JP2022534247A - Ｈｂｖカプシド集合体モジュレーターとしてのジフルオロアゼパン - Google Patents

Abstract

ＣＡＭ１の調節によって影響を受ける疾患、症状、病態及び障害を治療するための化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物は、以下の式（Ｉ）：【化１】TIFF2022534247000271.tif63170によって表される。ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、本明細書に定義される。

Description

本開示は、ジフルオロアゼピン化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的プロセス及び動物、特にヒトにおけるＨＢＶ感染に関連する疾患の治療でのそれらの使用に関する。

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界規模の重要な健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個人）に影響を及ぼしている。

予防用ＨＢＶワクチンが入手可能であるにもかかわらず、これは、次善の治療選択肢であり、発展途上国の大半の地域で新規感染率が持続しているため、慢性ＨＢＶ感染の負担は、依然として対処されていない世界規模の重大な医療問題であり続けている。現行の治療は、治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されており、薬剤耐性、低い有効性及び忍容性の問題は、それらの効果を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス剤でウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル又は検出不能なレベルまで低減させ、最終的に肝硬変及び肝細胞癌の発症を減少させるか又は予防することに向けられている。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスのライフサイクルに必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過中にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、且つゲノムカプシド形成、ゲノム複製及びビリオンの形態形成及び放出など、ウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割も果たす。カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。一貫して、カプシドの集合及び解体の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが見出されている。

ＨＢＶカプシドタンパク質の極めて重大な機能は、ウイルスカプシドタンパク質配列に厳密な進化抑制を課し、観察された低い配列変動性及び高度保存をもたらす。一貫して、その集合を崩壊させるＨＢＶカプシドにおける変異は、致死的であり、カプシド安定性を混乱させる変異は、ウイルス複製を重度に弱化させる。多機能性ＨＢＶコア／カプシドタンパク質への高度の機能的制約は、多数の変異が機能にとって有害であるため、高度配列保存と一致している。実際に、コア／カプシドタンパク質配列は、ＨＢＶ遺伝子型にわたり９０％超同一であり、小数の多形性残基のみを示す。したがって、ＨＢＶコア／カプシドタンパク質結合化合物に対する耐性選択は、ウイルス複製適応度に大きい影響を及ぼさずに選択することが困難であり得る。

ウイルスカプシドに結合してＨＩＶ、ライノウイルス及びＨＢＶの複製を阻害する化合物について記載している報告書は、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質についての強力な薬物学的概念実証を提供している。

当技術分野では、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を治療、改善及び／又は予防することができる治療薬が求められている。単剤療法として又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的な治療と組み合わせて、そのような治療薬をＨＢＶ感染患者に投与することは、ウイルス負荷の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少及びセロコンバージョン率の向上につながるであろう。

ＨＢＶの臨床的重要性を考慮すると、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、且つＨＢＶ感染を治療、改善及び／又は予防できる化合物を同定することは、新しい治療薬を開発するための魅力的な手段である。本明細書では、そのような化合物を提供する。

本開示は、それぞれ本明細書に添付した独立請求項及び従属請求項に定義された一般的な実施形態及び好ましい実施形態を対象とし、それらは、参照により本明細書に組み込まれる。特に、本開示は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ^１ｂは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＯＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒になって＝ＣＨ_２を形成し；
Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルであり；及び
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ－オキシド又は溶媒和物を対象とする。

さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される代謝産物、並びに式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の詳細な説明において記載又は例示されるそれらの種から選択される化合物である。

本開示は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の薬学的に活性な代謝産物を含む医薬組成物も対象とする。医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は１つ以上の他の薬剤若しくは治療薬をさらに含み得る。

本開示は、式（Ｉ）の化合物の使用方法又は使用も対象とする。実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療又は改善するため、ＨＢＶ産生の抑制を増加させるため、ＨＢＶカプシド集合若しくは他のＨＢＶウイルス複製工程又はそれらの生成物を妨害するために使用される。本方法は、そのような方法を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物を投与することを含む。詳細な説明では、治療方法の追加の実施形態を記載する。

本開示の目的は、従来技術及び／若しくは先行技術の欠点の少なくとも１つを克服若しくは改善するか、又はそれの有用な代替を提供することである。本開示のさらなる実施形態、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から且つ開示される主題の実践を通して明らかになるであろう。

本開示の主題のさらなる実施形態、特徴及び利点は、そのような開示の下記の詳細な説明から且つその実践を通して明らかになるであろう。簡潔にするために、本明細書で言及した特許を含む刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書では、式（ＩＡ）及び式（ＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ並びに本明細書に開示される化合物の薬学的に活性な代謝産物が提供される。

一態様では、本明細書において、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ^１ｂは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＯＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒になって＝ＣＨ_２を形成し；
Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルであり；及び
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
の化合物及びその化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ－オキシド又は溶媒和物が提供される。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１ａがＨである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１ａがＯＨである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１ａがＦである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが一緒になって＝ＣＨ_２を形成する化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１ａがＨであり、及びＲ^１ｂが、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２及びＯＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１ａがＦであり、及びＲ^１ｂがＣＨ_２ＯＨである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１ａがＯＨであり、及びＲ^１ｂが、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ及びＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^２がＢｒ、ＣＮ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３である化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３がＨである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３がＦである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^４がＨである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^４がＣＨ_３である化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＮである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＦである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＨである化合物である。

実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

が３－シアノ－４－フルオロフェニル、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル、３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル、２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル又は２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イルである化合物である。

本開示の一実施形態は、式（ＩＡ）：

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ^１ｂは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＯＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒になって＝ＣＨ_２を形成し；
Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３であり；及び
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
を有する式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物である。

本開示の一実施形態は、式（ＩＢ）：

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ^１ｂは、Ｃ_１～４ハロアルキル及びＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３であり；及び
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
を有する式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物である。

本開示のさらなる実施形態は、以下の表１に示す化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物である。

医薬組成物
本明細書では、
（Ａ）式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１ａは、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ^１ｂは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＯＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒になって＝ＣＨ_２を形成し；
Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルであり；及び
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
の少なくとも１つの化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、Ｎ－オキシド又は溶媒和物と；
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物も開示される。

本開示の一実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及び表１に列挙した少なくとも１つの化合物並びにそのような化合物の任意の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド若しくは溶媒和物又はそのような化合物の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ又はそのような化合物の薬学的に活性な代謝産物を含む医薬組成物である。

実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性薬剤又は治療薬を含む。追加の活性治療薬としては、例えば、抗ＨＢＶ剤、例えばＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、例えばＴＬＲアゴニスト又はＨＢＶライフサイクル及び／若しくはＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす任意の他の薬剤が挙げられる。本開示の活性薬剤は、本開示の医薬組成物を調製するために、単独で又は１つ以上の追加の活性薬剤と組み合わせて使用される。

本明細書で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本開示の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容される担体の混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法があり、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材などの薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、身体の１つの臓器又は部分から身体の別の臓器又は部分に運搬又は輸送される。各担体は、本開示の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分との適合性を有し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本開示の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、且つ患者に生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」には、本開示の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩がさらに含まれ得る。本開示の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当技術分野において知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

「薬学的に許容される賦形剤」は、非毒性であり、生物学的に忍容性であり、他に対象への投与に生物学的に好適である物質、例えば薬理学的組成物に添加されるか、又は薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体若しくは希釈剤として使用され、それらと適合性のある不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖並びにデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールのタイプが挙げられる。

１用量単位以上の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤を使用し、当業者に知られた又は当業者に利用可能な配合技術を使用して調製され得る。本発明の方法では、組成物は、好適な送達経路、例えば経口、非経口、経直腸、局所若しくは眼経路又は吸入によって投与され得る。

製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成のための粉末、液体製剤又は坐剤の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与又は経口投与のために製剤化される。

経口投与のために、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤の形態において又は液剤、乳剤若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、化合物は、例えば、１日約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日約０．０５～約３５ｍｇ／ｋｇ又は１日約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量が得られるように調製され得る。例えば、１日約５ｍｇ～５ｇの総１日量は、１日１回、２回、３回又は４回投与することによって達成され得る。

経口錠剤には、不活性希釈剤、錠剤崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された、本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル－ピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸デンプンナトリウム、微結晶セルロース及びアルギン酸は、好適な錠剤崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げ得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。必要に応じて、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。

経口投与のためのカプセル剤には、硬質及び軟質のゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固形、半固形又は液体希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、落花生油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。

経口投与のための液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥されるか若しくは乾燥製剤として提示され得る。このような液体組成物は、任意選択的に、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムジェルなど）などの薬学的に許容される賦形剤；非水性ビヒクル、例えば油（例えば、アーモンド油又はヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて矯味剤又は着色剤を含有し得る。

本開示の活性薬剤は、非経口経路によっても投与され得る。例えば、組成物は、直腸投与するために坐剤として調製され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口使用のために、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌水溶液若しくは懸濁液中又は非経口で許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプル剤若しくはディスポーザブルの注入器具などの単位剤形、それから適切な用量を抽出することができるバイアルなどのマルチドーズ剤形又は注射用製剤を調製するために使用され得る固体形若しくは前濃縮物で提示され得る。具体的な注入用量は、数分～数日の範囲に及ぶ期間にわたって医薬担体と混合された化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分間の範囲に及び得る。

局所投与のために、化合物は、ビヒクルに約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合され得る。本開示の化合物の別の投与様式は、経皮的送達に影響を及ぼすためにパッチ製剤を利用し得る。

代わりに、本開示の化合物は、吸入により、経鼻又は経口経路により、例えば好適な担体をさらに含有するスプレー製剤で本開示の方法において投与され得る。

使用方法
本明細書に開示される化合物は、ヒト対象などの対象のＨＢＶ感染の治療及び予防に有用である。

非限定的な態様では、これらの化合物は、（ｉ）ＨＢＶ複製若しくは感染性粒子の生成に必要なＨＢＶ集合及び他のＨＢＶコアタンパク質機能を調節若しくは崩壊させ得るか、（ｉｉ）感染性ウイルス粒子の生成若しくは感染を阻害し得るか、又は（ｉｉｉ）ＨＢＶカプシドと相互作用して、カプシド集合調節剤として作用する弱い感染性若しくは複製能力を有する欠陥のあるウイルス粒子に作用し得る。詳細には、いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、本開示の化合物は、ＨＢＶ治療において、未成熟又は成熟粒子の正常なウイルスカプシドの集合／分解を崩壊し、促進し、減少させ、遅延させ、且つ／又は阻害し、それによりビリオンの集合及び／又は分解、ビリオン成熟、標的細胞のウイルス放出及び／又は感染などの抗ウイルス作用につながる異常なカプシド形態を誘導することによって有用であると考えられる。本開示の化合物は、成熟又は未成熟ウイルスカプシドと相互作用するカプシド集合体の撹乱物質として機能し、カプシドの安定性を混乱させ、したがってその集合及び／又は分解に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、ウイルスカプシドの機能及び／又は正常な形態に必要なタンパク質のフォールディング及び／又は塩橋を混乱させ、それによってカプシドの集合及び／又は分解を破壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドに結合し、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ、それにより細胞障害性及び感染細胞の死を誘発するタンパク質モノマー及び／若しくはオリゴマー並びに／又は異常な粒子の異常な蓄積をもたらし得る。本開示の化合物は、最適な安定性を有するカプシドの形成不全を引き起こし、（例えば、感染性中の）ウイルスの効率的な脱殻及び／又は分解に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合、カプシドの集合及び／又は分解を破壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合、カプシドの集合及び／又は分解を破壊及び／又は促進し得る。本開示の化合物は、ウイルス感染中のカプシドの集合及び／又は分解を破壊及び／又は促進し得、これは、さらにＨＢＶウイルス感染性を減弱化し、且つ／又はウイルス量を低減させ得る。本開示の化合物によるカプシド集合及び／又は分解の破壊、促進、阻害、遅延及び／又は低減は、ウイルスを宿主生体から根絶し得る。本開示の化合物によるＨＢＶの対象からの根絶は、有利には、長期にわたる長期療法の必要を取り除き、且つ／又は長期療法の期間を短縮させる。

本開示の追加の実施形態は、ＨＢＶ感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法である。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の再発の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染からの肝障害の緩解の誘導を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の予防的な治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、その個体は、不顕性ＨＢＶ感染に罹患しており、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む、方法が提供される。

実施形態では、本開示の化合物は、単剤療法に好適である。実施形態では、本開示の化合物は、天然又は自然のＨＢＶ株に対して有効である。実施形態では、本開示の化合物は、現在知られている薬物に対して耐性を有するＨＢＶ株に対して有効である。

別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性、安定性、機能及びウイルス複製特性を調節する（例えば、阻害又は崩壊させる）方法において使用され得る。

さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少又は予防する方法において使用され得る。

別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例えば、阻害又は崩壊させる）方法において使用され得る。

さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法において使用され得る。

別の実施形態では、本開示の化合物は、感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成又は放出を調節、阻害又は崩壊させる方法において使用され得る。

さらなる実施形態では、ＨＢＶ ＲＮＡ粒子の総量（又は濃度）が調節される。好ましい実施形態では、ＨＢＶ ＲＮＡの総量が低減される。

別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合調節剤、機序が別個の又は不明の抗ウイルス化合物及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、個体におけるウイルス量をより多く又はより迅速に減少させる。

別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、機序が異なるか又は未知の抗ウイルス化合物及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、ウイルス変異及び／又はウイルス耐性の発生をより低く抑える。

別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン又はこれらの任意の組み合わせを個体に投与することをさらに含む。

一態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）（及び式（ＩＡ）又は式（ＩＢ））の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に単独で又は逆転写酵素と組み合わせて投与し、且つ治療有効量のＨＢＶワクチンをその個体にさらに投与することによってＨＢＶウイルス量を減少させることを含む方法が提供される。

本開示の追加の実施形態は、ＨＢＶ感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法である。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染に関連するウイルス量の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の再発の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染からの肝障害の緩解の誘導を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の予防的な治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、その個体は、不顕性ＨＢＶ感染に罹患しており、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む、方法が提供される。

一実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることをさらに含み、この方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような期間にわたって実施される。

組み合わせ
本明細書では、１つ以上の本開示の化合物と少なくとも１つの治療薬との組み合わせが提供される。実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に少なくとも１つの追加の治療薬を投与することをさらに含み得る。実施形態では、本開示の化合物は、組み合わせ療法での使用に好適である。本開示の化合物は、ＨＢＶ感染の治療に有用な１つ以上の追加の化合物との組み合わせで有用であり得る。これらの追加の化合物は、本開示の化合物及び／又はＨＢＶ感染の症状若しくは影響を治療、予防若しくは軽減することが知られる化合物を含み得る。

例示的な実施形態では、追加の活性成分は、別のＨＢＶカプシド集合調節剤又はＨＢＶ感染に関係する特定の病態若しくは障害若しくはＨＢＶ感染自体と関連する別の標的に対して活性である化合物など、ＨＢＶ感染に関係する病態又は障害の治療に有効であることが知られているか又は見出されている活性成分である。組み合わせは、有効性を（例えば、本開示による活性薬剤の効力又は有効性を増強する化合物を組み合わせで含むことによって）増加させるか、１つ以上の副作用を減少させるか、又は本開示による活性薬剤の必要量を減少させるために役立ち得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際と同様の結果を達成するために必要とされる少なくとも１つの追加の治療薬を単独で投与することと比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療薬を投与することを可能にする。

このような化合物としては、ＨＢＶ組み合わせ薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤及びＨＢＶライフサイクルに影響し、且つ／若しくはＨＢＶ感染の結果に影響する他の任意の薬剤又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

実施形態では、本開示の化合物は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ペグインターフェロンなどのインターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニストなどの免疫調節剤、ＨＢＶワクチン及びＨＢＶライフサイクルに影響し、且つ／若しくはＨＢＶ感染の結果に影響する任意の他の薬剤又はこれらの組み合わせと組み合わせて使用され得る。

特に、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される１つ以上の薬剤（又はその塩）と組み合わせて使用され得る：
ＨＢＶ逆転写阻害剤並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、以下に限定されないが、ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ及びＥｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデホビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ－ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ又はＰＭＰＡ）；
インターフェロン、例えば、以下に限定されないが、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
以下に限定されないが、ＢＡＹ ４１－４１０９などの文献に記載されるカプシド集合調節剤；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲアゴニストなどの免疫調節剤；並びに
以下に限定されないが、ＡＴ－６１（（Ｅ）－Ｎ－（１－クロロ－３－オキソ－１－フェニル－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアミド）、ＡＴ－１３０（（Ｅ）－Ｎ－（１－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２－イル）－４－ニトロベンズアミド）及び同様の類似体などの機序が異なるか又は未知の薬剤。

実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンである。「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、且つ免疫応答を調節する、相同性の高い種に特異的なタンパク質ファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、３つのクラス：インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ－ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むＩＩ型並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）を含むＩＩＩ型に分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用される用語「インターフェロン」に包含される。化学的に修飾されたインターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用される用語「インターフェロン」に包含される。化学的に修飾されたインターフェロンとしては、ペグインターフェロン及びグリコシル化インターフェロンが挙げられる。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンラムダ－１、インターフェロンラムダ－２及びインターフェロンラムダ－３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグインターフェロンの例としては、ペグインターフェロンアルファ－２ａ及びペグインターフェロンアルファ－２ｂが挙げられる。

したがって、一実施形態では、式Ｉ（ＩＡ及びＩＢを含む）の化合物は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択されるインターフェロンと組み合わせて投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ又はインターフェロンアルファ－ｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ－２ａ又はインターフェロンアルファ－２ｂは、ペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアルファ－２ａは、ペグインターフェロンアルファ－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。

別の実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む免疫調節剤又は免疫刺激剤療法から選択される。

さらに、追加の治療薬は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶの複製若しくは持続に必要とされる宿主タンパク質の機能を崩壊させる薬剤であり得る。

別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスの侵入若しくは成熟を遮断するか、又はヌクレオシド、若しくはヌクレオチド、若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。組み合わせ療法のさらなる実施形態では、逆転写酵素阻害剤並びに／又はＤＮＡ及び／若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンである。

一実施形態では、追加の治療薬は、別個のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、生来の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すると、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖及びサイトカイン放出（例えば、特にＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ及びＩＦＮ－ガンマ並びにＴＮＦ－アルファ）をもたらす。

さらなる実施形態では、追加の治療薬は、ＴＬＲ修飾薬又はＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストなどＴＬＲアゴニストである。組み合わせ療法のさらなる実施形態では、ＴＬＲ－７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（［３－（｛［３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸メチル）からなる群から選択される。

本明細書で提供される方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン又はこれらの任意の組み合わせを個体に投与することをさらに含む。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ又はＳＨＡＮＶＡＣ Ｂの少なくとも１つである。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に単独で若しくは逆転写酵素と組み合わせて投与し、且つ治療有効量のＨＢＶワクチンをその個体にさらに投与することによってＨＢＶウイルス量を減少させることを含む方法が提供される。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンの１つであり得る。

本明細書に記載される任意の組み合わせ療法に関して、相乗効果は、例えば、シグモイドＥ_ｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ＆Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ＆Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）及びメジアン効果方程式（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などの好適な方法を用いて算出され得る。上で言及した各方程式を実験データに適用して対応するグラフを作成し、薬物の組み合わせの効果の評価を補助し得る。上で言及した方程式に関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線である。

定義
本開示を説明するために使用した様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特定の例において個別に又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、適用可能な技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験手順は、当技術分野でよく知られ、且つ一般的に用いられているものである。

本明細書で使用される場合、冠詞の「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち少なくとも１つ）を指す。一例として、「１つの要素」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。さらに、用語「包含している」並びに「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「包含される」などの他の形態の使用は、限定するものではない。

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む」という用語は、「からなる」及び「から実質的になる」実施形態を含むことができる。「含む」、「包含する」、「有している」、「有する」、「できる」、「含有する」という用語及びこれらの変形は、本明細書で使用される場合、指定された成分／工程の存在を必要とし、且つ他の成分／工程の存在を許容するオープンエンドの移行の句、用語又は単語であるものとする。しかしながら、そのような記述は、組成物又はプロセスを、列挙した化合物「からなる」及び「から実質的になる」と記載している、すなわち任意の薬学的に許容される担体と共に、指定された化合物のみの存在を許容し、他の化合物を排除するとも解釈されるべきである。本明細書で開示される範囲の全ては、挙げられる端点を含み、且つ個別に組み合わせ可能である（例えば、「５０ｍｇ～３００ｍｇ」という範囲は、端点５０ｍｇ及び３００ｍｇ並びに中間値の全てを含む）。本明細書で開示される範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含み得る程度に不明確である。

本明細書で使用される場合、近似を表す用語は、それが関連する基本機能に変化をもたらさずに変わり得る任意の定量的表現を修飾するために適用され得る。したがって、「実質的に」などの用語で修飾された値は、場合により、特定された正確な値に限定され得ない。少なくともいくつかの例において、近似を表す用語は、その値を測定するための機器の精度に対応し得る。

用語「アルキル」は、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これは、記号「／」によって構造的に描出され得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の知識及び本明細書で提供した教示の観点に照らして上記の例のいずれか１つと均等であると見なされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される用語Ｃ_１～４アルキルは、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される用語Ｃ_１～６アルキルは、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。

用語「アルケニル」は、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖内に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくても又は置換されていてもよい。

用語「アルキニル」は、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖内に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくても又は置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、１ヘテロ環当たり３～９個の環原子を有する単環式又は縮合二環式ヘテロ環（炭素原子並びに最大で４個の窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、適切に結合した部分からなる形態の以下の実体が挙げられる。

当業者であれば、上に列挙又は例示したヘテロアリール基の種が排他的ではないこと及びこれらの定義した用語の範囲内の種も追加的に選択され得ることを認識するであろう。

用語「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。

用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。

「ペルハロアルキル」又は「ハロアルキル」という用語は、鎖内に１～６個の炭素原子を有し、任意選択的に水素がハロゲンで置換される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される「Ｃ_１～４ハロアルキル」という用語は、鎖内に１～４個の炭素原子を有し、任意選択的に水素がハロゲンで置換される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される「Ｃ_１～６ハロアルキル」という用語は、鎖内に１～６個の炭素原子を有し、任意選択的に水素がハロゲンで置換される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。「ペルハロアルキル」基又は「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＦ_２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ_２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ_２ＣＦ_３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ_３）、モノフルオロエチル（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ_２ＣＦ_３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（－ＣＦ（ＣＦ_３）_２）並びに当業者の視点及び本明細書において提供される教示に照らして前述の例のいずれかと均等であると考えられる基が挙げられる。

用語「置換された」は、特定の基又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を全く有しないことを意味する。用語「任意選択的に置換された」は、特定の基が１つ以上の置換基によって置換されていない又は置換されていることを意味する。用語「置換された」が構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の原子価が許容する任意の位置で発生するものとする。特定の部分若しくは基が任意選択的に置換されているか又は任意の特定の置換基で置換されていると明示的に述べられていない場合、そのような部分又は基は、未置換であることが意図されていることを理解されたい。

用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当技術分野において理解されている意味を有する。したがって、例えば、完全に置換されたフェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位置、両方の「メタ」（ｍ）位置及び結合点の向かいの１つの「パラ」（ｐ）位置で置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置をより明確にするために、下記に例示するように、２つの異なるオルト位置をオルト及びオルト’と指定し、２つの異なるメタ位置をメタ及びメタ’位置と指定する。

ピリジル基上の置換基について言及する場合、用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、下記の構造は、オルト位置にＸ^１置換基、メタ位置にＸ^２置換基及びパラ位置にＸ^３置換基を有する３－ピリジルであると説明される。

より簡潔な説明を提供するために、本明細書に提供した一部の定量的表現は、用語「約」を用いて修飾されない。用語「約」が明示的に使用されてもされなくても、本明細書に提供するあらゆる量は、実際の所与の値を表すことが意図されており、且つそのような所与の値についての実験条件及び／又は測定条件に起因する均等値及び近似値を含む、当業者の知識に基づいて合理的に推論されるであろう、そのような所与の値への近似値を指すことも意図されていることを理解されたい。収率がパーセンテージとして与えられる場合、そのような収率は、それに対する収率が特定の化学量論的条件下で得られ得る同一実体の最高量に比して与えられる実体の質量を指す。別段の指示がされていない限り、パーセンテージで示されている濃度は、質量比を指す。

用語「緩衝された」液又は「緩衝」液は、本明細書では、それらの標準的意味に従って互換的に使用される。緩衝液は、媒体のｐＨを制御するために使用され、それらの選択、使用及び機能は、当業者に知られている。例えば、特に緩衝液及び緩衝液成分の濃度が緩衝液のｐＨとどのように関連するのかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５^ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝液は、溶液のｐＨを約７．５に維持するためにＭｇＳＯ_４及びＮａＨＣＯ_３を１０：１（ｗ／ｗ）の比で溶液に添加することによって得られる。

本明細書に示したいずれの式も、構造式及び特定の変形又は形態によって描出された構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書に示したいずれの式の化合物も、不斉中心を有する可能性があり、したがって異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及びそれらの混合物は、式の範囲内に含まれると考えられる。したがって、本明細書に示したいずれの式も、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態及びそれらの混合物を表すことが意図されている。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。

同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間内のそれらの原子の配置において相違する化合物は、「異性体」と称されることも理解されたい。

相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは、４つの異なる基に結合し、エナンチオマーの対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配位によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのＲ及びＳ順位則により、又は分子が、右旋性又は左旋性（すなわちそれぞれ（＋）－又は（－）－異性体として）と称される偏光面を回転させる方法により説明される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。同等の比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

「互変異性体」は、特定化合物の構造の互換可能な形態であり、且つ水素原子及び電子の転位において異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び１つの原子（通常、Ｈ）の運動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノール及びケトンは、それらが酸又は塩基を用いた処理によって急速に相互転換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸若しくは塩基を用いた処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンのアシ形及びニトロ形である。

互変異性体形態は、目的化合物が最適の化学反応性及び生物学的活性を達成するために重要であり得る。

本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する可能性があり、したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体又はそれらの混合物として生成され得る。

別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲内の特定の化合物についての説明又は命名は、個別の両エナンチオマー及びラセミ体であるか否かは別にして、それらの混合物を含むことが意図されている。立体異性体の立体化学を決定する方法及び分離する方法は、当技術分野でよく知られている。

特定の例は、絶対エナンチオマーとして描出されるが、立体配置が依然として知られていないエナンチオピュアな物質を示すことが意図されている化学構造を含有する。これらの場合、（Ｒ＊）又は（Ｓ＊）は、対応する立体中心の絶対立体化学が依然として知られていないことを示すために名称に付して使用される。したがって、（Ｒ＊）と付された化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有するエナンチオピュアな化合物を指す。絶対立体化学が確証されている場合、これらの構造は（Ｒ）及び（Ｓ）を使用して命名される。

記号

は、本明細書に示した化学構造において同じ空間的配置を意味するものとして使用される。同様に、記号

は、本明細書に示した化学構造において同じ空間的配置を意味するものとして使用される。

さらに、本明細書に示したいずれの式も、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体並びにそれらの混合物を指すことが意図されている。式（Ｉ）の特定の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得られ得る。溶媒和物としては、本開示の化合物と、溶液の又は固体若しくは結晶形の１つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から形成された溶媒和物が挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。さらに、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の特定の結晶形は、共結晶として入手され得る。本開示の所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形は、実際は立方晶であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶形で得られた。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、数種の多形体形の１つにおいて、結晶形の混合物として、多形体形として又は非晶質形として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中において１つ以上の結晶形及び／又は多形体形間で転換する。

本明細書における化合物への言及は、以下のいずれか１つへの言及を表す：（ａ）そのような化合物の実際に挙げた形態、及び（ｂ）その化合物が命名される時点で考えられる媒体中のそのような化合物の形態のいずれか。例えば、本明細書でのＲ－ＣＯＯＨなどの化合物への言及は、例えば、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ_{（ｓｏｌ）}及びＲ－ＣＯＯ^－ _{（ｓｏｌ）}のいずれか１つへの言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体医薬組成物又は製剤中にあり得るため、固体化合物を指し；Ｒ－ＣＯＯＨ_{（ｓｏｌ）}は、溶媒中の化合物の非解離形を指し；Ｒ－ＣＯＯ^－ _{（ｓｏｌ）}は、水性環境中の化合物の解離形など、そのような解離形がＲ－ＣＯＯＨ由来であるか、その塩に由来するか、又は考えられている培地中での解離後にＲ－ＣＯＯ^－を産生する任意の他の実体に由来するかとは無関係に溶媒中の化合物の解離形を指す。別の例では、「式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に実体を暴露させる」などの表現は、そのような曝露が起こる媒体中に存在する、１つ以上の化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の形態へのそのような実体の曝露を指す。さらに別の例では、「１つの実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒体中に存在するそのような実体の１つ以上の化学的に重要な形態であるそのような実体を、（ｂ）そのような反応が起こる媒体中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の化学的に重要な形態と反応させることを指す。これに関して、そのような実体が例えば水性環境内にある場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨは、そのような同じ媒体中に存在するため、したがって、その実体は、Ｒ－ＣＯＯＨ_（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ^－ _（ａｑ）などの種に曝露されている。ここで、下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における従来の意味に従って「水性」を表す。カルボン酸官能基は、これらの命名例において選択されているが、この選択は、限定的であることを意図されておらず、単に例示である。類似の例は、他の官能基、例えば、以下に限定されないが、ヒドロキシル、例えばアミンにあるような塩基性窒素員及び本化合物を含有する媒体中で既知の方法に従って相互作用又は変化する任意の他の基に関して提供され得ると理解される。そのような相互作用及び変化としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解、例えば加水分解、水和を含む溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。所与の媒体中のこれらの相互作用及び変化は、当業者に知られているため、本明細書ではこれに関して別の例を提供しない。

別の例では、両性イオン性化合物は、たとえそれが両性イオン性形で明示的に命名されていなくても、両性イオンを形成することが知られている化合物を指すことによって本明細書に包含される。両性イオン及びそれらの同義語である両性イオン性化合物などの用語は、よく知られており、標準セットの定義された学名の一部である標準ＩＵＰＡＣに承認された名称である。これに関して、「両性イオン」の名称には、分子実体のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞書により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が指定されている。一般によく知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は、異符号の形式単位電荷を有する中性の化合物である。ときに、これらの化合物は、「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の情報源は、これらの化合物を「双極子イオン」と称しているが、後者の用語は、さらに他の情報源では誤称であると見なされている。特定の例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式Ｈ_２ＮＣＨ_２ＣＯＯＨを有し、一部の媒体（この場合、中性媒体）では、両性イオン^＋Ｈ_３ＮＣＨ_２ＣＯＯ^－の形態で存在する。これらの用語の知られた、また明確に確立された意味における両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩及び双極子イオンは、いずれの場合にも当業者によってそのように理解されるであろうため、本開示の範囲内に含まれる。当業者によって認識されるであろうあらゆる実施形態を命名する必要はないため、本開示の化合物と関連する両性イオン性化合物の構造は、本明細書で明示的に示さない。しかし、それらは、本開示の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態をもたらす所与の媒体中のこれらの相互作用及び変化は、当業者に知られているため、本明細書ではこれに関連する又別の例を提供しない。

本明細書に示した任意の式は、化合物の未標識形及び同位体標識形を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に示した式によって描出される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究（好ましくは^１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば、重水素（すなわちＤ若しくは^２Ｈ）；又は三重水素（すなわちＴ若しくは^３Ｈ））を用いる）、検出若しくは画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療において有用である。特に、^１８Ｆ又は^１１Ｃ標識化合物は、特にＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究において好ましい。さらに、重水素（すなわち^２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得る。本開示の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、同位体非標識試薬に代えて入手の容易な同位体標識試薬を使用して、下記に記載するスキーム又は実施例及び調製方法に開示した手順を実施することにより調製され得る。

本明細書に示した式に言及する場合、特定の変数についての考え得る種のリストからの特定部分の選択は、他の箇所で出現する変数についての種の同一選択を規定することを意図していない。換言すると、変数が２回以上出現する場合、特定のリストからの種の選択は、他に特に指示されない限り、式内の他の箇所の同一変数についての種の選択とは無関係である。

指定及び命名法に関する上記の解釈上の考察によると、本明細書の１セットについての明示的な言及は、化学的に重要であり、他に特に指示されていない限り、そのようなセットの実施形態への独立した言及及び明示的に言及されたそのセットのサブセットのあらゆる考え得る実施形態についての言及を意味している。

置換基の用語に関する第１例として、置換基のＳ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_２の１つであり、置換基Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３及びＳ_４の１つである場合、これらの指定は、Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_４である；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３である；Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_４であるという選択；並びにそのような選択の各１つの均等物に従って提供された本開示の実施形態を指す。したがって、本明細書では、短い用語の「Ｓ^１ _{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_１及びＳ_２の１つであり、Ｓ^２ _{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_３及びＳ_４の１つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためのものではない。一般用語で記載された置換基の用語に関する上記の第１例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、適用できる場合、Ｒ^ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＰＧ、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ｍ、ｎ及びＸなどのメンバー並びに本明細書で使用する任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。

さらに、任意のメンバー又は置換基に対して２つ以上の指定が与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して採用される列挙した指定及びそれらの均等物から作成できる様々なグループ分けを含む。置換基用語に関する第２例として、本明細書で置換基Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１、Ｓ_２及びＳ_３の１つであると記載される場合、この列挙は、Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１であり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２であり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_３であり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_２の１つであり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１及びＳ_３の１つであり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_２及びＳ_３の１つであり；Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がＳ_１、Ｓ_２及びＳ_３の１つであり；並びにＳ_{ｅｘａｍｐｌｅ}がこれらの選択の各１つの任意の均等物である本開示の実施形態を指す。したがって、本明細書では、短い用語の「Ｓ_{ｅｘａｍｐｌｅ}は、Ｓ_１、Ｓ_２及びＳ_３の１つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためのものではない。一般用語で記載された置換基の用語に関する上記の第２例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、適用できる場合、Ｒ^ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＰＧ、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ｍ、ｎ及びＸなどのメンバー並びに本明細書で使用する任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。

術語の「Ｃ_ｉ～ｊ」（ここで、ｊ＞ｉである）は、本明細書で１クラスの置換基に適用される場合、ｉ及びｊを含むｉ～ｊのあらゆる炭素員の数が独立して実現される本開示の実施形態を意味することが意図されている。例として、用語Ｃ_１～４は、１個の炭素員（Ｃ_１）を有する実施形態、２個の炭素員（Ｃ_２）を有する実施形態、３個の炭素員（Ｃ_３）を有する実施形態及び４個の炭素員（Ｃ_４）を有する実施形態を独立して指す。

用語Ｃ_ｎ～ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐状であろうと、鎖内にｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎである）を満たす総数Ｎ個の炭素員を備える脂肪族鎖を指す。本明細書で言及する二置換基のいずれも、様々な結合の可能性を、２つ以上そのような可能性が許容される場合に包含する。例えば、二置換基－Ａ－Ｂ－（ここで、Ａ≠Ｂである）についての言及は、本明細書では、第１置換基員に結合したＡ及び第２置換基員に結合したＢを備えるそのような二置換基を指し、第２置換基員に結合したＡ及び第１置換基員に結合したＢを備えるそのような二置換基も指す。

本開示には、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び式（ＩＢ））の化合物、好ましくは上述した化合物及び本明細書で例示した特定の化合物の薬学的に許容される塩並びにそのような塩を使用した治療方法も含まれる。

用語「薬学的に許容される」は、動物及びより特にヒトにおいて使用するために、連邦若しくは州政府の規制機関又は米国以外の国における対応する機関によって承認されたか若しくは承認される見込みであるか、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。

「薬学的に許容される塩」は、非毒性であり、生物学的に忍容性があり、他に対象への投与に生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することが意図されている。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有するであろう。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を伴わずに、薬理学的に有効であり、且つ患者の組織との接触に好適である塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方のタイプの官能基を有し得るため、したがって多数の無機塩基又は有機塩基並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成する。

本開示は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及びそのような薬学的に許容されるプロドラッグを使用する治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与後、例えば加溶媒分解若しくは酵素による開裂などの化学的若しくは生理学的プロセスを介して又は生理学的条件下において、インビボにおいてその化合物を産生する指定化合物の前駆体を意味する（例えば、生理学的ｐＨに持ち込まれるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に変換される。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に忍容性があり、他に対象への投与に生物学的に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する具体的手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

本開示は、本開示の方法でも使用され得る式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物にも関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の身体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当技術分野において知られるか又は利用できるルーチン技術を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本明細書で提供される少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法があり、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で提供される化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材などの薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、身体の１つの臓器又は部分から身体の別の臓器又は部分に運搬又は輸送される。各担体は、本明細書で提供される化合物を含む製剤の他の成分との適合性を有し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本明細書で提供される化合物の活性と適合性を有し、且つ患者に生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も本組成物に組み込むことができる。「薬学的に許容される担体」は、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩をさらに含むことができる。本明細書で提供される医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当技術分野において知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

「安定剤」という用語は、本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物の分解を化学的に阻害又は防止し得るポリマーを指す。安定剤は、化合物の製剤に添加して、化合物の化学的及び物理的な安定性を高めることができる。

用語「錠剤」は、本明細書で使用される場合、従来の錠剤化プロセスにより、好適な賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤及び／又は界面活性剤）を用いて、薬物物質又はその薬学的に許容される塩を圧縮することによって製造され得る、経口投与可能な単一用量の固体投薬形態を示す。錠剤は、従来の造粒方法、例えば湿式又は乾式造粒を使用して製造することができ、顆粒の任意の粉砕、それに続く圧縮及び任意選択的なコーティングを伴う。錠剤は、噴霧乾燥によって製造することもできる。

本明細書で使用される場合、用語「カプセル」は、薬物が硬質又は軟質の可溶性容器又は「シェル」のいずれかの中に封入される固形の剤形を指す容器又はシェルは、ゼラチン、デンプン及び／又は他の好適な物質から形成され得る。

本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の低減若しくは緩和又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合において、適切な治療量は、当業者によってルーチンの実験により決定され得る。

「組み合わせ」、「治療の組み合わせ」、「医薬の組み合わせ」又は「組み合わせ製品」という用語は、本明細書で使用される場合、組み合わされる投与の固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツを指し、この場合、２種以上の治療薬を同時に又は時間間隔内で別々に独立に投与することができ、特にこの場合、これらの時間間隔により、組み合わせの相手が協同的効果、例えば相乗的効果を示すことが可能になる。

用語「調節剤」には、阻害剤及び活性化剤の両方が含まれ、「阻害剤」は、ＨＢＶ複製又は感染性粒子の生成のために必要なＨＢＶ集合及び他のＨＢＶコアタンパク質機能を低下、防止、不活性化、脱感作又はダウンレギュレートする化合物を指す。

本明細書で使用される場合、用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟中）若しくは通常のカプシド分解（例えば、感染性中）を崩壊させるか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨害するか、若しくは遅延させるか、若しくは減少させるか、若しくは調節するか、又はカプシド安定性を不安定化させ、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシドの集合又は分解を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合し、アロステリック部位に結合し、改変し、且つ／又はフォールディングを妨害するなど）、それによりカプシド集合又は分解を崩壊させる。さらに別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、ＣＡの集合能力、分解能力、基質への結合能力、好適な立体構造へフォールドする能力など）不安定化し、それによりウイルス感染性を弱め、且つ／又はウイルスを致死させる。

本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」という用語は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒させるか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか又は影響を及ぼすという目的のため、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状若しくはＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対して治療薬、すなわち本開示の化合物を（単独で若しくは別の医薬品と組み合わせて）適用若しくは投与すること又はそのような患者から単離された組織若しくは細胞株への治療薬の（例えば、診断若しくはエクスビボ適用のための）適用若しくは投与であると定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変され得る。

本明細書で使用する場合、「予防する」又は「予防」という用語は、何も発生していなかった場合、障害若しくは疾患の発症がないことを意味し、既に障害若しくは疾患の発症が発生していた場合、さらなる障害若しくは疾患が発症しないことを意味する。障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。

本明細書で使用される場合、「患者」、「個体」又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。

本開示による治療方法では、本開示による有効量の医薬品が、そのような疾患、障害若しくは病態に罹患しているか、又はそのような疾患、障害若しくは病態を有すると診断された対象に投与される。「有効量」は、指定の疾患、障害又は病態のためにそのような治療を必要とする患者に、所望の治療的又は予防的利点を一般にもたらすために十分な量又は用量を意味する。本開示の化合物の有効量又は有効用量は、例えば、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などのルーチン法により、またルーチン因子、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は病態の重症度及び経過、対象の治療歴又は進行中の療法、対象の健康状態及び薬物に対する反応並びに治療医の判断を考慮することにより確定され得る。用量の例は、単回用量単位又は分割用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で対象の体重１ｋｇ当たり１日当たり化合物約０．００１～約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。体重７０ｋｇのヒトでは、好適な投与量の具体的範囲は、約０．０５～約７ｇ／日又は約０．２～約２．５ｇ／日である。

化合物の用量の例は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物に使用される本開示の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第２化合物（すなわちＨＢＶ治療のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、又は約８００ｍｇ未満、又は約６００ｍｇ未満、又は約５００未満、又は約４００ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約１００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満、又は約４０ｍｇ未満、又は約３０ｍｇ未満、又は約２５ｍｇ未満、又は約２０ｍｇ未満、又は約１５ｍｇ未満、又は約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満、又は約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満及びそのあらゆる全体的又は部分的な増分である。

患者の疾患、障害又は病態の改善が始まると、用量は、予防的治療又は維持治療のために調整され得る。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、所望の治療効果又は予防効果が維持されるレベルに症状の関数として低減させることができる。当然のことながら、症状が適切なレベルに軽減された場合、治療を中止することができる。しかしながら、患者は、症状が再発した場合、長期間にわたり間欠的治療を必要とすることもある。

本開示の方法により治療され得るＨＢＶ感染症としては、ＨＢＶの遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ及び／又はＤの感染症が挙げられる。しかしながら、一実施形態では、開示される方法は、ＨＢＶのいずれの遺伝子型も治療することができる（「汎遺伝子型治療」）。ＨＢＶの遺伝子型判定は、当技術分野において知られた方法、例えばＩＮＮＯ－ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して実施することができる。

ここで、本開示の方法に有用な例示的化合物について、それらの一般的調製のための下記の具体的な合成スキーム及びそれに続く特定の実施例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を伴うか又は伴わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物が得られるように、出発物質が好適に選択され得ることは、当業者であれば理解するであろう。代わりに、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持され、必要に応じて所望の置換基で置換され得る、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上で定義される通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、溶媒の通常の還流温度より高い温度の密閉圧力容器内でも実施され得る。

本明細書で使用される略語及び頭字語としては、以下の表２に記載のものが挙げられる。

合成
ここで、本開示の方法に有用な例示的化合物について、それらの一般的調製のための下記の具体的な合成スキーム及びそれに続く特定の実施例を参照することによって説明する。

スキーム１

スキーム１によれば、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣである）は、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムブトキシドなど、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ））の存在下、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドンなど、好ましくはＴＨＦ）中、－７０～１００℃、好ましくは－６５～４０℃の範囲の温度で、２ｈ～２４ｈ、酢酸エチルによるクライゼン型反応又はアシル化を受ける。式（ＶＩ）の化合物は、確立された方法論、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に記載される方法によって保護され、式（ＶＩＩａ）及び式（ＶＩＩｂ）の化合物の混合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣである）が得られる。

スキーム２

スキーム２によれば、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）のβ－ケトエステル化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣである）のアルキル化は、好適な溶媒（例えば、アセトンなど）中、ハロゲン化アルキル（例えば、（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン）、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）；ＮａＩを用いて行われ、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物の混合物が得られる。式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物の加水分解／脱炭酸は、ＭｅＯＨ、Ｈ_２Ｏ又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、水酸化カリウムなどの塩基を用いて行われる。その後のフッ素化は当業者に知られた条件を用いて行われ、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣであり、ＰＧ^１はＴＢＤＰＳである）が得られる。例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、脱酸素フッ素化剤ジアルキルアミノスルホトリフルオリド（ＤＡＳＴ）などで処理することにより、式（ＩＸ）の化合物が得られる。

スキーム３

スキーム３によれば、市販の又は合成により入手可能な４－ヒドロキシ－２－メチレンブタン酸エチルを、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルなどのシリル保護基、好ましくはＴＢＤＰＳで保護する。例えば、４－ヒドロキシ－２－メチレン－ブタン酸エチルをｔ－ブチルジフェニルシリルクロリドなどのアルキルジアリールシリルハライド、イミダゾールと、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の有無にかかわらず；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など好適な溶媒中にて、約１０時間、室温で反応させることにより、式（Ｘ）の化合物が得られる。式（Ｘ）の化合物を、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などの還元剤により、ＴＨＦなどの好適な溶媒中にて、－７０～１００℃、好ましくは－６５～４０℃の範囲の温度で、２ｈ～２４ｈ、還元する。

式（ＸＩ）のアルコール化合物を、当業者に知られたアッペルハロゲン化条件下でブロム化する。例えば、式（ＸＩ）の化合物を、トリフェニルホスフィン、ＣＢｒ_４などのテトラハロメタンと、ＤＣＭなどの好適な溶剤中で反応させて、式（ＸＩＩ）のブロモ化合物を得る。

トリグリム／ＴＨＦなどの好適な溶剤中、１０～４０℃の範囲の温度で、１６～２４ｈ、活性亜鉛末及びＣｕＣＮの存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物をブロモジフルオロ酢酸エチルと結合させることにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ^１はＴＢＤＰＳである）が得られる。

スキーム４

スキーム４によれば、市販の又は合成により入手可能な（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランは、アセトニトリルと水との混合物などの好適な溶剤中で、亜ジチオン酸ナトリウムなどのアルカリ金属ジチオナイトを開始剤として、炭酸水素ナトリウムを延期として且つ２，２－ジフルオロ－２－ヨード酢酸エチルを用いて、還元アルキル化されることにより、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧ^１はＴＢＤＰＳである）が得られる。式（ＸＶ）のラクトン化合物（式中、ＰＧ^１はＴＢＤＰＳである）は、ａｑ．Ｎａ_２ＣＯ_３を用いた高温で５～８ｈの分子内環化により、式（ＸＩＶ）の化合物から調製される。

スキーム５

スキーム５によれば、４－（ベンジルオキシ）ブタナールを、ＴＨＦなどの溶媒中、レフォルマトスキー条件下で、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチルなどのα－ハロエステル、金属亜鉛と反応させて、（ＸＶＩ）のβ－ヒドロキシエステル化合物（式中、ＰＧ^２はベンジルである）を得、続いて式（ＸＶＩ）のβ－ヒドロキシエステル化合物を臭化ベンジル及び水素化ナトリウムでベンジル化することにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。

スキーム６

スキーム６によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣ又はＣＢｚである）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などの塩基と反応させ、続いて、シュウ酸ジエチルなどの好適なアシル化剤で、式（ＸＩＩ）、式（ＸＶ）又は式（ＸＶＩＩ）の化合物と、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、－７８～６０℃の範囲の温度で縮合させて、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ^ａはＣＯ_２Ｅｔ、ＣＦ_２ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＴＢＤＰＳ）、ＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＴＢＤＰＳ）又はＣＦ_２ＣＨ（ＯＢｎ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＢｎ）であり、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルである）を得る。式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ^ａはＣＯ_２Ｅｔ、ＣＦ_２ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－ＴＢＤＰＳ）、ＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＴＢＤＰＳ）又はＣＦ_２ＣＨ（ＯＢｎ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＢｎであり、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルである）をヒドラジンと、ＥｔＯＨ中で縮合することにより、式（ＸＸ）が得られる。

スキーム７

スキーム７によれば、式（ＸＸＩ）の化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣであり、ＰＧ^１はＴＢＤＳＰであり、ｍが１で且つｎが２であるか又はｍが２で且つｎが１である）を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）で脱シリル化する。続いて、ＤＣＭなどの好適な溶媒中にて、メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの好適な塩基を用いてヒドロキシ基をメシル化することによりは、式（ＸＸＩＩ）の化合物が得られる。ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＤＢＵなどの塩基を用いて分子内環化することにより、式（ＸＸＩＩＩ）及び式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。

スキーム８

スキーム８によれば、式（ＸＸＩＩＩ）のオレフィン化合物（式（ＸＸＩＶ）の化合物も式（ＸＸＩＩＩ）の化合物について記載したように合成スキームにおいて使用することができる）を、ＮａＩＯ_４及びＯｓＯ_４などの条件で酸化して、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＶ）のカルボニル化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣである）の還元は、ＮａＢＨ_４などの還元剤を用いて、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で行われ、式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ^１ａはＨであり、Ｒ^１ｂはＯＨである）が得られる。

代わりに、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のオレフィンのヒドロホウ素化が、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、ジシクロヘキシルボラン、ジイソアミルボラン及びボリナン（好ましくは、９－ＢＢＮ）などのヒドロホウ素化剤を用い、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、約０℃の温度で行われる。その後、－３０℃～室温の範囲の温度で、過酸化水素を用いて酸化することにより、式（ＸＸＶＩ）のヒドロキシメチル化合物のラセミ混合物（式中、Ｒ^１ｂはＣＨ_２ＯＨであり、ＰＧはＢＯＣである）が得られる。いくつかの実施形態では、酸化は、塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの添加によって生成されるアルカリ性環境下で起こる。

式（ＸＸＶ）のヒドロキシ化合物（式中、Ｒ^１ａはＨであり、Ｒ^１ｂはＯＨである）の、対応する式（ＸＸＶ）のフルオロ誘導体（式中、Ｒ^１ａはＨであり、Ｒ^１ｂはＦである）への変換は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、脱酸素フッ素化剤ジアルキルアミノスルホトリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて達成される。

式（ＸＸＶ）のヒドロキシ化合物（式中、Ｒ^１ａはＨでありＲ^１ｂはＯＨである）又は式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ^１ｂはＣＨ_２ＯＨである）を、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキル又はスルホン酸ハロアルキルと、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３などの塩基を用い、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中、－４０℃～０℃の範囲の温度で、１～５ｈアルキル化することにより、それぞれ式（ＸＸＶ）の化合物（式中、Ｒ^１ａはＨでありＲ^１ｂはＯＣ_１～４アルキル又はＯＣ_１～４ハロアルキルである）又は式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ^１ｂはＣＨ_２ＯＣ_１～４アルキル又はＣＨ_２ＯＣ_１～４ハロアルキルである）が得られる。

スキーム９

スキーム９によれば、式（ＸＸＩＶ）のカルボニル化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣである）と、式Ｒ^１ｂＭｇＹのグリニャール試薬（式中、Ｙはハロゲンであり、Ｒ^１ｂはＣ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル又はＣ_２～４アルキニルである）とを、ＮａＣｌ、ＬｉＢｒ又はＬｉＣｌを添加又は添加せずに反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）のアルコール化合物が得られる。例えば、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、エチニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬と、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^１ｂはＣ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル又はＣ_２～４アルキニルである）が得られる。

スキーム１０

スキーム１０によれば、式（ＸＸＶＩ）のアルコール化合物（式中、Ｒ^１ｂはＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣである）の酸化は、当業者に知られた条件を用いて達成され、式（ＸＸＶＩＩＩ）のカルボン酸化合物が得られる。例えば、式（ＸＸＶＩ）のアルコール化合物（式中、Ｒ^１ｂはＣＨ_２ＯＨである）を、酸化触媒の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）及び補助酸化剤としてのＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）と、ＡＣＮ、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）のカルボン酸化合物が得られる。

ＥｔＩ、ＭｅＩなどのハロゲン化アルキル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３などの塩基を用い、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中、０℃～２０℃の範囲の温度で、１０～２０ｈ、式（ＸＸＶＩＩＩ）のカルボン酸化合物をアルキル化することにより、式（ＸＸＩＸ）のエステル化合物が得られる。

式（ＸＸＩＸ）のエステル化合物をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で脱プロトン化した後、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、Ｎ－フルオロベンゼンジスルホンイミド（ＮＦＳＩ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））などのフッ素化剤により処理する。このエステルを、ＬｉＢＨ_４などの還元剤を用いて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で還元することにより、式（ＸＸＸ）の化合物（式中、Ｒ^１ｂはＣＨ_２ＯＨである）が得られる。

式（ＸＸＩＸ）のエステル化合物（式中、Ｒ^１ｂはＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^４はＣ_１～４アルキルであり、ＰＧはＢＯＣである）をＭｅＭｇＢｒと、ＴＨＦなどの溶媒中、－４０℃～０℃の範囲の温度で１～５ｈ反応させることにより、式（ＸＸＸＩ）の化合物が得られる。

スキーム１１

スキーム１１によれば、式（ＸＸＶＩ）のアルコール化合物（式中、Ｒ^１ｂはＣＨ_２ＯＨである）は、当業者に知られた条件下でメシラート脱離基に変換される。当業者は、多くの可能な脱離基が使用され得ることを理解していよう。特定の例としては、トリフラート、メシラート、パラトルエンスルホナート、ノシラート及びブロシラートが挙げられるが、これらに限定されない。脱離基は、その後、ＤＰＰＡ又はＮａＮ_３などのアジドを用いて置き換えられる。例えば、反応に悪影響を及ぼさない好適な溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミドなど、又はこれらの混合物）中、室温～１２０℃の範囲の温度で、スルホン酸エステル脱離基をアジ化ナトリウムで置換することにより、式（ＸＸＸＩＩ）のアジド化合物が得られる。式（ＸＸＸＩＩ）のアジド化合物は当業者に知られた還元条件を用いて、対応するアミンに還元される（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９９を参照されたい）。好ましい方法では、アジドを亜鉛及び塩化アンモニウムで還元する。

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、アシル誘導体、塩化アセチルなどのハロゲン化アシル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物又はクロロギ酸メチルなどのクロロギ酸エステル、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基などから選択されるアシル化試薬を用いて、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でアシル化することにより、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物が得られる。

スキーム１２

スキーム１２によれば、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（しき中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルである）、当業者に知られた条件下でオスミウム触媒によるジヒドロキシル化を受けて、式（ＸＸＸＶ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルである）を、ＯｓＯ_４（又はＯｓＯ_４は、Ｋ_２ＯｓＯ_２（ＯＨ）_４をインサイチューで酸化することによって調製することもできる）のようなオスミウム含有化合物などの酸化剤、ＮＭＯなどのアミンオキシド共酸化剤と、ＴＨＦ、アセトン、Ｈ_２Ｏ又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＶ）のジオール化合物を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、０℃～２０℃の範囲の温度で、４～７ｈ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）と共に、ｎ－ペルフルオロブタンスルホニルフルオリドを使用して、式（ＸＸＸＶＩ）のエポキシド化合物に変換する。

２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートなどのスルホン酸ハロアルキル、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳなどの塩基を用い、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＭＦ又はこれらの混合物などの好適な溶剤中、－７８℃～０℃の範囲の温度で、式（ＸＸＸＶ）のヒドロキシ化合物をアルキル化することにより、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^４はＨ又はＣ_１～４アルキルである）が得られる。

スキーム１３

スキーム１３によれば、式（ＸＸＸＶＩ）のエポキシド化合物を無水酸によって開環し、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のフルオロアルコール化合物を形成する。例えば、式（ＸＸＸＶＩ）のエポキシド化合物を、従来の又はマイクロ波加熱を用いて約１００℃の温度で、約３～７ｈ、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦなどのアミン－ＨＦと反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のフルオロアルコール化合物を得る。

式（ＸＸＸＶＩ）のエポキシド化合物のシアン化物誘導開環は、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中、ＫＣＮ、ＴＭＳＣＮなどのシアン化物源、ＬｉＣｌＯ_４などのルイス酸を用いて達成され、式（ＸＸＸＩＸ）のβ－ヒドロキシニトリル化合物が得られる。

スキーム１４

スキーム１４によれば、式（ＸＬ）の化合物（式（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸ）（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＸＩＸ）の化合物を包含する）（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^４は請求項１で定義された通りであり、ＰＧはＢｏｃ又はＣｂｚである）を、当業者に知られた条件を用いて脱保護する（ここで、ＰＧがＣｂｚである場合、ＣＢｚ基の脱保護は、Ｐｄ／Ｃを用い、Ｈ_２下、（Ｂｏｃ）Ｏの存在の下、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で達成され、式（ＸＬ）の化合物（式中、ＰＧはＢＯＣである）が得られる）。市販の又は合成により入手可能な式（ＸＬＩ）化合物（式中、Ｘ、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１で定義された通りである）、ＴＥＡなどの適切な塩基との、ＤＣＭなどの好適な溶媒中でのその後の反応により、式（Ｉ）の化合物が得られる。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１ａはＯＨであり、Ｒ^１ｂはＣ_２～４アルキニルである）を、当業者に知られた水素化条件下、例えば、Ｈ_２下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、Ｐｄ／Ｃと反応させて、還元し、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１ａはＯＨであり、Ｒ^１ｂはＣ_２～４アルキルである）を得る。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られる方法を用いてそれらの対応する塩に変換され得る。例えば、式（Ｉ）のアミンは、Ｅｔ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸で処理すると、対応する塩形態が得られる。代わりに、トリフルオロ酢酸又はギ酸の塩は、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果として得られる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）の再結晶化から結晶形態で得ることができる。

本開示による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、したがって、それらは、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。そのような異性体及びそれらの混合物は全て、本開示の範囲内に包含されると理解されたい。

「立体異性体混合物」（２つ以上の立体異性体の混合物を意味し、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの組み合わせを含む）として表された上記のスキームにおいて表された式の化合物は、ＳＦＣ分割によって分離される。

上記のスキームによって調製される化合物は、形態特異的合成又は分割により、単一エナンチオマーなどの単一形態として得られ得る。代わりに、上記のスキームによって調製される化合物は、ラセミ（１：１）混合物又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られ得る。エナンチオマーのラセミ混合物及び非ラセミ混合物が得られる場合、単一エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成法、ジアステレオマー付加化合物への誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などの当業者に知られた従来の分離法を使用して単離され得る。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であれば、単一異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化などの従来の方法を使用して分離され得る。

一般的情報
下記の特定の実施例は、本開示及び様々な好ましい実施形態を詳細に例示するために提供される。

下記の実施例に記載した化合物及び対応する分析データを入手する際には、他に特に指示されない限り、下記の実験プロトコール及び分析プロトコールに従った。

他に指示されない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液が「乾燥された」場合、それらは、一般に、Ｎａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮させる」場合、通常、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。

順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ_２）で実施した。

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）を下記の何れかの方法で実施した：
方法Ａ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）及び水（０．２２５％のＦＡを含む）中５～９９％のＡＣＮの移動相を備え、２５ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０ｍｉｎにわたる、及び次に１００％のＡＣＮで２ｍｉｎ保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ、又は
方法Ｂ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）及び水（０．１％のＴＦＡ）中５～９９％のＡＣＮの移動相を備え、２５ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間にわたる、及び次に１００％のＡＣＮで２ｍｉｎ保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ、又は
方法Ｃ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）若しくはＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）及び水（０．０５％のＨＣｌ）中５～９９％のＡＣＮの移動相を備える、２５ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間にわたる、及び次に１００％のＡＣＮで２分間保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ、又は
方法Ｄ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、ＡＤ（１０μｍ、２５０×３０ｍｍ）又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）及び水（０．０５ｖ／ｖ％の水酸化アンモニアを含む）中０～９９％のＡＣＮの移動相を備え、２５ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間にわたる、及び次に１００％のＡＣＮで２ｍｉｎ保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ、又は
方法Ｅ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）及び水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）中５～９９％のＡＣＮの移動相を備え、２５ｍＬ／ｍｉｎの流量で１０分間にわたる、及び次に１００％のＡＣＮで２ｍｉｎ保持する、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣ。

分取超臨界高速流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、Ｔｈａｒ ８０ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステム又はＷａｔｅｒｓ製のＷａｔｅｒｓ ８０Ｑ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステムで実施した。ＡＢＰＲは、ＣＯ_２をＳＦ条件で維持するために１００ｂａｒに設定し、流量は、５０ｇ／ｍｉｎ～７０ｇ／ｍｉｎの流量を用いて、化合物の特徴に従って検証することができる。カラム温度は、周囲温度とした。

質量スペクトル（ＭＳ）は、他に指定されない限り、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ ＭＳＤでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、ポジティブモードで入手した。計算（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００型分光計で入手した。多重度についての定義は次の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード。交換可能な陽子を含む化合物については、前記陽子は、ＮＭＲスペクトルをランするために使用した溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に依存して、ＮＭＲスペクトル上で見える場合又は見えない場合があることは理解されるであろう。

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。

Ｒ＊又はＳ＊と指定した化合物は、絶対配置が決定されなかったエナンチオピュアな化合物である。

中間体１：１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．酢酸エチル（２０．８８ｇ、２３７．０２ｍｍｏｌ、２３．２０ｍＬ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、４７４．０４ｍＬ）を、Ｎ_２下、－６５℃で加え、次いで、６、７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４、３－ｃ］ピリジン－３、５（４Ｈ）－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（２８ｇ、９４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を－６５℃で１ｈかけて添加した。この混合物を４５℃で１０ｈ時間撹拌した。この混合物の反応をＨＣｌ（１Ｎ、１．５Ｌ）で停止させ、酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た（２８．４ｇ、８４．１８ｍｍｏｌ、収率８８．７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５についての計算質量値３３７．２；ｍ／ｚの実測値３６０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。

工程Ｂ．３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物．３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｇ、５３．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．２０ｇ、１６０．０６ｍｍｏｌ、２２．２８ｍＬ）及びＤＭＡＰ（６５１．８２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（１１．６４ｇ、５３．３５ｍｍｏｌ、１２．２６ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２ｈ撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカフラッシュカラム（溶離液０～２０％酢酸エチル／石油）により精製して、３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ、収率４２．８４％、純度１００％）の混合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_７についての計算質量値４３７．２；ｍ／ｚの実測値４６０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。

工程Ｃ．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物．アセトン（１５０ｍＬ）中に３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．００ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．６４ｇ、４８．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９６０．３９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及び（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１４．９７ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５５℃で４ｈ撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ、４００ｍＬ）に０℃で注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）により精製してジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（１３．５ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、収率５２．５３％、純度９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４１Ｈ_５５Ｎ_３Ｏ_８Ｓｉについての計算質量値７４５．４；ｍ／ｚの実測値７６８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。

工程Ｄ．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）ｏｘｙ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）ｏｘｙ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．５ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、ＫＯＨ（１．８９ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加え、この混合物を６５℃で３ｈ撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ、３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）により精製して、黄色油状物として標題の化合物（８．９ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、収率９２．１５％）を得た。

工程Ｅ．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１，１－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エノイル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｇ、４８．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（４７．１９ｇ、２９２．７９ｍｍｏｌ、３８．６８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４４９．６１ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ、５７０．５７μＬ）を、Ｎ_２下、０℃で加えた。この混合物を０℃で２ｈ撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ_３（ｓａｔ．，ａｑ．３００ｍＬ）に滴下し、次いで、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、黄色油状物として標題の化合物（１８．８ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ、収率６４．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉについての計算質量値５９５．３；ｍ／ｚの実測値５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，６Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｆ．３－（１，１－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ペンタ－４－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１，１－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３７．０９ｍＬ）を加えた。この混合物を１５℃で４ｈ撹拌した。残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、標題の化合物（８．２ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、収率７８．００％、純度９７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．２；ｍ／ｚの実測値３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．０３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｇ．３－（１，１－ジフルオロ－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．３－（１，１－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ペンタ－４－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６．５４ｇ、６４．６６ｍｍｏｌ、９ｍＬ）及びＭｓＣｌ（３．１５ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ）を、Ｎ_２下、０℃で加えた。この混合物を０℃で１ｈ撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題の化合物（１０ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算質量値４３５．２；ｍ／ｚの実測値４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｈ．１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．３－（１，１－ジフルオロ－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、粗製）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（６．４２ｇ、４２．１７ｍｍｏｌ、６．３６ｍＬ）を添加した。この混合物を１０℃で１ｈ撹拌した。この混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、無色油状物として標題の化合物（５．８ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２についての計算質量値３３９．２；ｍ／ｚの実測値３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体２：１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシメチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－８－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（９３７．８０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２４２．９５μＬ）及びＯｓＯ_４（２７．８７ｍｇ、１０９．６１μｍｏｌ、５．６９μＬ）を０℃で加えた。この混合物を２０℃で１６ｈ撹拌した。並行して実施した２つの同じバッチを合わせた。この合わせた混合物を０℃でＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～２／１）により精製して、標題化合物（６７０ｍｇ、純度９３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３４１．２；ｍ／ｚの実測値３６０．３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－８－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（１３８．１２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～２／１）により精製して、白色固体として標題化合物（４３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率６４．４９％、純度９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３４３．２；ｍ／ｚの実測値３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをＳＦＣ（条件：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３５％－３５％、２．５ｍｉｎ；６０ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝１．３８８ｍｉｎ、２４０ｍｇ、６４３．０４μｍｏｌ、収率４５．１７％、純度９２％）を白色固体として、１１、１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３、４、８、９、１０、１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’、３’：３、４］ピラゾロ［１、５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝１．９６８ｍｉｎ、２２０ｍｇ、６３４．３０μｍｏｌ、収率４４．５６％、純度９９％）を白色固体として得た。

中間体３：１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣによりｔｅｒｔ－ブチル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチルから、中間体２の工程Ｃと類似した方法で白色固体として分離した：（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝１．９６８ｍｉｎ、２２０ｍｇ、６３４．３０μｍｏｌ、収率４４．５６％、純度９９％）。

中間体４：８－（２，２－ジフオロエトキシ）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル

１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２、１００ｍｇ、２６７．９３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＮａＨ（２３．３ｍｇ、５８２．５０μｍｏｌ、純度６０％）を加えた。この混合物を０℃で０．５ｈ撹拌し、次いで、この混合物にトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（１７２．１０ｍｇ、８０３．８０μｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で４ｈ撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量の主ピーク検出されたことを示した。混合物を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として標題の化合物（１００ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｆ_４についての計算質量値４０７．２；ｍ／ｚの実測値４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体５：８－（２，２－ジフオロエトキシ）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物を、中間体４に類似した方法において、しかし１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｆ_４についての計算質量値４０７．２；ｍ／ｚの実測値４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体６：８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。

１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２、２４０ｍｇ、６７７．９９μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（４３７．１４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３５８．３１μＬ）を－４０℃で加えた。この混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ_３（ｓａｔ．ａｑ、３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１０／１）により精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、純度８０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２についての計算質量値３４５．２；ｍ／ｚの実測値３４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体７：８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物を中間体６に類似する方法において、しかし１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２についての計算質量値３４５．２；ｍ／ｚの実測値３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体８：１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、２３．５７ｍＬ）を０℃で添加し、この混合物を０℃で２ｈ撹拌した。ＮａＯＨ（４７１．４１ｍｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を－３０℃で添加し、続いてＨ_２Ｏ_２（１．６０ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、純度３０％）を添加し、この反応混合物を２５℃で１ｈ撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、白色固体として標題の化合物（５３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率６６．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．２；ｍ／ｚの実測値３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをＳＦＣ（条件：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２０％－２０％、１．５ｍｉｎ；２５０ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝０．８７２ｍｉｎ、１６５ｍｇ、純度９８％）を白色固体として、１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝０．９３２ｍｉｎ、２０５ｍｇ、純度９７％）を白色固体として、ラセミ体（１１６ｍｇ、３２４．５７μｍｏｌ）を白色固体として得た。

中間体９：１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから、中間体８の工程Ｂと類似した方法で白色固体として分離した：（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝０．９３２ｍｉｎ、２０５ｍｇ、純度９７％）。

中間体１０：８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、３３５．７６μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８０．５８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、純度６０％）をＮ_２下、－４０℃で添加し、次いで、この混合物を－４０℃で０．５ｈ撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２、２－ジフルオロエチル（２１５．６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、Ｎ_２下、－４０℃で２ｈ撹拌した。この混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、１ｍｉｎ撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、標題化合物（１４４ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値４２１．２；ｍ／ｚの実測値４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体１１：８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物を中間体１０に類似する方法において、しかし１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体８）に１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値４２１．２；ｍ／ｚの実測値、４２２．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体１２：８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４‘，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液にＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（９８．８０ｍｇ、２６８．１４μｍｏｌ）及びＮＭＯ（４７１．１８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、４２４．４９μＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_３（ｓａｔ．ａｑ、５０ｍＬ×３）、で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、固形分を回収して、白色固体として標題の化合物を得た（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率７９．９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値３７３．２；ｍ／ｚの実測値３７４．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２．１２ｍＬ）を－７８℃で添加し、この混合物を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（５２４．３０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を－７８℃で添加し、この混合物を－７８℃で０．５ｈ撹拌した。この混合物の反応をＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、４０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせてＨ_２Ｏ（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの他の２つのバッチ２００ｍｇ規模及び１．１ｇ規模）と共に、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／３～１／９）により精製して、標題化合物（８００ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値４３７．２；ｍ／ｚの実測値４３８．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル．８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：１５％－１５％、２．３ｍｉｎ；９００ｍｉｎ）により分割して、８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔカラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝０．９００ｍｉｎ、０．２５３ｇ、純度９３．２％）を白色固体として、８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔカラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｍｍ）のピーク２、保持時間＝０．９４２ｍｉｎ、０．４３１ｇ、純度９６．４％）を黄色油状物として得た。

中間体１３：８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１２の工程Ｂからの生成物）から、中間体１２の工程Ｃと類似した方法で黄色油状物として分離した：（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝０．９４２ｍｉｎ、０．４３１ｇ、純度９６．４％）。

中間体１４：１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１’，１１’－ジフルオロ－３’，４’，７’，９’，１０’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［オキシラン－２，８’－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン］－２’（１’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ－［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＤＢＵ（４０７．７１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、４０３．６７μＬ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いで、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（７２８．１４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、４２３．３４μＬ）を滴下した。この反応物を１５℃で１ｈ撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量を有する主ピークが検出されたことを示した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、白色固体として標題化合物（４６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率９１．１５％、純度９４．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５５．２；ｍ／ｚの実測値３５６．３．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．１１’，１１’－ジフルオロ－３’，４’，７’，９’，１０’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［オキシラン－２，８’－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン］－２’（１’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５３０．７０μｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ・３ＨＦ（９．８９ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）溶液を１００℃に５ｈ加熱した．この混合物を１１’，１１’－ジフルオロ－３’，４’，７’，９’，１０’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［オキシラン－２，８’－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン］－２’（１’Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチルの別のバッチ（１００ｍｇ規模）と合わせた。合わせた溶液をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、標題化合物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。

中間体１５：１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）ｔｅｒｔ－ブチル。

１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３０％－３０％、４ｍｉｎ：５０ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝０．８５６ｍｉｎ、７１ｍｇ、純度９３％）を黄色固体として、１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク２、保持時間＝１．２３５ｍｉｎ、７７ｍｇ、純度９７％）を黄色固体として得た。

中間体１６：１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより、１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１４の工程Ｂからの生成物）から、中間体１５と類似した方法で黄色固体として分割した（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝１．２３５ｍｉｎ、７７ｍｇ、純度９７％）。

中間体１７：８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に１１’，１１’－ジフルオロ－３’，４’，７’，９’，１０’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［オキシラン－２，８‘－ピリド［４‘，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン］－２’（１’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３８８．３２μｍｏｌ）、ＫＣＮ（４１．２３ｍｇ、６３３．１８μｍｏｌ、２７．１３μＬ）及びＬｉＣｌＯ_４（６７．３６ｍｇ、６３３．１３μｍｏｌ、２７．８３μＬ）を含有する混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で１６ｈ撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、１ｍｉｎ撹拌した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。水相の反応をＮａＣｌＯ（５０ｍＬ）で停止させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、白色固体として標題化合物（１２６ｍｇ、３２１．９２μｍｏｌ、収率８２．９０％、純度９７．７％）を得た。

中間体１８：８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）ｔｅｒｔ－ブチル。

８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％－２０％、３．０ｍｉｎ；６０ｍｉｎ）により分割して、８－（シアノメチル）－１１、１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３、４、８、９、１０、１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’、３’：３、４］ピラゾロ［１、５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍのピーク１）、保持時間＝０．９９３ｍｉｎ、１７０ｍｇ、純度９８．６３％）を黄色固体として、８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝１．１８８ｍｉｎ、２０３ｍｇ、純度９８．７２％）を黄色固体として得た。

中間体１９：８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１７の生成物）から、中間体１８と類似した方法で黄色固体として分離した：（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝１．１８８ｍｉｎ、２０３ｍｇ、純度９８．７２％）。

中間体２０：８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－カルボン酸．１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液にＴＰＡＰ（１９６．６６ｍｇ、５５９．６１μｍｏｌ）及びＮＭＯ（１．３１ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５ｈ撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、黒色油状物として標題化合物（２ｇ、粗製）、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値３７１．２；ｍ／ｚの実測値、３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル．２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－カルボン酸（２ｇ、粗製）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１．７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＥｔＩ（８３９．９５ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、４３０．７４μＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１６ｈ撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１１，１１－ジフルオロ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］アゼピン－８－カルボン酸（５００ｍｇ規模）の別のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０ｔｏ１／４）により精製して、黄色油状物として標題化合物（５３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値３９９．２；ｍ／ｚの実測値４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル．リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１Ｍ、１．８８ｍＬ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル（２５０ｍｇ、６２５．８９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を－７８℃で加えた。この混合物を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２８８．２５ｍｇ、８１３．６６μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を－７８℃で添加した。この混合物を－７０℃で１ｈ撹拌した。この反応混合物の反応をＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、２０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～６／１）により精製して、標題化合物（７０ｇ、１５５．１２％μｍｏｌ、収率２４．７８％、純度９２．５％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値４１７．２；ｍ／ｚの実測値４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｄ．８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル（６０ｍｇ、１３２．９６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ_４（６．２６ｍｇ、２８７．３７μｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を１５℃で１ｈ撹拌した。この混合物の反応をＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、５ｍＬ）停止させ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題化合物（７８ｍｇ）を得、これを直接次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３７５．２；ｍ／ｚの実測値３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体２１：８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２０％－２０％、２．５ｍｉｎ；５０ｍｉｎ）により分割して、８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝０．８６８ｍｉｎ、５３ｍｇ、純度９４％）を白色固体として、８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝０．９５２ｍｉｎ、５２ｍｇ、純度９８％）を白色固体として得た。

中間体２２：８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２０、工程Ｄの生成物）から、中間体２１と類似した方法で白色固体として分離した：（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝０．９５２ｍｉｎ、５２ｍｇ、純度９８％）。

中間体２３：８－（アセトアミドメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－８（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（１９２．３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１２９．９４μＬ）及びＴＥＡ（４２４．７０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、５８４．１８μＬ）を０℃で加えた。この混合物０℃で１ｈ撹拌した。この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として標題の化合物（０．７ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算質量値４３５．２；ｍ／ｚの実測値４３６．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．８－（アジドメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、粗製）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＮａＮ_３（４１７．９９ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で添加した。この混合物を５０℃で１２ｈ撹拌した。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（０．６５ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値、３８２．２；ｍ／ｚの実測値、３８３．４［Ｍ＋１］^＋。

工程Ｃ．８－（アミノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．８－（アジドメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５ｇ、粗製）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液にＺｎ（２２２．２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（２７２．７７ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１７８．２８μＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２４ｈ撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題化合物（４５２ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値３５６．２；ｍ／ｚの実測値３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｄ．８－（アセトアミドメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．８－（アミノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、粗製）及びＴＥＡ（７０．９８ｍｇ、７０１．４４μｍｏｌ、９７．６３μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に酢酸アセチル（５７．２９ｍｇ、５６１．１５μｍｏｌ、５２．５６μＬ）をＮ_２下、０℃で添加した。この混合物を１０℃で１ｈ撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）により精製して、標題化合物（３７ｇ、９２．８６％μｍｏｌ、収率６６．１９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３についての計算質量値３９８．２；ｍ／ｚの実測値３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体２４：１１，１１－ジフルオロ－８－（（２，２，２－トリフオロアセトアミド）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

８－（アミノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ）及びＴＥＡ（１４１．９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１９５．２６μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に２、２、２－無水トリフルオロ酢酸（２３５．７２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１５６．１１μＬ）を０℃で加えた。この混合物を１５℃℃で１ｈ撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、黄色油状物として標題化合物（９０ｍｇ、１９８．９３μｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_４Ｆ_５Ｏ_３についての計算質量値４５２．２；ｍ／ｚの実測値４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４６－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．

中間体２５．１１，１１－ジフルオロ－８（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

８－（アミノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ）及びＴＥＡ（２１２．９４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２９２．９０μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にカルボノクロリド酸メチル（１５９．０８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１３０．３９μＬ）を０℃で添加した。この混合物を１０℃で１ｈ撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、白色固体として標題化合物（１１４ｍｇ、２７５．０７μｍｏｌ、収率６５．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４についての計算質量値４１４．２；ｍ／ｚの実測値４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，５Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

中間体２６：１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６４８．４０μＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に１１，１１－ジフルオロ－８－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、４８６．３０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＮ_２下、－３０℃で添加した。この混合物を０℃で４ｈ撹拌し、次いで、２５℃に加温し、２ｈ撹拌した。反応混合物の反応を０℃にて_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、２０ｍＬ）で停止させ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して、標題化合物（３７ｍｇ、１０３．５３μｍｏｌ、収率２１．２９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．２；ｍ／ｚの実測値３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．６０－４．５１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．

中間体２７：１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

１１，１１－ジフルオロ－８－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ｇ、４２１．８５μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にビニルＭｇＢｒ（１Ｍ、８４３．７０μＬ）をＮ_２下、－４０℃で添加した。この反応混合物をＮ_２下、－４０℃で６ｈ撹拌した。この混合物の反応をＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、３０ｍＬ）で停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ）により精製して、標題化合物（０．０４１ｇ、１１０．９９μｍｏｌ、収率２６．３１％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３６９．２；ｍ／ｚの実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体２８：８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

１１，１１－ジフルオロ－８－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（９７．３６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４７．０３μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にエチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１１．４８ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を１５℃で１４ｈ撹拌した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、１００ｍＬ）によって停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を他の３つのバッチ（４００ｍｇ規模、２００ｍｇ規模及び８００ｍｇ規模）と共にＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ）により精製して、合計７２０ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３６７．２；ｍ／ｚの実測値３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．５４－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

中間体２９：８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：１５％－１５％；５ｍｉｎ：１８０ｍｉｎ）により分割して、８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（ＩＣ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝０．６５１ｍｉｎ、１１０ｍｇ、２９０．４３μｍｏｌ）を無色油状物として、８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝０．７４７ｍｉｎ、２００ｍｇ、５１７．１６μｍｏｌ）を無色油状物として得た。

中間体３０：８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２８の生成物）から、中間体２９と類似した方法で無色油状物として分離した：（ＳＦＣ（ＩＣ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク２、保持時間＝０．７４７ｍｉｎ、２００ｍｇ、５１７．１６μｍｏｌ、［ａ］^２５ _Ｄ＝＋２．４（ｃ＝０．５２、ＭｅＯＨ））。

中間体３１：１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．５－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．三つ口丸底フラスコを－７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３０４．７７ｍＬ）を入れ、次いで、２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｇ、２３４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）を滴下し、この反応混合物をＮ_２下、－７８℃で３０分間撹拌した。この混合物にシュウ酸ジエチル（４４．５４ｇ、３０４．７７ｍｍｏｌ、４１．６３ｍＬを滴下した。反応混合物を２５℃に３０分かけて加温した後、２５℃で２ｈさらに撹拌した。ｐＨ＝２～３になるまでＨＣｌ（１Ｎ）を添加して反応溶液の反応を停止させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／１）により精製して、標題化合物（７３ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、直接次の工程で使用した。ａ

工程Ｂ．６－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（Ｒ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル．ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中に５－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（７３ｇ、ｃｒｕｄｅ）を含有する混合物にＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（１１．０８ｇ、２２１．３３ｍｍｏｌ、１０．７６ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で４ｈ撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、標題化合物（５０．５ｇ、１６１．６２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値：３０９．２；ｍ／ｚの実測値、３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．酢酸エチル（２２．７８ｇ、２５８．６０ｍｍｏｌ、２５．３２ｍＬ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、６４６．５０ｍＬ）をＮ_２下、－６５℃で添加し、続いて、その０．５ｈ後に６－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（Ｒ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（４０ｇ、１２９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を４５℃で１６ｈ撹拌した。この反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）を０℃でｐＨ約６になるまで添加して反応を停止させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、標題化合物（４０ｇ、１１３．８３ｍｍｏｌ、収率８８．０４％、純度１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５についての計算質量値３５１．２；ｍ／ｚの実測値３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｄ．３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（Ｒ）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物。
３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｇ、１１３．８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３．１７ｇ、３２７．８０ｍｍｏｌ、４５．６３ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１．３９ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（２２．８６ｇ、１０４．７３ｍｍｏｌ、２４．０６ｍＬ）を添加し、次いで、この混合物を２０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合部に０℃でＨＣｌ（１Ｎ、１Ｌ）を添加して反応を停止させ、得られた溶液をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、標題化合物（４４．２ｇ、４５．５２ｍｍｏｌ、収率３９．９９％、純度９３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_７についての計算質量値４５１．２；ｍ／ｚの実測値４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｅ．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（６Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（６Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物．３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４４．２０ｇ、９０．９４ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（１８．８５ｇ、１３６．４１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．７３ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ）及び（（２－（ブロモメチル）アリル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（４０．７２ｇ、１０４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２下、５５℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）に滴下し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）により精製して、標題化合物（３４ｇ、４２．０５ｍｍｏｌ、収率４６．２４％、純度９４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_５７Ｎ_３Ｏ_８Ｓｉについての計算質量値７５９．４；ｍ／ｚの実測値７６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｆ．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（６Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（エトキシカルボニル）ペンタ－４－エノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボン酸（６Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３４．００ｇ、４２．０５ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４．７２ｇ、８４．１１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を２０℃で加え、この混合物を６５℃で８ｈ撹拌した。この反応混合物を０℃でＨＣｌ（１Ｎ、１Ｌ）に滴下し、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～５／１により精製して、標題化合物（２１．２ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ、収率７９．７６％、純度９３％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_４Ｓｉについての計算質量値５８７．３；ｍ／ｚの実測値５８８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｇ．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１，１－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エノイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（１８．１０ｇ、１１２．２８ｍｍｏｌ、１４．８３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１７２．４２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２１８．８１μＬ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２ｈ撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ_３（ｓａｔ．ａｑ、７００ｍＬ）に０℃で滴下し、次いで、ＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、標題化合物（６．９ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、収率５８．０５％、純度９６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉについての計算質量値６０９．３；ｍ／ｚの実測値６１０．５．［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｈ．３－（１，１－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ペンタ－４－エン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１，１－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（７．０５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．３ｍＬ）を添加した。この混合物を１７℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、標題化合物（３．８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、収率８６．７３％、純度９８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３７１．２；ｍ／ｚの実測値３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｉ．３－（１，１－ジフルオロ－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．３－（１，１－ジフルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ペンタ－４－エン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０４ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ、４．１９ｍＬ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（１．４９ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を０℃で添加した。この混合物を０℃で１．５ｈ撹拌した．この混合物をｉ水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（４．７ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓについての計算質量値４４９．２；ｍ／ｚの実測値４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｊ．１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．３－（１，１－ジフルオロ－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ペンタ－４－エン－１－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４．７ｇ、粗製）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（２．３９ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１４ｈ撹拌した。この混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、標題化合物（２．３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、純度９７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２についての計算質量値３５３．２；ｍ／ｚの実測値３５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｋ．１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ_４（２．４２ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、６２７．１８μＬ）及びＯｓＯ_４（７１．９４ｍｇ、２８２．９６μｍｏｌ、１４．６８μＬ）を０℃で添加した。この混合物を１５℃で１６ｈ撹拌した。この混合物をＮａ_２ＳＯ_３（ｓａｔ．ａｑ、１００ｍＬ）に０℃で注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題の化合物（１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率９９．４４％）を得た。

工程Ｌ．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（１２７．７５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、この混合物をＮ_２雰囲気下、１５℃で２ｈ撹拌した。この混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、真空下、ＥｔＯＨを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率９６．４５％、純度９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．２；ｍ／ｚの実測値３５８．３．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｍ．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２０％－２０％、１．９ｍｉｎ：４００ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ、８Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（ＩＣ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｍｍ）のピーク１、保持時間＝０．８４８ｍｉｎ、３６９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率４０．８８％、純度９９．７％）を白色固体として得た。［ａ］^２５ _Ｄ＝＋４８．１１９（ｃ＝０．４３、ＤＣＭ中））．

中間体３２：１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３１の工程Ｌの生成物）から、中間体３１の工程Ｍと類似した方法で白色固体として分離した：（ＳＦＣ（”ＩＣ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ”）のピーク２、保持時間＝０．９４０ｍｉｎ、３１１ｍｇ、８３８．８６μｍｏｌ、収率３３．３１％、純度９６．４％）。

中間体３３：１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に９－ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１９２．１３ｍＬ）を０℃で加え、この混合物を０℃で２ｈ撹拌した。ＮａＯＨ（１．５４ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）溶液をｔ－３０℃で加え、次いで、Ｈ_２Ｏ_２（５．２３ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ、４．４３ｍＬ、純度３０％ｙ）を加え、この反応混合物を１０℃で１２ｈ撹拌した。この混合物の反応をＮａＨＳＯ_３（ｓａｔ．ａｑ、４００ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＨ_２Ｏ（２００ｍＬ×２）、塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、白色固体として標題化合物（１．０５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率７１．３６％、純度９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３、についての計算質量値３７１．２；ｍ／ｚの実測値３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２５％－２５％、１．９ｍｉｎ：１８０ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル－（ＳＦＣ（ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍのピーク１）、保持時間＝０．７３４ｍｉｎ、３２０ｍｇ、７９２．６３μｍｏｌ、収率２９．４４％、純度９２％．［ａ］^２５ _Ｄ＝＋３５．１２５（ｃ＝０．９８、ＭｅＯＨ中））を無色油状物として得た。

中間体３４：１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３の工程Ａの生成物）から、中間体３３の工程Ｂと類似した方法で無色油状物として分離した：（ＳＦＣ（ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク２、保持時間＝０．８４２ｍｉｎ、２４０ｍｇ、５９４．４７μｍｏｌ、収率２２．０８％、純度９２％）。

中間体３５：１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液にＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（２４５ｍｇ、６６４．９３μｍｏｌ）及びＮＭＯ（１．１７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３２ｈ撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_３（ｓａｔ．ａｑ、１５０ｍＬ×３）、で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１、３３ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、標題化合物（２．４２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率８８．３０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値３８７．２；ｍ／ｚの実測値３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１’，１１’－ジフルオロ－３’－メチル－３’，４’，７’，９’，１０’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［オキシラン－２，８’－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン］－２’（１’Ｈ）－カルボン酸（３’Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４‘，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔブチル（１．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１．４１ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（２．５３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）を滴下した。この反応物を１５℃で３ｈ撹拌した。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、標題化合物（２．６ｇ、純粋でない）を淡黄色油状物として得た。

工程Ｃ．１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１’，１１’－ジフルオロ－３’メチル－３’，４’，７’，９’，１０’，１１’－ヘキサヒドロスピロヘキサヒドロ［オキシラン－２，８’－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン］－２’（１’Ｈ）－カルボン酸（３’Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ）のＥｔ_３Ｎ・３ＨＦ（６．４６ｇ、４０．０７ｍｍｏｌ、６．５ｍＬ）溶液を１００℃で５ｈ撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１）で２回精製して、標題の化合物（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、純度９０．９％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３８９．２；ｍ／ｚの実測値３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｄ．１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、純度９０％）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：１５％－１５％、１．７ｍｉｎ；１６０ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４‘，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝０．８５５ｍｉｎ、１９０ｍｇ、４６９．８５μｍｏｌ、収率２０．３３％、純度９６．２９８％．［ａ］^２５ _Ｄ＝＋６６．３３２（ｃ＝０．７２、ＭｅＯＨ））を白色固体として得た。

中間体３６：１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３５の工程Ｃの生成物）から、中間体３５の工程Ｄと類似した方法で白色固体として分離した：（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク２、保持時間＝０．９０９ｍｉｎ、２００ｍｇ、５０７．９５μｍｏｌ、収率２１．９８％、純度９８．９％．［ａ］^２５ _Ｄ＝＋２５．３（ｃ＝０．５１、ＭｅＯＨ））。

中間体３７：８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

工程Ａ．８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に１１’，１１’－ジフルオロ－３’－メチル－３’，４’，７’，９’，１０’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［オキシラン－２，８’－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン］－２’（１’Ｈ）－カルボン酸（３’Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、粗製）、ＬｉＣｌＯ_４（４３２．０１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１７８．５１μＬ）及びＫＣＮ（２６４．４１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１７３．９５μＬ）を含有する混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。この混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で１６ｈ撹拌した。この混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、１ｍｉｎ撹拌した。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。水相にＮａＣｌＯ（８０ｍＬ）を注いで反応を停止させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、白色固体として標題化合物（（７１４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率６５．０８％、純度９７．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３についての計算質量値３９６．２；ｍ／ｚの実測値３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（７１４ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２０％－２０％、５．５ｍｉｎ；４００ｍｉｎ）により分割して、８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４‘，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ－ｏ１－３＿１０ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｗｈｅｌｋ－ｏ１－３ １００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝１．８１９ｍｉｎ、３５１ｍｇ、８７６．５５μｍｏｌ、収率４９．７５％、純度９９％、［ａ］^２５ _Ｄ＝＋２２．７８（ｃ＝＋０．６６、ＭｅＯＨ））を無色油状物として得た。

中間体３８：８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３７の工程Ａの生成物）から、中間体３７の工程Ｂと類似した方法で無色油状物として分離した：（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝１．８８９ｍｉｎ、３４０ｍｇ、７９７．６２μｍｏｌ、収率４５．２７％、純度９３％、［ａ］^２５ _Ｄ＝＋４６．３６（ｃ＝０．４８、ＭｅＯＨ））。

中間体３９：８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

工程Ａ．８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、３．１８ｍＬ）を－７８℃で添加した。この混合物を－７８℃で０．５ｈ撹拌し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（７８５．８８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を－７８℃で添加し、－７８℃で０．５ｈ撹拌した。この混合物にＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、１００ｍＬ）を添加して反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～２／１～ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、標題化合物（４３０ｍｇ、９２２．００μｍｏｌ、収率３５．７２％、純度９６．８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値４５１．２；ｍ／ｚの実測値４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：１５％－１５％、１．８ｍｉｎ；９０ｍｉｎ）により分割して、８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４‘，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝０．６３８ｍｉｎ、１５０ｍｇ、３２２．２９μｍｏｌ、収率３３．８４％、純度９７％、［ａ］^２５ _Ｄ＝＋６１．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ））を白色固体として得た。

中間体４０：８－（（２，２－ジフオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３９の工程Ａの生成物）から、中間体３９の工程Ｂと類似した方法で白色固体として分割した：（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク２、保持時間＝０．７４４ｍｉｎ、１７０ｍｇ、３６５．２６μｍｏｌ、収率３８．３５％、純度９７％）を白色固体として得た。

中間体４１：８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８－オキソ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、９５５．３２μｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（８０．９９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３９．１３μＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、９．５５ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を１５℃で１４ｈ撹拌した。この混合物にＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、１００ｍＬ）を添加して反応を停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ）により精製して、標題化合物（６９０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率６１．８６％、純度９８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３８１．２；ｍ／ｚの実測値３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６９０ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２０％－２０％、１．３ｍｉｎ：１１０ｍｉｎ）により分割して、８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル－（ＳＦＣ（ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝０．８４２ｍｉｎ、２４０ｍｇ、６１６．６５μｍｏｌ、収率３４．７８％、純度９８％）を白色固体として得た。

中間体４２：８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４１の工程Ａの生成物）から、中間体４１の工程Ｂと類似した方法で白色固体として分離した：（ＳＦＣ（ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク２、保持時間＝０．９３７ｍｉｎ、３５０ｍｇ、８９９．２８μｍｏｌ、収率５０．７２％、純度９８％、［ａ］^２５ _Ｄ＝＋３１．４（ｃ＝０．４７、ＣＨ_３Ｃｌ））。

中間体４３：１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

工程Ａ．（３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－カルボン酸。
１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、６７３．０９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液にＴＰＡＰ（５９．１４ｍｇ、１６８．２７μｍｏｌ）及びＮＭＯ（３９４．２６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、３５５．１９μＬ）を加えた。この混合物を２０℃で３ｈ撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、黒色油状物として標題の化合物（８００ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値３８５．２；ｍ／ｚの実測値３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸（３Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル
（３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－カルボン酸（８００ｍｇ、粗製）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（６７６．３２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＥｔＩ（３２３．７５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１６６．０３μＬ）を加えた。この混合物を２０℃で１６ｈ撹拌した。この混合物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１／９））により精製して、無色油状物として標題化合物（１５０ｍｇ、３６２．７９％μｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値４１３．２；ｍ／ｚの実測値４１４．４．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル
１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸（３Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エヒル（２２０ｍｇ、５３２．１０μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１ｍＬ）を－４０℃で添加した。この混合物を０℃で２ｈ撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）により精製して、無色油状物として標題の化合物（１８０ｍｇ、４５０．５９μｍｏｌ、収率８４．６８％）を得た。

工程Ｄ．１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル
１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３０％－３０％、１．８ｍｉｎ：６０ｍｉｎ）により分離して、１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ．）のピーク１、保持時間＝０．８１４ｍｉｎ、５２ｍｇ、純度９３％）を黄色固体として得た。

中間体４４：１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４３の工程Ｃの生成物）から、中間体４３の工程Ｄと類似した方法で黄色固体として分離した：（ＳＦＣ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ．）のピーク２、保持時間＝０．９３４ｍｉｎ、４５ｍｇ、純度９８％）を黄色固体として得た。

中間体４５：１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（２２２．０６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１５０．０４μＬ）及びＴＥＡ（４９０．３９ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、６７４．５４μＬ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１ｈ撹拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として標題化合物（７３５ｍｇ、粗製）を得た。

工程Ｂ．８－（アジドメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－８－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）ｔｅｒｔ－ブチル（７２６ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＮ_３（４１９．９９ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で添加した。この混合物を５０℃で１２ｈ撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として標題化合物（６５２ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値３９６．２；ｍ／ｚの実測値３９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．８－（アミノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中に８－（アジドメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６４０ｍｇ、粗製）、ＮＨ_４Ｃｌ（２５９．０７ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２１１．１３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。この混合物をＮ_２雰囲気下、１５℃で１６ｈ撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、白色固体として標題の化合物（６０２ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値３７０．２；ｍ／ｚの実測値３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｄ．１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に８－（アミノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５９８ｍｇ、粗製）、ＴＥＡ（８１６．７６ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、カルボノクロリド酸メチル（６１０．１９ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で添加した。この混合物をＮ_２雰囲気下、１０℃で１ｈ撹拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１：１）により精製して、白色固体として標題化合物（３９０ｍｇ、９１０．２１μｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４についての計算質量値４２８．２；ｍ／ｚの実測値４２９．４．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｅ．１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）ｔｅｒｔ－ブチル（５３５ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２０％－２０％、２．３ｍｉｎ；１５０ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ（“Ａｍｙｃｏａｔ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ”）のピーク１、保持時間＝１．１４５ｍｉｎ、１８２ｍｇ、３９９．２８μｍｏｌ、収率３１．９８％、純度９４％、［ａ］^２５ _Ｄ＝＋２６．４５（ｃ＝０．５１、ＭｅＯＨ））を無色油状物として得た。

中間体４６：１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルから、中間体４５と類似した方法で白色固体として分離した：（ＳＦＣ（“Ａｍｙｃｏａｔ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ”）のピーク２、保持時間＝１．２４９ｍｉｎ、２８８ｍｇ、６５１．９９μｍｏｌ、収率５２．２２％、純度９７％、［ａ］^２５ _Ｄ＝＋５９．５３（ｃ＝０．５１、ＭｅＯＨ））。

中間体４７：８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

工程Ａ．８，１１，１１－トリフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸（３Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル。
１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸（３Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル（３００ｍｇ、７２５．５９μｍｏｌ）及びＮＦＳＩ（５４９．１４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．７４ｍＬ）を－７０℃で滴下した。この混合物を－７０℃で１ｈ撹拌した。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、２０ｍＬ）の０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０％～３０％）により精製して、黄色油状物として標題化合物（２５０ｍｇ、５５７．４３μｍｏｌ、収率７６．８２％、純度９６．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値４３１．２；ｍ／ｚの実測値４３２．３．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
ＬｉＢＨ_４（８９．３７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に８，１１，１１－トリフルオロ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２，８（７Ｈ）－ジカルボン酸（３Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル８－エチル（５９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。この混合物を１５℃で１ｈ撹拌した。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ、３０ｍＬ）に０℃で注ぎ、得られた混合物を１６℃で放置した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０％～３０％）により精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率８２．９８％、純度９８．２％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３８９．２；ｍ／ｚの実測値３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２５％－２５％、３．２ｍｉｎ；５５ｍｉｎ）により分割して、８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ“Ａｍｙｃｏａｔ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ”のピーク１、保持時間＝０．７３３、３３０ｍｇ、８３２．１８μｍｏｌ、収率５８．９２％、純度９８．２％、［ａ］^２５ _Ｄ＝＋６７．３（ｃ＝０．５３、ＭｅＯＨ））を無色油状物として得た。

中間体４８：８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物をＳＦＣにより８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルから、中間体４７の工程Ｃと類似した方法で白色固体として分割した（ＳＦＣ“Ａｍｙｃｏａｔ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ”のピーク２、保持時間＝０．９４７、１３０ｍｇ、３３２．５０μｍｏｌ、収率２３．５４％、純度９９．６％、［ａ］^２５Ｄ＝＋３０．２（ｃ＝０．４、ＭｅＯＨ））。

中間体４９：１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－９－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．４－ヒドロキシ－２－メチレンブタン酸エチル．２－（ブロモメチル）プロパ－２－エン酸エチル（４２ｇ、２１７．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液にインジウム（２７．４８ｇ、２３９．３３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３１．７８ｇ、３９１．６３ｍｍｏｌ、２９．１６ｍＬ、純度３７％）を添加した。混合物を１５℃で１６ｈ撹拌した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ）に注いだ。この混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせてｓａｔ．ａｑＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、無色油状物として標題の化合物（２８ｇ、１９４．２２ｍｍｏｌ、収率８９．２７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．２４（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，３Ｈ）．

工程Ｂ．４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチレンブタン酸エチル．４－ヒドロキシ－２－メチレンブタン酸エチル（２８ｇ、１９４．２２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（５３．３８ｇ、１９４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液にイミダゾール（１５．８７ｇ、２３３．０６ｍｍｏｌ）をＮ_２下、１５℃で添加した。この混合物を１５℃で２ｈ撹拌した。この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を０℃で添加して反応を停止させ、次いで、ジクロロメタン（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、無色油状物として標題の化合物（５０ｇ、１３０．７０ｍｍｏｌ、収率６７．２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，６Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｃ．４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチレンブタン－１－オール．４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチレンブタン酸エチル（５０ｇ、１３０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、２６１．３９ｍＬ）をＮ_２下、－６０℃で添加した。この溶液を－４０℃で２ｈ撹拌した。この溶液をｓａｔ．Ｌ（＋）－酒石酸カリウムナトリウム塩（セニエット塩／ロッシェル塩）（８００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。この混合物を１６ｈ撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、無色油状物として標題の化合物（４０ｇ、１１７．４６ｍｍｏｌ、収率８９．８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７１－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｄ．（（３－（ブロモメチル）ブタ－３－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン．４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチレンブタン－１－オール（４０ｇ、１１７．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液にＣＢｒ_４（５８．４３ｇ、１７６．２０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（４６．２１ｇ、１７６．２０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この溶液を１５℃で２ｈ撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１（２００ｍＬ）でトリチュレートした。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）により精製して、無色油状物として標題の化合物（２７ｇ、６６．９３ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７１－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，６Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｅ．６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロ－４－メチレンヘキサン酸エチル．活性Ｚｎ（７．４４ｇ、１１３．７８ｍｍｏｌ）のトリグリム（２００ｍＬ）懸濁液に２－ブロモ－２、２－ジフルオロ酢酸エチル（２９．０８ｇ、１４３．２７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で滴下した。この混合物を、Ｚｎがトリグリムに完全に溶解するまで、３５℃で超音波処理した。次いで、ＣｕＣＮ（１０．５７ｇ、１１７．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で０．５ｈ撹拌した。この懸濁液に（（３－（ブロモメチル）ブタ－３－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１７ｇ、４２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を１５℃で１６ｈ撹拌した。この溶液をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて濃縮した。残渣を石油エーテル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）により精製して、標題化合物（６ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７７－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３２（ｍ，６Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｆ．５－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロ－４－メチレンヘキサノイル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（８．５ｇ、３９．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５１．８１ｍＬ）をＮ_２下、－６５℃で添加し、次いで０．５ｈ後、６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロ－４－メチレンヘキサン酸エチル（１９．５８ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で８ｈ撹拌した。この混合物に飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）を添加して反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（２３．１ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を得た。

工程Ｇ．３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－３－メチレンペンチル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．５－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロ－４－メチレンヘキサノイル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２３．１ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（１．９２ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ、純度９８％）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を１５℃で２ｈ撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した．残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ ａｑ、２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、標題化合物（１３．２ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ、収率５４．８１％、純度９５．３％）を黄色油状物の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉについての計算質量値６０９．３；ｍ／ｚの実測値６１０．４．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｈ．３－（１，１－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－３－メチレンペンチル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－３－メチレンペンチル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．２ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、３２．４７ｍＬ）と添加し、この混合物を０℃で１ｈ撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ ａｑ、１５０ｍｌ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２／１）により精製して、黄色油状物として標題の化合物（６．４ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ、収率７９．６１％）を得た。

工程Ｉ．３－（１，１－ジフルオロ－３－メチレン－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンチル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．３－（１，１－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－３－メチレンペンチル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６．４ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（５．２３ｇ、５１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（２．９６ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で添加し、この混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈しＨＣｌ（１Ｍ ａｑ、１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和ａｑ、１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題の化合物（７．７ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、収率９９．４１％）を得た。

工程Ｊ．１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－９－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．３－（１，１－ジフルオロ－３－メチレン－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンチル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（７．７ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（３．９１ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６ｈ撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題化合物（４．７ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、収率７７．６４％、純度１００％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２についての計算質量値３５３．１；ｍ／ｚの実測値３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０６－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．４５（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体５０：１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
（３Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－９－メチレン－１，３，４，７，８，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１３０ｍＬ）溶液にＮａＩＯ_４（１６．９５ｇ、７９．２３ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ_４（７５５．３４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１６ｈ撹拌した．ＮａＢＨ_４（４．５０ｇ、１１８．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。この混合物にＮａ_２ＳＯ_３（飽和ａｑ、４００ｍＬ）を添加して反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～１／４）により精製して、標題化合物及び１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．１；ｍ／ｚの実測値３５８．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル及び１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（５．６ｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３０％－３０％、２．６５ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（ＳＦＣ条件Ａ：保持時間＝２．１７１ｍｉｎ（Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１－３＿１０ＣＭ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｗｈｅｌｋ－ｏ１－３ １００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）；ＳＦＣ条件Ｂ：保持時間＝１．１４５ｍｉｎ（Ａｍｙｃｏａｔ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）；１．６５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率、２９．１７％、純度９８．９％）を黄色の固体として得た。［ａ］^２５ _Ｄ＝＋８８．１（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．１；ｍ／ｚの実測値３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．０５－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－３．９８（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体５１：１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチルを中間体５０から黄色固体として分割した（ＳＦＣ条件Ａ：保持時間：２．３５４ｍｉｎ；ＳＦＣ条件Ｂ：保持時間：１．０８１ｍｉｎ）；［ａ］^２５ _Ｄ＝＋４８．９８（ｃ＝０．８５、ＭｅＯＨ））。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．１；ｍ／ｚの実測値３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体５２：１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

工程Ａ．１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル．１．６３ｇの１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルを中間体５０からＳＦＣにより分割した。

工程Ｂ：１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル．１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：１５％－１５％、２ｍｉｎ；１４０ｍｉｎｍｉｎ）により分割して、中間体５２（３Ｒ，９Ｒ＊）－１１－フルオロ－９－ヒドロキシル－３－メチル－１，３，４，７，８，９－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４９９ｇ、ＳＦＣのピーク１。保持時間：１．４２４ｍｉｎ（ＩＣ－３＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）を黄色油状物として得た。

中間体５３：１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル

１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチルを中間体５２から黄色油状物として分割した（０．８ｇ、ＳＦＣのピーク２、保持時間＝１．５０５ｍｉｎ）。

中間体５４：１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－９－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（８９１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液にＯｓＯ_４（６４．１０ｍｇ、２５２．１２μｍｏｌ、１３．０８μＬ）、ＮＭＯ（４１３．４８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、３７２．５１μＬ）を添加した。混合物を１５℃で１６ｈ撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、白色固体として標題化合物（８７１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率８９．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値３８７．２；ｍ／ｚの実測値３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝５．１０－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％－２０％；２．７５ｍｉｎ；７０ｍｉｎ）により分離して、１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（５７ｍｇ、純度９９％、ＳＦＣのピーク１、保持時間＝１．０８４ｍｉｎ（ＩＣ－３＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ））を白色固体として得た。

中間体５５：１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチルを中間体５４からＳＦＣにより白色固体として分離した（ＳＦＣのピーク２、保持時間＝１．１８０ｍｉｎ、６３ｍｇ、純度９７％）。

中間体５６：１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１’，１１’－ジフルオロ－３’－メチル－３’，４’，７’，８’，１０’，１１’－ヘキサヒドロスピロ［オキシラン－２，９’－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン］－２’（１’Ｈ）－カルボン酸（３’Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
（３Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１，３，４，７，８，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＤＢＵ（６４４．４４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、次いでペルフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１．１５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２０℃で３ｈ撹拌した。ペルフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（３８３．６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１９３．３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）混合物に添加した。この混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。残渣を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：１）により精製して、標題の化合物（８５１ｍｇ、純度９０％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３６９．２；ｍ／ｚの実測値３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
（３Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－スピロ［１，３，４，７，８，１０－ヘキサヒドロピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］アゼピン－９，２’－オキシラン］－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ・３ＨＦ（２．９７ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、３ｍＬ、）溶液を１００℃で５時間撹拌した。混合物を１００℃でさらに１４時間撹拌を続けた。混合物を別のバッチ（１００ｍｇ規模）と合わせ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２：１）により精製して、白色固体として標題化合物（３０６ｍｇ、収率５２％、純度９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３８９．２；ｍ／ｚの実測値３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３０５ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：１５％－１５％、２．９ｍｉｎ；２００ｍｉｎ）により分離して、標題化合物（９１ｍｇ、ピーク１、保持時間＝０．８７８ｍｉｎ（ＩＣ－３＿５ＣＭ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ））を白色固体として得た。［ａ］^２５ _Ｄ＝＋６４．５（ｃ＝０．３８、ＭｅＯＨ）。

中間体５７：１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物（１４０ｍｇ，ピーク２、保持時間＝０．９６９ｍｉｎ）を白色固体として中間体５６からＳＦＣにより分割した。［ａ］^２５ _Ｄ＝＋６１．１（ｃ＝０．４６、ＭｅＯＨ））。

中間体５８：１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－９－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、５６．４０ｍＬ）をＮ_２下、０℃で添加し、この混合物を２５℃で２ｈ撹拌した。ＮａＯＨ（５６３．９６ｍｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）を含有するＨ_２Ｏ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ_２（１．９２ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、純度３０％）を－３０℃で添加した。この混合物を２５℃で２ｈ撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し飽和ａｑ．Ｎａ_２ＳＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、標題化合物（０．４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率７３．２５％、純度９５．９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３７１．２；ｍ／ｚの実測値３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｂ．１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２５％－２５％、２．３ｍｉｎ；８０ｍｉｎ）により分割して、標題化合物の中間体５８（１７０ｍｇ、ピーク１、保持時間＝１．２２２ｍｉｎ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０Ａ４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ））を白色固体として得た。［ａ］２５Ｄ＝＋５２．０（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３７１．２；ｍ／ｚの実測値３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体５９：１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，９Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物の中間体５９を中間体５８からＳＦＣにより無色油状物として得た（１９０ｍｇ、ピーク２、保持時間＝１．３９５ｍｉｎ）。［ａ］^２５ _Ｄ＝＋７３．３６８（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３７１．２；ｍ／ｚの実測値３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体６０：１１，１１－ジフルオロ－９－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

中間体６０を中間体４９と類似した方法において、しかし工程Ｆで４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルに代えて用いて調製した。

中間体６１：１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

１１，１１－ジフルオロ－９－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、１０２．７９ｍＬ）を０℃で添加した。この溶液を１５℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（１．０３ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ_２（２．８３ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ、純度３７％）を－３０℃で添加した。この溶液を１５℃で１６時間撹拌した。この溶液をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３００ｍＬ）に注いだ。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をａｑ．１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／２）により精製して、ラセミ化合物の１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３］ピラゾロ［２，４－ａ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率８０．８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．２；ｍ／ｚの実測値３５８．２．［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５７－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

得られたラセミ体（７５０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％、４ｍｉｎ；５０ｍｉｎ）により分割して、１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、９５６．７９μｍｏｌ、１００％ｅｅ、保持時間＝０．９９１ｍｉｎ、ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）を白色固体として得た。［ａ］^２５ _Ｄ＝－２．５７５（ｃ＝０．５５、ＣＨＣｌ_３）。

中間体６２：１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。

標題化合物は、ＳＦＣによって中間体６１から白色固体として分割した（３６０ｍｇ、保持時間＝１．４４３ｍｉｎ、９８．５％ｅｅ）。［ａ］^２５ _Ｄ＝＋２．６７０（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。

中間体６３：１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ベンジル

工程Ａ．（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン．ブタ－３－エン－１－オール（４０ｇ、５５４．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（６．７８ｇ、５５．４７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５６．６５ｇ、８３２．１２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１６０．１０ｇ、５８２．４８ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で添加した。この混合物を１５℃で１６ｈ撹拌した。この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（８００ｍＬ）を０℃で添加して反応を停止させ、次いで、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により精製して、無色油状物として標題の化合物を得た（１６９ｇ、５４４．２８ｍｍｏｌ、収率９８．１１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７３－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，６Ｈ），５．９２－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｂ．６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロ－４－ヨードヘキサン酸エチル．ブタ－３－エノキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニルシラン（４７ｇ、１５１．３７ｍｍｏｌ）及び２、２－ジフルオロ－２－ヨード酢酸エチル（４５．４１ｇ、１８１．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１５５ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ_３（２７．９７ｇ、３３３．０１ｍｍｏｌ、１２．９５ｍＬ）をＮ_２下で添加し、次いで、この反応混合物にＮ_２を１０ｍｉｎバブリングした。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（５５．３４ｇ、３１７．８７ｍｍｏｌ、６９．１８ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４０／１）により精製して、無色の油状物として標題化合物（６３ｇ、８４．８４ｍｍｏｌ、収率７４．２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，６Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｃ．５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン．６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロ－４－ヨードヘキサン酸エチル（６６ｇ、１１７．７５ｍｍｏｌ）を含有するＮａ_２ＣＯ_３の１０％水溶液（６６０ｍＬ）を７ｈ還流した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝約３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１６ｈ放置して、所望の生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、黄色油状物として標題化合物（３５．５ｇ、８７．７６ｍｍｏｌ、収率７４．５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６４（ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，６Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝６．５，８．３，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｄ：３－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロ－４－ヒドロキシヘキサノイル）－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル．４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９ｇ、３８．５８ｍｍｏｌ、７．６９ｍＬ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４６．３０ｍＬ）をＮ_２下、－７０℃で添加した。この混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、次いで、５－（２（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１８．７３ｇ、４６．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ溶液（０．５Ｎ、８０ｍＬ）に注ぎ、１ｍｉｎ撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（２５ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_４１Ｆ_２ＮＯ_６Ｓｉについての計算質量値６３７．３；ｍ／ｚの実測値６２０．１［Ｍ－１８］＋。

工程Ｅ．３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシペンチル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル．３－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロ－４－ヒドロキシヘキサノイル）－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２５ｇ、粗製）のＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（２ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ、純度９８％）を－４０℃で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。この混合物をＨＣｌ（８０ｍＬ、１Ｎ）に溶解した。水相を酢酸エチル（９０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１：１）により精製して、標題の化合物（１７ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓｉについての計算質量値６３３．３；ｍ／ｚの実測値６３４．３．［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５９（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．

工程Ｆ．３－（１，１－ジフルオロ－３，５－ジヒドロキシペンチル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル．３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－（１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシペンチル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１７ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、３２．９７ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）により精製し、黄色油状物として標題化合物（１０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、収率９４．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値３９５．２；ｍ／ｚの実測値３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４５－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６２－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ）．

工程Ｇ．３－（１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンチル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル．３－（１，１－ジフルオロ－３，５－ジヒドロキシペンチル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）及び２、４、６－トリメチルピリジン（３０．６５ｇ、２５２．９１ｍｍｏｌ、３３．４２ｍＬ）のＤＣＭ（４６０ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（３．４８ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で添加した。この混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷蔵庫（５℃）に移し、１６ｈ放置した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）により精製し、黄色油状物として標題の化合物（１０ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、収率７０．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓについての計算質量値４７３．１；ｍ／ｚの実測値４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｈ．１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ベンジル．３－（１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンチル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１０ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１０．００ｇ、６５．６９ｍｍｏｌ、９．９０ｍＬ）を添加した。この混合物を３０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物をａｑＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１：１）により精製して、無色油状物として標題の化合物（３．７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、収率４６．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３７７．２；ｍ／ｚの実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ）．

工程Ｉ．１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ベンジル．１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ベンジル（７８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより分割して、１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ベンジル（３５０ｍｇ、９１５．３８□ｍｏｌ．保持時間＝１．４５０ｍｉｎ（ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２ ５％から４０％へ；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３についての計算質量値３７７．２；ｍ／ｚの実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。［ａ］２５Ｄ＝－９．９１１（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。

中間体６４：１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ベンジル。

標題化合物（３６０ｍｇ、保持時間＝２．０６３ｍｉｎ、１００％ｅｅ）を中間体６３からＳＦＣにより分割した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３７７．２；ｍ／ｚの実測値３７８．１．［Ｍ＋Ｈ］^＋。［ａ］^２５ _Ｄ＝＋８．９６４（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。

中間体６５：（３Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

工程Ａ：６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシヘキサン酸エチル．乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に活性亜鉛末化合物（２．２０ｇ、３３．６６ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液を還流しながら、ブロモジフルオロ酢酸エチル（３．２４ｍＬ、２５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１ｍｉｎ後、３ｍＬのＴＨＦに溶解した４－（ベンジルオキシ）ブタナール（３ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）の溶液を１５ｍｉｎかけて滴下した。添加が完了した後、反応物をさらに４ｈ還流した。この混合物をｒｔまで冷却し氷浴中の１００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌに慎重に注いだ。得られた混合物の撹拌をさらに０．５ｈ続けた。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物として標題の化合物（５ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｆ_２Ｏ_４についての計算質量値、３０２．３；ｍ／ｚの実測値３０３．１．［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｂ．３，６－ビス（ベンジルオキシ）－２，２－ジフルオロヘキサン酸エチル．６－（ベンジルオキシ）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシヘキサン酸エチル（５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、氷浴中、Ｎ_２下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系、０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この混合物を１０ｍｉｎ撹拌した。臭化ベンジル（２．２１ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。得られた混合物を氷浴中で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、２５℃まで加温し、１６ｈ撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０～５０／１）により精製して、黄色油状物として標題化合物１．６５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_２Ｏ_４についての計算質量値３９２．４４；ｍ／ｚの実測値３９３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３５－７．２４（ｍ，１０Ｈ），４．７１－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｑ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．

工程Ｃ．（２Ｒ）－５－（３，６－ビス（ベンジルオキシ）－２，２－ジフルオロヘキサノイル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．（Ｒ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４．２２ｍＬ）をＮ_２下、－７８℃で添加した。この混合物を－７８℃で０．５ｈ撹拌し、次いで、３，６－ビス（ベンジルオキシ）－２，２－ジフルオロヘキサン酸エチル（１．４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を混合物にゆっくり添加した。混合物を室温まで０．５ｈかけて加温し、６０℃で１２ｈ撹拌した。混合物をＨＣｌ溶液（０．５Ｎ、８ｍＬ）に注ぎ入れ、１ｍｉｎ撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（６２０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３９Ｆ_２ＮＯ_６についての計算質量値５５９．６５１；ｍ／ｚの実測値５７７．３［Ｍ＋ＮＨ４］^＋。

工程Ｄ．（６Ｒ）－３－（２，５－ビス（ベンジルオキシ）－１，１－ジフルオロペンチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．氷浴において、（２Ｒ）－５－（３，６－ビス（ベンジルオキシ）－２，２－ジフルオロヘキサノイル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、粗製、２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４（０．０８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加温し、２５℃で１２ｈ撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。この混合物をＨＣｌ（８０ｍＬ、１Ｎ）に溶解した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（１２９０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値５５５．６７；ｍ／ｚの実測値５５６．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｅ．（６Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロ－２，５－ジヒドロキシペンチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．（６Ｒ）－３－（２，５－ビス（ベンジルオキシ）－１，１－ジフルオロペンチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９０ｍｇ、粗製、２．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に３０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）の雰囲気下、２５℃で１２ｈ撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ、次いで、シリカゲルを備えたミクロポアフィルターで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（２７０ｍｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての計算質量値３７５．４２；ｍ／ｚの実測値３７６．２．［Ｍ＋Ｈ］。

工程Ｆ．（６Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．（６Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロ－２，５－（ジヒドロキシペンチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２、４、６－トリメチルピリジン（３０．８８ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で添加した。この混合物を０℃で４ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を冷蔵庫（５℃）に移し、１６時間放置した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（３０３ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓについての計算質量値４５３．５１；ｍ／ｚの実測値４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｇ：（３Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル．（６Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ペンチル）－６－メチル－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をａｑＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得（２３０ｍｇ、粗製）、これさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３についての計算質量値３５７．４０；ｍ／ｚの実測値３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン．１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１９８．０１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、９６０．００μＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（７５ｍｇ、粗製、ＴＦＡ塩）を得、これをさらに精製することなく粗製のまま次の工程で使用した。

工程Ｂ．Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド．１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン（７５ｍｇ、粗製、ＴＦＡ塩）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１０７．４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７．７４μＬ）及び（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニル（５１．６８ｍｇ、２０１．６８μｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１４ｈ撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製して、白色固体として標題化合物（３６．８２ｍｇ、９０．８２μｍｏｌ、収率４２．７８％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏについての計算質量値４０１．２；ｍ／ｚの実測値４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ）．

実施例２：１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏについての計算質量値４４４．１；ｍ／ｚの実測値４４５．１．［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ）．

実施例３：（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４０５．１；ｍ／ｚの実測値４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ）．

実施例４：（Ｓ）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値４４８．１；ｍ／ｚの実測値４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－１．９５（ｍ，４Ｈ）．

実施例５：（Ｓ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４５９．１／４６１．１；ｍ／ｚの実測値、４６０．０／４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２１－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．０９（ｍ，３Ｈ）．

実施例６：（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４２３．１；ｍ／ｚの実測値４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３７－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

実施例７：（Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢｒＦ_４Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値、４７６．１／４７８．１；ｍ／ｚの実測値、４７７．０／４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

実施例８：（Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４０５．１；ｍ／ｚの実測値４０６．１．［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ）．

実施例９：（Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値４４８．１；ｍ／ｚの実測値４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１０：（Ｒ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＨＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４５９．１／４６１．１；ｍ／ｚの実測値、４６０．０／４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２２－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１０（ｍ，３Ｈ）．

実施例１１：（Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４２３．１；ｍ／ｚの実測値４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３３（ｄｔ，Ｊ＝５．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９３－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．００（ｍ，４Ｈ）．

実施例１２：（Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢｒＦ_４Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値、４７６．１／４７８．１；ｍ／ｚの実測値、４７７．０／４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０１－７．９３（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

実施例１３：（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２Ｆ_５についての計算質量値４６９．２；ｍ／ｚの実測値４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７８－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，３Ｈ）．

実施例１４：（Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２Ｆ_５についての計算質量値４６９．２；ｍ／ｚの実測値４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．９６－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１０（ｍ，３Ｈ）．

実施例１５：（Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体６）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏについての計算質量値４０７．１；ｍ／ｚの実測値４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２１（ｍ，３Ｈ）．

実施例１６：（Ｒ）－８，１１，１１－トリフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体６）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_７Ｎ_４Ｏについての計算質量値４５０．１；ｍ／ｚの実測値４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２０（ｍ，３Ｈ）．

実施例１７：（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏについての計算質量値４０７．１；ｍ／ｚの実測値４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．１６（ｍ，４Ｈ）．

実施例１８：（Ｓ）－８，１１，１１－トリフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_７Ｎ_４Ｏについての計算質量値についての計算質量値４５０．１；ｍ／ｚの実測値４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．１６（ｍ，４Ｈ）．

実施例１９：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体８）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．２；ｍ／ｚの実測値４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，１Ｈ）．

実施例２０：（Ｓ＊）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体８）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値４６２．２；ｍ／ｚの実測値４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，１Ｈ）．

実施例２１：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体８）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３７．２；ｍ／ｚの実測値４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３７－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，１Ｈ）．

実施例２２：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体８）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４７３．１／４７５．１；ｍ／ｚの実測値、４７４．０／４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ）．

実施例２３：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．２；ｍ／ｚの実測値４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８０（ｍ，３Ｈ）．

実施例２４：（Ｒ＊）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値４６２．２；ｍ／ｚの実測値４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ）．

実施例２５：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３７．２；ｍ／ｚの実測値４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５（ｄｔ，Ｊ＝５．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，１Ｈ）．

実施例２６：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４７３．１／４７５．１；ｍ／ｚの実測値、４７４．０／４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，１Ｈ）．

実施例２７：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１０）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４８３．２；ｍ／ｚの実測値４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．１２－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝４．１，１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－１．８８（ｍ，５Ｈ）．

実施例２８：（Ｓ＊）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１０）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_８Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値５２６．２；ｍ／ｚの実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．０８－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－１．８０（ｍ，５Ｈ）．

実施例２９：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１１）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４８３．２；ｍ／ｚの実測値４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６－１．８（ｍ，５Ｈ）．

実施例３０：（Ｒ＊）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１１）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_８Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値５２６．２；ｍ／ｚの実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６－１．７５（ｍ，５Ｈ）．

実施例３１：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１２）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_５Ｆ_５Ｏ_３についての計算質量値４９９．２；ｍ／ｚの実測値５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２－６．００（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ）．

実施例３２：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｆ_５Ｏ_３Ｂｒについての計算質量値、５５３．１／５５５．１；ｍ／ｚの実測値、５５４．０／５５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，１Ｈ）．

実施例３３：（Ｒ＊）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_７Ｎ_５Ｏ_３についての計算質量値５２５．２；ｍ／ｚの実測値５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，１Ｈ）．

実施例３４：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_５Ｆ_５Ｏ_３についての計算質量値４９９．２；ｍ／ｚの実測値５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．０３－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ）．

実施例３５：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｆ_５Ｏ_３Ｂｒについての計算質量値、５５３．１／５５５．１；ｍ／ｚの実測値、５５４．０／５５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，２Ｈ）．

実施例３６：（Ｓ＊）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_７Ｎ_５Ｏ_３についての計算質量値５２５．２；ｍ／ｚの実測値５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４５－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ）．

実施例３７：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１４）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３７．２；ｍ／ｚの実測値４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．１８（ｍ，６Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．８６（ｍ，２Ｈ）．

実施例３８：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１５）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、精密質量：４９１．１／４９３．１；ｍ／ｚの実測値、４９２．１／４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２０－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，２Ｈ）．

実施例３９：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１６）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、精密質量：４９１．２／４９３．２；ｍ／ｚの実測値、４９２．０／４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９０（ｍ，２Ｈ）．

実施例４０：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１７）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値４４４．２；ｍ／ｚの実測値４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．１１（ｍ，４Ｈ）．

実施例４１：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１８）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８ＢｒＦ_３Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値、４９８．１／５００．１；ｍ／ｚの実測値、４９９．０／５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２３－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ）．

実施例４２：（Ｒ＊）－８－（シアノメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１８）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値４７０．２；ｍ／ｚの実測値４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３３－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５４－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．１５（ｍ，４Ｈ）．

実施例４３：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１９）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８ＢｒＦ_３Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値、４９８．１／５００．１；ｍ／ｚの実測値、４９９．０／５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２１－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ）．

実施例４４：（Ｓ＊）－８－（シアノメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１９）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値４７０．２；ｍ／ｚの実測値４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３２－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，２Ｈ）．

実施例４５：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２０）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３７．１；ｍ／ｚの実測値４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，２Ｈ）．

実施例４６：Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２０）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４９１．１／４９３．１；ｍ／ｚの実測値、４９２．０／４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４４－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．０１（ｍ，５Ｈ）．

実施例４７：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２１）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４９１．１／４９３．１；ｍ／ｚの実測値、４９２．１／４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ）．

実施例４８：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４９１．１／４９３．１；ｍ／ｚの実測値、４９２．１／４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．９６（ｍ，３Ｈ）．

実施例４９：８－アセトアミドメチル）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（アセトアミドメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２３）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算質量値４６０．２；ｍ／ｚの実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ）．

実施例５０：８－（アセトアミドメチル）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（アセトアミドメチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢｒＦ_３Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値、５１４．１／５１６．１；ｍ／ｚの実測値、５１５．１／５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ）．

実施例５１：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２４）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｆ６Ｏ２についての計算質量値５１４．２；ｍ／ｚの実測値５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，１Ｈ）．

実施例５２：Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（（２，２、２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（２，２、２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２４）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｆ６Ｏ２Ｂｒについての計算質量値、５６８．１／５７０．１；ｍ／ｚの実測値、５６９．０／５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ）．

実施例５３：（（２－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２５）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算質量値４７６．２；ｍ／ｚの実測値４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，１Ｈ）．

実施例５４：（（２－（（２－ブロモ－３－フルオロピルジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２５）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２ＢｒＦ_３Ｎ_６Ｏ_３についての計算質量値、５３０．１／５３２．１；ｍ／ｚの実測値、５３１．１／５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４８０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ）．

実施例５５：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体２６から調製した。しかし、標題化合物はＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．２；ｍ／ｚの実測値４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．

実施例５６：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－８－ビニル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－オール．１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１２ｇ、３０３．１９μｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．７３ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＮ_２下、０℃で添加し、この混合物を１５℃で２ｈ撹拌した。この溶液を次の工程に直接使用した。

工程Ｂ．Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド．上記反応溶液（工程Ａから、実施例５６）にＥｔ_３Ｎ（１．５９ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、２．１９ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液及びフェニル（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸（８３．３８ｍｇ、３０２．６２μｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５℃で２ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／２）により精製して、標題化合物（０．０８４ｇ、１８８．６７μｍｏｌ、収率６２．３５％、純度９６．９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２、についての計算質量値４３１．２；ｍ／ｚの実測値４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程Ｃ．（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド．Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド（８４ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３５％－３５％、４．０ｍｉｎ；５０ｍｉｎ）により分割して、（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド（ＳＦＣ（ＡＤ－３Ｓ＿５＿３０＿３．０ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：３０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ 流量３．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ”）のピーク１、保持時間＝０．６４０ｍｉｎ、０．０３４ｇ）を得、これを（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド（１８ｍｇ）の別のバッチと合わせて、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して、標題化合物（０．０３３ｇ、純度９９．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３１．２；ｍ／ｚの実測値４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ）．

実施例５７：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を実施例５６の標題化合物からＳＦＣにより実施例５６と類似した方法で分離した（ＳＦＣ（ＡＤ－３Ｓ＿５＿３０＿３．０ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ；移動相：３０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ 流量３．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ）のピーク２、保持時間＝０．９１７ｍｉｎ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３１．２；ｍ／ｚの実測値４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，１Ｈ）．

実施例５８：Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２８）を用いて調製し、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算質量値４２９．１；ｍ／ｚの実測値４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３５（ｍ，２Ｈ）．

実施例５９：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－ｒチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド（３００ｍｇ）をＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％、２．２５ｍｉｎ；６０ｍｉｎ）により分割して、Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド（ＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ；流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク１、保持時間＝１．６４４ｍｉｎ、０．１４ｇ、３１８．５４μｍｏｌ、収率４７．０５％、純度９７．７％）を白色固体として得、これをＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して、標題化合物（０．０３７ｇ、８６．１７μｍｏｌ、収率６１．６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４２９．１；ｍ／ｚの実測値４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，２Ｈ）．

実施例６０：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を実施例５９からＳＦＣにより実施例５９と類似した方法で分離し（ＳＦＣ（Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ＿ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ カラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ 移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２ ５％から４０％へ 流量：３ｍＬ／ｍｉｎ 波長：２２０ｎｍ）のピーク２、保持時間＝１．８３５ｍｉｎ、０．１４ｇ、３２０．５０μｍｏｌ、収率４７．３４％、純度９８．３％、旋光度［ａ］^２０ _Ｄ＝＋３．２５９（ｃ＝０．４９４、ＭｅＯＨ））、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して、白色固体（０．０３ｇ、６９．４５μｍｏｌ、収率４９．７０％、純度９９．４％）として且つ白色固体として（０．０１ｇ、２１．５４μｍｏｌ、収率１５．４２％、純度９２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４２９．１；ｍ／ｚの実測値４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，１＼Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，２Ｈ）．

実施例６１：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド（０．０８ｇ、１８６．３１μｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．０１５ｇ、１８６．３１μｍｏｌ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で０．５ｈ撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３３．２；ｍ／ｚの実測値４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例６２：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミドを（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミドに置換した以外は実施例６１に類似した方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３３．２；ｍ／ｚの実測値４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例６３：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２９）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製し、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ、次いで、条件Ｅ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４８３．０／４８５．０；ｍ／ｚの実測値、４８４．１／４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２２－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．２６（ｍ，６Ｈ）．

実施例６４：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２９）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５５．１；ｍ／ｚの実測値４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３７－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．２１（ｍ，６Ｈ）．

実施例６５：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３０）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１７ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４８３．１／４８５．１；ｍ／ｚの実測値、４８４．１／４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６０－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，３Ｈ）．

実施例６６：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３０）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５５．１；ｍ／ｚの実測値４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３４－８．２８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２３（ｍ，３Ｈ）．

実施例６７：（３Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３１）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．２；ｍ／ｚの実測値４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例６８：（３Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３１）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４７３．１／４７５．１；ｍ／ｚの実測値、４７４．０／４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例６９：（３Ｒ，８Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３１）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値４６２．２；ｍ／ｚの実測値４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６２－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７０：（３Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４ ７，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３１）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４４５．２；ｍ／ｚの実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１５．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７１：（３Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３２）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．２；ｍ／ｚの実測値４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７２：（３Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４７３．１／４７５．１；ｍ／ｚの実測値、４７４．０／４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７３：（３Ｒ，８Ｓ）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値４６２．２；ｍ／ｚの実測値４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７４：（３Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４４５．２；ｍ／ｚの実測値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３９－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７５：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３３．２；ｍ／ｚの実測値４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７６：（３Ｒ，８Ｓ＊）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値４７６．２；ｍ／ｚの実測値４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７７：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２１ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４８７．１／４８９．１；ｍ／ｚの実測値、４８８．０／４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２２－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７８：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５９．２；ｍ／ｚの実測値４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４３－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．１２（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７９：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３４）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３３．２；ｍ／ｚの実測値４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８０：（３Ｒ，８Ｒ＊）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３４）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２についての計算質量値４７６．２；ｍ／ｚの実測値４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８１：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３４）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２１ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４８７．１／４８９．１；ｍ／ｚの実測値、４８８．０／４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８２：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３４）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５９．２；ｍ／ｚの実測値４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４０－８．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８３：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３５）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５１．２；ｍ／ｚの実測値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８４：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３５）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、５０５．１／５０７．１；の実測値、５０６．１／５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２４－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８５：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３５）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４７７．２；ｍ／ｚの実測値４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４０－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８６：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３６）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５１．２；ｍ／ｚの実測値４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７６－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８７：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３６）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、５０５．１／５０７．１；ｍ／ｚの実測値、５０６．１／５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２２－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８８：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３６）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４７７．２；ｍ／ｚの実測値４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４４－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈ，１Ｈ），５．１０－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例８９：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３７）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０ＢｒＦ_３Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値、５１２．１／５１４．１；ｍ／ｚの実測値、５１３．１／５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．３３（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９０：（３Ｒ，８Ｓ＊）－８－（シアノメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３７）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値４８４．２；ｍ／ｚの実測値４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３０－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９１：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３８）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０ＢｒＦ_３Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値、５１２．１／５１４．１；ｍ／ｚの実測値、５１３．１／５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２１－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９２：（３Ｒ，８Ｒ＊）－８－（シアノメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３８）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_２についての計算質量値４８４．２；ｍ／ｚの実測値４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９３：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３９）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３についての計算質量値５１３．２；ｍ／ｚの実測値５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．０６－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９４：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４０）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３についての計算質量値５１３．２；ｍ／ｚの実測値５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１７－５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９５：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４１）を用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４４３．２；ｍ／ｚの実測値４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９６：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４１）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。標題化合物をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４９７．１／４９９．１；ｍ／ｚの実測値、４９８．１／５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２１－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９７：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４１）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４６９．２；ｍ／ｚの実測値４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３８－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．２４（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９８：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４２）を用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４４３．２；ｍ／ｚの実測値４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例９９：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４９７．１／４９９．１；ｍ／ｚの実測値４９８．１／５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２１－８．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．２７（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１００：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４２）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４６９．２；ｍ／ｚの実測値４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４０－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０１：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４３）を用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４６１．２０、ｍ／ｚの実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０２：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４３）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２５ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、５１５．１／５１７．１；ｍ／ｚの実測値、５１６．１／５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２２－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，３Ｈ）．

実施例１０３：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４４）を用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４６１．２０；ｍ／ｚの実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，９Ｈ）．

実施例１０４：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４４）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用い、ＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｅ）により精製して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２５ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、５１５．１／５１７．１；ｍ／ｚの実測値５１６．１／５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．７０（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，９Ｈ）．

実施例１０５：（（（３Ｒ，８Ｒ＊）－２－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４５）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３についての計算質量値４９０．２；ｍ／ｚの実測値４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０６：（（（３Ｒ，８Ｒ＊）－２－（（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４５）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢｒＦ_３Ｎ_６Ｏ_３についての計算質量値、５４４．１／５４６．１；ｍ／ｚの実測値、５４５．１／５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．７８（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０７：（（（３Ｒ，８Ｒ＊）－２－（（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４５）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_３についての計算質量値５１６．２；ｍ／ｚの実測値５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３７－８．３１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８３（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０８：（（（３Ｒ，８Ｓ＊）－２－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４６）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３についての計算質量値４９０．２；ｍ／ｚの実測値４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０９：（（（３Ｒ，８Ｓ＊）－２－（（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４６）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢｒＦ_３Ｎ_６Ｏ_３についての計算質量値、５４４．１／５４６．１；ｍ／ｚの実測値、５４５．１／５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２６－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．７６（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１０：（（（３Ｒ，８Ｓ＊）－２－（（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて１１，１１－ジフルオロ－８－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４６）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_３についての計算質量値５１６．２；ｍ／ｚの実測値５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５０－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．７６（ｍ，３Ｈ），４．５２－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１１：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４７）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５１．２；ｍ／ｚの実測値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１２：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４７）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値５０５．１／５０７．１、；ｍ／ｚの実測値、５０６．１／５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１３：（３Ｒ，８Ｓ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｓ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４７）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４７７．２；ｍ／ｚの実測値４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３９－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１４：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４８）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５１．２；ｍ／ｚの実測値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１５：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４８）を用い、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、５０５．１／５０７．１；ｍ／ｚの実測値、５０６．１／５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２７－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．７８（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１６：（３Ｒ，８Ｒ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（３Ｒ，８Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４８）を用い、工程Ｂにおいて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４７７．２；ｍ／ｚの実測値４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５３－８．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４－４．８２（ｍ，３Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１７：（３Ｒ，９Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシル－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体５１から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４７３．１；ｍ／ｚの実測値４７４．０／４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１９－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１８：（３Ｒ，９Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体５０から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４７３．１；ｍ／ｚの実測値、４７４．１／４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１９－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１１９：（３Ｒ，９Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体５１から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．１；ｍ／ｚの実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２０：（３Ｒ，９Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．１；ｍ／ｚの実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２１：（３Ｒ，９Ｓ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体５１から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４４５．１；ｍ／ｚの実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４０－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２２：（３Ｒ，９Ｒ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、５０から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４４５．１；ｍ／ｚの実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２３：（３Ｒ，９Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体５２から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＦ_２Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５３．０；ｍ／ｚの実測値、４５４．１／４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８９－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２４：（３Ｒ，９Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体５３から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＦ_２Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５３．０；ｍ／ｚの実測値、４５４．０／４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２３－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８９－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２５：（３Ｒ，９Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体５４から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_５Ｆ_３Ｏ_３についての計算質量値４４９．４；ｍ／ｚの実測値４５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ＝７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，９．０，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２６：（３Ｒ，９Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体５５から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_５Ｆ_３Ｏ_３についての計算質量値４４９．４；ｍ／ｚの実測値４５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ＝７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２７：（３Ｒ，９Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体５４から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、５０５．０／５０７．０；ｍ／ｚの実測値、５０６．０／５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２８：（３Ｒ，９Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体５６から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５１．２；ｍ／ｚの実測値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１２９：（３Ｒ，９Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体５７から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＦ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、５０５．０／５０７．０；ｍ／ｚの実測値、５０６．０／５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１３０：（３Ｒ，９Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体５７から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４５１．２；ｍ／ｚの実測値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１３１：（３Ｒ，９Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体５８から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３３．２；ｍ／ｚの実測値４３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．００－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１３２：（３Ｒ，９Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体５９から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３３．２；ｍ／ｚの実測値４３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１３３：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体６２から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４７３．０／４７５．０；ｍ／ｚの実測値、４７４．０／４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ）．

実施例１３４：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体６２から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．２；ｍ／ｚの実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ）．

実施例１３５：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体６１から、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ｂで（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４７３．０／４７５．０；ｍ／ｚの実測値、４７４．０／４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，１Ｈ）．

実施例１３６：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法で中間体６１から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．２；ｍ／ｚの実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．２０－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１３７：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

工程Ａ．１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル。
１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ベンジル（中間体６３、３００ｍｇ、７９４．９５μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、純度１０％）及びＢｏｃ_２Ｏ（３４６．９９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３６５．２６μＬ）を添加した。この混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、粗製）を得た。

工程Ｂ．（Ｒ＊）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－９－オール。
１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸（Ｒ＊）－ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加し、２０℃で２ｈ撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ＊）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－９－オール．（３６０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。

工程Ｃ．（Ｒ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。
（Ｒ＊）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－９－オール（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＮ－（２－ブロモ－３－フルオロ－４－ピリジル）カルバミン酸フェニル（８２．４４ｍｇ、２６５μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３４．０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１８４．４２μＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をギ酸でｐＨ約６に調整し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）により精製して、白色固体として標題化合物（７３．３ｍｇ、１５７．６７μｍｏｌ、収率５９．５０％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４５９．０；ｍ／ｚの実測値、４６０．０、４６２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２１－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１３８：（Ｒ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を（Ｒ＊）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－９－オールから、実施例１３７に類似した方法において、しかし（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルに代えて、（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４０５．１；ｍ／ｚの実測値４０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８３（ｍ，２Ｈ）．

実施例１３９：（Ｒ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を（Ｒ＊）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－９－オールから、実施例１３７に類似した方法において、しかし（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルに代えて、（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３１．１；ｍ／ｚの実測値４３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４０－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８２（ｍ，２Ｈ）．

実施例１４０：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１３７に類似した方法で中間体６４から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値、４５９．０；ｍ／ｚの実測値、４６０．０、４６２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ）．

実施例１４１：（Ｓ＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体６４から、実施例１３７に類似した方法で（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバミン酸フェニルに置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４０５．１；ｍ／ｚの実測値４０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，２Ｈ）．

実施例１４２：（Ｓ＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド。

標題化合物を、中間体６４から、実施例１３７に類似した方法において、しかし（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルに代えて（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバミン酸フェニルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４３１．１；ｍ／ｚの実測値４３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４０－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，１Ｈ）．

実施例１４３：（３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－カルボキサミド。

標題化合物を、実施例１に類似した方法において、しかし工程Ａで１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）に代えて（３Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体６５）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２についての計算質量値４１９．４；ｍ／ｚの実測値４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

生物学的データ
ＨＢＶ複製阻害アッセイ
本開示化合物によるＨＢＶ複製阻害を、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．１９８７）などのＨＢＶで感染若しくはトランスフェクトした細胞又はＨＢＶが安定に組み込まれた細胞中で測定した。１９８７）において測定された。この実施例では、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、Ｌ－グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有する細胞培養培地中で維持した。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレートに４０，０００ｃｅｌｌｓ／ウェルの密度で播種し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で連続希釈した化合物を単独で又はチェッカーボックスフォーマット内の薬物を添加することにより組み合わせて用いて処理した。細胞を、３日間、化合物と共にインキュベートし、その後に培地を取り除き、化合物を含有する新鮮培地を細胞に添加し、さらに３日間インキュベートした。６日目に、上清を取り除き、３７℃で６０分間、ＤＮａｓｅを用いて処理し、その後に７５℃で１５分間酵素不活化を実施した。カプシド封入されたＨＢＶ ＤＮＡを、５０℃で４０分間、２．５μｇのプロテイナーゼＫを含有する溶解バッファ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＱＳ００１０）中でインキュベートすることにより、ビリオン及び共有結合したＨＢＶポリメラーゼから放出させた。ＨＢＶ ＤＮＡを、０．２ＭのＮａＯＨの添加によって変性させ、分岐鎖ＤＮＡ（ＢＤＮＡ）ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイキットを製造業者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）の推奨に従って使用して検出した。また、ＨＢＶ ＤＮＡレベルを、ＨＢＶ ＤＮＡにハイブリダイズできるＨＢＶ特異的ＰＣＲプローブ及び定量のための蛍光標識プローブを使用したＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いたカプシド形成されたＨＢＶ ＤＮＡ抽出の増幅及びＨＢＶ ＤＮＡの増幅に基づいて、ｑＰＣＲを使用して定量した。さらに、単独で又は組み合わせた試験化合物と共にインキュベートしたＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞生存性を、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）のプロトコールに従ってＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ試薬を使用することによって決定した。培養培地のみ含有するウェルからの平均バックグラウンドシグナルを全部の他の試料から減じ、各化合物濃度での阻害率を、方程式Ｅ１を使用し、０．５％のＤＭＳＯで処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのシグナルを正規化することによって計算した。
Ｅ１：阻害率（％）＝（ＤＭＳＯａｖｅ－Ｘｉ）／ＤＭＳＯａｖｅ×１００％
式中、ＤＭＳＯａｖｅは、ＤＭＳＯ対照（０％阻害対照）で処理したウェルから計算した平均シグナルであり、Ｘｉは、個別ウェルから測定したシグナルである。５０％の阻害作用を達成した有効濃度であるＥＣ_５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して非線形フィッティング及び方程式Ｅ２によって決定した。
Ｅ２：Ｙ＝Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ－Ｙｍｉｎ）／（１＋１０（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）
式中、Ｙは、阻害率値（％）を表し、Ｘは、化合物濃度の対数を表す。

選択した開示化合物を上述のようにＨＢＶ複製アッセイ（ＢＤＮＡアッセイ）によってアッセイし、これらの活性化合物の代表的群を表３に示した。表３は、選択化合物の群についてＢＤＮＡアッセイによって得られたＥＣ_５０値を示す。

ＮＴは、「未試験」を意味する。

本開示の主題は、本明細書に記載の具体定な実施形態及び実施例によって範囲が限定されるものではない。実際、本明細書に列挙したものに加えて、本開示の様々な変更形態が前述の説明及び添付図から当業者に明らかであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。

本明細書で引用した全ての参照文献（例えば、刊行物又は特許又は特許出願）は、参照により、個々の参照文献（例えば、刊行物又は特許又は特許出願）があたかもあらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれるように明確且つ個別に指示されているかのように、その全体があらゆる目的のために同じ程度に本明細書に組み込まれる。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (29)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｆ又はＯＨであり；
   Ｒ^１ｂは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_１～４ハロアルキル、ＯＣ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＯＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒になって＝ＣＨ_２を形成し；
   Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
   Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルであり；及び
   Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
   の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ－オキシド。
2. Ｒ^１ａは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１ａは、ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１ａは、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒になって＝ＣＨ_２を形成する、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１ａは、Ｈであり、及びＲ^１ｂは、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２及びＯＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^１ａは、Ｆであり、及びＲ^１ｂは、ＣＨ_２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^１ａは、ＯＨであり、及びＲ^１ｂは、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ及びＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^３は、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^４は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^４は、ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
15. Ｘは、ＣＦである、請求項１に記載の化合物。
16. Ｘは、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
17. 

    
    は、３－シアノ－４－フルオロフェニル、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル、３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル、２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル又は２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イルである、請求項１に記載の化合物。
18. 式（ＩＡ）：
    

    

    
    （式中、
    Ｒ^１ａは、Ｈ又はＯＨであり；
    Ｒ^１ｂは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＯＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒になって＝ＣＨ_２を形成し；
    Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３であり；及び
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ－オキシド。
19. 式（ＩＢ）：
    

    

    
    （式中、
    Ｒ^１ａは、Ｈ又はＯＨであり；
    Ｒ^１ｂは、Ｃ_１～４ハロアルキル及びＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され
    Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３であり；及び
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ－オキシド。
20. Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    １１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－メチレン－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ）－８，１１，１１－トリフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ）－８，１１，１１－トリフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－２，４－ジフルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－８－（シアノメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－８－（シアノメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    ８－アセトアミドメチル）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    ８－（アセトアミドメチル）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （（２－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
    （（２－（（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
    Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－８－ビニル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－１１，１１－ジフルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（フルオロメチル）－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－８－（シアノメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－（シアノメチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－８－（シアノメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８－エチニル－１１，１１－ジフルオロ－８－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （（（３Ｒ，８Ｒ^＊）－２－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
    （（（３Ｒ，８Ｒ^＊）－２－（（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
    （（（３Ｒ，８Ｒ^＊）－２－（（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
    （（（３Ｒ，８Ｓ^＊）－２－（（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
    （（（３Ｒ，８Ｓ^＊）－２－（（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
    （（（３Ｒ，８Ｓ^＊）－２－（（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）カルバモイル）－１１，１１－ジフルオロ－３－メチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－８－イル）メチル）カルバミン酸メチル；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｓ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシルメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシルメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，８Ｒ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－８，１１，１１－トリフルオロ－８－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシル－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシル－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシル－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｓ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｒ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１－フルオロ－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－９－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－９－ヒドロキシ－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （３Ｒ，９Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（フルオロメチル）－３－メチル－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－（ヒドロキシメチル）－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｒ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－ブロモ－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；
    （Ｓ^＊）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－４－イル）－１１，１１－ジフルオロ－９－ヒドロキシ－３，４，８，９，１０，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２（７Ｈ）－カルボキサミド；及び
    （３Ｒ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１１，１１－ジフルオロ－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，４，７，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－カルボキサミド；並びに
    それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又はＮ－オキシド若しくはＮ－オキシド
    からなる群から選択される化合物。
21. （Ａ）式（Ｉ）：
    

    

    
    （式中、
    Ｒ^１ａは、Ｈ又はＯＨであり；
    Ｒ^１ｂは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、Ｃ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_１～４ハロアルキル、ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ_３、ＯＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、一緒になって＝ＣＨ_２を形成し；
    Ｒ^２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１～４ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^３は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ^４は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルであり；及び
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮからなる群から選択される）
    の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はＮ－オキシドから選択される少なくとも１つの化合物と；
    （Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と
    を含む医薬組成物。
22. 請求項２０に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
23. ＨＢＶ感染の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を前記個体に投与することを含む方法。
24. ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させることを、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物を前記個体に投与することを含む方法。
25. 少なくとも１つの追加の治療薬を前記個体に投与することをさらに含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
26. 前記追加の治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合体モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト及びＨＢＶワクチンからなる群の少なくとも１つから選択される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記治療薬は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンからなる群から選択される逆転写酵素阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記治療薬は、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）－アデニン）及びＡＺＤ８８４８（［３－（｛［３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸メチル）からなる群から選択されるＴＬＲアゴニストである、請求項２６に記載の方法。
29. 前記治療薬は、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ及びＳＨＡＮＶＡＣ Ｂからなる群から選択されるＨＢＶワクチンである、請求項２６に記載の方法。