JP2022535734A - 縮合複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

本出願は、縮合複素環誘導体化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的プロセス及びＨＢＶ感染に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を記載する。

Description

本出願は、縮合複素環誘導体化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的プロセス及びＨＢＶ感染に関連する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

関連出願
本出願は、内容が全体として本明細書に組み込まれる２０１９年５月２８日に出願された欧州特許出願公開第１９１７６９３３．０号、２０２０年４月２０日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０８５７２０号、２０１９年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／８５３，５３３号に対する優先権を主張する。

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界規模の重要な健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個人）に影響を及ぼしている。

予防用ＨＢＶワクチンが入手可能であるにもかかわらず、これは次善の治療選択肢であり、発展途上国の大半の地域においては新規感染率が持続しているために、慢性ＨＢＶ感染の負担は、未だに対処されていない世界規模の重大な医療問題であり続けている。現行の治療は、治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されており；薬剤耐性、低い有効性及び忍容性の問題がそれらの効果を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス剤ではウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因している。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル又は検出不能なレベルまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を減少させるか又は予防することにある。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスの生活環中に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過中にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、且つさらにゲノムカプシド形成、ゲノム複製及びビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割を果たす。カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。一貫して、カプシドの集合及び分解の適切なタイミング、適切なカプシド安定性、並びにコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが見出されている。

ＨＢＶカプシドタンパク質の極めて重大な機能は、ウイルスカプシドタンパク質配列へ厳密な進化抑制を課し、観察された低い配列変動性及び高度保存をもたらす。一貫して、その集合を崩壊させるＨＢＶカプシドにおける変異は致死的であり、カプシド安定性を混乱させる変異は、ウイルス複製を重度に弱化させる。多機能性ＨＢＶコア／カプシドタンパク質への高度の機能的制約は、多数の変異が機能にとって有害であるので、高度配列保存と一致している。実際に、コア／カプシドタンパク質配列は、ＨＢＶ遺伝子型にわたり９０％超同一であり、少数の多型残基しか示さない。したがって、ＨＢＶコア／カプシドタンパク質結合化合物に対する耐性選択は、ウイルス複製適応度に大きな影響を及ぼさずに選択することが困難な可能性がある。

ウイルスカプシドに結合してＨＩＶ、ライノウイルス及びＨＢＶの複製を阻害する化合物について記載している報告書は、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質についての強力な薬物学的概念実証を提供する。

当技術分野においては、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、改善及び／又は予防することができる治療剤が必要とされている。単剤療法として又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的な治療と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することにより、ウイルス負荷量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少及びセロコンバージョン率の向上がもたらされることになる。

ＨＢＶの臨床的な重要性を考えると、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、且つＨＢＶ感染を治療、改善及び／又は予防できる化合物の同定は、新規の治療剤を開発するための魅力的な手段となる。本明細書ではそのような化合物を提供する。

概要
本開示は、それぞれ本明細書に添付した独立請求項及び従属請求項に定義された一般的実施形態及び好ましい実施形態に関しており、それらは本明細書に参照により組み込まれる。本発明は、カプシド集合調節が可能な化合物を対象とする。本発明の化合物は、先行技術の化合物に対して有益なバランスの特性をもたらし得る、例えば、それらは、異なるプロファイル、可溶性の改善などを示す場合がある。したがって、特に、本開示は、式（Ｉ）の化合物：

又はその立体異性体若しくは互変異性体
（式中、
Ｒ^１は、５～１０員単環式又は二環式環、より具体的には５～９員単環式又は二環式環であり、５～１０員単環式又は二環式環、より具体的には５～９員単環式又は二環式環は、
－任意選択により、１～３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；且つ／又は
－任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～６アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
より具体的には、Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＦ_２Ｈからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３又はＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＨ又はＦで任意選択により置換されたＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_３～６シクロアルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル及びＮＨＳＯ_２Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ^５であり；
Ｒ^５は、
Ｈ、
Ｃ_１～４アルキル、
１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩を対象とする。

さらなる実施形態には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される代謝産物、及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の詳細な説明において記載又は例示されたそれらの種から選択される化合物である。

本開示はまた、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の薬学的に活性な代謝産物を含む医薬組成物を対象とする。医薬組成物はさらに、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は１つ以上の他の薬剤若しくは治療薬を含み得る。

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の使用方法又は使用を対象とする。実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療若しくは改善するため、ＨＢＶ産生の抑制を増加させるため、ＨＢＶカプシド集合又は他のＨＢＶウイルス複製工程若しくはそれらの生成物を妨害するために使用される。本方法は、そのような方法を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物を投与することを含む。詳細な説明では、治療方法の追加の実施形態を規定する。

本開示はまた、式（Ｉａ）の化合物：

及び式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体バリアント、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物
（式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ_６～１０アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｒ^１ａは、任意選択により、メチル又はフルオロから選択される置換基で置換され；
Ｒ^２ａは、独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され；且つ
Ｘ^ａは、ＣＦ又はＮである）を対象とする。

さらなる実施形態には、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される代謝産物、及び式（Ｉａ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、下記の詳細な説明において記載又は例示されたそれらの種から選択される化合物である。

本開示はまた、式（Ｉａ）の１つ以上の化合物、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉａ）の薬学的に活性な代謝産物を含む医薬組成物を対象とする。医薬組成物はさらに、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は１つ以上の他の薬剤若しくは治療薬を含み得る。

本開示はまた、式（Ｉａ）の化合物の使用方法又は使用を対象とする。実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療若しくは改善するため、ＨＢＶ産生の抑制を増加させるため、ＨＢＶカプシド集合又は他のＨＢＶウイルス複製工程若しくはそれらの生成物を妨害するために使用される。本方法は、そのような方法を必要とする対象に有効量の式（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉａ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物を投与することを含む。詳細な説明では、治療方法の追加の実施形態を規定する。

本開示の目的は、従来の方法論及び／又は先行技術の欠点の少なくとも１つを克服若しくは改善すること、又はそれに有用な代替物を提供することである。本開示の追加の実施形態、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から、及び本明細書に開示した主題の実践を通して明白になるであろう。

詳細な記述
本開示の主題の追加の実施形態、特徴及び利点は、そのような開示の下記の詳細な説明から、及びその実践を通して明白になるであろう。簡潔にするために、本明細書で言及した特許を含む刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書では、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、並びに開示される化合物の薬学的に活性な代謝産物が提供される。

一実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物

又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキル；又は１若しくは２個のＮ原子を含有する９員二環式環からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され、且つ１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～６アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で任意選択に置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３又はＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ又はＦで任意選択により置換されたＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_３～６シクロアルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル及びＮＨＳＯ_２Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ^５であり；
Ｒ^５は、
Ｈ、
Ｃ_１～４アルキル、
１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）が提供される。

追加の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物、及びその立体異性体又は互変異性体、並びにその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ^１は、５～１０員単環式又は二環式環、より具体的には５～９員単環式又は二環式環であり、５～１０員単環式又は二環式環、より具体的には５～９員単環式又は二環式環は、
－任意選択により、１～３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択れ；且つ／又は
－任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～６アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
より具体的には、Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＦ_２Ｈからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３又はＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＨ又はＦで任意選択により置換されたＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_３～６シクロアルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル及びＮＨＳＯ_２Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ^５であり；
Ｒ^５は、
Ｈ、
Ｃ_１～４アルキル、
１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）を提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＦ_２Ｈからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３又はＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ又はＦで任意選択により置換されたＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_１～４アルキル、及びＣＯＮＨＣ_３～６シクロアルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル；ＮＨＳＯ_２Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ^５であり；
Ｒ^５は、
Ｈ、
Ｃ_１～４アルキル、
１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）を提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、１つ以上の置換基、特に、ハロ、特に、Ｃｌ又はＦ、ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、特に、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、及びＣＦ_３Ｈからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ又はＦで任意選択により置換されたＣ_１～４アルキル、及びＮＨＳＯ_２Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ^５であり；
Ｒ^５は、
Ｃ_１～４アルキル、特に、５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～２アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、及びキノリニルからなる群から選択され；
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）を提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、１つ以上の置換基、特に、ハロ、特に、Ｃｌ又はＦ、ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、特に、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ又はＦで任意選択により置換されたＣ_１～４アルキル、及びＮＨＳＯ_２Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ^５であり、
Ｒ^５は、
Ｃ_１～４アルキル、特に、５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～２アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、及びキノリニルからなる群から選択され；
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）を提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ^１は、１つ以上の置換基、特に、ハロ、特に、Ｃｌ又はＦ、ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、特に、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３及びＣＦ_２ＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はメチル、特に、メチルであり；
ｎは、０であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３であり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨ_２であり；
Ｙは、ＮＲ^５であり；
Ｒ^５は、
Ｃ_１～４アルキル、特に、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有し、且つフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びオキサジアゾリルからなる群から選択される５～６員単環式芳香環で置換されたＣ_１～２アルキルからなる群から選択され；
前記５～６員単環式芳香環は、任意選択により、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）である）を提供する。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^１が、１つ以上の置換基、特に、フルオロ、塩素及びシアノ置換基からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換されたフェニルであり、より具体的には、Ｒ^１が、ジクロロフェニル、３－シアノ－４－クロロフェニル；又は３－シアノ－４－フルオロフェニルである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^１が、１つ以上の塩素置換基で置換されたフェニルであり、より具体的には、Ｒ^１が、ジクロロフェニルである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^２がＨ又はメチルである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、ＺがＣ＝Ｏである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、ＸがＣＨ_２である化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、ＷがＣＨ_２又はＣＨＦである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキル及び５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^５が、５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキルであり、５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子がＮであり、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^５が、５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキルであり、５～１０員単環式又は二環式芳香環が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル又はインドリルからなる群から選択され、且つ５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ^５が、５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキルであり、５～１０員単環式又は二環式芳香環が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル又はインドリルからなる群から選択され、且つ５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３及びＯＣＦ_２Ｈからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、ＹがＮＲ^５であり；式中、
Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキル、特に、５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～２アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、キノリニル及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニルからなる群から選択され；
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換される）からなる群から選択される、本明細書に記載されるとおりの化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、ＹがＮＲ^５であり；式中、
Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキル、特に、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を任意選択により含有し、且つフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びテトラゾリルからなる群から選択される５～６員単環式芳香環で置換されたＣ_１～２アルキルからなる群から選択され；
前記５～６員単環式芳香環が、任意選択により、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換される、本明細書に記載されるとおりの化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、ＹがＮＲ^５であり；式中、
Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキル、特に、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有し、且つフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びオキサジアゾリルからなる群から選択される５～６員単環式芳香環で置換されたＣ_１～２アルキルからなる群から選択され；
前記５～６員単環式芳香環が、任意選択により、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換される、本明細書に記載されるとおりの化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、ＹがＮＲ^５であり；式中、
Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキル、特に、１、２又は３個のＮ原子を任意選択により含有する５～６員単環式芳香環で置換されたＣ_１～２アルキルからなる群から選択され；
前記５～６員単環式芳香環が、任意選択により、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換される、本明細書に記載されるとおりの化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式中、ＹがＮＲ^５であり；式中、
Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキル、特に、１、２又は３個のＮ原子を任意選択により含有し、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選択される５～６員単環式芳香環で置換されたＣ_１～２アルキルからなる群から選択され；
前記５～６員単環式芳香環が、任意選択により、１つ以上の置換基、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基で置換される、本明細書に記載されるとおりの化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ｈｅｐＧ２．１１７細胞株においてＨＢＶ ＤＮＡの阻害に関して０．１０μＭ未満のＥＣ_５０を示す化合物である。

本開示のさらなる実施形態は、下記の化合物（表１を参照のこと）、その立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。

一態様において、本明細書では、式（Ｉａ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体バリアント、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ_６～１０アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｒ^１ａは、任意選択により、メチル又はフルオロから選択される置換基で置換され；
Ｒ^２ａは、独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され；且つ
Ｘ^ａは、ＣＦ又はＮである）が提供される。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｒ^１ａが、独立して、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、又はフェニルから選択される化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｒ^２ａが水素又はメチルから選択される化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｒ^３ａが、Ｃｌ、ＣＮ、又はＣ_１～４ハロアルキルである化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｘ^ａがＣＦである化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｘ^ａがＮである化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、

が、３－シアノ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニルである化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｒ^４ａが、水素、ヒドロキシ、又はフルオロである化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｒ^４ａが水素である化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｒ^４ａがヒドロキシである化合物である。

実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、式中、Ｒ^４ａがフルオロである化合物である。

式（Ｉａ）の化合物のさらなる実施形態は、下に示される化合物及びその薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物である。

医薬組成物
また、本明細書では、
（Ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物：

又はその立体異性体若しくは互変異性体
（式中、
Ｒ^１は、５～１０員単環式又は二環式環、より具体的には５～９員単環式又は二環式環であり、５～１０員単環式又は二環式環、より具体的には５～９員単環式又は二環式環は、
－任意選択により、１～３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；且つ／又は
－任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～６アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
より具体的には、Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＦ_２Ｈからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３又はＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＨ又はＦで任意選択により置換されたＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_３～６シクロアルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル及びＮＨＳＯ_２Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ^５であり、
Ｒ^５が、
Ｈ、
Ｃ_１～４アルキル、
１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）
又はその薬学的に許容される塩、及び
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が開示される。

また、本明細書では、
（Ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＦ_２Ｈからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、ＣＨＲ^３又はＣ＝ＣＨ_２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＯＮＨＣ_１～４アルキル、及びＣＯＮＨＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ^５であり；
Ｒ^５は、
Ｈ、
Ｃ_１～４アルキル、
１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（５～１０員単環式又は二環式環は、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）；
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が開示される。

本開示の実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及び例えば、下記の化合物（表３を参照のこと）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である。

また、本明細書では、
（Ａ）少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｃ_６～１０アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｒ^１ａは、任意選択により、メチル又はフルオロから選択される置換基で置換され；
Ｒ^２ａは、独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４ａは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され；且つ
Ｘ^ａは、ＣＦ又はＮである）；
及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体バリアント、Ｎ－オキシド又は溶媒和物；並びに
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が開示される。

本開示の実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及び表４に列挙される少なくとも１つの化合物並びにそのような化合物の任意の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド若しくは溶媒和物、又はそのような化合物の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ、又はそのような化合物の任意の薬学的に活性な代謝産物を含む医薬組成物である。

実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性薬剤又は治療剤を含む。追加の活性治療剤は、例えば、抗ＨＢＶ剤、例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、例えば、ＴＬＲアゴニスト、又はＨＢＶ生活環及び／若しくはＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす任意の他の薬剤を含み得る。本開示の活性薬剤は、本開示の医薬組成物を製剤化するために、単独で、又は１つ以上の追加の活性薬剤と組み合わせて使用される。

本明細書で使用する場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本開示の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法が存在し、以下に限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本開示の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者の体内で、又は患者に運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。通常、このような構築物は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと運搬又は輸送される。各担体は、本開示の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分との適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例として、下記が挙げられる：糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤で用いられる他の無毒性の適合性物質。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」には、本開示の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、且つ患者に対して生理的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も、本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」はさらに、本開示の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本開示の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当技術分野において知られており、及び例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

「薬学的に許容される賦形剤」は、無毒性であり、生物学的に許容でき、且つさもなければ対象に投与するために生物学的に好適である物質、例えば、薬理学的組成物に添加されるか、又はさもなければ薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体、若しくは希釈剤として使用され、且つそれらと適合性である不活性物質などを指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖並びにデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールのタイプが挙げられる。

活性薬剤の１種以上の用量単位を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤及び当業者に知られているか、又は当業者であれば入手可能になる配合技術を使用して調製され得る。組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、経直腸、局所若しくは眼経路又は吸入によって投与され得る。

製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用の粉末、液体製剤又は坐剤の形態にあってよい。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与のために製剤化される。

経口投与のためには、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は液剤、乳剤若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するためには、化合物は、例えば、１日約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日約０．０５～約３５ｍｇ／ｋｇ又は１日約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量を産生するために製剤化され得る。例えば、１日約５ｍｇ～５ｇの総１日量は、１日１回、２回、３回又は４回投与することによって達成され得る。

経口錠剤には、不活性希釈剤、錠剤崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された、本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。代表的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。デンプン、ポリビニル－ピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸デンプンナトリウム、微結晶セルロース及びアルギン酸は、好適な錠剤崩壊剤である。結合剤は、デンプン及びゼラチンを含み得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。所望であれば、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。

経口投与のためのカプセル剤には、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するためには、本開示の化合物は、固形、半固形又は液体希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、落花生油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。

経口投与のための液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態にあってよいし、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥されてもよいし、乾燥製剤として提供されてもよい。そのような液体組成物は、任意選択により、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容される賦形剤；非水性ビヒクル、例えば油（例えば、アーモンド油若しくは分別ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール若しくは水；保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸塩若しくはソルビン酸）；例えばレシチンなどの湿潤剤；及び所望であれば矯味剤若しくは着色剤を含有し得る。

本開示の活性薬剤はまた、非経口経路によって投与され得る。例えば、組成物は、坐剤として直腸投与するために調製され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口使用のためには、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌水溶液若しくは懸濁液中で、又は非経口で許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルには、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、例えばアンプル剤若しくはディスポーザブルの注入器具などの単一用量形態、それから適切な用量を抜去できるバイアルなどの複数回用量形態、又は注射用製剤を調製するために使用され得る固体形若しくは前濃縮物で提供されることになる。具体的な注入用量は、数分間～数日間の範囲に及ぶ期間にわたって医薬担体と混合された、化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分間の範囲に及び得る。

局所投与のためには、化合物は、ビヒクルに約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合され得る。本開示の化合物の別の投与様式は、経皮的送達に影響を及ぼすためにパッチ製剤を利用し得る。

本開示の化合物は、又は、吸入によって、経鼻若しくは経口経路によって、例えば、さらに好適な担体も含有するスプレー製剤で、本開示の方法において投与され得る。

使用方法
本開示の化合物は、必要とする哺乳動物、より具体的には必要とするヒトにおいてＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療において有用である。

非限定的な態様では、これらの化合物は、（ｉ）ＨＢＶ複製若しくは感染性粒子の生成にとって必要なＨＢＶ集合及びその他のＨＢＶコアタンパク質機能を調節若しくは崩壊させ得るか、（ｉｉ）感染性ウイルス粒子の生成若しくは感染を阻害し得るか、又は（ｉｉｉ）ＨＢＶカプシドと相互作用してカプシド集合調節剤として作用する減少した感染性若しくは複製能力を備える欠陥のあるウイルス粒子に作用を及ぼし得る。詳細には、及び任意の特定の作用機序に拘束されなくても、本開示の化合物は、ＨＢＶ治療において、それにより例えばビリオン集合及び／又は分解、ビリオン成熟、標的細胞のウイルス放出及び／又は感染などの抗ウイルス作用をもたらす異所性カプシド形態を誘導することによって、未成熟若しくは成熟粒子の正常なウイルスカプシド集合／分解を崩壊させる、促進する、低減する、遅延させる、及び／又は阻害することによって有用であると考えられる。本開示の化合物は、カプシドの安定性を混乱させ、したがってその集合及び／又は分解に影響を及ぼすために、成熟若しくは未成熟ウイルスカプシドと相互作用するカプシド集合体の撹乱物質として機能し得る。本開示の化合物は、安定性のために必要とされるタンパク質のフォールディング及び／又は塩橋及び／又はウイルスカプシドの機能及び／又は正常な形態を混乱させ、それによってカプシド集合及び／又は分解を崩壊させる、及び／又は促進することができる。本開示の化合物は、カプシドに結合し、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させることができ、細胞傷害性及び感染細胞の死を誘発するタンパク質モノマー及び／又はオリゴマー及び／又は異常な粒子の異常な蓄積をもたらし得る。本開示の化合物は、最適安定性のカプシドの形成の失敗を誘発し、ウイルスの効率的な脱殻及び／又は（例えば、感染性中の）分解に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合は、カプシド集合及び／又は分解を崩壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合は、カプシド集合及び／又は分解を崩壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、さらにＨＢＶウイルス感染性を減衰及び／又は減弱し得るウイルス感染性中のカプシド集合及び／又は分解を崩壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物によるカプシド集合及び／又は分解の崩壊、促進、阻害、遅延及び／又は低減は、宿主生体からのウイルスを根絶し得る。本開示の化合物による対象からのＨＢＶの根絶は、有益にも長期療法の必要を取り除き、且つ／又は長期療法の期間を減少させる。

本開示の追加の実施形態は、ＨＢＶ感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本開示の追加の実施形態は、ＨＢＶ感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む方法である。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

加えて、ＨＢＶは、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）に対するヘルパーウイルスとして働き、世界中で１５００万人超がＨＢＶ／ＨＤＶに同時感染し、ＨＢＶのみに罹患している患者と比べて肝硬変への急速な進行及び肝臓代謝不全のリスクが増加すると推定される（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７８，７３－８５）。したがって、ＨＤＶは、ＨＢＶ感染に罹患している対象に感染する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染に関連する疾患の治療及び／又は予防において使用され得る。したがって、特定の実施形態では、ＨＢＶ感染は、特にＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染であり、哺乳動物、特にヒトは、ＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染され得るか、又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染のリスクを有し得る。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の有害な生理的影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝障害の緩解を誘導する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理的影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、ここで、その個体は不顕性ＨＢＶ感染に罹患しており、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の有害な生理的影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝障害の緩解を誘導する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理的影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、ここで、その個体は不顕性ＨＢＶ感染に罹患しており、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

実施形態では、本開示の化合物は、単剤療法のために好適である。実施形態では、本開示の化合物は、天然又は自然ＨＢＶ株に対して有効である。実施形態では、本開示の化合物は、現在知られている薬物に対して抵抗性であるＨＢＶ株に対して有効である。

別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性、安定性、機能、及びウイルス複製特性を調節する（例えば、阻害又は崩壊させる）方法において使用され得る。

さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少若しくは予防する方法において使用され得る。

別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害又は崩壊させる）方法において使用され得る。

さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法において使用され得る。

別の実施形態では、本開示の化合物は、感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節するか、阻害するか、又は崩壊させる方法において使用され得る。

さらなる実施形態では、ＨＢＶ ＲＮＡ粒子の全ウイルス量（又は濃度）が調節される。好ましい実施形態では、ＨＢＶ ＲＮＡの全ウイルス量は減少させられる。

別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合調節剤、機序が別個若しくは不明の抗ウイルス化合物、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、より大きな程度まで又はより速い速度で個体におけるウイルス量を減少させる。

別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合調節剤、機序が別個若しくは不明の抗ウイルス化合物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、ウイルス変異及び／又はウイルス耐性の低い発生率を誘発する。

別の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを含む。

ある態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体に単独で又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与すること；及びさらに治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に投与することによってＨＢＶウイルス量を低減することを含む方法が提供される。

本開示の追加の実施形態は、ＨＢＶ感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の有害な生理的影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝障害の緩解を誘導する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理的影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、ここで、その個体は不顕性ＨＢＶ感染に罹患しており、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体に単独で又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与すること；及びさらに治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に投与することによってＨＢＶウイルス量を低減することを含む方法が提供される。

本開示の追加の実施形態は、ＨＢＶ感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む方法である。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス量を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染の有害な生理的影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝障害の緩解を誘導する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理的影響を低減する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、ここで、その個体は不顕性ＨＢＶ感染に罹患しており、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

ある実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを含み、ここで、その方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような期間にわたり実施される。

組み合わせ
本明細書では、１つ以上の本開示の化合物と少なくとも１つの治療剤との組み合わせが提供される。実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、個体に少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含み得る。実施形態では、本開示の化合物は、組み合わせ療法に使用するために好適である。本開示の化合物は、ＨＢＶ感染を治療するのに有用な１つ以上の追加の化合物との組み合わせにおいて有用であり得る。これらの追加の化合物は、本開示の化合物又はＨＢＶ感染の症状又は影響を治療するか、予防するか、又は低減することが知られる化合物を含み得る。

例示的な実施形態では、追加の活性成分は、別のＨＢＶカプシド集合調節剤又はＨＢＶ感染に関与する特定の状態若しくは障害、又はＨＢＶ感染自体と関連する別の標的に対して活性である化合物などのＨＢＶ感染に関与する状態若しくは障害の治療において有効であることが知られているか、又は見出されている活性成分である。組み合わせは、有効性を（例えば、本開示による活性薬剤の効力若しくは有効性を増強する化合物の組み合わせを含むことによって）増大させるか、１つ以上の副作用を減少させるか、又は本開示による活性薬剤の必要量を減少させるのに役立ち得る。別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際と同様の結果を達成するために必要とされる少なくとも１つの追加の治療剤を単独で投与することと比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを可能にする。

そのような化合物としては、ＨＢＶ複合薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及びＨＢＶの生活環に影響を及ぼし且つ／又はＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす任意の他の薬剤又はその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ペグ化インターフェロンなどのインターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニストなどの免疫調節剤、ＨＢＶワクチン、及びＨＢＶ生活環に影響を及ぼし且つ／又はＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす任意の他の薬剤又はその組み合わせと組み合わせて使用され得る。特に、本開示の化合物は、
限定されないが、ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデホビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ－ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ、又はＰＭＰＡ）を含むＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むが、これらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
限定するものではないが、ＢＡＹ４１－４１０９などの文献に記載されるカプシド集合調節剤；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲアゴニストなどの免疫調節剤；並びに
限定されるものではないが、ＡＴ－６１（（Ｅ）－Ｎ－（１－クロロ－３－オキソ－１－フェニル－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアミド）、ＡＴ－１３０（（Ｅ）－Ｎ－（１－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２－イル）－４－ニトロベンズアミド）、及び同様の類似体などの異なる又は未知の機構の薬剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤（又はその塩）と組み合わせて使用され得る。

実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンである。用語「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、且つ免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、３つのクラス：インターフェロンα（ＩＦＮ－α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ－β）及びインターフェロンω（ＩＦＮ－ω）を含むＩ型、インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンλ（ＩＦＮ－λ）を含むＩＩＩ型に分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用される用語「インターフェロン」により包含される。化学的に修飾されたインターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用される用語「インターフェロン」に包含される。化学的に修飾されたインターフェロンは、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを含む。インターフェロンの例としては、インターフェロン－アルファ－２ａ、インターフェロン－アルファ－２ｂ、インターフェロン－アルファ－ｎ１、インターフェロン－ベータ－１ａ、インターフェロン－ベータ－１ｂ、インターフェロン－ラムダ－１、インターフェロン－ラムダ－２、及びインターフェロン－ラムダ－３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロン－アルファ－２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ－２ｂが挙げられる。

したがって、一実施形態では、式Ｉの化合物は、インターフェロン－アルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロン－ベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロン－ラムダ（ＩＦＮ－λ）、及びインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択されるインターフェロンと組み合わせて投与され得る。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン－アルファ－２ａ、インターフェロン－アルファ－２ｂ、又はインターフェロン－アルファ－ｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロン－アルファ－２ａ又はインターフェロン－アルファ－２ｂは、ペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロン－アルファ－２ａは、ペグ化インターフェロン－アルファ－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。

別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む免疫調節剤又は免疫刺激剤療法から選択される。

さらに、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶの複製若しくは持続に必要とされる宿主タンパク質の機能を崩壊させる薬剤であり得る。

別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟を遮断するか又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド、若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。組み合わせ療法のさらなる実施形態では、逆転写酵素阻害剤及び／又はＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。

ある実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、生来の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。言い換えると、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖及びサイトカイン放出（例えば、特に、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－アルファ、－ベータ及び－ガンマ並びにＴＮＦ－アルファ）をもたらし得る。

さらなる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ修飾薬又はＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストなどＴＬＲアゴニストである。組み合わせ療法のさらなる実施形態では、ＴＬＲ－７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３－（｛［３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。

本明細書で提供される方法のいずれかにおいて、方法はさらに、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを含み得る。ある実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ、又はＳＨＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。

別の態様において、本明細書では、必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物を個体に単独で又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与すること；及びさらに治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に投与することによってＨＢＶウイルス量を低減することを含む方法が提供される。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの１つであり得る。

本明細書に記載される任意の組み合わせ療法に関して、相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅ_ｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及びｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ方程式（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などの好適な方法を使用して、計算され得る。上で言及した各方程式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物の組み合わせの効果を評価する助けとしてもよい。上で言及した方程式に関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線である。

方法
本出願は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。

方法は、工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）及びｆ）：
ａ）式（ＩＩ）の化合物

を式（ＩＩＩ）の化合物

とＮａＢＨ_３ＣＮの存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物

（式中、ｎは、０又は１の整数であり；
Ｇ^１は、ジクロロフェニルであり；
Ｇ^２は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｇ^３は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｇ^４は、１、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有する５～１０員単環式又は二環式芳香環であり、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）を形成すること；
ｂ）式（Ｖ）の化合物

を式（ＶＩ）の化合物

とヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、ｎは、０であり、
Ｇ^１は、ジクロロフェニルであり；
Ｇ^２は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｇ^５は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｇ^６は，Ｃ_２～５アルキニル、
１、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有する５～１０員単環式又は二環式芳香環（ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、Ｃ_３～４シクロアルキル及びＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）である）を形成すること；
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物

を、任意選択により１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）又はトリメチルアルミニウム（Ａｌ（ＣＨ_３）_３）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物

（式中、
Ｒは、水素又は

であり、
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｇ^１は、ジクロロフェニル又はｔｅｒｔ－ブトキシドであり；
Ｇ^２は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｇ^７は、Ｃ_１～４アルキル、
１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
１、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有する５～１０員単環式又は二環式芳香環（ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、Ｃ_３～４シクロアルキル及びＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）、
Ｃ_２～５アルキニルであり；
Ｇ^８は、水素又はＣ_１～４アルキルである）を形成すること；
ｄ）式（Ｘ）の化合物

を、式（ＸＩ）の化合物

と非求核性塩基、より具体的には炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）又は水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物

（式中、ｎは、０又は１の整数であり；
Ｇ^１は、ジクロロフェニルであり；
Ｇ^２は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｇ^９は、水素又はＣ_１～４アルキルであり、
Ｇ^１０は、１、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有する５～１０員単環式又は二環式芳香環（ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、Ｃ_３～４シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ－Ｂｔ及びＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）であり；
Ｌは、臭化物、塩化物又はヨウ化物である）を形成すること；
ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物

を強酸、より具体的には塩酸（ＨＣｌ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物

（式中、
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｇ^２は、水素又はメチルであり；
Ｇ^１１は、Ｈ、
Ｃ_１～４アルキル、
１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）であり；
Ｑは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）、Ｃ＝ＣＨ_２、又はＣＨＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり；
Ｒは、ＣＨ_２又はＯであり；
Ｔは、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を形成すること；
ｆ）式（ＸＩＶ）の化合物

を式（ＸＶ）の化合物

と非求核性塩基、より具体的には炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ_１は、ジクロロフェニルであり、且つＧ^２、ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ及びＧ^１１は、工程ｅで定義されている）を形成することのうちの少なくとも１つの工程を含み、
ただし、
プロセスが工程ａを含むとき、プロセスはさらに工程ｃを含む、
プロセスが工程ｂを含むとき、プロセスはさらに工程ｃを含む、及び
プロセスが工程ｅを含むとき、プロセスはさらに工程ｆを含むことを条件とする。

定義
本開示を説明するために使用した様々な用語の定義は、以下に列挙する。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に適用される。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、適用可能な分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における検査法は、当技術分野においてよく知られており且つ一般に利用されるものである。

本明細書で使用する場合、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形の使用は、限定するものではない。

本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「～を含む」という用語は、「～からなる」及び「～から本質的になる」実施形態を含むことができる。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「し得る（ｃａｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語、及びこれらの変形は、本明細書で使用される場合、指定された成分／工程の存在を必要とし且つ他の成分／工程の存在を許容するオープンエンドの移行句、用語、又は単語であることが意図されている。しかしながら、そのような記述はまた、組成物又はプロセスを、列挙した化合物「からなる」及び「から本質的になる」と記載している、すなわち、任意の薬学的に許容される担体とともに、指定された化合物のみの存在を許容し、他の化合物を排除するとも解釈されるべきである。
本明細書で開示される範囲は全て、列挙された端点を含み、且つ個別に組み合わせ可能である（例えば、「５０ｍｇ～３００ｍｇ」という範囲は、端点５０ｍｇ及び３００ｍｇ、並びに中間値の全てを含む）。本明細書で開示される範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含むのに十分な程度に不明確である。

本明細書で使用する場合、近似を表す用語は、それが関連する基本機能には変化をもたらさずに変わることができる任意の定量的表現を修飾するために適用することができる。したがって、「実質的に」などの用語で修飾された値は、場合により、特定された正確な値に限定され得ない。少なくともいくつかの例において、近似を表す用語は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。

用語「アルキル」は、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。アルキル基の例としては、メチル（記号「／」によって構造的に描出され得るＭｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当業者の知識及び本明細書に提供した教示の観点に照らせば上記の例のいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１～４アルキル」は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１～６アルキル」は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。

用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分不飽和、単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体的な例としては、適正に結合された部分：

の形態にある、下記の実体が挙げられる。

単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環は、１、２又は３個の環からなる芳香環系を表し、前記環系は、炭素原子のみから構成され；芳香族という用語は、当業者によく知られており、６、１０、１４個などのπ電子を有する４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）の環状に結合された系を指定する。

単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環の特定の例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。

用語「フェニル」は、以下の部分：

を表す。

用語「ヘテロアリール」は、５～１０個の環員を有し且つ炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する芳香族単環式又は二環式芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語には、５又は６員の芳香環が含まれ、環は、炭素原子からなり且つ少なくとも１個のヘテロ原子メンバーを有する。好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄を含む。５員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、最大３個の追加の窒素に加えて、窒素、酸素又は硫黄の１個のメンバーを含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１～４個、例えばテトラゾリル（例えば、

）、より具体的には、１～３個の窒素原子を含有する。６員環が３個の窒素を有する場合、最大２個の窒素原子に隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。別段の記載がない限り、ヘテロアリールは、安定な構造をもたらすいずれかのヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合される。

当業者であれば、上記に列挙又は例示したヘテロアリール基の種が排他的ではないこと、及びこれらの定義した用語の範囲内の追加の種もまた選択され得ることを認識するであろう。

用語「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。

用語「置換（された）」は、特定の基又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を全く有していないことを意味する。用語「任意選択により置換された」は、特定の基が１つ以上の置換基によって置換されていないか、又は置換されていることを意味する。用語「置換（された）」が構造系を説明するために使用される場合は、置換は、系上の任意の原子価が許容する位置で発生することを意味する。特定の成分若しくは基が任意選択的に置換されているか、又は任意の特定の置換基を用いて置換されていると明示的に述べられていない場合、そのような部分又は基は、未置換であることが意図されることを理解されたい。

用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、当技術分野において理解されている意味を有する。したがって、例えば、完全に置換されたフェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位置、両方の「メタ」（ｍ）位置、及び結合点の向かいの一方の「パラ」（ｐ）位置で置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置をより詳細に明らかにするために、２つの異なるオルト位置は、オルト及びオルト’と指定され、２つの異なるメタ位置は、下記：

に例示するようにメタ及びメタ’位置と指定されることになる。

ピリジル基上の置換基について言及する場合、用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、ピリジル環の結合点に対する置換基の配置を表す。例えば、下記の構造は、オルト位置でＸ^１置換基、メタ位置でＸ^２置換基、及びパラ位置でＸ^３置換基を備える３－ピリジルであると記載される：

より簡潔な説明を提供するために、本明細書に提供した一部の定量的表現は、用語「約」を用いて修飾されない。用語「約」が明示的に使用されてもされなくても、本明細書に提供するあらゆる量は、実際的所定値を表すことが意図されており、さらに、そのような所定値についての実験的及び／又は測定条件に起因する当量及び近似値を含む、当業者の知識に基づいて合理的に推論されるであろうそのような所定値への近似値を表すことも意図されることを理解されたい。収率がパーセンテージとして与えられる場合、そのような収率は、それに対する収率が特定化学量論的条件下で得られ得る同一実体の最高量に比して与えられる実体の質量を表す。特に異なることが指示されない限り、パーセンテージとして与えられる濃度は、質量比を意味する。

用語「緩衝（された）」液又は「緩衝剤」液は、本明細書ではそれらの標準的意味に従って互換的に使用される。緩衝液は、媒体のｐＨを制御するために使用され、それらの選択、使用及び機能は当業者に知られている。例えば、特に、緩衝液及び緩衝剤成分の濃度が緩衝剤のｐＨとどのように関連するのかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５^ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝液は、溶液のｐＨを約７．５に維持するためにＭｇＳＯ_４及びＮａＨＣＯ_３を１０：１（ｗ／ｗ）の比で溶液に添加することによって得られる。

本明細書に提供した任意の式は、構造式並びに所定の変形又は形態によって描出された構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書に提供した任意の式の化合物は、不斉中心を有する可能性があり、したがって異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及びそれらの混合物は、式の範囲内に含まれると考えられる。したがって、本明細書に提供した任意の式は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、及びそれらの混合物を表すと意図されている。さらに、所定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。

さらに、同一分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間内のそれらの原子の配列において相違する化合物は、「異性体」と称されることも理解すべきである。

相互の鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、お互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合は、例えば、４種の異なる基に結合し、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配位によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）－又は（－）－異性体として）と称される偏光面を回転させる方法によって説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。同等の比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

「互変異性体」は、特定化合物の構造の互換可能な形態であり、且つ水素原子及び電子の転位において異なる化合物を意味する。したがって、２つの構造は、π電子及び１つの原子（通常はＨ）の移動を通して平衡状態にあり得る。例えば、エノール及びケトンは、それらが酸又は塩基のいずれかを用いた処理によって迅速に相互転換されるために、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸又は塩基を用いた処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンのアシ形及びニトロ形である。

互変異性形態は、目的の化合物の最適な化学反応性及び生物活性を達成するために重要である可能性がある。

本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する可能性がある；したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。

別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲内の特定の化合物についての説明又は命名は、両方の個々のエナンチオマー及びそれらの混合物、さもなければそれらのラセミ体を含むことが意図されている。立体異性体の立体化学及び分離を決定するための方法は、当技術分野においてよく知られている。

所定の例は、絶対エナンチオマーとして描出されるが、立体配置が未知であるエナンチオピュアな物質を示すことが意図されている化学構造を含有する。これらの場合には、（Ｒ＊）若しくは（Ｓ＊）又は（＊Ｒ）若しくは（＊Ｓ）は、対応する立体中心の絶対立体化学が未知であることを示すために名称に付して使用される。したがって、（Ｒ＊）又は（＊Ｒ）と命名された化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配位を備えるエナンチオピュアな化合物を指す。絶対立体化学が確証されている場合には、これらの構造は（Ｒ）及び（Ｓ）を使用して命名される。

記号

は、本明細書に示される化学構造における同一の空間的配置を意味するものとして使用される。同様に、記号

は、本明細書に示される化学構造における同一の空間的配置を意味するものとして使用される。

さらに、本明細書で提供される任意の式は、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形、並びにそれらの混合物を指すことが意図されている。式（Ｉ）の所定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として入手され得る。溶媒和物としては、本開示の化合物と、溶液中又は固体若しくは結晶形のいずれかである１種以上の溶媒との相互作用又は錯体化から形成されたものが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。さらに、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の所定の結晶形は、共結晶として入手され得る。本開示の所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形で入手された。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形は、実際は立方晶であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶形で入手された。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、数種の多形体形の１つで、結晶形の混合物として、多形体形として、又は非晶質形として入手された。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中において１種以上の結晶形及び／又は多形体形の間で転換する。

さらに、本明細書で提供される任意の式は、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物を指すことが意図されている。式（Ｉａ）の所定の化合物、又は式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として入手され得る。溶媒和物としては、本開示の化合物と、溶液中又は固体若しくは結晶形のいずれかである１種以上の溶媒との相互作用又は錯体化から形成されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。さらに、式（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩の所定の結晶形は、共結晶として入手され得る。本開示の所定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、結晶形で入手された。他の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物の結晶形は、実際は立方晶であった。他の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶形で入手された。さらに他の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、数種の多形体形の１つで、結晶形の混合物として、多形体形として、又は非晶質形として入手された。他の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、溶液中において１種以上の結晶形及び／又は多形体形の間で転換する。

本明細書の化合物に対する参照は、（ａ）そのような化合物の実際に列挙した形態、及び（ｂ）その中で化合物が命名される時点に考慮される媒体中のそのような化合物の形態のいずれかのいずれか１つについての参照を表す。例えば、本明細書でのＲ－ＣＯＯＨなどの化合物についての参照は、例えば、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ_{（ｓｏｌ）}及びＲ－ＣＯＯ^－ _{（ｓｏｌ）}のいずれか１つについての参照を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ｓ）は、例えば、錠剤若しくは一部の他の固体医薬組成物又は製剤中にあり得るので固体化合物を表し；Ｒ－ＣＯＯＨ_{（ｓｏｌ）}は、溶媒中の化合物の非解離形を指し；且つＲ－ＣＯＯ^－ _{（ｓｏｌ）}は、例えば、水性環境中の化合物の解離形などの、そのような解離形がＲ－ＣＯＯＨ由来であるか、その塩に由来するか、又は考慮されている培地中での解離後にＲ－ＣＯＯ^－をもたらす任意の他の実体に由来するかとは無関係に、溶媒中の化合物の解離形を指す。別の例では、「式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に実体を暴露させる」などの表現は、その中でそのような曝露が発生する媒体中で存在する、１種以上の化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の形態へのそのような実体の曝露を指す。さらに別の例では、「１つの実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる工程」などの表現は、（ａ）その中でそのような反応が発生する媒体中に存在するそのような実体の１つ以上の化学的に重要な形態にあるそのような実体を（ｂ）そのような反応が発生する媒体中で存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の化学的に重要な形態と反応させることを指す。この関連で、そのような実体が、例えば水性環境内にある場合は、化合物Ｒ－ＣＯＯＨはそのような同一媒体中に存在するので、したがって、その実体は、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ^－ _（ａｑ）などの種に曝露させられるが、ここで下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における従来の意味に従って「水性」を表す。カルボン酸官能基は、これらの命名例において選択されている；この選択は限定的であることは意図されておらず、単に例示である。類似の例は、ヒドロキシル、例えばアミン中にあるような塩基性窒素員、及び本化合物を含有する媒体中の既知の方法に従って相互作用又は変換する任意の他の基を含むがそれらに限定されない他の官能基によって提供され得ると理解される。そのような相互作用及び変換には、解離、会合、互変異性、加水分解を含む加溶媒分解、水和を含む溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が含まれるがそれらに限定されない。所定の媒体中のこれらの相互作用及び変換は当業者によって知られるため、本明細書ではこれに関連するさらなる例は提供されない。

別の例では、両性イオン性化合物は、それがその両性イオン性形で明示的に指名されない場合でさえ、両性イオンを形成することが知られる化合物を指すことによって本明細書に包含される。両性イオン及びそれらの同義語である両性イオン性化合物などの用語は、よく知られており、標準セットの定義された学名の一部である標準ＩＵＰＡＣに承認された名称である。これに関連して、両性イオンの名称には、分子実体のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞書によって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が指定されている。一般によく知られているとおり、両性イオン又は両性イオン性化合物は、異符号の形式単位電荷を有する天然化合物である。これらの化合物は、用語「分子内塩」によって表される場合がある。他の情報源は、これらの化合物を「双生イオン」と表しているが、後者の用語は、さらに他の情報源によっては誤称であるとみなされている。特定の例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式Ｈ_２ＮＣＨ_２ＣＯＯＨを有し、これは一部の媒体中（この場合には中性媒体中）では両性イオン^＋Ｈ_３ＮＣＨ_２ＣＯＯ^－の形態で存在する。これらの用語の既知の明確に確立された意味における両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩及び双生イオンは、いずれの場合においても当業者によってそのように理解されるであろうから、本開示の範囲内に含まれる。当業者によって認識されるであろうありとあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本開示の化合物と関連する両性イオン性化合物の構造は、本明細書では明示的に提供されない。しかしそれらは、本開示の実施形態の一部である。所定の化合物の様々な形態をもたらす所定の媒体中のこれらの相互作用及び変換は当業者によって知られているため、本明細書ではこれに関連するさらなる例は提供されない。

本明細書で提供される任意の式はまた、化合物の未標識形及び同位体標識形を表すことも意図されている。同位体により標識された化合物は、１個以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書で提供される式によって描出される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉなどが挙げられる。そのような同位体的に標識された化合物は、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究（好ましくは^１４Ｃを用いる）、化学反応速度研究（例えば、重水素（すなわち、Ｄ又は^２Ｈ）；又は三重水素（すなわち、Ｔ又は^３Ｈ））を用いる）、検出又は画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、^１８Ｆ又は^１１Ｃ標識化合物は、特にＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究において好ましい場合がある。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得る。本開示の同位体的に標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、同位体的に標識されていない試薬を容易に入手できる同位体的に標識された試薬と交換することにより、スキーム又は下記に記載する実施例及び調製方法に開示した手法を実施することによって調製され得る。

本明細書に提供した任意の式について言及する場合、特定の変数についての可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所で出現する変数についての種の同一選択を規定することは意図されていない。これを言い換えると、変数が２回以上出現する場合、特定のリストからの種の選択は、別段の指示がない限り、式内の他の場所の同一変数についての種の選択とは無関係である。

指定及び命名法に関する上記の解釈上の考察によると、本明細書の１セットについての明示的な言及は、化学的に重要であり、別段の指示がない限り、そのようなセットの実施形態への独立した言及及び明示的に言及されたそのセットのサブセットのありとあらゆる可能な実施形態についての言及を意味している。

置換基の用語に関する第１の例として、置換基のＳ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_２のうちの１つである場合は、及び置換基Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３及びＳ_４のうちの１つである場合は、これらの割り当ては、Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_４である；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_４である；及びそのような選択の各１つの同等物、という選択に従って提供された本開示の実施形態を指す。したがって、本明細書においては、短い用語「Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}はＳ_１及びＳ_２のうちの１つであり、及びＳ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}はＳ_３及びＳ_４のうちの１つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載された置換基用語に関する上記の最初の例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、適用できる場合は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｇ^５、Ｇ^６、Ｇ^７、Ｇ^８、Ｇ^９、Ｇ^１０、Ｇ^１１、ｎ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺなどのメンバー並びに本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。

さらに、任意のメンバー又は置換基に対して２つ以上の指定が与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して採用される列挙した指定及びそれらの同等物から作成され得る様々なグループ分けを含む。置換基用語に関する第２の例として、本明細書で置換基Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１、Ｓ_２及びＳ_３のうちの１つであると記載される場合は、この列挙は、Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_１であり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_２であり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}はＳ_３であり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_１及びＳ_２のうちの１つであり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_１及びＳ_３のうちの１つであり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_２及びＳ_３のうちの１つであり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_１、Ｓ_２及びＳ_３のうちの１つであり；並びにＳ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、これらの選択の各１つの任意の同等物である本開示の実施形態を指す。したがって、短い用語「Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_１、Ｓ_２、及びＳ_３のうちの１つである」は、本明細書では簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載された置換基用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、適用できる場合は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｇ^５、Ｇ^６、Ｇ^７、Ｇ^８、Ｇ^９、Ｇ^１０、Ｇ^１１、ｎ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺなどのメンバー並びに本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。

命名法の「Ｃ_ｉ～ｊ」（式中、ｊ＞ｉ）は、本明細書で置換基のクラスに適用される場合、ｉ及びｊを含むｉ～ｊのありとあらゆる炭素員の数が独立して実現される本開示の実施形態を指すことが意図されている。例として、用語Ｃ_１～４は、１個の炭素員（Ｃ_１）を有する実施形態、２個の炭素員（Ｃ_２）を有する実施形態、３個の炭素員（Ｃ_３）を有する実施形態、及び４個の炭素員（Ｃ_４）を有する実施形態を独立して指す。

用語Ｃ_ｎ～ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐状であろうと、鎖内にｎ≦Ｎ≦ｍ（式中、ｍ＞ｎ）を満たす総数Ｎ個の炭素メンバーを有する脂肪族鎖を指す。本明細書で参照される任意の二置換基は、そのような可能性のうちの２つ以上が許容される場合、様々な結合の可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基－Ａ－Ｂ－（式中、Ａ≠Ｂ）についての参照は、本明細書では第１の置換されるメンバーに結合したＡ及び第２の置換されるメンバーに結合したＢを有するそのような二置換基を指しており、さらに、第２の置換されるメンバーに結合したＡ及び第１の置換されるメンバーに結合したＢを有するそのような二置換基も指す。

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の、好ましくは上記のもの及び本明細書で例示される特定の化合物の薬学的に許容される塩、並びにそのような塩を使用する治療の方法を含む。

用語「薬学的に許容される」は、動物、及びより具体的にはヒトにおける使用のために、連邦若しくは州政府によって、又は米国以外の国々における対応する機関によって、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められる薬局方において承認されているか、又は承認可能であることを意味する。

「薬学的に許容される塩」は、無毒性、生物学的に許容できるか、又はさもなければ対象に投与するために生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することが意図される。それは、親化合物の所望の薬理学的活性を有しているはずである。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに、薬理学的に有効であり、且つ患者の組織と接触するために好適であるものである。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有し得るので、したがって、いくつかの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成する。

本開示はまた、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、並びにそのような薬学的に許容されるプロドラッグを使用する治療方法に関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与後に、例えば加溶媒分解若しくは酵素的開裂などの化学的若しくは生理的プロセスを介して、又は生理的条件下にてインビボでその化合物をもたらす指定化合物の前駆体を意味する（例えば、生理的ｐＨに持ち込まれるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物に変換される）。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、無毒性であり、生物学的に許容でき、且つさもなければ対象に投与するために生物学的に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての具体的手法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

本開示はまた、本開示の方法においても使用され得る、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は式（Ｉａ）の化合物若しくはその塩の身体内での代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当技術分野において知られるか又は利用できる通例の技術を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。

本明細書で使用する場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本明細書で提供される少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法が存在し、以下に限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で提供される化合物を、その目的とする機能を果たし得るように患者の体内において又は患者に運搬するか又は輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、添加剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。通常、このような構築物は、１つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと運搬又は輸送される。各担体は、本明細書で提供される化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、且つ患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；カンテン；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」はまた、本明細書で提供される化合物の活性に適合し且つ患者に対して生理的に許容されるあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含む。補助的活性化合物もまた、本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」はさらに、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本明細書で提供される医薬組成物に含まれ得る他のさらなる成分は、当技術分野で知られており、且つ例えば参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載される。

「安定化剤」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書で開示される化合物の分解を化学的に阻害又は予防することが可能なポリマーを指す。安定化剤は、化合物の化学的及び物理的な安定性を向上させるために化合物の製剤に添加される。

用語「錠剤」は、本明細書で使用する場合、原薬又はその薬学的に許容される塩を、好適な賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、及び／又は界面活性剤）と従来の錠剤化プロセスによって圧縮することによって生成され得る経口投与可能な単一用量の固体剤形を意味する。錠剤は、従来の造粒法、例えば、湿式又は乾式造粒とともに、顆粒の任意選択の粉砕、その後の圧縮及び任意選択のコーティングを使用して生成され得る。錠剤はまた、噴霧乾燥によって生成され得る。

本明細書で使用する場合、用語「カプセル」は、薬物が硬質又は軟質可溶性容器又は「シェル」のいずれかに封入される固体剤形を指す。容器又はシェルは、ゼラチン、デンプン及び／又は他の好適な物質から形成され得る。

本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減若しくは緩和、又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合において適切な治療量は、当業者によって通常の実験を使用して決定され得る。

「組み合わせ」、「治療の組み合わせ」、「組み合わせ医薬」、又は「組み合わせ製品」という用語は、本明細書で使用する場合、組み合わされる投与の固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツを指し、この場合、２種以上の治療剤を、同時に又は時間間隔の中で別々に、独立に投与することができ、特にこの場合、これらの時間間隔により、組み合わせの相手が協同的な、例えば相乗的な効果を示すことが可能になる。

用語「調節剤」には、阻害剤及び活性化因子の両方が含まれるが、ここで「阻害剤」は、ＨＢＶ複製又は感染性粒子の生成のために必要なＨＢＶ集合及び他のＨＢＶコアタンパク質機能を減少させるか、妨げるか、不活化するか、脱感作するか、又は下方制御する化合物を指す。

本明細書で使用する場合、用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟中）又は通常のカプシド解体（例えば、感染性中）を破壊するか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨害するか、若しくは遅らせるか、若しくは減少させるか、若しくは調節するか、又はカプシド安定性を不安定化し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシドの集合又は分解を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、フォールディングを調節及び／又は妨害するなど）、それによりカプシド集合又は分解を崩壊させる。さらに別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、分解する、基質に結合する、好適な立体構造にフォールドするなどの能力）における不安定化をもたらし、それによりウイルス感染性を減弱するか、又はウイルスにとって致死性である。

本明細書で使用する場合、用語「治療」又は「治療する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒させるか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか、又は影響を及ぼすという目的で、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、すなわち、本開示の化合物を（単独で又は別の医薬品と組み合わせて）適用又は投与すること、或いは、患者から単離された組織又は細胞株への治療剤の（例えば、診断又は生体外適用のための）適用又は投与であると定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変され得る。

本明細書で使用する場合、用語「予防する」又は「予防」は、疾患若しくは障害の発症が生じていない場合、疾患若しくは障害の発症がないことを、又は既に疾患若しくは障害の発症があった場合、さらなる疾患若しくは障害の発症がないことを意味する。さらに、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮されている。

本明細書で使用する場合、用語「患者」、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物として、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。

本開示に従う治療方法では、本開示に従う有効量の医薬品は、そのような疾患、障害又は状態に罹患している、又はそのような疾患、障害又は状態を有すると診断された対象に投与される。「有効量」は、指定の疾患、障害又は状態のためにそのような治療を必要とする患者において所望の治療的又は予防的利点を一般にもたらすために十分な量又は用量を意味する。本開示の化合物の有効量又は有効用量は、例えば、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などの通例の方法によって、及び通例の要因、例えば投与又は薬物送達の様式若しくは経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、対象の治療歴又は進行中の療法、対象の健康状態及び薬物への反応並びに治療医の判断を考慮に入れることによって確認され得る。用量の例は、単回用量単位又は分割用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、対象の体重１ｋｇ当たり１日当たり化合物約０．００１～約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。体重７０ｋｇのヒトについては、好適な投与量の具体的範囲は、約０．０５～約７ｇ／日又は約０．２～約２．５ｇ／日である。

化合物の用量の例は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物中で使用される本開示の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される第２の化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満、並びにそのあらゆる全体的又は部分的な増分である。

患者の疾患、障害、又は状態の改善が発生してから、用量が、予防的治療又は維持治療のために調整され得る。例えば、投与量若しくは投与頻度、又はその両方は、所望の治療的又は予防的効果が維持されるレベルまで、症状に応じて低減され得る。当然ながら、症状が適切なレベルへ軽減されていれば、治療を中止してもよい。しかしながら、患者は、症状が再発した場合、長期間にわたり間欠的治療を必要とすることもある。

本開示の方法に従って治療され得るＨＢＶ感染としては、ＨＢＶの遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤの感染が挙げられる。しかしながら、ある実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶのいずれの遺伝子型も治療し得る（「汎遺伝子型治療」）。ＨＢＶの遺伝子型判定は、当技術分野において知られる方法、例えば、ＩＮＮＯ－ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して実施され得る。

本出願の読者を助けるために、本明細書は様々な段落又は節に分割されている。これらの分割は、段落又は節の内容を、別の段落又は節の内容から切り離すものとみなされるべきではない。反対に、本明細書は、考えられ得る様々な節、段落、及び文の全ての組み合わせを包含する。

本明細書で引用される全ての参考文献の関連する開示の各々が、参照により具体的に組み込まれる。下記の実施例は、例示を目的として与えられるものであり、限定を目的とするものではない。

ここで、本開示の方法において有用な例示的な化合物が、それらの一般的調製についての以下の具体的な合成スキーム及び下記の特定の実施例を参照することによって説明されることになる。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を伴うか又は伴わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物を生成することになるように、出発材料が好適に選択され得ることを当業者は理解するであろう。或いは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されてもよく、且つ適宜、所望の置換基で置換されてもよい、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。別段の指定がない限り、可変要素は、式（Ｉ）及び式（Ｉａ）に関して上で定義されるとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応はまた、溶媒の通常の還流温度を超える密閉圧力容器中で実行され得る。

式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の化合物は、当業者に知られる方法を使用してそれらの対応する塩に変換され得る。例えば、式（Ｉ）のアミンを、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸と、Ｅｔ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中において処理して、対応する塩形態を得る。或いは、トリフルオロ酢酸又はギ酸塩は、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果として得られる。式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態は、極性溶媒（極性溶媒と極性溶媒の水性混合物の混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）の再結晶化から結晶形態で入手され得る。

本開示による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、したがって、それらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本開示の範囲内に包含されると理解されたい。

「立体異性体混合物」（２つ以上の立体異性体の混合物を意味し、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその組み合わせを含む）として表される化合物は、ＳＦＣ分割によって分離される。

化合物は、形態特異的合成、又は分割によって単一のエナンチオマーなどの単一の形態として得られてもよい。或いは、化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。エナンチオマーのラセミ形及び非ラセミ形の混合物が得られる場合は、単一エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成法、ジアステレオマー付加化合物への誘導体化、生体内変換、又は酵素的変換などの当業者に知られる従来の分離方法を使用して単離され得る。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適宜、単一異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化などの従来の方法を使用して分離され得る。

１．一般的情報
化学名
化学名は、化学ソフトウェア：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈを使用して作成され、好ましくはＩＵＰＡＣの規則に従い得る。

ＬＣＭＳ法の一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法で指定されているＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源とともに構成された質量分析計（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適当なソフトウェアで実施した。

化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって表される。データの表において別途明記されていない場合には、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加体の種類が明記される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
以下では、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味し、「Ｑ－Ｔｏｆ」は、四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は、化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は、蒸発光散乱検出器を意味する。

ＬＣＭＳ法

ＳＦＣＭＳ法の一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送るバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成された分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施された。質量分析計（ＭＳ）で構成された場合には、カラムからの流れは（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適当なソフトウェアで実施した。

分析ＳＦＣ－ＭＳ法（流量をｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）を℃で表し；実行時間を分で表し、背圧（ＢＰＲ）をｂａｒで表す。

ＳＦＣ法

ＮＭＲ分析
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、１）Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計又は２）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計又はｃ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ分光計又はｄ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００ ＭＨｚ分光計又はｅ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ ４００ＭＨｚ分光計又はｆ）Ｂｒｕｋｅｒ ｍｏｄｅｌ ＡＶＩＩＩ ４００分光計ｇ）ＺＫＮＪ ＢＩＸＩ－１ ３００ ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ又はｈ）Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ Ｎｅｏ ４００ＭＨｚ上で記録された。

別途明記しない限り、ＮＭＲスペクトルを周囲温度で記録した。データは、下記のとおりに報告される：スケール、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘｔ＝六重項、ｓｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード又はこれらの組み合わせ）でのＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）単位の化学シフト、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。

ＭＳ分析
質量スペクトルは、別段の指示がない限り、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０ ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ ＭＳＤ上でポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して得られた。

２．略語

３．手順及び化合物分析
３．１．６員環の合成
３．１．１．中間体の合成
３．１．１．１．中間体Ｉ３の合成

中間体Ｉ１
［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル］カルバミン酸ベンジル

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。［（２Ｓ）－１－アミノ－１－スルファニリデンプロパン－２－イル］カルバミン酸ベンジル（３．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、純度８６％）を、ＥｔＯＨ（１３５ｍＬ）中で溶解した。ギ酸ヒドラジン（４．３６ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）及びＨｇＣｌ_２（４．２８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この画分を、前に得られた残渣と合わせた。残渣をＥｔＯＨ（１３５ｍＬ）中で可溶化し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０～９０：１０）により精製して、白色固体として中間体Ｉ１（１．８２ｇ、５８％）を得た。

中間体Ｉ２
｛（１Ｓ）－１－［１－（ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］エチル｝カルバミン酸ベンジル

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。中間体Ｉ１（２．１０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、純度９５％）を、ＤＭＦ（５３ｍＬ）中で溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（３．３５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（１．０４ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０～９０：１０）により精製して、中間体Ｉ２（１．４２ｇ、４７％、純度９４％）を得た。

中間体Ｉ３
３－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－スルホンアミド

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。中間体Ｉ２（１．４２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、純度９４％）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で溶解した。混合物をアルゴン下でパージし、Ｐｄ／Ｃ（純度１０％、１４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ_２でパージし（３回）、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ３（８３０ｍｇ）を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

３．１．１．２中間体Ｉ５の合成

中間体Ｉ４
５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－エチル（１７．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４６．２ｍＬ、６０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中で溶解した。溶液を０℃まで冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３３．６ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を加えた後、３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（１３．３ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（３００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、勾配９０：１０～０：１００）により精製して、白色固体として中間体Ｉ４（１６．２ｇ、７３％）を得た。

中間体Ｉ５
２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の中間体Ｉ４（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．３１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、及び３－（ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（２．５６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、勾配９０：１０～０：１００）により精製して、透明な油として中間体Ｉ５（３．０ｇ、５４％）を得た。

３．１．１．３．中間体Ｉ６の合成
２－（２－ブロモエチル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル

ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１．２５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（４．０２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を熱いうちにデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９５：５～０：１００）により精製して、透明な油として中間体Ｉ６（１．７ｇ、６０％）を得た。

３．１．１．４．中間体Ｉ８の合成

中間体Ｉ７
（６Ｒ）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（６Ｒ）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（４．５２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、３６．５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で希釈し、Ｅｔ_３Ｎ（９．１６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（３．２１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中で希釈した。有機相を水（２×５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、５００ｍＬ）及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 勾配１００：０～９５：５）により精製して、中間体Ｉ７（４．６３ｇ、８３％）を得た。

中間体Ｉ８
（６Ｒ）－２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ７（４．８５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．９２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル（３．４８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、勾配９５：５～５０：５０）により精製して、中間体Ｉ８（３．３０ｇ、５２％）を得た。

３．１．１．５．中間体Ｉ９の合成
（６Ｒ）－２－（２－ブロモエチル）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体Ｉ７（４．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．８２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（４．５１ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配９：１～１：１）により精製して、白色フォームとして中間体Ｉ９（２．９０ｇ、５５％）を得た。

３．１．１．６．中間体Ｉ６０の合成

テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１．６２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を－７８℃にて窒素雰囲気下で加えた。－７８℃で１０分間撹拌した後、混合物を０℃まで温め、この温度で１時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．６９ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。水層を、１Ｎ塩酸塩水溶液でｐＨ＝３まで酸性化した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色油として中間体Ｉ５７（１．９ｇ、収率７３％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６８（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，３Ｈ）．

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ５７（１．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２１５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（７６０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色油として中間体Ｉ５８（８８０ｍｇ、収率８２％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ５８（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（９２０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色油として中間体Ｉ５９（１７０ｍｇ、収率６１％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１０－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．

メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体Ｉ５９（１７０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１Ｎ塩酸塩水溶液でｐＨ＝３まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として中間体Ｉ６０（１５０ｍｇ、収率９４％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６２（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ）．

３．１．１．７．中間体Ｉ６４の合成

四塩化炭素（９０ｍＬ）中の４－クロロ－３－メチル安息香酸メチル（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５．７８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（４５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートして、白色固体として中間体Ｉ６１（３．１２ｇ、収率８０％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．

アセトン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ６１（３．１２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、純度９５％）の溶液に、硝酸銀（Ｉ）（２．９４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で１．５時間還流した。次に、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色油として中間体Ｉ６２（１．７ｇ、収率９４％^、１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体Ｉ６２（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、純度９５％）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．１５７ｇ、７．１７５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黄色油として中間体ＩＩ６３（２７０ｍｇ、収率８１％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．

メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体Ｉ６３（２７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、純度９５％）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１Ｎ塩酸塩水溶液でｐＨ＝３まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として中間体Ｉ６４（２２０ｍｇ、収率８７％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）．

３．１．１．８．中間体Ｉ６９の合成

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル安息香酸メチル（２．００ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．６４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル５：１）により精製して、白色固体として中間体Ｉ６５（１．４ｇ、収率９２％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．

ペルクロロメタン（８ｍＬ）中の中間体Ｉ６５（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（７５％、２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として粗中間体Ｉ６６（９００ｍｇ、収率９５％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．

アセトニトリル（６ｍＬ）中の中間体Ｉ６６（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中の硝酸銀（７６５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５：１）により精製して、白色固体として中間体Ｉ６７（１３０ｍｇ、収率４６％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．

ジクロロメタン（４ｍＬ）中の中間体Ｉ６７（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（２２２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色油として中間体Ｉ６８（１４０ｍｇ、収率９７％、^１ＨＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．

テトラヒドロフラン／水（２：１、３ｍＬ）中の中間体Ｉ６８（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体として中間体Ｉ６９（１００ｍｇ、収率７６．６％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）．

３．１．１．９．中間体Ｉ７１の合成

（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（５３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ホルミル安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色油として中間体Ｉ７０（３００ｍｇ、収率８９％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．

テトラヒドロフラン／水（２：１、３ｍＬ）中の中間体Ｉ７０（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸でｐＨ＝４まで酸性化した。次に、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体として中間体Ｉ７１（８４ｍｇ、収率９０％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）．

３．１．１．１０．中間体Ｉ７６の合成

酢酸（１９ｍＬ）中の３，６－ジクロロピコリン酸（９．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中の３３％臭化水素酸（１９ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃まで加熱し、１１０℃で１時間撹拌した。さらなる酢酸中の３３％臭化水素酸（１０ｍＬ）を加えた後、混合物を１１０℃でさらに２時間撹拌した。さらなる酢酸中の３３％臭化水素酸（１０ｍＬ）を加え、続いて混合物を１１０℃でさらに２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。白色固体を濾過により回収し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体Ｉ７２（６．４６ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の中間体Ｉ７２（２ｇ、純度９０％、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（１３ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－６０℃でゆっくりと加えた。－６０℃で３時間撹拌した後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ７３（１．５２ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体Ｉ７３（１．５２ｇ、純度９０％、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（５．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を冷たい炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ７４（１．４５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ）．

メタノール（６ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の中間体Ｉ７４（１．５ｇ、純度９０％、５．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、一酸化炭素雰囲気（０．５Ｍｐａ）下にて９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、淡黄色固体として中間体Ｉ７５（１．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．

メタノール（２ｍＬ）中の中間体Ｉ７５（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸塩水溶液でｐＨ約３まで酸性化し、続いて酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、白色固体として中間体Ｉ７６（１８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％、収率９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ）．

３．１．１．１１．中間体Ｉ７９の合成

メタノール（１７ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％）（２０ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジドライバーを用いて１時間（０．３ｍＬ／分）メタノール（４．２ｍＬ）中の３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．２０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及び２－アジド酢酸メチル（８．５ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）の溶液に－１０℃で加えた。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら５時間撹拌した。氷水を反応混合物に加え、１０分間撹拌し、反応を室温に戻した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として（Ｚ）－２－アジド－３－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸メチルＩ７７（１．９０ｇ、収率３０％）を得た。

反応は、それぞれ次の手順に従って９個のバッチにおいて実施された：ｍ－キシレン（６ｍＬ）中の（Ｚ）－２－アジド－３－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸メチルＩ７７（２１０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１６０℃の予熱ホットプレートで１時間撹拌した。９個の反応混合物を合わせ、水（３×３００ｍＬ）で共蒸発させた。残渣を、カラム（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～５０／５０）により精製した。得られたものをＥｔＯＡｃ及びシクロヘキサンの混合物中でトリチュレートした。沈殿物を濾過して、白色固体として５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルＩ７８（１．２０ｇ、収率７０％）を得た。

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルＩ７８（１．２０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５５１ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で４６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、ＨＣｌ（１Ｎ）の水溶液で酸性化し、続いてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（数滴）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、白色粉末として５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸Ｉ７９（１．０５ｇ、収率９２％）を得た。

３．１．１．１２．中間体Ｉ８５の合成

ＤＣＭ（３２ｍＬ）及びアセトニトリル（１８ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（２．２７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．３３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．５８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～９０／１０）により精製して、無色の油として４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルＩ８０（２．６６ｇ、収率８６％）を得た。

Ｉ８０（２．６６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５３ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中で溶解した。混合物を、激しく撹拌しながらアルゴンで２０分間脱気し、続いてＳ－Ｐｈｏｓリガンド（２９３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．９２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）。フラスコを真空／アルゴンで３回パージし、続いて酢酸パラジウム（０．０８０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを再度真空／アルゴンで３回パージし、続いて７５℃で１時間撹拌したままにした。混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、続いてＨ２Ｏ（２×７０ｍＬ）、塩水（２×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて真空中で濃縮して、５－フルオロ－４－ビニル－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルＩ８１（次の工程においてそのまま使用された２．５５ｇの粗製物）を得た。

アセトン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のＩ８１（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（０．３１３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３．３５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で７時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトンで希釈し、懸濁液を焼結ガラスフィルター上で濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、大部分のアセトンを除去した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～９５／５）により精製して、白色粉末として５－フルオロ－４－ホルミル－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルＩ８２（６２３ｍｇ、収率６２％）を得た。

マイクロ波反応バイアルにおいて、Ｉ８２（０．４１４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．８ｍＬ）中で溶解した。溶液を０℃まで冷却し、続いてＤＡＳＴ（０．５１ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間かけて室温に到達させ、続いてバイアルを密封し、５０℃で２．５時間及び室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、続いてＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）の飽和水溶液をゆっくりと加えることによってクエンチし、活発なバブリングが発生した。水層を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～９５／５）により精製して、黄色油として４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルＩ８３（３９４ｍｇ、８４％）を得た。

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＩ８３（５９７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６．５２ｍＬ、ジオキサン中の１Ｍ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳでは不完全な変換。溶液を４０℃まで６時間加熱した。ＬＣＭＳは依然として不完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、続いてＤＣＭ（７ｍＬ）中で希釈し、Ｂ（３．００ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌したままにした。反応混合物を真空中で濃縮し、続いて残渣をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）と共蒸発させて、ベージュ色の粉末として４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルＩ８４（４２５ｍｇ、収率９９％）を得た。

ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ８４（４２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、続いてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＨＣｌ １Ｍの水溶液でｐＨ約１まで酸性化し、続いてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）、数滴のＭｅＯＨを伴うＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ及び酸性水中で溶解し；撹拌後に水層が桃色になった。層を分離し、有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、第１の画分を得た。

水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、第２の画分を得た。両方の画分を合わせ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８＿ＩＲ＿５０＿Ｆ００２５、水／ＡＣＮ ９８／２～０／１００、５０分）により精製して、ベージュ色の粉末として４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸Ｉ８５（２３９ｍｇ、収率５８％）を得た。

３．１．１．１２．中間体Ｉ９０の合成

テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｇ、純度９８％、２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を－７８℃で滴下して加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（３９．５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ塩酸塩水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として３－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８．４ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１５．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

酢酸（１００ｍＬ）中の３－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８．４ｇ、純度９０％、２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の８５％ヒドラジン水和物（３４ｇ、５７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を、氷冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（７４．９ｇ、^１ＨＮＭＲからの純度９０％、収率９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．６８（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），１３．２９（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（５００ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に、（２－ブロモエチル）カルバミン酸ベンジル（４１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ８６（３２０ｍｇ、収率４２％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

エタノール（５ｍＬ）中の中間体Ｉ８６（３２０ｍｇ、純度９５％、０．６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｗｔ％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃まで加熱し、水素バルーン下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色油として中間体Ｉ８７（２００ｍｇ、収率８３％、ＬＣＭＳからの純度９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．５２分、Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値３３８．２、ｍ／ｚ 実測値３３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体Ｉ８７（１５０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に、２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ８８（１００ｍｇ、収率８１％、ＬＣＭＳからの純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．３９分、Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３に対する質量計算値２９２．２、ｍ／ｚ 実測値２３７．１［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体Ｉ８８（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、純度９５％）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、４－メトキシベンジルクロリド（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色油として中間体Ｉ８９（１４５ｍｇ、収率９７％、ＬＣＭＳからの純度９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．６２分、Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値４１２．２、ｍ／ｚ 実測値３５７．１［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。

酢酸エチル（２ｍＬ）中の中間体Ｉ８９（１４５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、白色固体として中間体Ｉ９０塩酸塩（１００ｍｇ、収率８６％、ＬＣＭＳからの純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．２９分、Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２に対する質量計算値３１２．２、ｍ／ｚ 実測値３１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．１．１３．中間体Ｉ９２＊Ｒ及びＩ９２＊Ｓの合成

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２０ｍＬ）を－７０℃で滴下して加えた。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（３．２０ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下して加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が主に形成されたことを示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物Ｉ９１（５．５０ｇ、粗製物）を得て、これを次の工程において直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯ_６に対する質量計算値３６７．１；ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ９１（５．５０ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（８８２ｍｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、純度８５％）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示し、所望の生成物が主に検出された。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ８０／２０～６０／４０）により精製して、黄色固体として標題のラセミ体（４．０５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を得て、これをＳＦＣにより分離して、黄色固体として２種の単一のエンチオマー：６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（Ｒ＊）－５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルＩ９２＊Ｒ（１．４０ｇ、ＳＦＣ（ＯＤ－３Ｓ＿５＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、粒径３ｕｍ；移動相：ＣＯ_２中の４０％ ＥｔＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）；流速：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）、保持時間＝１．００２分）上のピーク１）及び６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（Ｓ＊）－５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１．８０ｇ、ＳＦＣ（ＯＤ－３Ｓ＿５＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３、１００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、粒径３ｕｍ；移動相：ＣＯ_２中の４０％ ＥｔＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）；流速：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）、保持時間＝１．１６３分）上のピーク２）を得た。

３．１．１．１４．中間体Ｉ９９の合成

２つのバッチを並行して実施した。ＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）中の化合物３－アミノプロパン酸エチル塩化水素（３３２ｇ、２．１７ｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１７７ｇ、２．１７ｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、ＤＣＭ（２．００Ｌ）中の４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル（１８０ｇ、１．０８ｍｏｌ、１．００当量）を加えた後、ＨＯＡｃ（１３０ｇ、２．１７ｍｏｌ、１２３ｍＬ、２．００当量）を加えた。次に、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、反応物（Ｒ_ｆ＝０．３０）が消費され、新しいスポット（Ｒ_ｆ＝０．５０、０．６０）が形成されたことを示した。次に、ＭｅＯＨ（１．００Ｌ）中のＮａＢＨ_３ＣＮ（１０２ｇ、１．６３ｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、０℃で少量ずつ加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、出発材料（Ｒ_ｆ＝０．５０、０．６０）が消費され、新しいスポット（Ｒ_ｆ＝０．４０、０．１０）が形成されたことを示した。２つのバッチを、さらなる後処理のために合わせた。混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２．００Ｌ）によりクエンチした。有機物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０／１）により精製した。Ｉ９３（４２０ｇ、収率７２．５％）を、淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．０４－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｔｄｄ，Ｊ＝３．１，７．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．１７（ｍ，６Ｈ）

化合物Ｉ９３（４２０ｇ、１．５７ｍｏｌ、１．００当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（３４２ｇ、１．５７ｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、Ｉ９３（Ｒ_ｆ＝０．５０）が消費され、新しいスポット（Ｒ_ｆ＝０．７０、０．９０）が形成されたことを示した。混合物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により精製した。Ｉ９４（４５０ｇ、収率７７．９％）を、淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．４０－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．０６（ｍ，５Ｈ），３．７４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．４８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝４．０，７．０Ｈｚ，６Ｈ）

９個のバッチを、並行して実施した。ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中の化合物Ｉ９４（５０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、１７７ｍＬ、１．４０当量）を－７０℃で一度に加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、化合物３（Ｒ_ｆ＝０．５０）が消費され、新しいスポット（Ｒ_ｆ＝０．６０）が形成されたことを示した。９個のバッチを、並行して後処理した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に０℃で注いだ。混合物をＭＢＴＥ（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機物を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。合わせた化合物Ｉ９５（４００ｇ、粗製物１００％）を、淡黄色油としてさらなる精製を伴わずに次の工程のために合わせた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），５．８７－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６８－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，３Ｈ）．

２つのバッチを並行して実施した。ＥｔＯＨ（２．００Ｌ）中の化合物Ｉ９５（２００ｇ、５７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（８６．９ｇ、８５８ｍｍｏｌ、１１９ｍＬ、１．５０当量）及びＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（２４１ｇ、４．１０ｍｏｌ、２３４ｍＬ、純度８５．０％、１．５０当量）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、Ｉ９５（Ｒ_ｆ＝０．８０）が消費され、新しいスポット（Ｒ_ｆ＝０．０１）が形成されたことを示した。２つのバッチを、後処理のために合わせた。反応物を濃縮して、白色固体としてＩ９６（３３０ｇ、粗製物１００％）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。

ＤＣＭ（２．００Ｌ）中のＩ９６（１４４ｇ、４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（７５．６ｇ、７４６ｍｍｏｌ、１０３ｍＬ、１．５０当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（１３０ｇ、５９７ｍｍｏｌ、１３７ｍＬ、１．２０当量）を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、化合物Ｉ９６（Ｒ_ｆ＝０．０１）が消費され、新しいスポット（Ｒ_ｆ＝０．４０）が形成されたことを示した。ＨＰＬＣ（ＥＷ１５２０８－７５－Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。混合物を約１５０ｍＬまで濃縮し、白色固体が沈殿した。ＭＢＴＥ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。白色固体を濾過して、白色固体として化合物Ｉ９７（１２０ｇ、収率６０．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＷ１５２０８－７５－Ｐ１Ｇ３、Ｒ．Ｔ＝１５．２５３分）は、位置異性体が完全に分離されたことを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）

ＤＣＭ（１．００Ｌ）中の化合物１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１３９ｇ、４６２ｍｍｏｌ、８１．９ｍＬ、１．５０当量）及び化合物Ｉ９７（１２０ｇ、３０８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＡＰ（１．８８ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１１９ｇ、９２４ｍｍｏｌ、１６１ｍＬ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、化合物Ｉ９７（Ｒ_ｆ＝０．２０）が消費され、新しいスポット（Ｒ_ｆ＝０．６０、０．１０）が形成されたことを示した。混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製した。化合物Ｉ９８（１０５ｇ、収率５０．２％）を、無色の油として得た。

オートクレーブ容器に、ＥｔＯＨ（１．２０Ｌ）及びＤＭＦ（１．２０Ｌ）中の化合物Ｉ９８（１０５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＰＰＰ（６．４５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．５１ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＴＥＡ（３１．６ｇ、３１２ｍｍｏｌ、４３．５ｍＬ、２．００当量）を充填した。次に、混合物を窒素で３回、一酸化炭素で３回パージした。混合物を、ＣＯ（０．５ＭＰａ）下にて９０℃まで４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、Ｉ９８（Ｒ_ｆ＝０．８０）が消費され、新しいスポット（Ｒ_ｆ＝０．３０、０．０）が形成されたことを示した。濾液を濃縮した。残渣を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、黄色固体としてＩ９９（２６．０ｇ、収率３４．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．５０－１１．５５（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２８－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，３Ｈ）．

３．１．１．１５．中間体Ｉ１０１の合成

４－（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン（５ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）並びに３－５］及び２－アミノエタン－１－オール（４．８ｍＬ、８０．５８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＭｅＯＨ（６２．５ｍＬ）中で溶解した。Ｔｉ（ｉＰｒＯ）_４（１０．２ｍＬ、３４．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷浴でさらに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を、水を加えることによってクエンチし、撹拌を室温で２０分間続けた。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物をセライトのパッド上で濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を水中で溶解し、ＮａＨＣＯ_３で中和した。混合物をＭｅ－ＴＨＦで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油として２－（（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エタノール－１－オールＩ１００（６．１ｇ、収率９８．２１４％）を得た。

ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中の２－（（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エタノール－１－オール（６．１ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（８．８ｇ、１０５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ無水物（１５．８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、３１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを除去した。混合物をＭｅ－ＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／５～４０／６０）により精製して、Ｉ１０１（６ｇ、収率６８％）を得た。

３．１．１．１６．中間体Ｉ１０３の合成

ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２－ピリジンカルボキシアルデヒド（９ｍＬ、９４．６１１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（５．７ｍＬ、９４．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ、９６．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）飽和溶液によりクエンチし、室温で３０分間撹拌した。形成された白色固体を濾別し、濾液を蒸発させて、橙色油として粗製の２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エタン－１－オールＩ１０２（１８．３１ｇ）を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

粗製の２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エタン－１－オールＩ１０２（１．４４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２６ｍＬ）中で溶解した。次に、ＮａＨＣＯ_３（３．１８ｇ、３７．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｍＬ、２Ｍ、１１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。形成された固体／塩を濾別し、ＴＨＦを分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに１回抽出し、有機層を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１０３（２１．７ｇ、収率８５％）を得た。

３．１．１．１７．中間体Ｉ１０６の合成

乾燥ＴＨＦ（５１０ｍＬ）中のＩ１０３（２１．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４６．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気中で密封した。次に、ＤＩＡＤ（３２．７ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＤＩＰＥ中で再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えた。混合物を１５分間撹拌した。形成された固体を濾別した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。褐色油を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／（ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ １０／３０）１００／０～０／１００）を介して精製した。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートした。懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、橙色油、（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルＩ１０４（７５ｇ、収率７１％）を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

フラスコに、乾燥１，４－ジオキサン（９４ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルＩ１０４（２０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を充填した。ＨＣｌ（４０ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ、１５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。生成物をジエチルエーテルと共蒸発させ、得られた黄色がかったフォームをジエチルエーテル中でトリチュレートした。形成された黄色がかった固体を濾別し、真空中において４５℃で一晩乾燥させて、（Ｒ）－６－メチル－２－（２－（（ピリジン－２－イルメチル）アミノ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＨＣｌＩ１０５（１０．４ｇ、純度５２％、収率８２％）を得た。濾液を蒸発させ、残渣をエーテル中において再びトリチュレートした。沈殿物を濾別して、Ｉ１０５の第２の画分（ベージュ色固体）、（１．５ｇ、純度５２％、収率１１％）を得て、これを真空中において４５℃で一晩乾燥させた。粗製の画分を次の工程においてそのまま使用した。

圧力チューブに、トルエン（２４ｍＬ）中のＩ１０５（１０．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を充填した。１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）（７．２２ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＮ_２雰囲気中で閉じた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／［ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ７Ｍ］１００／０～９０／１０）上で精製して、黄色油として（Ｒ）－３－メチル－９－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オンＩ１０６（５ｇ、定量的収率）を得て、これは室温で静置した後固化した。

３．１．１．１８．中間体Ｉ１０９の合成

ＭｓＣｌ（９９．８ｇ、８７１ｍｍｏｌ）を、氷浴中の３－ブチン－２－オール（５０．４ｇ、７１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０８ｇ、１０７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０４ｍＬ）の溶液に３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡色の油として２－（ブタ－３－イン－２－イルアミノ）エタン－１－オールＩ１０７を得て、次の工程においてそのまま使用した。

ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のＩ１０７（１１２ｇ、７５３ｍｍｏｌ）、２－アミノエタン－１－オール（１１５ｇ、１８８２ｍｍｏｌ）を週末の間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～０／１００）により精製して、透明な油として２－（ブタ－３－イン－２－イルアミノ）エタン－１－オールＩ１０８（３７ｇ、収率４３％）を得た。

Ｅｔ_３Ｎ（５９ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２－（ブタ－３－イン－２－イルアミノ）エタン－１－オールＩ１０８（３７ｇ、３２８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｇ、３９３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～８０／２０）により精製して、ブタ－３－イン－２－イル（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ１０９（５３ｇ、７５％）を得た。

３．１．１．１８．中間体Ｉ１１１の合成

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（２０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（８１ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ、３２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。一晩後、反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと２回共蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中でトリチュレートし、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で３時間乾燥させて、黄色粉末として（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１１０（１８ｇ、定量的収率）を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

チューブに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシラートＩ１１０（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を充填した。４－クロロ－３－シアノ安息香酸（７８８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をした。シアノホスホン酸ジエチル（０．８５ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。１０ｍＬのＮａＨＣＯ_３半飽和水溶液を加えた。５分間激しく撹拌した後、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）により精製して、フォームとして（Ｒ）－５－（４－クロロ－３－シアノベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１１１（８３６ｍｇ、収率５７％）を得た。

３．１．２．化合物の合成
３．１．２．１．化合物１の合成

中間体Ｉ１０
２－（２－アミノエチル）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル・２ＴＦＡ

ＴＦＡ（４．４９ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体Ｉ５（３．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ１０を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

化合物１
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

中間体Ｉ１０をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中で溶解した。溶液をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）中で希釈し、ＴＢＤ（２４５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中において１００℃で１０５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物が夜の間に形成された。白色結晶を濾別し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥させて、化合物１（８７２ｍｇ、２工程かけて４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１０１℃）δ ｐｐｍ ７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５３分、Ｃ_１６Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値３６４．０、実測値３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．２．化合物２の合成

中間体Ｉ１１
２－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル

ＭｅＣＮ（１１５ｍＬ）中の中間体Ｉ６（０．７０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１．０３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２６．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で６時間撹拌した。反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中のＮＨ_３ ａｑ．７Ｍ）、７５／２５／２）、３０：７０～０：１００の勾配）により精製して、褐色油として中間体Ｉ１１（１０５ｍｇ、１６％）を得た。

中間体Ｉ１２
１０－オキソ－９－（プロパン－２－イル）－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ１１（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及びＴＢＤ（１１．５ｍｇ、８２．８μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０～０：１００の勾配）により精製して、中間体Ｉ１２（８２ｍｇ、８９％）を得た。

化合物２
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

ＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ１２（８２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（５１．４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、７０：３０～０：１００の勾配）にかけて、化合物２（８２ｍｇ、８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１０１℃）δ ｐｐｍ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．７２（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．８５分、Ｃ_１９Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４０６．１、実測値４０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍ．ｐ．１９０℃。

３．１．２．３．化合物３の合成
９－ベンジル－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

無水ＤＭＦ（４．１ｍＬ）中の化合物１（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、２０．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ベンジルブロミド（４４．８μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＭｅＯＨで希釈した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９０：１０の勾配）により精製して、ガラス状の白色固体として化合物３（１４５ｍｇ、９３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８１℃）δ ｐｐｍ ７．６７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３７（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．８２（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０５分、Ｃ_２３Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４５４．０、実測値４５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．４．化合物４の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物４を、化合物３の合成について報告される手順に従って得た。
粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製して、化合物４（１５３ｍｇ、９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１０１℃）δ ｐｐｍ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．９３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．９８分、Ｃ_２４Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値４８４．０、実測値４８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．５．化合物５の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

中間体Ｉ１０（１．０６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び４－アセチルピリジン（６０５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解した。混合物を室温で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を１日２回５日間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製した。残渣を、マイクロ波チューブにおいてＴＨＦ（２ｍＬ）中で溶解した。ＴＢＤ（６９．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を週末の間１００℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製した。残渣を真空下にて５０℃で一晩乾燥させて、白色固体として化合物５（１８．２ｍｇ、２．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１０１℃）δ ｐｐｍ ８．５１－８．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．７３分、Ｃ_２３Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４６９．１、実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．６．化合物６の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物６を、化合物３の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の勾配）により精製した。第２の精製は、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中の０．２５％）／ＭｅＣＮ）により実施して、白色固体として化合物６（５９ｍｇ、３７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８３℃）δ ｐｐｍ ７．６６－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．７４（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０１分、Ｃ_２３Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値４８５．１、実測値４８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．７．化合物７の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物７を、化合物３の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の勾配）により精製した。第２の精製は、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中の０．２５％）／ＭｅＣＮ）により実施して、白色固体として化合物７（９９ｍｇ、収率６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８１℃）δ ｐｐｍ ７．７３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２８－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８８分、Ｃ_２０Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓに対するｍ／ｚ計算値４６１．０、実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．８．化合物８の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１（２０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、３４．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。３－（ブロモメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製した。生成物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解し、ＴＦＡ（０．４４ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製して、淡黄色レジンとして化合物８（４１ｍｇ、１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１０１℃）δ ｐｐｍ １０．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．９１分、Ｃ_２５Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４９３．１、実測値４９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．９．化合物９の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物９を、化合物３の合成について報告される手順に従って得た。
粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ、１００：０～９０：１０の勾配）により精製した。第２の精製は、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中の０．２５％）／ＭｅＣＮ）により精製した。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートした。固体を濾過により回収して、灰色がかった固体として化合物９（１０９ｍｇ、６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８１℃）δ ｐｐｍ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９７分、Ｃ_２５Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４９３．１、実測値４９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．１０．化合物１０の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物１０を、化合物３の合成について報告される手順に従って得た。
粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の勾配）により精製して、白色フォームとして化合物１０（１４７ｍｇ、８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８１℃）δ ｐｐｍ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．

３．１．２．１１．化合物１１の合成

中間体Ｉ１３
（６Ｒ）－２－（２－アミノエチル）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、２４．８ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体Ｉ８（３．４７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下して加え、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で共蒸発させて、白色固体として中間体Ｉ１３を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

中間体Ｉ１４（Ｃ２５１）
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＤＣＥ（１１０ｍＬ）中の中間体Ｉ１３の溶液に、ＡｌＭｅ_３（トルエン中の２Ｍ、９．９１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間、及び８０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（約１０ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を５分間撹拌し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を加えた。懸濁液を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１５０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製して、白色固体として中間体Ｉ１４（２．２０ｇ、２工程かけて８５％）を得た。

化合物１１
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ１４（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、５５．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてｐ－メトキシベンジルブロミド（２０４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９７：３）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で可溶化し、溶液をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）、及び塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１１（３９１ｍｇ、８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８２－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１０．５分、Ｃ_２５Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値４９８、ｍ／ｚ実測値４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．１２．化合物１２の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（４－フルオロフェニル）メチル］－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物１２を、化合物１１の合成について報告される手順に従って得た。
粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９７：３の勾配）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で可溶化し、Ｈ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１２（３６０ｍｇ、８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．１９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１０．７分、Ｃ_２４Ｈ_２１Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ２に対するｍ／ｚ計算値４８６、ｍ／ｚ実測値４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．１３．化合物１３の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物１３を、化合物１１の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９７：３の勾配）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で可溶化し、Ｈ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１３（３７５ｍｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８０－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１０．８分、Ｃ_２５Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値５３４、ｍ／ｚ実測値５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．１４．化合物１４の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物１４を、化合物１１の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９７：３の勾配）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で可溶化し、混合物を、Ｈ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１４（３８５ｍｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８７－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１１．４分、Ｃ_２５Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値５５２、ｍ／ｚ実測値５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．１５．化合物１５の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＮａＨ（鉱油中の６０％、６６．４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体Ｉ１４（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。２－ピコリルクロリド（１０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を別の画分（０．０５ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、５０ｍＬ）及び塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９０：１０の勾配）により精製した。第２の精製を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、水／ＭｅＣＮ、７５：２５～２５：７５の勾配）により実施して、白色固体として化合物１５（９０ｍｇ、５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ８．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝８．６分、Ｃ_２３Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４６９、ｍ／ｚ実測値４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．１．２．１６．化合物１６の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（ピリジン－３－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物１６を、化合物１５の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９０：１０の勾配）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）と共蒸発させて、白色固体として化合物１６（１６３ｍｇ、８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝７．９分、Ｃ_２３Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４６９、ｍ／ｚ実測値４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．１７．化合物１７の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（ピリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ１３（４４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び４－ピリジンカルボキシアルデヒド（１０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加量の４－ピリジンカルボキシアルデヒド（１０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解した。ＤＢＵ（０．５０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＴＢＤ（２８．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封圧力チューブ中において１００℃で２時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で溶解した。ＨＣｌ（１Ｍ ａｑ．，１ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を試料濃縮機中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解し、溶液をＮａ_２ＣＯ_３（ａｑ．）で洗浄し、ＨＭ－Ｎ ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製して、化合物１７（４８ｍｇ、１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１０１℃）δ ｐｐｍ ８．４８－８．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．９４－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．７２分、Ｃ_２３Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４６９．１、実測値４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．１８．化合物１８の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ１４（１３０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、純度８３％）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、１２．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩（５２．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、１２．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＤＭＦ中の中間体Ｉ１４及びＮａＨの混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、３×１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０～５０：５０の勾配）により精製した。第２の精製を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１：９～１：１の勾配）により実施した。残渣をさらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製した。生成物を、ＥｔＯＨと共蒸発させ、真空下にて５０℃で一晩乾燥させて、化合物１８（８３．２ｍｇ、６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８３－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝９．１分、Ｃ_２２Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４７２、ｍ／ｚ実測値４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．１９．化合物１９の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物１９を、化合物１８の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９９：１～９２：８の勾配）により精製した。残渣を、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中でトリチュレートし、ＥｔＯＡｃ並びにＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨ（１：１、４×５ｍＬ）の混合物と連続的に共蒸発させて、化合物１９（９２ｍｇ、４３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝９．１分、Ｃ_２２Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４７２、ｍ／ｚ実測値４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２０．化合物２０の合成

中間体Ｉ１５
３－｛［（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－１０－オキソ－１，３，４，７，８，１０－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－９（２Ｈ）－イル］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体Ｉ１４（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、２１．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（９ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加量の３－（クロロメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（２１．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、３×４５ｍＬ）及び塩水（４５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物を、別の画分（０．１１ｍｍｏｌ）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９９：１～９２：８の勾配）により精製して、中間体Ｉ１５（２０８ｍｇ、７０％）を得た。

化合物２０
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。中間体Ｉ１５（１８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、９．１３ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）中で可溶化した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、９ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製した。残渣をＥｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中でトリチュレートし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で共蒸発させ、真空下にて５５℃で一晩乾燥させて、白色固体として化合物２０（６０ｍｇ、３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ １２．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７９－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝８．８分、Ｃ_２１Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４５８、ｍ／ｚ実測値４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２１．化合物２１の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物２１を、化合物１５の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製した。第２の精製を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅカラム ５μｍ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、４０ｍＬ／分、Ｈ_２Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ／ＭｅＯＨ：５４／４６）により実施した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、３０ｍＬ）の混合物中で溶解した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として化合物２１（５２ｍｇ、２８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝９．４分、Ｃ_２１Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値４５９、ｍ／ｚ実測値４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２２．化合物２２の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（１，３－チアゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物２２を、化合物１５の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製して、不純物を含有する１２０ｍｇの化合物２２を得た。この画分を別のバッチ（０．３８ｍｍｏｌ）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９０：１０の勾配）により精製した。第２の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ、６０：４０～０：１００の勾配）により実施した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により再度精製して、白色固体として化合物２２（５０ｍｇ、１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８４－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝９．３分、Ｃ_２１Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓに対するｍ／ｚ計算値４７５、ｍ／ｚ実測値４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２３．化合物２３の合成

中間体Ｉ１６
（６Ｒ）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－２－（２－｛［（１Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の中間体Ｉ９（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（９２．２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（－）－１－（４－メトキシ－フェニル）－エチルアミン（１．０ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製して、中間体Ｉ１６（５２３ｍｇ、６７％）を得た。

化合物２３
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（１Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル］－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＤＣＥ（６ｍＬ）中の中間体Ｉ１６（５２４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ_３（トルエン中の２Ｍ、１．４０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間及び８０℃で１時間撹拌した。追加量のＡｌＭｅ_３（トルエン中の２Ｍ、１．４０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（１．５ｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製して、化合物２３（３４０ｍｇ、７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１０．９分、Ｃ_２６Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値５１２、ｍ／ｚ実測値５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２４．化合物２４の合成

中間体Ｉ１７
（６Ｒ）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－２－（２－｛［（１Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝エチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

中間体Ｉ１７を、中間体Ｉ１６の合成に関して報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～０：１００の勾配）により精製した。第２の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により実施して、中間体Ｉ１７（６３１ｍｇ、８１％）を得た。

化合物２４
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（１Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）エチル］－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物２４を、化合物２３の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製して、化合物２４（４４７ｍｇ、７７％、純度９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１０．８分、Ｃ_２６Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値５１２、ｍ／ｚ実測値５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２５．化合物２５の合成

中間体Ｉ１８
（６Ｒ）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－２－（２－｛［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

中間体Ｉ１８を、中間体Ｉ１６の合成に関して報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～０：１００の勾配）により精製して、中間体Ｉ１８（３９７ｍｇ、７９％）を得た。

化合物２５
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物２５を、化合物２３の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製した。精製を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉ－ＰｒＯＨ＋０．４％ｉ－ＰｒＮＨ_２）により実施して、化合物２５（１９５ｍｇ、５６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．１４分、Ｃ_２５Ｈ_２３Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値５００．１；ｍ／ｚ実測値５０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；

３．２．１．２６．化合物２６の合成

中間体Ｉ１９
（６Ｒ）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－２－（２－｛［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

中間体Ｉ１９を、中間体Ｉ１６の合成に関して報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～０：１００の勾配）により精製して、中間体Ｉ１９（７０９ｍｇ、７２％）を得た。

化合物２６
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物２６を、化合物２３の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、５０：５０～２０：８０の勾配、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製した。第２の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＴＨＦ、１００：０～７０：３０の勾配）により実施した。残渣を最後に、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉ－ＰｒＮＨ_２）により精製して、化合物２６（８０ｍｇ、２６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．２２（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．１４分、Ｃ_２５Ｈ_２３Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値、５００．１；ｍ／ｚ実測値５０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２７．化合物２７の合成

中間体Ｉ２０
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（１Ｒ）－１－（４－ヒドロキシフェニル）エチル］－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中の１Ｍ、２．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、－３５℃まで温め、１時間撹拌し、－１２℃まで温め、さらに１時間撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１５ｍＬ）でクエンチし、混合物を１５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、６０：４０～０：１０の勾配）により精製して、中間体Ｉ２０（１３５ｍｇ、６５％、純度９３％）を得た。

化合物２７
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－｛（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。Ｈ_２Ｏ（３５０μＬ）及びＭｅＣＮ（３５０μＬ）中の中間体Ｉ２０（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２２５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチル［（ブロモジフルオロ）メチル］ホスホナート（７１μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９７：３の勾配）により精製して、淡黄色固体として化合物２７（４８ｍｇ、４３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３７－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１１．１分、Ｃ_２６Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値５４８、ｍ／ｚ実測値５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２８．化合物２８の合成

中間体Ｉ２１
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－［（ＳＲ）－１－（４－ヒドロキシフェニル）エチル］－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

中間体Ｉ２１を、中間体Ｉ２０の合成に関して報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、６０：４０～０：１００の勾配）により精製して、中間体Ｉ２１（１７３ｍｇ、６５％、純度９１％）を得た。

化合物２８
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－９－｛（１Ｓ）－１－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

化合物２８を、化合物２７の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９７：３の勾配）により複数回（３回）精製して、白色固体として化合物２８（６７ｍｇ、４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１１．１分、Ｃ_２６Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値５４８、ｍ／ｚ実測値５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．２９．化合物２９の合成

中間体Ｉ２２
（６Ｒ）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－２－［２－（｛（１Ｓ）－１－［１－（ジメチルスルファモイル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］エチル｝アミノ）エチル］－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。中間体Ｉ９（３６２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中で溶解した。ＫＩ（４９．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ３（８２０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。追加量のＫＩ（４９．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製した。第２の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により実施して、中間体Ｉ２２（２９２ｍｇ、６１％）の純粋な画分及び不純物（４９ｍｇ、９％、純度８４％）を含有する別の画分を得た。

化合物２９
３－｛（１Ｓ）－１－［（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－１０－オキソ－１，３，４，７，８，１０－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－９（２Ｈ）－イル］エチル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－スルホンアミド

反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。中間体Ｉ２２（２９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．９ｍＬ）中で溶解した。ＴＢＤ（３７．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１．８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２～９５：５の勾配）により精製して、化合物２９（２１５ｍｇ、７１％、純度８７％）を得た。
２８ｍｇの化合物２９を、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で共蒸発させて、真空下にて５０℃で２０時間乾燥させて、白色固体として純粋な化合物２９（２４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ ９．００（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３９－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１０．１分、Ｃ_２３Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_８Ｏ_４Ｓに対するｍ／ｚ計算値５８０、ｍ／ｚ実測値５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．３０．化合物３０の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。化合物２９（１７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、純度８７％）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中で可溶化し、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｎ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製した。残渣を、ＥｔＯＨ（３×３ｍＬ）で共蒸発させ、真空下にて５０℃で４８時間乾燥させて、白色固体として化合物３０（１０２ｍｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０℃）δ ｐｐｍ １３．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝８．５分、Ｃ_２１Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４７３、ｍ／ｚ実測値４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．１．３１．化合物３１及び３２の合成

中間体Ｉ２３
（６Ｒ）－２－｛２－［（ブタ－３－イン－２－イル）アミノ］エチル｝－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。中間体Ｉ９（２１４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（７．６０ｍＬ）中で溶解した。ＫＩ（２８．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１－メチル－プロパ－２－インイルアミン（１７９μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。追加量のＫＩ（２８．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。１－メチル－プロパ－２－インイルアミン（７１．５μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を密封チューブ中に移し、１－メチル－プロパ－２－インイルアミン（１７９μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製して、黄色がかったゴム質として中間体Ｉ２３（１７７ｍｇ、７８％、純度８９％）を得た。

中間体Ｉ２４
（３Ｒ）－９－（ブタ－３－イン－２－イル）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。中間体Ｉ２３（１７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、純度８９％）を、ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）及びＴＨＦ（２．９２ｍＬ）中で溶解した。ＴＢＤ（１３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１００℃で１．８時間撹拌した。追加量のＴＢＤ（１３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて１００℃でさらに１．８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製して、中間体Ｉ２４（１５６ｍｇ、８４％、純度７７％）を得た。

化合物３１及び３２
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（１＊Ｒ）－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－９－［（１＊Ｓ）－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オン

反応を、無水条件及びアルゴン雰囲気下で実施した。中間体Ｉ２４（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度７７％）を、ＤＭＦ（１．３５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５０μＬ）中で溶解した。ＣｕＩ（２．１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（４４．３μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を別の画分（０．０５ｍｍｏｌ）と合わせ、濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により精製した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で共蒸発させ、真空下にて５０℃で乾燥させて、白色固体として化合物Ｉ２５（７７ｍｇ、７２％）を得た。
ジアステレオ異性体を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉ－ＰｒＮＨ_２）により分離して、化合物３１及び３２を得た。

化合物３１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８１℃）δ ｐｐｍ １４．１０－１４．９７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．６５分、Ｃ_２１Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４７３．１、ｍ／ｚ実測値４７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８１℃）δ ｐｐｍ １４．４５－１４．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．６５分、Ｃ_２１Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４７３．１、ｍ／ｚ実測値４７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．７員環の合成
３．２．１．中間体Ｉ２６の合成
２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル

ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ１４（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及び３－（ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（６７６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、９０：１０～０：１００）により精製して、中間体Ｉ２６（８５０ｍｇ、６０％）を得た。

３．２．２．化合物の合成
３．２．２．１．化合物３３の合成

中間体Ｉ２７
１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン塩酸塩

圧力チューブに、ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の１１－オキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を充填した。ＨＣｌ（ｉ－ＰｒＯＨ中の６Ｍ、１．３ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥させて、白色固体として中間体Ｉ２７（２００ｍｇ、定量的）を得た。

化合物３３
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

圧力チューブに、中間体Ｉ２７（１９８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（１８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）、水（２．６１ｍＬ）及びＮａ_２ＣＯ_３（４３２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、水及びＤＩＰＥで洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて、白色固体として化合物３３（２２０ｍｇ、７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００℃）δ ｐｐｍ ７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．７９分、Ｃ_１７Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値３７８．０、実測値３７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍ．ｐ．２３７℃。

３．２．２．２．化合物３４の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１０－メチル－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

化合物３３（６０．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、ＭｅＩ（１９．７μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに分注した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水と２－ＭｅＴＨＦの間で分配した。層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、１００：０～０：１００の勾配）により精製した。生成物を、ＤＩＰＥ及びＭｅＣＮ中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として化合物３４（２９ｍｇ、４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００℃）δ ｐｐｍ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８３分、Ｃ_１８Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値３９２．１、実測値３９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．４．化合物３６の合成
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

化合物３６を、化合物３４の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、１００：０～０：１００の勾配）により精製した。生成物をＤＩＰＥ中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、白色固体として化合物３６（３１ｍｇ、３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００℃）δ ｐｐｍ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０４分、Ｃ_２５Ｈ_２４Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値４９８．１、実測値４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ．ｐ ２３６℃。

３．２．２．５．化合物３７の合成

中間体Ｉ２８
２－（３－アミノプロピル）－５－（３，４－ジクロロベンゾイル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチル・２ＴＦＡ

ＴＦＡ（１．２４ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体Ｉ２６（８５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ２８を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

化合物３７
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１０－［（ピリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ２８（３７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４－ピリジンカルボキシアルデヒド（６１．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。追加量の４－ピリジンカルボキシアルデヒド（６１．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解した。ＴＢＤ（２３．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．４３ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を圧力チューブ中において１００℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製して、化合物３７（９９ｍｇ、３７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１０１℃）δ ｐｐｍ ８．４７－８．５４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．６６分、Ｃ_２３Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４６９．０、実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．６．化合物３８の合成

中間体Ｉ２９
（３Ｒ）－３－メチル－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン塩酸塩

圧力チューブに、ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－１１－オキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を充填した。ＨＣｌ（ｉ－ＰｒＯＨ中の６Ｍ、１．３ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥させて、白色固体として中間体Ｉ２９（２００ｍｇ、定量的）を得た。

化合物３８
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

圧力チューブに、中間体Ｉ２９（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（１７７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ），及び水（２．５ｍＬ）を充填した。Ｎａ_２ＣＯ_３（４１３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、１００：０～０：１００の勾配）により精製した。生成物をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾過により回収し、真空下で乾燥させて、ふわふわした白色固体として化合物３８（１７２ｍｇ、５６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００℃）δ ｐｐｍ ７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８３分、Ｃ_１８Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値３９２．１、実測値３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．７．化合物３９の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３－メチル－１０－（２－メチルプロピル）－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

化合物３９を、化合物３４の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の勾配）により精製して、化合物３９（４５ｍｇ、６６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，５７℃）δ ｐｐｍ ７．４３－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．５６－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．４８（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．０２分、Ｃ_２２Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４４８．１、実測値４４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．８．化合物４０の合成
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

化合物４０を、化合物３４の合成について報告される手順に従って得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、１００：０～０：１００の勾配）により精製した。別の精製を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉ－ＰｒＮＨ_２）により実施して、化合物４０（３８ｍｇ、２９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００℃）δ ｐｐｍ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．８７－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．７１（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．０４分、Ｃ_２６Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値５１２．１、実測値５１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．９．化合物４１の合成

中間体Ｉ３０
２－｛［１－（メタンスルホニル）アジリジン－２－イル］メチル｝－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル

ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中の３－エチル－３，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔブチル（２．５５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、エピブロモヒドリン（５．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．５８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を、熱いうちにデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０～０：１００の勾配）により精製して、中間体Ｉ３０（８５０ｍｇ、２３％）を得た。

中間体３１
８－［（メタンスルホニル）アミノ］－１０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－オキソ－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ３０（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルブロミド（１９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製した。残渣（２７５ｍｇ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で溶解し、ＴＢＤ（５８．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封チューブ中において１００℃で１７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製して、無色の油として中間体Ｉ３１（８６ｍｇ、１２％）を得た。

化合物４１
Ｎ－｛２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１０－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－オキソ－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル｝メタンスルホンアミド

ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ３１（８６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（３６．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、８０：２０～０：１００の勾配）により精製した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解し、水を、溶液が濁ったままになるまで滴下して加えた。混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、真空下にて５０℃で乾燥させて、化合物４１（６１ｍｇ、６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１５０℃）δ ｐｐｍ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．８４分、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対するｍ／ｚ計算値５９１．１、計算値５９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．１０．化合物４２の合成
ａ）中間体Ｉ３４の合成

中間体Ｉ３２
２－（（メチルアミノ）メチル）プロパ－２－エン－１－オール

密封チューブ中のメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、２２３ｍＬ）中の５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン２－オキシド（２０．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色液体として中間体Ｉ３２を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

中間体Ｉ３３
（２－（ヒドロキシメチル）アリル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）中の中間体Ｉ３２の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（２２．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１２．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１～１：１の勾配）により精製して、淡黄色液体として中間体Ｉ３３（１２．５ｇ、２工程かけて４２％）を得た。

中間体Ｉ３４
２－（（メチルアミノ）メチル）プロパ－２－エン－１－オール塩酸塩

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ３３（９．５０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、３０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として中間体Ｉ３４を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

ｂ）化合物４２の合成

中間体Ｉ３５
３－（（２－（ヒドロキシメチル）アリル）（メチル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル

ピリジン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（４．０９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ３４（２．０ｇ）の混合物に、ＥＤＣＩ（４．１８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）（４×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１～０：１の勾配）により精製した。残渣をＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（１：１、１０ｍＬ）でトリチュレートして、淡黄色固体として中間体Ｉ３５（２．２ｇ、３５％、純度８５％）を得た。

中間体Ｉ３６
３，１０－ジメチル－８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ３５（１．６０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡＤＤＰ（１．８８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（１．５１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１～０：１の勾配）により精製して、白色固体として中間体Ｉ３６（１．７ｇ、６１％、純度９４％）を得た。

中間体Ｉ３７
（３Ｒ）－３，１０－ジメチル－８－メチリデン－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン・ＴＦＡ

密封チューブに、中間体Ｉ３６（１０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ３７を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

化合物４２
（３Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－３，１０－ジメチル－８－メチリデン－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

中間体Ｉ３７を、ＤＣＭ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で溶解した。３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（７０．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎａ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。第２の精製を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中の０．２５％）／ＭｅＯＨ）により実施した。残渣を、ＭｅＯＨと共蒸発させ、真空下で乾燥させて、ふわふわした白色固体として化合物４２（７２ｍｇ、２工程かけて５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００℃）δ ｐｐｍ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．９５分、Ｃ_２０Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４１８．２、実測値４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．１１．化合物４３の合成

中間体Ｉ３８
２－（２－（クロロメチル）アリル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル

ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（６０．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（５０．８ｇ、４０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９９．３ｇ、３０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２（３回）でパージした。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３Ｌ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１～１０：１の勾配）により精製して、黄色油として中間体Ｉ３８（３０．００ｇ、３８％）を得た。

中間体Ｉ３９
２－（２－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）メチル）アリル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル

ＥｔＯＨ（５０．００ｍＬ）中の中間体Ｉ３８（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３．８６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で３２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、黄色油として中間体Ｉ３９（４６０ｍｇ、７９％）を得た。

中間体Ｉ４０
８－メチレン－１１－オキソ－１０－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

トルエン（１０．００ｍＬ）中の中間体Ｉ３９（４６０．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｌ（Ｍｅ）_３（トルエン中の２Ｍ、２．０６ｍＬ）を－３０℃で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応を、Ｈ_２Ｏ（１０．００ｍＬ）でクエンチした。Ｎａ_２ＣＯ_３（１０９．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（２７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ４０（３９０ｍｇ、９５％）を得た。

中間体Ｉ４１
８－メチリデン－１０－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン塩酸塩

密封チューブに、中間体Ｉ４０（２１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びｉ－ＰｒＯＨ（３．２６ｍＬ）を充填した。ＨＣｌ（ｉ－ＰｒＯＨ中の６Ｍ、０．８５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、白色固体として中間体Ｉ４１（１６９ｍｇ、９５％）を得た。

化合物４３
２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－メチリデン－１０－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

密封チューブに、中間体Ｉ４１（１６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を充填した。Ｎａ_２ＣＯ_３（２５５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の勾配）により精製して、化合物４３（１８３ｍｇ、７８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００℃）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０４分、Ｃ_２７Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値５３５．１、実測値５３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．１２．化合物４４の合成

中間体Ｉ４２
（３Ｒ）－３，１０－ジメチル－８，１１－ジオキソ－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ３７（１．３０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＯｓＯ_４（１７７ｍｇ、６９８μｍｏｌ）及びＮａＩＯ_４（２．２４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を別の画分（２ｇスケール）と合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＮａ_２ＳＯ_３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１～０：１の勾配）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ４２（２．９ｇ、純度７０％）を得た。

中間体Ｉ４３及びＩ４４
（３Ｒ，８Ｒ）－８－ヒドロキシ－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３Ｒ，８Ｓ）－８－ヒドロキシ－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ４２（２．９ｇ、純度７０％）の混合物に、ＮａＢＨ_４（５５１ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、反応をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）により０℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、別のバッチ（２００ｍｇスケール）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１～０：１の勾配）により精製して、黄色油として中間体Ｉ４３及びＩ４４（１．９５ｇ、純度８９％）の混合物を得た。ジアステレオ異性体を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ_２／ｉ－ＰｒＯＨ（Ｈ_２Ｏ中の１％ ＮＨ_３を含む）、均一濃度の溶出：８０：２０）により分離して、中間体Ｉ４３及び中間体Ｉ４４を得た。
ＳＦＣ分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ_２中のｉ－ＰｒＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％；流速：３ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ
Ｉ４４：Ｒｔ＝１．９１８分

中間体Ｉ４５
（３Ｒ，８Ｒ）－８－フルオロ－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ４４（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１．０９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を－４０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、別のバッチ（７００ｍｇスケール）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１～０：１の勾配）により精製して、淡黄色固体として中間体Ｉ４５（４７０ｍｇ、純度９３％）を得た。

中間体Ｉ４６
（３Ｒ，８Ｒ）－８－フルオロ－３，１０－ジメチル－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン・ＴＦＡ

中間体Ｉ４６を、中間体Ｉ４９の合成に関して報告される手順に従って得た。

化合物４４
（３Ｒ，８Ｒ）－８－フルオロ－３，１０－ジメチル－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン

化合物４４を、化合物４６の合成について報告される手順に従って得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ_２に対するｍ／ｚ計算値４２４；ｍ／ｚ実測値、４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．７５－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．１７（ｍ，８Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

３．２．２．１３．化合物４５及び４６の合成

中間体Ｉ４７及びＩ４８
（４＊Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－１－オキソ－１，４，５，８，９，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１０（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（４＊Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－１－オキソ－１，４，５，８，９，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１０（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、３－ブロモオキセタン（４．０７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（９９７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１３．２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２（３回）でパージした。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて７０℃で３時間撹拌し、混合物を水（２００ｍＬ）中に注いだ。混合物を５分間撹拌し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１～１：２の勾配）により精製して、黄色固体としてジアステレオ異性体（４．５０ｇ、４６％）の混合物を得た。
ジアステレオ異性体を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（Ｈ_２Ｏ中の０．１％ ＮＨ_３を含む）、均一濃度の溶出：７５：２５）により精製して、中間体Ｉ４７及び中間体Ｉ４８を得た。
ＳＦＣ分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ_２中のＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％；流速：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
Ｉ４７：Ｒｔ＝１．７７分
Ｉ４８：Ｒｔ＝２．０３分

中間体Ｉ４９
（４＊Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－４，５，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１（２Ｈ）－オン・ＴＦＡ

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ４７（１００ｍｇ、２８４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ４９を得て、これを次の工程においてそのまま使用した。

化合物４６
（４＊Ｓ）－１０－（３，４－ジクロロベンゾイル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－４，５，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１（２Ｈ）－オン

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体Ｉ４９及びＥｔ_３Ｎ（９１．２ｍｇ、９０１μｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（６２．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に－１０℃で滴下して加えた。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ－１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えたＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ、及び１０分間かけてＨ_２Ｏ（０．２２５％ ＦＡを含む）中の５～９９％ ＭｅＣＮの移動相、続いて１００％ ＭｅＣＮで２分間、２５ｍＬ／分の流速にて保持した）により精製して、無色の油として化合物４６（７６ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４に対するｍ／ｚ計算値４２４、ｍ／ｚ実測値４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．５３（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．

中間体Ｉ５０
（４＊Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－４，５，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１（２Ｈ）－オン・ＴＦＡ

中間体Ｉ５０を、中間体Ｉ４９の合成について報告される手順に従って合成した。

化合物４５
（４＊Ｒ）－１０－（３，４－ジクロロベンゾイル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－４，５，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１（２Ｈ）－オン

化合物４５を、化合物４６の合成について報告される手順に従って合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４に対するｍ／ｚ計算値４２４、ｍ／ｚ実測値４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，Ｈ）２．８９－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ）．

３．２．２．１４．化合物４７の合成

中間体Ｉ５１及びＩ５２
（４＊Ｓ，９Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，９－ジメチル－１－オキソ－１，４，５，８，９，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１０（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（４＊Ｒ，９Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，９－ジメチル－１－オキソ－１，４，５，８，９，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１０（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシ（メチル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．２４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、３－ブロモオキセタン（１．３２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（２７４ｍｇ、７４１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１～０：１の勾配）により精製して、白色固体としてジアステレオ異性体（１．８０ｇ、５６％、純度８５％）の混合物を得た。ジアステレオ異性体を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＣＯ_２／ｉ－ＰｒＯＨ（Ｈ_２Ｏ中の０．１％ ＮＨ_３を含む）、均一濃度の溶出：７５：２５）により精製して、中間体Ｉ５１及び中間体Ｉ５２を得た。
ＳＦＣ分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ_２中のｉ－ＰｒＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％；流速：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ
Ｉ５１：Ｒｔ＝１．８６１分
Ｉ５２：Ｒｔ＝２．０３６分

中間体Ｉ５３
（４＊Ｒ，９Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２，９－ジメチル－１－オキソ－１，４，５，８，９，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１０（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体Ｉ５２（４．３２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１０．５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びＴＲＥＡＴ－ＨＦ（５．６３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（１３．５ｇ、１０４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応を、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：１～５：１の勾配）により精製して、無色の油として中間体Ｉ５３（２．５ｇ、５８％）を得た。

中間体Ｉ５４
（４＊Ｒ，９Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２，９－ジメチル－４，５，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１（２Ｈ）－オン・ＴＦＡ

中間体Ｉ５４を、中間体Ｉ４９の合成について報告される手順に従って調製した。

化合物４７
（４＊Ｒ，９Ｒ）－１０－（３，４－ジクロロベンゾイル）－４－（フルオロメチル）－２，９－ジメチル－４，５，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［５，１－ｄ］［１，２，５］オキサジアゼピン－１（２Ｈ）－オン

化合物４７を、化合物４６の合成について報告される手順に従って合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ_３に対するｍ／ｚ計算値、４４０；ｍ／ｚ実測値、４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ７．５４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，５Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．

３．２．２．１５．化合物４８の合成

中間体Ｉ５５
１１－チオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

トルエン（５ｍＬ）中の１１－オキソ－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、８１６μｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（１６５ｍｇ、４０８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ５５（２５８ｍｇ、９８％）を得た。

中間体Ｉ５６
１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－チオン塩酸塩

密封チューブに、ｉ－ＰｒＯＨ（１．０７ｍＬ）中の中間体Ｉ５５（５４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を充填した。ＨＣｌ（ｉ－ＰｒＯＨ中の６Ｍ、０．２８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、黄色固体として中間体Ｉ５６（３５ｍｇ、８１％）を得た。

化合物４８
（３，４－ジクロロフェニル）（１１－スルファニリデン－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）メタノン

密封チューブに、中間体Ｉ５６（３５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（３０．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。Ｎａ_２ＣＯ_３（７１．７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、３：１）、１００：０～０：１００の勾配）により精製した。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として化合物４８（３１ｍｇ、５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００℃）δ ｐｐｍ １０．０１－１０．２９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．０１分、Ｃ_１７Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_４ＯＳに対するｍ／ｚ計算値３９４．０、ｍ／ｚ実測値３９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．２．２．１５．化合物Ｃ５１及び類似体の合成

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３，４－ジフルオロ安息香酸（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、中間体Ｉ９０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、純度９５％）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９＊１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～７５％（％Ｂ））により精製して、白色固体として化合物Ｃ５１（３５ｍｇ、収率５６％、ＬＣＭＳからの純度９８．７％）を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において作製された。

３．２．２．１６．化合物Ｃ５９及び類似体の合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピリダジン－３－イルメタノール（２２０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の二塩化硫黄（５９５．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、黄色油として粗中間体Ｉ１１２（２００．０ｍｇ、収率７８．１％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．７１－９．６９（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１２（ｍ，２Ｈ）．

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ１１２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、調製は欧州特許第１９１７６９３３号明細書に報告されている）の溶液に、鉱油中の６０ｗｔ％ＮａＨ（１６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、中間体Ｉ１４（４０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、この混合物に加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を、０℃で水（１０ｍＬ）により処理し、１０分間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて、所望の化合物を３回抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として化合物Ｃ５９（４１．０ｍｇ、収率３３．６％、ＬＣＭＳからの純度９８．２％）を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において作製された。

３．２．２．１７．化合物Ｃ８１及び類似体の合成

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１－（クロロメチル）－３－フルオロベンゼン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ１４（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製し、さらに分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、白色固体として化合物Ｃ８１（３７ｍｇ、収率４２％、ＬＣＭＳによる純度９７．３５％）を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において作製された。

３．２．２．１８．化合物Ｃ８３の合成

チューブに、Ｎ_２雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン３３（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を充填した。鉱油中のＮａＨ ６０ｗｔ％（３８．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。２－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、Ｍｅ－ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中の０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。残渣を、ＭｅＯＨ中で溶解し、真空中で濃縮して、白色フォームとして２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－１０－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロ－１１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１－オンＣ８３（１８．８ｍｇ、収率２１％）を得た。

３．２．２．１９．化合物Ｃ６３の合成

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４－メトキシピリジン（１０．５ｇ、９６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２１．０ｇ、９６．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、混合物に、テトラヒドロフラン中の１Ｍビニルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、５℃で塩化水素（１Ｍ、２００ｍＬ）により処理し、１０分間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、続いて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。フィルターを蒸発させて、中間体Ｉ１１３（８．５ｇ、収率３５％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１１（ｍ，３Ｈ），５．０９－５．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

酢酸（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ１１３（９．００ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ、純度９０％）のスラリーに、活性化亜鉛粉末（１２．１ｇ、１８５．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。添加後、得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をエタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固させた。残渣を、カラムＣ１８（移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０５～５５％（％Ｂ））により精製して、褐色油として中間体Ｉ１１４（２．３１ｇ、収率２５％、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８５－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１５（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ１１４（１０．５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を－６５℃で滴下して加えた。混合物を－６５℃で３０分間撹拌した。次に、シュウ酸ジエチル（７．８ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－６５℃～室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１１５（７．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝２．２１０分、Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_６に対する質量計算値３２５．１５、ｍ／ｚ実測値２７０．１［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。

氷酢酸（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ１１５（７．５ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ、純度７０％）及びヒドラジン水和物（１．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、純度８５％）の溶液を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ１１６（１．２ｇ、収率２７％、ＬＣＭＳによる純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．７５－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．４９（ｍ，４Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ１１６（５７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、純度９０％）の混合物に、（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジル（３６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６７０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６１０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に加えた。添加後、混合物を０℃～室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをカラムＣ１８（移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０５～６５％（％Ｂ））により精製して、黄色油として中間体Ｉ１１７（４３７ｍｇ、収率５５％、ＬＣＭＳからの純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．７８分、Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_６に対する質量計算値４９８．２５、ｍ／ｚ実測値４９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

エタノール（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ１１７（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、純度１００％）の混合物に、活性炭素上の１０％パラジウム（約５０％の水分、２３ｍｇ）を室温で加えた。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、灰色油として中間体Ｉ１１８（２００ｍｇ、収率８１％、ＬＣＭＳからの純度６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．６２分、Ｃ_１８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値３６６．２３、ｍ／ｚ実測値３６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の中間体Ｉ１１８（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、純度６８％）の混合物に、２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをカラムＣ１８（移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０５～４５％（％Ｂ））により精製して、白色固体として中間体Ｉ１１９（９５ｍｇ、収率８０％、ＬＣＭＳからの純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．４５分、Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する質量計算値３２０．１８、ｍ／ｚ 実測値３２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の鉱油中の６０ｗｔ％水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、中間体Ｉ１１９（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、純度１００％）を１０℃未満で加えた。混合物を１０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－メトキシベンジルクロリド（７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を１０℃で１２０分間撹拌した。次に、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、灰色油として中間体Ｉ１２０（１９８ｍｇ、収率１００％、ＬＣＭＳからの純度８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．７１分、Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値４４０．２４、ｍ／ｚ 実測値４４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体Ｉ１２０（１９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、純度８７％）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固させた。次に、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で中和した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を真空中で濃縮して、灰色固体として中間体Ｉ１２１（１４６ｍｇ、収率９９％、ＬＣＭＳからの純度９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．３６分、Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２に対する質量計算値３４０．１９、ｍ／ｚ 実測値３４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ１２１（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、純度１００％）及び３，４－ジクロロ安息香酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをカラムＣ１８（移動相Ａ：水（＋０．０２％酢酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０５～６０％（％Ｂ））により精製して、白色固体として化合物Ｃ６３（７９ｍｇ、収率４０％、ＬＣＭＳからの純度９９％）を得た。

３．２．２．２０．化合物Ｃ６１＊Ｒの合成

エタノール（６０ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１６．３ｇ、純度９８％、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモエタノール（５．００ｇ、純度９６％、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮乾固させた。残渣を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．８０ｇ、７７．０８３ｍｍｏｌ）中で溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１２２（６．８８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．３６分、Ｃ_１５Ｈ_２３ＮＯ_４に対する質量計算値２８１．１６、ｍ／ｚ実測値２２６．１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

酢酸エチル（４ｍＬ）中の中間体Ｉ９２＊Ｒ（９０４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体Ｉ１２３（７１５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率８６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．７７－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．５０分、Ｃ_１０Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２に対する質量計算値２９９．１、ｍ／ｚ実測値２６４．２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］^＋。

ピリジン（５ｍＬ）中の中間体Ｉ１２３（１２０ｍｇ、純度９０％、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水＝１０％～８０％）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ１２４（３４０ｍｇ、純度５５％、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝２．０５６分、Ｃ_２４Ｈ_１６Ｃｌ_４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値６０９．２１、ｍ／ｚ実測値６１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

エタノール（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ１２４（３４０ｍｇ、純度５５％、０．３０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム＝１０％～７０％）により精製して、白色固体として中間体Ｉ１２５（１２０ｍｇ、ＮＭＲからの純度９０％、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．６７分、Ｃ_１７Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３に対する質量計算値４３５．０４、ｍ／ｚ実測値４３５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．６５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），４．９１－４．２２（ｍ，５Ｈ），３．３３－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体Ｉ１２５（１２０ｍｇ、純度９０％、０．２４８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ１２２（１５０ｍｇ、純度９０％、０．４８０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水＝１０％～８０％）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ１２６（３０ｍｇ、純度１００％、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝２．０４７分、Ｃ_３２Ｈ_３５Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６に対する質量計算値６９８．１９、ｍ／ｚ実測値６９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

テトラヒドロフラン／水（０．５ｍＬ／０．２ｍＬ）中の中間体Ｉ１２６（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して、白色固体として粗中間体Ｉ１２７（５０ｍｇ、粗製物、ＬＣＭＳからの純度６０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．４９分、Ｃ_３０Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６に対する質量計算値６７０．１６、ｍ／ｚ実測値６７１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ１２７（５０ｍｇ、０．０７４４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水＝１０％～８０％）により精製して、白色固体として中間体Ｉ１２８（２９ｍｇ、収率８９％、ＬＣＭＳからの純度４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．４２分、Ｃ_２５Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値５７０．１、ｍ／ｚ実測値５７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の中間体Ｉ１２８（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水＝１０％～８０％）により精製して、白色固体として化合物Ｃ６１＊Ｒ（９ｍｇ、収率３８％、ＬＣＭＳからの純度９９．６７％）を得た。

３．２．２．２１．化合物Ｃ６１＊Ｓの合成

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ９２＊Ｓ（０．８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ１２２（１．０ｇ、純度９０％、３．２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水＝１０％～８０％）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ１２９（１．０ｇ、ＮＭＲからの純度９０％、収率６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４２－５．３１（ｍ，０．５Ｈ），５．１６－５．０３（ｍ，１．５Ｈ），４．７９－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．０５（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１２Ｈ）．

メタノール（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ１２９（５５０ｍｇ、純度９０％、０．７９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（３００ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、有機溶媒を除去した。水層を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ約５まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として中間体Ｉ１３０（４５０ｍｇ、ＮＭＲからの純度９５％、収率９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１５－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），５．１９－５．０５（ｍ，１．５Ｈ），４．７８－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

ＨＣｌ／酢酸エチル（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ１３０（４５０ｍｇ、純度９５％、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色固体として中間体Ｉ１３１（２４０ｍｇ、純度１００％、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．１４２分、Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値３９８．１６、ｍ／ｚ実測値３９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ１３１（１４０ｍｇ、純度１００％、０．３０１ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を氷水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水＝５％～４０％）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ１３２（１００ｍｇ、純度９７％、収率８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，１Ｈ）．

ピリジン（５ｍＬ）中の中間体Ｉ１３２（１００ｍｇ、純度９７％、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３，４－ジクロロベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：０．１％炭酸水素アンモニウムを含有する水＝１０％～７０％）により精製して、白色固体として化合物Ｃ６１＊Ｓ（６０ｍｇ、純度９９．５％、収率４２％）を得た。

３．２．２．２２．化合物Ｃ５５＊Ｒ及びＣ５５＊Ｓの合成

４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ９９（６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮乾固させた。残渣を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体Ｉ１３３（４．５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．０１－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３，４－ジクロロ安息香酸（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）
の溶液に、中間体Ｉ１３３（３．１ｇ、純度９５％、１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ１３４（３ｇ、純度９０％、収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．０３－５．４１（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ１３４（３ｇ、純度９０％、６．４８ｍｍｏｌ）及び（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で２回及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１３５（１．９ｇ、純度９０％、収率４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）．

４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ１３５（２．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、白色固体として中間体Ｉ１３６（１．５ｇ、純度９０％、収率９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．１１（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．０６（ｍ，３Ｈ）．

１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体Ｉ１３６（６００ｍｇ、純度９０％、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリミド［１，２－ａ］ピリミジン（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中で溶解し、混合物を水（１５ｍＬ）で２回及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体Ｉ１３７（５００ｍｇ、純度９０％、収率９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．４７－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．２８－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，４Ｈ）．

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の中間体Ｉ１３７（４００ｍｇ、純度９０％、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（８０ｍｇ、６０ｗｔ％、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を水（１５ｍＬ）で２回及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、白色固体として化合物Ｃ５５（３００ｍｇ、純度９０％、収率６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．０３－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１１－３．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，１Ｈ）．

化合物Ｃ５５のラセミ混合物（３００ｍｇ、純度９０％、０．５６ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ４．６μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．２ １５ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、黄色固体として化合物Ｃ５５＊Ｒ（５６．３ｍｇ、純度９９％、収率３８％、９９．９％ ｅｅ）及びＣ５５＊Ｓ（５９ｍｇ、純度９９％、収率３８％、９９．９％ ｅｅ）を得た。
化合物Ｃ５５＊Ｒ：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＩＥ－Ｈｅｘ－ＥｔＯＨ－４０－６０．ｌｃｍ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝１１．１７３分）。
化合物Ｃ５５＊ＳキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ＩＥ－Ｈｅｘ－ＥｔＯＨ－４０－６０．ｌｃｍ １ｍＬ／分；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝１２．７９５分）。

３．２．２．２３．化合物Ｃ７９の合成：

テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の中間体２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（４２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝６まで中和した。次に、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として中間体Ｉ１３８（２００ｍｇ、収率２２％、ＬＣＭＳからの純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝０．９４分、Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４に対する質量計算値２６７．１、ｍ／ｚ実測値２６６．２［Ｍ－Ｈ］^－。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のピリジン－２－イルメタンアミン（１．１２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（４．０ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（ブロモメチル）アクリル酸エチル（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１３９（１．０ｇ、収率４３％、ＬＣＭＳからの純度８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．２４分、Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２に対する質量計算値２２０．１、ｍ／ｚ 実測値２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ１３８（１．２１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ１３９（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．５９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＮ－ジイソプロピル－エチルアミン（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１４０（３００ｍｇ、収率１４％、ＬＣＭＳからの純度８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．５０分、Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５に対する質量計算値４６９．２、ｍ／ｚ 実測値４７０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ１４０（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて５０℃で３時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１４１（１２０ｍｇ、収率４０％、ＬＣＭＳからの純度８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．５１分、Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５に対する質量計算値４６９．２、ｍ／ｚ 実測値４７０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

テトラヒドロフラン／水（２：１、３ｍＬ）中の中間体Ｉ１４１（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（３２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次に、混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ＝６まで酸性化した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油として粗中間体Ｉ１４２（２００ｍｇ、粗製物）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の粗中間体Ｉ１４２（２００ｍｇ 粗製物、０．４５ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（９３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＮ－ジイソプロピル－エチルアミン（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１４３（２５ｍｇ、収率１３％、ＬＣＭＳからの純度９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．３７分、Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_４に対する質量計算値４５４．２、ｍ／ｚ 実測値４５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

塩化水素／エーテル（１ｍＬ）中の中間体Ｉ１４３（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油として中間体Ｉ１４４（２５ｍｇ、収率１００％、ＬＣＭＳからの純度９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝０．６４分、Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２に対する質量計算値３５４．２、ｍ／ｚ 実測値３５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の中間体Ｉ１４４（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロ安息香酸（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０％）により精製して、白色固体として化合物Ｃ７９（１０ｍｇ、収率２７％、ＬＣＭＳによる純度９９．７％）を得た。

３．２．２．２４ 化合物Ｃ８５＊Ｒ及びＣ８５＊Ｓの合成

チューブに、乾燥トルエン（２ｍＬ）中の（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｉ１０１（６４２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で２分間パージした。シアノメチレントリブチルホスホラン（２．１ｍＬ、１Ｍ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をした。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／５～５０／５０）により精製して、淡褐色油として（６Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルＩ１４５（８９９ｍｇ、収率８９％）を得た。

チューブに、乾燥１，４－ジオキサン（１１．３ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルＩ１４５（８９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を充填した。ＨＣｌ（３．６ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾別し、真空下で乾燥させて、（６Ｒ）－２－（２－（（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１４６（７１５ｍｇ、定量的収率）を得た。

チューブに、トルエン（１８ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（２－（（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）エチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１４６（７１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を充填した。１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）（６０２ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をした。混合物を１００℃で２時間撹拌した（完全な変換）。混合物を冷却し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、（ヘプタン／［ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）＋２％ＮＨ_４ＯＨ］）０／１００～１００／０）の勾配を使用するｂｉｏｔａｇｅシステム中の２５ｇ ＳＮＡＰカートリッジのカラムクロマトグラフィーにより精製して、油として（３Ｒ）－９－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オンＩ１４７（４３０ｍｇ、収率７９％）を得た。

乾燥ＤＭＦ（５．４ｍＬ）中の（３Ｒ）－９－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－メチル－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オンＩ１４７（３３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－３－シアノ安息香酸（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、桃色沈殿物が形成された。固体を濾別し、生成物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、黄色フォームを得た。得られた生成物Ｃ８５をさらに、ＳＦＣにより精製して、エナンチオマーを分離した。精製を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）により実施して、両方ともに黄色がかった固体としてＣ８５＊Ｒ（８７ｍｇ、収率２０％）及びＣ８５＊Ｓ（７９ｍｇ、収率１８％）を得た。

３．２．２．２５．Ｃ１１９＊Ｒ及びＣ１１９＊Ｓの合成

チューブに、乾燥トルエン（１４ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４－クロロ－３－シアノベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１１１（８３６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ブタ－３－イン－２－イル（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ１０９（５７３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を窒素で２分間パージした。シアノメチレントリブチルホスホラン（０．７７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をした。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）により精製して、赤色油として（６Ｒ）－２－（２－（ブタ－３－イン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－（４－クロロ－３－シアノベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１４８（９７９ｍｇ、収率６４％）を得た。

Ｉ１４８（９７９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１ｍＬ）中で溶解し、氷浴中で冷却した。ＤＣＭ中で希釈されたｐ－トルエンスルホニルアジド（１．３９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、チオフェン－２－カルボン酸銅（ｉ）（３２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）により精製して、白色フォームとして（６Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（１－トシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アミノ）エチル）－５－（４－クロロ－３－シアノベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１４９（１．３２ｇ、定量的収率）を得た。

チューブに、乾燥アセトニトリル（ＡＣＮ）（１５ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（１－（１－トシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アミノ）エチル）－５－（４－クロロ－３－シアノベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１４９（１．３２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を充填した。ピペラジン（６２０ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）により精製して、白色フォームとして（６Ｒ）－２－（２－（（１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－（４－クロロ－３－シアノベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１５０（５４４ｍｇ、収率５２％）を得た。

チューブに、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－（２－（（１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－（４－クロロ－３－シアノベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１５０（５４４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＦＡ（０．８２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、水とＭｅ－ＴＨＦの間で分配し、Ｎａ_２ＣＯ_３で中和した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物の（６Ｒ）－２－（２－（（１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アミノ）エチル）－５－（４－クロロ－３－シアノベンゾイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルＩ１５１を、次の工程においてそのまま使用した。

チューブに、乾燥トルエン（５ｍＬ）中のＩ１５１（４５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を充填した。１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（６００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をした。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～０／１００）により精製した。得られた生成物をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾別し、真空下で乾燥させて、５－（（３Ｒ）－９－（１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）－３－メチル－１０－オキソ－１，２，３，４，７，８，９，１０－オクタヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－２－クロロベンゾニトリルＣ１１９（１９８ｍｇ、収率６９％）を得た。ラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）により精製した。得られた２つの画分をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾別し、真空下で乾燥させて、Ｃ１１９＊Ｒ（５０ｍｇ、収率１７％）及びＣ１１９＊Ｓ（５０ｍｇ、収率１７％）を得た。

３．２．２．２６．化合物Ｃ７５及び類似体の合成

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の鉱油中の６０ｗｔ％水素化ナトリウム（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０－オキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物に２－（ブロモメチル）ピリジン（２．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０～７０％）により精製して、黄色油として中間体Ｉ１５２（３ｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度９０％、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝１．４６分、Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３に対する質量計算値３８３．２０、ｍ／ｚ 実測値３８４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｔ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ１５２（１．００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体Ｉ５３塩酸塩（９００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲからの純度８０％、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_ｔ＝０．３４分、Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_５Ｏに対する質量計算値２８３．１４、ｍ／ｚ 実測値２８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７３（ｓ，２Ｈ），８．８０－８．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．９３（ｍ，２Ｈ）．

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体Ｉ１５３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ７６（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３５％～６５％）により精製して、白色固体として化合物Ｃ７５（８０ｍｇ、純度９９．８％、収率６０％）を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において作製された。

３．２．２．２７．化合物Ｃ７７の合成

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体Ｉ１０６（１００ｍｇ、純度９５％、０．３４ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）安息香酸（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３５％～６５％）により精製して、白色固体として化合物Ｃ７７（１７ｍｇ、収率１０％、純度９９．１％）を得た。

３．２．２．２８．化合物Ｃ９４及び９６、９７、１００～１０２、１０４、１０７～１１７、１２４及び１２５の合成

チューブに、乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＩ１０６（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４，５－ジクロロ－１ｈ－インドール－２－カルボン酸（２７９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び（０．５６ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を充填し、バイアルをＮ_２雰囲気で密封した。シアノホスホン酸ジエチル（０．２２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により直接的に精製した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ中で再結晶させた。灰色の結晶を濾過により回収して、（Ｒ）－２－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－メチル－９－（ピリジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，８，９－ヘキサヒドロピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－１０（７Ｈ）－オンＣ９４（３０２ｍｇ、収率５９％）を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において得られた。

３．２．２．２９．化合物Ｃ１２６及び１２３、１２７～１３１の合成

２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ１４（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を、３－（１－ブロモエチル）ベンゾニトリル［１０９６１５９－０１－１］（３３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を含有するＲａｄｌｅｙチューブに加えた。次に、蒸留水（１０μＬ）中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド［５６－３７－１］（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液及びＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中の５０％）［１３１０－７３－２］（３４８μＬ、１．５１５ｇ／ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。二相混合物を５０℃で１時間激しく撹拌し、続いて室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５００μＬ）を加え、二相混合物をＨＭ－Ｎ乾燥カートリッジ上で濾過し、２－ＭｅＴＨＦ（２×６ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、固体としてＣ１２６を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において得られた。

３．２．２．３０．化合物Ｃ１２２及び９１、９５、１０６及び１２０の合成

ＮａＨ［７６４６－６９－７］（１４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、６０％）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ１４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した後、２－（クロロメチル）－６－フルオロピリジン［３１５１８０－１６－６］（０．０５４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００～９５：５）により精製した。生成物をＥｔＯＨと共蒸発させ、真空下で乾燥させた。次に、それをＥｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中でトリチュレートし、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、ベージュ色の粉末として化合物Ｃ１２２（８６ｍｇ、収率４８％）を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において得られた。

３．２．２．３０．化合物Ｃ１２１の合成

トルエン（１．２ｍＬ）中のＩ１４（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－５－フルオロピリジン［４１４０４－５８－４］（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ［７６８１－６５－４］（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン［１１０－７０－３］（０．０２３ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ、０．８１９ｇ／ｍＬ）及びＫ_２ＣＯ_３［５８４－０８－７］（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で連続的に加えた。反応混合物を１２０℃で２０時間加熱した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。得られた固体を、ＥｔＯＨと共蒸発させ、真空下で乾燥させ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨで再結晶させた。固体を濾過により回収して、白色粉末としてＣ１２１（１３０ｍｇ、収率７２％）を得た。

３．２．２．３１ 化合物Ｃ１１８及び８６～８８、９０、９２、９３、９８、９９、及び１０３の合成
中間体Ｉ１５４及び類似体

ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（０．１ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ、０．７５ｇ／ｍＬ）を、ＤＭＥＵ（３ｍＬ）中の中間体Ｉ９（３００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）及び１－（３－トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン［５９３８２－３６－４］（１３９ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物をマイクロ波下にて１２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、精製することなく次の工程において使用した。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において得られた。

１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン［５８０７－１４－７］（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルにおける１，３－ジメチル－２－イミダゾリジンオン［８０－７３－９］（３ｍＬ）中のＩ１５４（２９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波中において１３０℃で１時間加熱した。次に、それをＣＨ_３ＣＮで希釈し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中の０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。固体を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で再結晶させた。生成物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥させて、化合物Ｃ１１８（８５ｍｇ、収率３１％）を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において得られた。

３．２．２．３２ 化合物Ｃ８４及び８９及び１０５の合成
中間体Ｉ１６４の合成

Ｎ２雰囲気下のバイアルにおいて、Ｉ１４（２５０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、１－（１－ヨードエテニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン［３５９８８７－５５－１］（３９３ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ［７６８１－６５－４］（７５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３［５３４－１７－８］（４３０ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）を、トルエン［１０８－８８－３］（３ｍＬ）中で溶解した。次に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン［１１０－７０－３］（８５μＬ、０．７９１ｍｍｏｌ、０．８１９ｇ／ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で週末の間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０～２０／８０）により精製して、白色固体としてＩ１６４（１８６ｍｇ、収率５１％、０．３３９ｍｍｏｌ）を得た。

下の表において列挙される中間体は、同様の様式において得られた。

Ｎ_２雰囲気下のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中のＩ１６６（６８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）（６８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ［６１７－８６－７］（１１６μＬ、０．７２８ｍｍｏｌ、０．７２８ｇ／ｍＬ）を勢いよく加えた。ＴＦＡ［１４９３－１３－６］（３２μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ、１．６９６ｇ／ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）中に注ぎ、ＤＣＭ（４回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体としてＣ８４（３４ｍｇ、収率２８％）を得た。

下の表において列挙される化合物は、同様の様式において得られた。

３．２．２．３３ ジアステレオ異性体の分離
下の表に列挙されるジアステレオ異性体を、対応する混合物のＳＦＣ分離によって得た。

３．２．２．３４ 化合物Ｃ１３２及び１３３～２５０の合成
一般的手順Ｘ１

Ｉ１４（１ｍｍｏｌ）及び試薬２（１．２ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＴＨＦ中の^ｔＢｕＯＮａ（３ｍｍｏｌ、３．０当量）［８６５－４８－５］の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を過剰量の酢酸でクエンチし、蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ中で溶解し、濾過し、溶液をＨＰＬＣ精製＊にかけた。

一般的手順Ｘ２

Ｉ１４（１ｍｍｏｌ）及び試薬２（１．３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。次に、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を過剰量の酢酸でクエンチし、蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ中で溶解し、濾過し、溶液をＨＰＬＣ精製＊にかけた。

＊精製を、ＤＡＤ及び質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムを使用して実施した。ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ Ｇｕａｒｄカートリッジ、１００Ａ、１０μｍ、１９ｍｍｘ１０ｍｍを有するＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Ａ、５μｍ、１９ｍｍｘ１００ｍｍを使用した。脱イオン水（相Ａ）及びＨＰＬＣ－グレードメタノール（相Ｂ）を、溶離液として使用した。いくつかの場合において、アンモニア又はＴＦＡを、添加剤として使用して、生成物の分離を改善した。これらの場合において、それぞれ遊離塩基及び生成物のＴＦＡ塩が形成された。

下の表において列挙される化合物を、方法Ｘ１又は方法Ｘ２を使用することによって合成した。

３．２．３．化合物Ｃ４９～Ｃ２５０に関するＬＣＭＳデータ

３．２．４．ＳＦＣデータ

３．２．５．^１Ｈ ＮＭＲデータ

式（Ｉａ）の化合物を、以下の方法によって調製した。

スキーム１に従って、市販の又は合成的に入手できる式（Ｖａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）を、市販の又は合成的に入手できる２－（メチルアミノメチル）プロパ－２－エン酸エチルとアミド結合カップリング条件下でカップリングして、式（ＶＩａ）の化合物を得る。例えば、式（Ｖａ）の酸化合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）／１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールｅ（ＨＯＡＴ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ_３Ｐ）などの脱水剤、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切に選択された塩基の存在下で、トルエン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、又はその混合物などの溶媒中において、２－（メチルアミノメチル）プロパ－２－エン酸エチルと反応させて、式（ＶＩａ）の化合物を得る。

式（ＶＩａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）を、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの塩基を利用して、ＡＣＮなどの溶媒中において、約４０～６０℃の温度で１～３時間環化させる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を利用する；水、メタノール（ＭｅＯＨ）又はその混合物などの極性溶媒中でのその後のけん化により、式（ＶＩＩａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキル）を得る。

スキーム２に従って、市販の又は合成的に入手できる式（ＩＸａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中において、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、２５℃～７５℃の範囲の温度で３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エンにより１０～２４時間アルキル化して、式（ＩＸａ）の化合物を得る。式（ＩＸａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキル）を、エタノール（ＥｔＯＨ）などの溶媒中において、約８０℃の温度で１６時間メタンアミンと反応させて、式（Ｘａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）を得る。

スキーム３に従って、式（Ｘａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において、０℃～１５℃の範囲の温度で、当業者に知られる酸化条件、例えば、ＯｓＯ_４及びＮａＩＯ_４を利用して１０～２０時間酸化して、式（ＸＩａ）の化合物を得る。式（ＸＩａ）の化合物を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において、臭化フェニルマグネシウムなどのグリニャール試薬と反応させて、式（ＸＩＩａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^１ａは、ＯＨであり、且つＲ^４ａは、フェニルである）を得る。

式（ＸＩＩａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^１ａは、ＯＨであり、且つＲ^４ａは、フェニルである）を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中において、－７８℃～５０℃の範囲の温度で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、テトラフルオロホウ酸（ジエチル－アミノ）ジフルオロスルホニウム（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ（登録商標））、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標））などのフッ素化剤で２～１６時間フッ素化して、式（ＸＩＩａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^１ａは、Ｆであり、且つＲ^４ａは、フェニルである）を得る。

スキーム４に従って、式（ＶＩＩａ）の化合物を、当業者に知られるか、又は以前に記載されたアミド結合形成条件を利用してその対応するアミドに変換する。例えば、好適な溶媒中におけるＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下での式（ＶＩＩａ）の化合物の塩化アンモニウム；ＰｙＢＯＰ；ＨＯＢｔなどの活性化剤との反応によって、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を得る。同様の様式において、式（ＶＩＩａ）の化合物を、Ｔ_３Ｐの存在下；及びトリエチルアミンなどの第三級アミノ塩基の存在下で；ＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒中においてＮ－メトキシメタンアミンと反応させて、式（ＸＶＩａ）の化合物（Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１～６アルキルである）を得る。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）による処理によって、ジメチルアミノメチレンカルバモイル置換された式（ＸＶａ）の化合物を得る。トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの有機塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中の式（ＸＩＩＩａ）の化合物のトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）による処理によって、式（ＸＶＩａ）のニトリルを得る。

式（ＸＶＩａ）の化合物を、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において臭化メチルマグネシウムなどの有機金属ハロゲン化物の作用によって式（ＸＶＩＩａ）のケトンに変換する。約７０℃での温度で式（ＸＶＩＩａ）の化合物のＤＭＦ－ＤＭＡによるその後の処理によって、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物を得る。

トリアゾリル置換された式（ＸＩＸａ）の化合物を、アルコール溶媒中においてヒドラジン水和物と式（ＸＶａ）の化合物の反応により調製する。

或いは、式（ＸＶａ）の化合物を、酢酸の存在下にてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、オキサジアゾリル置換された式（ＸＸａ）の化合物を得る。

式（ＸＶＩａ）の化合物を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中においてＡＣＮの存在下でアジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＸＩａ）の化合物（Ｒ^４ａは、テトラゾリルである）を得る。

式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物を、ヒドラジン水和物の存在下で環化して、式（ＸＸＩＩａ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＩａ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中においてＣ_１～６ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤、ＮａＨなどの塩基でアルキル化して、式（ＸＸＩＩｂ、及びＸＸＩＩｃ）の化合物を得る。

或いは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、酢酸の存在下で式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物と塩酸ヒドロキシルアミンにより、式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物を得る。

スキーム８に従って、式（ＸＸＩＶａ）の立体異性体（式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＸａ）、（ＸＸａ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩＩａ）、（ＸＸＩＩｂ）、（ＸＸＩＩｃ）及び（ＸＸＩＩＩａ）の化合物を包含する）への分離は、超臨界流体クロマトグラフィーにより達成される。式（ＸＸＩＶａ）の化合物（式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＸａ）、（ＸＸａ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩＩａ）、（ＸＸＩＩｂ）、（ＸＸＩＩｃ）及び（ＸＸＩＩＩａ）の化合物を包含し、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^４ａは、上で定義されるとおりである）上のＢＯＣ保護基の切断は、当業者に知られる手順に従って、且つＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９において記載されるものなどの確立された方法論を利用して達成される。例えば、ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＨＣｌ／ジオキサンなどの酸性条件下で、式（ＸＸＶａ）の化合物を得る。

ＤＣＭなどの好適な溶媒中における市販の又は合成的に入手できる式（ＸＸＶＩａ）の化合物（Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、及びＲ^４ａは、上で定義されるとおりである）；ＴＥＡなどの好適な塩基とのその後の反応により、式（Ｉａ）の化合物を得る。

式（Ｉａ）の化合物は、当業者に知られる方法を使用してそれらの対応する塩に変換され得る。例えば、式（Ｉａ）のアミンを、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸と、Ｅｔ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中において処理して、対応する塩形態を得る。或いは、トリフルオロ酢酸又はギ酸塩は、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果として得られる。式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態は、極性溶媒（極性溶媒と極性溶媒の水性混合物の混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）の再結晶化から結晶形態で入手され得る。

本開示による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは適宜エナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本開示の範囲内に包含されると理解されたい。

「立体異性体混合物」（２つ以上の立体異性体の混合物を意味し、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその組み合わせを含む）として表される上のスキームにおいて表される式の化合物は、ＳＦＣ分割によって分離される。

一般的手順
下記の特定の実施例は、本開示及び様々な好ましい実施形態を詳細に例示するために提供される。下記の実施例に記載した化合物及び対応する分析データを入手する際には、他に特に指示されない限り、下記の実験プロトコル及び分析プロトコルに従った。

他に指示されない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下の室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液が「乾燥させられた」場合には、それらは一般にＮａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４などの乾燥剤の上方に通して乾燥させられた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮した」場合は、それらは減圧下のロータリーエバポレーター上で濃縮した。

順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ_２）上で実施した。

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）は、下記のいずれかの方法で実施された：
方法Ａ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．２２５％のＦＡを含む）中の５～９９％のＡＣＮの移動相による２５ｍＬ／分の流速での１０分間、続いて１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ。又は
方法Ｂ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．１％のＴＦＡを含む）中の５～９９％のＡＣＮの移動相による２５ｍＬ／分の流速での１０分間、続いて１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ。又は
方法Ｃ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水（０．０５％のＨＣｌを含む）中の５～９９％のＡＣＮの移動相による２５ｍＬ／分の流速での１０分間、続いて１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ。又は
方法Ｄ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、ＡＤ（１０μｍ、２５０×３０ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、水（０．０５％ ｖ／ｖの水酸化アンモニアを含む）中の０～９９％のＡＣＮの移動相による２５ｍＬ／分の流速での１０分間、続いて１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ。又は
方法Ｅ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含む）中の５～９９％のＡＣＮの移動相による２５ｍＬ／分の流速での１０分間、続いて１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ。

分取超臨界高速液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、Ｔｈａｒ ８０ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステム又はＷａｔｅｒｓ製のＷａｔｅｒｓ ８０Ｑ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステムのいずれかで実施された。ＡＢＰＲは、ＣＯ_２をＳＦ条件で維持するために１００ｂａｒに設定し、流速は、５０ｇ／分～７０ｇ／分の流速を用いて、化合物の特徴に従って検証してもよい。カラム温度は、周囲温度であった。

質量スペクトル（ＭＳ）は、他に指定されない限り、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ ＭＳＤ上でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、ポジティブモードで入手した。計算（ｃａｌｃｄ．）質量は、精密質量に対応する。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００型分光計上で入手した。多重度についての定義は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード。交換可能なプロトンを含む化合物については、前記プロトンは、ＮＭＲスペクトルをランするために使用した溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に依存して、ＮＭＲスペクトル上で見える場合、又は見えない場合があることは理解されるであろう。

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。

Ｒ＊又はＳ＊と指定した化合物は、絶対配置が決定されなかったエナンチオピュアな化合物である。

中間体１ａ．１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル。

工程Ａ．２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］プロパ－２－エン酸エチル。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＮ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（９１．２０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０当量）をＮ_２下にて０℃で０．５時間加え、続いて２－（ブロモ－メチル）プロパ－２－エン酸エチル（３５２．１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、混合物に０℃で滴下して加え、混合物をＮ_２雰囲気下にて１５℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）により精製して、無色の油として標題の化合物（１１２．００ｍｇ、４６０．３４μｍｏｌ、収率３０．２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．２８（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．

工程Ｂ．２－（メチルアミノメチル）プロパ－２－エン酸エチル。ジオキサン（１．００ｍＬ）中の２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル（メチル）アミノ］メチル］プロパ－２－エン酸エチル（１１２．００ｍｇ、４６０．３４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、４３．４５当量）を加え、続いて混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、白色固体として標題の化合物（８２．５０ｍｇ、４５９．２５μｍｏｌ、収率９９．７６％、ＨＣｌ）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。

工程Ｃ．３－［２－エトキシカルボニルアリル（メチル）カルバモイル］－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（８０．００ｍｇ、２９９．３１μｍｏｌ、１．００当量）、２－（メチルアミノメチル）プロパ－２－エン酸エチル（５９．１４ｍｇ、３２９．２４μｍｏｌ、１．１０当量、ＨＣｌ）、Ｔ_３Ｐ（２８５．７０ｍｇ、８９７．９３μｍｏｌ、２６７．０１μＬ、３．００当量）及びＴＥＡ（１５１．４４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２０７．４５μＬ、５．００当量）の混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、続いて混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて１５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、白色固体として標題の化合物（４６．００ｍｇ、１０５．４９μｍｏｌ、収率３５．２４％、純度９０％）を得た。ＬＣＭＳ：３９３［Ｍ＋１］。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．３５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，４Ｈ），４．１８－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９１－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程Ｄ．１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル。ＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）中の３－［２－エトキシ－カルボニルアリル（メチル）カルバモイル］－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６．００ｍｇ、９１．７３μｍｏｌ、１．００当量）、ＤＢＵ（６．９８ｍｇ、４５．８７μｍｏｌ、６．９１μＬ、０．５０当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、続いて混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、白色固体として標題の化合物（２０．００ｍｇ、５０．９６μｍｏｌ、収率５５．５６％）を得た。ＬＣＭＳ：３９３［Ｍ＋１］。

中間体２ａ：１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１０－メチル－１１－オキソ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸。ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中の１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル（中間体１、３．００ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６．００ｍＬ）中のＮａＯＨ（４５８．４０ｍｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、希塩酸（２Ｎ、３ｍＬ）を加えることによって約ｐＨ６に調整した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（２．５０ｇ、粗製物）を得て、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５に対する質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ．８－カルバモイル－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）－１０－メチル－１１－オキソ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（２００．００ｍｇ、５４８．８５μｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１４６．７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、９５．９４μＬ）の混合物に、ＰｙＢＯＰ（３１４．１８ｍｇ、６０３．７３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１．５８ｍｇ、６０３．７３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１２．８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２８７．５７μＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～１０／１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１７３．００ｍｇ、４７６．０５μｍｏｌ、収率８６．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値３６３．１；ｍ／ｚ実測値、３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ．８－（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。８－カルバモイル－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０．００ｍｇ、４６７．７９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１．８０ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）中で溶解した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（１７０．００ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

工程Ｄ．１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の８－（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ 粗製物）の混合物に、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（１４．６５ｍｇ、２８６．７４μｍｏｌ、１４．２２μＬ、純度９８％）を加え、続いて反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、黄色油として標題の化合物（３０．００ｍｇ、７７．４３μｍｏｌ、収率５４．０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_７Ｏに対する質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体３ａ：１０－メチル－８－（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

ＡｃＯＨ（２．００ｍＬ）中の８－（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ 粗製物、中間体２の工程Ｃから調製される）の混合物に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１０６．２７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３２．１３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３１７．９９μＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．６５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、黄色油として標題の化合物（２０．００ｍｇ、５１．４９μｍｏｌ、収率２６．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_４対する質量計算値３８８．２；ｍ／ｚ実測値、４１１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体４ａ：１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．８－シアノ－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の８－カルバモイル－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２、工程Ｂ；５００．００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６９６．１１ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、９５３．５８μＬ）の混合物に、ＴＦＡＡ（５７７．９４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３８２．７４μＬ）をＮ_２下にて０℃で加えた。反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝６０／１～３０／１）により精製して、白色固体として標題の化合物（３２０．００ｍｇ、９２６．４６μｍｏｌ、収率６７．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３に対する質量計算値３４５．２、ｍ／ｚ実測値３６８．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

工程Ｂ．１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の８－シアノ－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］－ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．００ｍｇ、２３１．６２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮ_３（２２．５９ｍｇ、３４７．４３μｍｏｌ）及びＡＣＮ（１２．７０ｍｇ、２３．１６μｍｏｌ、１１．５５μＬ）をＮ_２で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製して、白色固体として１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３．００ｍｇ、１１０．７０μｍｏｌ、収率４７．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_８Ｏ_３対する質量計算値３８８．２；ｍ／ｚ実測値３８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７１－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

中間体５ａ：１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．８－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１０－メチル－１１－オキソ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（中間体２、工程Ａからの生成物；７．００ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（７．４９ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ_３Ｐ（２４．４５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ、２２．８５ｍＬ、純度５０％）及びＴＥＡ（２９．１６ｇ、２８８．１４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で一度に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、１５分間撹拌し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、黄色油として標題の化合物（７．５０ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ、収率９５．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５に対する質量計算値４０７．２；ｍ／ｚ実測値、４０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６９－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｂ．８－アセチル－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の８－［メトキシ－（メチル）カルバモイル］－１０－メチル－１１－オキソ－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］－ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．００ｍｇ、７３６．２７μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、７３６．２７μＬ）をＮ_２下にて－３０℃で滴下して加えた。混合物を０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ ａｑ、８０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油として標題の化合物（１７０．００ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値３６２．２；ｍ／ｚ実測値、３６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ．８－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。８－アセチル－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．００ｍｇ、１６５．５５μｍｏｌ）を、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１．３５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）中で溶解し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）及び水（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（８０．００ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値、４１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ．１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＥｔＯＨ（５００．００μＬ）中の８－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－１０－メチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．００ｍｇ、２１５．５７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（２２．０２ｍｇ、４３１．１４μｍｏｌ、２１．３８μＬ、純度９８％）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（７０．００ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３に対する質量計算値３８６．２；ｍ／ｚ実測値、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体６ａ：１０－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５、９０．００ｍｇ、２３２．８９μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２７．９５ｍｇ、６９８．６７μｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＣＨ_３Ｉ（９９．１７ｍｇ、６９８．６７μｍｏｌ、４３．５０μＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、無色の油として標題の化合物（４０．００ｍｇ、９９．８８μｍｏｌ、収率４２．８９％、Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１））を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３に対する質量計算値４００．２；ｍ／ｚ実測値、４０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｂｒ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．無色の油としての位置異性体１０－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｍｇ、１７．４８μｍｏｌ、収率７．５１％、純度８７．５％、Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１））。

中間体７ａ：１０－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

標題の化合物を、中間体５から分取ＴＬＣにより単離した（８．００ｍｇ、１７．４８μｍｏｌ、収率７．５１％、純度８７．５％、Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１））。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３に対する質量計算値４００．２；ｍ／ｚ実測値、４０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体８ａ：３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）アクリル酸エチル。ＴＨＦ（８０．００ｍＬ）中のＮａＨ（４．５７ｇ、１１４．３６ｍｍｏｌ、純度６０％）の混合物に、Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．００ｇ、７６．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下にて－３０℃で撹拌しながら滴下して加えた後、０．５時間後に２－（ブロモ－メチル）プロパ－２－エン酸エチル（１９．１３ｇ、９９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃まで温め、１６時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製して、淡黄色液体として標題の化合物及び２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エン酸エチル（２１ｇ）の混合物を得た。

工程Ｂ．２－（（メチルアミノ）メチル）アクリル酸エチル塩酸塩。２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）アクリル酸エチルエチル及び２－（ヒドロキシメチル）プロパ－２－エン酸エチル（１１．５ｇ、工程Ａ）の混合物に、撹拌しながらＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０．００ｍＬ）を２０℃で２時間加えた。混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）中で溶解した。得られた混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりｐＨ３に調整し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。得られた水相を濃縮して、無色の液体として標題の化合物（５．５０ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ、収率６４．７７％、ＨＣｌ塩）を得た。

工程Ｃ．３－（（２－（エトキシカルボニル）アリル）（メチル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（８０．００ｍＬ）中の２－（（メチルアミノ）メチル）－アクリル酸エチル塩酸塩（５．５０ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（５．２０ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下でＴＥＡ（２２．４４ｇ、２２１．７６ｍｍｏｌ、３０．７４ｍＬ）及びＴ_３Ｐ（５８．８２ｇ、９２．４２ｍｍｏｌ、５４．９７ｍＬ、純度５０％）を加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて３０℃で３２時間撹拌した。追加のＴ_３Ｐ（２３．５２ｇ、３６．９６ｍｍｏｌ、２１．９８ｍＬ、純度５０％）及びＴＥＡ（１４．９６ｇ、１４７．８４ｍｍｏｌ、２０．４９ｍＬ）を、３０℃で混合物に加え、さらに１６時間撹拌した。混合物を８０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製して、白色固体として標題の化合物（５．５２ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、収率７３．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５に対する質量計算値、４０６．２；ｍ／ｚ実測値、４０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ．３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸（３Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル。ＭｅＣＮ（６００．００ｍＬ）中のＤＢＵ（１．０３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＣＮ（１５０．００ｍＬ）中の３－（（２－（エトキシカルボニル）アリル）（メチル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５．５２ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で溶解した。次に、得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０～１００％ 酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製して、無色の油として標題の化合物（５．２０ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、収率９４．２１％）を得た。

工程Ｅ．（３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸。ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸（３Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル（４５０．００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８８．５７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて混合物を５０℃まで１６時間加熱した。混合物を２０ｍＬの水で希釈し、混合物のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）の添加によって１２～５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。次に、合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（３９０．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９２．８５％）を得た。

工程Ｆ．８－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の（３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（３９０．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン（１３０．６１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（５８９．６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３．０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７９８．７０ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機相をＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル５／１～１／５）により精製して、無色の油として標題の化合物（２９０．００ｍｇ、６８８．０４μｍｏｌ、収率６６．８０％）を得た。

工程Ｇ．８－アセチル－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（６．００ｍＬ）中の８－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２９０．００ｍｇ、６８８．０４μｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で撹拌しながらＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．１５ｍＬ）を滴下して加え、続いて混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）中に０℃で注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（２６０．００ｍｇ、粗製物）を得て、精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値、３７６．２；ｍ／ｚ実測値、３７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｈ．８－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。８－アセチル－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２６０．００ｍｇ、粗製物）を、Ｎ，Ｎ－ジメチル－ホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ）（８．００ｍＬ）中で溶解し、得られた混合物を、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解した。得られた有機相を、水（１０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（３００．００ｍｇ、粗製物）を得て、これを精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値、４３１．２；ｍ／ｚ実測値、４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｉ．３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。ＥｔＯＨ（６．００ｍＬ）中の８－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３００．００ｍｇ、粗製物）の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（６９．６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、６７．５７μＬ）を加え、続いて混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、無色の油として標題の化合物（２００．００ｍｇ、４９４．４２μｍｏｌ、収率７１．１２％、純度９９％）を得た。

工程Ｊ．３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２００．００ｍｇ、４９９．４１μｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２５％～２５％、１．６分；５０分）により分離して、白色固体としての標題の化合物（９０．００ｍｇ、２２４．７４μｍｏｌ、ＳＦＣ上のピーク１（ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ_２中のメタノール（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％ 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ）、保持時間：２．１７８分）及び白色固体としての３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（８０．００ｍｇ、１９９．７７μｍｏｌ、ＳＦＣ上のピーク２、保持時間：２．３２８分）を得た。

中間体９ａ：３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題の化合物を、中間体７、工程Ｊと同様の様式で３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９、工程Ｉからの生成物）からＳＦＣによって分離した：（８０．００ｍｇ、１９９．７７μｍｏｌ、ＳＦＣ上のピーク２（ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ_２中のメタノール（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％；流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ）、保持時間：２．３２８分）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１０ａ：８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．（３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸。ＴＨＦ（２５．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）中の３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸（３Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル（中間体８、工程Ｄ；２．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３６９．００ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、続いて水（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりｐＨ５に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（２．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、収率８５．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５に対する質量計算値、３７８．２；ｍ／ｚ実測値、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ．８－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の（３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボン酸（２．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシ－メタンアミン（６６９．５１ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（３．０２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８４．７８ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．０９ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ、５．５２ｍＬ）を加えた。次に、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×２）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）飽和水溶液で順次洗浄した。次に、有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０％～１００％）により精製して、白色固体として標題の化合物（２．０６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率９２．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５に対する質量計算値、４２１．２；ｍ／ｚ実測値４２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ．８－アセチル－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下にて－３０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４．８９ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を０℃まで温め、１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（１．６７ｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値、３７６．２；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｄ．８－（（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。８－アセチル－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（１．７９ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）中で溶解した。混合物を７５℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機部分を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体として標題の化合物（４００ｍｇ、９２６．９４μｍｏｌ、収率８７．２４％）を得た。

工程Ｅ．８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。ピリジン（５ｍＬ）中の８－（（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４６３．４７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１９３．２４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃で１６時間撹拌し、続いて水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＝１）により精製して、褐色油として８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ、１６６．８７μｍｏｌ、収率３６．００％、純度７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｆ．８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％３３％～６３％、１０．５分）により精製して、標題の化合物（６０ｍｇ）を得て、これをＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２５％～２５％、３．３分；７０分）により分離して、白色固体として８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ上のピーク１（ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ_２中のメタノール（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％ 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ）、保持時間＝１．６６２分、１７ｍｇ、４２．３５μｍｏｌ、収率１８．４８％）及び白色固体としてジアステレオマー８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ピーク２、保持時間＝１．８５８分、１７ｍｇ、４２．３５μｍｏｌ、収率１８．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１１ａ：８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

標題の化合物を、中間体１０、工程Ｆと同様の様式で８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４、工程Ｅからの生成物）からＳＦＣにより分離した。（１７ｍｇ、４２．３５μｍｏｌ、ＳＦＣ上のピーク２（ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ_２中のメタノール（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％ 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ）、保持時間＝１．８５８分）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１２ａ：８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。ＨＯＡｃ（３ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の８－（（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１０、工程Ｄ；２００ｍｇ、４６３．４７μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１９３．２４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１６時間撹拌し、続いて加熱を７０℃でさらに４８時間続けた。その時、混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、ａｑ．Ｎａ_２ＣＯ_３で９～１０のｐＨまで調整した。Ｂｏｃ_２Ｏ（３０３．４６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３１９．４３μＬ）を加え、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、無色の油として標題の化合物８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル及び８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（１４０ｍｇ、３２７．４８μｍｏｌ、収率７０．６６％、純度９３．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ．８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル及び８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（１４０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；２．６分；１２０分）により分離して、無色の油として標題の化合物８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ上のピーク１（ＡＤ－３Ｓ＿５＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ_２中のエタノール（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％ 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ）、保持時間：１．７５３分、３６ｍｇ、８９．６７μｍｏｌ、収率２７．４１％）及び混合物（ピーク２及びピーク３、保持時間：１．８６６及び１．９０７分、５０ｍｇ、中間体７を含む）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１３ａ：８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

中間体１２、工程Ｂの生成物からの混合物（ピーク２及びピーク３、保持時間：１．８６６及び１．９０７分、５０ｍｇ）をさらに、ＳＦＣ（カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２０％～２０％、２．２分；３０分）により精製して、標題の化合物（ＳＦＣ上のピーク１（ＯＪ－３Ｓ＿４＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ_２中のイソ－プロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）５％～４０％ 流速：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ）、保持時間＝１．２３３分、１１ｍｇ、２７．４０μｍｏｌ、収率８．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体１４ａ．１０－メチル－８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

方法Ａ
工程Ａ．５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン２－オキシド。ＣＣｌ_４（５０．００ｍＬ）中の２－メチレンプロパン－１，３－ジオール（５．００ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ＣＣｌ_４（１０．００ｍＬ）中のＳＯＣｌ_２（１０．１３ｇ、８５．１３ｍｍｏｌ、６．１８ｍＬ、１．５０当量）の溶液をＮ_２下にて０℃で加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン２－オキシド（６．９０ｇ、５１．４３ｍｍｏｌ、収率９０．６３％）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．３６－５．３９（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．２８（ｍ，２Ｈ）．

工程Ｂ．２－（（メチルアミノ）メチル）プロパ－２－エン－１－オール。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の５－メチレン－１，３，２－ジオキサチアン２－オキシド（１．００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタンアミン（２Ｍ、１１．１８ｍＬ、３．００当量）の溶液を、７０℃まで１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物（７５０．００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、収率９９．４６％）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。

工程Ｃ．（２－（ヒドロキシメチル）アリル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ジオキサン（５．００ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（５．００ｍＬ）中の２－（メチル－アミノメチル）プロパ－２－エン－１－オール（７５０．００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．９４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ、１．２０当量）及びＮａＨＣＯ_３（６２２．４０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得て、これをシリカゲルカラムにより精製して、黄色油として標題の化合物（７１０．００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率４７．６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ５．１０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．９１－４．１０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｄ．２－（（メチルアミノ）メチル）プロパ－２－エン－１－オール塩酸塩。ジオキサン（３．００ｍＬ）中のＮ－［２－（ヒドロキシメチル）アリル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１０．００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、５．６７当量）を加え、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物（４８０．００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率９８．８１％、ＨＣｌ）を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．

工程Ｅ．３－（（２－（ヒドロキシメチル）アリル）（メチル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（５５０．００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（７９８．７０ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（９３９．９３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び２－（メチルアミノ－メチル）プロパ－２－エン－１－オール（４２５．２１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ）の混合物を、８０℃まで１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、塩水（８０ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。黄色油を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として標題の化合物（３９０．００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率５４．０３％）を得た。ＬＣＭＳ：３５１［Ｍ＋１］。

工程Ｆ．１０－メチル－８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の３－［２－（ヒドロキシ－メチル）アリル－メチル－カルバモイル］－２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．００ｍｇ、５７０．７６μｍｏｌ、１．００当量）及びトリフェニルホスファン（１９４．６２ｍｇ、７４１．９９μｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（１５０．０４ｍｇ、７４１．９９μｍｏｌ、１４４．２７ｍＬ、１．３０当量）を加え、混合物を３０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色油として不純な生成物としての標題の化合物（３２０．００ｍｇ、粗製物、Ｐｈ_３ＰＯを含有する）を得た。ＬＣＭＳ：３５５［Ｍ＋２３］。

方法Ｂ
工程Ａ．２－（２－（クロロメチル）アリル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル。ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中の３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（７．６２ｇ、６０．９５ｍｍｏｌ、７．０５ｍＬ、３．００当量）の溶液に、２，４，６，７－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（６．００ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３．６５ｇ、２６．４１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌し、続いて７５℃まで１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、８０ｍＬ）及び塩水（８０ｍＬ＊２）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油を得た。油を、シリカゲルカラムにより精製して、無色油として標題の化合物（２．９０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率３７．１８％）を得た。

工程Ｂ．１０－メチル－８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中の２－（２－（クロロメチル）アリル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタンアミン（７．５Ｍ、４０．００ｍＬ、純度３３％、１１４．９４当量）の溶液を、密封チューブ中において８０℃まで１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油を得た。黄色油を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色油として標題の化合物（５６０．００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率６４．３７％）を得た。ＬＣＭＳ：３３３［Ｍ＋１］。

中間体１５ａ：８－ヒドロキシ－１０－メチル－１１－オキソ－８－フェニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１０－メチル－８，１１－ジオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１０－メチル－８－メチレン－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１４ａ、１．４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ_４（１０７．０８ｍｇ、４２１．１８μｍｏｌ、２１．８５μＬ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａＩＯ_４（２．７０ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、７００．１６μＬ）の溶液を０℃で加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）により０℃でクエンチし、続いて水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）により精製して、黄色固体として標題の化合物（０．９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率６３．９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値、３３４．４；ｍ／ｚ実測値、２７９［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．０１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｂ．８－ヒドロキシ－１０－メチル－１１－オキソ－８－フェニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の臭化フェニルマグネシウム（３Ｍ、２．０９ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０－メチル－８，１１－ジオキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を－３０℃で加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２）により精製して、白色固体として標題の化合物（０．３２０ｇ、７２１．４９μｍｏｌ、収率３４．４６％、純度９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４に対する質量計算値、４１２．５；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

中間体１６ａ：８－フルオロ－１０－メチル－１１－オキソ－８－フェニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の８－ヒドロキシ－１０－メチル－１１－オキソ－８－フェニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１５ａ、０．０８ｇ、１８０．３７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．０６２５ｇ、３８７．７４μｍｏｌ、５１．２３μＬ）の溶液をＮ_２雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）により０℃でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２）により精製して、白色固体として標題の化合物（０．０６５ｇ、１５６．８３μｍｏｌ、収率８６．９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_３Ｆに対する質量計算値、４１４．５．４． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１－７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５２（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．５４－１．３９（ｍ，９Ｈ）．

実施例１ａ：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

工程Ａ．１０－メチル－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１（２Ｈ）－オン。
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２、４０．００ｍｇ、１０３．２４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００．００μＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（４０．００ｍｇ、粗製物、ＴＦＡ塩）を得て、これを精製することなく次の工程において直接的に使用した。

工程Ｂ．Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の１０－メチル－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン（４０．００ｍｇ、９９．６７μｍｏｌ、ＴＦＡ）の混合物に、ＴＥＡ（４０．３４ｍｇ、３９８．６６μｍｏｌ、５５．２６μＬ）を加えた後、Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバミン酸フェニル（２５．５４ｍｇ、９９．６７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残渣を、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により２回精製して、白色固体として標題の化合物（２８．００ｍｇ、６１．６８μｍｏｌ、収率６１．８８％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_９Ｏ_２に対する質量計算値４４９．２；ｍ／ｚ実測値、４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例２ａ：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－８－（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに１０－メチル－８－（１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_８Ｏ_３に対する質量計算値４５０．２；ｍ／ｚ実測値４５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９１－３．０１（ｍ，２Ｈ）．

実施例３ａ：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化後物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９ＦＮ_１０Ｏ_２に対する質量計算値４５０．２；ｍ／ｚ実測値、４５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．７３（ｍ，２Ｈ）．

実施例４ａ：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５ａ）、及び工程Ｂにおける（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルの代わりに（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_２ＣｌＦに対する質量計算値、４５７．１；ｍ／ｚ実測値４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７６９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例５ａ：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに１０－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体６ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_８Ｏ_２Ｆに対する質量計算値、４６２．４；ｍ／ｚ実測値、４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．５５（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例６ａ：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１０－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに１０－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_８Ｏ_２Ｆに対する質量計算値、４６２．２；ｍ／ｚ実測値、４６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ）．

実施例７ａ：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

工程Ａ．（３Ｒ，８Ｓ＊）－３，１０－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１（２Ｈ）－オン。
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（３Ｒ，８Ｓ＊）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７ａ、９０．００ｍｇ、２２４．７４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４６２．００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３００．００μＬ）を１５℃で加え、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（１００．００ｍｇ、粗製物、ＴＦＡ）を得て、これを次の工程において直接的に使用した。

工程Ｂ．（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（３Ｒ，８Ｓ＊）－３，１０－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－１１－オン（５０．００ｍｇ、１２０．６６μｍｏｌ ＴＦＡ）及びＮ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）カルバミン酸フェニル（３０．９２ｍｇ、１２０．６６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７３．２６ｍｇ、７２３．９６μｍｏｌ、１００．３６μＬ）を１５℃で加え、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残渣を、ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、白色固体として標題の化合物（２４．００ｍｇ、５１．８９μｍｏｌ、収率４３．０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ_２に対する質量計算値、４６２．２；ｍ／ｚ実測値、４６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８ａ：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例７における工程Ｂと同様の様式で、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－カルバミン酸フェニルの代わりに（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ_２に対する質量計算値、５０５．２；ｍ／ｚ実測値、５０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９ａ：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例７ａと同様の様式で、（３Ｒ，８Ｒ）－３，１０－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－１１（２Ｈ）－オン（中間体８ａ）の代わりに３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ_２に対する質量計算値、４６２．１９；ｍ／ｚ実測値、４６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，５．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０ａ：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例７ａと同様の様式で、工程Ａにおける（３Ｒ，８Ｓ＊）－３，１０－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］－ジアゼピン－１１（２Ｈ）－オン（中間体８）の代わりに３，１０－ジメチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９ａ）を使用し、且つ工程Ｂにおける（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルの代わりに（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）カルバミン酸フェニルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_７Ｏ_２に対する質量計算値、５０５．２；ｍ／ｚ実測値、５０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，６．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１ａ：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１０ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_３に対する質量計算値、４６３．２；ｍ／ｚ実測値、４６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，３Ｈ）．

実施例１２ａ：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに８－（イソオキサゾール－３－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１１ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_３に対する質量計算値、４６３．２；ｍ／ｚ実測値、４６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｍ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１３ａ：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１２ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_３に対する質量計算値、４６３．２；ｍ／ｚ実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１４ａ：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに８－（イソオキサゾール－５－イル）－３，１０－ジメチル－１１－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ_３に対する質量計算値、４６３．２；ｍ／ｚ実測値、４６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１５ａ：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロ－フェニル）－１１－ヒドロキシ－１３－メチル－１４－オキソ－１１－フェニル－４，８，９，１３－テトラザトリシクロ［７．５．０．０２，７］テトラデカ－１，７－ジエン－４－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに８－ヒドロキシ－１０－メチル－１１－オキソ－８－フェニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１５ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_３Ｆに対する質量計算値、４７４．２；ｍ／ｚ 実測値、４７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ）．

実施例１６ａ：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－フルオロ－１０－メチル－１１－オキソ－８－フェニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題の化合物を、実施例１ａと同様の様式で、工程Ａにおける１０－メチル－１１－オキソ－８－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２ａ）の代わりに８－フルオロ－１０－メチル－１１－オキソ－８－フェニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１６ａ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２に対する質量計算値、４７６．５；ｍ／ｚ 実測値、４７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．８，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．６０（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．

４．式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
手順
抗ＨＢＶ活性は、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ－ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、ＨＢＶ産生を誘導した安定な細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株を使用して測定された。ＨｅｐＧ２細胞株は、番号ＨＢ－８０６５でＡＴＣＣ（登録商標）から入手可能である。ＨｅｐＧ２細胞株のトランスフェクションは、Ｓｕｎ ａｎｄ Ｎａｓｓａｌ ２００６ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４５（２００６）６３６－６４５“Ｓｔａｂｌｅ ＨｅｐＧ２－ａｎｄ Ｈｕｈ７－ｂａｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ”において記載されるとおりであり得る。

抗ウイルスアッセイのために、ＨＢＶ複製を誘導し、段階希釈した化合物による処理を９６ウェルプレート内で実施した。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲ並びにＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを使用する細胞内ＨＢＶ ＤＮＡの定量により、抗ウイルス活性を決定した。

化合物の細胞毒性を、化合物の存在下で３日間インキュベートした、ＨｅｐＧ２細胞又はＨｅｐＧ２．１１７細胞を使用して試験した。細胞の生存率は、ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ ＡＴＰｌｉｔｅ発光アッセイシステムを使用して評価された。

結果：

誘導又は非誘導のＨＢｃ小斑点ＨｅｐＧ２．１１７細胞を、ドキシサイクリンの非存在下にて、ＤＭＳＯ又は試験化合物の存在下で培養した。ホルムアルデヒド固定及びＴｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００透過処理の後、Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質（ＨＢｃ）を、一次抗ＨＢｃ抗体で免疫標識した。ＡＬＥＸＡ ４８８がコンジュゲートされた二次抗体を、一次ＨＢＶコアシグナルの蛍光検出のために使用した。ＣＥＬＬＭＡＳＫ Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ及びＨＯＥＣＨＳＴ ３３２５８を、それぞれ細胞質及び核の検出のために使用し、これらは、細胞区画の区分けを可能にした。

異なる形態学的表現型を検出することを可能にする画像解析ソフトウェアを使用して、細胞質又は核におけるＨＢＶコアのレベルを測定した（ハイコンテントイメージングアッセイ）。

ＨＢＶ複製阻害アッセイ
開示される化合物によるＨＢＶ複製阻害を、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞などのＨＢＶで感染若しくはトランスフェクトされた細胞又はＨＢＶが安定的に組み込まれた細胞中で決定した（Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．１９８７）。この実施例では、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネティシン、Ｌ－グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有する細胞培養培地中で維持された。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレート内に４０，０００ｃｅｌｌｓ／ウェルの密度で播種し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で段階希釈した化合物を単独で又はチェッカーボックスフォーマット内の薬物を添加することにより組み合わせて処理した。細胞を、３日間化合物とインキュベートし、その後、培地を取り除き、化合物を含有する新鮮な培地を細胞に添加し、さらに３日間インキュベートした。６日目に、上清を取り除き、３７℃で６０分間、ＤＮａｓｅで処理した後、７５℃で１５分間酵素を不活性化した。キャプシド形成されたＨＢＶ ＤＮＡは、５０℃で４０分間、２．５μｇのプロテイナーゼＫを含有する溶解緩衝剤（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＱＳ００１０）中でインキュベートすることにより、ビリオン及び共有結合したＨＢＶポリメラーゼから放出された。ＨＢＶ ＤＮＡは、０．２ＭのＮａＯＨの添加によって変性させ、分岐鎖ＤＮＡ（ＢＤＮＡ）ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキットを製造業者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）の勧告に従って使用して検出した。ＨＢＶ ＤＮＡレベルはまた、ＨＢＶ ＤＮＡにハイブリダイズできるＨＢＶ特異的ＰＣＲプローブ及び定量のための蛍光標識プローブを使用したＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いたカプシド形成されたＨＢＶ ＤＮＡ抽出の増幅及びＨＢＶ ＤＮＡの増幅に基づいて、ｑＰＣＲを使用して定量した。さらに、単独で、又は組み合わせて試験化合物とともにインキュベートしたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞生存性は、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ試薬を使用することによって決定した。培養培地しか含有していないウェルからの平均バックグラウンドシグナルを全ての他の試料から減じ、各化合物濃度での阻害率は、方程式Ｅ１を使用して、０．５％のＤＭＳＯで処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのシグナルを正規化することによって計算した。
Ｅ１：阻害率（％）＝（ＤＭＳＯａｖｅ－Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ×１００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、ＤＭＳＯ対照（０％阻害対照）で処理されたウェルから計算される平均シグナルであり、Ｘｉは、個々のウェルから測定されるシグナルである。５０％の阻害作用を達成した有効濃度であるＥＣ_５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して非線形フィッティング及び方程式Ｅ２によって決定した。
Ｅ２：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ－Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙは、阻害率値（％）を表し、Ｘは、化合物濃度の対数を表す。

選択した開示化合物を上記のとおりにＨＢＶ複製アッセイ（ＢＤＮＡアッセイ）においてアッセイし、これらの活性化合物の代表的な群は、表３に示される。表９は、選択化合物の群についてＢＤＮＡアッセイによって得られたＥＣ_５０値を示す。

開示される主題は、特定の実施形態及び本明細書に記載される実施例によって範囲が制限されるべきではない。実際に、記載されるものに加えて、本開示の様々な変更形態が、前述の明細書及び添付の図面から当業者に明らかであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

本明細書で引用される全ての参考文献（例えば、出版物又は特許若しくは特許出願）は、それぞれの個々の参考文献（例えば、出版物又は特許若しくは特許出願）が全ての目的のために全体として参照により具体的に且つ個別に組み込まれることが示されるのと同程度に全体として及び全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (28)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   
   又はその立体異性体若しくは互変異性体
   （式中、
   Ｒ^１は、５～１０員単環式又は二環式環、より具体的には５～９員単環式又は二環式環であり、前記５～１０員単環式又は二環式環、より具体的には前記５～９員単環式又は二環式環は、
   －任意選択により、１～３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子はそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；且つ／又は
   －任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～６アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
   より具体的には、Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、及びＣＦ_２Ｈからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され；
   ｎは、０又は１の整数であり；
   Ｗは、ＣＨＲ^３又はＣ＝ＣＨ_２であり；
   Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＨ又はＦで任意選択により置換されたＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_１～４アルキル、ＣＯＮＨＣ_３～６シクロアルキル、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～４アルキル及びＮＨＳＯ_２Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
   Ｘは、ＣＨ_２及びＯからなる群から選択され；
   Ｙは、ＮＲ^５であり、
   Ｒ^５は、
   Ｈ、
   Ｃ_１～４アルキル、
   １つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
   ５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
   前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）からなる群から選択され；且つ
   Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）及びＣ（＝Ｓ）からなる群から選択される）
   又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が、１つ以上の塩素置換基で置換されたフェニルであり、より具体的には、Ｒ^１が、ジクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２が、Ｈ又はメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｚが、Ｃ＝Ｏである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｘが、ＣＨ_２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｗが、ＣＨ_２又はＣＨＦである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキル及び５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^５が、５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキルであり、前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子がＮであり、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
9. 前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル又はインドリルであり、前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項８に記載の化合物。
10. 前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル又はインドリルであり、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環が、任意選択により、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３及びＯＣＦ_２Ｈからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項９に記載の化合物。
11. ＨｅｐＧ２．１１７細胞株においてＨＢＶ ＤＮＡの阻害について０．１０μＭ未満のＥＣ_５０を示す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を含み、且つさらに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
13. 医薬としての使用のための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における使用のための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 慢性Ｂ型肝炎の予防又は治療における使用のための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物。
16. 必要とする個体においてＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
17. 必要とする哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせた製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む製品であって、前記第１の化合物が、前記第２の化合物と異なり、前記第１の化合物が、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１２に記載の医薬組成物であり、且つ前記第２の化合物が、別のＨＢＶ阻害剤である、製品。
18. 前記第２の化合物が、ＨＢＶ複合薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及び他のＨＢＶ薬物から選択される治療剤からなる群から選択される別のＨＢＶ阻害剤である、請求項１７に記載の製品。
19. 式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）：
    ａ）式（ＩＩ）の化合物
    

    

    
    を式（ＩＩＩ）の化合物
    

    

    
    とＮａＢＨ_３ＣＮの存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物
    

    

    
    （式中、ｎは、０又は１の整数であり；
    Ｇ^１は、ジクロロフェニルであり；
    Ｇ^２は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
    Ｇ^３は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
    Ｇ^４は、１、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有する５～１０員単環式又は二環式芳香環であり、前記ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）を形成すること；
    ｂ）式（Ｖ）の化合物
    

    

    
    を式（ＶＩ）の化合物
    

    

    
    とヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物
    

    

    
    （式中、ｎは、０であり、
    Ｇ^１は、ジクロロフェニルであり；
    Ｇ^２は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
    Ｇ^５は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
    Ｇ^６は，Ｃ_２～５アルキニル、
    １、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有する５～１０員単環式又は二環式芳香環（前記ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、Ｃ_３～４シクロアルキル及びＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）である）を形成すること；
    ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
    

    

    
    を、任意選択により１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）又はトリメチルアルミニウム（Ａｌ（ＣＨ_３）_３）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物
    

    

    
    （式中、Ｒは、水素又は
    

    

    
    であり、
    ｎは、０又は１の整数であり；
    Ｇ^１は、ジクロロフェニル又はｔｅｒｔ－ブトキシドであり；
    Ｇ^２は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
    Ｇ^７は、Ｃ_１～４アルキル、
    １つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
    １、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有する５～１０員単環式又は二環式芳香環（前記ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、Ｃ_３～４シクロアルキル及びＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）、
    Ｃ_２～５アルキニルであり；
    Ｇ^８は、水素又はＣ_１～４アルキルである）を形成すること；
    ｄ）式（Ｘ）の化合物
    

    

    
    を、式（ＸＩ）の化合物
    

    

    
    と非求核性塩基、より具体的には炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）又は水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物
    

    

    
    （式中、ｎは、０又は１の整数であり；
    Ｇ^１は、ジクロロフェニルであり；
    Ｇ^２は、水素又はＣ_１～４アルキルであり；
    Ｇ^９は、水素又はＣ_１～４アルキルであり、
    Ｇ^１０は、１、２又は３個のヘテロ原子を任意選択により含有する５～１０員単環式又は二環式芳香環（前記ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、Ｃ_３～４シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ－Ｂｔ及びＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）であり；
    Ｌは、臭化物、塩化物又はヨウ化物である）を形成すること；
    ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物
    

    

    
    を強酸、より具体的には塩酸（ＨＣｌ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物
    

    

    
    （式中、ｎは、０又は１の整数であり；
    Ｇ^２は、水素又はメチルであり；
    Ｇ^１１は、Ｈ、
    Ｃ_１～４アルキル、
    １つ以上のＦで置換されたＣ_１～４アルキル、
    ５～１０員単環式又は二環式芳香環で置換されたＣ_１～４アルキル（前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、且つ
    前記５～１０員単環式又は二環式芳香環は、任意選択により、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、ＯＣ_１～４アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ及びＣ_３～４シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される）であり；
    Ｑは、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）、Ｃ＝ＣＨ_２、又はＣＨＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり；
    Ｒは、ＣＨ_２又はＯであり；
    Ｔは、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）を形成すること；
    ｆ）式（ＸＩＶ）の化合物
    

    

    
    を式（ＸＶ）の化合物
    

    

    
    と非求核性塩基、より具体的には炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物
    

    

    
    （式中、Ｒ_１は、ジクロロフェニルであり、且つＧ^２、ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ及びＧ^１１は、工程ｅで定義されている）を形成することのうちの少なくとも１つの工程を含み、
    ただし、
    プロセスが工程ａを含むとき、プロセスはさらに工程ｃを含む、
    プロセスが工程ｂを含むとき、プロセスはさらに工程ｃを含む、及び
    プロセスが工程ｅを含むとき、プロセスはさらに工程ｆを含むことを条件とする方法。
20. 式（Ｉａ）の化合物
    

    

    
    （式中、
    Ｒ^１ａは、Ｃ_６～１０アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｒ^１ａは、任意選択により、メチル又はフルオロから選択される置換基で置換され；
    Ｒ^２ａは、独立して、水素及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^３ａは、Ｃｌ、ＣＮ、及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^４ａは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され；且つ
    Ｘ^ａは、ＣＦ又はＮである）
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩形態。
21. Ｒ^１ａが、独立して、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４オキサジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、又はフェニルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ^３ａが、Ｃｌ、ＣＮ、又はＣ_１～４ハロアルキルである、請求項２０又は２１に記載の化合物。
23. Ｒ^２ａが、水素又はメチルである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。
24. 

    
    が、３－シアノ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、又は４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニルである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物。
25. 

    
    

    

    
    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物。
26. 請求項２０～２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
27. 必要な個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項２０～２５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
28. 必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項２０～２５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。