TW202110857A - 經草醯胺基取代的b型肝炎病毒三環抑制劑 - Google Patents

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洛雷娜 唐尼奇
路卡 吉多帝
馬帝歐 揚那科內
法比奧 羅馬諾 迪
文森佐 蘇馬
阿道夫 普蘭迪
彼得羅 蘭達佐
班切瓦 勒達 伊萬諾瓦
馬帝歐 馬利勒尼亞 迪
路卡 費蘭特
達維德 戈爾納帝
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Abstract

本發明係關於作為B型肝炎病毒（HBV）抑制劑之化合物。 本發明之化合物單獨或與其他藥劑組合用於治療、緩解、預防或治癒HBV感染及相關病況。本發明亦係關於含有該等化合物之醫藥組成物。

Description

經草醯胺基取代的B型肝炎病毒三環抑制劑
本發明係關於作為B型肝炎病毒（hepatitis B virus；HBV）抑制劑之化合物。本發明之化合物單獨或與其他藥劑組合用於治療、緩解、預防或治癒HBV感染及相關病況。本發明亦係關於含有該等化合物之醫藥組成物。
B型肝炎病毒（HBV）為肝DNA病毒科之經包膜的部分雙股DNA（dsDNA）病毒，其藉由與感染血液及體液接觸而擴散並造成不同嚴重度之急性及慢性壞死性炎症肝病（Guidotti LG, Chisari FV. Annu Rev Pathol. 2006; 1:23-61）。HBV脂質包膜含有3個框內病毒包膜蛋白（較大、中等及較小），其中之每一者擁有B型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）決定子（Seeger C, Mason WS.Virology. 2015年5月；479-480:672-86）。此包膜包圍蛋白殼或殼體，其由核心蛋白之240個單體構成且各單體擁有B型肝炎病毒核心抗原（HBcAg或Cp）決定子。殼體轉而包圍病毒基因組之部分雙股鬆環DNA（rcDNA）形式以及病毒聚合酶之分子。在經由較大包膜蛋白與肝細胞膜上之特定受體之相互作用進入易受影響的細胞（亦即，肝細胞）後，殼體釋放至細胞質中且轉運在核膜處。接著，rcDNA釋放至細胞核中且藉由細胞聚合酶修復成被稱為共價閉合環狀DNA（cccDNA）之游離型「微型染色體」，其表示病毒轉錄模板。病毒DNA之負股編碼經轉譯為病毒之結構性（包膜及核心）及非結構性（聚合酶、前核心及X）蛋白的3.5、2.4、2.1及0.7 kb mRNA物質。在轉移至細胞質中之後，3.5 kb RNA（被稱為前基因組RNA）中之一者藉由與已自其各別mRNA轉譯之核心及聚合酶蛋白相互作用而經選擇性地封裝至初生殼體中。在此等殼體內，病毒聚合酶將前基因組RNA反轉錄成充當病毒聚合酶介導的DNA正（+）股合成之模板的單一負（-）股DNA分子且線性DNA中間物之黏結結構將其轉化為鬆環雙股分子。當第二股合成完成且兩個股之末端經接合時，部分含此等HBV DNA之「成熟」殼體經轉運回至細胞核，引起cccDNA集合之放大。另一部分殼體結合於已經獨立地轉譯且易位至內質網（endoplasmic reticulum；ER）狀結構之膜的病毒包膜蛋白。結合之後，包膜殼體出芽至ER之內腔中並作為感染性病毒粒子離開細胞以引發新感染週期。
因此，HBV核心蛋白及相關殼體為HBV生命週期之重要組分及調節劑。全長核心蛋白Cp183或其N端域Cp149主要聚集至T = 4二十面體殼體中。由於其在殼體組裝、前基因組RNA封裝及cccDNA維持中之關鍵作用，毫不意外HBV核心蛋白及相關殼體已廣泛公認為引人注目的抗病毒目標（Durantel D, Zoulim F; J Hepatol. 2016年4月;64（增刊1）:S117-S131）。
根據世界衛生組織（World Health Organization；WHO）統計資料，HBV感染為這個時代之主要醫學禍害之一。作為性傳輸疾病（亦藉由靜脈內藥物濫用轉移且在出生時自母親轉移至嬰兒），超過三分之一的世界人口已在其生活中之某一時刻感染HBV（Burns GS, Thompson AJ；Cold Spring Harb Perspect Med.2014年10月30日；4（12））。儘管此等人群中大多數已成功地清除該病毒，但超過25億人群保持永久感染且每年此等個體中接近900,000名個體死於慢性感染併發症（亦即，肝硬化及/或肝細胞癌）。HBV感染在撒哈拉沙漠以南非洲、太平洋及特定言之亞洲高度流行。具有高慢性HBV感染率之地區亦包括中東、印度次大陸、美國南部及中心區域以及東部及中心歐洲之南方部分。近年來，慢性攜帶者之數目亦在西方世界不斷地增大，此主要係因為來自流行性區域之移民流入。另外，HBV充當肝炎δ病毒（HDV）之輔助病毒且應注意，共感染HBV及HDV之超過1.5億人群具有增大的快速發展為肝硬化及肝臟代償機能減退（hepatic decompensation）之風險（Hughes, S.A等人 Lancet 2011, 378, 73-85）。
引發中和HBsAg之抗體之耐受良好的疫苗高效地預防重新HBV感染，但對於已持久感染之數百萬人群無治療性潛能（Zoulim, Durantel D；Cold Spring Harb Perspect Med. 2015年4月1日；5（4））。用於此等個體之療法主要依賴於抑制病毒產生但並不自肝根除HBV，需要終身治療之直接作用抗病毒（DAA）藥物（例如，田諾弗（tenofovir）、拉美芙錠（lamivudine）、阿丹弗（adefovir）、因提弗（entecavir）或替比夫定（telbivudine））。患者群組仍接受基於聚乙二醇化干擾素-α（PEG-IFN-α）之療法，其具有有限的治療持續時間及更高HBsAg血清轉化速率之優點但更大副作用之相關缺點。因而，接受PEG-IFN-α之患者數逐漸地減少。
以HBV之殼體化製程為目標之不同化學類別之抑制劑（亦被稱為殼體組裝調節劑或CAM）正處於研發中，且其包括雜芳基二氫嘧啶（HAP）及胺磺醯基苯甲醯胺（SBA）。舉例而言，Novira治療劑近來利用HBV感染之人類化小鼠模型展示CAM及PEG-IFN-α之組合具有比先前觀察到DAA之抗病毒活性更高的抗病毒活性。在第1b階段概念驗證臨床研究中，此類別CAM之第一成員NVR3-778顯示HBV DNA及血清HBV RNA兩者之顯著減少。近年來停止了此化合物。由Janssen研發之化合物JNJ-56136379（或JNJ-6379）近年來已證實有效的抗病毒活性且現在進入第2階段臨床試驗。
2013年1月10日公開之WO2013/006394係關於適用於治療B型肝炎病毒（HBV）感染之具有通式A的胺磺醯基芳基醯胺之子類：
Figure 02_image003
（A）
2013年6月26日公開之WO2013/096744係關於活性抗HBV之式B胺磺醯基-芳基醯胺：
Figure 02_image005
（B）
2014年7月3日公開之WO2014/106019係關於式C化合物，其適用作用於治療病毒之核殼體組裝抑制劑，尤其（但非排他地）包括用於治療B型肝炎病毒（HBV）感染及相關病況之HBV之前基因組RNA殼體化抑制劑：
Figure 02_image007
（C）
2014年10月9日公開之WO2014/165128、2015年7月23日公開之WO2015/109130、2015年10月1日公開之US2015274652全部係關於活性抗HBV之胺磺醯基-芳基醯胺化合物。
2015年8月13日公開之WO2015/120178係關於與聚乙二醇化干擾素α-2a或另一干擾素模擬物組合使用以治療HBV感染之胺磺醯基-芳基醯胺化合物。
2016年6月9日公開之WO2016/089990係關於用於HBV治療之硫化烷基及吡啶基反磺醯胺化合物。
2016年6月30日公開之US2016185748係關於用於HBV治療之吡啶基反磺醯胺。
2016年6月2日公開之US2016151375係關於用於HBV治療之硫化烷基化合物。
2017年1月5日公開之WO2017/001655A1係關於環化胺磺醯基芳基醯胺衍生物，其具有以下結構：
Figure 02_image009
（D）
HBV直接抗病毒可能遭遇之難題為毒性、致突變性、缺乏選擇性、不良功效、不良生物可用性、低溶解度及/或脫靶活性，且迄今為止，上述經鑑別之結構性類別中之任一者中無化合物已經批准作為用於治療HBV患者之藥物。
需要可克服此等缺點中之至少一者或具有諸如增大的效價、增大生物可用性或增大的安全窗之額外優點的額外HBV抑制劑。
本發明提供經由化學修飾已知胺磺醯基芳基醯胺衍生物獲得之小分子藥物。特定言之，本發明之化合物的特徵為融合三環核結構，其包含吡咯環，在融合三環核之特定位置上攜帶草醯胺取代基。本發明中發現之化學型產生具有改良藥物動力學特性、良好動力溶解度、在小鼠及人類肝細胞中之穩定性、低活體內清除率及陽性肝血漿濃度的極有效HBV抑制劑。鑒於肝在代謝調節中之關鍵作用且其作為受B型肝炎疾病影響之主要組織的事實，設計具有肝選擇性分佈特徵之HBV抑制劑為研發安全候選藥物之重要策略（Tu M.等人, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866）。本發明之化合物經進一步賦予pan基因型活性，由此在整個基因型A至E中顯示抗HBV活性之最小變化且針對野生型HBV及抗可能對其他CAM具有抵抗性之若干變體具有活性。
本發明之化合物為B型肝炎病毒（HBV）抑制劑。
因此，本發明之一目標為通式（I）化合物：
Figure 02_image001
（I） 其中： Cy為芳基或雜芳基； A為C-R3 或N； X為O、S、NH、SO、SO2 或單鍵； Y、Y'、Y''及Y'''各自獨立地為C1 -6 烷二基或C2-7 烯二基，其各自視需要經一或多個R4 取代，或為單鍵； R1 為H或C1-6 烷基； R2 係選自H、OH、鹵素及C1-6 烷基； R3 係選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵基C1-6 烷基及鹵素； R4 係選自H、OH、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及鹵素或兩個孿型的（geminal）R4 連同其所附接之原子形成螺-C3-8 環烷基或螺-C3-8 雜環烷基； R5 為H或C1-6 烷基； 或R2 及R5 一起形成C1-6 烷二基橋； R6 係選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基、C1-6 烷基芳基、C1-6 烷基雜芳基及C1-6 烷基-C3-8 環烷基，其中該C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基、C1-6 烷基芳基、C1-6 烷基雜芳基或C1-6 烷基-C3-8 環烷基中之每一者視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：OH、鹵素、鹵基C1-6 烷基、氰基及NH2 ； R7 及R8 中之每一者係獨立地選自： -    氫； -    C1-12 烷基，其視需要經一或多個各自獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代：OH、鹵素、CN、NH2 、NH(R9 )、N(R9 )2 、鹵基C1 -6 烷基、芳基、雜芳基、3至7員飽和環及5至7員部分飽和環，該飽和或部分飽和環中之每一者視需要含有一或多個選自由O、N及S組成之群之雜原子且該芳基、雜芳基、3至7員飽和環或5至7員部分飽和環中之每一者視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：OH、鹵素、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、CN、鹵基C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基； -    芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基中之每一者視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：OH、鹵素、鹵基C1-6 烷基、CN、鹵基C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基；及 -    3至8員飽和或部分飽和環或雙環，其視需要含有一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子，該3至8員飽和或部分飽和環或雙環視需要經一個、兩個或更多個各自獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代：OH、鹵素、CN、C1 -6 烷基、羥基C1 -6 烷基、C(O)OR9 、C(O)R9 、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基； 或R7 及R8 連同其所附接之氮原子形成選自以下者之環胺：氮口元、氮呾、吡咯啶、哌啶、氮口半、口末啉、硫代口末啉及哌
Figure 109117176-A0304-12-01
，該環胺中之每一者視需要經一或多個各自獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代：OH、鹵素、CN、C1 -6 烷基、羥基C1 -6 烷基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基； Ra、Rb、Rc及Rd係各自獨立地選自由以下者組成之群：氫、鹵素、CN、C1 -6 烷基、C1 -6 烷氧基、鹵基C1 -6 烷基、鹵基C1 -6 烷氧基、C(O)OR9 、C(O)R9 、NH2 、NH(R9 )、N(R9 )2 、C(O)N(R9 )2 、SO2 N(R9 )2 、NHCON(R9 )2 ； 各R9 係獨立地選自H、C1 -6 烷基、鹵基C1 -6 烷基、C1-6 烷基芳基、C1-6 烷基雜芳基及C1-6 烷基-C3-8 環烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體。
在一特定具體實例中，R2 係選自H、OH及C1-6 烷基；Ra、Rb、Rc及Rd係各自獨立地選自由以下者組成之群：氫、鹵素、CN、C1 -6 烷基、C1 -6 烷氧基、鹵基C1 -6 烷基、鹵基C1 -6 烷氧基、C(O)OR9 、C(O)R9 、NH2 、NH(R9 )及N(R9 )2 ；且各R9 係獨立地選自C1 -6 烷基、鹵基C1 -6 烷基、C1-6 烷基芳基、C1-6 烷基雜芳基及C1-6 烷基-C3-8 環烷基。
較佳地，Cy為芳基。較佳地，X為O或S。較佳地，Y為甲烷二基，Y'及Y''為甲烷二基或乙烷二基且Y'''為單鍵。
較佳地，R2 為H、C1-6 烷基或OH且R3 為H或C1-6 烷基或鹵素。
在一個具體實例中，本發明係關於式（I-A）：
Figure 02_image012
（I-A） 或式（I-B）化合物：
Figure 02_image014
（I-B） 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體。特定言之，在式I-A中，R2 為H或C1-6 烷基；R3 為H、C1-6 烷基或鹵素，且剩餘取代基如上文所定義。
在一較佳具體實例中，本發明之化合物具有式（II-A）、（III-A）或（III-B）：
Figure 02_image016
（II-A）
Figure 02_image018
（III-A）
Figure 02_image020
（III-B） 其中： X為O、S、NH、SO、SO2 ； R2 為H、C1-6 烷基或OH； R3 為H、C1-6 烷基或鹵素； 各R4 係獨立地選自H、OH、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及鹵素，或兩個R4 連同其所附接之原子形成螺-C3-8 環烷基或螺-C3-8 雜環烷基； 剩餘取代基如上文所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體。
本發明之一額外具體實例係關於式（II-B）化合物：
Figure 02_image022
（II-B） 其中：
Figure 02_image024
表示單鍵或雙鍵； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H、C1-6 烷基或鹵素； 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體。
在另一較佳具體實例中，在式（I）、式（I-A）、式（I-B）、式（II-A）、式（II-B）、式（III-A）、式（III-B）之化合物中，或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，Cy為苯基，R1 為CH3 ，R3 為H、甲基、氯或溴，R5 為氫或甲基且R6 為氫。
本發明之另一具體實例係關於彼等式（I）、式（I-A）、式（I-B）、式（II-A）、式（II-B）、式（III-A）、式（III-B）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中： R7 係選自由以下者組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基，
Figure 02_image026
；及/或 R8 係選自由以下者組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基
Figure 02_image028
。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）、（II-B）、（III-A）或（III-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，Cy為芳基（特定言之苯基）。
較佳地，在如上文所定義之式（I）化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，A為C-R3 。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）、（III-A）或（III-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，X為O或S。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）或（I-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，Y為C1 -6 烷二基（特定言之甲烷二基）。
較佳地，在如上文所定義之式（I）化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，Y'及/或Y''為C1 -6 烷二基（特定言之甲烷二基）。
較佳地，在如上文所定義之式（I）化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，Y'''為單鍵。
較佳地，在如上文所定義之式（I）化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，Y、Y'、Y''為C1 -6 烷二基（特定言之甲烷二基）且Y'''為單鍵。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）、（II-B）、（III-A）或（III-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，R1 為C1-6 烷基（特定言之甲基）。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）、（II-B）、（III-A）或（III-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，R2 為H或C1-6 烷基（特定言之甲基）。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）、（II-A）、（II-B）、（III-A）或（III-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，R3 為H、甲基、溴、氟或氯，更佳地R3 為H、甲基或氯。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）、（II-A）、（II-B）、（III-A）或（III-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，R5 為H或C1-6 烷基（特定言之甲基）。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）、（II-A）、（II-B）、（III-A）或（III-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，R6 為H。
較佳地，在如上文所定義之式（I）、（I-A）、（II-A）、（II-B）、（III-A）或（III-B）之化合物中之任一者中或在其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中，R7 及R8 係獨立地選自： -    氫， -    C1-12 烷基（特定言之C1-4 烷基，較佳地，甲基、乙基、異丙基、三級丁基或異丁基），其視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：鹵素（特定言之氟）、鹵基C1 -6 烷基（特定言之三氟甲基）及視需要含有氧原子之3至7員飽和環（特定言之，氧呾基、環丙基或環丁基），及 -    視需要含有氧原子之3至8員飽和或部分不飽和環或雙環（特定言之，氧呾基、環丙基或環丁基），其視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：C1 -6 烷基（特定言之甲基）、鹵素（特定言之氟）及鹵基C1 -6 烷基（特定言之三氟甲基）， 或R7 及R8 連同其所附接之氮原子形成視需要經一或多個鹵素（特定言之氟）取代之氮呾。
較佳地，在如上文所定義之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體中之任一者中，Ra、Rb、Rc及Rd係各自獨立地選自由以下者組成之群：氫、鹵素（特定言之氟或氯）、C1 -6 烷基（特定言之甲基）及CN。
在一較佳具體實例中，本發明提供如上文所定義之通式（I）化合物，其中： Cy為芳基（特定言之苯基）； A為C-R3 ； X為O或S； Y、Y'、Y''為C1 -6 烷二基（特定言之甲烷二基）； Y'''為單鍵； R1 為C1 -6 烷基（特定言之甲基）； R2 為H或C1 -6 烷基（特定言之甲基）； R3 為H、甲基或氯； R5 為H或C1 -6 烷基（特定言之甲基）； R6 為H； R7 及R8 係獨立地選自： -    氫， -    C1-12 烷基（特定言之C1-4 烷基，較佳地，甲基、乙基、異丙基、三級丁基或異丁基），其視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：鹵素（特定言之氟）、鹵基C1 -6 烷基（特定言之三氟甲基）及視需要含有氧原子之3至7員飽和環（特定言之，氧呾基、環丙基或環丁基），及 -    視需要含有氧原子之3至8員飽和或部分不飽和環或雙環（特定言之，氧呾基、環丙基或環丁基），其視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：C1 -6 烷基（特定言之甲基）、鹵素（特定言之氟）及鹵基C1 -6 烷基（特定言之三氟甲基）， 或R7 及R8 連同其所附接之氮原子形成視需要經一或多個鹵素（特定言之氟）取代之氮呾； Ra、Rb、Rc及Rd係各自獨立地選自由以下者組成之群：氫、鹵素（特定言之氟或氯）、C1 -6 烷基（特定言之甲基）、鹵基C1 -6 烷基（特定言之CF3 或CHF2 ）及CN。
仍然較佳地，本發明之化合物係選自由以下者組成之群： -    順-2-(2-(二甲胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛（oxathiazocine）-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-(三級丁胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順-2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順-2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(異丁胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基環丙基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-((環丙基甲基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(異丙胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-(環丁胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛（dithiazocine）-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    順-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a,7-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    反-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1-(三氟甲基)環丁基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-((環丙基甲基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基環丙基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-6-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-6-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -    反-8-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-8-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    順-7-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    順-7-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-7-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-7-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -    (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物；及 -    (3aS,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-10a-羥基-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體。
較佳地，如上文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體用於醫療用途。仍然較佳地，如上文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體用於治療及/或預防HBV感染及/或關於HBV感染之病況。較佳地，關於HBV感染之該病況係選自由以下者組成之群：慢性B型肝炎、HBV/HDV共感染、HBV/HCV共感染、HBV/HIV共感染、發炎、壞死、肝硬化、肝細胞癌、肝臟代償機能減退（hepatic decompensation）及由於HBV感染之肝臟損傷。
甚至更佳地，如上文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體用於治療、根除、減少、減緩或抑制有需要之個體之HBV感染，及/或用於減少有需要之個體之與HBV感染相關的病毒負荷量，及/或減少有需要之個體之HBV感染之復發，及/或誘導有需要之個體之由於HBV感染之肝臟損傷的緩解，及/或預防性治療罹患潛伏HBV感染之個體的HBV感染。
較佳地，該HBV感染及/或關於HBV感染之病況係由任何基因型（包括基因型A、B、C、D或E）之HBV引起，及/或該HBV感染或病況係由抗藥性HBV突變體或變體引起。
較佳的化合物在測試濃度（介於1.0微體積莫耳濃度至0.1微體積莫耳濃度範圍內）及/或低於0.5微體積莫耳濃度之EC50 （如下文中所定義）下展現大於50%之HBV抑制。HBV抑制指示HBV表現及複製之抑制。可如下文中所描述量測本發明之化合物之抑制活性。較佳地，本發明之化合物靶向HBV核心蛋白且誤導殼體組裝，因此充當殼體組裝調節劑/抑制劑（CAM）且引起HBV複製及病毒粒子產生之抑制。
較佳地，如上文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體用於與至少一種其他治療劑組合使用。較佳地，呈組合形式的該用途包含投予至少一種其他治療劑。
本發明之一個目標為一種醫藥組成物，其包含如上文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，單獨或與至少一種其他治療劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合。
較佳地，至少一種其他治療劑係選自由以下者組成之群：治療性疫苗；RNA干擾治療劑/反義寡核苷酸；免疫調節劑；STING促效劑；RIG-I調節劑；NKT調節劑；IL促效劑；介白素或另一免疫作用蛋白；治療性及預防性疫苗；免疫查核點調節劑/抑制劑；HBV進入抑制劑；cccDNA調節劑；HBV蛋白表現抑制劑；靶向HBV RNA之藥劑；殼體組裝抑制劑/調節劑；核心或X蛋白靶向劑；核苷酸類似物；核苷類似物；干擾素或經修飾干擾素；具有獨特或未知機制的HBV抗病毒劑；親環蛋白（cyclophilin）抑制劑；sAg釋放抑制劑；HBV聚合酶抑制劑；二核苷酸；SMAC抑制劑；HDV靶向劑；病毒成熟抑制劑；反轉錄酶抑制劑；HBV RNA去穩定劑或另一HBV蛋白質表現之小分子抑制劑或其組合。
較佳地，治療性疫苗係選自：HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110（HB-110E）、CVI-HBV-002、RG7944（INO-1800）、TG-1050、FP-02（Hepsyn-B）、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBV MVA及PepTcell。
較佳地，RNA干擾治療劑為siRNA、ddRNA或shRNA。較佳地，RNA干擾治療劑係選自：TKM-HBV（ARB-1467）、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及GS3389404。
較佳地，免疫調節劑為TLR促效劑。較佳地，TLR促效劑為TLR7、TLR8或TLR9促效劑。較佳地，TLR7、TLR8或TLR9促效劑係選自：RG7795（RO-6864018）、GS-9620、SM360320（9-苯甲基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤）、AZD 8848（[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-口末啉基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯）及ARB-1598。
較佳地，RIG-I調節劑為SB-9200。較佳地，IL促效劑或其他免疫作用蛋白為INO-9112或重組IL12。較佳地，免疫查核點調節劑/抑制劑為BMS-936558（Opdivo（納武單抗（nivolumab）））或派立珠單抗（pembrolizumab）。較佳地，HBV進入抑制劑為Myrcludex B、IVIG-Tonrol或GC-1102。
較佳地，cccDNA調節劑係選自：直接cccDNA抑制劑、cccDNA形成或維持之抑制劑、cccDNA表觀遺傳調節劑及cccDNA轉錄抑制劑。
較佳地，殼體組裝抑制劑/調節劑（CAM）、核心或X蛋白靶向劑、直接cccDNA抑制劑、cccDNA形成或維持之抑制劑或cccDNA表觀遺傳調節劑係選自：BAY 41-4109、NVR 3-778、GLS-4、NZ-4（W28F）、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101（AB-V102）、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130、EP-027367及RO7049389。
較佳地，干擾素或經修飾干擾素係選自：干擾素α（IFN-α）、聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFN-α）、干擾素α-2a、重組干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2a（Pegasys）、干擾素α-2b（Intron A）、重組干擾素α-2b、干擾素α-2b XL、聚乙二醇化干擾素α-2b、經糖基化干擾素α-2b、干擾素α-2c、重組干擾素α-2c、干擾素β、干擾素β-la、聚乙二醇化干擾素β-la、干擾素δ、干擾素λ（IFN-λ）、聚乙二醇化干擾素λ-1、干擾素ω、干擾素τ、干擾素γ（IFN-γ）、干擾素alfacon-1、干擾素α-nl、干擾素α-n3、alb干擾素α-2b、BLX-883、DA-3021、PI 101（亦稱為AOP2014）、PEG-茵菲干擾素（PEG-infergen）、貝利羅芬（Belerofon）、INTEFEN-IFN、白蛋白/干擾素α 2a融合蛋白、rHSA-IFN α 2a、rHSA-IFN α 2b、PEG-IFN-SA及生物較佳干擾素α。特別較佳為：聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、經糖基化干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素β-la及聚乙二醇化干擾素-1。更特別較佳為聚乙二醇化干擾素α-2a。
較佳地，具有獨特或未知機制的HBV抗病毒劑係選自：AT-61（(E)-N-(1-氯-3-側氧基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲醯胺）、AT130（(E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲醯胺）、其類似物、REP-9AC（REP-2055）、REP-9AC'（REP-2139）、REP-2165及HBV-0259。
較佳地，親環蛋白抑制劑係選自：OCB-030（NVP-018）、SCY-635、SCY-575及CPI-431-32。
較佳地，該HBV聚合酶抑制劑係選自：因提弗（巴拉魯德（Baraclude）、恩他韋（Entavir））、拉美芙錠（3TC、肝安能（Zeffix）、賀普丁（Heptovir）、埃普韋（Epivir）及埃普韋-HBV）、替比夫定（替澤卡（Tyzeka）、素比伏（Sebivo））、克來夫定（clevudine）、拜斯福韋（besifovir）、阿丹弗（幹適能（hepsera））、田諾弗。較佳地，田諾弗呈鹽形式。較佳地，田諾弗呈選自以下之鹽形式：反丁烯二酸田諾弗地索普西（韋瑞德（Viread））、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate；TAF）、乳清酸田諾弗地索普西（tenofovir disoproxil orotate）（DA-2802）、天冬胺酸田諾弗地索普西（tenofovir disopropxil aspartate）（CKD-390）、AGX-1009及CMX157。
較佳地，二核苷酸為SB9200。較佳地，SMAC抑制劑為比林納潘特（Birinapant）。較佳地，HDV靶向劑為洛那法尼（Lonafamib）。
較佳地，HBV RNA去穩定劑或其他HBV蛋白表現之小分子抑制劑為RG7834或AB-452。
較佳地，至少一種其他治療劑為適用於治療及預防B型肝炎之藥劑。較佳地，至少一種其他治療劑為抗HDV劑、抗HCV劑及/或抗HIV劑。
較佳地，至少一種其他治療劑係選自由以下者組成之群：HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、BAY 41-4109、反轉錄酶抑制劑、TLR促效劑、AT-61（(E)-N-(1-氯-3-側氧基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲醯胺）、AT-130（(E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲醯胺）及其組合，其中HBV聚合酶抑制劑較佳地為拉美芙錠、因提弗、田諾弗、阿丹弗、替比夫定、克來夫定中之至少一者；且其中TLR促效劑較佳選自由以下者組成之群：SM360320（9-苯甲基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤）、AZD 8848（[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-口末啉基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯）及其組合。
上述其他治療劑之任何組合預期用於本發明。
較佳地，本發明之化合物與如上文所定義之一種、兩種或更多種其他治療劑組合使用。
較佳地，本發明之醫藥組成物包含如上文所定義之一種、兩種或更多種其他治療劑。
較佳地，該醫藥組成物用於治療及/或預防HBV感染及/或關於HBV感染之病況，關於HBV感染之該病況較佳地選自由以下者組成之群：慢性B型肝炎、HBV/HDV共感染、HBV/HCV共感染、HBV/HIV共感染、發炎、壞死、肝硬化、肝細胞癌、肝臟代償機能減退及由於HBV感染之肝臟損傷。甚至更佳地，該醫藥組成物用於治療、根除、減少、減緩或抑制有需要之個體之HBV感染，及/或減少有需要之個體之與HBV感染相關的病毒負荷量，及/或減少有需要之個體之HBV感染之復發，及/或誘導有需要之個體之由於HBV感染的肝臟損傷之緩解，及/或預防性治療罹患潛伏HBV感染之個體之HBV感染。
較佳地，在如上文所定義之使用之醫藥組成物中，該HBV感染及/或關於HBV感染之病況係由任何基因型（包括基因型A、B、C、D或E）之HBV引起，及/或該HBV感染或病況係由抗藥性HBV突變體或變體引起。
在一實施例中，本發明提供一種套組，其包含含有一或多個劑量之本發明之化合物或本發明之醫藥組成物之至少一種醫藥學上可接受之瓶或容器，及視需要存在之a）其在哺乳動物中之使用說明書及/或b）含有醫藥學上可接受之稀釋劑之輸液袋或容器。
本發明之另一目標為一種根據本發明的實施方式中包括的合成流程來合成通式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）、（II-B）、（III-A）或（III-B）之化合物的製程。特定言之，本發明提供一種合成如上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體的製程，其中A為C-R3 ，Y'及Y''均為甲烷二基，Y'''為單鍵，R1 為甲基，R6 為H，且Cy、X、Y、R2 、R5 、R7 、R8 、Ra、Rb、Rc及Rd如上文所定義，該製程包含以下步驟中之至少一者：
Figure 02_image030
Figure 02_image032
-    使式（5a）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2）與式（8a）化合物或與式（8b）化合物反應；
Figure 02_image034
-    使式（6）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2）與式NHR7 R8 之胺反應；
Figure 02_image036
-    使式（7）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2）與式NHR7 R8 之胺反應； 該方法視需要進一步包含以下步驟中之至少一者： -    使式（5a）化合物與2-氯-2-側氧基乙酸甲酯反應，以獲得式（6）化合物； -    在鹼存在下水解式（6）化合物，以獲得式（7）化合物；
Figure 02_image038
-    使式（9）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2且R3 =H）與硫醯二氯在如二氯甲烷之溶劑中反應，以獲得其中R3 =Cl的式（9）化合物； -    使式（9）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2且R3 =H）與N-溴琥珀醯亞胺在如氯仿之溶劑中反應，以獲得其中R3 =Br的式（9）化合物。
隨後，本發明亦提供式（9）、式（9'）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中所有取代基如上文所定義：
Figure 02_image038
Figure 02_image040
。
在一個較佳實施例中，合成本發明之化合物之製程包含以下步驟中之至少一者： -    在如2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯之胺的存在下且在如乙醇之溶劑中，使式（5b）化合物（其中Ra係選自由以下者組成之群：Cl、F、CHF2 、CF3 及CH3 ）與(R)-2-側氧基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙酸甲酯反應，以獲得式（9a）化合物：
Figure 02_image042
-    使式（9a）化合物（其中R3 為H且Ra係選自由以下者組成之群：Cl、F、CHF2 、CF3 及CH3 ）與硫醯二氯在如二氯甲烷之溶劑中反應，以獲得式（9b）化合物：
Figure 02_image044
本發明之另一目標為一種醫藥組成物，其包含有效量之如上文所定義的一或多種化合物或其醫藥學上可接受之前藥，單獨或與其他活性化合物組合，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一較佳具體實例中，本發明係關於式（I）化合物，其中Cy為苯基。仍較佳地，本發明係關於式（I）化合物，其中X為O或S。
本發明包括在其範疇內之上文式（I）、式（I-A）、式（I-B）、式（II-A）或式（II-B）之化合物之前藥。大體而言，此類前藥將為式（I）、式（I-A）、式（I-B）、式（II-A）或式（II-B）之化合物之功能衍生物，其可容易地在活體內轉化為式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）或（II-B）之所需化合物。用於選擇及製備適合前藥衍生物之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
前藥可為生物活性物質（「母體藥物」或「母分子」）之藥理學非活性衍生物，其需要在體內轉化以釋放活性藥物且具有優於母體藥物分子之改善的傳遞特性。活體內轉化可例如為一些代謝過程，諸如羧酸、磷酸或硫酸酯之化學或酶促水解或易受影響之功能性之還原或氧化的結果。
本發明亦包括本發明之化合物的所有適合同位素變體。可併入至本發明之化合物中之同位素之實例包括分別諸如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl之同位素。本發明之某些同位素變體（例如其中併入諸如3 H或14 C之放射性同位素的彼等）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。此外，用同位素（諸如氘2 H）之取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢。本發明之化合物之同位素變體通常可藉由習知程序，諸如藉由說明性方法或藉由下文實施例中所描述之製備，使用適合試劑之適當的同位素變體來製備。
本發明在其範疇內包括式（I）、式（I-A）、式（I-B）、式（II-A）或式（II-B）之化合物或相關鹽之溶劑合物，例如水合物、醇化物以及類似物。
另外，本文所揭示之化合物可以互變異構體之形式存在，且所有互變異構形式意欲由本發明之範疇涵蓋，即使僅描繪一種互變異構結構。
化合物可以不同的異構體形式存在，以上所有由本發明涵蓋。舉例而言，本發明之特定化合物可以順式及反式幾何異構體之形式存在，且所有經本發明涵蓋。
本發明之化合物可具有非對稱中心、手性軸及手性平面（如以下者中所描述：E.L. Eliel及S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 第1119-1190頁），且以外消旋體、外消旋混合物及單獨的非對映異構體形式出現，其中其所有可能異構體及混合物（包括光學異構體）、所有此類立體異構體包括在本發明中。
本發明之化合物及中間物之純淨立體異構形式可藉由應用已知技術程序獲得且意欲由本發明之範疇涵蓋。特定言之，「純淨立體異構形式」或「立體異構純淨」指示具有至少80%、較佳地至少85%之立體異構過量之化合物。舉例而言，對映異構體可藉由其非對映異構鹽之選擇性結晶或藉由使用手性固定相之層析技術彼此分離。純淨立體化學異構體形式亦可衍生自適當起始物質之對應純淨立體化學異構體形式，其限制條件為出現立體特異性反應。術語「對映異構性純淨」應以關於對映異構比之類似方式進行解譯。
當任一變數（例如，R1 及R2 等等）在任一組成中出現超過一次時，其在每次出現時之定義與在其他每一次出現時的定義無關。另外，取代基及變數之組合僅在此組合產生穩定化合物時為容許的。自取代基拉伸至環系統中之線表示可附接至可取代環原子中之任一者之指示鍵。若環系統為多環的，則希望鍵經附接至僅近端環上之適合碳原子中之任一者。
應理解，所屬領域中具通常知識者可選擇本發明之化合物的取代基及取代模式以得到化學穩定且可容易藉由所屬領域中已知的技術以及下述彼等方法、自容易獲得之起始物質合成的化合物。若取代基自身經超過一個基團取代，則應瞭解此等多個基團可在同一碳上或不同碳上，只要產生穩定結構即可。「視需要經取代」一詞應看待為等效於「未經取代或經一或多個取代基取代」一詞，且在此類情況下，較佳具體實例將具有零至三個取代基。更特定言之，存在零至兩個取代基。
表述「一或多個取代基」及「一個、兩個或更多個取代基」特定言之係指1、2、3、4或更多個取代基，特定言之1、2、3或4個取代基，更特定言之1、2或3個取代基。
如本文中所使用，「Y為單鍵」指示在通式（I）、式（I-A）及式（I-B）中，經由單鍵將X直接連結至攜帶R2 之碳原子；「Y'為單鍵」指示在通式（I）中，經由單鍵將攜帶R5 之碳原子直接連結至N；「Y''為單鍵」指示在通式（I）中，經由單鍵將N直接連結至攜帶R2 之碳原子；「Y'''為單鍵」指示在通式（I）中，經由單鍵將攜帶R5 之碳原子直接連結至攜帶R2 之碳原子。如本文中所使用，「X為單鍵」指示在通式（I）中，經由單鍵將Y直接連結至吡咯或吡唑。
如本文所用，「烷基」意欲包括具有指定碳原子數之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基兩者。舉例而言，「C1-12 烷基」經定義為包括在直鏈或分支鏈配置中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳之基團且特定言之，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、戊基、己基等等。作為另一實例，「C1-6 烷基」經定義為包括在直鏈或分支鏈配置中具有1、2、3、4、5或6個碳之基團且特定言之，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、戊基、己基等等。較佳地，「C1-12 烷基」及「C1-6 烷基」係指「C1-4 烷基」或「C1-3 烷基」。「C1-4 烷基」經定義為包括在直鏈或分支鏈配置中具有1、2、3或4個碳之基團。舉例而言，「C1-4 烷基」特定包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基等等。「C1-3 烷基」經定義為包括在直鏈或分支鏈配置中具有1、2或3個碳之基團。舉例而言，「C1-3 烷基」特定地包括甲基、乙基、正丙基、異丙基等等。較佳的烷基為甲基、乙基、異丙基、三級丁基或異丁基。
如本文中所用，「烷氧基」表示經由氧橋附接所指示碳原子數之烷基。因此，「烷氧基」涵蓋上文烷基之定義。C1 -6 烷氧基較佳地為直鏈或分支鏈C1-4 烷氧基，更佳地C1-3 烷氧基，再更佳地C1-2 烷氧基。適合之烷氧基之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基。較佳烷氧基包括甲氧基、乙氧基及三級丁氧基。
如本文中所用，術語「鹵基C1-6 烷基」及「鹵基C1-6 烷氧基」意謂C1-6 烷基或C1-6 烷氧基，其中一或多個（特定言之，1至3個）氫原子已經鹵素原子，尤其氟或氯原子置換。鹵基C1-6 烷氧基較佳地為直鏈或分支鏈鹵基C1-4 烷氧基，更佳地鹵基C1-3 烷氧基，再更佳地鹵基C1-2 烷氧基，例如OCF3 、OCHF2 、OCH2 F、OCH2 CH2 F、OCH2 CHF2 或OCH2 CF3 ，且最尤其為OCF3 或OCHF2 。鹵基C1-6 烷基較佳地為直鏈或分支鏈鹵基C1-3 烷基，更佳地鹵基C1-2 烷基，例如CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 或CH(CH3 )CF3 ，且最尤其為CF3 、CHF2 或CH(CH3 )CF3 。
如本文中所用，術語「羥基C1-6 烷基」意謂C1-6 烷基，其中一或多個（特定言之，1至3個）氫原子已經羥基置換。類似地，術語「羥基C1-4 烷基」意謂C1-4 烷基，其中一或多個（特定言之，1至2個）氫原子已經羥基置換。說明性實例包括（但不限於）CH2 OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )OH及CHOHCH2 OH。
如本文中所用，術語「芳基」意謂包含碳原子及氫原子的單環或多環芳環。若有指示，此芳環可包括一或多個雜原子，則其亦稱為「雜芳基」，較佳地1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，較佳地氮。如所屬領域的技術人員所熟知，雜芳基環具有比其全碳計數部分更小的芳族特徵。因此，出於本發明之目的，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特徵。芳基之說明性實例為視需要經取代之苯基。根據本發明之雜芳基之說明性實例包括視需要經取代之噻吩、㗁唑、噻唑、噻二唑、咪唑、吡唑、嘧啶、吡
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及吡啶。因此，視需要含有一或多個雜原子，例如一或兩個雜原子之單環芳基之實例為5或6員芳基或雜芳基，諸如（但不限於）苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
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基、嗒
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基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、異㗁唑基、㗁二唑基及㗁唑基。視需要含有一或多個雜原子，例如一或兩個雜原子之多環芳族環之實例為8至10員芳基或雜芳基，諸如（但不限於）苯并咪唑基、苯并呋喃二酮基（benzofurandionyl）、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并㗁唑酮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二氧呃基、苯并㗁二唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、吲哚
Figure 109117176-A0304-12-01
基、異吲哚啉基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、喹
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基、萘基、
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啶基及呔
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基。根據本發明之較佳芳基為苯基。根據本發明之較佳雜芳基為吡啶基。
雜環、雜環化合物或環結構或雜環烷基為具有至少兩個不同元素原子作為其環之成員的環狀化合物。
飽和、部分飽和或不飽和雜環上之取代基可附接在任何可取代位置處。
如本文中所使用，作為基團或基團部分之術語「C1-6 烷二基」定義具有1至6個碳原子之二價直鏈或分支鏈鏈接飽和烴基團。C1-6 烷二基較佳地為C1-4 烷二基、C1-3 烷二基或更佳為C1-2 烷二基。實例包括（但不限於）甲烷二基、乙烷二基、丙烷二基、丁烷二基、戊烷二基及己烷二基。較佳為甲烷二基、乙烷二基及丙烷二基。
如本文中所用，作為基團或作為基團部分之術語「C2-7 烯二基」定義具有2至7個碳原子之二價直鏈或分支鏈（碳數目限制允許）鏈接不飽和烴基團。C2-7 烯二基之非限制性實例為：-C=CH-、-CH=C(CH3 )CH2 -、-CH=CH-CH2 -。
如本文中所使用，術語「C3-8 環烷基」或術語「3至8員飽和環」意謂具有3、4、5、6、7或8個碳原子之飽和環烴（環烷基）且通用於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。視環之尺寸而定，其亦可為雙環結構，諸如雙環[3.1.0]己烷、雙環[4.1.0]庚烷、八氫二環戊烯（octahydropentalene）以及類似者。在本發明之一特定具體實例中，「3至8員飽和環」受限為「3至7員飽和環」。該飽和環視需要含有一或多個雜原子（亦稱為雜環基、或雜環環、或雜環烷基），使得至少一個碳原子經選自N、O及S，特定言之選自N及O之雜原子置換。在一特定具體實例中，術語「C3-8 雜環芳基」為3至8員之飽和或部分飽和的非芳族單環或雙環系統，其含有一或多個選自N、O或S之雜原子。實例包括（但不限於）氧呾基、氮呾基、四氫-2H-哌喃基、哌
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基、哌啶基、四氫呋喃基、口末啉基、硫代口末啉基、噻唑啶基、硫口柬1,1-二氧化物、吡咯啶基、氮口半基、二氮口半基、氧氮口半基、硫氮口半基、氮咁基、氧氮咁基及六氫呋喃并[2,3-b]呋喃系統。較佳為具有3或4或5個碳原子及1個氧或1個氮原子之飽和環烴。實例包括氧呾基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基或吡咯啶基。較佳的3至7員飽和環為氧呾基、環丙基及環丁基。
如本文中所用，表述「3至8員部分飽和環」指示含有3至8個碳原子及至少一個雙鍵之環。視環之尺寸而定，其可具有環狀或雙環結構。在本發明之一特定具體實例中，「3至8員部分飽和環」受限為「5至7員部分飽和環」。上述環中之每一者可視需要含有一或多個雜原子，使得至少一個碳經選自N、O及S，特定言之選自N及O之雜原子置換。實例包括（但不限於）環戊烯基、環己烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,4-二烯基、環庚烯基、環庚-1,4-二烯基、二氫呋喃基、二氫吡咯、二氫哌喃基、六氫-1H-環戊并[c]呋喃基以及類似者。
應注意，各種雜環之不同異構體可存在於如本說明書通篇所使用的定義內。舉例而言，吡咯基可為lH-吡咯基或2H-吡咯基。
亦應注意，定義中所使用之任何分子部分上之基團位置可為此類部分上之任何位置，只要其化學穩定即可。舉例而言，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
如本文中所用，術語「鹵素」包括氟、氯、溴及碘，其中氟、氯及溴為較佳的。
術語「雜原子」係指如本文所定義之環結構或飽和主鏈中除碳或氫以外之原子。典型雜原子包括N(H)、O、S。
如本文中所用之術語「C1-6 烷基芳基」指示一或多個附接至C1-6 烷基之芳基。如本文中所用，術語「C1-6 烷基雜芳基」指示一或多個附接至C1-6 烷基之雜芳基。如本文中所用，術語「C1-6 烷基-C3-8 環烷基」指示一或多個附接至C1-6 烷基之C3-8 環烷基。
術語「螺-C3-8 環烷基」或「螺-C3-8 雜環烷基」分別指示形成具有經由僅一個原子連接之環的雙環有機化合物的C3-8 環烷基或C3-8 雜環烷基。各環可天然不同或相同。連接原子亦稱為螺原子，最通常四級碳（「螺碳」）。
本發明中包括式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）或（II-B）之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽及立體異構體之自由鹼。本文中例示之特定化合物中之一些為胺化合物之質子化鹽。含有一或多個N原子之式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）或（II-B）之化合物可在N原子中之任一者、一些或全部上進行質子化。術語「自由鹼」係指呈非鹽形式之胺化合物。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽不僅包括針對本文所描述的特定化合物所例示的鹽，且亦包括自由形式的式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）或（II-B）之化合物之所有典型的醫藥學上可接受之鹽。所描述之特定鹽化合物之自由形式可使用所屬領域中已知的技術進行分離。舉例而言，自由形式可藉由用適合之稀釋鹼水溶液（諸如稀釋氫氧化鈉、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉水溶液）處理鹽來再生。自由形式可在某些物理特性上（諸如在極性溶劑中之溶解度）與其各別鹽形式略微不同，但出於本發明之目的，酸及鹼鹽以其他方式在醫藥學上等效於其各別自由形式。
即溶化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之本發明之化合物合成。大體而言，鹼性化合物之鹽係藉由離子交換層析或藉由使自由鹼與化學計算量或過量之所需成鹽無機或有機酸在適合之溶劑或各種溶劑組合中反應來製備。類似地，酸性化合物之鹽係藉由與適當的無機或有機鹼反應而形成。在一較佳具體實例中，本發明之化合物具有至少一個酸性質子且對應鈉或鉀鹽可例如藉由與適當的鹼反應而形成。
因此，本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括如藉由使鹼性即溶化合物與無機或有機酸或酸化合物與無機或有機鹼反應所形成的本發明之化合物的習知無毒鹽。舉例而言，習知無毒鹽包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；以及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、順丁烯二酸、羥丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸及其類似物。習知無毒鹽進一步包括衍生自無機鹼之彼等鹽，該無機鹼諸如鉀、氫氧化鈉、鎂或氫氧化鈣，以及由有機鹼製備的鹽，該等有機鹼諸如乙二胺、離胺酸、緩血酸胺、葡甲胺以及類似物。較佳地，本發明之醫藥學上可接受之鹽含有一當量之式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）或（II-B）之化合物及1、2或3當量之無機或有機酸或鹼。更特定言之，本發明之醫藥學上可接受之鹽為酒石酸鹽、三氟乙酸鹽或氯鹽。
當本發明之化合物為酸性時，適合之「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼（包括無機鹼及有機鹼）製備的鹽。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽以及類似鹽。尤其較佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N1 -二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基口末啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺（hydrabamine）、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、口末啉、哌
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、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因（procaine）、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三木甲胺（tromethamine）及其類似物。
上文所述的醫藥學上可接受之鹽及其他典型醫藥學上可接受之鹽的製備由Berg等人, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19更完整地描述。
亦將注意，本發明之化合物潛在地為內鹽或兩性離子，此係因為在生理條件下，化合物中之去質子化酸性部分（諸如羧基）可為陰離子，且此電子電荷隨後可能相對於質子化或烷基化鹼性部分（諸如四級氮原子）之陽離子電荷內部平衡。
本發明之化合物可用於針對人類及動物健康之多種應用中。本發明之化合物為B型肝炎病毒（HBV）抑制劑。
在本發明之上下文中，HBV可為HBV之任何已知分離物、基因型、張力等等。
特定言之，B型肝炎病毒已經分類成八種主要基因型（稱為A至H），且嘗試性地提議兩種額外基因型（I及J）。HBV基因型已進一步分離成完整核苷酸序列相差4.0%至7.5%之若干子基因型。HBV基因型實質上在於多種病毒性及可能的一些臨床參數方面不同，然而，HBV基因型在感染之演化中之精確作用仍有爭議。由於地理分佈，僅兩種或三種HBV基因型共循環於世界之大部分區域中，從而限制基因型比較。
本發明之化合物為適用於治療及/或預防HBV感染之B型肝炎病毒（HBV）抑制劑。特定言之，本發明之化合物為適用於治療及/或預防HBV感染之B型肝炎病毒（HBV）核心（HBc）蛋白抑制劑。
特定言之，認為本文提供之化合物、組成物及方法適用於治療、緩解或預防HBV感染及相關病況，包括慢性B型肝炎、HBV/HDV共感染、HBV/HCV共感染、HBV/HIV共感染、發炎、壞死、肝硬化、肝細胞癌、肝臟代償機能減退及由於HBV感染之肝臟損傷。
在本發明中，表述「HBV感染」包含源自HBV感染之任何及所有病況，包括（但不限於）B型肝炎，較佳地慢性B型肝炎、HBV/HDV共感染、HBV/HCV共感染、HBV/HIV共感染。
HBV感染引起寬廣範圍之肝臟併發症，所有此等併發症既定為關於HBV感染之病況。如本文所用，「關於HBV感染之病況」較佳係選自由以下者組成之群：慢性B型肝炎、HBV/HDV共感染、HBV/HCV共感染、HBV/HIV共感染、發炎、壞死、肝硬化、肝細胞癌、肝臟代償機能減退及由於HBV感染之肝臟損傷。
類似於「治療、根除、減少、減緩或抑制HBV感染」之表述用於指示向患者施加或投予治療劑，亦即本發明化合物（單獨或與另一醫藥劑組合），或向來自具有HBV感染、HBV感染症狀或可能產生HBV感染之患者的經分離組織或細胞系施加或投予治療劑（例如，用於診斷或活體外應用），其目的為治癒、恢復、減輕、緩和、改變、補救、緩解、改善或影響HBV感染、HBV感染症狀或產生HBV感染之可能。此類治療可基於自藥物基因組學領域獲得的知識進行特定調適或修改。
治療功效可使用病毒負荷定量或其他感染跡象，諸如經由量測HBeAg、HBsAg、HBV DNA水準、ALT活性水準、血清HBV水準以及類似者來測定，從而允許調節治療劑量、治療頻率及治療長度。
HBeAg代表B型肝炎e抗原。此抗原為來自當病毒經有效地複製時在感染血液中循環之B型肝炎病毒的蛋白質。
ALT代表丙胺酸轉胺酶且為涉及將胺基自胺基酸丙氨酸轉移至α酮基戊二酸以產生麩胺酸及丙酮酸之酶。ALT主要位於肝及腎臟中，以較低量位於心臟及骨胳肌肉中。ALT通常在臨床上量測作為肝功能測試之部分。
本發明之化合物可減少罹患HBV感染之個體之病毒負荷量。在一非限制性具體實例中，本發明之化合物在有需要之個體之治療期間引起病毒負荷量減少，自最小一個對數或兩個對數的減少至最大約八個對數的減少。
如本文中所用，表述「緩解由於HBV感染之肝臟損傷」意謂慢性壞死性發炎肝病已因病毒抗原已自器官消失（且免疫系統不再攻擊肝細胞）的事實而停止。
如本文所使用，術語「預防性治療」意謂在無病症或疾病出現之情況下無病症或疾病發展，或在已存在病症或疾病發展之情況下無其他病症或疾病發展。亦考慮預防與病症或疾病相關之症狀中之一些或全部的能力。預防性治療之一實例亦可能指示減少感染肝移植（在長期感染患者之肝移植的情況下）或感染新生兒（在長期感染母親在分娩時傳遞病毒的情況下）之風險的必要性。
如本文中所用，「減少HBV感染復發」指示在靜止數年後，患者可能具有HBV複製之再活化及關於HBV感染之病況（例如肝炎）之惡化。此等患者可仍處於罹患關於HBV感染之病況，例如出現肝細胞癌之風險下。亦推薦抗病毒療法作為對於為HBsAg陽性之患者以及為HBsAg陰性及B型肝炎核心抗體陽性，需要用免疫抑止療法治療之經預測具有中等至高風險之HBV再活化之患者的預防。
可根據標準醫藥上實踐以醫藥組成物形式向哺乳動物，較佳地人類投予單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合的本發明之化合物。在一個具體實例中，可向動物投予本發明之化合物。該等化合物可經口或非經腸投予，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投予途徑。
本發明亦提供醫藥組成物，其包含一或多種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。含有活性成分之醫藥組成物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油狀懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。既定用於經口使用之組成物可根據所屬領域已知之用於製造醫藥組成物之任何方法製備，且此類組成物可含有選自由以下者組成之群的一或多種藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供醫藥學上精緻且適口之製劑。錠劑含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的活性成分，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或褐藻酸；黏結劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯-吡咯啶酮或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣，或可藉由已知技術經包衣以掩蔽不適藥物味道或延緩在胃腸道中之崩解及吸收且因此在更長週期內提供持續作用。舉例而言，可採用諸如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基纖維素之水可溶性味覺掩蔽材料或諸如乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素之時間延遲材料。
用於經口使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合；或呈現為軟明膠膠囊，其中活性成分與水可溶性載劑（諸如聚乙二醇或油狀介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。
水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然產生之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的偏酯之縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如乙基或正丙基、對-羥基苯甲酸酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖（aspartame）。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油（例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或於礦物油（諸如液體石蠟）中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑（諸如上述彼等甜味劑）及調味劑，以提供可口之經口製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑，諸如丁基化羥基大茴香醚或α-生育酚來保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物。適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文已提及之彼等分散劑或潤濕劑及懸浮劑例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑以及著色劑。此等組成物可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保存。
本發明之醫藥組成物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等油之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之磷脂，例如大豆卵磷脂及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及抗氧化劑。
可利用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配糖漿及酏劑。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及著色劑以及抗氧化劑。
醫藥組成物可呈無菌可注射水溶液形式。在該等可接受之媒劑及溶劑中，可採用者為水、林格氏溶液（Ringer's solution）及等張氯化鈉溶液。
無菌可注射製劑亦可為無菌可注射水包油型微乳劑，其中活性成分溶解於油相中。舉例而言，活性成分可首先溶解於大豆油及卵磷脂之混合物中。隨後，油溶液經引入至水及丙三醇混合物中且經處理以形成微乳液。
可藉由局部快速注射將可注射溶液或微乳液引入患者之血流中。替代地，以此方式投予溶液或微乳液以便維持即溶化合物之恆定循環濃度可為有利的。為維持此恆定濃度，可利用連續靜脈內遞送裝置。此裝置之實例為Deltec CADD-PLUS™模型5400靜脈內泵。
醫藥組成物可呈無菌可注射水溶液或油質懸浮液形式用於肌肉內及皮下投予。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。此外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
本發明化合物亦可以用於直腸投予藥物之栓劑形式投予。此等組成物可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可豆油、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙二醇的混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯。
對於表面使用，可採用含有本發明之化合物之乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。（出於本申請案之目的，表面應用應包括口腔洗液及漱口劑。）
本發明之化合物可以鼻內形式經由局部使用適合之鼻內媒劑及遞送裝置，或經由經皮途徑，使用所屬領域具有通常知識者熟知之經皮皮膚貼片之形式投予。為以經皮遞送系統型式投予，劑量投予在整個給藥方案中當然為連續的而非間歇的。本發明化合物亦可呈採用鹼，以諸如可可豆油、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量之聚乙二醇之混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯的栓劑形式遞送。
本發明之化合物可以經設計以靶向化合物之脂質體或其他微顆粒或其他奈米顆粒形式存在。可接受之脂質體可為帶中性電、帶負電或帶正電，電荷為脂質體組分之電荷及脂質體溶液之pH的函數。脂質體可通常使用磷脂及膽固醇之混合物製備。適合之磷脂包括膽鹼磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂酸、磷酸醯化甘油（phosphotidylglycerol）、磷脂醯環己六醇。可添加聚乙二醇以改善脂質體之血液循環時間。可接受之奈米顆料包括白蛋白奈米顆粒及金奈米顆粒。
當將根據本發明之化合物投予至人類個體時，日劑量將通常由處方醫師根據通常視個別患者之年齡、體重、性別及反應以及患者症狀之嚴重程度而變化之劑量來判定。
在一個例示性應用中，向進行抗HBV治療之哺乳動物投予適合量之化合物。投予大體上以每日每公斤體重約0.01毫克至每公斤體重約100毫克之間，較佳地每日每公斤體重約0.01毫克至每公斤體重約60毫克之間，較佳地每日每公斤體重約0.1毫克至每公斤體重約50毫克之間，較佳地每日每公斤體重約0.5毫克至每公斤體重約40毫克之間的量進行。
即溶化合物亦適用於與已知治療劑組合以同時、單獨或依序投予。
在一具體實例中，本發明之化合物可與至少一或多種額外治療劑，特定言之抗HBV劑組合使用。
本發明之化合物用於治療及/或預防HBV感染之指示指示化合物有效於治療、根除、減輕、減緩或抑制HBV感染。
治療劑為治療及/或預防及/或緩解HBV感染或關於HBV感染之病況中常用的任何藥劑。治療劑為所屬領域中已知的。
術語「抗HBV劑」或更簡稱「HBV抗病毒劑」亦包括為治療性核酸、抗體或蛋白質之化合物，其呈其天然形式或為經化學修飾的及/或穩定的。對至少一種抗HBV劑具有抵抗性之B型肝炎病毒（HBV）株系定義為耐藥性。術語治療性核酸包括（但不限於）核苷酸及核苷、寡核苷酸、聚核苷酸，其非限制性實例為反義寡核苷酸、miRNA、siRNA、shRNA、治療性載體及DNA/RNA編輯組分。
術語抗HBV劑亦包括能夠經由免疫調節治療HBV感染之化合物，亦即免疫調節劑或免疫調節化合物。免疫調節劑之實例為干擾素-α（IFN-α）、先天免疫系統之聚乙二醇化干擾素-α或刺激劑，諸如鐸樣受體（Toll-like receptor）7及/或8促效劑及治療性或預防性疫苗。本發明之一個具體實例係關於如本文中指定之式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）或（II-B）或其任何子組之化合物以及免疫調節化合物，更具體言之鐸樣受體7及/或8促效劑之組合。
額外HBV抗病毒劑可例如選自治療性疫苗；RNA干擾治療劑/反義寡核苷酸（例如，siRNA、ddRNA、shRNA）；免疫調節劑（諸如TLR促效劑（例如，TLR7、TLR8或TLR9促效劑））；STING促效劑；RIG-I調節劑；NKT調節劑；IL促效劑；介白素或其他免疫活性蛋白、治療性及預防性疫苗及免疫查核點調節劑；HBV進入抑制劑；cccDNA調節劑（諸如例如，直接cccDNA抑制劑、cccDNA形成或維持之抑制劑、cccDNA表觀遺傳調節劑、cccDNA轉錄抑制劑）；HBV蛋白表現抑制劑；靶向HBV RNA之藥劑；殼體組裝抑制劑/調節劑；核心或X蛋白靶向劑；核苷酸類似物；核苷類似物；干擾素或經修飾干擾素；具有獨特或未知機制之HBV抗病毒劑；親環蛋白抑制劑；sAg釋放抑制劑；HBV聚合酶抑制劑；二核苷酸；SMAC抑制劑；HDV靶向劑；病毒成熟抑制劑；反轉錄酶抑制劑及HBV RNA去穩定劑及其他HBV蛋白表現之小分子抑制劑。
特定言之，先前已知抗HBV劑，諸如干擾素-α（IFN-α）、聚乙二醇化干擾素-α、3TC、田諾弗、拉美芙錠、因提弗、替比夫定及阿丹弗或其組合，及式（I）、（I-A）、（I-B）、（II-A）或（II-B）或其任何子組之化合物之組合可以醫藥形式用於組合療法中。可與本發明之化合物組合的其他治療劑的額外實例包括：齊多夫定（Zidovudine）、地達諾新（Didanosine）、紮西他濱（Zalcitabine）、司他夫定（Stavudine）、阿巴卡韋（Abacavir）、ddA安卓西他賓（ddA Emtricitabine）、阿普瑞西他濱（Apricitabine）、阿的維拉濱（Atevirapine）、利巴韋林（ribavirin）、阿昔洛韋（acyclovir）、發昔洛韋（valacyclovir）、泛昔洛韋（famciclovir）、更昔洛韋（ganciclovir）、纈更昔洛韋（valganciclovir）、西多福韋（cidofovir）、依法韋侖（Efavirenz）、奈韋拉平（Nevirapine）、迪拉韋啶（Delavirdine）及依曲韋林（Etravirine）。
此類HBV抗病毒劑之特定實例包括（但不限於）： -    RNA干擾（RNAi）治療劑：TKM-HBV（亦稱為ARB-1467）、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及GS3389404； -    HBV進入抑制劑：Myrcludex B、IVIG-Tonrol、GC-1102； -    HBV殼體抑制劑/調節劑、核心或X蛋白靶向劑、直接cccDNA抑制劑、cccDNA形成或維持之抑制劑或cccDNA表觀遺傳調節劑：BAY 41-4109、NVR 3-778、GLS-4、NZ-4（亦稱為W28F）、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101（亦稱為AB-V102）、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130、RO7049389； -    HBV聚合酶抑制劑：因提弗（巴拉魯德、恩他韋）、拉美芙錠（3TC、肝安能、賀普丁、埃普韋及埃普韋-HBV）、替比夫定（替澤卡、素比伏）、克來夫定、拜斯福韋、阿丹弗（幹適能）、田諾弗（特定言之反丁烯二酸田諾弗地索普西（韋瑞德）、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺（TAF））、乳清酸田諾弗地索普西（亦稱為DA-2802）、天冬胺酸田諾弗地索普西（亦稱為CKD-390）、AGX-1009及CMX157）； -    HBV RNA去穩定劑及其他HBV蛋白表現之小分子抑制劑：RG7834、AB-452； -    親環蛋白抑制劑：OCB-030（亦稱為NVP-018）、SCY-635、SCY-575及CPI-431-32； -    二核苷酸：SB9200； -    具有獨特或未知機制之化合物，諸如（但不限於）AT-61（(E)-N-(1-氯-3-側氧基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲醯胺）、AT130（(E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲醯胺）及類似的類似物；REP-9AC（亦稱為REP-2055）、REP-9AC'（亦稱為REP-2139）、REP-2165及HBV-0259； -    TLR促效劑（TLR7、8及/或9）：RG7795（亦稱為RO-6864018）、GS-9620、SM360320（9-苯甲基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤）及AZD 8848（[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-口末啉基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯）；ARB-1598； -    RIG-I調節劑：SB-9200； -    SMAC抑制劑：比林納潘特； -    免疫查核點抑制劑：BMS-936558（奧普迪沃（納武單抗））、KEYTRUDA®（派立珠單抗）； -    治療性疫苗：HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110（亦稱為HB-110E）、CVI-HBV-002、RG7944（亦稱為INO-1800）、TG-1050、FP-02（Hepsyn-B）、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557 HBV MVA、PepTcell； -    IL促效劑及免疫作用蛋白：INO-9112；重組IL12； -    干擾素：干擾素α（IFN-α）、干擾素α-2a、重組干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2a（Pegasys）、干擾素α-2b（Intron A）、重組干擾素α-2b、干擾素α-2b XL、聚乙二醇化干擾素α-2b、經糖基化干擾素α-2b、干擾素α-2c、重組干擾素α-2c、干擾素β、干擾素β-la、聚乙二醇化干擾素β-la、干擾素δ、干擾素λ（IFN-λ）、聚乙二醇化干擾素λ-1、干擾素ω、干擾素τ、干擾素γ（IFN-γ）、干擾素alfacon-1、干擾素α-nl、干擾素α-n3、alb干擾素α--2b、BLX-883、DA-3021、PI 101（亦稱為AOP2014）、PEG-茵菲干擾素、貝利羅芬、INTEFEN-IFN、白蛋白/干擾素α 2融合蛋白、rHSA-IFN α 2a、rHSA-IFN α 2b、PEG-IFN-SA、干擾素α biobetter；特定言之，聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、經糖基化干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素β-la及聚乙二醇化干擾素λ-1；更特定言之，聚乙二醇化干擾素α-2a； -    HDV靶向劑：洛那法尼。
提及本發明之化合物之術語「投予（administration）」及其變體（例如，「投予（administering）」化合物）意謂將化合物或該化合物之前藥引入至需要治療之動物之系統中。當本發明之化合物或其前藥與一或多種其他活性劑（例如，細胞毒性劑等）組合提供時，「投予」及其變體各自理解為包括並行及依序引入化合物或其前藥及其他藥劑。
在一些具體實例中，脈衝投予比連續治療更有效，此係因為總脈衝劑量通常低於連續投予相同組成物應預計的劑量。各脈衝劑量可減少且治療過程內投予的藥物之總量經最小化。可在數小時（諸如約2、4、6、8、10、12、14或16小時）或若干天（諸如2、3、4、5、6或7天）的時段內連續地向患者遞送單獨的脈衝。
如本文所用，術語「組成物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產物。
如本文所用，短語「治療有效量」意謂在組織、系統、動物或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥藥劑的量。
本發明將藉助於存在的以下非限制性實例及生物學資料進行描述。 材料及方法 化學物質 概述
除非另外指示，否則可商購試劑及溶劑（HPLC級別）無需進一步純化即使用。
具體言之，以下縮寫可能已用於實驗性方法之描述： NMR：核磁共振；1 H：質子；MHz：百萬赫；Hz：赫；CDCl3：氯仿-d；HPLC：高效液相層析；LC-MS：液相層析質譜分析；m/z：質荷比；s：秒；min：分鐘；h：小時；mg：毫克；g：公克；mL：毫升；mmol：毫莫耳；nm：奈米；μM：微體積莫耳濃度；M：體積莫耳濃度（molarity/molar concentration）；Rt：以分鐘為單位的滯留時間；sat.aq.：飽和水溶液；MW：微波；Boc：三級丁氧基羰基保護基；DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4. 0]十一-7-烯；DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲醯胺；DIPEA：N,N- 二異丙基乙胺；DMSO：二甲亞碸；EtOAc：乙酸乙酯；LiHMDS：雙(三甲基矽基)醯胺鋰；NaHMDS：雙(三甲基矽基)醯胺鈉；MeOH：甲醇；MeCN：乙腈；PE：石油醚；PMB：對-甲氧基苯甲基保護基；PyBop：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻；TFA：三氟乙酸；eq.：當量；RT：室溫；THF：四氫呋喃；p TSA：對甲苯磺酸；TBTU：四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨。
除另外指示，否則所有溫度以℃（攝氏度）或K（克耳文（Kelvin））表示。
藉由Avance II 300 MHz Bruker分光計獲得1 H-NMR光譜。化學位移以百萬分率（ppm，δ單位）表示。偶合常數以赫茲（Hz）表示，且分裂模式經描述為s（單峰）、bs（寬峰信號）、d（二重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、quint（五重峰）、m（多重峰）。
LC-MS分析係藉助於配備有SQD分光計、單一四極質量偵測器及TUV偵測器之UPLC Acquity Waters系統，使用管柱1：ACQUITY UPLC BEH SHIELD，RP18 （2.1 × 50 mm，id=1.7 µm）；管柱2: ACQUITY UPLC HSS T3，RP18 （2.1 × 50 mm，id=1.8 µm）及管柱3：ACQUITY UPLC BEH SHIELD，RP18 （2.1 × 100 mm，id=1.7 µm）來執行。管柱溫度40℃。樣本溫度25℃。相A由以下者構成：水（用於HPLC-MS之HiPerSolv Chromanorm Water VWR）+ 0,05%三氟乙酸；相B由以下者構成：CH3 CN （HiPerSolv Chromanorm Acetonitrile SuperGradient VWR，適用於UPLC/UHPLC儀器） + 0,05% 三氟乙酸；流速：0,5 mL/min；UV偵測（二極體陣列（DIODE array））200 nm；在100至1000 m/z範圍中之ESI+及ESI-偵測。
方法1：管柱1，運行時間：3分鐘，運行梯度：2.80 min內5% B至100% B + 100% B持續0.2 min，平衡時間：0,8 min，離子化模式：ESI+ 。
方法2：管柱2，運行時間：4分鐘，運行梯度：3.5 min內0% B至45% B + 0.05 min內45% B至100% B +100% B持續0.45 min，平衡時間：0,8 min，離子化模式：ESI+ 。
方法3：管柱3，運行時間：6分鐘，運行梯度：5 min內5% B至100% B + 100% B持續1 min，平衡時間：2 min。
方法4：管柱3，運行時間：6分鐘，運行梯度：5 min內5% B至50% B + 0.2 min內50% B至100% B 100% B持續0.8 min，平衡時間：2 min，離子化模式：ESI+ 。
方法5：管柱1，運行時間：3分鐘，運行梯度：2.80 min內5% B至100% B + 100% B持續0.2 min，平衡時間：0,8 min，離子化模式：ESI+ 。
方法6：管柱2，運行時間：4分鐘，運行梯度：3.5 min內0% B至45% B + 0.05 min內45% B至100% B +100% B持續0.45 min，平衡時間：0,8 min，離子化模式：ESI+ 。
方法7：管柱3，運行時間：6分鐘，運行梯度：5 min內5% B至100% B + 100% B持續1 min，平衡時間：2 min，離子化模式：ESI+ 。
方法8：管柱3，運行時間：6分鐘，運行梯度：5 min內5% B至50% B + 0.2 min內50% B至100% B 100% B持續0.8 min，平衡時間：2 min，離子化模式：ESI+ 。
方法9：管柱1.運行時間：4分鐘，管柱1，運行時間：4分鐘，運行梯度：3.00 min內5% B至100% B + 100% B持續1 min，平衡時間：0,8 min，離子化模式：ESI+ 。
方法10：管柱1.運行時間：4分鐘，運行梯度：3.00 min內5% B至100% B + 100% B持續1 min，平衡時間：0,8 min，離子化模式：ESI- 。
方法11：管柱1，運行時間：3分鐘，運行梯度：2.80 min內40% B至100% B + 100% B持續0.2 min，平衡時間：0,8 min。離子化模式：ESI+ 。
方法12：管柱3，運行時間：6分鐘，運行梯度：5 min內25% B至70% B + 100% B持續1 min，平衡時間：2 min，流速：0,5 mL/min，離子化模式：ESI+ 。
方法13：管柱2，運行時間：4分鐘，運行梯度：3.5 min內0% B至60% B + 0.05 min內60% B至100% B + 100% B持續0.45 min，平衡時間：0,8 min，離子化模式：ESI+ 。
方法14：管柱2，運行時間：4分鐘，運行梯度：3.5 min內0% B至30% B + 0.05 min內30% B至100% B + 100% B持續0.45 min，平衡時間：0,8 min，離子化模式：ESI+ 。
方法15：管柱3，運行時間：10分鐘，運行梯度：9 min內5% B至100% B + 100% B持續1 min，平衡時間：2 min，離子化模式：ESI+ 。合成
根據本發明之另一態樣，提供一種用於製備式（I）、式（I-A）、式（I-B）、式（II-A）、式（II-B）、式（III-A）、式（III-B）之化合物或其鹽的製程。以下流程為可用於合成本發明之化合物的合成流程之實例。在以下流程中，反應基可經保護基保護且根據公認技術去保護。在以下流程中，除非另外指示，否則R1 、R2 、R3 、R5 、R7 、R8 、X、Y、Y'、Y''、Y'''、Cy、Ra、Rb、Rc、Rd如上文式（I）、式（I-A）、式（I-B）、式（II-A）、式（II-B）、式（III-A）、式（III-B）中之每一者中所定義。
所屬領域的技術人員應理解，可根據標準化學方法將本發明之某些化合物轉化為本發明之其他化合物。
本發明之化合物可根據以下流程1中指示的一般途徑進行製備：
Figure 02_image046
流程 1
4-(氯磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（表示為流程1中之化合物（1），其中R1 =CH3 且R3 =H）係根據WO2017/001655中所描述之程序進行製備。根據流程1，攜帶親核-XH取代基之一級胺衍生物（2）與化合物（1）在適當鹼之存在下反應，得到對應磺醯胺產物（3）。（3）與芳基胺或雜芳基胺在較強非親核鹼（諸如LiHMDS）存在下，在類似於四氫呋喃之溶劑中之反應將甲酸乙酯轉化為芳基醯胺衍生物（4）。經由分子內親核攻擊氟上之XH的後續環化步驟產生化合物（5）之三環核心。視化合物（5）中之特定保護基（PG，如流程1中所指示）而定，產物可經由去保護及/或其他功能化步驟而經進一步加工。特定言之，當氮作為N-Boc衍生物時，Boc可藉由酸性處理經移除且所得NH可進一步轉化為例如胺基甲酸酯、脲、磺醯胺、磺醯基脲衍生物，或可經由例如還原胺化化學法而經烷基化。在本發明之一特定具體實例中，在通式（5）化合物中，經保護氮為N-COOEt或N-PMB，其中保護基可經由標準化學裂解，諸如針對胺基甲酸乙酯之三甲基矽基碘化物及針對對甲氧基苯甲基（PMB）之氫化。在本發明之另一具體實例中，通用化合物（2）、（3）或（4）中之親核性基團-XH可經由保護及位移藉由不同親核試劑而經進一步加工。仍值得特別注意的係流程1中所指示之特定步驟順序可經改變以最佳化合成策略之效能。
在流程1中所指示之化合物（5）之去保護後，獲得通用結構（5a）之推進中間物且如流程2中所指示進一步反應，得到本發明之化合物。
Figure 02_image048
流程 2
在一較佳具體實例中，在化合物5a、6、7及9中，m及n各自獨立地為1或2。其中R3 為H之式（9）化合物可在鹵化條件下進一步反應，以得到其中R3 為鹵素之式（9）化合物。舉例而言，其中R3 為H之式（9）化合物與硫醯二氯於二氯甲烷中之反應獲得對應氯化衍生物（即，R3 為Cl）。
流程1之某些胺衍生物（2）係根據流程3、4及5中概述的合成策略進行製備。流程中之程序可用於合成如下所指示的化合物且亦可用於藉由選擇具有適當的立體化學組態之起始材料將化合物合成為單一非對映異構體及/或對映異構體。
Figure 02_image050
流程 3
Figure 02_image052
流程 4
Figure 02_image054
流程 5
在不另外指示之情況下，起始材料及/或中間物係獲自商業來源或可經由化學文獻中已知的合成程序獲得。實驗性程序之實施方式中之某些化合物的商業來源之指示（當提供時）僅用於便於有技術的化學工作者參考且不應解譯為僅使用特定商業化合物的指示。
在以下段落中，描述1至53說明用於形成本發明之化合物及其鹽的中間物之製備。實施例說明本發明之化合物及其鹽之製備。當化合物具有超過一個手性中心時，應理解其可能以非對映異構體之混合物形式或以單一異構體形式存在。外消旋及手性化合物兩者在本發明之範疇內。僅為輔助有技術的化學工作者而提供所指示的程序。起始材料可能未必由所提及之實施方式或實施例之批料製備。描述 D1 ： (3aR,6aR)-1-((R)-2- 羥基 -1- 苯乙基 ) 四氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 異㗁唑 -5(3H)- 甲酸乙酯 （ D1 ）
Figure 02_image056
遵循J. Org.Chem. 2003, 68, 8739-8741中所報導的程序，以烯丙基(2-側氧基乙基)胺基甲酸乙酯（如US2018/0222918中所報導製備）及(R)-2-(羥胺基)-2-苯基乙-1-醇（如WO2010/016005中所報導製備）為起始物進行製備。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.15 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.87 (dd, J=8.89, 4.40 Hz, 1 H) 3.06 - 3.56 (m, 5 H) 3.57 - 3.75 (m, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.94 - 4.11 (m, 3 H) 4.27 (br t, J=8.12 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 5 H)。方法3; Rt=2.18min. m/z=307.32 (M+H)+ 。描述 D2 ： (3R,4R)-3- 胺基 -4-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸乙酯鹽酸鹽 （ D2 ）
Figure 02_image058
將化合物D1 （2.9 g，9.47 mmol）溶解於甲醇（150 mL，3.703 mol）中，添加氫氧化鈀(II)（3.06 g，4.35 mmol），且使懸浮液在1 atm下在室溫下氫化，持續16小時。添加乙酸（15.16 mL，265.05 mmol）並將反應物攪拌15 min，隨後經由紙過濾，用甲醇（大致70 mL）洗滌。溶液蒸發（30℃），將殘餘物用1M HCl（20 mL）處理，接著進一步蒸發。將殘餘物溶解於水（10 mL）中，藉由1M HCl（3 mL）調節pH，用DCM洗滌且含水層經進一步蒸發並與甲苯一起共蒸發，以移除乙酸微量，得到呈灰白色粉末狀之標題化合物D2 （1.6 g，7.12 mmol）（產率=75%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1.18 (t, J=7.06 Hz, 3 H), 2.54 - 2.66 (m, 1 H), 3.17 - 3.66 (m, 6 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 3.93 - 4.14 (m, 2 H), 8.10 (br s, 3 H)。方法13; Rt=1.02min; m/z=189.15 (M+H)+ 。描述 D3 ： (2,2- 二甲氧基乙基 )(2- 甲基烯丙基 ) 胺基甲酸乙酯 （ D3 ）
Figure 02_image060
程序1
將(2,2-二甲氧基乙基)胺基甲酸乙酯（334125，Fluorochem，CAS：71545-60-3）（1.73 g，9.74 mmol）饋入20 mL瓶中。將瓶密封且抽真空。一次性添加含1M NaHMDS之THF（13.45 mL，13.45 mmol）。將反應物在室溫下攪拌40 min。一次性添加3-氯-2-甲基丙-1-烯（0.47 mL, 4.64 mmol）（094695，Fluorochem，CAS：563-47-3），將反應物在室溫下攪拌30至40 min，接著藉由微波輻射在60℃下加熱30 min，接著在70℃下在DMF（2 mL，0.026 mol）存在下加熱4小時。將反應物用水（10 mL）稀釋並用二乙醚（10 mL × 3）萃取。合併之有機層經蒸發且藉由直接急驟層析（洗提劑石油醚/EtOAc）純化，得到呈無色油狀之D3 （0.5 g，2.16 mmol，產率22%）。 程序2
將(2,2-二甲氧基乙基)胺基甲酸乙酯（0.64 g，3.61 mmol）（334125，Fluorochem，CAS：71545-60-3）於甲苯（4 mL）中之溶液用氫氧化鉀（1.04 g, 18.53 mmol）及氯化N-苯甲基-N,N-二乙基乙銨（14.92 mg, 0.08 mmol）（146562，Sigma Aldrich，CAS 56-37-1）處理。將瓶密封且將混合物攪拌15 min，得到粉色懸浮液。將3-溴-2-甲基丙-1-烯（0.461 mL,4.44 mmol）（067665，Fluorochem，CAS：1458-98-6）溶解於甲苯（0.4 mL）中並歷時1 min逐滴添加。將反應物在室溫下攪拌隔夜，接著經由紙過濾，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌並且濃縮。殘餘物（0.25 g）藉由直接急驟層析（洗提劑石油醚/EtOAc）純化，得到呈無色油狀之D3 （0.64 g，2.9 mmol，產率80%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (br d, J=6.42 Hz, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 3.15 - 3.23 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 6 H), 3.74 - 3.91 (m, 2 H), 4.05 (br d, J=6.60 Hz, 2 H), 4.40 - 4.54 (m, 1 H), 4.63 - 4.78 (m, 1 H), 4.79 - 4.91 (m, 1 H)。方法9; Rt: 1.79-1.82min. m/z: 254.22 (M+Na)+ 。描述 D4 ： (2- 甲基烯丙基 )(2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸乙酯 （ D4 ）之 合成
Figure 02_image062
將D3 （0.25 g，1.08 mmol）於丙酮（2 mL）及水（1.5 mL）中之溶液藉由微波輻射在80℃下在含1M吡啶4-甲基苯磺酸酯之水（25 uL，0.025 mmol）存在下加熱。1小時後，進一步添加含1M吡啶4-甲基苯磺酸酯之水（100 uL，0.1 mmol）且將反應物藉由微波輻射在100℃下加熱15 min（×3輪次）。真空移除丙酮且將反應混合物用DCM（4 × 3 mL）萃取，產生呈無色油狀之D4 （0.158 mg，產率79%），其無需任何純化即用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.28 (m, 3 H), 1.54 - 1.71 (m, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.91 - 4.17 (m, 4 H), 4.63 - 4.80 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 9.48 (d, J=4.77 Hz, 1 H)。方法1; Rt: 1.04-1.54min. m/z: 186.24 (M+H)+ 。描述 D5 ： 順 -1- 苯甲基 -3a 甲基四氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 異㗁唑 -5(3H)- 甲酸乙酯 （ D5 ）之 合成
Figure 02_image064
將D4 （0.5 g，2.7 mmol）及含N-苯甲基羥基胺（0.366 g，2.97 mmol）之甲苯（5 mL）在微波照射下在50℃下加熱30 min，接著在100℃下加熱額外1h。將反應物倒入分液漏斗中，用5%檸檬酸（3 mL）及鹽水（5 mL）之水溶液洗滌。移除溶劑且將殘餘物藉由直接急驟層析（洗提劑石油醚/EtOAc）純化。將純洗提份合併，獲得呈淡黃色油狀之D5 （0.2 g，0.689 mmol，產率25%）。方法9: Rt: 1.78. m/z: 291.31 (M+H)+ 。描述 D6 ： 順 -4- 胺基 -3-( 羥甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸乙酯（ D6 ）之 合成
Figure 02_image066
程序1
向40 mL導管中饋入D5 （0.4 g，1.38 mmol）於甲醇（24 mL）中之溶液，添加甲酸銨（0.434 g，6.89 mmol），繼之添加10% Pd/C（146.6 mg）。導管經密封，將黑色反應懸浮液在70℃下加熱1.5h。將反應物經由紙過濾，用甲醇洗滌並且蒸發，得到無需任何純化即用於下一步驟中之D6 （230 mg，1.137 mmol，產率82%）。 程序2
D5 （0.176 g, 0.61 mmol）於乙醇（11.4 mL）及水（1.2 mL）中之溶液藉由配備有10% Pd/C小型濾筒（THS01111，ThalesNano）之H-CUBE設備（ThalesNano®），使用以下條件：壓力H2 ：10巴；通量：1 mL/min，在T=80℃下進行氫化。移除溶劑，得到呈無色油狀之D6 （0.11 g，0.54 mmol，產率88%）。該產物無需任何純化即用於下一步驟中。方法9; Rt: 0.68. m/z: 203.26 (M+H)+ 。描述 D7 ： N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 丙 -2- 烯 -1- 胺（ D7 ）
Figure 02_image068
將碳酸鉀（3.2 g，22.82 mmol）饋入圓底燒瓶（50 mL）中並添加丙-2-烯-1-胺（12 mL，159.75 mmol）（該反應係在純淨條件下執行）。歷時50 min添加氯化對-茴香基（2.6 mL，19.18 mmol）（270245，Sigma Adrich，CAS：824-94-2）並將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由蒸發移除烯丙胺，將殘餘物溶解於水（10 mL）及EtOAc（10 mL）中。有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且最後蒸發，得到呈無色油狀之D7 （3.45 g，19.47 mmol）（產率定量）。方法9; Rt: 0.90min. m/z: 178.13 (M+H)+ 。描述 D8 ： 1-( 烯丙基 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 丙 -2- 酮（ D8 ）
Figure 02_image070
將D7 （2.27 g，16.21 mmol）之混合物懸浮於MeCN（1 mL）中並用氯丙酮（0.87 mL，10.81 mmol）一次性處理。將混合物在密閉的瓶中藉由在70℃下常規加熱4小時來加熱。藉由蒸發移除溶劑。將殘餘物分配於水（15 mL）與EtOAc（15 mL）之間；有機層經蒸發並將殘餘物藉由直接急驟層析（石油醚/EtOAc）純化，得到呈無色油狀之D8 （1.5 g，6.43 mmol，產量：59%）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.13 (s, 3 H), 3.11 - 3.24 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 5.16 - 5.27 (m, 2 H), 5.90 (ddt,J =17.02, 10.30, 6.42, 6.42 Hz, 1 H), 6.88 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H)。方法9; Rt: 0.96 min; m/z: 234.14 (M+H)+ 。描述 D9 ： 1-( 烯丙基 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 丙 -2- 酮 肟 （ D9 ）
Figure 02_image072
將D8 （1.5 g，6.43 mmol）溶解於乙醇（50 mL）中並添加至氯化羥胺（0.89 g，12.86 mmol）及醋酸鈉（1.07 g，12.86 mmol）之混合物中。將所得白色懸浮液在室溫下攪拌3小時隔夜。移除溶劑，將殘餘物溶解於水（15 mL）中並用EtOAc（10 mL X2）萃取，用Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且蒸發。有機層經蒸發且將殘餘物藉由直接急驟層析（石油醚/EtOAc）純化，得到D9 （1.6 g，6.43 mmol，產率定量）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.68 - 1.98 (m, 2 H), 2.13 - 2.40 (m, 4 H), 4.05 (br d,J =7.52 Hz, 2 H), 4.46 (br dd,J =13.02, 2.57 Hz, 3 H), 4.82 (br d,J =14.12 Hz, 3 H), 6.95 (dd,J =11.88, 0.87 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.50 (d,J =8.53 Hz, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 10.95 (br s, 1 H), 11.91 (br s, 1 H)。方法9; Rt: 1.01min. m/z: 249.21 (M+H)+ 。描述 D10 ：順 -5-(4- 甲氧基苯甲基 )-6a- 甲基六氫 -1H- 吡咯并 [3,4-c] 異㗁唑 （ D10 ）
Figure 02_image074
在150 mL密閉容器中，將D9 （1.6 g，6.44 mmol）溶解於鄰二甲苯（70 mL，0.574 mol）中，並在130℃下加熱32 h。在減壓下移除溶劑。將殘餘物藉由直接急驟層析（洗提劑EtOAc/MeOH）純化，得到非純淨的標題產物（700 mg），其藉由第二直接急驟層析（洗提劑DCM/MeOH）進一步純化，得到D10 （0.55 mg，產率34%）。方法9; Rt: 0.81min. m/z: 249.27 (M+H)+ 。描述 D11 ：順 -( 4- 胺基 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-4- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇（ D11 ）
Figure 02_image076
將D10 （0.479 g，1.91 mmol）溶解於乙酸（10 mL）中，轉移至20 mL瓶中，用一次性鋅（0.505 g，7.72 mmol）處理。將瓶密封，將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用EtOAc稀釋，過濾且蒸發，並藉由甲苯剝離（3次）。將殘餘物（0.6 g）溶解於NaHCO3 （0.45 g）於水（6 mL）中之溶液中。分離並收集有機層。將含水層藉由1M NaOH（10 mL）進一步鹼化並用DCM（5 mL × 3次）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且最後蒸發，得到呈淡黃色油狀之D11 （0.479 g，1.913 mmol）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 1.47 - 2.19 (m, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 2.44 (d,J =8.80 Hz, 1 H), 2.66 (t,J =8.94 Hz, 1 H), 3.39 - 3.48 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 - 5.32 (m, 1 H), 6.92 (d,J =8.62 Hz, 2 H), 7.26 (d,J =8.44 Hz, 2 H)。方法2; Rt: 1.40 min; m/z: 251.25 (M+H)+ 。描述 D12 ：順 -4-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 胺（ D12 ）
Figure 02_image078
將D11 （0.170 g，0.68 mmol）於DCM（0.2 mL）及DMF（1 mL）中之溶液用1H-咪唑（0.108 mg, 1.58 mmol）於DMF（1 mL）中之溶液處理。將反應物藉由乾冰/丙酮浴冷卻，接著歷時2 min逐滴添加三級丁基氯二甲基矽烷（0.114 mg，0.76 mmol）於DMF（1 mL）中之溶液。移除冷卻浴並將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水（4 mL）及EtOAc（10 mL）稀釋，攪拌10 min，倒入分液漏斗中，並用EtOAc（5 mL × 3）萃取含水層。合併之有機萃取物用水（2 mL）及鹽水（2 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且最後蒸發，得到殘餘物（200 mg）。藉由直接急驟層析（洗提劑EtOAc/MeOH）執行純化，得到呈淡黃色油狀之D12 （0.127 mg，產率51%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.08 - 0.04 (m, 6 H), 0.76 - 0.88 (m, 9 H), 1.07 - 1.24 (m, 3 H), 1.52 (br s, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 1 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 3 H), 6.84 (d,J =8.53 Hz, 2 H), 7.17 (d,J =8.44 Hz, 2 H)。方法2; Rt: 1.56min; m/z: 365.26 (M+H)+ 。描述 D13 ： (3R,4R)-3-((4- 氟 -5-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 )-3- 磺醯胺基 )-4-( 羥甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸乙酯 （ D13 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image080
步驟1：
向D2 （1351.61 mg，7.18 mmol）於無水MeCN（24mL）中之溶液中添加DIPEA（2.5 mL，14.36 mmol）；接著歷時10分鐘逐滴添加4-(氯磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（1936.57 mg，7.18 mmol）於無水MeCN（12 mL）中之溶液。將反應物在RT下攪拌90 min，接著減壓濃縮，用EtOAc（130 mL）稀釋，用5%檸檬酸溶液（40 mL）及鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗產物藉由直接急驟層析（洗提劑DCM/AcOEt）純化，獲得呈白色固體狀之4-(N-((3R,4R)-1-(乙氧基羰基)-4-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（2,9 g，產率= 91%）方法1: Rt= 1.44min; m/z=422.41 (M+H)+ 。 步驟2：
在室溫下向步驟1中製備之4-(N-((3R,4R)-1-(乙氧基羰基)-4-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（2.7 g，6.43 mmol）及4-氟-3-甲基苯胺（0.845 g，6.75 mmol）（006273，Fluorochem，CAS：452-69-7）於無水THF（50 mL）中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰（1M/THF）（3.33 mL，20 mmol）。60 min後，將反應物用水淬滅，用DCM稀釋並且用5%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮，獲得呈褐色泡沫狀之D13 ，其無需進一步純化即使用。方法1；LRt= 1.81min; m/z=501.16 (M+H)+ 。描述 D14 ： (3R,4R)-3-((4- 氟 -5-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 )-3- 磺醯胺基 )-4-((( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸乙酯 （ D14 ）
Figure 02_image082
向D13 （623 mg，1.24 mmol）於無水DCM（27 mL）中之溶液中依序添加三乙胺（0.35 mL，2.49 mmol）及DMAP（15.2 mg，0.12 mmol）。將所得溶液冷卻至0℃並逐滴添加甲磺醯氯（0.13 mL，1.62 mmol）。將反應混合物在0℃下攪拌5min，接著在RT下攪拌1h。將混合物用DCM稀釋並用5%檸檬酸溶液及鹽水洗滌兩次。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮，以獲得呈幾乎定量產量（721 mg）之粗產物D14 ，其無需進一步純化即用於下一步驟。方法1; Rt=1.98min; m/z=579.14 (M+H)+ 。描述 D15 ： (3R,4R)-3-(( 乙醯基硫 ) 甲基 )-4-((4- 氟 -5-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 )-3- 磺醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸乙酯 （ D15 ）
Figure 02_image084
向D14 （257 mg，0.44 mmol）於無水DMF（7.6 ml）中之溶液中添加硫代乙酸鉀（634 mg，5.55 mmol）。將深紅色反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮。將所得粗產物藉由在二氧化矽上急驟層析（洗提劑石油醚/EtOAc）純化，獲得呈灰白色泡沫狀之D15 （170 mg，y=68.5%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.90 (m,J =7.50 Hz, 2 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.81 (s, 4 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 7.11 (t,J =9.35 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.04 - 8.30 (m, 1 H), 9.84 - 10.17 (m, 1 H)。方法1; Rt = 2.12 min; m/z = 559.18 (M+H)+ 。描述 D16 ： (3R,4R)-3-((4- 氟 -5-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 )-3- 磺醯胺基 )-4-( 巰基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸乙酯 （ D16 ）
Figure 02_image086
向D15 （443 mg，0.79 mmol）於甲醇（3.7 mL）中之溶液中添加1N NaOH溶液（1.52 mL，1.52 mmol），將反應混合物在室溫下攪拌40 min。將反應物用水稀釋，用1N HCl酸化直至pH=3（沈澱的白色固體），並用EtOAc萃取兩次。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮，獲得396 mg淡黃色泡沫（含有所需產物及S-S二聚體，比率1:1）。將殘餘物溶解於乙酸（9 mL）中，添加鋅（1037 mg，15.86 mmol），且將反應混合物在100℃下攪拌2 h。反應物經由矽藻土墊過濾，用DCM洗滌並真空濃縮，獲得呈白色泡沫狀之粗產物D16 （431 mg），其無需進一步純化即用於下一步驟。方法1; Rt = 2.09 min; m/z=517.17 (M+H)+ 描述 D17 ： 順 -4-((4- 氟 -5-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 )-3- 磺醯胺基 )-3-( 羥甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸乙酯之 合成 （ D17 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image088
步驟1：
將D6 （110 mg，0.54 mmol）溶解於MeCN（2 mL）中，冷卻至0℃，用4-(氯磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（146.7 mg，0.54 mmol）處理，且接著用DIPEA（0.21 mL，1.2 mmol）處理。將反應物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑。將殘餘物分配於DCM與飽和NaHCO3 溶液之間；有機層經蒸發且將殘餘物藉由直接急驟層析（直接相，洗提劑石油醚/EtOAc）純化，得到呈白色固體狀之順-4-(N-(1-(乙氧基羰基)-4-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（100 mg，0.23 mmol）。方法1; Rt: 1.64; m/z: 436.19 (M+H)+ 。 步驟2：
在室溫下，用一次性含1M雙(三甲基矽基)醯胺鋰之THF（1.16 mL，1.16 mmol）處理步驟1中製備之順-4-(N-(1-(乙氧基羰基)-4-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（100 mg，0.23 mmol）及4-氟-3-甲基苯胺（30.2 mg，0.24 mmol）於THF（1.45 mL）中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將反應物倒入水中稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用5%檸檬酸洗滌且經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且最後蒸發，得到藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ TFA）純化的殘餘物。步驟2獲得D17 （100 mg，0.194 mmol）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 3 H), 1.05 - 1.12 (m, 3 H), 2.16 (d, J=1.28 Hz, 3 H), 2.49 - 2.70 (m, 1 H), 2.82 (br t, J=10.22 Hz, 1 H), 3.05 (br s, 1 H), 3.27 - 3.54 (m, 4 H), 3.67 - 3.80 (m, 3 H), 3.84 - 4.05 (m, 2 H), 4.55 - 4.78 (m, 1 H), 7.05 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.42 (br d, J=4.40 Hz, 2 H), 7.53 (br d, J=6.69 Hz, 1 H), 7.77 (br d, J=8.62 Hz, 1 H), 9.96 (s, 1 H)。方法9; Rt: 1.91; m/z: 515.21 (M+H)+。描述 D18 ： 順 -4-((4- 氟 -1- 甲基 -5-((3,4,5- 三氟苯基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡咯 )-3- 磺醯胺基 )-3-( 羥甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸乙酯（ D18 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image090
步驟1：
將D6 （110 mg，0.54 mmol）溶解於MeCN（2 mL）中，冷卻至0℃，用4-(氯磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（146.7 mg，0.54 mmol）處理，且接著用DIPEA（0.21 mL，1.2 mmol）處理。將反應物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑。將殘餘物分配於DCM與NaHCO3 之間；有機層經蒸發且將殘餘物藉由直接急驟層析（直接相，洗提劑石油醚/EtOAc）純化，得到呈白色固體狀之順-4-(N-(1-(乙氧基羰基)-4-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（100 mg，0.23 mmol）。方法1; Rt: 1.64; m/z: 436.19 (M+H)+ 。 步驟2：
在室溫下用一次性含1M雙(三甲基矽基)醯胺鋰之THF（0.632 mL，0.632 mmol）處理來自步驟1的中間化合物（55 mg，0.13 mmol）及3,4,5-三氟苯胺（20.44 mg，0.14 mmol）（002064，Fluorochem，CAS：163733-96-8）於THF（1 mL）中之混合物。將所得棕色混合物在室溫下攪拌15 min。真空移除溶劑，將殘餘物分配於水與EtOAc之間；有機層經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且最後蒸發，得到不經任何進一步純化即用於下一步驟中之D18 （30 mg，0.056 mmol）。方法9: Rt. 2.04; m/z; 537.36 (M+H)+ 。描述 D19 ： 順 -3- 氟 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-4-(N-(4-( 羥甲基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 甲醯胺（ D19 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image092
步驟1：
歷時30 min向在氮氣氛圍下冷卻至0℃之3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（12.5 g，79.6 mmol）（231254，Fluorochem，CAS：168102-05-4）於無水DMF（125 mL）中之溶液中逐份添加氫化鈉（60%重量於礦物油中，3.7 g，92.5 mmol）。將反應混合物再攪拌20 min，接著歷時30 min逐滴添加碘甲烷（5.8 mL，93.2 mmol）。將混合物在相同溫度下再攪拌30 min，接著用2N HCl（20 mL）中止。將反應混合物傾倒至水（120 mL）及甲苯（650 mL）中且將混合物劇烈攪拌10 min。兩個相經分離且將有機相用水（250 mL）及鹽水（250 mL）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水並過濾。在溶劑蒸發後，獲得呈淡黃色油狀之3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（13.6 g）且無需進一步純化即使用。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 5.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H)。 步驟2：
將步驟1中製備之3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（13.6 g，79.5 mmol）及4-氟-3-甲基苯胺（10.3 g，82.3 mmol）溶解於無水甲苯（50 mL）中。歷時30 min逐滴添加LiHMDS（140 mL，1 M/甲苯，140 mmol）且將反應混合物在室溫下再攪拌30 min。將反應混合物在0℃下冷卻並用2N HCl（200 mL）緩慢中止，用水（200 mL）及甲苯（200 mL）稀釋且在RT下攪拌20 min。兩個相經分離且有機相用飽和NaHCO3 （200 mL）及鹽水（200 mL）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水且過濾。在溶劑蒸發後獲得呈淡棕色固體狀之3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺（19.8 g）且無需進一步純化即使用。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.01 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.50 (br s, 1 H)。 步驟3：
歷時90 min向在氮氣氛圍下冷卻至0℃之步驟2中製備的3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺（19.8 g，79.5 mmol）於無水DCM（90 mL）中之溶液中逐滴添加含溶解的氯磺酸（5.7 mL，85.6 mmol）之無水DCM（120 mL）。將反應混合物在相同溫度下再攪拌30 min；接著所形成之沈澱物經過濾並用Et2 O洗滌數次。將所獲得的呈淺灰色固體狀之4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸（23.1 g，歷經三個步驟之88%產率）真空乾燥隔夜且無需進一步純化即使用。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.93 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H)。 步驟4：
將無水DMF（0.35 mL，4.51 mmol）添加至步驟3中製備的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸（14.9 g，45.1 mmol）於亞硫醯氯（112 mL）中之懸浮液中。將反應混合物加熱至75℃並在相同溫度下攪拌45 min。將棕色溶液冷卻至RT，用甲苯（200 mL）稀釋並在劇烈攪拌下緩慢倒入甲苯（200 mL）及冰（500 mL）之混合物中。將雙相系統攪拌20 min，兩個相經分離且有機相用冰水（200 mL）及鹽水（200 mL）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在二氧化矽（洗提劑石油醚/AcOEt梯度）上純化，產生呈米色粉末狀之4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯基氯（13.9 g，88%產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.03 (t, J=8.89 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (br d, J=8.16 Hz, 1 H)。 步驟5：
將D12 （0.1 g，0.27 mmol）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.16 mL，0.92 mmol）於DCM（1.29 mL）中之溶液一次性添加至步驟4中製備的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯基氯（0.112 mg，0.29 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應物用DCM（2 mL）稀釋，倒入分液漏斗中並用水（2 mL）洗滌。有機層經蒸發並用6N HCl（5 mL）、MeOH（3 mL）及MeCN（2 mL）處理。將所得混合物在室溫下攪拌1h，得到溶液。將反應物倒入分液漏斗中並用DCM（5 mL × 3）萃取。將有機層用NaHCO3 （飽和溶液，10 mL）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且最後蒸發，得到殘餘物（0.2 g）。藉由直接急驟層析（洗提劑5% MeOH/EtOAc）執行純化，得到D19 （0.075 g，0.133 mmol，產率49%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (s, 3 H), 1.84 - 2.06 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.27 (br dd,J =4.22, 2.29 Hz, 1 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.94 - 5.05 (m, 1 H), 6.76 - 6.91 (m, 2 H), 7.05 - 7.21 (m, 3 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 9.86 - 10.07 (m, 1 H)。方法9; Rt: 1.64 min; m/z: 563.30 (M+H)+ 。描述 D20 ：(3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -2(3H)- 甲酸乙酯 5,5- 二氧化物 （ D20 ）
Figure 02_image094
向粗產物D16 （0.793 mmol）於DMF（14.5 mL）中之溶液中添加碳酸銫（646 mg，1.98 mmol），並將反應混合物在135℃下攪拌1h。將反應物用EtOAc稀釋並用水（×3）洗滌。有機層經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾並真空濃縮。將所得粗產物藉由在二氧化矽上急驟層析（洗提劑DCM/MeOH）純化，接著藉由製備型HPLC-MS（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，以獲得凍乾後呈白色固體狀之D20 （280 mg，產率=71%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.17 (q,J =6.82 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 2.87 - 3.09 (m, 1 H), 3.16 - 3.44 (m, 3 H), 3.54 - 3.83 (m, 4 H), 3.88 - 4.13 (m, 2 H), 4.59 - 4.85 (m, 1 H), 7.10 (t,J =9.35 Hz, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 1 H), 8.01 - 8.25 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H)。方法3; Rt = 3.47min; m/z = 497.24 (M+H)+ 。描述 D21 ： (3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 甲酸乙酯 5,5- 二氧化物 （ D21 ）
Figure 02_image096
在壓力容器中，將D13 （3.13 g，6.25 mmol）溶解於無水DMF（120 mL）中；添加碳酸銫（5.3 g，16.26 mmol），將瓶密封且將混合物在140℃下加熱4h。在減壓下移除溶劑，將殘餘物用EtOAc溶解並用水（×3）洗滌。有機層經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。接著用Et2 O處理所得淺棕色泡沫以移除殘餘溶劑並獲得呈淡棕色固體狀之D21 （2.8 g，產率=93%），其無需進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.27 (m, 3 H), 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H), 2.92 - 3.16 (m, 2 H), 3.41 (br d, J=10.91 Hz, 2 H), 3.64 - 4.10 (m, 7 H), 4.32 - 4.69 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.39 - 7.67 (m, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H)。方法1: Rt= 2.00min; m/z = 481.24 (M+H)+ 。描述 D22 ：(3aR,10aR)-8-((3- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 甲酸乙酯 5,5- 二氧化物 （ D22 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image098
根據對於合成化合物D13 所描述之程序，在步驟2中使用3-氯-4-氟苯胺（001682，Fluorochem，CAS：367-21-5）替代4-氟-3-甲基苯胺來進行步驟1及步驟2。如對於化合物D21 所描述進行步驟3。方法1: Rt=2.09min; m/z = 501.30, 503.39 (M+H)+ 。描述 D23 ： (3aR,10aR)-7- 甲基 -8-((3,4,5- 三氟苯基 ) 胺甲醯基 )-3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 甲酸乙酯 5,5- 二氧化物 （ D23 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image100
根據對於合成化合物D13 所描述之程序，在步驟2中使用3,4,5-三氟苯胺替代4-氟-3-甲基苯胺來進行步驟1及步驟2。如對於化合物D21 所描述進行步驟3，獲得D23 。方法1: Rt= 2.08min;m/z=503.19 (M+H)+ 。描述 D24 ： (3aR,10aR)-8-((3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 甲酸乙酯 5,5- 二氧化物 （ D24 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image102
根據對於合成化合物D13 所描述之程序，在步驟2使用3-氯-4-氟苯胺（013105，Fluorochem，CAS：53312-81-5）替代4-氟-3-甲基苯胺來進行步驟1及步驟2。如對於化合物D21 所描述進行步驟3，獲得D24 。方法1: Rt= 1.92min. m/z = 492.45 (M+H)+ 。描述 D25 ： 順 -7,10a- 二甲基 -8-((3,4,5- 三氟苯基 ) 胺甲醯基 )-3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 甲酸乙酯 5,5- 二氧化物 （ D25 ）
Figure 02_image104
在130℃下將D18 （30 mg，0.06 mmol）及碳酸銫（45.55 mg，0.14 mmol）於DMF（1.4 mL）中之混合物藉由微波輻射加熱5小時。將反應物冷卻至室溫且蒸發。使殘餘物溶解於水及EtOAc中且將所得混合物倒入分液漏斗中。有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且蒸發，得到棕色殘餘物（30 mg）。將粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ TFA）純化，獲得D25 （10 mg，0.019 mmol，產率32%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 3.06 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 3.28 - 3.44 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 3 H), 3.84 - 4.14 (m, 5 H), 4.30 (br t, J=10.82 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.54 - 7.71 (m, 2 H), 8.38 - 8.54 (m, 1 H), 9.67 (br s, 1 H)。方法3: Rt= 3.71min; m/z = 517.37 (M+H)+ 。描述 D26 ： 順 -8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7,10a- 二甲基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 甲酸乙酯 5,5- 二氧化物 （ D26 ）
Figure 02_image106
以D17 為起始物，遵循對於合成D21 所描述之相同程序進行製備，獲得D26 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 3.07 (d, J=10.73 Hz, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 3 H) 3.84 - 4.16 (m, 5 H) 4.31 (s, 1 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.36 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.67 (m, 1 H) 8.31 - 8.57 (m, 1 H) 9.24 - 9.45 (m, 1 H)。方法3: Rt= 3.56min. m/z= 495.35 (M+H)+ 。描述 D27 ：順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2-(4- 甲氧基苯甲基 )-3a,7- 二甲基 l-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ D27 ）
Figure 02_image108
將D19 （0.075 mg，0.13 mmol）於DMF（2.68 mL）中之溶液用碳酸銫（0.109 g, 0.33 mmol）處理並藉由微波輻射在130℃下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，用水（5 mL）稀釋並用EtOAc（5 mL × 3次）萃取。合併之有機萃取物經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且最後蒸發，獲得D27 （0.062 g，0.114 mmol，產率86%），其無需任何純化即用於下一步驟中。方法1; Rt: 1.55 min; m/z: 543.37 (M+H)+ 。描述 D28 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物氫碘化物 （ D28 ）
Figure 02_image110
在密封瓶中，將D20 （54 mg，0.11 mmol）溶解於無水DCM（1 mL）中。添加三甲基矽基碘化物（0.08 mL，0.55 mmol）且將反應混合物回流（50℃）下加熱3h 。藉由在0℃下添加甲醇來中止混合物，接著減壓蒸發。將殘餘物用Et2 O濕磨，獲得呈橙色固體狀之粗產物D28 （62 mg），其無需進一步純化即用於下一步驟。方法1； Rt=1.37min; m/z=425.25 (M+H)+ 。描述 D29 ： 順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物氫碘化物 （ D29 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image112
步驟1：
向4-(氯磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（70 mg，0.260 mmol）及順-3-胺基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯（Enamine，目錄號EN300-754530）（56.2 mg，0.299 mmol）於無水乙腈（2 mL）中之懸浮液中添加無水DIPEA（0.1 mL，0.574 mmol）。1.5h後，將混合物用DCM稀釋並用5%檸檬酸溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，獲得呈淡黃色固體狀之順-4-(N-(1-(乙氧基羰基)-4-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（162 mg）。化合物在吡咯啶環處為順外消旋體（3S,4S及3R,4R之外消旋體）。將粗產物藉由急驟層析（石油醚/AcOEt）純化，獲得白色固體（101 mg）。方法1: Rt=1.52 min, m/z=422 (M+H)+ 。 步驟2：
在室溫下，向來自步驟1之化合物及4-氟-3-甲基苯胺於無水THF（2 mL）中之溶液中添加含雙(三甲基矽基)醯胺鋰1M之THF（5當量）。反應完成及標準處理後，獲得中間產物順-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺醯胺基)-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯且進一步反應。方法1: Rt=1.83 min, m/z=501 (M+H)+ 。
如對於合成化合物D21 進行步驟3。如對於合成D28 所描述進行步驟4，獲得D29 。方法1: Rt=1.36 min; m/z=409.17 (M+H)+ 。描述 D30: (3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2- 鎓 5,5- 二氧化物碘化物 （ D30 ）
Figure 02_image114
程序 1
如對於化合物D28 所描述以D21 為起始物進行類似地製備，獲得D30 。方法1: Rt=1.36 min; m/z = 409.37 (M+H)+ 。程序 2
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image116
遵循J. Med.Chem. 2007, 50, 5493-5508中所報導的程序以2,2-二甲氧基乙-1-胺（094452，Fluorochem，CAS：22483-09-6）及氯甲酸苯甲酯為起始物執行步驟1至6，獲得（±）3-胺基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + TFA) δ ppm 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.43 - 3.67 (m, 5 H) 3.84 (br s, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 7.90 - 8.02 (br s, 2 H)。方法2; Rt=1.81min. m/z=251.25 (M+H)+ 。 步驟7：
將2-甲氧基丙烯（8.81 mL，92.02 mmol）（174645，Sigma Aldrich，CAS：116-11-0）添加至來自步驟6之化合物（±）3-胺基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯（11.52 g，46.02 mmol）於丙酮（16 mL）中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌1 h且接著減壓濃縮以移除揮發物。將粗產物（13.38 g，46.08.05 mmol）溶解於無水丙酮（115 mL）中並用(S)-2-羥基-2-苯乙酸（7.011 g，46.08 mmol）（046847，Fluorochem，CAS：17199-29-0）處理。將混合物冷卻至-5℃並攪拌12 h。所得白色沈澱物經過濾並用60 mL無水丙酮洗滌3次，在-5℃下冷卻，產生呈白色固體狀之(4aR,7aR)-2,2-二甲基六氫吡咯并[3,4-d][1,3]㗁
Figure 109117176-A0304-12-01
-6(4H)-甲酸[(S)-杏仁酸]苯甲酯（6.2 g，y =30%）。 步驟8：
將來自步驟7之(4aR,7aR)-2,2-二甲基六氫吡咯并[3,4-d][1,3]㗁
Figure 109117176-A0304-12-01
-6(4H)-甲酸[(S)-杏仁酸]苯甲酯（500 mg，1.13 mmol）溶解於1 ml純乙醇及H2 SO4 （5%溶液，0.5 mL）中。將混合物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物用2M NaOH（1 mL）溶液處理且在減壓下移除乙醇。用AcOEt（3 × 20 ml）萃取含水殘餘物。(3R,4R)-3-胺基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯（245 mg，y = 87%）不經任何進一步純化即用於下一步驟中。方法2; Rt=1.81min. m/z=251.25 (M+H)+ 步驟9：
向來自步驟8之化合物(3R,4R)-3-胺基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯（217 mg，0.870 mmol）於5 ml無水MeCN中之溶液中依序添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.6 mL，3.47 mmol）及4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯基氯（302.36 mg，0.870 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2.5 h。將反應物用EtOAc稀釋並用5%檸檬酸溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。將所得粗產物藉由矽膠急驟層析（直接相，洗提劑DCM/EtOAc）純化，得到呈白色泡沫狀之(3R,4R)-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺醯胺基)-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯（420 mg，y = 86%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.29 - 3.51 (m, 4 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.70 - 3.92 (m, 4 H) 5.04 (d,J =4.22 Hz, 2 H) 7.10 (t,J =9.26 Hz, 1 H) 7.21 - 7.41 (m, 5 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (br d,J =7.00 Hz, 1 H) 7.97 (d,J =6.88 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H)。方法4; Rt=2.04min. m/z= 563 (M+H)+ 。
藉助於手性HPLC測定標題化合物之對映異構比（ee＞99%），（HPCL條件：DIACEL CHIRALPACK IG管柱；洗提劑：相A：H2 O超等級0.05 % TFA，MeCN超等級0.05% TFA；流速，1.0 ml/min, UV, 270 nM）；（S,S）之滯留時間，30 min；及（R,R）之滯留時間，45min。 步驟10：
在密封瓶中向來自步驟9之化合物（415 mg，0.740 mmol）於無水DMF（2 ml）中之溶液中添加碳酸銫（604.58 mg，1.84 mmol），將所得混合物加熱至135℃並攪拌4h。添加水（10 mL）及甲苯（40 mL）並將混合物劇烈攪拌5 min，收集有機相，用水（20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 脫水且蒸發。無需進一步純化即使用所得粗產物(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-2(3H)-甲酸苯甲酯5,5-二氧化物（397 mg，脆的灰白色固體）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.87 - 3.22 (m, 2 H) 3.37 - 3.57 (m, 2 H) 3.66 - 3.86 (m, 4 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 4.36 - 4.52 (m, 1 H) 4.52 - 4.66 (m, 1 H) 4.98 - 5.20 (m, 2 H) 7.11 (t,J =9.45 Hz, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.41 (br s, 1 H) 9.33 (s, 1 H)。方法4; Rt=2.22 min. m/z= 543.24 (M+H)+ 。 步驟11：
將來自步驟10之化合物的溶液（960 mg，1.77 mmol）溶解於無水MeCN（12 mL，0.230 mol）中。添加三甲基矽基碘化物（0.53 mL，3.72 mmol）並將反應物在室溫下攪拌30 min。接著，藉由在0℃下添加甲醇（1.2 mL）來處理混合物，在相同溫度下攪拌10 min，接著減壓蒸發。藉由Et2 O/DCM 5:1混合物（17 mL）溶解殘餘物，接著過濾並用Et2 O洗滌固體多次，以獲得呈淡黃色固體狀之粗產物D30 （833 mg，y=87.8%），其無需進一步純化即用於下一步驟。方法4; Rt=1.35min. m/z=409.24.25 (M+H)+ 。描述 D31 ： (3aR,10aR)-8-((3- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2- 鎓 5,5- 二氧化物碘化物 （ D31 ）
Figure 02_image118
如對於化合物D28 所描述以D22 為起始物進行類似地製備，獲得D31 。方法1: Rt=1.44min; m/z = 429.30, 431.39 (M+H)+ 。程序 2
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image120
步驟1：
遵循J. Med.Chem. 2007, 50, 5493-5508中所報導的程序，以2,2-二甲氧基乙-1-胺（094452，Flurochem，CAS：22483-09-6）為起始物製備（±）3-胺基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 + TFA) δ ppm 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 3.43 - 3.67 (m, 5 H) 3.84 (br s, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 7.90 - 8.02 (br s, 2 H)。方法2; Rt=1.81min. m/z=251.25 (M+H)+ 。
用2-甲氧基丙烯（8.81 mL，92.02 mmol）（174645，Sigma Aldrich，CAS：116-11-0）處理含化合物（11.52 g，46.02 mmol）之丙酮（16 mL）。將溶液在室溫下攪拌1 h且接著減壓濃縮以移除揮發物。將粗產物（13.38 g，46.08.05 mmol）溶解於無水丙酮（115 mL）中並用(S)-2-羥基-2-苯乙酸（7.011 g，46.08 mmol）（046847，Fluorochem，CAS：17199-29-0）處理。將混合物冷卻至-5℃並攪拌12 h。所得白色沈澱物經過濾並用60 mL無水丙酮洗滌3次，在-5℃下冷卻，產生呈白色固體狀之(4aR,7aR)-2,2-二甲基六氫吡咯并[3,4-d][1,3]㗁
Figure 109117176-A0304-12-01
-6(4H)-甲酸[(S)-杏仁酸]苯甲酯（6.2 g，y =30%）。 步驟2：
將來自步驟1之(4aR,7aR)-2,2-二甲基六氫吡咯并[3,4-d][1,3]㗁
Figure 109117176-A0304-12-01
-6(4H)-甲酸[(S)-杏仁酸]苯甲酯（500 mg，1.13 mmol）溶解於1 ml純乙醇及H2 SO4 （5%溶液，0.5 mL）中。將混合物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物用2M NaOH（1 mL）溶液處理且在減壓下移除乙醇。用AcOEt（3 × 20 ml）萃取含水殘餘物。(3R,4R)-3-胺基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯（245 mg，y = 87%）不經任何進一步純化即用於下一步驟中。方法2; Rt=1.81min. m/z=251.25 (M+H)+ 步驟3：
將4-(氯磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（3.05 g，11.3 mmol）逐份添加至(3R,4R)-3-胺基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯（2.83 g，11.3 mmol）及DIPEA（4 mL，22.96 mmol）於MeCN（40 mL）中之懸浮液中。將黃色溶液在RT下攪拌隔夜。反應物經減壓濃縮，接著用EtOAc（100 mL）稀釋，用5%檸檬酸水溶液（×2）及s.s. NaHCO3 洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮。將所得粗產物藉由矽膠急驟層析（洗提劑梯度DCM/AcOEt：5:5至100% EtoAc）純化，獲得呈灰白色泡沫狀之4-(N-((3R,4R)-1-((苯甲氧基)羰基)-4-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（4.05 g，y=74%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 1.27 (q,J =6.60 Hz, 3 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 3.12 - 3.27 (m, 1 H) 3.27 - 3.48 (m, 4 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.67 - 3.94 (m, 4 H) 4.13 - 4.38 (m, 2 H) 4.92 - 5.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.44 (m, 5 H) 7.56 (d,J =4.58 Hz, 1 H) 7.99 (br d,J =7.90 Hz, 1 H) 。方法1; Rt=1.80min. m/z= 484.4 (M+H)+ 。 步驟4：
在RT下歷經1 h向4-(N-((3R,4R)-1-((苯甲氧基)羰基)-4-(羥甲基)吡咯啶-3-基)胺磺醯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（110. mg，0.230 mmol）及3-氯-4-氟苯胺（0.03 mL, 0.250 mmol）於無水THF（1.8 mL）中之溶液中添加含1N雙(三甲基矽基)醯胺鋰之甲苯（1.15 mL, 1.15 mmol）。UPLC-MS分析指示完全轉化。將反應物用甲苯稀釋，在0℃下冷卻並用2M HCl水溶液中止，接著在RT下攪拌10 min。兩個相經分離且有機相用2M HCl水溶液及飽和NaHCO3 洗滌，接著經Na2 SO4 脫水，過濾且在減壓下移除溶劑。所得粗材料未經任何進一步純化即用於下一步驟中。方法1; Rt=2.11min. m/z= 583.29 (M+H)+ 。 步驟5：
向來自步驟4之粗產物(3R,4R)-3-((5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺醯胺基)-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯（142.92 mg，0.250 mmol）於無水DMF（4 mL）中之溶液中添加碳酸銫（199.68 mg，0.610 mmol），將瓶密封，將混合物加熱至135℃並在同一溫度下攪拌4 h。添加EtOAc及水；將有機相再次用水（×2）洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾且蒸發。將所得粗產物藉由矽膠急驟層析（洗提劑梯度100% DCM至DCM/EtOAc 70/30）純化，以獲得所需化合物。方法1; Rt=2.30min. m/z= 563.30 (M+H)+ 。 步驟6：
使來自步驟5的(3aR,10aR)-8-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-2(3H)-甲酸苯甲酯5,5-二氧化物（100 mg，0.180 mmol）溶解於無水MeCN（2.5 mL，0.048 mol）中。添加三甲基矽基碘化物（80 mL，0.370 mmol）且將混合物在RT下攪拌30 min。藉由在0℃下添加甲醇（1 mL）中止混合物，在相同溫度下攪拌10 min，接著減壓蒸發。所得粗產物D31 無需進一步純化即用於下一步驟中。方法1: Rt=1.44min; m/z = 429.30(M+H)+ 。描述 D32 ： (3aR,10aR)-7- 甲基 -8-((3,4,5- 三氟苯基 ) 胺甲醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2- 鎓 5,5- 二氧化物碘化物 （ D32 ）
Figure 02_image122
如對於化合物D28 所描述以D23 為起始物進行類似地製備，獲得D32 。方法1: Rt = 1.46min; m/z = 431.39 (M+H)+ 。描述 D33 ： (3aR,10aR)-8-((3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2- 鎓 5,5- 二氧化物碘化物 （ D33 ）
Figure 02_image124
如對於化合物D28 所描述以D24 為起始物進行類似地製備，獲得D33 。方法1: Rt = 1.31 min; m/z = 420.38 (M+H)+ 。描述 D34 ：順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7,10a- 二甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物氫碘化物 （ D34 ）
Figure 02_image126
如對於化合物D28 所描述以D26 為起始物進行類似地製備，獲得D34 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 1.29 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.97 - 3.27 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 4.34 (d, J=11.65 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 1 H), 8.42 (d, J=9.72 Hz, 1 H), 9.15 (br s, 2 H), 9.37 (s, 1 H)。方法1: Rt = 1.41 min; m/z=422.14 (M+H)+ 。描述 D35 ： 順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-3a,7- 二甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物鹽酸鹽 （ D35 ）
Figure 02_image128
將D27 （0.062 mg，0.11 mmol）溶解於MeOH（15 mL）中並在25℃下使用配備有10% Pd/C小型濾筒（THS01111，ThalesNano）之H-CUBE設備（ThalesNano®），使用H2 壓力：10巴，通量：0.8 mL/min進行氫化。用MeOH及含0.5N HCl之MeOH充分洗滌濾筒。藉由蒸發移除溶劑且用含3N HCl之MeOH（3 mL）處理殘餘物。蒸發後，D35 （0.052 g，0.113 mmol，產率定量）。方法1; Rt: 1.27min; m/z: 423.22 (M+H)+ 。描述 D36 ： 2-((3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -5,5- 二氧離子基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 基 )-2- 側氧基乙酸甲酯 （ D36 ）
Figure 02_image130
向D30 （500 mg，0.930 mmol）於無水MeCN（10 mL）中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.229 mL，1.28 mmol）。將溶液在0℃下冷卻並逐滴添加含先前溶解的2-氯-2-側氧基乙酸甲酯（0.930 mmol，0.344 mL）（151440，Sigma Aldrich，CAS：5781-53-3）之MeCN（1 mL）。將反應物在相同溫度下攪拌15 min，且接著藉由添加5%檸檬酸（1 mL）中止，用DCM及水稀釋。有機相用1N HCl及鹽水再次洗滌。有機相經Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮，得到黃色油。用DCM且最後藉由石油醚剝離粗產物，獲得呈黃色固體狀之D36 （390 mg，y= 85%），其無純化即用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.98-3.12 (m, 1H), 3.13-4.12 (m, 11H), 4.44-4.68 (m, 2H), 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 1H), 8.47 (br d, J=9.72 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)。方法1: Rt=1.85 min, m/z=495 (M+H)+ 。描述 D37 ： 2-((3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -5,5- 二氧離子基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 基 )-2- 側氧基乙酸 （ D37 ）
Figure 02_image132
在室溫下，向D36 （337 mg，0.680 mmol）於無水THF（1 mL，0.012 mol）中之溶液中逐滴添加先前製備之氫氧化鈉（81.78 mg，2.04 mmol）於水（1 mL，0.056 mol）中之溶液。在5 min後藉由UPLC/MS監測反應物且觀察到完全轉化。將溶液在0℃冷卻且藉由添加HCl 4M中止，其中形成白色沈澱物。用AcOEt稀釋反應物且分離兩個相。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之化合物D37 （320 mg，產率= 97.7%），其無需進一步純化即用於下一合成步驟。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.96-3.10 (m, 1H), 3.11-4.11 (m, 8H), 4.43-4.69 (m, 2H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 1H), 8.48 (dd, J=9.81, 1.65 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 14.06 (br s, 1H)。方法1: Rt=1.61 min, m/z=481.24 (M+H)+ 。描述 D38 ： 2-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸甲酯 （ D38 ）。
Figure 02_image134
在0℃下，向3-甲基-3-氧呾胺（206 mg，2.36 mmol）（318252，Fluorochem，CAS：874473-14-0）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.41 mL, 2.36 mmol）於DCM（2 mL，0.031 mol）中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯（0.22 mL，2.36 mmol）。將反應物在相同溫度下攪拌30 min且接著用冰中止。藉由相分離器分離有機相，接著用1N HCl（2 mL）及鹽水洗滌。有機相經Na2 SO4 脫水，過濾並濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之D38 （278 mg，1.61 mmol），其按原樣用於下一合成步驟中。方法2: Rt=1.21 min, m/z=174.14 (M+H)+ 。描述 D39 ： 2-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸鈉 （ D39 ）
Figure 02_image136
在rt下向D38 （507 mg，2.93 mmol）於THF（2 mL，0.025 mol）中之溶液中添加含溶解的氫氧化鈉（117.11 mg，2.93 mmol）之水（1 mL）。將反應物在RT下攪拌1,5小時，其中形成白色沈澱物。用乙醚稀釋反應混合物，過濾沈澱物並用乙醚洗滌。在真空泵下乾燥產物1小時，產生呈白色粉末狀之D39 。母液之UPLC/MS分析指示存在標題產物。母液經蒸發，用乙醚處理並過濾，得到第二批粗產物D39 （300 mg，1.66 mmol，產率= 56.6%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.55 (m, 3 H), 4.26 (d, J=6.51 Hz, 2 H), 4.63 (d, J=6.24 Hz, 2 H), 8.65 (br s, 1 H)。方法14: Rt = 0.87 min; m/z=160.06 (M+H)+ 。描述 D40 ： (R)-2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙酸甲酯 （ D40 ）
Figure 02_image138
在0℃下及在氮氣氛圍下向(2R)-1,1,1-三氟-2-丙胺鹽酸鹽（1:1）（500 mg，3.34 mmol）（U23940，AurumPharmacuticals，CAS：177469-12-4）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1.16 mL，6.69 mmol）於無水DCM（3 mL，0.047 mol）中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯（0.31 mL，3.34 mmol）。將反應物在0℃下攪拌30 min，接著用冰及水中止。用1N HCl（3 × 20 mL）及鹽水洗滌有機相。有機相經Na2 SO4 （無水）脫水，接著過濾並濃縮，產生呈無色固體狀之D40 （567 mg，產率= 85%），其按原樣用於下一合成步驟中。方法1: Rt=1.12 min, m/z=200.15 (M+H)+ 。描述 D41 ： (R)-2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙酸鈉 （ D41 ）
Figure 02_image140
在rt下，向D40 （567 mg，2.85 mmol）於THF（2 mL，0.025 mol）中之溶液中添加氫氧化鈉（113.89 mg，2.85 mmol）於水（1 mL）中之溶液。將反應物在室溫下攪拌隔夜，用甲苯（30 mL）稀釋，且在減壓下蒸發，獲得白色粉末。在真空泵下另外乾燥產物隔夜，產生呈白色粉末狀之D41 （562 mg，產率= 95%）。方法13: Rt=1.25 min, m/z=130.08 (M+H)+ 。描述 D42 ： 2-( 環丙胺基 )-2- 側氧基乙酸甲酯 （ D42 ）
Figure 02_image142
在0℃下及在氮氣氛圍下，向環丙胺（1.46 mL，21 mmol）於DCM（15 mL，0.18 mmol）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（3.05 mL，17.5 mmol）中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯（1.61 mL，17.5 mmol）。將反應物在0℃下攪拌2小時，且接著用冰中止。將有機相用1N HCl（2 mL）及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 脫水，過濾並濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之2-(環丙胺基)-2-側氧基乙酸甲酯。水相之UPLC/MS分析指示存在標題產物。為自水相恢復產物，其經濃縮至乾燥並用乙酸乙酯萃取，獲得第二批2-(環丙胺基)-2-側氧基乙酸甲酯。兩個批次經合併，獲得D42 （1.869 g，產率=73%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.69 (m, 3H), 2.74 (br d, J=3.94 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 8.95 (br s, 1H)。方法1: Rt=0.66 min, m/z=143.96 (M+H)+ 。描述 D43 ： 2-( 環丙胺基 )-2- 側氧基乙酸鈉 （ D43 ）
Figure 02_image144
在室溫下，向D42 （1.21 g，8.44 mmol）於THF（4 mL, 0.049 mol）中之溶液中添加氫氧化鈉（337.55 mg，8.44 mmol）於水（2 mL）中之溶液。將反應物在相同溫度下攪拌隔夜，接著減壓濃縮。將固體殘餘物溶解、超聲處理並用甲苯濕磨。在真空泵下乾燥產物1小時，產生呈白色粉末狀之D43 （984 mg，6.51 mmol）。方法13: Rt=0.78 min; m/z=130.11 (M+H)+ 。描述 D44 ： 順 -2-(8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -5,5- 二氧離子基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 基 )-2- 側氧基乙酸甲酯 （ D44 ）
Figure 02_image146
如對於化合物D36 所描述以D29 為起始物進行類似地製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.97-3.25 (m, 2H), 3.26-4.09 (m, 10H), 4.44-4.68 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.58 (br s, 1H), 8.47 (br d, J=9.72 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)。 方法3: Rt= 1.85min. m/z = 495.22(M+H)+ 。描述 D45 ： 順 -2-(7- 甲基 -5,5- 二氧離子基 -8-((3,4,5- 三氟苯基 ) 胺甲醯基 )-3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 基 )-2- 側氧基乙酸甲酯 （ D45 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image148
步驟1-4：
順-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物氫碘化物係如用於合成D29 之程序之步驟1及4中所指示進行製備，但使用3,4,5-三氟苯胺替代4-氟-3-甲基苯胺。方法3: Rt= 1.50min. m/z= 431.39 (M+H)+ 。 步驟5：
將遵循步驟1至4合成之粗化合物（237 mg，0.420 mmol）溶解於11 ml無水MeCN中並添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.227 mL，1.28 mmol）。將溶液在0℃下冷卻並逐滴添加含溶解的2-氯-2-側氧基乙酸甲酯（0.039 mL）的2 ml無水MeCN。將反應物在0℃下攪拌20 min；接著藉由添加5 ml之5%檸檬酸中止，用水（5 mL）及EtOAc（20 mL）稀釋。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾並濃縮，獲得淡黃色固體，其不經任何進一步純化即使用。方法3: Rt= 1.95min. m/z=517.10(M+H)+ 。描述 D46 ： 反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物鹽酸鹽 （ D46 ）
化合物係根據以下流程製備：
Figure 02_image150
步驟1：
歷時30 min向在氮氣氛圍下冷卻至0℃之3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（12.5 g，79.6 mmol）於無水DMF（125 mL）中之溶液中逐份添加氫化鈉（60%重量於礦物油中，3.7 g，92.5 mmol）。將反應混合物再攪拌20 min，接著歷時30 min逐滴添加碘甲烷（5.8 mL，93.2 mmol）。將混合物在相同溫度下再攪拌30 min，接著用2N HCl（20 mL）中止。將反應混合物傾倒至水（120 mL）及甲苯（650 mL）中且將混合物劇烈攪拌10 min。兩個相經分離且有機相用水（250 mL）及鹽水（250 mL）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水並過濾。溶劑蒸發後獲得呈淡黃色油狀之3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（13.6 g）且無需進一步純化即使用。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.23 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 5.99 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H)。 步驟2：
將步驟1中製備之3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（13.6 g，79.5 mmol）及4-氟-3-甲基苯胺（10.3 g，82.3 mmol）溶解於無水甲苯（50 mL）中。歷時30 min逐滴添加LiHMDS（140 mL，1 M於甲苯中，140 mmol）且將反應混合物在室溫下再攪拌30 min。將反應混合物在0℃下冷卻且用2N HCl（200 mL）緩慢中止，用水（200 mL）及甲苯（200 mL）稀釋且在RT下攪拌20 min。兩個相經分離且有機相用飽和NaHCO3 （200 mL）及鹽水（200 mL）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水並過濾。在溶劑蒸發後獲得呈淡棕色固體狀之3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺（19.8 g）且無需進一步純化即使用。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.01 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=5.27, 3.07 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.50 (br s, 1 H)。 步驟3：
歷時90 min向在氮氣氛圍下冷卻至0℃之步驟2中製備的3-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺（19.8 g，79.5 mmol）於無水DCM（90 mL）中之溶液中逐滴添加含溶解的氯磺酸（5.7 mL，85.6 mmol）之無水DCM（120 mL）。將反應混合物在相同溫度下再攪拌30 min；接著所形成之沈澱物經過濾並用Et2 O洗滌數次。將所獲得的呈淺灰色固體狀之4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸（23.1 g，歷經三個步驟之88%產率）真空乾燥隔夜且無需進一步純化即使用。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 6.93 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H)。 步驟4：
將無水DMF（0.35 mL，4.51 mmol）添加至步驟3中製備的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸（14.9 g，45.1 mmol）於亞硫醯氯（112 mL）中之懸浮液中。將反應混合物加熱至75℃並在相同溫度下攪拌45 min。將棕色溶液冷卻至RT，用甲苯（200 mL）稀釋並在劇烈攪拌下緩慢倒入甲苯（200 mL）及冰（500 mL）之混合物中。雙相系統經攪拌20 min，兩個相經分離且有機相用冰水（200 mL）及鹽水（200 mL）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在二氧化矽（洗提劑石油醚/AcOEt梯度）上純化，產生呈灰白色粉末狀之4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯基氯化物（13.9 g，88%產率）。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.03 (t, J=8.89 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 (br d, J=8.16 Hz, 1 H)。 步驟5：
向反-1-三級丁基-3-乙基-4-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸酯（200 mg, 0.77 mmol）（Fluorochem，317896，CAS：362489-56-3）於MeCN（1 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.27 mL，1.55 mmol），繼之添加步驟4中製備的4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺醯基氯化物（270 mg，0.77 mmol）。將反應物在室溫下攪拌隔夜。真空移除溶劑並將殘餘物分配於EtOAc與5%檸檬酸之間。有機層經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之反-4-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺醯胺基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁酯)3-乙酯（450 mg，0.789 mmol），其無需任何純化即用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.23 (m, 3 H), 1.38 (br s, 9 H), 2.18 - 2.27 (m, 3 H), 2.92 - 3.18 (m, 2 H), 3.19 - 3.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 - 4.11 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 8.26 (br d, J=7.24 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H)。方法1; Rt: 2.26 min; m/z: 571.13 (M+H)+ 。 步驟6：
將來自步驟5的中間物（370 mg，0.7 mmol）溶解於THF（5 mL）中並用含1M LiAlH4 之THF（946 uL，0.946 mmol）處理，歷時5 min以約200 uL逐份添加。15 min後，藉由緩慢添加水（2 mL）並攪拌10 min來停止反應。添加羅謝爾氏（Rochelle's）鹽（酒石酸鉀鈉四水合物）之飽和溶液（10 mL），繼之添加EtOAc（20 mL），並將反應混合物在攪拌20 min。將所得混合物倒入分液漏斗中並用EtOAc一次性萃取含水層。合併之有機萃取物經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且最後真空蒸發，得到呈白色固體狀之反-3-((4-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯)-3-磺醯胺基)-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（370 mg，0.7 mmol）。方法1; Rt: 2.26min; m/z: 529.19 (M+H)+ 。 步驟7：
將步驟6中所獲得之中間物（0.13 g，0.25 mmol）溶解於DMF（2.46 mL）中，用一次性碳酸銫（0.24 g，0.74 mmol）處理且藉由微波輻射在130℃下加熱2小時。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。有機層經無水Na2 SO4 脫水，過濾且最後蒸發。殘餘物藉由急驟層析（洗提劑DCM/EtOAc）純化，且於DEE/DCM中濕磨，得到呈白色固體狀之反-8-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-2(3H)-甲酸三級丁酯5,5-二氧化物（55 mg，0.106 mmol）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.23 (s, 3 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.94 - 3.10 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 1 H), 3.73 - 3.90 (m, 4 H), 3.93 - 4.14 (m, 2 H), 4.22 (br dd, J=11.14, 4.45 Hz, 1 H), 6.88 - 6.89 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.56 - 7.70 (m, 2 H), 9.51 (br s, 1 H)。方法3: Rt= 3.74min; m/z=509.28。 步驟8：
用一次性含3M HCl之MeOH（0.45 mL，1.35 mmol）處理步驟7中所製備之中間物（44 mg，0.08 mmol）於DCM（1 mL）中之溶液且將所得黃色溶液在室溫下攪拌2小時。接著移除溶劑，得到定量產量之D46 （37 mg，0.083 mmol）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 2.23 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 3.55 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.07 (br d, J=9.17 Hz, 2 H) 4.12 - 4.33 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 3 H) 7.62 (dd, J=7.06, 2.20 Hz, 1 H) 8.85 - 9.11 (m, 2 H) 9.68 (s, 1 H) 方法1; Rt: 1.32min. m/z: 409.24 (M+H)+描述 D47 ： 2-((3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -5,5- 二氧離子基 -3a,4,10,10a-- 四氫 - -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮口辛 -2(3H)- 基 )-2- 側氧基乙酸甲酯 （ D47 ）
Figure 02_image152
向D28 （230 mg，0.42 mmol）於MeCN（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.15 mL，0.83 mmol）。將溶液在0℃下冷卻並逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯（0.04 mL，0.42 mmol）。將反應物在相同溫度下攪拌30 min，接著藉由添加5%檸檬酸溶液中止並用DCM稀釋。將有機相用5%檸檬酸溶液額外洗滌兩次，接著經Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮，得到粗產物D47 （197 mg），其無需進一步純化即用於下一步驟。方法1; Rt=1.87min. m/z=511.23 (M+H)+ 。描述 D48 ： 2-((3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -5,5- 二氧離子基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -2(3H)- 基 )-2- 側氧基乙酸 （ D48 ）
Figure 02_image154
向D47 （158 mg，0.31 mmol）於THF（3 mL）中之溶液中添加1N NaOH溶液（0.77 mL，0.77 mmol），且將反應物在RT下攪拌30 min。將反應物用水稀釋，用1N HCl酸化直至pH=3，並用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮，得到粗產物D48 （160 mg），其無需進一步純化即用於下一步驟中。方法1; Rt = 1.67min. m/z = 497.18 (M+H)+ 。描述 D49 ： 2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 )-2- 側氧基乙酸乙酯 （ D49 ）
Figure 02_image156
在0℃下在氮氣氛圍下，向3,3-二氟氮呾鹽酸鹽（100.2 mg，0.77 mmol）及DIPEA（0.26 mL，1.49 mmol）於DCM（4 mL）中之溶液中逐滴添加乙氧草醯基氯化物（0.08 mL，0.70 mmol）。將反應物在0℃下攪拌1 h，接著用冰及水中止並用DCM稀釋。有機相用1N HCl溶液洗滌兩次。有機相經Na2 SO4 脫水，接著過濾並濃縮，產生呈淡橙色固體狀之D49 （113 mg），其按原樣用於下一合成步驟中。方法2; Rt=2.40. m/z=194.12 (M+H)+ 。描述 D50 ： (S)-2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙酸乙酯 （ D50 ）
Figure 02_image158
如對於化合物D49 所描述進行類似地製備，使用(2S)-1,1,1-三氟-2-丙胺鹽酸鹽替代3,3-二氟氮呾，獲得呈無色油狀之D50 (S)-2-側氧基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙酸乙酯。方法2; Rt=2.84min. m/z=214.34 (M+H)+ 。描述 D51 ： (3aR,10aR)-8-((3,4- 二氟苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2- 鎓 5,5- 二氧化物碘化物 （ D51 ）
Figure 02_image160
如對於化合物D31 （程序2）所描述進行類似地製備，使用3,4-二氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺，獲得呈深黃色固體狀之D51 ，其無需進一步純化即用於下一步驟。方法1; Rt=1.34min. m/z= 413.36 (M+H)+ 。描述 D52 ： (3aR,10aR)-8-((3-( 二氟甲基 )-4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮口辛 -2- 鎓 5,5- 二氧化物碘化物 （ D52 ）
Figure 02_image162
如對於化合物D31 （程序2）所描述進行類似地製備，使用3-(二氟甲基)-4-氟苯胺替代3-氯-4-氟苯胺，獲得呈固體狀之D52 ，其無需進一步純化即用於下一步驟。方法1; Rt=1.31min. m/z= 445.37 (M+H)+ 。描述 D53 ： (3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺甲醯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2- 鎓 5,5- 二氧化物碘化物 （ D53 ）
Figure 02_image164
如對於化合物D31 （程序2）所描述進行類似地製備，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺替代3-氯-4-氟苯胺，獲得呈固體狀之D53 ，其無需進一步純化即用於下一步驟。方法1; Rt=1.51min. m/z= 463.41 (M+H)+ 。描述 D54 ： 2-((3aR,10aR)-8-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二甲基 -5,5- 二氧離子基 -3a,4,10,10a- 四氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -2(3H)- 基 )-2- 側氧基乙酸乙酯 （ D54 ）
Figure 02_image166
步驟1：
將含溶解的二-二碳酸三級丁酯（270. mg，1.24 mmol）之5 ml DCM添加至D30 （509. mg，0.950 mmol）及三乙胺（0.32 mL，2.28 mmol）於DCM（5 ml）中之懸浮液中。將淡黃色溶液在RT下攪拌12 h（形成白色沈澱物）。將反應物用DCM（30 ml）稀釋並用0.5M HCl（20 mL）、水（20 mL）及鹽水（20 mL）洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並濃縮，獲得呈白色泡沫狀之(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-2(3H)-甲酸三級丁酯5,5-二氧化物，其無需進一步純化即使用。方法1; Rt=2.19min. m/z= 509 (M+H)+ 。 步驟2：
將N-溴琥珀醯亞胺（189.0 mg，1.06 mmol）添加至來自步驟1之中間物（450 mg，0.880 mmol）於DCM/MeCN 8:1之混合物（18 ml）中之溶液中，將橙色溶液在RT下攪拌4 h直至其變為淡黃色，接著用DCM（20 ml）及飽和NaHCO3 溶液（30 ml）稀釋並在RT下攪拌30 min。兩個相經分離且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾並濃縮。將所得粗產物藉由在二氧化矽上急驟層析（自DCM/EtOAc 9:1至8:2之洗提劑梯度）純化。將純洗提劑合併且濃縮，獲得呈白色泡沫狀之(3aR,10aR)-6-溴-8-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-7-甲基-3a,4,10,10a-四氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-2(3H)-甲酸三級丁酯5,5-二氧化物。方法1; Rt=2.28min. m/z= 587.4 (M+H)+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.21 - 2.28 (m, 3 H) 2.72 - 2.99 (m, 1 H) 3.06 (q, J=9.17 Hz, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.54 - 3.77 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.99 (br t, J=10.73 Hz, 1 H) 4.27 - 4.43 (m, 2 H) 0.00 (t, J=8.99 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.55 (br s, 1 H) 9.62 (br s, 1 H)。 步驟3：
將來自步驟2之中間物（100 mg，0.170 mmol）、鈀-肆(三苯基膦)（29.5 mg，0.030 mmol）及碳酸銫（195.3 mg，0.600 mmol）稱重至瓶中並在氮氣氛圍下密封，保持5 min。接著，添加二㗁烷（3 mL）、水（0.3 mL）及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（0.1 mL，0.680 mmol）並將混合物在130℃下攪拌3小時。將反應物用甲苯（30 ml）及飽和NaHCO3 溶液（20 ml）稀釋並攪拌30 min。兩個相經分離且有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析利用以DCM/EtOAc 9:1至6:4為起始物之洗提劑進行純化。將純洗提劑合併且濃縮，獲得呈無色油狀之(3aR,10aR)-8-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-6,7-二甲基-3a,4,10,10a-四氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-2(3H)-甲酸三級丁酯5,5-二氧化物。方法1; Rt=2.22min. m/z= 523.31 (M+H)+ 。 步驟4：
在RT下，將含3N HCl之MeOH（0.8 mL，2.42 mmol）緩慢添加至來自步驟3之中間物（63.35 mg，0.120 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中。將淡黃色溶液在RT下攪拌3小時直至偵測到小於4% SM，接著減壓濃縮溶液，獲得呈淡黃色固體狀之D54 。方法1; Rt= 1.38min. m/z= 423 (M+H)+ 。描述 D55 ： 2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 )-2- 側氧基乙酸鈉 （ D55 ）
Figure 02_image168
如對於化合物D43 所描述以D49 為起始物進行類似地製備。方法6; Rt= 0.92min。描述 D56 ： (S)-2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙酸鈉 （ D56 ）
Figure 02_image170
如對於化合物D43 所描述以D50 為起始物進行類似地製備。方法6; Rt= 1.34min。描述 D57 ： 2- 側氧基 -2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙酸乙酯 （ D57 ）
Figure 02_image172
如對於化合物D42 所描述進行類似地製備，使用2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽替代環丙胺，獲得呈白色固體狀之2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙酸乙酯D57 ，其按原樣用於下一合成步驟中。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 3.83 - 4.08 (m, 2 H) 4.27 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 9.35 - 9.70 (m, 1 H)。方法6; Rt=2.32min. m/z=200.2 (M+H)+ 。描述 D58 ： 2- 側氧基 -2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙酸鈉 （ D58 ）
Figure 02_image174
如對於化合物D43 所描述以D57 為起始物進行類似地製備。方法6; Rt=1.22min. m/z=172.1 (M+H)+ 。描述 D59 ： 2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙酸乙酯 （ D59 ）
Figure 02_image176
如對於化合物D42 所描述進行類似地製備，使用2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺鹽酸鹽替代環丙胺，獲得呈無色油狀之2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙酸乙酯D59 ，其按原樣用於下一合成步驟中。方法6; Rt=3.54min. m/z=228.13 (M+H)+ 。描述 D60 ： 2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙酸鈉 （ D60 ）
Figure 02_image178
如對於化合物D43 所描述以D59 為起始物進行類似地製備。方法6; Rt=1.07min. m/z=200.15 (M+H)+ 。描述 D61 ： (3R,4R)-1- 苯甲基 -4-( 苯甲基 ((S)-1- 苯乙基 ) 胺基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 甲酸三級丁酯 （ D61 ）
Figure 02_image180
藉由氮氣將配備有電磁攪拌器及溫度計之2頸圓底燒瓶（100 mL）抽真空並饋入(S)-(-)-N-苯甲基-1-苯乙胺（0.64 mL，3.07 mmol）。在室溫下，在氮氣氛圍下添加THF（25 mL，0.308 mol），且將所得溶液在室溫下攪拌5 min。使用乾冰/丙酮浴將黃色溶液冷卻至-78℃。歷時30 min添加正丁基鋰（1.9 mL，3.04 mmol），保持溫度低於-70℃。將紫色溶液在-78℃下攪拌1 h又15 min。歷時2 h添加1-(苯基甲基)-2,5-二氫吡咯-3-甲酸三級丁酯（Org. Biom. Chem., 2004, 2, 2763-2776）（500 mg，1.93 mmol）於THF（5 mL，0.062 mol）中之預成溶液，保持內部溫度低於-73℃。將所得橙色溶液在此溫度下攪拌3 h。歷時15 min添加碘甲烷（187.24 uL，3.01 mmol）於THF（1 mL）中之溶液，使內部溫度低於-70℃。10 min後，移除冷卻浴並在約20 min內使反應物升溫至-30℃，接著藉由NH4 Cl（飽和溶液）停止，經無水Na2 SO4 脫水，過濾且蒸發，得到粗殘餘物（約500 mg）。藉由矽膠層析（EtOAc/石油醚）純化，產生D61 （500 mg，1.0316 mmol）。方法15; Rt=6.58min. m/z= 485.19 (M+H)+ 描述 D62 ： (3R,4R)-4- 胺基 -3- 甲基吡咯啶 -1,3- 二甲酸二三級丁酯 （ D62 ）
Figure 02_image182
藉由H-CUBE設備（濾筒少量10% Pd/C，5巴，通量0.7 mL/min，T=25℃）氫化(3R,4R)-3-甲基-4-[[(1S)-1-苯基乙基]-(苯基甲基)胺基]-1-(苯基甲基)吡咯啶-3-甲酸三級丁酯（D61 ，377 mg，0.780 mmol）及二碳酸二三級丁酯（169.76 mg，0.780 mmol）於甲醇（40 mL，0.987 mol）中之混合物。在10atm下工作，極緩慢地完成去保護。移除溶劑並用乙醇洗滌儀器。使受質溶解於9/1 EtOH/H2O（40 mL）中並在50℃下在10 atm下進一步氫化直至藉由UPLC（約3個輪次）完成，獲得化合物D62 （200 mg，0.67 mmol）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 1.19 (s, 3 H) 1.27 (s, 9 H) 1.31 (s, 9 H) 2.85 - 3.11 (m, 1 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.41 - 3.73 (m, 3 H) 8.12 (br s, 2 H) 11.28 (br s, 3 H)描述 D63 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7,10a- 二甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物鹽酸鹽 （ D63 ）
Figure 02_image184
如對於中間物D46 所報導獲得，在步驟5中使用中間物D62 替代反-1-三級丁基-3-乙基-4-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸酯。方法10; Rt=1.35min. m/z= 423.42 (M+H)+ 描述 D64 ： (3S,4S)-1- 苯甲基 -4-( 苯甲基 ((S)-1- 苯基乙基 ) 胺基 )-3- 氟吡咯啶 -3- 甲酸三級丁酯 （ D64 ）
Figure 02_image186
如對於D61 所報導，以1-(苯基甲基)-2,5-二氫吡咯-3-甲酸三級丁酯（Org.Biom.Chem., 2004, 2, 2763-2776；500 mg，1.928 mmol）為起始物，使用N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯亞胺（Sigma Aldrich, 目錄號 392715；960 mg，3.0 mmol）於THF（7.9mL）中之溶液替代甲基碘化物進行合成，獲得D64 （250 mg，0.512 mmol）。1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 2.32 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 2.72 (br t, J=7.70 Hz, 1 H) 2.80 - 3.15 (m, 2 H) 3.21 - 3.54 (m, 3 H) 3.77 (ddd, J=25.03, 10.18, 6.51 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=15.31 Hz, 1 H) 4.19 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 7.08 - 7.36 (m, 15 H).19 F NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -142 (s, 1 F)。方法1; Rt=2.07min. m/z= 489.61 (M+H)+。描述 D65 ： (3S,4S)-4- 胺基 -3- 氟吡咯啶 -1,3- 二甲酸二三級丁酯 （ D65 ）
Figure 02_image188
如對於D62 所報導，以D64 （480 mg，0.982 mmol）為起始物進行合成，獲得D65 （140 mg，0.460 mmol）。 方法1; Rt=1.33min. m/z= 305.28 (M+H)+ 。描述 D66 ： (3aS,10aS)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-10a- 羥基 -7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物鹽酸鹽 （ D66 ）
Figure 02_image190
如對於D46 所報導，在步驟5中使用D65 （179 mg，0.29 mmol）替代反-1-三級丁基-3-乙基-4-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸酯進行合成。反應獲得D66 （17.5 mg，0.038 mmol）。方法1; Rt=1.32min. m/z= 447.33 (M+Na)+ 實施例 E1 ： 順 -2-(2-( 二甲胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-7- 甲基 -N-(3,4,5- 三氟苯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E1 ）
Figure 02_image192
將順-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物氫碘化物（25 mg，0.054 mmol）、N,N-二甲基草酸（7.0 mg，0.060 mmol）（Fluorochem，目錄號023520）及HATU（22.5 mg，0.059 mmol）溶解於無水DMF（0.5 mL）中。添加無水DIPEA（0.025 mL，0.144 mmol）並將反應物在室溫下攪拌18 h。減壓蒸發混合物，獲得藉由製備型HPLC-MS（H2 O/CH3 CN + 0.1% TFA）純化的棕色固體（13.02 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.83 - 2.96 (m, 6 H), 2.99 - 3.25 (m, 2 H), 3.33 - 3.55 (m, 2 H), 3.76 - 4.00 (m, 5 H), 4.45 - 4.69 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.59 - 7.76 (m, 2 H), 8.47 - 8.59 (m, 1 H), 9.63 - 9.69 (m, 1 H)。方法3: Rt = 3.09 min; m/z=530.47 (M+H)+ 。實施例 E2 ： 順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E2 ）
Figure 02_image194
在rt下且在氮氣氛圍下向D29 （29 mg，0.050 mmol）、六氟磷酸2-(2,3-二氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異金尿(V)（20.56 mg，0.050 mmol）及D39 （14.69 mg，0.080 mmol）於DMF（1.5 mL，0.019 mol）中之混合物中逐滴添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.03 mL，0.160 mmol）。將反應物在相同溫度下攪拌1 h。接著，將其用乙酸乙酯稀釋，用少量水（7 × 5 mL）、5%檸檬酸（2 × 15 mL）及鹽水洗滌。有機相經Na2 SO4 （無水）脫水，接著過濾並減壓濃縮。產物藉由製備型HPLC-MS（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，產生E2 （2.03 mg，0.004 mmol）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, J=6.14 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.91-3.13 (m, 1H), 3.14 - 3.66 (m, 2H), 3.74 - 4.14 (s, 6H), 4.23-4.39 (m, 2H), 4.42-4.56 (m, 1H), 4.57-4.73 (m, 3H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 1H), 8.41 (br s, 1 H), 9.23 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 9.35 (br d, J=5.23 Hz, 1H)。方法3: Rt = 3.03 min; m/z = 550.40 (M+H)+ 。實施例 E3 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E3 ）
Figure 02_image196
如對於化合物E2 所描述，以D30 及D39 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN+1‰ HCOOH）純化，獲得E3 （92.16 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.52 (d, J=6.24 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.89 - 3.13 (m, 1 H), 3.20 (br t, J=11.10 Hz, 1 H), 3.42 - 3.66 (m, 2 H), 3.74 - 4.14 (m, 6 H), 4.25 - 4.36 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 9.22 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.35 (d, J=5.04 Hz, 1 H)。方法3: Rt= 3.03min; m/z=550.40 (M+H)+ 。實施例 E4 ： (3aR,10aR)-7- 甲基 -2-(2-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(3,4,5- 三氟苯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E4 ）
Figure 02_image198
如對於化合物E2 所描述以D32 及D39 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得呈白色固體狀之E4 （22 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.33 Hz, 3 H), 2.88 - 3.13 (m, 1 H), 3.14  - 3.68 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.15 (m, 3 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 3 H), 7.52 (s, 1 H), 7.60 - 7.83 (m, 2 H), 8.34 - 8.53 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 9.67 (d, J=3.58 Hz, 1 H)。方法3; Rt = 3.20min; m/z = 572.35 (M+H)+ 。實施例 E5 ： (3aR,10aR)-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲基 -2-(2-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E5 ）
Figure 02_image200
如對於化合物E2 所描述以D31 及D39 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得呈灰白色固體狀之E5 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.42 Hz, 3 H), 2.84 - 3.13 (m, 1 H), 3.41 - 3.68 (m, 2 H), 3.72 - 4.19 (m, 6 H), 4.24 - 4.37 (m, 2 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.71 (m, 3 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.56 - 7.77 (m, 1 H), 7.89 - 8.06 (m, 1 H), 8.29 - 8.64 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.24 Hz, 1 H), 9.57 (d, J=4.77 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 3.17min; m/z = 570.39; 572.35 (M+H)+ 。實施例 E6 ： (3aR,10aR)-N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )-7- 甲基 -2-(2-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E6 ）
Figure 02_image202
如對於化合物E2 所描述以D33 及D39 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得呈灰白色固體狀之E6 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.42 Hz, 3 H), 2.86 - 3.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.69 (m, 1 H), 3.48 (br s, 2 H), 3.72 - 4.18 (m, 7 H), 4.23 - 4.38 (m, 2 H), 4.41 - 4.56 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 3 H), 7.46 - 7.63 (m, 2 H), 7.95 - 8.11 (m, 1 H), 8.19 (ddd, J=5.64, 4.54, 2.75 Hz, 1 H), 8.27 - 8.59 (m, 1 H), 9.23 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 9.68 (d, J=4.13 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 2.88 min; m/z=561.34 (M+H)+ 。實施例 E7 ： (3aR,10aR)-2-(2-( 三級丁胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E7 ）
Figure 02_image204
在室溫下向D37 （30 mg，0.060 mmol）、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻（30.38 mg，0.070 mmol）、DIPEA（25 uL，0.140 mmol）於無水DMF（2.5 mL，0.032 mol）中之溶液中添加三級丁胺（0.02 mL，0.190 mmol）並將反應混合物在相同條件下攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc（25 mL）及20 ml水+ 1 ml 1N HCl稀釋。在相分離之後，用鹽水洗滌有機層。有機部分經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得呈灰白色固體狀之E7 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=7.70 Hz, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 2.91 - 3.09 (m, 1 H), 3.12 - 3.65 (m, 2 H), 3.71 - 4.08 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.61 (br dd, J=11.10, 3.85 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.97 (d, J=14.12 Hz, 1 H), 8.37 - 8.49 (m, 1 H), 9.34 (d, J=5.41 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 3.44 min; m/z=536.42 (M+H)+ 。實施例 E8 ： (3aR,10aR)-2-(2-( 環丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E8 ）
Figure 02_image206
如對於化合物E7 所描述，使用環丙胺替代三級丁胺進行類似地製備，得到E8 。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得15.69 mg灰白色固體。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.70 (m, 4 H), 2.21 - 2.27 (m, 3 H), 2.66 - 2.83 (m, 1 H), 2.91 - 3.11 (m, 1 H), 3.14 - 3.64 (m, 2 H), 3.73 - 4.13 (m, 6 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (dd, J=9.90, 2.66 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J=9.90, 4.95 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=3.94 Hz, 1 H)。方法3: Rt=3.12min; m/z = 520.26 (M+H)+ 。實施例 E9 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E9 ）
Figure 02_image208
如對於化合物E7 所描述，使用(2R)-1,1,1-三氟-2-丙胺鹽酸鹽（Fluorochem，目錄號093835）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E9 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=6.88 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.92 - 3.13 (m, 1 H), 3.15 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 - 4.09 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 4.55 - 4.73 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 8.37 - 8.53 (m, 1 H), 9.21 - 9.31 (m, 1 H), 9.31 - 9.39 (m, 1 H)。方法3: Rt = 3.48 min; m/z = 576.33 (M+H)+ 。實施例 E10 ： 順 N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E10 ）
Figure 02_image210
將D44 （50 mg，0.1 mmol）及含甲胺2M之THF（0.76 mL，1.52 mmol）之混合物在50℃下攪拌30 min。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E10 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.57 - 2.75 (m, 3 H), 2.91 - 3.08 (m, 1 H), 3.20 - 3.65 (m, 2 H), 3.75 - 4.11 (m, 6 H), 4.42 - 4.53 (m, 1 H), 4.54 - 4.68 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.61 (br s, 1 H), 9.34 (d, J=3.40 Hz, 1 H)。方法3: Rt=2.94 min; m/z = 494.21 (M+H)+ 。實施例 E11 ： 順 -2-(2- 胺基 -2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E11 ）
Figure 02_image212
如對於化合物E10 所描述使用NH3 （溶液7 N於MeOH中）替代甲胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E11 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.92 - 3.10 (m, 1 H) 3.19 - 3.63 (m, 2 H) 3.76 - 4.11 (m, 6 H) 4.42 - 4.54 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.69 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 7.97 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.42 (br s, 1 H) 9.34 (d, J=3.58 Hz, 1 H)。方法3: Rt=2.81min. m/z=480.29 (M+H)+。實施例 E12 ： 順 -7- 甲基 -2-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(3,4,5- 三氟苯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E12 ）
Figure 02_image214
如對於化合物E10 所描述以D45 為起始物並使用含甲胺2M之THF進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E12 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (dd, J=7.11, 4.91 Hz, 3 H), 2.92 - 3.10 (m, 1 H), 3.19-3.67 (m, 2 H), 3.79 - 4.08 (m, 6 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 4.56 - 4.68 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 8.42 (br s, 1 H), 8.61 (br t, J=5.55 Hz, 1 H), 9.64 - 9.69 (m, 1 H)。方法3: Rt = 3.14 min; m/z = 516.09 (M+H)+ 。實施例 E13 ： 順 -2-(2- 胺基 -2- 側氧乙醯基 )-7- 甲基 -N-(3,4,5- 三氟苯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E13 ）
Figure 02_image216
如對於化合物E10 所描述以D45 為起始物並使用NH3 （溶液7N於MeOH中）進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E13 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 3.18 - 3.61 (m, 2 H), 3.79 - 4.11 (m, 6 H), 4.49 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 3 H), 7.97 (br d, J=5.14 Hz, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.67 (s, 1 H)。方法3: Rt = 3.01 min; m/z = 502.18 (M+H)+ 。實施例 E14 ： (3aR,10aR)-2-(2-((3,3- 二氟環丁基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E14 ）
Figure 02_image218
如對於化合物E7 所描述，使用3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽（Fluorochem，目錄號091836）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E14 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.28 (m, 3 H), 2.63 - 3.12 (m, 6 H), 3.15 - 3.70 (m, 2 H), 3.73 - 4.21 (m, 6 H), 4.40 - 4.70 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (dt, J=6.74, 3.32 Hz, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 9.23 (t, J=6.65 Hz, 1 H), 9.35 (d, J=4.77 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 3.41 min; m/z = 570.25 (M+H)+ 。實施例 E15 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E15 ）
Figure 02_image220
如對於化合物E7 所描述，使用(2S)-1,1,1-三氟-2-丙胺鹽酸鹽（Fluorochem，目錄號093836）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E15 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=5.59 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.95 - 3.13 (m, 1 H), 3.16 - 3.68 (m, 2 H), 3.78 - 4.13 (m, 6 H), 4.62 (m, 3 H), 7.11 (t, J=9.12 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.21 - 9.32 (m, 1 H), 9.32 - 9.38 (m, 1 H)。方法3: Rt = 3.51 min; m/z = 576.13 (M+H)+ 。實施例 E16 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2-(2-( 異丁胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E16 ）
Figure 02_image222
如對於化合物E7 所描述，使用2-甲基丙-1-胺替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E16 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J=6.56 Hz, 6 H), 1.77 (dd, J=13.75, 6.88 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.95 (br d, J=7.89 Hz, 3 H), 3.20 - 3.67 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 3 H), 3.83 - 4.13 (m, 3 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.56 - 4.70 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 (dt, J=6.79, 3.39 Hz, 1 H), 8.32 - 8.55 (m, 1 H), 8.64 (dt, J=9.40, 6.17 Hz, 1 H), 9.34 (d, J=7.15 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 3.45 min; m/z = 536.21 (M+H)+ 。實施例 E17 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E17 ）
Figure 02_image224
如對於化合物E7 所描述使用2,2,2-三氟乙-1-胺鹽酸鹽（180386，Sigma Aldrich，CAS：373-88-6）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E17 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.27 (m, 3 H), 2.90 - 3.15 (m, 1 H), 3.20 - 3.65 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.16 (m, 5 H), 4.36 - 4.78 (m, 2 H), 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 9.13 - 9.50 (m, 2 H)。方法3: Rt=3.41min. m/z=562.15 (M+H)+。實施例 E18 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2-((1- 甲基環丙基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E18 ）
Figure 02_image226
如對於化合物E7 所描述使用1-甲基環丙胺鹽酸鹽（092116，Sigma Aldrich，CAS：88887-87-0）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E18 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.52 - 0.73 (m, 4 H), 1.29 (d,J =7.06 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.89 - 3.09 (m, 1 H), 3.16 - 3.60 (m, 2 H), 3.74 - 4.09 (m, 6 H), 4.42 - 4.55 (m, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t,J =9.22 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 8.80 (d,J =14.86 Hz, 1 H), 9.34 (d,J =4.68 Hz, 1 H)。方法3; Rt = 3.25 min; m/z = 534.26 (M+H)+ 。實施例 E19 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-((1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E19 ）
Figure 02_image228
如對於化合物E7 所描述使用1-三氟甲基-環丙胺鹽酸鹽（093841，Sigma Aldrich，CAS：112738-67-7）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E19 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.19 (m, 2 H), 1.19 - 1.34 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.86 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 - 3.65 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.83 - 4.13 (m, 3 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 4.56 - 4.74 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 8.31 - 8.49 (m, 1 H), 9.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 9.47 (d, J=13.57 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 3.51 min; m/z = 588.19 (M+H)+ 。實施例 E20 ： (3aR,10aR)-2-(2-(( 環丙基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E20 ）
Figure 02_image230
如對於化合物E7 所描述使用環丙基甲胺（Sigma Aldrich，目錄號08460）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E20 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 (br t, J=4.81 Hz, 2 H), 0.39 (br t, J=6.05 Hz, 2 H), 0.89 - 1.05 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.99 (q, J=6.85 Hz, 3 H), 3.12 - 3.66 (m, 2 H), 3.76 - 4.16 (m, 6 H), 4.48 (br d, J=5.32 Hz, 1 H), 4.61 (dt, J=11.55, 5.59 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=9.17 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.41 (br d, J=6.05 Hz, 1 H), 8.67 - 8.77 (m, 1 H), 9.34 (d, J=5.69 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 3.34 min; m/z=534.26 (M+H)+ 。實施例 E21 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2-(2-( 異丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E21 ）
Figure 02_image232
如對於化合物E7 所描述使用異丙胺（Sigma Aldrich，目錄號471291）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E21 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 (t,J =6.65 Hz, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H), 3.18 - 3.63 (m, 2 H), 3.78 - 4.09 (m, 7 H), 4.49 (m, 1 H), 4.54 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t,J =9.22 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 8.38 - 8.51 (m, 2 H), 9.34 (d,J =5.69 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 3.25 min; m/z = 522.23 (M+H)+ 。實施例 E22 ： (3aR,10aR)-2-(2-( 環丁胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E22 ）
Figure 02_image234
如對於化合物E7 所描述使用環丁胺鹽酸鹽（Sigma Aldrich，目錄號59271）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E22 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.55 - 1.70 (m, 2 H), 1.99 - 2.19 (m, 4 H), 2.20 - 2.28 (m, 3 H), 2.89 - 3.11 (m, 1 H), 3.19 - 3.75 (m, 2 H), 3.77 - 4.08 (m, 6 H), 4.23 (dt,J =16.99, 8.42 Hz, 1 H), 4.42 - 4.53 (m, 1 H), 4.53 - 4.66 (m, 1 H), 7.11 (t,J =9.22 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.89 (t,J =8.30 Hz, 1 H), 9.34 (d,J =5.50 Hz, 1 H)。方法3: Rt = 3.37 min; m/z = 534.26 (M+H)+ 。實施例 E23 ： (3aR,10aR)-2-(2-( 環丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E23 ）
Figure 02_image236
如對於化合物E2 所描述以D28 及D43 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得呈白色固體狀之E23 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 0.46 - 0.59 (m, 2 H), 0.59 - 0.70 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.57 - 2.81 (m, 2 H), 2.95 - 3.61 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 4.09 (m, 2 H), 4.68 - 4.88 (m, 1 H), 7.11 (t,J =9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.60 (m, 2 H), 7.66 (br d,J =6.42 Hz, 1 H), 8.08 - 8.24 (m, 1 H), 8.67 (dd,J =15.50, 4.95 Hz, 1 H), 10.33 (d,J =2.38 Hz, 1 H)。方法3; Rt = 3.17 min;  m/z=536.18 (M+H)+ 。實施例 E24 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E24 ）
Figure 02_image238
如對於化合物E2 所描述以D28 及D41 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得呈白色固體狀之E24 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 1.30 (t,J =6.74 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.29 - 2.44 (m, 1 H), 2.60 - 2.79 (m, 1 H), 3.02 - 3.44 (m, 2 H), 3.46 - 3.65 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 4.09 (m, 2 H), 4.47 - 4.71 (m, 1 H), 4.71 - 4.87 (m, 1 H), 7.11 (t,J =9.12 Hz, 1 H), 7.46 - 7.61 (m, 2 H), 7.66 (br d,J =6.79 Hz, 1 H), 8.11 - 8.30 (m, 1 H), 9.24 (t,J =9.81 Hz, 1 H), 10.33 (d,J =4.49 Hz, 1 H)。方法3; Rt = 3.59 min; m/z = 592.13 (M+H)+ 。實施例 E25 ： 順 -2-(2-( 環丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7,10a- 二甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E25 ）
Figure 02_image240
如對於化合物E2 所描述以D34 及D43 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E25 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6  + TFA ) δ ppm 0.48 - 0.74 (m, 4 H), 1.27 (d, J=4.95 Hz, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.65 - 2.84 (m, 1 H), 3.27 (br d, J=7.52 Hz, 1 H), 3.49 - 4.30 (m, 8 H), 4.36 (d, J=11.37 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 1 H), 8.46 (dd, J=9.49, 3.71 Hz, 1 H), 8.71 (t, J=4.40 Hz, 1 H), 9.33 (d, J=4.86 Hz, 1 H)。方法3; Rt = 3.30 min; m/z = 534.23 (M+H)+ 。實施例 E26 ： 順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7,10a- 二甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E26 ）
Figure 02_image242
如對於化合物E2 所描述以D34 及D41 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E26 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA ) δ ppm 1.19 - 1.40 (m, 6 H), 2.24 (s, 3 H), 3.18 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.88 (m, 5 H), 3.91 - 4.31 (m, 3 H), 4.37 (br d, J=11.55 Hz, 1 H), 4.48 - 4.80 (m, 1 H), 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.36 - 7.51 (m, 2 H), 7.51 - 7.68 (m, 1 H), 8.35 - 8.64 (m, 1 H), 9.08 - 9.50 (m, 2 H)。方法3: Rt= 3.68min. m/z=590.19. (M+H)+ 。實施例 E27 ： 順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-3a,7- 二甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E27 ）
Figure 02_image244
如對於化合物E2 所描述以D35 及D41 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E27 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.09 - 1.34 (m, 4 H), 1.35 - 1.58 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 3.17 - 3.74 (m, 3 H), 3.75 - 4.00 (m, 4 H), 4.16 - 4.75 (m, 3 H), 7.10 (t, J=9.08 Hz, 1 H), 7.41 - 7.67 (m, 3 H), 8.03 - 8.21 (m, 1 H), 9.17 - 9.28 (m, 1 H), 9.28 - 9.41 (m, 1 H)。方法3: Rt = 3.58 min; m/z=590.19 (M+H)+ 。實施例 E28 ：順 -2-(2-( 環丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-3a,7- 二甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E28 ）
Figure 02_image246
如對於化合物E2 所描述以D35 及D43 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得E28 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.71 (m, 4 H), 1.08 - 1.30 (m, 1 H), 1.33 - 1.49 (m, 3 H), 2.17 - 2.26 (m, 3 H), 2.63 - 2.71 (m, 1 H), 3.17 - 3.51 (m, 1 H), 3.54 - 3.78 (m, 2 H), 3.78 - 3.87 (m, 3 H), 3.87 - 4.00 (m, 1 H), 4.13 - 4.65 (m, 2 H), 7.09 (t, J=9.22 Hz, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 8.10 (d, J=2.48 Hz, 1 H), 8.65 (t, J=4.36 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=4.86 Hz, 1 H)。方法3; Rt= 3.18 min; m/z=534.23。實施例 E29 ： (3aR,10aR)-2-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E29 ）
Figure 02_image248
如對於化合物E7 所描述，使用3,3-二氟氮呾鹽酸鹽（Fluorochem，目錄號013896）替代三級丁胺進行類似地製備，得到E29 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 2.91 - 3.10 (m, 1 H), 3.13 - 3.64 (m, 2 H), 3.74 - 4.08 (m, 6 H), 4.36 - 4.54 (m, 3 H), 4.56 - 4.80 (m, 3 H), 7.08 (t, J=9.12 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 (br d, J=6.60 Hz, 1 H), 8.37 (br d, J=9.54 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。方法3; Rt = 3.31min; m/z = 556.20 (M+H)+ 。實施例 E30 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E30 ）
Figure 02_image250
用一次性N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（25.25 uL，0.14 mmol）處理D46 （21.5 mg，0.050 mmol）及D41 （15.01 mg，0.07 mmol）於DMF（1 mL）中之混合物，得到棕色溶液。一次性添加PyBop（37.72 mg，0.07 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應物用水（5 mL）稀釋且用EtOAc（3 mL × 3）萃取。合併之有機萃取物用鹽水及5%檸檬酸（水溶液）洗滌，經Na2 SO4 脫水，過濾且蒸發。殘餘物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ TFA）純化。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ ppm 1.09 - 1.42 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.57 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.30 (m, 1 H) 3.33 - 3.70 (m, 1 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 3.94 - 4.39 (m, 4 H) 4.41 - 4.77 (m, 1 H) 7.01 - 7.16 (m, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.66 - 7.82 (m, 1 H) 9.25 (br dd, J=9.03, 2.80 Hz, 1 H) 9.51 (br d, J=9.63 Hz, 1 H)。方法3; Rt: 3.46min. m/z: 576.33 (M+H)+。實施例 E31 ： 反 -2-(2-( 環丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E31 ）
Figure 02_image252
用一次性N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（25.25 uL，0.140 mmol）處理D46 （21.5 mg，0.050 mmol）及D43 （10.95 mg，0.070 mmol）於DMF（1 mL，0.013 mol）中之混合物，得到棕色溶液。一次性添加PyBop（37.72 mg，0.070 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應物用水（5 mL）稀釋且用EtOAc（3 mL × 3）萃取。合併之有機萃取物用鹽水及5%檸檬酸（水溶液）洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾且蒸發。殘餘物藉由Fraction-Lynx（H2O/CH3 CN + 1‰ TFA）純化。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37 - 0.77 (m, 4 H) 2.24 (d, J=0.92 Hz, 3 H) 2.63 - 2.77 (m, 1 H) 2.97 - 3.67 (m, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.88 - 4.40 (m, 5 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.78 (m, 2 H) 8.68 (dd, J=7.06, 5.14 Hz, 1 H) 9.51 (d, J=8.53 Hz, 1 H)。方法3; Rt: 3.06min. m/z: 520.21 (M+H)+。實施例 E32 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E32 ）
Figure 02_image254
如對於化合物E7 所描述，使用2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙胺鹽酸鹽（Fluorochem，目錄號033026）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得呈白色粉末狀之E32 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.53 (br d, J=6.14 Hz, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 2.89 - 3.65 (m, 3 H) 3.69 - 4.12 (m, 6 H) 4.41 - 4.73 (m, 2 H) 7.08 (br t, J=9.40 Hz, 1 H) 7.38 - 7.68 (m, 3 H) 8.35 - 8.54 (m, 2 H) 9.32 (br d, J=8.25 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.67min. m/z=590.31 (M+H)+ 。實施例 E33 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-((1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E33 ）
Figure 02_image256
如對於化合物E7 所描述，使用1-三氟甲基-環丁胺（Fluorochem，目錄號075973）替代三級丁胺進行類似地製備。粗產物藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，獲得呈白色粉末狀之E33 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1.77 - 1.99 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.34 - 2.51 (m, 4 H) 2.89 - 3.12 (m, 1 H) 3.13 - 3.67 (m, 2 H) 3.73 - 4.10 (m, 6 H) 4.41 - 4.69 (m, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.42 - 7.58 (m, 2 H) 8.41 (br t, J=10.18 Hz, 1 H) 9.22 (br d, J=12.29 Hz, 1 H) 9.35 (br d, J=8.16 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.67min. m/z=602.20 (M+H)+。實施例 E34 ： (3aR,10aR)-2-(2- 胺基 -2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E34 ）
Figure 02_image258
將粗產物D47 （21.1 mg，0.04 mmol）及7N NH3 於MeOH（1 mL，7.0 mmol）中之混合物在50℃下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑且所得粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，以在凍乾後獲得呈白色固體狀之E34 （15 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 2.98 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.60 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.74 - 4.09 (m, 2 H) 4.68 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (t,J =9.08 Hz, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.60 - 7.76 (m, 2 H) 7.95 (d,J =11.92 Hz, 1 H) 8.19 (q,J =4.77 Hz, 1 H) 10.21 - 10.45 (m, 1 H)。方法3; Rt=2.88min. m/z=496.30 (M+H)+ 。實施例 E35 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E35 ）
Figure 02_image260
如對於E34 所描述，以D47 為起始物並使用含2M NH2 CH3 之THF替代含7N NH3 之MeOH進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH）純化，得到呈白色固體狀之E35 （13 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.55 - 2.70 (m, 4 H) 2.98 - 3.61 (m, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.73 - 4.09 (m, 2 H) 4.65 - 4.88 (m, 1 H) 7.10 (t,J =9.35 Hz, 1 H) 7.43 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 8.18 (d,J =10.09 Hz, 1 H) 8.46 - 8.72 (m, 1 H) 10.21 - 10.45 (m, 1 H)。方法3; Rt=3.00min. m/z=510.14 (M+H)+ 。實施例 E36 ： (3aR,10aR)-2-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E36 ）
Figure 02_image262
向D28 （35 mg，0.06 mmol）及D49 （14.8 mg，0.08 mmol）於乙醇（1 mL）中之懸浮液中添加DBU（0.02 mL，0.13 mmol）並將所得溶液在RT下攪拌1h。將1N HCl溶液添加至反應混合物中直至沈澱出白色固體。接著添加EtOAc，並分離各相。再次用EtOAc萃取含水層，且合併之有機層經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮。所得粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，以在凍乾後獲得呈白色固體狀之E36 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.28 - 2.46 (m, 1 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 2.99 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 - 3.57 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.74 - 4.07 (m, 2 H) 4.43 (q,J =12.29 Hz, 2 H) 4.56 - 4.87 (m, 3 H) 7.11 (t,J =9.08 Hz, 1 H) 7.44 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d,J =6.33 Hz, 1 H) 8.05 - 8.30 (m, 1 H) 10.33 (s, 1 H)。方法3; Rt=3.35min. m/z=572.21 (M+H)+ 。實施例 E37 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E37 ）
Figure 02_image264
如對於化合物E36 所描述，使用D50 替代2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧基乙酸乙酯進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2O/CH3CN + 0.1% HCOOH）純化，得到呈白色固體狀之E36 （35 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.27 - 2.45 (m, 1 H) 2.59 - 2.82 (m, 1 H) 3.04 - 3.42 (m, 2 H) 3.43 - 3.61 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.08 (m, 2 H) 4.46 - 4.72 (m, 1 H) 4.73 - 4.91 (m, 1 H) 7.11 (t,J =9.00 Hz, 1 H) 7.45 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d,J =6.69 Hz, 1 H) 8.22 (d,J =9.10 Hz, 1 H) 9.25 (dd,J =25.40, 8.89 Hz, 1 H) 10.33 (br s, 1 H)。方法3; Rt=3.57min. m/z=592.27 (M+H)+ 。實施例 E38 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （E38 ）
Figure 02_image266
在N2氛圍下，向D48 （30 mg，0.060 mmol）於無水DMF（0.8 mL）中之溶液中添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽（12.3 mg，0.09 mmol），繼之添加無水DIPEA（0.05 mL，0.30 mmol）。向攪拌溶液中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻（40 mg，0.09 mmol），且將反應混合物在RT下攪拌2h。添加水及EtOAc，接著用5%檸檬酸水溶液（×2）及水洗滌有機層。有機相經Na2 SO4 脫水，過濾並真空濃縮。所得粗產物為呈白色固體狀之E38 （19 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 3.02 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.65 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.15 (m, 4 H) 4.68 - 4.90 (m, 1 H) 7.10 (t,J =9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.61 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 8.20 (dd,J =9.63, 6.42 Hz, 1 H) 9.11 - 9.45 (m, 1 H) 10.32 (d,J =4.58 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.47min. m/z=578.22 (M+H)+ 。實施例 E39 ： (3aR,10aR)-2-(2-(( 環丙基甲基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E39 ）
Figure 02_image268
如對於化合物E38 所描述，使用環丙烷甲胺替代2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN+0.1%HCOOH）純化，得到呈白色固體狀之E39 （26 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 0.05 - 0.26 (m, 2 H) 0.29 - 0.46 (m, 2 H) 0.82 - 1.06 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 3.04 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 - 3.61 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.74 - 4.08 (m, 2 H) 4.67 - 4.92 (m, 1 H) 7.09 (t,J =9.17 Hz, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 2 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 8.18 (dd,J =9.90, 5.96 Hz, 1 H) 8.54 - 8.80 (m, 1 H) 10.32 (d,J =3.39 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.39min. m/z=550.19 (M+H)+ 。實施例 E40 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2-((1- 甲基環丙基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫 氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E40 ）
Figure 02_image270
如對於化合物E38 所描述，使用1-甲基環丙胺鹽酸鹽替代2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到呈白色固體狀之E40 （28 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 0.42 - 0.59 (m, 2 H) 0.61 - 0.76 (m, 2 H) 1.28 (d,J =7.61 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 3.20 (s, 2 H) 3.39 - 3.59 (m, 1 H) 3.62 - 4.05 (m, 5 H) 4.58 - 4.89 (m, 1 H) 7.10 (t,J =9.35 Hz, 1 H) 7.43 - 7.60 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 8.17 (t,J =9.54 Hz, 1 H) 8.77 (d,J =21.37 Hz, 1 H) 10.32 (d,J =3.03 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.31min. m/z=550.26 (M+H)+ 。實施例 E41 ： (3aR,10aR)-2-(2-((3,3- 二氟環丁基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E41 ）
Figure 02_image272
如對於化合物E38 所描述，使用3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽替代2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到呈白色固體狀之E41 （24 mg）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 +TFA) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.62 - 2.98 (m, 5 H) 3.02 - 3.43 (m, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 4.22 (m, 3 H) 4.62 - 4.89 (m, 1 H) 7.10 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.14 - 8.23 (m, 1 H) 9.21 (dd, J=12.01, 7.34 Hz, 1 H) 10.32 (d, J=2.84 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.46min. m/z=586.33 (M+H)+ 。實施例 E42 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2-((3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-c:3',4'-g][1,6,2] 二硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E42 ）
Figure 02_image274
如對於化合物E38 所描述，使用3-甲基-3-氧呾胺替代2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E42 。方法1; Rt=1.79min. m/z=566.13 (M+H)+ 。實施例 E43 ： (3aR,10aR)-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E43 ）
Figure 02_image276
向粗產物D31 （71.68 mg，0.130 mmol）及D40 （33.2 mg，0.160 mmol）於乙醇（2 mL）中之溶液中添加DBU（0.03 mL，0.190 mmol），且將所得黃色溶液在RT下攪拌1h。在減壓下移除溶劑，且所得粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E43 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.31 (t,J =6.97 Hz, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 1 H) 3.20 (br t,J =11.46 Hz, 1 H) 3.36 - 3.67 (m, 2 H) 3.81 - 4.09 (m, 5 H) 4.44 - 4.70 (m, 3 H) 7.41 (t,J =9.03 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.99 (ddd,J =6.79, 4.03, 2.66 Hz, 1 H) 8.49 (br d,J =8.80 Hz, 1 H) 9.28 (br d,J =7.43 Hz, 1 H) 9.57 (d,J =10.18 Hz, 1 H)。方法3; Rt= 3.67 min. m/z= 596.39 (M+H)+ 。實施例 E44 ： (3aR,10aR)-N-(3,4- 二氟苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E44 ）
Figure 02_image278
如對於化合物E43 所描述以D51 替代D31 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E44 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 1.30 (t,J =6.97 Hz, 3 H) 2.86 - 3.12 (m, 1 H) 3.14 - 3.68 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 - 4.12 (m, 3 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 4.57 - 4.72 (m, 2 H) 7.30 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.75 - 7.95 (m, 1 H) 8.35 - 8.56 (m, 1 H) 9.16 - 9.33 (m, 1 H) 9.56 (d,J =9.72 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.51min. m/z=580.29 (M+H)+。實施例 E45 ： (3aR,10aR)-N-(3-( 二氟甲基 )-4- 氟苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E45 ）
Figure 02_image280
如對於化合物E43 所描述以D52 替代D31 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E45 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (t,J =7.06 Hz, 3 H) 2.90 - 3.13 (m, 1 H) 3.15 - 3.70 (m, 2 H) 3.78 - 4.09 (m, 6 H) 4.44 - 4.68 (m, 3 H) 6.97 - 7.40 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.79 (br dd,J =7.70, 3.58 Hz, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.45 (dd,J =16.87, 9.90 Hz, 1 H) 9.18 - 9.30 (m, 1 H) 9.60 (d,J =9.63 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.51min. m/z=612.39 (M+H)+。實施例 E46 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E46 ）
Figure 02_image282
如對於化合物E43 所描述以D53 替代D31 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E46 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6+TFA) δ ppm 1.30 (t,J =7.11 Hz, 3 H) 2.88 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.70 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 - 4.11 (m, 3 H) 4.43 - 4.55 (m, 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 2 H) 7.36 - 7.62 (m, 2 H) 7.87 - 8.00 (m, 1 H) 8.14 - 8.25 (m, 1 H) 8.35 - 8.56 (m, 1 H) 9.17 - 9.32 (m, 1 H) 9.71 (d,J =9.45 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.75min. m/z=630.33 (M+H)+。實施例 E47 ： (3aR,10aR)-6- 氯 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E47 ）
Figure 02_image284
在0℃下歷時1分鐘向冷卻至0℃之E43 （15 mg，0.030 mmol）於DCM（2.1 mL）中之溶液中逐滴添加含先前溶解之硫醯二氯（2.3 μL，0.030 mmol）之DCM（0.4 mL）。使反應物保持RT並攪拌3 h。UPLC/MS指示小於50%轉化。再添加含溶解的硫醯二氯（2 μL）之DCM（0.4 mL）且將反應物在RT下再攪拌2小時。用水（0.5 mL）中止反應物，接著減壓濃縮並藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）直接純化，得到E47 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 2.84 - 3.06 (m, 1 H) 3.17 - 3.70 (m, 2 H) 3.73 - 4.16 (m, 6 H) 4.26 - 4.50 (m, 2 H) 4.52 - 4.74 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 1 H) 7.88 - 8.10 (m, 1 H) 8.48 - 8.92 (m, 1 H) 9.11 - 9.54 (m, 1 H) 9.71 - 9.99 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.82. m/z: 630.63 (M+H)+ 。實施例 E48 ： (3aR,10aR)-6- 氯 -N-(3,4- 二氟苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E48 ）
Figure 02_image286
如對於化合物E47 所描述以E44 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E48 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 3 H) 2.81 - 3.05 (m, 1 H) 3.33 (m, 2 H) 3.71 - 4.14 (m, 6 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 4.52 - 4.76 (m, 1 H) 7.27 - 7.58 (m, 2 H) 7.68 - 7.96 (m, 1 H) 8.32 - 8.91 (m, 1 H) 9.27 (br s, 1 H) 9.82 (d, J=7.70 Hz, 1 H)。方法3; Rt: 3.67. m/z: 614.42 (M+H)+ 。實施例 E49 ： (3aR,10aR)-6- 氯 -N-(3-( 二氟甲基 )-4- 氟苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E49 ）
Figure 02_image288
如對於化合物E47 所描述以E45 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E49 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 +TFA) δ ppm 1.30 (t,J =7.20 Hz, 3 H) 2.79 - 3.08 (m, 1 H) 3.14 - 3.72 (m, 2 H) 3.72 - 4.17 (m, 6 H) 4.34 - 4.51 (m, 2 H) 4.51 - 4.75 (m, 1 H) 6.91 - 7.49 (m, 2 H) 7.80 (br dd,J =7.93, 3.81 Hz, 1 H) 8.03 (br s, 1 H) 8.67 (dd,J =18.75, 9.86 Hz, 1 H) 9.24 (t,J =8.53 Hz, 1 H) 9.86 (d,J =8.25 Hz, 1 H)。方法3; Rt: 3.66. m/z: 646.43 (M+H)+ 實施例 E50 ： (3aR,10aR)-6- 氯 -N-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E50 ）
Figure 02_image290
如對於化合物E47 所描述以E46 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E50 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.17 - 3.67 (m, 2 H) 3.69 - 4.13 (m, 6 H) 4.34 - 4.53 (m, 2 H) 4.53 - 4.75 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.89 - 8.03 (m, 1 H) 8.13 - 8.26 (m, 1 H) 8.49 - 8.88 (m, 1 H) 9.19 - 9.41 (m, 1 H) 9.91 - 10.06 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.89. m/z: 664.46 (M+H)+ 。實施例 E51 ： (3aR,10aR)-6- 氯 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E51 ）
Figure 02_image292
如對於化合物E47 所描述以E9 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E51 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 2.33 - 2.38 (m, 3 H) 2.94 - 3.15 (m, 1 H) 3.29 - 3.77 (m, 2 H) 3.87 - 4.19 (m, 6 H) 4.47 - 4.62 (m, 2 H) 4.64 - 4.85 (m, 1 H) 7.23 (t,J =9.17 Hz, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 2 H) 8.67 (s, 1 H) 9.32 - 9.48 (m, 1 H) 9.65 - 9.77 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.69. m/z: 610.44 (M+H)+ 。實施例 E52 ： (3aR,10aR)-6- 溴 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E52 ）
Figure 02_image294
將N-溴琥珀醯亞胺（32.11 mg，0.180 mmol）添加至E9 （97 mg，0.170 mmol）於CHCl3 （3.2 ml）中之溶液中；將無色溶液在RT下攪拌隔夜。用DCM（20 ml）及飽和NaHCO3 溶液（20 ml）稀釋粗產物並在RT下攪拌30 min。兩個相經分離且將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 （無水）脫水，過濾並濃縮。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E52 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.31 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.90 (td, J=9.28, 5.09 Hz, 1 H) 3.19 - 3.69 (m, 2 H) 3.79 - 3.91 (m, 4 H) 3.96 - 4.12 (m, 2 H) 4.30 - 4.51 (m, 2 H) 4.52 - 4.71 (m, 1 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) 8.61 (br dd, J=18.94, 9.40 Hz, 1 H) 9.26 (br t, J=8.16 Hz, 1 H) 9.61 (d, J=7.52 Hz, 1 H)。方法3; Rt: 3.71. m/z: 656.4 (M+H)+ 。實施例 E53 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6,7- 二甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E53 ）
Figure 02_image296
如對於化合物E43 所描述以D54 替代D31 為起始物進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E53 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.31 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.84 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 - 3.63 (m, 2 H) 3.67 - 3.76 (m, 3 H) 3.78 - 4.09 (m, 3 H) 4.37 - 4.54 (m, 2 H) 4.63 (br s, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 1 H) 8.36 - 8.60 (m, 1 H) 9.19 - 9.36 (m, 1 H) 9.36 - 9.47 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.58. m/z: 590.4 (M+H)+ 。實施例 E54 ：反 -8-(2-( 環丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E54 ）
Figure 02_image298
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻（Sigma Aldrich，目錄號226084；37.6 mg，0.080 mmol）添加至反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物鹽酸鹽（如WO2020030781中所描述來製備；30 mg，0.070 mmol）、D43 （10.97 mg，0.080 mmol）及DIPEA（34.2 uL，0.200 mmol）於無水DMF（0.5 mL）中之溶液中。將暗黃色溶液在RT下攪拌90 min並藉由UPLC/MS監測。將反應混合物用水（400 uL）稀釋，用甲酸（50 uL）酸化且藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，得到E54 （21.6 mg，0.04 mmol）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.56 (m, 2 H) 0.58 - 0.72 (m, 2 H) 1.40 - 1.66 (m, 1 H) 1.76 - 2.01 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.64 - 2.79 (m, 2 H) 3.04 - 3.20 (m, 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.88 (m, 3 H) 4.20 - 4.46 (m, 3 H) 7.12 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 8.05 (br t, J=8.90 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=9.63 Hz, 1 H)。方法3; Rt: 3.01 min. m/z: 534 (M+H)+ 。實施例 E55 ：反 -8-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E55 ）
Figure 02_image300
如對於化合物E54 所描述使用D55 替代D43 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E55 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.68 (m, 1 H) 1.80 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.63 - 2.91 (m, 1 H) 3.08 - 3.25 (m, 1 H) 3.69 - 3.96 (m, 5 H) 4.20 - 4.72 (m, 7 H) 7.12 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 8.03 (br s, 1 H) 9.20 - 9.42 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.27 min. m/z: 570 (M+H)+ 。實施例 E56 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -8-(2- 側氧基 -2-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E56 ）
Figure 02_image302
如對於化合物E54 所描述使用D56 替代D43 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E56 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=6.90 Hz, 3 H) 1.46 - 1.68 (m, 1 H) 1.79 - 2.04 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=6.24 Hz, 3 H) 2.72 (s, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 1 H) 3.60 - 3.79 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 3 H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 4.26 - 4.47 (m, 2 H) 4.65 (br s, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.42 - 7.68 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.23 - 9.31 (m, 1 H) 9.36 - 9.47 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.38 min. m/z: 590 (M+H)+ 。實施例 E57 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -8-(2- 側氧基 -2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E57 ）
Figure 02_image304
如對於化合物E54 所描述使用D58 替代D43 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E57 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 - 1.70 (m, 1 H) 1.78 - 2.06 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=5.04 Hz, 3 H) 2.68 - 2.89 (m, 1 H) 3.17 (q, J=12.81 Hz, 1 H) 3.66 - 3.86 (m, 5 H) 3.94 - 4.09 (m, 2 H) 4.19 - 4.46 (m, 3 H) 7.11 (td, J=9.10, 6.46 Hz, 1 H) 7.42 - 7.66 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.27 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 9.42 - 9.55 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.28. m/z: 576 (M+H)+ 。實施例 E58 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -8-(2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E58 ）
Figure 02_image306
如對於化合物E54 所描述使用D60 替代D43 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E58 。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.49 - 1.68 (m, 7 H) 1.84 - 2.06 (m, 2 H) 2.23 (d, J=7.43 Hz, 3 H) 2.63 - 2.84 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.18 - 4.52 (m, 3 H) 7.03 - 7.18 (m, 1 H) 7.44 - 7.64 (m, 3 H) 8.08 (br s, 1 H) 8.82 - 8.92 (m, 1 H) 9.24 - 9.31 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.49. m/z: 604 (M+H)+ 。實施例 E59 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -8-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E59 ）
Figure 02_image308
如對於化合物E54 所描述使用D41 替代D43 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E59 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.22 - 1.34 (m, 3 H) 1.46 - 1.68 (m, 1 H) 1.81 - 2.05 (m, 2 H) 2.24 (br d, J=6.24 Hz, 3 H) 2.66 - 2.86 (m, 1 H) 3.07 - 3.25 (m, 1 H) 3.59 - 3.79 (m, 2 H) 3.83 (d, J=2.66 Hz, 3 H) 4.22 (br s, 3 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.42 - 7.64 (m, 3 H) 8.07 (br s, 1 H) 9.21 - 9.33 (m, 1 H) 9.36 - 9.49 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.38. m/z: 590 (M+H)+ 。實施例 E60 ：順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -7-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E60 ）
Figure 02_image310
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻（Sigma Aldrich，目錄號226084；41.34 mg，0.09 mmol）添加至順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物鹽酸鹽（如WO2020030781中所描述來製備）（33. mg，0.07 mmol）、D41 （19.36 mg，0.090 mmol）及DIPEA（37.57 uL, 0.22 mmol）於無水DMF（0.7 mL）中之溶液中。將所得溶液在RT下攪拌1小時並藉由UPLC/MS監測。將反應混合物用EtOAc及水稀釋；有機層用5%檸檬酸溶液（×2）及水洗滌。有機部分經Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮，接著殘餘物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，得到E60 （31 mg，0.052 mmol）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 1.39 - 1.68 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 - 3.16 (m, 1 H) 3.43 - 3.80 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.05 - 4.26 (m, 1 H) 4.26 - 4.56 (m, 2 H) 4.57 - 4.85 (m, 1 H) 7.11 (t,J =9.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.86 - 8.15 (m, 1 H) 8.90 - 9.26 (m, 1 H) 9.27 - 9.44 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.47. m/z: 590.4 (M+H)+ 。實施例 E61 ：順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -7-(2- 側氧基 -2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E61 ）
Figure 02_image312
如對於化合物E60 所描述使用D58 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E61 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.36 - 1.66 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 3.47 - 3.77 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.27 (m, 4 H) 4.27 - 4.60 (m, 2 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.90 - 8.19 (m, 1 H) 9.07 - 9.28 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H)。方法3; Rt=3.37min. m/z=576.4 (M+H)+ 。實施例 E62 ：順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -7-(2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E62 ）
Figure 02_image314
如對於化合物E60 所描述使用D60 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E62 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.52 (m, 2 H) 1.52 - 1.68 (m, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 - 2.79 (m, 1 H) 2.99 - 3.14 (m, 1 H) 3.46 - 3.79 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.06 - 4.24 (m, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 1 H) 4.41 - 4.57 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=5.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.80 - 8.15 (m, 1 H) 8.26 - 8.68 (m, 1 H) 9.34 (s, 1 H)。 方法3; Rt=3.57min. m/z=604.4 (M+H)+ 。實施例 E63 ：順 -7-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E63 ）
Figure 02_image316
如對於化合物E60 所描述使用D55 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E63 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.65 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 3.47 - 3.73 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 4 H) 4.10 - 4.42 (m, 2 H) 4.43 - 4.59 (m, 3 H) 4.60 - 4.69 (m, 1 H) 4.70 - 4.95 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.86 - 8.22 (m, 1 H) 9.35 (s, 1 H)。方法3; Rt=3.31min. m/z=570.45 (M+H)+ 。實施例 E64 ：順 -7-(2-( 環丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E64 ）
Figure 02_image318
如對於化合物E60 所描述使用D43 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E64 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.54 (m, 1 H) 0.54 - 0.78 (m, 3 H) 1.24 - 1.66 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.55 - 2.78 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 1 H) 3.74 - 3.96 (m, 4 H) 4.01 - 4.21 (m, 1 H) 4.24 - 4.43 (m, 1 H) 4.43 - 4.58 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.08 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.82 - 8.14 (m, 1 H) 8.23 - 8.69 (m, 1 H) 9.33 (s, 1 H)。方法3; Rt=3.10min. m/z=534.39 (M+H)+ Exact mass: 533.17實施例 E65 ：順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -7-(2- 側氧基 -2-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E65 ）
Figure 02_image320
如對於化合物E60 所描述使用D56 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E65 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.70 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.55 - 2.78 (m, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 3.38 - 3.78 (m, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.07 - 4.25 (m, 1 H) 4.27 - 4.55 (m, 2 H) 4.56 - 4.81 (m, 1 H) 7.11 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.85 - 8.27 (m, 1 H) 8.92 - 9.26 (m, 1 H) 9.34 (br s, 1 H)。方法3; Rt=3.47min. m/z=590.38 (M+H)+ 。實施例 E66 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -7-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E66 ）
Figure 02_image322
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻（Sigma Aldrich，目錄號226084；38 mg，0.086 mmol）添加至反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物鹽酸鹽（如WO2020030781中所描述來製備；30 mg，0.065 mmol）、D41 （19.36 mg，0.09 mmol）及DIPEA（0.035 mL，0.20 mmol）於無水DMF（0.7 mL）中之溶液中。將所得溶液在RT下攪拌1小時並藉由UPLC/MS監測。將反應混合物用EtOAc及水稀釋；有機層用5%檸檬酸溶液（×2）及水洗滌。有機部分經Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮，接著殘餘物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，得到E66 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.59 (m, 4 H) 1.70 - 1.87 (m, 1 H) 1.99 - 2.17 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 3 H) 2.60 - 2.77 (m, 1 H) 2.99 - 3.19 (m, 1 H) 3.38 - 3.73 (m, 2 H) 3.73 - 3.91 (m, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.24 - 4.44 (m, 2 H) 4.55 - 4.76 (m, 1 H) 7.09 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 8.03 - 8.22 (m, 1 H) 9.22 - 9.44 (m, 2 H)。方法3; Rt=3.41min. m/z=590.4 (M+H)+ 。實施例 E67 ：反 -7-(2-( 環丙胺基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E67 ）
Figure 02_image324
如對於化合物E66 所描述使用D43 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E67 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.58 (m, 2 H) 0.59 - 0.70 (m, 2 H) 1.47 (br d, J=3.85 Hz, 1 H) 1.76 (br d, J=11.55 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=5.78 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.57 - 2.75 (m, 2 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.45 (br t, J=10.36 Hz, 1 H) 3.66 - 3.88 (m, 4 H) 4.01 - 4.14 (m, 1 H) 4.22 - 4.40 (m, 2 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 (br d, J=6.79 Hz, 1 H) 8.09 - 8.20 (m, 1 H) 8.73 (dd, J=7.47, 4.45 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H)。方法3; Rt=3.04min. m/z=534.4 (M+H)+ 。實施例 E68 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -7-(2- 側氧基 -2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E68 ）
Figure 02_image326
如對於化合物E66 所描述使用D58 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E68 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.58 (m, 1 H) 1.77 (br d, J=10.73 Hz, 1 H) 2.07 (br d, J=6.14 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.67 (br t, J=11.92 Hz, 1 H) 3.08 (br d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.40 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 - 4.14 (m, 3 H) 4.25 - 4.41 (m, 2 H) 7.09 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 7.43 - 7.59 (m, 3 H) 8.06 - 8.23 (m, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 9.37 - 9.48 (m, 1 H)。方法3; Rt=3.32min. m/z=576.4 (M+H)+ 。實施例 E69 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -7-(2- 側氧基 -2-((1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E69 ）
Figure 02_image328
如對於化合物E66 所描述使用D60 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E69 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.61 (m, 7 H) 1.75 (br d, J=12.75 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 1 H) 3.06 (q, J=12.23 Hz, 1 H) 3.43 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H) 4.21 - 4.39 (m, 2 H) 7.08 (t, J=9.12 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 1 H) 8.77 - 8.85 (m, 1 H) 9.28 (d, J=3.94 Hz, 1 H)。方法3; Rt=3.54min. m/z=604.5 (M+H)+ 。實施例 E70 ：反 -7-(2-(3,3- 二氟氮呾 -1- 基 )-2- 側氧乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E70 ）
Figure 02_image330
如對於化合物E66 所描述使用D55 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E70 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.57 (m, 1 H) 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.60 - 2.79 (m, 1 H) 2.98 - 3.20 (m, 1 H) 3.34 - 3.59 (m, 1 H) 3.76 - 3.98 (m, 4 H) 4.13 (br d, J=5.41 Hz, 1 H) 4.20 - 4.71 (m, 6 H) 7.07 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 8.18 (br d, J=8.80 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H)。方法3; Rt=3.29min. m/z=570.3 (M+H)+ 。實施例 E71 ：反 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -7-(2- 側氧基 -2-(((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [3,4-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E71 ）
Figure 02_image332
如對於化合物E66 所描述使用D56 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E71 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.52 (m, 4 H) 1.77 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.06 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.66 (br t, J=11.78 Hz, 1 H) 3.00 - 3.16 (m, 1 H) 3.42 - 3.71 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.02 - 4.15 (m, 1 H) 4.25 - 4.42 (m, 2 H) 4.56 - 4.72 (m, 1 H) 7.08 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 8.05 - 8.22 (m, 1 H) 9.26 - 9.40 (m, 2 H)。方法3; Rt=3.42min. m/z=590.4 (M+H)+ 。實施例 E72 ：順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -8-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物（ E72 ）
Figure 02_image334
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻（Sigma Aldrich，目錄號226084；20.05 mg，0.050 mmol）添加至順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物鹽酸鹽（如WO2020030781中所描述來製備；16 mg，0.03 mmol）、D41 （9.39 mg，0.050 mmol）及DIPEA（18 uL，0.10 mmol）於無水DMF（0.5 mL）中之溶液中。將反應混合物在rt下攪拌4小時且接著用水（400 uL）稀釋，用甲酸（50 uL）酸化且藉由Fraction-Lynx（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化。有機部分經Na2 SO4 脫水，過濾並減壓濃縮，接著殘餘物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 1‰ HCOOH）純化，得到E72 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.34 (m, 3 H) 1.71 - 2.02 (m, 2 H) 2.23 (br d, J=3.76 Hz, 3 H) 2.35 - 2.46 (m, 1 H) 2.86 - 3.61 (m, 3 H) 3.78 - 4.07 (m, 5 H) 4.15 - 4.75 (m, 3 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 3 H) 8.28 - 8.37 (m, 1 H) 9.24 - 9.30 (m, 1 H) 9.32 - 9.42 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.41 m/z: 590.45 (M+H)+ 。實施例 E73 ：順 -N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-2- 甲基 -8-(2- 側氧基 -2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-5,5a,6,7,8,9,9a,10- 八氫 -2H- 吡啶并 [4,3-f] 吡咯并 [3,4-b][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -1- 甲醯胺 4,4- 二氧化物 （ E73 ）
Figure 02_image336
如對於化合物E72 所描述使用D58 替代D41 進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E73 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 2.31 (m, 4 H) 2.36 - 2.51 (m, 5 H) 2.82 - 3.67 (m, 3 H) 3.77 - 4.54 (m, 6 H) 7.07 (td, J=9.26, 5.59 Hz, 1 H) 7.42 - 7.60 (m, 2 H) 8.34 (br d, J=9.45 Hz, 1 H) 9.04 - 9.38 (m, 2 H) 9.38 - 9.49 (m, 1 H)。方法3; Rt: 3.31 m/z: 576.40 (M+H)+ 。實施例 E74 ： (3aR,10aR)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-7,10a- 二甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （E74 ）
Figure 02_image338
如對於化合物E72 所描述使用D63 替代順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物鹽酸鹽進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E74 。方法3: Rt= 3.68min. m/z=590.2 (M+H)+ 。實施例 E75 ： (3aS,10aS)-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-10a- 羥基 -7- 甲基 -2-(2- 側氧基 -2-(((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-2,3,3a,4,10,10a- 六氫 -1H,7H- 二吡咯并 [3,4-b:3',4'-f][1,4,5] 氧硫氮 口 辛 -8- 甲醯胺 5,5- 二氧化物 （ E75 ）
Figure 02_image340
如對於化合物E72 所描述使用D66 替代順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物鹽酸鹽進行類似地製備。粗產物藉由製備型HPLC（H2 O/CH3 CN + 0.1% HCOOH）純化，得到E75 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.38 (m, 3 H) 2.24 (d, J=1.47 Hz, 3 H) 3.41 - 4.06 (m, 9 H) 4.18 - 4.96 (m, 6 H) 5.94 (br dd, J=16.23, 3.76 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.41 - 7.67 (m, 3 H) 8.02 - 8.59 (m, 1 H) 9.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.34 (br dd, J=17.65, 9.03 Hz, 1 H)。方法3; Rt= 3.41min; m/z=592.34. (M+H)+ 。 生物學 檢定 細胞及培養條件
HepAD38細胞系（Ladner等人, Antimicrob Agents Chemother, 1997, 41, 1715-20）用於HBV抑制檢定。HepAD38為次純系，衍生自肝母細胞瘤細胞系HepG2（ATCC®編號：HB-8065TM ），其在TET-OFF系統中之四環素反應啟動子之轉錄控制下：添加多西環素（屬於四環素類別之抗生素）表現HBV基因組（基因型D亞型ayw），抑制HBV複製，同時其移除開啟了允許在細胞上清液中釋放HBV病毒顆粒之過程。HepAD38細胞系保持在補充有10%胎牛血清、1%麩醯胺酸、1%青黴素/鏈黴素、0.4 mg/ml G418及0,3 ug/mL四環素之DMEM/F12中。對於HBV抑制檢定，依序使用無多西環素之介質以使得產生病毒粒子。
HepG2細胞系用於HBV基因型及核心變體抑制檢定。HepG2細胞系保持在補充有10%胎牛血清、1%麩醯胺酸及1%青黴素/鏈黴素之DMEM中。試管內抗 HBV 活性
在96多孔盤中執行試管內HBV抑制活性。在初始（初步）篩選期間，首先在0.02 µM、0.1 µM、0.5 µM及1 µM濃度下一式三份測試化合物。對於選定化合物，使用1:2連續稀釋液獲得8點劑量-反應曲線（視初步篩選期間觀察到的抑制程度而定，以0.01 µM、0.1 µM、0.4 µM或5 µM開始）。根據劑量反應曲線，可計算半數最大有效濃度（EC50 ）（亦參看下文）。
更詳言之，將化合物（典型地溶解DMSO儲備溶液中）在100 µl上述介質（無多西環素）中稀釋至2×最終所要濃度並以一式三份接種在96孔盤中。
同時，為誘導HBV產生而在無多西環素介質中充分預先洗滌的HepAD38細胞以2 × 104 個細胞懸浮於100 µl無多西環素介質中並添加至盤之各孔中，產生200 µl最終檢定體積。
用於儲備溶液及化合物稀釋液之DMSO始終以0.5%最終濃度存在於檢定中。
接著，將盤在37℃下溫育96小時且接著進行細胞存活率檢定及細胞外HBV定量，以評估化合物之細胞毒素潛能及抗病毒活性兩者。
藉由直接關於細胞存活率量測細胞之代謝活性的商業螢光檢定（Cell Titer Blue，Promega）評估細胞毒性。對於各化合物，在與用於評估化合物之抗HBV活性的相同濃度下評估細胞毒性。藉由用直接qPCR定量細胞外HBV DNA來評估抗HBV活性。特定言之，收集上清液並離心用於細胞碎片澄清，藉由添加裂解緩衝液（1 mM 1,4-二硫蘇糖醇，0.2%十二烷基硫酸鈉）並在95℃下溫育10 min以自病毒粒子萃取病毒DNA。接著，樣本經1:40稀釋且藉由SYBR綠色檢定（PowerSYBR™Green PCR Master Mix-Thermo Fisher Scientific）及特定HBV引子（HBV-DF：5'-ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3'（SEQ ID No. 1），HBV-DR：5'-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3'（SEQ ID No. 2））執行即時PCR擴增。
各化合物之抗病毒活性資料報導為EC50 值（參看表1圖例）。Excel及Graphpad Prism程序典型地用於資料細化及EC50 計算。關於 HBV A 至 E 基因型之抗病毒功效
對於HBV A至E基因型之抗病毒功效，使用表現不同基因型（A至E）之HBV基因組的HepG2細胞系及DNA質體。如J Virol. 2010, 84, 3879-88（https://doi.org/10.1128/JVI.02528-09）中所描述，HepG2經選殖至pcDNA3.1/Zeo(-)載體中的攜帶各HBV基因型A至E分離物之1.1-單體-過長基因組序列的質體DNA瞬時轉染。各質體含有處於CMV啟動子的控制下之1.1× HBV基因組。所使用質體清單如下：pcDNA3.1-HBV1.1-A2（HBV基因型A2）、pcDNA3.1-HBV1.1-B2（HBV基因型B2）、pcDNA3.1-HBV1.1-C2（HBV基因型C2）、pcDNA3.1-HBV1.1-D（上文參考中描述為p26，HBV基因型D）、pcDNA3.1-HBV1.1-E（HBV基因型E）。產生質體之方法為所屬領域中熟知的（如例如在Viruses 2020, 12, 353, doi:10.3390/v12030353；Antiviral Research 144 （2017） 205-215, http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.06.016中）且適合方法之選擇並未限制本發明。
將HepG2細胞以2 × 104 個細胞/孔之密度接種於經聚離胺酸塗佈的96多孔盤中並在37℃下培育隔夜。第二天，使用Lipofectamine 3000試劑（Thermo Fisher Scientific）並遵循製造商說明書使細胞經HBV質體（100 ng/孔）轉染。5 h後，移除轉染混合物並以如先前描述的8點劑量-反應用連續稀釋的含化合物之0.5% DMSO處理。在37℃下與化合物培育96小時後，收集上清液，離心用於細胞碎片澄清並與DNase I擴增級1單位/50微升（Sigma）一起在37℃下培育1h，以使得質體輸入消化。如先前描述執行利用直接qPCR定量細胞外HBV DNA。為避免HBV質體之非特異性偵測且證實質體消化，添加質體主鏈及HBV序列兩端設計的特定引子作為對照（HBV-CNT-gt-F：5'-AACTCCGCCCCATTGACGCAAA-3'（SEQ ID No. 3），HBV-CNT-gt-R：5'-AAAGCCACCCAAGGCACAGCTT-3'（SEQ ID No. 4））。各基因型之抗病毒活性資料報告為EC50 平均值。此外，對應於觀察到的EC50 與基因型D之EC50 之間的比率，EC50 偏移值指示使用哪一基因型作為參考基因型（參看結果，表2圖例）。Excel及Graphpad Prism程序典型地用於資料細化及EC50 計算。針對天然存在之核心變體之抗病毒功效
用於針對HBV核心蛋白變體之抗病毒功效之實驗性程序類似於先前所描述之用於關於HBV A-E基因型之抗病毒功效的程序。不同核心點突變（F23Y、F110I、I105T、L37Q、T33N、T33P、T128I、V124G、Y118F）係基於其減少當前發展（文獻資料）中及在含有基因型D之HBV基因組之質體（pcDNA3.1-HBV1.1-D，上文所述）中引入之CAM之效價的能力而選擇。以下質體清單係藉由親體質體pcDNA3.1-HBV1.1-D之定點誘變產生（J Virol. 2010, 84, 3879-88中之第26頁）：pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreF23Y、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreF110I、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreI105T、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreL37Q、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT33N、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT33P、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreT128I、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreV124G、pcDNA3.1-HBV1.1-D-CoreY118F（關於所指示的核心胺基酸取代之核苷酸密碼子中之點突變為以下者：針對F23Y之TTC/TAC、針對F110I之TTT/ATT、針對I105T之ATT/ACT、針對L37Q之CTG/CAG、針對T33N之ACC/AAC、針對T33P之ACC/CCC、針對T128I之ACT/ATT、針對V124G之GTG/GGG、針對Y118F之TAT/TTT）。各變體之抗病毒活性資料報告為EC50 平均值及相較於野生型之EC50 偏移（參看結果，表4圖例）。Excel及Graphpad Prism程序典型地用於資料細化及EC50 計算。 結果
在上文所述的檢定中測試本文所描述的所例示化合物。所有化合物在劑量-反應曲線之所有濃度下並未顯示明顯細胞毒性（視化合物效價而定，最大測試劑量為0.01 µM、0.1 µM、0.4 µM或5 µM）。
HBV抑制之結果報告於下表1中。表 1.HBV 抑制 ， 圖例 ： A= 小於 0.5 μ M 之 EC50 ； B= 大於 0.5 μ M 之 EC50 。
實施例 化合物名稱 HBV 抑制劑 EC50 （ µM ）
E1 順-2-(2-(二甲胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E2 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E3 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E4 (3aR,10aR)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E5 (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E6 (3aR,10aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 B
E7 (3aR,10aR)-2-(2-(三級丁胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E8 (3aR,10aR)-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E9 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E10 順N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E11 順-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E12 順-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E13 順-2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E14 (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E15 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E16 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(異丁胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E17 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E18 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基環丙基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E19 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E20 (3aR,10aR)-2-(2-((環丙基甲基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E21 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(異丙胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E22 (3aR,10aR)-2-(2-(環丁胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E23 (3aR,10aR)-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E24 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E25 順-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮 口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E26 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E27 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E28 順-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a,7-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮 口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E29 (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E30 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E31 反-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E32 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E33 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1-(三氟甲基)環丁基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E34 (3aR,10aR)-2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E35 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E36 (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E37 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E38 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E39 (3aR,10aR)-2-(2-((環丙基甲基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E40 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基環丙基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E41 (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E42 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E43 (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E44 (3aR,10aR)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E45 (3aR,10aR)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E46 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E47 (3aR,10aR)-6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E48 (3aR,10aR)-6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E49 (3aR,10aR)-6-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E50 (3aR,10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E51 (3aR,10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E52 (3aR,10aR)-6-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E53 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E54 反-8-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮 口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E55 反-8-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E56 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E57 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E58 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E59 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E60 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E61 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E62 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E63 順-7-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E64 順-7-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮  口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E65 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E66 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E67 反-7-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮 口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E68 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E69 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E70 反-7-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E71 反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E72 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E73 順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物 A
E74 (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
E75 (3aS,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-10a-羥基-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物 A
表1中之資料顯示本發明之化合物皆為HBV複製之極有效抑制劑，其中EC50值恆定地在奈體積莫耳濃度範圍中。關於 HBV A 至 E 基因型之抗病毒功效
化合物E15 經選定作為評估本發明之化合物類別針對HBV A至E基因型之抗病毒活性的代表性化合物。各基因型之抗病毒活性資料報告為EC50 平均值及相較於基因型D之EC50 偏移。用攜帶不同HBV基因型之質體瞬時轉染HepG2細胞顯示化合物E15 表現為pan基因型（A至E）抗HBV藥劑。已在整個基因型A至E中觀察到抗HBV活性之最小變化，如由下表（表2）中之EC50 值及自基因型D之相對EC50 偏移所指示。表 2. 各基因型之抗病毒活性資料報告為 EC50 平均值及相較於基因型 D 之 EC50 偏移
HBV基因型 化合物E15 EC50 ± StD（nM） 化合物E15 EC50 偏移
A 2.14 ± 0.43 2.27
B 1.58 ± 0.70 1.67
C 0.72 ± 0.55 0.76
D 0.94 ± 0.49 -1
E 1.79 ± 1.08 1.90
針對天然存在之核心變體之抗病毒功效
針對HBV核心蛋白之一組9個變體，測試代表性化合物E15 ， 顯示針對已知CAM（文獻資料）的EC50 偏移≥2。本發明化合物顯示針對各突變體之低/中等奈體積莫耳濃度EC50 ，包括最耐受性變體T33N（與其他CAM之高效價偏移相關聯）。所有HBV變體保持對E15 之抑制的敏感，其中平均EC50 倍數變化介於相較於自野生型（基因型D）獲得的平均EC50 的0.7至29.5倍。此等資料展現本發明之化合物具有廣泛範圍之活動，針對野生型HBV且針對可對其他CAM具有抵抗性之若干變體具有活性。指示EC50 值及相對於野生型之相關EC50 偏移的結果包括在表3中。表 3. 各變體之抗病毒活性資料報告為 EC50 平均值及相較於野生型之 EC50 偏移
突變 化合物E15 EC50 ± StD（nM） 化合物E15   EC50 偏移
F23Y 6.33 ± 0.94 3.82
F110I 1.12 ± 0.30 0.71
I105T 3.22 ± 1.45 1.84
L37Q 8.72 ± 3.76 5.48
T33N 46.88 ± 21.10 29.52
T33P 1.68 ± 0.37 1.03
T128I 8.91 ± 5.85 5.64
V124G 6.8 ± 2.08 3.97
Y118F 6.37 ± 1.84 4.0
無
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 109117176-A0101-11-0002-1

Claims (22)

  1. 一種通式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，
    Figure 03_image001
    （I） 其中： Cy為芳基或雜芳基； A為C-R3 或N； X為O、S、NH、SO、SO2 或單鍵； Y、Y'、Y''及Y'''各自獨立地為C1 -6 烷二基或C2-7 烯二基，其各自視需要經一或多個R4 取代，或為單鍵； R1 為H或C1-6 烷基； R2 係選自H、OH、鹵素及C1-6 烷基； R3 係選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、鹵基C1-6 烷基及鹵素； R4 係選自H、OH、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及鹵素或兩個孿型的（geminal）R4 連同其所附接之原子形成螺-C3-8 環烷基或螺-C3-8 雜環烷基； R5 為H或C1-6 烷基； 或R2 及R5 一起形成C1-6 烷二基橋； R6 係選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基、C1-6 烷基芳基、C1-6 烷基雜芳基及C1-6 烷基-C3-8 環烷基，其中該C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基、C1-6 烷基芳基、C1-6 烷基雜芳基或C1-6 烷基-C3-8 環烷基中之每一者視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：OH、鹵素、鹵基C1-6 烷基、氰基及NH2 ； R7 及R8 中之每一者係獨立地選自： -       氫； -       C1-12 烷基，其視需要經一或多個各自獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代：OH、鹵素、CN、NH2 、NH(R9 )、N(R9 )2 、鹵基C1 -6 烷基、芳基、雜芳基、3至7員飽和環及5至7員部分飽和環，該飽和或部分飽和環中之每一者視需要含有一或多個選自由O、N及S組成之群之雜原子且該芳基、雜芳基、3至7員飽和環或5至7員部分飽和環中之每一者視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：OH、鹵素、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基、CN、鹵基C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基； -       芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基中之每一者視需要經一或多個各自獨立地選自以下者之取代基取代：OH、鹵素、鹵基C1-6 烷基、CN、鹵基C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基；及 -       3至8員飽和或部分飽和環或雙環，其視需要含有一或多個各自獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子，該3至8員飽和或部分飽和環或雙環視需要經一個、兩個或更多個各自獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代：OH、鹵素、CN、C1 -6 烷基、羥基C1 -6 烷基、C(O)OR9 、C(O)R9 、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基； 或R7 及R8 連同其所附接之氮原子形成選自以下者之環胺：氮口元、氮呾、吡咯啶、哌啶、氮口半、口末啉、硫代口末啉及哌
    Figure 109117176-A0304-12-01
    ，該環胺中之每一者視需要經一或多個各自獨立地選自由以下者組成之群之取代基取代：OH、鹵素、CN、C1 -6 烷基、羥基C1 -6 烷基、鹵基C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷氧基及C1-6 烷氧基； Ra、Rb、Rc及Rd係各自獨立地選自由以下者組成之群：氫、鹵素、CN、C1 -6 烷基、C1 -6 烷氧基、鹵基C1 -6 烷基、鹵基C1 -6 烷氧基、C(O)OR9 、C(O)R9 、NH2 、NH(R9 )、N(R9 )2 、C(O)N(R9 )2 、SO2 N(R9 )2 、NHCON(R9 )2 ； 各R9 係獨立地選自H、C1 -6 烷基、鹵基C1 -6 烷基、C1-6 烷基芳基、C1-6 烷基雜芳基及C1-6 烷基-C3-8 環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中：  Cy為芳基；及/或 X為O或S；及/或 Y為甲烷二基，Y'及Y''為甲烷二基或乙烷二基且Y'''為單鍵。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中： R2 為H、C1-6 烷基或OH；及 R3 為H、C1-6 烷基或鹵素。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，所述化合物具有式（I-A）：
    Figure 03_image012
    （I-A）。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，所述化合物具有式（I-B）：
    Figure 03_image014
    （I-B）。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，所述化合物具有式（II-A）、式（III-A）或式（III-B）：
    Figure 03_image016
    （II-A）
    Figure 03_image018
    （III-A）
    Figure 03_image020
    （III-B） 其中： X為O、S、NH、SO、SO2 ； R2 為H、C1-6 烷基或OH； R3 為H、C1-6 烷基或鹵素； 各R4 係獨立地選自H、OH、C1-6 烷基、C3-8 環烷基及鹵素，或兩個R4 連同其所附接之原子形成螺-C3-8 環烷基或螺-C3-8 雜環烷基； 且其中剩餘取代基如請求項1中所定義。
  7. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，所述化合物具有式（II-B）：
    Figure 03_image022
    （II-B） 其中：
    Figure 03_image024
    表示單鍵或雙鍵； R2 為H或C1-6 烷基； R3 為H、C1-6 烷基或鹵素； 且其中剩餘取代基如請求項1中所定義。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中Cy為苯基，R1 為CH3 ，R3 為H、甲基、氯或溴，R5 為氫或甲基，且R6 為氫。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中： R7 係選自由以下者組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基，
    Figure 03_image350
    ；及/或 R8 係選自由以下者組成之群：氫、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基，
    Figure 03_image352
    。
  10. 如請求項1之通式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，所述化合物係選自由以下者組成之群：  -       順-2-(2-(二甲胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛（oxathiazocine）-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-(三級丁胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順-2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順-2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-7-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(異丁胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基環丙基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-((環丙基甲基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-(異丙胺基)-2-側氧乙醯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-(環丁胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛（dithiazocine）-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       順-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3a,7-二甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       反-2-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((1-(三氟甲基)環丁基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-胺基-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-(甲基胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-((環丙基甲基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((1-甲基環丙基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-2-(2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-((3-甲基氧呾-3-基)胺基)-2-側氧乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]二硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-6-氯-N-(3,4-二氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-6-氯-N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-6-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-6-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-6,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物； -       反-8-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-8-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       順-7-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       順-7-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-7-(2-(環丙胺基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-7-(2-(3,3-二氟氮呾-1-基)-2-側氧乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       反-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-7-(2-側氧基-2-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[3,4-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       順-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-8-(2-側氧基-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯基)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氫-2H-吡啶并[4,3-f]吡咯并[3,4-b][1,4,5]氧硫氮口辛-1-甲醯胺4,4-二氧化物； -       (3aR,10aR)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-7,10a-二甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物；及 -       (3aS,10aS)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-10a-羥基-7-甲基-2-(2-側氧基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-2,3,3a,4,10,10a-六氫-1H,7H-二吡咯并[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]氧硫氮口辛-8-甲醯胺5,5-二氧化物。
  11. 一種如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其用於醫療用途。
  12. 如請求項11之所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中其用途係治療及/或預防HBV感染及/或關於HBV感染之病況。
  13. 如請求項12之所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中該關於HBV感染之病況係選自由以下者組成之群：慢性B型肝炎、HBV/HDV共感染、HBV/HCV共感染、HBV/HIV共感染、發炎、壞死、肝硬化、肝細胞癌、肝臟代償機能減退（hepatic decompensation）及由於HBV感染之肝臟損傷。
  14. 如請求項10至13中任一項之所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中其用途係治療、根除、減輕、減緩或抑制有需要之個體之HBV感染，及/或減輕有需要之個體之與HBV感染相關的病毒負荷量，及/或減少有需要之個體之HBV感染的復發，及/或誘導有需要之個體之由於HBV感染之肝臟損傷的緩解，及/或預防性治療罹患潛伏HBV感染之個體之HBV感染。
  15. 如請求項12至14中任一項之所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中該HBV感染及/或關於HBV感染之病況係由任何基因型（包括基因型A、B、C、D或E）之HBV引起，及/或該HBV感染或病況係由抗藥性HBV突變體引起。
  16. 如請求項9至15中任一項之所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中其之使用係與至少一種其他治療劑組合。
  17. 如請求項16之所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中該至少一種其他治療劑係選自由以下者組成之群：治療性疫苗；RNA干擾治療劑/反義寡核苷酸；免疫調節劑；STING促效劑；RIG-I調節劑；NKT調節劑；IL促效劑；介白素或另一免疫作用蛋白；治療性及預防性疫苗；免疫查核點調節劑/抑制劑；HBV進入抑制劑；cccDNA調節劑；HBV蛋白表現抑制劑；靶向HBV RNA之藥劑；殼體組裝抑制劑/調節劑；核心或X蛋白靶向劑；核苷酸類似物；核苷類似物；干擾素或經修飾的干擾素；具有獨特或未知機制的HBV抗病毒劑；親環蛋白（cyclophilin）抑制劑；sAg釋放抑制劑；HBV聚合酶抑制劑；二核苷酸；SMAC抑制劑；HDV靶向劑；病毒成熟抑制劑；反轉錄酶抑制劑；HBV RNA去穩定劑或另一HBV蛋白表現之小分子抑制劑或其組合。
  18. 如請求項17之所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體，其中該治療性疫苗係選自：HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110（HB-110E）、CVI-HBV-002、RG7944（INO-1800）、TG-1050、FP-02（Hepsyn-B）、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBV MVA及PepTcell；其中該RNA干擾治療劑係選自：TKM-HBV（ARB-1467）、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及GS3389404；其中該免疫調節劑為TLR促效劑；其中該RIG-I調節劑為SB-9200；其中該IL促效劑或其他免疫作用蛋白為INO-9112或重組IL12；其中該免疫查核點調節劑/抑制劑為BMS-936558（Opdivo（納武單抗（nivolumab）））或派立珠單抗（pembrolizumab）；其中該HBV進入抑制劑為Myrcludex B、IVIG-Tonrol或GC-1102；其中該cccDNA調節劑係選自：直接cccDNA抑制劑、cccDNA形成或維持之抑制劑、cccDNA表觀遺傳調節劑及cccDNA轉錄抑制劑；其中該殼體組裝抑制劑/調節劑、核心或X蛋白靶向劑、直接cccDNA抑制劑、cccDNA形成或維持之抑制劑或cccDNA表觀遺傳調節劑係選自：BAY 41-4109、NVR 3-778、GLS-4、NZ-4（W28F）、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101（AB-V102）、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130、EP-027367及RO7049389；其中該干擾素或經修飾干擾素係選自：干擾素α（IFN-α）、聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFN-α）、干擾素α-2a、重組干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2a（Pegasys）、干擾素α-2b（Intron A）、重組干擾素α-2b、干擾素α-2b XL、聚乙二醇化干擾素α-2b、經糖基化干擾素α-2b、干擾素α-2c、重組干擾素α-2c、干擾素β、干擾素β-la、聚乙二醇化干擾素β-la、干擾素δ、干擾素λ（IFN-λ）、聚乙二醇化干擾素λ-1、干擾素ω、干擾素τ、干擾素γ（IFN-γ）、干擾素alfacon-1、干擾素α-nl、干擾素α-n3、alb干擾素α-2b、BLX-883、DA-3021、PI 101（亦稱為AOP2014）、PEG-茵菲干擾素（PEG-infergen）、貝利羅芬（Belerofon）、INTEFEN-IFN、白蛋白/干擾素α 2a融合蛋白、rHSA-IFN α 2a、rHSA-IFN α 2b、PEG-IFN-SA及生物較佳干擾素α；其中該具有獨特或未知機制的HBV抗病毒劑係選自：AT-61（(E)-N-(1-氯-3-側氧基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲醯胺）、AT130（(E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲醯胺）、其類似物、REP-9AC（REP-2055）、REP-9AC'（REP-2139）、REP-2165及HBV-0259；其中該親環蛋白抑制劑係選自：OCB-030（NVP-018）、SCY-635、SCY-575及CPI-431-32；其中該HBV聚合酶抑制劑係選自：因提弗（entecavir）（巴拉魯德（Baraclude）、恩他韋（Entavir））、拉美芙錠（lamivudine）（3TC、肝安能（Zeffix）、賀普丁（Heptovir）、埃普韋（Epivir）及埃普韋-HBV）、替比夫定（telbivudine）（替澤卡（Tyzeka）、素比伏（Sebivo））、克來夫定（clevudine）、拜斯福韋（besifovir）、阿丹弗（adefovir）（幹適能（hepsera））、田諾弗（tenofovir）、反丁烯二酸田諾弗地索普西（tenofovir disoproxil fumarate）（韋瑞德（Viread））、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）、乳清酸田諾弗地索普西（tenofovir disoproxil orotate）（DA-2802）、天冬胺酸田諾弗地索普西（CKD-390）、AGX-1009及CMX157；其中該二核苷酸為SB9200；其中該SMAC抑制劑為比林納潘特（Birinapant）；其中該HDV靶向劑為洛那法尼（Lonafamib）；其中該HBV RNA去穩定劑或其他HBV蛋白表現之小分子抑制劑為RG7834或AB-452。
  19. 一種醫藥組成物，其單獨包含如請求項1至10中任一項中所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體或與至少一種其他治療劑組合，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其中該至少一種其他治療劑如請求項17及/或18中所定義。
  21. 如請求項19或20之醫藥組成物，其如請求項12至15中任一項中所定義地使用。
  22. 一種用於合成如請求項1中所定義之通式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、溶劑合物或立體異構體的方法，其中A為C-R3 ，Y'及Y''均為甲烷二基，Y'''為單鍵，R1 為甲基，R6 為H，且Cy、X、Y、R2 、R5 、R7 、R8 、Ra、Rb、Rc及Rd如請求項1中所定義，該方法包含以下步驟中之至少一者：
    Figure 03_image030
    Figure 03_image032
    -       使式（5a）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2）與式（8a）化合物或與式（8b）化合物反應；
    Figure 03_image034
    -       使式（6）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2）與式NHR7 R8 之胺反應；
    Figure 03_image036
    -       使式（7）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2）與式NHR7 R8 之胺反應； 該方法視需要進一步包含以下步驟中之至少一者： -       使式（5a）化合物與2-氯-2-側氧基乙酸甲酯反應，以獲得式（6）化合物； -       在鹼存在下水解式（6）化合物，以獲得式（7）化合物；
    Figure 03_image038
    -       使式（9）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2且R3 =H）與硫醯二氯在如二氯甲烷之溶劑中反應，以獲得其中R3 =Cl的式（9）化合物； -       使式（9）化合物（其中m及n各自獨立地為1或2且R3 =H）與N-溴琥珀醯亞胺在如氯仿之溶劑中反應，以獲得其中R3 =Br的式（9）化合物。
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