JP2022534247A - Hbvカプシド集合体モジュレーターとしてのジフルオロアゼパン - Google Patents

Hbvカプシド集合体モジュレーターとしてのジフルオロアゼパン Download PDF

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Abstract

CAM1の調節によって影響を受ける疾患、症状、病態及び障害を治療するための化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物は、以下の式(I):【化1】TIFF2022534247000271.tif63170によって表される。ここで、R1a、R1b、R2、R3、R4及びXは、本明細書に定義される。

Description

本開示は、ジフルオロアゼピン化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的プロセス及び動物、特にヒトにおけるHBV感染に関連する疾患の治療でのそれらの使用に関する。
慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染は、世界規模の重要な健康問題であり、世界人口の5%超(世界中で3億5千万人超の人々及び米国内で125万人の個人)に影響を及ぼしている。
予防用HBVワクチンが入手可能であるにもかかわらず、これは、次善の治療選択肢であり、発展途上国の大半の地域で新規感染率が持続しているため、慢性HBV感染の負担は、依然として対処されていない世界規模の重大な医療問題であり続けている。現行の治療は、治癒をもたらさず、2つのクラスの薬剤(インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体/ウイルスポリメラーゼの阻害剤)のみに限定されており、薬剤耐性、低い有効性及び忍容性の問題は、それらの効果を制限している。HBVの低い治癒率は、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス剤でウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因する。しかしながら、HBV DNAの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。HBV感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のHBVのDNAを低いレベル又は検出不能なレベルまで低減させ、最終的に肝硬変及び肝細胞癌の発症を減少させるか又は予防することに向けられている。
HBVカプシドタンパク質は、ウイルスのライフサイクルに必須の機能を果たす。HBVカプシド/コアタンパク質は、細胞内通過中にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、且つゲノムカプシド形成、ゲノム複製及びビリオンの形態形成及び放出など、ウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割も果たす。カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。一貫して、カプシドの集合及び解体の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが見出されている。
HBVカプシドタンパク質の極めて重大な機能は、ウイルスカプシドタンパク質配列に厳密な進化抑制を課し、観察された低い配列変動性及び高度保存をもたらす。一貫して、その集合を崩壊させるHBVカプシドにおける変異は、致死的であり、カプシド安定性を混乱させる変異は、ウイルス複製を重度に弱化させる。多機能性HBVコア/カプシドタンパク質への高度の機能的制約は、多数の変異が機能にとって有害であるため、高度配列保存と一致している。実際に、コア/カプシドタンパク質配列は、HBV遺伝子型にわたり90%超同一であり、小数の多形性残基のみを示す。したがって、HBVコア/カプシドタンパク質結合化合物に対する耐性選択は、ウイルス複製適応度に大きい影響を及ぼさずに選択することが困難であり得る。
ウイルスカプシドに結合してHIV、ライノウイルス及びHBVの複製を阻害する化合物について記載している報告書は、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質についての強力な薬物学的概念実証を提供している。
当技術分野では、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、HBV感染を治療、改善及び/又は予防することができる治療薬が求められている。単剤療法として又は他のHBV治療若しくは補助的な治療と組み合わせて、そのような治療薬をHBV感染患者に投与することは、ウイルス負荷の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少及びセロコンバージョン率の向上につながるであろう。
HBVの臨床的重要性を考慮すると、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、且つHBV感染を治療、改善及び/又は予防できる化合物を同定することは、新しい治療薬を開発するための魅力的な手段である。本明細書では、そのような化合物を提供する。
本開示は、それぞれ本明細書に添付した独立請求項及び従属請求項に定義された一般的な実施形態及び好ましい実施形態を対象とし、それらは、参照により本明細書に組み込まれる。特に、本開示は、式(I):
Figure 2022534247000002

(式中、
1aは、H又はOHであり;
1bは、F、OH、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、CHOH、C(CHOH、CHCN、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)OCH、CHOC1~4ハロアルキル、CHNH(C=O)CF、OC1~4ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、一緒になって=CHを形成し;
は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
は、H又はFであり;
は、H又はC1~4アルキルであり;及び
Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、N-オキシド又は溶媒和物を対象とする。
さらなる実施形態は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、式(I)の化合物の薬学的に許容される代謝産物、並びに式(I)の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
実施形態では、式(I)の化合物は、下記の詳細な説明において記載又は例示されるそれらの種から選択される化合物である。
本開示は、式(I)の1つ以上の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式(I)の薬学的に活性な代謝産物を含む医薬組成物も対象とする。医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は1つ以上の他の薬剤若しくは治療薬をさらに含み得る。
本開示は、式(I)の化合物の使用方法又は使用も対象とする。実施形態では、式(I)の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を治療又は改善するため、HBV産生の抑制を増加させるため、HBVカプシド集合若しくは他のHBVウイルス複製工程又はそれらの生成物を妨害するために使用される。本方法は、そのような方法を必要とする対象に、有効量の式(I)の少なくとも1つの化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物を投与することを含む。詳細な説明では、治療方法の追加の実施形態を記載する。
本開示の目的は、従来技術及び/若しくは先行技術の欠点の少なくとも1つを克服若しくは改善するか、又はそれの有用な代替を提供することである。本開示のさらなる実施形態、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から且つ開示される主題の実践を通して明らかになるであろう。
本開示の主題のさらなる実施形態、特徴及び利点は、そのような開示の下記の詳細な説明から且つその実践を通して明らかになるであろう。簡潔にするために、本明細書で言及した特許を含む刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では、式(IA)及び式(II)の化合物を含む式(I)の化合物、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ並びに本明細書に開示される化合物の薬学的に活性な代謝産物が提供される。
一態様では、本明細書において、式(I)
Figure 2022534247000003

(式中、
1aは、H又はOHであり;
1bは、F、OH、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、CHOH、C(CHOH、CHCN、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)OCH、CHOC1~4ハロアルキル、CHNH(C=O)CF、OC1~4ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、一緒になって=CHを形成し;
は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
は、H又はFであり;
は、H又はC1~4アルキルであり;及び
Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
の化合物及びその化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、N-オキシド又は溶媒和物が提供される。
実施形態では、式(I)の化合物は、R1aがHである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、R1aがOHである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、R1aがFである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、R1a及びR1bが一緒になって=CHを形成する化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、R1aがHであり、及びR1bが、F、OH、CHOH、C(CHOH、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)CF、CHOCHCHF及びOCHCHFからなる群から選択される化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、R1aがFであり、及びR1bがCHOHである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、R1aがOHであり、及びR1bが、CH、CHCH、CH=CH、C≡CH、CHF、CHOH、CHCN及びCHOCHCHFからなる群から選択される化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、RがBr、CN、CHF又はCFである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、RがHである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、RがFである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、RがHである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、RがCHである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、XがNである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、XがCFである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、XがCHである化合物である。
実施形態では、式(I)の化合物は、
Figure 2022534247000004

が3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル、3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル、3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル、2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル又は2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イルである化合物である。
本開示の一実施形態は、式(IA):
Figure 2022534247000005

(式中、
1aは、H又はOHであり;
1bは、F、OH、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、CHOH、C(CHOH、CHCN、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)OCH、CHOC1~4ハロアルキル、CHNH(C=O)CF、OC1~4ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、一緒になって=CHを形成し;
は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
は、H又はFであり;
は、H又はCHであり;及び
Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
を有する式(I)の化合物及び式(IA)の化合物の薬学的に許容される塩、N-オキシド又は溶媒和物である。
本開示の一実施形態は、式(IB):
Figure 2022534247000006

(式中、
1aは、H又はOHであり;
1bは、C1~4ハロアルキル及びCHOHからなる群から選択され;
は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
は、H又はFであり;
は、H又はCHであり;及び
Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
を有する式(I)の化合物及び式(IB)の化合物の薬学的に許容される塩、N-オキシド又は溶媒和物である。
本開示のさらなる実施形態は、以下の表1に示す化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、N-オキシド又は溶媒和物である。
Figure 2022534247000007
Figure 2022534247000008
Figure 2022534247000009
Figure 2022534247000010
Figure 2022534247000011
Figure 2022534247000012
Figure 2022534247000013
Figure 2022534247000014
Figure 2022534247000015
Figure 2022534247000016
Figure 2022534247000017
Figure 2022534247000018
Figure 2022534247000019
Figure 2022534247000020
医薬組成物
本明細書では、
(A)式(I):
Figure 2022534247000021

(式中、
1aは、H又はOHであり;
1bは、F、OH、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、CHOH、C(CHOH、CHCN、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)OCH、CHOC1~4ハロアルキル、CHNH(C=O)CF、OC1~4ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、一緒になって=CHを形成し;
は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
は、H又はFであり;
は、H又はC1~4アルキルであり;及び
Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
の少なくとも1つの化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体変異体、N-オキシド又は溶媒和物と;
(B)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物も開示される。
本開示の一実施形態は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び表1に列挙した少なくとも1つの化合物並びにそのような化合物の任意の薬学的に許容される塩、N-オキシド若しくは溶媒和物又はそのような化合物の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ又はそのような化合物の薬学的に活性な代謝産物を含む医薬組成物である。
実施形態では、医薬組成物は、少なくとも1つの追加の活性薬剤又は治療薬を含む。追加の活性治療薬としては、例えば、抗HBV剤、例えばHBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、例えばTLRアゴニスト又はHBVライフサイクル及び/若しくはHBV感染の結果に影響を及ぼす任意の他の薬剤が挙げられる。本開示の活性薬剤は、本開示の医薬組成物を調製するために、単独で又は1つ以上の追加の活性薬剤と組み合わせて使用される。
本明細書で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本開示の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物及び薬学的に許容される担体の混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法があり、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材などの薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、身体の1つの臓器又は部分から身体の別の臓器又は部分に運搬又は輸送される。各担体は、本開示の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分との適合性を有し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス;油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油;グリコール類、例えばプロピレングリコール;ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;界面活性剤;アルギン酸;パイロジェンフリーの水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本開示の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、且つ患者に生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」には、本開示の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩がさらに含まれ得る。本開示の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当技術分野において知られており、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)に記載されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される賦形剤」は、非毒性であり、生物学的に忍容性であり、他に対象への投与に生物学的に好適である物質、例えば薬理学的組成物に添加されるか、又は薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体若しくは希釈剤として使用され、それらと適合性のある不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖並びにデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールのタイプが挙げられる。
1用量単位以上の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤を使用し、当業者に知られた又は当業者に利用可能な配合技術を使用して調製され得る。本発明の方法では、組成物は、好適な送達経路、例えば経口、非経口、経直腸、局所若しくは眼経路又は吸入によって投与され得る。
製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成のための粉末、液体製剤又は坐剤の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与又は経口投与のために製剤化される。
経口投与のために、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤の形態において又は液剤、乳剤若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、化合物は、例えば、1日約0.05~約100mg/kg、1日約0.05~約35mg/kg又は1日約0.1~約10mg/kgの用量が得られるように調製され得る。例えば、1日約5mg~5gの総1日量は、1日1回、2回、3回又は4回投与することによって達成され得る。
経口錠剤には、不活性希釈剤、錠剤崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された、本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル-ピロリドン(PVP)、グリコール酸デンプンナトリウム、微結晶セルロース及びアルギン酸は、好適な錠剤崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げ得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。必要に応じて、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。
経口投与のためのカプセル剤には、硬質及び軟質のゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固形、半固形又は液体希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、落花生油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
経口投与のための液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥されるか若しくは乾燥製剤として提示され得る。このような液体組成物は、任意選択的に、懸濁剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムジェルなど)などの薬学的に許容される賦形剤;非水性ビヒクル、例えば油(例えば、アーモンド油又はヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水;保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸);レシチンなどの湿潤剤;及び必要に応じて矯味剤又は着色剤を含有し得る。
本開示の活性薬剤は、非経口経路によっても投与され得る。例えば、組成物は、直腸投与するために坐剤として調製され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口使用のために、本開示の化合物は、適切なpH及び等張性に緩衝された無菌水溶液若しくは懸濁液中又は非経口で許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプル剤若しくはディスポーザブルの注入器具などの単位剤形、それから適切な用量を抽出することができるバイアルなどのマルチドーズ剤形又は注射用製剤を調製するために使用され得る固体形若しくは前濃縮物で提示され得る。具体的な注入用量は、数分~数日の範囲に及ぶ期間にわたって医薬担体と混合された化合物の約1~1000μg/kg/分間の範囲に及び得る。
局所投与のために、化合物は、ビヒクルに約0.1%~約10%の薬物の濃度で医薬的担体と混合され得る。本開示の化合物の別の投与様式は、経皮的送達に影響を及ぼすためにパッチ製剤を利用し得る。
代わりに、本開示の化合物は、吸入により、経鼻又は経口経路により、例えば好適な担体をさらに含有するスプレー製剤で本開示の方法において投与され得る。
使用方法
本明細書に開示される化合物は、ヒト対象などの対象のHBV感染の治療及び予防に有用である。
非限定的な態様では、これらの化合物は、(i)HBV複製若しくは感染性粒子の生成に必要なHBV集合及び他のHBVコアタンパク質機能を調節若しくは崩壊させ得るか、(ii)感染性ウイルス粒子の生成若しくは感染を阻害し得るか、又は(iii)HBVカプシドと相互作用して、カプシド集合調節剤として作用する弱い感染性若しくは複製能力を有する欠陥のあるウイルス粒子に作用し得る。詳細には、いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、本開示の化合物は、HBV治療において、未成熟又は成熟粒子の正常なウイルスカプシドの集合/分解を崩壊し、促進し、減少させ、遅延させ、且つ/又は阻害し、それによりビリオンの集合及び/又は分解、ビリオン成熟、標的細胞のウイルス放出及び/又は感染などの抗ウイルス作用につながる異常なカプシド形態を誘導することによって有用であると考えられる。本開示の化合物は、成熟又は未成熟ウイルスカプシドと相互作用するカプシド集合体の撹乱物質として機能し、カプシドの安定性を混乱させ、したがってその集合及び/又は分解に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、ウイルスカプシドの機能及び/又は正常な形態に必要なタンパク質のフォールディング及び/又は塩橋を混乱させ、それによってカプシドの集合及び/又は分解を破壊及び/又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドに結合し、細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ、それにより細胞障害性及び感染細胞の死を誘発するタンパク質モノマー及び/若しくはオリゴマー並びに/又は異常な粒子の異常な蓄積をもたらし得る。本開示の化合物は、最適な安定性を有するカプシドの形成不全を引き起こし、(例えば、感染性中の)ウイルスの効率的な脱殻及び/又は分解に影響を及ぼし得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟である場合、カプシドの集合及び/又は分解を破壊及び/又は促進し得る。本開示の化合物は、カプシドタンパク質が成熟している場合、カプシドの集合及び/又は分解を破壊及び/又は促進し得る。本開示の化合物は、ウイルス感染中のカプシドの集合及び/又は分解を破壊及び/又は促進し得、これは、さらにHBVウイルス感染性を減弱化し、且つ/又はウイルス量を低減させ得る。本開示の化合物によるカプシド集合及び/又は分解の破壊、促進、阻害、遅延及び/又は低減は、ウイルスを宿主生体から根絶し得る。本開示の化合物によるHBVの対象からの根絶は、有利には、長期にわたる長期療法の必要を取り除き、且つ/又は長期療法の期間を短縮させる。
本開示の追加の実施形態は、HBV感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の式(I)の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法である。
別の態様では、本明細書では、HBV感染に関連するウイルス量の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染の再発の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV DNA含有粒子又はHBV RNA含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染の有害な生理学的影響の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染からの肝障害の緩解の誘導を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染の予防的な治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、その個体は、不顕性HBV感染に罹患しており、方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む、方法が提供される。
実施形態では、本開示の化合物は、単剤療法に好適である。実施形態では、本開示の化合物は、天然又は自然のHBV株に対して有効である。実施形態では、本開示の化合物は、現在知られている薬物に対して耐性を有するHBV株に対して有効である。
別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、HBV cccDNAの活性、安定性、機能及びウイルス複製特性を調節する(例えば、阻害又は崩壊させる)方法において使用され得る。
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、HBV cccDNAの形成を減少又は予防する方法において使用され得る。
別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、HBV cccDNAの活性を調節する(例えば、阻害又は崩壊させる)方法において使用され得る。
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は、HBV cccDNAの形成を減少させる方法において使用され得る。
別の実施形態では、本開示の化合物は、感染細胞内からのHBV RNA粒子の生成又は放出を調節、阻害又は崩壊させる方法において使用され得る。
さらなる実施形態では、HBV RNA粒子の総量(又は濃度)が調節される。好ましい実施形態では、HBV RNAの総量が低減される。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、別個のカプシド集合調節剤、機序が別個の又は不明の抗ウイルス化合物及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、個体におけるウイルス量をより多く又はより迅速に減少させる。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、機序が異なるか又は未知の抗ウイルス化合物及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、ウイルス変異及び/又はウイルス耐性の発生をより低く抑える。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも1つのHBVワクチン、ヌクレオシドHBV阻害剤、インターフェロン又はこれらの任意の組み合わせを個体に投与することをさらに含む。
一態様では、本明細書では、HBV感染の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)(及び式(IA)又は式(IB))の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に単独で又は逆転写酵素と組み合わせて投与し、且つ治療有効量のHBVワクチンをその個体にさらに投与することによってHBVウイルス量を減少させることを含む方法が提供される。
本開示の追加の実施形態は、HBV感染に罹患している対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の式(I)の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法である。
別の態様では、本明細書では、HBV感染に関連するウイルス量の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染の再発の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV DNA含有粒子又はHBV RNA含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染の有害な生理学的影響の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染からの肝障害の緩解の誘導を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低減を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、本明細書では、HBV感染の予防的な治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、その個体は、不顕性HBV感染に罹患しており、方法は、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象のHBVウイルス量をモニタリングすることをさらに含み、この方法は、HBVウイルスが検出不可能となるような期間にわたって実施される。
組み合わせ
本明細書では、1つ以上の本開示の化合物と少なくとも1つの治療薬との組み合わせが提供される。実施形態では、本明細書で提供される方法は、個体に少なくとも1つの追加の治療薬を投与することをさらに含み得る。実施形態では、本開示の化合物は、組み合わせ療法での使用に好適である。本開示の化合物は、HBV感染の治療に有用な1つ以上の追加の化合物との組み合わせで有用であり得る。これらの追加の化合物は、本開示の化合物及び/又はHBV感染の症状若しくは影響を治療、予防若しくは軽減することが知られる化合物を含み得る。
例示的な実施形態では、追加の活性成分は、別のHBVカプシド集合調節剤又はHBV感染に関係する特定の病態若しくは障害若しくはHBV感染自体と関連する別の標的に対して活性である化合物など、HBV感染に関係する病態又は障害の治療に有効であることが知られているか又は見出されている活性成分である。組み合わせは、有効性を(例えば、本開示による活性薬剤の効力又は有効性を増強する化合物を組み合わせで含むことによって)増加させるか、1つ以上の副作用を減少させるか、又は本開示による活性薬剤の必要量を減少させるために役立ち得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする個体においてHBV感染を予防的に治療する際と同様の結果を達成するために必要とされる少なくとも1つの追加の治療薬を単独で投与することと比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも1つの追加の治療薬を投与することを可能にする。
このような化合物としては、HBV組み合わせ薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉RNA(siRNA)及びddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤及びHBVライフサイクルに影響し、且つ/若しくはHBV感染の結果に影響する他の任意の薬剤又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態では、本開示の化合物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ペグインターフェロンなどのインターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン/TNF阻害剤、TLRアゴニストなどの免疫調節剤、HBVワクチン及びHBVライフサイクルに影響し、且つ/若しくはHBV感染の結果に影響する任意の他の薬剤又はこれらの組み合わせと組み合わせて使用され得る。
特に、本開示の化合物は、以下からなる群から選択される1つ以上の薬剤(又はその塩)と組み合わせて使用され得る:
HBV逆転写阻害剤並びにDNA及びRNAポリメラーゼ阻害剤、例えば、以下に限定されないが、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir及びEpivir-HBV)、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、アデホビルジピボキシル(Hepsara、Preveon、bis-POM PMEA)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(Viread、TDF又はPMPA);
インターフェロン、例えば、以下に限定されないが、インターフェロンアルファ(IFN-α)、インターフェロンベータ(IFN-β)、インターフェロンラムダ(IFN-λ)及びインターフェロンガンマ(IFN-γ);
ウイルス侵入阻害剤;
ウイルス成熟阻害剤;
以下に限定されないが、BAY 41-4109などの文献に記載されるカプシド集合調節剤;
逆転写酵素阻害剤;
TLRアゴニストなどの免疫調節剤;並びに
以下に限定されないが、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT-130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)及び同様の類似体などの機序が異なるか又は未知の薬剤。
実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンである。「インターフェロン」又は「IFN」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、且つ免疫応答を調節する、相同性の高い種に特異的なタンパク質ファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、3つのクラス:インターフェロンアルファ(IFN-α)、インターフェロンベータ(IFN-β)及びインターフェロンオメガ(IFN-ω)を含むI型、インターフェロンガンマ(IFN-γ)を含むII型並びにインターフェロンラムダ(IFN-λ)を含むIII型に分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用される用語「インターフェロン」に包含される。化学的に修飾されたインターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用される用語「インターフェロン」に包含される。化学的に修飾されたインターフェロンとしては、ペグインターフェロン及びグリコシル化インターフェロンが挙げられる。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンラムダ-1、インターフェロンラムダ-2及びインターフェロンラムダ-3も挙げられるが、これらに限定されない。ペグインターフェロンの例としては、ペグインターフェロンアルファ-2a及びペグインターフェロンアルファ-2bが挙げられる。
したがって、一実施形態では、式I(IA及びIBを含む)の化合物は、インターフェロンアルファ(IFN-α)、インターフェロンベータ(IFN-β)、インターフェロンラムダ(IFN-λ)及びインターフェロンガンマ(IFN-γ)からなる群から選択されるインターフェロンと組み合わせて投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b又はインターフェロンアルファ-n1である。別の特定の実施形態では、インターフェロンアルファ-2a又はインターフェロンアルファ-2bは、ペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロンアルファ-2aは、ペグインターフェロンアルファ-2a(PEGASYS)である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む免疫調節剤又は免疫刺激剤療法から選択される。
さらに、追加の治療薬は、他の必須ウイルスタンパク質又はHBVの複製若しくは持続に必要とされる宿主タンパク質の機能を崩壊させる薬剤であり得る。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスの侵入若しくは成熟を遮断するか、又はヌクレオシド、若しくはヌクレオチド、若しくは非ヌクレオシ(チ)ドポリメラーゼ阻害剤などのHBVポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。組み合わせ療法のさらなる実施形態では、逆転写酵素阻害剤並びに/又はDNA及び/若しくはRNAポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、PMPA、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンである。
一実施形態では、追加の治療薬は、別個のウイルスに対して免疫応答の誘導をもたらす、生来の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すると、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、T細胞の増殖及びサイトカイン放出(例えば、特にIL-12、IL-18、IFN-アルファ、IFN-ベータ及びIFN-ガンマ並びにTNF-アルファ)をもたらす。
さらなる実施形態では、追加の治療薬は、TLR修飾薬又はTLR-7アゴニスト若しくはTLR-9アゴニストなどTLRアゴニストである。組み合わせ療法のさらなる実施形態では、TLR-7アゴニストは、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)及びAZD8848([3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸メチル)からなる群から選択される。
本明細書で提供される方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも1つのHBVワクチン、ヌクレオシドHBV阻害剤、インターフェロン又はこれらの任意の組み合わせを個体に投与することをさらに含む。一実施形態では、HBVワクチンは、RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B又はSHANVAC Bの少なくとも1つである。
別の態様では、本明細書では、HBV感染の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に単独で若しくは逆転写酵素と組み合わせて投与し、且つ治療有効量のHBVワクチンをその個体にさらに投与することによってHBVウイルス量を減少させることを含む方法が提供される。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、PMPA、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン又はエトラビリンの1つであり得る。
本明細書に記載される任意の組み合わせ療法に関して、相乗効果は、例えば、シグモイドEmax方程式(Holford&Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453)、Loewe相加性の方程式(Loewe&Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326)及びメジアン効果方程式(Chou&Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)などの好適な方法を用いて算出され得る。上で言及した各方程式を実験データに適用して対応するグラフを作成し、薬物の組み合わせの効果の評価を補助し得る。上で言及した方程式に関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線である。
定義
本開示を説明するために使用した様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特定の例において個別に又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、適用可能な技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験手順は、当技術分野でよく知られ、且つ一般的に用いられているものである。
本明細書で使用される場合、冠詞の「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、冠詞の文法的目的語の1つ又は2つ以上(すなわち少なくとも1つ)を指す。一例として、「1つの要素」は、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。さらに、用語「包含している」並びに「包含する(include)」、「包含する(includes)」及び「包含される」などの他の形態の使用は、限定するものではない。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む」という用語は、「からなる」及び「から実質的になる」実施形態を含むことができる。「含む」、「包含する」、「有している」、「有する」、「できる」、「含有する」という用語及びこれらの変形は、本明細書で使用される場合、指定された成分/工程の存在を必要とし、且つ他の成分/工程の存在を許容するオープンエンドの移行の句、用語又は単語であるものとする。しかしながら、そのような記述は、組成物又はプロセスを、列挙した化合物「からなる」及び「から実質的になる」と記載している、すなわち任意の薬学的に許容される担体と共に、指定された化合物のみの存在を許容し、他の化合物を排除するとも解釈されるべきである。本明細書で開示される範囲の全ては、挙げられる端点を含み、且つ個別に組み合わせ可能である(例えば、「50mg~300mg」という範囲は、端点50mg及び300mg並びに中間値の全てを含む)。本明細書で開示される範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び/又は値に近似する値を含み得る程度に不明確である。
本明細書で使用される場合、近似を表す用語は、それが関連する基本機能に変化をもたらさずに変わり得る任意の定量的表現を修飾するために適用され得る。したがって、「実質的に」などの用語で修飾された値は、場合により、特定された正確な値に限定され得ない。少なくともいくつかの例において、近似を表す用語は、その値を測定するための機器の精度に対応し得る。
用語「アルキル」は、鎖内に1~12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。アルキル基の例としては、メチル(Me、これは、記号「/」によって構造的に描出され得る)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の知識及び本明細書で提供した教示の観点に照らして上記の例のいずれか1つと均等であると見なされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される用語C1~4アルキルは、鎖内に1~4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される用語C1~6アルキルは、鎖内に1~6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖内に1つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくても又は置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖内に1つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくても又は置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、1ヘテロ環当たり3~9個の環原子を有する単環式又は縮合二環式ヘテロ環(炭素原子並びに最大で4個の窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造)を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、適切に結合した部分からなる形態の以下の実体が挙げられる。
Figure 2022534247000022
当業者であれば、上に列挙又は例示したヘテロアリール基の種が排他的ではないこと及びこれらの定義した用語の範囲内の種も追加的に選択され得ることを認識するであろう。
用語「シアノ」は、-CN基を指す。
用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
「ペルハロアルキル」又は「ハロアルキル」という用語は、鎖内に1~6個の炭素原子を有し、任意選択的に水素がハロゲンで置換される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される「C1~4ハロアルキル」という用語は、鎖内に1~4個の炭素原子を有し、任意選択的に水素がハロゲンで置換される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される「C1~6ハロアルキル」という用語は、鎖内に1~6個の炭素原子を有し、任意選択的に水素がハロゲンで置換される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。「ペルハロアルキル」基又は「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル(CF)、ジフルオロメチル(CFH)、モノフルオロメチル(CHF)、ペンタフルオロエチル(CFCF)、テトラフルオロエチル(CHFCF)、モノフルオロエチル(CHCHF)、トリフルオロエチル(CHCF)、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル(-CF(CF)並びに当業者の視点及び本明細書において提供される教示に照らして前述の例のいずれかと均等であると考えられる基が挙げられる。
用語「置換された」は、特定の基又は部分が1つ以上の置換基を有することを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を全く有しないことを意味する。用語「任意選択的に置換された」は、特定の基が1つ以上の置換基によって置換されていない又は置換されていることを意味する。用語「置換された」が構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の原子価が許容する任意の位置で発生するものとする。特定の部分若しくは基が任意選択的に置換されているか又は任意の特定の置換基で置換されていると明示的に述べられていない場合、そのような部分又は基は、未置換であることが意図されていることを理解されたい。
用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当技術分野において理解されている意味を有する。したがって、例えば、完全に置換されたフェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」(o)位置、両方の「メタ」(m)位置及び結合点の向かいの1つの「パラ」(p)位置で置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置をより明確にするために、下記に例示するように、2つの異なるオルト位置をオルト及びオルト’と指定し、2つの異なるメタ位置をメタ及びメタ’位置と指定する。
Figure 2022534247000023
ピリジル基上の置換基について言及する場合、用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、下記の構造は、オルト位置にX置換基、メタ位置にX置換基及びパラ位置にX置換基を有する3-ピリジルであると説明される。
Figure 2022534247000024
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に提供した一部の定量的表現は、用語「約」を用いて修飾されない。用語「約」が明示的に使用されてもされなくても、本明細書に提供するあらゆる量は、実際の所与の値を表すことが意図されており、且つそのような所与の値についての実験条件及び/又は測定条件に起因する均等値及び近似値を含む、当業者の知識に基づいて合理的に推論されるであろう、そのような所与の値への近似値を指すことも意図されていることを理解されたい。収率がパーセンテージとして与えられる場合、そのような収率は、それに対する収率が特定の化学量論的条件下で得られ得る同一実体の最高量に比して与えられる実体の質量を指す。別段の指示がされていない限り、パーセンテージで示されている濃度は、質量比を指す。
用語「緩衝された」液又は「緩衝」液は、本明細書では、それらの標準的意味に従って互換的に使用される。緩衝液は、媒体のpHを制御するために使用され、それらの選択、使用及び機能は、当業者に知られている。例えば、特に緩衝液及び緩衝液成分の濃度が緩衝液のpHとどのように関連するのかについて記載している、G.D.Considine,ed.,Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry,p.261,5th ed.(2005)を参照されたい。例えば、緩衝液は、溶液のpHを約7.5に維持するためにMgSO及びNaHCOを10:1(w/w)の比で溶液に添加することによって得られる。
本明細書に示したいずれの式も、構造式及び特定の変形又は形態によって描出された構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書に示したいずれの式の化合物も、不斉中心を有する可能性があり、したがって異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及びそれらの混合物は、式の範囲内に含まれると考えられる。したがって、本明細書に示したいずれの式も、ラセミ体、1つ以上のエナンチオマー形態、1つ以上のジアステレオマー形態、1つ以上のアトロプ異性体形態及びそれらの混合物を表すことが意図されている。さらに、特定の構造は、幾何異性体(すなわちシス及びトランス異性体)、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間内のそれらの原子の配置において相違する化合物は、「異性体」と称されることも理解されたい。
相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは、4つの異なる基に結合し、エナンチオマーの対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配位によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのR及びS順位則により、又は分子が、右旋性又は左旋性(すなわちそれぞれ(+)-又は(-)-異性体として)と称される偏光面を回転させる方法により説明される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。同等の比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定化合物の構造の互換可能な形態であり、且つ水素原子及び電子の転位において異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び1つの原子(通常、H)の運動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノール及びケトンは、それらが酸又は塩基を用いた処理によって急速に相互転換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸若しくは塩基を用いた処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンのアシ形及びニトロ形である。
互変異性体形態は、目的化合物が最適の化学反応性及び生物学的活性を達成するために重要であり得る。
本開示の化合物は、1つ以上の不斉中心を有する可能性があり、したがって、そのような化合物は、個々の(R)-若しくは(S)-立体異性体又はそれらの混合物として生成され得る。
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲内の特定の化合物についての説明又は命名は、個別の両エナンチオマー及びラセミ体であるか否かは別にして、それらの混合物を含むことが意図されている。立体異性体の立体化学を決定する方法及び分離する方法は、当技術分野でよく知られている。
特定の例は、絶対エナンチオマーとして描出されるが、立体配置が依然として知られていないエナンチオピュアな物質を示すことが意図されている化学構造を含有する。これらの場合、(R*)又は(S*)は、対応する立体中心の絶対立体化学が依然として知られていないことを示すために名称に付して使用される。したがって、(R*)と付された化合物は、(R)又は(S)の絶対配置を有するエナンチオピュアな化合物を指す。絶対立体化学が確証されている場合、これらの構造は(R)及び(S)を使用して命名される。
記号
Figure 2022534247000025

は、本明細書に示した化学構造において同じ空間的配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
Figure 2022534247000026

は、本明細書に示した化学構造において同じ空間的配置を意味するものとして使用される。
さらに、本明細書に示したいずれの式も、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体並びにそれらの混合物を指すことが意図されている。式(I)の特定の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得られ得る。溶媒和物としては、本開示の化合物と、溶液の又は固体若しくは結晶形の1つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から形成された溶媒和物が挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物である。さらに、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の特定の結晶形は、共結晶として入手され得る。本開示の所定の実施形態では、式(I)の化合物は、結晶形で得られた。他の実施形態では、式(I)の化合物の結晶形は、実際は立方晶であった。他の実施形態では、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶形で得られた。さらに他の実施形態では、式(I)の化合物は、数種の多形体形の1つにおいて、結晶形の混合物として、多形体形として又は非晶質形として得られた。他の実施形態では、式(I)の化合物は、溶液中において1つ以上の結晶形及び/又は多形体形間で転換する。
本明細書における化合物への言及は、以下のいずれか1つへの言及を表す:(a)そのような化合物の実際に挙げた形態、及び(b)その化合物が命名される時点で考えられる媒体中のそのような化合物の形態のいずれか。例えば、本明細書でのR-COOHなどの化合物への言及は、例えば、R-COOH(s)、R-COOH(sol)及びR-COO (sol)のいずれか1つへの言及を包含する。この例では、R-COOH(s)は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体医薬組成物又は製剤中にあり得るため、固体化合物を指し;R-COOH(sol)は、溶媒中の化合物の非解離形を指し;R-COO (sol)は、水性環境中の化合物の解離形など、そのような解離形がR-COOH由来であるか、その塩に由来するか、又は考えられている培地中での解離後にR-COOを産生する任意の他の実体に由来するかとは無関係に溶媒中の化合物の解離形を指す。別の例では、「式R-COOHの化合物に実体を暴露させる」などの表現は、そのような曝露が起こる媒体中に存在する、1つ以上の化合物R-COOHの1つ以上の形態へのそのような実体の曝露を指す。さらに別の例では、「1つの実体を式R-COOHの化合物と反応させる」などの表現は、(a)そのような反応が起こる媒体中に存在するそのような実体の1つ以上の化学的に重要な形態であるそのような実体を、(b)そのような反応が起こる媒体中に存在する化合物R-COOHの1つ以上の化学的に重要な形態と反応させることを指す。これに関して、そのような実体が例えば水性環境内にある場合、化合物R-COOHは、そのような同じ媒体中に存在するため、したがって、その実体は、R-COOH(aq)及び/又はR-COO (aq)などの種に曝露されている。ここで、下付き文字「(aq)」は、化学及び生化学における従来の意味に従って「水性」を表す。カルボン酸官能基は、これらの命名例において選択されているが、この選択は、限定的であることを意図されておらず、単に例示である。類似の例は、他の官能基、例えば、以下に限定されないが、ヒドロキシル、例えばアミンにあるような塩基性窒素員及び本化合物を含有する媒体中で既知の方法に従って相互作用又は変化する任意の他の基に関して提供され得ると理解される。そのような相互作用及び変化としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解、例えば加水分解、水和を含む溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。所与の媒体中のこれらの相互作用及び変化は、当業者に知られているため、本明細書ではこれに関して別の例を提供しない。
別の例では、両性イオン性化合物は、たとえそれが両性イオン性形で明示的に命名されていなくても、両性イオンを形成することが知られている化合物を指すことによって本明細書に包含される。両性イオン及びそれらの同義語である両性イオン性化合物などの用語は、よく知られており、標準セットの定義された学名の一部である標準IUPACに承認された名称である。これに関して、「両性イオン」の名称には、分子実体のChemical Entities of Biological Interest(ChEBI)辞書により、識別名称CHEBI:27369が指定されている。一般によく知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は、異符号の形式単位電荷を有する中性の化合物である。ときに、これらの化合物は、「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の情報源は、これらの化合物を「双極子イオン」と称しているが、後者の用語は、さらに他の情報源では誤称であると見なされている。特定の例として、アミノエタン酸(アミノ酸のグリシン)は、式HNCHCOOHを有し、一部の媒体(この場合、中性媒体)では、両性イオンNCHCOOの形態で存在する。これらの用語の知られた、また明確に確立された意味における両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩及び双極子イオンは、いずれの場合にも当業者によってそのように理解されるであろうため、本開示の範囲内に含まれる。当業者によって認識されるであろうあらゆる実施形態を命名する必要はないため、本開示の化合物と関連する両性イオン性化合物の構造は、本明細書で明示的に示さない。しかし、それらは、本開示の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態をもたらす所与の媒体中のこれらの相互作用及び変化は、当業者に知られているため、本明細書ではこれに関連する又別の例を提供しない。
本明細書に示した任意の式は、化合物の未標識形及び同位体標識形を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、1個以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に示した式によって描出される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれH、H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125Iが挙げられる。このような同位体標識化合物は、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究(好ましくは14Cを用いる)、反応速度研究(例えば、重水素(すなわちD若しくはH);又は三重水素(すなわちT若しくはH))を用いる)、検出若しくは画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影法(PET)若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F又は11C標識化合物は、特にPET又はSPECT研究において好ましい。さらに、重水素(すなわちH)などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少)をもたらし得る。本開示の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、同位体非標識試薬に代えて入手の容易な同位体標識試薬を使用して、下記に記載するスキーム又は実施例及び調製方法に開示した手順を実施することにより調製され得る。
本明細書に示した式に言及する場合、特定の変数についての考え得る種のリストからの特定部分の選択は、他の箇所で出現する変数についての種の同一選択を規定することを意図していない。換言すると、変数が2回以上出現する場合、特定のリストからの種の選択は、他に特に指示されない限り、式内の他の箇所の同一変数についての種の選択とは無関係である。
指定及び命名法に関する上記の解釈上の考察によると、本明細書の1セットについての明示的な言及は、化学的に重要であり、他に特に指示されていない限り、そのようなセットの実施形態への独立した言及及び明示的に言及されたそのセットのサブセットのあらゆる考え得る実施形態についての言及を意味している。
置換基の用語に関する第1例として、置換基のS exampleがS及びSの1つであり、置換基S exampleがS及びSの1つである場合、これらの指定は、S exampleがSであり、S exampleがSである;S exampleがSであり、S exampleがSである;S exampleがSであり、S exampleがSである;S exampleがSであり、S exampleがSであるという選択;並びにそのような選択の各1つの均等物に従って提供された本開示の実施形態を指す。したがって、本明細書では、短い用語の「S exampleは、S及びSの1つであり、S exampleは、S及びSの1つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためのものではない。一般用語で記載された置換基の用語に関する上記の第1例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、適用できる場合、R、R1a、R1b、R、R、R、PG、PG、PG、m、n及びXなどのメンバー並びに本明細書で使用する任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。
さらに、任意のメンバー又は置換基に対して2つ以上の指定が与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して採用される列挙した指定及びそれらの均等物から作成できる様々なグループ分けを含む。置換基用語に関する第2例として、本明細書で置換基SexampleがS、S及びSの1つであると記載される場合、この列挙は、SexampleがSであり;SexampleがSであり;SexampleがSであり;SexampleがS及びSの1つであり;SexampleがS及びSの1つであり;SexampleがS及びSの1つであり;SexampleがS、S及びSの1つであり;並びにSexampleがこれらの選択の各1つの任意の均等物である本開示の実施形態を指す。したがって、本明細書では、短い用語の「Sexampleは、S、S及びSの1つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためのものではない。一般用語で記載された置換基の用語に関する上記の第2例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、適用できる場合、R、R1a、R1b、R、R、R、PG、PG、PG、m、n及びXなどのメンバー並びに本明細書で使用する任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。
術語の「Ci~j」(ここで、j>iである)は、本明細書で1クラスの置換基に適用される場合、i及びjを含むi~jのあらゆる炭素員の数が独立して実現される本開示の実施形態を意味することが意図されている。例として、用語C1~4は、1個の炭素員(C)を有する実施形態、2個の炭素員(C)を有する実施形態、3個の炭素員(C)を有する実施形態及び4個の炭素員(C)を有する実施形態を独立して指す。
用語Cn~mアルキルは、直鎖状であろうと分岐状であろうと、鎖内にn≦N≦m(ここで、m>nである)を満たす総数N個の炭素員を備える脂肪族鎖を指す。本明細書で言及する二置換基のいずれも、様々な結合の可能性を、2つ以上そのような可能性が許容される場合に包含する。例えば、二置換基-A-B-(ここで、A≠Bである)についての言及は、本明細書では、第1置換基員に結合したA及び第2置換基員に結合したBを備えるそのような二置換基を指し、第2置換基員に結合したA及び第1置換基員に結合したBを備えるそのような二置換基も指す。
本開示には、式(I)(並びに式(IA)及び式(IB))の化合物、好ましくは上述した化合物及び本明細書で例示した特定の化合物の薬学的に許容される塩並びにそのような塩を使用した治療方法も含まれる。
用語「薬学的に許容される」は、動物及びより特にヒトにおいて使用するために、連邦若しくは州政府の規制機関又は米国以外の国における対応する機関によって承認されたか若しくは承認される見込みであるか、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性であり、生物学的に忍容性があり、他に対象への投与に生物学的に好適である、式(I)によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することが意図されている。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有するであろう。一般に、G.S.Paulekuhn,et al.,“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”,J.Med.Chem.,2007,50:6665-72,S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J Pharm Sci.,1977,66:1-19及びHandbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を伴わずに、薬理学的に有効であり、且つ患者の組織との接触に好適である塩である。式(I)の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方のタイプの官能基を有し得るため、したがって多数の無機塩基又は有機塩基並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成する。
本開示は、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及びそのような薬学的に許容されるプロドラッグを使用する治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与後、例えば加溶媒分解若しくは酵素による開裂などの化学的若しくは生理学的プロセスを介して又は生理学的条件下において、インビボにおいてその化合物を産生する指定化合物の前駆体を意味する(例えば、生理学的pHに持ち込まれるプロドラッグは、式(I)の化合物に変換される。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に忍容性があり、他に対象への投与に生物学的に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する具体的手順は、例えば、“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
本開示は、本開示の方法でも使用され得る式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物にも関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式(I)の化合物又はその塩の身体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当技術分野において知られるか又は利用できるルーチン技術を使用して決定され得る。例えば、Bertolini,et al.,J Med Chem.1997,40,2011-2016;Shan,et al.,J Pharm Sci.1997,86(7),765-767;Bagshawe,Drug Dev Res.1995,34,220-230;Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-331;Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985);及びLarsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本明細書で提供される少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法があり、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で提供される化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材などの薬学的に許容される材料、組成物又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、身体の1つの臓器又は部分から身体の別の臓器又は部分に運搬又は輸送される。各担体は、本明細書で提供される化合物を含む製剤の他の成分との適合性を有し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン;セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス;油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油;グリコール類、例えばプロピレングリコール;ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;界面活性剤;アルギン酸;パイロジェンフリーの水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本明細書で提供される化合物の活性と適合性を有し、且つ患者に生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も本組成物に組み込むことができる。「薬学的に許容される担体」は、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩をさらに含むことができる。本明細書で提供される医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当技術分野において知られており、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)に記載されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
「安定剤」という用語は、本明細書で使用される場合、式Iの化合物の分解を化学的に阻害又は防止し得るポリマーを指す。安定剤は、化合物の製剤に添加して、化合物の化学的及び物理的な安定性を高めることができる。
用語「錠剤」は、本明細書で使用される場合、従来の錠剤化プロセスにより、好適な賦形剤(例えば、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤及び/又は界面活性剤)を用いて、薬物物質又はその薬学的に許容される塩を圧縮することによって製造され得る、経口投与可能な単一用量の固体投薬形態を示す。錠剤は、従来の造粒方法、例えば湿式又は乾式造粒を使用して製造することができ、顆粒の任意の粉砕、それに続く圧縮及び任意選択的なコーティングを伴う。錠剤は、噴霧乾燥によって製造することもできる。
本明細書で使用される場合、用語「カプセル」は、薬物が硬質又は軟質の可溶性容器又は「シェル」のいずれかの中に封入される固形の剤形を指す容器又はシェルは、ゼラチン、デンプン及び/又は他の好適な物質から形成され得る。
本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」及び「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の低減若しくは緩和又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合において、適切な治療量は、当業者によってルーチンの実験により決定され得る。
「組み合わせ」、「治療の組み合わせ」、「医薬の組み合わせ」又は「組み合わせ製品」という用語は、本明細書で使用される場合、組み合わされる投与の固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツを指し、この場合、2種以上の治療薬を同時に又は時間間隔内で別々に独立に投与することができ、特にこの場合、これらの時間間隔により、組み合わせの相手が協同的効果、例えば相乗的効果を示すことが可能になる。
用語「調節剤」には、阻害剤及び活性化剤の両方が含まれ、「阻害剤」は、HBV複製又は感染性粒子の生成のために必要なHBV集合及び他のHBVコアタンパク質機能を低下、防止、不活性化、脱感作又はダウンレギュレートする化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合(例えば、成熟中)若しくは通常のカプシド分解(例えば、感染性中)を崩壊させるか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨害するか、若しくは遅延させるか、若しくは減少させるか、若しくは調節するか、又はカプシド安定性を不安定化させ、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシドの集合又は分解を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質(CA)と相互作用し(例えば、活性部位に結合し、アロステリック部位に結合し、改変し、且つ/又はフォールディングを妨害するなど)、それによりカプシド集合又は分解を崩壊させる。さらに別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、CAの構造又は機能(例えば、CAの集合能力、分解能力、基質への結合能力、好適な立体構造へフォールドする能力など)不安定化し、それによりウイルス感染性を弱め、且つ/又はウイルスを致死させる。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」という用語は、HBV感染、HBV感染の症状又はHBV感染を発症する可能性を治癒させるか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか又は影響を及ぼすという目的のため、HBV感染、HBV感染の症状若しくはHBV感染を発症する可能性を有する患者に対して治療薬、すなわち本開示の化合物を(単独で若しくは別の医薬品と組み合わせて)適用若しくは投与すること又はそのような患者から単離された組織若しくは細胞株への治療薬の(例えば、診断若しくはエクスビボ適用のための)適用若しくは投与であると定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変され得る。
本明細書で使用する場合、「予防する」又は「予防」という用語は、何も発生していなかった場合、障害若しくは疾患の発症がないことを意味し、既に障害若しくは疾患の発症が発生していた場合、さらなる障害若しくは疾患が発症しないことを意味する。障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。
本明細書で使用される場合、「患者」、「個体」又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。
本開示による治療方法では、本開示による有効量の医薬品が、そのような疾患、障害若しくは病態に罹患しているか、又はそのような疾患、障害若しくは病態を有すると診断された対象に投与される。「有効量」は、指定の疾患、障害又は病態のためにそのような治療を必要とする患者に、所望の治療的又は予防的利点を一般にもたらすために十分な量又は用量を意味する。本開示の化合物の有効量又は有効用量は、例えば、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などのルーチン法により、またルーチン因子、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は病態の重症度及び経過、対象の治療歴又は進行中の療法、対象の健康状態及び薬物に対する反応並びに治療医の判断を考慮することにより確定され得る。用量の例は、単回用量単位又は分割用量単位(例えば、BID、TID、QID)で対象の体重1kg当たり1日当たり化合物約0.001~約200mg、好ましくは約0.05~100mg/kg/日又は約1~35mg/kg/日の範囲である。体重70kgのヒトでは、好適な投与量の具体的範囲は、約0.05~約7g/日又は約0.2~約2.5g/日である。
化合物の用量の例は、約1mg~約2,500mgである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物に使用される本開示の化合物の用量は、約10,000mg未満、又は約8,000mg未満、又は約6,000mg未満、又は約5,000mg未満、又は約3,000未満、又は約2,000mg未満、又は約1,000mg未満、又は約500mg未満、又は約200mg未満、又は約50mg未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第2化合物(すなわちHBV治療のための別の薬物)の用量は、約1,000mg未満、又は約800mg未満、又は約600mg未満、又は約500未満、又は約400mg未満、又は約300mg未満、又は約200mg未満、又は約100mg未満、又は約50mg未満、又は約40mg未満、又は約30mg未満、又は約25mg未満、又は約20mg未満、又は約15mg未満、又は約10mg未満、又は約5mg未満、又は約2mg未満、又は約1mg未満、又は約0.5mg未満及びそのあらゆる全体的又は部分的な増分である。
患者の疾患、障害又は病態の改善が始まると、用量は、予防的治療又は維持治療のために調整され得る。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、所望の治療効果又は予防効果が維持されるレベルに症状の関数として低減させることができる。当然のことながら、症状が適切なレベルに軽減された場合、治療を中止することができる。しかしながら、患者は、症状が再発した場合、長期間にわたり間欠的治療を必要とすることもある。
本開示の方法により治療され得るHBV感染症としては、HBVの遺伝子型A、B、C及び/又はDの感染症が挙げられる。しかしながら、一実施形態では、開示される方法は、HBVのいずれの遺伝子型も治療することができる(「汎遺伝子型治療」)。HBVの遺伝子型判定は、当技術分野において知られた方法、例えばINNO-LIPA(登録商標)HBV Genotyping,Innogenetics N.V.,Ghent,Belgium)を使用して実施することができる。
ここで、本開示の方法に有用な例示的化合物について、それらの一般的調製のための下記の具体的な合成スキーム及びそれに続く特定の実施例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を伴うか又は伴わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物が得られるように、出発物質が好適に選択され得ることは、当業者であれば理解するであろう。代わりに、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持され、必要に応じて所望の置換基で置換され得る、好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式(I)に関して上で定義される通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは0℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、溶媒の通常の還流温度より高い温度の密閉圧力容器内でも実施され得る。
本明細書で使用される略語及び頭字語としては、以下の表2に記載のものが挙げられる。
Figure 2022534247000027
Figure 2022534247000028
Figure 2022534247000029
合成
ここで、本開示の方法に有用な例示的化合物について、それらの一般的調製のための下記の具体的な合成スキーム及びそれに続く特定の実施例を参照することによって説明する。
スキーム1
Figure 2022534247000030

スキーム1によれば、式(V)の化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOCである)は、好適な塩基(例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシリルアミド(LHMDS)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)、カリウムブトキシドなど、好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS))の存在下、好適な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドンなど、好ましくはTHF)中、-70~100℃、好ましくは-65~40℃の範囲の温度で、2h~24h、酢酸エチルによるクライゼン型反応又はアシル化を受ける。式(VI)の化合物は、確立された方法論、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”3ed.,John Wiley&Sons,1999に記載される方法によって保護され、式(VIIa)及び式(VIIb)の化合物の混合物(式中、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOCである)が得られる。
スキーム2
Figure 2022534247000031

スキーム2によれば、式(VIIa)及び(VIIb)のβ-ケトエステル化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOCである)のアルキル化は、好適な溶媒(例えば、アセトンなど)中、ハロゲン化アルキル(例えば、((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン)、塩基(例えば、KCO);NaIを用いて行われ、式(VIIIa)及び(VIIIb)の化合物の混合物が得られる。式(VIIIa)及び(VIIIb)の化合物の加水分解/脱炭酸は、MeOH、HO又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、水酸化カリウムなどの塩基を用いて行われる。その後のフッ素化は当業者に知られた条件を用いて行われ、式(IX)の化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOCであり、PGはTBDPSである)が得られる。例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、脱酸素フッ素化剤ジアルキルアミノスルホトリフルオリド(DAST)などで処理することにより、式(IX)の化合物が得られる。
スキーム3
Figure 2022534247000032

スキーム3によれば、市販の又は合成により入手可能な4-ヒドロキシ-2-メチレンブタン酸エチルを、t-ブチルジフェニルシリルエーテル(TBDPS)、トリメチルシリル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)及びトリイソプロピルシリル(TIPS)エーテルなどのシリル保護基、好ましくはTBDPSで保護する。例えば、4-ヒドロキシ-2-メチレン-ブタン酸エチルをt-ブチルジフェニルシリルクロリドなどのアルキルジアリールシリルハライド、イミダゾールと、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)などの触媒の有無にかかわらず;ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)など好適な溶媒中にて、約10時間、室温で反応させることにより、式(X)の化合物が得られる。式(X)の化合物を、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)などの還元剤により、THFなどの好適な溶媒中にて、-70~100℃、好ましくは-65~40℃の範囲の温度で、2h~24h、還元する。
式(XI)のアルコール化合物を、当業者に知られたアッペルハロゲン化条件下でブロム化する。例えば、式(XI)の化合物を、トリフェニルホスフィン、CBrなどのテトラハロメタンと、DCMなどの好適な溶剤中で反応させて、式(XII)のブロモ化合物を得る。
トリグリム/THFなどの好適な溶剤中、10~40℃の範囲の温度で、16~24h、活性亜鉛末及びCuCNの存在下で、式(XII)の化合物をブロモジフルオロ酢酸エチルと結合させることにより、式(XIII)の化合物(式中、PGはTBDPSである)が得られる。
スキーム4
Figure 2022534247000033

スキーム4によれば、市販の又は合成により入手可能な(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシランは、アセトニトリルと水との混合物などの好適な溶剤中で、亜ジチオン酸ナトリウムなどのアルカリ金属ジチオナイトを開始剤として、炭酸水素ナトリウムを延期として且つ2,2-ジフルオロ-2-ヨード酢酸エチルを用いて、還元アルキル化されることにより、式(XIV)の化合物(式中、PGはTBDPSである)が得られる。式(XV)のラクトン化合物(式中、PGはTBDPSである)は、aq.NaCOを用いた高温で5~8hの分子内環化により、式(XIV)の化合物から調製される。
スキーム5
Figure 2022534247000034

スキーム5によれば、4-(ベンジルオキシ)ブタナールを、THFなどの溶媒中、レフォルマトスキー条件下で、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチルなどのα-ハロエステル、金属亜鉛と反応させて、(XVI)のβ-ヒドロキシエステル化合物(式中、PGはベンジルである)を得、続いて式(XVI)のβ-ヒドロキシエステル化合物を臭化ベンジル及び水素化ナトリウムでベンジル化することにより、式(XVII)の化合物が得られる。
スキーム6
Figure 2022534247000035

スキーム6によれば、式(XVIII)の化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOC又はCBzである)を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)などの塩基と反応させ、続いて、シュウ酸ジエチルなどの好適なアシル化剤で、式(XII)、式(XV)又は式(XVII)の化合物と、THFなどの好適な溶媒中、-78~60℃の範囲の温度で縮合させて、式(XIX)の化合物(式中、RはCOEt、CFCHC(=CH)(CHCHOTBDPS)、CFCHCH(OH)(CHCHOTBDPS)又はCFCH(OBn)(CHCHCHOBn)であり、RはH又はC1~4アルキルである)を得る。式(XIX)(式中、RはCOEt、CFCHC(=CH)(CHCHO-TBDPS)、CFCHCH(OH)(CHCHOTBDPS)又はCFCH(OBn)(CHCHCHOBnであり、RはH又はC1~4アルキルである)をヒドラジンと、EtOH中で縮合することにより、式(XX)が得られる。
スキーム7
Figure 2022534247000036

スキーム7によれば、式(XXI)の化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOCであり、PGはTBDSPであり、mが1で且つnが2であるか又はmが2で且つnが1である)を、THFなどの好適な溶媒中、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)で脱シリル化する。続いて、DCMなどの好適な溶媒中にて、メタンスルホニルクロリド(塩化メシル)、トリエチルアミン(TEA)などの好適な塩基を用いてヒドロキシ基をメシル化することによりは、式(XXII)の化合物が得られる。THFなどの好適な溶媒中、DBUなどの塩基を用いて分子内環化することにより、式(XXIII)及び式(XXIV)の化合物が得られる。
スキーム8
Figure 2022534247000037

スキーム8によれば、式(XXIII)のオレフィン化合物(式(XXIV)の化合物も式(XXIII)の化合物について記載したように合成スキームにおいて使用することができる)を、NaIO及びOsOなどの条件で酸化して、式(XXV)の化合物を得る。式(XXV)のカルボニル化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOCである)の還元は、NaBHなどの還元剤を用いて、DMF、THFなどの好適な溶媒中で行われ、式(XXVI)の化合物(式中、R1aはHであり、R1bはOHである)が得られる。
代わりに、式(XXIII)の化合物のオレフィンのヒドロホウ素化が、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)、ジシクロヘキシルボラン、ジイソアミルボラン及びボリナン(好ましくは、9-BBN)などのヒドロホウ素化剤を用い、THFなどの好適な溶媒中、約0℃の温度で行われる。その後、-30℃~室温の範囲の温度で、過酸化水素を用いて酸化することにより、式(XXVI)のヒドロキシメチル化合物のラセミ混合物(式中、R1bはCHOHであり、PGはBOCである)が得られる。いくつかの実施形態では、酸化は、塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの添加によって生成されるアルカリ性環境下で起こる。
式(XXV)のヒドロキシ化合物(式中、R1aはHであり、R1bはOHである)の、対応する式(XXV)のフルオロ誘導体(式中、R1aはHであり、R1bはFである)への変換は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、脱酸素フッ素化剤ジアルキルアミノスルホトリフルオリド(DAST)を用いて達成される。
式(XXV)のヒドロキシ化合物(式中、R1aはHでありR1bはOHである)又は式(XXVI)の化合物(式中、R1bはCHOHである)を、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキル又はスルホン酸ハロアルキルと、NaH、KCO、CsCOなどの塩基を用い、THF、ACNなどの好適な溶媒中、-40℃~0℃の範囲の温度で、1~5hアルキル化することにより、それぞれ式(XXV)の化合物(式中、R1aはHでありR1bはOC1~4アルキル又はOC1~4ハロアルキルである)又は式(XXVI)の化合物(式中、R1bはCHOC1~4アルキル又はCHOC1~4ハロアルキルである)が得られる。
スキーム9
Figure 2022534247000038

スキーム9によれば、式(XXIV)のカルボニル化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOCである)と、式R1bMgYのグリニャール試薬(式中、Yはハロゲンであり、R1bはC1~4アルキル、C2~4アルケニル又はC2~4アルキニルである)とを、NaCl、LiBr又はLiClを添加又は添加せずに反応させることにより、式(XXVII)のアルコール化合物が得られる。例えば、式(XXIV)の化合物を、エチニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬と、DCM、THFなどの好適な溶媒中で反応させることにより、式(XXVII)の化合物(式中、R1bはC1~4アルキル、C2~4アルケニル又はC2~4アルキニルである)が得られる。
スキーム10
Figure 2022534247000039

スキーム10によれば、式(XXVI)のアルコール化合物(式中、R1bはCHOHであり、RはH又はC1~4アルキルであり、PGはBOCである)の酸化は、当業者に知られた条件を用いて達成され、式(XXVIII)のカルボン酸化合物が得られる。例えば、式(XXVI)のアルコール化合物(式中、R1bはCHOHである)を、酸化触媒の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)及び補助酸化剤としてのN-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)と、ACN、DCM、DMFなどの好適な溶媒中で反応させることにより、式(XXVIII)のカルボン酸化合物が得られる。
EtI、MeIなどのハロゲン化アルキル、KCO、CsCOなどの塩基を用い、THF、ACNなどの好適な溶媒中、0℃~20℃の範囲の温度で、10~20h、式(XXVIII)のカルボン酸化合物をアルキル化することにより、式(XXIX)のエステル化合物が得られる。
式(XXIX)のエステル化合物をリチウムジイソプロピルアミド(LDA)で脱プロトン化した後、THF、DMF又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、N-フルオロベンゼンジスルホンイミド(NFSI)、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(Selectfluor(登録商標))などのフッ素化剤により処理する。このエステルを、LiBHなどの還元剤を用いて、THFなどの好適な溶媒中で還元することにより、式(XXX)の化合物(式中、R1bはCHOHである)が得られる。
式(XXIX)のエステル化合物(式中、R1bはCHOHであり、RはC1~4アルキルであり、PGはBOCである)をMeMgBrと、THFなどの溶媒中、-40℃~0℃の範囲の温度で1~5h反応させることにより、式(XXXI)の化合物が得られる。
スキーム11
Figure 2022534247000040

スキーム11によれば、式(XXVI)のアルコール化合物(式中、R1bはCHOHである)は、当業者に知られた条件下でメシラート脱離基に変換される。当業者は、多くの可能な脱離基が使用され得ることを理解していよう。特定の例としては、トリフラート、メシラート、パラトルエンスルホナート、ノシラート及びブロシラートが挙げられるが、これらに限定されない。脱離基は、その後、DPPA又はNaNなどのアジドを用いて置き換えられる。例えば、反応に悪影響を及ぼさない好適な溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミドなど、又はこれらの混合物)中、室温~120℃の範囲の温度で、スルホン酸エステル脱離基をアジ化ナトリウムで置換することにより、式(XXXII)のアジド化合物が得られる。式(XXXII)のアジド化合物は当業者に知られた還元条件を用いて、対応するアミンに還元される(例えば、Larock,R.C.in Comprehensive Organic Transformations,Wiley-VCH Publishers,1999を参照されたい)。好ましい方法では、アジドを亜鉛及び塩化アンモニウムで還元する。
式(XXIII)の化合物を、アシル誘導体、塩化アセチルなどのハロゲン化アシル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物又はクロロギ酸メチルなどのクロロギ酸エステル、トリエチルアミン(TEA)などの塩基などから選択されるアシル化試薬を用いて、DMF、DCMなどの好適な溶媒中でアシル化することにより、式(XXXIV)の化合物が得られる。
スキーム12
Figure 2022534247000041

スキーム12によれば、式(XXIII)の化合物(しき中、RはH又はC1~4アルキルである)、当業者に知られた条件下でオスミウム触媒によるジヒドロキシル化を受けて、式(XXXV)の化合物を得る。例えば、式(XXIII)の化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルである)を、OsO(又はOsOは、KOsO(OH)をインサイチューで酸化することによって調製することもできる)のようなオスミウム含有化合物などの酸化剤、NMOなどのアミンオキシド共酸化剤と、THF、アセトン、HO又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させて、式(XXV)の化合物を得る。式(XXXV)のジオール化合物を、THFなどの好適な溶媒中、0℃~20℃の範囲の温度で、4~7h、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)と共に、n-ペルフルオロブタンスルホニルフルオリドを使用して、式(XXXVI)のエポキシド化合物に変換する。
2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートなどのスルホン酸ハロアルキル、NaH、NaHMDSなどの塩基を用い、THF、ACN、DMF又はこれらの混合物などの好適な溶剤中、-78℃~0℃の範囲の温度で、式(XXXV)のヒドロキシ化合物をアルキル化することにより、式(XXXVII)の化合物(式中、RはH又はC1~4アルキルである)が得られる。
スキーム13
Figure 2022534247000042

スキーム13によれば、式(XXXVI)のエポキシド化合物を無水酸によって開環し、対応する式(XXXVIII)のフルオロアルコール化合物を形成する。例えば、式(XXXVI)のエポキシド化合物を、従来の又はマイクロ波加熱を用いて約100℃の温度で、約3~7h、EtN・3HFなどのアミン-HFと反応させて、式(XXXVIII)のフルオロアルコール化合物を得る。
式(XXXVI)のエポキシド化合物のシアン化物誘導開環は、THF、ACNなどの好適な溶媒中、KCN、TMSCNなどのシアン化物源、LiClOなどのルイス酸を用いて達成され、式(XXXIX)のβ-ヒドロキシニトリル化合物が得られる。
スキーム14
Figure 2022534247000043

スキーム14によれば、式(XL)の化合物(式(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXX)(XXXI)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVII)、(XXXVIII)及び(XXXIX)の化合物を包含する)(式中、R1a、R1b及びRは請求項1で定義された通りであり、PGはBoc又はCbzである)を、当業者に知られた条件を用いて脱保護する(ここで、PGがCbzである場合、CBz基の脱保護は、Pd/Cを用い、H下、(Boc)Oの存在の下、EtOHなどの好適な溶媒中で達成され、式(XL)の化合物(式中、PGはBOCである)が得られる)。市販の又は合成により入手可能な式(XLI)化合物(式中、X、R及びRは請求項1で定義された通りである)、TEAなどの適切な塩基との、DCMなどの好適な溶媒中でのその後の反応により、式(I)の化合物が得られる。
式(I)の化合物(式中、R1aはOHであり、R1bはC2~4アルキニルである)を、当業者に知られた水素化条件下、例えば、H下、THFなどの好適な溶媒中で、Pd/Cと反応させて、還元し、式(I)の化合物(式中、R1aはOHであり、R1bはC2~4アルキルである)を得る。
式(I)の化合物は、当業者に知られる方法を用いてそれらの対応する塩に変換され得る。例えば、式(I)のアミンは、EtO、CHCl、THF、MeOH、クロロホルム又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、HCl又はクエン酸で処理すると、対応する塩形態が得られる。代わりに、トリフルオロ酢酸又はギ酸の塩は、逆相HPLC精製条件の結果として得られる。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態は、極性溶媒(極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む)又は非極性溶媒(非極性溶媒の混合物を含む)の再結晶化から結晶形態で得ることができる。
本開示による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、したがって、それらは、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。そのような異性体及びそれらの混合物は全て、本開示の範囲内に包含されると理解されたい。
「立体異性体混合物」(2つ以上の立体異性体の混合物を意味し、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの組み合わせを含む)として表された上記のスキームにおいて表された式の化合物は、SFC分割によって分離される。
上記のスキームによって調製される化合物は、形態特異的合成又は分割により、単一エナンチオマーなどの単一形態として得られ得る。代わりに、上記のスキームによって調製される化合物は、ラセミ(1:1)混合物又は非ラセミ(1:1ではない)混合物などの様々な形態の混合物として得られ得る。エナンチオマーのラセミ混合物及び非ラセミ混合物が得られる場合、単一エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成法、ジアステレオマー付加化合物への誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などの当業者に知られた従来の分離法を使用して単離され得る。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であれば、単一異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化などの従来の方法を使用して分離され得る。
一般的情報
下記の特定の実施例は、本開示及び様々な好ましい実施形態を詳細に例示するために提供される。
下記の実施例に記載した化合物及び対応する分析データを入手する際には、他に特に指示されない限り、下記の実験プロトコール及び分析プロトコールに従った。
他に指示されない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温(rt)で磁気的に撹拌した。溶液が「乾燥された」場合、それらは、一般に、NaSO又はMgSOなどの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮させる」場合、通常、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。
順相シリカゲルクロマトグラフィー(FCC)は、プレパックカートリッジを使用してシリカゲル(SiO)で実施した。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP HPLC)を下記の何れかの方法で実施した:
方法A.Phenomenex Synergi C18(10μm、150×25mm)若しくはBoston Green ODS C18(5μm、150×30mm)及び水(0.225%のFAを含む)中5~99%のACNの移動相を備え、25mL/minの流量で10minにわたる、及び次に100%のACNで2min保持する、Gilson GX-281セミ分取HPLC、又は
方法B.Phenomenex Synergi C18(10μm、150×25mm)若しくはBoston Green ODS C18(5μm、150×30mm)及び水(0.1%のTFA)中5~99%のACNの移動相を備え、25mL/minの流量で10分間にわたる、及び次に100%のACNで2min保持する、Gilson GX-281セミ分取HPLC、又は
方法C.Phenomenex Synergi C18(10μm、150×25mm)若しくはBoston Green ODS C18(5μm、150×30mm)及び水(0.05%のHCl)中5~99%のACNの移動相を備える、25mL/minの流量で10分間にわたる、及び次に100%のACNで2分間保持する、Gilson GX-281セミ分取HPLC、又は
方法D.Phenomenex Gemini C18(10μm、150×25mm)、AD(10μm、250×30mm)又はWaters XBridge C18カラム(5μm、150×30mm)及び水(0.05v/v%の水酸化アンモニアを含む)中0~99%のACNの移動相を備え、25mL/minの流量で10分間にわたる、及び次に100%のACNで2min保持する、Gilson GX-281セミ分取HPLC、又は
方法E.Phenomenex Gemini C18(10μm、150×25mm)又はWaters XBridge C18カラム(5μm、150×30mm)及び水(10mMのNH4HCO3)中5~99%のACNの移動相を備え、25mL/minの流量で10分間にわたる、及び次に100%のACNで2min保持する、Gilson GX-281セミ分取HPLC。
分取超臨界高速流体クロマトグラフィー(SFC)は、Thar 80 Prep-SFCシステム又はWaters製のWaters 80Q Prep-SFCシステムで実施した。ABPRは、COをSF条件で維持するために100barに設定し、流量は、50g/min~70g/minの流量を用いて、化合物の特徴に従って検証することができる。カラム温度は、周囲温度とした。
質量スペクトル(MS)は、他に指定されない限り、SHIMADZU LCMS-2020 MSD又はAgilent 1200\G6110A MSDでエレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用して、ポジティブモードで入手した。計算(calcd.)質量は、正確な質量に対応する。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker AVIII 400型分光計で入手した。多重度についての定義は次の通りである:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=ブロード。交換可能な陽子を含む化合物については、前記陽子は、NMRスペクトルをランするために使用した溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に依存して、NMRスペクトル上で見える場合又は見えない場合があることは理解されるであろう。
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0、ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)又はACD/Name Version 10.01(Advanced Chemistry)を使用して生成した。
R*又はS*と指定した化合物は、絶対配置が決定されなかったエナンチオピュアな化合物である。
中間体1:11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000044

工程A.3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル.酢酸エチル(20.88g、237.02mmol、23.20mL)のTHF(120mL)溶液にNaHMDS(1M、474.04mL)を、N下、-65℃で加え、次いで、6、7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4、3-c]ピリジン-3、5(4H)-ジカルボン酸5-tert-ブチル3-エチル(28g、94.81mmol)のTHF(200mL)溶液を-65℃で1hかけて添加した。この混合物を45℃で10h時間撹拌した。この混合物の反応をHCl(1N、1.5L)で停止させ、酢酸エチル(1500mL)で希釈した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た(28.4g、84.18mmol、収率88.79%)。MS(ESI):C1623についての計算質量値337.2;m/zの実測値360.1[M+Na]+。
工程B.3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルと3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルの混合物.3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(18g、53.35mmol)、TEA(16.20g、160.06mmol、22.28mL)及びDMAP(651.82mg、5.34mmol)のジクロロメタン(DCM)(200mL)溶液にBocO(11.64g、53.35mmol、12.26mL)を添加した。この混合物を15℃で2h撹拌した。混合物をHCl(1N、250mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機層を合わせて塩水(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカフラッシュカラム(溶離液0~20%酢酸エチル/石油)により精製して、3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル及び3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(20g、22.86mmol、収率42.84%、純度100%)の混合物を無色油状物として得た。MS(ESI):C2131についての計算質量値437.2;m/zの実測値460.1[M+Na]+。
工程C.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル及び3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルの混合物.アセトン(150mL)中に3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル及び3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(14.00g、32.04mmol)を含有する混合物に、KCO(6.64g、48.05mmol)、NaI(960.39mg、6.41mmol)及び((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(14.97g、38.44mmol)を添加した。この混合物を55℃で4h撹拌した。この混合物をHCl(1N、400mL)に0℃で注ぎ、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=30/1~20/1)により精製してジ-tert-ブチル3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル及び3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルの混合物(13.5g、16.83mmol、収率52.53%、純度93%)を黄色固体として得た。MS(ESI):C4155Siについての計算質量値745.4;m/zの実測値768.5[M+Na]+。
工程D.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ペンタ-4-エノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル.MeOH(50mL)中に3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)oxy)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル及び3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)oxy)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(13.5g、16.83mmol)を含有する混合物に、KOH(1.89g、33.66mmol)のHO(10mL)溶液を加え、この混合物を65℃で3h撹拌した。この混合物をHCl(1N、300mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて塩水(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~3/1)により精製して、黄色油状物として標題の化合物(8.9g、15.51mmol、収率92.15%)を得た。
工程E.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,1-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ペンタ-4-エノイル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(28g、48.80mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、DAST(47.19g、292.79mmol、38.68mL)及びEtOH(449.61mg、9.76mmol、570.57μL)を、N下、0℃で加えた。この混合物を0℃で2h撹拌した。この反応混合物をNaHCO(sat.,aq.300mL)に滴下し、次いで、DCM(150mL×2)で抽出した。有機層を合わせて塩水(200mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(直径:100mm、100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5/1)により精製して、黄色油状物として標題の化合物(18.8g、31.55mmol、収率64.66%)を得た。MS(ESI):C3343Siについての計算質量値595.3;m/zの実測値596.3[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.68(dd,J=1.5,7.9Hz,4H),7.47-7.34(m,6H),5.19(s,1H),4.91(s,1H),4.52(br s,2H),4.20-4.12(m,2H),3.70(br s,2H),2.73(t,J=5.4Hz,2H),2.51-2.35(m,2H),2.31-2.17(m,2H),1.48(s,9H),1.06(s,9H).
工程F.3-(1,1-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ペンタ-4-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,1-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(17g、28.53mmol)のTHF(200mL)溶液に、TBAF(1M、37.09mL)を加えた。この混合物を15℃で4h撹拌した。残渣を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせて塩水(80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/1)により精製して、標題の化合物(8.2g、22.26mmol、収率78.00%、純度97%)を黄色油状物として得た。MS(ESI):C1725についての計算質量値357.2;m/zの実測値358.3[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=5.03(s,1H),4.90(s,1H),4.54(s,2H),4.18-4.14(m,2H),3.71(s,2H),2.75(t,J=5.2Hz,2H),2.57-2.42(m,2H),2.35(br s,2H),1.49(s,9H).
工程G.3-(1,1-ジフルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ペンタ-4-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル.3-(1,1-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ペンタ-4-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(8.2g、22.94mmol)のDCM(100mL)溶液に、TEA(6.54g、64.66mmol、9mL)及びMsCl(3.15g、27.53mmol、2.13mL)を、N下、0℃で加えた。この混合物を0℃で1h撹拌した。この混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題の化合物(10g、粗製)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI):C1827Sについての計算質量値435.2;m/zの実測値436.0[M+H]+。
工程H.11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.3-(1,1-ジフルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ペンタ-4-エン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(10g、粗製)のMeCN(100mL)溶液にDBU(6.42g、42.17mmol、6.36mL)を添加した。この混合物を10℃で1h撹拌した。この混合物を氷水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5/1)により精製して、無色油状物として標題の化合物(5.8g、17.09mmol)を得た。MS(ESI):C1723についての計算質量値339.2;m/zの実測値340.2[M+H]+。
中間体2:11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシメチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000045

工程A.11,11-ジフルオロ-8-オキソ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.10mmol)のTHF(4mL)及びHO(2mL)の溶液に、NaIO(937.80mg、4.38mmol、242.95μL)及びOsO(27.87mg、109.61μmol、5.69μL)を0℃で加えた。この混合物を20℃で16h撹拌した。並行して実施した2つの同じバッチを合わせた。この合わせた混合物を0℃でHO(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機層を合わせて塩水(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3/1~2/1)により精製して、標題化合物(670mg、純度93%)を白色固体として得た。MS(ESI):C1621についての計算質量値341.2;m/zの実測値360.3[M+HO+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-8-オキソ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(670mg、1.83mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaBH(138.12mg、3.65mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で0.5h撹拌した。この混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。有機層を合わせて塩水(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3/1~2/1)により精製して、白色固体として標題化合物(430mg、1.18mmol、収率64.49%、純度94%)を得た。MS(ESI):C1623についての計算質量値343.2;m/zの実測値344.3[M+H]+。
工程C.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチルをSFC(条件:カラム:AD(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH・HO MeOH];B%:35%-35%、2.5min;60min)により分割して、11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(SFC(AD-3S_3_5_40_3ML カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ;流量:3mL/min、波長:220nm)のピーク1、保持時間=1.388min、240mg、643.04μmol、収率45.17%、純度92%)を白色固体として、11、11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3、4、8、9、10、11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’、3’:3、4]ピラゾロ[1、5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(SFCのピーク2、保持時間=1.968min、220mg、634.30μmol、収率44.56%、純度99%)を白色固体として得た。
中間体3:11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000046

標題化合物をSFCによりtert-ブチル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸-tert-ブチルから、中間体2の工程Cと類似した方法で白色固体として分離した:(SFCのピーク2、保持時間=1.968min、220mg、634.30μmol、収率44.56%、純度99%)。
中間体4:8-(2,2-ジフオロエトキシ)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル
Figure 2022534247000047

11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2、100mg、267.93μmol)のTHF(1mL)溶液にNaH(23.3mg、582.50μmol、純度60%)を加えた。この混合物を0℃で0.5h撹拌し、次いで、この混合物にトリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(172.10mg、803.80μmol)を添加した。この混合物を0℃で4h撹拌した。LCMSは、出発物質が完全に消費され、所望の質量の主ピーク検出されたことを示した。混合物を氷水(20ml)に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として標題の化合物(100mg、粗製)を得た。MS(ESI):C1825についての計算質量値407.2;m/zの実測値408.3[M+H]+。
中間体5:8-(2,2-ジフオロエトキシ)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000048

標題化合物を、中間体4に類似した方法において、しかし11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体3)を使用して調製した。MS(ESI):C1825についての計算質量値407.2;m/zの実測値408.3[M+H]+。
中間体6:8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000049

11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2、240mg、677.99μmol)のDCM(10mL)溶液にDAST(437.14mg、2.71mmol、358.31μL)を-40℃で加えた。この混合物を20℃で1h撹拌した。この反応物をNaHCO(sat.aq、30mL)に注ぎ、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせて塩水(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=30/1~10/1)により精製して、標題化合物(170mg、純度80%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1622についての計算質量値345.2;m/zの実測値346.2[M+H]
中間体7:8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000050

標題化合物を中間体6に類似する方法において、しかし11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体3)を使用して調製した。MS(ESI):C1622についての計算質量値345.2;m/zの実測値346.0[M+H]+。
中間体8:11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000051

工程A.11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.18mmol)のTHF(5mL)溶液に9-BBN(0.5M、23.57mL)を0℃で添加し、この混合物を0℃で2h撹拌した。NaOH(471.41mg、11.79mmol)のHO(0.5mL)溶液を-30℃で添加し、続いてH(1.60g、14.14mmol、1.36mL、純度30%)を添加し、この反応混合物を25℃で1h撹拌した。混合物をHO(80mL)で希釈し、EtOAc(70mL×2)で抽出し、有機層を合わせてNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1/1)により精製して、白色固体として標題の化合物(530mg、1.48mmol、収率66.20%)を得た。MS(ESI):C1725についての計算質量値357.2;m/zの実測値358.1[M+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチルをSFC(条件:カラム:AD(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH・HO MeOH];B%:20%-20%、1.5min;250min)により分割して、11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(SFC(Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク1、保持時間=0.872min、165mg、純度98%)を白色固体として、11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(SFCのピーク2、保持時間=0.932min、205mg、純度97%)を白色固体として、ラセミ体(116mg、324.57μmol)を白色固体として得た。
中間体9:11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000052

標題化合物をSFCにより11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチルから、中間体8の工程Bと類似した方法で白色固体として分離した:(SFCのピーク2、保持時間=0.932min、205mg、純度97%)。
中間体10:8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000053

11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(120mg、335.76μmol)のDMF(2mL)溶液に、NaH(80.58mg、2.01mmol、純度60%)をN下、-40℃で添加し、次いで、この混合物を-40℃で0.5h撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸2、2-ジフルオロエチル(215.67mg、1.01mmol)をこの混合物に加え、N下、-40℃で2h撹拌した。この混合物を氷水(10mL)に注ぎ、1min撹拌した。水相を酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1/1)により精製して、標題化合物(144mg、粗製)を黄色油状物として得、これを直接次の工程で使用した。MS(ESI):C1927についての計算質量値421.2;m/zの実測値422.1[M+H]+。
中間体11:8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000054

標題化合物を中間体10に類似する方法において、しかし11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体8)に11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]-ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体9)を使用して調製した。MS(ESI):C1927についての計算質量値421.2;m/zの実測値、422.1.[M+H]+。
中間体12:8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000055

工程A.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4‘,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(1g、2.68mmol)のTHF(10mL)及びHO(5mL)の溶液にKOsO・2HO(98.80mg、268.14μmol)及びNMO(471.18mg、4.02mmol、424.49μL)を添加した。この混合物を25℃で16h撹拌した。この混合物をHO(60mL)で希釈し、EtOAc(80mL×3)で抽出し、有機層を合わせてNaSO(sat.aq、50mL×3)、で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過し、固形分を回収して、白色固体として標題の化合物を得た(800mg、2.14mmol、収率79.90%)。MS(ESI):C1725についての計算質量値373.2;m/zの実測値374.1.[M+H]+。
工程B.8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(643mg、1.63mmol)のTHF(7mL)及びDMF(4mL)溶液に、NaHMDS(1M、2.12mL)を-78℃で添加し、この混合物を-78℃で30min撹拌し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(524.30mg、2.45mmol)のTHF(1mL)溶液を-78℃で添加し、この混合物を-78℃で0.5h撹拌した。この混合物の反応をNHCl(sat.aq、40mL)で停止させ、EtOAc(60mL×2)で抽出し、有機層を合わせてHO(60mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ-[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチルの他の2つのバッチ200mg規模及び1.1g規模)と共に、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=2/3~1/9)により精製して、標題化合物(800mg)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1927についての計算質量値437.2;m/zの実測値438.1.[M+H]+。
工程C.8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル.8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(800mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH・HO IPA];B%:15%-15%、2.3min;900min)により分割して、8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(SFC(Cellucoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35Tカラム:Cellucoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min、波長:220nm)のピーク1、保持時間=0.900min、0.253g、純度93.2%)を白色固体として、8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(SFC(Cellucoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35Tカラム:Cellucoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min、波長:220mm)のピーク2、保持時間=0.942min、0.431g、純度96.4%)を黄色油状物として得た。
中間体13:8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000056

標題化合物をSFCにより8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体12の工程Bからの生成物)から、中間体12の工程Cと類似した方法で黄色油状物として分離した:(SFCのピーク2、保持時間=0.942min、0.431g、純度96.4%)。
中間体14:11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000057

工程A.11’,11’-ジフルオロ-3’,4’,7’,9’,10’,11’-ヘキサヒドロスピロ[オキシラン-2,8’-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン]-2’(1’H)-カルボン酸tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ-[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.34mmol)のTHF(5mL)溶液にDBU(407.71mg、2.68mmol、403.67μL)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、次いで、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド(728.14mg、2.41mmol、423.34μL)を滴下した。この反応物を15℃で1h撹拌した。LCMSは所望の質量を有する主ピークが検出されたことを示した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/1)により精製して、白色固体として標題化合物(460mg、1.22mmol、収率91.15%、純度94.3%)を得た。MS(ESI):C1723についての計算質量値355.2;m/zの実測値356.3.[M+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.11’,11’-ジフルオロ-3’,4’,7’,9’,10’,11’-ヘキサヒドロスピロ[オキシラン-2,8’-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン]-2’(1’H)-カルボン酸tert-ブチル(200mg、530.70μmol)のEtN・3HF(9.89g、61.35mmol、10mL)溶液を100℃に5h加熱した.この混合物を11’,11’-ジフルオロ-3’,4’,7’,9’,10’,11’-ヘキサヒドロスピロ[オキシラン-2,8’-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン]-2’(1’H)-カルボン酸-tert-ブチルの別のバッチ(100mg規模)と合わせた。合わせた溶液をHO(25mL)で希釈し、OAcで抽出し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)により精製して、標題化合物(180mg)を白色固体として得た。
中間体15:11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)tert-ブチル。
Figure 2022534247000058

11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(180mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH・HO EtOH];B%:30%-30%、4min:50min)により分割して、11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(SFC(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク1、保持時間=0.856min、71mg、純度93%)を黄色固体として、11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(SFC(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク2、保持時間=1.235min、77mg、純度97%)を黄色固体として得た。
中間体16:11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)tert-ブチル。
Figure 2022534247000059

標題化合物をSFCにより、11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体14の工程Bからの生成物)から、中間体15と類似した方法で黄色固体として分割した(SFCのピーク2、保持時間=1.235min、77mg、純度97%)。
中間体17:8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022534247000060

MeCN(3mL)中に11’,11’-ジフルオロ-3’,4’,7’,9’,10’,11’-ヘキサヒドロスピロ[オキシラン-2,8‘-ピリド[4‘,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン]-2’(1’H)-カルボン酸tert-ブチル(150mg、388.32μmol)、KCN(41.23mg、633.18μmol、27.13μL)及びLiClO(67.36mg、633.13μmol、27.83μL)を含有する混合物を脱気し、Nで3回パージし、次いで混合物をN雰囲気下、60℃で16h撹拌した。LCMSは出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を氷水(10mL)に注ぎ、1min撹拌した。水相を酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。水相の反応をNaClO(50mL)で停止させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1/1)により精製して、白色固体として標題化合物(126mg、321.92μmol、収率82.90%、純度97.7%)を得た。
中間体18:8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)tert-ブチル。
Figure 2022534247000061

8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(400mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH・HO EtOH];B%:20%-20%、3.0min;60min)により分割して、8-(シアノメチル)-11、11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3、4、8、9、10、11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’、3’:3、4]ピラゾロ[1、5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(SFC(Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min、波長:220nmのピーク1)、保持時間=0.993min、170mg、純度98.63%)を黄色固体として、8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(SFCのピーク2、保持時間=1.188min、203mg、純度98.72%)を黄色固体として得た。
中間体19:8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)tert-ブチル。
Figure 2022534247000062

標題化合物をSFCにより8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体17の生成物)から、中間体18と類似した方法で黄色固体として分離した:(SFCのピーク2、保持時間=1.188min、203mg、純度98.72%)。
中間体20:8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000063

工程A.2-(tert-ブトキシカルボニル)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-カルボン酸.11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(800mg、2.24mmol)のMeCN(8mL)溶液にTPAP(196.66mg、559.61μmol)及びNMO(1.31g、11.19mmol)を添加した。この混合物を20℃で0.5h撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、黒色油状物として標題化合物(2g、粗製)、これを次の工程に直接使用した。MS(ESI):C1723についての計算質量値371.2;m/zの実測値、372.3[M+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸2-tert-ブチル8-エチル.2-(tert-ブトキシカルボニル)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-カルボン酸(2g、粗製)のMeCN(20mL)溶液にCsCO(1.75g、5.37mmol)を添加し、次いで、EtI(839.95mg、5.39mmol、430.74μL)を添加した。この混合物を20℃で16h撹拌した。この混合物をHO(150mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を2-tert-ブトキシカルボニル-11,11-ジフルオロ-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4-a]アゼピン-8-カルボン酸(500mg規模)の別のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/0to1/4)により精製して、黄色油状物として標題化合物(530mg)を得た。MS(ESI):C1927についての計算質量値399.2;m/zの実測値400.3[M+H]+。
工程C.8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸2-tert-ブチル8-エチル.リチウムジイソプロピルアミド(LDA)(1M、1.88mL)のTHF(0.5mL)溶液に11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸2-tert-ブチル8-エチル(250mg、625.89μmol)のTHF(1.5mL)溶液を-78℃で加えた。この混合物を-78℃で30min撹拌した。次いで、Selectfluor(登録商標)(288.25mg、813.66μmol)のDMF(0.5mL)溶液を-78℃で添加した。この混合物を-70℃で1h撹拌した。この反応混合物の反応をNHCl(sat.aq、20mL)で停止させ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=15/1~6/1)により精製して、標題化合物(70g、155.12%μmol、収率24.78%、純度92.5%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1926についての計算質量値417.2;m/zの実測値418.4[M+H]+。
工程D.8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸2-tert-ブチル8-エチル(60mg、132.96μmol)のTHF(2mL)溶液にLiBH(6.26mg、287.37μmol)を0℃で加えた。この混合物を15℃で1h撹拌した。この混合物の反応をNHCl(sat.aq、5mL)停止させ、HO(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機層を合わせてNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題化合物(78mg)を得、これを直接次の工程で使用した。MS(ESI):C1724についての計算質量値375.2;m/zの実測値376.1[M+H]+。
中間体21:8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000064

8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]-ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(140mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH・HO MeOH];B%:20%-20%、2.5min;50min)により分割して、8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(SFC(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ;流量:3mL/min、波長:220nm)のピーク1、保持時間=0.868min、53mg、純度94%)を白色固体として、8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(SFCのピーク2、保持時間=0.952min、52mg、純度98%)を白色固体として得た。
中間体22:8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000065

標題化合物をSFCにより8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体20、工程Dの生成物)から、中間体21と類似した方法で白色固体として分離した:(SFCのピーク2、保持時間=0.952min、52mg、純度98%)。
中間体23:8-(アセトアミドメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000066

工程A.11,11-ジフルオロ-8(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(0.5g、1.40mmol)のDCM(4mL)溶液にMsCl(192.31mg、1.68mmol、129.94μL)及びTEA(424.70mg、4.20mmol、584.18μL)を0℃で加えた。この混合物0℃で1h撹拌した。この混合物を氷水(50mL)に注ぎ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(60mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として標題の化合物(0.7g、粗製)を得た。MS(ESI):C1827Sについての計算質量値435.2;m/zの実測値436.1.[M+H]+。
工程B.8-(アジドメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-8-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(0.7g、粗製)のDMF(4mL)溶液にNaN(417.99mg、6.43mmol)をN下、0℃で添加した。この混合物を50℃で12h撹拌した。この混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、塩水(20mL×3)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物(0.65g、粗製)を得た。MS(ESI):C1724についての計算質量値、382.2;m/zの実測値、383.4[M+1]
工程C.8-(アミノメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.8-(アジドメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(0.65g、粗製)のEtOH(2mL)及びHO(0.2mL)の溶液にZn(222.29mg、3.40mmol)及びNHCl(272.77mg、5.10mmol、178.28μL)を添加した。この混合物を15℃で24h撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題化合物(452mg、粗製)を得た。MS(ESI):C1726についての計算質量値356.2;m/zの実測値357.3[M+H]+。
工程D.8-(アセトアミドメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル.8-(アミノメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(50mg、粗製)及びTEA(70.98mg、701.44μmol、97.63μL)のDCM(3mL)溶液に酢酸アセチル(57.29mg、561.15μmol、52.56μL)をN下、0℃で添加した。この混合物を10℃で1h撹拌した。この混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(60mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=3/1~0/1)により精製して、標題化合物(37g、92.86%μmol、収率66.19%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1928についての計算質量値398.2;m/zの実測値399.0[M+H]+。
中間体24:11,11-ジフルオロ-8-((2,2,2-トリフオロアセトアミド)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000067

8-(アミノメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(100mg)及びTEA(141.96mg、1.40mmol、195.26μL)のDCM(3mL)溶液に2、2、2-無水トリフルオロ酢酸(235.72mg、1.12mmol、156.11μL)を0℃で加えた。この混合物を15℃℃で1h撹拌した。この混合物を水(20mL)で希釈した。得られた溶液をDCM(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~2/1)により精製して、黄色油状物として標題化合物(90mg、198.93μmol)を得た。MS(ESI):C1925についての計算質量値452.2;m/zの実測値453.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=6.66(br s,1H),4.57(br s,2H),4.46-4.20(m,2H),3.71(br s,2H),3.55-3.43(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.73(br s,2H),2.43-2.19(m,3H),2.18-2.09(m,1H),1.90-1.76(m,1H),1.51(s,9H).
中間体25.11,11-ジフルオロ-8(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000068

8-(アミノメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(0.15g)及びTEA(212.94mg、2.10mmol、292.90μL)のDCM(3mL)溶液にカルボノクロリド酸メチル(159.08mg、1.68mmol、130.39μL)を0℃で添加した。この混合物を10℃で1h撹拌した。この混合物を水(30mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(60mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/1)により精製して、白色固体として標題化合物(114mg、275.07μmol、収率65.36%)を得た。MS(ESI):C1928についての計算質量値414.2;m/zの実測値415.3[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=4.80(br s,1H),4.46(s,2H),4.31(d,J=14.5Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.60(s,5H),3.19-3.06(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.63(t,J=5.5Hz,2H),2.39-2.23(m,1H),2.22-2.07(m,1H),2.05-1.85(m,1H),1.86-1.67(m,1H),1.41(s,9H).
中間体26:11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000069

MeMgBr(3M、648.40μL)のTHF(1mL)溶液に11,11-ジフルオロ-8-オキソ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(0.2g、486.30μmol)のTHF(2mL)溶液をN下、-30℃で添加した。この混合物を0℃で4h撹拌し、次いで、25℃に加温し、2h撹拌した。反応混合物の反応を0℃にてCl(sat.aq、20mL)で停止させ、次いで、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせて塩水(30mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をRP HPLC(条件E)により精製して、標題化合物(37mg、103.53μmol、収率21.29%)を黄色油状物として得た。MS(ESI):C1725についての計算質量値357.2;m/zの実測値358.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=4.60-4.51(br m,2H),4.25(s,2H),3.73-3.66(br m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.70-2.47(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.53(s,9H),1.32(s,3H).
中間体27:11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000070

11,11-ジフルオロ-8-オキソ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(0.15g、421.85μmol)のDCM(3mL)溶液にビニルMgBr(1M、843.70μL)をN下、-40℃で添加した。この反応混合物をN下、-40℃で6h撹拌した。この混合物の反応をNHCl(sat.aq、30mL)で停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をRP HPLC(条件D)により精製して、標題化合物(0.041g、110.99μmol、収率26.31%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1825についての計算質量値369.2;m/zの実測値370.2[M+H]+。
中間体28:8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000071

11,11-ジフルオロ-8-オキソ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.15mmol)及びLiCl(97.36mg、2.30mmol、47.03μL)のDCM(5mL)溶液にエチニルマグネシウムブロミド(0.5M、11.48mL)を0℃で加え、この混合物を15℃で14h撹拌した。この反応をNHCl(sat.aq、100mL)によって停止させ、次いで、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(80mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を他の3つのバッチ(400mg規模、200mg規模及び800mg規模)と共にRP HPLC(条件D)により精製して、合計720mgの標題化合物を黄色固体として得た。MS(ESI):C1823についての計算質量値367.2;m/zの実測値368.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=4.54-4.40(m,4H),3.70-3.59(m,2H),2.69-2.48(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.27-2.22(m,3H),1.45(s,9H).
中間体29:8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000072

8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(700mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH・HO IPA];B%:15%-15%;5min:180min)により分割して、8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(SFC(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak IC-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min、波長:220nm)のピーク1、保持時間=0.651min、110mg、290.43μmol)を無色油状物として、8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(SFCのピーク2、保持時間=0.747min、200mg、517.16μmol)を無色油状物として得た。
中間体30:8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000073

標題化合物をSFCにより8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体28の生成物)から、中間体29と類似した方法で無色油状物として分離した:(SFC(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak IC-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク2、保持時間=0.747min、200mg、517.16μmol、[a]25 =+2.4(c=0.52、MeOH))。
中間体31:11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000074

工程A.5-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(2R)-tert-ブチル.三つ口丸底フラスコを-78℃に冷却し、LiHMDS(1M、304.77mL)を入れ、次いで、2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(50g、234.44mmol)のTHF(500mL)を滴下し、この反応混合物をN下、-78℃で30分間撹拌した。この混合物にシュウ酸ジエチル(44.54g、304.77mmol、41.63mLを滴下した。反応混合物を25℃に30分かけて加温した後、25℃で2hさらに撹拌した。pH=2~3になるまでHCl(1N)を添加して反応溶液の反応を停止させた。得られた溶液をEtOAc(500mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/1~1/1)により精製して、標題化合物(73mg、粗製)を黄色油状物として得、直接次の工程で使用した。a
工程B.6-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5(4H)-ジカルボン酸(R)-5-tert-ブチル3-エチル.EtOH(600mL)中に5-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(2R)-tert-ブチル(73g、crude)を含有する混合物にNHNH・HO(11.08g、221.33mmol、10.76mL)を添加した。この混合物を25℃で4h撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)により精製して、標題化合物(50.5g、161.62mmol)を黄色固体として得た。MS(ESI):C1523についての計算質量値:309.2;m/zの実測値、310.1[M+H]+。
工程C.3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.酢酸エチル(22.78g、258.60mmol、25.32mL)のTHF(400mL)溶液にNaHMDS(1M、646.50mL)をN下、-65℃で添加し、続いて、その0.5h後に6-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5(4H)-ジカルボン酸(R)-5-tert-ブチル3-エチル(40g、129.30mmol)のTHF(400mL)溶液を加えた。この混合物を45℃で16h撹拌した。この反応混合物にHCl(1N)を0℃でpH約6になるまで添加して反応を停止させた。得られた溶液をEtOAc(800mL×2)で抽出し、合わせた有機層を塩水(1L)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=3/1、Rf=0.4)により精製して、標題化合物(40g、113.83mmol、収率88.04%、純度100%)を黄色油状物として得た。MS(ESI):C1725についての計算質量値351.2;m/zの実測値352.3[M+H]+。
工程D.3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸(R)-ジ-tert-ブチルと3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸(R)ジ-tert-ブチルの混合物。
3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(40g、113.83mmol)、TEA(33.17g、327.80mmol、45.63mL)及びDMAP(1.39g、11.38mmol)のDCM(400mL)溶液にBocO(22.86g、104.73mmol、24.06mL)を添加し、次いで、この混合物を20℃で16h撹拌した。反応混合部に0℃でHCl(1N、1L)を添加して反応を停止させ、得られた溶液をDCM(500mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~2/1、Rf=0.6)により精製して、標題化合物(44.2g、45.52mmol、収率39.99%、純度93%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C2233についての計算質量値451.2;m/zの実測値452.3[M+H]+。
工程E.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸(6R)-ジ-tert-ブチル及び3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸(6R)-ジ-tert-ブチルの混合物.3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸(R)-ジ-tert-ブチル及び3-(3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸(R)-ジ-tert-ブチル(44.20g、90.94mmol)のアセトン(500mL)溶液にKCO(18.85g、136.41mmol)、NaI(2.73g、18.19mmol)及び((2-(ブロモメチル)アリル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(40.72g、104.58mmol)を添加した。混合物をN下、55℃で4h撹拌した。反応混合物を0℃で1N HCl(1L)に滴下し、EtOAc(800mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(500mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~3/1)により精製して、標題化合物(34g、42.05mmol、収率46.24%、純度94%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C4257Siについての計算質量値759.4;m/zの実測値760.5[M+H]+。
工程F.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ペンタ-4-エノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2,5(4H)-ジカルボン酸(6R)-ジ-tert-ブチル及び3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(エトキシカルボニル)ペンタ-4-エノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,5(4H)-ジカルボン酸(6R)-ジ-tert-ブチル(34.00g、42.05mmol)の混合物のMeOH(300mL)溶液に、KOH(4.72g、84.11mmol)のHO(50mL)溶液を20℃で加え、この混合物を65℃で8h撹拌した。この反応混合物を0℃でHCl(1N、1L)に滴下し、次いでEtOAc(1L×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(800mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=30/1~5/1により精製して、標題化合物(21.2g、33.54mmol、収率79.76%、純度93%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C3445Siについての計算質量値587.3;m/zの実測値588.5[M+H]
工程G.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,1-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ペンタ-4-エノイル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(11g、18.71mmol)のDCM(150mL)溶液にDAST(18.10g、112.28mmol、14.83mL)及びEtOH(172.42mg、3.74mmol、218.81μL)を0℃で添加した。この混合物を0℃で2h撹拌した。この反応混合物をNaHCO(sat.aq、700mL)に0℃で滴下し、次いで、DCM(400mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(400mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~5/1)により精製して、標題化合物(6.9g、10.86mmol、収率58.05%、純度96%)を黄色油状物として得た。MS(ESI):C3445Siについての計算質量値609.3;m/zの実測値610.5.[M+H]
工程H.3-(1,1-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ペンタ-4-エン-1-イル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.3-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1,1-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(7.05g、11.56mmol)のTHF(70mL)溶液にTBAF(THF中1M、13.3mL)を添加した。この混合物を17℃で3h撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。有機相を合わせて塩水(80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)により精製して、標題化合物(3.8g、10.03mmol、収率86.73%、純度98%)を黄色油状物として得た。MS(ESI):C1827についての計算質量値371.2;m/zの実測値372.3[M+H]+。
工程I.3-(1,1-ジフルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ペンタ-4-エン-1-イル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.3-(1,1-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ペンタ-4-エン-1-イル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(3.8g、10.03mmol)及びTEA(3.04g、30.08mmol、4.19mL)のDCM(40mL)溶液にMsCl(1.49g、13.03mmol、1.01mL)のDCM(3mL)溶液を0℃で添加した。この混合物を0℃で1.5h撹拌した.この混合物をi水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物(4.7g、粗製)を得た。MS(ESI):C1929Sについての計算質量値449.2;m/zの実測値450.4[M+H]+。
工程J.11,11-ジフルオロ-3-メチル-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.3-(1,1-ジフルオロ-4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ペンタ-4-エン-1-イル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(4.7g、粗製)のTHF(50mL)溶液にDBU(2.39g、15.70mmol、2.37mL)を添加した。この混合物を15℃で14h撹拌した。この混合物を氷水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~10/1)により精製して、標題化合物(2.3g、6.31mmol、純度97%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1825についての計算質量値353.2;m/zの実測値354.3[M+H]
工程K.11,11-ジフルオロ-3-メチル-8-オキソ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-3-メチル-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(1g、2.83mmol)のTHF(20mL)及びHO(5mL)溶液に、NaIO(2.42g、11.32mmol、627.18μL)及びOsO(71.94mg、282.96μmol、14.68μL)を0℃で添加した。この混合物を15℃で16h撹拌した。この混合物をNaSO(sat.aq、100mL)に0℃で注ぎ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題の化合物(1g、2.81mmol、収率99.44%)を得た。
工程L.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-3-メチル-8-オキソ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(800mg、2.25mmol)のEtOH(15mL)溶液にNaBH(127.75mg、3.38mmol)を0℃で添加し、次いで、この混合物をN雰囲気下、15℃で2h撹拌した。この混合物を氷水(10mL)に注ぎ、次いで、真空下、EtOHを除去した。この混合物をEtOAc(5ml×2)で抽出し、合わせた有機相を塩水(10ml)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物(800mg、2.17mmol、収率96.45%、純度97%)を白色固体として得た。MS(ESI):C1725についての計算質量値357.2;m/zの実測値358.3.[M+H]+。
工程M.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R)-tert-ブチル.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(900mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×50mm、10μm);移動相:[0.1%NH・H2O MeOH];B%:20%-20%、1.9min:400min)により分割して、11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R、8R)-tert-ブチル(SFC(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak IC-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220mm)のピーク1、保持時間=0.848min、369mg、1.03mmol、収率40.88%、純度99.7%)を白色固体として得た。[a]25 =+48.119(c=0.43、DCM中)).
中間体32:11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000075

標題化合物をSFCにより11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(中間体31の工程Lの生成物)から、中間体31の工程Mと類似した方法で白色固体として分離した:(SFC(”IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak IC-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm”)のピーク2、保持時間=0.940min、311mg、838.86μmol、収率33.31%、純度96.4%)。
中間体33:11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000076

工程A.11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-3-メチル-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(1.4g、3.84mmol)のTHF(15mL)溶液に9-BBN(THF中0.5M、192.13mL)を0℃で加え、この混合物を0℃で2h撹拌した。NaOH(1.54g、38.43mmol)のHO(2mL)溶液をt-30℃で加え、次いで、H(5.23g、46.11mmol、4.43mL、純度30%y)を加え、この反応混合物を10℃で12h撹拌した。この混合物の反応をNaHSO(sat.aq、400mL)で停止させ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせてHO(200mL×2)、塩水(200mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100~200メッシュシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~2/1)により精製して、白色固体として標題化合物(1.05g、2.74mmol、収率71.36%、純度97%)を得た。MS(ESI):C1827、についての計算質量値371.2;m/zの実測値372.3[M+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(1g、2.69mmol)をSFC(条件:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH・HO MeOH];B%:25%-25%、1.9min:180min)により分割して、11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル-(SFC(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nmのピーク1)、保持時間=0.734min、320mg、792.63μmol、収率29.44%、純度92%.[a]25 =+35.125(c=0.98、MeOH中))を無色油状物として得た。
中間体34:11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000077

標題化合物をSFCにより11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(中間体33の工程Aの生成物)から、中間体33の工程Bと類似した方法で無色油状物として分離した:(SFC(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク2、保持時間=0.842min、240mg、594.47μmol、収率22.08%、純度92%)。
中間体35:11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル
Figure 2022534247000078

工程A.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-3-メチル-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(2.5g、7.07mmol)のTHF(200mL)及びHO(100mL)溶液にKOsO・2HO(245mg、664.93μmol)及びNMO(1.17g、9.99mmol、1.05mL)を添加した。この混合物を25℃で32h撹拌した。この混合物をHO(200mL)で希釈し、EtOAc(320mL×3)で抽出し、有機層を合わせてNaSO(sat.aq、150mL×3)、で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc(10/1、33mL)でトリチュレートし、濾過して、標題化合物(2.42g、6.25mmol、収率88.30%)を白色固体として得た。MS(ESI):C1827についての計算質量値387.2;m/zの実測値388.0[M+H]+。
工程B.11’,11’-ジフルオロ-3’-メチル-3’,4’,7’,9’,10’,11’-ヘキサヒドロスピロ[オキシラン-2,8’-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン]-2’(1’H)-カルボン酸(3’R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4‘,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tertブチル(1.8g、4.65mmol)のTHF(50mL)溶液にDBU(1.41g、9.29mmol、1.40mL)を加えた。得られた溶液を0℃まで冷却し、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド(2.53g、8.36mmol、1.47mL)を滴下した。この反応物を15℃で3h撹拌した。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~1/1)により精製して、標題化合物(2.6g、純粋でない)を淡黄色油状物として得た。
工程C.11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11’,11’-ジフルオロ-3’メチル-3’,4’,7’,9’,10’,11’-ヘキサヒドロスピロヘキサヒドロ[オキシラン-2,8’-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン]-2’(1’H)-カルボン酸(3’R)-tert-ブチル(1.3g)のEtN・3HF(6.46g、40.07mmol、6.5mL)溶液を100℃で5h撹拌した。この混合物をHO(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~2/1)で2回精製して、標題の化合物(1g、2.33mmol、純度90.9%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1826についての計算質量値389.2;m/zの実測値390.2[M+H]+。
工程D.11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(1g、純度90%)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH・HO IPA];B%:15%-15%、1.7min;160min)により分割して、11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4‘,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(SFC(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク1、保持時間=0.855min、190mg、469.85μmol、収率20.33%、純度96.298%.[a]25 =+66.332(c=0.72、MeOH))を白色固体として得た。
中間体36:11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000079

標題化合物をSFCにより11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(中間体35の工程Cの生成物)から、中間体35の工程Dと類似した方法で白色固体として分離した:(SFC(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mm I.D.、3μm;移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク2、保持時間=0.909min、200mg、507.95μmol、収率21.98%、純度98.9%.[a]25 =+25.3(c=0.51、MeOH))。
中間体37:8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル
Figure 2022534247000080

工程A.8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
MeCN(3mL)中に11’,11’-ジフルオロ-3’-メチル-3’,4’,7’,9’,10’,11’-ヘキサヒドロスピロ[オキシラン-2,8’-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン]-2’(1’H)-カルボン酸(3’R)-tert-ブチル(1g、粗製)、LiClO(432.01mg、4.06mmol、178.51μL)及びKCN(264.41mg、4.06mmol、173.95μL)を含有する混合物を脱気し、Nで3回パージした。この混合物をN雰囲気下、60℃で16h撹拌した。この混合物を氷水(30mL)に注ぎ、1min撹拌した。水相を酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(40mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。水相にNaClO(80mL)を注いで反応を停止させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~2/1)により精製して、白色固体として標題化合物((714mg、1.76mmol、収率65.08%、純度97.82%)を得た。MS(ESI):C1926についての計算質量値396.2;m/zの実測値397.3[M+H]+。
工程B.8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル。
8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(714mg)をSFC(条件:カラム:REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm、10μm);移動相:[0.1%NH・HO MeOH];B%:20%-20%、5.5min;400min)により分割して、8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4‘,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(SFC(Whelk-o1-3_10CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralcel Whelk-o1-3 100×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク1、保持時間=1.819min、351mg、876.55μmol、収率49.75%、純度99%、[a]25 =+22.78(c=+0.66、MeOH))を無色油状物として得た。
中間体38:8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000081

標題化合物をSFCにより8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(中間体37の工程Aの生成物)から、中間体37の工程Bと類似した方法で無色油状物として分離した:(SFCのピーク2、保持時間=1.889min、340mg、797.62μmol、収率45.27%、純度93%、[a]25 =+46.36(c=0.48、MeOH))。
中間体39:8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル
Figure 2022534247000082

工程A.8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸3R)-tert-ブチル(1g、2.58mmol)のTHF(10mL)及びDMF(5mL)溶液にNaHMDS(1M、3.18mL)を-78℃で添加した。この混合物を-78℃で0.5h撹拌し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(785.88mg、3.67mmol)のTHF(2mL)溶液を-78℃で添加し、-78℃で0.5h撹拌した。この混合物にNHCl(sat.aq、100mL)を添加して反応を停止させ、EtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油/EtOAc=10/1~2/1~EtOAc/MeOH=10/1)により精製して、標題化合物(430mg、922.00μmol、収率35.72%、純度96.8%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C2029についての計算質量値451.2;m/zの実測値452.1[M+H]+。
工程B.8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)tert-ブチル(430mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH・HO EtOH];B%:15%-15%、1.8min;90min)により分割して、8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4‘,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(SFC(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク1、保持時間=0.638min、150mg、322.29μmol、収率33.84%、純度97%、[a]25 =+61.2(c=0.5、MeOH))を白色固体として得た。
中間体40:8-((2,2-ジフオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000083

標題化合物をSFCにより8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)tert-ブチル(中間体39の工程Aの生成物)から、中間体39の工程Bと類似した方法で白色固体として分割した:(SFC(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク2、保持時間=0.744min、170mg、365.26μmol、収率38.35%、純度97%)を白色固体として得た。
中間体41:8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000084

工程A.8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-3-メチル-8-オキソ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(350mg、955.32μmol)及びLiCl(80.99mg、1.91mmol、39.13μL)のDCM(10mL)溶液にブロモ(エチニル)マグネシウム(0.5M、9.55mL)を0℃で添加した。この混合物を15℃で14h撹拌した。この混合物にNHCl(sat.aq、100mL)を添加して反応を停止させ、次いで、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をRP HPLC(条件D)により精製して、標題化合物(690mg、1.77mmol、収率61.86%、純度98%)を黄色固体として得た。MS(ESI):C1925についての計算質量値381.2;m/zの実測値382.4[M+H]+。
工程B.8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(690mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH・HO IPA];B%:20%-20%、1.3min:110min)により分割して、8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル-(SFC(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク1、保持時間=0.842min、240mg、616.65μmol、収率34.78%、純度98%)を白色固体として得た。
中間体42:8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000085

標題化合物をSFCにより8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(中間体41の工程Aの生成物)から、中間体41の工程Bと類似した方法で白色固体として分離した:(SFC(AD-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク2、保持時間=0.937min、350mg、899.28μmol、収率50.72%、純度98%、[a]25 =+31.4(c=0.47、CHCl))。
中間体43:11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル
Figure 2022534247000086

工程A.(3R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-カルボン酸。
11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(250mg、673.09μmol)のMeCN(4mL)溶液にTPAP(59.14mg、168.27μmol)及びNMO(394.26mg、3.37mmol、355.19μL)を加えた。この混合物を20℃で3h撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、黒色油状物として標題の化合物(800mg、粗製)を得た。MS(ESI):C1825についての計算質量値385.2;m/zの実測値386.3[M+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸(3R)-2-tert-ブチル8-エチル
(3R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-カルボン酸(800mg、粗製)のMeCN(5mL)溶液にCsCO(676.32mg、2.08mmol)を加え、次いで、EtI(323.75mg、2.08mmol、166.03μL)を加えた。この混合物を20℃で16h撹拌した。この混合物をMeCN(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/EtOAc=1/0~1/9))により精製して、無色油状物として標題化合物(150mg、362.79%μmol)を得た。MS(ESI):C2029についての計算質量値413.2;m/zの実測値414.4.[M+H]+。
工程C.11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル
11,11-ジフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸(3R)-2-tert-ブチル8-エヒル(220mg、532.10μmol)のTHF(3mL)溶液にMeMgBr(3M、1mL)を-40℃で添加した。この混合物を0℃で2h撹拌した。反応をNHCl(sat.aq、10mL)で停止させ、EtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/EtOAc=10/1~1/1)により精製して、無色油状物として標題の化合物(180mg、450.59μmol、収率84.68%)を得た。
工程D.11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル
11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(160mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NHO EtOH];B%:30%-30%、1.8min:60min)により分離して、11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(SFC(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm.)のピーク1、保持時間=0.814min、52mg、純度93%)を黄色固体として得た。
中間体44:11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000087

標題化合物をSFCにより11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(中間体43の工程Cの生成物)から、中間体43の工程Dと類似した方法で黄色固体として分離した:(SFC(Amycoat_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm.)のピーク2、保持時間=0.934min、45mg、純度98%)を黄色固体として得た。
中間体45:11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル
Figure 2022534247000088

工程A.11,11-ジフルオロ-3-メチル-8(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(600mg、1.62mmol)のDCM(10mL)溶液にMsCl(222.06mg、1.94mmol、150.04μL)及びTEA(490.39mg、4.85mmol、674.54μL)を0℃で添加した。この混合物を0℃で1h撹拌した。この混合物を氷水(20mL)に注いだ。水相をDCM(10mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として標題化合物(735mg、粗製)を得た。
工程B.8-(アジドメチル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-3-メチル-8-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)tert-ブチル(726mg、粗製)のDMF(10mL)溶液にNaN(419.99mg、6.46mmol)をN下、0℃で添加した。この混合物を50℃で12h撹拌した。この混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、塩水(20mL×3)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油状物として標題化合物(652mg、粗製)を得た。MS(ESI):C1826についての計算質量値396.2;m/zの実測値397.4[M+H]+。
工程C.8-(アミノメチル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
EtOH(8mL)及びHO(0.8mL)中に8-(アジドメチル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(640mg、粗製)、NHCl(259.07mg、4.84mmol)、Zn(211.13mg、3.23mmol)を含有する混合物を脱気し、Nで3回パージした。この混合物をN雰囲気下、15℃で16h撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、白色固体として標題の化合物(602mg、粗製)を得た。MS(ESI):C1828についての計算質量値370.2;m/zの実測値371.4[M+H]+。
工程D.11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
DCM(10mL)中に8-(アミノメチル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(598mg、粗製)、TEA(816.76mg、8.07mmol)を含有する混合物に、カルボノクロリド酸メチル(610.19mg、6.46mmol)をN下、0℃で添加した。この混合物をN雰囲気下、10℃で1h撹拌した。この混合物を氷水(20mL)に注いだ。水相をDCM(10mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~1:1)により精製して、白色固体として標題化合物(390mg、910.21μmol)を得た。MS(ESI):C2030についての計算質量値428.2;m/zの実測値429.4.[M+H]+。
工程E.11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)tert-ブチル(535mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NHO IPA];B%:20%-20%、2.3min;150min)により分割して、11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(SFC(“Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm”)のピーク1、保持時間=1.145min、182mg、399.28μmol、収率31.98%、純度94%、[a]25 =+26.45(c=0.51、MeOH))を無色油状物として得た。
中間体46:11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000089

標題化合物をSFCにより11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチルから、中間体45と類似した方法で白色固体として分離した:(SFC(“Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm”)のピーク2、保持時間=1.249min、288mg、651.99μmol、収率52.22%、純度97%、[a]25 =+59.53(c=0.51、MeOH))。
中間体47:8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル
Figure 2022534247000090

工程A.8,11,11-トリフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸(3R)-2-tert-ブチル8-エチル。
11,11-ジフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸(3R)-2-tert-ブチル8-エチル(300mg、725.59μmol)及びNFSI(549.14mg、1.74mmol)のTHF(5mL)溶液にLiHMDS(1M、1.74mL)を-70℃で滴下した。この混合物を-70℃で1h撹拌した。この混合物をNHCl(sat.aq、20mL)の0℃で注ぎ、EtOAc(30mL×2)抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=10%~30%)により精製して、黄色油状物として標題化合物(250mg、557.43μmol、収率76.82%、純度96.2%)を得た。MS(ESI):C2028についての計算質量値431.2;m/zの実測値432.3.[M+H]+。
工程B.8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
LiBH(89.37mg、4.10mmol)のTHF(1mL)懸濁液に8,11,11-トリフルオロ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2,8(7H)-ジカルボン酸(3R)-2-tert-ブチル8-エチル(590mg、1.37mmol)のTHF(1mL)の溶液を0℃で加えた。この混合物を15℃で1h撹拌した。この混合物をNHCl(sat.aq、30mL)に0℃で注ぎ、得られた混合物を16℃で放置した。得られた混合物をEtOAc(80mL×3)で抽出した。有機層を合わせてNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=20%~30%)により精製して、標題化合物(450mg、1.13mmol、収率82.98%、純度98.2%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1826についての計算質量値389.2;m/zの実測値390.4[M+H]+。
工程C.8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル。
8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチルをSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NHO MEOH];B%:25%-25%、3.2min;55min)により分割して、8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(SFC“Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ;流量:3mL/min 波長:220nm”のピーク1、保持時間=0.733、330mg、832.18μmol、収率58.92%、純度98.2%、[a]25 =+67.3(c=0.53、MeOH))を無色油状物として得た。
中間体48:8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000091

標題化合物をSFCにより8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチルから、中間体47の工程Cと類似した方法で白色固体として分割した(SFC“Amycoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm”のピーク2、保持時間=0.947、130mg、332.50μmol、収率23.54%、純度99.6%、[a]25D=+30.2(c=0.4、MeOH))。
中間体49:11,11-ジフルオロ-3-メチル-9-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000092

工程A.4-ヒドロキシ-2-メチレンブタン酸エチル.2-(ブロモメチル)プロパ-2-エン酸エチル(42g、217.57mmol)のEtOH(400mL)及びHO(200mL)溶液にインジウム(27.48g、239.33mmol)及びホルムアルデヒド(31.78g、391.63mmol、29.16mL、純度37%)を添加した。混合物を15℃で16h撹拌した。この溶液を1N HCl水溶液(600mL)に注いだ。この混合物を酢酸エチル(400mL×2)で抽出した。有機相を合わせてsat.aqNaHCO(300mL)及び塩水(300mL)で洗浄し、無水NSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、無色油状物として標題の化合物(28g、194.22mmol、収率89.27%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ=6.24(s,1H),5.66(s,1H),4.28-4.16(m,2H),3.76(t,J=6.0Hz,2H),2.58(t,J=6.4Hz,2H),1.35-1.26(m,3H).
工程B.4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-メチレンブタン酸エチル.4-ヒドロキシ-2-メチレンブタン酸エチル(28g、194.22mmol)及びTBDPSCl(53.38g、194.22mmol)のDCM(300mL)溶液にイミダゾール(15.87g、233.06mmol)をN下、15℃で添加した。この混合物を15℃で2h撹拌した。この反応混合物に1N HCl(500mL)を0℃で添加して反応を停止させ、次いで、ジクロロメタン(400mL×2)で抽出した。有機層を合わせて塩水(800mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=20/1)により精製して、無色油状物として標題の化合物(50g、130.70mmol、収率67.29%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80-7.62(m,4H),7.46-7.30(m,6H),6.23(s,1H),5.22(s,1H),4.22-4.09(m,2H),3.80(t,J=6.4Hz,2H),2.63-2.55(m,2H),1.32-1.23(m,3H),1.05(s,9H).
工程C.4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-メチレンブタン-1-オール.4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-メチレンブタン酸エチル(50g、130.70mmol)のTHF(500mL)溶液にDIBAL-H(1M、261.39mL)をN下、-60℃で添加した。この溶液を-40℃で2h撹拌した。この溶液をsat.L(+)-酒石酸カリウムナトリウム塩(セニエット塩/ロッシェル塩)(800mL)に注ぎ、次いで酢酸エチル(300mL)を添加した。この混合物を16h撹拌した。この混合物を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機相を合わせて塩水(800mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1)により精製して、無色油状物として標題の化合物(40g、117.46mmol、収率89.88%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.71-7.63(m,4H),7.48-7.34(m,6H),5.08(s,1H),4.90(s,1H),4.09(s,2H),3.83-3.73(m,2H),2.36(t,J=6.0Hz,2H),1.06(s,9H).
工程D.((3-(ブロモメチル)ブタ-3-エン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン.4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-メチレンブタン-1-オール(40g、117.46mmol)のDCM(500mL)溶液にCBr(58.43g、176.20mmol)及びPPh(46.21g、176.20mmol)をN下で添加した。この溶液を15℃で2h撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル=10/1(200mL)でトリチュレートした。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/0)により精製して、無色油状物として標題の化合物(27g、66.93mmol)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.71-7.63(m,4H),7.48-7.34(m,6H),5.22(s,1H),5.00(s,1H),3.98(d,J=13.2Hz,2H),3.86-3.77(m,2H),2.47(t,J=6.4Hz,2H),1.06(s,9H).
工程E.6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロ-4-メチレンヘキサン酸エチル.活性Zn(7.44g、113.78mmol)のトリグリム(200mL)懸濁液に2-ブロモ-2、2-ジフルオロ酢酸エチル(29.08g、143.27mmol)をN下で滴下した。この混合物を、Znがトリグリムに完全に溶解するまで、35℃で超音波処理した。次いで、CuCN(10.57g、117.99mmol)を添加し、混合物を15℃で0.5h撹拌した。この懸濁液に((3-(ブロモメチル)ブタ-3-エン-1-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(17g、42.14mmol)のTHF(100mL)溶液を加え、混合物を15℃で16h撹拌した。この溶液をsat.NHCl(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機相を合わせて濃縮した。残渣を石油エーテル(300mL)で希釈した。得られた溶液を塩水(300mL×3)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル)により精製して、標題化合物(6g、13.43mmol)を無色油状物として得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.77-7.60(m,4H),7.50-7.32(m,6H),5.01(d,J=14.3Hz,2H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),3.77(t,J=6.5Hz,2H),2.79(t,J=16.3Hz,2H),2.37(t,J=6.5Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.05(s,9H).
工程F.5-(6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロ-4-メチレンヘキサノイル)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(2R)-tert-ブチル.2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(8.5g、39.86mmol)のTHF(100mL)溶液にLiHMDS(1M、51.81mL)をN下、-65℃で添加し、次いで0.5h後、6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロ-4-メチレンヘキサン酸エチル(19.58g、43.84mmol)のTHF(20mL)を添加した。この混合物を50℃で8h撹拌した。この混合物に飽和aq.NHCl(500mL)を添加して反応を停止させ、EtOAc(300mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物(23.1g、37.63mmol)を得た。
工程G.3-(5-(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1,1-ジフルオロ-3-メチレンペンチル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.5-(6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロ-4-メチレンヘキサノイル)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(2R)-tert-ブチル(23.1g、37.63mmol)のEtOH(200mL)溶液にN・HO(1.92g、37.63mmol、1.87mL、純度98%)のEtOH(20mL)溶液を添加し、この混合物を15℃で2h撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した.残渣をEtOAc(300mL)で希釈し、HCl(1M aq、200mL)及び塩水(200mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、標題化合物(13.2g、20.63mmol、収率54.81%、純度95.3%)を黄色油状物の油として得た。MS(ESI):C3445Siについての計算質量値609.3;m/zの実測値610.4.[M+H]+。
工程H.3-(1,1-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-3-メチレンペンチル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.3-(5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1,1-ジフルオロ-3-メチレンペンチル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(13.2g、21.65mmol)のTHF(130mL)溶液にTBAF(1M、32.47mL)と添加し、この混合物を0℃で1h撹拌した。この混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、HCl(1M aq、150ml)、塩水(150mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=2/1)により精製して、黄色油状物として標題の化合物(6.4g、17.23mmol、収率79.61%)を得た。
工程I.3-(1,1-ジフルオロ-3-メチレン-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.3-(1,1-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-3-メチレンペンチル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(6.4g、17.23mmol)及びEtN(5.23g、51.69mmol)のDCM(65mL)溶液にMsCl(2.96g、25.85mmol)をN下、0℃で添加し、この混合物を20℃で1h撹拌した。この混合物をDCM(150mL)で希釈しHCl(1M aq、150mL)、NaHCO(飽和aq、150mL)及び塩水(150ml)で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題の化合物(7.7g、17.13mmol、収率99.41%)を得た。
工程J.11,11-ジフルオロ-3-メチル-9-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル.3-(1,1-ジフルオロ-3-メチレン-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(7.7g、17.13mmol)のMeCN(300mL)溶液にDBU(3.91g、25.69mmol)を添加した。この混合物を20℃で16h撹拌した。この混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、塩水(200mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製して、標題化合物(4.7g、13.30mmol、収率77.64%、純度100%)を無色固体として得た。MS(ESI):C1825についての計算質量値353.1;m/zの実測値354.3[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.12(s,2H),5.06-4.75(m,2H),4.47-4.25(m,2H),4.08(br d,J=16.6Hz,1H),3.17-2.81(m,3H),2.70-2.45(m,3H),1.49(s,9H),1.14(d,J=7.0Hz,3H).
中間体50:11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000093

工程A.11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
(3R)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-9-メチレン-1,3,4,7,8,10-ヘキサヒドロピリド[2,3]ピラゾロ[2,4-a]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチル(7g、19.81mmol)のTHF(260mL)/HO(130mL)溶液にNaIO(16.95g、79.23mmol)及びOsO(755.34mg、2.97mmol)を0℃で添加した。この混合物を20℃で16h撹拌した.NaBH(4.50g、118.84mmol)を0℃で加え、この混合物を20℃で1h撹拌した。この混合物にNaSO(飽和aq、400mL)を添加して反応を停止させ、EtOAc(600mL)で抽出した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/1~1/4)により精製して、標題化合物及び11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(5.7g)を黄色固体として得た。MS(ESI):C1725についての計算質量値357.1;m/zの実測値358.1.[M+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル及び11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチルの混合物(5.6g)をSFC(条件:カラム:REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm、10μm);移動相:[0.1%NHO IPA];B%:30%-30%、2.65min)により分割して、11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル(SFC条件A:保持時間=2.171min(Whelk-O1-3_10CM_IPA(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralcel Whelk-o1-3 100×4.6mmI.D.、3μm 移動相:IPA(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm);SFC条件B:保持時間=1.145min(Amycoat_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Amycoat 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO2 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm);1.65g、4.57mmol、収率、29.17%、純度98.9%)を黄色の固体として得た。[a]25 =+88.1(c=1.0、MeOH);MS(ESI):C1725についての計算質量値357.1;m/zの実測値358.1[M+H]+、H NMR(400MHz,CDCl)δ=5.05-4.71(m,2H),4.49(br dd,J=6.4,14.7Hz,1H),4.34-3.98(m,3H),2.90(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.77(br dd,J=14.2,18.2Hz,1H),2.55(d,J=15.7Hz,1H),2.37-2.21(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.49(s,9H),1.13(d,J=7.0Hz,3H).
中間体51:11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000094

11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9S*)-tert-ブチルを中間体50から黄色固体として分割した(SFC条件A:保持時間:2.354min;SFC条件B:保持時間:1.081min);[a]25 =+48.98(c=0.85、MeOH))。MS(ESI):C1725についての計算質量値357.1;m/zの実測値358.1[M+H]+。
中間体52:11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル
Figure 2022534247000095

工程A.11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル.1.63gの11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチルを中間体50からSFCにより分割した。
工程B:11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル.11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(1.6g、4.74mmol)をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3H2O IPA];B%:15%-15%、2min;140minmin)により分割して、中間体52(3R,9R*)-11-フルオロ-9-ヒドロキシル-3-メチル-1,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,3]ピラゾロ[2,4-a]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.499g、SFCのピーク1。保持時間:1.424min(IC-3_IPA(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Chiralpak IC-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO2 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)を黄色油状物として得た。
中間体53:11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9S*)-tert-ブチル
Figure 2022534247000096

11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9S*)-tert-ブチルを中間体52から黄色油状物として分割した(0.8g、SFCのピーク2、保持時間=1.505min)。
中間体54:11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000097

工程A.11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-3-メチル-9-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(891mg、2.52mmol)のTHF(100mL)及びHO(50mL)溶液にOsO(64.10mg、252.12μmol、13.08μL)、NMO(413.48mg、3.53mmol、372.51μL)を添加した。混合物を15℃で16h撹拌した。混合物をHO(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせてsat.aq.NaSO(10mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)により精製して、白色固体として標題化合物(871mg、2.25mmol、収率89.17%)を得た。MS(ESI):C1827についての計算質量値387.2;m/zの実測値388.1[M+H]H NMR(400MHz,CDCl-d)δ=5.10-4.74(m,2H),4.63-4.49(m,1H),4.44-4.31(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.57(d,J=16.0Hz,2H),2.99-2.87(m,1H),2.76-2.36(m,3H),2.17-1.95(m,3H),1.50(d,J=1.5Hz,9H),1.15(t,J=7.3Hz,3H).
工程B.11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチルをSFC(カラム:DAICELCHIRALPAK IC(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NHO MEOH];B%:20%-20%;2.75min;70min)により分離して、11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル(57mg、純度99%、SFCのピーク1、保持時間=1.084min(IC-3_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Chiralpak IC-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm))を白色固体として得た。
中間体55:11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000098

11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9S*)-tert-ブチルを中間体54からSFCにより白色固体として分離した(SFCのピーク2、保持時間=1.180min、63mg、純度97%)。
中間体56:11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000099

工程A.11’,11’-ジフルオロ-3’-メチル-3’,4’,7’,8’,10’,11’-ヘキサヒドロスピロ[オキシラン-2,9’-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン]-2’(1’H)-カルボン酸(3’R)-tert-ブチル。
(3R)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1,3,4,7,8,10-ヘキサヒドロピリド[2,3]ピラゾロ[2,4-a]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチル(820mg、2.12mmol)のTHF(25mL)溶液にDBU(644.44mg、4.23mmol)を加えた。この溶液を0℃まで冷却し、次いでペルフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド(1.15g、3.81mmol)を滴下した。反応物を20℃で3h撹拌した。ペルフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド(383.64mg、1.27mmol)及びDBU(193.33mg、1.27mmol)混合物に添加した。この混合物を20℃で1h撹拌した。残渣を水(150mL)に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~1:1)により精製して、標題の化合物(851mg、純度90%)を無色油状物として得た。MS(ESI):C1825についての計算質量値369.2;m/zの実測値370.2[M+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
(3R)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-スピロ[1,3,4,7,8,10-ヘキサヒドロピリド[2,3]ピラゾロ[2,4-a]アゼピン-9,2’-オキシラン]-2-カルボン酸tert-ブチル(556mg、1.35mmol)のEtN・3HF(2.97g、18.40mmol、3mL、)溶液を100℃で5時間撹拌した。混合物を100℃でさらに14時間撹拌を続けた。混合物を別のバッチ(100mg規模)と合わせ、HO(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=20/1~2:1)により精製して、白色固体として標題化合物(306mg、収率52%、純度90%)を得た。MS(ESI):C1826についての計算質量値389.2;m/zの実測値390.2[M+H]+。
工程C.11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(305mg)をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250×30mm、10μm);移動相:[0.1%NHO MEOH];B%:15%-15%、2.9min;200min)により分離して、標題化合物(91mg、ピーク1、保持時間=0.878min(IC-3_5CM_MeOH(DEA)_5_40_3ML_T35 カラム:Chiralpak IC-3 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ;流量:3mL/min;波長:220nm))を白色固体として得た。[a]25 =+64.5(c=0.38、MeOH)。
中間体57:11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000100

標題化合物(140mg,ピーク2、保持時間=0.969min)を白色固体として中間体56からSFCにより分割した。[a]25 =+61.1(c=0.46、MeOH))。
中間体58:11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000101

工程A.11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-3-メチル-9-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(0.5g、1.41mmol)のTHF(5mL)溶液に9-BBN(0.5M、56.40mL)をN下、0℃で添加し、この混合物を25℃で2h撹拌した。NaOH(563.96mg、14.10mmol)を含有するHO(4mL)及びH(1.92g、16.92mmol、1.63mL、純度30%)を-30℃で添加した。この混合物を25℃で2h撹拌した。この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し飽和aq.NaSO(30mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製し、標題化合物(0.4g、1.03mmol、収率73.25%、純度95.9%)を黄色油状物として得た。MS(ESI):C1827についての計算質量値371.2;m/zの実測値372.2[M+H]+。
工程B.11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9R*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R)-tert-ブチル(400mg)をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NHO IPA];B%:25%-25%、2.3min;80min)により分割して、標題化合物の中間体58(170mg、ピーク1、保持時間=1.222min(カラム:Chiralpak IC-3 50A4.6mmI.D.、3μm 移動相:イソプロパノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ;流量:3mL/min 波長:220nm))を白色固体として得た。[a]25D=+52.0(c=0.5、MeOH)。MS(ESI):C1827についての計算質量値371.2;m/zの実測値372.2[M+H]+。
中間体59:11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,9S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000102

標題化合物の中間体59を中間体58からSFCにより無色油状物として得た(190mg、ピーク2、保持時間=1.395min)。[a]25 =+73.368(c=0.5、MeOH)。MS(ESI):C1827についての計算質量値371.2;m/zの実測値372.2[M+H]+。
中間体60:11,11-ジフルオロ-9-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000103

中間体60を中間体49と類似した方法において、しかし工程Fで4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチルに代えて用いて調製した。
中間体61:11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000104

11,11-ジフルオロ-9-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(900mg、2.57mmol)のTHF(10mL)溶液に9-BBN(0.5M、102.79mL)を0℃で添加した。この溶液を15℃で1時間撹拌した。NaOH(1.03g、25.70mmol)及びH(2.83g、30.84mmol、2.40mL、純度37%)を-30℃で添加した。この溶液を15℃で16時間撹拌した。この溶液をsat.Na(300mL)に注いだ。この混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相をaq.1N HCl(200mL)、sat.NaHCO(200mL)及び塩水(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/2)により精製して、ラセミ化合物の11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4-a]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチル(750mg、2.08mmol、収率80.85%)を白色固体として得た。MS(ESI):C1725についての計算質量値357.2;m/zの実測値358.2.[M+H]H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.57-4.46(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.81(br t,J=9.0Hz,1H),3.71(br s,1H),3.59(br d,J=6.0Hz,2H),2.71(br t,J=5.3Hz,2H),2.56(br t,J=15.2Hz,1H),2.32-2.10(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.48(s,9H).
得られたラセミ体(750mg)をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250×30mm、10μm);移動相:[0.1%NHO EtOH];B%:40%-40%、4min;50min)により分割して、11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(350mg、956.79μmol、100%ee、保持時間=0.991min、AD-3_5CM_ETOH(DEA)_5_40_3ML_T35;カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ;流量:3mL/min;波長:220nm)を白色固体として得た。[a]25 =-2.575(c=0.55、CHCl)。
中間体62:11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル。
Figure 2022534247000105

標題化合物は、SFCによって中間体61から白色固体として分割した(360mg、保持時間=1.443min、98.5%ee)。[a]25 =+2.670(c=0.6、CHCl)。
中間体63:11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-ベンジル
Figure 2022534247000106

工程A.(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン.ブタ-3-エン-1-オール(40g、554.74mmol)のDCM(1000mL)溶液にDMAP(6.78g、55.47mmol)、イミダゾール(56.65g、832.12mmol)及びTBDPSCl(160.10g、582.48mmol)をN下、0℃で添加した。この混合物を15℃で16h撹拌した。この反応混合物に1N HCl(800mL)を0℃で添加して反応を停止させ、次いで、DCM(1000mL)で抽出した。有機層を塩水(1500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~20/1)により精製して、無色油状物として標題の化合物を得た(169g、544.28mmol、収率98.11%)。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.73-7.65(m,4H),7.47-7.33(m,6H),5.92-5.79(m,1H),5.13-4.99(m,2H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),2.39-2.28(m,2H),1.07(s,9H).
工程B.6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロ-4-ヨードヘキサン酸エチル.ブタ-3-エノキシ-tert-ブチル-ジフェニルシラン(47g、151.37mmol)及び2、2-ジフルオロ-2-ヨード酢酸エチル(45.41g、181.64mmol)のMeCN(155mL)及びHO(155mL)溶液にNaHCO(27.97g、333.01mmol、12.95mL)をN下で添加し、次いで、この反応混合物にNを10minバブリングした。Na(55.34g、317.87mmol、69.18mL)を添加した。この混合物を25℃で16h撹拌した。この混合物をHO(300mL)で希釈し、酢酸エチル(400mL×2)で抽出した。有機層を合わせて塩水(600mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~40/1)により精製して、無色の油状物として標題化合物(63g、84.84mmol、収率74.26%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74-7.61(m,4H),7.50-7.33(m,6H),4.63-4.51(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.87-3.69(m,2H),3.10-2.74(m,2H),2.09-1.88(m,2H),1.42-1.31(m,3H),1.07(s,9H).
工程C.5-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-3,3-ジフルオロジヒドロフラン-2(3H)-オン.6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロ-4-ヨードヘキサン酸エチル(66g、117.75mmol)を含有するNaCOの10%水溶液(660mL)を7h還流した。反応物をHCl(1N)でpH=約3に酸性化し、次いで、EtOAc(400mL×2)で抽出した。有機層を合わせて塩水(500mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を16h放置して、所望の生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1)により精製して、黄色油状物として標題化合物(35.5g、87.76mmol、収率74.53%)を得た。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.64(td,J=1.6,7.9Hz,4H),7.49-7.37(m,6H),4.90-4.83(m,1H),3.91-3.71(m,2H),2.80(ddt,J=6.5,8.3,14.8Hz,1H),2.49-2.29(m,1H),2.10-1.86(m,2H),1.06(s,9H).
工程D:3-(6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロ-4-ヒドロキシヘキサノイル)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル.4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(9g、38.58mmol、7.69mL)のTHF(90mL)溶液にLiHMDS(1M、46.30mL)をN下、-70℃で添加した。この混合物を-70℃で0.5時間撹拌し、次いで、5-(2((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-3,3-ジフルオロジヒドロフラン-2(3H)-オン(18.73g、46.30mmol)のTHF(60mL)溶液を添加した。この混合物を20℃で2時間撹拌した。この混合物をHCl溶液(0.5N、80mL)に注ぎ、1min撹拌した。水相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物(25g、粗製)を得た。MS(ESI):C3541NOSiについての計算質量値637.3;m/zの実測値620.1[M-18]+。
工程E.3-(5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシペンチル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸ベンジル.3-(6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2-ジフルオロ-4-ヒドロキシヘキサノイル)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(25g、粗製)のEtOH(180mL)溶液にN・HO(2g、39.15mmol、1.94mL、純度98%)を-40℃で添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。この混合物をHCl(80mL、1N)に溶解した。水相を酢酸エチル(90mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(60mL×2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1:1)により精製して、標題の化合物(17g、26.82mmol)を黄色油状物として得た。MS(ESI):C3541Siについての計算質量値633.3;m/zの実測値634.3.[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.59(td,J=1.8,7.9Hz,4H),7.32-7.29(m,6H),5.11(s,2H),4.57(s,2H),4.31-4.19(m,1H),3.82-3.66(m,4H),2.71-2.61(m,3H),2.50-2.37(m,2H),1.85-1.64(m,2H),0.97(s,9H).
工程F.3-(1,1-ジフルオロ-3,5-ジヒドロキシペンチル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸ベンジル.3-(5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-(1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシペンチル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸ベンジル(17g、26.82mmol)のTHF(50mL)溶液にTBAF(1M、32.97mL)を添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。混合物をHO(100mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(100mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=1/1~0/1)により精製し、黄色油状物として標題化合物(10g、25.29mmol、収率94.29%)を得た。MS(ESI):C1923についての計算質量値395.2;m/zの実測値396.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.45-7.29(m,5H),5.19(s,2H),4.71-4.60(m,2H),4.28(br s,1H),3.92-3.74(m,4H),2.77(br s,2H),2.62-2.37(m,2H),1.91-1.75(m,2H).
工程G.3-(1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸ベンジル.3-(1,1-ジフルオロ-3,5-ジヒドロキシペンチル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸ベンジル(10g、25.29mmol)及び2、4、6-トリメチルピリジン(30.65g、252.91mmol、33.42mL)のDCM(460mL)溶液にMsCl(3.48g、30.35mmol)をN下、0℃で添加した。この混合物を0℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷蔵庫(5℃)に移し、16h放置した。反応混合物をHO(100mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(100mL×2)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=2/1~1/1)により精製し、黄色油状物として標題の化合物(10g、17.95mmol、収率70.98%)を得た。MS(ESI):C2025Sについての計算質量値473.1;m/zの実測値474.2[M+H]+。
工程H.11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸ベンジル.3-(1,1-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸ベンジル(10g、21.12mmol)のMeCN(150mL)溶液にDBU(10.00g、65.69mmol、9.90mL)を添加した。この混合物を30℃で12h撹拌した。反応混合物をaqHCl(1N、30mL)で希釈し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(80mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1:1)により精製して、無色油状物として標題の化合物(3.7g、9.80mmol、収率46.42%)を得た。MS(ESI):C1921についての計算質量値377.2;m/zの実測値378.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.41-7.30(m,5H),5.17(s,2H),4.62(br s,2H),4.49(br dd,J=6.7,14.3Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),4.14(dd,J=10.6,14.2Hz,1H),3.83-3.64(m,2H),2.79-2.65(m,3H),2.38-2.19(m,2H),2.00-1.88(m,2H).
工程I.11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-ベンジル.11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸ベンジル(780mg、2mmol)をSFCにより分割して、11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-ベンジル(350mg、915.38□mol.保持時間=1.450min(AD-3_5CM_EtOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:エタノール(0.05%DEA)/CO2 5%から40%へ;流量:3mL/min;波長:220nm)を白色固体として得た。MS(ESI):C19H21F2N3O3についての計算質量値377.2;m/zの実測値378.1[M+H]+。[a]25D=-9.911(c=0.6、CHCl)。
中間体64:11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-ベンジル。
Figure 2022534247000107

標題化合物(360mg、保持時間=2.063min、100%ee)を中間体63からSFCにより分割した。MS(ESI):C1921についての計算質量値377.2;m/zの実測値378.1.[M+H]。[a]25 =+8.964(c=0.6、CHCl)。
中間体65:(3R)-11,11-ジフルオロ-10-ヒドロキシ-3-メチル-1,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチル。
Figure 2022534247000108

工程A:6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシヘキサン酸エチル.乾燥THF(30mL)中に活性亜鉛末化合物(2.20g、33.66mmol)を懸濁した懸濁液を還流しながら、ブロモジフルオロ酢酸エチル(3.24mL、25.25mmol)を添加した。1min後、3mLのTHFに溶解した4-(ベンジルオキシ)ブタナール(3g、16.83mmol)の溶液を15minかけて滴下した。添加が完了した後、反応物をさらに4h還流した。この混合物をrtまで冷却し氷浴中の100mLの1M HClに慎重に注いだ。得られた混合物の撹拌をさらに0.5h続けた。有機層を塩水(500mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色油状物として標題の化合物(5g、粗製)を得た。MS(ESI):C1520についての計算質量値、302.3;m/zの実測値303.1.[M+H]
工程B.3,6-ビス(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロヘキサン酸エチル.6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシヘキサン酸エチル(5g、16.87mmol)の乾燥THF(40mL)溶液を、氷浴中、N下で、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散系、0.88g、22mmol)溶液で処理した。この混合物を10min撹拌した。臭化ベンジル(2.21mL、18.60mmol)を混合物に滴下した。得られた混合物を氷浴中で30min撹拌し、次いで、25℃まで加温し、16h撹拌した。反応物をHO(300mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機層を合わせて塩水(300mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO、ヘプタン/酢酸エチル=1/0~50/1)により精製して、黄色油状物として標題化合物1.65g、4.21mmol、収率25%)を得た。MS(ESI):C2226についての計算質量値392.44;m/zの実測値393.30[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.35-7.24(m,10H),4.71-4.54(m,2H),4.45(s,2H),4.30-4.22(q,2H),3.96-3.87(m,1H),3.46-3.38(m,2H),1.85-1.61(m,4H),1.26(t,J=8Hz,3H).
工程C.(2R)-5-(3,6-ビス(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロヘキサノイル)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル.(R)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.7g、3.25mmol)のTHF(10mL)溶液にLiHMDS(1M、4.22mL)をN下、-78℃で添加した。この混合物を-78℃で0.5h撹拌し、次いで、3,6-ビス(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロヘキサン酸エチル(1.4g、3.57mmol)のTHF(2mL)溶液を混合物にゆっくり添加した。混合物を室温まで0.5hかけて加温し、60℃で12h撹拌した。混合物をHCl溶液(0.5N、8mL)に注ぎ入れ、1min撹拌した。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を合わせて塩水(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物(620mg、粗製)を得た。MS(ESI):C3139NOについての計算質量値559.651;m/zの実測値577.3[M+NH4]
工程D.(6R)-3-(2,5-ビス(ベンジルオキシ)-1,1-ジフルオロペンチル)-6-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル.氷浴において、(2R)-5-(3,6-ビス(ベンジルオキシ)-2,2-ジフルオロヘキサノイル)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.3g、粗製、2.3mmol)のEtOH(20mL)溶液にN(0.08mL、2.5mmol)を加えた。混合物を加温し、25℃で12h撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。この混合物をHCl(80mL、1N)に溶解した。水相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせて塩水(100mL×2)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物(1290mg、粗製)を得た。MS(ESI):C3139についての計算質量値555.67;m/zの実測値556.30[M+H]
工程E.(6R)-3-(1,1-ジフルオロ-2,5-ジヒドロキシペンチル)-6-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル.(6R)-3-(2,5-ビス(ベンジルオキシ)-1,1-ジフルオロペンチル)-6-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(1290mg、粗製、2.32mmol)のEtOH(20mL)溶液に30%Pd/C(0.25g、0.23mmol)を25℃で加えた。この混合物をH(50psi)の雰囲気下、25℃で12h撹拌した。混合物をcelite、次いで、シリカゲルを備えたミクロポアフィルターで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た(270mg、粗製)。MS(ESI):C1727についての計算質量値375.42;m/zの実測値376.2.[M+H]。
工程F.(6R)-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)-6-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル.(6R)-3-(1,1-ジフルオロ-2,5-(ジヒドロキシペンチル)-6-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(250mg、0.67mmol)及び2、4、6-トリメチルピリジン(30.88mL、6.66mmol)のDCM(7mL)溶液にMsCl(0.06mL、0.73mmol)をN下、0℃で添加した。この混合物を0℃で4h撹拌した。次いで、反応混合物を冷蔵庫(5℃)に移し、16時間放置した。反応混合物をHO(10mL)で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物(303mg、粗製)を得た。MS(ESI):C1829Sについての計算質量値453.51;m/zの実測値454.2[M+H]+。
工程G:(3R)-11,11-ジフルオロ-10-ヒドロキシ-3-メチル-1,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチル.(6R)-3-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5-((メチルスルホニル)オキシ)ペンチル)-6-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(303mg、0.67mmol)のMeCN(5mL)溶液にDBU(0.3mL、2.0mmol)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をaqHCl(1N、10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせて塩水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得(230mg、粗製)、これさらに精製することなく使用した。MS(ESI):C1725についての計算質量値357.40;m/zの実測値358.2[M+H]+。
実施例1:N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000109

工程A.11,11-ジフルオロ-8-メチレン-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン.11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(70mg、198.01μmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(1.48g、12.97mmol、960.00μL)を添加した。この混合物を20℃で1h撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色油状物として標題化合物(75mg、粗製、TFA塩)を得、これをさらに精製することなく粗製のまま次の工程で使用した。
工程B.N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド.11,11-ジフルオロ-8-メチレン-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン(75mg、粗製、TFA塩)のDCM(5mL)溶液にTEA(107.41mg、1.06mmol、147.74μL)及び(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニル(51.68mg、201.68μmol)を添加した。この混合物を20℃で14h撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をRP HPLC(条件A)により精製して、白色固体として標題化合物(36.82mg、90.82μmol、収率42.78%、純度99%)を得た。MS(ESI):C2018Oについての計算質量値401.2;m/zの実測値402.1[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.51(s,1H),5.21(s,1H),5.13(s,1H),4.79(s,2H),4.62(s,2H),3.80(t,J=5.8Hz,2H),2.84(t,J=5.7Hz,2H),2.67-2.64(m,2H),2.42-2.37(m,2H).
実施例2:11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000110

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて用いて調製した。MS(ESI):C2018Oについての計算質量値444.1;m/zの実測値445.1.[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.67-7.55(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.21(s,1H),5.13(s,1H),4.79(s,2H),4.63(s,2H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),2.85(t,J=5.7Hz,2H),2.69-2.64(m,2H),2.48-2.35(m,2H).
実施例3:(S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000111

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2)を使用して調製した。MS(ESI):C1918についての計算質量値405.1;m/zの実測値406.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.79(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),4.67(d,J=2.2Hz,2H),4.38-4.25(m,2H),4.00(t,J=7.0Hz,1H),3.80(br t,J=5.2Hz,2H),2.79(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.44(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.09-1.98(m,1H).
実施例4:(S)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000112

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1918についての計算質量値448.1;m/zの実測値449.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.77(dd,J=2.6,6.2Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.22(t,J=9.6Hz,1H),4.67(br d,J=2.0Hz,2H),4.38-4.25(m,2H),3.99(br t,J=7.0Hz,1H),3.80(br t,J=5.3Hz,2H),2.79(t,J=5.7Hz,2H),2.61-1.95(m,4H).
実施例5:(S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000113

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1717BrFについての計算質量値、459.1/461.1;m/zの実測値、460.0/462.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.21-8.17(m,1H),8.09(d,J=5.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.76-4.63(m,2H),4.50-4.49(m,2H),4.19(br s,1H),3.89-3.74(m,2H),2.88(t,J=5.6Hz,2H),2.62-2.49(m,1H),2.37-2.09(m,3H).
実施例6:(S)-N-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000114

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1917についての計算質量値423.1;m/zの実測値424.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.37-8.31(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.57(br d,J=2.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.48-4.38(m,2H),4.19(br s,1H),3.87-3.80(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.65-2.48(m,1H),2.39-2.13(m,3H),1.85(br s,1H).
実施例7:(S)-N-(3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000115

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体2)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1817BrFについての計算質量値、476.1/478.1;m/zの実測値、477.0/479.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.94-7.88(m,1H),6.94-6.79(m,1H),6.44(br s,1H),4.67(s,2H),4.35(d,J=3.5Hz,2H),4.09(br s,1H),3.73(t,J=5.9Hz,2H),2.77(t,J=5.7Hz,2H),2.57-2.39(m,1H),2.30-2.05(m,3H),1.78(br s,1H).
実施例8:(R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000116

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体3)を使用して調製した。MS(ESI):C1918についての計算質量値405.1;m/zの実測値406.1.[M+H]H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.81(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),4.62(s,2H),4.40-4.28(m,2H),4.02(br t,J=7.1Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),2.81(t,J=5.7Hz,2H),2.62-2.47(m,1H),2.37-2.15(m,2H),2.11-2.01(m,1H).
実施例9:(R)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000117

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体3)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1918についての計算質量値448.1;m/zの実測値449.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.76(dd,J=2.7,6.2Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.22(t,J=9.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.38-4.25(m,2H),3.99(br t,J=6.9Hz,1H),3.86-3.75(m,2H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),2.59-2.41(m,1H),2.36-2.12(m,2H),2.08-1.99(m,1H).
実施例10:(R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000118

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体3)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESHI):C1717BrFについての計算質量値、459.1/461.1;m/zの実測値、460.0/462.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.22-8.14(m,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.96(br d,J=3.8Hz,1H),4.76-4.61(m,2H),4.49-4.39(m,2H),4.25-4.14(m,1H),3.91-3.78(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.66-2.47(m,1H),2.38-2.10(m,3H).
実施例11:(R)-N-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000119

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体3)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1917についての計算質量値423.1;m/zの実測値424.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.33(dt,J=5.8,9.1Hz,1H),7.14-6.93(m,1H),6.59(br d,J=2.6Hz,1H),4.77-4.56(m,2H),4.49-4.32(m,2H),4.18(br s,1H),3.93-3.68(m,2H),2.99-2.75(m,2H),2.66-2.45(m,1H),2.36-2.00(m,4H).
実施例12:(R)-N-(3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000120

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体3)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1817BrFについての計算質量値、476.1/478.1;m/zの実測値、477.0/479.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.01-7.93(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.50(br d,J=2.9Hz,1H),4.69-4.59(m,2H),4.35(d,J=4.0Hz,2H),4.15(br s,1H),3.79(t,J=5.8Hz,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.65-2.45(m,1H),2.28-2.01(m,3H),1.86(br s,1H).
実施例13:(S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-(2,2-ジフルオロエトキシ)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000121

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(2,2-ジフルオロエトキシ)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体4)を使用して調製した。MS(ESI):C2120についての計算質量値469.2;m/zの実測値470.1[M+H]
H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.78-7.71(m,1H),7.69-7.59(m,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),6.58(s,1H),5.98-5.62(m,1H),4.65-4.51(m,3H),4.36(br d,J=14.6Hz,1H),3.84-3.70(m,5H),2.85(br t,J=5.5Hz,2H),2.64-2.41(m,1H),2.34-2.14(m,3H).
実施例14:(R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-(2,2-ジフルオロエトキシ)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000122

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(2,2-ジフルオロエトキシ)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体5)を使用して調製した。MS(ESI):C2120についての計算質量値469.2;m/zの実測値470.1[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.63-7.60(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.54(s,1H),5.96-5.62(m,1H),4.67-4.53(m,3H),4.35(d,J=14.5Hz,1H),3.87-3.63(m,5H),2.91-2.79(m,2H),2.62-2.41(m,1H),2.34-2.10(m,3H).
実施例15:(R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000123

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体6)を使用して調製した。MS(ESI):C1917Oについての計算質量値407.1;m/zの実測値408.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74-7.72(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),6.55(s,1H),5.05-4.84(m,1H),4.73-4.58(m,3H),4.53-4.40(m,1H),3.88-3.78(m,2H),2.93-2.83(m,2H),2.65-2.49(m,1H),2.42-2.21(m,3H).
実施例16:(R)-8,11,11-トリフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000124

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R)-tert-ブチル(中間体6)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1917Oについての計算質量値450.1;m/zの実測値451.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.66-7.56(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.51(s,1H),5.02-4.83(m,1H),4.74-4.57(m,3H),4.52-4.40(m,1H),3.87-3.73(m,2H),2.91-2.80(m,2H),2.62-2.45(m,1H),2.42-2.20(m,3H).
実施例17:(S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000125

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体7)を使用して調製した。MS(ESI):C1917Oについての計算質量値407.1;m/zの実測値408.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.51(s,1H),5.05-4.82(m,1H),4.72-4.56(m,3H),4.53-4.38(m,1H),3.87-3.75(m,2H),2.85(t,J=5.5Hz,2H),2.63-2.16(m,4H).
実施例18:(S)-8,11,11-トリフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000126

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S)-tert-ブチル(中間体7)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1917Oについての計算質量値についての計算質量値450.1;m/zの実測値451.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.67-7.54(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.04-4.81(m,1H),4.73-4.56(m,3H),4.53-4.38(m,1H),3.88-3.74(m,2H),2.86(t,J=5.8Hz,2H),2.63-2.16(m,4H).
実施例19:(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000127

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体8)を使用して調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.2;m/zの実測値420.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.56(s,1H),4.63(s,2H),4.53(br d,J=14.3Hz,1H),4.20(dd,J=8.6,14.2Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.54-3.44(m,1H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),2.51-2.17(m,2H),2.12-1.99(m,2H),1.94-1.80(m,1H).
実施例20:(S*)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000128

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体8)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値462.2;m/zの実測値463.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.68-7.55(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.50(s,1H),4.63(s,2H),4.53(br d,J=14.3Hz,1H),4.21(dd,J=8.6,14.1Hz,1H),3.81(t,J=5.6Hz,2H),3.65-3.44(m,2H),2.84(t,J=5.9Hz,2H),2.50-2.20(m,2H),2.13-1.99(m,2H),1.94-1.80(m,1H).
実施例21:(S*)-N-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000129

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体8)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2019についての計算質量値437.2;m/zの実測値438.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.37-8.30(m,1H),7.09-6.96(m,1H),6.55(d,J=2.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.53(d,J=14.2Hz,1H),4.21(dd,J=8.4,14.3Hz,1H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),3.66-3.44(m,2H),2.85(t,J=5.8Hz,2H),2.55-2.15(m,2H),2.13-1.98(m,2H),1.96-1.79(m,1H).
実施例22:(S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000130

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体8)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1819BrFについての計算質量値、473.1/475.1;m/zの実測値、474.0/476.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18-8.06(m,1H),8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.02-6.81(m,1H),4.60(s,2H),4.46(d,J=14.2Hz,1H),4.13(dd,J=8.5,14.0Hz,1H),3.74(t,J=5.8Hz,2H),3.53-3.42(m,2H),2.78(t,J=5.6Hz,2H),2.45-2.05(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.85-1.73(m,1H).
実施例23:(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000131

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体9)を使用して調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.2;m/zの実測値420.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.82(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.29(t,J=8.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.53(d,J=14.2Hz,1H),4.10(dd,J=9.2,14.4Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.56-3.49(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.80(t,J=5.6Hz,2H),2.55-2.40(m,1H),2.37-2.17(m,1H),2.03-1.80(m,3H).
実施例24:(R*)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000132

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体9)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値462.2;m/zの実測値463.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.79(dd,J=2.8,6.4Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.25(t,J=9.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.53(d,J=14.3Hz,1H),4.11(dd,J=9.2,14.2Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),3.55-3.48(m,1H),3.45-3.38(m,1H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.58-2.41(m,1H),2.39-2.21(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.79(m,1H).
実施例25:(R*)-N-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000133

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体9)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2019についての計算質量値437.2;m/zの実測値438.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.35(dt,J=5.8,9.1Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.57(br d,J=2.9Hz,1H),4.67(s,2H),4.55(d,J=14.3Hz,1H),4.22(dd,J=8.6,14.3Hz,1H),3.83(t,J=5.8Hz,2H),3.68-3.57(m,1H),3.55-3.46(m,1H),2.87(t,J=5.9Hz,2H),2.60-2.41(m,1H),2.32-2.18(m,1H),2.13-1.99(m,2H),1.96-1.81(m,1H).
実施例26:(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000134

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体9)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1819BrFについての計算質量値、473.1/475.1;m/zの実測値、474.0/476.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.97(d,J=3.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.55(d,J=14.4Hz,1H),4.22(dd,J=8.5,14.2Hz,1H),3.83(t,J=5.8Hz,2H),3.66-3.57(m,1H),3.55-3.47(m,1H),2.87(t,J=5.8Hz,2H),2.50-2.43(m,1H),2.34-2.18(m,1H),2.13-2.01(m,2H),1.95-1.81(m,1H).
実施例27:(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000135

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体10)を使用して調製した。MS(ESI):C2222についての計算質量値483.2;m/zの実測値484.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.12-5.61(m,1H),4.63(s,2H),4.50(br d,J=14.4Hz,1H),4.14(dd,J=9.1,14.2Hz,1H),3.80(br t,J=5.7Hz,2H),3.66(dt,J=4.1,13.9Hz,2H),3.53-3.38(m,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.48-1.88(m,5H).
実施例28:(S*)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000136

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体10)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2222についての計算質量値526.2;m/zの実測値527.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.67-7.55(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.49(s,1H),6.08-5.64(m,1H),4.63(s,2H),4.50(d,J=14.3Hz,1H),4.14(dd,J=9.0,14.3Hz,1H),3.81(t,J=5.9Hz,2H),3.66(td,J=4.0,13.9Hz,2H),3.52-3.38(m,2H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),2.59-1.80(m,5H).
実施例29:(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000137

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体11)を使用して調製した。MS(ESI):C2222についての計算質量値483.2;m/zの実測値484.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.82(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.29(t,J=9.0Hz,1H),6.13-5.80(m,1H),4.69(s,2H),4.50(br d,J=13.7Hz,1H),4.16(dd,J=9.0,14.2Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.68(dt,J=4.0,14.4Hz,2H),3.56-3.49(m,1H),3.45-3.3(m,1H),2.80(t,J=5.9Hz,2H),2.6-1.8(m,5H).
実施例30:(R*)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000138

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体11)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2222についての計算質量値526.2;m/zの実測値527.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.79(dd,J=2.7,6.4Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.25(t,J=9.7Hz,1H),6.13-5.81(m,1H),4.69(s,2H),4.50(d,J=14.2Hz,1H),4.16(dd,J=9.0,14.2Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.68(dt,J=3.9,14.4Hz,2H),3.56-3.49(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.6-1.75(m,5H).
実施例31:(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000139

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体12)を使用して調製した。MS(ESI):C2222についての計算質量値499.2;m/zの実測値500.1[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ=9.04(s,1H),7.94(dd,J=2.8,5.8Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.44(t,J=9.2Hz,1H),6.32-6.00(m,1H),5.10(s,1H),4.59(br s,2H),4.29-4.15(m,2H),3.82-3.70(m,4H),3.50-3.42(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.80-1.70(m,1H).
実施例32:(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000140

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体12)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2021Brについての計算質量値、553.1/555.1;m/zの実測値、554.0/556.0[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ=9.23(br s,1H),8.05(d,J=5.4Hz,1H),7.69(t,J=5.6Hz,1H),6.34-5.98(m,1H),5.11(br s,1H),4.60(br s,2H),4.30-4.13(m,2H),3.84-3.68(m,4H),3.49-3.43(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.41-2.24(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.85-1.65(m,1H).
実施例33:(R*)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000141

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体12)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値525.2;m/zの実測値526.1[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ=9.23(s,1H),8.31(d,J=5.4Hz,1H),7.87(t,J=5.7Hz,1H),7.10(t,J=53.6Hz,1H),6.34-5.99(m,1H),5.10(s,1H),4.62(s,2H),4.30-4.13(m,2H),3.83-3.70(m,4H),3.51-3.43(m,2H),2.75-2.69(m,2H),2.37-2.26(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.83-1.78(m,1H).
実施例34:(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000142

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体13)を使用して調製した。MS(ESI):C2222についての計算質量値499.2;m/zの実測値500.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.64(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),6.45(s,1H),6.03-5.55(m,1H),4.68-4.49(m,2H),4.43(d,J=14.2Hz,1H),4.17(d,J=14.5Hz,1H),3.75-3.62(m,4H),3.51-3.36(m,2H),2.76(t,J=5.8Hz,2H),2.60-2.38(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.02-1.83(m,2H).
実施例35:(S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000143

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体13)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2021Brについての計算質量値、553.1/555.1;m/zの実測値、554.0/556.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.09(t,J=5.5Hz,1H),8.00(d,J=5.5Hz,1H),6.86(br d,J=3.8Hz,1H),6.12-5.61(m,1H),4.67-4.53(m,2H),4.43(d,J=14.3Hz,1H),4.18(d,J=14.4Hz,1H),3.83-3.60(m,4H),3.49-3.33(m,2H),2.79(t,J=5.8Hz,2H),2.58-2.18(m,3H),2.05-1.83(m,2H).
実施例36:(S*)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000144

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体13)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値525.2;m/zの実測値526.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.45-8.25(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),6.18-5.70(m,1H),4.84-4.61(m,2H),4.53(d,J=14.8Hz,1H),4.27(d,J=14.4Hz,1H),3.94-3.69(m,4H),3.56-3.40(m,2H),2.89(t,J=5.7Hz,2H),2.74-2.43(m,2H),2.40-2.24(m,1H),2.05-1.92(m,2H).
実施例37:N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000145

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸-tert-ブチル(中間体14)を使用して調製した。MS(ESI):C2019についての計算質量値437.2;m/zの実測値438.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.49(s,1H),4.72-4.18(m,6H),3.86-3.75(m,2H),2.85(t,J=5.8Hz,2H),2.68-2.15(m,3H),2.12-1.86(m,2H).
実施例38:(S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000146

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体15)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1818BrFについての計算質量値、精密質量:491.1/493.1;m/zの実測値、492.1/494.1[M+H]+。11H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.20-8.15(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.94(br d,J=3.4Hz,1H),4.75-4.62(m,2H),4.51(d,J=14.5Hz,1H),4.42-4.21(m,3H),3.91-3.75(m,2H),2.87(t,J=5.7Hz,2H),2.67-2.47(m,1H),2.44-2.27(m,1H),2.10-1.88(m,2H).
実施例39:(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000147

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体16)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1818BrFについての計算質量値、精密質量:491.2/493.2;m/zの実測値、492.0/494.1[M+H]+。11H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.95(br d,J=3.7Hz,1H),4.70(s,2H),4.52(d,J=14.7Hz,1H),4.43-4.22(m,3H),3.91-3.77(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.69-2.48(m,1H),2.45-2.19(m,1H),2.12-1.90(m,2H).
実施例40:N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000148

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸-tert-ブチル(中間体17)を使用して調製した。MS(ESI):C2119についての計算質量値444.2;m/zの実測値445.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.71(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.64(s,2H),4.51-4.35(m,2H),3.86-3.73(m,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.72-2.46(m,3H),2.43-2.11(m,4H).
実施例41:(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000149

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体18)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1918BrFについての計算質量値、498.1/500.1;m/zの実測値、499.0/501.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.23-8.13(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(br s,1H),4.68(s,2H),4.51-4.36(m,2H),3.88-3.76(m,2H),2.86(br t,J=5.9Hz,2H),2.71-2.51(m,3H),2.40-2.26(m,2H),2.24-2.15(m,2H).
実施例42:(R*)-8-(シアノメチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000150

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体18)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2019についての計算質量値470.2;m/zの実測値471.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.33-8.30(m,2H),7.01(br d,J=4.0Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.54-4.36(m,2H),3.94-3.68(m,2H),2.86(br t,J=5.7Hz,2H),2.72-2.48(m,3H),2.40-2.15(m,4H).
実施例43:(S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000151

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体19)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1918BrFについての計算質量値、498.1/500.1;m/zの実測値、499.0/501.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.21-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),6.93(br d,J=3.9Hz,1H),4.68(s,2H),4.51-4.37(m,2H),3.82-3.75(m,2H),2.86(t,J=5.7Hz,2H),2.69-2.50(m,3H),2.35-2.27(m,2H),2.26-2.15(m,2H).
実施例44:(S*)-8-(シアノメチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000152

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体19)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2019についての計算質量値470.2;m/zの実測値471.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.32-8.30(m,2H),7.03(d,J=4.0Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.70(s,2H),4.56-4.36(m,2H),3.92-3.75(m,2H),2.88(br t,J=5.3Hz,2H),2.71-2.50(m,3H),2.49-2.29(m,2H),2.28-2.17(m,2H).
実施例45:N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000153

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体20)を使用して調製した。MS(ESI):C2019についての計算質量値437.1;m/zの実測値438.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.80(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.7-7.68(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),4.76-4.60(m,3H),4.45-4.30(m,1H),3.88-3.75(m,2H),3.69-3.53(m,2H),2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.57-2.33(m,2H),2.26-2.08(m,2H).
実施例46:N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000154

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体20)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1818BrFについての計算質量値、491.1/493.1;m/zの実測値、492.0/494.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.17(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.4Hz,1H),6.94(br d,J=4.0Hz,1H),4.86-4.61(m,3H),4.44-4.27(m,1H),3.84-3.68(m,4H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),2.39-2.01(m,5H).
実施例47:(S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000155

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体21)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1818BrFについての計算質量値、491.1/493.1;m/zの実測値、492.1/494.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.17(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(d,J=3.7Hz,1H),4.79(d,J=14.7Hz,1H),4.72-4.66(m,2H),4.41-4.27(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.78-3.59(m,2H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),2.60-2.35(m,2H),2.27-2.06(m,2H),2.02-1.96(m,1H).
実施例48:(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000156

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体22)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1818BrFについての計算質量値、491.1/493.1;m/zの実測値、492.1/494.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.17(t,J=5.6Hz,,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(d,J=3.5Hz,1H),4.79(d,J=13.0Hz,1H),4.71-4.67(m,2H),4.41-4.28(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.74-3.58(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.60-2.34(m,2H),2.26-1.96(m,3H).
実施例49:8-アセトアミドメチル)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000157

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(アセトアミドメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸-tert-ブチル(中間体23)を使用して調製した。MS(ESI):C22H23F3N6O2についての計算質量値460.2;m/zの実測値461.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),5.70-5.60(m,1H),4.62(s,2H),4.39(d,J=13.9Hz,1H),4.19(dd,J=7.9,14.5Hz,1H),3.88-3.76(m,2H),3.41-3.32(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.83(t,J=5.9Hz,2H),2.51-2.09(m,4H),2.03(s,3H),1.91-1.81(m,1H).
実施例50:8-(アセトアミドメチル)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000158

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(アセトアミドメチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体23)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2022BrFについての計算質量値、514.1/516.1;m/zの実測値、515.1/517.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(t,J=5.5Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.94(d,J=4.2Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),4.67(s,2H),4.39(d,J=14.8Hz,1H),4.19(dd,J=8.1,14.2Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),3.41-3.31(m,1H),2.95-2.83(m,3H),2.51-2.35(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.21-2.05(m,2H),2.05(s,3H),1.91-1.80(m,1H).
実施例51:N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-((2,2,2-トリフルオロアセトアミド)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000159

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-((2,2,2-トリフルオロアセトアミド)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体24)を使用して調製した。MS(ESI):C22H20N6F6O2についての計算質量値514.2;m/zの実測値515.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.81(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),4.69(s,2H),4.39(d,J=15.0Hz,1H),4.15(dd,J=8.7,14.4Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.23(d,J=7.1Hz,2H),2.80(t,J=5.6Hz,2H),2.60-2.00(m,4H),1.93-1.77(m,1H).
実施例52:N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-((2,2、2-トリフルオロアセトアミド)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000160

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-((2,2、2-トリフルオロアセトアミド)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体24)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C20H19N6F6O2Brについての計算質量値、568.1/570.1;m/zの実測値、569.0/571.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23-8.15(m,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.94(br d,J=4.3Hz,1H),6.53(br s,1H),4.69(s,2H),4.48-4.37(m,1H),4.27(dd,J=7.2,14.7Hz,1H),3.89-3.78(m,2H),3.48-3.45(m,1H),3.12-2.98(m,1H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),2.52-2.23(m,3H),2.21-2.08(m,1H),1.96-1.82(m,1H).
実施例53:((2-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル。
Figure 2022534247000161

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸-tert-ブチル(中間体25)を使用して調製した。MS(ESI):C22H23F3N6O3についての計算質量値476.2;m/zの実測値477.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.04(s,1H),7.93(dd,J=2.8,5.8Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.48-7.32(m,2H),4.57(s,2H),4.31(d,J=14.1Hz,1H),3.96(dd,J=9.5,14.1Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),3.53(s,3H),2.92(t,J=6.4Hz,2H),2.71-2.65(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.31-2.16(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.73-1.60(m,1H).
実施例54:((2-((2-ブロモ-3-フルオロピルジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル。
Figure 2022534247000162

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(tert-ブチル(中間体25)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2022BrFについての計算質量値、530.1/532.1;m/zの実測値、531.1/533.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(d,J=3.9Hz,1H),4.86-480(m,1H),4.67(s,2H),4.42(d,J=14.5Hz,1H),4.16(dd,J=8.1,14.3Hz,1H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),3.69(s,3H),3.27-3.15(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.86(t,J=5.8Hz,2H),2.53-2.35(m,1H),2.34-2.17(m,1H),2.14-2.02(m,2H),1.91-1.78(m,1H).
実施例55:N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000163

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体26から調製した。しかし、標題化合物はRP HPLC(条件E)により精製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.2;m/zの実測値420.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74-7.72(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.71-4.55(m,2H),4.28(s,2H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),2.87-2.84(m,2H),2.57-2.20(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.35(s,3H).
実施例56:(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000164

工程A.11,11-ジフルオロ-8-ビニル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-オール.11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(0.112g、303.19μmol)のDCM(8mL)溶液にTFA(1.73g、15.16mmol、1.12mL)のDCM(2mL)溶液をN下、0℃で添加し、この混合物を15℃で2h撹拌した。この溶液を次の工程に直接使用した。
工程B.N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド.上記反応溶液(工程Aから、実施例56)にEtN(1.59g、15.74mmol、2.19mL)のDCM(15mL)溶液及びフェニル(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸(83.38mg、302.62μmol)を加えた。この混合物を15℃で2h撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、塩水(20mL)で洗浄した。有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1/0~1/2)により精製して、標題化合物(0.084g、188.67μmol、収率62.35%、純度96.9%)を白色固体として得た。MS(ESI):C2120、についての計算質量値431.2;m/zの実測値432.4[M+H]+。
工程C.(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド.N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド(84mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%NH・HO EtOH];B%:35%-35%、4.0min;50min)により分割して、(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド(SFC(AD-3S_5_30_3.0ML カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:30%エタノール(0.05%DEA)/CO 流量3.0mL/min、波長:220nm”)のピーク1、保持時間=0.640min、0.034g)を得、これを(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド(18mg)の別のバッチと合わせて、RP HPLC(条件E)により精製して、標題化合物(0.033g、純度99.2%)を白色固体として得た。MS(ESI):C2120についての計算質量値431.2;m/zの実測値432.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.79(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),5.94(dd,J=10.9,17.4Hz,1H),5.41(dd,J=0.9,17.4Hz,1H),5.19(dd,J=0.9,10.9Hz,1H),4.67(s,2H),4.36-4.15(m,2H),3.86-3.73(m,2H),2.78(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.41(m,1H),2.30(br s,1H),2.22-2.09(m,1H),2.02-1.91(m,1H).
実施例57:(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000165

標題化合物を実施例56の標題化合物からSFCにより実施例56と類似した方法で分離した(SFC(AD-3S_5_30_3.0ML カラム:Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.、3μm;移動相:30%エタノール(0.05%DEA)/CO 流量3.0mL/min、波長:220nm)のピーク2、保持時間=0.917min)。MS(ESI):C2120についての計算質量値431.2;m/zの実測値432.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.79(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),5.94(dd,J=10.9,17.4Hz,1H),5.41(dd,J=0.9,17.4Hz,1H),5.19(dd,J=0.9,10.9Hz,1H),4.67(s,2H),4.37-4.15(m,2H),3.86-3.73(m,2H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),2.60-2.40(m,1H),2.38-2.23(m,1H),2.25-2.10(m,1H),2.03-1.88(m,1H).
実施例58:N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000166

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体28)を用いて調製し、RP HPLC(条件E)により精製した。MS(ESI):C21H18F3N5O2についての計算質量値429.1;m/zの実測値430.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.81-7.79(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.30-7.25(t,J=9.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.44-4.32(m,2H),3.83-3.79(m,2H),2.93(s,1H),2.81-2.78(m,2H),2.60-2.35(m,2H).
実施例59:(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000167

N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-rチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド(300mg)をSFC(条件:カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm、10μm);移動相:[Neu-MeOH];B%:40%-40%、2.25min;60min)により分割して、R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド(SFC(Cellucoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Cellucoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ;流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク1、保持時間=1.644min、0.14g、318.54μmol、収率47.05%、純度97.7%)を白色固体として得、これをRP HPLC(条件E)により精製して、標題化合物(0.037g、86.17μmol、収率61.67%)を白色固体として得た。MS(ESI):C2118についての計算質量値429.1;m/zの実測値430.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.80-7.77(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.28(t,J=9.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.32-4.30(m,2H),3.81-3.77(m,2H),2.90(s,1H),2.79-2.76(m,2H),2.55-2.35(m,2H),2.25-2.22(m,2H).
実施例60:(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000168

標題化合物を実施例59からSFCにより実施例59と類似した方法で分離し(SFC(Cellucoat_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T カラム:Cellucoat 50×4.6mmI.D.、3μm 移動相:メタノール(0.05%DEA)/CO 5%から40%へ 流量:3mL/min 波長:220nm)のピーク2、保持時間=1.835min、0.14g、320.50μmol、収率47.34%、純度98.3%、旋光度[a]20 =+3.259(c=0.494、MeOH))、RP HPLC(条件E)により精製して、白色固体(0.03g、69.45μmol、収率49.70%、純度99.4%)として且つ白色固体として(0.01g、21.54μmol、収率15.42%、純度92.5%)を得た。MS(ESI):C2118についての計算質量値429.1;m/zの実測値430.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.82-7.80(m,1H),7.72-7.69(m,1\H),7.28(t,J=9.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.59-4.33(m,2H),3.83-3.80(m,2H),2.93(s,1H),2.82-2.79(m,2H),2.55-2.35(m,2H).
実施例61:(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000169

(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド(0.08g、186.31μmol)のTHF(8mL)溶液にPd/C(0.015g、186.31μmol、純度10%)をN下で添加した。この混合物をH(15psi)下、15℃で0.5h撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をRP HPLC(条件E)により精製して標題化合物を得た。MS(ESI):C2122についての計算質量値433.2;m/zの実測値434.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.80(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),4.67(s,2H),4.21(s,2H),3.90-3.68(m,2H),2.79(t,J=5.7Hz,2H),2.55-2.35(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.53-1.32(m,2H),0.97(t,J=7.5Hz,3H).
実施例62:(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000170

(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミドを(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミドに置換した以外は実施例61に類似した方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値433.2;m/zの実測値434.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDOD)δ=7.79(dd,J=2.7,5.6Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.26(t,J=9.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.20(s,2H),3.84-3.73(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.54-2.37(m,1H),2.33-2.17(m,1H),2.06-1.89(m,2H),1.53-1.33(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H).
実施例63:(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000171

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体29)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製し、RP HPLC(条件D、次いで、条件E)により精製した。MS(ESI):C1917BrFについての計算質量値、483.0/485.0;m/zの実測値、484.1/486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.22-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(d,J=3.7Hz,1H),4.78-4.60(m,2H),4.50(d,J=2.3Hz,2H),3.95-3.72(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.61-2.26(m,6H).
実施例64:(R*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000172

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(中間体29)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C2018についての計算質量値455.1;m/zの実測値456.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.37-8.29(m,2H),7.01(d,J=3.5Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.80-4.62(m,2H),4.50(s,2H),3.95-3.74(m,2H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),2.63-2.21(m,6H).
実施例65:(S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000173

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体30)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C1917BrFについての計算質量値、483.1/485.1;m/zの実測値、484.1/486.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.17(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.93(br d,J=4.0Hz,1H),4.77-4.60(m,2H),4.51(s,2H),3.91-3.73(m,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),2.73(s,1H),2.60-2.46(m,2H),2.45-2.26(m,3H).
実施例66:(S*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000174

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(S*)-tert-ブチル(中間体30)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C2018についての計算質量値455.1;m/zの実測値456.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.34-8.28(m,2H),6.98(br d,J=4.4Hz,1H),6.76(J=53.6Hz,1H),4.73-4.59(m,2H),4.56(s,2H),3.89-3.72(m,2H),2.85(t,J=5.8Hz,2H),2.64(s,1H),2.57-2.46(m,2H),2.41-2.23(m,3H).
実施例67:(3R,8R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000175

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R)-tert-ブチル(中間体31)を使用して調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.2;m/zの実測値420.1[M+H]+。HNMR(400MHz,CDCl)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),6.51(s,1H),5.0-4.97(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.47-4.34(m,3H),4.23(br m,1H),3.03(dd,J=5.8,15.9Hz,1H),2.70-2.50(m,2H),2.31-2.17(m,3H),1.23(d,J=6.85Hz,3H).
実施例68:(3R,8R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000176

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R)-tert-ブチル(中間体31)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1819BrFについての計算質量値、473.1/475.1;m/zの実測値、474.0/476.0[M+H]+。HNMR(400MHz,CDCl)δ=8.17(t,J=5.5Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),6.93(d,J=4.0Hz,1H),5.04-4.76(m,2H),4.52-4.42(m,3H),4.22(br m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.75-2.45(m,2H),2.37-2.07(m,3H),1.24(d,J=7.0Hz,3H).
実施例69:(3R,8R)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000177

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R)-tert-ブチル(中間体31)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値462.2;m/zの実測値463.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.62-7.46(m,2H),7.06(t,J=9.4Hz,1H),6.38(s,1H),4.98-4.85(m,1H),4.73(br d,J=15.3Hz,1H),4.43-4.24(m,3H),4.13(br m,1H),2.94(dd,J=5.7,15.9Hz,1H),2.64-2.39(m,2H),2.30-2.01(m,3H),1.13(d,J=6.8Hz,3H).
実施例70:(3R,8R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000178

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4 7,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R)-tert-ブチル(中間体31)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1920についての計算質量値445.2;m/zの実測値446.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.35-8.32(m,2H),7.00(br d,J=4.40Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.97-4.84(m,2H),4.50-4.41(m,3H),4.22(br m,1H),3.05(dd,J=5.81Hz,15.71Hz,1H),2.75-2.47(m,2H),2.39-2.10(m,3H),1.84(br s,1H),1.25(d,J=6.85Hz,3H).
実施例71:(3R,8S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000179

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S)-tert-ブチル(中間体32)を使用して調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.2;m/zの実測値420.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),6.55(s,1H),5.02-4.93(m,1H),4.83(br d,J=15.3Hz,1H),4.49-4.33(m,3H),4.20-4.08(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.74-2.46(m,2H),2.37-2.12(m,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H).
実施例72:(3R,8S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000180

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S)-tert-ブチル(中間体32)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1819BrFについての計算質量値、473.1/475.1;m/zの実測値、474.0/476.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.19(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.94(s,1H),5.03-4.81(m,2H),4.51-4.35(m,3H),4.18-4.11(m,1H),3.03(dd,J=5.7,15.8Hz,1H),2.76-2.50(m,2H),2.38-2.10(m,3H),1.26(d,J=6.8Hz,3H).
実施例73:(3R,8S)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000181

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S)-tert-ブチル(中間体32)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値462.2;m/zの実測値463.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.64-7.62(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.48(s,1H),5.05-4.94(m,1H),4.84(br d,J=15.5Hz,1H),4.47-4.31(m,3H),4.14(br m,1H),3.02(dd,J=5.7,15.9Hz,1H),2.75-2.49(m,2H),2.38-2.11(m,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H).
実施例74:(3R,8S)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000182

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S)-tert-ブチル(中間体32)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1920についての計算質量値445.2;m/zの実測値446.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.39-8.30(m,2H),7.02(br d,J=4.3Hz,1H),6.77(t,J=54.0Hz,1H),5.02-4.83(m,2H),4.51-4.36(m,3H),4.14(br m,1H),3.04(dd,J=5.7Hz,15.8Hz,1H),2.77-2.49(m,2H),2.36-2.10(m,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H).
実施例75:(3R,8S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000183

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体33)を使用して調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値433.2;m/zの実測値434.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.77-7.72(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.05-4.92(m,1H),4.85-4.76(m,1H),4.55-4.52(m,1H),4.39-4.19(m,2H),3.64-3.44(m,2H),3.03-2.99(m,1H),2.66(d,J=15.8Hz,1H),2.47-2.22(m,2H),2.17-2.03(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H).
実施例76:(3R,8S*)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000184

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体33)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値476.2;m/zの実測値477.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.67-7.62(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.45(s,1H),5.05-4.90(m,1H),4.89-4.76(m,1H),4.60-4.47(m,1H),4.41-4.21(m,2H),3.63-3.43(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.66(d,J=15.9Hz,1H),2.48-2.21(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.56-1.42(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H).
実施例77:(3R,8S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000185

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体33)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1921BrFについての計算質量値、487.1/489.1;m/zの実測値、488.0/490.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.22-8.19(m,1H),8.11-8.10(m,1H),6.94(d,J=4.0Hz,1H),4.96-4.86(m,2H),4.55(d,J=10.4Hz,1H),4.39(d,J=15.6Hz,1H),4.41-4.27(m,1H),3.67-3.42(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.71(d,J=15.9Hz,1H),2.52-2.28(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.97-1.77(m,2H),1.70-1.41(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,3H).
実施例78:(3R,8S*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000186

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体33)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2022についての計算質量値459.2;m/zの実測値460.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.43-8.31(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.78(t,J=53.6Hz,1H),5.05-4.82(m,2H),4.57-4.54(m,1H),4.46-4.36(m,1H),4.34-4.20(m,1H),3.65-3.44(m,2H),3.14-2.97(m,1H),2.71(d,J=15.9Hz,1H),2.44-2.12(m,5H),1.96-1.77(m,1H),1.25(d,J=7.0Hz,3H).
実施例79:(3R,8R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000187

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体34)を使用して調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値433.2;m/zの実測値434.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74-7.72(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.45(s,1H),4.98-4.81(m,1H),4.79(br d,J=15.2Hz,1H),4.56(br d,J=14.8Hz,1H),4.38(br d,J=15.5Hz,1H),4.21-4.15(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.00(dd,J=5.4,15.8Hz,1H),2.67(d,J=16.0Hz,1H),2.48(br m,1H),2.34-2.14(m,1H),2.02(br m,2H),1.89-1.86(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H).
実施例80:(3R,8R*)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000188

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体34)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値476.2;m/zの実測値477.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.65-7.64(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.14(t,J=9.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.05-4.91(m,1H),4.81(br d,J=15.0Hz,1H),4.56(br d,J=14.3Hz,1H),4.37(br d,J=15.3Hz,1H),4.20-4.20(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.01(dd,J=5.9,15.7Hz,1H),2.67(d,J=15.7Hz,1H),2.46-2.15(m,1H),2.34-2.14(m,1H),2.02(br m,2H),1.95-1.81(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H).
実施例81:(3R,8R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000189

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体34)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1921BrFについての計算質量値、487.1/489.1;m/zの実測値、488.0/490.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.11(t,J=5.5Hz,1H),8.00(d,J=5.5Hz,1H),6.85(d,J=4.3Hz,1H),4.95-4.70(m,2H),4.49(br d,J=14.2Hz,1H),4.34(br d,J=15.2Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.94(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.62(d,J=15.7Hz,1H),2.50-2.33(m,1H),2.25-2.07(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.87-1.74(m,1H),1.49-1.44(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H).
実施例82:(3R,8R*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000190

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体34)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2022についての計算質量値459.2;m/zの実測値460.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.40-8.24(m,2H),6.98(d,J=3.8Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.01-4.75(m,2H),4.54(br d,J=14.2Hz,1H),4.40(br d,J=15.4Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),3.63-3.50(m,2H),2.99(dd,J=5.7,15.8Hz,1H),2.68(d,J=15.7Hz,1H),2.49-2.44(m,1H),2.33-2.12(m,1H),2.09-1.95(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.49-1.44(m,1H),1.23(d,J=6.8Hz,3H).
実施例83:(3R,8R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000191

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体35)を使用して調製した。MS(ESI):C2121についての計算質量値451.2;m/zの実測値452.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.48(s,1H),5.05-4.92(m,1H),4.84(br d,J=15.3Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.41-4.30(m,3H),4.24(q,J=9.7Hz,1H),3.01(dd,J=5.6,15.8Hz,1H),2.74-2.50(m,2H),2.45-2.18(m,2H),2.12-1.87(m,2H),1.21(d,J=7.0Hz,3H).
実施例84:(3R,8R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000192

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体35)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1920BrFについての計算質量値、505.1/507.1;の実測値、506.1/508.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.24-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),5.04-4.81(m,2H),4.51(d,J=14.5Hz,1H),4.44-4.30(m,3H),4.24(q,J=9.5Hz,1H),3.03(dd,J=5.6,15.7Hz,1H),2.79-2.48(m,2H),2.43-2.20(m,2H),2.12-1.86(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例85:(3R,8R*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000193

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体35)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2021についての計算質量値477.2;m/zの実測値478.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.40-8.29(m,2H),7.01(d,J=4.2Hz,1H),6.65(t,J=53.6Hz,1H),5.05-4.84(m,2H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.45-4.31(m,3H),4.24(q,J=9.6Hz,1H),3.04(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.75-2.50(m,2H),2.46-2.18(m,2H),2.10-1.89(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例86:(3R,8S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000194

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体36)を使用して調製した。MS(ESI):C2121についての計算質量値451.2;m/zの実測値452.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.76-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.96(t,J=6.1Hz,1H),4.80(d,J=15.8Hz,1H),4.54(d,J=14.8Hz,1H),4.45-4.31(m,3H),4.30-4.19(m,1H),3.00(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.72-2.49(m,2H),2.46-2.27(m,2H),2.12-1.84(m,2H),1.22(d,J=7.0Hz,3H).
実施例87:(3R,8S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000195

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体36)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1920BrFについての計算質量値、505.1/507.1;m/zの実測値、506.1/508.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.22-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.91(d,J=3.7Hz,1H),5.07-4.77(m,2H),4.54(d,J=14.4Hz,1H),4.48-4.31(m,3H),4.30-4.20(m,1H),3.12-2.94(m,1H),2.76-2.48(m,2H),2.40-2.25(m,1H),2.26(br s,1H),2.12-1.85(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例88:(3R,8S*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000196

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体36)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2021についての計算質量値477.2;m/zの実測値478.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.44-8.16(m,2H),7.00(d,J=4.8Hz,1H),6.74(t,J=53.6H,1H),5.10-4.77(m,2H),4.54(d,J=14.8Hz,1H),4.48-4.31(m,3H),4.30-4.21(m,1H),3.11-2.94(m,1H),2.76-2.47(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.28(br s,1H),2.11-1.80(m,2H),1.26(d,J=6.8Hz,3H).
実施例89:(3R,8S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000197

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体37)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2020BrFについての計算質量値、512.1/514.1;m/zの実測値、513.1/515.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.14(t,J=5.4Hz,1H),8.11-8.02(m,1H),6.94(d,J=3.7Hz,1H),5.03-4.77(m,2H),4.60-4.33(m,3H),2.99-2.93(m,1H),2.82(br s,1H),2.75-2.33(m,5H),2.29-2.13(m,2H),1.26(d,J=6.8Hz,3H).
実施例90:(3R,8S*)-8-(シアノメチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000198

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体37)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2121についての計算質量値484.2;m/zの実測値485.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.30-8.26(m,2H),7.01-7.00(m,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),4.92-4.84(m,2H),4.54-4.50(m,1H),4.45-4.38(m,2H),2.92-2.91(m,1H),2.71-2.59(m,5H),2.24-2.18(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,3H).
実施例91:(3R,8R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000199

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体38)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2020BrFについての計算質量値、512.1/514.1;m/zの実測値、513.1/515.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.21-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=3.6Hz,1H),4.99-4.82(m,2H),4.52-4.32(m,3H),3.05-2.99(m,1H),2.74-2.43(m,4H),2.39-2.19(m,3H),1.24(d,J=6.8Hz,3H).
実施例92:(3R,8R*)-8-(シアノメチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000200

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体38)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2121についての計算質量値484.2;m/zの実測値485.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.35-8.31(m,2H),7.00(d,J=4.4Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.04-4.81(m,2H),4.54-4.25(m,3H),3.03(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.78-2.42(m,5H),2.30-2.18(m,3H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例93:(3R,8R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000201

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体39)を使用して調製した。MS(ESI):C2324についての計算質量値513.2;m/zの実測値514.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.75-7.73(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),6.06-5.74(m,1H),5.01-4.80(m,1H),4.83(d,J=15.4Hz,1H),4.51(d,J=14.4Hz,1H),4.39-4.24(m,2H),3.76(dt,J=3.9,13.8Hz,2H),3.50-3.40(m,2H),3.01(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.67(d,J=15.9Hz,1H),2.64-2.44(m,2H),2.38-2.21(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,3H).
実施例94:(3R,8S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000202

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体40)を使用して調製した。MS(ESI):C2324についての計算質量値513.2;m/zの実測値514.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74-7.69(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.43(s,1H),6.17-5.67(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.79-4.77(m,1H),4.54(d,J=14.7Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.26(d,J=14.4Hz,1H),3.84-3.72(m,2H),3.58-3.43(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.71-2.25(m,4H),2.08-1.87(m,2H),1.22(d,J=7.0Hz,3H).
実施例95:(3R,8R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000203

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体41)を用い、RP HPLC(条件D)により精製して調製した。MS(ESI):C2220についての計算質量値443.2;m/zの実測値444.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),6.49(s,1H),5.0-4.95(m,1H),4.82(d,J=15.3Hz,1H),4.59-4.46(m,2H),4.36(d,J=15.0Hz,1H),3.02(dd,J=5.8,15.8Hz,1H),2.90(s,1H),2.69(d,J=15.7Hz,1H),2.61-2.49(m,2H),2.46-2.27(m,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H).
実施例96:(3R,8R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000204

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体41)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。標題化合物をRP HPLC(条件D)により精製した。MS(ESI):C2019BrFについての計算質量値、497.1/499.1;m/zの実測値、498.1/500.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.21-8.16(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),5.01-4.81(m,2H),4.57-4.36(m,3H),3.06-3.01(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.59-2.46(m,2H),2.43-2.26(m,3H),1.22(d,J=7.2Hz,3H).
実施例97:(3R,8R*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000205

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体41)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用い、RP HPLC(条件D)により精製して調製した。MS(ESI):C2120についての計算質量値469.2;m/zの実測値470.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.38-8.30(m,2H),7.04-6.98(m,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.03-4.83(m,2H),4.57-4.40(m,3H),3.05-3.01(m,1H),2.76-2.67(m,2H),2.52-2.24(m,5H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例98:(3R,8S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000206

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体42)を用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C2220についての計算質量値443.2;m/zの実測値444.2[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ=9.01(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.43(t,J=9.2Hz,1H),6.25(s,1H),4.97(d,J=16.4Hz,1H),4.89-4.76(m,1H),4.43-4.19(m,2H),4.10(d,J=16.0Hz,1H),3.48(s,1H),2.87-2.82(m,1H),2.57(d,J=15.6Hz,1H),2.41-2.25(m,2H),2.20-2.09(m,2H),1.09(d,J=6.8Hz,3H).
実施例99:(3R,8S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000207

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体42)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C2019BrFについての計算質量値497.1/499.1;m/zの実測値498.1/500.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.21-8.02(m,2H),6.91(s,1H),5.01-4.75(m,2H),4.54(s,2H),4.41(d,J=14.8Hz,1H),3.63-3.32(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.72(d,J=16.0Hz,1H),2.51-2.27(m,5H),1.21(d,J=6.8Hz,3H).
実施例100:(3R,8S*)-N-(2-ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000208

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体42)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C2120についての計算質量値469.2;m/zの実測値470.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.40-8.28(m,2H),7.09(d,J=4.4Hz,1H),6.76(t,J=53.6Hz,1H),5.02-4.82(m,2H),4.57(s,2H),4.43(d,J=15.6Hz,1H),3.79(s,1H),3.06-3.01(m,1H),2.75(d,J=15.6Hz,1H),2.64-2.28(m,5H),1.24(d,J=6.8Hz,3H).
実施例101:(3R,8S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000209

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体43)を用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。C2326についての計算質量値461.20、m/zの実測値462.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.75-7.73(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.16(t,J=8.6Hz,1H),6.43(s,1H),5.06-4.95(m,1H),4.77(m,2H),4.40-4.30(m,1H),4.08(dd,J=9.4,14.2Hz,1H),3.08-2.96(m,1H),2.73-2.50(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.96-1.70(m,2H),1.32-1.28(m,6H),1.20(d,J=6.8Hz,3H).
実施例102:(3R,8S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000210

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体43)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C2125BrFについての計算質量値、515.1/517.1;m/zの実測値、516.1/518.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.22-8.15(m,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),6.91(d,J=3.6Hz,1H),5.02-4.68(m,3H),4.38(br d,J=14.7Hz,1H),4.16-4.03(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.70-2.50(m,2H),2.30-2.5(m,2H),1.94-1.71(m,2H),1.32-1.28(m,6H),1.25-1.21(m,3H).
実施例103:(3R,8R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000211

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体44)を用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C2326についての計算質量値461.20;m/zの実測値462.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.75(dd,J=2.9,5.3Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),6.43(s,1H),4.97-4.90(m,1H),4.78(br d,J=14.4Hz,2H),4.40(br d,J=15.0Hz,1H),4.09(dd,J=9.7,13.8Hz,1H),3.02(dd,J=6.0,16.0Hz,1H),2.73-2.53(m,2H),2.32-2.12(m,2H),1.96-1.82(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.34-1.25(m,9H).
実施例104:(3R,8R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000212

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体44)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用い、RP HPLC(条件E)により精製して調製した。MS(ESI):C2125BrFについての計算質量値、515.1/517.1;m/zの実測値516.1/518.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.20(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.92-6.91(d,J=4.4Hz,1H),5.08-4.70(m,3H),4.44(br d,J=16.0Hz,1H),4.09(dd,J=9.8,14.1Hz,1H),3.03(dd,J=5.8,15.7Hz,1H),2.80-2.49(m,2H),2.37-2.09(m,2H),2.01-1.79(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.37-1.26(m,9H).
実施例105:(((3R,8R*)-2-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル。
Figure 2022534247000213

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体45)を使用して調製した。MS(ESI):C2325についての計算質量値490.2;m/zの実測値491.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74-7.72(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.44(s,1H),5.02-4.92(m,1H),4.90-4.83(m,1H),4.78(br d,J=15.0Hz,1H),4.48-4.31(m,2H),4.21-4.08(m,1H),3.69(s,3H),3.30-3.15(m,1H),3.00(br dd,J=5.8,15.8Hz,2H),2.66(d,J=16.1Hz,1H),2.56-2.38(m,1H),2.36-2.15(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.87-1.85(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H).
実施例106:(((3R,8R*)-2-((2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル。
Figure 2022534247000214

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体45)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2124BrFについての計算質量値、544.1/546.1;m/zの実測値、545.1/547.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(t,J=5.4Hz,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),6.91(d,J=4.0Hz,1H),5.02-4.78(m,3H),4.50-4.35(m,2H),4.16-4.10(m,1H),3.69(s,3H),3.22-3.14(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.69(d,J=15.5Hz,1H),2.56-2.39(m,1H),2.34-2.13(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.27-1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例107:(((3R,8R*)-2-((2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル。
Figure 2022534247000215

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体45)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2225についての計算質量値516.2;m/zの実測値517.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.37-8.31(m,2H),6.99(br d,J=4.0Hz,1H),6.74(t,J=53.6Hz,1H),4.96-4.83(m,3H),4.49-4.37(m,2H),4.18-4.08(m,1H),3.69(s,3H),3.27-3.15(m,1H),3.09-2.96(m,2H),2.69(d,J=15.7Hz,1H),2.58-2.40(m,1H),2.33-2.16(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.85-1.80(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,3H).
実施例108:(((3R,8S*)-2-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル。
Figure 2022534247000216

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体46)を使用して調製した。MS(ESI):C2325についての計算質量値490.2;m/zの実測値491.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.66(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),6.45(s,1H),5.03-4.63(m,3H),4.46-4.21(m,2H),4.12(dd,J=7.8,14.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.25-3.05(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.57(d,J=15.9Hz,1H),2.43-1.92(m,4H),1.89-1.69(m,1H),1.12(d,J=7.0Hz,3H).
実施例109:(((3R,8S*)-2-((2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル。
Figure 2022534247000217

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体46)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2124BrFについての計算質量値、544.1/546.1;m/zの実測値、545.1/547.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.26-8.14(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),5.02-4.76(m,3H),4.53-4.32(m,2H),4.20(dd,J=8.0,14.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.33-3.12(m,1H),3.02(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.96-2.81(m,1H),2.68(d,J=15.8Hz,1H),2.49-2.02(m,4H),1.97-1.76(m,1H),1.23(d,J=7.0Hz,3H).
実施例110:(((3R,8S*)-2-((2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル。
Figure 2022534247000218

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて11,11-ジフルオロ-8-(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体46)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2225についての計算質量値516.2;m/zの実測値517.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.50-8.23(m,2H),7.00(d,J=4.0Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.07-4.76(m,3H),4.52-4.31(m,2H),4.20(dd,J=7.9,14.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.30-3.14(m,1H),3.02(dd,J=5.6,15.9Hz,1H),2.96-2.83(m,1H),2.68(d,J=15.9Hz,1H),2.53-2.02(m,4H),1.94-1.77(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H).
実施例111:(3R,8S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000219

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体47)を使用して調製した。MS(ESI):C2121についての計算質量値451.2;m/zの実測値452.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),5.01-4.90(m,1H),4.89-4.72(m,2H),4.46-4.30(m,2H),3.75-3.58(m,2H),3.01(dd,J=5.7,15.7Hz,1H),2.69(d,J=15.9Hz,1H),2.60-2.01(m,5H),1.22(d,J=6.8Hz,3H).
実施例112:(3R,8S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000220

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体47)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1920BrFについての計算質量値505.1/507.1、;m/zの実測値、506.1/508.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(t,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=4.2Hz,1H),4.99-4.85(m,2H),4.76(dd,J=2.2,14.8Hz,1H),4.49-4.29(m,2H),3.77-3.55(m,2H),3.03(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.72(d,J=16.3Hz,1H),2.61-1.88(m,5H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例113:(3R,8S*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000221

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8S*)-tert-ブチル(中間体47)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2021についての計算質量値477.2;m/zの実測値478.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.39-8.25(m,2H),7.01(d,J=4.0Hz,1H),6.72(t,J=53.6Hz,1H),5.11-4.85(m,2H),4.76(dd,J=2.2,14.7Hz,1H),4.54-4.26(m,2H),3.77-3.54(m,2H),3.04(dd,J=5.7,16.0Hz,1H),2.72(d,J=16.4Hz,1H),2.61-2.05(m,5H),1.25(d,J=7.0Hz,3H).
実施例114:(3R,8R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000222

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体48)を使用して調製した。MS(ESI):C2121についての計算質量値451.2;m/zの実測値452.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.72(dd,J=2.8,5.3Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.49(s,1H),4.95(br t,J=6.6Hz,1H),4.82(br d,J=15.2Hz,2H),4.45-4.20(m,2H),3.84-3.57(m,2H),3.03(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.69(d,J=15.8Hz,1H),2.59-2.34(m,2H),2.31-2.08(m,2H),1.22(d,J=6.8Hz,3H).
実施例115:(3R,8R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000223

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体48)を用い、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1920BrFについての計算質量値、505.1/507.1;m/zの実測値、506.1/508.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.27-8.13(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.92(d,J=4.0Hz,1H),5.06-4.78(m,3H),4.50-4.28(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.05(dd,J=5.8,16.0Hz,1H),2.71(d,J=15.7Hz,1H),2.64-2.34(m,2H),2.29-2.08(m,2H),1.25(d,J=7.0Hz,3H).
実施例116:(3R,8R*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000224

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(3R,8R*)-tert-ブチル(中間体48)を用い、工程Bにおいて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C2021についての計算質量値477.2;m/zの実測値478.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.53-8.32(m,2H),7.00(br d,J=4.4Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.94-4.82(m,3H),4.57-4.28(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.05(dd,J=5.9,15.9Hz,1H),2.72(d,J=15.9Hz,1H),2.61-2.35(m,2H),2.30-2.09(m,2H),1.26(d,J=7.0Hz,3H).
実施例117:(3R,9S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシル-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000225

標題化合物を、中間体51から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。C1819BrFについての計算質量値473.1;m/zの実測値474.0/476.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19-8.16(m,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),6.92(s,1H),4.97-4.83(m,2H),4.60-4.51(m,1H),4.43-4.31(m,2H),4.26-4.18(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.80-2.64(m,2H),2.46-2.22(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.89(s,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H).
実施例118:(3R,9R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000226

標題化合物を、中間体50から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。C1819BrFについての計算質量値473.1;m/zの実測値、474.1/476.1[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.19-8.16(m,1H),8.08(d,J=5.6Hz,1H),6.92(s,1H),4.96-4.80(m,2H),4.58-4.13(m,4H),3.09-2.97(m,1H),2.84-2.64(m,2H),2.34-2.26(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,3H).
実施例119:(3R,9S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000227

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体51から調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.1;m/zの実測値420.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.70(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.15(t,J=8.8Hz,1H),6.48(s,1H),5.03-4.93(m,1H),4.82(d,J=15.6Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.39-4.28(m,2H),4.26-4.13(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.80-2.61(m,2H),2.41-2.22(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H).
実施例120:(3R,9R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000228

標題化合物を、実施例1に類似した方法で調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.1;m/zの実測値420.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.79-7.70(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),6.49(s,1H),5.03-4.94(m,1H),4.86-4.76(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.44-4.14(m,3H),3.08-2.97(m,1H),2.85-2.63(m,2H),2.37-2.26(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.23(d,J=6.8Hz,3H).
実施例121:(3R,9S*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000229

標題化合物を、中間体51から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。C1920についての計算質量値445.1;m/zの実測値446.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.40-8.25(m,2H),7.00(d,J=4.8Hz,1H),6.75(t,J=53.6Hz,1H),5.00-4.84(m,2H),4.58-4.51(m,1H),4.44-4.29(m,2H),4.25-4.14(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.46-2.22(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例122:(3R,9R*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000230

標題化合物を、50から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。C1920についての計算質量値445.1;m/zの実測値446.2[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39-8.28(m,2H),7.00(d,J=3.6Hz,1H),6.72(t,J=53.6Hz,1H),4.98-4.81(m,2H),4.59-4.37(m,2H),4.33-4.14(m,2H),3.09-2.97(m,1H),2.84-2.65(m,2H),2.38-2.25(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
実施例123:(3R,9R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000231

標題化合物を、中間体52から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。C1818BrFについての計算質量値453.0;m/zの実測値、454.1/456.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(dt,J=2.7,5.5Hz,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),6.94(br s,1H),5.89-5.75(m,1H),5.03-4.82(m,2H),4.65(dd,J=3.2,5.1Hz,1H),4.49-4.36(m,3H),3.04(br dd,J=5.6,15.9Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.33(br dd,J=5.1,9.3Hz,1H),2.10(br d,J=2.8Hz,1H),1.24(dd,J=6.8,9.2Hz,3H).
実施例124:(3R,9S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000232

標題化合物を、中間体53から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。C1818BrFについての計算質量値453.0;m/zの実測値、454.0/456.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.23-8.13(m,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),6.94(br s,1H),5.89-5.75(m,1H),5.03-4.82(m,2H),4.65(dd,J=3.2,5.1Hz,1H),4.49-4.36(m,3H),3.04(br dd,J=5.6,15.9Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),2.33(m,1H),2.10(m,1H),1.24(dd,J=6.8,9.2Hz,3H).
実施例125:(3R,9R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000233

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体54から調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値449.4;m/zの実測値450.2[M+H]H NMR(400MHz,MeOD-d)δ=7.80(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.70(ddd,J=2.8,4.7,9.1Hz,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),5.00(br d,J=16.5Hz,1H),4.95-4.88(m,1H),4.63(ddd,J=3.3,9.0,14.6Hz,1H),4.37-4.26(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.00(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.64(d,J=15.9Hz,1H),2.59-2.44(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.23(d,J=6.8Hz,3H).
実施例126:(3R,9S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000234

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体55から調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値449.4;m/zの実測値450.2[M+H]H NMR(400MHz,MeOD-d)δ=7.81(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),7.71(ddd,J=2.8,4.8,9.2Hz,1H),7.28(t,J=9.0Hz,1H),5.05(br d,J=16.8Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.60-4.54(m,1H),4.39-4.23(m,2H),3.45(s,2H),3.01(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),2.64(d,J=15.7Hz,1H),2.58-2.46(m,2H),2.08-1.94(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,3H).
実施例127:(3R,9R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000235

標題化合物を、中間体54から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。C1920BrFについての計算質量値、505.0/507.0;m/zの実測値、506.0/508.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.17(t,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),6.92(br d,J=3.5Hz,1H),5.02-4.78(m,2H),4.64(dd,J=10.3,14.2Hz,1H),4.50-4.32(m,3H),4.30-4.20(m,1H),3.02(dd,J=5.7,15.9Hz,1H),2.76-2.41(m,4H),2.19-1.92(m,2H),1.26(d,J=7.0Hz,3H).
実施例128:(3R,9R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000236

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体56から調製した。MS(ESI):C2121についての計算質量値451.2;m/zの実測値452.2[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.72(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.8,4.6,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.94(br t,J=6.4Hz,1H),4.80(br d,J=15.5Hz,1H),4.69-4.58(m,1H),4.48-4.33(m,3H),4.25(d,J=2.7Hz,1H),3.01(dd,J=6.0,15.8Hz,1H),2.75-2.42(m,4H),2.17-1.97(m,2H),1.23(d,J=6.8Hz,3H).
実施例129:(3R,9S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000237

標題化合物を、中間体57から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1920BrFについての計算質量値、505.0/507.0;m/zの実測値、506.0/508.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.18(t,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),6.92(br d,J=3.5Hz,1H),4.95-4.87(m,2H),4.44(dd,J=10.3,14.2Hz,1H),4.42-4.39(m,3H),4.36-4.29(m,1H),3.02(dd,J=5.7,15.9Hz,1H),2.76-2.54(m,4H),2.12-2.09(m,2H),1.25(d,J=7.0Hz,3H).
実施例130:(3R,9S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000238

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体57から調製した。MS(ESI):C2121についての計算質量値451.2;m/zの実測値452.2[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.75(dd,J=2.7,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.8,4.6,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.48(s,1H),4.86(br t,J=6.4Hz,1H),4.51(br d,J=15.5Hz,1H),4.44-4.26(m,1H),4.42-4.31(m,3H),4.29(d,J=2.7Hz,1H),3.02(dd,J=6.0,15.8Hz,1H),2.69-2.53(m,4H),2.12-2.08(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,3H).
実施例131:(3R,9R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000239

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体58から調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値433.2;m/zの実測値434.2[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.9,4.6,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.53(s,1H),5.00-4.91(m,1H),4.78(br d,J=15.0Hz,1H),4.54(br dd,J=4.2,14.5Hz,1H),4.39(br d,J=15.0Hz,1H),4.27-4.18(m,1H),3.62(d,J=6.0Hz,2H),3.00(dd,J=5.7,15.5Hz,1H),2.71-2.55(m,2H),2.34-1.92(m,3H),1.66(br s,2H),1.22(d,J=6.8Hz,3H).
実施例132:(3R,9S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000240

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体59から調製した。MS(ESI):C2122についての計算質量値433.2;m/zの実測値434.2[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.8,4.5,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.52(s,1H),5.01(quin,J=6.4Hz,1H),4.83(br d,J=15.2Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),4.33(br d,J=15.0Hz,1H),4.27-4.15(m,1H),3.64(d,J=6.0Hz,2H),3.01(dd,J=5.8,15.6Hz,1H),2.69-2.55(m,2H),2.30-1.97(m,3H),1.76-1.64(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,3H).
実施例133:(S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000241

標題化合物を、中間体62から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1819BrFについての計算質量値、473.0/475.0;m/zの実測値、474.0/476.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.17(t,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),6.94(d,J=3.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.53(dd,J=4.0,14.4Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),3.91-3.74(m,2H),3.62(d,J=6.0Hz,2H),2.86(t,J=5.7Hz,2H),2.67-2.52(m,1H),2.35-1.92(m,3H),1.69-1.63(m,1H).
実施例134:(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000242

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体62から調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.2;m/zの実測値420.2[M+H]H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.81-7.68(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.53(s,1H),4.63(s,2H),4.51(d,J=4.4Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.62(d,J=5.7Hz,2H),2.83(t,J=5.7Hz,2H),2.67-2.52(m,1H),2.27(s,1H),2.20-2.11(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.71-1.59(m,2H).
実施例135:(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000243

標題化合物を、中間体61から、実施例1に類似した方法において、しかし工程Bで(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1819BrFについての計算質量値、473.0/475.0;m/zの実測値、474.0/476.0[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.19(t,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=5.5Hz,1H),6.96(d,J=3.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.61-4.49(m,1H),4.29-4.16(m,1H),3.92-3.75(m,2H),3.64(d,J=6.0Hz,2H),2.87(t,J=5.8Hz,2H),2.69-2.54(m,1H),2.38-2.14(m,2H),2.13-1.94(m,1H),1.72-1.65(m,1H).
実施例136:(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000244

標題化合物を、実施例1に類似した方法で中間体61から調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.2;m/zの実測値420.2[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.73(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.9,4.5,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.48(s,1H),4.63(br s,2H),4.53(dd,J=4.5,14.7Hz,1H),4.30-4.14(m,1H),3.81(t,J=6.0Hz,2H),3.62(d,J=4.6Hz,2H),2.84(t,J=5.7Hz,2H),2.69-2.52(m,1H),2.27(s,1H),2.20-1.92(m,2H),1.74-1.56(m,2H),1.48(s,1H),1.50-1.41(m,1H),1.49-1.39(m,1H).
実施例137:(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000245

工程A.11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル。
11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-ベンジル(中間体63、300mg、794.95μmol)のEtOH(10mL)溶液にPd/C(70mg、純度10%)及びBocO(346.99mg、1.59mmol、365.26μL)を添加した。この混合物を、H(15psi)下、20℃で16h撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(300mg、粗製)を得た。
工程B.(R*)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-オール。
11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸(R*)-tert-ブチル(300mg、粗製)のDCM(2mL)溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL)を添加し、20℃で2h撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、(R*)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-オール.(360mg、粗製、TFA)を黄色油状物として得た。
工程C.(R*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
(R*)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-オール(120mg)のDCM(2mL)溶液にN-(2-ブロモ-3-フルオロ-4-ピリジル)カルバミン酸フェニル(82.44mg、265μmol)及びTEA(134.08mg、1.33mmol、184.42μL)を添加した。この混合物を25℃で16h撹拌した。反応混合物をギ酸でpH約6に調整し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をRP HPLC(条件A)により精製して、白色固体として標題化合物(73.3mg、157.67μmol、収率59.50%、純度99%)を得た。MS(ESI):C1717BrFについての計算質量値、459.0;m/zの実測値、460.0、462.0[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.21-8.13(m,1H),8.08(d,J=5.5Hz,1H),6.94(br d,J=3.5Hz,1H),4.68(s,2H),4.53(dd,J=6.1,14.7Hz,1H),4.36-4.13(m,2H),3.88-3.76(m,2H),2.91-2.69(m,3H),2.42-2.22(m,2H),2.04-1.89(m,1H).
実施例138:(R*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000246

標題化合物を(R*)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-オールから、実施例137に類似した方法において、しかし(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルに代えて、(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルを用いて調製した。MS(ESI):C1918についての計算質量値405.1;m/zの実測値406.1[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.74(m,1H),7.62(m,1H),7.17(t,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.64(s,2H),4.36-4.13(m,2H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),2.90-2.72(m,3H),2.45-2.25(m,2H),2.06-1.83(m,2H).
実施例139:(R*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000247

標題化合物を(R*)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-9-オールから、実施例137に類似した方法において、しかし(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルに代えて、(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)を用いて調製した。MS(ESI):C1818についての計算質量値431.1;m/zの実測値432.1[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.40-8.24(m,2H),7.02(d,J=3.8Hz,1H),6.91-6.58(m,1H),4.69(s,2H),4.54(dd,J=6.8,14.2Hz,1H),4.39-4.11(m,2H),3.91-3.75(m,2H),2.91-2.69(m,3H),2.44-2.19(m,2H),2.05-1.82(m,2H).
実施例140:(S*)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000248

標題化合物を、実施例137に類似した方法で中間体64から調製した。MS(ESI):C1717BrFについての計算質量値、459.0;m/zの実測値、460.0、462.0[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.16(t,J=5.6Hz,1H),8.06(d,J=5.6Hz,1H),6.95-6.82(m,1H),4.66(s,2H),4.52(dd,J=6.2,14.7Hz,1H),4.34-4.23(m,1H),4.17(dd,J=10.3,14.3Hz,1H),3.86-3.72(m,2H),2.90-2.67(m,3H),2.41-2.21(m,2H),1.98-1.90(m,1H).
実施例141:(S*)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000249

標題化合物を、中間体64から、実施例137に類似した方法で(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを(3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸フェニルに置き換えて調製した。MS(ESI):C1918についての計算質量値405.1;m/zの実測値406.1[M+H]H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=2.8,5.4Hz,1H),7.61(ddd,J=2.9,4.5,9.1Hz,1H),7.15(t,J=8.7Hz,1H),6.51(s,1H),4.63(s,2H),4.53(dd,J=6.1,14.6Hz,1H),4.30(br d,J=4.3Hz,1H),4.18(dd,J=10.7,13.9Hz,1H),3.81(t,J=5.9Hz,2H),2.89-2.70(m,3H),2.42-2.23(m,2H),2.03-1.85(m,2H).
実施例142:(S*)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド。
Figure 2022534247000250

標題化合物を、中間体64から、実施例137に類似した方法において、しかし(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルに代えて(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバミン酸フェニルを使用して調製した。MS(ESI):C1818についての計算質量値431.1;m/zの実測値432.1[M+H]H NMR(400MHz,CDCl)δ=8.40-8.28(m,2H),7.10-6.99(m,1H),6.91-6.59(m,1H),4.69(s,2H),4.53(dd,J=6.2,14.7Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),4.19(dd,J=10.5,14.4Hz,1H),3.91-3.77(m,2H),2.87(t,J=5.8Hz,2H),2.83-2.69(m,1H),2.45-2.23(m,2H),2.04-1.91(m,1H).
実施例143:(3R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-10-ヒドロキシ-3-メチル-1,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2-カルボキサミド。
Figure 2022534247000251

標題化合物を、実施例1に類似した方法において、しかし工程Aで11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)に代えて(3R)-11,11-ジフルオロ-10-ヒドロキシ-3-メチル-1,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体65)を使用して調製した。MS(ESI):C2020についての計算質量値419.4;m/zの実測値420.3[M+H]+。H NMR(400MHz,CDCl)δ=7.75-7.58(m,2H),7.13(t,J=8.8Hz,1H),6.94(brs,1H),5.04-4.99(m,1H),4.81-4.73(m,1H),4.59-4.48(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.23-2.09(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H).
生物学的データ
HBV複製阻害アッセイ
本開示化合物によるHBV複製阻害を、HepG2.2.15細胞(Sells et al.1987)などのHBVで感染若しくはトランスフェクトした細胞又はHBVが安定に組み込まれた細胞中で測定した。1987)において測定された。この実施例では、HepG2.2.15細胞を、10%のウシ胎児血清(FBS)、Geneticin、L-グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含有する細胞培養培地中で維持した。HepG2.2.15細胞を、96ウェルプレートに40,000cells/ウェルの密度で播種し、0.5%の最終DMSO濃度で連続希釈した化合物を単独で又はチェッカーボックスフォーマット内の薬物を添加することにより組み合わせて用いて処理した。細胞を、3日間、化合物と共にインキュベートし、その後に培地を取り除き、化合物を含有する新鮮培地を細胞に添加し、さらに3日間インキュベートした。6日目に、上清を取り除き、37℃で60分間、DNaseを用いて処理し、その後に75℃で15分間酵素不活化を実施した。カプシド封入されたHBV DNAを、50℃で40分間、2.5μgのプロテイナーゼKを含有する溶解バッファ(Affymetrix QS0010)中でインキュベートすることにより、ビリオン及び共有結合したHBVポリメラーゼから放出させた。HBV DNAを、0.2MのNaOHの添加によって変性させ、分岐鎖DNA(BDNA)QuantiGeneアッセイキットを製造業者(Affymetrix)の推奨に従って使用して検出した。また、HBV DNAレベルを、HBV DNAにハイブリダイズできるHBV特異的PCRプローブ及び定量のための蛍光標識プローブを使用したQuickExtraction Solution(Epicentre Biotechnologies)を用いたカプシド形成されたHBV DNA抽出の増幅及びHBV DNAの増幅に基づいて、qPCRを使用して定量した。さらに、単独で又は組み合わせた試験化合物と共にインキュベートしたHepG2.2.15細胞の細胞生存性を、製造業者(Promega)のプロトコールに従ってCellTitre-Glo試薬を使用することによって決定した。培養培地のみ含有するウェルからの平均バックグラウンドシグナルを全部の他の試料から減じ、各化合物濃度での阻害率を、方程式E1を使用し、0.5%のDMSOで処理したHepG2.2.15細胞からのシグナルを正規化することによって計算した。
E1:阻害率(%)=(DMSOave-Xi)/DMSOave×100%
式中、DMSOaveは、DMSO対照(0%阻害対照)で処理したウェルから計算した平均シグナルであり、Xiは、個別ウェルから測定したシグナルである。50%の阻害作用を達成した有効濃度であるEC50値は、Graphpad Prismソフトウエア(San Diego、CA)を使用して非線形フィッティング及び方程式E2によって決定した。
E2:Y=Ymin+(Ymax-Ymin)/(1+10(LogEC50-X)×HillSlope)
式中、Yは、阻害率値(%)を表し、Xは、化合物濃度の対数を表す。
選択した開示化合物を上述のようにHBV複製アッセイ(BDNAアッセイ)によってアッセイし、これらの活性化合物の代表的群を表3に示した。表3は、選択化合物の群についてBDNAアッセイによって得られたEC50値を示す。
NTは、「未試験」を意味する。
Figure 2022534247000252
Figure 2022534247000253
Figure 2022534247000254
Figure 2022534247000255
Figure 2022534247000256
Figure 2022534247000257
Figure 2022534247000258
Figure 2022534247000259
Figure 2022534247000260
Figure 2022534247000261
Figure 2022534247000262
Figure 2022534247000263
Figure 2022534247000264
Figure 2022534247000265
本開示の主題は、本明細書に記載の具体定な実施形態及び実施例によって範囲が限定されるものではない。実際、本明細書に列挙したものに加えて、本開示の様々な変更形態が前述の説明及び添付図から当業者に明らかであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
本明細書で引用した全ての参照文献(例えば、刊行物又は特許又は特許出願)は、参照により、個々の参照文献(例えば、刊行物又は特許又は特許出願)があたかもあらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれるように明確且つ個別に指示されているかのように、その全体があらゆる目的のために同じ程度に本明細書に組み込まれる。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (29)

  1. 式(I):
    Figure 2022534247000266

    (式中、
    1aは、H、F又はOHであり;
    1bは、F、OH、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、CHOH、C(CHOH、CHCN、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)OCH、CHOC1~4ハロアルキル、OC1~4ハロアルキル、CHNH(C=O)CF、OC1~4ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、一緒になって=CHを形成し;
    は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
    は、H又はFであり;
    は、H又はC1~4アルキルであり;及び
    Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
    の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はN-オキシド。
  2. 1aは、Hである、請求項1に記載の化合物。
  3. 1aは、OHである、請求項1に記載の化合物。
  4. 1aは、Fである、請求項1に記載の化合物。
  5. 1a及びR1bは、一緒になって=CHを形成する、請求項1に記載の化合物。
  6. 1aは、Hであり、及びR1bは、F、OH、CHOH、C(CHOH、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)CF、CHOCHCHF及びOCHCHFからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  7. 1aは、Fであり、及びR1bは、CHOHである、請求項1に記載の化合物。
  8. 1aは、OHであり、及びR1bは、CH、CHCH、CH=CH、C≡CH、CHF、CHOH、CHCN及びCHOCHCHFからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  9. は、Br、CN、CHF又はCFである、請求項1に記載の化合物。
  10. は、Hである、請求項1に記載の化合物。
  11. は、Fである、請求項1に記載の化合物。
  12. は、Hである、請求項1に記載の化合物。
  13. は、CHである、請求項1に記載の化合物。
  14. Xは、Nである、請求項1に記載の化合物。
  15. Xは、CFである、請求項1に記載の化合物。
  16. Xは、CHである、請求項1に記載の化合物。
  17. Figure 2022534247000267

    は、3-シアノ-4-フルオロフェニル、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル、3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル、3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル、2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル又は2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イルである、請求項1に記載の化合物。
  18. 式(IA):
    Figure 2022534247000268

    (式中、
    1aは、H又はOHであり;
    1bは、F、OH、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、CHOH、C(CHOH、CHCN、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)OCH、CHOC1~4ハロアルキル、CHNH(C=O)CF、OC1~4ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、一緒になって=CHを形成し;
    は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
    は、H又はFであり;
    は、H又はCHであり;及び
    Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
    の構造を有する、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はN-オキシド。
  19. 式(IB):
    Figure 2022534247000269

    (式中、
    1aは、H又はOHであり;
    1bは、C1~4ハロアルキル及びCHOHからなる群から選択され
    は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
    は、H又はFであり;
    は、H又はCHであり;及び
    Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
    の構造を有する、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はN-オキシド。
  20. N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-メチレン-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-(2,2-ジフルオロエトキシ)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-(2,2-ジフルオロエトキシ)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-8,11,11-トリフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-8,11,11-トリフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-8-(シアノメチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-8-(シアノメチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    8-アセトアミドメチル)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    8-(アセトアミドメチル)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-((2,2,2-トリフルオロアセトアミド)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-((2,2,2-トリフルオロアセトアミド)メチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    ((2-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル;
    ((2-((2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル;
    N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-8-ビニル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-11,11-ジフルオロ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(フルオロメチル)-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-8-(シアノメチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-(シアノメチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-8-(シアノメチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-((2,2-ジフルオロエトキシ)メチル)-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8-エチニル-11,11-ジフルオロ-8-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (((3R,8R)-2-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル;
    (((3R,8R)-2-((2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル;
    (((3R,8R)-2-((2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル;
    (((3R,8S)-2-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル;
    (((3R,8S)-2-((2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル;
    (((3R,8S)-2-((2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)カルバモイル)-11,11-ジフルオロ-3-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-8-イル)メチル)カルバミン酸メチル;
    (3R,8S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8S)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシルメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシルメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,8R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-8,11,11-トリフルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシル-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシル-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシル-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9S)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11-フルオロ-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-9-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-9-ヒドロキシ-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (3R,9S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(フルオロメチル)-3-メチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-(ヒドロキシメチル)-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (R)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-ブロモ-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;
    (S)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-11,11-ジフルオロ-9-ヒドロキシ-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2(7H)-カルボキサミド;及び
    (3R)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-11,11-ジフルオロ-10-ヒドロキシ-3-メチル-1,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピリド[4’,3’:3,4]ピラゾロ[1,5-a]アゼピン-2-カルボキサミド;並びに
    それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物又はN-オキシド若しくはN-オキシド
    からなる群から選択される化合物。
  21. (A)式(I):
    Figure 2022534247000270

    (式中、
    1aは、H又はOHであり;
    1bは、F、OH、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、CHOH、C(CHOH、CHCN、CHNH(C=O)CH、CHNH(C=O)OCH、CHOC1~4ハロアルキル、CHNH(C=O)CF、OC1~4ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR1a及びR1bは、一緒になって=CHを形成し;
    は、Br、CN及びC1~4ハロアルキルからなる群から選択され;
    は、H又はFであり;
    は、H又はC1~4アルキルであり;及び
    Xは、CH、CF及びNからなる群から選択される)
    の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体又はN-オキシドから選択される少なくとも1つの化合物と;
    (B)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と
    を含む医薬組成物。
  22. 請求項20に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  23. HBV感染の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を前記個体に投与することを含む方法。
  24. HBV DNA含有粒子又はHBV RNA含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させることを、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の、請求項1に記載の化合物を前記個体に投与することを含む方法。
  25. 少なくとも1つの追加の治療薬を前記個体に投与することをさらに含む、請求項23又は24に記載の方法。
  26. 前記追加の治療薬は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合体モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン/TNF阻害剤、TLRアゴニスト及びHBVワクチンからなる群の少なくとも1つから選択される、請求項25に記載の方法。
  27. 前記治療薬は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノフォビル、アデフォビル、PMPA、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンからなる群から選択される逆転写酵素阻害剤である、請求項26に記載の方法。
  28. 前記治療薬は、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アデニン)及びAZD8848([3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸メチル)からなる群から選択されるTLRアゴニストである、請求項26に記載の方法。
  29. 前記治療薬は、RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B及びSHANVAC Bからなる群から選択されるHBVワクチンである、請求項26に記載の方法。
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