JP2021501768A - B型肝炎ウイルス(hbv)に対し活性を有する新規の高活性なピラゾロ−ピペリジン置換インドール−2−カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般に新規抗ウイルス薬に関する。具体的には、本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)によってコードされるタンパク質を阻害、またはHBVの複製周期の機能を干渉することのできる化合物、そのような化合物を含む組成物、HBVのウイルス複製を阻害する方法、HBV感染を治療または予防する方法、および前記化合物を製造するための方法および中間体に関する。【選択図】なし
Description
B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus = HBV)に対し活性を有する、一般式Iの一連の新規の高活性なピラゾロ-ピペリジン置換インドール-2-カルボキサミドを同定した。この種類の新規抗HBV剤は、良好な代謝安定性、許容される溶解度、および高い透過性と共に優れたインビトロ効力を示す。
本発明は、一般に新規抗ウイルス薬に関する。具体的には、本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)によってコードされるタンパク質を阻害、またはHBVの複製周期の機能を干渉することのできる化合物、そのような化合物を含む組成物、HBVのウイルス複製を阻害する方法、HBV感染を治療または予防する方法、および前記化合物を製造する方法に関する。
慢性HBV感染は世界の人口の5%を超える人数(世界で350,000,000人、米国で1,250,000人)に発症しており、重要な世界的健康問題である。HBV予防ワクチンが利用できるにもかかわらず、発展途上世界の大部分では治療選択肢が最適ではないこと、また、持続的な割合の新たな感染が原因で、慢性HBV感染の負担は未だに対処されていない重要な世界的医療問題であり続けている。現在の治療では、治癒に至らず、わずか2種類の薬剤(インターフェロンα、およびヌクレオシド類似体/ウイルスのポリメラーゼの阻害剤)に限定されているが、薬剤耐性、低い有効性、および耐容性の問題がそれらによる効果を制限している。
HBVの治癒率が低いことは、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス薬ではウイルス産生の完全な抑制は達成が難しいという事実、さらには感染した肝細胞の核中の共有結合性閉環状DNA(covalently closed circular DNA = cccDNA)が存在かつ残留することが原因である。しかし、HBVのDNAの持続的な抑制は肝疾患の進行を遅らせ、かつ肝細胞がん(hepatocellular carcinoma = HCC)の予防に役立つ。
HBV感染患者に対する現在の治療の目標は、血清中のHBV DNAを低レベルまたは検出不可能なレベルに減らし、最終的に肝硬変およびHCCの発症を低減または予防することである。
HBVは、ヘパドナウイルス科の、外被を持つ部分的に二本鎖のDNA(double-stranded DNA = dsDNA)ウイルスである。HBVカプシドタンパク質(HBV capsid protein = HBV-CP)はHBV複製に重要な役割を果たす。HBV-CPの主な生物学的機能は、構造タンパク質として作用してプレゲノムRNAをカプシドに包み、未成熟なカプシド粒子を形成することである。それらの粒子は、細胞質内のカプシドタンパク質二量体の多くのコピーから自然に自己会合する。
また、HBV-CPはそのC末端リン酸化部位の異なるリン酸化状態によってウイルスDNA合成を調節する。また、HBV-CPは、HBV-CPのC末端領域のアルギニンに富むドメインにある核局在化シグナルによって、ウイルスの弛緩型環状ゲノムの核移行を促進する可能性がある。
ウイルスのcccDNAミニ染色体の成分である核では、HBV-CPはcccDNAミニ染色体の機能に構造的および調節的役割を果たす可能性がある。また、HBV-CPは小胞体(endoplasmic reticulum = ER)内の大きなウイルス外被タンパク質と相互作用し、肝細胞からの未変化のウイルス粒子の放出を誘発する。
HBV-CPに関連する抗HBV化合物が報告されている。たとえば、AT-61およびAT-130と名付けられた化合物(Feld J. et al. Antiviral Res. 2007, 76, 168)などのフェニルプロペンアミド誘導体、ならびにValeant社のチアゾリジン-4-オンの一群(国際公開第2006/033995号)がプレゲノムRNA(pre-genomic RNA = pgRNA)パッケージングを阻害することが示されている。
F. Hoffmann-La Roche AGは、HBV治療用の一連の3位置換テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンを開示している(国際公開第2016/113273号、第2017/198744号、第2018/011162号、第2018/011160号、第2018/011163号)。
組織培養に基づくスクリーニングでヘテロアリールジヒドロピリミジン(Heteroaryldihydropyrimidine = HAP)が発見された(Weber et al., Antiviral Res. 2002, 54, 69)。これらのHAP類似体は合成アロステリック活性化剤として作用し、HBV-CPの分解をもたらす異常なカプシド形成を誘導することができる(国際公開第99/54326号、第00/58302号、第01/45712号、第01/6840号)。さらなるHAP類似体も記載されている(J. Med. Chem. 2016, 59 (16), 7651-7666)。
F. Hoffman-La Roche社のHAPのサブクラスもHBVに対し活性を示す(国際公開第2014/184328号、第2015/132276号、および第2016/146598号)。Sunshine Lake Pharma社の類似のサブクラスもHBVに対し活性を示す(国際公開第2015/144093号)。さらなるHAPもHBVに対し活性を有することが示されており(国際公開第2013/102655号、Bioorg. Med. Chem. 2017, 25(3) pp. 1042-1056)、Enanta Therapeutics社の類似のサブクラスも似た活性を示す(国際公開第2017/011552号)。Medshine Discovery社のさらなるサブクラスも似た活性を示す(国際公開第2017/076286号)。さらなるサブクラス(Janssen Pharma社)も似た活性を示す(国際公開第2013/102655号)。
ピリダゾンおよびトリアジノンのサブクラス(F. Hoffman-La Roche社)もHBVに対し活性を示し(国際公開第2016/023877号)、テトラヒドロピリドピリジンのサブクラスも同様である(国際公開第2016/177655号)。Roche社の三環式4-ピリドン-3-カルボン酸誘導体のサブクラスも似た抗HBV活性を示す(国際公開第2017/013046号)。
Novira Therapeutics社(現在はJohnson & Johnson Inc.の一部)のスルファモイル-アリールアミドのサブクラスもHBVに対し活性を示す(国際公開第2013/006394号、第2013/096744号、第2014/165128号、第2014/184365号、第2015/109130号、第2016/089990号、第2016/109663号、第2016/109684号、第2016/109689号、第2017/059059号)。チオエーテル-アリールアミドの類似のサブクラス(同じくNovira Therapeutics社)もHBVに対し活性を示す(国際公開第2016/089990号)。また、アリール-アゼパンのサブクラス(同じくNovira Therapeutics社)もHBVに対し活性を示す(国際公開第2015/073774号)。Enanta Therapeutics社のアリールアミドの類似のサブクラスもHBVに対し活性を示す(国際公開第2017/015451号)。
Janssen Pharma社のスルファモイル誘導体もHBVに対し活性を有することが示されている(国際公開第2014/033167号、第2014/033170号、第2017/001655号、J. Med. Chem, 2018, 61(14) 6247-6260)。似た種類のグリオキサミド置換ピロールアミド(Gilead Sciences社)も記載されている(国際公開第2018/039531号)。
同じくJanssen Pharma社のグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体のサブクラスもHBVに対し活性を有することが示されている(国際公開第2015/011281号)。
Enanta Therapeutics社のスルファモイル-およびオキサリル-ヘテロアリールのサブクラスもHBVに対し活性を示す(国際公開第2016/161268号、第2016/183266号、第2017/015451号、第2017/136403号、および米国特許出願公開第2017/0253609号)。
Assembly Biosciences社のアニリン-ピリミジンのサブクラスもHBVに対し活性を示す(国際公開第2015/057945号、第2015/172128号)。Assembly Biosciences社の縮合三環系のサブクラス(ジベンゾ-チアゼピノン、ジベンゾ-ジアゼピノン、ジベンゾ-オキサゼピノン)もHBVに対し活性を示す(国際公開第2015/138895号、第2017/048950号)。
Assembly Biosciences社(国際公開第2018/160878号)により、一連の環状スルファミドがHBV-CPの機能の調節物質として記載されている。
Arbutus Biopharma社は、HBV治療用の一連のベンズアミドを開示している(国際公開第2018/052967号、第2018/172852号)。
小分子ビス-ANSが分子の「くさび」として作用し、正常なカプシドタンパク質の構造およびカプシド形成を妨げることも示された(Zlotnick A et al. J. Virol. 2002, 4848)。
Novira Therapeutics社の米国特許出願公開第2017/0158691号(A1)(2017年6月8日公開)はHBV感染症に対する化合物:
を開示した。
国際公開第2016/03845号は抗トリパノソーマ剤として有用な以下の式のインダゾール化合物:
を開示している。
国際公開第2006/105289号は抗菌剤として有用な以下の式の化合物:
を開示している(実施例15、21、および76)。
HBVに直接作用する抗ウイルス剤が直面する可能性のある問題は、毒性、変異原性、選択性に欠けること、有効性が低いこと、生物学的利用能が低いこと、溶解度が低いこと、合成が難しいことである。したがって、これらの欠点のうち少なくとも一つを克服できる、あるいは効力を高めるまたは安全域を広げるなどのさらなる利点を有する、HBVの治療、寛解、または予防のためのさらなる阻害剤が必要である。
このような治療薬をHBV感染患者に投与すると、単剤療法でも他のHBV治療または補助治療との併用でも、ウイルス負荷の有意な減少、予後の改善、疾患の進行の軽減、および/または抗体陽転率の向上につながる。
本明細書では、HBV感染の治療または予防を必要とする患者のHBV感染の治療または予防に有用な化合物、およびそれらの調製に有用な中間体を提供する。本発明の対象は式Iの化合物:
である。
式中、ZはH、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(=O)O(R5)、CH2-N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
R1はH、D、F、Cl、Br、NH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、OCH3を含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
式中、ZはH、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(=O)O(R5)、CH2-N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
R1はH、D、F、Cl、Br、NH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、OCH3を含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
本発明の一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、
ZはC(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールであり、
R1はHであり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prを含む群より選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、Hおよびメチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてシクロプロピル環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1であり、
mは1である。
ZはC(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールであり、
R1はHであり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prを含む群より選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、Hおよびメチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてシクロプロピル環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1であり、
mは1である。
本発明の一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、
ZはC(=O)N(R5)(R6)およびヘテロアリールであり、
R1はHであり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9はHであり、
R5およびR6は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
nは1であり、
mは1である。
ZはC(=O)N(R5)(R6)およびヘテロアリールであり、
R1はHであり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9はHであり、
R5およびR6は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
nは1であり、
mは1である。
一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、ZはH、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(=O)O(R5)、CH2N(R5)(R6)、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールである。
一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、R1はH、D、F、Cl、Br、NH2であり、好ましくはHである。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、ZはC(=O)N(R5)(R6)、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、R1はHである。
一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、OCH3を含む群から選択され、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prであり、最も好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtである。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R1はHであり、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択される。
別の好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、ZはC(=O)N(R5)(R6)、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択される。
別のより好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、ZはC(=O)N(R5)(R6)、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、R1はHであり、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択される。
一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R3およびR4は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、好ましくはHおよびメチルであり、最も好ましくはHである。
一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、好ましくはHおよびメチルであり、最も好ましくはHである。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルである。
より好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、ZはC(=O)N(R5)(R6)、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルである。
別のより好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R1はHであり、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルである。
別のさらに好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R1はHであり、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtであり、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルである。
一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくはH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C3〜C7シクロアルキル、C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R5は1個、2個、または3個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C3〜C7シクロアルキル、C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、式中、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルであり、R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C3〜C7シクロアルキル、C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキル、で置換されていてもよい。
一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、nは1である。
一態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、mは1である。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、nは1でありmは1である。
より好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、nは1であり、mは1であり、R1はHである。
さらに好ましい態様では、本発明の対象は式Iの化合物であり、nは1であり、mは1であり、R1はHであり、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択される。
本発明の一態様は、患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一態様は、本発明の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法である。
本発明のさらなる態様は、HBV感染の予防が必要な患者のHBV感染の予防または治療に使用するための、本発明の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
である。
式中、YはN(R5)(R6)、N(R5)O(R6)、またはN(R5)N(R6)(R7)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
式中、YはN(R5)(R6)、N(R5)O(R6)、またはN(R5)N(R6)(R7)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
一態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、
YはN(R5)(R6)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5およびR6は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1であり、
mは1である。
YはN(R5)(R6)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5およびR6は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1であり、
mは1である。
一態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、YはN(R5)(R6)、N(R5)O(R6)、またはN(R5)N(R6)(R7)である。
一態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prを含む群から選択され、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtである。
好ましい態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、YはN(R5)(R6)である。
一態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
好ましい態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R5は1個、2個、または3個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R6は、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルであり、R6は、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
別のより好ましい態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、YはN(R5)(R6)であり、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルである。
本発明の一態様は、患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一態様は、本発明の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法である。
本発明のさらなる態様は、HBV感染の予防または治療を必要とする患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
である。
式中、R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etを含む群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
式中、R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etを含む群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
一態様では、本発明の対象は式IIIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prを含む群から選択され、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtである。
より好ましい態様では、本発明の対象は式IIIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、YはN(R5)(R6)であり、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルである。
一態様では、本発明の対象は式IIIの化合物であり、式中、R5およびR6は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
本発明の好ましい態様は式IIIの化合物であり、式中、R5は1個、2個、または3個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R6は、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様では、本発明の対象は式IIIの化合物であり、式中、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルであり、R6は、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
本発明の一態様は、患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一態様は、本発明の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法である。
態様によっては、本発明の化合物の用量は約1mg〜約2,500mgである。態様によっては、本明細書に記載の組成物に用いられる本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、約8,000mg未満、約6,000mg未満、約5,000mg未満、約3,000未満、約2,000mg未満、約1,000mg未満、約500mg未満、約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、態様によっては、本明細書に記載の第2の化合物(すなわち別のHBV治療薬)の用量は、約1,000mg未満、約800mg未満、約600mg未満、約500mg未満、約400mg未満、約300mg未満、約200mg未満、約100mg未満、約50mg未満、約40mg未満、約30mg未満、約25mg未満、約20mg未満、約15mg未満、約10mg未満、約5mg未満、約2mg未満、約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの全体または部分増分である。前述のすべての用量は、患者あたりの一日の用量を指す。
一般に、ウイルスに対する一日の有効量は、体重1kgあたり約0.01〜約50mg、または約0.01〜約30mgであると考えられる。必要な用量を一日に2回、3回、4回、またはそれ以上の小分けの用量で適切な間隔で投与することが適切な場合がある。前記小分けの用量は、単一の剤形につきたとえば約1〜約500mg、約1〜約300mg、約1〜約100mg、または約2〜約50mgの活性成分を含む、単一の剤形として製剤されてもよい。
本発明の化合物は、構造によって塩、溶媒和物、または水和物として存在してもよい。したがって、本発明は塩、溶媒和物、または水和物、およびそれらのそれぞれの混合物も包含する。
本発明の化合物は、構造によって互変異性体または立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー)として存在してもよい。したがって、本発明は互変異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマー、およびそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性的に均一な成分は、公知の方法でこのようなエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から単離できる。
本発明のさらなる態様は、HBV感染の予防または治療を必要とする患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩:
である。
式中、ZはH、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(=O)O(R5)、CH2-N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、O-R5、SO2N(R5)(R6)、SO2-R5、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、ヘテロアリール、またはC2〜C6アルケニルで置換されたヘテロアリールであり、シクロアルキルはカルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2で置換されていてもよく、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、およびOHを含む群から選択され、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもなく、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルキニルを含む群から選択され、OH、ハロ、C≡N、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
式中、ZはH、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(=O)O(R5)、CH2-N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、O-R5、SO2N(R5)(R6)、SO2-R5、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、ヘテロアリール、またはC2〜C6アルケニルで置換されたヘテロアリールであり、シクロアルキルはカルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2で置換されていてもよく、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、およびOHを含む群から選択され、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもなく、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C2〜C6アルキニルを含む群から選択され、OH、ハロ、C≡N、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
本発明の一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、
ZはC(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールであり、
R1はHであり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、Hおよびメチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてシクロプロピル環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1であり、
mは1である。
ZはC(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールであり、
R1はHであり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、Hおよびメチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてシクロプロピル環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1であり、
mは1である。
本発明の一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、
ZはC(=O)N(R5)(R6)またはヘテロアリールであり、
R1はHであり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9はHであり、
R5およびR6は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、
C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
nは1であり、
mは1である。
ZはC(=O)N(R5)(R6)またはヘテロアリールであり、
R1はHであり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9はHであり、
R5およびR6は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、
C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
nは1であり、
mは1である。
一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、ZはH、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(=O)O(R5)、CH2N(R5)(R6)、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールである。
一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、好ましくはHである。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、ZはC(=O)N(R5)(R6)、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、R1はHである。
一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、およびOHを含む群から選択され、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prであり、最も好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtである。
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、およびOHを含む群から選択され、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prであり、最も好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtである。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、ZはC(=O)N(R5)(R6)、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択される。
より好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、ZはC(=O)N(R5)(R6)、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、R1はHであり、R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択される。
別の好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R1はHであり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもない。
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもない。
一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R3およびR4は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、好ましくはHおよびメチルであり、最も好ましくはHである。
一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、好ましくはHおよびメチルであり、最も好ましくはHであり、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもない。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルであり、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、R2cはClでもCH3でもない。
より好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R1はHであり、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルであり、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、R2cはClでもCH3でもない。
最も好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R1はHであり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルであり、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもない。
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルであり、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもない。
最も好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、ZはC(=O)N(R5)(R6)、シクロアルキル、複素環式アルキル、またはヘテロアリールであり、R3はHであり、R4はHであり、R8はHであり、R9はHまたはメチルである。
一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、およびC2〜C6アルキニルを含む群から選択され、OH、ハロ、C≡N、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、C≡Nで置換されていてもよく、好ましくはH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C3〜C7シクロアルキル、C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R5は1個、2個、または3個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C3〜C7シクロアルキル、C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルであり、R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C3〜C7シクロアルキル、C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、nは1である。
一態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、mは1である。
好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、nは1であり、mは1であり、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもない。
より好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、nは1であり、mは1であり、R1はHであり、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもない。
さらに好ましい態様では、本発明の対象は式Iaの化合物であり、式中、nは1であり、mは1であり、R1はHであり、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもない。
本発明の一態様は、患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一態様は、本発明の式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法である。
本発明のさらなる態様は、HBV感染の予防または治療を必要とする患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
である。
式中、YはN(R5)(R6)、N(R5)O(R6)、またはN(R5)N(R6)(R7)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよい。
式中、YはN(R5)(R6)、N(R5)O(R6)、またはN(R5)N(R6)(R7)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよい。
一態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、
YはN(R5)(R6)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5およびR6は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキルまたはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1であり、
mは1である。
YはN(R5)(R6)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5およびR6は独立に、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキルまたはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1であり、
mは1である。
一態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、YはN(R5)(R6)、N(R5)O(R6)、またはN(R5)N(R6)(R7)である。
一態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtである。
好ましい態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、YはN(R5)(R6)である。
一態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、C≡Nで置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
好ましい態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R5は1個、2個、または3個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R6は、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルであり、R6は、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様では、本発明の対象は式IIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、YはN(R5)(R6)であり、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルである。
本発明の一態様は、患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一態様は、本発明の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法である。
本発明のさらなる態様は、HBV感染の予防または治療を必要とする患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
である。
式中、R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、およびC1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
式中、R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、およびC1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
一態様では、本発明の対象は式IIIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、好ましくはH、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtである。
一態様では、本発明の対象は式IIIの化合物であり、式中、R5およびR6は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、およびC1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、好ましくはH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
好ましい態様では、本発明の対象は式IIIの化合物であり、式中、R5は1個、2個、または3個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、R6は、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様では、本発明の対象は式IIIの化合物であり、式中、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルであり、R6は、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルであり、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC3〜C7複素環式アルキルで置換されていてもよい。
本発明のより好ましい態様は式IIIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、CH3、およびEtを含む群から選択され、YはN(R5)(R6)であり、R5はメチル、エチル、2,2-ジフルオロエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルである。
本発明の一態様は、患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一態様は、本発明の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法である。
本発明のさらなる態様は、HBV感染の予防または治療を必要とする患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩:
である。
式中、QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
式中、QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
一態様では、本発明の対象は式VIの化合物であり、式中、
QはH、カルボキシ、またはカルボキシルエステルであり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
QはH、カルボキシ、またはカルボキシルエステルであり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
一態様では、本発明の対象は式VIの化合物であり、式中、
QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択される。
QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択される。
一態様では、本発明の対象は式VIの化合物であり、式中、
QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択される。
QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択される。
一態様では、本発明の対象は式VIの化合物であり、式中、
QはH、カルボキシ、またはカルボキシルエステルであり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択される。
QはH、カルボキシ、またはカルボキシルエステルであり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択される。
一態様では、本発明の対象は式VIの化合物であり、式中、R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2である。
一態様では、本発明の対象は式VIの化合物であり、式中、R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択される。
一態様では、本発明の対象は式VIの化合物であり、式中、R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択される。
本発明の一態様は、患者のHBV感染の予防または治療に用いるための本発明の式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の一態様は、本発明の式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
本発明の一態様は、治療に有効な量の本発明の式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法である。
態様によっては、本発明の化合物の用量は約1mg〜約2,500mgである。態様によっては、本明細書に記載の組成物に用いられる本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、約8,000mg未満、約6,000mg未満、約5,000mg未満、約3,000未満、約2,000mg未満、約1,000mg未満、約500mg未満、約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、態様によっては、本明細書に記載の第2の化合物(すなわち別のHBV治療薬)の用量は、約1,000mg未満、約800mg未満、約600mg未満、約500mg未満、約400mg未満、約300mg未満、約200mg未満、約100mg未満、約50mg未満、約40mg未満、約30mg未満、約25mg未満、約20mg未満、約15mg未満、約10mg未満、約5mg未満、約2mg未満、約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらの全体または部分増分である。前述のすべての用量は、患者あたりの一日の用量を指す。
一般に、ウイルスに対する一日の有効量は、体重1kgあたり約0.01〜約50mg、または約0.01〜約30mgであると考えられる。必要な用量を一日に2回、3回、4回、またはそれ以上の小分けの用量で適切な間隔で投与することが適切な場合がある。前記小分けの用量は、単一の剤形につきたとえば約1〜約500mg、約1〜約300mg、約1〜約100mg、または約2〜約50mgの活性成分を含む、単一の剤形として製剤されてもよい。
本発明の化合物は、構造によって塩、溶媒和物、または水和物として存在してもよい。したがって、本発明は塩、溶媒和物、または水和物、およびそれらのそれぞれの混合物も包含する。
本発明の化合物は、構造によって互変異性体または立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー)として存在してもよい。したがって、本発明は互変異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマー、およびそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性的に均一な成分は、公知の方法でこのようなエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から分離できる。
本発明の範囲内のさらなる態様を以下に示す。
1.式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ:
式中、ZはH、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(=O)O(R5)、CH2-N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、
R1はH、D、F、Cl、Br、NH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、OCH3を含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
2.式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1の式Iの化合物:
式中、YはN(R5)(R6)、N(R5)O(R6)、またはN(R5)N(R6)(R7)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよい。
3.式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1または2の式Iの化合物:
式中、
R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etを含む群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
4.患者のHBV感染の予防または治療に用いるための、態様1〜3のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ。
5.態様1〜3のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
6.
治療に有効な量の態様1〜3のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法。
7.式IVの化合物:
(式中、R1およびR2は態様1で定義したとおりである)を、
式Vの化合物:
(式中、n、m、Z、R3、R4、R8、およびR9は態様1で定義したとおりである)と反応させて態様1の式Iの化合物を調製する方法。
本発明の範囲内のさらなる態様を以下に示す。
1.式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ:
R1はH、D、F、Cl、Br、NH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH、OCH3を含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
2.式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1の式Iの化合物:
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環を形成していてもよい。
3.式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1または2の式Iの化合物:
R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Etを含む群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
4.患者のHBV感染の予防または治療に用いるための、態様1〜3のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ。
5.態様1〜3のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
6.
治療に有効な量の態様1〜3のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法。
7.式IVの化合物:
式Vの化合物:
本発明の範囲内のさらなる態様を以下に示す。
1.式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ:
式中、ZはH、D、C(=O)N(R5)(R6)、C(=O)N(R5)O(R6)、C(=O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(=O)O(R5)、CH2-N(R5)(R6)、C(R5)=NO(R6)、O-R5、SO2N(R5)(R6)、SO2-R5、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、ヘテロアリール、またはC2〜C6アルケニルで置換されたヘテロアリールであり、シクロアルキルはカルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2で置換されていてもよく、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、およびOHを含む群から選択され、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもなく、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、およびC2〜C6アルキニルを含む群から選択され、OH、ハロ、C≡N、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
2.式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1の式Iaの化合物:
式中、YはN(R5)(R6)、N(R5)O(R6)、またはN(R5)N(R6)(R7)であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよい。
3.式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1または2の式Iaの化合物:
式中、
R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、およびC1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
4.式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1の式Iaの化合物:
式中、
QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
5.患者のHBV感染の予防または治療に用いるための、態様1〜4のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ。
6.態様1〜4のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
7.治療に有効な量の態様1〜4のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法。
8.式IVの化合物:
(式中、R1、R2a、R2b、R2c、およびR2dは態様1で定義したとおりである)を、式Vの化合物:
(式中、n、m、Z、R3、R4、R8、およびR9は態様1で定義したとおりである)と反応させて態様1の式Iaの化合物を調製する方法。
(定義)
1.式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ:
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、およびOHを含む群から選択され、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもなく、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、およびC2〜C6アルキニルを含む群から選択され、OH、ハロ、C≡N、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。
2.式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1の式Iaの化合物:
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよい。
3.式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1または2の式Iaの化合物:
R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、およびC1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキルおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。
4.式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグである、態様1の式Iaの化合物:
QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。
5.患者のHBV感染の予防または治療に用いるための、態様1〜4のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグ。
6.態様1〜4のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。
7.治療に有効な量の態様1〜4のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物のプロドラッグを個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法。
8.式IVの化合物:
(定義)
以下、本発明を説明するのに用いられる様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として特定の場合に特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体で使用される用語にあてはまる。
特に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語および科学用語は、一般に本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で用いられる命名法ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、およびペプチド化学における実験手順は当技術分野で周知であり通常使用されているものである。
本明細書で用いられる場合、冠詞「a」および「an」は、その冠詞の文法上の対象が一つまたは二つ以上(すなわち少なくとも一つ)であることを意味する。例として、「要素(an element)」は、1個の要素または2個以上の要素を意味し、さらに、「含む(including、include、includes)」という用語の使用は、「含む(include、includes)」および「含まれる(included)」など他の形と同じく非限定を意味する。
本明細書で使用される「カプシド会合調節物質」という用語は、正常なカプシド会合(たとえば成熟中)または正常なカプシド分解(たとえば感染時)を中断、促進、阻害、妨害、遅延、低減、または変更、あるいはカプシドの安定性を乱すことによって、異常なカプシド形態または異常なカプシド機能を誘発する化合物を指す。一態様では、カプシド会合調節物質はカプシド会合または分解を促進して異常なカプシド形態を誘発する。別の態様では、カプシド会合調節物質は主要なカプシド会合タンパク質(HBV-CP)と相互作用する(たとえば活性部位で結合する、アロステリック部位で結合する、または折りたたみなどを変更および/または妨害する)ことによってカプシド会合または分解を中断する。さらに別の態様では、カプシド会合調節物質は、HBV-CPの構造または機能(たとえば、ウイルスの感染性を弱め、かつ/またはウイルスにとって致命的である、HBV-CPの会合、分解、基質結合、適切な立体構造への折り畳みなどの能力)の混乱を引き起こす。
本明細書で使用される「治療」または「治療する」という用語は、HBV感染、HBV感染の症状、またはHBV感染を発症する可能性に対し治癒させる、軽減する、緩和する、変化させる、寛解させる、改善する、または影響を及ぼす目的で、治療薬すなわち本発明の化合物を(単独または別の医薬品との併用で)患者に使用または投与する、あるいはHBV感染、HBV感染の症状、またはHBV感染を発症する可能性のある患者から単離された組織または細胞株に治療薬を(たとえば診断または体外使用のため)使用または投与することと定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づき特異的に調整または変更されてもよい。
本明細書で使用される「予防する」または「予防」という用語は、何も起こっていなかった場合に障害または疾患の発症がないこと、あるいは、既に障害または疾患の発症があった場合にさらなるその障害または疾患の発症がないことを意味する。その障害または疾患に関連する症状の一部またはすべてを防止する能力も考慮される。
本明細書で使用される「患者」または「個体」という用語は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物を指す。ヒト以外の哺乳動物としては、たとえば家畜および愛玩動物(たとえばヒツジ、ウシ、ブタ、ネコ、ネズミなどの哺乳動物)が挙げられる。好ましくは、患者または個体はヒトである。
本明細書で使用される「有効量」、「薬学的に有効な量」、および「治療に有効な量」という用語は、毒性はないが所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。その結果は、生物系の疾患の徴候、症状、または原因の低減および/または軽減、あるいは他の任意の所望の変化であってもよい。任意の個体の場合の適切な治療量は、通例の実験を用いて当業者によって決定できる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にせず、比較的毒性がない担体または希釈剤などの材料を指す。すなわち、その材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、その材料を含む組成物のいずれかの成分と有害な形で相互作用することもなく、個体に投与できる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に転換されることで改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、たとえば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法で合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と水中または有機溶媒中、あるいはそれら二つの混合物中で反応させて調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコール、またはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 p.1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に記載されている。各文献の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明の範囲内の有用な少なくとも1種の化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物によって患者への化合物の投与が容易になる。化合物を投与する多くの方法が当技術分野に存在し、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、直腸投与、非経口投与、眼投与、肺投与、および局所投与などが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内の有用な化合物を目的の機能を果たせるように患者の体内でまたは患者の体内へ輸送することに関与する、液体または固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、あるいはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物または担体を意味する。典型的には、このような構築物は一つの器官または体の一部から別の器官または体の一部に輸送される。各担体は、本発明の範囲内で使用される化合物を含む製剤の他の成分と適合し、患者にとって有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる:糖類、たとえば乳糖、グルコース、ショ糖;澱粉、たとえばトウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉;セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;粉末トラガカント;麦芽、ゼラチン、タルク;賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス;油、たとえば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油;グリコール、たとえばプロピレングリコール;ポリオール、たとえばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;界面活性剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝液、および医薬製剤に使用される他の非毒性で適合する物質。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合し、かつ患者に生理学的に許容される、あらゆるコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども包含する。補助的な活性化合物も組成物に組み込んでもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩もさらに包含し得る。本発明の実施に用いられる医薬組成物に含まれてもよい他の付加的成分は、当技術分野で公知であり、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)に記載されている。この文献の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、原子または原子団が、別の基に結合した置換基として水素と置き換わったことを意味する。
本明細書で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、「からなる(consisting of)」という選択肢も包含する。
本明細書で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、「からなる(consisting of)」という選択肢も包含する。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素を意味し(すなわちC1〜C6アルキルは1〜6個の炭素原子を意味する)、直鎖と分岐鎖を包含する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。また、「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、C3〜C5の炭素環で置換されたC1〜C3の直鎖状炭化水素も意味する可能性がある。例としては、(シクロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチル、および(シクロペンチル)メチルが挙げられる。疑義を避けるために、一つの基に2個のアルキル部分が存在する場合、そのアルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、EまたはZ立体化学配置の少なくとも2個の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む炭化水素部分に由来する一価基を意味する。二重結合は他の基との結合点であってもよいしそうでなくてよい。アルケニル基(たとえばC2〜C8アルケニル)としては、たとえばエテニル、プロペニル、プロパ-1-エン-2-イル、ブテニル、メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、およびオクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。疑義を避けるために、一つの基に2個のアルケニル部分が存在する場合、そのアルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で使用されるC2〜C6アルキニル基または部分は2〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基または部分、たとえば2〜4個の炭素原子を含むC2〜C4アルキニル基または部分である。典型的なアルキニル基としては、-C≡CHまたは-CH2-C≡C、ならびに1-および2-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、および5-ヘキシニルが挙げられる。疑義を避けるために、一つの基に2個のアルキニル部分が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素である。疑義を避けるために、一つの基に2個のハロ部分が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で使用されるC1〜C6アルコキシ基またはC1〜C6アルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ酸素原子に結合した前記C1〜C6アルキル(たとえばC1〜C4アルキル)基または前記C2〜C6アルケニル(たとえばC2〜C4アルケニル)基である。
本明細書で使用される、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、特に明記しない限り、1個以上の環を含む炭素環式芳香族系(典型的には1個、2個、または3個の環)を意味し、このような環はビフェニルのようにペンダント状に結合していてもよいし、ナフタレンのように縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。好ましい例はフェニル(たとえばC6アリール)およびビフェニル(たとえばC12アリール)である。態様によっては、アリール基は6個〜16個の炭素原子を有する。態様によっては、アリール基は6個〜12個の炭素原子を有する(たとえばC6〜C12アリール)。態様によっては、アリール基は6個の炭素原子を有する(たとえばC6アリール)。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「複素環芳香族」という用語は、1個以上の環(典型的には1個、2個、または3個の環)を含む、芳香族の性質を持つ複素環を指す。ヘテロアリール置換基は、炭素原子数によって定義できる。たとえば、Cl〜C9ヘテロアリールは、ヘテロアリール基に含まれるヘテロ原子数を除く炭素原子数を示す。たとえば、C1〜C9ヘテロアリールは1個〜4個のヘテロ原子をさらに含む。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和した1個以上の環を含んでもよい。ヘテロアリールの非限定的な例としては以下:
が挙げられる。
ヘテロアリール基のさらなる非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル,ピリミジニル(たとえば2-および4-ピリミジニルなど)、ピリダジニル、チエニル,フリル,ピロリル(たとえば2-ピロリルなど)、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル(たとえば3-および5-ピラゾリルなど)、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。複素多環化合物および多環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、インドリル(3-、4-、5-、6-、および7-インドリルなど)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(たとえば1-および5-イソキノリルなど)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(たとえば2-および5-キノキサリニルなど)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(たとえば3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾフリルなど)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(たとえば3-、4-、5-、6-、および7-ベンゾチエニルなど)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(たとえば2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなど)、プリニル、ベンゾイミダゾリル(たとえば2-ベンゾイミダゾリルなど)、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル,カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、典型的には、前記のアルキル、アルケニル、アルコキシ、またはアルケノキシ基であり、それぞれ、任意の1個以上の炭素原子が上で定義した1個以上の前記ハロ原子で置換されたものである。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルを包含する。「ハロアルキル」という用語は、フルオロメチル、1-フルオロエチル、ジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフロオロメトキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるC1〜C6ヒドロキシアルキル基は、1個以上のヒドロキシ基で置換された前記C1〜C6アルキル基である。典型的には、それは1個、2個、または3個の水酸基で置換されている。好ましくは、それは1個のヒドロキシ基で置換されている。
本明細書で使用されるC1〜C6アミノアルキル基は、1個以上のアミノ基で置換された前記C1〜C6アルキル基である。典型的には、それは1個、2個、または3個のアミノ基で置換されている。好ましくは、それは1個のアミノ基で置換されている。
本明細書で使用されるC1〜C4カルボキシアルキル基は、カルボキシル基で置換された前記C1〜C4アルキル基である。
本明細書で使用されるC1〜C4カルボキサミドアルキル基は、置換または非置換のカルボキサミド基で置換された前記C1〜C4アルキル基である。
本明細書で使用されるC1〜C4アシルスルホンアミドアルキル基は、一般式C(=O)NHSO2CH3またはC(=O)NHSO2-c-Prのアシルスルホンアミド基で置換された前記C1〜C4アルキル基である。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子(すなわち骨格原子)のそれぞれが炭素原子である単環または多環式非芳香族基を指す。一態様では、シクロアルキル基は飽和または部分不飽和である。別の態様では、シクロアルキル基は芳香族環と縮合している。シクロアルキル基は、3個〜10個の環原子を有する基(C3〜C10シクロアルキル)、3個〜8個の環原子を有する基(C3〜C8シクロアルキル)、3個〜7個の環原子を有する基(C3〜C7シクロアルキル)、および3個〜6個の環原子を有する基(C3〜C6シクロアルキル)を包含する。シクロアルキル基の実例としては以下の部分:
が挙げられるが、これらに限定されない。
単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式シクロアルキルとしては、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが挙げられるがこれらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチンおよびノルボルナンが挙げられる。シクロアルキルという用語は、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を包含し、いずれも本明細書で定義されるように、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合または1個の炭素-炭素三重結合を含む非芳香族炭素環を指す。
本明細書で使用される「複素環式アルキル」および「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、硫黄、および窒素から各々選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含む1個以上の環(典型的には1個、2個、または3個の環)を含む複素脂環基を指す。一態様では、各ヘテロシクリル基はその環系に3個〜10個の原子を有し、ただし前記基の環は2個の隣接する酸素または硫黄原子を含まない。一態様では、各ヘテロシクリル基はその環系に3個〜10個の原子を含む縮合二環系を有し、ただしこの場合も前記基の環は2個の隣接する酸素または硫黄原子を含まない。一態様では、各ヘテロシクリル基は環系に3個〜10個の原子を含む架橋二環系を有し、ただしこの場合も前記基の環は2個の隣接する酸素または硫黄原子を含まない。一態様では、各ヘテロシクリル基は環系に3個〜10個の原子を含むスピロ二環系を有し、ただしこの場合も前記基の環は2個の隣接する酸素または硫黄原子を含まない。あるいは、ヘテロシクリル置換基は炭素原子数によって定義されてもよい。たとえば、C2〜C8ヘテロシクリルは、複素環基に含まれるヘテロ原子数を除く炭素原子数を示す。たとえば、C2〜C8ヘテロシクリルは1個〜4個のヘテロ原子をさらに含む。別の態様では、複素環式アルキル基は芳香族環と縮合していてもよい。別の態様では、複素環式アルキル基はヘテロアリール環と縮合していてもよい。一態様では、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。この複素環系は、特に明記しない限り、安定な構造をもたらすことができる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されていてもよい。三員ヘテロシクリル基の例としてはアジリジンが挙げられるがこれに限定されない。四員複素環式アルキル基の例としてはアゼチジンおよびβラクタムが挙げられるがこれらに限定されない。五員ヘテロシクリル基の例としてはピロリジン、オキサゾリジン、およびチアゾリジンジオンが挙げられるがこれらに限定されない。六員複素環式アルキル基の例としてはピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-アセチルピペラジン、およびN-アセチルモルホリンが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基のその他の非限定的な例は以下である:
複素環の例としては、単環基、たとえばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルフォラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
本明細書で使用される「芳香族」という用語は、1個以上の多価不飽和環を有し芳香族の性質、すなわち(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子(nは整数である)を有する炭素環または複素環を指す。
本明細書で使用される、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」という用語は、特に明記しない限り、カルボニル基で連結されたアルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、またはヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用される、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「カルバモイル」および「置換カルバモイル」という用語は、特に明記しない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、またはヘテロアリールで一置換または二置換されていてもよいアミノ基に連結されたカルボニル基であり、前記カルボキシまたはカルボキシルエステルで置換されていてもよい。態様によっては、窒素置換基が結合されて、上で定義したヘテロシクリル環を形成していてもよい。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語はそれ自体、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り式C(=O)OHの基を意味する。
本明細書で使用されるC1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル基は、前記C1〜C6アルキル基に結合した前記C1〜C6アルコキシ基であり、炭素原子のうち任意の1個以上は上で定義した1個以上のハロ原子で置換されていてもよい。C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル基としては、たとえばエトキシメチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ジフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチル、およびトリフルオロメトキシメチルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「アシルオキシ」という用語は、特に明記しない限り、酸素原子に結合した前記アシル基を意味する。
本明細書で使用されるC2〜C6アルキニルオキシ基は、典型的には酸素原子に結合した前記C2〜C6アルキニル(たとえばC2〜C4アルキニル)基である。
本明細書で使用される「スピロ環」という用語は、2個以上の環を含み、それらの環のうち2個が1個の環炭素原子を共有している任意の化合物を指す。
本明細書で使用される「カルボキシルエステル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、式C(=O)OXの群を意味し、XはC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、式Iまたは式IIまたは式IIIの化合物の誘導体であり、投与されると生体内で代謝されて同じ式Iまたは式IIまたは式IIIの活性代謝物になる形態で投与される誘導体を表す。
本発明の対象は、一般化された形態であるか以下に具体的に述べる形態であるかにかかわらず、式Iまたは式IIまたは式IIIの化合物のプロドラッグでもある。
プロドラッグの様々な形態が当技術分野で公知である。このようなプロドラッグの例については以下を参照のこと:Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier,1985)およびMethods in Enzymology,Vol. 42, p. 309-396, K. Widder et al.編(Academic Press,1985);A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編,H. BundgaardによるChapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, p. 113-191 (1991);H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992);H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285 (1988);およびN. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull.,32,692 (1984)。
プロドラッグの例としては、式I、II、および/またはIIIの化合物の切断可能なエステルが挙げられる。カルボキシ基を含む本発明の化合物の生体内で切断可能なエステルは、たとえば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに関して、好適な薬学的に許容されるエステルとしては、C1〜C6アルキルエステル(たとえばメチルまたはエチルエステル);C1〜C6アルコキシメチルエステル(たとえばメトキシメチルエステル);C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル;フタリジルエステル;C3〜C8シクロアルコキシカルボニルオキシ-C1〜C6アルキルエステル(たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル);1-3-ジオキソラン-2-イルメチルエステル(たとえば5-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル);C1〜C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル);アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ-またはジ-N-(C1〜C6アルキル)形態(たとえばN,N-ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびN-エチルアミノカルボニルメチルエステル)が挙げられ、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成されていてもよい。
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の生体内で切断可能なエステルは、たとえば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親ヒドロキシ基を生成する薬学的に許容されるエステルである。ヒドロキシに関して、好適な薬学的に許容されるエステルとしては、C1〜C6アルカノイルエステル(たとえばアセチルエステル);およびフェニル基が置換されていてもよいベンゾイルエステルアミノメチルあるいはN-置換モノ-またはジ-C1〜C6アルキルアミノメチル(たとえば4-アミノメチルベンゾイルエステルおよび4-N,N-ジメチルアミノメチルベンゾイルエステル)が挙げられる。
好ましい本発明のプロドラッグとしては、アセチルオキシおよび炭酸エステル誘導体が挙げられる。たとえば、式Iの化合物のヒドロキシ基は-O-CORiまたは-O-C(O)ORi(式中、Riは非置換または置換Cl〜C4アルキルである)としてプロドラッグに存在し得る。アルキル基に関する置換基は先に定義したとおりである。好ましくは、Riにおけるアルキル基は非置換であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
他の好ましい本発明のプロドラッグとしては、アミノ酸誘導体が挙げられる。好適なアミノ酸としては、式Iの化合物にそのC(O)OH基で連結されたαアミノ酸が挙げられる。このようなプロドラッグは生体内で切断されてヒドロキシ基を有する式Iの化合物を生成する。したがって、このようなアミノ酸基は好ましくは式Iのうちヒドロキシ基が最終的に求められる位置で用いられる。したがって、本発明のこの態様の典型的なプロドラッグは、式-OC(O)-CH(NH2)Rii(式中、Riiはアミノ酸側鎖である)の基を有する式Iの化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、およびセリンが挙げられる。アミノ酸は官能基を有していてもよく、たとえばアミノ基はアルキル化されていてもよい。官能基を有する好適なアミノ酸はN,N-ジメチルグリシンである。好ましくは、アミノ酸はバリンである。
他の好ましい本発明のプロドラッグとしては、ホスホロアミド酸エステル誘導体が挙げられる。様々な形態のホスホロアミド酸エステルプロドラッグが当技術分野で公知である。このようなプロドラッグの例については以下を参照のこと:Serpi et al., Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2013, Chapter 15, Unit 15.5およびMehellou et al., ChemMedChem, 2009, 4 pp. 1779-1791。好適なホスホロアミド酸エステルとしては、式Iの化合物にその-OH基で連結された(フェノキシ)-αアミノ酸が挙げられる。このようなプロドラッグは生体内で切断されてヒドロキシ基を有する式Iの化合物を生成する。したがって、このようなホスホロアミド酸エステル基は好ましくは式Iのうちヒドロキシ基が最終的に求められる位置で用いられる。したがって、本発明のこの態様の典型的なプロドラッグは、式-OP(O)(ORiii)Riv(式中、Riiiはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Rivは式-NH-CH(Rv)C(O)ORvi(式中、Rvはアミノ酸側鎖でありRviはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルである)の基である)の基を有する式Iの化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン、およびセリンが挙げられる。好ましくは、アミノ酸はアラニンである。Rvは好ましくはアルキルであり、最も好ましくはイソプロピルである。
本発明の対象は本発明の化合物を調製する方法でもある。したがって、本発明の対象は、式IVの化合物:
(式中、R1、R2a、R2b、R2c、およびR2dは上で定義したとおりである)を、式Vの化合物:
(式中、n、m、Z、R3、R4、R8、およびR9は上で定義したとおりである)と反応させて本発明の式Iの化合物を調製する方法である。
本発明の対象は、同様に、式II、III、IVおよびVの化合物を調製する方法でもあり、実施例でより詳細に説明される。
次に、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例示のために提示するものに過ぎず、本発明はこれらの実施例に限定されず、本明細書に提示されている教示の結果として明らかであるすべての変形を包含する。
HBVコアタンパク質調節物質は多くの方法で調製できる。スキーム1〜6は、本願の目的でそれらを調製するのに採用される主な経路を示す。当業者には明らかなことであるが、これらの中間体および実施例を調製できる他の方法もある。
好ましい態様では、式Iの化合物は以下の一般スキーム1:
に示すように調製できる。
一般式1のインドール-2-カルボン酸と一般式2のアミンを、文献(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)に公知の方法で、たとえばHATUを用いてアミドカップリングして式Iの化合物が得られる。
別の好ましい態様では、本発明の化合物の合成は以下の一般合成スキームに従う。
好ましい態様では、式Iの化合物は以下の一般スキーム2:
に示すように調製できる。
工程1でケトン1を塩基性条件で化合物2に転換する(M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184)(Zがヘテロ(アリール)である化合物に関する)。工程2で、ヒドラジンを用いて化合物2を閉環してピラゾール3を得る(M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184)。工程3で、たとえばHClを用いて窒素保護基(Bocとして描かれているがこれに限定されない)を外し(A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)、アミン4を得る。工程4で、文献(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)で公知の方法で、たとえばHATUを用いてアミドカップリングを行うことによって式Iの化合物が得られる。
別の好ましい態様では、式IIの化合物は以下の一般スキーム3:
に示すように調製できる。
工程1でケトン1を塩基性条件で化合物2に転換する(国際公開第2007/22280号)。工程2で、ヒドラジンを用いて化合物2を閉環してピラゾール3を得る(国際公開第2007/22280号)。化合物3のエステル(エチルとして描かれているがこれに限定されない)を、文献(国際公開第2007/22280号)から公知の方法で加水分解して酸4を得る。文献から公知の方法により、工程4の酸4をアミド化(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)またはエステル化(J.K. Twibanire, T.B. Grindley, Org. Lett. 2011, 13, 2988-2991)して一般式5の化合物を得る。工程5で、たとえばTFAを用いて窒素保護基(Bocとして描かれているがこれに限定されない)を外し(A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)、アミン6を得る。工程6で、文献(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)で公知の方法で、たとえばHATUを用いてアミドカップリングを行って式IIの化合物が得られる。
別の好ましい態様では、式IIIの化合物は以下の一般スキーム4:
に示すように調製できる。
工程1で、たとえばHClを用いて一般スキーム4に記載の化合物1から窒素保護基(Bocとして描かれているがこれに限定されない)を外し(A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)、アミン2を得る。工程2で、文献(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)で公知の方法で、たとえばHATUを用いてアミドカップリングを行うことによって一般式3の化合物が得られる。工程3で、化合物3のエステル(エチルとして描かれているがこれに限定されない)を、文献(国際公開第2007/22280号)から公知の方法で加水分解して酸4を得る。文献から公知の方法により、工程4の酸4をアミド化(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)して式IIIの化合物を得る。
別の好ましい態様では、本発明の化合物の合成は一般スキーム5に従う:
工程1で、ヒドラジンを用いて化合物1を閉環してアミノピラゾール2を得る(国際公開第2016/86200号)。工程2でこのピラゾールを保護し(エトキシカルバミン酸エステルとして描かれているがこれに限定されない)、化合物3を得る(国際公開第2004/80457号)。工程3で、たとえばHClを用いて窒素保護基(Bocとして描かれているがこれに限定されない)を外し(A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)、アミン4を得る。工程4で、文献(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)で公知の方法で、たとえばHATUを用いてアミドカップリングを行うことによって一般式5の化合物が得られる。工程5でインドールN-Hを保護し(エトキシカルバミン酸エステルとして描かれているがこれに限定されない)、化合物6を得る(A. Monge et al., J. Het. Chem., 1984, 21, 397-400)。工程6で、アミノ-ピラゾール6の窒素を文献から公知の方法によりアシル化(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)、還元的にアミノ化(米国特許出願公開第2015/315198号)、またはスルホニル化(国際公開第2011/67145号)し、一般式7の化合物を得る。場合によっては、6に対する還元的アミノ化の後にアシル化(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)またはスルホニル化(国際公開第2011/67145号)を行うことによって、同じく一般式7の化合物を得ることもできる。工程7で脱保護(S.O. Ochiana et al., Eur. J. Med. Chem., 2013, 62, 777-784)を行うことにより一般式8の化合物が得られる。
別の好ましい態様では、本発明の化合物の合成は以下の一般スキーム6:
に従う。
工程1でケトン1を異性ジケトン2および3に転換する(M. Andres et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 71, 168-184)。ヒドラジンを用いて中間体2および3をピラゾールに転換した(国際公開第2007/22280号)後、たとえばHClを用いて窒素保護基(Bocとして描かれて示されているがこれに限定されない)を外し(A. Isidro-Llobet et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)し、アミン4および5を得る。一異性体および立体異性体生成物の混合物はこの段階で標準のクロマトグラフ技術により分離できる。文献(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)で公知の方法で、たとえばHATUを用いて4または5に対してアミドカップリングを行うことによって式Iの化合物が得られる。
必要な置換インドール-2-カルボン酸は多くの方法で調製できる。採用される主な経路をスキーム7〜10で説明する。当業者には明らかなことであるが、これらの中間体を調製できる他の方法もある。
置換インドール-2-カルボン酸はHemetsberger-Knittel反応(Organic Letters, 2011, 13(8) pp. 2012-2014およびMonatshefte fur Chemie, 103(1), pp. 194-204)(スキーム7):
によって調製できる。
置換インドールはフィッシャーの方法(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1): 559-568)(スキーム8):
によって調製されてもよい。
置換インドールのさらなる調製方法はパラジウム触媒によるアルキン環化反応(Journal of the American Chemical Society, 1991, pp. 6690-6692)(スキーム9):
である。
また、インドールは他の好適に官能化(ハロゲン化)されたインドールから(たとえばパラジウム触媒によるクロスカップリングまたは求核置換反応によって)、スキーム10:
に示すように調製されてもよい。
当業者は認識していることであるが、好適に官能化されたインドール-2-カルボン酸およびその活性化エステルの合成には他の方法も利用できる。
以下の実施例は、本発明のいくつかの特定の化合物の調製および特性を例示する。
以下の略記を用いる。
A:DNA核酸塩基アデニン
ACN:アセトニトリル
Ar:アルゴン
BBQ:BlackBerry Quencher 650
BODIPY-FL:4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-プロピオン酸(蛍光色素)
Boc:t-ブトキシカルボニル
n-BuLi:n-ブチルリチウム
t-BuLi:t-ブチルリチウム
C:DNA核酸塩基シトシン
CC50:50%細胞毒性濃度
CO2:二酸化炭素
CuCN:シアン化銅(I)
DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DHBV:アヒルB型肝炎ウイルス
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
デス-マーチンペルヨージナン:1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DIPE:ジイソプロピルエーテル
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMP:デス-マーチンペルヨージナン
DMSO:ジメチル=スルホキシド
DNA:デオキシリボ核酸
DTT:ジチオスレイトール
EC50:50%有効濃度
EDCI:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O:ジエチル=エーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FAM:6-フルオレセインアミダイト
FL:フルオレセインで標識した5’末端
NEt3:トリエチルアミン
ELS:蒸発光散乱
g:グラム
G:DNA核酸塩基グアニン
HBV:B型肝炎ウイルス
HATU:2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl:塩酸
HDI:水圧注射
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IC50:50%阻害濃度
LC640:蛍光色素LightCycler(登録商標)Red 640による3’末端修飾
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム
LiOH:水酸化リチウム
MeOH:メタノール
MeCN:アセトニトリル
MgSO4:硫酸マグネシウム
mg:ミリグラム
min:分
mol:モル
mmol:ミリモル
mL:ミリリットル
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
N2:窒素
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NdeI:CA^TATG部位を認識する制限酵素
NEt3:トリエチルアミン
NaH:水素化ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NH3:アンモニア
NH4Cl:塩化アンモニウム
NMR:核磁気共鳴
PAGE:ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PCR:ポリメラーゼ連鎖反応
qPCR:定量PCR
Pd/C:パラジウム炭素
PEG400:ポリエチレングリコール400
-PH:3’末端のリン酸エステル修飾
pTSA:4-トルエンスルホン酸
Rt:保持時間
r.t.:室温
sat.:飽和水溶液
SDS:ドデシル硫酸ナトリウム
SI:選択性指数(=CC50/EC50)
STAB:水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
T:DNA核酸塩基チミン
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
Tg:遺伝子導入
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
WHV:ウッドチャック肝炎ウイルス
XhoI:C^TCGAG部位を認識する制限酵素
化合物の同定:NMR
以下の略記を用いる。
A:DNA核酸塩基アデニン
ACN:アセトニトリル
Ar:アルゴン
BBQ:BlackBerry Quencher 650
BODIPY-FL:4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-プロピオン酸(蛍光色素)
Boc:t-ブトキシカルボニル
n-BuLi:n-ブチルリチウム
t-BuLi:t-ブチルリチウム
C:DNA核酸塩基シトシン
CC50:50%細胞毒性濃度
CO2:二酸化炭素
CuCN:シアン化銅(I)
DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DHBV:アヒルB型肝炎ウイルス
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
デス-マーチンペルヨージナン:1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DIPE:ジイソプロピルエーテル
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMP:デス-マーチンペルヨージナン
DMSO:ジメチル=スルホキシド
DNA:デオキシリボ核酸
DTT:ジチオスレイトール
EC50:50%有効濃度
EDCI:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O:ジエチル=エーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FAM:6-フルオレセインアミダイト
FL:フルオレセインで標識した5’末端
NEt3:トリエチルアミン
ELS:蒸発光散乱
g:グラム
G:DNA核酸塩基グアニン
HBV:B型肝炎ウイルス
HATU:2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl:塩酸
HDI:水圧注射
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IC50:50%阻害濃度
LC640:蛍光色素LightCycler(登録商標)Red 640による3’末端修飾
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム
LiOH:水酸化リチウム
MeOH:メタノール
MeCN:アセトニトリル
MgSO4:硫酸マグネシウム
mg:ミリグラム
min:分
mol:モル
mmol:ミリモル
mL:ミリリットル
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
N2:窒素
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NdeI:CA^TATG部位を認識する制限酵素
NEt3:トリエチルアミン
NaH:水素化ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NH3:アンモニア
NH4Cl:塩化アンモニウム
NMR:核磁気共鳴
PAGE:ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PCR:ポリメラーゼ連鎖反応
qPCR:定量PCR
Pd/C:パラジウム炭素
PEG400:ポリエチレングリコール400
-PH:3’末端のリン酸エステル修飾
pTSA:4-トルエンスルホン酸
Rt:保持時間
r.t.:室温
sat.:飽和水溶液
SDS:ドデシル硫酸ナトリウム
SI:選択性指数(=CC50/EC50)
STAB:水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
T:DNA核酸塩基チミン
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
Tg:遺伝子導入
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
WHV:ウッドチャック肝炎ウイルス
XhoI:C^TCGAG部位を認識する制限酵素
化合物の同定:NMR
複数の化合物について、5mmの逆検出三重共鳴プローブヘッドを備えたBruker DPX400分光計を用いて、400MHzでプロトン、100MHzで炭素を共鳴させ、NMRスペクトルを記録した。重水素化溶媒は、クロロホルム-d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはd6-DMSO(重水素化DMSO、d6-ジメチルスルホキシド)であった。内部標準として用いたテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で化学シフトを報告する。
化合物の同定:HPLC/MS
化合物の同定:HPLC/MS
複数の化合物について、以下の分析方法でLC-MSスペクトラムを記録した。
方法A
カラム:逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5 micron)
流量:0.8mL/分、25℃
溶離液A:95%アセトニトリル+5%10mM炭酸アンモニウム水溶液(pH9)
溶離液B:10mM炭酸アンモニウム水溶液(pH9)
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A. t=6分: 98% A
方法B
カラム:逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5ミクロン)
流量:0.8mL/分、35℃
溶離液A:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%ギ酸水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A, t=6分: 98% A
方法C
カラム:逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5ミクロン)
流量:1mL/分、35℃
溶離液A:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%ギ酸水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=1.6分: 98% A, t=3分: 98% A
方法D
カラム:Phenomenex Gemini NX C18 (50 x 2.0 mm, 3.0ミクロン)
流量:0.8mL/分、35℃
溶離液A:95%アセトニトリル+5%10mM重炭酸アンモニウムの水溶液
溶離液B:10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH=9.0)
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A. t=6分: 98% A
方法E
カラム:Phenomenex Gemini NX C18 (50 x 2.0mm, 3.0ミクロン)
流量:0.8mL/分、25℃
溶離液A:95%アセトニトリル+5%10mM重炭酸アンモニウム水溶液
溶離液B:10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH9)
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=3.5分: 30% A, t=7分: 98% A, t=10分: 98% A
方法F
カラム:Waters XSelect HSS C18 (150 x 4.6mm, 3.5ミクロン)
流量:1.0mL/分、25℃
溶離液A:0.1%TFAアセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%TFA水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 2% A, t=1分: 2% A, t=15分: 60% A, t=20分: 60% A
方法G
カラム:Zorbax SB-C18 1.8 μm 4.6x15mm Rapid Resolutionカートリッジ(PN 821975-932)
流量:3mL/分
溶離液A:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%ギ酸水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 0% A, t=1.8分: 100% A
方法H
カラム:Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 2.5ミクロン)
流量:0.6mL/分
溶離液A:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%ギ酸水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=2.0分: 98% A, t=2.7分: 98% A
方法J
カラム:逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 2.5ミクロン)
流量:0.6mL/分
溶離液A:100%アセトニトリル
溶離液B:10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH7.9)
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=2.0分: 98% A, t=2.7分: 98% A
(4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
方法A
カラム:逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5 micron)
流量:0.8mL/分、25℃
溶離液A:95%アセトニトリル+5%10mM炭酸アンモニウム水溶液(pH9)
溶離液B:10mM炭酸アンモニウム水溶液(pH9)
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A. t=6分: 98% A
方法B
カラム:逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5ミクロン)
流量:0.8mL/分、35℃
溶離液A:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%ギ酸水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A, t=6分: 98% A
方法C
カラム:逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 3.5ミクロン)
流量:1mL/分、35℃
溶離液A:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%ギ酸水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=1.6分: 98% A, t=3分: 98% A
方法D
カラム:Phenomenex Gemini NX C18 (50 x 2.0 mm, 3.0ミクロン)
流量:0.8mL/分、35℃
溶離液A:95%アセトニトリル+5%10mM重炭酸アンモニウムの水溶液
溶離液B:10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH=9.0)
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=3.5分: 98% A. t=6分: 98% A
方法E
カラム:Phenomenex Gemini NX C18 (50 x 2.0mm, 3.0ミクロン)
流量:0.8mL/分、25℃
溶離液A:95%アセトニトリル+5%10mM重炭酸アンモニウム水溶液
溶離液B:10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH9)
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=3.5分: 30% A, t=7分: 98% A, t=10分: 98% A
方法F
カラム:Waters XSelect HSS C18 (150 x 4.6mm, 3.5ミクロン)
流量:1.0mL/分、25℃
溶離液A:0.1%TFAアセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%TFA水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 2% A, t=1分: 2% A, t=15分: 60% A, t=20分: 60% A
方法G
カラム:Zorbax SB-C18 1.8 μm 4.6x15mm Rapid Resolutionカートリッジ(PN 821975-932)
流量:3mL/分
溶離液A:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%ギ酸水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 0% A, t=1.8分: 100% A
方法H
カラム:Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 2.5ミクロン)
流量:0.6mL/分
溶離液A:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%ギ酸水溶液
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=2.0分: 98% A, t=2.7分: 98% A
方法J
カラム:逆相Waters XSelect CSH C18 (50x2.1mm, 2.5ミクロン)
流量:0.6mL/分
溶離液A:100%アセトニトリル
溶離液B:10mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH7.9)
直線濃度勾配:t=0分: 5% A, t=2.0分: 98% A, t=2.7分: 98% A
(4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程A:化合物1・HCl(17.0g、86.2mmol)と酢酸ナトリウム(7.10g、86.6mmol)とピルビン酸エチル(10.0g、86.1mmol)の混合物のエタノール(100mL)溶液を1時間還流し、室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって回収し、乾燥して20.0g(77.3mmol、90%)の化合物2をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。
工程B:前の工程で得た化合物2(20.0g、77.3mmol)とBF3・Et2O(50.0g、352mmol)の混合物の酢酸(125mL)溶液を18時間還流し、減圧蒸発させた。残留物を水(100mL)と混合し、MTBE(50mLで2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3.00g(12.4mmol、16%)の化合物3を得た。
工程C:化合物3(3.00g、12.4mmol)とNaOH(0.500g、12.5mmol)の混合物のエタノール(30mL)溶液を30分間還流し、減圧蒸発させた。残留物を水(30mL)と混合し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃塩酸(5mL)で酸性にした。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水(3mL)で洗浄し、乾燥して2.41g(11.3mmol、91%)の4-クロロ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.24分, m/z 212 [M-H]-
(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.24分, m/z 212 [M-H]-
(7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程D:-10℃でナトリウムメトキシド(21.6g、400mmol)のメタノール(300mL)溶液に化合物4(26.4g、183mmol)および化合物5(59.0g、457mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、水で洗浄して35.0g(156mmol、72%)の化合物6を白色の固形物として得た。
工程E:前の工程で得た化合物6(35.0g、156mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40)から再結晶化させて21.0g(103mmol、60%)の化合物7を得た。
工程F:化合物7(21.0g、101mmol)のエタノール(200mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(47mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液でpH5〜6になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して18.0g(93.2mmol、92%)の7-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.12分, m/z 192 [M-H]-
(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.12分, m/z 192 [M-H]-
(6,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程G:化合物8(5.00g、34.7mmol)と酢酸(1mL)とピルビン酸エチル(5.00g、43.1mmol)の混合物のエタノール(20mL)溶液を1時間還流し、室温まで冷却し、水(20mL)で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって回収し、乾燥して5.50g(22.7mmol、66%)の化合物9をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。
工程H:前の工程で得た化合物9(5.50g、22.7mmol)とBF3・Et2O(10.0g、70.5mmol)の混合物の酢酸(25mL)溶液を18時間還流し、減圧蒸発させた。残留物を水(30mL)と混合し、MTBEで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して0.460g(2.04mmol、9%)の化合物10を得た。
工程I:化合物10(0.450g、2.00mmol)とNaOH(0.100g、2.50mmol)の混合物のエタノール(10mL)溶液を30分間還流し、減圧蒸発させた。残留物を水(10mL)と混合し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃塩酸(1mL)で酸性にした。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水(3mL)で洗浄し、乾燥して0.38g(1.93mmol、95%)の6,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.10分, m/z 196 [M-H]-
(4-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.10分, m/z 196 [M-H]-
(4-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程J:化合物11(5.00g、19.7mmol)のDMF(50mL)撹拌溶液にCuCN(3.00g、33.5mmol)を加えた。混合物を150℃で4時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで4回)。合わせた有機抽出物を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の2.50g(12.5mmol、63%)の化合物12を得た。
工程K:化合物12(2.50g、12.5mmol)のエタノール(30mL)溶液にLiOH・H2O(0.600g、13.0mmol)を加えた。混合物を10時間還流した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を水(50mL)で希釈した。水層を10%塩酸水溶液でpH6になるまで酸性にし、沈殿した固形物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空乾燥して1.20g(6.45mmol、52%)の4-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸を白色の固形物として得た。
Rt (方法G) 1.00分, m/z 197 [M+H]+
(4-シアノ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.00分, m/z 197 [M+H]+
(4-シアノ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程L:化合物13(5.00g、18.4mmol)のDMF(50mL)撹拌溶液にCuCN(2.80g、31.2mmol)を加えた。混合物を150℃で4時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで4回)。合わせた有機抽出物を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の1.50g(6.87mmol、37%)の化合物14を得た。
工程M:化合物14(1.50g、6.87mmol)のエタノール(20mL)溶液にLiOH・H2O(0.400g、9.53mmol)を加えた。混合物を10時間還流した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を水(40mL)で希釈した。水層を10%塩酸水溶液でpH6.0になるまで酸性にし、沈殿物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空乾燥して0.400g(1.95mmol、28%)の4-シアノ-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を白色の固形物として得た。
Rt (方法G) 1.02分, m/z 203 [M-H]-
(4-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.02分, m/z 203 [M-H]-
(4-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程N:化合物15(5.00g、19.4mmol)のDMF(50mL)溶液にNaHCO3(1.59g、18.9mmol)およびヨウ化メチル(3mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水(50mL)で希釈し、ジエチル=エーテルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて4.90g(18.0mmol、90%)の化合物16を白色の固形物として得た。
工程O:化合物16(4.80g、17.6mmol)のDMF(50mL)撹拌溶液にCuCN(2.70g、30.1mmol)を加えた。混合物を150℃で4時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで4回)。合わせた有機抽出物を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の1.40g(6.42mmol、36%)の化合物17を得た。
工程P:化合物17(1.40g、6.42mmol)のエタノール(20mL)溶液にLiOH・H2O(0.350g、8.34mmol)を加えた。混合物を10時間還流した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を水(30mL)で希釈した。水層を10%塩酸水溶液でpH6.0になるまで酸性にし、沈殿物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空乾燥して0.500g(2.45mmol、38%)の4-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を白色の固形物として得た。
Rt (方法G) 1.10分, m/z 203 [M-H]-
(4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.10分, m/z 203 [M-H]-
(4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程Q:-10℃でナトリウムメトキシド(23.0g、426mmol)のメタノール(200mL)溶液に化合物18(15.0g、93.7mmol)および化合物5(26.0g、201mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌し、沈殿物を濾過によって回収した。固形物を水で洗浄し、乾燥して12.0g(46.7mmol、72%)の化合物19を白色の固形物として得た。
工程R:前の工程で得た化合物19(12.0g、46.7mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン・酢酸エチル混合物(60:40)から再結晶化させて7.00g(30.5mmol、65%)の化合物20を得た。
工程S:化合物20(7.00g、30.5mmol)のエタノール(50mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(18mL)を加えた。混合物を撹拌し60℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液でpH5〜6になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して5.00g(23.2mmol、76%)の4,5,6-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)
(4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)
(4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程T:-10℃でナトリウムメトキシド(23.0g、426mmol)のメタノール(200mL)溶液に化合物21(15.0g、90.3mmol)および化合物5(26.0g、201mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して10.0g(38.0mmol、42%)の化合物22を白色の固形物として得た。
工程U:前の工程で得た化合物22(10.0g、38.0mmol)のキシレン(200mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40)から再結晶化させて6.00g(26.2mmol、69%)の化合物23を得た。
工程V:化合物23(7.00g、30.5mmol)のエタノール(40mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(16mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液でpH5〜6になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して4.10g(19.1mmol、62%)の4,6,7-トリフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.16分, m/z 214 [M-H]-
(4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.16分, m/z 214 [M-H]-
(4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程W:-10℃でナトリウムメトキシド(65.0g、1203mmol)のメタノール(500mL)溶液に化合物24(60.0g、296mmol)および化合物5(85.0g、658mmol)のメタノール(200mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して45.0g(143mmol、48%)の化合物25を得た。
工程X:前の工程で得た化合物25(35.0g、111mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40)から再結晶化させて11.0g(38.4mmol、35%)の化合物26を得た。
工程Y:化合物26(11.0g、38.4mmol)のDMF(20mL)撹拌溶液にCuCN(6.60g、73.7mmol)を加えた。混合物を150℃で4時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、水(70mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(50mLで4回)。合わせた有機抽出物を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の2.40g(10.3mmol、27%)の化合物27を得た。
工程Z:化合物27(2.40g、6.42mmol)のエタノール(30mL)溶液にLiOH・H2O(0.600g、14.3mmol)を加えた。混合物を10時間還流した。混合物を減圧濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈した。水層を10%塩酸水溶液でpH6になるまで酸性にし、沈殿物を濾過によって回収した。固形物を水で洗浄し、真空乾燥して1.20g(5.88mmol、57%)の4-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を白色の固形物として得た。
Rt (方法G) 1.06分, m/z 203 [M-H]-
(4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.06分, m/z 203 [M-H]-
(4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程AA:化合物28(70.0g、466mmol)の脱水THF(500mL)溶液を、0℃で10MのBH3のTHF溶液(53mL、BH3は53.0mmol)で処理した。反応物を室温で24時間撹拌した後、メタノール(150mL)をゆっくりと加えた。得られた混合物を45分間撹拌し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の55.0g(404mmol、87%)の化合物29を得た。
工程AB:化合物29(55.0g、404mmol)のCH2Cl2(400mL)冷溶液(0℃)にデス-マーチンペルヨージナン(177g、417mmol)を少しずつ加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(300mL)および飽和NaHCO3水溶液(500mL)で反応停止させた。混合物をCH2Cl2で抽出した(300mLで3回)。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して51.0gの粗化合物30を黄色の固形物として得た。
工程AC:-10℃でナトリウムメトキシド(107g、1981mmol)のメタノール(600mL)溶液に前の工程で得た化合物30(51.0g)および化合物5(126g、976mmol)のメタノール(300mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら4時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌し、沈殿物を濾過によって回収した。固形物を水で洗浄し、乾燥して35.0g(151mmol、2工程で37%)の化合物31を得た。
工程AD:前の工程で得た化合物31(35.0g、151mmol)のキシレン(500mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40)から再結晶化させて21.0g(103mmol、68%)の化合物32を得た。
工程AE:化合物32(21.0g、103mmol)のエタノール(200mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(47mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を塩酸水溶液でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して19g(100mmol、97%)の4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.20分, m/z 188 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)
(4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.20分, m/z 188 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)
(4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程AF:化合物33(2.00g、7.80mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.754g、8.78mmol)、K3PO4(5.02g、23.6mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.189g、0.675mmol)、および水(2.0mL)をトルエン(60.0mL)に懸濁し脱気した液に、酢酸パラジウム(II)(0.076g、0.340mmol)を加えた。反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応の進行を、一定分量の反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出することにより監視した。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートにスポットし、254nmのUV光で可視化した。反応は極性スポットの形成により完了するまで進行した。出発物質および生成物のRf値はそれぞれ0.3、0.2であった。反応混合物を室温まで放冷し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を、230〜400メッシュのシリカゲルを用い10%酢酸エチルを含む石油エーテル溶液で溶離してフラッシュカラムで精製して1.10g(5.11mmol、63%)の化合物34を褐色の液体として得た(TLC系:5%酢酸エチルを含む石油エーテル溶液)。
工程AG:化合物34(1.10g、5.11mmol)のエタノール(40mL)溶液と2N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を塩酸水溶液でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して1.01g(5.02mmol、92%)の4-シクロプロピル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.17分, m/z 200 [M-H]-
(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.17分, m/z 200 [M-H]-
(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程AH:-10℃でナトリウムメトキシド(39.9g、738mmol)のメタノール(300mL)溶液に化合物36(28.8g、182mmol)およびアジド酢酸メチル(52.1g、404mmol)のメタノール(150mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して20.0g(78.2mmol、43%)の化合物37を得た。
工程AI:化合物37(19.4g、76.0mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル(50:50)から再結晶化させて9.00g(39.5mmol、52%)の化合物38を得た。
工程AJ:化合物38(8.98g、39.4mmol)のエタノール(100mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(18mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を塩酸水溶液でpH5〜6になるまで酸性にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して7.75g(36.3mmol、92%)の4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.15分, m/z 212 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd), 12.2 (1H, br s), 13.2 (1H, br s)
(5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸)
Rt (方法G) 1.15分, m/z 212 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd), 12.2 (1H, br s), 13.2 (1H, br s)
(5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸)
工程AK:-10℃でナトリウムメトキシド(50.0g、926mmol)のメタノール(300mL)溶液に化合物39(45.0g、222mmol)およびアジド酢酸メチル(59.0g、457mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して35.0g(133mmol、60%)の化合物40を白色の固形物として得た。
工程AL:前の工程で得た化合物40(35.0g、133mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル(60:40)から再結晶化させて21.0g(77.2mmol、58%)の化合物41を得た。
工程AM:化合物41(4.00g、14.7mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(5.50g、15.2mmol)のトルエン(50mL)脱気溶液に窒素下で塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.16g、1.65mmol)を加えた。反応混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して2.50g(9.50mmol、65%)の化合物42を淡黄色の固形物として得た。
工程AN:化合物42(2.40g、9.12mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に2M塩酸(15mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を5%エーテルを含むイソヘキサン溶液を用いて細かくし、乾燥して1.80g(7.65mmol、84%)の化合物43を白色の固形物として得た。
工程AO:化合物43(1.70g、7.23mmol)およびNaBH4(2.50g、66.1mmol)のエタノール(13mL)懸濁液を2時間還流した後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。溶液を1N塩酸および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて1.60g(6.74mmol、93%)の化合物44を無色の油状物として得た。
工程AP:化合物44(1.50g、6.32mmol)のメタノール(40mL)溶液に2NのNaOH水溶液(10mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を10%塩酸でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(15mLで3回)、乾燥して1.30g(5.82mmol、92%)の5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.00分, m/z 222 [M-H]-
(4-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.00分, m/z 222 [M-H]-
(4-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程AQ:化合物41(4.00g、14.7mmol)の無水DMF(10mL)熱溶液(90℃)に窒素下でトリ-n-ブチル(ビニル)スズ(3.60g、11.4mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.301g、0.757mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で1時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(60〜80%酢酸エチルを含むヘキサン溶液)で精製して2.20g(10.0mmol、68%)の化合物45を黄色の固形物として得た。
工程AR:化合物45(1.50g、6.84mmol)とPd/C(0.300g、10重量%)の混合物のメタノール(20mL)溶液を水素雰囲気中、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過した後、減圧濃縮して1.45g(6.55mmol、96%)の化合物46を得た。
工程AS:化合物46(1.40g、6.33mmol)のメタノール(40mL)溶液に2NのNaOH水溶液(10mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を真空濃縮した後、残留物を10%塩酸でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(15mLで3回)、乾燥して1.20g(5.79mmol、91%)の標的化合物4-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.33分, m/z 206 [M-H]-
(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.33分, m/z 206 [M-H]-
(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程AT:-10℃でナトリウムメトキシド(50.0g、926mmol)のメタノール(300mL)溶液に化合物47(45.0g、202mmol)およびアジド酢酸メチル(59.0g、457mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して38.5g(128mmol、63%)の化合物48を白色の固形物として得た。
工程AU:前の工程で得た化合物48(38.5g、128mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル(60:40)から再結晶化させて18.0g(67.3mmol、53%)の化合物49を得た。
工程AV:化合物49(4.00g、14.7mmol)の無水DMF(10mL)熱溶液(90℃)に窒素下でトリ-n-ブチル(ビニル)スズ(3.60g、11.4mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.301g、0.757mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で1時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(60〜80%酢酸エチルを含むヘキサン溶液)で精製して2.00g(9.12mmol、62%)の化合物50を黄色の固形物として得た。
工程AW:化合物50(1.50g、6.84mmol)とPd/C(0.300g、10重量%)の混合物のメタノール(20mL)溶液を水素雰囲気中、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して1.40g(6.33mmol、93%)の化合物51を得た。
工程AX:化合物51(1.10g、4.97mmol)のメタノール(40mL)溶液に2NのNaOH水溶液(10mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、10%塩酸でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(15mLで3回)、乾燥して0.900g(4.34mmol、87%)の標的化合物4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.29分, m/z 206 [M-H]-
(6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.29分, m/z 206 [M-H]-
(6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程AY:化合物49(4.00g、14.7mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(5.50g、15.2mmol)のトルエン(50mL)脱気溶液に窒素下でビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.16g、1.65mmol)を加えた。反応混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して2.10g(7.98mmol、54%)の化合物52を淡黄色の固形物として得た。
工程AZ:化合物52(2.10g、7.98mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に2M塩酸(15mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を5%エーテルを含むイソヘキサン溶液を用いて細かくし、乾燥して1.70g(7.23mmol、91%)の化合物53を白色の固形物として得た。
工程BA:化合物53(1.70g、7.23mmol)およびNaBH4(2.50g、66.1mmol)のエタノール(13mL)懸濁液を2時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を1N塩酸および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して1.60g(6.74mmol、93%)の化合物54を無色の油状物として得た。
工程BB:化合物54(1.40g、5.90mmol)のメタノール(40mL)溶液に2NのNaOH水溶液(10mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を10%塩酸でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(15mLで3回)、乾燥して1.10g(4.93mmol、48%)の標的化合物6-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.00分, m/z 222 [M-H]-
(4-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.00分, m/z 222 [M-H]-
(4-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程BC:-10℃で溶液ナトリウムメトキシド(50.0g、926mmol)のメタノール(300mL)溶液に化合物55(45.0g、222mmol)およびアジド酢酸メチル(59.0g、457mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して33.0g(110mmol、50%)の化合物56を白色の固形物として得た。
工程BD:前の工程で得た化合物56(33.0g、110mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル(60:40)から再結晶化させて21.5g(79.0mmol、72%)の化合物57を得た。
工程BE:化合物57(4.00g、14.7mmol)の無水DMF(10mL)熱溶液(90℃)に窒素下でトリ-n-ブチル(ビニル)スズ(3.60g、11.4mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.301g、0.757mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(60〜80%EtOAcを含むヘキサン溶液)で精製した。合わせた生成物の画分を濃縮し、水で洗浄し(100mLで3回)、Na2SO4で乾燥し、濃縮して1.80g(8.21mmol、56%)の化合物58を黄色の固形物として得た。
工程BF:化合物58(1.50g、6.84mmol)とPd/C(0.300g、10重量%)の混合物のメタノール(20mL)溶液を水素雰囲気中、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して1.25g(5.65mmol、83%)の化合物59を得た。
工程BG:化合物59(1.40g、6.33mmol)のメタノール(40mL)溶液に2NのNaOH水溶液(10mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を10%塩酸でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(15mLで3回)、乾燥して1.25g(6.03mmol、95%)の標的化合物4-エチル-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.27分, m/z 206 [M-H]-
(7-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.27分, m/z 206 [M-H]-
(7-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程BH:化合物57(4.00g、14.7mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(5.50g、15.2mmol)のトルエン(50mL)脱気溶液に窒素下でビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.16g、1.65mmol)を加えた。反応混合物を60℃で20時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して2.70g(10.3mmol、70%)の化合物60を淡黄色の固形物として得た。
工程BI:化合物60(2.40g、9.12mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液に2M塩酸(15mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒の大部分を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を5%エーテルを含むイソヘキサン溶液を用いて細かくし、乾燥して1.90g(8.08mmol、86%)の化合物61を白色の固形物として得た。
工程BJ:化合物61(1.70g、7.23mmol)およびNaBH4(2.50g、66.1mmol)のエタノール(13mL)懸濁液を2時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を1N塩酸および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて1.50g(6.32mmol、87%)の化合物62を無色の油状物として得た。
工程BK:化合物62(1.50g、6.32mmol)のメタノール(40mL)溶液に2NのNaOH水溶液(10mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を10%塩酸でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(15mLで3回)、乾燥して1.35g(6.05mmol、96%)の標的化合物7-フルオロ-4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 0.90分, m/z 222 [M-H]-
(4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 0.90分, m/z 222 [M-H]-
(4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程BL:化合物33(10.0g、39.4mmol)のジオキサン(200mL)/水(50mL)混合物溶液にビニルトリフルオロホウ酸カリウム(11.0g、82.1mmol)、トリエチルアミン(30mL、248mmol)、およびPd(dppf)Cl2(1.00g、1.37mmol)を加えた。混合物を80℃で48時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2.50g(12.4mmol、38%)の化合物63を得た。
工程BM:化合物63(2.50g、12.4mmol)とアセトン(200mL)と水(40mL)の混合物にOsO4(0.100g、0.393mmol)およびNaIO4(13.4g、62.6mmol)を加えた。反応物を室温で10時間撹拌した。アセトンを留去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液(50mLで2回)および食塩水(50mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して1.50g(7.40mmol、60%)の化合物64を得た。
工程BN:化合物64(1.50g、7.38mmol)のTHF/メタノール混合物(100mL)冷溶液(0℃)にNaBH4(0.491g、13.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで混合物を0℃まで冷却し、2N塩酸(40mL)で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して次の工程に十分な純度の1.00g(4.87mmol、65%)の化合物65を得た。
工程BO:前の工程で得た化合物65(1.00g、4.87mmol)のTHF(50mL)溶液に1NのLiOH水溶液(9mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した後、濃縮し、1NのNaHSO4水溶液(9mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMTBEから再結晶化させて0.250g(1.30mmol、27%)の標的化合物4-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 0.98分, m/z 190 [M-H]-
(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 0.98分, m/z 190 [M-H]-
(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程BPおよびBQ:アルゴン下で化合物33(1.00g、3.94mmol)およびトリブチル-(1-エトキシビニル)スタンナン(1.58g、4.37mmol)のDMF(25mL)脱気溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.100g、0.142mmol)を加えた。反応混合物を室温でTLCが反応完了を示すまで(約7日間)撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をシリカゲルプラグで濾過し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた黒色の油状物をメタノール(100mL)に溶解し、5N塩酸(100mL)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して0.500g(2.30mmol、58%)の化合物66を得た。
工程BR:化合物66(1.00g、4.60mmol)のTHF(50mL)溶液に1NのLiOH水溶液(7mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した後、減圧濃縮し、1NのNaHSO4水溶液(7mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMTBEから再結晶化させて0.900g(4.43mmol、96%)の化合物67を得た。
工程BS:アルゴン下で化合物67(0.900g、4.43mmol)のTHF(50mL)冷溶液(0℃)に1NのMeMgCl(16mL)のヘキサン溶液を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を1NのNaHSO4で慎重に反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMTBEから再結晶化させて0.250g(1.14mmol、26%)の標的化合物4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 0.99分, m/z 202 [M-H]-
(4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 0.99分, m/z 202 [M-H]-
(4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程BS:化合物66(1.00g、4.60mmol)のTHF/メタノール混合物(50mL)冷溶液(0℃)にNaBH4(0.385g、10.2mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、室温で12時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、2N塩酸(20mL)で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させて次の工程に十分な純度の0.800g(3.65mmol、79%)の化合物69を得た。
工程BT:前の工程で得た化合物69(0.800g、3.65mmol)のTHF(50mL)溶液に1NのLiOH水溶液(6mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した後、濃縮し、1NのNaHSO4水溶液(6mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMTBEから再結晶化させて0.300g(1.46mmol、40%)の標的化合物4-(1-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 0.82分, m/z 204 [M-H]-
(4-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 0.82分, m/z 204 [M-H]-
(4-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程BU:-10℃でナトリウムメトキシド(10.0g、185mmol)のメタノール(150mL)溶液に化合物70(15.0g、101mmol)およびアジド酢酸メチル(12.0g、104mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して7.00g(23.3mmol、23%)の化合物71を白色の固形物として得た。
工程BV:前の工程で得た化合物71(7.00g、23.3mmol)のキシレン(200mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル(60:40)から再結晶化させて3.50g(16.1mmol、69%)の化合物72を得た。
工程BW:化合物72(3.50g、16.1mmol)のメタノール(100mL)溶液に2NのNaOH水溶液(40mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、残留物を10%塩酸でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(50mLで3回)、乾燥して2.70g(13.3mmol、83%)の標的化合物4-(プロパン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.32分, m/z 202 [M-H]-
(4-エテニル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.32分, m/z 202 [M-H]-
(4-エテニル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程BX:化合物63(0.900g、4.47mmol)のTHF(50mL)溶液に1NのLiOH水溶液(8mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した後、減圧濃縮し、1NのNaHSO4水溶液(8mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMTBEから再結晶化させて0.500g(2.67mmol、59%)の標的化合物4-エテニル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.14分, m/z 186 [M-H]-
(4-エチニル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.14分, m/z 186 [M-H]-
(4-エチニル-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程BY:アルゴン下で化合物33(1.00g、3.94mmol)のTHF(50mL)溶液にTMS-アセチレン(0.68mL、4.80mmol)、CuI(0.076g、0.399mmol)、トリエチルアミン(2.80mL、20.0mmol)、およびPd(dppf)Cl2(0.100g、0.137mmol)を加えた。混合物を60℃でTLCが反応完了を示すまで(約5日間)撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して0.600g(2.14mmol、56%)の化合物73を得た。
工程BZ:化合物73(0.840g、3.10mmol)のTHF(50mL)溶液に1NのLiOH水溶液(7mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した後、減圧濃縮し、1NのNaHSO4水溶液(7mL)で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMTBEから再結晶化させて0.400g(2.17mmol、70%)の標的化合物4-エチニル-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.12分, m/z 184 [M-H]-
(4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.12分, m/z 184 [M-H]-
(4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程CA:2-ブロモアセトフェノン(63.0g、317mmol)、水(0.5mL)、およびジクロロメタン(100mL)の混合物にMorph-DAST(121mL、992mmol)を加えた。得られた混合物を室温で28日間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1000mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(500mLで2回)。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して16.8g(76.0mmol、12%)の化合物74を得た。
工程CB:Ar下で化合物74(16.8g、76.0mmol)のTHF(300mL)冷溶液(-85℃)に2.5Mのn-BuLiのヘキサン(36.5mL、91.5mmol)溶液を30分かけて加えた。得られた混合物を-85℃で1時間撹拌した。次いで(温度を-80℃未満に維持しながら)DMF(8.80mL、114mmol)を加え、反応物をさらに45分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)で反応停止させ、水(600mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(500mLで2回)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(次の工程に十分な純度の)12.5g(73.6mmol、97%)の化合物75を得た。
工程CC:化合物75(12.5g、73.5mmol)、エタノール(500mL)、およびアジド酢酸エチル(28.5g、221mmol)の冷混合物(-30℃)に新たに調製したナトリウムメトキシド(Na(5.00g、217mmol)とメタノール(100mL)を混合することで調製)を(温度を-25℃未満に維持しながら)Ar下で少しずつ加えた。反応混合物を15℃に温め、12時間撹拌した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(2500mL)に注ぎ、20分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して10.0g(35.6mmol、51%)の化合物76を得た。
工程CD:化合物76(10.0g、35.6mmol)のキシレン(500mL)溶液を気体の発生が止まるまで(約2時間)還流した後、減圧濃縮した。得られた橙色の油状物をヘキサン/酢酸エチル(5:1)を用いて細かくし、濾過によって回収し、乾燥して1.53g(6.04mmol、17%)の化合物77を得た。
工程CE:化合物77(1.53g、6.04mmol)のTHF/水(9:1)混合物(100mL)溶液にLiOH・H2O(0.590g、14.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を水(50mL)および1N塩酸(10mL)と混合した。混合物を酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して0.340g(1.33mmol、24%)の4-(1,1-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.16分, m/z 224 [M-H]-
(4-(トリメチルシリル)-1H-インドール-2-カルボン酸)
Rt (方法G) 1.16分, m/z 224 [M-H]-
(4-(トリメチルシリル)-1H-インドール-2-カルボン酸)
工程CF:Ar下で4-ブロモ-1H-インドール(5.00g、25.5mmol)のTHF(100mL)冷溶液(-78℃)に2.5Mのn-BuLiのヘキサン(23mL、57.5mmol)溶液を加えた。得られた混合物を30分間撹拌した。TMSCl(16mL、126mmol)を加えて反応混合物を室温に温めた。1時間後、混合物をMTBE(250mL)で希釈し、水(200mLで2回)および食塩水(200mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をメタノール(100mL)中で1時間還流した。次いで溶媒を留去して3.60g(19.0mmol、74%)の化合物78を得た。
工程CG:Ar下で化合物78(1.50g、7.92mmol)のTHF(50mL)冷溶液(-78℃)に2.5Mのn-BuLiのヘキサン(3.8mL、9.5mmol)溶液を加えた。得られた混合物を20分間撹拌した。次いで混合物にCO2(2L)を10分間通気し、反応混合物を室温に温めた。揮発性物質を蒸発させ、残留物をTHF(50mL)に溶解した。溶液を-78℃に冷却し、1.7Mのt-BuLi(5.6mL、9.50mmol)溶液を加えた。混合物を-30℃に温めた後、再び-78℃まで冷却した。溶液にCO2(2L)を10分間通気した。得られた溶液をゆっくりと室温まで温めた後、減圧濃縮した。残留物を水(50mL)に溶解し、MTBEで洗浄(50mLで2回)した後、pH4になるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。有機抽出物を水(50mLで2回)および食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥して1.24g(5.31mmol、67%)の標的化合物4-(トリメチルシリル)-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.47分, m/z 232 [M-H]-
(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.47分, m/z 232 [M-H]-
(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程CH:(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ヒドラジン(80.0g、498mmol)のエタノール(200mL)溶液にピルビン酸エチル(58.0g、499mmol)を加えた。混合物を1時間還流した後、減圧濃縮し、水(300mL)で希釈した。固体を濾過によって回収した後、乾燥して122g(472mmol、95%)の化合物79を得た。
工程CI:化合物79(122g、472mmol)およびpTSA(81.5g、473mmol)のトルエン(500mL)懸濁液を48時間還流した後、室温まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、トルエンから分別再結晶により精製して4.00g(16.6mmol、4%)の化合物80を得た。
工程CJ:化合物80(4.00g、16.6mmol)のエタノール(30mL)還流溶液にNaOH(0.660g、16.5mmol)を加えた。混合物を1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物を温水(80℃、50mL)を用いて細かくし、溶液を濃塩酸で酸性(pH2)にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(10mLで2回)、乾燥して3.18g(14.9mmol、90%)の標的化合物6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Rt (方法G) 1.23分, m/z 212 [M-H]-
(4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.23分, m/z 212 [M-H]-
(4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程CK:-10℃でナトリウムメトキシド(50.0g、926mmol)のメタノール(300mL)溶液に2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(222mmol)およびアジド酢酸メチル(59.0g、457mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌し、固形物を濾過によって回収した。固形物を水で洗浄して化合物81を白色の固形物として得た(収率62%)。
工程CL:化合物81(133mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル混合物(60:40)から再結晶化させて化合物82を得た(収率58%)。
工程CM:化合物82(14.7mmol)の無水DMF(10mL)熱溶液(90℃)にトリ-n-ブチル(ビニル)スズ(3.60g、11.4mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.301g、0.757mmol)を窒素下で加え、得られた混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(60〜80%酢酸エチルを含むヘキサン溶液)で精製した。合わせた生成物の画分を濃縮し、水で洗浄し(100mLで3回)、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して化合物83を黄色の固形物として得た(収率60%)。
工程CN:化合物83(12.4mmol)とアセトン(200mL)と水(40mL)との混合物にOsO4(0.100g、0.393mmol)およびNaIO4(13.4g、62.6mmol)を加え、反応物を室温で10時間撹拌した。アセトンを留去し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液(50mLで2回)および食塩水(50mLで2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して化合物84を得た(収率33%)。
工程CO:化合物85(11.0mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にMorph-DAST(4.10mL、33.6mmol)を加えた。得られた混合物を一定分量のNMRが反応完了を示すまで(2〜5日間)撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3冷溶液(1000mL)に滴下した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物86を黄色の固形物として得た(収率48%)。
工程CP:化合物87(4.50mmol)のTHF(50mL)溶液に1NのLiOH水溶液(8mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した後、減圧濃縮し、1NのNaHSO4水溶液(8mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMTBEから再結晶化させて4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た(87%)。
Rt (方法G) 1.22分, m/z 228 [M-H]-
(4-(ジフルオロメチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.22分, m/z 228 [M-H]-
(4-(ジフルオロメチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸について記載した方法で、2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドから出発して調製した(全体の収率2.5%)。
Rt (方法G) 1.13分, m/z 228 [M-H]-
(4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボンの調製)
Rt (方法G) 1.13分, m/z 228 [M-H]-
(4-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボンの調製)
4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸について記載した方法で、4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して調製した(全体の収率11%)。
Rt (方法G) 1.17分, m/z 210 [M-H]-
(4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.17分, m/z 210 [M-H]-
(4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
工程CQ:窒素下で2-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル(10.0g、48.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に臭化メチルマグネシウム(3.2Mのエーテル溶液、19mL、60.0mmol)を加えた。得られた混合物を加熱して4時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、2N塩酸(100mL)に注ぎ、メタノール(100mL)で希釈した。有機溶媒を除去し、粗生成物を沈殿させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/ジクロロメタン)で精製して4.88g(21.9mmol、45%)の化合物86を淡紅色の油状物として得た。
工程CR:室温で化合物86(110mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にMorph-DAST(41mL、336mmol)および数滴の水を加えた。得られた混合物を室温で48日間撹拌した。7日毎に追加の分量のMorph-DAST(41mL、336mmol)を加えた。反応完了後、混合物を飽和NaHCO3冷水溶液に慎重に滴下した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して87を無色の液体として得た(収率37%)。
工程CS:化合物87(21.0mmol)のTHF(150mL)冷溶液(-80℃)に2.5Mのn-BuLiのヘキサン溶液(10.0mL、n-BuLiは25.0mmol)をゆっくりと加えた。混合物を1時間撹拌した後、DMF(2.62mL、33.8mmol)を加えて混合物をさらに1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(250mL)で反応停止させ、Et2Oで抽出した(150mLで3回)。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:9の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物88を得た(収率52%)。
工程CT:-10℃でナトリウムメトキシド(50.0g、926mmol)のメタノール(300mL)溶液に化合物88(222mmol)およびアジド酢酸メチル(59.0g、457mmol)のメタノール(100mL)溶液を滴下した。反応混合物を温度を5℃未満に維持しながら3時間撹拌した後、氷水で反応停止させた。得られた混合物を10分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄して化合物89を白色の固形物として得た(収率66%)。
工程CU:化合物89(120mmol)のキシレン(250mL)溶液をアルゴン雰囲気中で1時間還流した後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチルから再結晶化させて化合物90を得た(収率70%)。
工程CV:化合物90(4.40mmol)のTHF(50mL)溶液に1NのLiOH水溶液(8mL)を加えた。得られた混合物を室温で48時間撹拌した後、減圧濃縮し、1NのNaHSO4水溶液(8mL)で希釈した。得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMTBEから再結晶化させて標的化合物4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た(収率95%)。
Rt (方法G) 1.26分, m/z 242 [M-H]-
(4-(1,1-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
Rt (方法G) 1.26分, m/z 242 [M-H]-
(4-(1,1-ジフルオロエチル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の調製)
4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸について記載した方法で、2-ブロモ-4-フルオロアセトフェノンから出発して調製した(全体の収率3.6%)。
Rt (方法G) 1.23分, m/z 242 [M-H]-
(6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製)
Rt (方法G) 1.23分, m/z 242 [M-H]-
(6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製)
工程A:コハク酸無水物(100g、1000mmol)のトルエン(3000mL)溶液にベンジルアミン(107g、1000mmol)を加えた。溶液を室温で24時間撹拌した後、ディーン・スターク装置で16時間還流しながら加熱した。次いで混合物を減圧濃縮して1-ベンジルピロリジン-2,5-ジオン(170g、900mmol、収率90%)を得た。
工程B:アルゴン雰囲気中で1-ベンジルピロリジン-2,5-ジオン(114g、600mmol)とTi(Oi-Pr)4(170.5g、600mmol)の冷却混合物(0℃)の脱水THF(2000mL)溶液に3.4Mの臭化エチルマグネシウムのTHF(1200mmol)溶液を滴下した。混合物を室温に温め、4時間撹拌した。次いでBF3・Et2O(170g、1200mmol)を滴下し、溶液を6時間撹拌した。混合物を冷却し(0℃)、3N塩酸(500mL)を加えた。混合物をEt2Oで2回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し減圧濃縮して4-ベンジル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン(30.2g、150mmol、収率25%)を得た。
工程C:アルゴン下で4-ベンジル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン(34.2g、170mmol)の脱水THF(1000mL)冷溶液(-78℃)にLiHMDSのTHF溶液(1.1M溶液、240mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(75.7g、240mmol)のTHF(200mL)溶液を滴下した。混合物を室温に温め、6時間撹拌した。次いで混合物を再び冷却し(-78℃)、LiHMDSを加えた(1.1MのTHF溶液、240mmol)。
溶液を1時間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(75.7g、240mmol)のTHF(200mL)溶液を滴下した。混合物を室温に温め、6時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(300mL)に注ぎ、Et2Oで2回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン(18g、75.9mmol、収率45%)を得た。
工程D:BH3・Me2S(3.42g、45mmol)のTHF(200mL)温溶液(40℃)に4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン(11.9g、50mmol)を滴下した。混合物を40℃で24時間撹拌した後、室温まで冷却した。水(50mL)を滴下し、混合物をEt2Oで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、10%のHClのジオキサン溶液(50mL)で希釈し、減圧蒸発させて4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン(3g、13.4mmol、収率27%)を得た。
工程E:4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン(2.68g、12mmol)および水酸化パラジウム(0.5g)のメタノール(500mL)溶液をH2雰囲気中、室温で24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮して6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン(0.8g、6.01mmol、収率50%)を得た。
(7,7-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製)
(7,7-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製)
工程A:1-ベンジルピロリジン-2,3-ジオン(8g、42.3mmol)のDCM(100mL)冷溶液(0℃)に30分かけてDAST(20.4g、127mmol)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NaHCO3を滴下することで反応停止させた。有機層を分離し、水画分をDCMで2回抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して1-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-2-オン(26.0mmol、収率61%)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程B:粗1-ベンジル-3,3-ジフルオロピロリジン-2-オン(5.5g、26mmol)およびTi(Oi-Pr)4(23.4mL、78mmol)のTHF(300mL)溶液にアルゴン雰囲気で3.4MのEtMgBrの2-MeTHF(45.8mL、156mmol)溶液を滴下した。12時間撹拌した後、水(10mL)を加えて白色の沈殿物を得た。沈殿物をMTBEで洗浄した(50mLで3回)。合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン-EtOAc)で精製して4-ベンジル-7,7-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン(1.3g、5.82mmol、収率22%)を淡黄色の油状物として得た。
工程C:4-ベンジル-7,7-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン(0.55g、2.46mmol)をCHCl3(1mL)およびMeOH(20mL)の溶液に溶解し、Pd/C(0.2g、10%)を加えた。この混合物をH2雰囲気で5時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して7,7-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン(0.164g、1.23mmol、収率50%)を得た。
(1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]-N-メチルシクロプロパン-1-アミンの合成)
(1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]-N-メチルシクロプロパン-1-アミンの合成)
工程A:N2下で1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル(1.05g、4.58mmol)の脱水THF(5mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(1.259mL、4MのTHF溶液、5.04mmol)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。硫酸ナトリウムおよび水を加え、混合物を硫酸ナトリウムパッドで濾過し、パッドをジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮して(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルを白色の固形物として得た(0.904g、収率95%)。
工程B:(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.100g、0.497mmol)および(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.155mL、0.994mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に酢酸カリウム(0.195g、1.987mmol)水(0.5mL)溶液を1滴加えた。混合物を40時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を分離し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチルを含むヘプタン溶液)で精製してN-{1[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルを無色の油状物として得た(0.058g、収率46%)。
工程C:(1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.058g、0.231mmol)にHClのジオキサン溶液(4M溶液、2mL、8.00mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮して目的の生成物を得た。これをさらに精製することなく用いた。
LC-MS: m/z 152.2 (M+H)+
(3-{ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの合成}
LC-MS: m/z 152.2 (M+H)+
(3-{ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンの合成}
工程1:ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(3.86g、34.4mmol)の脱水DCM(60mL)撹拌溶液にDMFの液滴を加えた後、塩化オキサリル(5.03g、39.6mmol)を滴下した。反応混合物を気体の発生が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、塩化ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル(4.49g、34.4mmol、収率99.9%)をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程2:アルゴン下で4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(13.7g、68.8mmol)のTHF(60mL)冷(-65℃)撹拌溶液にLiHMDS(68.8mL、68.8mmol、1M)の脱水THF(80mL)溶液を加えた。混合物を-65℃で0.5時間撹拌した。塩化ビシクロ[1.1.1]-ペンタン-1-カルボニル(4.49g、34.4mmol)のTHF(20.00mL)溶液を滴下した。反応混合物を-65℃で30分間撹拌した後、室温に温めた。混合物を飽和NH4Cl溶液(200mL)を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した(150mLで2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/ペンタン(1:1〜100%EtOAc)を溶離液として用いて精製して3-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.2g、7.5mmol、収率21.8%)を淡黄色の固形物として得た。
工程3:3-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g、3.75mmol)のEtOH(40mL)溶液にヒドラジン水和物(60%水溶液)(0.5mL)および酢酸(0.5mL)を加えた。混合物を5時間還流しながら加熱した後、冷却し濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、CHCl3で抽出した(30mLで2回)。合わせた有機抽出物を食塩水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濾過・濃縮して3-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(1.1g、3.67mmol、収率97.8%)を黄色の固形物として得た。
工程4:3-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(1.1g、3.8mmol)の脱水ジオキサン(10mL)撹拌溶液にHCl(4Mのジオキサン溶液、9.5mL、38mmol)を加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物を水と共蒸発させ、減圧乾燥して3-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン二塩酸塩(628.0mg、3.32mmol、収率87.3%)を黄色の固形物として得た。
(3-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸の合成)
(3-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸の合成)
工程1:3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(1.0g、5.88mmol)の脱水DCM(20mL)撹拌溶液にDMFの液滴を加えた。次いで塩化オキサリル(894.77mg、7.05mmol)を滴下し、混合物を気体の放出が止まるまで撹拌した。次いで混合物を濃縮して3-(カルボキシ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(1.1g、5.83mmol、収率99.3%)を黄色の固形物として得た。
工程2:アルゴン下でLiHMDS(11.6mL、11.6mmol、1M/L)のTHF(20mL)冷溶液(-65℃)に4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.32g、11.66mmol)のTHF(20.00mL)溶液を加えた。混合物を-65℃で0.5時間撹拌した。3-(カルボキシ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルのTHF(5mL)溶液を-65℃で滴下した。溶液を室温に温め、1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)を加えて反応停止させ、EtOAcで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗3-[3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル]-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.1g、2.65mmol、収率45.4%)、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程3:3-[3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル]-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.1g、8.82mmol)のMeOH(50mL)撹拌溶液に酢酸(1mL)およびヒドラジン水和物60%水溶液(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(30mL)を加え、生成物をEtOAcで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機抽出物を食塩水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗3-[3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(1.6g、2.86mmol、収率32.4%)を淡黄色の固形物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程4:3-[3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(1.6g、4.6mmol)のTHF/H2O(30mL/5mL)撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(580mg、13.8mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水で希釈した(20mL)。混合物を濾過し、濾液を10%HCl水溶液でpH5〜6になるまで酸性にした。沈殿物を濾過によって回収し、DCMに溶解した。溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し濃縮して3-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(650.0mg、1.95mmol、収率42.3%)を黄色の固形物として得た。
工程5:3-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(650mg、1.95mmol)の脱水DCM(5mL)撹拌溶液にHCl(4Mのジオキサン溶液、4.8mL、19.5mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌した後、濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルを用いて細かくした。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥して3-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸二塩酸塩(336mg、583μmol、収率73.9%)を白色の固形物として得た。
(3-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルの合成)
(3-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチルの合成)
塩化チオニル(212mg、1.78mmol、130μL)のMeOH(2mL)冷溶液(0℃)に3-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸二塩酸塩(200mg、653μmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した後、濃縮して3-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル二塩酸塩(186.0mg、580.86μmol、収率88.9%)を黄色の固形物として得た。
(N-メチル-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
(N-メチル-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
工程1:1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(6.0g、59.34mmol)および炭酸水素ナトリウム(19.94g、237.38mmol)を蒸留水(50mL)に溶解し、得られた混合物をTHF(50mL)で希釈した。混合物を氷/水浴で0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(11.14g、65.28mmol、9.28mL)のTHF(10mL)溶液を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した後、EtOAcで洗浄した。水層を分離し、濃塩酸でpH=1になるまで酸性にし、EtOAcで抽出した(20mLで2回)。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(6.0g、25.51mmol、収率43%)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程2:室温の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(6.0g、25.5mmol)のDCM(100mL)溶液に1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール(6.2g、38.3mmol)を一度に加えた。気体の放出が完了(約20分後)したら、アセトヒドラジド(3.78g、51.01mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、DCMで洗浄し、乾燥してN-[1-(N’-アセチルヒドラジンカルボニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル(4.0g)を得た。
濾液を減圧濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)と硫酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して生成物の第2の部分(2.5g)を得た。各部分を合わせてN-[1-(N’-アセチルヒドラジンカルボニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル(6.5g、22.31mmol、収率87.5%)を白色の固形物として得た。
工程3:N-[1-(N’-アセチルヒドラジンカルボニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル(6.5g、22.3mmol)をDCM(100mL)に懸濁した。トリエチルアミン(4.97g、49.09mmol、6.84mL)を一度に加え、得られた混合物を氷/水浴で0℃に冷却した。塩化4-メチルベンゼン-1-スルホニル(4.47g、23.4mmol)のDCM(50mL)溶液を加えた。次いで得られた混合物を温めた後、還流しながら加熱した。得られた混合物を水(10mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1回目:Interchim社、220g SiO2、MTBE/メタノール(メタノールは0〜10%)、流速=100mL/分、Rv=6CV;2回目:Interchim社、80g SiO2、クロロホルム/アセトニトリル(アセトニトリルは0〜50%)、流速=60mL/分、Rv=10CV)で精製してN-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル(2.69g、9.82mmol、収率44%)を黄色の固形物として得た。
工程4:水素化ナトリウム(126.49mg、5.27mmol)を脱水THF(30mL)に懸濁した。N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル(1.2g、4.39mmol)の脱水THF(10mL)溶液を15℃で滴下した(水浴)。得られた混合物を気体の放出が完了するまで撹拌した後、0℃に冷却した。ヨウ化メチル(748mg、5.27mmol、330μL)を滴下し、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで混合物をEtOAcで抽出し(20mLで2回)、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗N-メチル-N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル(1.33g、4.62mmol、収率105.2%)を得た。これを精製せずに次の工程に用いた。
工程5:N-メチル-N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル(1.33g、4.62mmol)の脱水メタノール(20mL)溶液に10%Pd/C(100mg)を加えた。得られた混合物をH2雰囲気で撹拌した。反応が完了したら(反応混合物の1H NMRによる)、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をHPLCで精製してN-メチル-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミン(140mg、913μmol、収率19.7%)を得た。
(N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
(N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
工程1:1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(4.85g、48.0mmol) を氷酢酸(50mL)に懸濁した。フタル酸無水物(7.11g、48.0mmol)を加え、得られた混合物を110℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(200mL)を用いて細かくした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(8.8g、38.1mmol、収率79.3%)を白色の固形物として得た。
工程2:室温で1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(8.8g、38.1mmol)のDCM(100mL)・THF(10mL)溶液に1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール(6.79g、41.9mmol)を加えた。反応完了(NMRによって監視)後、2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(4.4g、41.9mmol、4.56mL)を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留物を蒸留水(15mL)を用いて細かくした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し(15mLで2回)、DCMに溶解した。有機層を回収し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮してN-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(6.0g、18.9mmol、収率49.5%)を得た。
工程3:N-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド(10.5g、33.0mmol)をメタンスルホン酸(約100g)に加えた後、五酸化リン(7.7g)を加え、混合物を140℃で一晩撹拌した。得られた暗色の溶液を室温まで冷却し、氷に注ぎ、得られた混合物のpHを8になるように飽和NaHCO3溶液で調節した。生成物を酢酸エチルで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
得られた残留物をEt2Oを用いて細かくし、生成物を濾過によって回収した。得られた白色の固形物を乾燥して2-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(2.3g、9.05mmol、収率27.4%)を得た。
工程4:2-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(2.3g、9.05mmol)のエタノール(50mL)溶液にヒドラジン水和物(2.26g、45.23mmol、2.26mL)を加えた。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をDCMを用いて細かくした。得られた沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して粗1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミン(1.24g、10.0mmol)を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程5:二炭酸ジ-tert-ブチル(2.18g、10.0mmol、2.3mL)を1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミン(1.24g、10.0mmol)の脱水DCM(10mL)溶液に滴下した。得られた混合物を反応完了(1H NMRによる)まで撹拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80g SiO2、石油エーテル/MTBE(MTBEは0〜40%)、流速=60mL/分、Rv=8CV)で精製してN-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(400mg、1.78mmol、収率17.8%)を黄色の油状物として得た。
工程6:水素化ナトリウム(51.36mg、2.14mmol)を10mLの脱水THFに懸濁した。N-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(400mg、1.78mmol)の脱水THF(2mL)溶液を滴下した(水浴で冷却)。得られた混合物を気体の放出が止まるまで撹拌した後、冷却した(0℃)。ヨウ化メチル(304mg、2.14mmol、130μL)を滴下し、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出し(10mLで2回)、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をHPLC(カラム:Waters SunFire C18、5mkm、19mm×100mm;移動相:水-アセトニトリル、30mL/分)で精製してN-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(29mg、122μmol、収率6.8%)を得た。
工程7:N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(29.0mg、121.7μmol)を室温で4MのHCl/ジオキサン(2mL)に溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮してN-メチル-1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩(14mg、80.17μmol、収率83.3%)を得た。
(N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
(N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
工程1:二炭酸ジ-tert-ブチル(1.75g、8.0mmol)を(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)メタノール塩酸塩(1.0g、7.27mmol)とトリエチルアミン(957mg、9.46mmol)の混合物のDCM(20mL)溶液に少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応完了(1H NMRで監視)後、混合物を水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮してN-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(1.2g、5.97mmol、収率82%)を得た。
工程2:N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(500.01mg、2.48mmol)のDCM(50mL)冷溶液(0℃)に1,1,1-トリス(アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(1.16g、2.73mmol)を加えた。反応が完了したら(1H NMRで監視)、混合物をNaHCO3およびNa2S2O3の水溶液に注いだ後、有機相が透明になるまで(約1時間)撹拌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して粗N-(1-ホルミルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(620mg、3.11mmol)を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程3:N-(1-ホルミルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(477mg、2.39mmol)を1-イソシアノメタンスルホニル-4-メチルベンゼン(514mg、2.63mmol)の脱水メタノール(50mL)溶液と混合した後、炭酸カリウム(695mg、5.03mmol)を加えた。得られた混合物を2時間還流した。次いで蒸留水(20mL)を高温の反応混合物に加え、得られた溶液をEtOAcで抽出した(15mLで2回)。合わせた有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(40g SiO2、クロロホルム/アセトニトリル(アセトニトリルは0〜20%)、流速=40mL/分)で精製してN-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(400.0mg、1.68mmol、収率70.1%)を得た。
工程4:N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(370mg、1.55mmol)をTFA(5mL)に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら(反応混合物のLC/MSにより監視)、余分なTFAを蒸発させてトリフルオロ酢酸N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミン(360mg、2.1mmol、収率100%)を得た。
(N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
(N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
工程1:1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル(4.0g、42.52mmol)およびチタンテトライソプロポキシド(13.29g、46.77mmol)のEt2O(220mL)冷溶液(-70℃)に臭化エチルマグネシウム(11.9g、89.29mmol)を加えた。得られた黄色の溶液を10分間撹拌した。溶液を室温に温め、1時間撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチル=エーテラート(12.07g、85.04mmol、10.73mL)を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。1NのHCl(100mL)およびエーテル(200mL)を加えた。得られた二つの透明な相にNaOH(10%水溶液、200mL)を加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル(46.4g、212.59mmol、48.84mL)を加えた。得られた二相性混合物を一晩激しく撹拌した。層を分離し、水相を300mLのジエチル=エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して主に目的の生成物とBoc2Oからなる(1H NMRによって示されている)粘性の黄色の油状物を得た。この油状物を100mLのジオキサンに溶解し、得られた溶液を室温で2-アミノ酢酸(15.96g、212.59mmol)および炭酸ナトリウム(22.53g、212.59mmol)の水(200mL)溶液に滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した後、すべての揮発性物質を真空で除去した。残留物を300mLの水と150mLのMTBEに分配した。有機相を50mLの水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮してN-[1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(7.2g、32.11mmol、収率75.5%)を淡黄色の結晶固形物として得た。
工程2:N-[1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(2.0g、8.92mmol)のDMF(50mL)溶液に水素化ナトリウム(60%、321.02mg、13.38mmol)を温度を25℃未満に維持しながら(水冷浴)少しずつ加えた。気体の放出が完了した後、ヨウ化メチル(3.16g、22.29mmol、1.39mL)を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を500mLの水に注ぎ、150mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を水(100mLで2回)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮してN-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(2.15g、純度90.0%、8.12mmol、収率91.1%)を黄色の結晶固形物として得た。
工程3:N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(2.15g、9.02mmol)を室温で4MのHCl/ジオキサン(50mL)に溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を50mLのジエチル=エーテルで希釈し、生成物を濾過によって回収した。固形物を20mLのエーテルで洗浄し、真空乾燥してN-メチル-1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩(1.32g、7.56mmol、収率83.8%)を淡黄色の粉体として得た。
(N-メチル-1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
(N-メチル-1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
工程1:室温で1-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(6.0g、27.88mmol)の脱水DCM(300mL)溶液に1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール(6.78g、41.82mmol)を加えた。気体の放出が完了したら(約20分後)、メトキシ(メチル)アミン塩酸塩(6.8g、69.7mmol)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を石油エーテル(300mL)で希釈し、水で洗浄した(300mLで3回)。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してN-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロプロピル-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(3.95g、純度96.0%、14.7mmol、収率52.7%)を無色の油状物として得た。
工程2:室温でアルゴン雰囲気のN-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロプロピル-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(3.77g、14.6mmol)のTHF(100mL)溶液に臭化メチルマグネシウム(5.22g、43.8mmol、13.7mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)を加えて反応停止させ、減圧濃縮した。残留物を200mLの水と200mLのMTBEに分配した。有機層を100mLの水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮してN-(1-アセチルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(2.71g、純度96.0%、12.2mmol、収率83.6%)を淡黄色の液体として得た。
工程3:N-(1-アセチルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(2.71g、12.71mmol)をtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(50mL)に溶解し、75℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮して6.65gの橙色の油状物を得た。この油状物のうち2gをフラッシュクロマトグラフィー(40g SiO2、石油エーテル/MTBE(MTBEは15〜100%)およびMTBE/メタノール(メタノールは0〜15%)、流速=40mL/分、Rv=21.5CV)で精製してN-1-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]シクロプロピル-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(580mg、2.16mmol)を無色の液体として得た。
工程4:N-1-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]シクロプロピル-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(580.0mg、2.16mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(165mg、2.38mmol)の混合物の脱水メタノール(20mL)溶液をアルゴン雰囲気中50℃で20時間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)と水(50mL)に分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮してN-メチル-N-[1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(455mg、1.91mmol、収率88.3%)を淡黄色の油状物として得た。
工程5:N-メチル-N-[1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(455mg、1.91mmol)を4MのHCl/ジオキサン(10mL)に室温で溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)を用いて細かくした。得られた淡褐色の固形物を濾過によって回収し、真空乾燥してN-メチル-1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩(210.0mg、1.2mmol、収率63.1%)を結晶固形物として得た。
(N-メチル-1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
(N-メチル-1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
工程1:1,2-オキサゾール-3-カルボニトリル(4.0g、42.5mmol)およびチタンテトライソプロポキシド(13.3g、46.8mmol)のEt2O(200mL)冷溶液(-70℃)に臭化エチルマグネシウム(11.9g、89.3mmol、26.3mL)を加えた。得られた黄色の溶液を-70℃で10分間撹拌した後ゆっくりと室温に温めた。次いで三フッ化ホウ素ジエチル=エーテラート(12.1g、85.1mmol、10.7mL)を加えた。1時間撹拌した後、1NのHCl(100mL)およびジエチル=エーテル(200mL)を加えた。得られた混合物にNaOH(10%水溶液、200mL)を加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル(46.4g、212mmol、48.9mL)を加えた。得られた二相性混合物を一晩激しく撹拌した。相を分離し、水相をジエチル=エーテルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して主に目的の生成物とBoc2Oからなる粘性の黄色の油状物を得た。この油状物を50mLのジオキサンに溶解した。この溶液に2-アミノ酢酸(15.96g、212.66mmol)および炭酸ナトリウム(22.54g、212.66mmol)の水(100mL)溶液を滴下した。混合物を一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を300mLの水と150mLのMTBEに分配した。有機相を5mLの水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮してN-[1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(6.0g、26.8mmol、収率62.9%)を淡黄色の油状物として得た。
工程2:水素化ナトリウム(67mg、2.81mmol)を10mLの脱水THFに懸濁した。次いでN-[1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(524mg、2.34mmol)の脱水THF(2mL)溶液を滴下した(水浴で冷却)。得られた混合物を気体の放出が止まるまで撹拌した後、0℃に冷却した。ヨウ化メチル(498mg、3.51mmol、220μL)を滴下し、得られた混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出した(10mLで2回)。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗N-メチル-N-[1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(537mg、2.25mmol、収率96.4%)を得た。これを精製せずに次の工程に用いた。
工程3:N-メチル-N-[1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(536mg、2.25mmol)を50mLの脱水DCMに溶解した。2,2,2-トリフルオロ酢酸(770mg、6.75mmol、520μL)を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してN-メチル-1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロパン-1-アミン(64mg、463μmol、収率20.6%)を得た。
(N-メチル-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
(N-メチル-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
工程1:1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミン塩酸塩(1.5g、8.54mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.05g、9.39mmol、2.16mL)をジクロロメタン(50mL)に混合し、トリエチルアミン(949.0mg、9.38mmol、1.31mL)を0℃で滴下した。反応混合物を環境温度で一晩撹拌した後、水で洗浄し(10mLで2回)、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させてN-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.61g、6.72mmol、収率78.9%)を得た。
工程2:水素化ナトリウム(209.7mg、8.74mmol)を脱水THF(10mL)に懸濁した。N-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.61g、6.72mmol)の脱水THF(10mL)溶液を滴下した(水浴で冷却)。得られた混合物を気体の放出が完了するまで撹拌した後、0℃まで冷却した。ヨウ化メチル(1.05g、7.4mmol、460.0μL)を滴下した。得られた混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、20mLのCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物(1.56g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン/MTBE(濃度勾配100/0〜50/50)を溶離液として用いて精製してN-メチル-N-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(914.0mg、3.61mmol、収率53.7%)を無色の油状物として得た。
工程3:N-メチル-N-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(914.0mg、3.61mmol)を50mLの脱水DCMに溶解した。2,2,2-トリフルオロ酢酸(2.06g、18.04mmol、1.39mL)を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮してN-メチル-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンのトリフルオロ酢酸塩(522.0mg、1.95mmol、収率54.1%)を得た。
(1-アミノ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミドの合成)
(1-アミノ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミドの合成)
工程1:1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール(2.42g、14.9mmol)を室温で-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(2.0g、9.94mmol)の脱水THF(10mL)溶液に加えた。気体の放出が完了したら(約20分後)、メタンアミンの溶液(50mL、20%のメタノール溶液)を滴下した。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をDCM(30mL)と水(10mL)に分配した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してN-[1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.9g、8.89mmol、収率89.4%)を白色の固形物として得た。
工程2:N-[1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.9g、8.89mmol)を4MのHClジオキサン溶液(25mL)に溶解し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮して1-アミノ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド塩酸塩(1.29g、8.58mmol、収率96.4%)を白色の固形物として得た。
(N-メチル-1-(オキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
(N-メチル-1-(オキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成)
工程1:1-(オキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-アミン(669mg、5.26mmol)の脱水DCM(10mL)撹拌溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(1.15g、5.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮してN-[1-(オキソラン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.19g、純度95.0%、4.97mmol、収率94.5%)を白色の固形物として得た。
工程2:水素化ナトリウム(0.376g、15.7mmol)の脱水THF(20mL)撹拌冷懸濁液(0℃)にN-[1-(オキソラン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.19g、5.23mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、再び0℃に冷却した。ヨウ化メチル(2.23g、15.7mmol)を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を食塩水(20mL)に慎重に注ぎ、EtOAcで抽出した(15mLで3回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮してN-メチル-N-[1-(オキソラン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.0g、4.14mmol、収率79.2%)を黄色の油状物として得た。
工程3:N-メチル-N-[1-(オキソラン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.0g、4.14mmol)の脱水DCM(5mL)冷溶液(0℃)に2,2,2-トリフルオロ酢酸(2.36g、20.7mmol、1.6mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物を水と共蒸発させ、真空乾燥してN-メチル-1-(オキソラン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンのトリフルオロ酢酸塩(580mg、2.39mmol、収率99.1%)を褐色の油状物として得た。
(7-フルオロ-4-アザスピロ[2.5]オクタンの合成)
(7-フルオロ-4-アザスピロ[2.5]オクタンの合成)
工程1:4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-オール塩酸塩(1.06g、6.48mmol)の脱水DCM(30mL)撹拌懸濁液に二炭酸ジ-tert-ブチル(1.41g、6.48mmol)、続いてトリエチルアミン(655mg、6.48mmol、900.0μL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMTBE(30mL)で希釈し、トリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過により除去し、濾液を蒸発させて7-ヒドロキシ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.45g、6.38mmol、収率98.5%)を黄色の油状物として得た。
工程2:アルゴン下で7-ヒドロキシ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.45g、6.37mmol)の脱水DCM(25mL)冷溶液(-40℃)に三フッ化4-モルホリニル硫黄(2.46g、14.0mmol、1.71mL)を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。有機相を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をDCM(30mL)に溶解し、飽和過マンガン酸カリウム水溶液(50mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン-EtOAc(9:1)を溶離液として用いて精製して7-フルオロ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボン酸tert-ブチル(290mg、1.26mmol、収率19.8%)を黄色の油状物として得た。
工程3:7-フルオロ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボン酸tert-ブチル(290.0mg、1.26mmol)のDCM(5mL)溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、2mL)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。残留物を減圧乾燥して7-フルオロ-4-アザスピロ[2.5]オクタンの塩酸塩(209mg、純度92.0%、1.16mmol、定量的収率)を白色の固形物として得た。
(4-アザスピロ[2.6]ノナンの合成)
(4-アザスピロ[2.6]ノナンの合成)
工程1:アゼパン-2-オン(681mg、6.02mmol)のTHF(15mL)溶液に水素化ナトリウム(159mg、6.62mmol)を水冷浴で温度を25℃未満に維持しながら少しずつ加えた。気体の放出が止まった後、(ブロモメチル)ベンゼン(1.13g、6.62mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を5mLの飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、減圧濃縮した。残留物を40mLの水と30mLのMTBEに分配した。有機相を水(30mLで2回)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して1-ベンジルアゼパン-2-オン(1.3g、純度86.0%、5.5mmol、収率91.3%)を無色の油状物として得た。
工程2:激しく撹拌した1-ベンジルアゼパン-2-オン(800mg、3.94mmol)およびチタンテトライソプロポキシド(4.47g、15.7mmol、4.66mL)の無水THF(78mL)溶液に臭化エチルマグネシウム(4.2g、31.5mmol、9.26mL)を加え、30mLの脱水THFで希釈した。得られた混合物を40℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加えて反応停止させ、得られた混合物を褐色〜黒色から白色〜黄色に色が変わるまで1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをTHF(50mL)で洗浄した。濾液を15%のNaOH水溶液を加えて塩基性にし(pH>11)、Et2Oで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物(636mg)をHPLCで精製して4-ベンジル-4-アザスピロ[2.6]ノナン(176.0mg、817.33μmol、収率20.8%)を黄色の液体として得た。
工程3:4-ベンジル-4-アザスピロ[2.6]ノナン(175mg、813μmol)を1MのHClのメタノール溶液(2mL)に溶解した。得られた溶液を減圧濃縮し、脱水メタノールで3回再蒸発させて余分なHClを除去した。残留物を脱水メタノール(3mL)に溶解し、得られた溶液にあらかじめ水から乾燥させた10%Pd/C(25mg)をアルゴン雰囲気中で加えた。得られた懸濁液をH2雰囲気中、室温で一晩撹拌した。混合物を出発物質が完全に消費されるまで(1H NMRで評価)撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して4-アザスピロ[2.6]ノナンの塩酸塩(87.0mg、538μmol、収率66.4%)を黄色の固形物として得た。
実施例1および2 - データなしにつき欠番
実施例3
実施例1および2 - データなしにつき欠番
実施例3
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.85分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.14 - 4.54 (m, 3H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.04 - 2.79 (m, 4H).
実施例4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.14 - 4.54 (m, 3H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.04 - 2.79 (m, 4H).
実施例4
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.75分, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.60 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 3H), 4.06 - 3.78 (m, 3H), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 3.07 - 2.77 (m, 4H).
実施例5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.60 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 3H), 4.06 - 3.78 (m, 3H), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 3.07 - 2.77 (m, 4H).
実施例5
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.86分, m/z 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.22 - 4.53 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.69 - 3.39 (m, 4H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
実施例6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.22 - 4.53 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.69 - 3.39 (m, 4H), 3.06 - 2.76 (m, 4H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
実施例6
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.91分, m/z 420 / 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.12 - 4.39 (m, 3H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.07 - 2.70 (m, 4H).
実施例7
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.12 - 4.39 (m, 3H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.07 - 2.70 (m, 4H).
実施例7
5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.78分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.55 (m, 3H), 4.04 - 3.79 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.55 (m, 3H), 4.04 - 3.79 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例8
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐5‐(4,5,6‐トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.89分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.10 - 4.60 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H).
実施例9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.10 - 4.60 (m, 3H), 4.07 - 3.78 (m, 3H), 3.62 - 3.38 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H).
実施例9
5‐(4‐エチル‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.95分, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例10
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例10
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.97分, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例11
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.56 (m, 3H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例11
4,5,6‐トリフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.26分, m/z 404 [M+H]+
実施例12
実施例12
4‐エチル‐6‐フルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.35分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.81 (m, 1H), 11.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.55 - 4.65 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.05 - 2.71 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.81 (m, 1H), 11.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.55 - 4.65 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.05 - 2.71 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例13
4‐クロロ‐5‐フルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.26分, m/z 402 / 404 [M+H]+
実施例14
実施例14
5,6‐ジフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.14分, m/z 386 [M+H]+
実施例15
実施例15
6‐ブロモ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.28分, m/z 428 / 430 [M+H]+
実施例16
実施例16
6‐クロロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.23分, m/z 384 / 386 [M+H]+
実施例17
実施例17
4,7‐ジフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.12分, m/z 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.82 (m, 1H), 12.48 (s, 1H), 9.39 - 9.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 5.21 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H).
実施例18
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.82 (m, 1H), 12.48 (s, 1H), 9.39 - 9.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 5.21 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H).
実施例18
4‐エチル‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.28分, m/z 378 [M+H]+
実施例19
実施例19
4‐クロロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.23分, m/z 384 / 386 [M+H]+
実施例20
実施例20
4,6‐ジフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.18分, m/z 386 [M+H]+
実施例21
実施例21
2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐4‐(トリフルオロメチル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.32分, m/z 418 [M+H]+
実施例22
実施例22
4,5‐ジフルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.15分, m/z 386 [M+H]+
実施例23
実施例23
4‐メチル‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.13分, m/z 364 [M+H]+
実施例24- データなしにつき欠番
実施例25
実施例24- データなしにつき欠番
実施例25
4‐エチル‐5‐フルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.38分, m/z 396 [M+H]+
実施例26
実施例26
6‐フルオロ‐4‐メチル‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.2分, m/z 382 [M+H]+
実施例27
実施例27
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.96分, m/z 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 - 11.39 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.38 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 2.79 (m, 4H), 2.09 (t, J = 18.9 Hz, 3H).
実施例28
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 - 11.39 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.38 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.66 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 2.79 (m, 4H), 2.09 (t, J = 18.9 Hz, 3H).
実施例28
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.81分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 4.58 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H).
実施例29
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 5.12 - 4.58 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.68 - 3.36 (m, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H).
実施例29
5‐(6‐ブロモ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.9分, m/z 446 / 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 - 4.63 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.62 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例30
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.16 - 4.63 (m, 3H), 4.08 - 3.76 (m, 3H), 3.62 - 3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例30
5‐(4‐ブロモ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.87分, m/z 446 / 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.08 - 4.56 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.05 - 2.76 (m, 4H).
実施例31
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.08 - 4.56 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.05 - 2.76 (m, 4H).
実施例31
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボン酸2‐メチル‐2‐(メチルアミノ)プロピル
Rt (方法B) 2.35分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 - 4.76 (m, 2H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).
実施例32
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 - 4.76 (m, 2H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).
実施例32
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボン酸[1‐(メチルアミノ)シクロプロピル]メチル
Rt (方法A) 2.95分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 - 13.13 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.33 - 4.62 (m, 2H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.56 (s, 4H).
実施例33
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 - 13.13 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.33 - 4.62 (m, 2H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.56 (s, 4H).
実施例33
N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.81分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.19 - 4.50 (m, 3H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 0.95 - 0.41 (m, 4H).
実施例34
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.19 - 4.50 (m, 3H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 0.95 - 0.41 (m, 4H).
実施例34
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3‐メチルアゼチジン‐3-オール
Rt (方法A) 2.68分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.17 - 4.60 (m, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
実施例35
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.17 - 4.60 (m, 2H), 4.38 - 4.19 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.37 (s, 3H).
実施例35
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐[4‐メチル‐3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.46分, m/z 416 /418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 9.35 - 9.07 (m, 1H), 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.08 - 5.94 (m, 1H), 4.73 - 4.41 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.75 (m, 2H), 1.71 - 1.36 (m, 3H).
実施例36
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 9.35 - 9.07 (m, 1H), 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.08 - 5.94 (m, 1H), 4.73 - 4.41 (m, 1H), 3.69 - 3.38 (m, 1H), 3.11 - 2.75 (m, 2H), 1.71 - 1.36 (m, 3H).
実施例36
2‐[4‐メチル‐3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.14分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.40 - 9.07 (m, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 2.71 (m, 2H), 1.79 - 1.36 (m, 3H).
実施例37
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.40 - 9.07 (m, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.06 - 5.91 (m, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 2.71 (m, 2H), 1.79 - 1.36 (m, 3H).
実施例37
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐[6‐メチル‐3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.42分, m/z 416 /418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.10 (m, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 1H), 2.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例38
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.02 (m, 1H), 4.92 - 4.10 (m, 1H), 3.22 - 2.99 (m, 1H), 2.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例38
2‐[6‐メチル‐3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.09分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.94 - 4.03 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例39
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.94 - 4.03 (m, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例39
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3-イル}プロパン‐2-オール
Rt (方法A) 2.79分, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.03 (s, 6H).
実施例40
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.03 (s, 6H).
実施例40
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3-オール
Rt (方法A) 2.61分, m/z 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.23 - 4.70 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 2H).
実施例41
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.23 - 4.70 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.02 - 2.75 (m, 2H).
実施例41
N‐(2‐ヒドロキシプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.7分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.48 (m, 3H), 4.09 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 1.13 - 0.88 (m, 3H). 配座異性体の混合物が観測された。
実施例42
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.48 (m, 3H), 4.09 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 2.74 (m, 4H), 1.13 - 0.88 (m, 3H). 配座異性体の混合物が観測された。
実施例42
N‐(1‐ヒドロキシプロパン‐2‐イル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.69分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.15 - 4.48 (m, 4H), 4.15 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.68 (m, 4H), 1.20 - 0.92 (m, 3H). 配座異性体の混合物が観測された。.
実施例43
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.15 - 4.48 (m, 4H), 4.15 - 3.79 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.68 (m, 4H), 1.20 - 0.92 (m, 3H). 配座異性体の混合物が観測された。.
実施例43
N‐(2‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.76分, m/z 396 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.44 (m, 3H), 4.10 - 3.82 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 1.17 - 0.92 (m, 6H). 配座異性体の混合物が観測された。
実施例44
実施例44
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3-イル}エタン‐1-オール
Rt (方法A) 2.67分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.68 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 4H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H).
実施例45
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.68 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 3.88 (m, 4H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H).
実施例45
{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3-イル}メタノール
Rt (方法A) 2.64分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.62 (m, 3H), 4.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.02 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H).
実施例46
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 - 4.62 (m, 3H), 4.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.02 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H).
実施例46
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.32分, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 - 12.72 (m, 1H), 12.12 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 - 4.75 (m, 2H), 4.16 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 2.72 (m, 2H).
実施例47
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 - 12.72 (m, 1H), 12.12 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 - 4.75 (m, 2H), 4.16 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 2.72 (m, 2H).
実施例47
2‐[3‐(1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3,00分, m/z 350 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 - 12.48 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.39 - 4.66 (m, 2H), 4.33 - 3.76 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 2H).
実施例48
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 - 12.48 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.39 - 4.66 (m, 2H), 4.33 - 3.76 (m, 2H), 3.09 - 2.74 (m, 2H).
実施例48
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エチル(2S)‐2‐アミノ‐3‐メチルブタン酸
Rt (方法A) 2.88分, m/z 467 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 5H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 6H)
実施例49
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 5H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 0.83 - 0.69 (m, 6H)
実施例49
5‐[6‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.5分, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 5.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 5.07 - 4.63 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例50
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 5.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 5.07 - 4.63 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例50
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐5‐[4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.4分, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.66 - 3.35 (m, 4H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), .
実施例51
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.66 - 3.35 (m, 4H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), .
実施例51
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.88分, m/z 420 /422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.12 - 4.56 (m, 3H), 4.16 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 2.75 (m, 4H).
実施例52
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.12 - 4.56 (m, 3H), 4.16 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 2.75 (m, 4H).
実施例52
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.79分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.57 (m, 3H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.66 - 3.36 (m, 4H), 3.10 - 2.72 (m, 4H).
実施例53
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.57 (m, 3H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.66 - 3.36 (m, 4H), 3.10 - 2.72 (m, 4H).
実施例53
5‐(4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.75分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 4.99 - 4.57 (m, 3H), 4.03 - 3.69 (m, 3H), 3.71 - 3.35 (m, 4H), 3.10 - 2.73 (m, 4H).
実施例54
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 4.99 - 4.57 (m, 3H), 4.03 - 3.69 (m, 3H), 3.71 - 3.35 (m, 4H), 3.10 - 2.73 (m, 4H).
実施例54
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メトキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.79分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 3.03 - 2.78 (m, 4H).
実施例55
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 3H), 3.03 - 2.78 (m, 4H).
実施例55
(2S)‐2‐({[2‐({N‐メチル‐1‐[5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]ホルムアミド}オキシ)エトキシ](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパン酸プロパン‐2-イル
Rt (方法A) 3.47分, m/z 667 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.17 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.42 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
実施例56
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.17 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.42 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
実施例56
(2S)‐2‐({[2‐({1‐[5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}オキシ)エトキシ](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパン酸プロパン‐2-イル
Rt (方法A) 3.54分, m/z 687 / 689 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.16 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H) 3.40 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
実施例57
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 3H), 4.22 - 4.16 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H) 3.40 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 9H)
実施例57
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.84分, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 - 4.58 (m, 3H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 4H).
実施例58
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.15 - 4.58 (m, 3H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 4H).
実施例58
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.81分, m/z 402 / 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.09 - 4.61 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.74 (m, 4H).
実施例59
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.09 - 4.61 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.74 (m, 4H).
実施例59
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐5‐[4‐(トリフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.92分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 4H).
実施例60
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.76 (m, 4H).
実施例60
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.91分, m/z 420 / 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H).
実施例61
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.09 - 4.62 (m, 3H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H).
実施例61
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.81分, m/z 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 - 4.50 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H)-一ピーク(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例62
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 - 4.50 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H)-一ピーク(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例62
5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.87分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.28 - 4.51 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例63
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.28 - 4.51 (m, 3H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例63
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.74分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.09 - 4.48 (m, 3H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H)-一信号(3H)がDMSO信号と一致。
実施例64
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.09 - 4.48 (m, 3H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H)-一信号(3H)がDMSO信号と一致。
実施例64
(2S)‐2‐({[2‐({1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}オキシ)エトキシ](フェノキシ)ホスホリル}アミノ)プロパン酸プロパン‐2-イル
Rt (方法A) 3.37分, m/z 653 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.13 - 4.59 (m, 3H), 4.27 - 4.08 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.43 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 9H).
実施例65- データなしにつき欠番
実施例66
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.13 - 4.59 (m, 3H), 4.27 - 4.08 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H) 3.43 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 9H).
実施例65- データなしにつき欠番
実施例66
(2S)‐2‐{[(3‐{1‐[5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロポキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパン酸プロパン‐2-イル
Rt (方法A) 3.51分, m/z 685 / 687 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 3H), 3.98 - 3.75 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 9H) (一信号(2H)が水信号と一致。).
実施例67
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 3H), 3.98 - 3.75 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 9H) (一信号(2H)が水信号と一致。).
実施例67
(2S)‐2‐{[(2‐{1‐[5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エトキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパン酸プロパン‐2-イル
Rt (方法A) 3.46分, m/z 671 / 673 [M+H]+
プロトン核磁気共鳴(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 9H)
実施例68
プロトン核磁気共鳴(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 9H)
実施例68
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H‐ピロロ[3,4‐c]ピラゾール‐3‐アミン
Rt (方法A) 2,58分, m/z 268 [M+H]+
実施例69
実施例69
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H‐ピロロ[3,4‐c]ピラゾール‐3‐アミン
Rt (方法A) 2,80分, m/z 304 [M+H]+
実施例70
実施例70
(2S)‐2‐{[(3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロポキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパン酸プロパン‐2-イル
Rt (方法A) 3.35分, m/z 651 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 3H), 3.99 - 3.73 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 9H) (一信号(2H)が水信号と一致。).
実施例71
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 3H), 3.99 - 3.73 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 9H) (一信号(2H)が水信号と一致。).
実施例71
(2S)‐2‐{[(2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エトキシ)(フェノキシ)ホスホリル]アミノ}プロパン酸プロパン‐2-イル
Rt (方法D) 3.29分, m/z 637 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (m, 1H), 11.62 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.00 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.13 - 4.53 (m, 3H), 4.17 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 1.22 - 1.09 (m, 9H)
実施例72および73 - データなしにつき欠番
実施例74
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (m, 1H), 11.62 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.00 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.13 - 4.53 (m, 3H), 4.17 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 1.22 - 1.09 (m, 9H)
実施例72および73 - データなしにつき欠番
実施例74
N‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルメタンスルホンアミド
Rt (方法D) 2.78分, m/z 374 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.08 - 4.35 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 - 2.78 (m, 5H).
実施例75
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.08 - 4.35 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.05 - 2.78 (m, 5H).
実施例75
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N,N‐ジメチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
Rt (方法D) 2.73分, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 - 11.40 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.77 (m, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 8H).
実施例76〜78 - データなしにつき欠番
実施例79
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 - 11.40 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.77 (m, 2H), 2.98 - 2.60 (m, 8H).
実施例76〜78 - データなしにつき欠番
実施例79
N‐(シクロプロピルメチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
Rt (方法 D) 2.9分, m/z 336 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.86 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 3.75 (m, 2H), 3.02 - 2.57 (m, 4H), 1.16 - 0.93 (m, 1H), 0.50 - 0.31 (m, 2H), 0.27 - 0.07 (m, 2H).
実施例80
Rt (方法 D) 2.9分, m/z 336 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.86 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 3.75 (m, 2H), 3.02 - 2.57 (m, 4H), 1.16 - 0.93 (m, 1H), 0.50 - 0.31 (m, 2H), 0.27 - 0.07 (m, 2H).
実施例80
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
Rt (方法 D) 2.72分, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.80 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.58 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例81
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.80 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.58 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例81
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(オキサン-4‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
Rt (方法D) 2.75分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.85 - 4.26 (m, 2H), 4.05 - 3.73 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.30 - 1.01 (m, 2H).
実施例82
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.85 - 4.26 (m, 2H), 4.05 - 3.73 (m, 4H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.30 - 1.01 (m, 2H).
実施例82
N‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]メタンスルホンアミド
Rt (方法D) 2.2分, m/z 360 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (bs, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.37 (m, 2H), 4.11 - 3.80 (m, 2H), 3.19 - 2.63 (m, 5H).
実施例83
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (bs, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.37 (m, 2H), 4.11 - 3.80 (m, 2H), 3.19 - 2.63 (m, 5H).
実施例83
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.01分, m/z 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.64 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H).
実施例84
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.64 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H).
実施例84
2‐{2H,4H,5H,6H,7H,8H‐ピラゾロ[3,4‐d]アゼピン‐6‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.85分, m/z 281 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.13 - 3.69 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H).
実施例85
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.13 - 3.69 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H).
実施例85
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(オキサン-4‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.82分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.51 (m, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.62 (m, 3H), 3.32 - 2.71 (m, 8H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.58 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 0.96 (m, 2H).
実施例86- データなしにつき欠番
実施例87
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.51 (m, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.62 (m, 3H), 3.32 - 2.71 (m, 8H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.58 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 0.96 (m, 2H).
実施例86- データなしにつき欠番
実施例87
N‐シクロヘキシル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.28分, m/z 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.59 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.56 (m, 1H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 1H).
実施例88- データなしにつき欠番
実施例89
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.59 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.56 (m, 1H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 1H).
実施例88- データなしにつき欠番
実施例89
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.55分, m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.20 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.18 - 3.78 (m, 4H), 2.99 - 2.76 (m, 2H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例90- データなしにつき欠番
実施例91
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.20 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.18 - 3.78 (m, 4H), 2.99 - 2.76 (m, 2H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例90- データなしにつき欠番
実施例91
N‐ベンジル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
Rt (方法D) 3.09分, m/z 372 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.51 - 9.61 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 7H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 2.92 - 2.62 (m, 2H).
実施例92〜94 - データなしにつき欠番
実施例95
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.51 - 9.61 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 7H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.81 - 5.62 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 2.92 - 2.62 (m, 2H).
実施例92〜94 - データなしにつき欠番
実施例95
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(オキソラン‐3‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.77分, m/z 408 [M+H]+
実施例96
実施例96
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(オキソラン‐3‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.77分, m/z 394 [M+H]+
実施例97
実施例97
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(オキソラン‐2‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.86分, m/z 408 [M+H]+
実施例98
実施例98
2‐[3‐(4‐メチルピペラジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.68分, m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.18 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.45 (m, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
実施例99
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.18 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 3.82 (m, 4H), 3.78 - 3.45 (m, 2H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
実施例99
2‐[3‐(ピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.88分, m/z 364 [M+H]+
実施例100
実施例100
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.59分, m/z 368 [M+H]+
実施例101
実施例101
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メタンスルホニルメチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.69分, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.57 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.36 - 3.14 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H). 一信号(2H)が水信号と一致。
実施例102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.57 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.36 - 3.14 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 2H). 一信号(2H)が水信号と一致。
実施例102
N‐(3‐ヒドロキシプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.63分, m/z 382 [M+H]+
実施例103
実施例103
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.84分, m/z 352 [M+H]+
実施例104
実施例104
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メトキシエチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.76分, m/z 368 [M+H]+
実施例105
実施例105
N‐(3‐ヒドロキシプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.61分, m/z 368 [M+H]+
実施例106
実施例106
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.59分, m/z 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.68 (m, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 2H).
実施例107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 - 4.68 (m, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.00 - 2.78 (m, 2H).
実施例107
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.58分, m/z 354 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 3H), 3.98 (bs, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H).
実施例108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 3H), 3.98 (bs, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H).
実施例108
2‐[3‐(モルホリン‐4‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.72分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.27 - 4.50 (m, 2H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 6H), 3.02 - 2.75 (m, 2H).
実施例109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.27 - 4.50 (m, 2H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 6H), 3.02 - 2.75 (m, 2H).
実施例109
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.81分, m/z 338 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.22 - 4.66 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 3H).
実施例110
実施例110
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3‐カルボン酸
Rt (方法A) 2.2分, m/z 394 [M+H]+
実施例111
実施例111
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]アゼチジン‐3‐カルボキン酸メチル
Rt (方法A) 2.84分, m/z 408 [M+H]+
実施例112
実施例112
2‐[3‐(ピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.97分, m/z 378 [M+H]+
実施例113
実施例113
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3分, m/z 388 / 390 [M+H]+
実施例114
実施例114
4‐フルオロ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.83分, m/z 285 [M+H]+
実施例115
実施例115
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミン
Rt (方法A) 2.55分, m/z 282 [M+H]+
実施例116
実施例116
2‐[3‐(3‐メチル‐1,2,4‐オキサジアゾル‐5‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.97分, m/z 349 [M+H]+
実施例117
実施例117
11‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4,5,11‐トリアザシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ‐2(6),3‐ジエン
Rt (方法A) 3.01分, m/z 329 [M+H]+
実施例118
実施例118
[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]メタノール
Rt (方法A) 2.58分, m/z 297 [M+H]+
実施例119
実施例119
6‐ブロモ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.3分, m/z 345/347 [M+H]+
実施例120
実施例120
7‐クロロ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.21分, m/z 301/303 [M+H]+
実施例121 - データなしにつき欠番
実施例122
実施例121 - データなしにつき欠番
実施例122
5‐クロロ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.22分, m/z 301/303 [M+H]+
実施例123
実施例123
11‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4,5,11‐トリアザシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ‐2(6),3‐ジエン
Rt (方法A) 3.34分, m/z 293 [M+H]+
実施例124
実施例124
2‐[3‐(ピラゾリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.99分, m/z 365 [M+H]+
実施例125
実施例125
5‐(4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.21分, m/z 390 [M+H]+
実施例126
実施例126
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.41分, m/z 406/408 [M+H]+
実施例127
実施例127
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.26分, m/z 390 [M+H]+
実施例128
実施例128
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.3分, m/z 386 [M+H]+
実施例129
実施例129
N‐メトキシ‐N‐メチル‐5‐[4‐(トリフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.38分, m/z 422 [M+H]+
実施例130 - データなしにつき欠番
実施例131
実施例130 - データなしにつき欠番
実施例131
N‐メトキシ‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.18分, m/z 368 [M+H]+
実施例132
実施例132
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペリジン‐4‐カルボン酸メチル
Rt (方法B) 2.92分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.53(m, 3H), 4.52 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.75 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 2H).
実施例133
Rt (方法B) 2.92分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.30 - 4.53(m, 3H), 4.52 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.75 (m, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.61 - 1.41 (m, 2H).
実施例133
2‐[3‐(1,2‐オキサゾリジン‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.09分, m/z 356 [M+H]+
実施例134 - データなしにつき欠番
実施例135
実施例134 - データなしにつき欠番
実施例135
6‐フルオロ‐4‐メチル‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.07分, m/z 299 [M+H]+
実施例136
実施例136
4‐メチル‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.02分, m/z 281 [M+H]+
実施例137 - データなしにつき欠番
実施例138
実施例137 - データなしにつき欠番
実施例138
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メトキシ‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.07分, m/z 354 [M+H]+
実施例139
実施例139
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボン酸
Rt (方法A) 2.2分, m/z 311 [M+H]+
実施例140
実施例140
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキン酸エチル
Rt (方法A) 3.12分, m/z 339 [M+H]+
実施例141 - データなしにつき欠番
実施例142
実施例141 - データなしにつき欠番
実施例142
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐{1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.17分, m/z 319/321 [M+H]+
実施例143
実施例143
N‐(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロパン‐2‐イル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.76分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.85 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 2.72 (m, 4H), 1.16 - 0.95 (m, 6H).
実施例144
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.85 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 2.72 (m, 4H), 1.16 - 0.95 (m, 6H).
実施例144
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.91分, m/z 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 3H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
実施例145
Rt (方法A) 2.91分, m/z 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 3H), 4.01 - 3.77 (m, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 4H), 3.07 - 2.76 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
実施例145
1‐{4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペラジン‐1-イル}エタン‐1‐オン
Rt (方法A) 2.65分, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 - 4.59 (m, 2H), 4.24 - 3.85 (m, 4H), 3.73 - 3.44 (m, 6H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.02 (s, 3H).
実施例146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.14 - 4.59 (m, 2H), 4.24 - 3.85 (m, 4H), 3.73 - 3.44 (m, 6H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.02 (s, 3H).
実施例146
2‐{3‐[(2R,6R)‐2,6‐ジメチルピペリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.27分, m/z 406 [M+H]+
実施例147
実施例147
2‐{3‐[(2S)‐2‐メチルピペリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.12分, m/z 392 [M+H]+
実施例148
実施例148
2‐{3‐[(2R)‐2‐メチルピペリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.12分, m/z 392 [M+H]+
実施例149
実施例149
N‐(2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エチル)アセトアミド
Rt (方法A) 2.58分, m/z 409 [M+H]+
実施例150
実施例150
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メタンスルホニルメチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.72分, m/z 430 [M+H]+
実施例151
Rt (方法A) 2.72分, m/z 430 [M+H]+
実施例151
2‐(3‐{5‐アザスピロ[3.4]オクタン‐5‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.38分, m/z 404 [M+H]+
実施例152
実施例152
2‐{3‐[(3aR,6aR)‐ヘキサヒドロ‐2H‐フロ[2,3‐c]ピロール‐5‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.81分, m/z 406 [M+H]+
実施例153
実施例153
2‐(3‐{ヘキサヒドロ‐1H‐フロ[3,4‐c]ピロール‐5‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.77分, m/z 406 [M+H]+
実施例154
実施例154
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロブチル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.14分, m/z 422 [M+H]+
実施例155
Rt (方法A) 3.14分, m/z 422 [M+H]+
実施例155
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.00分, m/z 408 [M+H]+
実施例156
Rt (方法A) 3.00分, m/z 408 [M+H]+
実施例156
(3R)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3-オール
Rt (方法A) 2.61分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.66 (m, 3H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.97 - 1.67 (m, 2H).
実施例157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.66 (m, 3H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.73 (m, 4H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.97 - 1.67 (m, 2H).
実施例157
(3S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3-オール
Rt (方法A) 2.61分, m/z 380 [M+H]+
実施例158
実施例158
4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐1-λ-6‐チオモルホリン‐1,1‐ジオン
Rt (方法A) 2.79分, m/z 428 [M+H]+
実施例159
Rt (方法A) 2.79分, m/z 428 [M+H]+
実施例159
2‐[3‐(チオモルホリン‐4‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.01分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.70 (m, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 4H).
実施例160
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.43 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.70 (m, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 4H).
実施例160
2‐[3‐(4‐メトキシピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.86分, m/z 408 [M+H]+
実施例161
実施例161
(3R)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペリジン‐3-オール
Rt (方法A) 2.68分, m/z 394 [M+H]+
実施例162
実施例162
(3S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペリジン‐3-オール
Rt (方法A) 2.69分, m/z 394 [M+H]+
実施例163
実施例163
1‐{4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3,3‐ジメチルピペリジン‐1-イル}エタン‐1‐オン
Rt (方法A) 2.76分, m/z 449 [M+H]+
実施例164
実施例164
1‐{4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3‐メチルピペラジン‐1-イル}エタン‐1‐オン
Rt (方法A) 2.7分, m/z 435 [M+H]+
実施例165
実施例165
2‐[3‐(2,2‐ジメチルピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.29分, m/z 406 [M+H]+
実施例166
実施例166
5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.01分, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.97 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.83 (m, 4H).
実施例167
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 12.97 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.83 (m, 4H).
実施例167
2‐{3‐シクロブチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.16分, m/z 321 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.99 - 4.45 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H).
実施例168
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.99 - 4.45 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H).
実施例168
2‐(3‐{1‐メチル‐1H,4H,5H,6H‐ピロロ[3,4‐c]ピラゾール‐5‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法B) 2.83分, m/z 416 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 4H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.05 - 2.69 (m, 2H).
実施例169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 4H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.05 - 2.69 (m, 2H).
実施例169
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(1‐メチルピペリジン‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.77分, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.66 - 11.60 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.15 (m, 3H), 4.12 - 3.82 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.38 (m, 2H).
実施例170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.66 - 11.60 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.15 (m, 3H), 4.12 - 3.82 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 6H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.38 (m, 2H).
実施例170
N‐シクロヘキシル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.29分, m/z 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.21 (m, 3H), 4.09 - 3.85
(m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 1.88 - 0.94 (m, 11H).
実施例171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.21 (m, 3H), 4.09 - 3.85
(m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 1.88 - 0.94 (m, 11H).
実施例171
tert‐ブチル2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}酢酸塩/酢酸エステル/アセタート
Rt (方法A) 3.24分, m/z 438 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 - 12.49 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.59 (m, 3H), 4.16 - 3.88 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
実施例172
Rt (方法A) 3.24分, m/z 438 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 - 12.49 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.59 (m, 3H), 4.16 - 3.88 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
実施例172
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.8分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.47 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.01 - 4.53 (m, 3H), 4.08 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.38 (m, 4H), 3.15 - 2.75 (m, 4H).
実施例173
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.47 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.01 - 4.53 (m, 3H), 4.08 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.38 (m, 4H), 3.15 - 2.75 (m, 4H).
実施例173
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1r,4r)‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.68分, m/z 422 [M+H]+
実施例174
実施例174
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1s,4s)‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.69分, m/z 422 [M+H]+
実施例175
実施例175
[(±)‐3‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3‐アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン‐6-イル]メタノール
Rt (方法A) 2.67分, m/z 406 [M+H]+
実施例176
実施例176
(±)‐3‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐3‐アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン‐6-オール
Rt (方法A) 2.65分, m/z 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 5.16 - 4.55 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.73 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H).
実施例177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 5.16 - 4.55 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.73 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H).
実施例177
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エタン‐1‐スルホン酸アンモニウム
Rt (方法A) 2.27分, m/z 432 [M+H]+
実施例178
実施例178
N‐ベンジル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.26分, m/z 414 [M+H]+
実施例179 - データなしにつき欠番
実施例180
実施例179 - データなしにつき欠番
実施例180
[(2S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐2-イル]メタノール
Rt (方法A) 2.76分, m/z 394 [M+H]+
実施例181
実施例181
2‐(3‐{1H,4H,5H,6H‐ピロロ[3,4‐c]ピラゾール‐5‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.74分, m/z 402 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.71 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.24 - 4.71 (m, 4H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 2H).
実施例182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.71 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.24 - 4.71 (m, 4H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 2H).
実施例182
2‐(3‐{1‐オキサ‐6‐アザスピロ[3.4]オクタン‐6‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.78分, m/z 406 [M+H]+
実施例183
実施例183
2‐(3‐{2‐オキサ‐6‐アザスピロ[3.4]オクタン‐6‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.75分, m/z 406 [M+H]+
実施例184
実施例184
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.21分, m/z 390 [M+H]+
実施例185
実施例185
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(オキセタン‐3‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.82分, m/z 394 [M+H]+
実施例186
実施例186
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.11分, m/z 400 [M+H]+
実施例187
実施例187
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.11分, m/z 414 [M+H]+
実施例188
実施例188
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(オキセタン‐3‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.7分, m/z 380 [M+H]+
実施例189
実施例189
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(オキソラン‐3‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.77分, m/z 394 [M+H]+
実施例190
実施例190
2‐[3‐(4,4‐ジフルオロピペリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.13分, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.57 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 4H).
実施例191
Rt (方法A) 3.13分, m/z 414 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 4.57 (m, 2H), 4.40 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.87 - 3.57 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 4H).
実施例191
N‐[(3R)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3-イル]カルミン酸tert‐ブチル
Rt (方法A) 3.14分, m/z 479 [M+H]+
実施例192
実施例192
N‐[(±)‐2‐ヒドロキシシクロヘキシル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.93分, m/z 422 [M+H]+
実施例193
実施例193
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(オキサン-3‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.88分, m/z 408 [M+H]+
実施例194
実施例194
N‐[(3S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3-イル]カルバミン酸tert‐ブチル
Rt (方法A) 3.14分, m/z 479 [M+H]+
実施例195
実施例195
2‐(3‐{7‐オキサ‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.81分, m/z 406 [M+H]+
実施例196
実施例196
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエトキシ)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.99分, m/z 418 / 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.28 - 4.58 (m, 2H), 4.12 - 3.87 (m, 4H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 3.00 - 2.76 (m, 2H).
実施例197
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.28 - 4.58 (m, 2H), 4.12 - 3.87 (m, 4H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 3.00 - 2.76 (m, 2H).
実施例197
N‐(2‐ヒドロキシエトキシ)‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.89分, m/z 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 - 11.98 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5.31 - 4.60 (m, 2H), 4.21 - 3.88 (m, 4H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H).
実施例198
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 - 11.98 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5.31 - 4.60 (m, 2H), 4.21 - 3.88 (m, 4H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 2.99 - 2.76 (m, 2H).
実施例198
N‐(2‐ヒドロキシエトキシ)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.77分, m/z 384 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 - 11.93 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.63 (m, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 4H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H).
実施例199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.62 - 11.93 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.63 (m, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 4H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H).
実施例199
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(オキサン-4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.79分, m/z 408 [M+H]+
実施例200
実施例200
N‐[(1R,2S)‐2‐ヒドロキシシクロヘキシル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.91分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.81 - 11.46 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.42 (m, 3H), 4.35 - 3.83 (m, 3H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.73 (m, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.02 (m, 9H).
実施例201
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.81 - 11.46 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.42 (m, 3H), 4.35 - 3.83 (m, 3H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.73 (m, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.02 (m, 9H).
実施例201
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐(2H3)メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.92分, m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 - 12.86 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 - 4.61 (m, 2H), 4.52 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 0.92 - 0.50 (m, 4H).
実施例202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 - 12.86 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 - 4.61 (m, 2H), 4.52 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 0.92 - 0.50 (m, 4H).
実施例202
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.81分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.92 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 4H).
実施例203
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 - 12.92 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.19 - 4.64 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.99 - 2.75 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 4H).
実施例203
2‐[3‐(シクロペンチルオキシ)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.32分, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 - 11.48 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.82 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.75 (m, 2H), 2.96 - 2.58 (m, 2H), 1.91 - 1.44 (m, 8H).
実施例204
Rt (方法A) 3.32分, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 - 11.48 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.82 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.75 (m, 2H), 2.96 - 2.58 (m, 2H), 1.91 - 1.44 (m, 8H).
実施例204
5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.00分, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例205
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.21分, m/z 490 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.08 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 0.80 (m, 4H).
実施例206
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.08 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 0.80 (m, 4H).
実施例206
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(2H3)メトキシメチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 1.21分, m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.93 (d, J = 44.9 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 35.3 Hz, 4H).
実施例207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.93 (d, J = 44.9 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 35.3 Hz, 4H).
実施例207
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 1.30分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (d, J = 35.9 Hz, 4H), 2.94 (d, J = 49.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.77 (d, J = 33.7 Hz, 4H).
実施例208
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (d, J = 35.9 Hz, 4H), 2.94 (d, J = 49.4 Hz, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.77 (d, J = 33.7 Hz, 4H).
実施例208
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 1.38分, m/z 436 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.90 (d, J = 56.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 88.7, 44.5 Hz, 8H).
実施例209
実施例209
2‐{3‐[(3,3‐ジフルオロアゼチジン‐1‐イル)スルホニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.18分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 - 13.13 (m, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.14 - 4.57 (m, 2H), 4.35 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 2H).
実施例210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 - 13.13 (m, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.14 - 4.57 (m, 2H), 4.35 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 2H).
実施例210
2‐[3‐(ピロリジン‐1‐スルホニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.1分, m/z 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 - 13.21 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.02 - 4.62 (m, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H).
実施例211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 - 13.21 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.02 - 4.62 (m, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 3.04 - 2.84 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H).
実施例211
2‐{3‐メタンスルホニル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.79分, m/z 345 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 - 13.52 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06 - 2.90 (m, 2H).
実施例212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 - 13.52 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.08 - 4.66 (m, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06 - 2.90 (m, 2H).
実施例212
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メトキシエチル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐スルホンアミド
Rt (方法A) 3.01分, m/z 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 - 13.23 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.65 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 5H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 3H).
実施例213 - データなしにつき欠番
実施例214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 - 13.23 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.65 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 5H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 3H).
実施例213 - データなしにつき欠番
実施例214
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.46分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.54 - 0.39 (m, 2H).
実施例215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 4H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.54 - 0.39 (m, 2H).
実施例215
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.53分, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 6H), 0.55 - 0.43 (m, 2H).
実施例216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 3.00 - 2.74 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 6H), 0.55 - 0.43 (m, 2H).
実施例216
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐クロロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.48分, m/z 424 / 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 4H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 0.57 - 0.41 (m, 2H).
実施例217
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 4H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 0.57 - 0.41 (m, 2H).
実施例217
4‐クロロ‐2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐5‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.34分, m/z 452 / 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.16 - 4.65 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H).
実施例218
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.16 - 4.65 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H).
実施例218
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-オール
Rt (方法B) 2.45分, m/z 283 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 - 10.84 (m, 2H), 10.34 - 9.02 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.93 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 2.91 - 2.62 (m, 2H).
実施例219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 - 10.84 (m, 2H), 10.34 - 9.02 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.93 - 4.26 (m, 2H), 4.10 - 3.74 (m, 2H), 2.91 - 2.62 (m, 2H).
実施例219
{1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル}安息香酸メチル
Rt (方法A) 3.46分, m/z 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 2H), 7.77 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 3.78 (m, 5H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 1.10 - 0.68 (m, 4H).
実施例220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 2H), 7.77 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.47 - 3.78 (m, 5H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 1.10 - 0.68 (m, 4H).
実施例220
N‐シクロプロピル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.9分, m/z 350 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 4H).
実施例221
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 4H).
実施例221
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(1‐phenylcyclopropyl)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.02分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 12.71 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 6.94 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.48 (m, 2H), 4.21 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 3.13 - 2.70 (m, 3H), 1.46 - 1.07 (m, 4H).
実施例222
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 12.71 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 6.94 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.48 (m, 2H), 4.21 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 3.13 - 2.70 (m, 3H), 1.46 - 1.07 (m, 4H).
実施例222
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロアゼチジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.12分, m/z 386 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.89 (s, 2H).
実施例223
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.89 (s, 2H).
実施例223
2‐[3‐(3,3,4,4‐テトラフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.42分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 - 4.49 (m, 4H), 4.08 (d, J = 78.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 2H).
実施例224
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 - 4.49 (m, 4H), 4.08 (d, J = 78.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 2H).
実施例224
2‐{3‐[(3S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.95分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.0, 21.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.49 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.44 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.12 (d, J = 34.1 Hz, 2H).
実施例225
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.0, 21.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.49 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 3.44 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.12 (d, J = 34.1 Hz, 2H).
実施例225
2‐{3‐[(3R)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.94分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.1, 21.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.46 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.31 - 1.80 (m, 2H).
実施例226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 53.1, 21.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.46 (m, 5H), 2.89 (s, 2H), 2.31 - 1.80 (m, 2H).
実施例226
2‐{1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル}酢酸メチル
Rt (方法A) 2.98分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.38 (m, 2H), 4.16 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 4H).
実施例227
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.38 (m, 2H), 4.16 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 4H).
実施例227
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.44分, m/z 446 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 - 12.98 (m, 1H), 11.81 - 11.60 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 5.17 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例228
実施例228
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐4‐エチル‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.38分, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.16 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例229
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.16 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例229
4‐クロロ‐2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.41分, m/z 452 /454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 - 12.72 (m, 1H), 12.72 - 11.87 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.05 - 2.79 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H).
実施例230
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 - 12.72 (m, 1H), 12.72 - 11.87 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.33 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.05 - 2.79 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H).
実施例230
4‐クロロ‐2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.33分, m/z 434 / 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 - 4.55 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H).
実施例231
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.19 - 4.55 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H).
実施例231
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.27分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 - 12.66 (m, 1H), 12.66 - 11.81 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.21 - 4.58 (m, 2H), 4.47 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H).
実施例232
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 - 12.66 (m, 1H), 12.66 - 11.81 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.21 - 4.58 (m, 2H), 4.47 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H).
実施例232
N‐シクロプロピル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.93分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.24 - 2.69 (m, 6H), 0.70 - 0.45 (m, 4H).
実施例233〜235- データなしにつき欠番
実施例236
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.24 - 2.69 (m, 6H), 0.70 - 0.45 (m, 4H).
実施例233〜235- データなしにつき欠番
実施例236
1‐{4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐4,7‐ジアザスピロ[2.5]オクタン‐7-イル}エタン‐1‐オン
Rt (方法A) 2.79分, m/z 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.45 (m, 2H), 4.33 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.40 (m, 4H), 3.10 - 2.70 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.02 - 0.61 (m, 4H).
実施例237
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.45 (m, 2H), 4.33 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.40 (m, 4H), 3.10 - 2.70 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.02 - 0.61 (m, 4H).
実施例237
N‐[1‐(2‐カルバモイルエチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.76分, m/z 435 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.25 - 4.50 (m, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.06 - 2.61 (m, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 1H), 0.97 - 0.43 (m, 4H).
実施例238
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.25 - 4.50 (m, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.06 - 2.61 (m, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 1H), 0.97 - 0.43 (m, 4H).
実施例238
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.92分, m/z 430 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.51 - 4.51 (m, 3H), 4.17 - 3.47 (m, 4H), 3.11 - 2.75 (m, 4H), 0.97 - 0.37 (m, 4H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例239
実施例239
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.99分, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.58 - 4.50 (m, 3H), 4.09 - 3.47 (m, 4H), 3.14 - 2.74 (m, 4H), 0.94 - 0.44 (m, 4H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例240
実施例240
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.9分, m/z 430 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.49 - 4.39 (m, 3H), 4.38 - 3.44 (m, 4H), 3.09 - 2.73 (m, 4H), 0.96 - 0.42 (m, 4H). 一信号が水信号と一致。
実施例241
実施例241
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.03分, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 - 12.59 (m, 1H), 12.54 - 11.82 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.37 - 4.49 (m, 3H), 4.28 - 3.46 (m, 4H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 0.76 (d, J = 42.1 Hz, 4H). 一信号が水信号と一致。
実施例242
実施例242
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.99分, m/z 446 / 448 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 - 12.78 (m, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.69 - 4.49 (m, 3H), 4.13 - 3.46 (m, 4H), 3.10 - 2.71 (m, 4H), 0.94 - 0.39 (m, 4H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例243
実施例243
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.04分, m/z 426 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 5.61 - 4.54 (m, 3H), 4.13 - 3.48 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.95 - 0.47 (m, 4H). 一信号(3H)がDMSO信号と一致。
実施例244
実施例244
3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}‐N‐メタンスルホニルプロパンアミド
Rt (方法A) 2.34分, m/z 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 - 12.78 (m, 1H), 12.51 - 11.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.58 (m, 2H), 4.20 - 3.82 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 2.73 (m, 7H), 2.60 - 2.54 (m, 1H).
実施例245
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 - 12.78 (m, 1H), 12.51 - 11.45 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.58 (m, 2H), 4.20 - 3.82 (m, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 2.73 (m, 7H), 2.60 - 2.54 (m, 1H).
実施例245
3‐{1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル}プロパン酸
Rt (方法B) 2.82分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.26 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 3.75 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.55 (m, 2H), 0.92 - 0.48 (m, 4H).
実施例246
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.26 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 3.75 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.55 (m, 2H), 0.92 - 0.48 (m, 4H).
実施例246
3‐{1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル}プロパン酸エチル
Rt (方法A) 3.23分, m/z 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.29 - 4.41 (m, 2H), 4.16 - 3.80 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.74 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.46 (m, 4H).
実施例247
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.29 - 4.41 (m, 2H), 4.16 - 3.80 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.74 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 2H), 1.30 - 0.98 (m, 3H), 0.92 - 0.46 (m, 4H).
実施例247
N‐(シクロプロパンスルホニル)‐3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロパンアミド
Rt (方法B) 2.82分, m/z 499 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 - 12.49 (m, 1H), 11.74 - 11.57 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.08 - 2.75 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.96 - 1.43 (m, 1H), 1.05 - 0.82 (m, 4H).
実施例248
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 - 12.49 (m, 1H), 11.74 - 11.57 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.35 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.08 - 2.75 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.96 - 1.43 (m, 1H), 1.05 - 0.82 (m, 4H).
実施例248
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(2‐メトキシエチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.04分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.19 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 3.78 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 5H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.02 - 1.41 (m, 2H), 0.89 - 0.49 (m, 4H).
実施例249
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.19 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 3.78 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 5H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.02 - 1.41 (m, 2H), 0.89 - 0.49 (m, 4H).
実施例249
N‐[3‐(ヒドロキシメチル)オキセタン‐3-イル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.64分, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 11.71 - 11.52 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.53 - 3.33 (m, 12H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.06 - 2.75 (m, 2H).
実施例250
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 11.71 - 11.52 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.53 - 3.33 (m, 12H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.06 - 2.75 (m, 2H).
実施例250
1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロパン‐1‐カルボン酸
Rt (方法A) 2.77分, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 - 12.79 (m, 1H), 12.42 (s, 1H), 11.71 - 11.53 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.47 (m, 2H), 4.32 - 3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.94 (d, J = 39.5 Hz, 4H), 1.58 - 0.78 (m, 5H).
実施例251
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 - 12.79 (m, 1H), 12.42 (s, 1H), 11.71 - 11.53 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.47 (m, 2H), 4.32 - 3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.94 (d, J = 39.5 Hz, 4H), 1.58 - 0.78 (m, 5H).
実施例251
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(3‐メチロキセタン‐3‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.83分, m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.48 (m, 4H), 4.44 - 3.80 (m, 4H), 3.23 - 2.75 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 3H).
実施例252
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 - 4.48 (m, 4H), 4.44 - 3.80 (m, 4H), 3.23 - 2.75 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 3H).
実施例252
N‐[(1S,2S)‐2‐ヒドロキシシクロペンチル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.85分, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.48 - 4.32 (m, 4H), 4.18 - 3.55 (m, 3H), 3.28 - 2.75 (m, 5H), 2.01 - 1.27 (m, 6H).
実施例253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.48 - 4.32 (m, 4H), 4.18 - 3.55 (m, 3H), 3.28 - 2.75 (m, 5H), 2.01 - 1.27 (m, 6H).
実施例253
N‐(2,3‐ヒドロキシプロピル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.58分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.79 - 11.54 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.27 (m, 4H), 4.10 - 3.38 (m, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.10 - 2.78 (m, 4H).
実施例254
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.79 - 11.54 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.27 (m, 4H), 4.10 - 3.38 (m, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.10 - 2.78 (m, 4H).
実施例254
N‐[(1‐ヒドロキシシクロブチル)メチル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.88分, m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.57 - 4.50 (m, 3H), 4.31 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1.5 H), 3.10 - 2.79 (m, 3.5H), 2.05 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.22 (m, 2H).
実施例255
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.57 - 4.50 (m, 3H), 4.31 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1.5 H), 3.10 - 2.79 (m, 3.5H), 2.05 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.22 (m, 2H).
実施例255
N‐(2‐エトキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.95分, m/z 396 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.28 - 4.43 (m, 2H), 4.23 - 3.79 (m, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 5H), 3.06 - 2.79 (m, 4H), 1.19 - 0.88 (m, 3H).
実施例256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.28 - 4.43 (m, 2H), 4.23 - 3.79 (m, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 5H), 3.06 - 2.79 (m, 4H), 1.19 - 0.88 (m, 3H).
実施例256
N‐(2‐シクロプロピル‐2‐ヒドロキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.86分, m/z 408 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.80 - 11.44 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.27 - 4.43 (m, 3H), 4.25 - 3.80 (m, 3H), 3.77 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.76 (m, 4H), 0.90 - 0.59 (m, 1H), 0.48 - 0.09 (m, 4H).
実施例257
実施例257
2‐(3‐{4‐ベンジル‐4,7‐ジアザスピロ[2.5]オクタン‐7‐カルボニル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.52分, m/z 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.26 - 3.80 (m, 6H), 3.77 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 0.72 - 0.46 (m, 4H).
実施例258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.14 - 4.58 (m, 2H), 4.26 - 3.80 (m, 6H), 3.77 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 0.72 - 0.46 (m, 4H).
実施例258
1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロパン‐1‐カルボン酸tert‐ブチル
Rt (方法A) 3.39分, m/z 464 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 - 12.91 (m, 1H), 11.72 - 11.54 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.21 - 4.55 (m, 2H), 4.24 - 3.70 (m, 2H), 3.07 - 2.74 (m, 4H), 1.51 - 0.91 (m, 14H).
実施例259
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 - 12.91 (m, 1H), 11.72 - 11.54 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.21 - 4.55 (m, 2H), 4.24 - 3.70 (m, 2H), 3.07 - 2.74 (m, 4H), 1.51 - 0.91 (m, 14H).
実施例259
(3R)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3‐アミン
Rt (方法A) 2.63分, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.21 - 3.35 (m, 7H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 1H).
実施例260
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.21 - 3.35 (m, 7H), 3.07 - 2.79 (m, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 1H).
実施例260
N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
AIC224714の記載にしたがって4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸から調製。
Rt (方法A) 3.13分, m/z 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 12.73 (m, 1H), 11.68 - 11.48 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.11 - 3.79 (m, 4H), 3.63 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m,3H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.93 - 0.60 (m, 4H). 一信号(3H)がDMSO信号と一致。, 一信号(2H)が水信号と一致。
実施例261
Rt (方法A) 3.13分, m/z 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 12.73 (m, 1H), 11.68 - 11.48 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.11 - 3.79 (m, 4H), 3.63 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m,3H), 3.09 - 2.77 (m, 4H), 0.93 - 0.60 (m, 4H). 一信号(3H)がDMSO信号と一致。, 一信号(2H)が水信号と一致。
実施例261
(3S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐3‐アミン
Rt (方法A) 2.63分, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 - 4.99 (m, 2H), 4.21 - 3.36 (m, 7H), 2.93 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 1H).
実施例262
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 - 4.99 (m, 2H), 4.21 - 3.36 (m, 7H), 2.93 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 1H).
実施例262
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.029 g, 0.148 mmol)およびHATU (0.062 g, 0.163 mmol) の乾燥DMF (1 ml)溶液にトリエチルアミン(0.103 ml, 0.741 mmol)およびN-(1(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド二塩酸塩(0.05 g, 0.148 mmol)を加えた。混合物を3.5時間攪拌し、数滴の水を加えて濾過した。濾液を逆相高速液体クロマトグラフで直接生成し所望の生成物を得た(0.042 g, 64%収率)。
(Rt (方法A) 3.22分, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.38 - 4.54 (m, 2H), 4.48 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.76 (m, 4H), 1.03 - 0.38 (m, 4H).
実施例263
4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.029 g, 0.148 mmol)およびHATU (0.062 g, 0.163 mmol) の乾燥DMF (1 ml)溶液にトリエチルアミン(0.103 ml, 0.741 mmol)およびN-(1(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド二塩酸塩(0.05 g, 0.148 mmol)を加えた。混合物を3.5時間攪拌し、数滴の水を加えて濾過した。濾液を逆相高速液体クロマトグラフで直接生成し所望の生成物を得た(0.042 g, 64%収率)。
(Rt (方法A) 3.22分, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.38 - 4.54 (m, 2H), 4.48 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.76 (m, 4H), 1.03 - 0.38 (m, 4H).
実施例263
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。.
Rt (方法A) 3.23分, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 - 11.20 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 3.68 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.61 (m, 4H), 1.02 - 0.30 (m, 4H)
実施例264
6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。.
Rt (方法A) 3.23分, m/z 442 / 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 - 11.20 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.81 (m, 1H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 3.68 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.61 (m, 4H), 1.02 - 0.30 (m, 4H)
実施例264
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
4-クロロ-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法A) 3.31分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 - 11.48 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.29 - 4.52 (m, 2H), 4.50 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.12 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.09 - 0.36 (m, 4H).
実施例265
Rt (方法A) 3.31分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 - 11.48 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.29 - 4.52 (m, 2H), 4.50 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.12 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.09 - 0.36 (m, 4H).
実施例265
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法A) 3.27分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 - 11.49 (m, 2H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.27 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.14 (m, 6H), 3.11 - 2.62 (m, 4H), 1.14 - 0.30 (m, 4H).
実施例266
Rt (方法A) 3.27分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 - 11.49 (m, 2H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.27 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.14 (m, 6H), 3.11 - 2.62 (m, 4H), 1.14 - 0.30 (m, 4H).
実施例266
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。.
Rt (方法A) 3.18分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 - 11.39 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.36 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.62 (m, 4H), 1.07 - 0.44 (m, 4H).
実施例267
Rt (方法A) 3.18分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 - 11.39 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.36 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.14 (m, 6H), 3.14 - 2.62 (m, 4H), 1.07 - 0.44 (m, 4H).
実施例267
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法A) 3.15分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 - 11.66 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.36 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.16 (m, 6H), 3.16 - 2.76 (m, 4H), 1.12 - 0.43 (m, 4H).
実施例268
Rt (方法A) 3.15分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 - 11.66 (m, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.36 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.16 (m, 6H), 3.16 - 2.76 (m, 4H), 1.12 - 0.43 (m, 4H).
実施例268
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。.
Rt (方法A) 3.26分, m/z 360 / 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.40 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.11 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.16 - 0.35 (m, 4H).
実施例269
Rt (方法A) 3.26分, m/z 360 / 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.40 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.11 (m, 6H), 3.11 - 2.60 (m, 4H), 1.16 - 0.35 (m, 4H).
実施例269
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法A) 3.2分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 - 10.95 (m, 2H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 5.50 - 4.54 (m, 2H), 4.54 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.11 (m, 8H), 3.11 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 1.02 - 0.35 (m, 4H).
実施例270
Rt (方法A) 3.2分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 - 10.95 (m, 2H), 7.06 - 6.85 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 5.50 - 4.54 (m, 2H), 4.54 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.11 (m, 8H), 3.11 - 2.59 (m, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 1.02 - 0.35 (m, 4H).
実施例270
5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
4-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法A) 3.28分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 2H), 5.46 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.60 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.32 (m, 4H).
実施例271
Rt (方法A) 3.28分, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 2H), 5.46 - 4.49 (m, 2H), 4.47 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.13 (m, 6H), 3.10 - 2.60 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.32 (m, 4H).
実施例271
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.15分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.04 (bs, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.29 (m, 1H), 5.23 - 4.49 (m, 2H), 4.15 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.39 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.35 (m, 4H) -配座異性体の混合物、OHは十分に観測されず。
実施例272
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.04 (bs, 1H), 11.68 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.29 (m, 1H), 5.23 - 4.49 (m, 2H), 4.15 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.39 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.35 (m, 4H) -配座異性体の混合物、OHは十分に観測されず。
実施例272
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸から実施例262の記載にしたがって調製した。
Rt (方法A) 3.34分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 - 10.84 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.47 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.12 (m, 8H), 3.12 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.52 (m, 4H).
実施例273
Rt (方法A) 3.34分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 - 10.84 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.47 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.12 (m, 8H), 3.12 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.52 (m, 4H).
実施例273
エトキシ({1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]エチリデン})アミン
Rt (方法A) 3.38分, m/z 352 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 - 4.46 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例274
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 - 4.46 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例274
{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]エチリデン}(メトキシ)アミン
Rt (方法A) 3.25分, m/z 338 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 - 4.24 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
実施例275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 - 4.24 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
実施例275
3‐(3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}‐N‐メチルプロパンアミド)プロパン酸
Rt (方法B) 2.62分, m/z 481 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 - 11.94 (m, 2H), 11.68 - 11.58 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.65 - 3.41 (m, 3H), 3.05 - 2.60 (m, 9H), 2.43 - 2.32 (m, 1H).
実施例276
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 - 11.94 (m, 2H), 11.68 - 11.58 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.23 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.65 - 3.41 (m, 3H), 3.05 - 2.60 (m, 9H), 2.43 - 2.32 (m, 1H).
実施例276
3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロパン酸
Rt (方法B) 2.65分, m/z 791 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 - 11.76 (m, 2H), 11.66 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.46 (m, 2H), 4.21 - 3.81 (m, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.72 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 1H).
実施例277
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 - 11.76 (m, 2H), 11.66 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.46 (m, 2H), 4.21 - 3.81 (m, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.72 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 1H).
実施例277
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1H‐1,2,3,4‐テトラゾル‐5‐イル)メチル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.68分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 0.5H), 11.63 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 6.84 (m, 3.5H), 5.37 (s, 1H), 5.20 - 4.57 (m, 3H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例278
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 0.5H), 11.63 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 6.84 (m, 3.5H), 5.37 (s, 1H), 5.20 - 4.57 (m, 3H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.04 - 2.74 (m, 4H).
実施例278
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[2‐(1H‐1,2,3,4‐テトラゾル‐5‐イル)エチル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.62分, m/z 418 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 0.5H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.34 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 3.00 - 2.75 (m, 4H).
実施例279
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 0.5H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.34 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 3.00 - 2.75 (m, 4H).
実施例279
2‐(3‐{4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐4‐カルボニル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.14分, m/z 404 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.49 (m, 2H), 4.29 - 3.46 (m, 4H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.82 - 1.31 (m, 6H), 0.90 - 0.40 (m, 4H).
実施例280
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.49 (m, 2H), 4.29 - 3.46 (m, 4H), 3.04 - 2.75 (m, 2H), 1.82 - 1.31 (m, 6H), 0.90 - 0.40 (m, 4H).
実施例280
N‐(2‐アミノエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.68分, m/z 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 0.3H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.64 (m, 1.3H), 3.17 - 2.67 (m, 6.3H).
実施例281
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 0.3H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.54 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.64 (m, 1.3H), 3.17 - 2.67 (m, 6.3H).
実施例281
N‐(2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}エチル) カルバミン酸tert‐ブチル
Rt (方法A) 3.1分, m/z 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.76 (m, 2H), 5.33 - 4.42 (m, 2H), 4.13 - 3.84 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 4H), 1.45 - 1.13 (m, 9H).
実施例282
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.76 (m, 2H), 5.33 - 4.42 (m, 2H), 4.13 - 3.84 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 4H), 1.45 - 1.13 (m, 9H).
実施例282
2‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}酢酸
Rt (方法B) 2.67分, m/z 380 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 - 13.03 (m, 1H), 12.60 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 3H), 4.23 - 3.86 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.09 - 2.75 (m, 4H).
実施例283
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 - 13.03 (m, 1H), 12.60 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 3H), 4.23 - 3.86 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.09 - 2.75 (m, 4H).
実施例283
1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピペリジン‐4‐カルボン酸
Rt (方法B) 2.7分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.74 - 11.50 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.52 (m, 3H), 4.44 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 2H).
実施例284
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.74 - 11.50 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.52 (m, 3H), 4.44 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (s, 2H).
実施例284
(2S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐2‐カルボン酸
Rt (方法A) 2.76分, m/z 406 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 - 12.23 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.33 (m, 3H), 4.08 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.08 - 2.74 (m, 2H), 2.29 - 1.68 (m, 4H).
実施例285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 - 12.23 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.33 (m, 3H), 4.08 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.08 - 2.74 (m, 2H), 2.29 - 1.68 (m, 4H).
実施例285
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.71分, m/z 324 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.04 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.38 - 4.52 (m, 2H), 4.17 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 3H).
実施例286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.04 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.38 - 4.52 (m, 2H), 4.17 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 3H).
実施例286
3‐(3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}‐N‐メチルプロパンアミド) プロパン酸エチル
Rt (方法A) 2.92分, m/z 509 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.48 (m, 2H), 4.22 - 3.38 (m, 9H), 3.08 - 2.54 (m, 10H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 3H).
実施例287
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 - 4.48 (m, 2H), 4.22 - 3.38 (m, 9H), 3.08 - 2.54 (m, 10H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 3H).
実施例287
3‐{1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}プロパン酸エチル
Rt (方法A) 3.01分, m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.40 (m, 2H), 4.12 - 3.35 (m, 7H), 3.08 - 2.54 (m, 6H), 1.26 - 1.00 (m, 3H).
実施例288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 - 4.40 (m, 2H), 4.12 - 3.35 (m, 7H), 3.08 - 2.54 (m, 6H), 1.26 - 1.00 (m, 3H).
実施例288
(E)‐{シクロプロピル[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]メチリデン}(メトキシ)アミン
Rt (方法A) 3.26分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.31 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.41 (m, 3H), 3.11 - 2.71 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 1H), 0.86 - 0.61 (m, 4H).
実施例289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 1H), 5.31 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.41 (m, 3H), 3.11 - 2.71 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 1H), 0.86 - 0.61 (m, 4H).
実施例289
(Z)‐{シクロプロピル[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]メチリデン}(メトキシ)アミン
Rt (方法A) 3.44分, m/z 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 5.21 - 4.34 (m, 2H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 0.94 - 0.69 (m, 2H).
実施例290
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 5.21 - 4.34 (m, 2H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 0.94 - 0.69 (m, 2H).
実施例290
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.02分, m/z 428 / 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (bs, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.19 - 4.47 (m, 2H), 4.20 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.39 (m, 4H), 3.11 - 2.71 (m, 4H), 1.01 - 0.36 (m, 4H) -一信号(1H)がH2O信号と一致。
実施例291
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (bs, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.19 - 4.47 (m, 2H), 4.20 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.39 (m, 4H), 3.11 - 2.71 (m, 4H), 1.01 - 0.36 (m, 4H) -一信号(1H)がH2O信号と一致。
実施例291
5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.07分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 5.12 - 4.57 (m, 2H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.37 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.28 (m, 4H) -一信号(1H)がH2O信号と一致。
実施例292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 5.12 - 4.57 (m, 2H), 4.23 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.37 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.28 (m, 4H) -一信号(1H)がH2O信号と一致。
実施例292
N‐(2‐シアノエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.82分, m/z 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 3.42 (m, 5H), 3.08 - 2.76 (m, 6H).
実施例293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 3.42 (m, 5H), 3.08 - 2.76 (m, 6H).
実施例293
N‐シクロプロピル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(オキサン-4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.9分, m/z 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 - 4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 4H), 3.09 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 2H).
実施例294
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 - 4.45 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 4H), 3.09 - 2.69 (m, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 2H).
実施例294
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐メトキシエチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.96分, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 4H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H).
実施例295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 4H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 3H).
実施例295
(2S)‐1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]ピロリジン‐2‐カルボン酸tert‐ブチル
Rt (方法A) 3.34分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 13.00 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.30 - 4.52 (m, 2.5H), 4.40 - 4.26 (m, 0.5H), 1 4.14 - 3.81 (m, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.62 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 9H).
実施例296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 13.00 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.30 - 4.52 (m, 2.5H), 4.40 - 4.26 (m, 0.5H), 1 4.14 - 3.81 (m, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.62 (m, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 9H).
実施例296
N‐エチル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.07分, m/z 422.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 12.77 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 3H), 0.94 - 0.69 (m, 4H).
実施例297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 12.77 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 3H), 0.94 - 0.69 (m, 4H).
実施例297
5‐(4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.04分, m/z 444.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例298
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例298
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.11分, m/z 476.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例299
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例299
5‐[4‐(ジフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.03分, m/z 458.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H).
実施例300
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H).
実施例300
5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.06分, m/z 444.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H).
実施例301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.81 (m, 4H).
実施例301
5‐[4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.13分, m/z 372.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例302
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例302
N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐5‐[4‐(トリフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボニル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.21分, m/z 476.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (m, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例303
N‐(2,2‐ジフルオロエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.28分, m/z 458.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.24 (t, J = 57.0 Hz, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 2H), 4.57 - 3.36 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.74 (m, 2H), 1.03 - 0.61 (m, 4H).
実施例304
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.24 (t, J = 57.0 Hz, 1H), 5.26 - 4.57 (m, 2H), 4.57 - 3.36 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.74 (m, 2H), 1.03 - 0.61 (m, 4H).
実施例304
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐(プロパン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.25分, m/z 436.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 3.41 (m, 5H), 3.29 - 3.13 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.54 - 1.26 (m, 6H), 1.03 - 0.43 (m, 4H).
実施例305
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 3.41 (m, 5H), 3.29 - 3.13 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 2H), 1.54 - 1.26 (m, 6H), 1.03 - 0.43 (m, 4H).
実施例305
5‐(6‐クロロ‐4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.24分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 0.79 (m, 4H).
実施例306
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 0.79 (m, 4H).
実施例306
5‐(4‐クロロ‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.17分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例307
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例307
N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐5‐(4,5,7‐トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.14分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 7.14 (td, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例308
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 7.14 (td, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 0.78 (m, 4H).
実施例308
5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.97分, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.02 - 0.43 (m, 4H).
実施例309
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.02 - 0.43 (m, 4H).
実施例309
5‐(5,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.04分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.77 (m, 4H).
実施例310
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 0.77 (m, 4H).
実施例310
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(トリフルオロメチル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.19分, m/z 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.63 (m, 2H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.50 - 2.77 (m, 5H), 1.58 - 1.13 (m, 4H).
実施例311
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.65 - 11.59 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.08 - 4.63 (m, 2H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.50 - 2.77 (m, 5H), 1.58 - 1.13 (m, 4H).
実施例311
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(ピリジン‐2‐イル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.63分, m/z 441 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 - 12.71 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.13 - 4.63 (m, 2H), 4.11 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.01 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 2H).
実施例312
実施例312
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(プロパ‐2‐イン‐1‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.92分, m/z 362 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.50 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.93 (m, 4H).
実施例313
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 - 4.50 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.93 (m, 4H).
実施例313
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.33分, m/z 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 3.47 (m, 8H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 1.05 - 0.69 (m, 4H).
実施例314 - データなしにつき欠番
実施例315
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 3.47 (m, 8H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 1.05 - 0.69 (m, 4H).
実施例314 - データなしにつき欠番
実施例315
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパ‐2‐イン‐1‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.06分, m/z 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 - 12.75 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 5.27 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.06 - 0.39 (m, 4H) -一信号(1H)がDMSO信号と一致。
実施例316
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 - 12.75 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 5.27 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.06 - 0.39 (m, 4H) -一信号(1H)がDMSO信号と一致。
実施例316
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1‐メチル‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐4‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.02分, m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.99 (m, 5H), 3.38 (m, 2H), 2.90 (m, 3H).
実施例317
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.99 (m, 5H), 3.38 (m, 2H), 2.90 (m, 3H).
実施例317
2‐[3‐(5‐エテニル‐1,3‐チアゾル‐4‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.24分, m/z 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.77 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 2H).
実施例318
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.77 (m, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 2H).
実施例318
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.11分, m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.44 (m, 2H), 5.23 - 4.55 (m, 2H), 4.14 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.07 - 2.78 (m, 4H), 0.98 - 0.61 (m, 4H).
実施例319
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.44 (m, 2H), 5.23 - 4.55 (m, 2H), 4.14 - 3.83 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.07 - 2.78 (m, 4H), 0.98 - 0.61 (m, 4H).
実施例319
N‐シクロプロピル‐5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.15分, m/z 382 [M+H]+
NMRデータなし
実施例320
NMRデータなし
実施例320
N‐シクロプロピル‐5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.17分, m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 5.15 - 4.47 (m, 2H), 3.95 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.22 - 2.74 (m, 6H), 0.59 (d, J = 53.1 Hz, 4H).
実施例321
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 5.15 - 4.47 (m, 2H), 3.95 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.22 - 2.74 (m, 6H), 0.59 (d, J = 53.1 Hz, 4H).
実施例321
N‐シクロプロピル‐5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法 J) 1.16分, m/z 382 [M+H]+
NMRデータなし
実施例322
NMRデータなし
実施例322
N‐シクロプロピル‐5‐(4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.18分, m/z 382 [M+H]+
NMRデータなし
実施例323
NMRデータなし
実施例323
N‐シクロプロピル‐5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法 J) 1.23分, m/z 400 [M+H]+
NMRデータなし
実施例324
NMRデータなし
実施例324
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.28分, m/z 416 / 418 [M+H]+
NMRデータなし
実施例325
NMRデータなし
実施例325
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.27分, m/z 398 / 400 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.94 (d, J = 51.1 Hz, 6H), 0.79 - 0.59 (m, 2H), 0.52 (s, 2H).
実施例326
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 - 4.50 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.94 (d, J = 51.1 Hz, 6H), 0.79 - 0.59 (m, 2H), 0.52 (s, 2H).
実施例326
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.25分, m/z 398 / 400 [M+H]+
NMRデータなし
実施例327
NMRデータなし
実施例327
N‐シクロプロピル‐5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.24分, m/z 396 [M+H]+
NMRデータなし
実施例328
NMRデータなし
実施例328
N‐シクロプロピル‐5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.29分, m/z 392 [M+H]+
NMRデータなし
実施例329
NMRデータなし
実施例329
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐シクロプロピル‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法 J) 1.29分, m/z 416 / 418 [M+H]+
NMRデータなし
実施例330
NMRデータなし
実施例330
N‐シクロプロピル‐5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.33分, m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.52 (s, 2H).
実施例331
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.16 - 4.58 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.52 (s, 2H).
実施例331
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐エチル‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.38分, m/z 361 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.18 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例332
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.18 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 4.48 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例332
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.26分, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.17 (m, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.08 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.09 (s, 6H).
実施例333
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.17 (m, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.08 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.09 (s, 6H).
実施例333
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.29分, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.18 (m, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.06 - 4.46 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 6H).
実施例334
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.18 (m, 1H), 12.02 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.06 - 4.46 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 6H).
実施例334
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.43分, m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.20 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例335
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.20 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例335
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.43分, m/z 385 / 387 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 - 12.23 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.09 - 4.41 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 6H).
実施例336
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 - 12.23 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.09 - 4.41 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 6H).
実施例336
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.31分, m/z 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.17 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 4.93 - 4.55 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 6H), 一信号(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例337
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.17 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 4.93 - 4.55 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 6H), 一信号(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例337
4‐エチル‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.1分, m/z 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.22 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.52 (m, 3H), 4.09 - 3.65 (m, 4H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例338
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.22 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.52 (m, 3H), 4.09 - 3.65 (m, 4H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例338
4,5‐ジフルオロ‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.99分, m/z 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.33 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.12 - 4.45 (m, 3H), 4.10 - 3.57 (m, 4H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).
実施例339
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.33 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.12 - 4.45 (m, 3H), 4.10 - 3.57 (m, 4H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).
実施例339
4,6‐ジフルオロ‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.01分, m/z 373 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.29 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.06 - 4.37 (m, 3H), 4.09 - 3.63 (m, 4H), 2.98 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).
実施例340
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.29 (m, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 5.06 - 4.37 (m, 3H), 4.09 - 3.63 (m, 4H), 2.98 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 3H).
実施例340
4‐エチル‐6‐フルオロ‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.16分, m/z 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.22 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.55 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.98 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例341
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.22 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.55 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.98 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例341
4‐クロロ‐6‐フルオロ‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.13分, m/z 389 / 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 - 12.30 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.05 - 4.50 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 3H).
実施例342
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 - 12.30 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.05 - 4.50 (m, 3H), 4.08 - 3.67 (m, 4H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 3H).
実施例342
6‐フルオロ‐4‐メチル‐2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.03分, m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.27 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.62 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 一信号(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例343
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.27 (m, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.46 (m, 3H), 4.12 - 3.62 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 一信号(3H)がDMSO信号と一致。.
実施例343
2‐(3‐{ビシクロ[1.1.1]ペンタン‐1-イル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.13分, m/z 333 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.20 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.13 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 6H).
実施例344
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 - 12.20 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.13 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 6H).
実施例344
2‐[3‐(オキソラン‐2‐イル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.83分, m/z 337 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 - 12.22 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.01 - 4.51 (m, 3H), 4.10 - 3.66 (m, 4H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 3H).
実施例345
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 - 12.22 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.01 - 4.51 (m, 3H), 4.10 - 3.66 (m, 4H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 3H).
実施例345
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メチルスルホニルメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 1.08分, m/z 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 2H), 1.04 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 37.5 Hz, 1H).
実施例346
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.88 (s, 2H), 1.04 (d, J = 24.1 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 37.5 Hz, 1H).
実施例346
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(メチルスルファニル)メチル]シクロプロピル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 1.33分, m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 33.5 Hz, 4H).
実施例347
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.09 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 33.5 Hz, 4H).
実施例347
2‐(3‐{7,7‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐4‐カルボニル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法B) 3.14分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.09 - 4.30 (m, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 2H).
実施例348
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.09 - 4.30 (m, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 2H).
実施例348
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(5‐メチル‐1,3,4‐オキサジアゾル‐2‐イル)シクロプロピル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.76分, m/z 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (d, J = 81.8 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.51 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 2.86 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.83 - 1.17 (m, 4H).
実施例349
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (d, J = 81.8 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.51 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 2.86 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.83 - 1.17 (m, 4H).
実施例349
N‐(シクロプロピルメチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.966分, m/z 378 [M+H]+
NMRデータなし
実施例350
NMRデータなし
実施例350
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐(2‐フェニルエチル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.128分, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 6.99 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.05 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 5H).
実施例351
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 6.99 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 5.05 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.78 (m, 5H).
実施例351
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(5‐メチルフラン‐2‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.121分, m/z 418 [M+H]+
NMRデータなし
実施例352
NMRデータなし
実施例352
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(1‐メチル‐1H‐ピラゾール‐5‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.744分, m/z 418 [M+H]+
NMRデータなし
実施例353
NMRデータなし
実施例353
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピラジン‐2‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.692分, m/z 416 [M+H]+
NMRデータなし
実施例354
NMRデータなし
実施例354
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピリジン‐4‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.228分, m/z 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.15 - 4.74 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H).
実施例355
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.15 - 4.74 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H).
実施例355
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピリジン‐3‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.294分, m/z 415 [M+H]+
NMRデータなし
実施例356
NMRデータなし
実施例356
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピリジン‐2‐イル)メチル]‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.47分, m/z 415 [M+H]+
NMRデータなし
実施例357
NMRデータなし
実施例357
3‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]ビシクロ[1.1.1]n-ペンタン‐1‐カルボン酸アンモニウム
Rt (方法A) 2.28分, m/z 377 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.98 - 4.57 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 6H) (二信号(5H) が水信号と一致)。
実施例358
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.98 - 4.57 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 6H) (二信号(5H) が水信号と一致)。
実施例358
3‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]ビシクロ[1.1.1]n-ペンタン‐1‐カルボン酸メチル
Rt (方法A) 2.99分, m/z 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 - 12.27 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 - 4.48 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
実施例359
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 - 12.27 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 - 4.48 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
実施例359
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 1.4分, m/z 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09 - 4.55 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94 (d, J = 48.7 Hz, 3H), 1.07 - 0.36 (m, 4H) (N-メチルピークは観察されず)。
実施例360
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09 - 4.55 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94 (d, J = 48.7 Hz, 3H), 1.07 - 0.36 (m, 4H) (N-メチルピークは観察されず)。
実施例360
N‐{1‐[(2,2‐ジフルオロエトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 1.31分, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.60 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (t, J = 15.5 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 49.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.46 (m, 4H) (N-メチルピークは観察されず)。
実施例361
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.60 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.71 (t, J = 15.5 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 49.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.46 (m, 4H) (N-メチルピークは観察されず)。
実施例361
N‐[1‐(シアノメチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 1.2分, m/z 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 - 3.57 (m, 3H), 3.19 - 2.74 (m, 6H), 1.10 - 0.59 (m, 4H).
実施例362
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24 - 3.57 (m, 3H), 3.19 - 2.74 (m, 6H), 1.10 - 0.59 (m, 4H).
実施例362
Rt (方法B) 2.88分, m/z 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.49 - 4.66 (m, 4H), 3.97 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 0.85 (m, 4H).
実施例363
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.28分, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例364
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例364
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.35分, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.77 m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例365
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.77 m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.93 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例365
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.4分, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例366
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.45 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例366
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.29分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.49 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例367
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.83 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.49 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例367
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.18分, m/z 440 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.97 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.10 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例368
実施例368
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(1,3‐オキサゾル‐4‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 2.88分, m/z 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.58 (m, 2H), 4.18 - 3.80 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.15 - 2.73 (m, 3H), 1.39 - 1.01 (m, 4H).
実施例369
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 - 4.58 (m, 2H), 4.18 - 3.80 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.15 - 2.73 (m, 3H), 1.39 - 1.01 (m, 4H).
実施例369
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.2分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 4.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.39 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.95 - 0.42 (m, 4H).
実施例370
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 4.94 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.39 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.95 - 0.42 (m, 4H).
実施例370
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.33分, m/z 456 / 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.93 - 0.47 (m, 4H).
実施例371
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.93 - 0.47 (m, 4H).
実施例371
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.32分, m/z 456 / 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例372
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.81 (m, 4H).
実施例372
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.36分, m/z 450 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.13 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例373
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.13 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例373
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.17分, m/z 474 / 476 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.84 (m , 2H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.37 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.93 - 0.39 (m, 4H).
実施例374
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.84 (m , 2H), 3.96 (m, 2H), 3.74 - 3.37 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.11 (m, 3H), 0.93 - 0.39 (m, 4H).
実施例374
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.42分, m/z 468 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.10 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例375
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.10 - 2.71 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08 (m, 3H), 0.79 (m, 4H).
実施例375
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.17分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.11 - 2.64 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例376
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.48 (m, 5H), 3.11 - 2.64 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例376
5‐(4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.31分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 1.05 (m, 6H), 0.78 (m, 4H).
実施例377
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 1.05 (m, 6H), 0.78 (m, 4H).
実施例377
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(ジフルオロメチル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.17分, m/z 371 [M+H]+
NMRデータなし
実施例378
NMRデータなし
実施例378
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.4分, m/z 367 [M+H]+
NMRデータなし
実施例379
NMRデータなし
実施例379
(2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール‐4‐イル)メタノール
Rt (方法A) 2.67分, m/z 351 [M+H]+
NMRデータなし
実施例380
NMRデータなし
実施例380
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(プロパン‐2‐イル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.45分, m/z 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 - 12.09 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.09 - 4.47 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例381
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 - 12.09 (m, 1H), 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.09 - 4.47 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例381
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐エチル‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.35分, m/z 349 [M+H]+
NMRデータなし
実施例382
NMRデータなし
実施例382
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐メチル‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.22分, m/z 335 [M+H]+
NMRデータなし
実施例383
NMRデータなし
実施例383
4‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.39分, m/z 373 / 375 [M+H]+
NMRデータなし
実施例384
NMRデータなし
実施例384
6‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐7‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.35分, m/z 373 / 375 [M+H]+
NMRデータなし
実施例385
NMRデータなし
実施例385
6‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐5‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.33分, m/z 373 / 375 [M+H]+
NMRデータなし
実施例386
NMRデータなし
実施例386
6‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.31分, m/z 355 / 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例387
NMRデータなし
実施例387
4‐クロロ‐2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.29分, m/z 355 / 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.17 (m, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.06 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H).
実施例388
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 - 12.17 (m, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.06 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H).
実施例388
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.26分, m/z 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例389
NMRデータなし
実施例389
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐6,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.21分, m/z 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例390
NMRデータなし
実施例390
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.21分, m/z 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例391
NMRデータなし
実施例391
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.23分, m/z 357 [M+H]+
NMRデータなし
実施例392
NMRデータなし
実施例392
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐7‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.15分, m/z 339 [M+H]+
NMRデータなし
実施例393
NMRデータなし
実施例393
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.16分, m/z 339 [M+H]+
NMRデータなし
実施例394
NMRデータなし
実施例394
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐5‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.14分, m/z 339 [M+H]+
NMRデータなし
実施例395
NMRデータなし
実施例395
N‐[1‐(エトキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.2分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例396
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (m, 5H), 2.94 (m, 4H), 1.10 (m, 3H), 0.78 (m, 4H).
実施例396
2‐{3‐シクロブチル‐1H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.2分, m/z 357 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 - 11.12 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 4.97 - 4.49 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.69 (m, 2H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例397
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 - 11.12 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 4.97 - 4.49 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.69 (m, 2H). 一信号(1H)が水信号と一致。
実施例397
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.17分, m/z 339 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.43 (m, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).
実施例398
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.43 (m, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.30 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).
実施例398
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(3‐メチル‐1,2,4‐オキサジアゾル‐5‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.03分, m/z 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.52 (m, 2H), 4.22 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.88 - 1.30 (m, 4H).
実施例399
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.52 (m, 2H), 4.22 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.88 - 1.30 (m, 4H).
実施例399
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.35分, m/z 403 [M+H]+
NMRデータなし
実施例400
NMRデータなし
実施例400
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(ジフルオロメチル)‐6‐フルオロ‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.25分, m/z 389 [M+H]+
NMRデータなし
実施例401
NMRデータなし
実施例401
2‐(3‐{6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.35分, m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.47 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.46 m, 2H), 1.93 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
実施例402
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.47 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.46 m, 2H), 1.93 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).
実施例402
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(1,2‐オキサゾル‐5‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.03分, m/z 431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 12.77 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.17 - 4.56 (m, 2H), 4.16 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 1.69 - 1.19 (m, 4H).
実施例403
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 12.77 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.17 - 4.56 (m, 2H), 4.16 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 1.69 - 1.19 (m, 4H).
実施例403
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.48分, m/z 472 [M+H]+
NMRデータなし
実施例404
NMRデータなし
実施例404
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.52分, m/z 488 / 490 [M+H]+
NMRデータなし
実施例405
NMRデータなし
実施例405
5‐(6‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.51分, m/z 470 / 472 [M+H]+
NMRデータなし
実施例406
NMRデータなし
実施例406
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.51分, m/z 470 / 472 [M+H]+
NMRデータなし
実施例407
NMRデータなし
実施例407
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.48分, m/z 468 [M+H]+
NMRデータなし
実施例408
NMRデータなし
実施例408
5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.54分, m/z 464 [M+H]+
NMRデータなし
実施例409
NMRデータなし
実施例409
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.52分, m/z 488 / 490 [M+H]+
NMRデータなし
実施例410
NMRデータなし
実施例410
5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.56分, m/z 488 / 490 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.28 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.75 - 3.33 (m, 4H), 3.15 - 2.72 (m, 4H), 1.31 - 0.90 (m, 6H), 0.88 - 0.47 (m, 4H).
実施例411
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.28 - 4.52 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.75 - 3.33 (m, 4H), 3.15 - 2.72 (m, 4H), 1.31 - 0.90 (m, 6H), 0.88 - 0.47 (m, 4H).
実施例411
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.57分, m/z 482 [M+H]+
NMRデータなし
実施例412
NMRデータなし
実施例412
5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.4分, m/z 454 [M+H]+
NMRデータなし
実施例413
NMRデータなし
実施例413
5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.41分, m/z 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.35 (m, 4H), 3.11 - 2.70 (m, 4H), 1.41 - 0.40 (m, 10H).
実施例414
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 5.33 - 4.49 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.35 (m, 4H), 3.11 - 2.70 (m, 4H), 1.41 - 0.40 (m, 10H).
実施例414
5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐{1‐[(プロパン‐2‐イルオキシ)メチル]シクロプロピル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法J) 1.4分, m/z 454 [M+H]+
NMRデータなし
実施例415
NMRデータなし
実施例415
5‐(6‐クロロ‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 3.22分, m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.14 - 4.52 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 3.11 - 2.68 (m, 4H), 1.02 - 0.45 (m, 4H).
実施例416
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.14 - 4.52 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 3.11 - 2.68 (m, 4H), 1.02 - 0.45 (m, 4H).
実施例416
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(1,2‐オキサゾル‐3‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法A) 2.97分, m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 1.6H), 3.06 (m, 1.4H), 2.89 (m, 2H), 1.31 (m, 4H).
実施例417
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (m, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 1.6H), 3.06 (m, 1.4H), 2.89 (m, 2H), 1.31 (m, 4H).
実施例417
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.54分, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.39 (m, 3H), 4.91 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例418
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.39 (m, 3H), 4.91 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例418
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.59分, m/z 478 / 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.98 (m, 3H), 3.99 (m, 3.2H), 3.55 (m, 0.8H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例419
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.98 (m, 3H), 3.99 (m, 3.2H), 3.55 (m, 0.8H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例419
5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.53分, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例420
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例420
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.55分, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.04 (m, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.34 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例421
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.04 (m, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.34 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.97 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例421
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(4‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.5分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (m, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.36 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.55 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例422
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (m, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.36 (m, 3H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.55 (m, 0.7H), 2.94 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例422
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.49分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例423
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 3.98 (m, 3.3H), 3.56 (m, 0.7H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例423
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.5分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.38 (m, 3H), 4.89 (m, 2.6H), 3.98 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 3.36 (m, 0.8H) 3.16 - 2.69 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例424
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.38 (m, 3H), 4.89 (m, 2.6H), 3.98 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 3.36 (m, 0.8H) 3.16 - 2.69 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例424
N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐5‐(7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.48分, m/z 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.93 (m, 3.1H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例425
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.93 (m, 3.1H), 3.55 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 0.88 (m, 4H).
実施例425
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.33分, m/z 496 / 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.5H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 0.5H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例426
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.86 (m, 2.5H), 3.97 (m, 3H), 3.55 (m, 0.5H), 2.93 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例426
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐{1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル}‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.24分, m/z 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.97 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 2.97 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例427
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.86 (m, 2.6H), 3.97 (m, 3H), 3.56 (m, 0.6H), 2.97 (m, 4H), 0.89 (m, 4H).
実施例427
2‐(3‐{7‐フルオロ‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐4‐カルボニル}‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール
Rt (方法J) 1.25分, m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.02 - 4.60 (m, 3H), 4.52 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.57 (m, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 1H), 1.21 - 0.40 (m, 4H).
実施例428
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.02 - 4.60 (m, 3H), 4.52 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.57 (m, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 2.01 - 1.50 (m, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 1H), 1.21 - 0.40 (m, 4H).
実施例428
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(オキソラン‐2‐イル)シクロプロピル]‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法B) 3.01分, m/z 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 3.47 (m, 5H), 2.93 (m, 3H), 2.15 - 1.48 (m, 4H), 1.09 - 0.47 (m, 4H).
実施例429
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 3.47 (m, 5H), 2.93 (m, 3H), 2.15 - 1.48 (m, 4H), 1.09 - 0.47 (m, 4H).
実施例429
2‐({1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}メチル)安息香酸
Rt (方法B) 3.01分, m/z 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (m, 2H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.01 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.92 (m, 4H).
実施例430
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (m, 2H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.01 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.92 (m, 4H).
実施例430
2‐({1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド}メチル)安息香酸メチル
Rt (方法A) 3.13分, m/z 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.96 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.91 (m, 4H).
実施例431
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.30 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.96 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.91 (m, 4H).
実施例431
2‐[4‐メチル‐3‐(オキソラン‐2‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.9分, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 - 12.24 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.72 - 5.44 (m, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.41 (m, 1H), 4.03 - 3.40 (m, 3H), 3.08 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.33 (m, 3H).
実施例432
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 - 12.24 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 5.72 - 5.44 (m, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.41 (m, 1H), 4.03 - 3.40 (m, 3H), 3.08 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.33 (m, 3H).
実施例432
2‐[6‐メチル‐3‐(オキソラン‐2‐イル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール
Rt (方法A) 2.87分, m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 - 12.19 (m, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 5.03 - 4.70 (m, 1H), 4.70 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H), 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例433
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 - 12.19 (m, 1H), 11.58 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 5.03 - 4.70 (m, 1H), 4.70 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 3H), 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例433
2‐{3‐シクロブチル‐4‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.13分, m/z 335 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.02 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.54 - 5.33 (m,1H), 4.66 - 4.40 (m, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.26 (m, 3H).
実施例434
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.02 (m, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.54 - 5.33 (m,1H), 4.66 - 4.40 (m, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.26 (m, 3H).
実施例434
2‐{3‐シクロブチル‐6‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.11分, m/z 335 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 - 12.08 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.29 - 4.92 (m, 2H), 4.60 - 3.81 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例435
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 - 12.08 (m, 1H), 11.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.29 - 4.92 (m, 2H), 4.60 - 3.81 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例435
5‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド
Rt (方法H) 1.35分, m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.11 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.12 - 2.77 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 0.94 - 0.46 (m, 4H).
実施例436
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.11 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.12 - 2.77 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 0.94 - 0.46 (m, 4H).
実施例436
2‐{3‐シクロブチル‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐5‐カルボニル}‐4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール
Rt (方法A) 3.2分, m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 - 12.14 (m, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.39 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.00 (m, 7H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 - 12.14 (m, 1H), 11.96 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.17 - 4.39 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.00 (m, 7H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).
本発明の選択された化合物を以下に記載のようにカプシド会合およびHBV複製試験で評価した。これらの活性化合物の代表的な群を表1に示す。
生化学的カプシド会合試験
生化学的カプシド会合試験
Zlotnick et al.(2007)に公開されている蛍光消光試験法に基づき、会合作動体活性のスクリーニングを行った。N末端の会合ドメインの149個のアミノ酸を含み150位に特有のシステイン残基を融合したC末端切断型コアタンパク質をpET発現系(Merck Chemicals社、ダルムシュタット)を用いて大腸菌(E. coli)で発現させた。一連のサイズ排除クロマトグラフ工程を利用しコア二量体タンパク質の精製を行った。要約すると、NdeI/XhoIを発現プラスミドpET21bにクローニングした、コアタンパク質のコード配列を発現するBL21 (DE3) Rosetta2の培養液(1L)から得た細胞ペレットをNative Lysis Buffer(Qproteome Bacterial Protein Prep Kit;Qiagen社、ヒルデン)で氷上で1時間処理した。遠心分離工程後、0.23g/mLの固体硫酸アンモニウムを用いて、氷上で2時間撹拌しながら上清を沈殿させた。さらに遠心分離した後、得られたペレットを緩衝液A(100mMのTris(pH7.5);100mMのNaCl;2mMのDTT)に溶解し、続いて緩衝液Aで平衡化したCaptoCore 700カラム(GE HealthCare社、フランクフルト)に充填した。会合したHBVカプシドを含むカラム通過画分を緩衝液N(50mMのNaHCO3(pH9.6);5mMのDTT)に透析した後、尿素を最終濃度3Mになるように加え、氷上で1.5時間かけてカプシドをコア二量体に解離した。次いでタンパク質溶液をSephacryl S300(1L)カラムに充填した。緩衝液Nで溶離した後、コア二量体を含む画分をSDS-PAGEで特定し、続いてプールし、50mMのHEPES(pH7.5)および5mMのDTTに透析した。精製したコア二量体の会合能力を改善するために、5MのNaClを加えることから始め、上記のサイズ排除クロマトグラフィー工程を含む、2回目の会合および分解を行った。最終のクロマトグラフィー工程からコア二量体を含む画分をプールし、1.5〜2.0mg/mLの濃度の一定分量で-80℃で保存した。
標識する直前に、終濃度20mMで新たに調製したDTTを加えてコアタンパク質を減少させた。氷冷した保存緩衝液で40分保温した後、Sephadex G-25カラム(GE HealthCare社、フランクフルト)および50mMのHEPES(pH7.5)を用いてDTTを除去した。標識のために、1.6mg/mLのコアタンパク質を、最終濃度1mMのBODIPY-FLマレイミド(Invitrogen社、カールスルーエ)と共に4℃の暗所で一晩保温した。標識後、Sephadex G-25カラムを用いた追加の脱塩工程で遊離色素を除去した。標識付きコア二量体を4℃で一定分量で保存した。二量体状態では、標識付きコアタンパク質の蛍光シグナルは高く、コア二量体が高分子カプシド構造に会合する間に消光する。50mMのHEPES(pH7.5)と1.0〜2.0μMの標識付きコアタンパク質を用いて、総試験容量10μLで黒色384ウェルマイクロタイタープレートでスクリーニング試験を行った。各スクリーニング化合物を終濃度100μM、31.6μMまたは10μMで開始する0.5log単位の段階希釈を用いて8の異なる濃度で加えた。いずれの場合も、マイクロタイタープレート全体のDMSO濃度は0.5%であった。NaClを終濃度300μMになるよう注入(最大消光シグナルの約25%になるまで会合過程を誘導する)して会合反応を開始した。反応を開始してから6分後、Clariostarプレートリーダー(BMG Labtech社、オルテンベルク)を用いて励起波長477nm、発光波長525nmで蛍光シグナルを測定した。100%および0%の会合の対照として、2.5Mおよび0MのNaClを含むHEPES緩衝液を使用した。実験は3回ずつ3回行った。Graph Pad Prism 6ソフトウェア(GraphPad Software社、米国、ラホヤ)を用いて非線形回帰分析でEC50値を計算した。
HepAD38細胞の上清由来のHBV DNAの決定
HepAD38細胞の上清由来のHBV DNAの決定
高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが報告されている安定なトランスフェクト細胞株HepAD38で抗HBV活性を分析した(Ladner et al., 1997)。要約すると、HepAD38細胞を37℃、CO25%、湿度95%で200μLの維持用培地(10%ウシ胎仔血清(PAN Biotech社、アイデンバッハ)を含むダルベッコ改変イーグル培地/Nutrient Mixture F-12(Gibco社、カールスルーエ)であり、50μg/mLのペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco社、カールスルーエ)、2mMのL-グルタミン(PAN Biotech社、アイデンバッハ)、400μg/mLのG418(AppliChem社、ダルムシュタット)および0.3μg/mLのテトラサイクリンを補充)で培養した。細胞を1:5の比率で週1回継代培養したが、通常、10回を超える継代はしなかった。試験のため、テトラサイクリンを含まない維持培地で60,000個の細胞を96ウェルプレートの各ウェルに播種し、試験化合物の半対数段階希釈液で処理した。エッジの影響を最小限に抑えるため、プレートの外側の36個のウェルは使用せずに試験培地を充填した。各試験プレートに、ウイルス対照用の6個のウェル(未処理のHepAD38細胞)と細胞対照用の6個のウェル(0.3μg/mLのテトラサイクリンで処理したHepAD38細胞)をそれぞれ割り当てた。また、各実験でスクリーニング化合物の代わりにBAY 41-4109、エンテカビル、ラミブジンなどの基準阻害物質を含む一つのプレートセットを調製した。一般に、実験は3回ずつ3回行った。6日目に、100μLの濾過細胞培養液上清(AcroPrep Advance 96 Filter Plate、0.45μM Supor membrane(PALL GmbH、ドライアイヘ)からのHBV DNAをMagNa Pure LC機器でMagNA Pure 96 DNAおよびViral NA Small Volume Kit(Roche Diagnostics社、マンハイム)を製造元の指示に従い使用して自動精製した。HBV DNAの相対コピー数からEC50値を計算した。要約すると、HBV DNAを含む100μLの溶離物のうち5μLを、1μMのアンチセンスプライマーtgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5μMのセンスプライマーgacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3μMのハイブリダイゼーションプローブ(hybprobe)acggggcgcacctctctttacgcgg-FLおよびLC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH(TIBMolBiol社、ベルリン)と共に最終容量が12.5μLになるようにしてPCR LC480 Probes Master Kit (Roche)に供した。Light Cycler 480リアルタイムシステム(Roche Diagnostics社、マンハイム)で次のプロトコルを用いてPCRを実行した:95℃で1分間の予備保温、増幅:(95℃で10秒、60℃で50秒、70℃で1秒)を40サイクル、40℃で10秒間冷却。pCH-9 / 3091のHBVプラスミドDNA(Nassal et al., 1990, Cell 63: 1357-1363)およびLightCycler 480 SW 1.5ソフトウェア(Roche Diagnostics社、マンハイム)を使用してウイルス負荷を既知の標準に対して定量し、GraphPad Prism 6(GraphPad Software Inc.、米国、ラホヤ)で非線形回帰を用いてEC50値を計算した。
細胞生存率試験
細胞生存率試験
アラマーブルー生存率試験を用いて、HBVゲノムの発現を阻害する0.3μg/mLテトラサイクリンの存在下でHepAD38細胞で細胞毒性を評価した。試験条件とプレートの配置は抗HBVアッセイと同様であったが、他の対照を使用した。各試験プレートで、未処理のHepAD38細胞を含む6個のウェルを100%生存率対照として使用し、試験培地のみを充填した6個のウェルを0%生存率対照として使用した。また、60μMの最終試験濃度で開始する一連の幾何濃度のシクロヘキシミドを各実験の陽性対照として使用した。6日間の保温期間の後、Alamar Blue Presto細胞生存率試薬(ThermoFisher社、ドライアイヘ)を試験プレートの各ウェルに1/11希釈で加えた。37℃で30〜45分の保温後、生存細胞の数に比例する蛍光シグナルを、励起フィルター550nmおよび発光フィルター595nmのTecan Spectrafluor Plusプレートリーダーをそれぞれ用いて読み取った。データを未処理の対照(生存率100%)と試験培地(生存率0%)の割合に正規化した後、非線形回帰とGraphPad Prism 6.0(GraphPad Software社、米国、ラホヤ)を用いてCC50値を計算した。平均EC50およびCC50値を用いて各試験化合物の選択性指数(SI=CC50/EC50)を計算した。
インビボ有効性モデル
インビボ有効性モデル
HBVの研究と抗ウイルス剤の前臨床試験は、このウイルスの狭い種指向性および組織指向性、利用可能な感染モデルの不足、HBV感染に完全に感受性のある唯一の動物であるチンパンジーの使用によって課される制限によって限られている。代替動物モデルはHBVに関連するヘパドナウイルスの使用に基づいており、様々な抗ウイルス化合物がウッドチャック肝炎ウイルス(WHV)感染ウッドチャックまたはアヒルB型肝炎ウイルス(DHBV)感染アヒルまたはウーリーモンキーHBV(WM-HBV)感染ツパイアで試験されている(概要はDandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279)。ただし、代替ウイルスの使用にはいくつか制限がある。たとえば、最も関連性の遠いDHBVとHBVの配列相同性はわずか約40%であり、そのため、HAPファミリーのコアタンパク質会合修飾物質はDHBVおよびWHVでは不活性に思われたがHBVを効率的に抑制した(Campagna et al., 2013, J. Virol. 87, 6931-6942)。マウスはHBVを許容しないが、HBVの複製および感染のマウスモデルの開発に重点が置かれている。たとえば、ヒトHBVを遺伝子導入したマウス(HBV tgマウス)の作製、マウスへのHBVゲノムの水圧注入(HDI)またはヒト化肝臓および/またはヒト化免疫系を有するマウスの作製、ならびにHBVゲノムを含むアデノウイルス(Ad-HBV)またはアデノ随伴ウイルス(AAV-HBV)に基づくウイルスベクターの免疫適格マウスへの静脈内注射(概要はDandri et al., 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279に記載)などである。完全HBVゲノムを遺伝子導入したマウスを使用し、マウスの肝細胞が感染性のHBVビリオンを生成する能力を実証できた(Guidotti et al., 1995, J. Virol., 69: 6158-6169)。遺伝子導入マウスはウイルスタンパク質に対して免疫耐性があり、HBV産生マウスで肝障害は観察されなかったため、これらの研究はHBV自体は細胞傷害性でないことを実証した。HBV遺伝子導入マウスは、ポリメラーゼ阻害剤やコアタンパク質会合修飾物質などのいくつかの抗HBV薬の有効性を試験するのに使用されており(Weber et al., 2002, Antiviral Research 54 69-78; Julander et al., 2003, Antivir. Res., 59: 155-161)、したがってHBV遺伝子導入マウスが多くの種類のインビボでの前臨床抗ウイルス試験に十分に適していることが証明されている。
Paulsen et al., 2015, PLOSone, 10: e0144383に記載されているように、HBV遺伝子導入マウス(Tg [HBV1.3 fsX-3'5'])、2916/2917の位置にフレームシフト変異(GC)を持つマウスは、インビボでのコアタンパク質会合修飾物質の抗ウイルス活性を実証するのに使用できると考えられる。要約すると、実験前にqPCRでHBV遺伝子導入マウスを血清中のHBV特異的DNAについて調べた(“Determination of HBV DNA from the supernatants of HepAD38 cells”の項を参照)。各処理群は約10週齢の雄5匹と雌5匹の動物で構成され、血清1mLあたり3×106個のビリオンを超える力価を有していた。化合物を2%DMSO/98%チロース(0.5%メチルセルロース/99.5%PBS)または50%PEG400などの適切な溶媒の懸濁液として製剤し、10日間、1日に1〜3回動物に経口投与した。溶媒は陰性対照として機能し、1μg/kgのエンテカビルを適切な溶媒に溶解したものが陽性対照であった。イソフルラン気化器を使用し眼窩採血によって血液を得た。終末期の心臓穿刺血または器官を採取するため、最後の治療の6時間後にマウスをイソフルランで麻酔した後、CO2曝露によって屠殺した。眼窩血(100〜150μL)および心臓穿刺血(400〜500μL)試料をそれぞれMicrovette 300 LHまたはMicrovette 500 LHに採取した後、遠心分離(10分間、2000g、4℃)で血漿を分離した。肝臓組織を採取し、液体N2で瞬間凍結した。すべての試料を、さらに使用するまで-80℃で保存した。ウイルスDNAを血漿(50μL)または肝臓組織(25mg)から抽出し、製造元の指示に従いDNeasy 96 Blood & Tissue Kit(Qiagen社、ヒルデン)を使用して50μLのAE緩衝液で溶出(血漿)、あるいはDNeasy Tissue Kit(Qiagen社、ヒルデン)を使用して320μLのAE緩衝液で溶離(肝臓組織)した。溶離したウイルスDNAを製造元の指示に従いLightCycler 480 Probe Master PCRキット(Roche社、マンハイム)を用いたqPCRに供し、HBVのコピー数を決定した。使用したHBV特異的プライマーは順方向プライマー5’-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3’、逆方向プライマー5’-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3’、およびFAM標識付きプローブFAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQを含んでいた。1つのPCR反応試料(合計容量20μL)は、5μLのDNA溶離物、および15μLのマスター混合物(0.3μMの順方向プライマー、0.3μMの逆方向プライマー、0.15μMのFAM標識付きプローブを含む)を含んでいた。Roche LightCycler1480で以下のプロトコルを用いてqPCRを実行した:95℃で1分間の予備保温、増幅:(95℃で10秒間、60℃で50秒間、70℃で1秒間)を45サイクル、40℃で10秒間の冷却。上記のように標準曲線を作成した。すべての試料を2回試験した。試験の検出限界は約50コピーのHBV DNA(250〜2.5×107コピー数の範囲の標準を使用)。結果をHBV DNAコピー/10μLの血漿またはHBV DNAコピー/100ngの全肝臓DNA(陰性対照で正規化)で表す。
複数の研究で、遺伝子導入マウスが新規な化学物質の生体内での抗ウイルス活性を証明するための適切なモデルであることが示されているだけでなく、マウスへのHBVゲノムの水圧注入の使用、およびHBV陽性患者の血清に感染させた免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用もHBVを標的とする薬剤の特性評価によく利用されていることが示されている(Li et al., 2016, Hepat. Mon. 16: e34420; Qiu et al., 2016, J. Med. Chem. 59: 7651-7666; Lutgehetmann et al., 2011, Gastroenterology, 140: 2074-2083)。さらに、HBVゲノム(Dion et al., 2013, J Virol. 87: 5554-5563)を含む低用量のアデノウイルスベクター接種(Huang et al., 2012, Gastroenterology 142: 1447-1450)またはアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター接種(Dion et al., 2013, J Virol. 87: 5554-5563)によって慢性HBV感染を免疫適性マウスで確立することにも成功している。このモデルも新規抗HBV薬剤の生体内での抗ウイルス活性を実証するのに使用できると考えられる。
表1:生化学的活性および抗ウイルス活性
表1:生化学的活性および抗ウイルス活性
表1において、「+++」はEC50<1μMを表し、「++」は1μM<EC50<25μMを表し、「+」はEC50<100μMを表す(細胞活性試験)。NTは非活性/データなしである。
表1において、「A」はIC50<5μMを表し、「B」は5μM<IC50<10μMを表し、「C」はIC50<100μMを表す(会合試験の活性)。NTは非活性/データなしである。
Claims (8)
- 式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグ:
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2a、R2b、R2c、およびR2dは、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、およびOHを含む群から選択され、ただしZがHである場合、R2bはFではなく、かつR2cはClでもCH3でもなく、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよく、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、およびC2〜C6アルキニルを含む群から選択され、OH、ハロ、C≡N、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
nは1または2であり、
mは0または1である。 - 式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグである、請求項1に記載の式Iaの化合物:
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R5、R6、およびR7は独立に、H、D、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4アシルスルホンアミドアルキル、C2〜C6アミノアルキル、およびC2〜C6ヒドロキシアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R5とR6は結合されて1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むC4〜C7の複素環、あるいは2個または3個のC3〜C7環からなり1個または2個の窒素、硫黄、または酸素原子を含むスピロ複素環系を形成していてもよく、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルボキシ、カルボキシルエステル、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよい。 - 式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグである、請求項1または2に記載の式Iaの化合物:
R2は、各位置について独立に、H、CH2F、CF2H、CF3、C(F)CH3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、およびEtを含む群から選択され、
R5はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7複素環式アルキル、C2〜C6アミノアルキル、C2〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4カルボキサミドアルキル、C1〜C4カルボキシアルキル、およびC1〜C4アシルスルホンアミドアルキルを含む群から選択され、OH、ハロ、アミノ、アシル、SO2Me、SO3H、カルバモイル、置換カルバモイル、C6アリール、ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C7複素環式アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル-O-C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルケニルオキシから各々独立に選択される1個、2個、または3個の基で置換されていてもよく、
C1〜C6アルキル、C6アリールおよびヘテロアリールは、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシルエステル、C6アリール、C2〜C6アルキニルオキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、S-C1〜C6アルキル、SO2-C1〜C6アルキル、またはC≡Nで置換されていてもよく、
R6はメチルおよびエチルを含む群から選択される。 - 式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩、式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグである、請求項1に記載の式Iaの化合物:
QはH、カルボキシ、カルボキシルエステル、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはNH2であり、
R1はH、D、F、Cl、Br、またはNH2であり、
R2は、各位置について独立に、H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、およびi-Prを含む群から選択され、
R3、R4、R8、およびR9は、各位置について独立に、H、メチル、およびエチルを含む群から選択され、
R3とR4は結合されてC3〜C5シクロアルキル環を形成していてもよく、
R3とR8は結合されて架橋複素二環を形成していてもよい。 - 患者のHBV感染の予防または治療に用いるための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグ。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 治療に有効な量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物または水和物、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物または水和物のプロドラッグを個体に投与することを含む、治療が必要な前記個体のHBV感染を治療する方法。
- 式IVの化合物:
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2021501764A (ja) * | 2017-11-02 | 2021-01-21 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対して有効な新規高活性アミノチアゾール置換インドール−2−カルボキサミド |
JP2022506337A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対して活性を有する6,7-ジヒドロ-4h-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンインドール-2-カルボキサミド |
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Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220218661A1 (en) * | 2018-11-29 | 2022-07-14 | The Research Foundation For The State University Of New York | Compositions and methods for modular control of bioorthogonal ligation |
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CA3138385A1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
CA3139365A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Aligos Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds |
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US11976084B2 (en) | 2020-11-23 | 2024-05-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Spiropyrrolidine derived antiviral agents |
WO2022235605A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel macrocyclic antiviral agents |
US11858945B2 (en) | 2021-11-12 | 2024-01-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Alkyne-containing antiviral agents |
WO2023086352A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents |
US11919910B2 (en) | 2021-11-12 | 2024-03-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Spiropyrrolidine derived antiviral agents |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004505977A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | キナーゼ阻害剤としての二環式ピラゾール、それらを製造するための方法およびそれらを含む医薬組成物 |
WO2016109689A2 (en) * | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Novira Therapeutics, Inc. | Derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19817264A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Neue Dihydropyrimidine |
AU4289100A (en) | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis |
WO2001045712A1 (de) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen |
DE10012823A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
MXPA05009719A (es) | 2003-03-11 | 2005-10-18 | Pharmacia Italia Spa | Derivados de biciclo-pirazol activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
WO2006033995A2 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Valeant Research And Development | Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity |
MX2007012234A (es) | 2005-03-31 | 2008-03-18 | Johnson & Johnson | Compuestos de pirazol biciclico como agentes antibacterianos. |
US20070093515A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-04-26 | Arrington Mark P | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
WO2010060854A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-06-03 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents |
EP2507244B1 (en) | 2009-12-04 | 2014-11-05 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclopyrazole derivatives |
WO2012114252A1 (en) * | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel indole and pyrrolopyridine amides |
CN106166157B (zh) | 2011-07-01 | 2019-08-02 | 巴鲁·S·布隆伯格研究所 | 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物 |
TWI622578B (zh) | 2011-12-21 | 2018-05-01 | 諾維拉治療公司 | B型肝炎抗病毒劑 |
US9233933B2 (en) | 2012-01-06 | 2016-01-12 | Janssen Sciences Ireland Uc | 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
BR112015004192B1 (pt) | 2012-08-28 | 2021-02-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b |
UA115069C2 (uk) | 2012-08-28 | 2017-09-11 | ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі | Конденсовані біциклічні похідні сульфамоїлу та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2014184328A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
EA035500B1 (ru) | 2013-05-17 | 2020-06-25 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные сульфамоилтиофенамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b |
EP3357906B1 (en) | 2013-07-25 | 2019-12-04 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
CA2927560A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Hepatitis b viral assembly effectors |
EA201690979A1 (ru) | 2013-11-14 | 2016-08-31 | Новира Терапьютикс, Инк. | Производные азепана и способы лечения инфекций гепатита в |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
NZ721520A (en) | 2014-03-07 | 2023-03-31 | Hoffmann La Roche | Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
CN106413402B (zh) | 2014-03-13 | 2020-10-30 | 美国印第安纳大学研究和技术公司 | 乙型肝炎核心蛋白变构调节剂 |
RU2682672C2 (ru) | 2014-03-28 | 2019-03-20 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах |
WO2015171527A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds |
CA2948580A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Adam Zlotnick | Methods and compositions for treating hepatitis b virus infections |
US20150375115A1 (en) | 2014-06-30 | 2015-12-31 | Microsoft Corporation | Interacting with a story through physical pieces |
EP3180319B1 (en) | 2014-08-14 | 2018-10-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
WO2016086200A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
DK3227262T3 (da) | 2014-12-02 | 2020-08-10 | Novira Therapeutics Inc | Sulfidalkyl og pyridyl-revers-sulfonamidforbindelser til hbv-behandling |
MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
WO2016146598A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
WO2016161268A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
CN107624113B (zh) | 2015-05-04 | 2020-10-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为HBsAg (HBV 表面抗原)和HBV DNA 生成的抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物 |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2017013046A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
WO2017015451A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
TWI721016B (zh) | 2015-09-15 | 2021-03-11 | 美商艾森伯利生物科學公司 | B型肝炎核心蛋白質調節劑 |
EP3356328A1 (en) | 2015-09-29 | 2018-08-08 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent |
US10253030B2 (en) | 2015-11-04 | 2019-04-09 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form, preparation method and intermediate of dihydropyrido ring compound |
WO2017136403A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2017155844A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
JP6957518B2 (ja) | 2016-05-20 | 2021-11-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 感染症の治療のための酸素、硫黄および窒素リンカーを有する新規ピラジン化合物 |
WO2018011160A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases |
EP3484886B1 (en) | 2016-07-14 | 2020-03-04 | Hoffmann-La Roche AG | 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases |
CN109415368B (zh) | 2016-07-14 | 2021-04-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗感染性疾病的羧基6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
CA3036245C (en) | 2016-09-13 | 2021-07-20 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same |
JOP20190060A1 (ar) * | 2016-09-26 | 2019-03-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1 |
US11078170B2 (en) | 2017-03-02 | 2021-08-03 | Assembly Biosciences, Inc. | Cyclic sulfamide compounds and methods of using same |
US11098010B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-08-24 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
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Patent Citations (2)
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JP2004505977A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | キナーゼ阻害剤としての二環式ピラゾール、それらを製造するための方法およびそれらを含む医薬組成物 |
WO2016109689A2 (en) * | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Novira Therapeutics, Inc. | Derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021501764A (ja) * | 2017-11-02 | 2021-01-21 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対して有効な新規高活性アミノチアゾール置換インドール−2−カルボキサミド |
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