JP2022512871A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド Download PDF

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Abstract

本発明は、概して、新規抗ウイルス薬に関する。詳細には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によりコードされたタンパク質を阻害またはＨＢＶ複製サイクルの機能を妨げることができる化合物、かかる化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製の阻害方法、ＨＢＶ感染症の治療または予防方法、ならびに該化合物の製造方法および該化合物の製造のための中間体に関する。

Description

本発明は、概して、新規抗ウイルス薬に関する。詳細には、本発明は、B型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によりコードされたタンパク質を阻害またはＨＢＶ複製サイクルの機能を妨げることができる化合物、かかる化合物を含む組成物、ＨＢＶウイルス複製の阻害方法、ＨＢＶ感染症の治療または予防方法、ならびに該化合物の製造方法に関する。
慢性ＨＢＶ感染症は、世界人口の５％を超える世界の重大な健康問題である（世界的に３５０百万人を超え、米国で１．２５百万人）。予防ＨＢＶワクチンの利用にもかかわらず、慢性ＨＢＶ感染症の負荷は、最善でない治療の選択肢および発展途上世界の大部分における新しい感染症の持続率のせいで未だ対処されていない重大な世界的医療問題であり続けている。現在の治療は治癒を提供せず、２種類の薬剤（インターフェロンαおよびウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）のみに限定され；薬剤耐性、低有効性、および耐容性問題はその効果を限定する。
ＨＢＶの低治癒率は、少なくとも部分的に、ウイルス産生の完全抑制が単一抗ウイルス薬で達成するのが困難である事実、ならびに感染肝細胞の核内の共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在および持続に起因する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的抑制は、肝疾患進行を遅延し、肝細胞がん（ＨＣＣ）の予防を助ける。
ＨＢＶ感染患者のための現在の治療目標は、血清ＨＢＶ ＤＮＡを低レベルまたは検出できないレベルまで低下させること、ならびに硬変症およびＨＣＣの発症を極めて低減または予防することを対象とする。
ＨＢＶは、ヘパドナウイルスファミリー（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））のエンベロープ、部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルスである。ＨＢＶカプシドタンパク質（ＨＢＶ－ＣＰ）は、ＨＢＶ複製において必要不可欠な役割を果たす。ＨＢＶ－ＣＰの主な生物機能は、プレゲノムＲＮＡをカプシド形成し、細胞質においてカプシドタンパク質二量体の多数の複製物から自然に自己集合する未成熟カプシド粒子を形成する構造タンパク質として働くことである。
ＨＢＶ－ＣＰはまた、そのＣ末端リン酸化部位の示差的リン酸化により、ウイルスＤＮＡ合成を調節する。ＨＢＶ－ＣＰは、ＨＢＶ－ＣＰのＣ末端領域のアルギニンリッチドメインに位置する核内移行シグナルによって、ウイルス弛緩型環状ゲノムの核移行を促進する可能性がある。
核内では、ウイルスｃｃｃＤＮＡミニ染色体の成分として、ＨＢＶ－ＣＰは、ｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能性における構造的および規則的役割を果たすことができる。ＨＢＶ－ＣＰは、小胞体（ＥＲ）におけるウイルスの大きいエンベロープタンパク質と相互作用し、肝細胞からのインタクトなウイルス粒子の遊離を引き起こす。
ＨＢＶ－ＣＰ関連抗ＨＢＶ化合物が報告されている。例えば、ＡＴ－６１およびＡＴ－１３０と名付けられた化合物を含むフェニルプロペンアミド誘導体（Ｆｅｌｄ Ｊ．ら．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００７，７６，１６８）、ならびにＶａｌｅａｎｔ（国際公開第２００６／０３３９９５号）からのチアゾリジン－４－オンの分類は、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）パッケージングを阻害することが分かった。
Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬＡ Ｒｏｃｈｅ ＡＧは、ＨＢＶ治療のための一連の３－置換テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンを開示した（国際公開第２０１６／１１３２７３号、国際公開第２０１７／１９８７４４号、国際公開第２０１８／０１１１６２号、国際公開第２０１８／０１１１６０号、国際公開第２０１８／０１１１６３号）。
ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）は、組織培養ベーススクリーニングにおいて発見された（Ｗｅｂｅｒら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００２，５４，６９）。これらのＨＡＰ類似体は、合成アロステリックアクチベーターとして働き、ＨＢＶ－ＣＰの分解をもたらす異常カプシド形成を誘発することができる（国際公開第９９／５４３２６号、国際公開第００／５８３０２号、国際公開第０１／４５７１２号、国際公開第０１／６８４０号）。さらなるＨＡＰ類似体が記載されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９（１６），７６５１－７６６６）。
Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ ＲｏｃｈｅからのＨＡＰのサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１４／１８４３２８号、国際公開第２０１５／１３２２７６号、および国際公開第２０１６／１４６５９８号）。Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａからの同様なサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／１４４０９３号）。さらなるＨＡＰも、ＨＢＶに対する活性を有し（国際公開第２０１３／１０２６５５号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，２５（３）ｐｐ．１０４２－１０５６）、Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからの同様なサブクラスは同様な活性を示す（国際公開第２０１７／０１１５５２号）。Ｍｅｄｓｈｉｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからのさらなるサブクラスは、同様な活性を示す（国際公開第２０１７／０７６２８６号）。さらなるサブクラス（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ）は、同様な活性を示す（国際公開第２０１３／１０２６５５号）。
ピリダゾン類およびトリアジノン類のサブクラス（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）も、ＨＢＶに対する活性を示し（国際公開第２０１６／０２３８７７号）、テトラヒドロピリドピリジン類のサブクラスもＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／１７７６５５号）。Ｒｏｃｈｅからの三環式４－ピリドン－３－カルボン酸誘導体のサブクラスも同様な抗ＨＢＶ活性を示す（国際公開第２０１７／０１３０４６号）。
Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｉｎｃ．の一部門）からのスルファモイル－アリールアミドのサブクラスもＨＢＶに対して活性を示す（国際公開第２０１３／００６３９４号、国際公開第２０１３／０９６７４４号、国際公開第２０１４／１６５１２８号、国際公開第２０１４／１８４３６５号、国際公開第２０１５／１０９１３０号、国際公開第２０１６／０８９９９０号、国際公開第２０１６／１０９６６３号、国際公開第２０１６／１０９６８４号、国際公開第２０１６／１０９６８９号、国際公開第２０１７／０５９０５９号）。チオエーテル－アリールアミドの同様なサブクラス（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／０８９９９０号）。加えて、アリール－アゼパンのサブクラス（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／０７３７７４号）。Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのアリールアミドの同様なサブクラスは、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１７／０１５４５１号）。
Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａからのスルファモイル誘導体も、ＨＢＶに対する活性を有することが分かった（国際公開第２０１４／０３３１６７号、国際公開第２０１４／０３３１７０号、国際公開第２０１７００１６５５号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０１８，６１（１４）６２４７－６２６０）。
Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａからのグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体のサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を有することが分かった（国際公開第２０１５／０１１２８１号）。グリオキサミド置換ピロールアミドの同様なクラス（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）も記載されている（国際公開第２０１８／０３９５３１号）。
Ｅｎａｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのスルファモイル－およびオキサリル－ヘテロビアリールのサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１６／１６１２６８号、国際公開第２０１６／１８３２６６号、国際公開第２０１７／０１５４５１号、国際公開第２０１７／１３６４０３号および米国特許出願公開第２０１７／０２５３６０９号）。
Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのアニリン－ピリミジン類のサブクラスも、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／０５７９４５号、国際公開第２０１５／１７２１２８号）。Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの融合三環類のサブクラス（ジベンゾ－チアゼピノン類、ジベンゾ－ジアゼピノン類、ジベンゾ－オキサゼピノン類）は、ＨＢＶに対する活性を示す（国際公開第２０１５／１３８８９５号、国際公開第２０１７／０４８９５０号）。
一連の環式スルファミドは、Ａｓｓｅｍｂｌｙ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによりＨＢＶ－ＣＰ機能のモジュレーターとして記載されている（国際公開第２０１８／１６０８７８号）。
Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａは、ＨＢＶ治療のための一連のベンゾアミド類を開示した（国際公開第２０１８／０５２９６７号、国際公開第２０１８／１７２８５２号）。
小分子ビスＡＮＳは、分子「楔」として働き、正常なカプシドタンパク質の幾可学的形状およびカプシド形成を妨げることも分かった（Ｚｌｏｔｎｉｃｋ Ａら．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２，４８４８）。
ＨＢＶ直接作用抗ウイルス薬が出会う問題は、有害性、変異原性、選択性の欠如、有効性不良、バイオアベイラビリティ不良、低溶解性および合成の難しさである。したがって、これらのデメリットの少なくとも１つを克服または作用強度の増強もしくは安全性ウインドウの増大などさらなる利点を有し得るＨＢＶの治療、寛解または予防のためのさらなる阻害薬に対する必要性がある。
単剤療法または他のＨＢＶ治療もしくは補助治療との組合せのいずれかとして、ＨＢＶ感染患者へのかかる治療薬の投与は、著しいウイルス負荷低減、予後改善、疾病進行減少および／または血清変換率増強をもたらすだろう。
本明細書では、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療または予防に有用な化合物、およびその製造に有用な中間体を提供する。本発明の主題は、式Ｉ：
Figure 2022512871000001
の化合物であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｑは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｏ（Ｒa）およびＳＯ2Ｎ（Ｒa）（Ｒb）を含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリール、ＮＨ－Ｃ６－アリール、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎ、およびＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）から各々独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリールおよびＮＨ－Ｃ６－アリールは、カルボキシおよびハロから各々独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基に置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、１または２個のアミノ基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキルおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい２または３個のＣ３～Ｃ７環から成るＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環またはヘテロ－スピロ環系を形成してもよい。
本発明の１つの実施形態では、本発明の主題は、式Ｉの化合物であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｑは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｏ（Ｒa）およびＳＯ2Ｎ（Ｒa）（Ｒb）を含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリール、ＮＨ－Ｃ６－アリール、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎ、およびＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）から各々独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリールおよびＮＨ－Ｃ６－アリールは、カルボキシおよびハロから各々独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、１または２個のアミノ基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキルおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、２または３個のＣ３～Ｃ７環から成るＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環またはヘテロ－スピロ環系を形成してもよい。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から独立して選択される、式Ｉに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈ、およびメチルを含む群から独立して選択される、式Ｉに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｑは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｏ（Ｒa）およびＳＯ2Ｎ（Ｒa）（Ｒb）を含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリール、ＮＨ－Ｃ６－アリール、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎ、およびＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）から各々独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリールおよびＮＨ－Ｃ６－アリールは、カルボキシおよびハロから各々独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい、式Ｉに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、１または２個のアミノ基で置換されていてもよい、式Ｉに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキルおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、２または３個のＣ３～Ｃ７環から成るＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環またはヘテロ－スピロ環系を形成してもよい、式Ｉに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式Ｉ：
Figure 2022512871000002
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｑは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｏ（Ｒa）およびＳＯ2Ｎ（Ｒa）（Ｒb）を含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリール、ＮＨ－Ｃ６－アリール、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎ、およびＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）から各々独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリールおよびＮＨ－Ｃ６－アリールは、カルボキシおよびハロから各々独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、２または３個のＣ３～Ｃ７環から成るＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環またはヘテロ－スピロ環系を形成してもよい。
本発明の１つの実施形態では、本発明の主題は、式Ｉの化合物であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
－Ｑは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｏ（Ｒa）およびＳＯ2Ｎ（Ｒa）（Ｒb）を含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリール、ＮＨ－Ｃ６－アリール、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎ、およびＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）から各々独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリールおよびＮＨ－Ｃ６－アリールは、カルボキシおよびハロから各々独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、２または３個のＣ３～Ｃ７環から成るＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環またはヘテロ－スピロ環系を形成してもよい。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から独立して選択される、式Ｉに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈ、およびメチルを含む群から独立して選択される、式Ｉに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｑは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｏ（Ｒa）およびＳＯ2Ｎ（Ｒa）（Ｒb）を含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリール、ＮＨ－Ｃ６－アリール、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎ、およびＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）から各々独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリールおよびＮＨ－Ｃ６－アリールは、カルボキシおよびハロから各々独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい、式Ｉに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、式Ｉに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、２または３個のＣ３～Ｃ７環から成るＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環またはヘテロ－スピロ環系を形成してもよい、式Ｉに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＩ：
Figure 2022512871000003
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
－ｎは、１、２または３である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨ、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から独立して選択される、式ＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される、式ＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ｎは、１、２または３である、式ＩＩに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＩＩ：
Figure 2022512871000004
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈ、メチルから選択され；
－ｍは、０、１、２または３である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨ、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から独立して選択される、式ＩＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される、式ＩＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ｍは、０、１、２または３である、式ＩＩＩに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＶ：
Figure 2022512871000005
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈ、およびメチルから選択され；
－ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨ、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から独立して選択される、式ＩＶに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される、式ＩＶに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、式ＩＶに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、式ＩＶに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＩＶの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＩＶの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＩＶの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式Ｖ：
Figure 2022512871000006
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
－Ｚは、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、３、または４個の基で置換されていてもよい、Ｃ６－Ｃ１２－アリールおよびＣ１～Ｃ９－ヘテロアリールから選択される。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨ、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から独立して選択される、式Ｖに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される、式Ｖに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｚは、Ｃ６－Ｃ１２－アリールおよびＣ１～Ｃ９－ヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、３、または４個の基で置換されていてもよい、式Ｖに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式Ｖの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式Ｖの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式Ｖの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＶＩ：
Figure 2022512871000007
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
－ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨ、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から独立して選択される、式ＶＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される、式ＶＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、式ＶＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、式ＶＩに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＶＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＶＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＶＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＶＩＩ：
Figure 2022512871000008
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
－Ｙは、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキルで置換されている、オキソオキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；または
Ｎ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、カルボキシフェニル、カルボキシピリジニル、カルボキシフェニルアミノ、ハロカルボキシフェニルまたはカルボキシピロリジニルにより１回置換されていてもよく、またはカルボキシピロリジニルおよびＣ１～Ｃ６－アルキルにより２回置換されていてもよい、オキソピロリジニルである。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨ、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から独立して選択される、式ＶＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される、式ＶＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｙは、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキルにより置換されているオキソオキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；またはＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、カルボキシフェニル、カルボキシピリジニル、カルボキシフェニルアミノ、ハロカルボキシフェニルまたはカルボキシピロリジニルにより１回置換されていてもよく、もしくはカルボキシピロリジニルおよびＣ１～Ｃ６－アルキルにより２回置換されていてもよい、オキソピロリジニルである、式ＶＩＩに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＶＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＶＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＶＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＶＩＩＩ：
Figure 2022512871000009
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩であり、前記式中、
－Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
－Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
－ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
－ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、およびｉ－Ｐｒ、好ましくはＨ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、およびＥｔを含む群から独立して選択される、式ＶＩＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、Ｒ５は、Ｈおよびメチルを含む群から独立して選択される、式ＶＩＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、式ＶＩＩＩに記載の化合物である。
１つの実施形態では、本発明の主題は、式中、ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、式ＶＩＩＩに記載の化合物である。
本発明の１つの実施形態は、対象のＨＢＶ感染症の予防または治療で使用するための、本発明に記載の式ＶＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
本発明の１つの実施形態は、薬剤的に許容可能な担体と共に、本発明に記載の式ＶＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
本発明の１つの実施形態は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、本発明に記載の式ＶＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療有効量を該個体に投与することを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与量は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物において使用される本発明の化合物の投与量は、約１０，０００ｍｇ未満、または約８，０００ｍｇ未満、または約６，０００ｍｇ未満、または約５，０００ｍｇ未満、または約３，０００ｍｇ未満、または約２，０００ｍｇ未満、または約１，０００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている第二化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のための別の薬剤）は、約１，０００ｍｇ未満、または約８００ｍｇ未満、または約６００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約４００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約１００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、または約４０ｍｇ未満、または約３０ｍｇ未満、または約２５ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満、または約１５ｍｇ未満、または約１０ｍｇ未満、または約５ｍｇ未満、または約２ｍｇ未満、または約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、ならびにそのいずれかおよび全ての増分全体または部分的増分である。全ての前述の投与量は、患者当たりの一日の投与量を表す。
概して、一日の抗ウイルス効果量は、約０．０１～約５０ｍｇ／体重ｋｇ、または約０．０１～約３０ｍｇ／体重ｋｇであろうと考えられる。おそらく、１日を通して適切な間隔をおいて２回、３回、４回以上のサブ用量として必要な投与量を投与することが適切であるかもしれない。前記サブ用量を、例えば、単位剤形当たり、約１～約５００ｍｇ、または約１～約３００ｍｇ、または約１～約１００ｍｇ、または約２～約５０ｍｇの有効成分を含む単位剤形として製剤してよい。
本発明の化合物は、その構造に依存して、塩、溶媒和物または水和物として存在し得る。したがって、本発明は、塩、溶媒和物または水和物およびそのそれぞれの混合物も包含する。
本発明の化合物は、その構造に依存して、互変異性体または立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって、本発明は、互変異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物も包含する。立体異性体的に均一な成分を、かかる鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することができる。
（原文記載なし）
定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を下記に示す。これらの定義は、個別あるいはより大きな群の一部として特定の場合に別段に限定されない限り、本明細書およびクレームの全体を通して使用される用語に適用する。
特に定義されない限り、本明細書で使用される図部手の技術用語および科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者により共通に理解されるのと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法および細胞培養、分子遺伝学、有機化学およびペプチド化学における実験手順は、周知のものであり、当技術分野において通常に使用される。
本明細書で使用されるとき、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の客語の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を表す。一例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれた）」などの他の形式の使用は限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「カプシドアセンブリモジュレーター」は、正常カプシドの集合（例えば、成熟中）もしくは正常カプシドの分解（例えば、感染中）を破壊もしくは促進もしくは阻害もしくは妨害もしくは遅延もしくは低減もしくは変更またはカプシドの安定性を撹乱させて、それにより、異常なカプシドの形態もしくは異常なカプシドの機能を誘発する化合物を表す。１つの実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、カプシド集合または分解を促進し、それにより、異常なカプシド形態を誘発する。別の実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、主要カプシドアセンブリタンパク質（ＨＢＶ－ＣＰ）と相互作用（例えば、活性部位において結合、アロステリック部位において結合またはフォールディングを変更および／もしくは妨害など）し、それにより、カプシド集合もしくは分解を撹乱する。さらに別の実施形態では、カプシドアセンブリモジュレーターは、ＨＢＶ－ＣＰの構造または機能（例えば、ＨＢＶ－ＣＰが集合、分解、基質と結合、適切な高次構造へフォールドする能力またはウイルス感染を減弱するおよび／またはウイルスに対して致命的である同様の能力）の撹乱を引き起こす。
本明細書で使用されるとき、用語「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」または「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」は、ＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状またはＨＢＶ感染症に罹る可能性を治癒（ｃｕｒｅ）、治癒（ｈｅａｌ）、緩和、解放、変更、治療、寛解、改善または影響する目的で、治療薬、すなわち、本発明の化合物（単独または別の医薬品と組み合わせて）を患者に適用または投与すること、または治療薬をＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状に罹患している、もしくはＨＢＶ感染症に罹る可能性がある患者由来の単離組織もしくはセルライン（例えば、診断または生体外適用のため）に治療薬を適用もしくは投与することと定義される。かかる治療は、薬理ゲノミクス分野から得られる知見に基づいて特別に目的に合わせたり、変更したりしてよい。
本明細書で使用されるとき、用語「ｐｒｅｖｅｎｔ（予防する）」または「ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（予防）」は、何も起こらなかった場合、障害にも疾病にも罹らない、または障害もしくは疾病に既に罹っている場合、さらに障害にも疾病にも罹らないことを意味する。障害または疾病に関連する症状のいくつかまたは全てを予防する能力とも考えられる。
本明細書で使用されるとき、用語「患者」、「個体」または「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳類を表す。非ヒト哺乳類としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、ネコ、およびマウス哺乳類などの家畜およびペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、または個体は、ヒトである。
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」、「薬剤的有効量」、および「治療有効量」は、無毒であるが、所望の生物学的結果を得るのに充分な薬剤量を表す。この結果は、疾病の徴候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物システムの他の所望の変更であってよい。いずれかの個体の症例における適切な治療用の量を、日常実験を使用して当業者によって決定してよい。
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な」は、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒性である担体または希釈剤などの物質を表し、すなわち、該物質を、望ましくない生物学的作用を引き起こさず、それに含まれる組成物の成分のいずれかと有害に相互作用しないで個体に投与することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な塩」は、親化合物が存在する酸または塩基部分がその塩形態へ転換することによって修飾される本開示の化合物の誘導体を表す。薬剤的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤的に許容可能な塩としては、例えば、無毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬剤的に許容可能な塩を、従来の化学的方法による塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、水もしくは有機溶媒または２つの混合物；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような一般的に非水性の媒体が好ましい；中において、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態と、適切な塩基または酸の化学量論量とを反応させることによって、かかる塩を製造することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １７th ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５ ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において見ることができ、これらの参考文献の各々はその全文を参照することによって本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」または「医薬組成物」は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と薬剤的に許容可能な担体との混合物を表す。医薬組成物は、化合物の患者または対象への投与を容易にする。化合物投与の多くの技術が当該技術分野に存在し、静脈内、経口、エアロゾル、直腸、非経口、眼内、肺内および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「薬剤的に許容可能な担体」は、液体または固体フィラー、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、その目的機能を行うように本発明内で有用な化合物を患者内もしくは患者へ運搬または輸送することに関連する溶媒またはカプセル化物質などの、薬剤的に許容可能な物質、組成物または担体を意味する。通常、１つの臓器または身体の部分から、別の臓器または身体の部分へ、かかる構築物を運搬または輸送する。各担体は、本発明内で使用される化合物を含む製剤の他の成分と混合可能であり、患者に対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬剤的に許容可能な担体の役割をし得る物質のいくつかの例としては：ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽、ゼラチン、タルク；カカオ脂および坐薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギニン酸；発熱性物質除去水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸バッファーならびに医薬製剤に使用される他の無毒性適合性物質が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な担体」は、いずれかおよび全てのコーティング、抗菌および抗真菌薬ならびに吸収遅延剤ならびに本発明内で有用な化合物の活性に適合し、患者に対して生理的に許容可能である同様のものも挙げられる。補足活性化合物を組成物中に混合してもよい。「薬剤的に許容可能な担体」としては、本発明内で有用な化合物の薬剤的に許容可能な塩をさらに挙げることができる。本発明の実施において使用される医薬組成物中に含有させてよい他の追加成分は当技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）に記載されており、該参考文献は参照することにより本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換された）」は、原子または原子の基が別の基と結合した置換基として水素を置き換えていることを意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、選択肢「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（から成る）」も包含する。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１～Ｃ６－アルキルは１～６個の炭素原子を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、直鎖および分岐鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。加えて、用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、Ｃ３～Ｃ５炭素環で置換されたＣ１～Ｃ３直鎖炭化水素も意味し得る。例としては、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチルおよび（シクロペンチル）メチルが挙げられる。誤解を避けるために、２つのアルキル部分が基中に存在する場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つのＥまたはＺ立体化学のいずれかの炭素－炭素二重結合を含む炭化水素部分から誘導される一価基を意味する。二重結合は、別の基との結合点であってもよく、なくてもよい。アルケニル基（例えば、Ｃ２～Ｃ８－アルケニル）としては、例えば、エテニル、プロペニル、プロパ－１－エン－２－イル、ブテニル、メチル－２－ブテン－１－イル、ヘプテニルおよびオクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。誤解を避けるために、２つのアルケニル部分が基中に存在する場合、アルキル部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル基または部分は、２～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキニル基または部分、例えば、２～４個の炭素原子を含むＣ２～Ｃ４アルキニル基または部分である。例示的アルキニル基としては、－Ｃ≡ＣＨまたは－ＣＨ2－Ｃ≡Ｃ、ならびに１－および２－ブチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニルおよび５－ヘキシニルが挙げられる。誤解を避けるために、２つのアルキニル部分が基中に存在する場合、２つのアルキニル部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。誤解を避けるために、２つのハロ部分が基中に存在する場合、２つのハロ部分は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用されるとき、通常、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ基またはＣ２～Ｃ６－アルケニルオキシ基は、それぞれ、酸素原子と結合している前記Ｃ１～Ｃ６－アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル）基または前記Ｃ２～Ｃ６－アルケニル基（例えば、Ｃ２～Ｃ４アルケニル）基である。
本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、特に明記されない限り、１つ以上の環（典型的には１つ、２つまたは３つの環）を含む炭素環式芳香族系を意味し、かかる環はビフェニルのようにペンダント方式で結合してもよく、ナフタレンのように縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えば、Ｃ６－アリール）およびビフェニル（例えば、Ｃ１２－アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１２個の炭素原子（例えば、Ｃ６～Ｃ１２－アリール）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子（例えば、Ｃ６－アリール）を有する。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」および「複素環式芳香族」は、１つ以上の環（通常、１つ、２つまたは３つの環）を含む芳香族性を有する複素環を表す。ヘテロアリール置換基を炭素原子数によって定義してもよく、例えば、Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールはヘテロ原子数を含まないヘテロアリール基中に含まれる炭素原子数を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ９－ヘテロアリールは、さらに１～４個のヘテロ原子を含むだろう。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和している１つ以上の環を含んでよい。ヘテロアリールの非限定的例としては：
Figure 2022512871000010
 が挙げられる。
さらなるヘテロアリール基の非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２－および４－ピリミジニルを含む）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２－ピロリルを含む），イミダゾリル、チアゾリル，オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３－および５－ピラゾリルを含む）、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、ｌ，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル，１，３，４－チアジアゾリルおよび１，３，４－オキサジアゾリルが挙げられる。多環式ヘテロ環およびヘテロアリールの非限定的例としては、インドリル（３－、４－、５－、６－および７－インドリルを含む）、インドリニル、キノリル，テトラヒドロキノリル，イソキノリル（例えば、１－および５－イソキノリルを含む），１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル，シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２－および５－キノキサリニルを含む）、キナゾリニル，フタラジニル、１，８－ナフチリジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５－ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３－、４－、５－、６－、および７－ベンゾフリルを含む）、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル，ベンゾチエニル（例えば、３－、４－、５－、６－，および７－ベンゾチエニルを含む），ベンゾオキサゾリル，ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリルおよび５－ベンゾチアゾリルを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（例えば、２－ベンゾイミダゾリルを含む）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロアルキル」は、通常、１個以上の炭素原子が上記１個以上の前記ハロ原子で置換されている、それぞれ、前記アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケノキシ基である。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルを包含する。用語「ハロアルキル」としては、フルオロメチル、１－フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。通常、１つ、２つまたは３つのヒドロキシル基で置換されている。好ましくは、１つのヒドロキシ基で置換されている。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ６－アミノアルキル基は、１つ以上のアミノ基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。通常、１つ、２つまたは３つのアミノ基で置換されている。好ましくは、１つのアミノ基で置換されている。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル基は、カルボキシル基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ４－カルボキサミドアルキル基は、置換または非置換カルボキサミド基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。
本明細書で使用されるとき、Ｃ１～Ｃ４－アシルスルホンアミド－アルキル基は、一般式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2ＣＨ3またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2－ｃ－Ｐｒのアシルスルホンアミド基で置換されている前記Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である単環式または多環式非芳香族基を表す。１つの実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または部分飽和である。別の実施形態では、シクロアルキル基は、芳香族環と縮合している。シクロアルキル基としては、３～１０環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、３～８環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル）、３～７環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル）および３～６環原子を有する基（Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル）が挙げられる。シクロアルキル基の例証的例としては、以下の部分：
Figure 2022512871000011
 が挙げられるが、これらに限定されない。
単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式シクロアルキルとしては、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチンおよびノルボルナンが挙げられる。用語シクロアルキルは、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、これらの両方は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を含む本明細書で定義されている非芳香族炭素環を表す。
本明細書で使用されるとき、用語「スピロ環式」は、環の２つが共通して１つの環炭素を有する２つ以上の環を含むいずれもの化合物を表す。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」は、各々酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個の環ヘテロ原子を含む１つ以上の環（通常、１つ、２つまたは３つの環）を含むヘテロ脂環式基を表す。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有する縮合二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有する架橋二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。１つの実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系中に３～１０個の原子を有するスピロ二環式環系を有するが、但し、前記基の環は２個の隣接する酸素原子も硫黄原子も含まない。ヘテロシクリル置換基を炭素原子数によって代わりに定義してもよく、例えば、Ｃ２～Ｃ８－ヘテロシクリルはヘテロ原子数を含まないヘテロシクリル基中に含まれる炭素原子数を示す。例えば、Ｃ２～Ｃ８－ヘテロシクリルは、さらに１～４個のヘテロ原子を含むだろう。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と縮合している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロアリール環と縮合している。１つの実施形態では、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。複素環系は、特に明記されない限り、安定構造を提供するいずれかのヘテロ原子または炭素原子と結合してよい。３員ヘテロシクリル基の例としては、アジリジンが挙げられるが、これに限定されない。４員ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジンおよびβ－ラクタムが挙げられるが、これらに限定されない。５員ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、オキサゾリジンおよびチアゾリジンジオンが挙げられるが、これらに限定されない。６員ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－アシルピペラジンおよびＮ－アセチルモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の他の非限定的例は、
Figure 2022512871000012
 である。
ヘテロ環の例としては、アジリジン、オキシラン，チイラン、アゼチジン、オキセタン，チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン，ジオキソラン、スルホラン、２，３－ジヒドロフラン、２，５－ジヒドロフラン，テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン，１，４－ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン，ピラン，２，３－ジヒドロピラン，テトラヒドロピラン，１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３－ジオキセパン、４，７－ジヒドロ－ｌ，３－ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。用語「Ｃ３～Ｃ7-ヘテロシクロアルキル」としては、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、およびアゼチジン－３－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「芳香族」は、１つ以上の多価不飽和環および芳香族性を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環または複素環を表す。
本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「アシル」は、特に明記されない限り、カルボニル基を介して結合しているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用されるとき、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「カルバモイル」および「置換カルバモイル」は、特に明記されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより一置換または二置換されていてもよいアミノ基と結合しているカルボニル基を意味する。いくつかの実施形態では、窒素置換基を連結して上記定義されているヘテロシクリル環を形成するだろう。
本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシ」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「カルボキシルエステル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、式Ｃ（＝Ｏ）ＯＸ（式中、ＸはＣ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、およびアリールから成る群から選択される）の基を意味する。
本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、いったん投与されたならば、インビボで式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶまたは式Ｖまたは式ＶＩまたは式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩの活性代謝物に代謝される形態で投与される式Ｉまたは式ＩＩまたは式ＩＩＩまたは式ＩＶまたは式Ｖまたは式ＶＩまたは式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩの化合物の誘導体を表す。
プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において公知である。かかるプロドラッグの例については：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１ｌ３－１９１ （１９９１）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８，１－３８ （１９９２）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５ （１９８８）；およびＮ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２ （１９８４）参照。
プロドラッグの例としては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物の切断可能なエステルが挙げられる。
カルボキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物内において切断されて親酸を生成する薬剤的に許容可能なエステルである。カルボキシに適切な薬剤的に許容可能なエステルとしては、Ｃ１～Ｃ６アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチルエステル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；Ｃ１～Ｃ６アシルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１～Ｃ６アルキルエステル、例えば、１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１－３－ジオキソラン－２－イルメチルエステル、例えば、５－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イルメチル；Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１－メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ－もしくはジ－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）変種、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ－エチルアミノカルボニルメチルエステルが挙げられ、本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基において生成してよい。
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物内において切断されて親ヒドロキシ基を生成する薬剤的に許容可能なエステルである。ヒドロキシに適切な薬剤的に許容可能なエステルとしては、Ｃ１～Ｃ６－アシルエステル、例えば、アセチルエステル；ならびにフェニル基がアミノメチルまたはＮ置換モノ－もしくはジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノメチルで置換されていてよいベンゾイルエステル、例えば、４－アミノメチルベンゾイルエステルおよび４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが挙げられる。
本発明の好ましいプロドラッグとしては、アセチルオキシ誘導体およびカルボネート誘導体が挙げられる。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物のヒドロキシ基は、－Ｏ－ＣＯＲiまたは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲi（式中、Ｒiは非置換または置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである）としてプロドラッグ中に存在することができる。アルキル基上の置換基は、上記定義の通りである。好ましくは、Ｒi中のアルキル基は非置換であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
本発明の他の好ましいプロドラッグとしては、アミノ酸誘導体が挙げられる。適切なアミノ酸としては、これらのＣ（Ｏ）ＯＨ基を介して式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物と結合したα－アミノ酸が挙げられる。かかるプロドラッグは、インビボで切断して、ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を生成する。したがって、好ましくは、かかるアミノ酸基は、ヒドロキシ基が最終的に必要とされる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの位置に使用される。したがって、本発明のこの実施形態の例示的プロドラッグは、式－ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ（ＮＨ2）Ｒii（式中、Ｒiiはアミノ酸側鎖である）の基を有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリンおよびセリンが挙げられる。アミノ酸を官能化することもでき、例えば、アミノ基をアルキル化することができる。適切な官能化アミノ酸は、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシンである。好ましくは、アミノ酸は、バリンである。
本発明の他の好ましいプロドラッグとしては、ホスホロアミデート誘導体が挙げられる。ホスホロアミデートプロドラッグの様々な形態は、当技術分野において公知である。かかるプロドラッグの例については、Ｓｅｒｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍ．２０１３，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ｕｎｉｔ １５．５およびＭｅｈｅｌｌｏｕら，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２００９，４ ｐｐ．１７７９－１７９１参照。適切なホスホロアミデートとしては、これらの－ＯＨ基を介して式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物と結合した（フェノキシ）－α－アミノ酸が挙げられる。かかるプロドラッグは、インビボで切断して、ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を生成する。したがって、好ましくは、かかるホスホロアミデート基は、ヒドロキシ基が最終的に必要とされる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの位置に使用される。したがって、本発明のこの実施形態の例示的プロドラッグは、式－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲiii）Ｒivの基を有する式Ｉの化合物であって、前記式中、Ｒiiiはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒivは、式－ＮＨ－ＣＨ（Ｒv）Ｃ（Ｏ）ＯＲvi（式中、Ｒvはアミノ酸側鎖であり、Ｒviはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである）の基である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリンおよびセリンが挙げられる。好ましくは、アミノ酸は、アラニンである。Ｒvは、好ましくはアルキルであり、最も好ましくはイソプロピルである。
本発明の主題は、本発明の化合物の製造方法である。したがって、本発明の主題は、式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物との反応による、本発明に記載の式Ｉの化合物の製造方法である。
Figure 2022512871000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである。
Figure 2022512871000014
式中、Ｑは、上記定義の通りである。
以下の実施例を参照して、本発明を説明する。これらの実施例は、例証する目的だけで提供し、本発明はこれらの実施例に限定されないが、本明細書に提供されている教示の結果として明白である全ての変化形をむしろ包含する。
必要とされる置換インドール－２－カルボン酸を、いくつかの方法で製造してよく；使用される主要な経路は、スキーム１～４に概要を示す。当業者にとって、これらの中間体の製造を達成するだろう他の方法があることは明白であろう。
置換インドール－２－カルボン酸を、Ｈｅｍｅｔｓｂｅｒｇｅｒ－Ｋｎｉｔｔｅｌ反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１３（８）ｐｐ．２０１２－２０１４，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００７，ｐｐ．７５００－７５０１、およびＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１０３（１），ｐｐ．１９４－２０４）により製造することができる（スキーム１）。
Figure 2022512871000015
置換インドールを、Ｆｉｓｃｈｅｒ法（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ．１７（１）：５５９-５６８）を用いて製造してもよい（スキーム２）。
Figure 2022512871000016
さらなる置換インドールの製造方法は、パラジウム触媒アルキン環付加反応（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９１，ｐｐ．６６９０－６６９２）である（スキーム３）。
Figure 2022512871000017
加えて、スキーム４に図示されているように、インドールを、他の適切に官能化（ハロゲン化）されたインドールから製造してもよい（例えば、パラジウム触媒クロスカップリング反応または求核性置換反応による）。
Figure 2022512871000018
当業者は、適切に官能化されたインドール－２－カルボン酸およびその活性化エステルの合成に、他の方法を利用可能であることを認識するだろう。
ＨＢＶコアタンパク質モジュレーターを、いくつかの方法で製造することができる。スキーム５～１２は、この応用の目的のためこれらの製造に使用される主要経路を図示する。当業者にとって、これらの中間体の製造および実施例を達成するだろう他の方法があることは明白であろう。
Figure 2022512871000019
スキーム５における化合物１の窒素保護基は、工程１において脱保護され（国際公開第２０１８／０１１１６２号、Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物２のアミンを得る。例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いた、工程２におけるアミドカップリングにより、式Ｉの化合物を得る。
Figure 2022512871000020
スキーム６に記載されている化合物１（これに限定されないがブロモ置換芳香族化合物として図示）を、工程１において、パラジウム触媒下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いて有機メタレート（これに限定されないがジヒドロフラン－２－イルトリブチルスズとして図示）とカップリングして、一般構造物２の化合物を得る。例えば、Ｈ2およびパラジウム炭素を用いた二重結合の還元により、一般構造物３の化合物を得る。スキーム６における３の窒素保護基は、工程３において脱保護され（国際公開第２０１８／０１１１６２号、Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物４のアミンを得る。例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いた、工程４におけるアミドカップリングにより、式ＩＩの化合物を得る。
Figure 2022512871000021
スキーム７に記載されている化合物１（これに限定されないがヨード置換芳香族化合物として図示）を、工程１において、パラジウム触媒下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いて、例えば、ボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、一般構造物２の化合物を得る。スキーム７における一般構造物２の化合物の窒素保護基は、工程２において脱保護され（国際公開第２０１８／０１１１６２号、Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いた、工程３におけるアミドカップリングにより、式ＩＩＩの化合物を得る。
Figure 2022512871000022
スキーム８に記載されている化合物１を、工程１において、例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いて、アミンとカンプリングして一般構造物２を有する化合物を得る。スキーム８における化合物２の窒素保護基は、工程２において脱保護され（国際公開第２０１８／０１１１６２号、Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いた、工程３におけるアミドカップリングにより、式ＩＶの化合物を得る。
Figure 2022512871000023
スキーム９に記載されている化合物１（これに限定されないがヨード置換芳香族化合物として図示）を、工程１において、パラジウム触媒下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いて、例えば、アリールボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、一般構造物２の化合物を得る。スキーム９における化合物２の窒素保護基は、工程２において脱保護され（国際公開第２０１８／０１１１６２号、Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いた、工程３におけるアミドカップリングにより、式Ｖの化合物を得る。
Figure 2022512871000024
スキーム１０に記載されている化合物１（これに限定されないがヨード置換芳香族化合物として図示）を、工程１において、銅触媒下、例えば、ＣｕＩを用いて、例えば、アミンとカップリングして、一般構造物２の化合物を得る（国際公開第２０１６／１１３２７３号）。スキーム１０における化合物２の窒素保護基は、工程２において脱保護され（国際公開第２０１８／０１１１６２号、Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いた、工程３におけるアミドカップリングにより、式ＶＩの化合物を得る。
Figure 2022512871000025
スキーム１１に記載されている化合物１（これに限定されないがヨード置換芳香族化合物として図示）を、工程１において、銅触媒下、例えば、ＣｕＩを用いて、例えば、アミドとカップリングして、一般構造物２の化合物を得る（国際公開第２０１８／０１１１６２号）。スキーム１１における化合物２の窒素保護基は、工程２において脱保護され（国際公開第２０１８／０１１１６２号、Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いた、工程３におけるアミドカップリングにより、式ＶＩＩの化合物を得る。
Figure 2022512871000026
スキーム１２に記載されている化合物１を、工程１において、アミンをカップリングして、一般構造物２の化合物を得る（国際公開第２０１８／０１１１６２号）。スキーム１２における化合物２の窒素保護基は、工程２において脱保護され（国際公開第２０１８／０１１１６２号、Ａ．Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００９，１０９，２４５５－２５０４）、例えば、ＨＣｌを用いて、これに限定されないがＢｏｃとして引き抜かれ、一般構造物３のアミンを得る。例えば、ＨＡＴＵを用いて、文献（Ａ．Ｅｌ－Ｆａｈａｍ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７－６６０２）において公知の方法を用いた、工程３におけるアミドカップリングにより、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
以下の実施例は、本発明のいくつかの具体的な化合物の製造および特性を例証する。
次の略語を使用する：
Ａ － ＤＮＡ 核酸アデニン
ＡＣＮ － アセトニトリル
Ａｒ － アルゴン
ＢＯＤＩＰＹ－ＦＬ － ４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－プロピオン酸 （蛍光色素）
Ｂｏｃ － ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢｎＯＨ － ベンジルアルコール
ｎ－ＢｕＬｉ － ｎ－ブチルリチウム
ｔ－ＢｕＬｉ － ｔ－ブチルリチウム
Ｃ － ＤＮＡ 核酸塩基シトシン
ＣＣ50 － ５０％細胞毒性濃度
ＣＯ2 － 二酸化炭素
ＣｕＣＮ － シアン化銅（Ｉ）
ＤＣＥ － ジクロロエタン
ＤＣＭ － ジクロロメタン
デス－マーチンペルヨージナン － １，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン
ＤＩＰＥＡ － ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ － ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡＰ － ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ － デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ － ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ － デオキシリボ核酸
ＤＰＰＡ － ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ － ジチオスレイトール
ＥＣ50 － ５０％効果濃度
ＥＤＣＩ － Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ － ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル
ＥｔＯＨ － エタノール
ＦＬ－ － フルオレセイン標識化５’末端
ＮＥｔ3 － トリエチルアミン
ＥＬＳ － 蒸発光散乱
ｇ － グラム
Ｇ － ＤＮＡ 核酸塩基グアニン
ＨＢＶ － Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＡＴＵ － ヘキサフルオロリン酸２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム
ＨＣｌ － 塩酸
ＨＥＰＥＳ － ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＡｔ － １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ － １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ50 － ５０％阻害濃度
ＬＣ６４０－ － 蛍光色素ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標） Ｒｅｄ ６４０を用いた３’末端修飾
ＬＣ／ＭＳ － 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＡｌＨ4 － 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ － 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ － メタノール
ＭｅＣＮ － アセトニトリル
ＭｇＳＯ4 － 硫酸マグネシウム
ｍｇ － ミリグラム
ｍｉｎ － 分
ｍｏｌ － モル
ｍｍｏｌ － ミリモル
ｍＬ － ミリリットル
ＭＴＢＥ － メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ2 － 窒素
Ｎａ2ＣＯ3 － 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ3 － 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4 － 硫酸ナトリウム
ＮｄｅＩ － ＣＡ＾ＴＡＴＧ部位を認識する制限酵素
ＮＥｔ3 － トリエチルアミン
ＮａＨ － 水素化ナトリウム
ＮａＯＨ － 水酸化ナトリウム
ＮＨ3 － アンモニア
ＮＨ4Ｃｌ － 塩化アンモニウム
ＮＭＲ － 核磁気共鳴
ＰＡＧＥ － ポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＰＣＲ － ポリメラーゼ連鎖反応
ｑＰＣＲ － 定量的ＰＣＲ
Ｐｄ／Ｃ － パラジウム炭素
－ＰＨ － ３’末端リン酸修飾
ｐＴＳＡ － ４－トルエンスルホン酸
Ｒｔ － 保持時間
ｒ．ｔ． － 室温
ｓａｔ． － 飽和水溶液
ＳＤＳ － ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＩ － 選択指数（＝ＣＣ50／ＥＣ50）
ＳＴＡＢ － トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｔ － ＤＮＡ 核酸塩基チミン
ＴＢＡＦ － フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ － トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｓ － トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン
ＸｈｏＩ － Ｃ＾ＴＣＧＡＧ部位を認識する制限酵素
化合物同定－ＮＭＲ
いくつかの化合物について、プロトン用に４００ＭＨｚおよび炭素用に１００ＭＨｚで運転して５ｍｍ逆三重共鳴プローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計を用いて、ＮＭＲスペクトルを記録した。重水素化溶媒は、クロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ3）またはｄ６－ＤＭＳＯ（重水素化ＤＭＳＯ、ｄ６－ジメチルスルホキシド）であった。化学シフトは、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告している。
化合物同定－ＨＰＬＣ／ＭＳ
いくつかの化合物について、次の分析方法を用いて、ＬＣ－ＭＳスペクトルを記録した。
方法Ａ
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ－９５％アセトニトリル＋５％ １０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
溶離液Ｂ－１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝３．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ａ２
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ－９５％アセトニトリル＋５％ １０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
溶離液Ｂ－１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝４．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ｂ
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝３．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ｂ２
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、４０℃
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝４．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ｃ
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－１ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝１．６分 ９８％Ａ、ｔ＝３分 ９８％Ａ
方法Ｄ
カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（５０×２．０ｍｍ、３．０ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、３５℃
溶離液Ａ－９５％アセトニトリル＋５％ １０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
溶離液Ｂ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液 ｐＨ＝９．０
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝３．５分 ９８％Ａ、ｔ＝６分 ９８％Ａ
方法Ｅ
カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８（５０×２．０ｍｍ、３．０ミクロン）
流量－０．８ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ－９５％アセトニトリル＋５％ １０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
溶離液Ｂ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９）
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝３．５分 ３０％Ａ、ｔ＝７分 ９８％Ａ、ｔ＝１０分 ９８％Ａ
方法Ｆ
カラム－Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＨＳＳ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５ミクロン）
流量－１．０ｍＬ／分、２５℃
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ溶液
溶離液Ｂ－０．１％ＴＦＡの水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ２％Ａ、ｔ＝１分 ２％Ａ、ｔ＝１５分 ６０％Ａ、ｔ＝２０分 ６０％Ａ
方法Ｇ
カラム－Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １．８μｍ ４．６×１５ｍｍ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎカートリッジ（ＰＮ８２１９７５－９３２）
流量－３ｍＬ／分
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ０％Ａ、ｔ＝１．８分 １００％Ａ
方法Ｈ
カラム－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン）
流量－０．６ｍＬ／分
溶離液Ａ－アセトニトリル中の０．１％ギ酸溶液
溶離液Ｂ－０．１％ギ酸水溶液
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝２．０分 ９８％Ａ、ｔ＝２．７分 ９８％Ａ
方法Ｊ
カラム－逆相Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン）
流量－０．６ｍＬ／分
溶離液Ａ－１００％アセトニトリル
溶離液Ｂ－１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．９）
直線勾配 ｔ＝０分 ５％Ａ、ｔ＝２．０分 ９８％Ａ、ｔ＝２．７分 ９８％Ａ
４－クロロ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000027
工程Ａ：エタノール（１００ｍＬ）中の化合物１・ＨＣｌ（１７．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７．１０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）、およびピルビン酸エチル（１０．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、室温に冷却して、水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿固形物をろ過により集め、乾燥して、２０．０ｇ（７７．３ｍｍｏｌ、９０％）の化合物２をｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－異性体混合物として得た。
工程Ｂ：前工程で得られた化合物２の混合物（２０．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、および酢酸（１２５ｍＬ）中のＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（５０．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を１８時間還流し、減圧下で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）と混合して、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．００ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、１６％）の化合物３を得た。
工程Ｃ：エタノール（３０ｍＬ）中の化合物３（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流して、減圧下で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）と混合して、不溶性物質をろ過して取り除いた。ろ液を濃塩酸（５ｍＬ）で酸性化した。沈殿固形物をろ過により集めて、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２．４１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、９１％）の４－クロロ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ） １．２４分、ｍ／ｚ ２１２［Ｍ－Ｈ］-
７－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000028
工程Ｄ：－１０℃におけるメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２１．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の化合物４（２６．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および化合物５（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、水で洗浄して、３５．０ｇ（１５６ｍｍｏｌ、７２％）の化合物６を白色固体として得た。
工程Ｅ：キシレン（２５０ｍＬ）中の前工程で得られた化合物６（３５．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化して、２１．０ｇ（１０３ｍｍｏｌ、６０％）の化合物７を得た。
工程Ｆ：エタノール（２００ｍＬ）中の化合物７（２１．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩酸水溶液でｐＨ５～６まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、１８．０ｇ（９３．２ｍｍｏｌ、９２％）の７－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１２分、ｍ／ｚ １９２［Ｍ－Ｈ］-
６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000029
工程Ｇ：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物８（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、およびピルビン酸エチル（５．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、室温に冷却して、水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿固形物をろ過により集め、乾燥して、５．５０ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、６６％）の化合物９をｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－異性体混合物として得た。
工程Ｈ：前工程で得られた化合物９の混合物（５．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、および酢酸（２５ｍＬ）中のＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１０．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を１８時間還流し、減圧下で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）と混合して、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．４６０ｇ（２．０４ｍｍｏｌ、９％）の化合物１０を得た。
工程Ｉ：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１０（０．４５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流して、減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）と混合して、不溶性物質をろ過して取り除いた。ろ液を濃塩酸（１ｍＬ）で酸性化した。沈殿固形物をろ過により集めて、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０．３８ｇ（１．９３ｍｍｏｌ、９５％）の６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１０分、ｍ／ｚ １９６［Ｍ－Ｈ］-
４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000030
工程Ｊ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１１（５．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣｕＣＮ（３．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、２．５０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ、６３％）の化合物１２を次工程に充分純粋なものとして得た。
工程Ｋ：エタノール（３０ｍＬ）中の化合物１２（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．６００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、１０％塩酸水溶液でｐＨ６まで酸性化し、沈殿固形物をろ過により集めた。残渣を水で洗浄し、真空下乾燥して、１．２０ｇ（６．４５ｍｍｏｌ、５２％）の４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色固体として得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．００分、ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］+
４－シアノ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000031
工程Ｌ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１３（５．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣｕＣＮ（２．８０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１．５０ｇ（６．８７ｍｍｏｌ、３７％）の化合物１４を次工程に充分純粋なものとして得た。
工程Ｍ：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１４（１．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．４００ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈した。水層を、１０％塩酸水溶液でｐＨ６．０まで酸性化し、沈殿物をろ過により集めた。残渣を水で洗浄し、真空下乾燥して、０．４００ｇ（１．９５ｍｍｏｌ、２８％）の４－シアノ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色固体として得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．０２分、ｍ／ｚ ２０３［Ｍ－Ｈ］-
４－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000032
工程Ｎ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１５（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（１．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、４．９０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ、９０％）の化合物１６を白色固体として得た。
工程Ｏ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１６（４．８０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣｕＣＮ（２．７０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１．４０ｇ（６．４２ｍｍｏｌ、３６％）の化合物１７を次工程に充分純粋なものとして得た。
工程Ｐ：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物１７（１．４０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３５０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を、１０％塩酸水溶液でｐＨ６．０まで酸性化し、沈殿物をろ過により集めた。残渣を水で洗浄し、真空下乾燥して、０．５００ｇ（２．４５ｍｍｏｌ、３８％）の４－シアノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色固体として得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１０分、ｍ／ｚ ２０３［Ｍ－Ｈ］-
４，５，６－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000033
工程Ｑ：－１０℃におけるメタノール（２００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２３．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の化合物１８（１５．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）および化合物５（２６．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、沈殿物をろ過により集めた。残渣を水で洗浄し、乾燥して、１２．０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ、７２％）の化合物１９を白色固体として得た。
工程Ｒ：キシレン（２５０ｍＬ）中の前工程で得られた化合物１９（１２．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化して、７．００ｇ（３０．５ｍｍｏｌ、６５％）の化合物２０を得た。
工程Ｓ：エタノール（５０ｍＬ）中の化合物２０（７．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩酸水溶液でｐＨ５～６まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、５．００ｇ（２３．２ｍｍｏｌ、７６％）の４，５，６－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ｄｍｓｏ） ７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），１２．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000034
工程Ｔ：－１０℃におけるメタノール（２００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２３．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の化合物２１（１５．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）および化合物５（２６．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、１０．０ｇ（３８．０ｍｍｏｌ、４２％）の化合物２２を白色固体として得た。
工程Ｕ：キシレン（２００ｍＬ）中の前工程で得られた化合物２２（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化して、６．００ｇ（２６．２ｍｍｏｌ、６９％）の化合物２３を得た。
工程Ｖ：エタノール（４０ｍＬ）中の化合物２３（７．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩酸水溶液でｐＨ５～６まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、４．１０ｇ（１９．１ｍｍｏｌ、６２％）の４，６，７－トリフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１６分、ｍ／ｚ ２１４［Ｍ－Ｈ］-
４－シアノ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000035
工程Ｗ：－１０℃におけるメタノール（５００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（６５．０ｇ、１２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２００ｍＬ）中の化合物２４（６０．０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）および化合物５（８５．０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、４５．０ｇ（１４３ｍｍｏｌ、４８％）の化合物２５を得た。
工程Ｘ：キシレン（２５０ｍＬ）中の前工程で得られた化合物２５（３５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化して、１１．０ｇ（３８．４ｍｍｏｌ、３５％）の化合物２６を得た。
工程Ｙ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２６（１１．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣｕＣＮ（６．６０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）を添加した。混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、２．４０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、２７％）の化合物２７を次工程に充分純粋なものとして得た。
工程Ｚ：エタノール（３０ｍＬ）中の化合物２７（２．４０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．６００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、１０％塩酸水溶液でｐＨ６まで酸性化し、沈殿物をろ過により集めた。残渣を水で洗浄し、真空下乾燥して、１．２０ｇ（５．８８ｍｍｏｌ、５７％）の４－シアノ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を白色固体として得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．０６分、ｍ／ｚ ２０３［Ｍ－Ｈ］-
４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000036
工程ＡＡ：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物２８（７０．０ｇ、４６６ｍｍｏｌ）の容器を、０℃におけるＴＨＦ中のＢＨ3の１０Ｍ溶液（５３ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌのＢＨ3）で処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した後、これにメタノール（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を４５分間撹拌し、減圧下で蒸発させて、５５．０ｇ（４０４ｍｍｏｌ、８７％）の化合物２９を次工程に充分純粋なものとして得た。
工程ＡＢ：ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）中の化合物２９（５５．０ｇ、４０４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１７７ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を分割添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和水溶液（３００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、５１．０ｇの粗化合物３０を黄色固体として得た。
工程ＡＣ：－１０℃におけるメタノール（６００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１０７ｇ、１９８１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（３００ｍＬ）中の前工程で得られた化合物３０（５１．０ｇ）および化合物５（１２６ｇ、９７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら４時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、沈殿物をろ過により集めた。残渣を水で洗浄し、乾燥して、３５．０ｇ（１５１ｍｍｏｌ、２工程で３７％）の化合物３１を得た。
工程ＡＤ：キシレン（５００ｍＬ）中の前工程で得られた化合物３１（３５．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化して、２１．０ｇ（１０３ｍｍｏｌ、６８％）の化合物３２を得た。
工程ＡＥ：エタノール（２００ｍＬ）中の化合物３２（２１．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を塩酸水溶液でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、１９ｇ（１００ｍｍｏｌ、９７％）の４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２０分、ｍ／ｚ １８８［ＭＨ］-
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ｄｍｓｏ） δ １．２５ （ｔ，３Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．０８－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），１１．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000037
工程ＡＦ：トルエン（６０．０ｍＬ）中の化合物３３（２．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．７５４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（５．０２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１８９ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、および水（２．０ｍＬ）の脱ガス懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物の一定分量を水で希釈して酢酸エチルで抽出することによって、反応の進行をモニターした。有機層を分析用シリカゲルＴＬＣプレート上にスポット状に滴下して、２５４ｎｍＵＶ光を用いて可視化した。反応は、完了まで進行し、極性スポットを生成した。出発物質および生成物のＲf値は、それぞれ、０．３および０．２であった。反応混合物を室温まで放冷し、セライトパッドによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を２３０～２４０メッシュシリカゲルおよび１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を溶離液として使用したフラッシュカラムにより精製して、１．１０ｇ（５．１１ｍｍｏｌ、６３％）の化合物３４を褐色液体として得た。ＴＬＣシステム：５％酢酸エチルの石油エーテル溶液。
工程ＡＧ：エタノール（４０ｍＬ）中の化合物３４（１．１０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の混合物および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を塩酸水溶液でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、１．０１ｇ（５．０２ｍｍｏｌ、９２％）の４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１７分、ｍ／ｚ ２００［Ｍ－Ｈ］-
４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000038
工程ＡＨ：－１０℃におけるメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（３９．９ｇ、７３８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１５０ｍＬ）中の化合物３６（２８．８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５２．１ｇ、４０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、２０．０ｇ（７８．２ｍｍｏｌ、４３％）の化合物３７を得た。
工程ＡＩ：キシレン（２５０ｍＬ）中の化合物３７（１９．４ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル（５０：５０）から再結晶化して、９．００ｇ（３９．５ｍｍｏｌ、５２％）の化合物３８を得た。
工程ＡＪ：エタノール（１００ｍＬ）中の化合物３８（８．９８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を塩酸水溶液でｐＨ５～６まで酸性化した。得られた沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、７．７５ｇ（３６．３ｍｍｏｌ、９２％）の４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１５分、ｍ／ｚ ２１２［Ｍ－Ｈ］-
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ｄｍｓｏ）７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２８ （１Ｈ，ｄｄ） ７．４２（１Ｈ，ｄｄ），１２．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
５－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000039
工程ＡＫ：－１０℃におけるメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の化合物３９（４５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、３５．０ｇ（１３３ｍｍｏｌ、６０％）の化合物４０を白色固体として得た。
工程ＡＬ：キシレン（２５０ｍＬ）中の前工程で得られた化合物４０（３５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化して、２１．０ｇ（７７．２ｍｍｏｌ、５８％）の化合物４１を得た。
工程ＡＭ：窒素下トルエン（５０ｍＬ）中の化合物４１（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．５０ｇ（９．５０ｍｍｏｌ、６５％）の化合物４２を淡黄色固体として得た。
工程ＡＮ：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物４２（２．４０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下濃縮し、残渣を酢酸エチルと水により分配した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残渣をイソヘキサン中の５％エーテル溶液で粉砕し、乾燥して、１．８０ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、８４％）の化合物４３を白色固体として得た。
工程ＡＯ：エタノール（１３ｍＬ）中の化合物４３（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流し、次いで、室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１．６０ｇ（６．７４ｍｍｏｌ、９３％）の化合物４４を無色油状物として得た。
工程ＡＰ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物４４（１．５０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を１０％塩酸でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．３０ｇ（５．８２ｍｍｏｌ、９２％）の５－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．００分、ｍ／ｚ ２２２［Ｍ－Ｈ］-
４－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000040
工程ＡＱ：窒素下の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４１（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の加熱（９０℃）溶液に、トリ－ｎ－ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０～８０％酢酸エチル溶液）により精製して、２．２０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、６８％）の化合物４５を黄色固体として得た。
工程ＡＲ：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物４５（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物を、室温において１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、次いで、減圧下で濃縮して、１．４５ｇ（６．５５ｍｍｏｌ、９６％）の化合物４６を得た。
工程ＡＳ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物４６（１．４０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、残渣を１０％塩酸でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．２０ｇ（５．７９ｍｍｏｌ、９１％）の目的化合物４－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．３３分、ｍ／ｚ ２０６［Ｍ－Ｈ］-
４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000041
工程ＡＴ：－１０℃におけるメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の化合物４７（４５．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、３８．５ｇ（１２８ｍｍｏｌ、６３％）の化合物４８を白色固体として得た。
工程ＡＵ：キシレン（２５０ｍＬ）中の前工程で得られた化合物４８（３８．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化して、１８．０ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、５３％）の化合物４９を得た。
工程ＡＶ：窒素下の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４９（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の加熱（９０℃）溶液に、トリ－ｎ－ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０～８０％酢酸エチル溶液）により精製して、２．００ｇ（９．１２ｍｍｏｌ、６２％）の化合物５０を黄色固体として得た。
工程ＡＷ：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５０（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物を、室温において１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、１．４０ｇ（６．３３ｍｍｏｌ、９３％）の化合物５１を得た。
工程ＡＸ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物５１（１．１０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１０％塩酸でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０．９００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ、８７％）の目的化合物４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２９分、ｍ／ｚ ２０６［Ｍ－Ｈ］-
６－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000042
工程ＡＹ：窒素下トルエン（５０ｍＬ）中の化合物４９（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．１０ｇ（７．９８ｍｍｏｌ、５４％）の化合物５２を淡黄色固体として得た。
工程ＡＺ：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物５２（２．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水により分配した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をイソヘキサン中の５％エーテル溶液で粉砕し、乾燥して、１．７０ｇ（７．２３ｍｍｏｌ、９１％）の化合物５３を白色固体として得た。
工程ＢＡ：エタノール（１３ｍＬ）中の化合物５３（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流し、室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．６０ｇ（６．７４ｍｍｏｌ、９３％）の化合物５４を無色油状物として得た。
工程ＢＢ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物５４（１．４０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を１０％塩酸でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．１０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ、４８％）の目的化合物６－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．００分、ｍ／ｚ ２２２［Ｍ－Ｈ］-
４－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000043
工程ＢＣ：－１０℃におけるメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の化合物５５（４５．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、３３．０ｇ（１１０ｍｍｏｌ、５０％）の化合物５６を白色固体として得た。
工程ＢＤ：キシレン（２５０ｍＬ）中の前工程で得られた化合物５６（３３．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化して、２１．５ｇ（７９．０ｍｍｏｌ、７２％）の化合物５７を得た。
工程ＢＥ：窒素下の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５７（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の加熱（９０℃）溶液に、トリ－ｎ－ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０～８０％ＥｔＯＡ）により精製した。生成物の合わせた生成物分画を濃縮し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、１．８０ｇ（８．２１ｍｍｏｌ、５６％）の化合物５８を黄色固体として得た。
工程ＢＦ：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物５８（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、１０重量％）の混合物を、室温において１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、１．２５ｇ（５．６５ｍｍｏｌ、８３％）の化合物５９を得た。
工程ＢＧ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物５９（１．４０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を１０％塩酸でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．２５ｇ（６．０３ｍｍｏｌ、９５％）の目的化合物４－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２７分、ｍ／ｚ ２０６［Ｍ－Ｈ］-
７－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000044
工程ＢＨ：窒素下トルエン（５０ｍＬ）中の化合物５７（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタナン（５．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．７０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、７０％）の化合物６０を淡黄色固体として得た。
工程ＢＩ：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物６０（２．４０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒の大部分を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水により分配した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残渣をイソヘキサン中の５％エーテル溶液で粉砕し、乾燥して、１．９０ｇ（８．０８ｍｍｏｌ、８６％）の化合物６１を白色固体として得た。
工程ＢＪ：エタノール（１３ｍＬ）中の化合物６１（１．７０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（２．５０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間還流し、室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１．５０ｇ（６．３２ｍｍｏｌ、８７％）の化合物６２を無色油状物として得た。
工程ＢＫ：メタノール（４０ｍＬ）中の化合物６２（１．５０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を１０％塩酸でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．３５ｇ（６．０５ｍｍｏｌ、９６％）の目的化合物７－フルオロ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）０．９０分、ｍ／ｚ ２２２［Ｍ－Ｈ］-
４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000045
工程ＢＬ：ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の化合物３３（１０．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１１．０ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．５０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、３８％）の化合物６３を得た。
工程ＢＭ：化合物６３（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）の混合物に、ＯｓＯ4（０．１００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（１３．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０時間撹拌した。アセトンを留去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液（２×５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して、１．５０ｇ（７．４０ｍｍｏｌ、６０％）の化合物６４を得た。
工程ＢＮ：ＴＨＦ／メタノール混合物（１００ｍＬ）中の化合物６４（１．５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＢＨ4（０．４９１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で処理して、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．００ｇ（４．８７ｍｍｏｌ、６５％）の化合物６５を次工程に充分純粋なものとして得た。
工程ＢＯ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前工程で得られた化合物６５（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いで、濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（９ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、０．２５０ｇ（１．３０ｍｍｏｌ、２７％）の目的化合物４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）０．９８分、ｍ／ｚ １９０［Ｍ－Ｈ］-
４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000046
工程ＢＰおよびＢＱ：アルゴン下ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３３（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびトリブチル－（１－エトキシビニル）スタナン（１．５８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１００ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが反応の完了を示すまで（約７日）、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水により分配した。有機層をシリカゲルプラグによりろ過し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黒い油状物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で処理して、室温で撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５００ｇ（２．３０ｍｍｏｌ、５８％）の化合物６７を得た。
工程ＢＲ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６７（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（７ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥから再結晶化して、０．９００ｇ（４．４３ｍｍｏｌ、９６％）の化合物６８を得た。
工程ＢＳ：アルゴン下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６８（０．９００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＭｅＭｇＣｌの１Ｎ溶液（１６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を、１ＮのＮａＨＳＯ4で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、０．２５０ｇ（１．１４ｍｍｏｌ、２６％）の目的化合物４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）０．９９分、ｍ／ｚ ２０２［Ｍ－Ｈ］-
４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000047
工程ＢＳ－２：ＴＨＦ／メタノール混合物（５０ｍＬ）中の化合物６７（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＢＨ4（０．３８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で処理して、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、０．８００ｇ（３．６５ｍｍｏｌ、７９％）の化合物６９を次工程に充分純粋なものとして得た。
工程ＢＴ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前工程で得られた化合物６９（０．８００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いで、濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（６ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、０．３００ｇ（１．４６ｍｍｏｌ、４０％）の目的化合物４－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）０．８２分、ｍ／ｚ ２０４［Ｍ－Ｈ］-
４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000048
工程ＢＵ：－１０℃におけるメタノール（１５０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１０．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の化合物７０（１５．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（１２．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、７．００ｇ（２３．３ｍｍｏｌ、２３％）の化合物７１を白色固体として得た。
工程ＢＶ：キシレン（２００ｍＬ）中の前工程で得られた化合物７１（７．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル（６０：４０）から再結晶化して、３．５０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、６９％）の化合物７２を得た。
工程ＢＷ：メタノール（10０ｍＬ）中の化合物７２（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、次いで、残渣を１０％塩酸でｐＨ５～６まで酸性化した。沈殿物をろ過により集めて、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２．７０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ、８３％）の目的化合物４－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．３２分、ｍ／ｚ ２０２［Ｍ－Ｈ］-
４－エテニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000049
工程ＢＸ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物６３（０．９００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（８ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、０．５００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ、５９％）の目的化合物４－エテニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１４分、ｍ／ｚ １８６［Ｍ－Ｈ］-
４－エチニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000050
工程ＢＹ：アルゴン下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３３（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ－アセチレン（０．６８ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７６ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが反応の完了を示すまで（約５日）、反応混合物を６０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６００ｇ（２．１４ｍｍｏｌ、５６％）の化合物７３を得た。
工程ＢＺ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７３（０．８４０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（７ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、０．４００ｇ（２．１７ｍｍｏｌ、７０％）の目的化合物４－エチニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１２分、ｍ／ｚ １８４［Ｍ－Ｈ］-
４－（１，１－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000051
工程ＣＡ：２－ブロモアセトフェノン（６３．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に、モルホ－ＤＡＳＴ（１２１ｍＬ、９９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６．８ｇ（７６．０ｍｍｏｌ、１２％）の化合物７４を得た。
工程ＣＢ：Ａｒ下のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物７４（１６．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の冷却（－８５℃）溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３６．５ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。得られた混合物を－８５℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（８．８０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加（温度を－８０℃未満に維持しながら）して、反応物をさらに４５分間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、水（６００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、１２．５ｇ（７３．６ｍｍｏｌ、９７％）の化合物７５を得た（工程のために充分に純粋であった）。
工程ＣＣ：化合物７５（１２．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、エタノール（５００ｍＬ）、およびアジド酢酸エチル（２８．５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の冷却（－３０℃）混合物に、ナトリウムメトキシドの新しく調製した溶液（Ｎａ（５．００ｇ、２１７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合により調製）を、Ａｒ下分割添加した（温度を－２５℃未満に維持しながら）。反応混合物を１５℃まで温め、１２時間撹拌した。得られた混合物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２５００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。沈殿物をろ過により集めて、水で洗浄し、乾燥して、１０．０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ、５１％）の化合物７６を得た。
工程ＣＤ：キシレン（５００ｍＬ）中の化合物７６（１０．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液をガス発生が止むまで（約２時間）還流し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた橙色油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で粉砕し、ろ過により集め、乾燥して、１．５３ｇ（６．０４ｍｍｏｌ、１７％）の化合物７７を得た。
工程ＣＥ：ＴＨＦ／水 ９：１混合物（１００ｍＬ）中の化合物７７（１．５３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．５９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。揮発物質を蒸発させて、残渣を水（５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と混合した。混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３４０ｇ（１．３３ｍｍｏｌ、２４％）の４－（１，１－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．１６分、ｍ／ｚ ２２４［Ｍ－Ｈ］-
４－トリメチルシリル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000052
工程ＣＦ：Ａｒ下のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の冷却（－７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（２３ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（１００ｍＬ）中で１時間還流した。次いで、溶媒を留去して、３．６０ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、７４％）の化合物７８を得た。
工程ＣＧ：Ａｒ下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７８（１．５０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の冷却（－７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで、ＣＯ2（２Ｌ）を混合物中に１０分間通気し、反応混合物を室温まで温めた。揮発物質を蒸発させて、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を－７８℃まで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉの１．７Ｍ溶液（５．６ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－３０℃まで温めて、次いで、再度、－７８℃まで冷却した。ＣＯ2（２Ｌ）を溶液中に１０分間通気した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、１．２４ｇ（５．３１ｍｍｏｌ、６７％）の目的化合物４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．４７分、ｍ／ｚ ２３２［Ｍ－Ｈ］-
６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000053
工程ＣＨ：エタノール（２００ｍＬ）中の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ヒドラジン（８０．０ｇ、４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピルビン酸エチル（５８．０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を1時間還流し、次いで、減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈した。固形物をろ過により集めて、次いで、乾燥して、１２２ｇ（４７２ｍｍｏｌ、９５％）の化合物７９を得た。
工程ＣＩ：トルエン（５００ｍＬ）中の化合物７９（１２２ｇ、４７２ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（８１．５ｇ、４７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を４８時間還流し、次いで、室温まで冷却した。沈殿物をろ過により集めて、トルエンから分別再結晶化により精製して、４．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ、４％）の化合物８０を得た。
工程ＣＪ：エタノール（３０ｍＬ）中の化合物８０（４．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ＮａＯＨ（０．６６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を温水（８０℃、５０ｍＬ）で粉砕し、溶液を濃塩酸で酸性化（ｐＨ２）した。沈殿物をろ過により集めて、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、３．１８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ、９０％）の目的化合物６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２３分、ｍ／ｚ ２１２［Ｍ－Ｈ］-
４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000054
工程ＣＫ：－１０℃におけるメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、固形物をろ過により集めた。固形物を水で洗浄し、化合物８１を白色固体（収率６２％）として得た。
工程ＣＬ：キシレン（２５０ｍＬ）中の化合物８１（１３３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）から再結晶化して、化合物８２（収率５８％）を得た。
工程ＣＭ：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８２（１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ－ｎ－ブチル（ビニル）スズ（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３０１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０～８０％酢酸エチル）により精製した。合わせた生成物分画を濃縮し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物８３を黄色固体（収率６０％）として得た。
工程ＣＮ：化合物８３（１２．４ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）、および水（４０ｍＬ）の混合物に、ＯｓＯ4（０．１００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（１３．４ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０時間撹拌した。アセトンを留去し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液（２×５０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮して、化合物８４（収率３３％）を得た。
工程ＣＯ：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物８４（１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホ－ＤＡＳＴ（４．１０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。一定分量のＮＭＲが反応の完了を示すまで（２～５日）、反応混合物を撹拌した。冷ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１０００ｍＬ）に、反応混合物を滴下した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８５を黄色固体（収率４８％）として得た。
工程ＣＰ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物８５（４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（８ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８７％）を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ） １．２２分、ｍ／ｚ ２２８［Ｍ－Ｈ］-
４－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000055
２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒドから出発して、４－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸について記載されているように製造した（全体的収率２．５％）。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２２分、ｍ／ｚ ２２８［Ｍ－Ｈ］-
４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の製造
Figure 2022512871000056
工程ＣＱ：窒素下の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．２Ｍエーテル溶液、１９ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して４時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、メタノール（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶媒を除去すると、粗生成物が沈殿した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン）により精製して、４．８８ｇ（２１．９ｍｍｏｌ、４５％）の化合物８６を桃色油状物として得た。
工程ＣＲ：室温においてジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物８６（１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホ－ＤＡＳＴ（４１ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）および数滴の水を添加した。得られた混合物を室温で４８日間撹拌し、７日毎に追加のモルホ－ＤＡＳＴ（４１ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了後、混合物を冷ＮａＨＣＯ3飽和水溶液に注意深く滴下した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８７を無色液体（収率３７％）として得た。
工程ＣＳ：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物８７（２１．０ｍｍｏｌ）の冷却（－８０℃）溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１０．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌのｎ－ＢｕＬｉ）をゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．６２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチして、Ｅｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９）により精製して、化合物８８（収率５２％）を得た。
工程ＣＴ：－１０℃におけるメタノール（３００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５０．０ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１００ｍＬ）中の化合物８８（２２２ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（５９．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、温度を５℃未満に維持しながら３時間撹拌し、次いで、氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。得られた固形物をろ過により集め、水で洗浄して、化合物８９を白色固体（収率６６％）として得た。
工程ＣＵ：キシレン（２５０ｍＬ）中の化合物８９（１２０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下１時間還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶化して、化合物９０（収率７０％）を得た。
工程ＣＶ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物９０（４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で４８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（８ｍＬ）で希釈した。得られた残渣を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥから再結晶化して、４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（収率９５％）を得た。
Ｒｔ（方法Ｇ）１．２６分、ｍ／ｚ ２４２［Ｍ－Ｈ］-
６，６－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造
Figure 2022512871000057
工程１：トルエン（３０００ｍＬ）中の無水コハク酸（１００ｇ、１０００ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（１０７ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、ディーン・スターク装置を用いて１６時間加熱還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、１－ベンジルピロリジン－２，５－ジオン（１７０ｇ、９００ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
工程２：アルゴン雰囲気下の無水ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の１－ベンジルピロリジン－２，５－ジオン（１１４ｇ、６００ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）4（１７０．５ｇ、６００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、ＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウムの３．４Ｍ溶液（１２００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。次いで、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（１７０ｇ、１２００ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を６時間撹拌した。混合物を冷却（０℃）し、３Ｎ塩酸（５００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔ2Ｏで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、４－ベンジル－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（３０．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。
工程３：アルゴン下の無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－ベンジル－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（３４．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の冷却（－７８℃）溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１．１Ｍ溶液、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（７５．７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。次いで、混合物を再冷却（－７８℃）し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１．１ＭのＴＨＦ溶液、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。
溶液を１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（７５．７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ベンジル－６，６－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（１８ｇ、７５．９ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
工程４：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ（３．４２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の温（４０℃）溶液に、４－ベンジル－６，６－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（１１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を滴下し、混合物をＥｔ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ジオキサン（５０ｍＬ）中のＨＣｌの１０％溶液で希釈し、減圧下で蒸発させて、４－ベンジル－６，６－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
工程５：メタノール（５００ｍＬ）中の４－ベンジル－６，６－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン（２．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）中の水酸化パラジウム（０．５ｇ）を、Ｈ2雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。混合物をろ過し、次いで、減圧下で濃縮して、６，６－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
７，７－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造
Figure 2022512871000058
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－ベンジルピロリジン－２，３－ジオン（８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（２０．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3の滴下によりクエンチした。有機層を分離し、水性分画をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、１－ベンジル－３，３－ジフルオロピロリジン－２－オン（２６．０ｍｍｏｌ、収率６１％）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の粗１－ベンジル－３，３－ジフルオロピロリジン－２－オン（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）4（２３．４ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ＭｅＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒの３．４Ｍ溶液（４５．８ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で滴下した。１２時間撹拌後、水（１０ｍＬ）を添加して白色沈殿物を得た。沈殿物を、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機分画を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン－ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、４－ベンジル－７，７－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン（１．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡黄色油状物として得た。
工程３：４－ベンジル－７，７－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．５５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（１ｍＬ）の溶液中に溶解し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％）を添加した。混合物をＨ2雰囲気下で５時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を濃縮して、７，７－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．１６４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミンの合成
Figure 2022512871000059
工程１：Ｎ2下の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（１．０５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．２５９ｍｌ、４ＭのＴＨＦ溶液、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。硫酸ナトリウムおよび水を添加し、混合物を硫酸ナトリウムパッドによりろ過して、これをジクロロメタンでリンスした。ろ液を濃縮して、（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体（０．９０４ｇ、収率９５％）として得た。
工程２：ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１００ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）および（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１５５ｍｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（０．１９５ｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）水（０．５ｍｌ）溶液の１滴を添加した。混合物を４０時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を分離して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物（０．０５８ｇ、収率４６％）として得た
工程３：（１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０５８ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣＬ（４Ｍ溶液、２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮して、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ １５２．２（Ｍ＋Ｈ）+
３－｛ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000060
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（５３５．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４５．３７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、６１０μｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８３６．７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２３９．２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）により分配した。有機相を水（２×５０ｍＬ）、および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをＨＰＬＣにより精製して、３－２－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボニル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８６．４ｍｇ、８６１．６２μｍｏｌ、収率４３．１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ０．６３ （ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．７５（ｍ，０Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，０Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）。
３－｛６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000061
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（４５．８６ｍｇ、１７１．５６μｍｏｌ）および２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（３０．１２ｍｇ、１７１．５６μｍｏｌ）の冷却（－５℃）溶液に、４－メチルモルホリン（１７．７ｍｇ、１７４．９９μｍｏｌ、２０．０μｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。４－メチルモルホリン（１７．７ｍｇ、１７４．９９μｍｏｌ、２０．０μＬ）および４－メチルベンゼン－１－スルホン酸６，６－ジフルオロ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０．０ｍｇ、１７１．６４μｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。１時間撹拌を継続し、次いで、混合物を室温で１０時間放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）により分配した。有機相を水（２×５０ｍＬ）、および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＨＰＬＣにより精製して３－｛６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ），δ ３．０２ （ｄ，３Ｈ），７．２７ （ｔ，６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）：２６８．２
３－｛ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000062
５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（２５０．０ｍｇ、９３５．３４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９１．２２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３６．６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３３０．０μｌ）を室温において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を１０分間撹拌した。３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１２３．０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をこれに添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により分配した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２．０ｍｇ、４５７．２８μｍｏｌ、収率４８．９％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ０．０３ （ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）：３３３．２
３－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022512871000063
５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（２５０．０ｍｇ、９３５．３４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９１．２６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３６．６５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３３０．０μｌ）を室温において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を１０分間撹拌した。６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６０．０８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をこれに添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により分配した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７３．０ｍｇ、４６９．６３μｍｏｌ、収率５０．２％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １．４３（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．２
３－｛メチル［１－（ピリジン－３－イル）シクロプロピル］カルバモイル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000064
工程１：トルエン（３０ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の１－（ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸塩酸塩（４９８．４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（６８７．１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３１．６２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、８７０．０μＬ）を添加した。反応混合物を、一夜加熱還流した。反応混合物を冷却して、ろ過した。ろ液を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮して、Ｎ－［１－（ピリジン－３－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０．０ｍｇ、純度９５，０％、１．０１ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を明褐色油状物として得た。
工程２：水素化ナトリウム（１５４．２４ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、次いで、０℃に冷却した。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［１－（ピリジン－３－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を、ガス発生が止むまで撹拌した。ヨードメタン（１．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、４４０μｌ）を同じ温度で滴下し；得られた混合物を室温まで温め、次いで、一夜撹拌した。出発物質の消費（1Ｈ ＮＭＲ管理）後、反応混合物を水に注いだ。得られた混合物を、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリジン－３－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を得た。生成物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：メタノール（１０ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－［１－（ピリジン－３－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了（1Ｈ ＮＭＲまたはＬＣＭＳによりモニター）次第、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物をＭＴＢＥで粉砕し、ろ過により集め、次いで、４０℃で真空乾燥して、Ｎ－メチル－１－（ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－アミン二塩酸塩（９００．０ｍｇ、純度９５．０％、３．８７ｍｍｏｌ、収率８７．２％）を得た。
工程４：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－メチル－１－（ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－アミン二塩酸塩（３９８．８９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（４８２．１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８９１．６７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３８．８８ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、８８０．０μｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、３－メチル［１－（ピリジン－３－イル）シクロプロピル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０．０ｍｇ、純度８２．０％、４７４．５μｍｏｌ、収率２６．３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １．４１ （ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．２
３－｛メチル［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］カルバモイル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000065
工程１：２－（ピリジン－４－イル）酢酸塩酸塩（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ2ＳＯ4（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、８５℃で一夜加熱還流した。ＭｅＯＨを除去して残渣を得て、これを、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で注意深く中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮して、２－（ピリジン－４－イル）酢酸メチル（４．０ｇ、純度９５．０％、２５．１４ｍｍｏｌ、収率８７．３％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：２－（ピリジン－４－イル）酢酸メチル（４．０ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８２５．５２ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、同じ温度において、１，２－ジブロモエタン（６．４６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し；ろ液を濃縮した。得られた油状物をヘキサンで粉砕して、１－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（２．３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を得た。
工程３：１－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（２．３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、これに、水酸化ナトリウム（７７８．６７ｍｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）水（２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨをエバポレーションにより除去し、水性残渣を、塩酸を用いて氷冷下で中和した（ｐＨ７まで）。混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＨＣｌ3で３回粉砕し、合わせたろ液を濃縮乾固して、１－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸塩酸塩（２．０ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、収率７７．２％）を得た。
工程４：トルエン（３０ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の１－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５９９．４３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．０１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２９．２８ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を添加した。反応混合物を一夜還流し、次いで、冷却して、ろ過した。ろ液を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、Ｎ－［１－（ピリジン-４－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率３４．９％）を明褐色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
工程５：水素化ナトリウム（９４．２２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、次いで０℃まで冷却した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１９．９３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を、ガス発生が止むまで撹拌した。ヨードメタン（６１３．０４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下し；得られた混合物を室温まで温め、次いで、一夜撹拌した。出発物質の消費（1Ｈ ＮＭＲ管理）後、反応混合物を水に注いだ。混合物を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００．０ｍｇ、純度９８．０％、３．５５ｍｍｏｌ、収率９０．５％）を得た。生成物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
工程６：メタノール（１０ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００．０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了（1Ｈ ＮＭＲによりモニター）次第、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物をＭＴＢＥで処理し、ろ過により集め、次いで、４０℃で真空乾燥して、Ｎ－メチル－１－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－アミン二塩酸塩（６００．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。
工程７：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－メチル－１－（ピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－アミン二塩酸塩（６００．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（７２４．９１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６０．５５ｍｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．３２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、３－メチル［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６９．０ｍｇ、４２５．１９μｍｏｌ、収率１５．７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １．３８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．４
３－｛メチル［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］カルバモイル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000066
工程１：無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－（ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩（９９６．４３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）に、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（６４６．１４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、８９０．０μＬ）を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離して、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｎ－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率８５．７％）を明黄色固体として得た。
工程２：無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７．４９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１２７．４９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ヨードメタン（６０３．２６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を塩水に注ぎ；次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率７５．５％）を黄色固体として得た。
工程３：無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕し、ろ過して、Ｎ－メチル－１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩（２８０．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率９４％）を灰色固体として得た。
工程４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７３．４６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（４０３．１１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ－メチル－１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩（２８０．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７９．６９ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を連続的に滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、塩水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－メチル［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３２．９ｍｇ、８３５．４７μｍｏｌ、収率５５．４％）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １．４３（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），８．７８（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９９．２
３－｛メチル［１－（ピリミジン－４－イル）シクロプロピル］カルバモイル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000067
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［１－（ピリミジン－４－イル）シクロプロピル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８．０ｍｇ、１５０．８７μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２．０７ｍｇ、５０２．９４μｍｏｌ）を一度に添加した。ガス発生が止んだ後、ヨードメタン（２２．４９ｍｇ、１５８．４３μｍｏｌ、１０．０μＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌したままにした。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ；ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ）、および塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをＨＰＬＣにより精製して、３－メチル［１－（ピリミジン－４－イル）シクロプロピル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、５０．１９μｍｏｌ、収率３３．３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．９６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９９．２
２－（１－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－５－オキソピロリジン－３－イル）安息香酸の合成
Figure 2022512871000068
工程１：２－ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）および２－（トリフェニル－λ5－ホスファニリデン）酢酸メチル（１８．０７ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に混合し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固した。残渣をヘキサンで粉砕した。全ての不溶性物質をろ過して除去し、ろ液を蒸発乾固して、粗（２Ｅ）－３－（２－ブロモフェニル）プロパ－２－エン酸メチル（１２．５ｇ、５１．８５ｍｍｏｌ、収率９５．９％）を得て、これを精製することなく次工程で使用した。
工程２：ニトロメタン（５０ｍＬ）中の（２Ｅ）－３－（２－ブロモフェニル）プロパ－２－エン酸メチル（１２．５ｇ、５１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１．１９ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。出発物質の消費（ＨＮＭＲ管理）後、得られた混合物を蒸発乾固して、粗３－（２－ブロモフェニル）－４－ニトロブタン酸メチル（１３．０ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得て、これを精製することなく次工程で使用した。
工程３：３－（２－ブロモフェニル）－４－ニトロブタン酸メチル（１８．０ｇ、５９．５８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解した。亜鉛（１９．４８ｇ、２９７．８９ｍｍｏｌ）を、水浴で冷却しながら、これに分割添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。全ての不溶性物質をろ過して除去した。ろ液を濃縮乾固して、粗４－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）ブタン酸メチル（１０．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を得て、これを精製することなく次工程で使用した。
工程４：前工程の生成物（１０．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１２．６４ｇ、１５０．５２ｍｍｏｌ）と混合して、得られた混合物を一夜加熱還流した。出発物質の消費後、得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により分配した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オン（４．３ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。
工程５：４－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オン（４．３ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2を用いて、１３０℃および５０ａｔｍのＣＯ圧においてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でカルボニル化した。出発物質の消費（ＴＬＣ管理）後、得られた混合物を蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により分配した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、２－（５－オキソピロリジン－３－イル）安息香酸メチル（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。
工程６：２－（５－オキソピロリジン－３－イル）安息香酸メチル（９９９．９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、３－ヨード－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３２．４４ｍｇ、２２８．０４μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２１．７２ｍｇ、１１４．０２μｍｏｌ）を、マグネティックスターラーと共にチューブ中に入れた。無水ジオキサン（２０ｍＬ）をこれに添加した。アルゴンを混合物中に５分間通気した。チューブを密封し、得られた混合物を１１０℃で１２時間加熱した。得られた溶液を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－４－［２－（メトキシカルボニル）フェニル］－２－オキソピロリジン－１－イル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率２８．４％）を得た。
工程７：３－４－［２－（メトキシカルボニル）フェニル］－２－オキソピロリジン－１－イル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２７１．５８ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）をこれに添加し、得られた混合物を、完了するまで（ＬＣＭＳでモニター）、室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固した。残渣をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層を集め、ＮａＨＳＯ4水溶液を用いてｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、２－（１－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル－５－オキソピロリジン－３－イル）安息香酸（１５６．４ｍｇ、３６６．７３μｍｏｌ、収率２８．３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １．４２（ｍ，９Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２７．２
２－（１－｛５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－５－オキソピロリジン－３－イル）－３－フルオロ安息香酸の合成
Figure 2022512871000069
工程１：２－ブロモ６－フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）および２－（トリフェニル－λ5－ホスファニリデン）酢酸メチル（１７．２９ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に混合し、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をヘキサンで粉砕した。全ての不溶性物質をろ過して除去し、ろ液を蒸発乾固して、粗（２Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）プロパ－２－エン酸メチル（１３．０ｇ、５０．１８ｍｍｏｌ、収率１０１．９％）を得て、これを精製することなく次工程で使用した。
工程２：ニトロメタン（５０ｍＬ）中の（２Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）プロパ－２－エン酸メチル（１３．０ｇ、５０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（５７７．９５ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。出発物質の消費（ＨＮＭＲ管理）後、得られた混合物を蒸発乾固して、粗３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）－４－ニトロブタン酸メチル（１７．０ｇ、５３．１１ｍｍｏｌ、収率１０５．８％）を得て、これを精製することなく次工程で使用した。
工程３：３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）－４－ニトロブタン酸メチル（１６．０ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解した。亜鉛（１６．３５ｇ、２４９．９１ｍｍｏｌ）を、水浴で冷却しながら、これに分割添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。全ての不溶性物質をろ過して除去した。ろ液を蒸発乾固して、粗生成物（１５．０ｇ、４２．８３ｍｍｏｌ、収率８５．７％）を得て、これを精製することなく次工程で使用した。
工程４：前工程の生成物（１５．０ｇ、４２．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウムと混合して、得られた混合物を一夜加熱還流した。出発物質の消費後、得られた混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により分配した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（３．５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を得た。
工程５：４－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（３．５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2を用いて、１３０℃および５０ａｔｍのＣＯ圧においてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でカルボニル化した。出発物質の消費（ＴＬＣ管理）後、得られた混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により分配した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、３－フルオロ－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）安息香酸メチル（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、収率４６．６％）および対応する安息香酸の混合物を得て、これを精製することなく使用した。
工程６：３－フルオロ－２－（５－オキソピロリジン－３－イル）安息香酸メチル（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、３－ヨード－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．２４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２９．９９ｍｇ、２１０．８μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２０．０７ｍｇ、１０５．４μｍｏｌ）を、マグネティックスターラーと共にチューブ中に入れた。無水ジオキサン（２０ｍＬ）をこれに添加した。アルゴンを混合物中に５分間通気した。チューブを密封し、得られた混合物を１１０℃で１２時間加熱した。得られた溶液を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－４－［２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）フェニル］－２－オキソピロリジン－１－イル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を得た。
工程７：３－４－［２－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）フェニル］－２－オキソピロリジン－１－イル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４９．８８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２９７．４１ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をこれに添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。出発物質の消費後、混合物を蒸発乾固した。残渣をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層を集め、ＮａＨＳＯ4飽和水溶液を用いてｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、２－（１－５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル－５－オキソピロリジン－３－イル）－３－フルオロ安息香酸（１２３．０ｍｇ、２７６．７４μｍｏｌ、収率１９．５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １．４４（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），１３．４６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４５．０
３－｛６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000070
アルゴン下のジオキサン（１０ｍＬ）中の３－ヨード－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン（４７７．４７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．１８ｍｇ、２００．４８μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．２２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびメチル［２－（メチルアミノ）エチル］アミン（３５．３５ｍｇ、４００．９７μｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、３－６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、純度１２．０％、２８８．８１μｍｏｌ、収率１０．１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ０．６８（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３３．４
３－｛４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000071
工程１：水素化ナトリウム（７．０１ｇ、２９１．９６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（ジエチルホスホノ）酢酸エチル（３０．０ｇ、１３３．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。さらに９０分後、溶液は均一になり、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．１５ｇ、１３３．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を５時間還流した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチして、濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）により分配し、水層をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、２－（ジエチルホスホノ）グルタール酸５－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル（４３．０ｇ、純度８０．０％、９７．６３ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。生成物を、精製することなく次工程で使用した。
工程２：水素化ナトリウム（７．９９ｇ、３３２．８２ｍｍｏｌ）を、デュワー型冷却器を装備したフラスコ中アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁した。トルエン（１２０ｍＬ）中の２－（ジエチルホスホノ）グルタール酸５－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル（４３．０ｇ、１２２．０３ｍｍｏｌ）を、ガス発生を伴いながら、２０分かけてシリンジにより添加した。２３℃で２時間撹拌後、反応混合物は均一になり、氷浴で３０分間冷却した後、オキシランを添加した。デュワー型冷却器にドライアイスとアセトンを充填し、分離フラスコ中に予め液化させた酸化エチレン（１１．８３ｇ、２６８．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物にカニューレにより添加した。フラスコの内容物を３時間緩やかに還流（浴温度４０℃）させて、次いで、２３℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ、１Ｎ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。水層をＭＴＢＥ（３×７０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を減圧下（０．５ｍｍＨｇにおいて６０～６５℃）で蒸溜して、１－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル］シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（５．０ｇ、純度５０．０％、１０．３２ｍｍｏｌ、収率８．５％）を得た。
工程３：１－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル］シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（３．０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１６．９４ｇ、１４８．５５ｍｍｏｌ、１１．４７ｍＬ）に溶解し、１２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、ＣＦ3ＣＯＯＨを真空で除去した。蒸発乾固後、残渣をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で洗浄し、クエン酸で酸性化（ｐＨ２）し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で蒸発させて、３－［１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル］プロパン酸（１．３ｇ、純度８０．０％、５．５９ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を得た。
工程４：無水トルエン（３０ｍＬ）中の３－［１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル］プロパン酸（１．３ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０４．２２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、９７０．０μｌ）を、アルゴン雰囲気下室温で混合した。トルエン（５ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（１．９２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、フラスコの内容物を４時間で７５℃（浴温度）まで温めた。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２時間還流状態に維持し、残ったＥｔＯＨを真空で除去した。水（５０ｍＬ）を有機残渣に添加し、層を分離して、水層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、真空で濃縮して、１－２－［（エトキシカルボニル）アミノ］エチルシクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．４ｇ、純度７０．０％、４．２７ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を得た。生成物を、精製することなく次工程で使用した。
工程５：１－２－［（エトキシカルボニル）アミノ］エチルシクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化バリウム八水和物（１．４２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１４時間加熱還流し、氷で冷却し、濃Ｈ2ＳＯ4で酸性化し、得られたＢａＳＯ4沈殿物をろ過により除去した。水性ろ液をｅｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥し、真空で濃縮して、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（１．０ｇ、純度５５．０％、４．９５ｍｍｏｌ、収率１１３．４％）を得た。生成物を、精製することなく次工程で使用した。
工程６：アルゴン下のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－ヨード－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００．３４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（７００．３４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４１．０８ｍｇ、２８８．８１μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５５．０ｍｇ、２８８．８１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、水および塩水で洗浄した。有機層を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、３－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、６０１．６９μｍｏｌ、収率２０．８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ０．８３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３２．４
５－｛１Ｈ－インドール－２－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2022512871000072
工程１：ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（１５．４ｇ、５７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．３５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を、室温で一度に添加し、次いで、（ブロモメチル）ベンゼン（９．５６ｇ、５５．８９ｍｍｏｌ、６．６５ｍｌ）を分割添加した。得られた粘性スラリーを室温で一夜撹拌し、反応の進行を1Ｈ ＮＭＲによりモニターした。完了した時点で、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた懸濁液を，水（３×２００ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で蒸発させて、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５－ジカルボン酸３－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル（１７．０ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ、収率８２．６％）を無色固体として得た。
工程２：４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５－ジカルボン酸３－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル（１７．０ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ）を、室温で４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を一夜撹拌した。反応完了（1Ｈ ＮＭＲによりモニター）次第、得られた混合物を蒸発乾固して、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル（１０．０ｇ、３８．８７ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を明黄色固体残渣として得た。
工程３：室温における無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のインドール－２－カルボン酸（６．１ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．５７ｇ、９４．５６ｍｍｏｌ、１３．１８ｍｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５．１ｇ、９４．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル塩酸塩（１０．０ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。反応混合物を１０００ｍＬの撹拌水に注ぎ、得られた混合物をろ過した。ろ過ケーキを、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：２ 体積：体積、３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル（１３．０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、収率８５．８％）を明黄色粉末として得た。
工程４：５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸ベンジル（１２．７５ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ）をＤＮＦ（２５００ｍＬ）に溶解し、次いで、１０％Ｐｄ炭素（２ｇ）を添加した。系全体を水素ガスでフラッシュし、水素を含む風船をフラスコの首部と連結した。反応混合物を、５０℃で一夜加熱還流した。1Ｈ ＮＭＲが出発物質がなくなったことを示した時点で、反応混合物をろ過し、ろ液を約１００～１５０ｍＬの総体積まで減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを、ＭｅＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（９．５７ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ、収率９６．９％）を明黄色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）。
３－（｛１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］シクロプロピル｝（メチル）カルバモイル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000073
工程１：無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）および［（２－ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（２．３５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、１．７３ｍｌ）の溶液に、温度を１５℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム（４７６．９ｍｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌したままにし、次いで、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、石油エーテル／ＭＴＢＥ ０～７０％の勾配）により精製して、Ｎ－（１－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を得た。
工程２：Ｎ－（１－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、室温において、ジオキサン（３０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、得られた混合物を一夜撹拌した。反応完了（1Ｈ ＮＭＲによりモニター）次第、混合物を蒸発乾固して、１－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］メチル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（８００．０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率９８．８％）を固体残渣として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：室温におけるＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（９４３．８４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４４．４３ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．０３ｍｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、１－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］メチル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（８００．０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）により分配した。有機相を水（２×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、クロロホルム／アセトニトリル、アセトニトリルは０～３０％）により精製して、３－［（１－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を得た。
工程４：３－［（１－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５％、１００ｍｇ）を、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で混合した。フラスコを真空にし、連結した風船からの水素ガスを充填した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－（１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］シクロプロピル（メチル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率６９．１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ７．６７（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９５．２
３－（｛１－［（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝（メチル）カルバモイル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000074
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および［（３－ブロモプロポキシ）メチル］ベンゼン（１．９７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．５１ｍｌ）の溶液に、温度を１５℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム（３７４．３９ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌したままにした。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ；ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、石油エーテル／ＭＴＢＥ ０～３５％）により精製して、Ｎ－（１－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０．０ｍｇ、９１５．６９μｍｏｌ、収率１１．７％）を得た。
工程２：Ｎ－（１－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０．０ｍｇ、９１５．６９ｍｍｏｌ）を、室温において、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を一夜撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固して、１－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］メチル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（３５０．０ｍｇ、純度６０．０％、７３４．７５μｍｏｌ、収率９２．１％）を固体残渣として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（２２８．３６ｍｇ、８５４．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１６．１３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３００．０μｌ）の溶液に、ヘキサフルオロリン酸（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（４１５．６６ｍｇ、９３９．８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、１－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］メチル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（２２０．０ｍｇ、７６９．７４μｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）により分配した。有機相を水（２×３０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、クロロホルム／アセトニトリル、アセトニトリルは０～５０％）により精製して、３－［（１－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、４０１．１１μｍｏｌ、収率４６．９％）を得た。
工程４：３－［（１－［３－（ベンジルオキシ）プロポキシ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５％、５０ｍｇ）を、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で混合した。フラスコを真空にし、連結した風船からの水素ガスを充填した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－（１－［（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル］シクロプロピル（メチル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０．０ｍｇ、２９３．７６μｍｏｌ、収率７３．２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ０．９３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｐ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０８
３－［（１－｛［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）（メチル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000075
工程１：室温における無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２５ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１，１－トリス（アセトキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（４．７４ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。次いで、水酸化ナトリウム（２．０１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｎ－（１－ホルミルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、収率９８．８％）を黄色油状物として得た。
工程２：無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ－（１－ホルミルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルメタンアミン（１．１８ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。冷却した反応混合物に、ビス（アセチルオキシ）ボラヌイジル酢酸ナトリウム（７．０２ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、５時間撹拌し続けた。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨの１５％水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ｎ－１－［（ベンジルアミノ）メチル］シクロプロピル－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７５ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
工程３：無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ－１－［（ベンジルアミノ）メチル］シクロプロピル－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌された冷却（０℃）溶液に、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（１．６８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン－ＭＴＢＥ（４：１）を使用したシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（１－［ベンジル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を無色油状物として得た。
工程４：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のＮ－（１－［ベンジル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９．９ｍｇ、５６４．０μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、ろ過により集めて、１－［ベンジル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（１５６．０ｍｇ、収率９５．１％）を白色固体として得た。
工程５：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－［ベンジル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（１５５．９６ｍｇ、４７６．５８μｍｏｌ）および［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ－λ5－ホスファヌイド（１８１．２１ｍｇ、４７６．５８μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２４１．１３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（１２７．３８ｍｇ、４７６．５８μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、塩水で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗３－［（１－［ベンジル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、３９７．１５μｍｏｌ、収率８３．３％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程６：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－［（１－［ベンジル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、３９７．１５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．０５ｇ）を添加した。混合物を、水素（風船）下、室温で４８時間撹拌した。混合物に窒素を通気し、次いで、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－［（１－［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、収率４２．７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ０．７６（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｔｔ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１４．１
３－［メチル（１－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000076
工程１：無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ－１－［（ベンジルアミノ）メチル］シクロプロピル－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３７．２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（７６７．０６ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（６４４．５６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、４００．０μＬ）を滴下した。反応混合物を、８０℃で一夜加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮した。残渣を、（ヘキサン－ＭＴＢＥ １０：１）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（１－［ベンジル（２，２．２－トリフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を無色油状物として得た。
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（１－［ベンジル（２，２．２－トリフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、次いで、蒸発乾固して、１－［ベンジル（２，２．２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（３３０．０ｍｇ、９５５．８８μｍｏｌ、収率８６．８％）を黄色油状物として得た。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３８１．９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４８４．０５ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（２５５．７１ｍｇ、９５６．７２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－［ベンジル（２，２．２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（３３０．２９ｍｇ、９５６．７２μｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水（５ｍＬ）に注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗３－［（１－［ベンジル（２，２．２－トリフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００．０ｍｇ、純度７７．０％、８８５．７８μｍｏｌ、収率９２．６％）を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程４：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－［（１－［ベンジル（２，２．２－トリフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）（メチル）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム炭素（１０％、７０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ2（風船）下、５日間撹拌した。混合物ろ過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、３－［メチル（１－［（２，２．２－トリフルオロエチル）アミノ］メチルシクロプロピル）カルバモイル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１８．５ｍｇ、５０６．４３μｍｏｌ、収率４４．１％）を褐色油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ０．７６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．２
４－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル｝－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナンの合成
Figure 2022512871000077
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（４８９．９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン塩酸塩（３００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９０６．０１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４９．１５ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、８９０．０μＬ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水（２０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、３－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン－４－カルボニル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、純度９１．０％、１．２１ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を得た。
工程２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン－４－カルボニル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。生成物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で処理し、ろ過により集め、次いで、４０℃において真空で乾燥して、４－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン塩酸塩（２２０．０ｍｇ、純度９０．０％、６３３．０μｍｏｌ、収率５４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ０．９０ （ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７７．２
４－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル｝－７－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナンの合成
Figure 2022512871000078
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（４８９．９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および７－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン塩酸塩（３００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９０６．０１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４９．１５ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、８９０．０μＬ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３－７－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン－４－カルボニル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０．０ｍｇ、純度９５．０％、８８３．２５μｍｏｌ、収率４８．２％）を得た。
工程２：メタノール（１０ｍＬ）中の３－７－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン－４－カルボニル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０．０ｍｇ、９２９．７４μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了（ＨＮＭＲによりモニター）次第、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物をＭＴＢＥで処理し、ろ過により集め、次いで、４０℃において真空で乾燥して、４－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル－７－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン塩酸塩（１１０．０ｍｇ、純度９１．０％、３２０．０２μｍｏｌ、収率３４．４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ） δ ０．８７ （ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７７．２
２，２－ジフルオロ－４－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル｝モルホリンの合成
Figure 2022512871000079
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，２－ジフルオロモルホリン塩酸塩（５００．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（８３７．６６ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注いだ。生成物を、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、３－（２，２－ジフルオロモルホリン－４－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１５．０ｍｇ、純度９８．０％、８２９．０２μｍｏｌ、収率２６．５％）を黄色油状物として得た。
工程２：３－（２，２－ジフルオロモルホリン－４－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１５．０ｍｇ、８４５．９４μｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、次いで、濃縮乾固して、塩化（２，２－ジフルオロモルホリン－４－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－イウム（１８５．０ｍｇ、純度９８．０％、５８７．２８μｍｏｌ、収率６９．５％）を固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ３．６４ （ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２７３
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022512871000080
工程１：ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（９／１）（１００ｍＬ）中の工程１：４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸二塩酸塩（５．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．４８ｇ、９３．７２ｍｍｏｌ、１３．０６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（５．７１ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）により分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗５－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（６．５ｇ）を黄色固体として得た。
工程２：１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロパン－１－アミン（７９６．６９ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７１．９９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５２．７４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、４９０．０μＬ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、５－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（７００．０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を水（６０ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物をろ過により集め、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られた物質をＨＰＬＣにより精製して、３－（１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピルカルバモイル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ベンジル（６３０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。
工程３：無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピルカルバモイル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ベンジル（６３０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１ａｔｍ圧において水素添加した。出発物質の消費（1Ｈ ＮＭＲ管理）後、混合物をろ過した。ろ液を蒸発乾固して、Ｎ－１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（３３０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ １．９５ （ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２８７．２
３－｛７－ヒドロキシ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000081
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（１．１３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、１．４７ｍｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、４－アザビスピロ［２．５］オクタン－７－オール塩酸塩（７６０．０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）により分配した。有機相を水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をＨＰＬＣにより精製して、３-７－ヒドロキシ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボニル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７５．０ｍｇ、７３０．５１μｍｏｌ、収率１７．３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７７．２
３－｛［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］カルバモイル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000082
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（８０４．３９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０９．０７ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、８４０．０μＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩（３００．０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ2Ｏ（３００ｍＬ）により分配した。有機相をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５３．２ｍｇ、９７４．７６μｍｏｌ、収率４８．６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １．４０（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．４
３－｛［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］カルバモイル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2022512871000083
２－（ジフルオロメトキシ）エタン－１－アミン（３６８．４５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９３．６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８４．５９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２５０．０μｌ）を、室温において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混合し、得られた混合物を１０分間撹拌した。５－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をこれに添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ベンジル（４３７．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８９ （ｍ，４Ｈ），４．１３ （ｔ，２Ｈ），４．８６（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．２
３－｛［1－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルバモイル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000084
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（８２７．４９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（７５０．０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．７３ｍｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）により分配した。有機相を水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３９．１ｍｇ、８３５．１．１７ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １．１８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．２
３－｛［1－（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022512871000085
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（７６１．１３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、１－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－アミン塩酸塩（７５０．０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）により分配した。有機相を水（２×２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４８．２ｍｇ、８３５．１．１５ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ １．４６（ｓ，９Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．２
実施例１
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000086
Ｒｔ（方法Ａ）３．０３分、ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２０－２．８８（ｍ，３Ｈ），１．３２－０．６７（ｍ，７Ｈ）。
実施例２
Ｎ－シクロプロピル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（ラセミ体）
Figure 2022512871000087
Ｒｔ（方法Ａ） ２．９６分、ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９１ （ｍ，１Ｈ），５．５７ （ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３１ （ｍ，１Ｈ），４．１９ （ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３
２－｛３－シクロブチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル｝－４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000088
Ｒｔ（方法Ａ） ３．４４分、ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．１１－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４
２－｛３－シクロブチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル｝－６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000089
Ｒｔ（方法Ａ） ３．５分、ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例５
２－｛３－シクロブチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル｝－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000090
４，６－ジフルオロ－２－カルボン酸（２２．２４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＳＯ（４００μＬ）中のＨＡＴＵ（４７．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＳＯ（４００μＬ）中の３－シクロブチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで数滴の水を添加し、混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１４１ｇ、収率３５％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ３．４７分、ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６
２－｛３－シクロブチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル｝－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000091
Ｒｔ（方法Ａ） ３．３２分、ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，１Ｈ）。
実施例７
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000092
Ｒｔ（方法Ａ） ３．２７分、ｍ／ｚ ４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．４９－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５０－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．２７－０．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例８
５－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000093
Ｒｔ（方法Ａ） ３．２３分、ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５３－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．１８－０．４７（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000094
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０４分、ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４９－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．３３－０．５９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］メチル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000095
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０３分、ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，７Ｈ），０．４９（ｓ，２Ｈ），０．３５（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛１－［（プロパン－２－イルオキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000096
Ｒｔ（方法Ｊ） １．４２分、ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），１．１６－０．９２（ｍ，７Ｈ），０．８１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２
Ｎ－［１－（エトキシメチル）シクロプロピル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000097
Ｒｔ（方法Ｊ） １．３３分、ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４０－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000098
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８９分、ｍ／ｚ ４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．４２－４．８５（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．８４（ｍ，３Ｈ），１．３０－０．５８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４
５－（４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000099
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０１分、ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．２１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－４．７２（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．８０（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－０．６１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５
Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000100
Ｒｔ（方法Ａ） ２．６８分、ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４１－４．６７（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．００（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．８１（ｍ，３Ｈ），１．２９－０．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１６
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000101
Ｒｔ（方法Ｂ） ３．１１分、ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１４（ｍ，４Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．９３（ｍ，３Ｈ），１．２１－０．７９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（鏡像異性体２、絶対配置は未知）
Figure 2022512871000102
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０２分、ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２０－２．８９（ｍ，３Ｈ），１．４２－０．６４（ｍ，７Ｈ）。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、流速７０ｍＬ／分、カラム温度３５℃、１７０バール、溶離液Ａ－ＣＯ2、溶離液Ｂ－メタノール／２０ｍＭアンモニア、直線溶離勾配 ｔ＝０分 １０％Ｂ、ｔ＝６．５分 ４０％Ｂ、ｔ＝８分 ４０％Ｂを用いて、キラルＳＦＣによるラセミ体（実施例１）の分離によって、立体化学的に純粋な物質を得た。
実施例１８
Ｎ－シクロプロピル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（鏡像異性体２、絶対配置は未知）
Figure 2022512871000103
工程１：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．２４８ｍｌ、１．７７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮ－メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（３８．２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応を数滴の水でクエンチし、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物（０．１９０ｇ、収率８３％）として得た。
工程２：３－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル］－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を一夜撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭでストリップして、Ｎ－シクロプロピル－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩を白色固体（０．０７６ｇ、収率９０％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：インドール－２－カルボン酸（１３．９９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３６．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。分離バイアルにおいて、Ｎ－シクロプロピルＮ，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０６０ｍｌ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。２つの混合物を合わせて、１時間撹拌した。数滴の水を添加し、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１８３ｇ、収率５６％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ２．９７分、ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５１（ｍ，２Ｈ）。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、流速７０ｍＬ／分、カラム温度３５℃、１７０バール、溶離液Ａ－ＣＯ2、溶離液Ｂ－メタノール／２０ｍＭアンモニア、直線溶離勾配 ｔ＝０分 １０％Ｂ、ｔ＝６．５分 ４０％Ｂ、ｔ＝８分 ４０％Ｂを用いて、キラルＳＦＣによるラセミ体（実施例2）の分離によって、立体化学的に純粋な物質を得た。
実施例１９
２－（３－｛６，６－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000104
Ｒｔ（方法Ａ） １．３９分、ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．０９（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000105
Ｒｔ（方法Ｂ） ３．２３分、ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．８７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－０．７５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１
５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000106
Ｒｔ（方法Ｂ） ３．２７分、ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．１４（ｍ，４Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．９０（ｍ，３Ｈ），１．４１－０．７１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（４－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000107
Ｒｔ（方法Ｂ） ３．４３分、ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．４６（ｍ，２Ｈ），５．３７－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１５（ｍ，４Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
実施例２３
５－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000108
Ｒｔ（方法Ｂ） ３．３６分、ｍ／ｚ ３９６／３９８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１３（ｍ，４Ｈ），４．１１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．８９（ｍ，３Ｈ），１．２１－０．７８（ｍ，４Ｈ）。
実施例２４
５－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000109
Ｒｔ（方法Ｂ） ３．２５分、ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．３８－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．４２－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．２１－２．８３（ｍ，３Ｈ），１．２２－０．７１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２５
５－（４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000110
Ｒｔ（方法Ｂ） ３．４分、ｍ／ｚ ３９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．１５（ｍ，４Ｈ），４．１４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．８８（ｍ，３Ｈ），１．３１－０．７１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２６
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000111
 Ｒｔ（方法Ｈ） １．０５分、ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２７
Ｎ－［（１Ｈ－ヒドロキシシクロブチル）メチル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000112
 Ｒｔ（方法Ｈ） １．１８分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２８
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000113
Ｒｔ（方法Ｈ） １．３８分、ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２９
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000114
Ｒｔ（方法Ｈ） １．０３分、ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７３（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．４１－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３０
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（オキソラン－３－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000115
Ｒｔ（方法Ｈ） １．１５分、ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３１
Ｎ－（２－（ヒドロキシエチル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000116
Ｒｔ（方法Ｈ） １．０９分、ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３２
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000117
Ｒｔ（方法Ｈ） １．３６分、ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３３
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000118
Ｒｔ（方法Ｈ） １．１７分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３４
２－｛３－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル｝－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000119
工程１：３－［（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）スルホニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、４，４－ジフルオロ－１－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホニル｝ピペリジン塩酸塩を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＦ（１６ｍｌ）中のインドール－２－カルボン酸（０．２３２ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５４６ｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を室温で５分間撹拌した。次いで、この混合物の１６分の１を、４，４－ジフルオロ－１－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホニル｝ピペリジン塩酸塩（０．０９ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１６ｇ、収率４０％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｈ） １．４４分、ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３５
1－｛［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］スルホニル｝ピペリジン－４－オール
Figure 2022512871000120
Ｒｔ（方法Ｈ） １．１４分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３６
２－｛３－［（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル｝－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000121
Ｒｔ（方法Ｈ） ０．７７分、ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３７
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000122
Ｒｔ（方法Ｈ） １．２８分、ｍ／ｚ ３８８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３８
２－［３－（モルホリン－４－スルホニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル｝－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000123
Ｒｔ（方法Ｈ） １．２５分、ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３９
２－［３－（ピロリジン－１－スルホニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル］－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000124
工程１：３－（ピロリジン－１－スルホニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０３２１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、１－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホニル｝ピロリジン塩酸塩を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＦ（１６ｍｌ）中のインドール－２－カルボン酸（０．２３２ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５４６ｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を室温で５分間撹拌した。次いで、この混合物の１６分の１を、１－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホニル｝ピペリジン塩酸塩（０．０９ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１９ｇ、収率５３％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｈ） １．３３分、ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４０
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000125
Ｒｔ（方法Ｈ） １．２６分、ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．４０－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．０９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ）。
実施例４１
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000126
Ｒｔ（方法Ｈ） １．１４分、ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４２
２－（３－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000127
Ｒｔ（方法Ａ） ２．９８分、ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７３－１１．６６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ）。
実施例４３
２－（３－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000128
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８９分、ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．０６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000129
Ｒｔ（方法Ａ） ２．７９分、ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝２２．０，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ）。
実施例４５
1－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］シクロブタン－１－オール
Figure 2022512871000130
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８２分、ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．２５－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４６
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000131
工程１：３－メチル（１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、濃縮し、次いで、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸蒸発させて、Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩をオフホワイトの固体（０．０９８ｇ、収率１００％）として得た。
工程２：ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２０．６３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（４２．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０２４ｇ、収率４２％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８３分、ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．８３（ｍ，５Ｈ），５．４３－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．４５－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．２６－２．９３（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．３２（ｍ，４Ｈ）。
実施例４７
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000132
工程１：３－（メチル（１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．４ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）に溶解した。しばらくして、反応混合物をジオキサン（０．６ｍＬ）で希釈した。さらにジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４８時間続けた。混合物を濃縮して、Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩を白色固体（０．１６０ｇ）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：無水ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３８．５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで、ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をクロマトグラフィーにより直接精製して、５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドをふわふわした白色固体（０．０５１ｇ、収率４８％）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８６分、ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．４６－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４５－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３０－２．９８（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．３０（ｍ，４Ｈ）。
実施例４８
２－（３－｛２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000133
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８９分、ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３０．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．４４（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝１４１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４９
５－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン
Figure 2022512871000134
工程１：３－（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（３９５μＬ、１．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。さらにＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（９５μＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。反応混合物をジオキサン（６ｍＬ）で希釈し、濃縮し、次いで、トルエン（２×６ｍＬ）と共沸蒸発させて、５－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＳＯ（２１３μＬ）中の１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５．１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３．３８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（２１３μＬ）中の５－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（８．６０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２２．３０μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．００２９ｇ、収率２４％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ２．９１分、ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．１４－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），０．７２－０．６４（ｍ，４Ｈ）。
実施例５０
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000135
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８２分、ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．４８－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），０．８２－０．６１（ｍ，４Ｈ）。
実施例５１
1－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－３－フェニルシクロブタン－１－オール
Figure 2022512871000136
Ｒｔ（方法Ａ） ３．２７分、ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３７－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000137
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８分、ｍ／ｚ ４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５３
Ｎ－（１－｛［（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000138
Ｒｔ（方法Ａ） ２．９７分、ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４６－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．２６－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．１９－０．６７（ｍ，４Ｈ）。
実施例５４
Ｎ－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000139
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．１８分、ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）？？１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例５５
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000140
Ｒｔ（方法Ａ） ２．７分、ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．２３－６．１１（ｍ，１Ｈ），５．３３－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。
実施例５６
２－（３－｛７，７－ジフルオロ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－カルボニル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000141
Ｒｔ（方法Ａ） ３．２分、ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２１－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１５（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（１，３－オキサゾール－４－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000142
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ2雰囲気下で３０分間撹拌し、この後、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ－メチル－１－（オキサゾール－４－イル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩（２８．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０７４ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ろ過し、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０３２ｇ、収率４６％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８５分、ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４５－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４３－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．１７（ｍ，４Ｈ）。
実施例５８
４－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．４］オクタン－７－オール
Figure 2022512871000143
Ｒｔ（方法Ａ） ２．６４分、ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４４－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．０４（ｍ，５Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．００－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９
２－｛３－［７－（ジフルオロメトキシ）－４－アザスピロ［２．４］オクタン－４－カルボニル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル｝－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000144
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ2雰囲気下で３０分間撹拌し、この後、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の７－（ジフルオロメトキシ）－４－アザスピロ［２．４］オクタン（２８．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０７４ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、ろ過し、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０３７ｇ、収率２６％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ３．１６分、ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．５３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５４－４．０２（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．５１（ｍ，４Ｈ）。
実施例６０
Ｎ，Ｎ－ジシクロプロピル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド
Figure 2022512871000145
Ｒｔ（方法Ａ） ２．９５分、ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３９－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１０（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．６９（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．５６（ｍ，８Ｈ）。
実施例６１
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ピリジン－２－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000146
Ｒｔ（方法Ａ） ２．８２分、ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３９－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．１１（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２
Ｎ－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000147
Ｒｔ（方法Ａ） ２．９１分、ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１７（ｍ，４Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２９－２．８０（ｍ，３Ｈ）。
実施例６３
Ｎ－ベンジル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000148
Ｒｔ（方法Ａ） ３．１４分、ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．４２－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．２６－２．７３（ｍ，３Ｈ）。
実施例６４
Ｎ－｛１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000149
工程１：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３－（（１－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）シクロプロピル）（メチル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０分間撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭでストリップして、Ｎ－｛１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］シクロプロピル｝－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドを桃色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：インドール－２－カルボン酸（２０．４６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５７．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。分離バイアルにおいて、Ｎ－（１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］シクロプロピル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０８８ｍｌ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。数滴の水を添加して、ほとんど透明の溶液を得た。混合物を合わせて、１時間撹拌し、次いで、ろ過し、メタノール（０．１ｍＬ）でリンスした。ろ液をクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色粉末（０．０３８７ｇ、収率７０％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ） ２．６８分、ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４３－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５－２．８３（ｍ，３Ｈ），１．３０－０．５９（ｍ，４Ｈ）。
実施例６５
Ｎ－｛１－［（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000150
Ｒｔ（方法Ｂ） ２．７６分、ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６６
２－［３－（１，３－チアゾール－４－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル］－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000151
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中に４－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－１，３－チアゾール塩酸塩（０．０２９１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴の水を添加した。次いで、ＮＥｔ3（０．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。分離バイアルにおいて、インドール－２－カルボン酸（０．２１２ｇ）およびＨＡＴＵ（０．６００ｇ）をＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）中に溶解した。１０分後、この溶液の０．４ｍＬをアミン溶液に添加し、この混合物を４８時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、フィルターをメタノール（０．１ｍＬ）でリンスした。ろ液をクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０２７５ｇ、収率６６％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ） ３．０２分、ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６７
４－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン
Figure 2022512871000152
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中のインドール－２－カルボン酸（０．０１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５４ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）および８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン（０．０３７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４８時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、メタノール（０．１ｍＬ）でリンスし、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色粉末（０．０３５ｇ、収率６５％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ） ２．８１分、ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６８
４－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－７－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン
Figure 2022512871000153
ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中のインドール－２－カルボン酸（０．０１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５４ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）および７－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン（０．０３７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４８時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、メタノール（０．１ｍＬ）でリンスし、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色粉末（０．０２６ｇ、収率５３％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ）２．８１分、ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６９
２－［３－（２，２－ジフルオロモルホリン－４－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル］－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000154
 Ｒｔ（方法Ｂ） ３．０１分、ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７０
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（鏡像異性体１、絶対配置は未知）
Figure 2022512871000155
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０３分、ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８３－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５－２．９０（ｍ，３Ｈ），１．３４－０．６４（ｍ，７Ｈ）。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、流速７０ｍＬ／分、カラム温度３５℃、１７０バール、溶離液Ａ－ＣＯ2、溶離液Ｂ－メタノール／２０ｍＭアンモニア、直線溶離勾配 ｔ＝０分 １０％Ｂ、ｔ＝６．５分 ４０％Ｂ、ｔ＝８分 ４０％Ｂを用いて、キラルＳＦＣによるラセミ体（実施例１）の分離によって、立体化学的に純粋な物質を得た。
実施例７１
Ｎ－シクロプロピル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（鏡像異性体２、絶対配置は未知）
Figure 2022512871000156
工程１：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．２４８ｍｌ、１．７７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮ－メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（３８．２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応を数滴の水でクエンチし、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物（０．１９０ｇ、収率８３％）として得た。
工程２：３－（シクロプロピル（メチル）カルバモイル］－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を一夜撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭでストリップして、Ｎ－シクロプロピル－Ｎ，６－ジメチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩を白色固体（０．０７６ｇ、収率９０％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：インドール－２－カルボン酸（１３．９９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３６．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。分離バイアルにおいて、Ｎ－シクロプロピルＮ，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０６０ｍｌ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。２つの混合物を合わせて、１時間撹拌した。数滴の水を添加し、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１８３ｇ、収率５６％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ２．９７分、ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５１（ｍ，２Ｈ）。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、流速７０ｍＬ／分、カラム温度３５℃、１７０バール、溶離液Ａ－ＣＯ2、溶離液Ｂ－メタノール／２０ｍＭアンモニア、直線溶離勾配 ｔ＝０分 １０％Ｂ、ｔ＝６．５分 ４０％Ｂ、ｔ＝８分 ４０％Ｂを用いて、キラルＳＦＣによるラセミ体（実施例２）の分離によって、立体化学的に純粋な物質を得た。
実施例７２
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［１－（ピリジン－３－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000157
Ｒｔ（方法Ｂ） ２．３６分、ｍ／ｚ ４４１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７３
２－［３－（オキソラン－２－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル］－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000158
工程１：ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の３－（テトラヒドロフラン－２－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭでストリップして、３－（オキソラン－２－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の３－（オキソラン－２－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩（０．０２７６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴の水を添加した。次いで、ＮＥｔ3（０．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。分離バイアルにおいて、インドール－２－カルボン酸（０．２１２ｇ）およびＨＡＴＵ（０．６００ｇ）をＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）中に溶解した。１０分後、この溶液の０．４ｍＬをアミン溶液に添加し、この混合物を４８時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、フィルターをメタノール（０．１ｍＬ）でリンスした。ろ液をクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．００４２ｇ、収率１０％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ） ２．９３分、ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７４
Ｎ－シクロプロピル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000159
Ｒｔ（方法Ｂ） ２．８６分、ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４４－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），０．８４－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７５
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000160
Ｒｔ（方法Ｂ） ２．５９分、ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３６－４．９８（ｍ，３Ｈ），４．９１－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５１－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．３８（ｍ，６Ｈ），１．３５－０．５９（ｍ，４Ｈ）。
実施例７６
５－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン
Figure 2022512871000161
工程１：３－（４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭでストリップして、５－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン塩酸塩をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＳＯ（４００μＬ）中のインドール－２－カルボン酸（１９．１９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。分離バイアルにおいて、５－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４００μＬ）に溶解した。１滴の水およびトリエチルアミン（８３μＬ、０．５９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を合わせて、１時間撹拌し、次いで、ろ過し、クロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体（０．２８８ｇ、収率６５％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ） ２．９１分、ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１１－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６－０．８１（ｍ，４Ｈ）。
実施例７７
Ｎ－（２－（ヒドロキシエチル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000162
Ｒｔ（方法Ａ） ２．６分、ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７８
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000163
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０７分、ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．５０－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．０４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000164
無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６１．３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩（２４．１０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られたカクテルを室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、クロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０３０ｇ、収率４６％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０７分、ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．４４－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．０４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８０
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－｛［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000165
Ｒｔ（方法Ａ） ３．１分、ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４５－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３０－２．５５（ｍ，８Ｈ），１．３２－０．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例８１
５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000166
工程１：３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３００ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、メタノール（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、減圧下、４０℃においてＭｅＣＮ（５０ｍＬ）およびＤＩＰＥ（２×５０ｍＬ）で共沸蒸発させて、オフホワイトの半固体／油状残渣を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＦ（０．4ｍＬ）中の４－５－ジフルオロインドール－２－カルボン酸（０．０３０６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のＮ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．１０８ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物をろ過し、フィルターをＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）でリンスした。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドを白色固体（０．０１３ｇ、収率２０％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．０８分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．２３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８２－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５４－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．７６（ｍ，３Ｈ），１．２０－０．４３（ｍ，４Ｈ）。
実施例８２
５－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000167
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．０３分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），８．２１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．５１－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．７７（ｍ，３Ｈ），１．２１－０．５０（ｍ，４Ｈ）。
実施例８３
５－（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000168
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．１３分、ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．２３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．６７－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．７６（ｍ，３Ｈ），１．２６－０．６０（ｍ，４Ｈ）－ １つのシグナル（３Ｈ）はＤＭＳＯシグナルと一致する。
実施例８４
５－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000169
工程１：３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）（メチル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３００ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、メタノール（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、減圧下、４０℃においてＭｅＣＮ（５０ｍＬ）およびＤＩＰＥ（２×５０ｍＬ）で共沸蒸発させて、オフホワイトの半固体／油状残渣を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の５－フルオロ－６－クロロ－インドール－２－カルボン酸（０．０３３１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のＮ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．１０８ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物をろ過し、フィルターをＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）でリンスした。混合物をクロマトグラフィーにより精製して、５－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドを白色固体（０．０１０ｇ、収率１４％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．２１分、ｍ／ｚ ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９４（ｓ，１Ｈ），８．１７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．８２－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．５２－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．７３（ｍ，３Ｈ），１．２１－０．５４（ｍ，４Ｈ）。
実施例８５
５－（４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000170
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．２４分、ｍ／ｚ ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．７５－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．７８（ｍ，３Ｈ），１．３４－０．５９（ｍ，４Ｈ）。
実施例８６
２－｛１－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝安息香酸
Figure 2022512871000171
工程１：ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の２－（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－５－オキソピロリジン－３－イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０分間撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭでストリップして、２－（５－オキソ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）ピロリジン－３－イル）安息香酸塩酸塩を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＳＯ（４００μＬ）中のインドール－２－カルボン酸（１８．８８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４４．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（８２μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を、ＤＭＳＯ（４００μＬ）中の２－（５－オキソ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）安息香酸塩酸塩（４２．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１７ｇ、収率３１％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．２８分、ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２２－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１５（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。１つのシグナル（１Ｈ）は、水シグナルと一致する。
実施例８７
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000172
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０３分、ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．３９－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
実施例８８
３－フルオロ－２－｛１－［５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝安息香酸
Figure 2022512871000173
Ｒｔ（方法Ａ） ２．３３分、ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５－１１．６４（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．１６－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．１３（ｍ，４Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例８９
Ｎ－［１－（ジフルオロメトキシ）プロパン－２－イル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000174
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．３４分、ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）？？１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．０８（ｍ，５Ｈ），３．９１－３．６７（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９０
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000175
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．４４分、ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）？？１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９７（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例９１
Ｎ－｛１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000176
Ｒｔ（方法Ｊ） １．３７分、ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ １１．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９０（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２７－２．９３（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．１８（ｍ，４Ｈ）。
実施例９２
５－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000177
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の５－フルオロ－６－クロロ－インドール－２－カルボン酸（０．０２６９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．０８８ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のＮ－（１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（０．０３６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、ろ過し、メタノール（０．２ｍＬ）でリンスした。次いで、混合物をＨＰＬＣにより直接精製して、５－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドを白色粉末（０．０２７ｇ、収率４４％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．６０分、ｍ／ｚ ４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），０．９４－０．６９（ｍ，４Ｈ）。
実施例９３
５－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000178
Ｒｔ（方法Ｈ） １．５９分、ｍ／ｚ ４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） Ｉ´ １１．９３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
実施例９４
５－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000179
Ｒｔ（方法Ｈ） １．５２分、ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） Ｉ´ １１．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０－０．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例９５
５－（４－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000180
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．２２分、ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－０．５３（ｍ，４Ｈ）。
実施例９６
５－（４－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000181
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．１９分、ｍ／ｚ ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．２６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．５３－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．８６（ｍ，３Ｈ），１．２０－０．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例９７
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000182
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．３２分、ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），０．９０－０．６９（ｍ，４Ｈ）。
実施例９８
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000183
Ｒｔ（方法Ａ２） ２．９７分、ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４０－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．１３（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，４Ｈ）。
実施例９９
４－クロロ－２－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル］－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000184
Ｒｔ（方法Ａ） ３．２５分、ｍ／ｚ ４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１００
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000185
Ｒｔ（方法Ａ２） ２．８０分、ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４１－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．０８（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０１
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000186
工程１：３－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ジオキサン（１ｍＬ）を添加し、撹拌を一夜続けた。反応混合物をさらなるジオキサンで希釈し、濃縮した。残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）で共沸蒸発させて、Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩を白色固体（０．０９４ｇ、収率１００％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２１．６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮＥｔ3（０．０９３ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＳＯ（０．６００ｍＬ）中のＮ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（４１．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた黄色溶液を室温で１時間撹拌し、ろ過し、ろ液をＨＰＬＣにより精製して、５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドを白色固体（０．０３０ｇ、収率５４％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．３７分、ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０２
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000187
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．５３分、ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．３９－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），０．９３－０．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０３
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（５－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000188
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．５１分、ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），０．９２－０．７１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０４
５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000189
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４，５－ジフルオロ－インドール－２－カルボン酸（０．０２４８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．０８８ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のＮ－（１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（０．０３６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、ろ過し、メタノール（０．２ｍＬ）でリンスした。次いで、混合物をＨＰＬＣにより直接精製して、５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドを白色粉末（０．０３７ｇ、収率６３％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．４９分、ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），０．９１－０．７３（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０５
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000190
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．５５分、ｍ／ｚ ４６４／４６６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），０．９１－０．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０６
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000191
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．５６分、ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．４３－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．１４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０７
４－［５－（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン
Figure 2022512871000192
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．２９分、ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．３９－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．４６－３．３５（ｍ，１０Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１７－０．６１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０８
４－［５－（５－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン
Figure 2022512871000193
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．２８分、ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．３５－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５１－３．４１（ｍ，１０Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．７６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０９
４－［５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン
Figure 2022512871000194
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４，５－ジフルオロ－インドール－２－カルボン酸（０．０３１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（６６．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、Ｅｔ3Ｎ（０．１１１ｍＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の（８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン－４－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１５１ｇ、収率２１％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．２５分、ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．５３－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５２－３．４２（ｍ，１０Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２１－０．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１０
４－［５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン
Figure 2022512871000195
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．３１分、ｍ／ｚ ４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．４４－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５１－３．４１（ｍ，１０Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．６３（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１１
４－［５－（５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン
Figure 2022512871000196
工程１：１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）中の３－（８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン－４－カルボニル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９３ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジオキサンで希釈し、濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）と共沸蒸発させて、４－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル｝－８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン塩酸塩をオフホワイトの固体（３５４ｍｇ、収率１００％）として得た。
工程２：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の５－フルオロ－６－クロロ－インドール－２－カルボン酸（０．０３４２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（６６．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、Ｅｔ3Ｎ（０．１１１ｍＬ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の（８－オキサ－４－アザスピロ［２．６］ノナン－４－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０２６７ｇ、収率３５％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．３７分、ｍ／ｚ ４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４４－３．３６（ｍ，１０Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，４Ｈ）。
実施例１１２
５－（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000197
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．６３分、ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．０４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１３
５－（５－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000198
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４－メチル－５－フルオロ－インドール－２－カルボン酸（０．０３１５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（７０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（０．１１７ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０３３８ｇ、収率４８％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．６１分、ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－３．９４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１４
５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000199
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４，５－ジフルオロ－インドール－２－カルボン酸（０．０３１５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（７０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（０．１１７ｍｌ、０．８３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０４３７ｇ、収率６２％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．５８分、ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．６０－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－３．９０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１５
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000200
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４－クロロ－インドール－２－カルボン酸（０．０３１５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（７０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（０．１１７ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０４５５ｇ、収率６５％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．６５分、ｍ／ｚ ４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．５５－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｑ，１Ｈ），４．４７－４．０４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１６
５－（５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000201
工程１：（Ｒ）－３－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５３ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた粘着性懸濁液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）で希釈し、濃縮し、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸蒸発させて、Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩をオフホワイトの固体（０．２８０ｇ、収率９６％）として得た。
工程２：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の５－クロロ－６－フルオロ－インドール－２－カルボン酸（０．０３４２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（７０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（０．１１７ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０３８７ｇ、収率５３％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．７０分、ｍ／ｚ ４５８／４６０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．５２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－３．９５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１７
４－［５－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オール
Figure 2022512871000202
工程１：３-（７－ヒドロキシ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボニル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７５ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に溶解し、得られたゲル様懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いで、ジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、濃縮し、この後、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸蒸発させて、４－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル｝－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オール塩酸塩を白色固体（０．２３５ｇ、収率１００％）として得た。
工程２：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の５－クロロ－６－フルオロ－インドール－２－カルボン酸（０．０２７３ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（０．８９ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）および（７－ヒドロキシ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１９６ｇ、収率３２％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．１９分、ｍ／ｚ ４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．４０－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．０５（ｍ，５Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９２－ｍ，１Ｈ），１．０２－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１８
４－［５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オール
Figure 2022512871000203
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４－クロロ－インドール－２－カルボン酸（０．０２５０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（０．８９ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）および（７－ヒドロキシ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０２２５ｇ、収率３９％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．１１分、ｍ／ｚ ４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．４１－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．９３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１９
４－［５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オール
Figure 2022512871000204
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４，５－ジフルオロ－インドール－２－カルボン酸（０．０２５２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（５３．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この後、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（０．８９ｍＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）および（７－ヒドロキシ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０２４２ｇ、収率４２％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．０６分、ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．４９－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．０１（ｍ，５Ｈ），３．９２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２０
４－［５－（５－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オール
Figure 2022512871000205
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．１０分、ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９２（ｍ，２Ｈ），５．３８－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．０４（ｍ，５Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．７１（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２１
４－［５－（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－オール
Figure 2022512871000206
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．１１分、ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．３５－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．０１（ｍ，５Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２２
２－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル］－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000207
Ｒｔ（方法Ａ） ３．０４分、ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２３
Ｎ－｛１－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］シクロブチル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000208
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．６２分、ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２４
Ｎ－｛１－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］シクロペンチル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000209
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．７８分、ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２５
Ｎ－｛４－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］オキサン－４－イル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000210
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．３５分、ｍ／ｚ ４８８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２６
Ｎ－｛１－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］シクロブチル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000211
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．６８分、ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２７
Ｎ－｛１－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］シクロペンチル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000212
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．８４分、ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２８
Ｎ－｛１－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］シクロペンチル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000213
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．４１分、ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２９
５－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000214
Ｒｔ（方法Ａ） ２．７７分、ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１３０
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（ラセミ混合物）
Figure 2022512871000215
 。
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．４４分、ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２２（ｍ，１Ｈ），５．００－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７－０．７４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３１
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（鏡像異性体１、絶対配置は未知）
Figure 2022512871000216
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．４４分、ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．７１（ｍ，４Ｈ）。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、流速７０ｍＬ／分、カラム温度３５℃、１７０バール、溶離液Ａ－ＣＯ2、溶離液Ｂ－メタノール／２０ｍＭアンモニア、直線溶離勾配 ｔ＝０分 １０％Ｂ、ｔ＝６．５分 ４０％Ｂ、ｔ＝８分 ４０％Ｂを用いて、キラルＳＦＣによるラセミ体（実施例130）の分離によって、立体化学的に純粋な物質を得た。
実施例１３２
Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（鏡像異性体２、絶対配置は未知）
Figure 2022512871000217
工程１：ＤｍＦ（３ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩（７３．２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）により分配した。いくらかの固体ＮａＣｌおよびいくらかの塩水を添加して相分離を促進した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（４×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮した。残渣を１ｍｌのＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝カルバモイル）－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１１ｇ、収率７８％）を得た。
工程２：３－（（１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を２時間撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭでストリップして、Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－６－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：ＤＭＳＯ中のインドール－２－カルボン酸（１１．２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。分離バイアルにおいて、Ｎ－（１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド塩酸塩（２３．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、トリエチルアミン（４８．４μＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を合わせて、一夜撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、生成物を白色固体（０．０１９９ｇ、収率６４％）として得た。
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．４４分、ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．６６（ｍ，４Ｈ）。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、流速７０ｍＬ／分、カラム温度３５℃、１７０バール、溶離液Ａ－ＣＯ2、溶離液Ｂ－メタノール／２０ｍＭアンモニア、直線溶離勾配 ｔ＝０分 １０％Ｂ、ｔ＝６．５分 ４０％Ｂ、ｔ＝８分 ４０％Ｂを用いて、キラルＳＦＣによるラセミ体（実施例130）の分離によって、立体化学的に純粋な物質を得た。
実施例１３３
Ｎ－シクロブチル－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000218
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．３１分、ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３０－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．１３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３４
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000219
Ｒｔ（方法Ａ２） ２．８０分、ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．０３（ｍ，２Ｈ），５．００－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．１４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３５
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000220
Ｒｔ（方法Ａ２） ２．８２分、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３０－４．９３（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．３６－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３６
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000221
Ｒｔ（方法Ａ２） ２．９５分、ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．３６－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４８－３．９４（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３７
Ｎ－［（１－ヒドロキシシクロブチル）メチル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000222
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．００分、ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３４－４．９３（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３０－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３８
Ｎ－［１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）シクロプロピル］－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000223
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．２２分、ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４２－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．４４－４．０３（ｍ，４Ｈ），４．０２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２１－２．８４（ｍ，３Ｈ），１．３０－０．７２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３９
５－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000224
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－インドール－２－カルボン酸（０．０２４８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．０８８ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中のＮ－（１－（（ジフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（０．０３６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、ろ過し、メタノール（０．２ｍＬ）でリンスした。次いで、混合物をＨＰＬＣにより直接精製して、５－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－｛１－［（ジフルオロメトキシ）メチル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミドを白色粉末（０．０２７ｇ、収率４６％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．４６分、ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝７６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），０．９７－０．６７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４０
４－クロロ－２－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール
Figure 2022512871000225
工程１：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁し、ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加した。３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（８６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリエチルアミン（０．４１７ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、懸濁液をろ過し、逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製した。残渣をトルエンおよびＤＣＭでストリップして、３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体（０．１９５ｇ、収率９１％）として得た。
工程２：３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、トルエンおよびＤＣＭでストリップして、３，３－ジフルオロ－１－｛４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボニル｝ピロリジンを白色固体（１６２ｍｇ、収率１００％）として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程３：無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２１．８９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）メタノン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）および１滴の水の混合物を、活性化された酸に添加し、得られた溶液を一夜撹拌した。懸濁液をろ過し、フィルターをＤＭＳＯでリンスした。ろ液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体（０．０２５６ｇ、収率５５％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ） ３．３３分、ｍ／ｚ ４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．４３－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．０４（ｍ，５Ｈ），４．０４－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４１
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛１－［（２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000226
工程１：無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸（４９．６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６０．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮＥｔ3（０．０５１ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（（２ｒ，５ｒ）－２－（１－（メチルアミノ）シクロプロピル－１，３－ジオキサン－５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４３．３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで、マイクロフィルターによりろ過し、ＨＰＬＣにより直接精製して、５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－｛１－［（２ｒ，５ｒ）－５－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル］シクロプロピル｝－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（０．０４６ｇ、収率４８％）を得た。
工程２：無水エタノール（２ｍＬ）中のＮ－（１－（（２ｒ，５ｒ）－５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル）シクロプロピル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１０μＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を得た。懸濁液を４０℃で２時間、５０℃で６時間、次いで６０℃で一夜撹拌した。さらにヒドラジン一水和物（９．９８μＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で続けた。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）と共沸蒸発させた。得られたオフホワイトの固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁し、１５分間撹拌し、この後、沈殿物をろ過して取り出し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、マイクロフィルターによりろ過し、ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色粉末（０．００５ｇ、収率１４％）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ２） ２．８７分、ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４１－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３－０．５２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４２
５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000227
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．５６分、ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－ ５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４３
５－（４，５－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000228
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．７３分、ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），８．５２－ ８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４４
５－（５－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000229
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．７４分、ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｐ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４５
５－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000230
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．７９分、ｍ／ｚ ４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５４－ ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４６
５－（６－フルオロ－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000231
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．７８分、ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２－ ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｐ，Ｊ＝６．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４７
５－（６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000232
Ｒｔ（方法Ｂ２） ３．８５分、ｍ／ｚ ４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］+
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４８
Ｎ－｛３－［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］オキセタン－３－イル｝－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキサミド
Figure 2022512871000233
Ｒｔ（方法Ａ２） ３．２０分、ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］+
生化学カプシドアセンブリアッセイ
アセンブリエフェクター活性のスクリーニングを、Ｚｌｏｔｎｉｃｋら．（２００７）により公開された蛍光消光アッセイに基づいて行った。１５０位の固有のシステイン残基と融合されたＮ末端アセンブリドメインの１４９アミノ酸を含むＣ末端切断コアタンパク質は、ｐＥＴ発現システム（Ｍｅｒｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、独国ダルムシュタット）を用いてＥ．Ｃｏｌｉ内で発現された。コア二量体タンパク質の精製を、一連のサイズ排除クロマトグラフィー工程を用いて行った。要するに、ＮｄｅＩ／ＸｈｏＩを発現プラスミドｐＥＴ２１ｂにクローン化されたコアタンパク質のコード配列を発現する１Ｌ ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｒｏｓｅｔｔａ２培養液からの細胞ペレットを、氷上で１時間、天然溶解バッファー（nativelysisbuffer）（Ｑｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔ；Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）で処理した。遠心分離工程後、上澄み液を、氷上で２時間撹拌しながら、２３ｇ／ｍｌの固形硫酸アンモニウムで沈殿させた。さらに遠心分離後、得られたペレットをバッファーＡ（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５；１００ｍＭ ＮａＣｌ；２ｍＭ ＤＴＴ）に溶解し、その後、バッファーＡ平衡ＣａｐｔｏＣｏｒｅ７００カラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、独国フランクフルト）にロードした。集合ＨＢＶカプシドを含むカラムフロースルーをバッファーＮ（５０ｍＭ ＮａＨＣＯ3 ｐＨ９．６；５ｍＭ ＤＴＴ）に対して透析を行った後、尿素を２Ｍの最終濃度に添加して、氷上１．５時間、カプシドをコア二量体に解離した。次いで、タンパク質様液を、１Ｌ Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムにロードした。バッファーＮで溶離後、分画を含むコア二量体を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより同定し、その後、プールして、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５；５ｍＭ ＤＴＴに対して透析を行った。精製されたコア二量体の集合能力を向上するため、５Ｍ ＮａＣｌの添加と共に始まり、上記サイズ排除クロマトグラフィーを含む集合および分解の第二回目を行った。最後のクロマトグラフィー工程から、分画を含むコア二量体をプールし、１．５～２．０ｍｇ／ｍｌの濃度の一定分量で－８０℃において貯蔵した。
標識化直前に、コアタンパク質を、２０ｍＭの最終濃度に新たに調製されたＤＴＴの添加によって還元した。氷上で４０分のインキュベーション後、保存用バッファーおよびＤＴＴをＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、独国フランクフルト）および５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５を用いて除去あ。標識化のため、１．６ｍｇ／ｍｌコアタンパク質を、１ｍＭの最終濃度のＢＯＤＩＰＹ－ＦＬマレイミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、独国カールスルーエ）と共に４℃において暗所で一夜インキュベートした。標識化後、遊離染料を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラムを用いて、さらなる脱塩工程によって除去した。標識化コア二量体を、４℃において一定分量で貯蔵した。二量体状態では、標識化コアタンパク質の蛍光シグナルは高く、コア二量体が高分子カプシド構造へ集合する間に消光する。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５および１．０～２．０μＭ標識化コアタンパク質を用いて、１０μｌの総アッセイ体積でブラック３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、スクリーニングアッセイを行った。各スクリーニング化合物を、１００μＭ、３１．６μＭまたは１０μＭの最終濃度において始まる０．５ログ単位段階希釈を用いて８つの異なる濃度で添加した。いずれの場合も、マイクロタイタープレート全体にわたるＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。集合反応は、最大消光シグナルの約２５％まで集合過程を誘発する３００μＭの最終濃度までＮａＣｌを注入することによって開始した。反応開始６分後、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、独国オルテンベルク）を用いて、４７７ｎｍで励起して５２５ｎｍの発光の蛍光シグナルを測定した。１００％および０％集合として、２．５Ｍおよび０Ｍ ＮａＣｌを含むコントロールＨＥＰＥＳバッファーを使用した。三重反復で３回実験を行った。Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いて、ＥＣ50値を非線形回帰分析によって算出した。
ＨｅｐＡＤ３８細胞の上澄み液からのＨＢＶ ＤＮＡの決定
高レベルのＨＢＶウイルス粒子を分泌することが記載されている（Ｌａｄｎｅｒら．、１９９７）安定トランスフェクトされたセルラインＨｅｐＡＤ３８において、抗ＨＢＶ活性を分析した。要するに、ＨｅｐＡＤ３８細胞を、２００μｌ維持培地中、３７℃、５％ＣＯ2および９５％湿度において培養し、該維持培地は５０μｇ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、独国カールスルーエ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（ＰＡＮ Ｂｉｏｔｅｃｈ、独国アイデンバッハ）、４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ、独国ダルムシュタット）および０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンを補足したダルベッコ変法イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（Ｇｉｂｃｏ、独国カールスルーエ）、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＮ Ｂｉｏｔｅｃｈ、独国アイデンバッハ）であった。細胞を１：５比で週１回継代培養したが、通常１０回より多くは継代しなかった。アッセイのため、維持培地において、テトラサイクリンなしで、６０，０００細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、試験化合物の半ログ段階希釈で治療した。辺縁効果を最小にするため、プレートの外側３６ウェルを使用しなかったが、アッセイ培地で充填した。各アッセイプレート上、ウイルスコントロール（未治療ＨｅｐＡＤ３８細胞）の６ウェルおよび細胞コントロール（０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンで治療されたＨｅｐＡＤ３８細胞）の６ウェルを、それぞれ、割り当てた。加えて、スクリーニング化合物の代わりにＢＡＹ４１－４１０９、エンテカビル、およびラミブジンなどの参照阻害剤を含む１つのプレートセットを、各実験において調製した。概して、三重反復で３回実験を行った。６日目、１００μｌのろ過された細胞培養上澄み液からのＨＢＶ ＤＮＡ（ＡｃｒｏＰｒｅｐ Ａｄｖａｎｃｅ ９６Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｌａｔｅ、０．４５μＭ Ｓｕｐｏｒメンブレン、ＰＡＬＬ ＧｍｂＨ、独国ドライアイヒ）を、製造者説明書に従ってＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ９６ ＤＮＡおよびＶｉｒａｌ ＮＡ小容量キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）を用いてＭａｇＮａ Ｐｕｒｅ ＬＣ装置で自動的に精製した。ＨＢＶ ＤＮＡの相対複製数から、ＥＣ50値を算出した。要するに、ＨＢＶ ＤＮＡを含む１００μｌの溶出物の５μｌを、１μＭアンチセンスプライマーｔｇｃａｇａｇｇｔｇａａｇｃｇａａｇｔｇｃａｃａ、０．５μＭセンスプライマーｇａｃｇｔｃｃｔｔｔｇｔｔｔａｃｇｔｃｃｃｇｔｃ、０．３μＭハイブリダイゼーションプローブａｃｇｇｇｇｃｇｃａｃｃｔｃｔｃｔｔｔａｃｇｃｇｇ－ＦＬおよび１２．５μｌの最終体積までのＬＣ６４０－ｃｔｃｃｃｃｇｔｃｔｇｔｇｃｃｔｔｃｔｃａｔｃｔｇｃ－ＰＨ（ＴＩＢＭｏｌＢｉｏｌ、独国ベルリン）と共にＰＣＲ ＬＣ４８０プローブマスターキット（Ｒｏｃｈｅ）に付した。下記のプロトコールを用いて、Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ４８０レアルタイムシステム（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）で、ＰＣＲを行った：９５℃で１分間のプレインキュベーション、増幅：４０サイクル×（９５℃で１０秒、６０℃で５０秒、７０℃で１秒）、４０℃で１０秒間の冷却。ｐＣＨ－９／３０９１のＨＢＶプラスミドＤＮＡ（Ｎａｓｓａｌら，１９９０，Ｃｅｌｌ ６３：１３５７-１３６３）およびＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０ＳＷ１．５ソフトウェア（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、独国マンハイム）を用いて、既知標準品に対してウイルス負荷を定量化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いた非線形回帰分析を使用して、ＥＣ50値を算出した。
細胞生存率アッセイ
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ生存率アッセイを使用して、ＨＢＶゲノムの発現を遮断する０．３μｇ／ｍｌテトラサイクリンの存在下、ＨｅｐＡＤ３８細胞において細胞毒性を評価した。アッセイ条件およびプレートレイアウトは抗ＨＢＶアッセイと同様であったが、他のコントロールを使用した。各アッセイプレートにおいて、未治療ＨｅｐＡＤ３８細胞を含む６ウェルを１００％生存率コントロールとして使用し、アッセイ培地のみを充填された６ウェルを０％生存率コントロールとして使用した。加えて、６０μＭ最終アッセイ濃度において始まるシクロヘキシミドのゲノム濃度系列を、各実験におけるポジティブコントロールとして使用した。６日のインキュベーション期間後、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ Ｐｒｅｓｔｏ細胞生存率試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、独国ドライアイヒ）を、アッセイプレートの各ウェルに１／１１希釈で添加した。３７℃で３０～４５分間のインキュベーション後、生細胞数に比例する蛍光シグナルを、それぞれ、励起フィルター５５０ｎｍおよび発光フィルター５９５ｎｍを有するＴｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて読み取った。未治療コントロール（１００％生存率）およびアッセイ培地（０％生存率）のパーセンテージにデータを正規化した後、非線形回帰分析およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国ラホヤ）を用いて、ＣＣ50値を算出した。平均ＥＣ50値およびＣＣ50値を使用して、各試験化合物の選択性指数（ＳＩ＝ＣＣ50／ＥＣ50）を算出した。
インビボ有効性モデル
抗ウイルス薬のＨＢＶ研究および前臨床試験は、ウイルスの狭い種および組織親和性、入手可能な感染症モデルの不足ならびにＨＢＶ感染症に完全に罹り易い唯一の動物であるチンパンジーの使用により課せられる制限によって限定される。代替の動物モデルは、ＨＢＶ関連ヘパドナウイルスの使用に基づき、様々な抗ウイルス化合物は、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）感染マーモットまたはアヒルB型肝炎ウイルス（ＤＨＢＶ）感染アヒルまたはウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭ－ＨＢＶ）感染ツパイア属において試験されてきた（Ｄａｎｄｒｉら，２０１７，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ３１，２７３－２７９の概要）。しかしながら、代替のウイルスの使用は、いくつかの制限を有する。例えば、最も遠い関連のＤＨＢＶ間の配列相同性があり、ＨＢＶはほんの約４０％でしかなく、これは、ＨＡＰファミリーのコアタンパク質アセンブリモディファイヤーがＤＨＢＶおよびＷＨＶに対して不活性と思われるが、ＨＢＶを効果的に抑制したからである。マウスはＨＢＶを許容しないが、主な努力は、ヒトＨＢＶに対してトランスジェニックマウス（ＨＢＶ ｔｇマウス）の生成、マウスのＨＢＶゲノムの水圧注入（ＨＤＩ）またはヒト化肝臓および／もしくはヒト化免疫系を有するマウスの生成などのＨＢＶ複製および感染症のマウスモデルの開発、ならびに免疫コンピテントマウスへのＨＢＶゲノムを含むアデノウイルス（Ａｄ－ＨＢＶ）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ－ＨＢＶ）に基づくウイルスベクターの静脈内注射に集中してきた（Ｄａｎｄｒｉら，２０１７，Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ３１，２７３－２７９の概要）。完全ＨＢＶゲノムに対してトランスジェニックマウスを使用して、マウス肝細胞の感染性ＨＢＶウイルスを産生する能力を実証することができた（Ｇｕｉｄｏｔｔｉら，１９９５，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６９：６１５８－６１６９）。トランスジェニックマウスはウイルスタンパク質に対して免疫寛容であり、ＨＢＶ産生マウスにおいて肝損傷は観察されておらず、これらの試験は、ＨＢＶそれ自体は細胞傷害性ではない。ポリメラーゼ阻害薬およびコアタンパク質アセンブリモディファイヤーなどのいくつかの抗ＨＢＶ薬の有効性を試験するために、ＨＢＶトランスジェニックマウスを使用し（Ｗｅｂｅｒら，２００２，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５４ ６９-７８；Ｊｕｌａｎｄｅｒら，２００３，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．，５９：１５５－１６１）、したがって、ＨＢＶトランスジェニックマウスは多くのタイプの前臨床抗ウイルスインビボ試験に充分適している。
Ｐａｕｌｓｅｎら，２０１５に記載されているように、２９１６／２９１７位にフレームシフト変異（ＧＣ）を有するＰＬＯＳｏｎｅ，１０：ｅ０１４４３８３ ＨＢＶトランスジェニックマウス（Ｔｇ［ＨＢＶ１．３ ｆｓＸ－３’５’］）を使用して、インビボでのコアタンパク質アセンブリモディファイヤーの抗ウイルス活性を実証することができる。要するに、ＨＢＶトランスジェニックマウスを、実験前のｑＰＣＲによって血清中のＨＢＶ特異的ＤＮＡについてチェックした（セクション“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＢＶ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ ｏｆ ＨｅｐＡＤ３８ ｃｅｌｌｓ”参照）。各治療群は、血清ｍｌ当たり１０7～１０8ウイルス粒子の力価を有する約１０週齢の５匹の雄および５匹の雌動物から成った。化合物を、２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（０．５％メチルセルロース／９９．５％ＰＢＳ）または５０％ＰＥＧ４００などの適切な媒体中の懸濁液として製剤し、１０日間に１日１～３回、動物に経口投与した。媒体はネガティブコントロールとなるが、適切な媒体中の１μｇ／ｋｇエンテカビルはポジティブコントロールであった。イソフルラン気化器を使用して眼球後血液サンプリングによって血液を得た。最後の治療６時間後の末端心臓穿刺、血液または臓器を集めるため、マウスをイソフルランで麻酔し、その後、ＣＯ2暴露により屠殺した。眼球後（１００～１５０μｌ）および心臓穿刺（４００～５００μｌ）血液サンプルを、それぞれ、Ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ ３００ ＬＨまたはＭｉｃｒｏｖｅｔｔｅ ５００ ＬＨに集め、遠心分離（１０分、２０００ｇ、４℃）により血漿を分離した。肝組織を取り出し、液体Ｎ2に急速凍結した。全サンプルを、さらに使用するまで、－８０℃で貯蔵した。ウイルスＤＮＡを、５０μｌ血漿または２５ｍｇ肝組織から抽出し、製造者説明書に従って、ＤＮｅａｓｙ ９６ Ｂｌｏｏｄ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）を使用して５０μｌのＡＥバッファー（血漿）またはＤＮｅａｓｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、独国ヒルデン）を使用して３２０μｌ ＡＥバッファー（肝組織）に溶出した。溶出ウイルスＤＮＡを、製造者説明書に従って、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ Ｐｒｏｂｅｓ Ｍａｓｔｅｒ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ、独国マンハイム）を使用してｑＰＣＲに付して、ＨＢＶ複製数を決定した。使用されたＨＢＶ特異的プライマーとしては、フォワードプライマー５’－ＣＴＧ ＴＡＣ ＣＡＡ ＡＣＣ ＴＴＣ ＧＧＡ ＣＧＧ－３’、リバースプライマー５’－ＡＧＧ ＡＧＡ ＡＡＣ ＧＧＧ ＣＴＧ ＡＧＧ Ｃ－３’およびＦＡＭ標識化プローブＦＡＭ－ＣＣＡ ＴＣＡ ＴＣＣ ＴＧＧ ＧＣＴ ＴＴＣ ＧＧＡ ＡＡＡ ＴＴ－ＢＢＱであった。２０μｌの総体積を有する１つのＰＣＲ反応サンプルは、５μｌのＤＮＡ溶出物および１５μｌのマスター混合物（フォワードプライマーの０．３μＭ、リバースプライマーの０．３μＭ、ＦＡＭ標識化プローブの０．１５μＭを含む）を含んでいた。下記のプロトコールを用いて、Ｒｏｃｈｅ ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ１４８０でｑＰＣＲを行った：９５℃で１分間プレインキュベーション、増幅：（９５℃で１０秒、６０℃で５０秒、７０℃で１秒）×４５サイクル、４０℃で１０秒間冷却。上記のように、標準曲線を作成した。全サンプルを二重反復で試験した。アッセイの検出限界は、約５０ＨＢＶ ＤＮＡ複製物である（２５０～２．５×１０7複製物数の範囲の標準物を使用して）。ＨＢＶ ＤＮＡ複製物／１０μｌ血漿またはＨＢＶ ＤＮＡ複製物／１００ｎｇ総肝臓ＤＮＡ（ネガティブコントロールに正規化）として結果を表す。
複数の試験において、トランスジェニックマウスがインビボでの新規化学成分の抗ウイルス活性を証明する適切なモデルであるだけでなく、マウスのＨＢＶゲノムの水圧注入の使用ならびにＨＢＶ陽性患者血清で感染された免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用は、ＨＢＶを標的とする薬物をプロファイルするために使用することも多いことが分かった（Ｌｉら，２０１６，Ｈｅｐａｔ．Ｍｏｎ．１６：ｅ３４４２０；Ｑｉｕら，２０１６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９：７６５１－７６６６；Ｌｕｔｇｅｈｅｔｍａｎｎら，２０１１，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１４０：２０７４－２０８３）。加えて、慢性ＨＢＶ感染症は、ＨＢＶゲノムを含むアデノウイルス（Ｈｕａｎｇら，２０１２，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４２：１４４７－１４５０）またはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターの低用量を接種することによって免疫コンピテントマウスにおいて首尾良く確証された（Ｄｉｏｎら，２０１３，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８７：５５５４－５５６３）。このモデルを使用して、新規抗ＨＢＶ薬剤のインビボ抗ウイルス活性を実証することができた。
表１：生化学および抗ウイルス活性
表１では、「＋＋＋」は、ＥＣ50＜１μＭを表し；「＋＋」は、１μＭ＜ＥＣ50＜１０μＭを表し；「＋」は、ＥＣ50＜１００μＭを表す（細胞活性アッセイ）。
表１では、「Ａ」は、ＩＣ50＜５μＭを表し；「Ｂ」は、５μＭ＜ＩＣ50＜１０μＭを表し；「Ｃ」は、ＩＣ50＜１００μＭを表す（アセンブリアッセイ活性）。
表１では、「溶解生」は、化合物が、ＩＣ50を決定するためにアッセイバッファーに不充分に溶解したことを示す。
Figure 2022512871000234
Figure 2022512871000235
Figure 2022512871000236
Figure 2022512871000237
Figure 2022512871000238
Figure 2022512871000239

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022512871000240
     の化合物であって、前記式中、
    －Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
    －Ｑは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｏ（Ｒa）およびＳＯ2Ｎ（Ｒa）（Ｒb）を含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリール、ＮＨ－Ｃ６－アリール、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎ、およびＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）から各々独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリールおよびＮＨ－Ｃ６－アリールは、カルボキシおよびハロから各々独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
    －ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、１または２個のアミノ基で置換されていてもよく；
    －ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキルおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、２または３個のＣ３～Ｃ７環から成るＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環またはヘテロ－スピロ環系を形成してもよい、
    式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  2. 請求項１に記載の式Ｉ：
    Figure 2022512871000241
     の化合物であって、前記式中、
    －Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3、Ｉ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、およびＯＣＨ3を含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
    －Ｑは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、ＳＯ2－Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）（Ｒb）、Ｏ（Ｒa）およびＳＯ2Ｎ（Ｒa）（Ｒb）を含む群から選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリール、ＮＨ－Ｃ６－アリール、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎ、およびＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）から各々独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル、ヘテロアリール、Ｃ６－アリールおよびＮＨ－Ｃ６－アリールは、カルボキシおよびハロから各々独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
    －ＲaおよびＲbは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
    －ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、２または３個のＣ３～Ｃ７環から成るＣ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環またはヘテロ－スピロ環系を形成してもよい、
    式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  3. アリールはＣ６－アリールであり、および／またはヘテロアリールはＣ１～Ｃ９－ヘテロアリールであり、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは各々、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  4. 前記プロドラッグは、エステル類、カーボネート類、アセチルオキシ誘導体、アミノ酸誘導体およびホスホロアミデート誘導体を含む群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  5. 式ＩＩ：
    Figure 2022512871000242
     の化合物であって、前記式中、
    －Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
    －ｎは、１、２または３である、
    式ＩＩの化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  6. 式ＩＩＩ：
    Figure 2022512871000243
     であって、前記式中、
    －Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
    －ｍは、０、１、２または３である、
    式ＩＩＩの化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＩＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＩＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  7. 式ＩＶ：
    Figure 2022512871000244
     の化合物であって、前記式中、
    －Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
    －ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
    －ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、
    式ＩＶの化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＩＶの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＩＶの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  8. 式Ｖ：
    Figure 2022512871000245
     の化合物であって、前記式中、
    －Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
    －Ｚは、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、３、または４個の基で置換されていてもよい、Ｃ６－Ｃ１２－アリールおよびＣ１～Ｃ９－ヘテロアリールから選択される、
    式Ｖの化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式Ｖの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式Ｖの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  9. 式ＶＩ：
    Figure 2022512871000246
     の化合物であって、前記式中、
    －Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
    －ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
    －ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、
    式ＶＩの化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＶＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＶＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  10. 式ＶＩＩ：
    Figure 2022512871000247
     の化合物であって、前記式中、
    －Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
    －Ｙは、Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキルで置換されている、オキソオキサジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル；またはＮ（Ｃ１～Ｃ６－カルボキシアルキル）（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、カルボキシフェニル、カルボキシピリジニル、カルボキシフェニルアミノ、ハロカルボキシフェニルまたはカルボキシピロリジニルにより１回置換されていてもよく、またはカルボキシピロリジニルおよびＣ１～Ｃ６－アルキルにより２回置換されていてもよい、オキソピロリジニルである、
    式ＶＩＩの化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＶＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＶＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  11. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2022512871000248
     の化合物であって、前記式中、
    － Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各位置について、Ｈ、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｃ－Ｐｒ、Ｄ、およびＣＨ2ＯＨを含む群から独立して選択され；
    －Ｒ５は、Ｈおよびメチルから選択され；
    －ＲaおよびＲbは、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、およびＣ２～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルを含む群から独立して選択され、これらの基は、ＯＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－Ｓ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルキル－ＳＯ2－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、およびＣ１～Ｃ６－アルキル－Ｃ≡Ｎから各々独立して選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく；
    －ＲaおよびＲbは連結して、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ≡Ｎから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい、Ｃ３～Ｃ７－ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい、
    式ＶＩＩＩの化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または式ＶＩＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または式ＶＩＩＩの化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  12. 対象におけるＨＢＶ感染症の予防または治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグ。
  13. 薬剤的に許容可能な担体と共に、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグを含む医薬組成物。
  14. それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、前記方法は、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物もしくはその薬剤的に許容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは水和物のプロドラッグの治療有効量を個体に投与することを含む、方法。
  15. 式ＩＸ：
    Figure 2022512871000249
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義されている通りである）
    の化合物を、式Ｘ：
    Figure 2022512871000250
     （式中、Ｒ５およびＱは、請求項１～４のいずれか一項で定義されている通りである）
    の化合物と反応させることによる、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022506337A (ja) * 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド
JP2022512870A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規尿素６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3169975A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4211139A1 (en) * 2020-09-10 2023-07-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110190292A1 (en) * 2006-11-27 2011-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
JP2015514738A (ja) * 2012-04-20 2015-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
WO2017198744A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
JP2018500372A (ja) * 2014-12-30 2018-01-11 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法
WO2019166951A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Novartis Ag Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
JP2020528062A (ja) * 2017-07-27 2020-09-17 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピペラジンヘテロアリール誘導体、その製造方法、およびその医薬での使用
JP2021501768A (ja) * 2017-11-02 2021-01-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性を有する新規の高活性なピラゾロ−ピペリジン置換インドール−２−カルボキサミド
JP2021501764A (ja) * 2017-11-02 2021-01-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して有効な新規高活性アミノチアゾール置換インドール−２−カルボキサミド
JP2022506337A (ja) * 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド
JP2022512870A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規尿素６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue Dihydropyrimidine
AU4289100A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
ATE354942T1 (de) 1999-04-23 2006-03-15 Extenday Ip Ltd Foliebefestigungs- und verankerungsteil
AU3009801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
WO2006033995A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Valeant Research And Development Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity
WO2013006394A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
CA2857344C (en) 2011-12-21 2019-02-12 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP2800742B1 (en) 2012-01-06 2016-04-06 Janssen Sciences Ireland UC 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
ES2610758T3 (es) 2012-08-28 2017-05-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoílo bicíclicos condensados y su uso como medicamentos en el tratamiento de la hepatitis B
SG10201605291WA (en) 2012-08-28 2016-08-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014184365A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Janssen R&D Ireland Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EA201592126A1 (ru) 2013-05-17 2016-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 6-мостиковые гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
TR201807090T4 (tr) 2013-07-25 2018-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Glioksamid sübstitüeli pirrolamid deriveleri ve bunun hepatitin tedavisine yönelik ilaçlar olarak kullanımı.
ES2739435T3 (es) 2013-10-18 2020-01-31 Univ Indiana Res & Tech Corp Efectores del ensamblaje viral de la hepatitis B
EA201690979A1 (ru) 2013-11-14 2016-08-31 Новира Терапьютикс, Инк. Производные азепана и способы лечения инфекций гепатита в
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
BR112016020566B1 (pt) 2014-03-07 2022-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novas heteroaril-diidro-pirimidinas fundidas na posição 6 para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
KR102363174B1 (ko) 2014-03-13 2022-02-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코포레이션 B형 간염 코어 단백질 알로스테릭 조정제
KR20160133563A (ko) 2014-03-28 2016-11-22 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
EP3139954A4 (en) 2014-05-09 2018-02-28 Indiana University Research and Technology Corporation Methods and compositions for treating hepatitis b virus infections
RU2664329C1 (ru) 2014-08-14 2018-08-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
DK3227262T3 (da) 2014-12-02 2020-08-10 Novira Therapeutics Inc Sulfidalkyl og pyridyl-revers-sulfonamidforbindelser til hbv-behandling
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CA2979490C (en) 2015-03-16 2023-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2016177655A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017011552A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
CN107849037B (zh) 2015-07-21 2020-04-17 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物
WO2017015451A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TWI730985B (zh) 2015-09-15 2021-06-21 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
CA3000197A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
CA3004147C (en) 2015-11-04 2019-09-10 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form, preparation method and intermediate of dihydropyrido ring compound
WO2017136403A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
CA3017020C (en) 2016-03-07 2024-01-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
CN109415368B (zh) 2016-07-14 2021-04-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的羧基6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
WO2018011160A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
EP3484886B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 Hoffmann-La Roche AG 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CA3036245C (en) 2016-09-13 2021-07-20 Arbutus Biopharma Corporation Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
MX2019010404A (es) 2017-03-02 2019-11-21 Assembly Biosciences Inc Compuestos sulfamida cíclicos y métodos de uso de los mismos.
MA49014A (fr) 2017-03-21 2020-02-05 Arbutus Biopharma Corp Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110190292A1 (en) * 2006-11-27 2011-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
JP2015514738A (ja) * 2012-04-20 2015-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
JP2018500372A (ja) * 2014-12-30 2018-01-11 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法
WO2017198744A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
JP2020528062A (ja) * 2017-07-27 2020-09-17 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピペラジンヘテロアリール誘導体、その製造方法、およびその医薬での使用
JP2021501768A (ja) * 2017-11-02 2021-01-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性を有する新規の高活性なピラゾロ−ピペリジン置換インドール−２−カルボキサミド
JP2021501764A (ja) * 2017-11-02 2021-01-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して有効な新規高活性アミノチアゾール置換インドール−２−カルボキサミド
WO2019166951A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Novartis Ag Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
JP2022506337A (ja) * 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド
JP2022512870A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規尿素６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTOPHER BLACKBURN ET AL.: "Histone deacetylase inhibitors derived from 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine and related het", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 24, no. 23, JPN6022034098, 2014, pages 5450 - 5454, XP055570059, ISSN: 0004855164, DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.10.022 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022506337A (ja) * 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジンインドール－２－カルボキサミド
JP2022512870A (ja) * 2018-11-02 2022-02-07 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規尿素６，７－ジヒドロ－４ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン

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