% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.03 (t, J=8.89 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (br d, J=8.16 Hz, 1 H).
단계 5:
DCM(1.29 ㎖) 중 D12(0.1 g, 0.27 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.16 ㎖, 0.92 mmol)의 용액을, 단계 4에서 제조한 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-설포닐 클로라이드(0.112 mg, 0.29 mmol)에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM(2 ㎖)으로 희석하고, 분별 깔대기에 부어서, 물(2 ㎖)로 씻어내었다. 유기층을 증발시키고, 6N HCl(5 ㎖), MeOH(3 ㎖)과 MeCN(2 ㎖)을 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여, 용액을 얻었다. 반응물을 분별 깔대기에 붓고, DCM(5 ㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3(포화 용액, 10 ㎖)으로 씻어내고,(무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 증발시켜, 잔여물(0.2 g)을 얻었다. 직접 플래쉬 크로마토그래피(용출액 5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여, D19(0.075 g, 0.133 mmol, 수율 49%)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36(s, 3 H), 1.84 - 2.06 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.27 (br dd, J=4.22, 2.29 Hz, 1 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.94 - 5.05 (m, 1 H), 6.76 - 6.91 (m, 2 H), 7.05 - 7.21 (m, 3 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 9.86 - 10.07 (m, 1 H). 방법 9; Rt: 1.64 분; m/z: 563.30 (M+H)+.
상세 D20: 에틸 (3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드(D20)
DMF(14.5 ㎖) 중 미정제 D16(0.793 mmol)의 용액에, 탄산세슘(646 mg, 1.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 135℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물(×3)로 씻어내었다. 유기층을(무수) Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(용출액 DCM/MeOH)에 의해 정제한 후, 조제용 HPLC-MS(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, 동결 건조한 후 백색 고체로서의 D20(280 mg, 수율=71%)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (q, J=6.82 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 2.87 - 3.09 (m, 1 H), 3.16 - 3.44 (m, 3 H), 3.54 - 3.83 (m, 4 H), 3.88 - 4.13 (m, 2 H), 4.59 - 4.85 (m, 1 H), 7.10 (t, J=9.35 Hz, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 1 H), 8.01 - 8.25 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H). 방법 3; Rt = 3.47 분; m/z = 497.24 (M+H)+.
상세 D21: 에틸 (3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드(D21)
압력 용기에서, D13(3.13 g,6.25 mmol)을 건조 DMF (120 ㎖)에 용해시키고; 탄산세슘(5.3 g,16.26 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하여, 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc에 넣고, 물(×3)로 씻어내었다. 유기층을 (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이후, 생성된 담-갈색 발포체에 Et2O를 처리하여, 잔여 용매를 제거하고, 담-갈색 고체로서의 D21(2.8g, 수율 =93%)을 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.27 (m, 3 H), 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H), 2.92 - 3.16 (m, 2 H), 3.41 (br d, J=10.91 Hz, 2 H), 3.64 - 4.10 (m, 7 H), 4.32 - 4.69 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.39 - 7.67 (m, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H). 방법 1: Rt= 2.00 분; m/z = 481.24 (M+H)+.
상세 D22: 에틸 (3aR,10aR)-8-((3-클로로-4-플루오로페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드(D22)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1과 단계 2는 화합물 D13의 합성에 대해 기재된 과정에 따라, 단계 2에서 4-플루오로-3-메틸아닐린 대신에 3-클로로-4-플루오로아닐린(001682, Fluorochem, CAS: 367-21-5)을 사용하여 실시하였다. 단계 3은 화합물 D21에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 방법 1: Rt=2.09 분; m/z = 501.30, 503.39 (M+H)+.
상세 D23:
에틸 (3aR,10aR)-7-메틸-8-((3,4,5-트리플루오로페닐)카바모일)-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드(D23)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1과 단계 2는 화합물 D13의 합성에 대해 기재된 과정에 따라, 단계 2에서 4-플루오로-3-메틸아닐린 대신 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 실시하였다. 단계 3은 화합물 D21에 대해 기재된 바와 같이 실시하여, D23을 얻었다. 방법 1: Rt= 2.08 분;m/z=503.19 (M+H)+.
상세 D24:
에틸 (3aR,10aR)-8-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드(D24)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1 및 단계 2는 화합물 D13의 합성에 대해 기재된 과정에 따라, 단계 2에서 4-플루오로-3-메틸아닐린 대신에 3-시아노-4-플루오로아닐린(013105, Fluorochem, CAS: 53312-81-5)을 사용하여 실시하였다. 단계 3은 화합물 D21에 대해 기재된 바와 같이 실시하여, D24를 얻었다. 방법 1: Rt= 1.92 분. m/z = 492.45 (M+H)+.
상세 D25:
시스
-에틸 7,10a-디메틸-8-((3,4,5-트리플루오로페닐)카바모일)-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥사이드(D25)
DMF(1.4 ㎖) 중 D18(30 mg, 0.06 mmol)과 탄산세슘(45.55 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을, 130℃에서 5 시간 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔여물을 물과 EtOAc에 용해시키고, 생성된 혼합물을 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 잔여물(30mg)을 얻었다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ TFA)에 의해 정제하여, D25(10 mg, 0.019 mmol, 수율 32%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 3.06 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 3.28 - 3.44 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 3 H), 3.84 - 4.14 (m, 5 H), 4.30 (br t, J=10.82 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.54 - 7.71 (m, 2 H), 8.38 - 8.54 (m, 1 H), 9.67 (br s, 1 H). 방법 3: Rt= 3.71 분; m/z = 517.37 (M+H)+.
상세 D26:
시스-
에틸 8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7,10a-디메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드(D26)
D17로부터 시작하여, D21의 합성에 대해 기재된 것과 동일한 과정에 따라 제조하여, D26을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 3.07 (d, J=10.73 Hz, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 3 H) 3.84 - 4.16 (m, 5 H) 4.31 (s, 1 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.36 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.67 (m, 1 H) 8.31 - 8.57 (m, 1 H) 9.24 - 9.45 (m, 1 H). 방법 3: Rt= 3.56 분. m/z= 495.35 (M+H)+.
상세 D27: 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(4-메톡시벤질)-3a,7-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(D27)
DMF(2.68 ㎖) 중 D19(0.075 mg, 0.13 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.109 g, 0.33 mmol)을 처리하여, 130℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(5㎖)에 희석시키고, EtOAc(5 ㎖×3 회)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 증발시켜, D27(0.062 g, 0.114 mmol, 수율 86%)을 얻고, 이를 다음 단계에서 아무 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt: 1.55분; m/z: 543.37 (M+H)+.
상세 D28: (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로아이오다이드(D28)
밀봉된 바이알 내에서, D20(54 mg, 0.11 mmol)을 건조 DCM(1 ㎖)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 아이오다이드(0.08 ㎖, 0.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3h 동안 환류 하에 가열하였다(50℃). 0℃에서 메탄올을 첨가함으로써 혼합물을 켄칭한 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 Et2O과 함께 파쇄하여, 오렌지색 고체로서의 미정제 D28(62 mg)을 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt=1.37 분; m/z=425.25 (M+H)+.
상세 D29:
시스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로아이오다이드(D29)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1:
실온에서 건조 아세토니트릴(2 ㎖) 중 에틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(70 mg, 0.260 mmol)와 시스-에틸 3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(엔아민, 카탈로그 번호 EN300-754530)(56.2 mg, 0.299 mmol)의 현탁제에, 건조 DIPEA(0.1 ㎖, 0.574 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 5% 시트르산 용액으로 씻어내었다. 유기층을 (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 담황색 고체로서의 시스-에틸 4-(N-(1-(에톡시카보닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)설파모일)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(162mg)를 얻었다. 화합물은 피롤리딘 고리에서의 시스 라세미화물이었다(3S,4S와 3R,4R의 라세미화물). 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/AcOEt)에 의해 정제하여, 백색 고체 (101 mg)를 얻었다. 방법 1: Rt=1.52 분, m/z=422 (M+H)+.
단계 2:
실온에서 건조 THF(2 ㎖) 중 단계 1로부터의 화합물과 4-플루오로-3-메틸아닐린의 용액에, THF(5 당량) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M을 첨가하였다. 반응 완료 및 표준 작업시, 중간 생성물인 시스-에틸 3-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었고, 이를 추가로 반응시켰다. 방법 1: Rt=1.83 분, m/z=501 (M+H)+.
단계 3은 화합물 D21의 합성에 대해 기재된 바와 같이 실시하였다. 단계 4는 D28의 합성에 대해 기재된 바와 같이 실시하여, D29를 얻었다. 방법 1: Rt=1.36 분; m/z=409.17 (M+H)+.
상세 D30:
(3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2-윰 5,5-디옥시드 아이오다이드(D30)
과정 1
D21에서부터 시작하여 화합물 D28에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, D30을 얻었다. 방법 1: Rt=1.36 분; m/z = 409.37 (M+H)+.
과정 2
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1~6은 2,2-디메톡시에탄-1-아민(094452, Fluorochem, CAS: 22483-09-6)과 벤질 클로로포르메이트로부터 시작하여, 문헌[J. Med.Chem. 2007, 50, 5493-5508]에 보고된 과정을 따라 실시하여, (±) 벤질 3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + TFA) δ ppm 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.43 - 3.67 (m, 5 H) 3.84 (br s, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 7.90 - 8.02 (br s, 2 H). 방법 2; Rt=1.81 분. m/z=251.25 (M+H)+.
단계 7:
2-메톡시프로펜(8.81 ㎖, 92.02 mmol)(174645, Sigma Aldrich, CAS: 116-11-0)을, 아세톤(16 ㎖) 중의 단계 6으로부터의 화합물인 (±) 벤질 3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(11.52g, 46.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시켜, 휘발성 물질을 제거하였다. 미정제 생성물(13.38 g, 46.08.05 mmol)을 건조 아세톤(115 ㎖)에 넣고, (S)-2-하이드록시-2-페닐아세트산(7.011 g, 46.08 mmol)(046847, Fluorochem, CAS: 17199-29-0)을 처리하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 12 시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 60 ㎖의 건조 아세톤으로 3회 씻어내고, -5℃로 냉각시켜, 백색 고체로서의 벤질 (4aR,7aR)-2,2-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]옥사진-6(4H)-카르복실레이트[(S)-만델레이트](6.2 g, y =30%)를 얻었다.
단계 8:
단계 7로부터의 벤질 (4aR,7aR)-2,2-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]옥사진-6(4H)-카르복실레이트 [(S)-만델레이트](500 mg, 1.13 mmol)를, 1㎖의 절대 에탄올과 H2SO4(5% 용액, 0.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 2 M NaOH 용액(1 ㎖)을 처리하고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 잔여물을 AcOEt(3×20 ㎖)로 추출하였다. 벤질 (3R,4R)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(245mg, y = 87%)를 다음 단계에서 아무런 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 2; Rt=1.81 분. m/z=251.25 (M+H)+
단계 9:
5 ㎖의 건조 MeCN 중, 단계 8에서 나온 화합물인 벤질 (3R,4R)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(217 mg, 0.870 mmol)의 용액에, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.6 ㎖, 3.47 mmol)과 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-설포닐 클로라이드(302.36 mg, 0.870 mmol)를 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 5% 시트르산 용액과 염수로 씻어내었다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(직접 상, 용출액 DCM/EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 발포체로서의 벤질 (3R,4R)-3-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(420 mg, y = 86%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.29 - 3.51 (m, 4 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.92 (m, 4 H) 5.04 (d, J=4.22 Hz, 2 H) 7.10 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.21 - 7.41 (m, 5 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (br d, J=7.00 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H). 방법 4; Rt=2.04 분. m/z= 563 (M+H)+.
표제 화합물의 거울상 이성질체 비(ee>99%)는 키랄 HPLC에 의해 결정하였다(HPCL 조건: DIACEL CHIRALPACK IG 컬럼; 용출제: A 상: H2O 울트라등급 0.05 % TFA, MeCN 울트라등급 0.05% TFA; 유속, 1.0 ㎖/분, UV, 270 nM); (S,S)에 대한 체류 시간, 30분; 및 (R,R)에 대한 체류 시간, 45분.
단계 10:
닫힌 바이알에 담긴, 건조 DMF(2 ㎖) 중의 단계 9에서 나온 화합물(415 mg, 0.740 mmol)의 용액에, 탄산세슘(604.58 mg, 1.84 mmol)을 첨가하고; 생성된 혼합물을 135℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)과 톨루엔(40 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 격렬히 교반하고, 유기상을 모아서, 물(20 ㎖)과 염수(20 ㎖)로 씻어내고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 미정제 벤질 (3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드 (397 mg, 바삭거리는 오프-화이트색 고체)를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.87 - 3.22 (m, 2 H) 3.37 - 3.57 (m, 2 H) 3.66 - 3.86 (m, 4 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 4.36 - 4.52 (m, 1 H) 4.52 - 4.66 (m, 1 H) 4.98 - 5.20 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.45 Hz, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.41 (br s, 1 H) 9.33 (s, 1 H). 방법 4; Rt=2.22 분. m/z= 543.24 (M+H)+.
단계 11:
건조 MeCN(12 ㎖, 0.230 mol)에 용해된, 단계 10(960 mg, 1.77 mmol)으로부터의 화합물의 용액에, 트리메틸실릴 아이오다이드(0.53 ㎖, 3.72 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 0℃에서 혼합물에 메탄올(1.2 ㎖)을 첨가하여 처리하고, 10 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 Et2O/DCM의 5:1 혼합물(17 ㎖)에 넣은 후, 여과하고, 고체를 Et2O로 수 회 씻어내어, 담-황색 고체로서의 미정제 D30(833 mg, y=87.8%)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 4; Rt=1.35분. m/z=409.24.25 (M+H)+.
상세 D31:
(3aR,10aR)-8-((3-클로로-4-플루오로페닐)카바모일)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2-윰 5,5-디옥시드 아이오다이드(D31)
D22로부터 시작하여 화합물 D28에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, D31을 얻었다. 방법 1: Rt=1.44 분; m/z = 429.30, 431.39 (M+H)+.
과정 2
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1:
(±) 벤질 3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트는, 2,2-디메톡시에탄-1-아민(094452, Flurochem, CAS: 22483-09-6)으로부터 시작하여 문헌[J. Med.Chem. 2007, 50, 5493-5508]에 보고된 과정을 따라서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + TFA) δ ppm 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.43 - 3.67 (m, 5 H) 3.84 (br s, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 7.90 - 8.02 (br s, 2 H). 방법 2; Rt=1.81 분. m/z=251.25 (M+H)+.
아세톤(16 ㎖) 중의 화합물(11.52 g, 46.02 mmol)에, 2-메톡시프로펜(8.81 ㎖, 92.02 mmol)(174645, Sigma Aldrich, CAS: 116-11-0)을 처리하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 이를 농축하여, 휘발성 물질을 제거하였다. 미정제 생성물(13.38 g, 46.08.05 mmol)을 건조 아세톤(115 ㎖)에 넣고, (S)-2-하이드록시-2-페닐아세트산(7.011 g, 46.08 mmol)(046847, Fluorochem, CAS: 17199-29-0)을 처리하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 60 ㎖의 건조 아세톤으로 3회 씻어내고, -5℃로 냉각하여, 백색 고체로서의 벤질 (4aR,7aR)-2,2-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]옥사진-6(4H)-카르복실레이트[(S)-만델레이트](6.2 g, y =30%)를 얻었다.
단계 2:
단계 1로부터의 벤질 (4aR,7aR)-2,2-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]옥사진-6(4H)-카르복실레이트[(S)-만델레이트](500 mg,1.13 mmol)를, 1 ㎖의 절대 에탄올과 H2SO4(5% 용액, 0.5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 2 M NaOH(1 ㎖) 용액을 처리하고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 잔여물을 AcOEt(3×20 ㎖)에 의해 추출하였다. 벤질 (3R,4R)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(245 mg, y = 87%)를 다음 단계에서 아무런 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 2; Rt=1.81 분. m/z=251.25 (M+H)+
단계 3:
에틸 4-(클로로설포닐)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(3.05 g, 11.3 mmol)를, MeCN(40 ㎖) 중 벤질 (3R,4R)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.83 g, 11.3 mmol)와 DIPEA(4 ㎖, 22.96 mmol)의 현탁제에 조금씩 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시킨 후, EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 수성 5% 시트르산(×2)과 포화(s.s.) NaHCO3으로 씻어내었다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM/AcOEt: 5:5 내지 100% EtoAc의 구배에 의해 용출됨), 오프-화이트색 발포체로서의 에틸 4-(N-((3R,4R)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)설파모일)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(4.05 g, y=74%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 1.27 (q, J =6.60 Hz, 3 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 1 H) 3.27 - 3.48 (m, 4 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.67 - 3.94 (m, 4 H) 4.13 - 4.38 (m, 2 H) 4.92 - 5.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.44 (m, 5 H) 7.56 (d, J =4.58 Hz, 1 H) 7.99 (br d, J =7.90 Hz, 1 H) . 방법 1; Rt=1.80 분. m/z= 484.4 (M+H)+.
단계 4:
건조 THF(1.8 ㎖) 중 에틸 4-(N-((3R,4R)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)설파모일)-3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(110.mg, 0.230 mmol)와 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.03 ㎖, 0.250 mmol)의 용액에, 톨루엔 중 1 N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.15㎖, 1.15 mmol)를 실온에서 1시간 동안 첨가하였다. UPLC-MS 분석에서는 완전히 변환된 것으로 나타났다. 반응물을 톨루엔으로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 2 M HCl 수용액으로 켄칭시킨 후, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 2 M HCl 수용액과 포화된 NaHCO3으로 씻어낸 후, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 미정제 물질을 다음 단계에서 아무런 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt=2.11 분. m/z= 583.29 (M+H)+.
단계 5:
건조 DMF(4 ㎖) 중 단계 4로부터의 미정제 벤질 (3R,4R)-3-((5-((3-클로로-4-플루오로페닐)카바모일)-4-플루오로-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(142.92 mg, 0.250 mmol)의 용액에, 탄산세슘(199.68 mg, 0.610 mmol)을 첨가하고; 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 135℃로 가열하고, 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. EtOAc와 물을 첨가하고; 유기상을 물(×2)로 다시 씻어내고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 미정제물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(100% DCM 내지 DCM/EtOAc 70/30의 구배로 용출됨)에 의해 정제하여, 원하는 화합물을 얻었다. 방법 1; Rt=2.30분. m/z= 563.30 (M+H)+.
단계 6:
단계 5로부터의 벤질 (3aR,10aR)-8-((3-클로로-4-플루오로페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드(100 mg, 0.180 mmol)를, 건조 MeCN(2.5㎖, 0.048 mol)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 아이오다이드(80 ㎖, 0.370 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 메탄올(1㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 10 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 미정제 D31을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1: Rt=1.44 분; m/z = 429.30(M+H)+.
상세 D32:
(3aR,10aR)-7-메틸-8-((3,4,5-트리플루오로페닐)카바모일)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2-윰 5,5-디옥시드 아이오다이드(D32)
D23으로부터 시작하여 화합물 D28에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, D32를 얻었다. 방법 1: Rt = 1.46 분; m/z = 431.39 (M+H)+.
상세 D33:
(3aR,10aR)-8-((3-시아노-4-플루오로페닐)카바모일)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2-윰 5,5-디옥시드 아이오다이드(D33)
D24로부터 시작하여 화합물 D28에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, D33을 얻었다. 방법 1: Rt = 1.31 분; m/z = 420.38 (M+H)+.
상세 D34:
시스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로아이오다이드(D34)
D26로부터 시작하여 화합물 D28에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, D34를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1.29 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.97 - 3.27 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 4.34 (d, J=11.65 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 8.42 (d, J=9.72 Hz, 1 H), 9.15 (br s, 2 H), 9.37 (s, 1 H). 방법 1: Rt = 1.41 분; m/z=422.14 (M+H)+.
상세 D35:
시스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3a,7-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로클로라이드(D35)
D27(0.062mg, 0.11 mmol)을 MeOH(15㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C 소형 카트리지(THS01111, ThalesNano)가 장착된 H-CUBE 장비(ThalesNano®)를 사용하고, 25℃에서 H2 압력: 10 bar, 유속: 0.8 ㎖/분의 조건으로 수소화시켰다. 카트리지를 MeOH와 MeOH 중 0.5N HCl로 충분히 씻어내었다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔여물에 MeOH(3 ㎖) 중 3N HCl을 처리하였다. 증발 후, D35(0.052 g, 0.113 mmol, 정량적 수율). 방법 1; Rt: 1.27 분; m/z: 423.22 (M+H)+.
상세 D36: 메틸 2-((3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-5,5-디옥시도-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-일)-2-옥소아세테이트(D36)
건조 MeCN(10 ㎖) 중 D30(500 mg, 0.930 mmol)의 용액에, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.229 ㎖, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이전에 건조 MeCN(1 ㎖)에 용해시킨 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.930 mmol, 0.344 ㎖)(151440, Sigma Aldrich, CAS: 5781-53-3)를 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, 5% 시트르산(1 ㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, DCM과 물로 희석하였다. 유기상을 추가로 1 N HCl과 염수로 씻어내었다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜서, 황색 오일을 얻었다. 미정제물을 DCM에 의해 스트리핑하고, 최종적으로 석유 에테르에 의해 스트리핑하여, 황색 고체로서의 D36(390 mg, y= 85%)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.98-3.12 (m, 1H), 3.13-4.12 (m, 11H), 4.44-4.68 (m, 2H), 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 1H), 8.47 (br d, J=9.72 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H). 방법 1: Rt=1.85분, m/z=495 (M+H)+.
상세 D37: 2-((3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-5,5-디옥시도-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-일)-2-옥소아세트산(D37)
실온에서 건조 THF(1 ㎖, 0.012 mol) 중의 D36(337 mg, 0.680 mmol)의 용액에, 물(1 ㎖, 0.056 mol) 중의 수산화나트륨(81.78 mg, 2.04 mmol)의 이전 제조 용액을 적가하였다. 5 분 후 UPLC/MS에 의해 반응물을 모니터링하였고, 완전한 변환을 관찰하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, HCl 4M를 첨가함으로써 켄칭시켜, 백색 침전물을 형성하였다. 반응물을 AcOEt로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 씻어내고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서의 D37(320 mg, 수율= 97.7%)을 얻어서, 이를 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.96-3.10 (m, 1H), 3.11-4.11 (m, 8H), 4.43-4.69 (m, 2H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 1H), 8.48 (dd, J=9.81, 1.65 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 14.06 (br s, 1H). 방법 1: Rt=1.61 분, m/z=481.24 (M+H)+.
상세 D38: 메틸 2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세테이트 D38)
0℃에서 DCM(2 ㎖, 0.031 mol) 중 3-메틸-3-옥세탄아민(206 mg, 2.36 mmol)(318252, Fluorochem, CAS: 874473-14-0)과 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.41㎖, 2.36 mmol)의 용액에, 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.22 ㎖, 2.36 mmol)를 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 얼음으로 켄칭하였다. 유기상을 상 분리기에 의해 분리한 후, 1 N HCl(2 ㎖)과 염수로 씻어내었다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 담황색 고체로서의 D38(278 mg, 1.61 mmol)을 얻었고, 이를 그대로 다음 합성 단계에서 사용하였다. 방법 2: Rt=1.21 분, m/z=174.14 (M+H)+.
상세 D39: 소듐 2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세테이트 D39)
실온에서 THF(2 ㎖, 0.025 mol) 중 D38(507 mg, 2.93 mmol)의 용액에, 물(1 ㎖)에 용해된 수산화나트륨(117.11 mg, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1,5 시간 동안 교반하여, 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 씻어내었다. 생성물을 진공 펌프 하에 1 시간 동안 건조시켜, 백색 분말로서의 D39를 얻었다. 모액(mother liquor)의 UPLC/MS 분석에서, 표제 생성물의 존재가 나타났다. 모액을 증발시키고, 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여, 미정제 생성물 D39(300 mg, 1.66 mmol, 수율 = 56.6%)의 2번째 배치를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.55 (m, 3 H), 4.26 (d, J=6.51 Hz, 2 H), 4.63 (d, J=6.24 Hz, 2 H), 8.65 (br s, 1 H). 방법 14: Rt = 0.87 분; m/z=160.06 (M+H)+.
상세 D40: 메틸 (R)-2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세테이트(D40)
0℃에서 질소 대기 하에, 건조 DCM(3 ㎖, 0.047 mol) 중 (2R)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판아민 하이드로클로라이드(1:1)(500 mg, 3.34 mmol)(U23940, AurumPharmacuticals, CAS: 177469-12-4)와 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.16 ㎖, 6.69 mmol)의 용액에, 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.31 ㎖, 3.34 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 얼음과 물로 켄칭하였다. 유기상을 1 N HCl(3×20 ㎖)과 염수로 씻어내었다. 유기상을 (무수) Na2SO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하여, 무색 고체로서의 D40(567 mg, 수율 = 85%)를 얻고, 이를 그대로 다음 합성 단계에서 사용하였다. 방법 1: Rt=1.12 분, m/z=200.15 (M+H)+.
상세 D41: 소듐 (R)-2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세테이트(D41)
실온에서 THF(2 ㎖, 0.025 mol) 중 D40(567 mg, 2.85 mmol)의 용액에, 물(1 ㎖) 중 수산화나트륨(113.89 mg, 2.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 톨루엔(30 ㎖)으로 희석하고, 감압 하에 증발시켜, 백색 분말을 얻었다. 생성물을 진공 펌프 하에 밤새 추가로 건조하여, 백색 분말로서의 D41(562 mg, 수율 = 95%)을 얻었다. 방법 13: Rt=1.25분, m/z=130.08 (M+H)+.
상세 D42: 메틸 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세테이트 D42)
0℃에서 질소 대기 하에, DCM(15 ㎖, 0.18 mmol) 중 사이클로프로판아민(1.46 ㎖, 21 mmol)과 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(3.05 ㎖, 17.5 mmol)의 용액에, 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(1.61 ㎖, 17.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 얼음으로 켄칭하였다. 유기상을 1 N HCl(2 ㎖)과 염수로 씻어내고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 담황색 고체로서의 메틸 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세테이트를 얻었다. 수상의 UPLC/MS 분석에서 표제 생성물의 존재가 나타났다. 수상으로부터 생성물을 회수하기 위해, 이를 건조될 때까지 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 메틸 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세테이트의 2번째 배치를 얻었다. 두 배치를 합쳐서, D42(1.869 g, 수율= 73%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.69 (m, 3H), 2.74 (br d, J=3.94 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 8.95 (br s, 1H). 방법 1: Rt=0.66 분, m/z=143.96 (M+H)+.
상세 D43: 소듐 2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세테이트 D43)
실온에서 THF(4 ㎖, 0.049 mol) 중 D42(1.21 g, 8.44 mmol)의 용액에, 물(2 ㎖) 중 수산화나트륨(337.55 mg, 8.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔여물을 톨루엔에 붓고, 초음파 처리하고, 분쇄하였다. 생성물을 진공 펌프 하에서 1 시간 동안 건조시켜, 백색 분말로서의 D43(984 mg, 6.51 mmol)을 얻었다. 방법 13: Rt=0.78 분; m/z=130.11 (M+H)+.
상세 D44: 시스 -메틸 2-(8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-5,5-디옥시도-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-일)-2-옥소아세테이트(D44)
D29로부터 시작하여 D36에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.97-3.25 (m, 2H), 3.26-4.09 (m, 10H), 4.44-4.68 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.58 (br s, 1H), 8.47 (br d, J=9.72 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H). 방법 3: Rt= 1.85분. m/z = 495.22(M+H)+.
상세 D45:
시스
-메틸 2-(7-메틸-5,5-디옥시도-8-((3,4,5-트리플루오로페닐)카바모일)-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-일)-2-옥소아세테이트(D45)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1-4:
시스-7-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로아이오다이드를, D29의 합성 과정의 단계 1과 4에 기재된 바와 같이, 그러나 4-플루오로-3-메틸아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린을 사용하여 제조하였다. 방법 3: Rt= 1.50 분. m/z= 431.39 (M+H)+.
단계 5:
단계 1~4에 따라 합성된 미정제물 화합물(237 mg, 0.420 mmol)을, 11 ㎖의 건조 MeCN에 용해시키고, 이에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.227 ㎖, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 ㎖의 건조 MeCN에 용해된 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.039 ㎖)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 20 분 동안 교반시킨 후; 5 ㎖의 5% 시트르산을 첨가하여 켄칭시키고, 물(5 ㎖)과 EtOAc(20 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 염수로 씻어내고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 담황색 고체를 얻었고, 이를 아무런 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 3: Rt= 1.95분. m/z=517.10(M+H)+.
상세 D46: 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로클로라이드(D46)
화합물은 하기의 계획에 따라 제조하였다:
단계 1:
질소 대기 하에서 0℃로 냉각된, 건조 DMF(125 ㎖) 중 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트(12.5 g, 79.6 mmol)의 용액에, 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60 중량%, 3.7 g, 92.5 mmol)을 30분 동안 조금씩 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 20 분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(5.8 ㎖, 93.2 mmol)을 30 분 동안 적가하였다. 혼합물을 추가 30 분 동안 동일한 온도에서 교반시킨 후, 2N HCl(20 ㎖)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물(120 ㎖)과 톨루엔(650 ㎖)에 붓고, 혼합물을 10 분 동안 격렬히 교반시켰다. 두 상을 분리시키고, 유기상을 물(250 ㎖)과 염수(250 ㎖)로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 증발 이후, 담황색 오일로서의 에틸 3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(13.6 g)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 5.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H).
단계 2:
단계 1에서 제조된 에틸 3-플루오로-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(13.6 g, 79.5 mmol)와 4-플루오로-3-메틸아닐린(10.3 g, 82.3 mmol)을, 건조 톨루엔(50 ㎖)에 용해시켰다. LiHMDS(140 ㎖, 톨루엔 중 1 M, 140 mmol)를 30 분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2 N HCl(200 ㎖)으로 천천히 켄칭시키고, 물(200 ㎖)과 톨루엔(200 ㎖)으로 희석하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 포화 NaHCO3(200 ㎖)과 염수(200 ㎖)로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 증발 후, 담갈색 고체로서의 3-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(19.8 g)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.01 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.50 (br s, 1 H).
단계 3:
질소 대기 하에서 0℃로 냉각된, 건조 DCM(90 ㎖) 중 단계 2에서 제조된 3-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(19.8 g, 79.5 mmol)의 용액에, 건조 DCM(120 ㎖)에 용해된 클로로술폰산(5.7 ㎖, 85.6 mmol)을 90 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가 30분 동안 교반한 후; 형성된 침전물을 여과하고, Et2O로 수 회 씻어내었다. 옅은 회색 고체로서 얻은 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-술폰산(23.1 g, 3단계 동안 88% 수율)을 진공 하에 밤새 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.93 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
단계 4:
건조 DMF(0.35 ㎖, 4.51 mmol)를, 티오닐 클로라이드(112 ㎖) 중 단계 3에서 제조된 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-술폰산(14.9 g, 45.1 mmol)의 현탁제에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 갈색 용액을 상온으로 냉각시키고, 톨루엔(200 ㎖)으로 희석하고, 격렬한 교반 하에 이를 톨루엔(200 ㎖)과 얼음(500 ㎖)의 혼합물에 천천히 부었다. 2상 시스템을 20 분 동안 교반시키고, 두 상을 분리시키고, 유기상을 얼음-물(200 ㎖)과 염수(200 ㎖)로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 (석유 에테르/AcOEt 구배로 용출됨) 상에서 정제하여, 오프-화이트색 분말로서 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-설포닐 클로라이드(13.9 g, 88% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.03 (t, J=8.89 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (br d, J=8.16 Hz, 1 H).
단계 5:
MeCN(1 ㎖) 중 트랜스-1-tert-부틸-3-에틸-4-아미노피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(200 mg, 0.77 mmol)(Fluorochem, 317896, CAS: 362489-56-3)의 용액에, DIPEA(0.27 ㎖, 1.55 mmol)를 첨가한 후, 단계 4에서 제조된 4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-설포닐 클로라이드(270 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc와 5% 시트르산 사이에 분획화하였다. 유기층을 (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 백색 고체로서의 트랜스-1-(tert-부틸) 3-에틸 4-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(450 mg, 0.789 mmol)를 얻고, 이를 다음 단계에서 아무 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.23 (m, 3 H), 1.38 (br s, 9 H), 2.18 - 2.27 (m, 3 H), 2.92 - 3.18 (m, 2 H), 3.19 - 3.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 - 4.11 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 8.26 (br d, J=7.24 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H). 방법 1; Rt: 2.26 분; m/z: 571.13 (M+H)+.
단계 6:
단계 5로부터의 중간 물질(370 mg, 0.7 mmol)을 THF(5 ㎖)에 용해시키고, THF 중 1M LiAlH4(946 ㎕, 0.946 mmol)를 처리하고, 5 분 동안 약 200 ㎕씩 첨가하였다. 15 분 후, 물(2 ㎖)을 천천히 첨가하여 반응을 중단시키고, 10 분간 교반하였다. 로쉘(Rochelle) 염(포타슘 소듐 타르트레이트 4수화물)의 포화 용액(10 ㎖)을 첨가한 후, EtOAc(20 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 20 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔대기에 붓고, 수층을 EtOAc으로 1회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 진공에서 증발시켜, 백색 고체로서의 트랜스-tert-부틸 3-((4-플루오로-5-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤)-3-설폰아미도)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(370 mg, 0.7 mmol)를 얻었다. 방법 1; Rt: 2.26 분; m/z: 529.19 (M+H)+.
단계 7:
단계 6에서 얻은 중간 물질(0.13 g, 0.25 mmol)을 DMF(2.46 ㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(0.24 g, 0.74 mmol)을 한번에 처리하고, 130℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 증발시켜. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/EtOAc로 용출됨)에 의해 정제하고, 이를 DEE/DCM 중에서 분쇄하여, 백색 고체로서의 트랜스-tert-부틸 8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드(55 mg, 0.106 mmol)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.23 (s, 3 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.94 - 3.10 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 1 H), 3.73 - 3.90 (m, 4 H), 3.93 - 4.14 (m, 2 H), 4.22 (br dd, J=11.14, 4.45 Hz, 1 H), 6.88 - 6.89 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.56 - 7.70 (m, 2 H), 9.51 (br s, 1 H). 방법 3: Rt= 3.74 분; m/z=509.28.
단계 8:
DCM(1 ㎖) 중 단계 7에서 제조한 중간 물질(44 mg, 0.08 mmol)의 용액에, MeOH 중 3M HCl(0.45 ㎖, 1.35 mmol)를 한 번에 처리하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 제거하여, 정량적 수율로 D46(37 mg, 0.083 mmol)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2.23 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 3.55 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.07 (br d, J=9.17 Hz, 2 H) 4.12 - 4.33 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 3 H) 7.62 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H) 8.85 - 9.11 (m, 2 H) 9.68 (s, 1 H) 방법 1; Rt: 1.32 분. m/z: 409.24 (M+H)+
상세 D47: 메틸 2-((3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-5,5-디옥시도-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-2(3H)-일)-2-옥소아세테이트(D47)
MeCN(5 ㎖) 중 D28(230 mg, 0.42 mmol)의 용액에, DIPEA(0.15 ㎖, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.04 ㎖, 0.42 mmol)를 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 5% 시트르산 용액을 첨가하여 켄칭시키고, DCM으로 희석하였다. 유기상을 추가로 5% 시트르산 용액에 의해 2회 씻어낸 후, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 D47(197 mg)를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt=1.87 분. m/z=511.23 (M+H)+.
상세 D48: 2-((3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-5,5-디옥시도-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-2(3H)-일)-2-옥소아세트산(D48)
THF(3 ㎖) 중 D47(158 mg, 0.31 mmol)의 용액에, 1 N NaOH 용액(0.77 ㎖, 0.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, pH=3이 될 때까지 1 N HCl 용액에 의해 산성화하고, EtOAc에 의해 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 미정제 D48(160 mg)을 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt = 1.67 분. m/z = 497.18 (M+H)+.
상세 D49: 에틸 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세테이트 D49)
DCM(4 ㎖) 중 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(100.2 mg, 0.77 mmol)와 DIPEA(0.26 ㎖, 1.49 mmol)의 용액에, 0℃에서 질소 대기 하에 에톡살릴 클로라이드(0.08 ㎖, 0.70 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음과 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기상을 1 N HCl 용액에 의해 2회 씻어내었다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜, 밝은 오렌지색 고체로서의 D49(113 mg)를 얻고, 이를 그대로 다음 합성 단계에서 사용하였다. 방법 2; Rt=2.40. m/z=194.12 (M+H)+.
상세 D50: 에틸 (S)-2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세테이트(D50)
3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 대신에 (2S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 화합물 D49에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, 무색 오일로서의 D50 에틸 (S)-2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세테이트를 얻었다. 방법 2; Rt=2.84 분. m/z=214.34 (M+H)+.
상세 D51: (3aR,10aR)-8-((3,4-디플루오로페닐)카바모일)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2-윰 5,5-디옥시드 아이오다이드(D51)
3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 화합물 D31(과정 2)에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, 암-황색 고체로서의 D51을 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt=1.34 분. m/z= 413.36 (M+H)+.
상세 D52: (3aR,10aR)-8-((3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)카바모일)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2-윰 5,5-디옥시드 아이오다이드(D52)
3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 사용하여 화합물 D31(과정 2)에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, 고체로서의 D52를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt=1.31 분. m/z= 445.37 (M+H)+.
상세 D53: (3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2-윰 5,5-디옥시드 아이오다이드(D53)
3-클로로-4-플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 화합물 D31(과정 2)에 기재된 바와 유사하게 제조하여, 고체로서의 D53를 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt=1.51 분. m/z= 463.41 (M+H)+.
상세 D54: 에틸 2-((3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-6,7-디메틸-5,5-디옥시도-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-일)-2-옥소아세테이트(D54)
단계 1:
5 ㎖의 DCM에 용해된 디-tert-부틸 디카보네이트(270.mg, 1.24 mmol)를, DCM (5㎖) 중 D30(509.mg, 0.950 mmol)과 트리에틸아민(0.32㎖, 2.28 mmol)의 현탁제에 첨가하였다. 담황색 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하여, (백색 침전물을 형성하였다). 반응물을 DCM(30 ㎖)로 희석하고, 0.5M HCl(20 ㎖), 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 씻어내었다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 백색 발포체로서의 tert-부틸 (3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 방법 1; Rt=2.19 분. m/z= 509 (M+H)+.
단계 2:
DCM/MeCN 8:1의 혼합물(18 ㎖) 중 단계 1로부터의 중간 물질(450 mg, 0.880 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드(189.0 mg, 1.06 mmol)를 첨가하고; 오렌지색 용액을 담황색이 될 때까지 실온에서 4 h 동안 교반한 후, DCM(20 ㎖)과 NaHCO3(30 ㎖)의 포화 용액으로 희석하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 두 상을 분리하고, 유기층을 염수로 씻어내고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 미정제물을 실리카 상에서 9:1 내지 8:2의 DCM/EtOAc 용출액 구배로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 합치고, 농축하여, 백색 발포체로서의 tert-부틸 (3aR,10aR)-6-브로모-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-7-메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드를 얻었다. 방법 1; Rt=2.28 분. m/z= 587.4 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.21 - 2.28 (m, 3 H) 2.72 - 2.99 (m, 1 H) 3.06 (q, J=9.17 Hz, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.54 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.99 (br t, J=10.73 Hz, 1 H) 4.27 - 4.43 (m, 2 H) 0.00 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.55 (br s, 1 H) 9.62 (br s, 1 H).
단계 3:
단계 2로부터의 중간 물질(100 mg, 0.170 mmol), 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)(29.5 mg, 0.030 mmol) 및 탄산세슘(195.3 mg, 0.600 mmol)을 바이알에 채우고(weighted), 질소 대기 하에 5 분 동안 밀봉하였다. 이후, 디옥산(3 ㎖), 물(0.3 ㎖) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(0.1 ㎖, 0.680 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 톨루엔 (30 ㎖)과 NaHCO3(20 ㎖)의 포화 용액으로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 두 상을 분리하고, 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에서, 9:1 내지 6:4까지의 DCM/EtOAc로 용출하여 정제하였다. 순수한 분획들을 합치고, 농축하여, 무색 오일로서의 tert-부틸 (3aR,10aR)-8-((4-플루오로-3-메틸페닐)카바모일)-6,7-디메틸-3a,4,10,10a-테트라하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-2(3H)-카르복실레이트 5,5-디옥시드를 얻었다. 방법 1; Rt=2.22 분. m/z= 523.31 (M+H)+.
단계 4:
실온에서 MeOH(0.8 ㎖, 2.42 mmol) 중 3N HCl을, DCM(3 ㎖) 중 단계 3으로부터의 중간 물질(63.35 mg, 0.120 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 담황색 용액을 4% 미만의 SM이 탐지될 때까지 실온에서 3 시간 동안 교반한 후; 용액을 감압 하에 농축하여, 담황색 고체로서의 D54를 얻었다. 방법 1; Rt= 1.38 분. m/z= 423 (M+H)+.
상세 D55: 소듐 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세테이트 D55)
D49로부터 시작하여, 화합물 D43에 대해 기재된 바와 유사하게 제조되었다. 방법 6; Rt= 0.92 분.
상세 D56: 소듐 (S)-2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세테이트(D56)
D50으로부터 시작하여, 화합물 D43에 대해 기재된 바와 유사하게 제조되었다. 방법 6; Rt= 1.34 분.
상세 D57: 에틸 2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트 (D57)
사이클로프로판아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 화합물 D42에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, 백색 고체로서의 에틸 2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트 D57을 얻고, 이를 그대로 다음 합성 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 3.83 - 4.08 (m, 2 H) 4.27 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 9.35 - 9.70 (m, 1 H). 방법 6; Rt=2.32 분. m/z=200.2 (M+H)+.
상세 D58: 소듐 2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세테이트 (D58)
D57로부터 시작하여, 화합물 D43에 기재된 바와 유사하게 제조되었다. 방법 6; Rt=1.22 분. m/z=172.1 (M+H)+.
상세 D59: 에틸 2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세테이트 (D59)
사이클로프로판아민 대신에 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 화합물 D42에 기재된 바와 유사하게 제조하여, 무색 오일로써의 에틸 2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세테이트 D59를 얻었고, 이를 그대로 다음 합성 단계에서 사용하였다. 방법 6; Rt=3.54 분. m/z=228.13 (M+H)+.
상세 D60: 소듐 2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세테이트 (D60)
D59로부터 시작하여, 화합물 D43에 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 방법 6; Rt=1.07 분. m/z=200.15 (M+H)+.
상세 D61: tert-부틸 (3R,4R)-1-벤질-4-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 (D61)
자석 교반기와 온도계가 장착된 2 목 둥근 바닥 플라스크(100 ㎖)를 질소에 의해 소개시키고(evacuate), (S)-(-)-N-벤질-1-페닐에틸아민(0.64 ㎖, 3.07 mmol)를 채웠다. THF(25 ㎖, 0.308 mol)를 실온에서 질소 대기 하에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 황색 용액을 건조한 얼음/아세톤 수조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.9 ㎖, 3.04mmol)을 30 분 동안 첨가하여, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 자색 용액을 -78℃에서 1 시간 15분 동안 교반시켰다. THF(5 ㎖, 0.062 mol) 중 tert-부틸 1-(페닐메틸)-2,5-디하이드로피롤-3-카르복실레이트(Org. Biom. Chem., 2004, 2, 2763-2776)(500 mg, 1.93 mmol)의 실행 용액(performed solution)을 2 시간 동안 첨가하여, 내부 온도를 -73℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 오렌지색 용액을 이 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. THF(1 ㎖) 중 아이오도메탄(187.24 ㎕, 3.01 mmol)의 용액을 15 분 동안 첨가하였고, 내부 온도는 -70℃ 미만이었다. 10 분 후, 냉각 수조를 치우고, 반응물을 약 20분 내에 -30℃로 가온시킨 후, NH4Cl(포화 용액)에 의해 중단시키고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 잔여물(약 500 mg)을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, D61 (500mg, 1.0316 mmol)을 얻었다. 방법 15; Rt=6.58 분. m/z= 485.19 (M+H)+
상세 D62: 디-tert-부틸 (3R,4R)-4-아미노-3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(D62)
메탄올(40 ㎖, 0.987 mol) 중 tert-부틸 (3R,4R)-3-메틸-4-[[(1S)-1-페닐에틸]-(페닐메틸)아미노]-1-(페닐메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트(D61, 377 mg, 0.780 mmol)와 디-tert-부틸 디카보네이트(169.76 mg, 0.780 mmol)의 혼합물을, H-CUBE 장비 (카트리지 소형 10% Pd/C, 5 bar, 유속 0.7 ㎖/분, T=25℃)에 의해 수소화하였다. 10 atm으로 가동할 때, 완전한 탈보호는 매우 느렸다. 용매를 제거하고, 장비를 에탄올로 씻어내었다. 기질을 9/1의 EtOH/H2O(40 ㎖)에 용해시키고, UPLC에 의해 완료될 때까지 (약 3회 가동) 50℃에서 추가로 10 atm으로 수소화하여, 화합물 D62(200 mg, 0.67 mmol)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + TFA) δ ppm 1.19 (s, 3 H) 1.27 (s, 9 H) 1.31 (s, 9 H) 2.85 - 3.11 (m, 1 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.41 - 3.73 (m, 3 H) 8.12 (br s, 2 H) 11.28 (br s, 3 H)
상세 D63: (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로클로라이드(D63)
트랜스-1-tert-부틸-3-에틸-4-아미노피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 대신에 단계 5에서의 중간 물질 D62을 사용하여, 중간 물질 D46에 대해 보고된 바와 같이 얻었다. 방법 10; Rt=1.35분. m/z= 423.42 (M+H)+
상세 D64: tert-부틸 (3S,4S)-1-벤질-4-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-플루오로피롤리딘-3-카르복실레이트(D64)
메틸 아이오다이드 대신에 THF(7.9 ㎖) 중 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠술폰이미드(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 392715; 960 mg, 3.0 mmol)의 용액을 사용하여, tert-부틸 1-(페닐메틸)-2,5-디하이드로피롤-3-카르복실레이트 (Org.Biom.Chem., 2004, 2, 2763-2776; 500 mg, 1.928 mmol)로부터 시작하여 D61에 대해 보고된 바와 같이 합성하여, D64(250 mg, 0.512 mmol)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 2.32 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 2.72 (br t, J=7.70 Hz, 1 H) 2.80 - 3.15 (m, 2 H) 3.21 - 3.54 (m, 3 H) 3.77 (ddd, J=25.03, 10.18, 6.51 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 4.19 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 7.08 - 7.36 (m, 15 H). 19F NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -142 (s, 1 F). 방법 1; Rt=2.07 분. m/z= 489.61 (M+H)+.
상세 D65: 디-tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-플루오로피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(D65)
D64(480 mg, 0.982 mmol)로부터 시작하여 D62에 대해 보고된 바와 같이 합성하여, D65(140 mg, 0.460 mmol)를 얻었다. 방법 1; Rt=1.33 분. m/z= 305.28 (M+H)+.
상세 D66: (3aS,10aS)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-10a-하이드록시-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로클로라이드(D66)
트랜스-1-tert-부틸-3-에틸-4-아미노피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 대신에 단계 5의 D65(179 mg, 0.29 mmol)을 사용하여, D46에 대해 보고된 바와 같이 합성하였다. 반응으로 D66(17.5 mg, 0.038 mmol)을 얻었다. 방법 1; Rt=1.32 분. m/z= 447.33 (M+Na)+
실시예 E1: 시스-2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E1)
시스-7-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드 하이드로아이오다이드(25 mg, 0.054 mmol), N,N-디메틸옥삼산(7.0 mg, 0.060 mmol) (Fluorochem, 카탈로그 번호 023520) 및 HATU(22.5 mg, 0.059 mmol)를, 건조 DMF (0.5㎖)에 용해시켰다. 건조 DIPEA(0.025 ㎖, 0.144 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 갈색 고체를 얻고, 이를 조제용 HPLC-MS (H2O/CH3CN +0.1% TFA) (13.02 mg)에 의해 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.83 - 2.96 (m, 6 H), 2.99 - 3.25 (m, 2 H), 3.33 - 3.55 (m, 2 H), 3.76 - 4.00 (m, 5 H), 4.45 - 4.69 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.59 - 7.76 (m, 2 H), 8.47 - 8.59 (m, 1 H), 9.63 - 9.69 (m, 1 H). 방법 3: Rt = 3.09 분; m/z=530.47 (M+H)+.
실시예 E2:
시스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E2)
실온에서 질소 대기 하에 DMF(1.5 ㎖, 0.019 mol) 중 D29(29 mg, 0.050 mmol), 2-(2,3-디하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(20.56 mg, 0.050 mmol) 및 D39(14.69 mg, 0.080 mmol)의 혼합물에, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.03 ㎖, 0.160 mmol)을 적가하였다. 반응을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 소량의 물(7×5 ㎖), 5% 시트르산(2×15 ㎖), 및 염수로 씻어내었다. 유기상을 (무수) Na2SO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 조제용 HPLC-MS (H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E2 (2.03mg, 0.004 mmol)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, J=6.14 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.91-3.13 (m, 1H), 3.14 - 3.66 (m, 2H), 3.74 - 4.14 (s, 6H), 4.23-4.39 (m, 2H), 4.42-4.56 (m, 1H), 4.57-4.73 (m, 3H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 1H), 8.41 (br s, 1 H), 9.23 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 9.35 (br d, J=5.23 Hz, 1H). 방법 3: Rt = 3.03 분; m/z = 550.40 (M+H)+.
실시예 E3:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E3)
D30 및 D39로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E3 (92.16 mg)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.24 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.89 - 3.13 (m, 1 H), 3.20 (br t, J=11.10 Hz, 1 H), 3.42 - 3.66 (m, 2 H), 3.74 - 4.14 (m, 6 H), 4.25 - 4.36 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 9.22 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.35 (d, J=5.04 Hz, 1 H). 방법 3: Rt= 3.03 분; m/z=550.40 (M+H)+.
실시예 E4:
(3aR,10aR)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E4)
D32 및 D39로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 E4(22 mg)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.33 Hz, 3 H), 2.88 - 3.13 (m, 1 H), 3.14 - 3.68 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.15 (m, 3 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 3 H), 7.52 (s, 1 H), 7.60 - 7.83 (m, 2 H), 8.34 - 8.53 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 9.67 (d, J=3.58 Hz, 1 H). 방법 3; Rt = 3.20분; m/z = 572.35 (M+H)+.
실시예 E5:
(3aR,10aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E5)
D31 및 D39로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 오프 화이트색 고체로서의 E5를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.42 Hz, 3 H), 2.84 - 3.13 (m, 1 H), 3.41 - 3.68 (m, 2 H), 3.72 - 4.19 (m, 6 H), 4.24 - 4.37 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.71 (m, 3 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.56 - 7.77 (m, 1 H), 7.89 - 8.06 (m, 1 H), 8.29 - 8.64 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.24 Hz, 1 H), 9.57 (d, J=4.77 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 3.17 분; m/z = 570.39; 572.35 (M+H)+.
실시예 E6:
(3aR,10aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E6)
D33 및 D39로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재한 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 오프 화이트색 고체로서의 E6을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.42 Hz, 3 H), 2.86 - 3.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.69 (m, 1 H), 3.48 (br s, 2 H), 3.72 - 4.18 (m, 7 H), 4.23 - 4.38 (m, 2 H), 4.41 - 4.56 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 3 H), 7.46 - 7.63 (m, 2 H), 7.95 - 8.11 (m, 1 H), 8.19 (ddd, J=5.64, 4.54, 2.75 Hz, 1 H), 8.27 - 8.59 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 9.68 (d, J=4.13 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 2.88 분; m/z=561.34 (M+H)+.
실시예 E7:
(3aR,10aR)-2-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E7)
건조 DMF(2.5 ㎖, 0.032 mol) 중 D37(30 mg, 0.060 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(30.38 mg, 0.070 mmol), DIPEA(25 ㎕, 0.140 mmol)의 용액에, tert-부틸아민(0.02 ㎖, 0.190 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 조건에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 ㎖)와 20 ㎖의 물 ＋ 1 ㎖의 1 N HCl에 의해 희석하였다. 상 분리 후, 유기층을 염수로 씻어내었다. 유기 부분을 (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 오프 화이트색 고체로서 E7를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.70 Hz, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 2.91 - 3.09 (m, 1 H), 3.12 - 3.65 (m, 2 H), 3.71 - 4.08 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.61 (br dd, J=11.10, 3.85 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.97 (d, J=14.12 Hz, 1 H), 8.37 - 8.49 (m, 1 H), 9.34 (d, J=5.41 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 3.44 분; m/z=536.42 (M+H)+.
실시예 E8:
(3aR,10aR)-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E8)
tert-부틸아민 대신에 사이클로프로판아민을 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, E8을 얻었다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 15.69 mg의 오프 화이트색 고체를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.70 (m, 4 H), 2.21 - 2.27 (m, 3 H), 2.66 - 2.83 (m, 1 H), 2.91 - 3.11 (m, 1 H), 3.14 - 3.64 (m, 2 H), 3.73 - 4.13 (m, 6 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (dd, J=9.90, 2.66 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J=9.90, 4.95 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=3.94 Hz, 1 H). 방법 3: Rt=3.12 분; m/z = 520.26 (M+H)+.
실시예 E9:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E9)
tert-부틸아민 대신에 (2R)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판아민 하이드로클로라이드(Fluorochem, 카탈로그 번호 093835)를 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재한 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰HCOOH)에 의해 정제하여, E9를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=6.88 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.92 - 3.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 - 4.09 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.55 - 4.73 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.37 - 8.53 (m, 1 H), 9.21 - 9.31 (m, 1 H), 9.31 - 9.39 (m, 1 H). 방법 3: Rt = 3.48 분; m/z = 576.33 (M+H)+.
실시예 E10:
시스
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E10)
THF(0.76 ㎖, 1.52 mmol) 중 D44(50 mg, 0.1 mmol)와 메탄아민 2 M의 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E10을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.57 - 2.75 (m, 3 H), 2.91 - 3.08 (m, 1 H), 3.20 - 3.65 (m, 2 H), 3.75 - 4.11 (m, 6 H), 4.42 - 4.53 (m, 1 H), 4.54 - 4.68 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.61 (br s, 1 H), 9.34 (d, J=3.40 Hz, 1 H). 방법 3: Rt=2.94 분; m/z = 494.21 (M+H)+.
실시예 E11:
시스-
2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E11)
메탄아민 대신에 NH3(MeOH 중 7 N 용액)을 사용하여, 화합물 E10에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E11을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.92 - 3.10 (m, 1 H) 3.19 - 3.63 (m, 2 H) 3.76 - 4.11 (m, 6 H) 4.42 - 4.54 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.69 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 7.97 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.42 (br s, 1 H) 9.34 (d, J=3.58 Hz, 1 H). 방법 3: Rt=2.81 분. m/z=480.29 (M+H)+.
실시예 E12:
시스-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E12)
D45로부터 시작하고, THF 중 메탄아민 2M을 사용하여, 화합물 E10에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E12를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (dd, J=7.11, 4.91 Hz, 3 H), 2.92 - 3.10 (m, 1 H), 3.19-3.67 (m, 2 H), 3.79 - 4.08 (m, 6 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 4.56 - 4.68 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 8.42 (br s, 1 H), 8.61 (br t, J=5.55 Hz, 1 H), 9.64 - 9.69 (m, 1 H). 방법 3: Rt = 3.14 분; m/z = 516.09 (M+H)+.
실시예 E13:
시스-2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-7-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E13)
D45로부터 시작하고 NH3(MeOH 중 7N 용액)을 사용하여, 화합물 E10에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E13을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 3.18 - 3.61 (m, 2 H), 3.79 - 4.11 (m, 6 H), 4.49 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 3 H), 7.97 (br d, J=5.14 Hz, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.67 (s, 1 H). 방법 3: Rt = 3.01 분; m/z = 502.18 (M+H)+.
실시예 E14:
(3aR,10aR)-2-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E14)
tert-부틸아민 대신에 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(Fluorochem, 카탈로그 번호 091836)를 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E14을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.28 (m, 3 H), 2.63 - 3.12 (m, 6 H), 3.15 - 3.70 (m, 2 H), 3.73 - 4.21 (m, 6 H), 4.40 - 4.70 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (dt, J=6.74, 3.32 Hz, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 9.23 (t, J=6.65 Hz, 1 H), 9.35 (d, J=4.77 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 3.41 분; m/z = 570.25 (M+H)+.
실시예 E15: (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E15)
tert-부틸아민 대신에 (2S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판아민 하이드로클로라이드(Fluorochem, 카탈로그 번호 093836)를 사용하고, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E15를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=5.59 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.95 - 3.13 (m, 1 H), 3.16 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 - 4.13 (m, 6 H), 4.62 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.12 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.21 - 9.32 (m, 1 H), 9.32 - 9.38 (m, 1 H). 방법 3: Rt = 3.51 분; m/z = 576.13 (M+H)+.
실시예 E16:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(2-(이소부틸아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E16)
tert-부틸아민 대신에 2-메틸프로판-1-아민을 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E16을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J=6.56 Hz, 6 H), 1.77 (dd, J=13.75, 6.88 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.95 (br d, J=7.89 Hz, 3 H), 3.20 - 3.67 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 3 H), 3.83 - 4.13 (m, 3 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.56 - 4.70 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (dt, J=6.79, 3.39 Hz, 1 H), 8.32 - 8.55 (m, 1 H), 8.64 (dt, J=9.40, 6.17 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=7.15 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 3.45분; m/z = 536.21 (M+H)+.
실시예 E17:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E17)
tert-부틸아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 하이드로클로라이드(180386, Sigma Aldrich, CAS: 373-88-6)를 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E17을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.27 (m, 3 H), 2.90 - 3.15 (m, 1 H), 3.20 - 3.65 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.16 (m, 5 H), 4.36 - 4.78 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 9.13 - 9.50 (m, 2 H). 방법 3: Rt=3.41 분. m/z=562.15 (M+H)+.
실시예 E18: (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E18)
tert-부틸아민 대신에 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드(092116, Sigma Aldrich, CAS: 88887-87-0)를 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E18을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.73 (m, 4 H), 1.29 (d, J=7.06 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.89 - 3.09 (m, 1 H), 3.16 - 3.60 (m, 2 H), 3.74 - 4.09 (m, 6 H), 4.42 - 4.55 (m, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 8.80 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=4.68 Hz, 1 H). 방법 3; Rt = 3.25분; m/z = 534.26 (M+H)+.
실시예 E19:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E19)
tert-부틸아민 대신에 1-트리플루오로메틸-사이클로프로필아민 하이드로클로라이드(093841, Sigma Aldrich, CAS: 112738-67-7)를 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E19를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.19 (m, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.86 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 - 3.65 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.13 (m, 3 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.31 - 8.49 (m, 1 H), 9.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 9.47 (d, J=13.57 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 3.51 분; m/z = 588.19 (M+H)+.
실시예 E20: (3aR,10aR)-2-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E20)
tert-부틸아민 대신에 사이클로프로판메틸아민(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 08460)을 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E20을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 (br t, J=4.81 Hz, 2 H), 0.39 (br t, J=6.05 Hz, 2 H), 0.89 - 1.05 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.99 (q, J=6.85 Hz, 3 H), 3.12 - 3.66 (m, 2 H), 3.76 - 4.16 (m, 6 H), 4.48 (br d, J=5.32 Hz, 1 H), 4.61 (dt, J=11.55, 5.59 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (br d, J=6.05 Hz, 1 H), 8.67 - 8.77 (m, 1 H), 9.34 (d, J=5.69 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 3.34 분; m/z=534.26 (M+H)+ .
실시예 E21:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E21)
tert-부틸아민 대신에 이소프로필아민(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 471291)을 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E21을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (t, J=6.65 Hz, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H), 3.18 - 3.63 (m, 2 H), 3.78 - 4.09 (m, 7 H), 4.49 (m, 1 H), 4.54 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 8.38 - 8.51 (m, 2 H), 9.34 (d, J=5.69 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 3.25분; m/z = 522.23 (M+H)+.
실시예 E22:
(3aR,10aR)-2-(2-(사이클로부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E22)
tert-부틸아민 대신에 사이클로부틸아민 하이드로클로라이드(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 59271)를 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E22를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 2 H), 1.99 - 2.19 (m, 4 H), 2.20 - 2.28 (m, 3 H), 2.89 - 3.11 (m, 1 H), 3.19 - 3.75 (m, 2 H), 3.77 - 4.08 (m, 6 H), 4.23 (dt, J=16.99, 8.42 Hz, 1 H), 4.42 - 4.53 (m, 1 H), 4.53 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.89 (t, J=8.30 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=5.50 Hz, 1 H). 방법 3: Rt = 3.37 분; m/z = 534.26 (M+H)+.
실시예 E23: (3aR,10aR)-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E23)
D28 및 D43으로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 E23을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 0.46 - 0.59 (m, 2 H), 0.59 - 0.70 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.57 - 2.81 (m, 2 H), 2.95 - 3.61 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 4.09 (m, 2 H), 4.68 - 4.88 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.60 (m, 2 H), 7.66 (br d, J=6.42 Hz, 1 H), 8.08 - 8.24 (m, 1 H), 8.67 (dd, J=15.50, 4.95 Hz, 1 H), 10.33 (d, J=2.38 Hz, 1 H)..방법 3; Rt = 3.17 분; m/z=536.18 (M+H)+.
실시예 E24: (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E24)
D28 및 D41로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 E24를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 1.30 (t, J=6.74 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.29 - 2.44 (m, 1 H), 2.60 - 2.79 (m, 1 H), 3.02 - 3.44 (m, 2 H), 3.46 - 3.65 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 4.09 (m, 2 H), 4.47 - 4.71 (m, 1 H), 4.71 - 4.87 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.12 Hz, 1 H), 7.46 - 7.61 (m, 2 H), 7.66 (br d, J=6.79 Hz, 1 H), 8.11 - 8.30 (m, 1 H), 9.24 (t, J=9.81 Hz, 1 H), 10.33 (d, J=4.49 Hz, 1 H). 방법 3; Rt = 3.59 분; m/z = 592.13 (M+H)+.
실시예 E25: 시스-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E25)
D34 및 D43으로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E25를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 0.48 - 0.74 (m, 4 H), 1.27 (d, J=4.95 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.65 - 2.84 (m, 1 H), 3.27 (br d, J=7.52 Hz, 1 H), 3.49 - 4.30 (m, 8 H), 4.36 (d, J=11.37 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 8.46 (dd, J=9.49, 3.71 Hz, 1 H), 8.71 (t, J=4.40 Hz, 1 H), 9.33 (d, J=4.86 Hz, 1 H). 방법 3; Rt = 3.30분; m/z = 534.23 (M+H)+.
실시예 E26: 시스- N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E26)
D34 및 D41로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E26을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1.19 - 1.40 (m, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 3.18 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.88 (m, 5 H), 3.91 - 4.31 (m, 3 H), 4.37 (br d, J=11.55 Hz, 1 H), 4.48 - 4.80 (m, 1 H), 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 2 H), 7.51 - 7.68 (m, 1 H), 8.35 - 8.64 (m, 1 H), 9.08 - 9.50 (m, 2 H). 방법 3: Rt= 3.68 분. m/z=590.19. (M+H)+.
실시예 E27: 시스- N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3a,7-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E27)
D35 및 D41로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E27을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.09 - 1.34 (m, 4 H), 1.35 - 1.58 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 3.17 - 3.74 (m, 3 H), 3.75 - 4.00 (m, 4 H), 4.16 - 4.75 (m, 3 H), 7.10 (t, J=9.08 Hz, 1 H), 7.41 - 7.67 (m, 3 H), 8.03 - 8.21 (m, 1 H), 9.17 - 9.28 (m, 1 H), 9.28 - 9.41 (m, 1 H). 방법 3: Rt = 3.58 분; m/z=590.19 (M+H)+.
실시예 E28:
시스-
2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3a,7-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E28)
D35 및 D43로부터 시작하여, 화합물 E2에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E28을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.71 (m, 4 H), 1.08 - 1.30 (m, 1 H), 1.33 - 1.49 (m, 3 H), 2.17 - 2.26 (m, 3 H), 2.63 - 2.71 (m, 1 H), 3.17 - 3.51 (m, 1 H), 3.54 - 3.78 (m, 2 H), 3.78 - 3.87 (m, 3 H), 3.87 - 4.00 (m, 1 H), 4.13 - 4.65 (m, 2 H), 7.09 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.10 (d, J=2.48 Hz, 1 H), 8.65 (t, J=4.36 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=4.86 Hz, 1 H). 방법 3; Rt= 3.18 분; m/z=534.23.
실시예 E29: (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E29)
tert-부틸아민 대신에 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(Fluorochem, 카탈로그 번호 013896)를 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하여, E29를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H), 3.13 - 3.64 (m, 2 H), 3.74 - 4.08 (m, 6 H), 4.36 - 4.54 (m, 3 H), 4.56 - 4.80 (m, 3 H), 7.08 (t, J=9.12 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 (br d, J=6.60 Hz, 1 H), 8.37 (br d, J=9.54 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H). 방법 3; Rt = 3.31 분; m/z = 556.20 (M+H)+.
실시예 E30:
트랜스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E30)
DMF(1 ㎖) 중 D46(21.5 mg, 0.050 mmol)과 D41(15.01 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(25.25 ㎕, 0.14 mmol)을 한번에 처리하여, 갈색 용액을 얻었다. PyBop(37.72 mg, 0.07 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 ㎖×3)에 의해 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 및 5% 시트르산(수용액)으로 씻어내고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰TFA)에 의해 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ ppm 1.09 - 1.42 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.57 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.30 (m, 1 H) 3.33 - 3.70 (m, 1 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 3.94 - 4.39 (m, 4 H) 4.41 - 4.77 (m, 1 H) 7.01 - 7.16 (m, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.66 - 7.82 (m, 1 H) 9.25 (br dd, J=9.03, 2.80 Hz, 1 H) 9.51 (br d, J=9.63 Hz, 1 H). 방법 3; Rt: 3.46 분. m/z: 576.33 (M+H)+ .
실시예 E31: 트랜스-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E31)
DMF(1 ㎖, 0.013 mol) 중 D46(21.5 mg, 0.050 mmol)과 D43(10.95 mg, 0.070 mmol)의 혼합물에, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(25.25 ㎕, 0.140 mmol)을 한번에 처리하여, 갈색 용액을 얻었다. PyBop(37.72 mg, 0.070 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(5 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 ㎖×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수와 5% 시트르산(수용액)으로 씻어내고, (무수) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰TFA)에 의해 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37 - 0.77 (m, 4 H) 2.24 (d, J=0.92 Hz, 3 H) 2.63 - 2.77 (m, 1 H) 2.97 - 3.67 (m, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.88 - 4.40 (m, 5 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.78 (m, 2 H) 8.68 (dd, J=7.06, 5.14 Hz, 1 H) 9.51 (d, J=8.53 Hz, 1 H). 방법 3; Rt: 3.06 분. m/z: 520.21 (M+H)+.
실시예 E32:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E32)
tert-부틸아민 대신에 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(Fluorochem, 카탈로그 번호 033026)를 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 분말로서의 E32를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.53 (br d, J=6.14 Hz, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 2.89 - 3.65 (m, 3 H) 3.69 - 4.12 (m, 6 H) 4.41 - 4.73 (m, 2 H) 7.08 (br t, J=9.40 Hz, 1 H) 7.38 - 7.68 (m, 3 H) 8.35 - 8.54 (m, 2 H) 9.32 (br d, J=8.25 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.67 분. m/z=590.31 (M+H)+.
실시예 E33: (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E33)
tert-부틸아민 대신에 1-트리플루오로메틸-사이클로부틸아민(Fluorochem, 카탈로그 번호 075973)을 사용하여, 화합물 E7에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 분말로서의 E33를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.77 - 1.99 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.34 - 2.51 (m, 4 H) 2.89 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.67 (m, 2 H) 3.73 - 4.10 (m, 6 H) 4.41 - 4.69 (m, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.42 - 7.58 (m, 2 H) 8.41 (br t, J=10.18 Hz, 1 H) 9.22 (br d, J=12.29 Hz, 1 H) 9.35 (br d, J=8.16 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.67 분. m/z=602.20 (M+H)+.
실시예 E34:
(3aR,10aR)-2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E34)
MeOH(1 ㎖, 7.0 mmol) 중 D47(21.1 mg, 0.04 mmol)과 7N NH3의 혼합물을, 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, 동결 건조 후 백색 고체로서의 E34(15 mg)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.60 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.74 - 4.09 (m, 2 H) 4.68 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.60 - 7.76 (m, 2 H) 7.95 (d, J=11.92 Hz, 1 H) 8.19 (q, J=4.77 Hz, 1 H) 10.21 - 10.45 (m, 1 H). 방법 3; Rt=2.88 분. m/z=496.30 (M+H)+.
실시예 E35:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E35)
D47로부터 시작하여, MeOH 중 7N NH3 대신에 THF 중 2M NH2CH3를 사용하여, E34에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN ＋ 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 E35 (13mg)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.55 - 2.70 (m, 4 H) 2.98 - 3.61 (m, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.73 - 4.09 (m, 2 H) 4.65 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.43 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 8.18 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 8.46 - 8.72 (m, 1 H) 10.21 - 10.45 (m, 1 H). 방법 3; Rt=3.00 분. m/z=510.14 (M+H)+.
실시예 E36:
(3aR,10aR)-2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E36)
에탄올(1 ㎖) 중 D28(35 mg, 0.06 mmol)과 D49(14.8 mg, 0.08 mmol)의 현탁제에, DBU(0.02 ㎖, 0.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전될 때까지, 1N HCl 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, EtOAc를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수층을 EtOAc에 의해 다시 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, 동결 건조 이후 백색 고체로서의 E36을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.28 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 2.99 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 - 3.57 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.74 - 4.07 (m, 2 H) 4.43 (q, J=12.29 Hz, 2 H) 4.56 - 4.87 (m, 3 H) 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=6.33 Hz, 1 H) 8.05 - 8.30 (m, 1 H) 10.33 (s, 1 H). 방법 3; Rt=3.35분. m/z=572.21 (M+H)+.
실시예 E37:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E37)
에틸 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세테이트 대신에 D50을 사용하여, 화합물 E36에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 E36 (35mg)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27 - 2.45 (m, 1 H) 2.59 - 2.82 (m, 1 H) 3.04 - 3.42 (m, 2 H) 3.43 - 3.61 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.08 (m, 2 H) 4.46 - 4.72 (m, 1 H) 4.73 - 4.91 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 7.45 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=6.69 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=9.10 Hz, 1 H) 9.25 (dd, J=25.40, 8.89 Hz, 1 H) 10.33 (br s, 1 H). 방법 3; Rt=3.57 분. m/z=592.27 (M+H)+.
실시예 E38:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E38)
N2 대기 하에서 건조 DMF(0.8 ㎖) 중 D48(30 mg, 0.060 mmol)의 용액에, 2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(12.3 mg, 0.09 mmol)를 첨가한 후, 건조 DIPEA(0.05 ㎖, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 교반 중인 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(40 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물과 EtOAc를 첨가한 후, 유기층을 5% 수성 시트르산(×2)과 물로 씻어내었다. 유기상을 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물은 백색 고체로서의 E38(19 mg)이었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 3.02 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.65 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.15 (m, 4 H) 4.68 - 4.90 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=9.63, 6.42 Hz, 1 H) 9.11 - 9.45 (m, 1 H) 10.32 (d, J=4.58 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.47 분. m/z=578.22 (M+H)+.
실시예 E39:
(3aR,10aR)-2-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E39)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 대신에 사이클로프로판메틸아민을 사용하여, 화합물 E38에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 E39(26 mg)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 0.05 - 0.26 (m, 2 H) 0.29 - 0.46 (m, 2 H) 0.82 - 1.06 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 3.04 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 - 3.61 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.74 - 4.08 (m, 2 H) 4.67 - 4.92 (m, 1 H) 7.09 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 2 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 8.18 (dd, J=9.90, 5.96 Hz, 1 H) 8.54 - 8.80 (m, 1 H) 10.32 (d, J=3.39 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.39 분. m/z=550.19 (M+H)+.
실시예 E40:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E40)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 대신에 1-메틸사이클로프로판아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 화합물 E38에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 E40(28 mg)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 0.42 - 0.59 (m, 2 H) 0.61 - 0.76 (m, 2 H) 1.28 (d, J=7.61 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 3.20 (s, 2 H) 3.39 - 3.59 (m, 1 H) 3.62 - 4.05 (m, 5 H) 4.58 - 4.89 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.43 - 7.60 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 8.17 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=21.37 Hz, 1 H) 10.32 (d, J=3.03 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.31 분. m/z=550.26 (M+H)+.
실시예 E41:
(3aR,10aR)-2-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E41)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 대신에 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, 화합물 E38에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 E41(24 mg)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.62 - 2.98 (m, 5 H) 3.02 - 3.43 (m, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.22 (m, 3 H) 4.62 - 4.89 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.14 - 8.23 (m, 1 H) 9.21 (dd, J=12.01, 7.34 Hz, 1 H) 10.32 (d, J=2.84 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.46 분. m/z=586.33 (M+H)+.
실시예 E42:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E42)
2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 대신에 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여, 화합물 E38에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E42를 얻었다. 방법 1; Rt=1.79 분. m/z=566.13 (M+H)+.
실시예 E43: (3aR,10aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E43)
에탄올(2 ㎖) 중 미정제 D31(71.68 mg, 0.130 mmol)과 D40(33.2 mg, 0.160 mmol)의 용액에, DBU(0.03 ㎖, 0.190 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E43을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 1 H) 3.20 (br t, J =11.46 Hz, 1 H) 3.36 - 3.67 (m, 2 H) 3.81 - 4.09 (m, 5 H) 4.44 - 4.70 (m, 3 H) 7.41 (t, J =9.03 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.99 (ddd, J =6.79, 4.03, 2.66 Hz, 1 H) 8.49 (br d, J =8.80 Hz, 1 H) 9.28 (br d, J =7.43 Hz, 1 H) 9.57 (d, J =10.18 Hz, 1 H). 방법 3; Rt= 3.67 분. m/z= 596.39 (M+H)+.
실시예 E44:
(3aR,10aR)-N-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E44)
D31 대신에 D51로부터 시작하여, 화합물 E43에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E44를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.30 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 2.86 - 3.12 (m, 1 H) 3.14 - 3.68 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 - 4.12 (m, 3 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 4.57 - 4.72 (m, 2 H) 7.30 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.75 - 7.95 (m, 1 H) 8.35 - 8.56 (m, 1 H) 9.16 - 9.33 (m, 1 H) 9.56 (d, J=9.72 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.51 분. m/z=580.29 (M+H)+.
실시예 E45: (3aR,10aR)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E45)
D31 대신에 D52로부터 시작하여, 화합물 E43에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E45를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 2.90 - 3.13 (m, 1 H) 3.15 - 3.70 (m, 2 H) 3.78 - 4.09 (m, 6 H) 4.44 - 4.68 (m, 3 H) 6.97 - 7.40 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.79 (br dd, J =7.70, 3.58 Hz, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.45 (dd, J =16.87, 9.90 Hz, 1 H) 9.18 - 9.30 (m, 1 H) 9.60 (d, J =9.63 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.51 분. m/z=612.39 (M+H)+.
실시예 E46:
(3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E46)
D31 대신에 D53으로부터 시작하여, 화합물 E43에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E46을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.30 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.88 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.70 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 - 4.11 (m, 3 H) 4.43 - 4.55 (m, 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 2 H) 7.36 - 7.62 (m, 2 H) 7.87 - 8.00 (m, 1 H) 8.14 - 8.25 (m, 1 H) 8.35 - 8.56 (m, 1 H) 9.17 - 9.32 (m, 1 H) 9.71 (d, J=9.45 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.75분. m/z=630.33 (M+H)+.
실시예 E47: (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E47)
0℃로 냉각된 DCM(2.1 ㎖) 중 E43(15 mg, 0.030mmol)의 용액에, 이전에 DCM(0.4 ㎖)에 용해된 설푸릴 디클로라이드(2.3 ㎕, 0.030mmol)를 0℃에서 1 분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응물을 상온까지 방치하고, 3 시간 동안 교반하였다. UPLC/MS는 50% 미만의 변환율을 나타내었다. 추가로 DCM(0.4 ㎖) 중에 용해된 설푸릴 디클로라이드(2 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(0.5 ㎖)로 켄칭시킨 후, 감압 하에서 농축시키고, 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 직접 정제하여, E47을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 2.84 - 3.06 (m, 1 H) 3.17 - 3.70 (m, 2 H) 3.73 - 4.16 (m, 6 H) 4.26 - 4.50 (m, 2 H) 4.52 - 4.74 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 1 H) 7.88 - 8.10 (m, 1 H) 8.48 - 8.92 (m, 1 H) 9.11 - 9.54 (m, 1 H) 9.71 - 9.99 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.82. m/z: 630.63 (M+H)+ .
실시예 E48: (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E48)
E44로부터 시작하여, 화합물 E47에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E48을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 3 H) 2.81 - 3.05 (m, 1 H) 3.33 (m, 2 H) 3.71 - 4.14 (m, 6 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 4.52 - 4.76 (m, 1 H) 7.27 - 7.58 (m, 2 H) 7.68 - 7.96 (m, 1 H) 8.32 - 8.91 (m, 1 H) 9.27 (br s, 1 H) 9.82 (d, J=7.70 Hz, 1 H). 방법 3; Rt: 3.67. m/z: 614.42 (M+H)+ .
실시예 E49: (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E49)
E45로부터 시작하여, 화합물 E47에 대해 기재한 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E49를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 +TFA) δ ppm 1.30 (t, J =7.20 Hz, 3 H) 2.79 - 3.08 (m, 1 H) 3.14 - 3.72 (m, 2 H) 3.72 - 4.17 (m, 6 H) 4.34 - 4.51 (m, 2 H) 4.51 - 4.75 (m, 1 H) 6.91 - 7.49 (m, 2 H) 7.80 (br dd, J =7.93, 3.81 Hz, 1 H) 8.03 (br s, 1 H) 8.67 (dd, J =18.75, 9.86 Hz, 1 H) 9.24 (t, J =8.53 Hz, 1 H) 9.86 (d, J =8.25 Hz, 1 H). 방법 3; Rt: 3.66. m/z: 646.43 (M+H)+ .
실시예 E50: (3aR,10aR)-6-클로로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E50)
E46으로부터 시작하여, 화합물 E47에 대해 기재한 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E50을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.17 - 3.67 (m, 2 H) 3.69 - 4.13 (m, 6 H) 4.34 - 4.53 (m, 2 H) 4.53 - 4.75 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.89 - 8.03 (m, 1 H) 8.13 - 8.26 (m, 1 H) 8.49 - 8.88 (m, 1 H) 9.19 - 9.41 (m, 1 H) 9.91 - 10.06 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.89. m/z: 664.46 (M+H)+.
실시예 E51: (3aR,10aR)-6-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E51)
E9로부터 시작하여, 화합물 E47에 대해 기재한 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E51을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 2.33 - 2.38 (m, 3 H) 2.94 - 3.15 (m, 1 H) 3.29 - 3.77 (m, 2 H) 3.87 - 4.19 (m, 6 H) 4.47 - 4.62 (m, 2 H) 4.64 - 4.85 (m, 1 H) 7.23 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 2 H) 8.67 (s, 1 H) 9.32 - 9.48 (m, 1 H) 9.65 - 9.77 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.69. m/z: 610.44 (M+H)+.
실시예 E52: (3aR,10aR)-6-브로모-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E52)
N-브로모숙신이미드(32.11 mg, 0.180 mmol)를, CHCl3(3.2 ㎖) 중 E9(97 mg, 0.170 mmol)의 용액에 첨가하고; 무색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 DCM(20 ㎖)과 NaHCO3(20 ㎖)의 포화 용액으로 희석하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 두 상을 분리하고, 유기층을 염수에 의해 씻어내고, (건조) Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 조제용 HPLC(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E52를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.90 (td, J=9.28, 5.09 Hz, 1 H) 3.19 - 3.69 (m, 2 H) 3.79 - 3.91 (m, 4 H) 3.96 - 4.12 (m, 2 H) 4.30 - 4.51 (m, 2 H) 4.52 - 4.71 (m, 1 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) 8.61 (br dd, J=18.94, 9.40 Hz, 1 H) 9.26 (br t, J=8.16 Hz, 1 H) 9.61 (d, J=7.52 Hz, 1 H). 방법 3; Rt: 3.71. m/z: 656.4 (M+H)+.
실시예 E53: (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E53)
D31 대신에 D54로부터 시작하여, 화합물 E43에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E53을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.84 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 - 3.63 (m, 2 H) 3.67 - 3.76 (m, 3 H) 3.78 - 4.09 (m, 3 H) 4.37 - 4.54 (m, 2 H) 4.63 (br s, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 1 H) 8.36 - 8.60 (m, 1 H) 9.19 - 9.36 (m, 1 H) 9.36 - 9.47 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.58. m/z: 590.4 (M+H)+.
실시예 E54: 트랜스-8-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E54)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 226084; 37.6 mg, 0.080 mmol)를, 건조 DMF(0.5 ㎖) 중 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드 하이드로클로라이드(WO2020030781에 기재된 바와 같이 제조됨; 30 mg, 0.070 mmol), D43(10.97 mg, 0.080 mmol) 및 DIPEA(34.2 ㎕, 0.200 mmol)의 용액에 첨가하였다. 암황색 용액을 실온에서 90분 동안 교반하고, UPLC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(400 ㎕)로 희석하고, 포름산(50 ㎕)에 의해 산성화시키고, Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E54(21.6 mg, 0.04 mmol)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.56 (m, 2 H) 0.58 - 0.72 (m, 2 H) 1.40 - 1.66 (m, 1 H) 1.76 - 2.01 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.20 (m, 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.88 (m, 3 H) 4.20 - 4.46 (m, 3 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 8.05 (br t, J=8.90 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=9.63 Hz, 1 H). 방법 3; Rt: 3.01 분. m/z: 534 (M+H)+.
실시예 E55:
트랜스-
8-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E55)
D43 대신에 D55를 사용하여, 화합물 E54에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E55를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.68 (m, 1 H) 1.80 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.63 - 2.91 (m, 1 H) 3.08 - 3.25 (m, 1 H) 3.69 - 3.96 (m, 5 H) 4.20 - 4.72 (m, 7 H) 7.12 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.03 (br s, 1 H) 9.20 - 9.42 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.27 분. m/z: 570 (M+H)+.
실시예 E56: 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E56)
D43 대신에 D56을 사용하여, 화합물 E54에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1%HCOOH)에 의해 정제하여, E56을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=6.90 Hz, 3 H) 1.46 - 1.68 (m, 1 H) 1.79 - 2.04 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=6.24 Hz, 3 H) 2.72 (s, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 1 H) 3.60 - 3.79 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.26 - 4.47 (m, 2 H) 4.65 (br s, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.42 - 7.68 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.23 - 9.31 (m, 1 H) 9.36 - 9.47 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.38 min. m/z: 590 (M+H)+.
실시예 E57: 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E57)
D43 대신에 D58을 사용하여, 화합물 E54에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E57을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 - 1.70 (m, 1 H) 1.78 - 2.06 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=5.04 Hz, 3 H) 2.68 - 2.89 (m, 1 H) 3.17 (q, J=12.81 Hz, 1 H) 3.66 - 3.86 (m, 5 H) 3.94 - 4.09 (m, 2 H) 4.19 - 4.46 (m, 3 H) 7.11 (td, J=9.10, 6.46 Hz, 1 H) 7.42 - 7.66 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.27 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 9.42 - 9.55 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.28. m/z: 576 (M+H)+.
실시예 E58: 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E58)
D43 대신에 D60을 사용하여, 화합물 E54에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E58을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.68 (m, 7 H) 1.84 - 2.06 (m, 2 H) 2.23 (d, J=7.43 Hz, 3 H) 2.63 - 2.84 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.18 - 4.52 (m, 3 H) 7.03 - 7.18 (m, 1 H) 7.44 - 7.64 (m, 3 H) 8.08 (br s, 1 H) 8.82 - 8.92 (m, 1 H) 9.24 - 9.31 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.49. m/z: 604 (M+H)+.
실시예 E59: 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E59)
D43 대신에 D41를 사용하여, 화합물 E54에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E59를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.34 (m, 3 H) 1.46 - 1.68 (m, 1 H) 1.81 - 2.05 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=6.24 Hz, 3 H) 2.66 - 2.86 (m, 1 H) 3.07 - 3.25 (m, 1 H) 3.59 - 3.79 (m, 2 H) 3.83 (d, J=2.66 Hz, 3 H) 4.22 (br s, 3 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.42 - 7.64 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.21 - 9.33 (m, 1 H) 9.36 - 9.49 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.38. m/z: 590 (M+H)+.
실시예 E60: 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E60)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 226084; 41.34mg, 0.09 mmol)를, 건조 DMF (0.7㎖) 중 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드 하이드로클로라이드(WO2020030781에 기재된 바와 같이 제조됨)(33.mg, 0.07 mmol), D41(19.36 mg, 0.090 mmol) 및 DIPEA(37.57 ㎕, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, UPLC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하고; 유기층을 5% 시트르산 용액(×2)과 물로 씻어내었다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔여물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E60(31 mg, 0.052 mmol)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 1.39 - 1.68 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 - 3.16 (m, 1 H) 3.43 - 3.80 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.05 - 4.26 (m, 1 H) 4.26 - 4.56 (m, 2 H) 4.57 - 4.85 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.86 - 8.15 (m, 1 H) 8.90 - 9.26 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.47. m/z: 590.4 (M+H)+.
실시예 E61: 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E61)
D41 대신에 D58를 사용하여, 화합물 E60에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E61을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.66 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 3.47 - 3.77 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.27 (m, 4 H) 4.27 - 4.60 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.90 - 8.19 (m, 1 H) 9.07 - 9.28 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 방법 3; Rt=3.37 분. m/z=576.4 (M+H)+.
실시예 E62: 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E62)
D41 대신에 D60를 사용하여, 화합물 E60에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E62를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.52 (m, 2 H) 1.52 - 1.68 (m, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.79 (m, 1 H) 2.99 - 3.14 (m, 1 H) 3.46 - 3.79 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.06 - 4.24 (m, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 1 H) 4.41 - 4.57 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=5.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.80 - 8.15 (m, 1 H) 8.26 - 8.68 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H). 방법 3; Rt=3.57 분. m/z=604.4 (M+H)+.
실시예 E63:
시스-
7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E63)
D41 대신에 D55를 사용하여, 화합물 E60에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E63을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.65 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 3.47 - 3.73 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 4 H) 4.10 - 4.42 (m, 2 H) 4.43 - 4.59 (m, 3 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.70 - 4.95 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.86 - 8.22 (m, 1 H) 9.35 (s, 1 H). 방법 3; Rt=3.31 분. m/z=570.45 (M+H)+.
실시예 E64:
시스-
7-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E64)
D41 대신 D43를 사용하여, 화합물 E60에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E64를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.54 (m, 1 H) 0.54 - 0.78 (m, 3 H) 1.24 - 1.66 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.55 - 2.78 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 1 H) 3.74 - 3.96 (m, 4 H) 4.01 - 4.21 (m, 1 H) 4.24 - 4.43 (m, 1 H) 4.43 - 4.58 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.82 - 8.14 (m, 1 H) 8.23 - 8.69 (m, 1 H) 9.33 (s, 1 H). 방법 3; Rt=3.10분. m/z=534.39 (M+H)+ 정확한 질량: 533.17
실시예 E65:
시스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E65)
D41 대신에 D56을 사용하여, 화합물 E60에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E65를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.70 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.55 - 2.78 (m, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 3.38 - 3.78 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.07 - 4.25 (m, 1 H) 4.27 - 4.55 (m, 2 H) 4.56 - 4.81 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.85 - 8.27 (m, 1 H) 8.92 - 9.26 (m, 1 H) 9.34 (br s, 1 H). 방법 3; Rt=3.47 분. m/z=590.38 (M+H)+.
실시예 E66:
트랜스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E66)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 226084; 38 mg, 0.086 mmol)를, 건조 DMF(0.7 ㎖) 중 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드 하이드로클로라이드(WO2020030781에 기재된 바와 같이 제조됨; 30 mg, 0.065 mmol), D41(19.36 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA(0.035 ㎖, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, UPLC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하고; 유기층을 5% 시트르산 용액(×2) 및 물로 씻어내었다. 유기 부분을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔여물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E66을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.59 (m, 4 H) 1.70 - 1.87 (m, 1 H) 1.99 - 2.17 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 3 H) 2.60 - 2.77 (m, 1 H) 2.99 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 - 3.73 (m, 2 H) 3.73 - 3.91 (m, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.24 - 4.44 (m, 2 H) 4.55 - 4.76 (m, 1 H) 7.09 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 8.03 - 8.22 (m, 1 H) 9.22 - 9.44 (m, 2 H). 방법 3; Rt=3.41 분. m/z=590.4 (M+H)+.
실시예 E67:
트랜스-
7-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E67)
D41 대신에 D43을 사용하여, 화합물 E66에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E67을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.58 (m, 2 H) 0.59 - 0.70 (m, 2 H) 1.47 (br d, J=3.85 Hz, 1 H) 1.76 (br d, J=11.55 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=5.78 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.57 - 2.75 (m, 2 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.45 (br t, J=10.36 Hz, 1 H) 3.66 - 3.88 (m, 4 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H) 4.22 - 4.40 (m, 2 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 (br d, J=6.79 Hz, 1 H) 8.09 - 8.20 (m, 1 H) 8.73 (dd, J=7.47, 4.45 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H). 방법 3; Rt=3.04 분. m/z=534.4 (M+H)+.
실시예 E68:
트랜스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E68)
D41 대신에 D58를 사용하여, 화합물 E66에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E68을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.58 (m, 1 H) 1.77 (br d, J=10.73 Hz, 1 H) 2.07 (br d, J=6.14 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.67 (br t, J=11.92 Hz, 1 H) 3.08 (br d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.40 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 - 4.14 (m, 3 H) 4.25 - 4.41 (m, 2 H) 7.09 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.43 - 7.59 (m, 3 H) 8.06 - 8.23 (m, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 9.37 - 9.48 (m, 1 H). 방법 3; Rt=3.32 분. m/z=576.4 (M+H)+.
실시예 E69: 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E69)
D41 대신에 D60을 사용하여, 화합물 E66에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E69를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.61 (m, 7 H) 1.75 (br d, J=12.75 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 1 H) 3.06 (q, J=12.23 Hz, 1 H) 3.43 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H) 4.21 - 4.39 (m, 2 H) 7.08 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 1 H) 8.77 - 8.85 (m, 1 H) 9.28 (d, J=3.94 Hz, 1 H). 방법 3; Rt=3.54 분. m/z=604.5 (M+H)+.
실시예 E70: 트랜스-7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E70)
D41 대신에 D55를 사용하여, 화합물 E66에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E70을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.57 (m, 1 H) 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.60 - 2.79 (m, 1 H) 2.98 - 3.20 (m, 1 H) 3.34 - 3.59 (m, 1 H) 3.76 - 3.98 (m, 4 H) 4.13 (br d, J=5.41 Hz, 1 H) 4.20 - 4.71 (m, 6 H) 7.07 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.18 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H). 방법 3; Rt=3.29 분. m/z=570.3 (M+H)+.
실시예 E71: 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E71)
D41 대신에 D56을 사용하여, 화합물 E66에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E71을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.52 (m, 4 H) 1.77 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.66 (br t, J=11.78 Hz, 1 H) 3.00 - 3.16 (m, 1 H) 3.42 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.02 - 4.15 (m, 1 H) 4.25 - 4.42 (m, 2 H) 4.56 - 4.72 (m, 1 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 8.05 - 8.22 (m, 1 H) 9.26 - 9.40 (m, 2 H). 방법 3; Rt=3.42 분. m/z=590.4 (M+H)+.
실시예 E72:
시스-
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E72)
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Sigma Aldrich, 카탈로그 번호 226084; 20.05 mg, 0.050 mmol)를, 건조 DMF(0.5 ㎖) 중 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드 하이드로클로라이드(WO2020030781에 기재된 바와 같이 제조됨; 16 mg, 0.03 mmol), D41(9.39 mg, 0.050 mmol) 및 DIPEA(18 ㎕, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물(400 ㎕)로 희석하고, 포름산(50 ㎕)에 의해 산성화시키고, Fraction-Lynx(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하였다. 유기 부분을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 후, 잔여물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH)에 의해 정제하여, E72를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.34 (m, 3 H) 1.71 - 2.02 (m, 2 H) 2.23 (br d, J=3.76 Hz, 3 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 2.86 - 3.61 (m, 3 H) 3.78 - 4.07 (m, 5 H) 4.15 - 4.75 (m, 3 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 3 H) 8.28 - 8.37 (m, 1 H) 9.24 - 9.30 (m, 1 H) 9.32 - 9.42 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.41 m/z: 590.45 (M+H)+.
실시예 E73: 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드(E73)
D41 대신에 D58을 사용하여, 화합물 E72에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E73을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 2.31 (m, 4 H) 2.36 - 2.51 (m, 5 H) 2.82 - 3.67 (m, 3 H) 3.77 - 4.54 (m, 6 H) 7.07 (td, J=9.26, 5.59 Hz, 1 H) 7.42 - 7.60 (m, 2 H) 8.34 (br d, J=9.45 Hz, 1 H) 9.04 - 9.38 (m, 2 H) 9.38 - 9.49 (m, 1 H). 방법 3; Rt: 3.31 m/z: 576.40 (M+H)+.
실시예 E74: (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E74)
시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드 하이드로클로라이드 대신에 D63을 사용하여, 화합물 E72에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E74을 얻었다. 방법 3: Rt= 3.68 분. m/z=590.2 (M+H)+.
실시예 E75: (3aS,10aS)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-10a-하이드록시-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드(E75)
시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드 하이드로클로라이드 대신에 D66를 사용하여, 화합물 E72에 대해 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 미정제물을 조제용 HPCL(H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH)에 의해 정제하여, E75을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.38 (m, 3 H) 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 3.41 - 4.06 (m, 9 H) 4.18 - 4.96 (m, 6 H) 5.94 (br dd, J=16.23, 3.76 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.41 - 7.67 (m, 3 H) 8.02 - 8.59 (m, 1 H) 9.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.34 (br dd, J=17.65, 9.03 Hz, 1 H) . 방법 3; Rt= 3.41 분; m/z=592.34. (M+H)+.
생물학
어세이
세포 및 배양 조건
HepAD38 세포주 (Ladner 외, Antimicrob Agents Chemother, 1997, 41, 1715-20)를 HBV 억제 어세이에 사용하였다. HepAD38은 TET-OFF 시스템에서 테트라사이클린(tetracyclin)-반응성 프로모터의 전사 조절 하에서 HBV 게놈(유전형 D 하위 유형 ayw)을 발현하는, 간모세포종(hepatoblastoma) 세포주 HepG2(ATCC® 번호: HB-8065™) 유래의 서브클론인데: 테트라사이클린의 부류에 속하는 항생제인 독시사이클린(doxycyclin)을 첨가하면 HBV 복제를 억제하나, 이를 제거하면 세포 상청액에 HBV 바이러스 입자를 방출하는 과정으로 변화된다. HepAD38 세포주를 10%의 소 태아 혈청, 1%의 글루타민, 1%의 페니실린/스트렙토마이신, 0.4 mg/㎖의 G418 및 0.3 ㎍/㎖의 테트라사이클린이 보충된 DMEM/F12 중에 유지하였다. HBV 억제 어세이에 서는, 비리온을 생산하기 위해 데옥시사이클린-불포함 배지를 사용하였다.
HepG2 세포주를 HBV 유전형 및 코어 변이체 억제 어세이에서 사용하였다. HepG2 세포주를 10%의 소 태아 혈청, 1%의 글루타민과 1%의 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM 중에 유지하였다.
시험관 내
항-HBV 활성
시험관 내 HBV 억제 활성은 96 멀티웰 플레이트에서 실시하였다. 초기(1차) 스크리닝 동안, 먼저 화합물을 0.02 μM, 0.1 μM, 0.5 μM 및 1 μM의 농도로 3회 시험하였다. 선택된 화합물에 대해, 8-지점 용량-반응 곡선(8 point-dose response)은 (1차 스크리닝 동안 관찰된 억제의 정도에 따라, 0.01 μM, 0.1 μM, 0.4 μM 또는 5 μM로부터 시작하는) 1:2 연속 희석액을 사용하여 얻었다. 용량-반응 곡선으로부터, 절반 최대 유효 농도(EC50)를 계산할 수 있었다(또한 하기를 참고한다).
더욱 상세히, 전형적으로 DMSO 스톡 용액에 용해된 화합물을 (데옥시사이클린이 없는) 100㎕의 상기 배지에 2×최종 원하는 농도로 희석하고, 96-웰 플레이트에 3회 동일하게 분주하였다.
동시에, HBV 생산을 유도하기 위해 데옥시사이클린-불포함 배지 중에 넓게 사전-세척된 HepAD38 세포를, 100㎕의 데옥시사이클린-불포함 배지에 2×104 개의 세포로 현탁시키고, 이를 플레이트의 각 웰에 첨가하여, 200㎕의 최종 어세이 부피를 얻었다.
스톡 용액과 화합물의 희석에 사용한 DMSO는, 어세이에서 항상 최종 농도가 0.5%였다.
이후, 플레이트를 96 시간 동안 37℃에서 배양한 후, 화합물의 세포독성 가능성과 항-바이러스 활성을 둘 다 평가하기 위해, 이것에 대해 세포 생존능 어세이와 세포외 HBV 정량화를 실시하였다.
세포독성은 세포 생존능과 직접 관련된, 세포의 대사 활성을 측정하는 시판용 형광 어세이(Cell Titer Blue, Promega)에 의해 평가하였다. 각 화합물에 대해, 세포독성은 이의 항-HBV 활성을 평가하는데 이용된 것과 동일한 농도에서 평가하였다. 항-HBV 활성은 직접 qPCR에 의해 세포외 HBV DNA를 정량화함으로써 평가하였다. 특히, 상청액을 모아서, 세포 찌꺼기를 제거하기 위해 원심분리하고, 용해 완충액(1 mM 1,4-디티오트레이톨, 0.2% 소듐 도데실 설페이트)을 첨가함으로써 비리온으로부터 바이러스 DNA를 추출하고, 이를 95℃에서 10분 동안 배양하였다. 이후, 샘플을 1:40로 희석하고, SYBR 그린 어세이(Power SYBR™ Green PCR Master Mix-Thermo Fisher Scientific)와 특이적 HBV 프라이머 (HBV-DF:5'- ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3'(서열번호 1), HBV-DR:5'-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3'(서열번호 2))를 사용하여, 실시간 PCR 증폭을 실시하였다.
각 화합물에 대한 항바이러스 활성 데이터는 EC50 값으로 기록되어 있다(표 1의 각주 참고). 엑셀 및 Graphpad Prism 프로그램은 전형적으로 데이터 정교화 및 EC50 계산에 사용된다.
HBV A-E 유전형에 대한 항바이러스 효과
HBV A-E 유전형에 대한 항바이러스 효과에 대해서는, HepG2 세포주와 상이한 유전형인 A 내지 E의 HBV 게놈을 발현하는 DNA 플라스미드를 사용하였다. HepG2를, 문헌[J Virol. 2010, 84, 3879-88] (https://doi.org/10.1128/JVI.02528-09)에 기재된 바와 같이, pcDNA3.1/Zeo(-) 벡터에 클로닝된 각 HBV 유전형 A 내지 E 분리물의 1.1-량체-초과 길이(overlength) 게놈 서열을 보유하는 플라스미드 DNA에 의해 일시적으로 형질감염시켰다. 각 플라스미드는 CMV 프로모터의 조절 하에 1.1×HBV 게놈을 함유한다. 사용된 플라스미드의 목록은 하기와 같다: pcDNA3.1-HBV1.1-A2(HBV 유전형 A2), pcDNA3.1-HBV1.1-B2(HBV 유전형 B2), pcDNA3.1-HBV1.1-C2(HBV 유전형 C2), pcDNA3.1-HBV1.1-D(상기 참고 문헌에서 p26로서 기재됨, HBV 유전형 D), pcDNA3.1-HBV1.1-E(HBV 유전형 E). 플라스미드를 생성하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있는데(예를 들어, 문헌[Viruses 2020, 12, 353, doi:10.3390/v12030353]; 문헌[Antiviral Research 144(2017) 205-215], http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.06.016), 적합한 방법의 선택은 본 발명에서 제한 사항이 아니다.
HepG2 세포를 2×104 개 세포/웰의 밀도로 폴리리신 코팅된 96 멀티웰 플레이트에 분주하여, 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 세포를 리포펙타민 3000 시약(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여, 제조사의 지시에 따라서 HBV 플라스미드(100 ng/웰)로 형질감염시켰다. 5 시간 후, 형질감염 혼합물을 제거하고, 이전에 기재한 바와 같은 8-지점 용량-반응에서 세포를 0.5% DMSO에 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 37℃에서 화합물을 96 시간 동안 배양한 후, 상청액을 모아서, 세포 찌꺼기를 제거하기 위해 원심분리시키고, 37℃에서 1 시간 동안 DNase I 증폭 등급 1 단위/50㎕(Sigma)와 함께 배양하여, 플라스미드 유입물(input)을 소화를 시켰다. 직접 qPCR에 의한 세포외 HBV DNA의 정량화는 이전에 기재한 바와 같이 실시하였다. HBV 플라스미드의 비특이적인 탐지를 피하고, 플라스미드 소화를 확인하기 위해, 플라스미드 골격에 대한 특이적인 프라이머와 HBV 서열을 대조군으로서 첨가하였다(HBV-CNT-gt-F:5'-aactccgccccattgacgcaaa-3'(서열번호 3), HBV-CNT-gt-R:5'-aaagccacccaaggcacagctt-3'(서열번호 4)). 각각의 유전형에 대한 항바이러스 활성 데이터는 EC50 평균값으로 보고된다. 게다가, 관찰된 EC50와 유전형 D에 대한 EC50 사이의 비에 해당하는 EC50 시프트 값이 나타나는데, 이를 참고 유전자형으로서 사용하였다(결과, 표 2 각주 참고). 엑셀과 Graphpad Prism 프로그램을 일반적으로 데이터 정교화와 EC50 계산에 사용한다.
자연 발생적인 코어 변이체에 대한 항바이러스 효과
HBV 코어 단백질 변이체에 대한 항바이러스 효과를 위한 실험 방법은, HBV A-E 유전형에 대한 항바이러스 효과에 대해 이전에 기재한 바와 유사하다. 상이한 코어 점 돌연변이들(F23Y, F110I, I105T, L37Q, T33N, T33P, T128I, V124G, Y118F)을, 최근 개발 중인 CAM의 효능을 감소시키는 이들의 능력에 기초하여 선별하였고(문헌 데이터), 유전형 D의 HBV 게놈을 함유하는 플라스미드(상기 기재된 pcDNA3.1-HBV1.1-D)에 도입하였다. 하기의 목록의 플라스미드들: pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreF23Y, pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreF110I, pcDNA3.1-HBV1.1-D-Core I105T, pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreL37Q, pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT33N, pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT33P, pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT128I, pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreV124G, pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreY118F은, 모 플라스미드 pcDNA3.1-HBV1.1-D(문헌[J Virol. 2010, 84, 3879-88]에서의 p26)의 부위-지정 돌연변이유발에 의해 생성되었다(지정된 핵심 아미노산 치환에 비교된 뉴클레오티드 코돈에서의 점 돌연변이는 하기와 같다: F23Y에 대한 TTC/TAC, F110I에 대한 TTT/ATT, I105T에 대한 ATT/ACT, L37Q에 대한 CTG/CAG, T33N에 대한 ACC/AAC, T33P에 대한 ACC/CCC, T128I에 대한 ACT/ATT, V124G에 대한 GTG/GGG, Y118F에 대한 TAT/TTT). 각 변이체에 대한 항바이러스 활성 데이터는, EC50 평균값 및 야생형과 비교된 EC50 시프트로서 보고되어 있다(결과, 표 4 각주 참고). 엑셀과 Graphpad Prism 프로그램을 일반적으로 데이터 정교화와 EC50 계산에 사용한다.
결과
본원에 기재된 예시 화합물들을 상기 기재된 어세이에서 시험하였다. 모든 화합물은 용량-반응 곡선의 모든 농도에서 유의한 세포독성을 나타내지 않았다(화합물 효능에 따라서, 0.01 μM, 0.1 μM, 0.4 μM 또는 5 μM의 최대 시험 용량). HBV 억제의 결과는 하기의 표 1에 보고되어 있다.
[표 1]
표 1. HBV 억제, 각주: A = 0.5 μM 미만의 EC
50
; B = 0.5 μM 초과의 EC
50
.
표 1의 데이터는, 본 발명의 화합물들이 모두 매우 강력한 HBV 복제 억제제이며, 나노몰 범위의 일정한 EC50 값을 갖는다.
HBV A-E 유전형에 대한 항바이러스 효과
HBV A-E 유전형에 대한 본 발명의 화합물 부류의 항바이러스 활성을 평가하기 위한 대표적인 화합물로서, 화합물 E15를 선택하였다. 각 유전형에 대한 항바이러스 활성의 데이터는 EC50 평균값 및 유전형 D에 비교된 EC50 시프트로서 보고되어 있다. 상이한 HBV 유전형들을 포함하는 플라스미드에 의해 HepG2 세포를 일시적으로 형질감염하면, 화합물 E15가 범-유전형(A 내지 E)에 대한 항-HBV 제제로서 거동한다는 것으로 나타낸다. 하기의 표(표 2)에서, EC50 값과 유전형 D로부터의 상대적인 EC50 시프트에 의해 나타낼 때, 항-HBV 활성에서의 최소 변화는 유전형 A-E에서 관찰되었다.
[표 2]
표 2. 각 유전형에 대한 항바이러스 활성 데이터는, EC
50
평균값 및 유전형 D에 비교된 EC
50
시프트로서 보고되어 있다.
자연 발생적인 코어 변이체에 대한 항바이러스 효과
대표적인 화합물 E15를 HBV 코어 단백질의 9개의 변이체들의 패널에 대해 시험하였는데, 이는 공지의 CAM에 대한 2개 이상의 EC50 시프트를 나타낸다(문헌 데이터). 본 발명의 화합물은(다른 CAM에 의한 고효능 시프트와 관련된) 가장 저항성이 높은 변이체 T33N을 포함한 각 돌연변이체에 대해, 낮은/중간 나노몰의 EC50를 나타내었다. 모든 HBV 변이체들은 E15에 의한 억제에 민감한 상태로 남아 있으며, 야생형(유전형 D)에서 얻은 것에 비해 0.7-배 내지 29.5-배 범위의 평균 EC50 배수 변화를 갖는다. 이 데이터들은 본 발명의 화합물이 야생-형 HBV, 및 다른 CAM에 내성을 가질 수 있는 몇몇 변이체에 대해 넓은 범위의 활성을 갖는다는 것을 입증한다. EC50 값과 야생형에 대해 상대적인 EC50 시프트를 나타내는 결과는, 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
표 3. 각 변이체에 대한 항바이러스 활성 데이터는, EC
50
평균값과 야생형과 비교된 EC
50
시프트로서 보고되어 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Promidis S.r.l.
IRBM S.P.A.
Ospedale San Raffaele S.r.l.
Istituto Nazionale di Genetica Molecolare - INGM
<120> OXALAMIDO-SUBSTITUTED TRICYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS B VIRUS
<130> PCT 143826
<150> EP19176238.4
<151> 2019-05-23
<150> EP19211249.8
<151> 2019-11-25
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic primer
<400> 1
atttgttcag tggttcgtag gg 22
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic primer
<400> 2
cggtaaaaag ggactcaaga tg 22
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic primer
<400> 3
aactccgccc cattgacgca aa 22
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic primer
<400> 4
aaagccaccc aaggcacagc tt 22
Claims (22)
- 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체로서:
상기 일반식 (I)에서:
Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A는 C-R3 또는 N이고;
X는 O, S, NH, SO, SO2 또는 단일 결합이고;
Y, Y', Y'' 및 Y'''는 각각 독립적으로 C1-6 알칸디일 또는 C2-7 알켄디일이며, 이들 각각은 하나 이상의 R4, 또는 단일 결합에 의해 선택적으로 치환되고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H, OH, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 할로C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 H, OH, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 2개의 제미널 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 스피로-C3-8사이클로알킬 또는 스피로-C3-8 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R2와 R5는 함께 C1-6 알칸디일 브릿지를 형성하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 및 C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 또는 C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬은 각각 OH, 할로겐, 할로C1-6 알킬, 시아노 및 NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8는 각각:
- 수소;
- 각각 OH, 할로겐, CN, NH2, NH(R9), N(R9)2, 할로 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-7 원의 포화된 고리 및 5-7 원의 부분 포화된 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 알킬(상기 포화 또는 부분 포화된 고리는 각각 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 3-7 원의 포화된 고리 또는 5-7 원의 부분 포화된 고리는 각각 OH, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, CN, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
- 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 OH, 할로겐, 할로C1-6 알킬, CN, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨); 및
- 각각 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3-8 원의 포화 또는 부분 포화된 환형 또는 이중환형 고리(상기 3-8 원의 포화 또는 부분 포화된 환형 또는 이중환형 고리는 OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, C(O)OR9, C(O)R9, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7과 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 모르폴린, 티오모르폴린 및 피페라진으로부터 선택된 환형 아민을 형성하고, 상기 환형 아민은 각각 OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C(O)OR9, C(O)R9, NH2, NH(R9), N(R9)2, C(O)N(R9)2, SO2N(R9)2, NHCON(R9)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 및 C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체. - 제1항에 있어서,
- Cy는 아릴이고/거나;
- X는 O 또는 S이고/거나;
- Y는 메탄디일이고, Y' 및 Y''는 메탄디일 또는 에탄디일이고, Y'''는 단일 결합인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2는 H, C1-6 알킬 또는 OH이고;
R3는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체:
.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
화학식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체:
.
- 제4항에 있어서,
화학식 (II-A), 화학식 (III-A) 또는 화학식 (III-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체로서:
상기 화학식 (II-A), 상기 화학식 (III-A) 또는 상기 화학식 (III-B)에서:
X는 O, S, NH, SO, SO2이고;
R2는 H, C1-6 알킬 또는 OH이고;
R3는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
각각의 R4는 H, OH, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 스피로-C3-8 사이클로알킬 또는 스피로-C3-8 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
나머지 치환기는 제1항에서 정의한 바와 같은, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체. - 제4항에 있어서,
화학식 (II-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체로서:
상기 화학식 (II-B)에서:
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3는 H, C1-6 알킬 또는 할로겐이고; 그리고
나머지 치환기는 제1항에서 정의한 바와 같은, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy는 페닐이고, R1은 CH3이고, R3은 H, 메틸, 염소 또는 브롬이고, R5는 수소 또는 메틸이고, 그리고 R6은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R7은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸,
로 이루어지는 군으로부터 선택되고/거나,
R8은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸,
로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체. - 제1항에 있어서,
하기의 것들로 이루어지는 군으로부터 선택된 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체:
- 시스-2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(tert-부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-7-메틸-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(2-(이소부틸아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소아세틸)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(사이클로부틸아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3a,7-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 시스-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3a,7-디메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 트랜스-2-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-아미노-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-디플루오로사이클로부틸)아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-2-옥소아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]디티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-6-브로모-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6,7-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드;
- 트랜스-8-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-8-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-7-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-7-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-7-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 트랜스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-7-(2-옥소-2-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[3,4-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- 시스-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세틸)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로-2H-피리도[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,5]옥사티아조신-1-카르복사미드 4,4-디옥시드;
- (3aR,10aR)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7,10a-디메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드; 및
- (3aS,10aS)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-10a-하이드록시-7-메틸-2-(2-옥소-2-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)아세틸)-2,3,3a,4,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-디피롤로[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]옥사티아조신-8-카르복사미드 5,5-디옥시드. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
의학적 용도를 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제11항에 있어서,
상기 용도는 HBV 감염 및/또는 HBV 감염과 관련된 병태의 치료 및/또는 예방인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제12항에 있어서,
상기 HBV 감염과 관련된 병태는 만성 B형 간염, HBV/HDV 공동-감염, HBV/HCV 공동-감염, HBV/HIV 공동-감염, 염증, 괴사, 간경변, 간세포 암종, HBV 감염에 의한 간 부전 및 간 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용도는 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염을 치료, 근절, 감소, 지연 또는 억제하는 것이고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염의 재발을 감소시키고/거나, 이것이 필요한 개체에서 HBV 감염으로 인한 간 손상의 경감을 유도하고, 그리고/또는 잠복성 HBV 감염으로 고통 받는 개체에서 HBV 감염을 예방적으로 치료하는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 HBV 감염 및/또는 HBV 감염과 관련된 병태는 유전형 A, B, C, D 또는 E를 포함하는 임의의 유전형의 HBV에 의해 유발되고/거나, 상기 HBV 감염 또는 병태가 약물-내성 HBV 돌연변이체에 의해 유발되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용도가 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 실시되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제16항에 있어서,
상기 적어도 하나의 추가 치료제는 치료 백신; RNA 간섭 치료제/안티센스 올리고뉴클레오티드; 면역조절제; STING 작용제; RIG-I 조절제; NKT 조절제; IL 작용제; 인터류킨 또는 다른 면역 작용 단백질; 치료 및 예방 백신; 면역 관문 조절제/억제제; HBV 도입 억제제; cccDNA 조절제; HBV 단백질 발현의 억제제; HBV RNA 표적화제; 캡시드 조립 억제제/조절제; 코어 또는 X 단백질 표적화제; 뉴클레오티드 유사체; 뉴클레오시드 유사체; 인터페론 또는 변형된 인터페론; 확실하거나 알려지지 않은 메커니즘의 HBV 항바이러스제; 사이클로필린 억제제; sAg 방출 억제제; HBV 중합효소 억제제; 디뉴클레오티드; SMAC 억제제; HDV 표적화제; 바이러스 성숙 억제제; 역전사효소 억제제; HBV RNA 불안정화제 또는 HBV 단백질 발현의 다른 소-분자 억제제; 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 제17항에 있어서,
상기 치료 백신은 HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944(INO-1800), TG-1050, FP-02(헵신-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA 및 PepTcell로부터 선택되고; 상기 RNA 간섭 치료제는 TKM-HBV(ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 및 GS3389404로부터 선택되고; 상기 면역조절제는 TLR 작용제이고; 상기 RIG-I 조절제는 SB-9200이고; 상기 IL 작용제 또는 다른 면역 작용 단백질은 INO-9112 또는 재조합 IL12이고; 상기 면역 관문 조절제/억제제는 BMS-936558(옵디보 (니볼루맙)) 또는 펩브롤리주맙이고; 상기 HBV 도입 억제제는 미르클루덱스 B, IVIG-Tonrol 또는 GC-1102이고; 상기 cccDNA 조절제는 직접 cccDNA 억제제, cccDNA 형성 또는 유지의 억제제, cccDNA 후생 유전 조절자 및 cccDNA 전사의 억제제로부터 선택되고; 상기 캡시드 조립 억제제/조절제, 코어 또는 X 단백질 표적화제, 직접 cccDNA 억제제, cccDNA 형성 또는 유지의 억제제, 또는 cccDNA 후생 유전 조절자는 BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4(W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101(AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130, EP-027367 및 RO7049389로부터 선택되고; 상기 인터페론 또는 변형된 인터페론은 인터페론 알파(IFN-α), 페길화 인터페론 알파(PEG-IFN-α), 인터페론 알파-2a, 재조합 인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2a(Pegasys), 인터페론 알파-2b(인트론 A), 재조합 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b XL, 페그인터페론 알파-2b, 당화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c, 재조합 인터페론 알파-2c, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 페그인터페론 베타-1a, 인터페론 델타, 인터페론 람다(IFN-λ), 페그인터페론 람다-1, 인터페론 오메가, 인터페론 타우, 인터페론 감마(IFN-γ), 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 알브인터페론 알파-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101(또한, AOP2014로도 알려짐), PEG-인페르겐, 벨레로폰, INTEFEN-IFN, 알부민/인터페론 알파 2a 융합 단백질, rHSA-IFN 알파 2a, rHSA-IFN 알파 2b, PEG-IFN-SA 및 인터페론 알파 바이오베터로부터 선택되고; 상기 확실하거나 알려지지 않은 메커니즘의 HBV 항바이러스제는 AT-61((E)-N-(1-클로로-3-옥소-1-페닐-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드), AT130((E)-N-(1-브로모-1-(2-메톡시페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로프-1-엔-2-일)-4-니트로벤즈아미드), 이들의 유사체, REP-9AC(REP-2055), REP-9AC'(REP-2139), REP-2165 및 HBV-0259로부터 선택되고; 상기 사이클로필린 억제제는 OCB-030(NVP-018), SCY-635, SCY-575 및 CPI-431-32로부터 선택되고; 상기 HBV 중합효소 억제제는 엔테카비르(바라클루드(Baraclude), 엔타비르(Entavir)), 라미부딘(3TC, 제픽스(Zeffix), 헵토비르(Heptovir), 에피비르(Epivir), 및 에피비르-HBV), 텔비부딘(티제카(Tyzeka), 세비보(Sebivo)), 클레부딘, 베시포비르, 아데포비르(헵세라(Hepsera)), 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비레아드(Viread)), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF), 테노포비르 디소프록실 오로테이트(DA-2802), 테노포비르 디소프록실 아스파테이트(CKD-390), AGX-1009, 및 CMX157로부터 선택되고; 상기 디뉴클레오티드는 SB9200이고; 상기 SMAC 억제제는 비리나판트이고; 상기 HDV 표적화제는 로나파밉이고; 상기 HBV RNA 불안정화제 또는 HBV 단백질 발현의 다른 소-분자 억제제는 RG7834 또는 AB-452인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체. - 단독으로, 또는 적어도 하나의 추가 치료제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합된, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제19항에 있어서,
상기 적어도 하나의 추가 치료제는 제17항 및/또는 제18항에서 정의된 바와 같은, 약학적 조성물. - 제19항 또는 제20항에 있어서,
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한, 약학적 조성물. - 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 또는 입체이성질체의 합성 방법으로서, 상기 일반식 (I)에서 A는 C-R3이고, Y' 및 Y''는 둘 다 메탄디일이고, Y'''는 단일 결합이고, R1은 메틸이고, R6은 H이고, 그리고 Cy, X, Y, R2, R5, R7, R8, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 제1항에서 정의된 바와 같고, 상기 방법은:
- 화학식 (5a)의 화합물을, 화학식 (8a)의 화합물 또는 화학식 (8b)의 화합물과 반응시키되, 상기 화학식 (5a)에서 m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2인 단계;
- 화학식 (6)의 화합물과 화학식 NHR7R8의 아민을 반응시키되, 상기 화학식 (6)에서 m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2인 단계; 및
- 화학식 (7)의 화합물을 화학식 NHR7R8의 아민과 반응시키되, 상기 화학식 (7)에서 m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2인 단계 중 적어도 하나를 포함하고;
상기 방법은 선택적으로:
- 화학식 (5a)의 화합물을 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트와 반응시켜, 화학식 (6)의 화합물을 얻는 단계;
- 화학식 (6)의 화합물을 염기의 존재 하에서 가수분해시켜, 화학식 (7)의 화합물을 얻는 단계;
- 화학식 (9)의 화합물(여기에서, m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고, R3=H임)을 디클로로메탄과 같은 용매 중 설푸릴 디클로라이드와 반응시켜, R3=Cl인 화학식 (9)의 화합물을 얻는 단계;
- 화학식 (9)의 화합물(여기에서, m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고, R3=H임)을 클로로포름과 같은 용매 중 N-브로모숙신이미드와 반응시켜, R3=Br인 화학식 (9)의 화합물을 얻는 단계 중 적어도 하나를 더 포함하는, 방법.
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