TWI730985B - B型肝炎核心蛋白質調節劑 - Google Patents

Abstract

本發明部分地提供具有針對B型肝炎病毒Cp之異位效應子特性之化合物。本文亦提供治療諸如B型肝炎之病毒感染的方法，其包含向有需要之患者投與所揭示之化合物。

Description

B型肝炎核心蛋白質調節劑

B型肝炎(HBV)造成病毒性肝炎，其可進一步導致慢性肝病且增加肝硬化及肝癌(肝細胞癌)之風險。全世界約20億人已感染有HBV，約3.6億人慢性感染，且每年HBV感染造成超過五十萬人死亡(2009; WHO, 2009)。HBV可藉由體液：自母親至孩子，藉由性及經由血液製品傳播。除非在出生時接種疫苗，否則HBV陽性母親生育之孩子亦可受感染。 病毒粒子由用包圍病毒核心之表面蛋白質(HBsAg)包封鑲嵌的脂質構成。核心由用120種核心蛋白質(Cp)二聚物建構之蛋白質殼或衣殼構成，該蛋白質殼或衣殼又含有松環DNA (rcDNA)病毒基因體以及病毒及宿主蛋白質。在感染細胞中，發現基因體為宿主細胞核中之共價閉合環狀DNA (cccDNA)。cccDNA為病毒RNA且因此病毒蛋白質之模板。在細胞質中，Cp圍繞全長病毒RNA (所謂的前基因組RNA或pgRNA)與病毒聚合酶(P)之複合物組裝。在組裝之後，P在衣殼之範圍內將pgRNA反轉錄成rcDNA以產生DNA填充之病毒核心。為方便起見，吾人依衣殼組裝及pgRNA封裝的時點來劃分組裝過程。在此事件之前的步驟為「上游」；在RNA封裝之後的步驟為「下游」。 目前，慢性HBV主要用核苷(核苷酸)類似物(例如因提弗(entecavir))治療，當患者保持治療時，其抑制病毒，但不消除感染，即使在多年治療之後。一旦患者開始服用核苷酸類似物，則大多數患者必須繼續服用該等核苷酸類似物或冒著可能發生針對病毒反彈之威脅生命之免疫反應的風險。另外，核苷(核苷酸)療法可導致出現抗病毒藥物耐受性(Deres及Rubsamen-Waigmann, 1999；Tennant等人, 1998；Zhang等人, 2003)且已報導發生於極少數患者中的不良事件(Ayoub及Keeffe, 2011)。 核苷(核苷酸)類似物之唯一經FDA批准之替代方案為用干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療。令人遺憾地，干擾素α之不良事件發生率及概況可引起不佳耐受性，且許多患者不能完成療法。此外，僅一小部分患者視為適合干擾素療法，因為僅較小患者子組可能對干擾素療法之療程具有持續臨床反應。因此，基於干擾素之療法僅在所有選擇治療之診斷患者中之一小部分中使用。 因此，目前HBV治療可在緩解性至觀察性等待範圍內。核苷(核苷酸)類似物抑制病毒產生，治療症狀，但保持感染完整。干擾素α在患者中具有嚴重副作用及較小耐受性且僅在少數患者中成功作為有限治療策略。持續明確需要用於HBV感染之更有效治療。

本文提供可具有諸如下文描述之彼等的特性的化合物，其中該等化合物在一些實施例中可由以下表示：

其中 R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R^c 、R^m 、R^{m '} 、R⁷⁷ 、R⁷⁸ 、R^Z 及Y在本文中定義。本文亦提供治療病毒感染(諸如B型肝炎)之方法，其包含向患者投與所揭示之化合物。 舉例而言，本發明部分係關於具有針對B型肝炎病毒Cp之異位效應子特性之化合物，B型肝炎病毒Cp為以二聚體、多聚體及以HBV核心之蛋白質殼形式發現之蛋白質。不受理論束縛，所揭示之化合物可最終靶向病毒核心蛋白質之多聚合，其對於HBV感染重要，其中核心蛋白質多聚合成殼或衣殼，及/或所揭示之化合物可例如最終靶向病毒核心蛋白質與其他大分子(諸如宿主或病毒核酸、宿主蛋白質或其他病毒蛋白質)之相互作用。舉例而言，所揭示之化合物可在一些實施例中視為CpAM--核心蛋白質異位調節劑。CpAM與核心蛋白質之相互作用可異位促進Cp二聚體之組裝活性形式且引起在不當時間或位置之病毒衣殼組裝或引起非標準次單位間相互作用，所有均產生缺陷性衣殼。CpAM可另外或替代地藉由改變與衣殼或其他多聚形式相比，可以二聚體獲得之Cp之濃度或性質影響衣殼組裝「上游」之步驟。所揭示之化合物或CpAM可在一些實施例中，顯著影響病毒組裝上游之功能，諸如調節cccDNA轉錄、RNA穩定性及/或蛋白質-蛋白質相互作用。

相關申請案 本申請案主張2015年9月15日申請之U.S.S.N. 62/218,815之優先權；其以全文引用的方式併入本文中。 現將更明確地描述本發明之特徵及其他細節。進一步描述本發明之前，在此處收集本說明書、實例及所附申請專利範圍中所採用之某些術語。此等定義應根據本發明之其餘部分來閱讀且如熟習此項技術者所理解。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常理解相同之含義。 定義 如本文所預期，除非上下文另外明確規定，否則術語「一(a/an)」包括單個以及複數個參考物。舉例而言，術語「一個組裝效應子」可包括一或多個此類效應子。 如本文中所使用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴。例示性烷基包括(但不限於) 1-6、1-4或1-3個碳原子之直鏈或分支鏈烴，在本文中分別稱作C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 4} 烷基及C_{1 - 3} 烷基。例示性烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。 如本文中所使用之術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。例示性烯基包括(但不限於) 2-6或3-4個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱作C_{2 - 6} 烯基及C_{3 - 4} 烯基。例示性烯基包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。 如本文中所使用之術語「烷氧基」係指連接至氧之直鏈或分支鏈烷基(烷基-O-)。例示性烷氧基包括(但不限於) 1-6或2-6個碳原子之烷氧基，在本文中分別稱作C_{1 - 6} 烷氧基及C_{2 - 6} 烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。 如本文中所使用之術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。例示性炔基包括(但不限於) 2-6或3-6個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱作C_{2 - 6} 炔基及C_{3 - 6} 炔基。例示性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。 如本文中所使用之術語「環烷基」或「碳環基」係指例如3-6或4-6個碳之飽和或部分不飽和烴基，在本文中分別稱作C_{3 - 6} 環烷基或C_{4 - 6} 環烷基。例示性環烷基包括(但不限於)環己基、環戊基、環戊烯基、環丁基或環丙基。 如本文中所使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl、Br或I。 如本文中所使用之術語「雜芳基」或「雜芳族基」係指含有一或多個雜原子(例如一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫)之單環芳族5至6員環系統。可能時，該雜芳基環可經由碳或氮連接至相鄰基團。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。 術語「雜環基」或「雜環基團」為此項技術中公認的且係指飽和或部分不飽和4至7員環結構，其環結構包括一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫。可能時，雜環基環可經由碳或氮連接至相鄰基團。雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃或二氫呋喃等。 如本文中所使用之術語「羥基(hydroxy)」及「羥基(hydroxyl)」係指基團-OH。 如本文中所使用之「治療」包括緩解、預防、反轉、改善或控制病理學、疾病、病症、病程、病狀或事件，包括病毒感染。在此情形下，術語「治療」進一步理解為包涵使用藥物來抑制、阻斷、反轉、限制或控制病毒感染之進程。 如本文中所使用，術語「醫藥組合物」係指包含至少一種醫藥化合物及視情況存在之醫藥學上可接受之載劑的物質組成。 如本文中所使用，術語「醫藥化合物」或「藥物」係指游離化合物、其治療學上適合之鹽、溶劑合物(諸如水合物)、化合物或其鹽之特定晶形或化合物之治療學上適合之前藥。 「醫藥學上或藥理學上可接受」包括當按需要向動物或人類投與時不產生不利、過敏或其他不良反應之分子實體及組合物。對於人類投藥而言，製劑應符合FDA生物製劑標準辦公室(FDA Office of Biologics standards)所要求之無菌、發熱性及通用安全及純度標準。 如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延緩劑及其類似物。此類介質及藥劑用於醫藥學上活性之物質中之用途為此項技術中所熟知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強之治療功能之其他活性化合物。 本發明化合物可含有一或多個對掌性中心，且因此以立體異構體形式存在。當在本文中使用時，術語「立體異構體」由所有對映異構體或非對映異構體組成。視立體生成碳原子周圍之取代基之組態而定，此等化合物可由符號「(+)」、「(-)」、「R」或「S」指定，但熟習此項技術者將認識到結構可隱含地表示對掌性中心。本發明涵蓋此等化合物及其混合物之各種立體異構體。在命名法中，對映異構體或非對映異構體之混合物可經指定「(±)」，但熟習此項技術者將認識到結構可隱含地表示對掌性中心。 本發明化合物可含有一或多個雙鍵，且因此以由碳-碳雙鍵周圍之取代基之排列產生的幾何異構體形式存在。符號

表示可為如本文中所描述之單鍵、雙鍵或參鍵之鍵。碳-碳雙鍵周圍之取代基指定為處於「Z 」或「E 」組態中，其中術語「Z 」及「E 」根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「E 」及「Z 」異構體兩者。碳-碳雙鍵周圍之取代基可替代地稱作「順式」或「反式」，其中「順式」表示雙鍵相同側上之取代基，且「反式」表示雙鍵相對側上之取代基。 本發明化合物可含有碳環或雜環，且因此以由環周圍之取代基之排列產生的幾何異構體形式存在。碳環或雜環周圍之取代基之排列指定為處於「Z 」或「E 」組態中，其中術語「Z 」及「E 」根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪碳環或雜環之結構涵蓋「Z 」及「E 」異構體兩者。碳環或雜環周圍之取代基亦可稱作「順式」或「反式」，其中術語「順式」表示環平面之相同側上之取代基，且術語「反式」表示環平面之相對側上之取代基。取代基設置在環平面之相同及相對側上的化合物之混合物指定為「順式/反式」。 本發明化合物之個別對映異構體及非對映異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之可商購起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物、隨後藉由一般技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法藉由以下例示：(1)將對映異構體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分離非對映異構體之所得混合物，及自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑進行鹽形成，(3)在對掌性液體層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由熟知方法解析為其組分對映異構體，該等熟知方法諸如對掌性相液相層析或在對掌性溶劑中結晶化合物。立體選擇性合成，在生成新立構中心期間或在轉化預先存在之一者期間單反應物形成立體異構體之不等混合物的化學或酶反應為此項技術中所熟知。立體選擇性合成涵蓋對映及非對映立體選擇性轉化兩者，且可涉及對掌性助劑之使用。關於實例，參見Carreira及Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis , Wiley-VCH:  Weinheim, 2009。 本文所揭示之化合物可以溶劑化以及非溶劑化形式與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)一起存在，且意欲本發明涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。在一個實施例中，化合物為非晶形的。在一個實施例中，化合物為單多晶型物。在另一實施例中，化合物為多晶型物之混合物。在另一實施例中，化合物呈結晶形態。 本發明亦包涵同位素標記之本發明化合物，其與本文中所敍述之彼等化合物相同，例外為一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如² H、³ H、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F及³⁶ Cl。舉例而言，本發明化合物可具有一或多個經氘置換之H原子。 某些同位素標記之經揭示化合物(例如，經³ H及¹⁴ C標記之彼等化合物)適用於化合物及/或基質組織分佈分析。氚化(亦即³ H)及碳-14 (亦即¹⁴ C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，經較重同位素(諸如氘(亦即² H))取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢(例如活體內半衰期增加或劑量要求減小)且因此可在某些情況下為較佳。同位素標記之本發明化合物可一般藉由類似於本文實例中揭示之彼等的以下程序藉由用同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑製備。 術語「治療學上適合之鹽」係指醫藥化合物之鹽或兩性離子，其為水或油溶性或可分散，適用於治療病症且對其預期用途有效。鹽可例如在化合物之最終分離及純化期間製備，或單獨地藉由使化合物之胺基與適合酸反應來製備。舉例而言，化合物可溶解於適合溶劑(諸如(但不限於)甲醇及水)中，且用至少一當量之酸(例如鹽酸)處理。所得鹽可沈澱出來且藉由過濾分離且在減壓下乾燥。替代地，可在減壓下移除溶劑及過量酸得到鹽。代表性鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似物。化合物之胺基亦可經烷基氯化物、溴化物及碘化物(諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、月桂基、十四烷基、硬脂基及其類似物)四級銨化。 鹼加成鹽可例如在醫藥化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與適合鹼(諸如金屬陽離子(諸如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂或鋁)之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或有機一級、二級或三級胺)反應製備。四級胺鹽可衍生自例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙基胺、1-安非胺及N,N'-二苯甲基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。 術語「治療學上適合之前藥」係指適用於與個體之組織接觸使用且對其預期用途有效之彼等前藥或兩性離子。術語「前藥」係指例如藉由在血液中水解活體內轉化為醫藥化合物之化合物。術語「前藥」係指含有(但不限於)已知為「治療學上適合之酯」的取代基之化合物。術語「治療學上適合之酯」係指在可用碳原子上附接至母體分子之烷氧羰基。更特定言之，「治療學上適合之酯」係指在一或多個可用芳基、環烷基及/或雜環基上附接至母體分子之烷氧羰基。含有治療學上適合之酯之化合物為實例，但不意欲限制視為前藥之化合物之範疇。前藥酯基之實例包括特戊醯氧甲基、乙醯氧基甲基、酞基、茚滿基及甲氧基甲基，以及此項技術中已知的其他此類基團。前藥酯基之其他實例見於T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series第14卷中，及Edward B. Roche,編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，其兩者均以引用的方式併入本文中。 如本文中所使用，術語「醫藥學上有效之量」及「有效量」係指當根據所需治療方案投與時將引發所需治療效果或反應的醫藥調配物量。US2011/0144086描述使用一些二苯并噻氮呯分子(DBT)作為抗瘧疾藥，「瘧原蟲表面陰離子通道之抑制劑(inhibitors of the plasmodial surface anion channel)」。然而，尚未報導DBT分子作為抗病毒藥之研究。 在一實施例中，本文提供由以下表示之化合物：

其中 Y選自由S(O)_y 、C=O、C(R¹¹ )₂ 、NR_Y 及O組成之群，其中y為0、1或2； R¹¹ 在每次出現時選自由H、鹵素及C_{1 - 6} 烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)組成之群； R_Y 選自由H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基及苯甲基組成之群，其中當不為H時，R_Y 可視情況經羥基取代； R^Z 選自由H、甲基、乙基、丙基、苯基及苯甲基組成之群； R^{m '} 及R^m 各獨立地選自由以下組成之群：H、C_{1 - 6} 烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代)及C_{2 - 6} 烯基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代)； R^c 選自由H、C_{1 - 6} 烷基及C_{2 - 6} 烯基組成之群； R⁷⁷ 選自由H、鹵素、氰基及C_{1 - 6} 烷基組成之群； R⁷⁸ 選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、C_{1 - 6} 烷基、羧基、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、C_{3 - 6} 環烷基、-NR'R''、苯基(視情況經一個、二個、三個或四個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)、苯甲基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)、4至7員雜環(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)、4至7員單環雜芳基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)、9至10員雙環雜芳基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)、X² -R⁷⁹ 及X² -C_{1 - 6} 伸烷基-R⁷⁹ ； X² 選自由S(O)_w (其中w為0、1或2)、O、-C(O)-及NR'組成之群； R⁷⁹ 選自由以下組成之群：H、羥基、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、雜環(視情況經一或多個選自由鹵素、NR'R'、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、羧基及C_{1 - 6} 烷基組成之群的取代基取代)、-C(O)-NR'R''、-C(=NH)-NR'R''、雜芳基、苯基(視情況經一或多個選自由鹵素、NR'R'、-C(O)-O-C_1-6 烷基、羧基、C_{1 - 6} 烷氧基及C_1-6 烷基組成之群的取代基取代)、C_{2 - 6} 烯基、C_{2 - 6} 炔基、C_{1 - 6} 烷氧基、羧基、NR'R''、-C(O)-C_1-6 烷基、C_{3 - 6} 環烷基、-NR'-C(O)-C_{1 - 6} 烷基、NR'-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、-S(O)_w -C_{1 - 6} 烷基(其中w為0、1或2)、-S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)及-NR'-S(O)_w -C_{1 - 6} 烷基(其中w為0、1或2)； R⁷³ 選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、側氧基、C_{1 - 6} 烷基、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、雜環(視情況經一或多個選自由鹵素、羥基、側氧基、NR'R'、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、羧基及C_{1 - 6} 烷基組成之群的取代基取代)、-C(O)-NR'-C_{1 - 6} 烷基、-C(=NH)-NR'R''、雜芳基、苯基、C_{2 - 6} 烯基、C_{2 - 6} 炔基、C_{1 - 6} 烷氧基、羧基、側氧基、NR'R''、-C(O)-C_{1 - 6} 烷基、-C_3-6 環烷基、NR'-C(O)-C_{1 - 6} 烷基、NR'-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、-S(O)_w -C_{1 - 6} 烷基(其中w為0、1或2)、-S(O)_w -NR'R'' (其中w為1、2或3)、-NR'-S(O)_w -C_{1 - 6} 烷基(其中w為0、1或2)、C(O)-NR'-C_{1 - 6} 烷基、C(O)-C_{1 - 3} 伸烷基-NR'-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、X² -R⁷⁹ 及X² -C_{1 - 6} 伸烷基-R⁷⁹ ； R'在每次出現時獨立地選自H、甲基、乙基、環丙基、環丁基及丙基； R''在每次出現時獨立地選自H、甲基、乙基、丙基(視情況經羥基取代)、丁基(視情況經羥基取代)、-C(O)-甲基及-C(O)-乙基，或R'及R''一起與其所連接之氮可形成視情況經一個、兩個或多於兩個選自由以下組成之群的取代基取代之4至7員雜環：鹵素、羥基、NH₂ 、-C(O)-O-C_{1 - 3} 烷基、-C(O)-C_{1 - 3} 烷基、羧基、側氧基及C_{1 - 3} 烷基； 部分R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 中之每一者在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{2 - 6} 炔基、C_{2 - 6} 烯基、鹵素、羥基、硝基、氰基及NR'R''； 其中在每次出現時，C_{1 - 6} 烷基、C_{2 - 6} 烯基或C_{2 - 6} 炔基可視情況經一個、兩個、三個或多於三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_{3 - 6} 環烷基、C_{2 - 4} 烯基、C_{2 - 4} 炔基、C_{1 - 3} 烷氧基、NR'R''、-NR'-S(O)_w -C_{1 - 2} 烷基(其中w為0、1或2)、NR'-C(O)-C_{1 - 3} 烷基、NR'-C(O)-O-C_{1 - 3} 烷基及S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)；C_{1 - 6} 烷氧基可視情況經一個、兩個、三個或多於三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_{1 - 3} 烷基、NR'R''、-NR'-S(O)_w -C_{1 - 2} 烷基(其中w為0、1或2)及S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)；C_{1 - 6} 伸烷基可視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C_{3 - 6} 環烷基、羥基、氰基及鹵素； 及其醫藥學上可接受之鹽及N-氧化物。 在一些實施例中，Y可選自由以下組成之群：S(O)_y 、C=O、C(R¹¹ )₂ 及O。舉例而言，Y可為S(O)_y 。 在一實施例中，y可為1或2。在另一實施例中，y可為0。在另一實施例中，y可為1。在其他實施例中，y可為2。 舉例而言，在一些實施例中Y可為C=O。在一些實施例中，Y可為NH。 舉例而言，在一些實施例中R⁷⁸ 可選自由以下組成之群：經一個、兩個或三個各獨立地選自由鹵素、羥基及氰基組成之群的取代基取代之C_{1 - 6} 烷基；經一個、二個、三個或四個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代之苯基；及X² -C_{1 - 6} 伸烷基-R⁷⁹ 。 舉例而言，在一些實施例中R⁷⁸ 可選自由以下組成之群：CF₃ ，氰基，及經一個、兩個、三個或四個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代之苯基。 舉例而言，在一些實施例中R⁷⁸ 可選自由以下組成之群：經一個、兩個、三個或四個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代之苯基；苯甲基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)；吡啶基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)；嘧啶基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)、苯并咪唑(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)、喹啉基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)、噻唑基及吡唑基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³ 組成之群的取代基取代)。 舉例而言，在一些實施例中R⁷⁸ 可為-NR'R''，其中R'及R''一起與其所連接之氮可形成視情況經一個、兩個或多於兩個選自由以下組成之群的取代基取代之4至7員雜環：鹵素、羥基、NH₂ 、-C(O)-O-C_{1 - 3} 烷基、-C(O)-C_{1 - 3} 烷基、羧基、側氧基及C_{1 - 3} 烷基。 在一個實施例中，R⁷⁷ 可為H。在一些實施例中，R⁷ 可為H或鹵素。在另一實施例中，R¹⁰ 可為H、鹵素或甲基。 在某些實施例中，R^{m '} 及R^m 可各為H。在其他實施例中，R^Z 可為H。 舉例而言，在一些實施例中，R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 中之每一者可為H。 本文亦提供由以下表示之化合物：

其中 R⁷³ 選自由以下組成之群：雜環(視情況經一或多個選自由鹵素、羥基、側氧基、NR'R'、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、羧基及C_{1 - 6} 烷基組成之群的取代基取代)、-C(O)-NR'-C_{1 - 6} 烷基、-C(=NH)-NR'R''、雜芳基(視情況經一或多個選自由鹵素、羥基、NR'R'、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、羧基及C_{1 - 6} 烷基組成之群的取代基取代)、苯基(視情況經一或多個選自由鹵素、羥基、側氧基、NR'R'、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、羧基及C_{1 - 6} 烷基組成之群的取代基取代)、C_{2 - 6} 烯基、C_{2 - 6} 炔基、C_{1 - 6} 烷氧基、羧基、-C(O)-C_{1 - 6} 烷基、-C_{3 - 6} 環烷基、NR'-C(O)-C_{1 - 6} 烷基、NR'-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、-S(O)_w -C_{1 - 6} 烷基(其中w為0、1或2)、-S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)、-NR'-S(O)_w -C_{1 - 6} 烷基(其中w為0、1或2)、C(O)-NR'-C_{1 - 6} 烷基、C(O)-C_{1 - 3} 伸烷基-NR'-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、X² -R⁷⁹ 及X² -C_{1 - 6} 伸烷基-R⁷⁹ ； R⁶⁸ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、C_{1 - 6} 烷基及C_{1 - 6} 烷氧基； X² 選自由S(O)_w (其中w為0、1或2)、O、-C(O)-及NR'組成之群； R⁷⁹ 選自由以下組成之群：H、羥基、鹵素、C_{1 - 6} 烷基、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、雜環(視情況經一或多個選自由鹵素、NR'R'、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、羧基及C_{1 - 6} 烷基組成之群的取代基取代)、-C(O)-NR'R''、-C(=NH)-NR'R''、雜芳基、苯基(視情況經一或多個選自由鹵素、NR'R'、-C(O)-O-C_1-6 烷基、羧基、C_1-6 烷氧基及C_1-6 烷基組成之群的取代基取代)、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、羧基、NR'R''、-C(O)-C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、-NR'-C(O)-C_1-6 烷基、NR'-C(O)-O-C_1-6 烷基、-S(O)w-C_1-6 烷基(其中w為0、1或2)、-S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)及-NR'-S(O)_w -C_1-6 烷基(其中w為0、1或2)； R'在每次出現時獨立地選自H、甲基、乙基、環丙基、環丁基及丙基； R''在每次出現時獨立地選自H、甲基、乙基、丙基(視情況經羥基取代)、丁基(視情況經羥基取代)、-C(O)-甲基及-C(O)-乙基，或R'及R''一起與其所連接之氮可形成視情況經一個、兩個或多於兩個選自由以下組成之群的取代基取代之4至7員雜環：鹵素、羥基、NH₂ 、-C(O)-O-C_{1 - 3} 烷基、-C(O)-C_{1 - 3} 烷基、羧基、側氧基及C_{1 - 3} 烷基； 部分R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 中之每一者在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C_{1 - 6} 烷基、C_{1 - 6} 烷氧基、C_{2 - 6} 炔基、C_{2 - 6} 烯基、鹵素、羥基、硝基、氰基及NR'R''； 其中在每次出現時，C_{1 - 6} 烷基、C_{2 - 6} 烯基或C_{2 - 6} 炔基可視情況經一個、兩個、三個或多於三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_{3 - 6} 環烷基、C_{2 - 4} 烯基、C_{2 - 4} 炔基、C_{1 - 3} 烷氧基、NR'R''、-NR'-S(O)_w -C_{1 - 2} 烷基(其中w為0、1或2)、NR'-C(O)-C_{1 - 3} 烷基、NR'-C(O)-O-C_{1 - 3} 烷基及S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)；C_{1 - 6} 烷氧基可視情況經一個、兩個、三個或多於三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_{1 - 3} 烷基、NR'R''、-NR'-S(O)_w -C_{1 - 2} 烷基(其中w為0、1或2)及S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)；C_{1 - 6} 伸烷基可視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C_{3 - 6} 環烷基、羥基、氰基及鹵素； 及其醫藥學上可接受之鹽及N-氧化物。 本文亦提供由以下表示之化合物：

其中 Y選自由S(O)_y 、C=O、C(R¹¹ )₂ 、NR_Y 及O組成之群，其中y為0、1或2； R_Y 選自由H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基及苯甲基組成之群； R^Z 選自由H、甲基、乙基、丙基、苯基及苯甲基組成之群； R^c 選自由H、C_{1 - 6} 烷基及C_{2 - 6} 烯基組成之群； X² 選自由S(O)_w (其中w為0、1或2)、O、-C(O)-及NR'組成之群； R⁵⁸ 及R⁵⁹ 各獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_{1 - 6} 烷基、C_{2 - 6} 烯基、C_{2 - 6} 炔基、C_{1 - 6} 烷氧基、NR'R''、-C(O)-C_{1 - 6} 烷基、-C(O)-C_{1 - 6} 烷氧基、苯基、雜芳基、C_{3 - 6} 環烷基、-S(O)_w -C_{1 - 6} 烷基(其中w為0、1或2)、-S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)及-NR'-S(O)_w -C_{1 - 6} 烷基(其中w為0、1或2)；或形成苯基、雜環或雜芳基環(視情況經一個、兩個或三個選自由氫、C_{1 - 6} 烷基、C_{2 - 6} 炔基、C_{2 - 6} 烯基、鹵素、羥基、硝基、氰基及NR'R''組成之群的取代基取代)且稠合至其所連接之環； R'在每次出現時獨立地選自H、甲基、乙基、環丙基、環丁基及丙基； R''在每次出現時獨立地選自H、甲基、乙基、丙基(視情況經羥基取代)、丁基(視情況經羥基取代)、-C(O)-甲基及-C(O)-乙基，或R'及R''一起與其所連接之氮可形成視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之4至6員雜環：鹵素、NH₂ 、-C(O)-O-C_{1 - 6} 烷基、-C(O)-C_{1 - 6} 烷基、羧基及C_{1 - 6} 烷基； R¹¹ 在每次出現時選自由H、鹵素及C_{1 - 6} 烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)組成之群； 部分R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 中之每一者在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C_{1 - 6} 烷基、C_{2 - 6} 炔基、C_{2 - 6} 烯基、鹵素、羥基、硝基、氰基及NR'R''； 其中在每次出現時，C_{1 - 6} 烷基、C_{2 - 6} 烯基或C_{2 - 6} 炔基可視情況經一個、兩個、三個或多於三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_{3 - 6} 環烷基、C_{2 - 4} 烯基、C_{2 - 4} 炔基、C_{1 - 3} 烷氧基、NR'R''、-NR'-S(O)_w -C_{1 - 2} 烷基(其中w為0、1或2)、NR'-C(O)-C_{1 - 3} 烷基、NR'-C(O)-O-C_{1 - 3} 烷基、-NR'-S(O)_w 及S(O)_w -NR'R''；C_{1 - 6} 烷氧基可視情況經一個、兩個、三個或多於三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_{1 - 3} 烷基、NR'R''、-NR'-S(O)_w -C_{1 - 2} 烷基(其中w為0、1或2)及S(O)_w -NR'R'' (其中w為0、1或2)；C_{1 - 6} 伸烷基可視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C_{3 - 6} 環烷基、羥基、氰基及鹵素； 及其醫藥學上可接受之鹽及N-氧化物。 舉例而言，在一些實施例中，Y可選自由以下組成之群：S(O)_y 、C=O、C(R¹¹ )₂ 、NR_Y 及O，其中y為0、1或2。 舉例而言，本發明亦部分提供選自由以下實例中描述之化合物組成之群的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供包含所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。 舉例而言，本發明亦部分提供選自由以下組成之群的化合物：(S)-11-側氧基-N-((2-(4-(2-(吡咯啶-2-基)乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(S)-N-((2-(4-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(R)-N-((2-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(E)-N-((2-(4-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、11-側氧基-N-((2-(4-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(4-(二乙胺基)丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、11-側氧基-N-((2-(5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(5-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(5-(3-(二乙胺基)丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、11-側氧基-N-((2-(5-(4-(哌啶-1-基)丁基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(5-(4-(N-嗎啉基)丁基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(5-(4-(二乙胺基)丁基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(R)-4-(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)嗎啉-3-甲酸、(S)-4-(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)嗎啉-3-甲酸、(S)-N-((2-(4-(3-(3-甲基(N-嗎啉基))丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(R)-N-((2-(4-(3-(3-甲基(N-嗎啉基))丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(R)-N-((2-(4-(3-(2-甲基(N-嗎啉基))丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(S)-N-((2-(4-(3-(2-甲基(N-嗎啉基))丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-(二甲胺基)丙氧基)環己基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-((2R,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-((2S,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(5-(3-羥基丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-(環丁基(甲基)胺基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、11-側氧基-N-((2-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-D-脯胺酸甲酯、(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-D-脯胺酸、(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯胺酸乙酯、(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯胺酸異丙酯、(S)-4-(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)嗎啉-3-甲酸甲酯、(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-丙胺酸甲酯、(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-丙胺酸、N-(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-N-甲基-L-丙胺酸甲酯、N-(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-N-甲基-L-丙胺酸、(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-纈胺酸甲酯、(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-纈胺酸、(2-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙基)-L-脯胺酸甲酯、(2-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙基)-L-脯胺酸、(4-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-基)-L-脯胺酸甲酯、(4-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-基)-L-脯胺酸、N-((2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-(N-嗎啉基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(3-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯胺酸甲酯、(3-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯胺酸、N-((2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、9-甲基-N-((2-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、9-甲基-11-側氧基-N-((2-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(S)-N-((2-(4-(3-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(S)-N-((2-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(S)-N-((2-(4-(3-(2-氰基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(S)-N-((2-(4-(3-(2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、9-甲基-N-((2-(4-(4-(N-嗎啉基)丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、9-甲基-N-((2-(4-(4-(N-嗎啉基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、9-甲基-N-((2-(4-(3-(N-嗎啉基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-((1-異丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-((1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-((1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-((3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-((3-(二乙胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-([1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)-L-脯胺酸甲酯、(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)-L-脯胺酸、(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯、(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸、(S)-4-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸甲酯、(S)-4-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)嗎啉-3-甲酸、N-([2,2'-雙噻唑]-5-基甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-([2,4'-雙噻唑]-5-基甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-(N-嗎啉基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、9-甲基-11-側氧基-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、9-甲基-N-((2-(4-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(4-(3-(二乙胺基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、9-甲基-N-((2-(4-(3-(N-嗎啉基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、9-甲基-N-((2-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(4-((1-異丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(4-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(4-((1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(4-((1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(4-((3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、(4-(5-((9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)-L-脯胺酸甲酯、(4-(5-((9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)-L-脯胺酸、(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯、(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸、N-([2,2'-雙噻唑]-5-基甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(5-氟吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、N-((2-(5-氰基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、11-側氧基-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、9-甲基-11-側氧基-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-(氮雜環丁烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(4-(氮雜環丁烷-1-基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、9-甲基-N-((2-(4-(3-(N-嗎啉基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、(S)-N-((2-(4-(3-(2-氰基吡咯啶-1-基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、N-((2-(4-(3-(氮雜環丁烷-1-基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、9-甲基-11-側氧基-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物、2-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶1-氧化物、9-氯-N-((2-(5-氰基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺、6-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶甲酸、(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸甲酯、2-甲基-2-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)丙酸、(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-2-甲酸，及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本發明提供包含所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物。 在另一態樣中，提供治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，其包含向個體或患者投與有效量之所揭示之化合物，及/或投與第一所揭示之化合物及視情況存在及額外不同之所揭示之化合物。在另一實施例中，提供治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，其包含向個體或患者投與治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含一種所揭示之化合物或兩種或多於兩種所揭示之化合物。 關於根據此態樣使用，合適劑量預期視例如採用之特定化合物、投與模式及待治療之感染之性質及嚴重性以及待治療之特定感染而變化且在治療醫師之範圍內。通常，指示之投與劑量可在約0.1至約1000微克/公斤體重之間的範圍內。在一些情況下，化合物之投與劑量可為小於400微克/公斤體重。在其他情況下，投與劑量可為小於200微克/公斤體重。在其他情況下，投與劑量可在約0.1至約100微克/公斤體重之間的範圍內。劑量可適宜地每日投與一次，或以分次劑量一日投與至多例如四次或以持續釋放形式投與。 化合物可藉由任何習知途徑投與，特定言之：經腸；局部；經口；經鼻；例如以錠劑或膠囊形式；經由栓劑；或非經腸，例如以可注射溶液或懸浮液形式，用於靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內注射。適合之調配物及醫藥組合物將包括以習知方式使用一或多種生理上可接受之載劑或賦形劑調配之彼等，及已知及市售且目前用於臨床配置中之彼等中之任一者。因此，化合物可經調配用於經口、經頰、局部、非經腸、經直腸或經皮投與或呈適用於藉由吸入或吹入(經口或經鼻)投與之形式。 關於經口投與，醫藥組合物可呈例如藉由習知方式用醫藥學上可接受之賦形劑製備之錠劑或膠囊形式：該等賦形劑諸如黏合劑(例如預先動物膠化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法包覆包衣。用於經口投與之液體製劑可呈例如溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可呈現為乾燥產品，在使用之前用水或其他適合之媒劑構成。此類液體製劑可藉由習知方式用醫藥學上可接受之添加劑製備，該等添加劑諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水媒劑(例如杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)；及防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。按需要製劑亦可含有緩衝鹽、調味劑、著色劑及甜味劑。 用於經口投與之製劑亦可適合地經調配以提供活性化合物歷經延長時段之控制釋放或持續釋放。關於經頰投與，組合物可呈以熟習此項技術者已知的習知方式調配之錠劑或口含錠形式。 所揭示之化合物亦可經調配用於藉由注射(例如藉由快速注射或連續輸注)非經腸投與。注射用調配物可呈現為單位劑型，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之添加劑。或者，化合物可呈在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)構成之粉末形式。化合物亦可經調配用於以栓劑或保留灌腸劑(例如含有習知栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯)形式經直腸投與。 在一些情況下，所揭示之化合物可作為組合療法之部分與一或多種抗病毒劑一起投與。實例抗病毒劑包括核苷類似物、干擾素α及其他組裝效應子，例如雜芳基二氫嘧啶(HAP)，諸如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-甲酸甲酯(HAP-1)。舉例而言，本文提供治療罹患B型肝炎之患者之方法，其包含向個體投與第一量之所揭示之化合物及第二量之抗病毒劑或其他抗HBV劑，例如第二量之選自由以下組成之群的第二化合物：另一HBV衣殼組裝促進劑(諸如本文所揭示之某些化合物或例如GLS4、BAY 41-4109、AT-130、DVR-23 (例如如以下所描繪)，

NVR3-778、NVR1221 (藉由代碼)；及N890 (如以下所描繪)：

； 其他CpAM，諸如以下以引用之方式併入本文中的專利申請案中揭示之彼等：WO2014037480、WO2014184328、WO2013006394、WO2014089296、WO2014106019、WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、WO2014033176、WO2014033167及WO2014033170；干擾病毒聚合酶之核苷類似物，諸如因提弗(巴拉魯德(Baraclude))、拉米夫定(Lamivudine) (Epivir-HBV)、替比夫定(Telbivudine) (替澤卡(Tyzeka)、素比伏(Sebivo))、阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil) (幹適能(Hepsera))、田諾弗(Tenofovir) (韋瑞德(Viread))、田諾弗艾拉酚胺反丁烯二酸鹽(TAF)、提諾法韋(tenofavir)之前藥(例如AGX-1009)、L-FMAU ((Clevudine)克拉夫定)、LB80380 (拜斯福韋(Besifovir))及：

； 病毒進入抑制劑，諸如米魯德西(Myrcludex) B及相關脂肽衍生物；HBsAg分泌抑制劑，諸如REP 9AC'及相關基於核酸之兩性聚合物，HBF-0529 (PBHBV-001)、如以下所描繪之PBHBV-2-15：

及如以下所描繪之BM601：

； 核衣殼形成或完整性之中斷劑，諸如NZ-4/W28F：

cccDNA形成抑制劑：諸如BSBI-25、CCC-0346、CCC-0975 (如以下所描繪)：

； HBc導向穿膜抗體，諸如Wang Y,等人, Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014), 位於//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028中描述之彼等；抗病毒核心蛋白質突變體(諸如Cp183-V124W及如各以引用之方式併入之WO/2013/010069、WO2014/074906中所描述之相關突變)；HBx相互作用之抑制劑，諸如RNAi、反義及靶向HBV RNA之基於核酸之聚合物，例如RNAi (例如ALN-HBV、ARC-520、TKM-HBV、ddRNAi)、反義(ISIS-HBV)或基於核酸之聚合物：(REP 2139-Ca)；免疫刺激劑，諸如干擾素α 2a (羅擾素(Roferon))、內含子A (干擾素α 2b)、佩格西施(Pegasys)  (聚乙二醇化干擾素α 2a)、聚乙二醇化IFN 2b、IFN λ 1a及PEG IFN λ 1a、惠福仁(Wellferon)、羅擾素、幹複津(Infergen)、淋巴毒素β促效劑(諸如CBE11及BS1))；非干擾素免疫強化子，諸如胸腺素α-1 (日達仙(Zadaxin))及介白素-7 (CYT107)；TLR-7/9促效劑，諸如GS-9620、CYT003、雷西莫特；親環蛋白抑制劑，諸如NVP018；OCB-030；SCY-635；阿拉泊韋(Alisporivir)；NIM811及相關環孢靈類似物；疫苗，諸如GS-4774、TG1050、核心抗原疫苗；SMAC模擬物，諸如百瑞納帕(birinapant)及其他IAP-拮抗劑；表觀遺傳調節劑，諸如KMT抑制劑(EZH1/2、G9a、SETD7、Suv39抑制劑)、PRMT抑制劑、HDAC抑制劑、SIRT促效劑、HAT抑制劑、WD拮抗劑(例如OICR-9429)、PARP抑制劑、APE抑制劑、DNMT抑制劑、LSD1抑制劑、JMJD HDM抑制劑及溴結構域拮抗劑；激酶抑制劑，諸如TKB1拮抗劑、PLK1抑制劑、SRPK抑制劑、CDK2抑制劑、ATM & ATR激酶抑制劑；STING促效劑；利巴韋林(Ribavirin)；N-乙醯基半胱胺酸；NOV-205 (BAM205)；硝唑尼特(阿里尼亞(Alinia))、替唑尼特(Tizoxanide)；SB 9200小分子核酸雜合體(SMNH)；DV-601；阿比朵爾(Arbidol)；FXR促效劑(諸如GW 4064及Fexaramin)；針對病毒組分或相互作用之宿主蛋白質的抗體、治療蛋白、基因療法及生物製劑。 在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之B型肝炎感染之方法，其包含投與選自所揭示之化合物中之任一者的第一化合物，及一或多種各選自由以下組成之群的其他HBV藥劑：HBV衣殼組裝促進劑、HBF病毒聚合酶干擾核苷、病毒進入抑制劑、HBsAg分泌抑制劑、核衣殼形成之中斷劑、cccDNA形成抑制劑、抗病毒核心蛋白質突變體、HBc導向穿膜抗體、靶向HBV RNA之RNAi、免疫刺激劑、TLR-7/9促效劑、親環蛋白抑制劑、HBV疫苗、SMAC模擬物、表觀遺傳調節劑、激酶抑制劑及STING促效劑。在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之B型肝炎感染之方法，其包含投與一定量之所揭示之化合物，及投與另一HBV衣殼組裝促進劑。 在一些實施例中，第一及第二量一起構成醫藥學上有效之量。第一量、第二量或兩者可與以單一療法投與之各化合物之有效量相同、多於或少於該等有效量。所揭示之化合物及抗病毒劑之治療有效量可向個體共同投與，即同時或單獨地以任何給定順序及藉由相同或不同投與途徑向個體投與。在一些情況下，首先，例如在開始投與抗病毒劑之前一或多天或一或多週，開始投與所揭示之化合物可為有利的。此外，其他藥物可與以上組合療法一起給與。 在另一實施例中，所揭示之化合物可與偵測部分(例如螢光團部分(此類部分可例如在結合至病毒後及/或在光子激發後重新發射某一光頻率))共軛(例如直接或經由分子連接基團共價鍵結至所揭示之化合物之游離碳、氮(例如胺基)或氧(例如活性酯))。涵蓋之螢光團包括AlexaFluor® 488 (Invitrogen)及BODIPY FL (Invitrogen)，以及螢光素、若丹明(rhodamine)、花青、吲哚羰菁、蒽醌、螢光蛋白質、胺基香豆素、甲氧基香豆素、羥基香豆素、Cy2、Cy3及其類似物。此類共軛至偵測部分之所揭示化合物可在例如偵測HBV或HBV感染之生物路徑(例如活體外或活體內)之方法及/或評估新穎化合物之生物活性之方法中使用。實例 本文中所描述之化合物可基於本文中所含之教示及此項技術中已知之合成程序以多種方式來製備。在下文描述之合成方法之描述中，應瞭解除非另外指示，否則所有提出之反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均可經選擇作為該反應之標準條件。熟習有機合成之技術者應理解，分子之多個部分上所存在之官能基應與所提出之試劑及反應物相容。不與反應條件相容之取代基將對於熟習此項技術者顯而易見，且因此指示替代方法。用於實例之起始物質為市售的或容易藉由標準方法由已知物質來製備。本文中鑑別為「中間物」之至少一些化合物涵蓋為本發明化合物。實例 1 ： 合成化合物 合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 6 ) ： 常見中間物

合成 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 3 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (30 g，150.67 mmol)於DMF (300 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(58.76 g，180.8 mmol)及2-巰基苯甲酸甲酯1 (22.6 mL，165.47 mmol)；加熱至55-60℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(1500 mL)稀釋反應混合物且過濾沈澱固體得到粗物質。用水(500 mL)、己烷(200 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物3 (48.8 g，93%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.93 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 4 ) ：

在室溫下在氫氣氛圍下在高壓釜(100 psi壓力)中向化合物3 (48 g，138.32 mmol)於MeOH (1000 mL)中在惰性氛圍下之攪拌溶液中添加10% Pd/C (20 g，濕潤)且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用50% MeOH/CH₂ Cl₂ (500 mL)洗滌。在真空中移除濾液得到粗物質，其用乙醚(200 mL)濕磨，用己烷(200 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物4 (40 g，91%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.95 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td,J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸 ( 5 ) ：

在0℃下向化合物4 (40 g，126.18 mmol)於THF:H₂ O (5:1，400 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(26 g，619.0 mmol)；升溫至室溫且攪拌48小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約2。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物5 (34.6 g，95%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H)。合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 6 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物5 (31 g，107.26 mmol)於THF (600 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (86.88 g，536.29 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用2 N HCl將反應混合物酸化至pH約4。過濾所得固體且藉由使用甲苯(2 × 200 mL)進一步乾燥得到呈白色固體之化合物6 (26 g，90%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H)。合成 7 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 13 ) ： 常見中間物

合成 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯甲酸 ( 10 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向2-巰基苯甲酸甲酯1 ( 514 mg，3.08 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.81 g，5.57 mmol)、化合物8 (560 mg，2.78 mmol)；加熱至60℃且攪拌4 h。藉由TLC監測反應；反應完成後，在減壓下移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用1 N HCl將pH調節至約2，過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物10 (500 mg，52%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.47 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 5 - 甲基苯甲酸甲酯 ( 11 ) ：

在室溫下向化合物10 (500 mg，1.45 mmol)於THF:H₂ O (2:1，15 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(300 mg，7.31 mmol)且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(15 mL)稀釋殘餘物，且用1 N HCl將pH調節至約2，過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之粗化合物11 (500 mg)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.51 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)。合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基苯甲酸 ( 12 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物11 (500 mg)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (250 mg)且在氫氣氛圍下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈灰白色固體之粗化合物12 (430 mg)。TLC ： MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ： 84.24%；304.5 (M⁺ +1)；(管柱：X-Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，3.5 µm)；RT 3.75 min. 0.05% TFA (水溶液): ACN；0.8 mL/min)。合成 7 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 13 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物12 (430 mg)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (1.15 g，7.09 mmol)且攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物且用1 N HCl中和，過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之粗化合物13 (290 mg)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.67-7.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 20 ) ： 常見中間物

合成 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 3 - 硝基苯甲酸 ( 8 ) 與 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯甲酸 ( 9 ) 之混合物 ：

在室溫下在惰性氛圍下向4-氟-2-甲基苯甲酸7 (10 g，64.51 mmol)於乙酸(50 mL)中之攪拌溶液中添加發煙硝酸(50 mL)且加熱至80℃持續6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物。過濾沈澱物且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物8 與9 之混合物(5.3 g，40%)。TLC ： 70% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 2H), 8.52 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd,J = 8.9 5.9, Hz, 1H), 7.60 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 7.56 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.48 (s, 3H)；(¹ H NMR顯示呈2:1之比的化合物8 及9 之混合物)。合成 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 14 ) 及 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 15 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向化合物8 及9 (10 g)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加濃硫酸(20 mL)且加熱至回流持續48 h。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色黏稠糖漿之化合物14 及15 之混合物(6 g)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 500 MHz): δ 8.51 (d,J =7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 8.8, 5.6 Hz, 0.5H), 7.63 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 9.1 Hz, 0.5H), 3.87 (s, 4.5H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 1.5H)；(¹ H NMR顯示呈2:1之比的化合物14 : 15 之混合物)。合成 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基 - 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 16 ) 及 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 17 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物14 及15 (11 g)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰基苯甲酸甲酯1 (10.4 g，61.97 mmol)、碳酸銫(18.5 g，56.81 mmol)；加熱至80℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈黃色固體之化合物16 及17 之混合物(12 g)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；LC-MS ： 12.57% + 81.14%；370.8 (M⁺ +1)；(管柱：X-Select CSH C18，(50 × 3.0 mm，3.5 µm)；RT 2.77 min. 0.05% TFA水溶液: ACN；0.8 mL/min)；RT 4.05，4.14 min。合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基苯甲酸甲酯 ( 18 ) 及 合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基苯甲酸甲酯 ( 18A ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物16 及17 (14 g，粗物質)於MeOH (500 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (1.4 g，50%濕潤)且在氫氣氛圍下在高壓釜(6 kg/cm² 壓力)中攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (100 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。粗物質用EtOH (20 mL)再結晶且經由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷進一步純化得到呈黏稠灰白色固體之化合物18 (8 g，63%)及18A (3 g，30%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz) (18) : δ 7.94 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.22 (dt,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz) (18A): δ 7.94 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (td,J =7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基苯甲酸 ( 19 ) ：

在0℃下向化合物18A (2 g，6.04 mmol)於THF:H₂ O (4:1，50 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(2.5 g，10.0 mmol)；升溫至室溫且攪拌48小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(10 mL)稀釋殘餘物且用乙醚(2 × 50 mL)洗滌。用4 N HCl將水層之pH酸化至約1。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物19 (1.2 g，66%)。TLC ： 2v60% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 13.01 (br s, 2H), 7.94 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dt,J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 20 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物19 (2.6 g，4.30 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (3.5 g，21.50 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用4 N HCl將pH調節至約2。過濾所得固體，用乙醚洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物20 (1.6 g，67%)。TLC ： 15% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 13.20 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.47 (s, 3H)。合成 6 - 溴 - 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 32 ) ： 常見中間物

合成 5 - 溴 - 4 - 氟 - 2 - 甲基苯甲酸 ( 22 ) 及 3 - 溴 - 4 - 氟 - 2 - 甲基苯甲酸 ( 23 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向4-氟-2-甲基苯甲酸7 (10 g，64.93 mmol)於H₂ SO₄ (200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加N -溴代丁二醯亞胺(10.40 g，58.44 mmol)持續15分鐘，升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水淬滅反應混合物，過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之呈2 . 5 : 1 之比之化合物22 與23 之混合物(14 g)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.06 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.7, 5.9 Hz, 0.4 H), 7.37 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 8.4 Hz, 0.4H), 2.62 (s, 1.2H), 2.50 (s, 3H)；合成 5 - 溴 - 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 3 - 硝基苯甲酸及 3 - 溴 - 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯甲酸 ( 24 及 25 ) ( SAP - MA1524 - 56 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物22 及23 (14 g，60.34 mmol)於硫酸(70 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加發煙硝酸(70 mL)持續30分鐘，在0℃下升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物。過濾沈澱固體，用水(100 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈淺黃色固體之呈2:1之比之化合物24 及25 之混合物(10 g)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)。 ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 13.86 (br s, 3H), 8.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.44 (s, 8H)；合成 5 - 溴 - 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 26 ) 及 3 - 溴 - 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 26 及 27 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物24及25 (10 g，35.9 mmol)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(10 mL)持續15分鐘；加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之呈2:1比之化合物26及27之混合物(8 g)。TLC：10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.48 (d,J = 7.7 Hz, 0.4H), 8.33 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 2.69 (s, 1.2H), 2.42 (s, 3H)；合成 5 - 溴 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基 - 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 28 ) 及 3 - 溴 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 29 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物26 及27 (8 g，27.49 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰基苯甲酸甲酯1 (5.5 g，32.98 mmol)、碳酸銫(9.8 g，30.24 mmol)；加熱至80℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(150 mL)稀釋反應混合物。過濾沈澱固體，用水(100 mL)洗滌且在真空中乾燥得到粗物質，其用EtOH (10 mL)及乙醚(25 mL)濕磨，過濾且在真空中乾燥得到呈淺黃色固體之化合物28 及29 之混合物(6 g)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 2.8 Hz, 6H), 2.38 (s, 3H)；LC-MS無電離。合成 3 - 胺基 - 5 - 溴 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基苯甲酸甲酯 ( 30 ) ：

在室溫下向化合物28 及29 (5 g，11.39 mmol)於乙酸(100 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(6.37 g，113.89 mmol)；加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，用EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用EtOH (25 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈淺黃色固體之化合物30 (2.6 g，55%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.99 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.56 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)；LC-MS ： 97.59%；412.1 (M + 2)⁺ ；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.84 min. 0.025% TFA水溶液+ 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 - 胺基 - 5 - 溴 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲基苯甲酸 ( 31 ) ：

在0℃下向化合物30 (2 g，4.89 mmol)於THF:H₂ O (4:1，25 mL)中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(2.1 g，50.00 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌48小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物且用乙醚(2 × 5 mL)洗滌水層。用2 N HCl將水層之pH酸化至約1。過濾沈澱固體且藉由使用甲苯(10 mL)共沸來進一步乾燥，得到呈灰白色固體之化合物31 (1.6 g，86%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.25 (br s, 2H), 7.98 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.54 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H)；LC-MS ： 98.30%；383.9 (M + 2)⁺ ；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.08 min. 0.025% TFA水溶液+ 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 6 - 溴 - 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 32 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物31 (2 g，5.25 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (4.4 g，26.25 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)洗滌。使用1 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。過濾沈澱固體，用水(50 mL)洗滌且藉由共沸蒸餾使用甲苯進一步乾燥得到呈灰白色固體之化合物32 (1.2 g，63%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 2.40 (s, 3H);LC-MS : 97.42%; 363.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.23 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 20 ) ： ( 替代方法 )

在室溫下在惰性氛圍下向6-溴-9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲酸32 (1 g，2.75 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (1 g，50%濕潤)且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用50% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到粗物質。用水(20 mL)稀釋粗物質且過濾所得固體，在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物20 (300 mg，38%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) ：δ 13.15 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 3.31 (s, 3H)；LC-MS ：90.04%；285.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.01 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 2 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 40 ) ： 常見中間物

合成 5 - 氯 - 2 -(( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 硫基 ) 苯甲腈 ( 35 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向5-氯-2-氟苯甲腈33 (6.41 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.30 g，7.05 mmol)；加熱至40℃且向此中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34 (1.08 g，7.05 mmol)；加熱至60℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3-5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物35 (1 g，54%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。合成 5 - 氯 - 2 - 巰基苯甲腈 ( 36 ) ：

在70℃下在惰性氛圍下攪拌化合物35 (1 g，3.47 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之攪拌溶液5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗化合物36 (590 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H)。合成 4 -(( 4 - 氯 - 2 - 氰基苯基 ) 硫基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 37 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物36 (620 mg，3.11 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.1 g，3.42 mmol)；加熱至40℃且攪拌10分鐘。在60℃下向此中添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (582 mg，3.42 mmol)且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用25% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物37 (600 mg，55%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 4 - 氯 - 2 - 氰基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 38 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物37 (450 mg，1.29 mmol)於乙酸(15 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(724 mg，12.9 mmol)；加熱至90℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。殘餘物用NaHCO₃ 飽和溶液(15 mL)鹼化且用CH₂ Cl₂ (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用3% EtOAc/己烷(2 × 5 mL)濕磨粗物質得到呈淺黃色固體之化合物38 (290 mg，70%)。TLC ： 20% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.7)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 5 - 氯苯甲酸 ( 39 ) ：

在0℃下向化合物38 (450 mg，1.41 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鉀(792 mg，14.1 mmol)之水(3 mL)；加熱至90℃且攪拌9小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用1 N HCl將殘餘物酸化至pH約4.0。過濾所得固體，用乙醚(2 × 5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物39 (350 mg，76%)。TLC ： 20% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 12.92 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (br s, 2H)。合成 2 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 40 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物39 (30 mg，0.09 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (45 mg，0.27 mmol)且攪拌7小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物酸化至pH約4.0。過濾所得固體，用乙醚(2 × 3 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物40 (15 mg，53%)。TLC ： 15% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.64 (s, 2H)。合成 3 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 47 ) ： 常見中間物

合成 4 - 氯 - 2 -(( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 硫基 ) 苯甲腈 ( 42 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向4-氯-2-氟苯甲腈41 (1 g，6.41 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.30 g，7.05 mmol)；加熱至40℃且向此中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34 (1.08 g，7.05 mmol)；加熱至60℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物42 (900 mg，48%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。合成 4 - 氯 - 2 - 巰基苯甲腈 ( 43 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下加熱化合物42 (900 mg，3.11 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之攪拌溶液至70℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈棕色固體之粗化合物43 (527 mg)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.13 (s, 1H)。合成 4 -(( 5 - 氯 - 2 - 氰基苯基 ) 硫基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 44 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物43 (550 mg，2.76 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(988 mg，3.04 mmol)；加熱至40℃且攪拌10分鐘。在60℃下向此中添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (515 mg，3.04 mmol)且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物。過濾所得固體，用15% EtOAc/己烷(2 × 5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物44 (700 mg，73%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 8.10 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 5 - 氯 - 2 - 氰基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 45 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物44 (700 mg，2.01 mmol)於乙酸(15 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(1.12 g，20.11 mmol)；加熱至90℃且攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。殘餘物用10% NaHCO₃ 溶液(20 mL)鹼化且用CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物45 (500 mg，78%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.92 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 4 - 氯苯甲酸 ( 46 ) ：

在0℃下向化合物45 (500 mg，1.57 mmol)於MeOH (6 mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鉀(1.32 mg，23.5 mmol)之水(6 mL)；加熱至90℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。用1 N HCl將水層酸化至pH約6.0。過濾所得固體，用乙醚(2 × 7 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物46 (375 mg，74%)。TLC ： 20% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H)。合成 3 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 47 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物46 (375 mg，1.16 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (564 mg，3.48 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(15 mL)稀釋殘餘物且用6 N HCl酸化至pH約1.0。過濾所得固體，用乙醚(2 × 5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物47 (285 mg，81%)。TLC ： 20% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 14.56 (br s, 2H), 10.90 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H)。合成 1 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 54 ) ： 常見中間物

合成 2 - 氟 - 6 -(( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 49 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向2,6-二氟苯甲酸甲酯48 (10 g，58.13 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34 (8.96 g，58.13 mmol)、碳酸銫(20.8 g，63.95 mmol)；升溫至10℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 800 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10-15% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物49 (7.5 g，42%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) δ 7.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)。合成 2 - 氟 - 6 - 巰基苯甲酸甲酯 ( 50 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下加熱化合物49 (7.5 g，24.5 mmol)於三氟乙酸(100 mL)中之攪拌溶液至60-65℃且攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，移除揮發物且在真空中乾燥得到呈棕色糖漿之化合物50 (4.6 g)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)。合成 2 - 氟 - 6 -(( 4 -( 甲氧羰基 )- 2 - 硝基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 51 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (4.5 g，22.61 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加化合物50 (4.6 g，粗物質)、碳酸銫(11 g，33.91 mmol)；加熱至60-65℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(600 mL)稀釋反應混合物且攪拌1小時。過濾沈澱固體，用10% EtOAc/己烷(2 × 20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物51 (7 g，85%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 6 - 氟苯甲酸甲酯 ( 52 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物51 (7.09 g，19.17 mmol)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (3.5 g)且在高壓釜中在氫氣下在80 psi下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用40% MeOH/CH₂ Cl₂ (3 × 500 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用20% EtOAc/己烷(200 mL)濕磨粗化合物且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物52 (5 g，78%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 6 - 氟苯甲酸 ( 53 ) ：

在室溫下向化合物52 (5 g，14.92 mmol)於THF:H₂ O (5:1，90 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(3.13 g，74.62 mmol)且攪拌16小時且加熱至80℃持續5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(200 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl酸化至pH約4。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物53 (4 g，87%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 12.89 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H)。合成 1 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 54 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物53 (4 g，13.02 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (10.56 g，65.1 mmol)且攪拌26小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(80 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl酸化至pH約4。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物54 (3.3 g，88%)。TLC ： 15% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H)。合成 2 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 61 ) ： 常見中間物

合成 5 - 氟 - 2 -(( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 56 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向2,5-二氟苯甲酸甲酯55 (1 g，5.80 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34 (985 mg，6.39 mmol)、碳酸銫(2.07 g，6.39 mmol)且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-7% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物56 (700 mg，40%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。合成 5 - 氟 - 2 - 巰基苯甲酸甲酯 ( 57 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下加熱化合物56 (700 mg，2.28 mmol)於三氟乙酸(7 mL)中之攪拌溶液至60-65℃且攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，移除揮發物且在真空中乾燥得到呈棕色糖漿之化合物57 (380 mg，89%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)。合成 5 - 氟 - 2 -(( 4 -( 甲氧羰基 )- 2 - 硝基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 58 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (350 mg，1.75 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物57 (360 mg，1.93 mmol)、碳酸銫(1.14 g，3.51 mmol)；加熱至60-65℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 40 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用7-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物58 (500 mg，78%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 5 - 氟苯甲酸甲酯 ( 59 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物58 (500 mg，1.36 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (300 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用8-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物59 (300 mg，66%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.78 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 5 - 氟苯甲酸 ( 60 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物59 (300 mg，0.89 mmol)於THF:H₂ O (5:1，6 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(188 mg，4.47 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(15 mL)稀釋殘餘物且用6 N HCl酸化至pH約4。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物60 (180 mg，66%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 12.99-12.96 (m, 2H), 7.69 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 2H)。合成 2 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 61 ) ： 常見中間物

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物60 (180 mg，0.58 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (284 mg，1.75 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(10 mL)稀釋殘餘物且用6 N HCl酸化至pH約4。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物61 (80 mg，47%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H)。合成 3 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 68 ) ： 常見中間物

合成 4 - 氟 - 2 -(( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 63 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向2-溴-4-氟苯甲酸甲酯62 (2 g，8.58 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34 (1.58 g，10.25 mmol)、碳酸銫(4.18 g，12.80 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘。向此中添加Pd(dppf)₂ Cl₂ (306 mg，0.42 mmol)；加熱至120℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 250 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用7% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物63 (1.6 g，61%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz) : δ 8.01 (dd,J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。合成 4 - 氟 - 2 - 巰基苯甲酸甲酯 ( 64 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下加熱化合物63 (2.2 g，7.18 mmol)於三氟乙酸(30 mL)中之攪拌溶液至90℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈棕色糖漿之化合物64 (1.33 g，粗物質)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)。合成 4 - 氟 - 2 -(( 4 -( 甲氧羰基 )- 2 - 硝基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 65 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (1.29 g，6.93 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.93 g，9.01 mmol)及化合物64 (1.2 g，6.03 mmol)；加熱至55-60℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物，過濾沈澱固體得到粗物質。用戊烷(2 × 20 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物65 (1.5 g，68%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。合成 2 -(( 4 - 羧基 - 2 - 硝基苯基 ) 硫基 )- 4 - 氟苯甲酸 ( 66 ) ：

在室溫下向化合物65 (1.5 g，4.10 mmol)於THF:H₂ O (4:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(690 mg，16.4 mmol)，加熱至80℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約6。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物66 (1.2 g，86%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.46 (br s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 4 - 氟苯甲酸 ( 67 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物66 (1.2 g，3.56 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (300 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (20 mL)洗滌。在真空中移除濾液得到粗物質，其用10% EtOAc/正戊烷(50 mL)濕磨得到呈灰白色固體之化合物67 (1 g，91%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 12.96 (br s, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H)。合成 3 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 68 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物67 (1 g，3.25 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (1.61 g，9.77 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用2 N HCl將反應混合物酸化至pH約4。過濾所得固體，用水(20 mL)、乙醚(2 × 5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物68 (760 mg，80%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H)。合成 4 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 76 ) ： 常見中間物

合成 2 , 3 - 二氟苯甲酸甲酯 ( 70 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向2,3-二氟苯甲酸69 (1 g，6.28 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加濃H₂ SO₄ (5 mL)且加熱至回流持續36小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(25 mL)稀釋殘餘物且用碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)將pH調節至約8且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物70 (800 mg，74%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz ) δ 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.41-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)。合成 3 - 氟 - 2 -(( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 71 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物70 (800 mg，4.65 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34 (282 mg，5.11 mmol)、碳酸銫(1.66 g，5.11 mmol)且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(25 mL)稀釋反應混合物且用乙醚(2 × 40 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物71 (750 mg，53%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz ): δ 7.49-7.36 (m, 3H), 7.10 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)；合成 3 - 氟 - 2 - 巰基苯甲酸甲酯 ( 72 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下加熱化合物71 (750 mg，2.45 mmol)於三氟乙酸(7 mL)中之攪拌溶液至70℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈無色液體之化合物72 (1.1 g，粗物質)。粗物質繼續用於下一步驟。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)。合成 3 - 氟 - 2 -(( 4 -( 甲氧羰基 )- 2 - 硝基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 73 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物72 (5.96 g，3.20 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (5.8 g，2.91 mmol)、碳酸銫(10.41 g，3.20 mmol)；加熱至80℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(25 mL)稀釋反應混合物。過濾所得固體，用己烷(2 × 10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈淺黃色固體之化合物73 (7.8 g，73%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 3H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 3 - 氟苯甲酸甲酯 ( 74 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物73 (670 mg，1.83 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (150 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌12小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液得到呈灰白色固體之化合物74 (500 mg，81%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 3 - 氟苯甲酸 ( 75 ) ：

在室溫下向化合物74 (500 mg，1.49 mmol)於THF:H₂ O (4:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(376 mg，8.95 mmol)；加熱至80℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(25 mL)稀釋殘餘物且用乙醚(2 × 25 mL)洗滌。用2 N HCl將水層酸化至pH約4且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質，其用乙醚(2 × 5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物75 (300 mg，65%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz ): δ 12.68 (br s, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H)；合成 4 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 76 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物75 (300 mg，0.97 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (474 mg，2.92 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用4 N HCl將殘餘物之pH酸化至約2。過濾所得固體，用乙醚(2 × 5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物76 (150 mg，53%)。TLC ： 15% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 13.38 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H)。合成 7 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 81 ) ： 常見中間物

合成 2 - 氟 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 78 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯77 (9.0 g，41.45 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰基苯甲酸甲酯1 (6.97 g，41.45 mmol)、碳酸銫(14.82 g，45.60 mmol)；升溫至10℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(800 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物在硫酸鈉下乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物78 (11 g，73%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.69 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 6.60 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。合成 5 - 胺基 - 2 - 氟 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 79 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物78 (11 g，30.13 mmol)於MeOH (400 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (5 g)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用30% MeOH/CH₂ Cl₂ (3 × 60 mL)洗滌。在真空中移除濾液得到呈灰白色固體之化合物79 (6.5 g，64%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.01-7.88 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.72 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 - 氟苯甲酸 ( 80 ) ：

在室溫下向化合物79 (6.5 g，19.4 mmol)於THF:H₂ O (4:1，90 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(4 g，97.01 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約4。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物80 (4.5 g，75.6%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 13.19 (br s, 2H), 7.96 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.68 (dd,J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (br s, 2H)。合成 7 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 81 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物80 (4.5 g，14.65 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (11.88 g，73.28 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用2 N HCl淬滅反應混合物至pH約4；過濾沈澱固體，在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物81 (3.5 g，83%)。TLC ： 15% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 13.61 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H)。合成 7 , 9 - 二氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 88 ) ： 常見中間物

合成 2 , 4 , 6 - 三氟 - 3 - 硝基苯甲酸 ( 83 ) ：

在0℃下向2,4,6-三氟苯甲酸82 (15 g，85.22 mmol)中逐滴添加發煙硝酸(20 mL)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(500 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之化合物83 (20 g)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ + 0.05 mL CH₃ COOH (R_f : 0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 14.12 (br s, 1H), 7.83 (td,J = 10.5, 2.1 Hz, 1H)。合成 2 , 4 , 6 - 三氟 - 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 84 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向化合物83 (20 g)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(20 mL)持續20分鐘且加熱至回流持續48小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(500 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (4 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-8% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色糖漿之化合物84 (14 g，70%，2個步驟)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 7.88 (td,J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。合成 2 , 6 - 二氟 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 85 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物84 (14 g，59.57 mmol)於DMF (300 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰基苯甲酸甲酯1 (11.1 g，66.07 mmol)、碳酸銫(38.77 g，119.14 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析純化粗物質得到呈黃色糖漿之化合物85 (14.5 g，64%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz): δ 7.98 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 86 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物85 (18 g，46.99)於MeOH (400 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (9 g，50%濕潤)且在高壓釜(5 kg/cm² 壓力)中在氫氣氛圍下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (500 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到呈無色半固體之化合物86 (15.1 g，91%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz): δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 , 6 - 二氟苯甲酸 ( 87 ) ：

在室溫下向化合物86 (15.1 g，39.42 mmol)於THF:H₂ O (4:1，250 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(8.3 g，197.61 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物，用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌。用4 N HCl將水層之pH酸化至約4。過濾沈澱固體，用水(100 mL)、戊烷(100 mL)洗滌。使用甲苯(150 mL)進一步乾燥所得固體得到呈灰白色固體之化合物87 (11 g，79%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 7.97 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.66 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H)。合成 7 , 9 - 二氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 88 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物87 (10 g，30.76 mmol)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (14.9 g，81.97 mmol)且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(300 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl將pH調節至約3。過濾所得固體，用水(100 mL)、戊烷(50 mL)及乙醚(150 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈磚紅色固體之化合物88 (2.83 g，30%)。TLC ： 15% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz): δ 14.19 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.58- 7.48 (m, 3H)。合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 - 氧化物 ( 89 ) ： 常見中間物

在室溫下在惰性氛圍下向6 (2.5 g，9.21 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加間氯過苯甲酸(1.59 g，9.21 mmol)且攪拌48小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物，得到粗物質。粗物質用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 5 mL)、異丙醇(10 mL)濕磨得到呈白色固體之化合物89 (2.3 g，87%)。TLC ： 10% MeOH/ CH₂ Cl₂ + 0.05 mL CH₃ COOH (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 500 MHz): δ 13.36 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.96 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.85-7.66 (m, 3H), 7.63 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 7.8 Hz, 1H)；合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 92 ) ： 常見中間物

合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 90 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向6 (500 mg，1.84 mmol)於MeOH:CH₂ Cl₂ (1:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加CH₂ N₂ (使用N - 亞硝基甲基脲(0.95 g，9.2 mmol) + KOH (0.51 g，9.22 mmol)就地製備)；升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物90 (450 mg，86%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H)。合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 5 , 5 - 二氧化物 ( 91 ) ：

在0℃下向90 (5 g，17.54 mmol)於乙酸(25 mL)中之攪拌溶液中添加30%過氧化氫水溶液(100 mL)；升溫至50℃且攪拌72小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，過濾所得固體，用水(100 mL)、10% EtOAc/己烷(100 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物91 (3.5 g，64%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz) : δ 11.58 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H)；合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 92 ) ：

在0℃下向化合物91 (3.5 g，11.04 mmol)於THF:MeOH:H₂ O (2:2:1，25 mL)之混合物中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(1.3 g，33.12 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用1 N HCl酸化至pH約2。過濾所得固體，用異丙醇(15 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物92 (2.8 g，84%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) : δ 13.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 95 ) ： 常見中間物

合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 93 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向9-甲基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲酸20 (400 mg，1.40 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加CH₂ N₂ [使用含N - 亞硝基甲基脲(723 mg，7.01 mmol) + 30% KOH溶液(100 mL)之乙醚(200 mL)就地製備]且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物93 (300 mg，71%)。TLC ： 5% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)；LC-MS : 95.08%；299.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.38 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 5 , 5 - 二氧化物 ( 94 ) ：

在0℃下向93 (300 mg，1.00 mmol)於乙酸(4 mL)中之攪拌溶液中添加30%過氧化氫(8 mL)；升溫至60℃且攪拌72小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物，攪拌15分鐘，過濾所得固體，用水(100 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物94 (210 mg，63%)。TLC ： 5% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz) : δ 10.86 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。LC-MS : 94.24%；331.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.22 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 95 ) ：

在0℃下向化合物94 (230 mg，0.69 mmol)於THF:MeOH:H₂ O (2:2:1，20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(87 mg，2.08 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用3 N HCl酸化至pH約3。過濾所得固體，用水(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物95 (210 mg，95%)。TLC ： 10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) : δ 13.62 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.97-7.84 (m, 4H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。LC-MS : 96.06%；317.9 (M⁺ +1)；(管柱；X Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 1.68 min. 2.5 mM NH4OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH4OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 104 ) ： 常見中間物

合成 1 - 溴 - 4 - 氟 - 2 - 甲基 - 3 - 硝基苯 ( 97 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向1-氟-3-甲基-2-硝基苯96 (5 g，32.25 mmol)中添加濃硫酸:三氟乙酸(1:2，45 mL)。向此中逐份添加N - 溴代丁二醯亞胺(8.61 g，48.37 mmol)持續15分鐘；升溫至室溫且攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(200 mL)中，過濾沈澱固體，用水(100 mL)洗滌且在真空中乾燥得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用1-2% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物97 (5.1 g，68%)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。 ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 7.96 (dd,J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 22.35 (m, 3H)；合成 2 -(( 4 - 溴 - 3 - 甲基 - 2 - 硝基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 98 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物97 (5.1 g，21.79 mmol)於DMF (80 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(10.62 g，32.67 mmol)、2-巰基苯甲酸甲酯1 (4.03 g，23.97 mmol)且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物，過濾沈澱固體，用己烷(100 mL)及乙醚(100 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物98 (7.0 g，84%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 8.09-7.85 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.34 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)； LC-MS: 98.98%；383.2 (M+2)⁺ ；(管柱：X-select CSH C-18 (50 × 3.0mm，2.5 um)；RT 4.99 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN，0.8 mL/min)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 - 溴 - 3 - 甲基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 99 ) ：

在室溫下向化合物98 (7 g，18.32 mmol)於乙酸(100 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(10.2 g，182.7 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，在真空中濃縮濾液。用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物，用水(2 × 100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮成呈灰白色固體之化合物99 (5.8 g，90%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；LC-MS : 98.31%；353.9 (M⁺ +2)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 3.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 2 -(( 2 - 胺基 - 4 - 溴 - 3 - 甲基苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸 ( 100 ) ：

在室溫下向化合物99 (4.8 g，13.63 mmol)於THF:H₂ O (3:1，120 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.72 g，40.95 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl酸化至pH約4-5。過濾所得固體，用水(50 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物100 (4 g，87%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；LC-MS : 98.82%；339.9 (M⁺ +2)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.67 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 8 - 溴 - 9 - 甲基二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 11 ( 10H )- 酮 ( 101 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物100 (4.7 g，13.90 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (13.50 g，83.32 mmol)且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。使用2 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。過濾沈澱固體，用水(50 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物101 (3 g，68%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4) ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)；合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 93 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下在鋼製反應釜中向化合物101 (1.5 g，4.68 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加dppf (259 mg，0.46 mmol)、乙酸鈉(1.15 g，14.02 mmol)、Pd(OAc)₂ (105 mg，0.46 mmol)且在CO氣體氛圍(150 psi)下加熱至100℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱急驟層析使用10-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物93 (1.1 g，79%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；LC-MS : 98.18%；299.9 (M+1)⁺ ；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.38 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 5 , 5 - 二氧化物 ( 94 ) ：

在室溫下向含化合物93 (1.1 g，3.67 mmol)之1,2二氯乙烷:CH₃ CN:H₂ O (1:1:2，40 mL)中添加偏過碘酸鈉(2.35 g，11.03 mmol)、氯化釕(38 mg，0.18 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈白色固體之化合物94 (1 g，83%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 4H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)；LC-MS : 98.10%；332.0 (M+1)⁺ ；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.16 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 95 ) ：

在0℃下向化合物94 (1.07 g，3.23 mmol)於THF:H₂ O (3:1，18 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(407 mg，9.69 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約2。過濾沈澱固體，用水(50 mL)、己烷(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈白色固體之95 (950 mg，93%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 3.63 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.67 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)；LC-MS : 98.67%；317.9 (M+1)⁺ ；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.81 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 7 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 105 ) ： 常見中間物

合成 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 102 ) ：

在0℃下向5-胺基-4-((2-(甲氧羰基)苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯16 及17 (4 g，12.08 mmol)於乙酸(25 mL)中之攪拌溶液中添加30% H₂ O₂ (20 mL)；加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且使用10% Na₂ CO₃ 溶液(50 mL)將pH調節至約7且用EtOAc (150 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。藉由管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色糖漿之化合物102 (1.2 g)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS: 34.05%；392.1 (M-1)⁺ ；(管柱：X-select C18， (50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 4.26 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN: 0.8 mL/min)。合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基苯甲酸甲酯 ( 103 ) ：

在室溫下在氫氣氛圍(氣囊壓力)下向化合物102 (500 mg，1.27 mmol)於MeOH (25 mL)中之在惰性氛圍下之攪拌溶液中添加10% Pd/C (200 mg，50%濕潤)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (50 mL)洗滌。在真空中移除濾液得到呈黃色糖漿之粗化合物103 (300 mg，60%，歷經2個步驟)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS: 98.20%；364.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm， 2.7 µm)；RT 2.45 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。 ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.11 (dd,J = 7.8,1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd,J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)；合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 磺醯基 )- 2 - 甲基苯甲酸 ( 104 ) ：

在室溫下向化合物103 (1.2 g，3.26 mmol)於THF:H₂ O (3:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(692 mg，16.48 mmol)；加熱至回流且攪拌32小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約2。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物104 (600 mg，59%)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)；LC-MS: 81.82%；335.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.78 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。 ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.74 (td,J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (td,J =  7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.13 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H)；合成 7 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 105 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物104 (650 mg，1.94 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (1.59 g，9.70 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用6 N HCl將反應混合物酸化至pH約2。過濾所得固體且進一步乾燥且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物105 (350 mg，59%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS: 71.53%；317.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.45 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 7 - 乙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 117 ) ： 常見中間物

合成 2 - 溴 - 4 - 氟苯甲酸甲酯 ( 62 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向2-溴-4-氟苯甲酸106 (20 g，91.32 mmol)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(100 mL)持續20分鐘；加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (300 mL)萃取。有機萃取物用NaHCO3飽和溶液(2 × 100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色油狀物之化合物62 (16.5 g，78%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.88 (dd,J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (td,J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。合成 2 - 乙基 - 4 - 氟苯甲酸甲酯 ( 107 ) ：

在氬氣氛圍下向溴化鋅(II) (19.3 g，85.77 mmol)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(28.6 mL，85.83 mmol，於Et₂ O中之3 M溶液)持續10分鐘。冷卻反應混合物至-78℃，添加Pd(ddpf)Cl₂ (3.13 g，4.27 mmol)及化合物62 (10 g，42.91 mmol)，升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用氯化銨飽和溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2-4% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物107 (6.5 g，83%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.86 (dd,J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (td,J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.92 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。合成 2 - 乙基 - 4 - 氟 - 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 108 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物107 (6.5 g，35.71 mmol)於濃硫酸(100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加發煙硝酸(1.5 mL，35.70 mmol)持續5分鐘，升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(300 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (2 × 200 mL)萃取，用NaHCO₃ 飽和溶液(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。藉由combiflash層析使用5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物108 (1.8 g，22%)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。合成 2 - 乙基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 109 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向化合物108 (1.8 g，7.92 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加2-羥基苯甲酸甲酯1 (1.46 g，8.72 mmol)、碳酸銫(3.90 g，11.90 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。藉由combiflash層析使用2-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物109 (2.4 g，81%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.79 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。合成 5 - 胺基 - 2 - 乙基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 110 ) ：

將化合物109 (2.4 g，6.40 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液抽空5分鐘且在室溫下在惰性氛圍下添加10% Pd/C (1.2 g，50%濕潤)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (100 mL)洗滌。藉由combiflash層析使用5-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物110 (1.4 g，63%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 7.95 (dd,J =  7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.67 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；LC-MS: 97.16%；345.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.88 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 - 乙基苯甲酸 ( 111 ) ：

在室溫下向化合物110 (1.4 g，4.05 mmol)於THF:H₂ O (3:1，40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(852 mg，20.28 mmol)持續10分鐘，加熱至回流且攪拌24小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物且用2 N HCl將水層之pH酸化至約3。過濾沈澱固體，用水(50 mL)、正己烷(30 mL)洗滌，在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物111 (1.0 g，78%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.38-12.60 (m, 2H), 7.94 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 7.19 (td,J =  7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.33 (br s, 2H), 2.74 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；LC-MS: 99.36%；317.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.09 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 7 - 乙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 112 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物111 (1 g，3.15 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (1.53 g，9.46 mmol)且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物，冷卻至0℃且使用2 N HCl將pH調節至約2。過濾沈澱固體，用水(50 mL)、己烷(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物112 (710 mg，75%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) : δ 13.12 (br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 4H), 2.85 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.11 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。合成 7 - 乙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 113 ) ：

在室溫下向化合物112 (700 mg，2.34 mmol)於1,2二氯乙烷:CH₃ CN:H₂ O (1:1:2，40 mL)中之攪拌溶液中添加偏過碘酸鈉(1.49 g，6.99 mmol)、氯化釕(26.3 mg，0.11 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應；完成後在真空中移除揮發物。過濾沈澱固體，用水(50 mL)、己烷(20 mL)及乙醚(20 mL)洗滌，在真空中乾燥得到呈淺棕色固體之化合物113 (650 mg，84%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.39 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 2.91 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.14 (t,J = 7.5 Hz, 3H);LC-MS: 86.02%; 331.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18， (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 7 - 甲氧基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 124 ) ： 常見中間物

合成 4 - 氟 - 2 - 甲氧基 - 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 115 ) ：

在-5℃下在惰性氛圍下向4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯114 (10 g，27.17 mmol)於硫酸(14 mL)中之攪拌溶液中添加硝酸(0.90 mL，21.73 mmol)與硫酸(1 mL)之混合物且攪拌5分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(25 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。用冰冷水(100 mL)淬滅合併物且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用NaHCO₃ 飽和溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物115 (5 g，40%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 8.69 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)。合成 2 - 甲氧基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 5 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 116 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物115 ( 5 g，21.8 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰基苯甲酸甲酯1 (4 g，24.01 mmol)、碳酸銫(8.5 g，26.16 mmol)；加熱至80℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(250 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用25% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物116 (6 g，79%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.70 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H)。合成 5 - 胺基 - 2 - 甲氧基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 117 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物116 (6 g，0.53 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (600 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌20小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用25% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黏稠固體之化合物117 (2 g，36%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 8.04 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.76 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)；LC-MS: 95.75%；347.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.43 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 - 甲氧基苯甲酸 ( 118 ) ：

在室溫下向化合物117 (2 g，5.76 mmol)於THF:H₂ O (4:1，25 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.69 g，40.34 mmol)；加熱至80℃且攪拌24小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將水層之pH酸化至約2。過濾沈澱固體，用EtOAc (10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物118 (1.4 g，77%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 13.19 (br s, 1H), 7.96 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.24 (td,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.69 (dd,J = 0.8, 8.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)；LC-MS: 96.65%；319.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.81 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 7 - 甲氧基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 119 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物118 (1.3 g，4.07 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (1.95 g，12.22 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。使用6 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。過濾沈澱固體，用水(2 × 20 mL)洗滌，在真空中乾燥且用50% EtOAc/己烷(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物119 (1 g，82%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 500 MHz): δ 14.41 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)；合成 7 - 甲氧基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 120 ) ：

在0℃下向化合物119 (1 g，3.32 mmol)於1,2二氯乙烷:CH₃ CN:H₂ O (1:1:2，40 mL)中之攪拌溶液中添加偏過碘酸鈉(2.17 g，9.96 mmol)、氯化釕(37.35 mg，0.16 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質用EtOAc (10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物120 (700 mg，64%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；TLC溶離兩次；H NMR (DMSO-d_6, 500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 13.37 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)；LC-MS: 95.49%；333.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.79 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 7 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 130 ) ： 常見中間物

合成 2 - 氯 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 5 - 硝基苯甲酸 ( 122 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸121 (5 g，22.76 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰基苯甲酸甲酯1 (4.2 g，25.04 mmol)、碳酸銫(3.1 g，9.54 mmol)且攪拌12小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 250 mL)洗滌。用2 N HCl將水層之pH調節至約2且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用1-2 MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黃色固體之化合物122 (4 g，48%)。TLC：10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.97 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 3.75 (s, 3H)；LC-MS (Agilent離子阱)：77.39%；366.1 (M-1)⁺ ；(管柱：X-select C-18 (50 × 3.0 mm，2.5 um)；RT 3.18 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；0.8 mL/min)。合成 2 - 氯 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 磺醯基 )- 5 - 硝基苯甲酸 ( 123 ) ：

在0℃下向化合物122 (4 g，10.89 mmol)於1,2二氯乙烷:CH₃ CN:H₂ O (1:1:2，40 mL)中之攪拌溶液中添加偏過碘酸鈉(7 g，32.72 mmol)、氯化釕(10 mg，0.048 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌。用2 N HCl將水層之pH調節至約2且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物123 (3.1 g，72%)。TLC：10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 14.53 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99-7.85 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)；LC-MS (Agilent離子阱)：99.64%；397.9 (M-1)⁺ ；(管柱：X-select C-18 (50 × 3.0 mm，2.5 um)；RT 2.97 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；0.8 mL/min)。合成 5 - 胺基 - 2 - 氯 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 苯甲酸 ( 124 ) ：

在室溫下向化合物123 (2.9 g，7.26 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加氯化亞錫(4.1 g，21.80 mmol)；加熱至60℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。向殘餘物中添加水(100 mL)且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物124 (1.2 g，44%)。TLC ： 20% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.66 (br s, 1H), 8.26 (td,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (td,J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)；LC-MS: 92.25%；369.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.09 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 磺醯基 )- 2 - 氯苯甲酸 ( 125 ) ：

在室溫下向化合物124 (1 g，2.71 mmol)於THF:H₂ O (3:1，20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(1.1 g，27.10 mmol)且攪拌12小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將水層之pH酸化至約2。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之粗化合物125 (800 mg，83%)。TLC ： 20% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)。合成 7 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 126 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物125 (800 mg，2.25 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (1.85 g，11.26 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。使用2 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。過濾沈澱固體，用水(2 × 20 mL)、己烷(10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物126 (500 mg，65%)。TLC ： 20% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) : δ 14.08 (br s, 1H), 11.56 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.74 (s, 1H)；LC-MS (Agilent 離子阱 ) ： 86.33%; 336.0 (M-1)⁺ ；(管柱：X-select C-18 (50 × 3.0 mm，2.5 um)；RT 6.57 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；1.0 mL/min)。合成 9 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 135 ) ： 常見中間物

合成 1 - 溴 - 2 , 4 - 二氯 - 3 - 硝基苯 ( 128 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向1,3-二氯-2-硝基苯127 (5 g，26.04 mmol)於濃硫酸(150 mL)中之攪拌溶液中逐份添加N - 溴代丁二醯亞胺(4.6 g，26.04 mmol)且加熱至60℃且攪拌16小時。將反應物傾入冰冷水(100 mL)中且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物128 (4.9 g，70%)。TLC：5% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.9 Hz, 1H)。合成 3 - 胺基 - 2 , 4 - 二氯苯甲酸甲酯 ( 129 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下在鋼製反應釜中向化合物128 (7.5 g，27.77 mmol)於MeOH:CH₃ CN (4:1，100 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(12 mL，83.33 mmol)、dppf (1.53 g，2.76 mmol)、Pd(OAc)₂ (500 mg，2.27 mmol)；在CO氣體氛圍(150 psi)下加熱至100℃，且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱急驟層析使用15% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物129 (5 g，82%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)；合成 2 , 4 - 二氯 - 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 130 ) ：

在0℃下向化合物129 (5 g，22.72 mmol)於冰乙酸(25 mL)中之攪拌溶液中添加30% H₂ O₂ (25 mL)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)及EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色固體之化合物130 (4.1 g，73%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)；¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.11 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)；合成 2 - 氯 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 131 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向化合物130 (4.1 g，16.40 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰基苯甲酸甲酯1 (2.75 g，16.40 mmol)、碳酸銫(16 g，49.23 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(500 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (200 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮成呈白色固體之化合物131 (1 g，16%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.08 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.43 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)；合成 3 - 胺基 - 2 - 氯 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 ) 苯甲酸甲酯 ( 132 ) ：

在室溫下向化合物131 (1 g，2.62 mmol)於乙酸(10 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(734 mg，13.12 mmol)；加熱至60℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物且用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物。用碳酸氫鈉飽和溶液(100 mL)洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色糖漿之化合物132 (700 mg，76%)。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)。 ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.97 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.26 (br t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (br d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.76-5.73 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)；LC-MS ：90.61%；351.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.82 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 - 氯苯甲酸 ( 133 ) ：

在室溫下向化合物132 (700 mg，1.99 mmol)於THF:H₂ O (1:1，20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(837 mg，19.94 mmol)持續10分鐘且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用1 N HCl將殘餘物之pH調節至約2且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮成呈白色固體之化合物133 (500 mg，78%)。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)。 ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 13.29 (br s, 2H), 7.97 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.95 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (br s, 2H)；LC-MS ：94.65%；323.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.98 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 9 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 134 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物133 (500 mg，1.42 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (2.30 g，14.20 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。使用1 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。過濾沈澱固體，用己烷(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物134 (300 mg，69%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 13.62 ( br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H)；LC-MS ：93.51%；305.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.02 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 9 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 135 ) ：

在室溫下向化合物134 (290 mg，0.95 mmol)於1,2二氯乙烷:CH₃ CN:H₂ O (1:1:2，20 mL)中之攪拌溶液中添加偏過碘酸鈉(622 mg，2.85 mmol)、氯化釕(10.70 mg，0.047 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，在真空中移除揮發物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取殘餘物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈棕色固體之化合物135 (230 mg，72%)。TLC：40% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 14.08 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.01 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.85 (dd,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H)；LC-MS ： 99.61%；335.9 (M-1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.15 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - 7 -( 三氟甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 143 ) ： 常見中間物

合成 4 - 氟 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 ( 137 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸136 (20 g，96.10 mmol)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(18.85 mL，192.20 mmol)持續15分鐘；加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(300 mL)稀釋殘餘物且用乙醚(2 × 300 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之化合物137之混合物(10.8 g，51%)。TLC：10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.96 (dd,J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (td,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)；合成 4 - 氟 - 5 - 硝基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 ( 138 ) ：

在0℃下向化合物137 (10.8 g，48.64 mmol)於濃硫酸(30 mL)中之在惰性氛圍下在0℃下之攪拌溶液中逐滴添加發煙硝酸(15 mL)持續30分鐘；加熱至65℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃且用冰冷水(300 mL)緩慢淬滅且用EtOAc (2 × 300 mL)萃取。用NaHCO3飽和溶液(300 mL)及鹽水(300 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱急驟層析使用5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物138 ( 3 . 5 g ，27 %) 。TLC：10 % EtOAc / 己烷 ( R_f ：0 . 7 ) 。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.63 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)；合成 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 5 - 硝基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 ( 139 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯138 (4.00 g，14.98 mmol)於DMF (80 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰基苯甲酸甲酯1 (2.52 g，14.98 mmol)及碳酸銫(7.32 g，22.47 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-7% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色糖漿之化合物139 (5 g，81%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)；合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 硫基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 ( 140 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物139 (5 g，12.04 mmol)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (2 g)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用50% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 150 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20-25% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物140 (3.5 g，75%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.96 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.65 (dd,J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)；合成 5 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 硫基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 苯甲酸 ( 141 ) ：

在0℃下向化合物140 (3.5 g，9.09 mmol)於THF:H₂ O (3:1，40 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.90 g，45.45 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用乙醚(2 × 30 mL)洗滌。用6 N HCl將水層酸化至pH約4。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物141 (2.8 g，86%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 13.32 (br s, 2H), 7.97 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (br s, 2H)；合成 11 - 側氧基 - 7 -( 三氟甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 ( 142 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物141 (2.6 g，7.28 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (5.90 g，36.41 mmol)；加熱至60℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。將殘餘物傾入冰冷水(100 mL)中且使用6 N HCl將pH調節至約2。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物142 (710 mg，75%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 13.82 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.64-7.45 (m, 4H)；合成 11 - 側氧基 - 7 -( 三氟甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 143 ) ：

在0℃下向化合物142 (1.9 g，5.60 mmol)於1,2二氯乙烷:CH₃ CN:H₂ O (1:1:2，100 mL)中之攪拌溶液中添加偏過碘酸鈉(3.6 g，16.81 mmol)、氯化釕(58 mg，0.28 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，在真空中移除揮發物。過濾獲得之固體，用水(2 × 20 mL)洗滌。將固體溶解於20% MeOH/CH₂ Cl₂ (100 mL)中且經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液得到粗物質，其用正己烷(20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物143 (1.6 g，77%)。TLC ： 15% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) ： δ 11.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.78 (s, 2H)；LC-MS ：98.87%；289.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.08 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 144 ) ： 常見中間物

合成 4 - 氟 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 5 , 5 - 二氧化物 ( 144 ) ：

在室溫下向4-氟-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲酸76 (300 mg，1.03 mmol)於1,2二氯乙烷:CH₃ CN:H₂ O (1:1:2，12 mL)中之攪拌溶液中添加偏過碘酸鈉(663 mg，3.11 mmol)、氯化釕(10.7 mg，0.05 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物144 (220 mg，67%)。TLC ： 10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.91-13.44 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 3H), 7.77-7.64 (m, 2H)；LC-MS ： 97.70%；320.0 (M-1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.27 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸 ( 149 ) ： 常見中間物

合成 4 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯氧基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 146 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (5 g，25.12 mmol)於DMF (75 mL)中之攪拌溶液中添加2-羥基苯甲酸甲酯145 (4.2 g，27.63 mmol)、碳酸銫(8.98 g，27.64 mmol)；加熱至100℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(200 mL)稀釋反應混合物。過濾沈澱固體，用正己烷(100 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物146 (6.2 g，75%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz) : δ 8.54 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (td,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯氧基 ) 苯甲酸甲酯 ( 147 ) ：

向化合物146 (2 g，6.04 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中抽真空5分鐘且在室溫下在氬氣氛圍下添加10% Pd/C (1 g，50%濕潤)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (200 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。藉由combiflash層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物147 (1.4 g，77%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 7.84 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -( 2 - 羧基苯氧基 ) 苯甲酸 ( 148 ) ：

在室溫下向化合物147 (1.4 g，4.65 mmol)於THF:H₂ O (3:1，40 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(976 mg，23.23 mmol)；加熱至回流且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約2。過濾沈澱固體，用水(20 mL)、正戊烷(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物148 (700 mg，56%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 7.86 (dd,J =  7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.37 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸 ( 149 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物148 (700 mg，2.56 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (2.07 g，12.77 mmol)且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。使用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約2。過濾沈澱固體，用正戊烷(50 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物149 (450 mg，69%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 13.03 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.70 (dd,J =  8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸 ( 153 ) ： 常見中間物

合成 2 -( 4 - 溴 - 3 - 甲基 - 2 - 硝基苯氧基 ) 苯甲酸甲酯 ( 150 )

在室溫下在惰性氛圍下向化合物97 (1.5 g，6.41 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(3.1 g，9.54 mmol)、2-羥基苯甲酸甲酯145 (974 mg，6.41 mmol)；加熱至70℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且過濾沈澱固體，用水(20 mL)、己烷(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈淺棕色固體之化合物150 (1.1 g，48%)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 7.94 (dd,J = 7.8, 1.8  Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.45 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 8.2, 0.9  Hz, 1H), 6.65 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)；LC-MS ： 97.42%；364.0 (M-1)⁺ ，365.9 (M-2)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.78 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 8 - 溴 - 9 - 甲基二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 11 ( 10H )- 酮 ( 151 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物150 (900 mg，2.46 mmol)於乙酸(30 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(676 mg，12.29 mmol)；加熱至90℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(60 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。用NaHCO₃ 水溶液(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮成呈淺棕色固體之化合物151 (750 mg，91%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.17 (s, 1H), 7.72 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.43 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)；LC-MS ： 92.00%；305.9 (M⁺ +2)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.10 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 152 ) ：

在室溫下在鋼製反應釜中向化合物151 (800 mg，2.63 mmol)於MeOH (80 mL)中之攪拌溶液中添加dppf (145.7 mg，0.26 mmol)、乙酸鈉(647 mg，7.89 mmol)、Pd(OAc)₂ (59 mg，0.26 mmol)；在CO氣體氛圍(80 psi)下加熱至120℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱急驟層析使用10-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物152 (500 mg，68%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 10.09 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)；LC-MS: 97.37%；283.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.68 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸 ( 153 ) ：

在室溫下向化合物152 (550 mg，1.94 mmol)於THF:H₂ O (4:1，24 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(245 mg，5.83 mmol)且回流16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl酸化至pH約3-4。過濾所得固體，用水(20 mL)、正己烷(20 mL)、乙醚(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈淺棕色固體之化合物153 (310 mg，60%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) : δ 13.03 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 3H), 2.47 (s, 3H)；LC-MS ： 99.95%；269.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.17 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 7 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸 ( 155 ) ： 常見中間物

合成 2 - 氯 - 4 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯氧基 )- 5 - 硝基苯甲酸 ( 154 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸121 (5 g，22.76 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加2-羥基苯甲酸甲酯145 (3.8 g，25.04 mmol)、碳酸銫(14.8 g，45.53 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌。用2 N HCl將水層之pH酸化至約2且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠層析使用2-10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物154 (6 g，75%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.79 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.52 (td,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.2, 0.9  Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.69 (s, 3H)；LC-MS (Agilent 離子阱 ) ： 94.80%；352.7 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (50 × 3 mm，2.5 µm)；RT 3.02 min. 2.5% NH₄ OAc水溶液: ACN；0.8 mL/min)。合成 7 - 氯 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸 ( 155 ) ：

在室溫下向化合物154 (6 g，17.09 mmol)於乙酸(60 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(9.5 g，170.94 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用6 N HCl將pH調節至約2。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物155 (4 g，81%)。TLC ： 10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 13.46 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H)；LC-MS (Agilent 離子阱 ) ： 93.44%；289.9 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (50 × 3 mm，2.5 µm)；RT 2.58 min. 2.5% NH₄ OAc水溶液: ACN；0.8 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - 7 -( 三氟甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸 ( 158 ) ： 常見中間物

合成 4 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯氧基 )- 5 - 硝基 - 2 -( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 ( 156 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向化合物138 (3 g，11.23 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加2-羥基苯甲酸甲酯145 (1.7 g，11.23 mmol)、碳酸銫(5.49 g，16.85 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(500 mL)稀釋反應混合物且攪拌1小時。過濾沈澱固體，用己烷(2 × 50 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈淺黃色固體之化合物156 (3.5 g，78%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.63 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)；LC-MS ： 99.37%；399.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.80 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - 7 -( 三氟甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f [ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 157 ) ：

在室溫下向化合物156 (3.3 g，8.27 mmol)於乙酸(50 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(4.6 g，82.70 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物且用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物且經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用30-35% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物157 (1.9 g，68%)。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。LC-MS：98.04%；338.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.55 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - 7 -( 三氟甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲酸 ( 158 ) ：

在0℃下向化合物157 (2.2 g，6.52 mmol)於THF:H₂ O (3:1，20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(1.37 g，32.64 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用6 N HCl酸化至pH約4且攪拌2小時。過濾所得固體，且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物158 (1.8 g，86%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) : δ 13.70 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.47 (dd,J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H)；LC-MS ：99.92%；321.9 (M-1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 0.94 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)；合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 163 ) ： 常見中間物

合成 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 胺基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 160 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向2-胺基苯甲酸甲酯159 (5 g，33.07 mmol)於N -甲基-2-吡咯啶酮(13 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(18 mL，103.46 mmol)、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2 (9.87 g，49.21 mmol)；在密封管中加熱至120℃且攪拌14小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用乙醚(100 mL)稀釋反應混合物且攪拌1小時。過濾所得固體，用EtOAc (100 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物160 (2.9 g，26%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 6H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 ( 161 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物160 (5 g，15.15 mmol)於MeOH (150 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (2.5 g，50%濕潤)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (600 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。用乙醚:正戊烷(1:2，30 mL)洗滌粗物質，在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物161 (2.7 g，60%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 7.91 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.95 (dd,J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 - 羧基苯基 ) 胺基 ) 苯甲酸 ( 162 ) ：

在室溫下向化合物161 (2.7 g，9.00 mmol)於THF:H₂ O (2.5:1，210 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(3.4 g，81.00 mmol)；加熱至65℃且攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約4。過濾沈澱固體，用水(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物162 (2.4 g，粗物質)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ  12.65 (br s, 2H), 9.20 (br s, 1H), 7.90 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.92 (dd,J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 5.08 (br s, 2H)。合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 163 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物162 (2.4 g，8.82 mmol)於THF (80 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (5.8 g，35.29 mmol)且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。使用2 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。過濾沈澱固體，用正戊烷(50 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈淺綠色固體之化合物163 (1.9 g，85%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 12.66 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 17.4, 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t,J = 7.4 Hz, 1H)。合成 5 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 177 ) ： 常見中間物

合成 4 -(( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 164 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物160 (3 g，9.09 mmol)於DMF (30mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(5.9 g，18.15 mmol)、碘代甲烷(0.84 mL，13.59 mmol)且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(60 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物164 (2.73 g，88%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)。合成 5 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 165 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物164 (2.73 g，7.93 mmol)於乙酸(36 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(7 g，127.2 mmol)；加熱至80℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (50 mL)稀釋反應混合物，攪拌2小時且經由矽藻土過濾且在真空中濃縮濾液得到粗物質。將粗物質溶解於CH₂ Cl₂ (200 mL)中，用NaHCO₃ 飽和水溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物165 (2 g，91%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 500 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.50 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)。合成 5 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 166 ) ：

在室溫下向化合物165 (2 g，7.09 mmol)於THF:H₂ O (1:1，80 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(900 mg，21.42 mmol)且攪拌12小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物166 (1.7 g，89%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.51 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H)。合成 5 - 乙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 169 ) ： 常見中間物

合成 4 -( 乙基 ( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 胺基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 167 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物160 (2.9 g，8.78 mmol)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(6 g，18.46 mmol)、乙基碘化物(1.06 mL，12.82 mmol)且攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(60 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質，其用正戊烷(20 mL)濕磨得到呈淺黃色固體之化合物167 (2.8 g，89%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 500 MHz): δ 8.05 (dd,J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02  (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.20 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 5 - 乙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 168 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物167 (2.8 g，7.82 mmol)於乙酸(40 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(6.8 g，125.1 mmol)；加熱至80℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (50 mL)稀釋反應混合物，攪拌2 h且經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液得到粗物質。用CH₂ Cl₂ (200 mL)稀釋粗物質，用碳酸氫鈉飽和水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物168 (2.2 g，96%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 500 MHz): δ 10.35 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9  Hz, 1H),  7.67 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 5H), 1.11 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。合成 5 - 乙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 169 ) ：

在室溫下向化合物168 (2.1 g，7.09 mmol)於THF:H₂ O (1:1，60 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(890 mg，21.26 mmol)且攪拌12小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約2。過濾沈澱固體，用水(50 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物169 (1.6 g，80%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd,J = 19.7, 8.2 Hz, 2H), 7.12 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 1.12 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。合成 11 - 側氧基 - 5 - 丙基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 172 ) ： 常見中間物

合成 3 - 胺基 - 4 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 )( 丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 ( 170 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向4-((2-(甲氧羰基)苯基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲基甲酯160 (2 g，6.06 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(5.9 g，18.18 mmol)、碘丙烷(1.17 mL，12.12 mmol)；加熱至80℃且攪拌14小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物且用水(75 mL)、鹽水(75 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物170 (1.2 g，53%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 8.07 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.48 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。合成 11 - 側氧基 - 5 - 丙基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 171 ) ：

在室溫下在氬氣氛圍下向化合物170 (1.2 g，3.22 mmol)於AcOH (12 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(2.8 g，51.6 mmol)且加熱至80℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ 稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾且用CH₂ Cl₂ (100 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ 中，用碳酸氫鈉飽和溶液(50 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。粗物質用乙醚:戊烷(1:1，50 mL)濕磨，過濾，最後用戊烷(30 mL)洗滌得到呈灰白色固體之化合物171 (700 mg，70%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 10.34 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.65 (br s, 2H), 1.54-1.55 (m, 2H), 0.87 (t,J = 7.3 Hz, 3H)；LC-MS ：93.58%；310.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.45 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - 5 - 丙基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 172 ) ：

在室溫下向化合物171 (700 mg，2.25 mmol)於THF:H₂ O (1:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(284 mg，6.76 mmol)；且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用1 N HCl將殘餘物之pH酸化至約4且攪拌30分鐘。過濾沈澱固體，用水(30 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物172 (550 mg，82%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 500 MHz): 12.81 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.23 (dd,J = 9.0, 8.1 Hz, 2H), 7.09 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (br d,J = 17.6 Hz, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 0.86 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；LC-MS ：96.38%；296.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.14 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 丁基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 176 ) ： 常見中間物

合成 5 - 丁基 - 10 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 174 ) ：

在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向10-(4-甲氧基苯甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯173 (500 mg，1.28 mmol)於DMF (10mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.25 g，3.86 mmol)、TBAI (cat 10 mg)、溴丁烷(1.4 mL，12.8 mmol)；加熱至110℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用水洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用1% EtOAc/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物174 (300 mg，28%)。TLC ： 5% EtOAc/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.96 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.33 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.79 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.60 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.88 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 3H), 0.82 (t,J = 7.3 Hz, 3H)；LC-MS ：91.60%；445.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 3.04 min；0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 丁基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 175 ) ：

在室溫下向5-丁基-10-(4-甲氧基苯甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯174 (300 mg，0.67 mmol)於三氟乙酸(2 mL)中之攪拌溶液中；加熱至60℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。用水洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物175 (200 mg粗物質)。TLC ： 5% EtOAc/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 10.32 (br s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.61 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.31 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.58 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.82 (t,J = 7.3 Hz, 3H)；LC-MS ：89.47%；325.3 (M⁺ +1)；(管柱；X Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 4.26 min；2.5 mM NH4OOCH水溶液: ACN，0.8 mL/min)。合成 5 - 丁基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 176 ) ：

在室溫下向化合物175 (200 mg，0.61 mmol)於THF:H₂ O (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(78 mg，1.85 mmol)；加熱至60℃且攪拌2.5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用1 N HCl將殘餘物之pH酸化至約4且攪拌10分鐘。過濾沈澱固體，用水(30 mL)、乙醚(20 mL)及戊烷(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物176 (110 mg，58%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.11 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.86-3.64 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.82 (t,J = 7.3 Hz, 3H)；LC-MS ：99.00%；311.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.28 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 異丁基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 185 ) ： 常見中間物

合成 2 - 硝基苯甲酸第三丁酯 ( 178 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向2-硝基苯甲酸177 (20 g，119.67 mmol)、第三丁醇(540 mL)之攪拌溶液中添加Boc-酸酐(78.35 g，359.02 mmol)、DMAP (2.90 g，23.93 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物，用水(100 mL)、鹽水(150 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物178 (19 g，71%)。TLC：10% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.01 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)；合成 2 - 胺基苯甲酸第三丁酯 ( 179 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物178 (19 g，85.11 mmol)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (10 g，50%濕潤)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (100 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到呈無色糖漿之化合物179 (17 g，粗物質)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.64 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.73 (dd,J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.56 (br s, 2H), 6.51-6.47 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)；合成 4 - 氟 - 3 - 硝基苯甲酸第三丁酯 ( 181 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向4-氟-3-硝基苯甲酸180 (10 g，54.05 mmol)、第三丁醇(270 mL)之攪拌溶液中添加Boc-酸酐(35 g，162.16 mmol)、DMAP (1.3 g，10.81 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (150 mL)稀釋殘餘物，用水(75 mL)、鹽水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析(100-200目)使用2-5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物181 (14 g，粗物質)。TLC：10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.52 (dd,J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.72 (dd,J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)；合成 4 -(( 2 -( 第三丁氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 )- 3 - 硝基苯甲酸第三丁酯 ( 182 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向化合物181 (8 g，42.42 mmol)於無水THF (150 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(82.9 mL，82.90 mmol，於THF中之1.0 M溶液)且攪拌45分鐘；在0℃下添加化合物179 (15 g，62.23 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析(100-200目)使用100% EtOAc純化粗物質得到呈黃色液體之化合物182 (6 g，34%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.94 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.46 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 18H)；合成 4 -(( 2 -( 第三丁氧基羰基 ) 苯基 )( 異丁基 ) 胺基 )- 3 - 硝基苯甲酸第三丁酯 ( 183 ) ：

在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向化合物182 (4 g，9.65 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(6.28 g，19.32 mmol)、TBAI (713 mg，1.93 mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(8.4 mL，48.66 mmol)；加熱至85℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；在16小時之後，用EtOAc (2 × 75 mL)稀釋反應混合物且用水(150 mL)、鹽水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析(100-200目)使用2-5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物183 (1 g，22%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.98 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.46 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (td,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 0.98 (d,J = 6.7 Hz, 6H)；合成 3 - 胺基 - 4 -(( 2 -( 第三丁氧基羰基 ) 苯基 )( 異丁基 ) 胺基 ) 苯甲酸第三丁酯 ( 184 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物183 (1.5 g，3.19 mmol)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (1.5 g，50%濕潤)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (100 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物184 (1.4 g，定量)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.42 (dd,J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.21 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 11.6, 8.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.17 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.8-0 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.83 (d,J = 7.0 Hz, 6H)；合成 5 - 異丁基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 185 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向化合物184 (1 g，2.27 mmol)於1,2-二氯乙烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(3.5 mL，45.55 mmol)；加熱至80℃且攪拌9小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。使用碳酸氫鈉飽和溶液(10 mL)將殘餘物之pH調節至約8，用EtOAc (2 × 75 mL)洗滌。用1 N HCl將水層之pH調節至約1且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色固體之化合物185 (500 mg，60%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 12.81 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 0.89 (d,J = 6.5 Hz, 6H)；合成 5 - 烯丙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 190 ) ： 常見中間物

合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 186 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向11-側氧基-10,11-二氫-5H-二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸163 (4.5 g，17.71 mmol)於50% MeOH/CH₂ Cl₂ 中之攪拌溶液中添加含重氮甲烷之乙醚(藉由在0℃下向50% KOH溶液(100 mL)及乙醚(200 mL)之混合物中添加N - 亞硝基甲基脲(9.1 g，88.58 mmol)新鮮製備)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物186 (3 g，64%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 9.94 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H)；LC-MS ：87.13%；269.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.05 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 10 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 173 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向11-側氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯186 (3 g，11.19 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加Cs₂ CO₃ (4.3 g，13.43 mmol)、PMBCl (2.1 g，13.43 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。用水(100 ml)洗滌合併之有機萃取物且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% EtOAc/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物173 (1.7 g，40%)。TLC ： 5% EtOAc/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.32 (s, 1H), 7.85 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 3H), 7.09 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.84 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)；LC-MS ：94.69%；389.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.55 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 烯丙基 - 10 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 188 ) ：

在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向10-(4-甲氧基苯甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯173 (600 mg，1.54 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.5 g，4.63 mmol)、TBAI (0.057 mg，0.15 mmol)、3-溴丙-1-烯(1.3 mL，15.4 mmol)；加熱至120℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。用水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物188 (555 mg，84%)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz): δ 7.95 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.81 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.71-5.57 (m, 2H), 5.30 (dd,J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (dd,J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.41 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)；LC-MS ：96.23%；429.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.81 min；0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 烯丙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 189 ) ：

在室溫下加熱5-烯丙基-10-(4-甲氧基苯甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯188 (550 mg，1.28 mmol)於三氟乙酸(3 mL)中之混合物至60℃且攪拌1.5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。用水洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物189 (300 mg，76%)。TLC ： 30% EtOAc/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.38 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.62 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.29 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.79-5.65 (m, 1H), 5.33 (dd,J = 17.2, 1.0 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)；LC-MS ：99.27%；309.0 (M⁺ +1)；管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.36 min；0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 - 烯丙基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 190 ) ：

在室溫下向化合物189 (300 mg，0.97 mmol)於THF:H₂ O (1:1，15 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(122 mg，2.92 mmol)；加熱至70℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用1 N HCl將殘餘物之pH酸化至約4且攪拌15分鐘。過濾沈澱固體，用水(40 mL)、乙醚(20 mL)及戊烷(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物190 (200 mg，70%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 12.85 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.26 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.80-5.66 (m, 1H), 5.33 (dd,J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 2.4 Hz, 2H)；LC-MS ：96.58%；294.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 2 - 羥乙基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 194 ) ： 常見中間物

合成 10 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 11 - 側氧基 - 5 -( 2 - 側氧基乙基 )- 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 191 ) ：

在25℃下向5-烯丙基-10-(4-甲氧基苯甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯188 (500 mg，1.16 mmol)於1,4二噁烷:H₂ O (1:1:2，40 mL)中之攪拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.27 mL，2.30 mmol)，接著添加四氧化鋨(3.75 mL，0.058 mmol，於第三丁醇中之0.4%溶液)、偏過碘酸鈉(1 g，4.67 mmol)且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈淺棕色固體之粗化合物191 (600 mg)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS ： 40.34%；431.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.53 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 2 - 羥乙基 )- 10 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 192 ) ：

在0℃下在氬氣氛圍下向10-(4-甲氧基苯甲基)-11-側氧基-5-(2-側氧基乙基)-10,11-二氫-5H - 二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯191 (1.15 g，粗物質)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(203 mg，5.34 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析(100-200目)使用40-50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物192 (400 mg，40%，歷經2個步驟)。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.92 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.16- 7.10 (m, 1H), 6.80 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.64 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 4.76 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H)；LC-MS：94.51%；432.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.35 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 11 - 側氧基 - 5 -( 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯氧基 ) 乙基 )- 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸甲酯 ( 193 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下加熱5-(2-羥乙基)-10-(4-甲氧基苯甲基)-11-側氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b ,e ][1,4]二氮呯-8-甲酸甲酯192 (400 mg，0.92 mmol)於三氟乙酸(0.11 mL，1.51 mmol)之混合物至60℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋殘餘物且用碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之203 (450 mg，193 (主要)及193A (次要)之混合物)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；LC-MS ：80.01%；409.0 (M⁺ +1)，12.26%；313.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.40 min，1.91 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 5 -( 2 - 羥乙基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ][ 1 , 4 ] 二氮呯 - 8 - 甲酸 ( 194 ) ：

在室溫下向化合物193 及193A (430 mg，化合物之混合物)於THF:H₂ O (1:1，14 mL)中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(221 mg，5.26 mmol)持續10分鐘且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 M HCl將殘餘物之pH酸化至約1。過濾所得固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物194 (250 mg，80%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 12.84 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.66 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H)；LC-MS ：92.62%；298.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.66 min，0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 6 - 側氧基 - 6 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ] 氮呯 - 3 - 甲酸 ( 210 ) ： 常見中間物

合成 4 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯甲基 )- 3 - 硝基苯甲酸乙酯 ( 197 ) ：

向2-(溴甲基)苯甲酸甲酯195 (9 g，39.30 mmol)於1,2二甲氧基乙烷(72 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(PPh₃ )₄ (1.81 g，1.57 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘。向此中添加溶解於1,2二甲氧基乙烷:EtOH (2:1，108 mL)及2 M碳酸鈉溶液(72 mL)中之(4-(乙氧羰基)-2-硝基苯基)

酸196 (10.6 g，44.41 mmol)且在氬氣氛圍下在室溫下淨化15分鐘且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-6% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物197 (5.6 g，41%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.11 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 4 -( 2 - 羧基苯甲基 )- 3 - 硝基苯甲酸 ( 198 ) ：

在室溫下向化合物197 (5.6 g，16.23 mmol)於THF:H₂ O (4:1，615 mL)中之攪拌溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(6.82 g，162.31 mmol)持續10分鐘，加熱至60℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約1。過濾所得固體且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物198 (3.2 g，66%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (CD₃ OD-d₄ , 400 MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.63 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H)。合成 3 - 胺基 - 4 -( 2 - 羧基苯甲基 ) 苯甲酸 ( 199 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物198 (1 g，3.32 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (200 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (100 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。用乙醚(30 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈淺棕色固體之化合物199 (830 mg，92%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 12.48 ( br s, 1H), 7.81 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.3 Hz,1H), 7.31 (t,J = 7.6 Hz,1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H)；LC-MS ：91.07%；271.9 (M⁺ +1)；(管柱；X Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，3.5 µm)；RT 2.51 min. 0.05% TFA水溶液: ACN，0.8 mL/min)。合成 6 - 側氧基 - 6 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ] 氮呯 - 3 - 甲酸 ( 200 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物199 (830 mg，3.06 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (2.02 g，12.25 mmol)且攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。使用4 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。過濾沈澱固體，以水(50mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物200 (515 mg，66%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) : δ 12.93 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.64 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.34 (tdJ = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H)；LC-MS ：99.31%；253.9 (M⁺ +1)；(管柱；X Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，3.5 µm)；RT 2.75 min. 0.05% TFA水溶液: ACN，0.8 mL/min)。合成 11 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 6 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ] 氮呯 - 3 - 甲酸 ( 211 ) ： 常見中間物

合成 2 - 溴苯甲酸甲酯 ( 202 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向2-溴苯甲酸201 (15 g，74.62 mmol)於MeOH (150 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(4 mL，75.04 mmol)持續5分鐘；加熱至回流且攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之化合物202 (14 g，93%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)。 ¹ H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 7.81-7.77 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H)。合成 2 -(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 ( 203 ) ：

在惰性氛圍下向2-溴苯甲酸甲酯202 (14 g，65.11 mmol)於THF (150 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(426 mg，1.62 mmol)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (4.57 g，6.51 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(18.4 mL，130.23 mmol)、三乙胺(18.7 mL，130.2 mmol)且在氬氣下淨化15分鐘。在室溫下向此中添加碘化銅(1.23 g，6.51 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (200 mL)洗滌。用水(150 mL)洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物203 (11 g，73%) (無色糖漿)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (CDCl_3, 400 MHz ) δ 7.92-7.88 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.44 (td,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (td,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.27 (s, 9H)。合成 2 - 乙炔基苯甲酸 甲酯 ( 204 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物203 (45 g，193.96 mmol)於MeOH (500 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(40 g，290.94 mmol)且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用CH₂ Cl₂ (2 × 500 mL)洗滌。在真空中移除濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物204 (31 g，33%)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (CDCl_3, 400 MHz ): δ 7.97-7.91 (m, 1H), 7.62 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (td,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。合成 2 -( 1 -( 三丁基錫烷基 ) 乙烯基 ) 苯甲酸甲酯 ( 205 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物204 (10 g，62.5 mmol)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (877 mg，1.25 mmol)於THF (37 mL)中之攪拌溶液中添加氫化三丁基錫(20.43 mL，75 mmol)且攪拌2.5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物205 (28 g，54%)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (CDCl_3, 400 MHz ): δ 7.87 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (td,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.67 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 15H)。合成 4 - 碘 - 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 207 ) ：

在0℃下在惰性氛圍下向4-碘-3-硝基苯甲酸206 (15 g，51.36 mmol)於MeOH (150 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(15 mL)持續10分鐘；在攪拌16小時下升溫至室溫。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(500 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用碳酸氫鈉飽和溶液(2 × 100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物207 (13 g，83%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (CDCl₃ , 500 MHz ) δ 8.45 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。合成 4 -( 1 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 乙烯基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 208 ) ：

在密封管中在惰性氛圍下向化合物205 (25 g，5.52 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯207 (1.86 g，6.08 mmol)、氯化鋰(813 mg，19.35 mmol)且在氬氣下淨化20分鐘。在室溫下向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (2 g，2.76 mmol)；加熱至120℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (2 × 50 mL)洗滌。用水(2 × 50 mL)洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到化合物208 (1.3 g，70%)無色糖漿。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.58 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -( 1 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯基 ) 乙基 ) 苯甲酸甲酯 ( 209 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物208 (100 g，0.29 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (40 mg，乾燥)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到呈無色糖漿之化合物209 (70 mg，77%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.68 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (td,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.85 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 1.46 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -( 1 -( 2 - 羧基苯基 ) 乙基 ) 苯甲酸 ( 210 ) ：

在室溫下向化合物209 (1.4 g，4.47 mmol)於THF:H₂ O (4:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.07 g，22.3 mmol)且加熱至70℃且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約4。過濾沈澱固體，用水(50 mL)、正戊烷(30 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物210 (900 mg，71%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 12.50 (br s, 1H), 7.70 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 1.44 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。合成 11 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 6 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ] 氮呯 - 3 - 甲酸 ( 211 ) ：

在室溫下在惰性氛圍下向化合物210 (900 mg，3.15 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (2.5 g，15.7 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(15 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl將pH調節至約4。過濾所得固體，用水(30 mL)、乙醚(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物211 (750 mg，89%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)；LC-MS ： 96.89%；267.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.14 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 6 , 11 - 二側氧基 - 6 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ] 氮呯 - 3 - 甲酸 ( 216 ) ： 常見中間物

合成 4 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯甲醯基 )- 3 - 硝基苯甲酸甲酯 ( 213 ) ：

在室溫下向4-(1-(2-(甲氧羰基)苯基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯212 (8 g，23.46 mmol)於CH₂ Cl₂ :H₂ O (1:1，500 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加KMNO₄ (37 g，234.6 mmol)、硫酸氫四丁基銨(7.9 g，23.46 mmol)、碳酸氫鈉(9.8 g，117.3 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用乙酸(20 mL)及10%硫酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物213 (4 g，50%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (dd,J = 18.0, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.65 (m, 4H), 7.56 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -( 2 -( 甲氧羰基 ) 苯甲醯基 ) 苯甲酸甲酯 ( 214 ) ：

在室溫下向化合物213 (4 g，11.66 mmol)於EtOH:H₂ O (1:1，60 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加鐵粉(6.5 g，116.48 mmol)及氯化銨(6.1 g，115.09 mmol)；加熱至90℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (200 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾，用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (50 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用1% MeOH/CH₂ Cl₂ (50 mL)純化粗物質得到呈淺綠色固體之化合物214 (2 g，56%)。TLC ： 20% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.7)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.99 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (td,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 8.4,1.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。合成 3 - 胺基 - 4 -( 2 - 羧基苯甲醯基 ) 苯甲酸 ( 215 ) ：

在0℃下向化合物214 (2 g，6.38 mmol)於THF:H₂ O (4:1，30 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.34 g，31.94 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約4。過濾沈澱固體，用水(50 mL)洗滌，用乙醚(2 × 20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物215 (1.5 g，84%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.04 (br s, 2H), 7.97 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd,J =  8.4 ,1.4  Hz, 1H)。合成 6 , 11 - 二側氧基 - 6 , 11 - 二氫 - 5H - 二苯并 [ b , e ] 氮呯 - 3 - 甲酸 ( 216 ) ：

在惰性氛圍下向化合物215 (750 mg，2.63 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (2.13 g，13.15 mmol) (0℃)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(15 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl將pH調節至約4。過濾所得固體，用水(30 mL)、乙醚(20 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物216 (600 mg，86%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.19 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 4H), 7.72 (d,J = 8.1 Hz, 1H)。用於化合物之胺 ： 用於製備化合物之市售胺：

製備胺： 合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲腈鹽酸鹽 ( 227 ) ：

合成 5 -( 疊氮基甲基 )- 2 - 氯噻唑 ( 222 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向2-氯-5-(氯甲基)噻唑221 (10 g，59.52 mmol)於EtOH (150 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(5.8 g，89.23 mmol)且加熱至回流持續4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，過濾反應混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌且在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色油狀物之化合物222 (10 g，97%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；LC-MS ： 99.33%；174.7 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.28 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 ( 223 ) ： 在室溫下向化合物222 (10 g，57.47 mmol)於THF:H₂ O (15:1，160 mL)中之攪拌溶液中逐份添加三苯基膦(15.05 g，57.45 mmol)持續15分鐘且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (3 × 100 mL)稀釋殘餘物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之粗化合物223 (10 g)；其不經進一步純化即直接用於下一步驟。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)。LC-MS ： 21.47% + 7.59%；149.0 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 0.73 min及0.82 min. 2.5 mM NH4OOCH (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH4OOCH (水溶液)；0.8 mL/min)。合成 (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 224 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物223 (10 g，67.56 mmol)於CH₂ Cl₂ (150 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(19.48 mL，135.05 mmol)且攪拌10分鐘。在相同溫度下向此中添加Boc-酸酐(17.67 g，81.05 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(200 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用10-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物224 (8 g，56%，歷經2個步驟)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.57 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.24 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。合成 (( 2 -( 4 - 氰基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 226 ) ： 向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (1 g，4.02 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H2O (4:1，30 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(1.49 g，14.08 mmol)、(4-氰基苯基)

酸225 (710 mg，4.82 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh3)4 (464 mg，0.40 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 mL)中且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物226 (550 mg，43%)。TLC：30% EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS：97.93%；315.9 (M++1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.52 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲腈鹽酸鹽 ( 227 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物226 (550 mg，1.74 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物227 (400 mg，92%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.68 (br s, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (q,J = 5.4 Hz, 2H)；LC-MS：98.49%；215.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.43 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 胺 二鹽酸鹽 ( 230 ) ：

合成 (( 2 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 229 ) ： 在0℃下向2-胺基噻唑-5-甲腈228 (300 mg，2.40 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加Boc-酸酐(1.5 mL，7.20 mmol)、氯化鎳(II) (571 mg，2.40 mmol)。在0℃下向此中逐份添加硼氫化鈉(638 mg，16.80 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (100 mL)及水(75 mL)稀釋殘餘物，經由矽藻土過濾。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之化合物229 (300 mg)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 11.24 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.17 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)。合成 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 胺 二鹽酸鹽 ( 230 ) ： 在0-5℃下在氬氣氛圍下向化合物229 (300 mg)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在減壓下移除揮發物。用CH₂ Cl₂ (5 mL)、EtOAc (5 mL)洗滌所得固體且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物230 (120 mg，HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 9.31 (br s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.07 (d,J = 5.5 Hz, 2H)。合成 ( 2 - 乙基噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 239 ) ：

合成 2 - 氯 - 3 - 側氧基丙酸乙酯 ( 233 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向2-氯乙酸乙酯231 (5 g，40.98 mmol)及232 (3.03 g，40.98 mmol)於二異丙醚(100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加第三丁醇鉀(5.49 g，45.08 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，使用5 N HCl將反應混合物之pH調節至約6。過濾所得固體，用乙醚(200 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈淺棕色糖漿之化合物233 (6 g)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；LC-MS ： 21.49% + 75.58%；149.0 (M⁺ -1)；(管柱：X-Select C-18，(50× 3.0 mm，3.5 µm)；RT 0.56 min，0.77 min. 5 Mm NH₄ OAc水溶液: ACN 0.8 mL/min)。合成 2 - 乙基噻唑 - 5 - 甲酸乙酯 ( 235 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物233 (1 g)於乙醇(25 mL)中之攪拌溶液中添加硫代丙醯胺234 (594 mg，6.67 mmol)、無水硫酸鎂(4 g)且加熱至回流持續24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物，用EtOAc (2 × 100 mL)稀釋。合併之有機萃取物用碳酸氫鈉飽和溶液(2 × 100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由急驟管柱層析使用6% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈棕色糖漿之化合物235 (330 mg，27%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 4.30 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。合成 ( 2 - 乙基噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 236 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向氫化鋰鋁(205 mg，5.40 mmol)於無水THF (15 mL)中之攪拌懸浮液中添加化合物235 (500 mg，2.70 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用20%氫氧化鈉水溶液(3 mL)淬滅，經由矽藻土過濾且用EtOAc (3 × 100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色固體之化合物236 (310 mg，80%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。 ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.01 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。合成 5 -( 氯甲基 )- 2 - 乙基噻唑 ( 237 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物236 (300 mg，2.09 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.6 mL，4.20 mmol)、DMAP (25.6 mg，0.21 mmol)及甲磺醯氯(0.19 mL，2.51 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色糖漿之化合物237 (500 mg，粗物質)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；LC-MS ： 30.71%；162.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50× 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.14 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 疊氮基甲基 )- 2 - 乙基噻唑 ( 238 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物237 (500 mg，2.26mmol)於DMF (20mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(294 mg，4.52mmol)且加熱至80℃持續16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由急驟管柱層析使用15% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色糖漿之化合物238 (250 mg，71%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 7.56 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.03 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；合成 ( 2 - 乙基噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 239 ) ： 在室溫下向化合物238 (250 mg，1.48 mmol)於THF:H₂ O (5:1，12 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(780 mg，2.97 mmol)且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。使用甲苯(2 × 5 mL)進一步乾燥所得固體得到粗胺。 將以上化合物溶解於CH₂ Cl₂ (5 mL)中，在0℃下在惰性氛圍下添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(4 mL)且攪拌30分鐘。在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 mL)、乙醚(2 mL)及戊烷(5 mL)濕磨得到呈灰白色固體之化合物239 (180 mg，68%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 500 MHz): δ 8.48 (br s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.25 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t,J = 7.5 Hz, 3H)；合成 4 -( 胺基甲基 )- N - 甲基噻唑 - 2 - 胺 鹽酸鹽 ( 242 ) ：

合成 (( 2 -( 甲基胺基 ) 噻唑 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 241 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向在密封管中在氬氣氛圍下之化合物224 (100 mg，0.41 mmol)與甲胺240 (5 mL，於EtOH中之33%溶液)之混合物中添加二異丙基乙胺(0.2 mL，1.21 mmol)且加熱至120℃持續16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。經由矽膠管柱層析使用70% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色黏稠固體之化合物241 (90 mg，92%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.26 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.05 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H)。合成 4 -( 胺基甲基 )- N - 甲基噻唑 - 2 - 胺 鹽酸鹽 ( 242 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物241 (90 mg，0.37 mmol)於CH₂ Cl₂ (3 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。粗物質用乙醚(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈棕色固體之化合物242 (70 mg，HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 9.73-9.27 (m, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.08 (q,J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H)。合成 4 -( 胺基甲基 )- N , N - 二甲基噻唑 - 2 - 胺 鹽酸鹽 ( 245 ) ： 合成 (( 2 -( 二甲胺基 ) 噻唑 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 244 ) ： 在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向化合物224 (100 mg，0.41 mmol)於CH₃ CN (3 mL)中之攪拌溶液中添加二甲基胺鹽酸鹽243 (648 mg，8.06 mmol)及二異丙基乙胺(0.2 mL，1.21 mmol)且加熱至120℃持續54小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (2 × 50 mL)稀釋反應混合物，用水(20 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物244 (80 mg，77%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.29 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.08 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)。合成 4 -( 胺基甲基 )- N , N - 二甲基噻唑 - 2 - 胺 鹽酸鹽 ( 245 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物244 (100 mg，0.38 mmol)於CH₂ Cl₂ (3 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。粗物質用乙醚(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物245 (75 mg，HCl鹽)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.44 (br s, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.10 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H).合成 ( 2 - 異丙基噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 251 ) ：

合成 2 - 異丙基噻唑 - 5 - 甲酸乙酯 ( 247 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物233 (3.05 g)於乙醇(60 mL)中之攪拌溶液中添加2-甲基硫代丙醯胺246 (1.5 g，14.56 mmol)、無水硫酸鎂(5 g)且加熱至回流持續24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用碳酸氫鈉飽和溶液(100 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc (3 ×100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由急驟管柱層析使用2% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈棕色糖漿之化合物247 (550 mg，17%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.31 (s, 1H), 4.30 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 ( 2 - 異丙基噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 248 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物247 (550 mg，2.76 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋰鋁(210 mg，5.52 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用15%氫氧化鈉水溶液(3 mL)淬滅，經由矽藻土過濾且用EtOAc (100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色糖漿之化合物248 (360 mg，83%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。 ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.47 (s, 1H), 5.43 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 5.6, 0.6 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。合成 5 -( 氯甲基 )- 2 - 異丙基噻唑 ( 249 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物248 (350 mg，2.23 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.64 mL，4.45 mmol)、DMAP (27.2 mg，0.22 mmol)及甲磺醯氯(0.2 mL，2.67 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色糖漿之化合物249 (500 mg，粗物質)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；LC-MS ： 70.54%；175.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50× 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.34 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 疊氮基甲基 )- 2 - 異丙基噻唑 ( 250 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物249 (500 mg，2.26 mmol)於DMF (20mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(445 mg，6.85 mmol)且加熱至80℃持續16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用8% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物250 (255 mg，63%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) : δ = 7.67 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.9 Hz, 8H)。合成 ( 2 - 異丙基噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 251 ) ： 在室溫下向化合物250 (250 mg，1.37 mmol)於THF:H₂ O (5:1，12 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(720 mg，2.74 mmol)且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。使用甲苯(2 × 5 mL)進一步乾燥所得固體得到粗胺。 將以上粗化合物溶解於CH₂ Cl₂ (5 mL)中，在0℃下在惰性氛圍下添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)且攪拌30分鐘。在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 mL)、乙醚(2 mL)及戊烷(5 mL)濕磨得到呈低熔點吸濕性固體之化合物251 (170 mg，65%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.29 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.25 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。合成 ( 2 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 ( 255 ) ：

合成 ( 2 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 253 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯252 (500 mg，2.22 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋰鋁(126 mg，3.33 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用冰冷水(5 mL)，接著10%氫氧化鈉水溶液(3 mL)淬滅，經由矽藻土過濾且用THF (10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之化合物253 (300 mg，73%)。 ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 5.90 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 4.79 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。合成甲磺酸 ( 2 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲酯 ( 254 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物253 (200 mg，1.09 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.47 mL，3.27 mmol)、甲磺醯氯(0.16 mL，2.18 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋反應混合物，用10% NaHCO₃ 溶液(50 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾且在真空中濃縮得到呈黃色液體之粗化合物254 (200 mg)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；LC-MS ： 24.48%；261.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.29 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 ( 255 ) ： 在0℃下向化合物254 (200 mg，粗物質)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加氨水(10 mL)；加熱至100℃且在密封管中攪拌16 h。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色黏稠固體之化合物255 (56 mg)。 ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 6.80 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H)。合成 ( 4 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 ( 263 ) ：

合成 2 - 氯 - 4 , 4 , 4 - 三氟 - 3 - 側氧基丁酸乙酯 ( 257 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯256 (10 g，54.2 mmol)於CH₂ Cl₂ (25 mL)中之攪拌溶液中添加硫醯氯(5.2 mL，65.0 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中在室溫下移除揮發物得到呈黃色液體之化合物257 (5 g)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)。 ¹ H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 5.62 (s, 1H), 4.29 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。合成 2 - 胺基 - 4 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 甲酸乙酯 ( 259 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物257 (5 g，粗物質)於乙醇(25 mL)中之攪拌溶液中添加硫脲258 (3.3 g，45.8 mmol)且加熱至回流持續16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(200 mL)稀釋殘餘物且用水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10-15% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物259 (2.7 g，49%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.21 (s, 2H), 4.21 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 4 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 甲酸乙酯 ( 260 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物259 (2.7 g，11.25 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加硝酸第三丁酯(5.8 g，56.25 mmol)；加熱至100℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用乙醚(2 × 100 mL)稀釋反應混合物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物260 (1.5 g，60%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): 9.41 (s, 1H), 4.35 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 ( 4 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 261 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物260 (500 mg，2.22 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鋰鋁(169 mg，4.44 mmol)；升溫至室溫且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用冰冷水(1 mL)，接著15%氫氧化鈉水溶液(1.5 mL)淬滅，經由矽藻土過濾且用THF (10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物261 (205 mg，50%)。 ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 9.12 (s, 1H), 6.15 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 2H)。合成甲磺酸 ( 4 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲酯 ( 262 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物261 (200 mg，1.09 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.47 mL，3.27 mmol)、甲磺醯氯(0.23 mL，2.73 mmol)；升溫至室溫且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)稀釋反應混合物，用水(100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾且在真空中濃縮得到呈黃色液體之化合物262 (210 mg)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)。合成 ( 4 -( 三氟甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 ( 263 ) ： 在0℃下向化合物262 (200 mg，0.76 mmol)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加氨水(10 mL)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色黏稠固體之化合物263 (85 mg，61%)。 ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): 9.21 (s, 1H), 7.27 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H)。合成 2 -( 噻唑 - 5 - 基 ) 丙 - 2 - 胺 鹽酸鹽 ( 270 ) ：

合成 N - 甲氧基 - N - 甲基噻唑 - 5 - 甲醯胺 ( 266 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向噻唑-5-羧酸264 (2 g，15.44 mmol)於CH₂ Cl₂ (40 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (3.26 g，17.04 mmol)、HOBt (1 g，7.74 mmol)、N ,O - 二甲基羥胺鹽酸鹽265 (1.81 g，18.59 mmol)及二異丙基乙胺(13.4 mL，77.45 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(70 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (3 × 70 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用30-40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物266 (1.6 g，60%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。合成 1 -( 噻唑 - 5 - 基 ) 乙 - 1 - 酮 ( 267 ) ： 在-10℃下在惰性氛圍下向化合物266 (1.6 g，9.30 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(4.65 mL，13.95 mmol，於Et₂ O中之3 M溶液)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用飽和氯化銨(30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用25-30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物267 (1 g，85%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 2.60 (s, 3H)。合成 2 - 甲基 - N - ( 1 -( 噻唑 - 5 - 基 ) 亞乙基 ) 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 ( 269 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物267 (500 mg，3.93 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺268 (570 mg，4.70 mmol)及異丙醇鈦(IV) (2.23 g，7.87 mmol)且加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用乙醚(300 mL)及水(10 mL)稀釋反應混合物且攪拌10分鐘。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用35-40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈棕色糖漿之化合物269 (600 mg，66%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。合成 2 - 甲基 - N -( 2 -( 噻唑 - 5 - 基 ) 丙 - 2 - 基 ) 丙烷 - 2 - 亞磺醯胺 ( 270 ) ： 在-70℃下在惰性氛圍下向化合物269 (300 mg，1.30 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(2.6 mL，7.82 mmol，於Et₂ O中之3 M溶液)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用飽和氯化銨(30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用60-70% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色糖漿之化合物270 (140 mg，44%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。合成 2 -( 噻唑 - 5 - 基 ) 丙 - 2 - 胺 鹽酸鹽 ( 271 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物270 (100 mg，0.40 mmol)於MeOH (4 mL)中之攪拌溶液中添加2 M含HCl之乙醚(4 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)洗滌得到呈灰白色固體之化合物271 (65 mg，90%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.99 (br s, 3H), 8.04 (s, 1H), 1.78 (s, 6H)。合成 ( 2 -( 第三丁基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 277 ) ：

合成 2 -( 第三丁基 ) 噻唑 - 5 - 甲酸乙酯 ( 273 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物233 (11.2 g，74.66 mmol)於乙醇(100 mL)中之攪拌溶液中添加2,2-二甲基硫代丙醯胺272 (8.73 g，74.66 mmol)及無水硫酸鎂(20 g)且加熱至回流持續24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物，用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-15% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色糖漿之化合物273 (3.7 g，23%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 4.28 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 ( 2 -( 第三丁基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 274 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物273 (3.7 g，20.10 mmol)於無水THF(50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鋰鋁(1.5 g，40.21 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用冰冷水(100 mL)淬滅，經由矽藻土過濾且用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌。在真空中移除濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色黏稠糖漿之化合物274 (1.7 g，50%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.46 (s, 1H), 5.42 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。合成 2 -( 第三丁基 )- 5 -( 氯甲基 ) 噻唑 ( 275 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物274 (1.7 g，13.17 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.3 mL，19.76 mmol)及甲磺醯氯(1.30 mL，15.81 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用飽和碳酸鈉(100 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之化合物275 (2.5 g，粗物質)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；LC-MS ： 61.93%；190.2 (M⁺ +1)；(管柱：X-select C18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 4.43 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN: 0.8 mL/min)。合成 5 -( 疊氮基甲基 )- 2 -( 第三丁基 ) 噻唑 ( 276 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物275 (2.5 g，粗物質)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(1.71 g，26.45 mmol)且加熱至80℃持續16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物276 (1 g，38%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): 7.66 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 第三丁基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 277 ) ： 在0℃下向化合物276 (1 g，5.10 mmol)於THF:H₂ O (4:1，20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加三苯基膦(2.67 g，10.20 mmol)持續15分鐘；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。使用甲苯(2 × 5 mL)進一步乾燥所得固體得到粗胺。 將以上化合物(600 mg，粗物質)溶解於CH₂ Cl₂ (5 mL)中，在惰性氛圍下在0℃下添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。在真空中移除揮發物得到粗物質。用CH₂ Cl₂ (10 mL)、乙醚(10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物277 (700 mg，96%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 500 MHz): δ 8.49 (br s, 3H), 7.75 (s, 1H), 4.25 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。合成 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 甲腈 ( 282 ) ：

合成 5 - 甲基噻唑 - 2 - 甲腈 ( 279 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向5-甲基噻唑-2-胺278 (10 g，87.71 mmol)於CH₃ CN (100 mL)中之攪拌溶液中添加亞硝酸第三丁酯(18 g，17.54 mmol)、氰化銅(I) (23.6 g，263.51 mmol)；加熱至回流且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化得到呈白色固體之化合物279 (2 g，20%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.98 (s, 1H), 2.59 (s, 3H)。合成 5 -( 溴甲基 ) 噻唑 - 2 - 甲腈 ( 280 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物279 (2.4 g，19.35 mmol)於CCl₄ (50 mL)中之攪拌溶液中添加N - 溴代丁二醯亞胺(3.4 g，19.35 mmol)、偶氮二異丁腈(317 mg，1.93 mmol)；加熱至回流且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用15% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物280 (2 g，51%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 5.14 (s, 2H)。合成 5 -( 疊氮基甲基 ) 噻唑 - 2 - 甲腈 ( 281 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物280 (2 g，9.85 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(1.9 g，29.55 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色糖漿之化合物281 (1 g，62%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 4.95 (s, 2H)。合成 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 甲腈 ( 282 ) ： 在0℃下向化合物281 (1 g，6.06 mmol)於THF:H₂ O (3:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(3.1 g，12.12 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，經由矽膠管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色糖漿之化合物282 (1 g，62%)。TLC ： 80% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 4.04 (s, 2H)。合成 ( 2 -( 4 - 氟苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 285 ) ：

合成 (( 2 -( 4 - 氟苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 284 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物224 (500 mg，2.01 mmol)於2-甲基四氫呋喃(50 mL)中之攪拌溶液中添加(4-氟苯基)

酸283 (309 mg，2.25 mmol)、碳酸鈉(535 mg，5.05 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (73.5 mg，0.10 mmol)；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物284 (160 mg，25%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.94 (dd,J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 4.33 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 4 - 氟苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 285 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物284 (160 mg，0.51 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈粉色固體之化合物285 (100 mg，94%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.34 (q,J = 5.7 Hz, 2H)。合成 2 -(( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 )- N , N - 二甲基乙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 288 ) ：

合成 (( 2 -(( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 ) 硫基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 287 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (1 g，4.03 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加2-(二甲胺基)乙烷-1-硫醇鹽酸鹽286 (1.1 g，8.06 mmol)及碳酸銫(4 g，12.09 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(20 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色糖漿之化合物287 (1.1 g，87%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.46 (s, 1H), 4.22 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.28 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.38 (s, 9H)。合成 2 -(( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 )- N , N - 二甲基乙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 288 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物287 (1.1 g，3.47 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(2 × 10 mL)、正戊烷(2 × 10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物288 (700 mg，HCl鹽)。TLC ： 30% 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.67 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 4.23 (q,J = 4.9 Hz, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.77 (d,J = 4.6 Hz, 6H)。合成 ( 2 - 苯基噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 291 ) ：

合成 (( 2 - 苯基噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 290 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物224 (250 mg，1.00 mmol)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中添加苯基

酸289 (136 mg，1.10 mmol)、碳酸鈉(265 mg，2.50 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘。在室溫下向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (36.5 mg，0.05 mmol)；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物290 (110 mg，37%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.89 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 4.34 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。合成 ( 2 - 苯基噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 291 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物290 (1.6 g，5.51 mmol)於CH₂ Cl₂ (25 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物291 (1 g，83%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.25 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 3H), 4.35 (q,J = 6.0 Hz, 2H)。合成 ( 2 - 甲基噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 297 ) ：

合成 2 - 甲基噻唑 - 5 - 甲酸乙酯 ( 293 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向2-氯-3-側氧基丙酸乙酯233 (26 g，173.33 mmol)於乙醇(200 mL)中之攪拌溶液中添加乙硫醯胺292 (10 g，133.33 mmol)、無水硫酸鎂(10 g)且加熱至回流持續24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物，用EtOAc (500 mL)稀釋。合併之有機萃取物用碳酸氫鈉飽和溶液(2 × 200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由急驟管柱層析使用6% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈棕色糖漿之化合物293 (8 g，35%)。TLC ： 25% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 ( 2 - 甲基噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 294 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向氫化鋰鋁(3.1 g，93.56 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加含化合物293 (8 g，46.78 mmol)之無水THF (50 mL)持續15分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用15%氫氧化鈉水溶液(10 mL)淬滅，經由矽藻土過濾且用EtOAc (3 × 100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物294 (5 g，83%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。LC-MS ： 97.32%；130.22 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 0.65 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN: 0.8 mL/min)。合成 5 -( 氯甲基 )- 2 - 甲基噻唑 ( 295 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物294 (5 g，38.75 mmol)於CH₂ Cl₂ (150 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(8.3 mL，58.13 mmol)、甲磺醯氯(4.6 mL，46.51 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色糖漿之化合物295 (5 g，87%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；LC-MS ： 77.92%；147.7 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.71 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 疊氮基甲基 )- 2 - 甲基噻唑 ( 296 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物295 (5 g，34.01 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(2.21 g，34.01 mmol)且加熱至80℃持續6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色黏稠糖漿之化合物296 (2.3 g，44%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。合成 ( 2 - 甲基噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 297 ) ： 在0℃下向化合物296 (2.3 g，14.93 mmol)於THF:H₂ O (5:1，80 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(7.8 g，29.87 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(20 mL)濕磨得到呈無色糖漿之胺(900 mg，47%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； 將以上化合物溶解於CH₂ Cl₂ (10 mL)中，在0℃下在惰性氛圍下添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 mL)、乙醚(2 mL)濕磨得到呈灰白色固體之化合物297 (1.1 g，95%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d _6, 500 MHz): δ 8.59 (br. s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.23 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)。合成 ( 4 '- 氟 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 3 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 301 ) ：

合成 ( 3 - 溴苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 299 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向(3-溴苯基)甲胺298 (5 g，26.88 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.16 mL，80.59 mmol)、Boc-酸酐(5.8 mL，26.88 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物299 (5 g，65%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.45-7.37 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.12 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。合成 (( 4 '- 氟 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 3 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 300 ) ： 在惰性氛圍下向(3-溴苯甲基)胺基甲酸第三丁酯299 (100 mg，0.34 mmol)於甲苯:EtOH (4:1，2.5 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加2 M碳酸鈉水溶液(0.5 mL)及(4-氟苯基)

酸283 (58 mg，0.41 mmol)且在室溫下且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (7.6 mg，0.01 mmol)且加熱至80℃持續6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-8% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物300 (100 mg，95%)。TLC：10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 7.67 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。合成 ( 4 '- 氟 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 3 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 301 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物300 (130 mg，0.43 mmol)於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈灰白色固體之化合物301 (90 mg，88%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；LC-MS：98.27%；201.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.76 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( N - 嗎啉基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 389 ) ：

合成 (( 2 -( N - 嗎啉基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 303 ) ： 在氬氣氛圍下加熱化合物224 (300 mg，1.21 mmol)於嗎啉302 (3 mL)中之攪拌溶液至100℃且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色半固體之化合物303 (250 mg，69%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 7.31 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。合成 ( 2 -( N - 嗎啉基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 304 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物303 (250 mg，0.83 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物304 (200 mg，HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.36 (br s, 3H), 7.31 (s, 1H), 4.11 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 4H)。合成 ( 2 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 307 ) ：

合成 (( 2 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 306 ) ： 在密封管中在氬氣氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (200 mg，0.80 mmol)於N -甲基-2-吡咯啶酮(5 mL)中之攪拌溶液中添加1-甲基哌嗪305 (5 mL)，加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物306 (200 mg，80%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): 7.31 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.09 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 4H), 2.39 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 307 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物306 (200 mg，0.64 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物307 (240 mg，呈HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.37 (br s, 1H), 8.37 (br s, 3H), 7.29 (s, 1H), 4.12 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 3.23- 3.02 (m, 2H), 2.80 (s, 3H)。合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- N , N - 二甲基苯胺鹽酸鹽 ( 312 ) ：

合成 (( 2 -( 4 - 硝基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 309 ) ： 向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (1 g，4.02 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(1.5 g，14.08 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (464 mg，0.40 mmol)及(4-硝基苯基)

酸(308)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物309 (650 mg，48%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.32 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 8.16 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 92.61%；335.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.66 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 - 胺基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 310 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物309 (500 mg，1.49 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (150 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (50 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。用10% EtOAc/己烷(20 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物310 (350 mg，77%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 7.54 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 6.59 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.64 (br s, 2H), 4.26 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)；LC-MS ：98.14%；305.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 二甲胺基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 311 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物310 (200 mg，0.65 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(98 mg，3.27 mmol)及氰基硼氫化鈉(206 mg，3.27 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物311 (120 mg，55%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.69 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.28 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 98.93%；334.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- N , N - 二甲基苯胺鹽酸鹽 ( 312 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物311 (120 mg，0.36 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物312 (90 mg，93%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.53 (br s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H)；LC-MS ： 98.98%；233.8 (M⁺ +1)；管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.51 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 3 - 氟苯甲腈鹽酸鹽 ( 316 ) ：

合成 3 - 氟 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯甲腈 ( 314 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向4-溴-3-氟苯甲腈313 (15 g，75.0 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(28.56 g，112.5 mmol)、乙酸鉀(25.76 g，262.5 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘；向此中添加Pd(dppf)₂ Cl₂ (5.5 g，7.51 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘，加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (2 × 500 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液且用H₂ O (500 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 700 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用15-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物314 (10.2 g，55%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.67 (dd,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 12H)。合成 (( 2 -( 4 - 氰基 - 2 - 氟苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 315 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向化合物224 (8 g，32.16 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，100 mL)中之攪拌溶液中添加化合物314 (10.4 g，42.09 mmol)、碳酸鈉(12 g，113.20 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (2.36 g，3.22 mmol)且加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 800 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用25-30% EtOAc/己烷純化粗物質且使用10% EtOAc/己烷濕磨得到呈灰白色固體之化合物315 (6.5 g，61%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.36 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (br t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (br d,J = 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ：94.47%；333.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.61 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 3 - 氟苯甲腈鹽酸鹽 ( 316 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物315 (6.5 g，19.51 mmol)於CH₂ Cl₂ (70 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(70 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物316 (4.7 g；89%，呈HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.60 (br s, 3H), 8.39 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.23-8.08 (m, 2H), 7.87 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H)；LC-MS ：98.68%；234.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.40 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 吲哚啉 - 2 - 酮 鹽酸鹽 ( 319 ) ： 合成 (( 2 -( 2 - 側氧基吲哚啉 - 5 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 318 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (1 g，4.03 mmol)於1,4-二噁烷:H₂ O (4:1，30 mL)中之攪拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

-2-基)吲哚啉-2-酮317 (1.3 g，5.02 mmol)及磷酸鉀(2.60 g，12.26 mmol)且在惰性氛圍下淨化20分鐘。向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (465 mg，0.40 mmol)且加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2-4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物318 (600 mg，43%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 7.71 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)；LC-MS ：91.80%；346.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 X3.0mm，2.6um)；RT 2.31 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 5 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 吲哚啉 - 2 - 酮 鹽酸鹽 ( 319 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物318 (600 mg，1.74 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 × 5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物319 (600 mg；粗物質)。TLC ：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.69 (s, 1H), 8.58 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.31 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H)；合成 ( 2 -( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 326 ) ：

合成 ( 5 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )( 4 甲氧基苯基 ) 甲醇 ( 322 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑320 (6 g，26.20 mmol)於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之1.6 M溶液，24 mL，39.30 mmol)持續10分鐘且攪拌30分鐘。在-78℃下向此中添加4-甲氧基苯甲醛321 (3.9 g，28.80 mmol)且在相同溫度下攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用氯化銨飽和溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物322 (6 g，63%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.51 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 9H), 0.07 (s, 6H)。合成 ( 2 -( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 323 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物322 (6 g，16.43 mmol)於1,2-二氯乙烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加三乙基矽烷(2.65 mL，82.19 mmol)、三氟乙酸(6.28 mL，82.19 mmol)；加熱至60℃且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用60% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黏稠固體之化合物323 (2.8 g，73%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.48 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)；LC-MS ： 90.27%；235.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.03 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2. 5 mM NH₄ OOCH水溶液；0.8 mL/min)。合成 5 -( 氯甲基 )- 2 -( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 噻唑 ( 324 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物323 (2.8 g，11.90 mmol)於CH₂ Cl₂ (30 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(5.0 mL，35.70 mmol)、甲磺醯氯(1.16 mL，14.29 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (100 mL)淬滅反應混合物且用水(75 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色液體之粗化合物324 (2.1 g)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.70 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)合成 5 -( 疊氮基甲基 )- 2 -( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 噻唑 ( 325 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物324 (2.1 g，粗物質)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(1.61 g，24.90 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色黏稠固體之化合物325 (1.5 g)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) : δ 7.68 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)；LC-MS ： 89.03%；260.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.96 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液；0.8 mL/min)。合成 ( 2 -( 4 - 甲氧基苯甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 326 ) ： 在0℃下向化合物325 (1.5 g，粗物質)於THF:H₂ O (10:1，22 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(1.5 g，5.76 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後；在真空中移除揮發物得到粗胺(1.3 g粗物質)。 在0℃下在惰性氛圍下向含以上粗胺(1.3 g)之CH₂ Cl₂ (10 mL)中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (5 mL)、CH₂ Cl₂ (5 mL)洗滌、濕磨粗物質，且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物326 (830 mg，53% HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.33 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.33-4.11 (m, 6H), 3.73 (s, 3H)。合成 ( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )( 苯基 ) 甲酮 ( 332 ) ：

合成 ( 5 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )( 苯基 ) 甲酮 ( 328 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑320 (200 mg，0.87 mmol)於無水THF (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之1.6 M溶液，0.82 mL，1.30 mmol)持續5分鐘且攪拌1小時。在-78℃下向此中添加苯甲腈327 (180 mg，1.74 mmol)且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在-78℃下用1 N HCl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之粗化合物328 (300 mg)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.36 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)；合成 ( 5 -( 羥甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )( 苯基 ) 甲酮 ( 329 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物328 (300 mg，0.90 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加氟化四丁基銨(於THF中之1.0 M溶液，1.35 mL，1.35 mmol)且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之粗化合物329 (100 mg，52%，歷經2個步驟)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；LC-MS ： 99.90%；219.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.02 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.38-8.33 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 5.86 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (dd,J = 5.7, 0.9 Hz, 2H)。合成甲磺酸 ( 2 - 苯甲醯基噻唑 - 5 - 基 ) 甲酯 ( 330 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物329 (100 mg，0.45 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.5 mL，17.32 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加甲磺醯氯(0.13 mL，0.08 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取，用NaHCO₃ 飽和溶液(30 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之粗化合物330 (150 mg)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.38-8.33 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。合成 ( 5 -( 疊氮基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )( 苯基 ) 甲酮 ( 331 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物330 (150 mg，0.50 mmol)於DMF (150 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(49 mg，0.75 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物且用冰冷水(2 × 50 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物331 (100 mg，89%，歷經2個步驟)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.40-8.38 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 4.94 (s, 2H)。LC-MS ： 94.73%；244.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.65 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )( 苯基 ) 甲酮 ( 332 ) ： 在0℃下向化合物331 (100 mg，0.41 mmol)於THF:H₂ O (5:1，12 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(161 mg，0.61 mmol)；升溫至室溫且攪拌20小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物，藉由共沸蒸餾使用甲苯(2 × 5 mL)進一步乾燥得到粗物質。 用CH₂ Cl₂ (1 mL)稀釋以上粗化合物且在0℃下在惰性氛圍下添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)，升溫至室溫且攪拌1小時。在真空中移除揮發物且用乙醚(10 mL)、己烷(10 mL)洗滌粗物質且用CH₂ Cl₂ :己烷(4:1，5 mL)濕磨得到呈淺黃色固體之化合物332 (100 mg，96%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS ： 30.80%；218.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.51 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -( 2 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- 2 - 甲基丙 - 2 - 醇鹽酸鹽 ( 338 ) ：

合成 2 -( 2 - 溴苯基 ) 乙酸甲酯 ( 334 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向2-(2-溴苯基)乙酸333 (5 g，23.25 mmol)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(2.00 mL，27.90 mmol)持續15分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用CH₂ Cl₂ (300 mL)稀釋殘餘物且用NaHCO3飽和溶液(200 mL)中和pH。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色黏稠糖漿之化合物334 (5 g，94%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.62 (dd,J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36 (td,J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (td,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)；合成 2 -( 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 ( 335 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物334 (4.5 g，19.65 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(5.98 g，23.58 mmol)、乙酸鉀(8.30 g，84.50 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘；向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (1.43 g，1.96 mmol)且在氬氣氛圍下淨化5分鐘，加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用50% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 80 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用10-12% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物335 (3 g，55%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 7.85 (br d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)；合成 2 -( 2 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 乙酸甲酯 ( 336 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (1 g，4.02 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，30 mL)中之攪拌溶液中添加化合物335 (1.33 g，4.82 mmol)及磷酸鉀(2.55 g，12.06 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (294 mg，0.40 mmol)且加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用10-15% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物336 (700 mg，48%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.71-7.64 (m, 2H), 7.56 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 4.33 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)；合成 (( 2 -( 2 -( 2 - 羥基 - 2 - 甲基丙基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 337 ) ： 在-10℃下在惰性氛圍下向化合物336 (700 mg，1.93 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(5.79 mL，17.40 mmol，於乙醚中之3 M溶液)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用氯化銨飽和水溶液(70 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 70 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠(100-200目)管柱層析使用30-40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物337 (200 mg，29%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.56  (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34 (dd,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.35 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (s, 6H)；合成 1 -( 2 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- 2 - 甲基丙 - 2 - 醇鹽酸鹽 ( 338 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物337 (200 mg，0.55 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。粗物質用乙醚(2 × 10mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物338 (160 mg，HCl鹽)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.45 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 4.37 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 0.99 (s, 6H)；合成 [ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 - 基甲胺鹽酸鹽 ( 345 ) ：

合成 [ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 - 甲酸甲酯 ( 341 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向2-溴噻唑-5-甲酸甲酯339 (3 g，13.51 mmol)於甲苯(50 mL)中之攪拌溶液中添加2-溴噻唑340 (5.9 g，40.41 mmol)、二異丙基乙胺(1.7 mL，13.50 mmol)、溴化四丁基銨(2.10 g，6.52 mmol)、Pd(OAc)₂ (150 mg，0.66 mmol)；加熱至100℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱急驟層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到粗化合物341 (1.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；合成 [ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 - 基甲醇 ( 342 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物341 (1.5 g，6.63 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(1.5 g，39.82 mmol)持續15分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (100 mL)稀釋粗物質且用水(2 × 50 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱急驟層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物342 (800 mg，30%，歷經2個步驟)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.97 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 3.05 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.72 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 5.8, 0.9 Hz, 2H)；LC-MS ： 60.68%；234.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.44 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成甲磺酸 [ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 - 基甲酯 ( 343 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物342 (800 mg，4.04 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.73 mL，12.12 mmol)及甲磺醯氯(0.13 mL，0.08 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色液體之粗化合物343 (1.1 g，99%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.96 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)；LC-MS 88.94%；278.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.26 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 疊氮基甲基 )- 2 , 2 '- 雙噻唑 ( 344 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物343 (1.1 g，3.98 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(778 mg，11.95 mmol)；加熱至60℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色液體之化合物344 (600 mg，67%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.00 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H)；LC-MS ： 88.41%；223.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.20 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 [ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 - 基甲胺鹽酸鹽 ( 345 ) ： 在0℃下向化合物344 (600 mg，2.69 mmol)於THF:H₂ O (4:1，5 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(846 mg，3.22 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用1 N HCl將殘餘物之pH調節至約2。用EtOAc (2 × 25 mL)洗滌水層。在真空中濃縮水層且藉由共沸蒸餾使用甲苯(10 mL)進一步乾燥得到呈淺黃色固體之化合物345 (600 mg，粗物質)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)。合成 ( 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 354 ) ：

合成吡啶甲醯胺 ( 347 ) ： 在0℃下向2-氰基吡啶346 (30 g，296.91 mmol)於DMSO (300 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(39.8 g，288.35 mmmol)接著緩慢添加30% H₂ O₂ (300 mL，10 vol)持續20分鐘；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物且用水(2 × 100 mL)洗滌。用EtOAc (4 × 100 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之粗化合物347 (45 g)。TLC：50% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)。合成吡啶 - 2 - 硫代碳醯胺 ( 348 ) ： 在0℃ (室溫)下在惰性氛圍下向化合物347 (45 g，368.45 mmol)於THF (500 mL)中之攪拌溶液中添加P₂ S₅ (81.97 g，368.85 mmol)；加熱至回流且攪拌16小時。在16小時之後藉由TLC監測反應，用EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物，用NaHCO₃ 飽和溶液(2 × 80 mL)洗滌。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物348 (13 g，26%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.17 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.50 (tdJ = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.97 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H)。合成 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 甲醛 ( 350 ) ： 加熱化合物348 (6 g，43.41 mmol)及吡啶(12 mL)於THF (120 mL)中之混合物至50℃持續15分鐘，添加2-溴丙二醛349 (9.2 g，60.92 mmol)，加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物且用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈棕色固體之化合物350 。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73-8.70 (m, 1H), 8.24 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H)；LC-MS ： 94.69%；190.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.93 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 351 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物350 (1.5 g，7.81 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(600 mg，15.78 mmol)持續15分鐘；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (100 mL)稀釋粗物質且用水(2 × 25 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用10-40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺棕色固體之化合物351 (1 g，30%，歷經2個步驟)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) : δ 8.65-8.58 (m, 1H), 8.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 5.63 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 99.64%；192.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.47 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 氯甲基 )- 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 ( 352 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物351 (1.0 g，5.20 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.46 mL，10.41 mmol)、甲磺醯氯(712 mg，6.25 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋反應混合物，用NaHCO₃ 飽和溶液(2 × 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺棕色固體之粗化合物352 (900 mg，83%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.70-8.60 (m, 1H), 8.13 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 5.17 (d,J = 0.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 97.86%；210.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.27 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -( 疊氮基甲基 )- 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 ( 353 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物352 (900 mg，4.28 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(557 mg，8.56 mmol)；加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (2 × 75 mL)稀釋反應混合物，用水(50 mL)、鹽水(20 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺棕色固體之粗化合物353 (850 mg，91%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.66-8.61 (m, 1H), 8.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 4.80 (s, 2H)；LC-MS ： 96.94%；217.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.21 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 354 ) ： 在0℃下向化合物353 (850 mg，3.91 mmol)於THF:H₂ O (15:5，25 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(1.23 g，4.69 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後；在真空中移除揮發物得到粗胺(1.02 g粗物質)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； 在0℃下在惰性氛圍下向含以上粗胺(1.02 g)之CH₂ Cl₂ (50 mL)中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質用乙醚(2 × 50 mL)、CH₂ Cl₂ (2 × 60 mL)、EtOAc (2 × 50 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈吸濕性灰白色固體之化合物354 (850 mg，96%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) : δ 8.65 (br s, 3H), 8.12 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.69-7.46 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H)；LC-MS ： 86.55%；191.8 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.09 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN: 5% 2.5 mM NH4OOCH水溶液；0.8 mL/min)。合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯酚鹽酸鹽 ( 357 ) ： 合成 (( 2 -( 4 - 羥苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 356 ) ： 向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (500 mg，2.01 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(640 mg，6.03 mmol)及(4-羥基苯基)

酸355 (416 mg，3.01 mmol)且在氬氣氛圍下在密封管中淨化30分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (231 mg，0.20 mmol)；加熱至90℃且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物，用水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物356 (250 mg，41%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): 9.92 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯酚鹽酸鹽 ( 357 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物356 (150 mg，0.49 mmol)於CH₂ Cl₂ (4 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1.25 mL，4.90 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(2 × 10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物357 (110 mg，93%；HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.07 (br s, 1H), 8.51 (br s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (q,J = 5.4 Hz, 2H)。合成 2 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二甲基乙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 360 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 359 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (100 mg，0.32 mmol)及2-(二甲胺基)乙-1-醇358 (43 mg，0.49 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(198 mg，0.98 mmol)及三苯基膦(256 mg，0.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋殘餘物且用水(2 × 50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物359 (60 mg，49%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.42 (br s, 6H), 1.40 (s, 9H)。合成 2 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二甲基乙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 360 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物359 (60 mg，0.15 mmol)於CH₂ Cl₂ (3 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.4 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物360 (45 mg，90%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS ： 94.06%；277.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.42 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 363 ) ：

合成 (( 2 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 362a ) ： 向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (1 g，4.02 mmol)於DMF:H₂ O (4:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(464 mg，0.40 mmol)及(4-甲氧基苯基)

酸361 (734 mg，4.82 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (464 mg，0.40 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物，用水(75 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物362a (700 mg，58%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.81 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 363 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物362a (700 mg，2.18 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈灰白色固體之化合物363 (550 mg，99%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。合成 (( 2 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 362b ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (150 mg，0.49 mmol)於丙酮(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(203 mg，1.47 mmol)及碘代甲烷(0.09 mL，1.47 mmol)；加熱至70℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物362b (105 mg，67%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ  7.82 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 363 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物362b (100 mg，0.31 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.78 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物363 (65 mg，81%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.49 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二甲基丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 367 ) ：

合成 3 - 氯 - N , N - 二甲基丙 - 1 - 胺 ( 365 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向3-(二甲胺基)丙-1-醇364 (2.0 g，1.94 mmol)於CHCl₃ (50 mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(4.22 mL，58.23 mmol)；加熱至70℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 30 mL)洗滌粗物質得到呈白色固體之化合物365 (2.5 g，83%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.97 (br s, 1H), 3.74 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.20-2.12 (m, 2H)。合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 二甲胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 366 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物356 (400 mg，1.30 mmol)及化合物365 (411 mg，2.61 mmol)於丙酮(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(541 mg，3.91 mmol)；加熱至80℃且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色黏稠固體之化合物366 (350 mg，68%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二甲基丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 367 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物366 (350 mg，0.89 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用EtOAc (2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物367 (300 mg，92%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.86 (br s, 1H), 8.65 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H)。合成 4 -( 5 -( ( 甲基胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯酚 ( 369 ) ：

合成 1 -( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 )- N - 甲基甲胺 ( 368 ) ： 在0℃下在密封管中在惰性氛圍下向2-氯-5-(氯甲基)噻唑221 (2 g，11.90 mmol)於EtOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加甲胺240 (於THF中2 M，1.8 mL，14.28 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色液體之化合物368 (600 mg，31%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (s, 3H)。合成 4 -( 5 -(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯酚 ( 369 ) ： 向1-(2-氯噻唑-5-基)-N -甲基甲胺368 (200 mg，1.23 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，15 mL)中之攪拌溶液中添加(4-羥基苯基)

酸355 (170 mg，1.923 mmol)、碳酸鈉(342 mg，3.70 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (142 mg，0.12 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物369 (70 mg，25%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): 9.96 (br s, 1H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (s, 3H)。合成 ( 2 -( 4 -( 2 -( N - 嗎啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 372 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 2 -( N - 嗎啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 371a ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (250 mg，0.81 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(495 mg，2.45 mmol)及三苯基膦(642 mg，2.45 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加2-(N-嗎啉基)乙-1-醇370 (128 mg，0.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋殘餘物且用水(2 × 50 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物371a (170 mg，50%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.79 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.29 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.59-3.54 (m, 4H), 2.69 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 4 -( 2 -( N - 嗎啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 372 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物371a (170 mg，0.40 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物372 (100 mg，56%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.56 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3.85 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.50 -3.47 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H)。合成 ( 2 -( 4 -( 2 -( N - 嗎啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 372 ) ： 方法 2合成 4 -( 2 - 氯乙基 ) 嗎啉鹽酸鹽 ( 370a ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向3-(二甲胺基)丙-1-醇370 (3.0 g，23.07 mmol)於CHCl₃ (50 mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(6.88 mL，69.23 mmol)；加熱至70℃且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 30 mL)洗滌粗物質得到呈白色固體之化合物370a (3 g，88%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): 11.65 (br s, 1H), 10.81 (br s, 1H), 4.06 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.54-3.36 (m, 3H), 3.22-3.03 (m, 2H)。合成 (( 2 -( 4 -( 2 -( N - 嗎啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 371b ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (150 mg，0.49 mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽370a (145 mg，0.98 mmol)於丙酮(15 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(203 mg，2.45 mmol)；加熱至70-80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物371b (175 mg，85%)。TLC ： 3% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.79 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.29 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.59-3.54 (m, 4H), 2.69 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 4 -( 2 -( N - 嗎啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 372 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物371b (175 mg，0.40 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物372 (155 mg，95%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.56 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3.85 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.50 -3.47 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H)。合成 ( 2 -( 4 -( 3 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 375 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 374 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (200 mg，0.65 mmol)於乙醚(10 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(256 mg，0.98 mmol)、DIAD (198 mg，0.98 mmol)及3-(哌啶-1-基)丙-1-醇373 (112 mg，0.78 mmol)；升溫至室溫且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ + 5 mL氨水純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物374 (280 mg，80%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.19 (m, 6H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.25-1.11 (m, 2H)；LC-MS ：98.75%；432.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.94 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 4 -( 3 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 375 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物374 (270 mg，0.62 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)、戊烷(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物375 (190 mg；83%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.20 (br s, 1H), 8.48 (br s, 3H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.32 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 4.14 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 6H)；LC-MS ：99.67%；332.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.05 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 4 -( 3 -( N - 嗎啉基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 378 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( N - 嗎啉基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 377 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (200 mg，0.65 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(342 mg，1.30 mmol)、DIAD (258 mg，1.30 mmol)及3-(N-嗎啉基)丙-1-醇376 (0.13 mL，0.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用100% EtOAc純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物377 (250 mg粗物質)。TLC ： 100% EtOAc(R_f ：0.2)。LC-MS ：66.02%；434.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.87 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 4 -( 3 -( N - 嗎啉基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 378 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物377 (250 mg，0.57 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(4 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(20 mL)、EtOAc (10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物378 (125 mg；83%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 9.29 (br s, 1H), 8.98-8.89 (m, 2H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 4H), 3.60-3.53 (m, 8H), 1.94-1.86 (m, 2H)；LC-MS ：96.49%；334 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.51 min. 2.5mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5mM NH₄ OOCH水溶液；1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N - 甲基 - N -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 383 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 甲基胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 380 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (1 g，3.26 mmol)於無水乙醚(50 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(2.56 g，9.80 mmol)、3-(甲基胺基)丙-1-醇379 (0.36 mL，3.92 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(1.98 g，9.80 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用15% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物380 (600 mg，49%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS ： 93.67%；378.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.84 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 甲基 ( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 382 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-(3-(甲基胺基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯380 (400 mg，1.06 mmol)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.44 mL，3.18 mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯381 (0.22 mL，1.59 mmol)且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物382 (200 mg，41%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)。LC-MS：88.52%；181.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.37 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N - 甲基 - N -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 383 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物382 (100 mg，0.21 mmol)於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物383 (70 mg，HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；LC-MS ： 99.39%；360.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.57 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二乙基丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 389 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 - 羥基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 385 ) ： 在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (500 mg，1.63 mmol)於丙酮(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(676 mg，4.90 mmol)、3-溴丙-1-醇384 (0.22 mL，2.45 mmol)且在室溫下，加熱至60℃且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物385 (400 mg，67%)。TLC ： 60% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)。¹ H NMR (500 MHz,DMSO-d₆ ): δ 7.81 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 ( t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 95.79%；365.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.24 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成甲磺酸 3 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙酯 ( 386 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物385 (300 mg，0.82 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.23 mL，1.64 mmol)、甲磺醯氯(0.07 mL，0.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之粗化合物386 (350 mg，96%)。TLC ： 60% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.37 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.16 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 97.12%；443.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.50 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 二乙胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 388 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向化合物386 (350 mg，0.79 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺387 (0.41 mL，3.96 mmol)；加熱至70℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物388 (220 mg，66%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.82 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.78 (q,J = 7.3 Hz, 4H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 6H)；LC-MS ： 96.43%；420.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.94 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二乙基丙 - 1 - 胺二鹽酸鹽 ( 389 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物388 (300 mg，0.71 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物389 (200 mg，79%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.53 (br s, 1H), 8.58 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.32 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 6H)；LC-MS ： 98.14%；320.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.03 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二甲基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 394 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 4 - 羥基丁氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 391 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (60 mg，0.19 mmol)於丙酮(5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(81 mg，0.58 mmol)、TBAI (7.2 mg，0.019 mmol)及4氯丁醇390 (0.49 mL，4.90 mmol)；加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用CH₂ Cl₂ (40 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質；得到呈棕色糖漿之化合物391 (40 mg，54%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；LC-MS ： 99.31%；379.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.29 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成甲磺酸 4 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丁酯 ( 392 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物391 (200 mg，0.52 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(106 mg，1.05 mmol)、甲磺醯氯(90 mg，0.79 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)及水(30 mL)洗滌；經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色糖漿之粗化合物392 (220 mg，91%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)；LC-MS ： 97.66%；457.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.56 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( 二甲胺基 ) 丁氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 393 ) ： 在室溫下在密封管中向化合物392 (220 mg，粗物質，0.48 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加2 M含二甲胺之THF (3 mL)且加熱至60℃持續6小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質或經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化得到呈棕色糖漿之393 (180 mg，84%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.80 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 98.90%；406.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.92 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。 合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二甲基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 394 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物393 (230 mg，0.56 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(6 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之394 (135 mg；70%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.41 (br s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.95-7.84 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.32 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.74 (s, 3H),  2.73 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H)；合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二甲基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 402 ) ：

合成 ( 3 - 側氧基丁基 ) 胺基甲酸苯甲酯 ( 397 ) ： 在室溫下向4-側氧基戊酸395 (3.5 g，30.15 mmol)於苯(50 mL)中之攪拌溶液中添加二苯基膦酸疊氮化物(8.30 g，30.17 mmol)及三乙胺(4.4 mL，30.17 mmol)；加熱至50℃持續30分鐘。向此中添加苯甲醇396 (4.8 g，45.26 mmol)且加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用EtOAc (100 mL)稀釋殘餘物，用5%檸檬酸溶液(50 mL)、碳酸氫鈉飽和溶液(50 mL)、水(50 mL)、鹽水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物397 (3 g，45%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.40-7.27 (m, 5H), 7.20 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.60 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H)；LC-MS ： 80.94%；222.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.98 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 ( 3 - 羥丁基 ) 胺基甲酸苯甲酯 ( 398 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向(3-側氧基丁基)胺基甲酸苯甲酯397 (2 g，9.05 )於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(687 mg，18.09 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮成呈無色液體之粗化合物398 (1.8 g，90%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 7.41-7.27 (m, 5H), 7.15 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.41 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.04 (d,J = 5.8 Hz, 3H)；LC-MS：96.96%；223.7 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.99 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 (( 2 -( 4 -(( 4 -((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丁 - 2 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 399 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯398 (2 g，8.97 mmol)於乙醚(50 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(7.1 g，26.91 mmol)、DIAD (5.4 g，26.91 mmol)及(3-羥丁基)胺基甲酸苯甲酯356 (2.74 g，8.97 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20-50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈棕色黏稠固體之化合物399 (1.2 g，粗物質)。TLC ：50% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS ：67.64%；512.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.87 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -(( 4 - 胺基丁 - 2 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 400 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-((4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯399 (600 mg，1.17 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (50%濕潤，600 mg)、甲酸銨(2.95 g，46.96 mmol)；加熱至回流且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (20 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。用EtOAc (100 mL)稀釋粗物質，用水(50 mL)洗滌。用EtOAc (2×50 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠(100-200目)管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色液體之化合物400 (120 mg，30%)。TLC：15% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.79 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (d,J = 6.1 Hz, 3H)；LC-MS：96.47%；378.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.90 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -(( 4 -( 二甲胺基 ) 丁 - 2 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 401 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-((4-胺基丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯400 (180 mg，0.47 mmol)於MeOH (25 mL)中之攪拌溶液中逐份添加多聚甲醛(143 mg，4.77 mmol)及氰基硼氫化鈉(150 mg，2.39 mmol)持續5分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物且用水(50 mL)洗滌，用碳酸氫鈉飽和溶液(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (5%氨水)純化粗物質得到呈黃色固體之化合物401 ( 90 mg，粗物質)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)；LC-MS ： 54.78%；406.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.92 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二甲基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 402 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-((4-(二甲胺基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯401 (90 mg，0.22 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈黃色黏稠固體之粗化合物402 (70 mg；HCl鹽)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；LC-MS ：79.21%；306.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.03 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N - ( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 406 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 - 疊氮基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 403 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向甲磺酸3-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙酯386 (1 g，2.26 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(441 mg，6.70 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質，其用乙醚(10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈黏稠固體之化合物403 (900 mg，68%)。TLC ： 3% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.82 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 96.94%；390.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.82 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 3 - 胺基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 404 ) ： 在室溫下向化合物403 (900 mg，粗物質)於THF:H₂ O (4:1，12.5 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(606 mg，2.31 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (10 mL氨水)純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物404 (530 mg，63%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.82 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (p,J = 6.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 99.67%；364.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.84 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 3 -(( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 405 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物404 (400 mg，1.10 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.46 mL，3.30 mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.47 mL，3.30 mmol)且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物405 (300 mg，61%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.7)。LC-MS ： 98.65%；446.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.98 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N - ( 2 , 2 , 2 - 三氟乙基 ) 丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 406 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物405 (300 mg，0.67 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈棕色固體之化合物406 (230 mg，89%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.15 (br, 2H), 8.56 (br s, 3H), 7.94-7.81 (m, 3H), 7.07 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.32 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.21 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H)；LC-MS ： 98.51%；346.0 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.97 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液: 5% ACN；0.8 mL/min)。合成 N - ( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 ( 408 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 - 乙醯胺基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 407 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-(3-胺基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯404 (250 mg，0.68 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.25 mL，1.70 mmol)、乙醯氯(0.053 mL，0.75 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋反應混合物，用水(75 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾且在真空中濃縮得到粗物質，其用10% EtOAc/己烷(10 mL)、乙醚(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈無色液體之化合物407 (220 mg，79%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.11-8.02 (m, 0.6H), 7.90 (t,J = 4.6 Hz, 0.4H), 7.81 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 9.0, 2.6 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 3.5H), 1.80 (s, 1.5H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 98.81%；406.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.18 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 N - ( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 ( 408 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物407 (210 mg，0.48 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 50 mL)、正己烷(25 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物408 (160 mg，91%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (dd,J = 8.7, 2.9 Hz, 2H), 4.32 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.14 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.80 (s, 3H)；合成 2 , 2 '-(( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 氮二基 ) 雙 ( 乙 - 1 - 醇 ) 鹽酸鹽 ( 411 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 雙 ( 2 - 羥乙基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 410 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物386 (1.7 g，3.84 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加2,2'-氮二基雙(乙-1-醇)409 (807 mg，7.69 mmol)及碳酸鉀(1.6 g，11.52 mmol)；加熱至100℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 稀釋反應混合物且用水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黏稠固體之化合物410 (400 mg，23%)。TLC ： MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.80 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)；LC-MS ： 89.41%；452.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.80 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 2 , 2 '-(( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 氮二基 ) 雙 ( 乙 - 1 - 醇 ) 鹽酸鹽 ( 411 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物410 (400 mg，0.88 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用異丙醇(3 mL)、EtOAc (7 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物411 (350 mg粗物質，HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.92-8.83 (m, 1H), 8.75-8.63 (m, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.80 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H)；合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N - 異丙基 - N - 甲基丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 414 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 413 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向甲磺酸3-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙酯356 (1.3 g，2.94 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.22 g，8.82 mmol)、N - 甲基丙-2-胺412 (430 mg，5.89 mmol)且攪拌48小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (2 × 75 mL)稀釋反應混合物，用水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用6% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物413 (300 mg，32%)。TLC：5% MeOH/CH2Cl2 (R_f ：0.4)。LC-MS：96.38%；420.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.92 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N - 異丙基 - N - 甲基丙 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 414 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物413 (300 mg，0.71 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物414 (260 mg，HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 10.41 (br s, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.28 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；質譜： 320.1 (M⁺ +1)；合成 N - ( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )- N - 甲基環丙胺鹽酸鹽 ( 417 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 416 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向甲磺酸3-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙酯356 (1.0 g，2.26 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(935 mg，13.57 mmol)、N - 甲基環丙胺415 (963 mg，13.57 mmol)；加熱至70℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (2 × 75 mL)稀釋反應混合物，用水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黏稠固體之化合物416 (180 mg，19%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)。LC-MS：96.38%；418.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.94 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.80 ( d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (p,J = 6.8 Hz, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.29-0.24 (m, 2H)；合成 N - ( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )- N - 甲基環丙胺鹽酸鹽 ( 417 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物416 (180 mg，0.43 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈黏稠固體之化合物417 (160 mg，HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): 11.00 (br s, 1H), 8.65 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 4.16 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.82 (d,J = 4.6 Hz, 3H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.25-1.04 (m, 2H), 0.94-0.73 (m, 2H)；LC-MS (Agilent 離子阱 ) ： 90.32%；318.3 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.72 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN; 0.8 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -(( 4 -( 二乙胺基 ) 丁 - 2 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 419 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -(( 4 -( 二乙胺基 ) 丁 - 2 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 418 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-((4-胺基丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯400 (200 mg，0.53 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加乙醛(116 mg，2.65 mmol)、乙酸(0.05 mL)及氰基硼氫化鈉(167 mg，2.65 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之化合物418 (200 mg，87%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.74-4.50 (m, 1H), 4.31 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 3.14-2.93 (m, 6H), 1.41-1.38 (m, 11H), 1.30 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.17 (t,J = 7.1 Hz, 6H)；LC-MS ： 87.75%；434.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.03 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- N , N - 二乙基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 419 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-((4-(二乙胺基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯418 (200 mg，0.46 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈黃色黏稠固體之粗化合物419 (200 mg)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ：89.46%；334.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.00 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -((( 2 -( 4 -( 3 -( 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- l4 - 氮烷基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙 - 1 - 酮 ( 422 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 421 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物386 (1 g，2.47 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.7 g，12.37 mmol)及氮雜環丁烷420 (705 mg，12.37 mmol)。加熱反應混合物至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黃色糖漿之粗化合物421 (130 mg)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.79 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.00 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)；LC-MS ：70.31%；404.1 (M⁺ +1) (管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.89 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -((( 2 -( 4 -( 3 -( 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- l4 - 氮烷基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙 - 1 - 酮 ( 422 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物421 (130 mg，0.29 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.06 mL，0.87 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈灰白色固體之粗化合物422 (100 mg)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 70% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；LC-MS ：24.00%；304.1 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.07 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 1 -( 1 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )- N , N - 二甲基甲胺鹽酸鹽 ( 431 ) ：

合成 1 - 氰基環丙烷 - 1 - 甲酸 乙 酯 ( 425 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向2-氰基乙酸乙酯423 (5 g，44.20 mmol)於丙酮(100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(18.3 g，132.60 mmol)及1,2-二溴乙烷(8 mL，88.4 mmol)424 。加熱反應混合物至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用丙酮(200 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色液體之化合物425 (10 g，粗物質)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (t,J = 3.5 Hz, 2H), 1.68 (t,J = 3.5 Hz, 2H), 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。合成 1 -( 羥甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲腈 ( 426 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物425 (4 g，28.78 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:MeOH (9:1，88 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(8.7 g，228.90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用碳酸氫鈉飽和溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈黃色液體之化合物426 (1.4 g，54%)。 ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 4.25 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 2H)。合成 1 -( 羥甲基 ) 環丙烷 - 1 - 甲腈 ( 427 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物426 (1 g，10.31 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(4.5 mL，30.93 mmol)、甲烷磺醯氯(1.68 mL，20.62 mmol)；在室溫下攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用碳酸氫鈉溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色液體之粗化合物427 (1.5 g)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) : δ 4.19 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H)。合成 (( 2 -( 4 -(( 1 - 氰基環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 428 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (500 mg，1.64 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物427 (858 mg，4.90 mmol)及碳酸鉀(1.13 g，5.0 mmol)。加熱反應混合物至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，反應混合物為混合物，用冰冷水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用2-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色液體之化合物428 (500 mg，79%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.06 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.21-1.12 (m, 4H)；LC-MS ： 85.37%；386.1 (M⁺ +1) (管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.58 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 (( 2 -( 4 -(( 1 -( 胺基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 429 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物428 (400 mg，1.04 mmol)於甲醇與氨水(9:1，50 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加阮尼鎳(Raney Ni) (100 mg)。在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (50 mL)洗滌矽藻土床。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由中性氧化鋁管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物429 (250 mg，62%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.01-7.91 (m, 1H), 7.82 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.03 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H)；LC-MS ： 89.88%；390.1 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.33 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -(( 1 -(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 430 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物429 (250 mg，0.64 mmol)於甲醇(25 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(96 mg，3.21 mmol)及氰基硼氫化鈉(202 mg，3.21 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用2-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物430 (160 mg，59%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)；LC-MS ： 84.53%；418.1 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.55 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。1 -( 1 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 )- N , N - 二甲基甲胺鹽酸鹽 ( 431 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物430 (160 mg，0.38 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(20 mL)洗滌粗物質得到呈灰白色固體之化合物431 (150 mg，HCl鹽)。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ), 8.60 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.82 (d,J = 4.9 Hz, 6H), 0.82 (s, 4H)；LC-MS ： 94.00%；318.3 (M⁺ +1) (des-Boc)；(管柱；Cortecs C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 3.05 min. 2.5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液: ACN, 0.8 mL/min)；合成 1 -( 1 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )- N , N - 二甲基甲胺鹽酸鹽 ( 439 ) ：

合成 1 - 氰基環丁烷 - 1 - 甲酸 乙 酯 ( 433 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向2-氰基乙酸乙酯423 (7 g，61.95 mmol)於丙酮(300 mL)中之攪拌溶液中添加1,3-二溴丙烷432 (9.47 mL，92.92 mmol)及碳酸鉀(25.6 g，185.84 mmol)。加熱反應混合物至70-80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (100 mL)洗滌矽藻土床。在真空中濃縮濾液得到呈淺黃色液體之化合物433 (10 g)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)。合成 1 -( 羥甲基 ) 環丁烷 - 1 - 甲腈 ( 434 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物433 (5 g，粗物質)於DME/MeOH (10:1，110 mL)之混合物中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(10 g，261.44 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用碳酸氫鈉水溶液(50 mL)緩慢淬滅反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之化合物434 (2 g)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。合成甲磺酸 ( 1 - 氰基環丁基 ) 甲酯 ( 435 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物434 (500 mg，粗物質)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(0.4 mL，5.4 mmol)及三乙胺(0.94 mL，6.75 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入碳酸氫鈉水溶液(30 mL)中且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之化合物435 (600 mg)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。合成 (( 2 -( 4 -(( 1 - 氰基環丁基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 436 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (1.5 g，4.9 mmol)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加化合物435 (3.24 g，17.16 mmol)及碳酸鉀(2.03 g，14.7 mmol)。加熱反應混合物至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，反應混合物為混合物，用冰冷水(30 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物436 (1.2 g，61%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.7)；LC-MS：87.97%；400.1 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.38 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水+ 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -(( 1 -( 胺基甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 437 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物436 (900 mg，2.25 mmol)於甲醇與氨水(10:1，66 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加阮尼鎳(200 mg)。在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (50 mL)洗滌矽藻土床。在真空中濃縮濾液得到呈淺黃色黏稠糖漿之化合物437 (800 mg)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.96 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.53 (br s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 4.30 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.08-1.79 (m, 6H), 1.39 (s, 9H)；LC-MS：78.30%；404.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.03 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -(( 1 -(( 二甲胺基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 438 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物437 (800 mg，粗物質)於甲醇(30 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(297 mg，9.92 mmol)及氰基硼氫化鈉(615 mg，9.92 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物438 (560 mg，65%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.17 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.33-2.07 (m, 4H), 2.05-1.77 (m, 8H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS：97.54%；432.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.00 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -( 1 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 )- N , N - 二甲基甲胺鹽酸鹽 ( 439 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物438 (560 mg，1.3 mmol)於CH₂ Cl₂ (13 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用EtOAc (20 mL)、乙醚(20 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物439 (450 mg，HCl鹽)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.65 (br s, 3H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.35 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.14-1.88 (m, 6H)；LC-MS：98.70%；332.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.39 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 - 1 - 甲腈鹽酸鹽 ( 440 ) ：

合成 1 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 - 1 - 甲腈鹽酸鹽 ( 440 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物436 (300 mg，0.75 mmol)於CH2Cl2 (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(10 mL)、EtOAc (10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈淺黃色固體之化合物440 (150 mg；HCl鹽)。TLC：5% MeOH/CH2Cl2 (Rf：0.1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.17- 2.07 (m, 2H)；LC-MS：98.63%；299.9 (M++1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.05 min. 2.5 mM含NH4OOCH之水 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH4OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 4 -( 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- N , N - 二甲基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 448 ) 及 4 -( 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- N , N - 二乙基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 448A ) ：

合成 (( 2 -( 4 - 溴 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 442 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (10 g，40.32 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加4-溴-1H -吡唑441 (5.92 g，40.29 mmol)、碳酸銫(39.4 g，120.96 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(500 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物442 (4.1 g，29%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS：83.58%；359.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.69 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 4 - 羥基丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 444 ) ： 向化合物442 (4.1 g，11.45 mmol)於三乙胺(50 mL)中之攪拌溶液中添加丁-3-炔-1-醇443 (1.2 g，17.18 mmol)、碘化銅(I) (22 mg，0.11 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘。向此中添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (160 mg，0.22 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘；加熱至80℃且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；完成後用水(75 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物444 (2.7 g，粗物質)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS ： 62.79%；349.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.25 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 4 - 羥丁基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 445 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物444 (2.7 g，7.75 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (800 mg，50% w/w)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (100 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物445 (1.8 g，67%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz) : δ 8.22 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.36 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H),1.63-1.54(m,2H),1.49-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 99.7\5%；353.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.19 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成甲磺酸 4 -( 1 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 丁酯 ( 446 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物445 (1.8 g，5.11 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.5 mL，10.22 mmol)、甲磺醯氯(0.62 mL，7.67 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(75 mL)稀釋反應混合物，用CH₂ Cl₂ (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之粗化合物446 (2 g)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz) : δ 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 95.12%；431.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.53 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( 二甲胺基 ) 丁基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 447 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向化合物446 (1.4 g，3.25 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加二甲胺(5 mL)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈棕色糖漿之化合物447 (220 mg，69%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ  8.23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.25 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.21 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.56 (p,J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 97.07%；380.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.85 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- N , N - 二甲基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 448 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物447 (1 g，2.63 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 5 mL)、己烷(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之粗化合物448 (750 mg，HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ： 57.57%；315.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.31 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( 二乙胺基 ) 丁基 )- 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 447A ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向化合物446 (2.0 g，4.65 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺(5 mL)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。經由矽膠管柱層析使用6% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺棕色糖漿之化合物447A (1.6 g，85%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS ： 99.53 %；408.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.00 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 )- N , N - 二乙基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 448A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物447A (1.6 g，3.93 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 5 mL)、己烷(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之粗化合物448A (750 mg，HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ： 57.57%；315.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.31 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( E )- 3 -( 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 丙烯酸乙酯鹽酸鹽 ( 451 ) ：

合成 ( E )- 3 -( 1 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 丙烯酸乙酯 ( 450 ) ： 在密封管中在惰性氛圍下向((2-(4-溴-1H -吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸甲基第三丁酯442 (1.3 g，3.61 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加丙烯酸乙酯449 (1.81 g，18.10 mmol)、二異丙基乙胺(2.0 mL，10.86 mmol)，在氬氣氛圍下淨化30分鐘。在室溫下向此中添加P(o-tol)₃ (330 mg，1.08 mmol)、Pd(OAc)₂ (243 mg，0.36 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(150 mL)中且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物450 (550 mg，40%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.58 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；LC-MS ： 89.66%；379.0 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.97 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN : 5%2.5 mM NH₄ OOCH水溶液；0.8 mL/min)。合成 ( E )- 3 -( 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 丙烯酸乙酯鹽酸鹽 ( 451 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物450 (150 mg，0.39 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 5 mL)濕磨，在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物451 (110 mg，89%；HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.93 (s, 1H), 8.45 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.17 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t,J = 7.0 Hz, 3H)；合成 ( 2 -( 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 455 ) ：

合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 1 , 1 , 1 - 三苯基甲胺 ( 452 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向(2-氯噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽223 (1.0 g，5.43 mmol)於CH₂ Cl₂ (40 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.57 mL，10.86 mmol)、三苯甲基氯(1.57 mL，6.46 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物452 (1.5 g，71%)。TLC ：10% EtOAc/ (R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.46-7.40 (m, 5H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 5H), 3.97 (br t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H)；合成 N - (( 2 -( 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 1 , 1 , 1 - 三苯基甲胺 ( 454 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物452 (2 g，0.51 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加1H - 吡唑453 (70 mg，1.02 mmol)、碳酸銫(333 mg，1.02 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱急驟層析使用5-7% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物454 (110 mg，51%)。TLC：15% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.46 (d,J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 6H), 7.38-7.30 (m, 7H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.62 (dd,J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H)；LC-MS (Agilent 6310離子阱)：99.52%；423.2 (M+1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 5.33 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液: ACN；0.8 mL/min)。合成 ( 2 -( 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 455 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物454 (200 mg，0.47 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物455 (90 mg，88%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.56 (br s, 2H), 8.50 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 4.28 (br s, 2H)；LC-MS ： 95.50%；181.9 (M+1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 0.69 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 ( 2 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 458A ) ：

合成 N - (( 2 -( 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 1 , 1 , 1 - 三苯基甲胺 ( 457A ) 及 N - (( 2 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 1 , 1 , 1 - 三苯基甲胺 ( 457B ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺452 (1 g，2.56 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加1H - 1,2,3-三唑456 (354 mg，5.12 mmol)、碳酸銫(2.5 g，7.69 mmol)；加熱至110℃且攪拌32小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由中性氧化鋁急驟管柱層析使用5-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物457A (250 mg)及457B (230 mg)。 457A之分析資料：TLC：20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.87 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.07 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H)； 457B之分析資料：TLC：20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.25 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 6H), 7.34 (t,J = 7.7 Hz, 6H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.02 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.38 (d,J = 8.2 Hz, 2H)。合成 ( 2 -( 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 TFA 鹽 ( 458A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物457A (200 mg，0.47 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙基矽烷(0.15 mL，0.94 mmol)、三氟乙酸(0.2 mL，2.36 mmol)；升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用正己烷洗滌得到呈白色固體之化合物458A (85 mg，71)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.46 (br s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.39 (br s, 2H)；LC-MS：88.52%；181.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.37 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 2H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 458B ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺457B (230 mg，0.54 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物458B (90 mg，76%；HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.56 (br s, 3H), 8.28 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 4.34 (s, 2H)；LC-MS (Agilent 6310 離子阱 ) ： 95.92%；182.1 (M⁺ +1)；(管柱：X-Select  CSH C-18，(150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.53 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；1.0 mL/min)。合成 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯 TFA 鹽 ( 461 ) ：

合成 1 -( 5 -(( 三苯甲基胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯 ( 460 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺452 (500 mg，1.28 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加1H - 吡唑-4-甲酸乙酯459 (180 mg，1.28 mmol)、碳酸銫(833 mg，2.56 mmol)；加熱至90℃且攪拌10小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用20-25% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物460 (200 mg，32%)。TLC：20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (br d,J = 7.4 Hz, 6H), 7.32 (t,J = 7.7 Hz, 6H), 7.21 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 4.27 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.96  (t,J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 1.30 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；合成 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯 TFA 鹽 ( 461 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物460 (200 mg，0.40 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙基矽烷(0.12 mL，0.80 mmol)、三氟乙酸(0.16 mL，2.02 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物461 (100 mg，71)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.91 (br s, 1H), 8.34 (br s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.34 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 4.28 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 2 -( 4 -( 4 -( N - 嗎啉基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 468 ) ：

合成 (( 2 -( 4 - 溴苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 463 ) ： 在室溫下在密封管中向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (10 g，40.29 )於DME:H₂ O (4:1，100 mL)中之攪拌溶液中添加(4-溴苯基)

酸462 (6.43 g，32.16 mmol)及碳酸鈉(14.91 g，140.73 mmol)且在氬氣下淨化30分鐘。隨後在室溫下添加Pd(dppf)Cl₂ (2.94 g，4.02 mmol)。加熱反應混合物至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(200 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物463 (2.5 g，17%)。TLC ：20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.84 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 4.34 (br d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。合成 (( 2 -( 4 -( 4 - 羥基丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 464 ) ： 在室溫下在密封管中向化合物463 (2.5 g，3.79 mmol)於三乙胺(30 mL)中之攪拌溶液中添加丙-2-炔-1-醇443 (456 mg，8.15 mmol)及碘化銅(12 mg，0.06 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (95 mg，1.13 mmol)；加熱至60℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在減壓下移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40-50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之粗化合物464 (2.8 g，粗物質)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)；LC-MS ： 92.51%；359.50 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.37 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 4 - 羥丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 465 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯464 (1.3 g，3.62 mmol)於MeOH (150 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (700 mg，50% w/w)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (200 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到粗物質。用乙醚(15 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈無色黏稠糖漿之化合物465 (800 mg，61%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.79 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.30 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.40-4.27 (m, 3H), 3.41 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)；合成甲磺酸 4 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丁酯 ( 466 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物465 (250 mg，0.69 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.19 mL，1.38 mmol)及甲磺醯氯(94 mg，0.82 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之粗化合物466 (400 mg)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)；LC-MS ： 93.89%；441.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.63 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( N - 嗎啉基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 467 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向化合物466 (330 mg，粗物質)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉302 (326 mg，3.75 mmol)；加熱至70℃且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (50 mL)稀釋殘餘物，用水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物467 (210 mg，70%，歷經2個步驟)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS ： 97.07%；432.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.95 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 2 -( 4 -( 4 -( N - 嗎啉基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 468 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物467 (210 mg，0.48 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 × 5 mL)、乙醚(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物468 (160 mg，90%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.06 (br s, 1H), 8.57 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz,  2H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.16-2.91 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 4H)；合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- N -( 第三丁基 ) 丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 471 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( 第三丁胺基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 470 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向甲磺酸4-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁酯466 (400 mg，0.90 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加2-甲基丙-2-胺469 (663 mg，9.08 mmol)及碳酸鉀(250 mg，1.81 mmol)；加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色糖漿之粗化合物470 (260 mg)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t,J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.62 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.01 (s, 9H)；LC-MS ： 98.88%；191.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.04 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- N -( 第三丁基 ) 丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 471 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物470 (260 mg，0.62 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物471 (190 mg，86%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.89-8.54 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.27 (s, 13H)；LC-MS ： 98.49%；318.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.37 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 4 -( 4 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 474 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 473 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向甲磺酸4-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁酯466 (330 mg，0.75 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加哌啶472 (2 mL)；加熱至90℃且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈棕色糖漿之化合物473 (220 mg，69%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.79 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.37-1.32 (m, 4H)；LC-MS ： 97.07%；432.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.95 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 4 -( 4 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 474 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物473 (210 mg，0.48 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 50 mL)、己烷(25 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈棕色固體之化合物474 (170 mg，HCl鹽)。TLC ：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.34 (br s, 1H), 8.63 (br s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.67 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.85-1.59 (m, 10H)；合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- N , N - 二乙基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 476 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( 二乙胺基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 475 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向甲磺酸4-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁酯466 (340 mg，0.77 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺387 (3 mL)；加熱至90℃且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ +氨水(0.5 mL)純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物475 (250 mg，78%)。TLC ：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.77 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.30 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.26 (m, 8H), 1.56 (p,J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.90 (t,J = 7.1 Hz, 6H)；LC-MS ： 99.61%；418.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.04 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- N , N - 二乙基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 476 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物475 (250 mg，0.59 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(5 mL)、正己烷(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物476 (150 mg，71%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.51-10.23 (m, 1H), 8.63 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 6H)；LC-MS ： 99.36%；318.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.35 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N -( 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丁基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 ( 480 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 4 - 疊氮基丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 477 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向甲磺酸4-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁酯466 (510 mg，1.15 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(113 mg，1.70 mmol)且加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色油狀物之粗化合物477 (550 mg)。TLC ：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)；合成 (( 2 -( 4 -( 4 - 胺基丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 478 ) ： 在0℃下向化合物477 (550 mg，粗物質)於THF:H₂ O (4:1，30 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(446 mg，1.70 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物478 (160 mg，31%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS ： 97.99%；362.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.95 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -( 4 - 乙醯胺基丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 479 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物478 (160 mg，0.44 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.12 mL，0.88 mmol)、乙醯氯(52 mg，0.66 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黏稠糖漿之化合物479 (140 mg，78%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)；LC-MS ： 98.01%；404.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.29 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 N -( 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丁基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 ( 480 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物479 (140 mg，0.34 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 × 5 mL)、乙醚(2 × 5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物480 (100 mg，89%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz) δ = 8.64 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.63 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.59 (p,J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (p,J = 7.2 Hz, 2H)；LC-MS ： 98.49%；304.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.48 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- N - 異丙基 - N - 甲基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 482 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( 異丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 481 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向甲磺酸4-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁酯466 (100 mg，0.22 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加N - 甲基丙-2-胺412 (50 mg，0.68 mmol)及碳酸鉀(62 mg，0.45 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物481 (80 mg)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)。LC-MS ： 80.36%；418.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.00 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 )- N - 異丙基 - N - 甲基丁 - 1 - 胺鹽酸鹽 ( 482 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物481 (80 mg，0.19 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 × 4 mL)、乙醚(2 × 4 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物482 (60 mg，HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.02 (br s, 1H), 8.53 (br s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.68 (br t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (d,J = 4.6 Hz, 3H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.31 - 1.17 (m, 6H)；LC-MS ： 83.54%；318.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.33 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N -( 4 - ( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丁基 )- N - 甲基環丙胺鹽酸鹽 ( 484 ) ：

合成 (( 2 -( 4 -( 4 -( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 483 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向甲磺酸4-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁酯466 (200 mg，0.45 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加N - 甲基環丙胺鹽酸鹽415 (98 mg，0.90 mmol)及碳酸鉀(125 mg，0.90 mmol)且攪拌48小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物483 (80 mg，43%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)。LC-MS ： 99.65%；416.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.02 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N -( 4 - ( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丁基 )- N - 甲基環丙胺鹽酸鹽 ( 484 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物483 (220 mg，0.53 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 × 10 mL)、乙醚(2 × 10 mL) 濕磨且在真空中乾燥得到呈無色黏稠糖漿之化合物484 (125 mg，72%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 10.14 (br s, 1H), 8.45 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.34 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.78 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 4H), 1.13 - 0.91 (m, 2H), 0.89 - 0.70 (m, 2H)；LC-MS ： 94.90%；316.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.34 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 哌啶 - 4 - 酮 鹽酸鹽 ( 488 ) ：

合成 (( 2 -( 4 - 羥基哌啶 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 486 ) ： 在密封管中在惰性氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (500 mg，2.01 mmol)於N - 甲基吡咯啶酮(10 mL)中之攪拌溶液中添加哌啶-4-醇485 (408 mg，4.03 mmol)及二異丙基乙胺(1.8 mL，10.08 mmol)且加熱至160℃且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；完成後用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黏稠固體之化合物486 (350 mg，55%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.29 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.08 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 3H), 3.15-3.07 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)； LC-MS ： 99.03%；314.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.54 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 - 側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 487 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物486 (1.7 g，5.43 mmol)於EtOAc (40 mL)中之攪拌溶液中添加二氧碘基苯甲酸(3.04 g，10.86 mmol)；加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物487 (650 mg，粗物質)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)；LC-MS：48.21%；312.2 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (50 × 3 mm，2.5 µm)；RT 3.37 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.0 mL/min)。合成 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 哌啶 - 4 - 酮 鹽酸鹽 ( 488 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物487 (750 mg，粗物質)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物488 (450 mg，76%，HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.36 (br s, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.10 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H)；合成 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 5 - 酮鹽酸鹽 ( 492 ) ： 合成 (( 2 -( 4 -( 羥亞胺基 ) 環己基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 488 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物487 (900 mg，2.89 mmol)於EtOH (25 mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(402 mg，5.78 mmol)及乙酸鈉(474 mg，5.78 mmol)；加熱至回流且攪拌12小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，過濾反應混合物，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色糖漿之化合物488 (920 mg粗物質)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (q,J = 5.8 Hz, 2H)；LC-MS ：65.42%；327.0 (M⁺ +2)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.63 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 (( 2 -( 5 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 491 ) ： 向化合物488 (900 mg，2.75 mmol)於丙酮(5 mL)中之攪拌溶液中添加含碳酸鈉(875 mg，8.25 mmol，於15 mL水中)之水(15 mL)且攪拌5分鐘。在室溫下向此中添加對甲苯磺醯氯490 (786 mg，4.12 mmol)；且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(20 mL)稀釋殘餘物且用CH₂ Cl₂ (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物491 (460 mg，51%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (q,J = 5.8 Hz, 2H)；LC-MS ：87.76%；327.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.56 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 5 - 酮鹽酸鹽 ( 492 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物491 (450 mg，1.38 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(15 mL)；升溫至室溫且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(40 mL)、己烷(30 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物492 (300 mg粗物質)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (q,J = 5.8 Hz, 2H)；LC-MS ：85.76%；227 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18，(50 × 3.0 mm，2.6 µm)；RT 0.36 min. 2.5 mM NH4OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 ( 2 -(( N - 嗎啉基 ) 甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 ( 500 ) ：

合成 5 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 噻唑 ( 494 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向噻唑-5-基甲醇493 (10 g，86.95 mmol)於CH₂ Cl₂ (100 mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(11.82 g，173.9 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(15.72 g，104.31 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(200 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之化合物494 (19 g，95%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)；LC-MS ： 99.03%；229.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.91 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 5 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 甲醛 ( 495 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑化合物494 (2 g，8.71 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之1.6 M溶液，8.16 mL，13.07 mmol)持續10分鐘且攪拌1小時。在-78℃下向此中添加DMF (1.35 mL，17.43 mmol)且在相同溫度下攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用氯化銨飽和溶液(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色液體之化合物495 (2 g，89%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)；LC-MS (Agilent 6310 離子阱 ) ： 98.45%；258.2 (M⁺ +1)；(管柱；X Select C-18 (50 × 3.0 mm，2.5 um)；RT 5.02 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液: ACN，0.8 mL/min)。合成 4 -(( 5 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 嗎啉 ( 496 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物495 (2 g，7.78 mmol)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉(812 mg，9.33 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.3 g，15.56 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10-50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物496 (1.3 g，51%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)；LC-MS ： 94.28%；329.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -(( N - 嗎啉基 ) 甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 497 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物496 (1.3 g，3.96 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加氟化四丁基銨(於THF中之1.0 M溶液，3.96 mL，5.94 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用10-50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黏稠糖漿之化合物497 (700 mg，82%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ  7.51 (s, 1H), 5.48 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 5.6, 0.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H)；LC-MS ：98.60%；215.0 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 0.94 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)；合成 4 -(( 5 -( 氯甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 嗎啉 ( 498 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物497 (700 mg，3.25 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.38 mL，9.74 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加甲磺醯氯(0.3 mL，3.90 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用NaHCO₃ 飽和溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺棕色液體之粗化合物498 (700 mg，93%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS ： 89.79%；232.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.58 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -(( 5 -( 疊氮基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 嗎啉 ( 499 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物498 (700 mg，3.01 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(580 mg，9.05 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用10-30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物499 (400 mg，70%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 4H)；合成 ( 2 -(( N - 嗎啉基 ) 甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 ( 500 ) ： 在室溫下向化合物499 (400 mg，1.67 mmol)於THF:H₂ O (4:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(877 mg，3.34 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，用水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用4-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物500 (200 mg，56%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.48 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63-3.56 (m, 4H), 2.97-2.72 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 4H)；LC-MS ： 99.68%；213.9 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 1.31 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.0 mL/min)。合成氮雜環庚烷 - 3 - 醇 鹽酸鹽 ( 503 ) ：

合成 3 - 羥基氮雜環庚烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 502 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向3-側氧基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯501 (500 mg，2.34 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(134 mg，3.52 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(20 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到呈無色黏稠糖漿之化合物502 (450 mg，89%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 4.67 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 3.81-3.43 (m, 3H), 3.08-2.88 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.56-1.33 (m, 9H), 1.30-1.17 (m, 1H)。合成氮雜環庚烷 - 3 - 醇 鹽酸鹽 ( 503 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物502 (450 mg，2.09 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用CH₂ Cl₂ (5 mL)、正戊烷(10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物503 (200 mg，63%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 9.27 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.15-2.94 (m, 4H), 1.85-1.44 (m, 6H)。合成 ( 2 -( 噁唑 - 5 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 ( 508 ) ：

合成 ( 2 -( 噁唑 - 5 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲醇 ( 505 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛495 (600 mg，2.33 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加1-((異氰基甲基)磺醯基)-4-甲基苯504 (455 mg，2.33 mmol)及碳酸鉀(322 mg，2.33 mmol)；加熱至80℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(10 mL)中且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色半固體之化合物505 (200 mg，53%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 5.70 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 5.6, 0.9 Hz, 2H)；LC-MS ： 94.97%；182.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.066 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 5 -( 5 -( 氯甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 噁唑 ( 506 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物505 (200 mg，1.09 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.317 mL，2.19 mmol)、甲磺醯氯(0.168 mL，2.19 mmol)；升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且用CH₂ Cl₂ (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之粗化合物506 (200 mg)。其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；合成 5 -( 5 -( 疊氮基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 噁唑 ( 507 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物506 (200 mg，粗物質)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(130 mg，2.00 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黏稠棕色糖漿之化合物507 (100 mg，48%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.6)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.83 (s, 2H)；LC-MS ： 95.22%；207.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.00 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 ( 2 -( 噁唑 - 5 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 508 ) ： 在室溫下向化合物507 (100 mg，0.48 mmol)於THF:H₂ O (4:1，5 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(253 mg，0.96 mmol)且攪拌6小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後；在真空中移除揮發物得到粗胺(200 mg粗物質)。 在0℃下在惰性氛圍下向含以上粗胺(200 mg)之CH₂ Cl₂ (5 mL)中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物508 (85 mg，HCl鹽，粗物質)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；合成 ( 2 -( 噁唑 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 512 ) ：

合成 2 -( 三丁基錫烷基 ) 噁唑 ( 510 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向噁唑509 (2 g，28.98 mmol)於無水THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(19.9 mL，31.88 mmol，於己烷中之1.6 M溶液)且攪拌1小時。在-78℃下向此中添加氯化三丁基錫(7.85 mL，28.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用己烷(100 mL)稀釋殘餘物，經由矽藻土過濾所得固體且在真空中濃縮濾液得到呈無色液體之粗化合物510 (8 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；合成 (( 2 -( 噁唑 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 511 ) ： 向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (750 mg，3.01 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加2-(三丁基錫烷基)噁唑510 (4.32 g，12.07 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (348 mg，0.30 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質且藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈黏稠糖漿之化合物511 (100 mg，12%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.37 (br d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 99.93%；281.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 噁唑 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 512 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物511 (100 mg，0.35 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL)；升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物512 (70 mg，90%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.40 (q,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 97.38%；181.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.29 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )- L - 脯胺酸甲酯鹽酸鹽 ( 517 ) ： 合成 L - 脯胺酸甲酯鹽酸鹽 ( 515 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向L -脯胺酸514 (5 g，43.47 mmol)於MeOH (75 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(3.15 mL，65.21 mmol)持續15分鐘；且加熱至回流持續3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈無色液體之粗化合物515 (6 g鹽，定量)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.85-10.21 (m, 1H), 9.33-8.59 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 1H), 4.05-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 2H)；合成三氟甲磺酸 3 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙酯 ( 513 ) ： 在-40℃下在氬氣氛圍下向化合物385 (100 mg，0.27 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.11 mL，0.82 mmol)及三氟甲磺酸酐(0.1 mL，0.54 mmol)且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈黏稠糖漿之粗化合物513 (120 mg)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)；合成 ( 3 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )- L - 脯胺酸甲酯 ( 516 ) ： 在-40℃下在氬氣氛圍下向化合物513 (2.7 g，5.44 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.5 mL，10.88 mmol)及化合物515 (1.4 g，10.88 mmol)且攪拌5分鐘，升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黏稠糖漿之化合物516 (1.1 g，42%，持續2個步驟)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.81 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 ( d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 96.16%；476.2  (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50× 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.97 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN +; 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )- L - 脯胺酸甲酯鹽酸鹽 ( 517 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物516 (100 mg，0.21 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)及EtOAc (5 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈黏稠糖漿之化合物517 (60 mg鹽；69%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.54 (br s, 3H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (q,J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 4H)；LC-MS ： 94.78%；376.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50× 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.23 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN +; 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 2 , 2 , 2 - 三氟 - 1 -((( 2 -( 4 - 異丙基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- l4 - 氮烷基 ) 乙 - 1 - 酮 ( 519 ) ：

合成 2 -( 1 -( 5 -(( 三苯甲基胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 丙 - 2 - 醇 ( 518 ) ： 在-10℃下在惰性氛圍下向1-(5-((三苯甲基胺基)甲基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯452 (2.5 g，5.06 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(13 mL，25.30 mmol，於乙醚中之2 M溶液)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用氯化銨飽和溶液(60 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用20-25% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物518 (1 g，42%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 8H), 7.26-7.19 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 1.46 (s, 6H)；合成 ( 2 -( 4 - 異丙基 - 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 TFA 鹽 ( 519 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物518 (300 mg，0.62 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.24 mL，3.12 mmol)、三乙基矽烷(0.2 mL，1.25 mmol)；升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈白色固體之粗化合物519 (150 mg，68%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.37 (br s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 1.22 (d,J = 6.9 Hz, 6H)；LC-MS ： 82.87%；223.1 (M+1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.62 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液: ACN；0.8 mL/min)。合成 1 -((( 2 -( 4 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- l4 - 氮烷基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙 - 1 - 酮 ( 524A ) ： 合成 (( 2 -( 4 - 甲醯基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 520 ) ： 在室溫下在密封管中向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (1 g，4.02 mmol)於DME:H₂ O (4:1，15 mL)中之攪拌溶液中添加(4-甲醯基苯基)

酸(905 mg，6.03 mmol)及碳酸鈉(1.49 g，14.08 mmol)且在氬氣下淨化30分鐘。隨後在室溫下添加Pd(dppf)Cl₂ (294 mg，0.40 mmol)。加熱反應混合物至90-95℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)、水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用15% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物520 (600 mg，47%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.05 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 4.37 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 93.26%；318.9 (M⁺ +1) (管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.91 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水+ 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 522 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物521 (2.5 g，14.53 mmol)於1,2-二氯乙烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加甲醛溶液(於H₂ O中36%) (4.25 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(27.7 g，13.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物，用碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)鹼化至pH約8且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之粗化合物522 (2.2 g，75%)。LC-MS：88.00%；101.3 (M⁺ +1) (des-boc) (管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 0.36 min. 5 mM NH₄ OAc水溶液 +ACN: 0.8 mL/min)。合成 1 -( 3 -( 二甲胺基 )- 1l4 - 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙 - 1 - 酮 ( 523 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物522 (2.2 g，11 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(6 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(20 mL)洗滌、濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之粗化合物523 (1.8 g，76%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ： 80.67%；101.3 (M⁺ +1) (管柱；Atlantis T3，(150 × 4.6 mm，3 µm)；RT 2.41 min. 2.5mM NH₄ OAc水溶液: ACN，1.0 mL/min)。合成 (( 2 -( 4 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 524 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物520 (500 mg，1.57 mmol)及化合物523 (235 mg，2.35 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(260 mg，1.88 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(666 mg，3.14 mmol)及分子篩(500 mg)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(15 mL)稀釋反應混合物，用碳酸氫鈉飽和溶液(15 mL)鹼化至pH約8且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用6-10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色糖漿之化合物524 (400 mg，63%)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.83 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.33 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 98.20%；403.2 (M⁺ +1) (管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.69 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -((( 2 -( 4 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- l4 - 氮烷基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙 - 1 - 酮 ( 524A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物524 (500 mg，1.24 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(10 mL)洗滌、濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈淺黃色固體之粗化合物524A (390 mg，75%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ： 94.59%；303.2 (M⁺ +1)；(管柱；Atlantis T3，(150 × 4.6 mm，3 µm)；RT 6.45 min. 2.5mM NH₄ OAc水溶液: ACN, 1.0 mL/min)。合成 ( 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 TFA 鹽 ( 528 ) ： 合成 1 - 甲基 - 3 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 )- 1H - 吡唑 ( 526 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向3-溴-1-甲基-1H -吡唑525 (1 g，6.25 mmol)於1,4-二噁烷(60 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(1.73 g，6.83 mmol)、乙酸鉀(1.82 g，18.63 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (454 mg，0.62 mmol)且加熱至120℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈棕色黏稠糖漿之化合物526 (2.4 g，粗物質)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)；合成 (( 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 527 ) ： 在惰性氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (500 mg，2.01 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，75 mL)中之攪拌溶液中添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

-2-基)-1H -吡唑526 (3.9 g，粗物質)、碳酸鈉(750 mg，7.08 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (270 mg，0.23 mmol)；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到粗物質。藉由製備型HPLC純化來純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物527 (160 mg，27%)。TLC：70% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.80 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br t,J = 5.3 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 (br d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS：96.60%；294.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.04 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺 TFA 鹽 ( 528 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯527 (50 mg，0.17 mmol)於CH₂ Cl₂ (3 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.06 mL)；升溫至室溫且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質用乙醚(2 × 5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物528 (380 mg，84%；HCl鹽)。TLC ：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.29 (br s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)；LC-MS (Agilent 6310 離子阱 ) ： 99.97%；195.2 (M⁺ +1)；(管柱：X-Select HSS T3 (150 × 3 mm，2.5 µm)；RT 0.62 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；0.6 mL/min)。合成 ( 1 -(( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 534 ) ：

合成 ( 1 -(( 5 -((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 530 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛495 (1.2 g，4.66 mmol)於1,2-二氯乙烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯529 (1.12 g，5.60 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.96 g，14.00 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (200 mL)稀釋反應混合物，用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色黏稠糖漿之化合物530 (800 mg，49%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 6.76 (br d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.24-3.21  (m, 1H), 2.83- 2.79 (m, 2H), 2.14- 2.07 (m,  2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 11H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)；LC-MS ： 93.12%；442.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.18 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 1 -(( 5 -( 羥甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 531 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物530 (800 mg，1.81 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加氟化四丁基銨(於THF中之1.0 M溶液，2.72 mL，2.72 mmol)且在相同溫度下攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黏稠糖漿之化合物531 (650 mg，定量)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.48 (s, 1H), 6.77 (br d,J = 6.7 Hz, 1H), 5.46 (br t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (br d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 11H)；LC-MS ： 94.85%；328.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.40 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成甲磺酸 ( 2 -(( 4 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 哌啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲酯 ( 532 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物531 (650 mg，1.98 mmol)於CH₂ Cl₂ (30 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.43 mL，9.93 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加甲磺醯氯(453.2 mg，3.97 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(2 × 50 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺棕色液體之粗化合物532 (600 mg)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；合成 ( 1 -(( 5 -( 疊氮基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 533 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物532 (600 mg，1.48 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(284 mg，4.44 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用70% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黏稠糖漿之化合物533 (400 mg，76%)。TLC ： 70% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 6.78 (br d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.18- 2.11 (m,  2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 11H)；LC-MS ： 92.56%；353.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.80 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 ( 1 -(( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甲基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 534 ) ： 在室溫下向化合物533 (300 mg，0.85 mmol)於THF:H₂ O (4:1，5 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(446 mg，1.70 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈半固體之化合物534 (250 mg，91%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ = 7.43 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)；LC-MS ：81.58%；327.1 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVOC-18 (50 × 3.0 mm，2.6 µm)；RT 1.60 min. 2.5 mM NH4OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。化合物製備 與化合物6 (化合物13 、 20 、 32 、 40 、 47 、 54 、 61 、 68 、 76 、 81 、 88 、 149 、 153 、 155 、 158 、 200 、 211 、 216 、 89 、 92 、 95 、 105 、 113 、 120 、 126 、 135 、 143 、 144 、 163 、 169 、 172 、 176 、 185 、 190 、 194 )類似之酸如上文所提及合成且使用市售之胺或使用典型程序A及B製備之胺轉化成最終產物，且結果擷取在表1中：

典型程序 A ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物6 (100 mg，0.36 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (105 mg，0.55 mmol)、HOBt (75 mg，0.55 mmol)、化合物255 (80 mg，0.44 mmol)及二異丙基乙胺(0.19 mL，1.10 mmol)，升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析純化得到所需化合物。典型程序 B ： 在惰性氛圍下向酸105 (130 mg，0.41 mmol)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (187 mg，0.49 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加化合物255 (83 mg，0.49 mmol)及二異丙基乙胺(0.21 mL，1.23 mmol)，升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(10 mL)稀釋且用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 ×10 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析或製備型HPLC純化來純化得到所需化合物。表 1 ： 自化合物 13 、 20 、 32 、 40 、 47 、 54 、 61 、 68 、 76 、 81 、 88 、 149 、 153 、 155 、 158 、 200 、 211 、 216 、 89 、 92 、 95 、 105 、 113 、 120 、 126 、 135 、 143 、 144 、 163 、 169 、 172 、 176 、 185 、 190 、 194 及 各種市售及合成胺進行之合成 .

A^a ：DIPEA (2當量)；A^b ：EDCI (2當量)、HOBt (2當量)、DIPEA (5當量)；A^c ：DIPEA (5當量)；A^d ：在中性氧化鋁中進行之管柱純化(溶離劑：1:1:50，MeOH:NH₄ OH:CH₂ Cl₂ )；B^a ：HATU (1.5當量)、胺(1.1當量)、DIPEA (3當量)合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 535 ) ： 常見中間物

合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 535 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物92 (600 mg，1.65 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加化合物223 (362 mg，1.98 mmol)、EDCI.HCl (597 mg，3.30 mmol)、HOBt (445 mg，3.30 mmol)及二異丙基乙胺(1.5 mL，8.25 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。粗物質用EtOAc (10 mL)、乙醚(10 mL)、正己烷(20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物535 (700 mg，82%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.48 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.79 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.59 (d,J = 5.5 Hz, 2H)。合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 536 ) ： 常見中間物

合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 536 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物95 (1.5 g，4.73 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (1.36 g，7.09 mmol)、HOBt (960 mg，7.09 mmol)、(2-氯噻唑-5-基)甲胺鹽酸鹽223 (963 mg，7.09 mmol)及二異丙基乙胺(4.1 mL，23.65 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 mL)中且用EtOAc (2 × 60 mL)萃取且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物536 (1.2 g，57%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 9.21 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)；LC-MS ： 99.42%；448.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.08 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 - 溴苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 538 ) ： 常見中間物

合成 ( 2 -( 4 - 溴苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 537 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物463 (700 mg，1.89 mmol)於CH₂ Cl₂ (4 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌3-4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。粗物質用乙醚(2 × 5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物537 (680 mg，HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 8.64 (br s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (q,J = 5.6 Hz, 2H)；合成 N - (( 2 -( 4 - 溴苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 538 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (400 mg，1.32 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加HOBt (268 mg，1.98 mmol)、EDCI.HCl (380 mg，1.98 mmol)、((2-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲胺537 (402 mg，1.32 mmol)及二異丙基乙胺(1.2 mL，6.60 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質，其用EtOAc (20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物538 (500 mg，68%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 11.12 (br s, 1H), 9.48 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 7H), 7.67 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 97.62%；555.9 (M+2)⁺ ；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.57 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 539 ) ： 常見中間物

合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 539 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物149 (500 mg，1.96 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物223 (398 mg，2.15 mmol)、EDCI.HCl (561 mg，2.94 mmol)、HOBt (397 mg，2.94 mmol)及二異丙基乙胺(1.75 mL，9.80 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物539 (390 mg，52%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ 500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.23 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.56 (d,J = 5.8 Hz, 2H)。 常見中間物535 、 536 、 538 及539 經由置換反應使用胺轉化成最終產物或與市售之偶合試劑或製備之偶合試劑偶合。用於置換反應之市售胺：

製備用於置換反應之胺 ： 合成 ( 3S , 6S )- 氮雜環庚烷 - 3 , 6 - 二醇 ( 550 ) ：

合成 ( 3S , 6S )- 1 - 苯甲基氮雜環庚烷 - 3 , 6 - 二醇 ( 549 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向1,2-二(環氧乙烷-2-基)乙烷547 (1.5 g，13.14 mmol)於EtOH (40 mL)中之攪拌溶液中添加苯甲胺548 (1.53 mL，14.46 mmol)且加熱至回流持續16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物得到粗物質。經由製備型HPLC純化來純化粗物質得到呈無色液體之化合物549 (600 mg，粗物質)。TLC ： 10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz): δ 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 4.38 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 4H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.40- 2.37 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.48 -1.27 (m, 2H)；LC-MS ： 89.13%；222.2 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.28 min. 2.5 mM (NH₄ )₂ CO₃ : ACN，1.0 mL/min)。合成 ( 3S , 6S )- 氮雜環庚烷 - 3 , 6 - 二醇 ( 550 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物549 (500 mg，0.22 mmol)於MeOH (25 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (50 mg，50%濕潤)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH (10 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到呈淺黃色固體之化合物550 (250 mg，84%)。TLC ： 10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 4.55-4.22 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H)；質譜 (Agilent 6310 離子阱 ) ： 132.3 (M⁺ +1)；合成 3 , 3 - 二甲基吡咯啶 ( 554 ) ：

合成 1 - 苯甲基 - 3 , 3 - 二甲基吡咯啶 - 2 , 5 - 二酮 ( 552 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向2,2-二甲基丁二酸551 (5 g，34.21 mmol)於二甲苯(50 mL)中之攪拌溶液中添加苯甲胺548 (4.03 g，37.63 mmol)；加熱至120℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (100 mL)稀釋殘餘物，用5%碳酸氫鈉溶液洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。使粗化合物在-40℃下沈澱在異丙醇(100 mL)中。傾析溶劑且所得固體在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物552 (3 g，40%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.35-7.20 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)； LC-MS ： 99.27%；217.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.27 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 - 苯甲基 - 3 , 3 - 二甲基吡咯啶 ( 553 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物552 (3.0 g，13.82 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鋰鋁(1.57 g，41.47 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用飽和硫酸鈉淬滅且攪拌20分鐘，經由矽藻土過濾。用EtOAc (30 mL)溶離矽藻土墊。濾液經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色黏稠糖漿之化合物553 (2.2 g，85%)。 ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.32-7.27 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.51 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H)；LC-MS ： 92.64%；190.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.47 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 3 , 3 - 二甲基吡咯啶 ( 554 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物553 (1.5 g，7.98 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (500 mg)且在室溫下在氫氣氛圍(70 psi )下攪拌；加熱至75℃持續24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 80 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到呈無色黏稠糖漿之化合物554 (500 mg，64%)。TLC ： 5% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 3.03 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.55 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.04 (s, 6H)。用於製備化合物之市售交叉偶合試劑：

製備用於製備化合物之交叉偶合試劑 ： 合成 2 , 6 - 二氟 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯酚 ( 586 ) ：

合成 2 , 6 - 二氟 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯酚 ( 586 ) ： 在惰性氛圍下向4-溴-2,6-二氟苯酚585 (1 g，4.80 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(1.83 g，7.21 mmol)、碳酸鉀(1.98 g，14.40 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (350 mg，0.48 mmol)且加熱反應混合物至100℃持續4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用CH₂ Cl₂ (75 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-5% EtOAc/己烷將粗物質純化為化合物586 (620 mg，50%)，TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)。合成 ( 6 -( 二甲胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 )

酸鹽酸鹽 ( 588 ) ：

合成 ( 6 -( 二甲胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 )

酸鹽酸鹽 ( 588 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向5-溴-N , N - 二甲基吡啶-2-胺587 (250 mg，1.24 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之1.6 M溶液，0.93 mL，1.49 mmol)持續5分鐘且攪拌30分鐘。在-78℃下向此中添加含硼酸三異丙酯(0.43 mL，1.86 mmol)之無水THF (4 mL)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用2 N HCl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物。在真空中移除揮發物得到粗物質，其用乙醚(2 × 10 mL)洗滌得到呈灰白色黏稠糖漿之化合物588 (250 mg，粗物質)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ： 74.20%；166.7 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 0.48 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 6 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 )

酸 ( 591 ) ：

合成 ( 5 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 590 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向5-溴吡啶-2-胺589 (1 g，5.78 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.5 mL，17.32 mmol)、Boc-酸酐(1.51 g，6.92 mmol)及DMAP (70 mg，0.57 mmol)；加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2-5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物590 (900 mg，57%)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): δ 8.32 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.91 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)。合成 ( 6 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 - 3 - 基 )

酸 ( 591 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向化合物590 (250 mg，0.91 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之1.6 M溶液，1.72 mL，2.74 mmol)持續10分鐘且攪拌1小時。在-78℃下向此中添加硼酸三異丙酯(0.31 mL，1.37 mmol)且攪拌1小時；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(5 mL)淬滅反應混合物且在真空中移除揮發物得到粗物質。用1 N HCl將粗物質之pH調節至約5-6。在真空中移除揮發物得到呈白色半固體之化合物591 (300 mg，粗物質)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；LC-MS ：30.85%；239.0 (M⁺ +1)；(管柱；X Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 2.54 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 2 - 甲氧基 - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 嘧啶 ( 594 ) ：

合成 5 - 溴 - 2 - 甲氧基嘧啶 ( 593 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下將鈉金屬(230 mg，1.03 mmol)溶解於MeOH (25 mL)中；升溫至室溫且攪拌1小時。在室溫下向此中添加5-溴-2-氯嘧啶592 (1 g，0.51 mmol)且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。用冰冷水(30 mL)稀釋粗物質且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到化合物593 (900 mg，92%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ 8.59 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。合成 2 - 甲氧基 - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 嘧啶 ( 594 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向5-溴-2-甲氧基嘧啶593 (500 mg，2.65 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(1.34 g，5.29 mmol)、乙酸鉀(779 mg，7.95 mmol)且在氬氣氛圍下攪拌15分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (193 mg，0.26 mmol)且加熱至90-100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (2 × 75 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20-30% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物594 (700 mg，粗物質)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 8.81 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.21 (s, 12H)。合成 N -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 598 ) ：

合成 N -( 4 - 溴苯基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 597 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向4-溴苯胺595 (1 g，5.81 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙胺(2.1 mL，11.62 mmol)、環丙烷碳醯氯596 (604 mg，5.81 mmol)，升溫至室溫且攪拌2.5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (25 mL)萃取。用水(30 mL)洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物597 (1.15 g，83%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.29 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 4H)；LC-MS ：99.73%；239.7 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18，(50 × 3.0 mm，2.6 µm)；RT 2.71 min. 2.5 mM NH4OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 N -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 598 ) ： 在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向N -(4-溴苯基)環丙烷甲醯胺597 (500 mg，2.08 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(632 mg，2.50 mmol)、乙酸鉀(510 mg，5.20 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (15 mg，0.02 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘且加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物598 (520 mg，87%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 12H), 0.84-0.77 (m, 4H)；合成 N - ( 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ( 600 ) ：

合成 N - ( 4 - 溴苯基 ) 乙醯胺 ( 599 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向4-溴苯胺595 (1 g，5.81 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.6 mL，11.62 mmol)、乙酸酐(0.6 mL，5.81 mmol)，升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鈉(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物599 (1.1 g，92%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.04 (br s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)；LC-MS ：99.65%；211.9 (M-1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18，(50 × 3.0 mm，2.6 µm)；RT 2.21 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 N -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ( 600 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向N -(4-溴苯基)乙醯胺599 (500 mg，2.33 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(709 mg，2.80 mmol)、乙酸鉀(572 mg，5.84 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (17 mg，0.02 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘且加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物600 (510 mg，84%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.28 (s, 12H)；LC-MS ：96.10%；262 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18，(50 × 3.0 mm，2.6 µm)；RT 2.63 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 1 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 ( 602 ) ：

合成 1 -( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 ( 602 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮601 (1 g，4.16 mmol)於1,4-二噁烷:H₂ O (10:1，22 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(1.27 g，4.99 mmol)、碳酸銫(1.62 g，4.99 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ . CH₂ Cl₂ (304 mg，0.41 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘，加熱至100℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物602 (800 mg，66%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)；LC-MS ：54.37%；287.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.50 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 6 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 )- 3 , 4 - 二氫喹啉 - 2 ( 1H )- 酮 ( 604 ) ：

合成 6 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 )- 3 , 4 - 二氫喹啉 - 2 ( 1H )- 酮 ( 604 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮603 (500 mg，2.21 mmol)於DMSO (25 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(671 mg，2.65 mmol)、乙酸鉀(650 mg，6.63 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘。向此中添加Pd(dppf)₂ Cl₂ (161 mg，0.22 mmol)且在氬氣氛圍下淨化5分鐘；加熱至90℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，用冰冷水(2 × 30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用20-30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈半固體之化合物604 (300 mg，粗物質)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.21(s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 6.83 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.27 (s, 12H)。合成三異丙基硼酸 5 - 氟 - 2 - 鋰鹽 ( 606 ) ：

合成三異丙基硼酸 5 - 氟 - 2 - 鋰鹽 ( 606 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向2-溴-5-氟吡啶605 (500 mg，2.84 mmol)及硼酸三異丙酯(0.8 mL，3.4 mmol)於無水甲苯(10 mL)、無水THF (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之2.5 M溶液，2.3 mL，5.68 mmol)持續1.5小時且攪拌30分鐘且升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用己烷(2 × 10 mL)洗滌得到呈棕色固體之化合物606 (800 mg鹽，粗物質)。此粗鹽不經純化即用於下一反應。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；合成三異丙基硼酸 5 - 氟 - 2 - 鋰鹽 ( 608 ) ：

合成三異丙基硼酸 5 - 氰基 - 2 - 鋰鹽 ( 608 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向2-溴-5-氰基吡啶607 (1 g，5.46 mmol)及硼酸三異丙酯(1.52 mL，6.55 mmol)於無水甲苯:無水THF (1:4；25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之2.5 M溶液，3.4 mL，5.46 mmol)持續1.5小時且攪拌30分鐘且升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用己烷(2 × 10 mL)洗滌得到呈黃色固體之化合物608 (1.6 g鹽，粗物質)。粗物質不經進一步純化即用於下一反應。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)。合成 2 -( 三丁基錫烷基 ) 噻唑 ( 610 ) ：

合成 2 -( 三丁基錫烷基 ) 噻唑 ( 610 ) ： 在-70℃下在惰性氛圍下向2-溴噻唑609 (5 g，30.48 mmol)於乙醚(50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(12.2 mL，33.53 mmol，於己烷中之2.5 M溶液)持續15分鐘且攪拌30分鐘。在-70℃下向此中逐滴添加氯化三丁基錫(10 mL，30.48 mmol)於乙醚(15 mL)中之溶液持續10分鐘且在相同溫度下攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用乙醚(3 × 50 mL)萃取，用氟化鉀飽和溶液(50 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色糖漿之粗化合物610 (11 g)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 8.17 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 1.58-1.50 (m, 6H), 1.34-1.27 (m, 6H), 1.16-1.10 (m, 6H), 0.89-0.83 (m, 9H)(NMR顯示在脂族區中作為雜質之過量錫試劑)。合成 5 -( 三丁基錫烷基 ) 噻唑 ( 611 ) ：

在-70℃下在惰性氛圍下向2-溴噻唑609 (5 g，30.48 mmol)於乙醚(35 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(12.2 mL，33.53 mmol，於己烷中之2.5 M溶液)且攪拌30分鐘。在-70℃下向此中逐滴添加氯化三丁基錫(10 mL，30.48 mmol)於乙醚(15 mL)中之溶液持續10分鐘且在相同溫度下攪拌4小時；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙醚(3 × 50 mL)萃取且用氟化鉀飽和溶液(50 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用25-30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物611 (3.5 g，31%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 9.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 1.58-1.47 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 6H), 1.13 (t,J = 8.0 Hz, 6H), 0.85 (t,J = 7.3 Hz, 9H)。合成 5 - 甲氧基 - 2 -( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 ( 613 ) ：

合成 5 - 甲氧基 - 2 -( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 ( 613 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向2-溴-5-甲氧基吡啶612 (2 g，10.64 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(8.9 mL，10.64 mmol，於己烷中之1.6 M溶液)且攪拌30分鐘。在-78℃下向此中逐滴添加氯化三丁基錫(3.5 g，10.64 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌2小時；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用飽和氯化銨(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由中性氧化鋁管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物613 (3 g)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；LC-MS ： 75.23%；400.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.56 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 - 氟 - 2 -( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 ( 615 ) ：

合成 4 - 氟 - 2 -( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 ( 615 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向2-溴-4-氟吡啶614 (300 mg，1.70 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.2 mL，2.04 mmol，於己烷中之1.6 M溶液)且攪拌75分鐘。在-78℃下向此中逐滴添加氯化三丁基錫(0.55 mL，2.04 mmol)持續10分鐘且在相同溫度下攪拌30分鐘；升溫至室溫且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，用氯化銨飽和溶液(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之化合物615 (700 mg，粗物質)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 9.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 1.58-1.47 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 6H), 1.13 (t,J = 8.0 Hz, 6H), 0.85 (t,J = 7.3 Hz, 9H)。合成 2 -( 三甲基錫烷基 ) 異菸鹼腈 ( 617 ) ：

合成 2 -( 三甲基錫烷基 ) 異菸鹼腈 ( 617 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向2-溴異菸鹼腈616 (1.3 g，7.10 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中添加六甲基二錫(1.7 mL，8.52 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘，添加Pd(PPh₃ )₄ (410 mg，0.35 mmol)，在氬氣氛圍下淨化15分鐘；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (50 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到呈棕色糖漿之粗化合物617 (2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)。製備 化合物535 、 536 、 538 及539 如上文所提及合成且經由置換反應或交叉偶合反應使用典型程序D、E、F、G、H、I、J及K轉化成最終產物且結果擷取在表2中：

典型程序 D ： 向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物536 (150 mg，0.34 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，8 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(124 mg，1.17 mmol)、(3-氯-4-羥苯基)

酸556 (80.4 mg，0.46 mmol)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘。在室溫下向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (45 mg，0.039 mmol)；加熱至100-110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析純化得到所需化合物。典型程序 E ： 向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物536 (150 mg，0.34 mmol)於1,4二噁烷:H₂ O (3:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(341 mg，1.04 mmol)、(3-氟-4-羥苯基)

酸555 (54 mg，0.34 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。在室溫下向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (27 mg，0.034 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析純化得到所需化合物。典型程序 F ： 加熱在密封管中之N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物536 (100 mg，0.23 mmol)及哌啶472 (2 mL)之混合物至120℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析純化得到所需化合物。典型程序 G ： 在密封管中向混合物N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物536 (150 mg，0.34 mmol)於N - 甲基吡咯啶酮(5 mL)中之溶液中添加氮雜環庚烷-3-醇鹽酸鹽503 (57.7 mg，0.39 mmol)及二異丙基乙胺(0.23 mL，1.73 mmol)且加熱至160℃且攪拌24小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；完成後用水(50 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析純化得到所需化合物。典型程序 H ： 在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向N -( (2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物536 (250 mg，0.57 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加5-(三丁基錫烷基)噻唑611 (324 mg，0.86 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘；在室溫下向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (42.2 mg，0.057 mmol)；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 80 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用10-12% EtOAc/己烷純化粗物質且藉由製備型HPLC純化進一步純化得到所需化合物。典型程序 I ： 在室溫下在密封管中向在密封管中在氬氣氛圍下之N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物536 (100 mg，0.23 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加4-氟-1H -吡唑541 (40 mg，0.46 mmol)、碳酸銫(150 mg，0.46 mmol)且加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析/急驟管柱層析純化得到所需化合物。典型程序 J ： 在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f [1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物536 (200 mg，0.36 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(450 mg，1.38 mmol)且在氬氣下淨化20分鐘。在室溫下向此中添加Pd₂ (dba)₃ (23 mg，0.023 mmol)、t - BuXphos (14 mg，0.032 mmol)、3 ,3-二甲基吡咯啶554 (137 mg，1.38 mmol)且在氬氣下淨化5分鐘；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析純化得到所需化合物。典型程序 K ： 在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺536 (150 mg，0.38 mmol)於N -甲基-2-吡咯啶酮(1 mL)中之攪拌溶液中添加N , N - 二甲基哌啶-4-胺544 (46 mg，0.46 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(25 mL)稀釋反應混合物，過濾沈澱固體，用CH₃ CN (5 mL)、乙醚(10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到所需化合物。表 2 ： 自化合物 535 、 536 、 538 、 539 常見中間物進行之合成

D^a ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)，反應溫度90-100℃；D^b ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)、Na₂ CO₃ (3.0當量)；D^c ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)、

酸(2當量)、Na₂ CO₃ (5當量)，反應時間4小時；D ^d ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)，反應溫度110℃；D^e ：1,4-二噁烷:H₂ O (4:1)；D^f ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)，反應在密封管中進行；D^g ：反應在80℃下進行；Dⁱ ：

酸酯(2當量)；D^j ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)、

酸(2.5當量)、Na₂ CO₃ (5當量)，80-90℃；D^l ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)、

酸(2當量)、Na₂ CO₃ (5當量)，反應時間16小時；D^O ：反應在密封管中進行；D^p ：DME:H₂ O (3：1)、Na₂ CO₃ (3當量)、

酸/酯(1.2當量)，反應在密封管中進行，反應溫度120℃，16小時；D^q ：反應時間24小時；D^r ：Cs₂ CO₃ (3當量)，反應在密封管中在120℃下進行，反應時間16小時；D^s ：Na₂ CO₃ (3.5當量)、

酸(3當量)、Pd(dppf)Cl₂ (0.1當量)、DME，密封管，120℃，16小時；E ^b ：

酸酯(2.5當量)，反應時間16小時，在120℃下，密封管；E ^c ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)，100℃，反應時間24小時；E ^d ：Pd(PPh₃ )₄ (0.1當量)，120℃，反應時間48小時；F ^a ：胺(3當量)，160℃，16小時； G^a ：胺(3當量)、DIPEA (3當量)，100℃，20小時；G ^b ：胺(1.5當量)，110℃，16小時；G ^C ：胺(2當量)，160℃，20小時；G^d 胺(2當量)、DIPEA (3當量)，160℃，16小時；H^a ：700 mg粗錫試劑用於200 mg批料；H^b ：2 g粗錫試劑用於200 mg批料，Pd(dppf)Cl₂ (0.1當量)，100℃，反應時間16小時；H^d ：錫試劑(1當量)、Pd(dppf)Cl₂ (0.1當量)、1,4-二噁烷，110℃，16小時；H^d ：錫試劑(5當量)，120℃； I^a ：胺(1.2當量)、Cs₂ CO₃ (3當量)；I^b ：Cs₂ CO₃ (2當量)；J ^a ：胺(1.5當量)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.05當量)、Pd₂ (dba)₃ (0.025當量)、Cs₂ CO₃ (3.5當量)，習知加熱，100-110℃；16小時；J ^b ：Cs₂ CO₃ (3當量)、t -BuXphos (0.07當量)、Pd₂ (dba)₃ (0.05當量)、1,4-二噁烷，密封管，100℃，16小時；K ^a ：胺(2當量)、Cs₂ CO₃ (5當量)；NMP，密封管120℃，16小時；合成 1432 及 1433 ：

合成 1 -( 噻唑 - 5 - 基 ) 乙 - 1 - 酮肟 ( 618 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物267 (800 mg，6.29 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加羥胺鹽酸鹽(875 mg，12.59 mmol)及吡啶(2 mL)持續5分鐘，升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物，用水(50 mL)稀釋且攪拌30分鐘。過濾沈澱固體，在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物618 (800 mg，90%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4，0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz) ( E / Z 異構體之混合物 ) ： δ 11.86 (s, 1H), 11.41 (s, 0.6 H), 9.19 (s, 1H), 9.01 (s, 0.56 H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 0.65 H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 2H)。合成 1 -( 噻唑 - 5 - 基 ) 乙 - 1 - 胺 ( 619 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物618 (800 mg，5.63 mmol)於MeOH:乙酸(1:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加鋅粉(2.2 g，33.80 mmol)；在50℃下加熱且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用MeOH (3 × 10 mL)洗滌。在真空中移除濾液，殘餘物用水(20 mL)稀釋，用氨水(15 mL)鹼化且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色糖漿之粗化合物619 ( 外消旋 ) (700 mg，92%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4, 0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.38 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H)。合成 11 - 側氧基 - N -( 1 -( 噻唑 - 5 - 基 ) 乙基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 620 外消旋 ) ： 使用典型程序A，標題化合物用DBT - 酸(150 mg，0.55 mmol)及化合物619 ( 外消旋 ) (109 mg，0.66 )製備得到化合物620 (外消旋) (100 mg，48%)；TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 10.87 (br s, 1H), 9.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.41 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)；LC-MS ： 98.31%；381.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.03 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.68%；(管柱；Eclipse XDB C-18 (150 × 4.6 mm，5.0 µm)；RT 7.58 min. ACN : 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min) (IP14012554)；對掌性 HPLC ： 35.10%，R_t = 9.01 min (Chiralpak-IA，250 × 4.6 mm，5 µm)；移動相(A) 0.1% DEA/正己烷(B) CH₂ Cl₂ : MeOH (50: 50) (A: B:: 63: 35)；流動速率：1.0 mL/min)。 外消旋化合物620 (100 mg)藉由製備型HPLC使用CHIRALPAK-IC管柱(250 × 20 mm × 5 µm) (10 mg負載；移動相(A) 0.1% DEA/正己烷，(B) CH₂ Cl₂ :MeOH:DMF (65:35:05) (A:B::75:25)分離得到呈灰白色固體之1432 (10 mg)及1433 (15 mg)。1432 之分析資料 ： TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 5.45 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；LC-MS ： 96.06%；381.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.03 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 95.02%；(管柱；Zorbax  SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.79 min. ACN : 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min) (IP15010530)；對掌性 HPLC ： 96.24%，R_t = 14.33 min (Chiralpak-IA，250 × 4.6 mm，5 µm)；移動相(A) 0.1% DEA/正己烷(B) CH₂ Cl₂ : MeOH:DMF (65: 35: 05) (A: B:: 75: 25)；流動速率：1.0 mL/min)。1433 之分析資料 ： TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.47(m, 1H), 1.57 (d,J = 6.9 Hz, 3H)；LC-MS ： 96.65%；381.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.68 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.53%；(管柱；Zorbax  SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.76 min. ACN : 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min) (IP15010229)。對掌性 HPLC ： 99.87%，R_t = 16.90 min (Chiralpak-IA，250 × 4.6 mm，5 µm)；移動相(A) 0.1% DEA/正己烷(B) CH₂ Cl₂ : MeOH: DMF (65: 35: 05) (A: B:: 75: 25)；流動速率：1.0 mL/min)。合成 1602 ：

合成 ( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甘胺酸甲酯 ( 622 ) ： 向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (500 mg，2.01 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽621 (506 mg，4.03 mmol)、碘化鉀(334 mg，2.01 mmol)且在密封管中在氬氣氛圍下淨化15分鐘。向此中添加及碳酸銫(1.97 g，6.04 mmol)，在氬氣氛圍下淨化5分鐘；接著在室溫下添加Pd₂ (dba)₃ (92.3 mg，0.10 mmol)、 ^t Bu-Me₄ Xphos (96.9 mg，0.20 mmol)；加熱至100℃且攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質，藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈灰白色固體之化合物622 (210 mg，9%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): 7.81 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.99 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。合成 ( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甘胺酸甲酯鹽酸鹽 ( 623 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物622 (200 mg，0.66 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。粗物質用乙醚(2 × 5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物623 (190 mg，HCl鹽)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.69 (br s, 1H), 8.23 (br s, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 4.05 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H)。合成 ( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甘胺酸甲酯 ( 624 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物6 (100 mg，0.49 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加化合物623 (90 mg，0.37 mmol)、EDCI.HCl (137 mg，0.75 mmol)、HOBt (102 mg，0.75 mmol)及二異丙基乙胺(0.35 mL，1.89 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物。過濾所得固體且在真空中乾燥得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4-10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物624 (95 mg，57%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ 500 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.59-7.42 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.37 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H)。合成 ( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甘胺酸 ( 1 602 ) ： 在室溫下向化合物624 (90 mg，0.19 mmol)於THF:H₂ O (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(46 mg，0.99 mmol)且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌。用4 N HCl將水層之pH酸化至約2。過濾沈澱固體，用水(10 mL)洗滌且用CH₃ CN (5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1602 (60 mg，69%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.60-7.43 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.37 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (d,J = 4.3 Hz, 2H)；LC-MS ： 93.40%；440.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.77 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 94.16%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.80 min. 0.05% TFA (水溶液): ACN；1.0 mL/min)。合成 1603 ：

合成 2 -(( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸甲酯 ( 626 ) ： 在室溫下在密封管中向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (1 g，4.03 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加硫乙醇酸甲酯625 (1.3 mL，12.09 mmol)、碘化鉀(1.34 g，8.06 mmol)及碳酸銫(2.62 g，8.06 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。在室溫下向此中添加Pd₂ (dba)₃ (184 mg，0.20 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(163 mg，0.28 mmol)；加熱至120℃且攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物，用水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20-30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色黏稠糖漿之化合物626 (620 mg，48%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.49 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.22 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。合成 2 -(( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸甲酯鹽酸鹽 ( 627 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物626 (500 mg，1.57 mmol)於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。粗物質用乙醚(2 × 5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物627 (400 mg，HCl鹽)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.47 (br s, 3H), 7.75 (s, 1H), 4.24 (q,J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。合成 2 -(( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸甲酯 ( 628 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物6 (150 mg，0.58 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加化合物627 (139 mg，0.64 mmol)、EDCI.HCl (224 mg，1.17 mmol)、HOBt (158 mg，1.17 mmol)及二異丙基乙胺(0.30 mL，1.76 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物628 (180 mg，65%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ 500 MHz): δ 10.75 (br s, 1H), 9.20 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.59-7.40 (m, 5H), 4.53 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.62 (s, 3H)。合成 2 -(( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸 ( 1603 ) ： 在0℃下向化合物628 (100 mg，0.21 mmol)於THF:H₂ O (5:1，6 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(15 mg，0.31 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，反應混合物為揮發物，在真空中移除。用水(20 mL)稀釋粗物質且用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌。用4 N HCl將水層之pH調節至約2。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1603 (42 mg，43%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 9.21 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.61-7.42 (m, 5H), 4.54 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H)；LC-MS ： 95.88%；457.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.11 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 92.76%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.99 min. ACN + 0.5% TFA (水溶液) + 0.5% TFA (水溶液)+ 5% ACN；1.0 mL/min)。合成 1735 ：

合成 ([ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 , 5 '- 二基雙 ( 亞甲基 )) 二胺基甲酸二第三丁酯 ( 631 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (2 g，8.06 mmol)於甲苯:EtOH:H₂ O (2:2:1，25 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(1.70 g，16.12 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘；添加Pd(dppf)Cl₂ (589 mg，0.80 mmol)且加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用25% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物631 (650 mg)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.74 (s, 2H), 7.60 (br s, 2H), 4.34 (d,J = 6.1 Hz, 4H), 1.40 (s, 18H)；LC-MS ： 80.62%；427.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.56 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 [ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 , 5 '- 二基二甲胺 二鹽酸鹽 ( 632 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物631 (650 mg，0.52 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質用CH₂ Cl₂ (2 × 5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物632 (380 mg，84%；HCl鹽)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；LC-MS ： 99.31%；227.2 (M⁺ +1)；(管柱；Atlantis T3 (150 × 4.6 mm，3 µm)；RT 5.96 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；1.0 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲酸 2 , 5 - 二側氧基吡咯啶 - 1 - 酯 ( 630 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向6 (1 g，3.69 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(1.98 mL，11.07 mmol)、CDI (910 mg，4.42 mmol)及N - 羥基丁二醯亞胺629 (509 mg，4.42 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。用EtOAc (2 × 50 mL)稀釋濾液，用水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質，其用10%乙醚/戊烷(10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物630 (1 g，74%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f : 0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.71 (dd,J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 2.88 (s, 4H)；LC-MS ： 96.35%；368.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.25 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 5 '-( 胺基甲基 )-[ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 633 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物630 (365 mg，1.22 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(0.43 mL，2.43 mmol)，攪拌10分鐘；添加化合物632 (300 mg，0.81 mmol)，加熱至50℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質，其用CH₂ Cl₂ (20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之粗化合物633 (250 mg)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS ： 40.20%；480.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.80 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 5 '-( 胺基甲基 )-[ 2 , 2 '- 雙噻唑 ]- 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 1735 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物633 (250 mg，0.52 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.4 mL)；升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質用CH₂ Cl₂ (10 mL)、MeOH (5 mL)濕磨且藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈灰白色固體之1735 (28 mg，4%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (溶離2次) (R_f : 0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.79 (s, 1H), 9.33 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.60 (dd,J =  8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 4.67 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H)；LC-MS ： 99.23%；480.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.77 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.62%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.52 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.5% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO: ACN: 水)。合成 1599 - A 及 1599 ：

合成 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸甲酯 ( 635 ) ： 在室溫下在密封管中在氬氣氛圍下向((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯224 (500 mg，2.01 mmol)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中添加(4-(甲氧羰基)苯基)

酸634 (435 mg，2.41 mmol)、碳酸鈉(427 mg，4.02 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (73.7 mg，0.10 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，用水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由移動相液相層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物635 (280 mg，40%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.05-8.02 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。合成 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸甲酯鹽酸鹽 ( 636 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物635 (280 mg，0.80 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 30 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈淺棕色固體之化合物636 (200 mg，88%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.57 (br s, 3H), 8.10-8.09 (m, 4H), 8.06 (s, 1H), 4.38 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H)。合成 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸甲酯 ( 1599 - A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物636 (200 mg，0.74 mmol)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (211 mg，1.10 mmol)、HOBt (149 mg，1.10 mmol)、化合物248 (250 mg，0.88 mmol)及二異丙基乙胺(0.70 mL，3.69 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且攪拌10分鐘。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到粗物質。用乙醚(2 × 10 mL)、正戊烷(2 × 10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物1599 - A (140 mg，38%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 9.31 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 4.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)；LC-MS ： 94.78%；502.3 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 3.95 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；0.8 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 91.89%； (管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 9.46 min. ACN: 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN: 水)。合成 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸 ( 1599 ) ： 在室溫下向1 599 - A (100 mg，0.419 mmol)於THF:H₂ O (4:1，5 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(21 mg，0.49 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)稀釋反應混合物且用2 N HCl將pH調節至約4。過濾沈澱固體，用水(50 mL)、20% EtOAc/己烷(5 mL)、乙醚(5 mL)、正戊烷(10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1599 (70 mg，72%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 13.10 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.31 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.61 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 3H), 4.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H)。LC-MS ： 92.86%；488.3 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 2.93 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；0.8 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 95.00%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.21 min. ACN + 5% 5 mM NH₄ OAc水溶液: 5 mM NH₄ OAc水溶液 + 5% ACN；0.8 mL/min)，稀釋劑：ACN:水)。合成 1607 ：

合成 2 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯 ( 638 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (250 mg，0.81 mmol)及2-溴乙酸乙酯637 (204 mg，1.22 mmol)於丙酮(15 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(338 mg，2.45 mmol)；加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物638 (250 mg，78%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.82 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 2 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯鹽酸鹽 ( 639 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物638 (250 mg，0.63 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物639 (190 mg，90%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.30 (q,J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 2 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯 ( 640 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物6 (75 mg，0.27 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加化合物639 (100 mg，0.30 mmol)、EDCI.HCl (80 mg，0.41 mmol)、HOBt (56 mg，0.41 mmol)及二異丙基乙胺(0.27 mL，1.47 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物640 (80 mg，53%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.25 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.60 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.01 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.64 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.17 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。合成 2 -( 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙酸 ( 1607 ) ： 在室溫下向化合物640 (80 mg，0.15 mmol)於THF:H₂ O (4:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(32 mg，0.77 mmol)且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl將pH酸化至約6。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈白色固體之1607 (70 mg，80%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.06 (br s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.25 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 6.99 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (d,J = 5.5 Hz, 2H)；LC-MS ： 96.16%；517.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.17 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.19%；(管柱；Zorbax  SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.98 min；0.05% TFA (水溶液) : 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1909

合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 3 - 側氧基氮雜環庚烷 - 1 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1909 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向1908 (100 mg，0.19 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加二氧碘基苯甲酸(218 mg，0.97 mmol)且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之1909 (60 mg，60%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.29 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.45 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 4H)；LC-MS：91.22%；511.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.93 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：91.03%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 9.10 min. 5 mM NH₄ OAc:ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1822

合成 N - (( 2 -( 3 - 甲氧基苯甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1822 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(3-甲氧基苯甲基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物( 1822 - A ) (150 mg，0.28 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.082 mL，0.86 mmol)；升溫至室溫且攪拌8小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (50 mL)萃取。過濾沈澱固體，且用10% NaHCO₃ 溶液(20 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質，且藉由第二管柱層析使用8%異丙醇/CH₂ Cl₂ 進一步純化得到呈灰白色固體之1822 (50 mg，34%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.47 (s, 1H), 9.34 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br t,J = 8.1 Hz, 2H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (br d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (br d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (br d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H)；LC-MS ： 93.47%；506.1 (M+1)⁺ 管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.01 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.81%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.53 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1823

合成 N - (( 2 -( 4 - 羥基苯甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1823 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物( 1823 - A ) (80 mg，0.15 mmol)於CH₂ Cl₂ (6 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.029 mL，0.30 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且過濾沈澱固體，且用10% NaHCO₃ 溶液(20 mL)洗滌。此用30%異丙醇/EtOAc (30 mL)濕磨得到呈灰白色固體之1823 (68 mg，87%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.47 (s, 1H), 9.34 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br t,J = 8.1 Hz, 2H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (br d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (br d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (br d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.55 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H)；LC-MS ： 93.47%；506.1 (M+1)⁺ 管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.01 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.81%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.53 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1653

合成 N - (( 2 -( 4 - 甲脒基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 1653 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物1654 - A (175 mg，0.35 mmol)於無水THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加LiHMDS (於THF中之1 M溶液，3.5 mL)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (10 mL)稀釋。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到粗物質。使用製備型HPLC純化粗物質得到呈白色固體之1653 (30 mg，16%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.54 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 9.37 (s, 2H), 9.00 (br s, 2H), 8.12 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.86 (m, 5H), 7.84 (td,J = 7.9, 1.3 Hz, 2H), 4.72 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 94.34%；518.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.75 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 90.29%；(管柱；Zorbax SB-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.56 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1677 - B

合成 N - (( 2 -( 3 - 胺甲醯基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1677 - B ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(3-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物1677 - A (226 mg，0.45 mmol)於無水THF (8 mL)中之攪拌溶液中添加LiHMDS (於THF中之1 M溶液，4.5 mL)；升溫至室溫且攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且攪拌30分鐘。過濾沈澱固體，用水洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1677 - B (30 mg，13%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.40 (br s, 1H), 9.50 (br t,J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.04 (br t,J = 7.6 Hz, 2H), 8.00-7.78 (m, 8H), 7.56 (br t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 4.71 (br d,J = 5.3 Hz, 2H)；LC-MS ： 98.51%；518.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.97 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.86%；(管柱：X-Select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.12 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1901 - B

合成 N - (( 2 -( 4 - 氰基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 7 - 羥基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1901 - B ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-7-甲氧基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物( 1901 - A ) (150 mg，0.28 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.13 mL，1.41 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質且用EtOAc (5 mL)濕磨，在真空中乾燥得到呈白色固體之1901 - B (120 mg，82%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.82 (br s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.97-7.85 (m, 6H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.74 (d,J = 4.4 Hz, 2H)；LC-MS ： 97.63%；517.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.32 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.29%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 9.48 min. ACN + 5% 0.05% TFA 0.05% TFA + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1970

合成 N - (( 2 -( 4 - 胺甲醯基 - 2 - 氟苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1970 ) ： 在0℃下向1814 (100 mg，0.19 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加30% H₂ O₂ (2 mL，20 vol)及碳酸鉀(267 mg，1.93 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且攪拌1小時。過濾沈澱固體，在真空中乾燥得到粗物質，其用EtOAc (2 × 20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1970 (80 mg，78%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.51 (br t,J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (br t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.06 (br d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 3H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.61 (br s, 1H), 4.74 (br d,J = 5.1 Hz, 2H)；LC-MS ： 98.08%；537.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.98 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.22%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.37 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 0.05% TFA + 5%；1.0 mL/min；稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1952

合成 N - (( 2 -( 4 -( 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1952 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向N - ((2-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物538 (100 mg，0.18 mmol)於N -甲基-2-吡咯啶酮(4 mL)中之攪拌溶液中添加1H - 吡唑441 (24 mg，0.35 mmol)及磷酸三鉀(115 mg，0.54 mmol)、碘化銅(I) (17 mg，0.09 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘；加熱至150℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質且用乙醚(5 mL)濕磨得到呈灰白色固體之1952 (30 mg，31%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.49 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.10-7.94 (m, 7H), 7.93-7.76 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.70 (d,J = 5.2 Hz, 2H)；LC-MS ： 95.99%；542.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.31 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 92.85%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 10.00 min. 5 mM NH₄ OAc: ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1806

合成 N - (( 2 -( 4 - 羥基 - 3 , 5 - 二甲基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1806 ) ： 在0℃下向N - ((2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物( 1806 - A ) (60 mg，0.11 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.03 mL，0.33 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物，過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到粗物質，其用MeOH (2 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1806 (30 mg，52%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.43 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.79 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 4.64 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)； LC-MS ： 97.68%；520.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.24 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.67%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.43 min.  5% 0.05% TFA +5% ACN: ACN+5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1804 ：

合成 N - (( 2 -( 4 - 羥基 - 3 - 甲基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1804 ) ： 在0℃下向N - ((2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物( 1804 - A ) (80 mg，0.15 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.07 mL，0.77 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物。水層用碳酸氫鈉飽和溶液(10 mL)鹼化且過濾沈澱固體，用乙醚(2 × 10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1804 (40 mg，52%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.43 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H)；LC-MS ： 99.14%；506.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.15 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.24%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.13 min.  5% 0.05% TFA +5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1879

合成 N - (( 2 -( 5 - 羥基吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1879 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向1879 - A (50 mg，0.098 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (1 mL)；升溫至室溫且攪拌120小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物。在真空中濃縮揮發物。用NaHCO₃ 飽和溶液(20 mL)將殘餘物之pH調節至約7.0。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物1879 (20 mg，42%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.17 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.83 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H)；LC-MS ： 95.08%；457.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.19 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.99%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.56 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1671

合成 N - (( 2 -( 2 - 羥基嘧啶 - 5 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1671 ) ： 在0℃下向N - ((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物( 1671 - A ) (80 mg，0.15 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.14 mL，0.78 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(2 mL)淬滅反應混合物且攪拌10分鐘。用碳酸氫鈉飽和溶液將pH調節至約7。過濾沈澱固體，用水洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1671 (45 mg，58%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 12.43 (br s, 1H), 11.55 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.77-8.58 (m, 1H), 8.11-7.72 (m, 9H), 4.68-4.63 (m, 2H)；LC-MS ： 96.68%；494.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.78 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.58%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.70 min. ACN + 5% 0.05% TFA : 0.05% TFA + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1878

合成 N - (( 2 -( 4 - 胺甲醯基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 9 - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1878 ) ： 在0℃下向1877 (100 mg，0.19 mmol)於DMSO (2 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(134 mg，0.97 mmol)及30% H₂ O₂ (0.22 mL，1.95 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物，過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1878 (75 mg，73%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.86 (br s, 1H), 9.20 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.98-7.87 (m, 4H), 7.94 - 7.75 (m, 6H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)；LC-MS ： 98.06%；533.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.87 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.87%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.99 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 11106

合成 ( 3 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )- L - 脯胺酸 ( 5 ) ( 11106 ) ： 在0℃下向11106 - A (90 mg，0.13 mmol)於THF:MeOH:H₂ O (2:1:1，8 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(17 mg，0.40 mmol)；升溫至室溫，且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物且用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至pH約5-6。過濾所得固體，用水(20 mL)、乙醚(10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11106 (50 mg，56%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H)；LC-MS ： 95.82%；647.1 (M+1)⁺ ; (管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.84 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 95.18%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.28 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O)。合成 11032 - A

合成 ( 3 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 11032 - A ) ： 在室溫下向11007 - A (110 mg，0.16 mmol)於1,2二氯乙烷:CH₃ CN:H₂ O (1:1:2，4 mL)中之攪拌溶液中添加偏過碘酸鈉(106 mg，0.49 mmol)、氯化釕(1.7 mg，0.05 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，在真空中移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之11032 - A (15 mg，13%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 11.52 (s, 1H), 9.52 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.93-7.81 (m, 5H), 7.65 (br s, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.73 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.96 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)；LC-MS ： 97.78%；695.1 (M-1)⁺ ，(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.91 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 94.67%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 9.28 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.5% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1583

合成 ( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甘胺酸甲酯 ( 641 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物623 (150 mg，0.49 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (179 mg，0.99 mmol)、HOBt (133 mg，0.99 mmol)及二異丙基乙胺(0.45 mL，5.00 mmol)及(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)甘胺酸甲酯鹽酸鹽92 (109 mg，0.55 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用乙醚:CH₃ CN (4:1，10 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥所得固體得到呈灰白色固體之641 (85 mg，35%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.23 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 9.3, 1.8 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.77 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.40 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H)。合成 ( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甘胺酸 ( 1583 ) ： 在室溫下向化合物641 (70 mg，0.14 mmol)於THF:H₂ O (3:1，8 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(13.8 mg，0.28 mmol)且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)洗滌。用4 N HCl將水層之pH酸化至約2。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1583 (37 mg，54%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 12.50 (br s, 1H), 11.49 (s, 1H), 9.23 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.4, 0.9 Hz, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.77 (dd,J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.40 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.88 (d,J = 6.0 Hz, 2H)；LC-MS ： 95.64%；472.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.75 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.00%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 4.87 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液) : 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min)。合成 1580

合成 2 -(( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙酸 ( 1580 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向添加之氫化鈉(60%，27.7 mg，1.15 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌懸浮液中添加2-羥基乙酸乙酯642 (48 mg，0.46 mmol)且攪拌1小時。在0℃下向此中添加化合物535 (100 mg，0.23 mmol)；加熱至60℃且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。使用2 N HCl將水層之pH調節至約4且用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。藉由製備型HPLC純化來純化粗化合物得到呈灰白色固體之1580 (10 mg，9%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ + 0.1 mL CH₃ COOH (R_f ：0.2)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 9.32 (br s, 1H), 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.82 (m, 4H), 7.78 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.45 (d,J = 4.7 Hz, 2H)；LC-MS：95.67%；473.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.96 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：94.09%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.17 min. ACN: 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min)。合成 1586

合成 N - (( 2 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1586 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向2-(二甲胺基)乙-1-醇643 (62 mg，0.69 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(60%，25 mg，0.69 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (150 mg，0.34 mmol)；加熱至60℃且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到化合物，得到呈灰白色固體之1586 (40 mg，24%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.36 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.78 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.47 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.28 (s, 6H)；LC-MS ： 95.67%；487.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.58 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.75%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.23 min. ACN: 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min)。合成 1680

合成 N - (( 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 丙氧基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1680 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向3-(二甲胺基)丙-1-醇644 (57 mg，0.55 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌懸浮液中添加氫化鈉(60%，55 mg，1.38 mmol)且攪拌20分鐘。在0℃下向此中添加N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (200 mg，0.46 mmol)；加熱至50-60℃且攪拌12小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用檸檬酸飽和溶液(10 mL)淬滅反應混合物且用10%正丁醇/EtOAc (2 × 40 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由鹼性氧化鋁急驟管柱層析使用5% MeOH/CH2Cl2純化粗物質，用20% CH2Cl2/正戊烷(10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈白色固體之1680 (80 mg，35%)。TLC：10% MeOH/CH2Cl2 (Rf：0.2)；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87-1.79 (m, 2H)；LC-MS：95.84%；501.0 (M++1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.70 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：94.58%；(管柱；Zorbax SBC C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.73 min. ACN: 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1660

合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- N - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 645 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (190 mg，0.99 mmol)、HOBt (133 mg，0.99 mmol)、化合物368 (117 mg，0.72 mmol)及二異丙基乙胺(0.36 mL，1.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(70 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物645 (100 mg，33%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 11.44 (br  s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)；LC-MS ： 96.84%；448.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.19 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- N - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1660 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向2-(二甲胺基)乙-1-醇643 (176 mg，0.98 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(60%，47 mg，1.98 mmol)且攪拌20分鐘。在0℃下向此中添加化合物645 (300 mg，0.99 mmol)；加熱至60℃且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(1 mL)淬滅反應混合物。在真空中移除揮發物得到粗物質。經由基本氧化鋁管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗化合物得到呈灰白色固體之1660 (20 mg，4%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz) ( 旋轉異構體 ): δ 11.43 (br s, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.19, 7.01 (s, 1H), 4.63 (s, 1.5 H), 4.41 (t,J = 5.4 Hz, 2.5 H), 2.91, 2.81 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.19 (s, 6H)；LC-MS ： 95.12%；501.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.71 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.19%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.09 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1589

合成 2 -(( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸甲酯 ( 647 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (179 mg，0.99 mmol)、HOBt (133 mg，0.99 mmol)及二異丙基乙胺(0.4 mL，1.76 mmol)及2-((5-(胺基甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯鹽酸鹽646 (183 mg，0.73 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈淺棕色固體之化合物647 (160 mg，48%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ 500 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.41 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.78 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)。合成 2 -(( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸 ( 1589 ) ： 在室溫下向化合物647 (100 mg，0.19 mmol)於THF:H₂ O (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(10 mg，0.28 mmol)且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用4 N HCl將殘餘物之pH酸化至約4。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1589 (60 mg，51%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H), 9.41 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 3H), 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.57 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H)；LC-MS ： 98.73%；490.0 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 2.10 min. 2.5mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液；0.8 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.17%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.59 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液) : 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min)。合成 1585

合成 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸甲酯 ( 648 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (189.1 mg，0.99 mmol)、HOBt (133.6 mg，0.99 mmol)且攪拌5分鐘。在室溫下向此中添加4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽636 (196.4 mg，0.79 mmol)及二異丙基乙胺(0.59 mL，3.29 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物648 (130 mg，37%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.51 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 5H), 7.98 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.92-7.80 (m, 5H), 4.71 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)。合成 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸 ( 1585 ) ： 在0℃下向化合物648 ( 80 mg，0.15 mmol)於THF:H₂ O (5:1，6 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(19 mg，0.45 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌粗物質。將所得固體溶解於水(20 mL)中且使用2 N HCl將pH調節至約2。過濾沈澱固體，用水(20 mL)、正戊烷(50 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1585 (60 mg，77%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 11.52 (s, 1H), 9.51 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.09-7.95 (m, 7H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.71 (d,J = 5.8 Hz, 2H)；LC-MS ： 92.54%；519.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.22 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.48%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.41 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液) : 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min)。合成 1645 - B

合成 ( 2 -( 4 - 硝基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽 ( 649 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-硝基苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯309 (150 mg，0.44 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1.5 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈黃色固體之化合物649 (110 mg，91%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 8.52 (br s, 3H), 8.36 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H)。合成 N - (( 2 -( 4 - 硝基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 650 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (100 mg，0.33 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (95 mg，0.49 mmol)、HOBt (67 mg，0.49 mmol)、化合物649 (108 mg，0.39 mmol)及二異丙基乙胺(0.18 mL，0.99 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物650 (80 mg，47%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ11.52 (br s, 1H), 9.53 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.15 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.92-7.79 (m, 4H), 4.73 (d,J = 5.5 Hz, 2H)；LC-MS ： 93.76%；520.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.46 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 - 胺基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1645 - B ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物650 (75 mg，0.14 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (30 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用MeOH (100 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質，其用乙醚:正戊烷(1:1，20 mL)濕磨且接著使用2-3% MeOH/CH₂ Cl₂ 進行矽膠管柱層析得到呈灰白色固體之1645 - B (22 mg，32%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 11.48 (br s, 1H), 9.40 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 7.94-7.78 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.62 (d,J = 5.5 Hz, 2H)；LC-MS ：97.21%；491.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.97 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.45%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 9.06 min. ACN + 5 mM NH₄ OAc: ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1764

合成 N - (( 2 -( 4 - 氰基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 651 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (300 mg，0.99 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (283 mg，1.48 mmol)、HOBt (200 mg，1.48 mmol)、化合物227 (274 mg，1.08 mmol)及二異丙基乙胺(0.55 mL，2.95 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物651 (250 mg，50%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.52 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.08-7.79 (m, 11H), 4.72 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 99.46%；501.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.30 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 - 胺甲醯基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1764 ) ： 在0℃下向化合物651 (100 mg，0.20 mmol)於EtOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加30% H₂ O₂ (5 mL)及30%氨水(5 mL)，升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之1764 (55 mg，53%)。TLC ： 7% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.48 (br s, 1H), 9.50 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 6H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 4H), 7.44 (br s, 1H), 4.71 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 98.11%；519.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.98 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.61%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.87 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1666 及 1669

合成 N - (( 2 -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1666 ) ： 在密封管中向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (300 mg，0.69 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加(6-甲氧基吡啶-3-基)

酸582 (127 mg，0.84 mmol)、碳酸鈉(220 mg，2.07 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (80 mg，0.069 mmol)；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後用水(50 mL)稀釋反應混合物且用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物1666 (140 mg，27%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd,J =  8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 7.93-7.78 (m, 5H), 6.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)；LC-MS ： 96.23%；507.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.23 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)HPLC ( 純度 ) ： 94.46%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.40 min. ACN + 5% 0.5% TFA (水溶液): 0.5% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 N - (( 2 -( 6 - 羥基吡啶 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1669 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向1666 (100 mg，0.19 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加氯化鋰(43 mg，0.99 mmol)、對甲苯磺酸(4 mg，0.019 mmol)；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；完成後用水(50 mL)稀釋反應混合物且過濾沈澱，用CH₂ Cl₂ (5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1669 (60 mg，62%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.96 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H), 9.45 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 7.94-7.83 (m, 5H), 7.80 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.43 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 5.5 Hz, 2H)；LC-MS ： 97.01%；492.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.83 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.66%；(管柱；Zorbax SBC C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.81 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1880 及 1880 - A

合成 4 - 甲氧基 - 2 -( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 ( 653 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向2-溴-4-甲氧基吡啶652 (1 g，5.39 mmol)於無水甲苯(40 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(3.98 mL，6.38 mmol，於己烷中之1.6 M溶液)且攪拌1小時。在-78℃下向此中添加氯化三丁基錫(7.85 mL，28.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈黃色液體之化合物653 (1.5 g，71%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；合成 N - (( 2 -( 4 - 甲氧基吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1880 - A ) ： 在氬氣氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (500 mg，1.15 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加化合物653 (1.37 g，3.46 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (84 mg，0.11 mmol)且加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之1880 - A (125 mg，21%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.81 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.69 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)；LC-MS ：97.10%；507.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.05 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.24%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.21 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN  + 5% 0.05% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 N - (( 2 -( 4 - 羥基吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f [ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1880 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向1880 - A (120 mg，0.23 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氯化鋰(206 mg，4.74 mmol)、對甲苯磺酸(20 mg，0.11 mmol)；加熱至120-130℃且攪拌24小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；完成後將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。兩次經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之1880 (15 mg，13%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 10.96 (br s, 1H), 9.48-9.43 (m, 1H), 8.26 (br d,J = 3.5 Hz, 1H), 8.06 (br d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (br t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.93-7.78 (m, 5H), 7.46 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.68 (br d,J = 4.1 Hz, 2H)；LC-MS ： 99.60%；492.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.76 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.70%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.94 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN  + 5% 0.05%  ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1889 ：

合成三氟甲磺酸 2 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 4 - 酯 ( 654 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向1880 (200 mg，0.40 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.67 mL，1.21 mmol)、三氟甲磺酸酐(0.1 mL，0.60 mmol)；且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(30 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 40 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物654 (210 mg粗物質)。粗物質不經進一步純化即用於下一反應。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.7)；LC-MS ：41%；624.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.56 min，0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 N - (( 2 -( 4 -( 二甲胺基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1889 ) ： 在室溫下在密封管中向化合物654 (210 mg粗物質，0.33 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加2 M含二甲胺之THF (0.36 mL，0.67 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3-4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質且藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈灰白色固體之1889 (10 mg，6%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.10 (dd,J = 16.7, 7.6 Hz, 2H), 7.98 (td,J = 7.4, 1.1 Hz, 3H), 7.93 - 7.81 (m, 4H), 7.30 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.74 (br d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (br s, 6H)；LC-MS ： 95.94%；520.0 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.47 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 99.48%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.73 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1886

合成 ( 6 - 溴吡啶 - 3 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 656 ) ： 在0至10℃下在氬氣氛圍下向6-溴吡啶-3-胺655 (5 g，28.90 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加Boc-酸酐(7.6 g，34.86 mmol)及三乙胺(6.17 mL，43.35 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾且用CH₂ Cl₂ (3 × 80 mL)溶離。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5-7% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈白色固體之化合物656 (5 g，64%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 9.72 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)；LC-MS ：91.60%；272.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.48 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 6 -( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 657 ) ： 在-78℃下在氬氣氛圍下向化合物656 (5 g，18.31 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(23 mL，36.63 mmol，於己烷中之1.6 M溶液)持續40分鐘且升溫至-10℃且攪拌40分鐘。在-78℃下向此中添加含三丁基氯錫烷(8.92 g，27.47 mmol)之THF (10 mL)且在相同溫度下攪拌1 h。藉由TLC監測反應；反應完成後，用氯化銨飽和溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用氟化鉀飽和溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5-7% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色固體之化合物657 (3 g，34%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 1.64-1.54 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.22 (m, 6H), 1.14-1.08 (m, 6H), 0.87 (t,J = 7.3 Hz, 9H)；脂族區顯示呈雜質之錫試劑；LC-MS ：68.59%；485.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.78 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 6 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 658 ) ： 在惰性氛圍下向化合物535 (200 mg，0.46 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物657 (670 mg，1.38 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (34 mg，0.046 mmol)且加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (2 × 50 mL)洗滌。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質。使用20% EtOAc/己烷使所得化合物沈澱得到呈灰白色固體之化合物658 (50 mg，18%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.44 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07-7.76 (m, 10H), 4.66 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)；LC-MS ：96.84%；592.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.43 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 5 - 胺基吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1886 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物658 (50 mg，0.08 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。將化合物溶解於CH₂ Cl₂ (1 mL)中且使用正己烷(10 mL)沈澱得到35 mg半純化物質。此藉由在N - 甲基吡咯啶酮:H₂ O (1:20，21 mL)中沈澱來進一步純化且攪拌16小時。過濾所獲得之固體且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1886 (25 mg，61%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.43 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 5H), 7.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.02 (dd,J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ：94.26%；492.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.26 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 93.39%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.69 min. 5mM NH4OAc: ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1888 ：

合成 ( 2 - 溴吡啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 660 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向2-溴吡啶-4-胺659 (5 g，28.90 mmol)於1,2-二氯乙烷(80 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(9.53 mL，86.70 mmol)、Boc-酸酐(7.56 g，34.67 mmol)；加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮反應揮發物。用CH₂ Cl₂ (20 mL)稀釋殘餘物，用水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物660 (3.5 g，44%)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)；LC-MS ：99.62%；274.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.40 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 三 異丙氧基 - l4 - 硼烷基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯鋰鹽 ( 661 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向(2-溴吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯660 (5 g，18.31 mmol)及硼酸三異丙酯(1.52 mL，6.55 mmol)於無水甲苯:THF (4:1；100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中之2.5 M溶液，24.92 mL，5.46 mmol)持續1.5小時且攪拌30分鐘。向此中添加硼酸三異丙酯(4.13 g，21.97 mmol)且升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈黃色固體之化合物661 (7.2 g粗鹽)。粗物質不經純化即用於下一反應。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；合成 ( 2 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 4 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 662 ) ： 向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (2 g，4.61 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，80 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(1.46 g，13.85 mmol)、化合物661 (7.37 g粗物質)且在氬氣氛圍下淨化20分鐘。在室溫下向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (337 mg，0.46 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後；經由矽藻土過濾反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈棕色固體之化合物662 (380 mg)。LC-MS ：67.12%；542 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.20 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 N - (( 2 -( 4 - 胺基吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 TFA 鹽 ( 1888 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物662 (380 mg粗物質)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(4 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)、正戊烷(10 mL)濕磨粗物質且藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈灰白色固體之1888 (45 mg，14%)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ  13.68 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 9.65-9.56 (m, 1H), 8.10 -8.02 (m, 3H), 7.98 (br t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.91 (td,J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.29 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (br d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (br d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 99.93%；492.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.62 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.71%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.27 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 11019 及 11019 - A

合成 4 -( 5 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 665 ) ： 在密封管中在惰性氛圍下向2,5-二溴吡啶663 (500 mg，2.11 mmol)於N - 甲基吡咯啶酮(2 mL)中之攪拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯664 (786 mg，4.2 mmol)且加熱至140℃且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；完成後用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物且用水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物665 (400 mg，56%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.18 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)；LC-MS ： 99.81%；341.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.62 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 4 -( 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 666 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物665 (400 mg，1.16 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(594 mg，2.33 mmol)、乙酸鉀(343 mg，3.50 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘；向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (85 mg，0.11 mmol)且在氬氣氛圍下淨化5分鐘，加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10-50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物666 (420 mg，43%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；LC-MS ：98.83%；307.9 (M⁺ +1) (

酸)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.60 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 5 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 11019 - A ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (300 mg，0.73 mmol)於1,4-二噁烷:H₂ O (4:1，12 mL)中之攪拌溶液中添加化合物666 (410 mg，1.46 mmol)、碳酸銫(714 mg，2.19 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (54 mg，0.073 mmol)且加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10-50% EtOAc/己烷純化粗物質，使用CH₂ Cl₂ :己烷(10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11019 - A (150 mg，33%)。TLC ： 10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.44 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.81 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.90 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)；LC-MS ：96.01%；661.1 (M⁺ +1) (管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.34 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 95.67%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.38 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 6 -( 哌嗪 - 1 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11019 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向11019 - A (50 mg，0.075 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用CH₂ Cl₂ :正己烷(1:1，10 mL)洗滌粗物質且凍乾12小時得到呈灰白色固體之化合物11019 (40 mg；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 9.09 (br s, 2H), 8.64 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 4H)；LC-MS ：95.23%；561.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.74 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 96.14%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.46 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 11016 及 11016 - A 合成 4 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 11016 - A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向1585 (300 mg，0.57 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (166 mg，0.86 mmol)、HOBt (117 mg，0.86 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯664 (119 mg，0.63 mmol)及二異丙基乙胺(0.28 mL，1.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3-4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11016 - A (150 mg，37%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.49 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 4H), 7.91-7.80 (m, 5H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (br d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.66-3.30 (m, 8H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 97.25%；686.1 (M-1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.88 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.43%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 10.12 min. 5 mM NH₄ OAc:ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 哌嗪 - 1 - 羰基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11016 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11016 - A (100 mg，0.19 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11016 (80 mg；66% HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.50 (s, 1H), 9.49 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.94 (br s, 2H), 8.04 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 4H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.54 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.85-3.49 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 4H)；LC-MS ：98.26%；588.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.73 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.88%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.61 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1585

合成 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸 ( 1585 ) ： 在0℃下向化合物648 (80 mg，0.15 mmol)於THF:H₂ O (5:1，6 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(19 mg，0.45 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌粗物質。將所得固體溶解於水(20 mL)中且使用2 N HCl將pH調節至約2。過濾沈澱固體，用水(20 mL)、正戊烷(50 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1585 (60 mg，77%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 11.52 (s, 1H), 9.51 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.09-7.95 (m, 7H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.71 (d,J = 5.8 Hz, 2H)；LC-MS ： 92.54%；519.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.22 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.48%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.41 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液) : 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min)。製備 1585 如上文所提及合成且如使用市售之胺使用典型程序C轉化成最終產物且結果擷取在表3中：

典型程序 C ： 在0℃下在惰性氛圍下向1585 (200 mg，0.38 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (110 mg，0.57 mmol)、HOBt (77 mg，0.57 mmol)及二異丙基乙胺(0.20 mL，1.15 mmol)且攪拌10分鐘；在相同溫度下添加化合物240 (於THF中之2 M溶液，0.1 mL，1.15 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質直接在真空中乾燥或濕磨或經由矽膠管柱層析純化得到所需化合物。製備中使用之市售胺：

表 3 ：自 1585 使用各種胺進行之合成

C^a ：反應時間18小時合成 11017 及 11017 - A

合成 ( 2 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 11017 - A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向1585 (300 mg，0.57 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (166 mg，0.86 mmol)、HOBt (117 mg，0.86 mmol)、(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯669 (102 mg，0.63 mmol)及二異丙基乙胺(0.28 mL，1.98 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3-4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質且用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 mL)及正戊烷(5 mL)濕磨且使用N - 甲基吡咯啶酮:H₂ O (10 mL)結晶得到呈灰白色固體之11017 - A (150 mg，39%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.50 (br t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (br t,J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.80 (m, 11H), 6.90 (br t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 (br d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)；LC-MS ： 99.83%；660.1 (M-1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.67 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.17%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.58 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN)。合成 N - (( 2 -( 4 -(( 2 - 胺基乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11017 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11017 - A (100 mg，0.15 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11017 (80 mg；88% HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 6H), 7.93-7.81 (m, 8H), 4.71 (br d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H)；LC-MS ：98.39%；562.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.74 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.17%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.58 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:DMSO:MeOH)。合成 11018 及 11018 - A 合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 哌嗪 - 1 - 基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11018 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物11018 - A (100 mg，0.15 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈黃色固體之1 1018 (75 mg，88%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f : 0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 9.18 (br s, 2H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.76 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.05 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (br d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H)；LC-MS ：98.17%；560.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.77 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 97.26%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.21 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 0.05% TFA + 5%；1.0 mL/min；稀釋劑：ACN:水)。合成 1581

合成 2 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯 ( 670 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物92 (150 mg，0.49 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (142 mg，0.29 mmol)、HOBt (100 mg，0.74 mmol)、2-(4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽639 (195 mg，0.59 mmol)及二異丙基乙胺(0.45 mL，2.47 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物670 (110 mg，39%)。TLC ： 7% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.90 (td,J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.67 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 2 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙酸 ( 1581 ) ： 在室溫下向化合物670 (80 mg，0.13 mmol)於THF:H₂ O (4:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(18 mg，0.42 mmol)且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用2 N HCl將殘餘物之pH酸化至約6。過濾沈澱固體，用20% EtOAc/己烷(10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1581 (60 mg，79%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.46 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.65 (d,J = 5.5 Hz, 2H)；LC-MS ： 100%；549.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.71%；(管柱；Zorbax  SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.22 min. ACN : 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1995 及 1995 - A

合成 3 -((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 1595 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯671 (500 mg，2.67 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.77 mL，5.34 mmol)、甲磺醯氯(0.24 mL，2.94 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (75 mL)稀釋反應混合物，用水(2 × 50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈黏稠固體之粗化合物672 (580 mg)。TLC ： 60% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz) : δ 4.34 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)；合成 3 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 1995 - A ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物1595 (600 mg，1.22 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加4-溴-1H -吡唑672 (5.92 g，40.29 mmol)、碳酸銫(39.4 g，120.96 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(500 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之1995-A (4.1 g，29%)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06  (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H)；LC-MS：97.70%；659.1 (M-1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.27 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)；HPLC (純度)：99.67%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 10.33 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 氮雜環丁烷 - 3 - 基甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 TFA 鹽 ( 1995 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向3-((4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯( 1995 - A ) (200 mg，0.30 mmol)於CH₂ Cl中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.11 mL，1.51 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 × 10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1995 (90 mg，43%，TFA鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.06  (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.18 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H)；LC-MS ：96.93%；491.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.80 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 95.81%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 9.23 min. ACN + 5 mM NH₄ OAc: ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1997

合成 3 -( 羥甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 674 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向哌啶-3-基甲醇673 (1 g，8.69 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(3.66 mL，26.08 mmol)、Boc-酸酐(2.39 mL，10.43 mmol)；升溫至室溫且攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌合併之有機萃取物；經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之化合物674 (1.6 g，86%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 4.49 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 1H), 3.81-3.76 (m,  1H), 3.30- 3.25 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.18 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 1H)；合成 3 -((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 675 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物674 (500 mg，2.487 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.04 mL，7.46 mmol)、甲磺醯氯(0.24 mL，3.73 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(25 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌；經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之粗化合物675 (600 mg粗物質)。TLC：30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.12 (m, 2H)；合成 3 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 676 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向N - ((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物1 595 (400 mg，0.81 mmol)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(796 mg，2.44 mmol)、化合物675 (272 mg，0.97 mmol)；在密封管中加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌合併之有機萃取物；經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色固體之化合物676 (50 mg，9%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 12H)；LC-MS ： 92.11%；589.1 (M⁺ +1) des BOC；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.74 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 哌啶 - 3 - 基甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 1997) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物675 (38 mg，0.055 mmol)於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之1997 (20 mg；58%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.53 (s, 1H), 9.49 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.92-8.83 (m, 1H), 8.75-8.63 (m, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.80 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H)；LC-MS ： 99.93%；589.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.86 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.78%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.74 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 11137 及 11138 ：

合成 4 -( 羥甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 678 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向哌啶-4-基甲醇677 (4 g，34.72 mmol)於CH₂ Cl₂ (100 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(15 mL，104.17 mmol)，接著氯甲酸苯甲酯(於甲苯中50%，13 mL，38.19 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用碳酸氫鈉飽和水溶液(40 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物678 (5 g，58%)。TLC：50% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.44-7.27 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.46 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.24 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H)；LC-MS：89.34%；250.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 679 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物678 (1.25 g，5.02 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(0.5 mL，6.02 mmol)及三乙胺(1.08 mL，7.53 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物緩慢傾入碳酸氫鈉飽和水溶液(20 mL)中且用EtOAc (2 × 35 mL)萃取。洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色液體之化合物679 (1.5 g)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：50% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.45-7.26 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.11-3.99 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.89-2.72 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H)；LC-MS：91.59%；328.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.37 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -(( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 680 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (1 g，3.27 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加化合物679 (1.17 g，粗物質)及碳酸銫(2.66 g，8.17 mmol)。加熱反應混合物至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物680 (1.3 g，74%)。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.80 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.31 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.90 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.15 (m, 2H)；LC-MS：90.14%；538.3 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 3.06 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 鹽酸鹽 ( 681 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物680 (1.3 g，2.42 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(4 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質用EtOAc (30 mL)、乙醚(30 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物681 (1.1 g，HCl鹽)。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.64 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.06 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.31 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.91 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.27-1.15 (m, 2H)；LC-MS：99.39%；438.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.07 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 682 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲酸5,5-二氧化物92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加化合物681 (312 mg，0.66 mmol)、EDCI.HCl (189 mg，0.99 mmol)、HOBt (135 mg，0.99 mmol)及二異丙基乙胺(0.6 mL，0.33 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物682 (310 mg，65%)。TLC：6% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.01 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.66 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.89 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 2H)；LC-MS：93.17%；723.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.83 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 哌啶 - 4 - 基甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11137 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物682 (200 mg，0.28 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基矽烷基碘化物(0.04 mL，0.28 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11137 (83 mg，50%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 9.45 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H)；LC-MS：98.61%；589.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.84 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -(( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11138 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11-側氧基-N -((2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物11137 (75 mg，0.13 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(19 mg，0.64 mmol)及氰基硼氫化鈉(39 mg，0.64 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用冰冷水(20 mL)稀釋殘餘物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之N - 甲基化化合物(50 mg)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.7)。此用於下一步驟。 在0℃下在惰性氛圍下向以上N - 甲基化化合物(50 mg)於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質用EtOAc (10 mL)、乙醚(10 mL)濕磨，接著進行製備型HPLC純化得到呈灰白色固體之11138 (38 mg，46%，持續兩個步驟)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.53 (s, 1H), 9.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J =5.5 Hz, 2H), 3.92 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.29-3.12 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.76 (d,J = 4.6 Hz, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H)；LC-MS：99.63%；603.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.85 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：99.37%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.14 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O)。合成 11104 - A 及 11104

合成 ( R )- 2 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 684 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向(R )-吡咯啶-2-基甲醇683 (1 g，9.88 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.57 mL，10.89 mmol)，接著在相同溫度下添加Boc-酸酐(2.5 mL，10.89 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物，用1 N HCl (10 mL)稀釋。在真空中濃縮水層得到呈無色糖漿之粗化合物684 (1.9 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz) : δ 4.74 (br d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)；合成 ( R )- 2 -((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 685 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物684 (1 g，粗物質)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.40 mL，9.95 mmol)、甲磺醯氯(0.68 mL，8.45 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物685 (1.05 g，38%，歷經2個步驟)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (CDCl₃ , 400 MHz) : δ 4.39-4.22 (m, 1.6H), 4.16-3.98 (m, 1.4H), 3.53-3.29 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.12-1.81 (m, 4H), 1.60 (s, 9H)；合成 ( R )- 2 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 11104 - A ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物1595 (1 g，2.03 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加(R )-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯685 (568 mg，2.03 mmol)、碳酸銫(1.99 g，6.10 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11104 - A (460 mg，35%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.14-3.91 (m, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 94.40%；619.1 (M- ^t Bu)⁺ (管柱；X-select CSH C-18 (150 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.70 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.0 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.20%；(管柱；X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 10.64 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O)。合成 ( R )- 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 吡咯啶 - 2 - 基甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11104 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11104 - A (450 mg，0.66 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(4 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)、EtOAc (5 mL)、正戊烷(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1 1104 (280 mg，69%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 9.38 - 9.28 (m, 1H), 8.91 - 8.76 (m, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (dd,J = 3.5, 10.7 Hz, 1H), 4.16 (dd,J = 8.5, 10.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H)；LC-MS ：94.56%；575.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.82 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 95.85%；(管柱；X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.86 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O)。合成 11131

合成 ( R )- N -(( 2 -( 4 -(( 1 - 甲基吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11131 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向11104 (120 mg，0.19 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(29 mg，0.98 mmol)及氰基硼氫化鈉(62 mg，0.98 mmol)且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (3 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 及2 mL氨水純化粗物質得到半固體，其用乙醚及己烷進一步洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11131 (100 mg，63%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.44 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (ddJ = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 7.93-7.76 (m, 6H), 7.72 (m, 1H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (br d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (dd,J = 5.3, 9.6 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 6.0, 9.6 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)；LC-MS ：97.99%；589.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.67 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 98.46%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.90 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN: H₂ O)。合成 11029

合成 ( S )- 2 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 687 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向(S )-吡咯啶-2-基甲醇686 (1 g，9.88 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.57 mL，10.89 mmol)，接著在相同溫度下添加Boc-酸酐(2.5 mL，10.89 mmol)；升溫至室溫且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物，用1 N HCl (20 mL)稀釋。在真空中濃縮水層得到呈無色糖漿之粗化合物687 (1.9 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 500 MHz): δ 4.74-4.70 (m, 1H), 3.97 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)；合成 ( S )- 2 -((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 688 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物687 (1 g，粗物質)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.40 mL，9.95 mmol)、甲磺醯氯(0.68 mL，8.45 mmol)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色液體之化合物688 (570 mg，粗物質)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。合成 ( S )- 2 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 689 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物1 595 (1 g，2.03 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加(S )-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯688 (568 mg，粗物質)、碳酸銫(1.99 g，6.10 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黃色固體之化合物689 (210 mg，16%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；LC-MS ： 94.40%；619.1 (M⁺ +1) (- ^t Bu) (管柱；X-select CSH C-18 (150 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.70 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.0 mL/min)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.16-3.88 (m, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 93.14%；675.2 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.43 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 ( S )- 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 吡咯啶 - 2 - 基甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11029 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物689 (200 mg，0.29 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)、EtOAc (5 mL)、己烷(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11029 (130 mg，HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) : δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 9.42-9.28 (m, 1H), 8.94-8.73 (m, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (dd,J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.17 (dd,J = 10.5, 8.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H)；LC-MS ： 93.84%；575.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.82 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 93.14%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.83 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN:  ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 11135

合成 ( S )- N -(( 2 -( 4 -(( 1 - 甲基吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11135 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向11029 (90 mg，0.14 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(22 mg，0.73 mmol)及氰基硼氫化鈉(46 mg，0.73 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 及2 mL氨水純化粗物質得到呈灰白色固體之11135 (73 mg，83%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.45 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.92-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (dd,J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.38 (br s, 3H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 3H)；LC-MS ： 96.81%；589.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.83 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.00%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.98 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 11139

合成 ( S )- 吡咯啶 - 3 - 基甲醇 TFA 鹽 ( 691 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向(S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯690 (2 g，14.90 mmol)於CH₂ Cl₂ (30 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(30 mL)且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈黃色糖漿之粗化合物691 (2 g)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)。合成 ( S )- 3 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 692 ) ： 在0℃下向化合物691 (2 g，19.77 mmol)於THF:H₂ O (4:1，60 mL)中之攪拌溶液中逐份添加碳酸鉀(5.4 g，31.67 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黃色糖漿之化合物692 (1.1 g，粗物質)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；LC-MS ：67.76%；236.0 (M⁺ +1)；(管柱；X Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 2.12 min. 2.5 mM NH4OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 ( S )- 3 -((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 693 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物692 (1.2 g，粗物質)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.11 mL，15.31 mmol)、甲磺醯氯(0.67 mL，7.65 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色液體之粗化合物693 (2 g)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS ： 80.20%；313.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.27 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 ( S )- 3 -(( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 694 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物693 (230 mg，0.98 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (200 mg，0.65 mmol)、碳酸銫(424 mg，1.36 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈黃色固體之粗化合物694 (300 mg)。TLC ： 40% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS ： 63.70%；524.5 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.27 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN，0.8 mL/min)。合成 ( S )- 3 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 鹽酸鹽 ( 695 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物694 (1.4 g，粗物質)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)、EtOAc (5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈棕色固體之化合物695 (1 g，粗物質)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ：69.41%；424.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.08 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( S )- 3 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 696 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (400 mg，1.32 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HOBt (356 mg，2.64 mmol)、EDCI.HCl (506 mg，2.64 mmol)、二異丙基乙胺(0.68 mL，3.96 mmol)及化合物695 (722 mg，粗物質)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物696 (400 mg，43%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.45 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H)；LC-MS ： 84.44%；709.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.98 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( S )- 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 吡咯啶 - 3 - 基甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11139 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物696 (200 mg，0.28 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基矽烷基碘化物(0.03 mL，0.211 mmol)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到粗胺。 在0℃下在惰性氛圍下向含以上粗胺(150 mg)之CH₂ Cl₂ (5 mL)中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)且攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(10 mL)洗滌、濕磨粗物質且在真空中乾燥得到粗化合物HCl (140 mg)，其藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈灰白色固體之11139 (89 mg，HCl鹽，36%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (td,J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.92-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.65 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.13-3.90 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.06- 2.98 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 1H)；LC-MS ： 98.88%；575.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.98 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.73%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.61 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O:DMSO)。合成 11140

合成 ( R )- 吡咯啶 - 3 - 基甲醇 . TFA 鹽 ( 698 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向(R )-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯697 (2 g，9.95 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(20 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(20 mL)、正己烷(30 mL)濕磨粗物質，且在真空下乾燥得到呈淺黃色黏稠糖漿之粗化合物698 (1.8 g)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS (Agilent 6310 離子阱 ) ： 32.89%；102.3 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 um)；RT 1.95 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN；1.0 mL/min)。合成 ( R )- 3 -( 羥甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 699 ) ： 在0℃下向化合物698 (1.8 g，粗物質)於THF:H₂ O (1:1，60 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(4.92 g，35.64 mmol)及氯甲酸苯甲酯(於甲苯中50%，10.22 mL，35.64 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物且用水(50 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物699 (1.3 g)。此具有少量雜質之物質用於下一步驟。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.44-7.25 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.66 (q,J = 4.6 Hz, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H)；LC-MS：76.88%；236.0 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.13 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水+ 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 ( R )- 3 -((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 700 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物699 (1.3 g，5.53 mmol)於CH₂ Cl₂ (30 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.32 mL，16.59 mmol)及甲磺醯氯(0.51 mL，6.64 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (50 mL)稀釋反應混合物且用水(50 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色黏稠糖漿之化合物700 (1.5 g)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)；LC-MS ： 81.89%；313.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.64 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水+ 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 ( R )- 3 -(( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 701 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (800 mg，2.61 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加化合物700 (1.53 g，粗物質)及碳酸銫(1.7 g，5.23 mmol)。加熱反應混合物至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺黃色黏稠糖漿之化合物701 (800 mg)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)；LC-MS ： 53.55%；524.2 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.73 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水+ 5% ACN: ACN + 5% 2.5含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 ( R )- 3 -(( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 鹽酸鹽 ( 702 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物701 (500 mg，粗物質)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(10 mL)、正戊烷(10 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈無色黏稠固體之化合物702 (450 mg)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS (Agilent 6310 離子阱 ) ： 66.70%；424.3 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.53 min. 5mM NH₄ OAc水溶液: ACN，0.8 mL/min)。合成 ( R )- 3 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 703 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲酸5,5-二氧化物92 (250 mg，0.82 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物702 (419 mg，粗物質)及HOBt (167 mg，1.24 mmol)、EDCI.HCl (238 mg，1.24 mmol)接著二異丙基乙胺(0.72 mL，4.12 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用EtOAc (20 mL)、CH₂ Cl₂ (20 mL)、正戊烷(20 mL)濕磨粗物質，且在真空下乾燥得到呈無色黏稠固體之化合物703 (230 mg)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.51 (br s, 1H), 9.45 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.03 (J = 8.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H)；LC-MS ： 68.55%；709.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.71 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( R )- 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 吡咯啶 - 3 - 基甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲 基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11140 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物703 (230 mg，粗物質)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基矽烷基碘化物(0.06 mL，0.45 mmol)且在相同溫度下攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用CH₂ Cl₂ (30 mL)稀釋殘餘物且用碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析在鹼性Al₂ O₃ 中使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11140 (18 mg，8%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 9.45 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H)；LC-MS：96.04%；575.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.82 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：95.84%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.64 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O)。合成 11103 ：

合成 ( S )- 3 - 羥基吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 705 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向(S )-吡咯啶-3-醇704 (1.5 g，17.22 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(7.4 mL，51.72 mmol)、氯甲酸苯甲酯(於甲苯中50%，7.05 mL，20.66 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，將反應混合物傾入冰冷水中且用CH₂ Cl₂ (2 × 60 mL)萃取。洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物705 (2 g，53%)。TLC：60% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H)； LC-MS ： 98.78%；222.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.85 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( R )- 3 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 706 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (700 mg，2.28 mmol)於乙醚(30 mL)中之攪拌溶液中添加(S )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯705 (758 mg，3.42 mmol)、三苯基膦(1.19 g，4.54 mmol)、DIAD (0.906 mL，4.57 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；完成後，將反應混合物傾入冰冷水中且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物706 (1.6 g，粗物質)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；LC-MS ：33.04%；510.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.85 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。LC-MS顯示在RT 2.25下之呈主要雜質之65.46% TPPO。合成 ( R )- 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 鹽酸鹽 ( 707 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向(R )-3-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯706 (1.6 g，粗物質)於CH₂ Cl₂ (30 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(10 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物707 (550 mg；HCl鹽)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 8.54 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 - 4.97 (m, 1H), 4.32 (q,J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.31 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 1H)；LC-MS ：99.37%；432.0 (M⁺ +Na)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.93 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( R )- 3 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 708 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (190 mg，0.99 mmol)、HOBt (135 mg，0.99 mmol)、(R )-3-(4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽707 (299 mg，0.66 mmol)及二異丙基乙胺(0.63 mL，3.30 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠(100-200目)管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物708 (300 mg，67%)。TLC ： 4% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 - 5.01 (m, 3H), 4.66 (br d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 3H), 2.27 - 2.04 (m, 2H)；LC-MS ： 91.64%；695.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.61 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( R )- 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 吡咯啶 - 3 - 基氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11103 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向(R )-3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯708 (100 mg，0.14 mmol)於第三丁醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (50%濕潤，200 mg)、甲酸銨(180 mg，2.88 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物得到粗物質。經由矽膠(100-200目)管柱層析使用12% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到粗胺(30 mg)。 在0℃下在惰性氛圍下向含以上粗胺(30 mg)之CH₂ Cl₂ (5 mL)中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (5 mL)洗滌、濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11103 (22 mg，68.9%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.50 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 9.41- 9.24 (m, 2H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.93-7.81 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.06 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.40-3.22 (m, 4H), 2.29-2.09 (m, 2H)；LC-MS ： 92.21%；561.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.81 min. 0.025% TFA水溶液+ 5% ACN: ACN +5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.17%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.66 mm，3.5 µm)；RT 5.28 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)合成 11028 及 11134 ：

合成 ( R )- 3 - 羥基吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 710 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向(R )-吡咯啶-3-醇709 (1.5 g，17.24 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(7.4 mL，51.72 mmol)、氯甲酸苯甲酯(於甲苯中50%，7.05 mL，20.66 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，將反應混合物傾入冰冷水中且用CH₂ Cl₂ (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物710 (1.5 g，39%)。TLC：60% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 7.40-7.34 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H)；LC-MS：99.47%；222.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.86 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( S )- 3 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 711 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (700 mg，2.28 mmol)於乙醚(30 mL)中之攪拌溶液中添加(R )-3-羥基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯710 (758 mg，3.43 mmol)、三苯基膦(1.19 g，4.57 mmol)、DIAD (0.906 mL，4.57 mmol)；升溫至室溫且攪拌48小時。藉由TLC監測反應；完成後，將反應混合物傾入冰冷水中且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物711 (1.6 g，粗物質)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；LC-MS ：42.16%；510.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.86 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。LC-MS顯示在RT 2.25下之呈主要雜質之53.36% TPPO。合成 ( S )- 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 鹽酸鹽 ( 712 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向(S )-3-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯711 (1.6 g，粗物質)於CH₂ Cl₂ (30 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(3 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(10 mL)及EtOAc (2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物712 (510 mg；HCl鹽)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.50 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.25 (m, 5H), 7.09 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.17 - 4.93 (m, 3H), 4.32 (q,J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 2H)；LC-MS ：93.90%；432.0 (M⁺ +Na)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.94 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( S )- 3 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 713 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (190 mg，0.99 mmol)、HOBt (135 mg，0.99 mmol)、(S )-3-(4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽712 (294 mg，0.66 mmol)及二異丙基乙胺(0.63 mL，3.30 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠(100-200目)管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物713 (220 mg，49%)。TLC ： 4% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；LC-MS ： 82.34%；695.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.56 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( S )- 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 吡咯啶 - 3 - 基氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 TFA 鹽 ( 11028 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向(S )-3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯713 (100 mg，0.14 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基矽烷基碘化物(0.02 mL，0.014 mmol)；升溫至室溫且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物得到粗物質。經由管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 接著製備型HPLC純化來純化粗物質，得到呈灰白色固體之11028 (38 mg，47%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.74 (s, 1H), 7.06 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.21 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 4.67 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H)；LC-MS ： 98.35%；561.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.83 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 99.08%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.73 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水:DMSO)。合成 ( S )- N -(( 2 -( 4 -(( 1 - 甲基吡咯啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11134 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11028 (100 mg，0.17 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(55 mg，0.89 mmol)及氰基硼氫化鈉(26 mg，0.89 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠(100-200目)管柱層析使用8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11134 (35 mg，34%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H)；LC-MS ： 98.35%；593.1 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 1.89 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.0 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.97%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.45 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN : ACN + 5% 0.5% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 11026

合成 4 - 羥基哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 714 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向哌啶-4-醇485 (1 g，9.90 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.08 mL，14.85 mmol)、Cbz-Cl (於甲苯中50%) (3.4 mL，11.88 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(40 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物；經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用50% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物714 (1.3 g，56%)。TLC：70% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.41-7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.71 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H)；LC-MS：98.38%；236.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.96 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 4 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 715 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(356 ) (1 g，3.26 mmol)於乙醚(30 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(2.56 g，9.80 mmol)、DIAD (1.98 g，9.80 mmol)及4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯714 (921 mg，3.92 mmol)；升溫至室溫且攪拌48小時。藉由LCMS監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20-30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物715 (2.2 g，不純)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；LC-MS ：19.62%；524.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 3.00 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 716 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物715 (2.2 g，粗物質. 4.20 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(5 mL)及EtOAc (5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物716 (420 mg，HCl鹽)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.44 (br s, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.09 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H)；LC-MS ：75.11%；424 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.04 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 4 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 哌啶 - 1 - 甲酸 苯甲 酯 ( 717 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (189 mg，0.99 mmol)、HOBt (135 mg，0.99 mmol)、二異丙基乙胺(0.60 mL，3.30 mmol)及化合物716 (333 mg，0.72 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌合併之有機萃取物；經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物717 (160 mg，34%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.51 (br s, 1H), 9.44 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.06 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.69-4.64 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H)；LC-MS ： 96.50%；709.2 (M⁺ +1) (管柱；Ascentis Express C-18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.61 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 哌啶 - 4 - 基氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲 基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11026 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物717 (140 mg，0.19 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三甲基矽烷基碘化物(0.02 mL，0.19 mmol)；且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水稀釋殘餘物且使用NaHCO₃ 飽和溶液鹼化至pH約8。過濾所得固體且在真空中乾燥得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 及0.05 mL氨水純化粗物質得到呈白色固體之化合物11026 (25 mg，22%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 9.45 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H)；LC-MS ： 97.84%；589.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.85 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 94.94%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.74 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水:DMSO。合成 1996

合成 ( 第三丁氧基羰基 ) 脯胺酸 ( 719 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向脯胺酸718 (10 g，86.96 mmol)於CH₂ Cl₂ (100 mL)中之攪拌溶液中添加含三乙胺(15.75 mL，113.04 mmol)及二碳酸二第三丁酯(29.93 mL，130.43 mmol)之CH₂ Cl₂ (50 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用檸檬酸飽和溶液(100 mL)淬滅反應混合物。分離有機層，用水(100 mL)洗滌且在真空中濃縮得到呈無色液體之化合物719 (13 g)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 12.47 (br s, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。合成 2 -( 2 - 甲氧基 - 2 - 側氧基乙基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 720 ) ： 在-30℃下在惰性氛圍下向化合物719 (5 g，粗物質)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉(3.06 mL，27.91 mmol)接著氯甲酸異丁酯(4.56 mL，34.88 mmol)。使反應混合物在-30℃下攪拌1小時。隨後在-30℃下添加新鮮製備之CH₂ N₂ 溶液(約75 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用乙酸(2 mL)淬滅過量CH₂ N₂ 且在真空中濃縮揮發物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。將粗物質溶解於甲醇(75 mL)中且在0℃下逐份添加Ag₂ O (6.45 g，27.91 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。隨後添加CH₂ Cl₂ (30 mL)且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液且經由急驟管柱層析使用5% EtOAc/己烷純化得到呈無色油狀液體之化合物720 (2 g，37%)。TLC：10% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)；¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ ): δ 4.25-4.03 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43-3.30 (m, 2H), 2.98-2.75 (m, 1H), 2.31 (dd,J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。合成 2 -( 2 - 羥乙基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 721 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物720 (200 mg，0.82 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋰鋁(38 mg，0.99 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用10%氫氧化鈉水溶液(2 mL)淬滅且攪拌20分鐘，經由矽藻土墊過濾。用EtOAc (30 mL)溶離矽藻土墊。經硫酸鈉乾燥濾液，過濾且在真空中濃縮得到呈無色油狀液體之化合物721 (180 mg，97%)。TLC：20% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 4.36 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.39 (s, 9H)；LC-MS (Agilent 6310離子阱)：89.07%；216.2 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.95 min. 2.5mM NH₄ OAc水溶液:ACN，0.8 mL/min)。合成 2 -( 2 -(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 722 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下經10分鐘之時段向化合物721 (150 mg，0.7 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三乙胺(0.29 mL，2.09 mmol)接著甲磺醯氯(0.11 mL，1.39 mmol)且使其在相同溫度下攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到化合物722 (120 mg)，無色油狀液體。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)。合成 2 -( 2 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 723 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物595 (500 mg，1.02 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加化合物722 (900 mg，粗物質)及碳酸銫(1 g，3.05 mmol)。加熱反應混合物至70℃且攪拌18小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由急驟管柱層析使用2-4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物723 (90 mg，13%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.90 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)；LC-MS：93.56%；589.2 (M⁺ -Boc+1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.47 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水+ 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 2 -( 吡咯啶 - 2 - 基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 1 996 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物723 (80 mg，0.12 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.2 mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用CH₂ Cl₂ (15 mL)、正己烷(15 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1996 (50 mg，73%，HCl鹽)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.53 (s, 1H), 9.48 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H)；LC-MS：99.79%；589.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.84 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：96.60%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.68 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O:DMSO)。合成 11107 及 11107 - A

合成吡咯啶 - 3 - 甲酸甲酯鹽酸鹽 ( 725 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向吡咯啶-3-甲酸724 (4 g，34.78 mmol)於甲醇(60 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(3.8 mL，52.17 mmol)。加熱反應混合物至回流溫度且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈無色糖漿之化合物725 (4 g，HCl鹽)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ = 9.72-9.52 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H)。合成 1 -( 3 -( 4 -( 5 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲酸甲酯 ( 726 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向甲磺酸3-(4-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙酯386 (3 g，粗物質)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加化合物725 (1.67 g，粗物質)、碳酸鉀(2.8 g，20.31 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物726 (1.1 g，34%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.81 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.02 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 3H), 2.07-1.84 (m, 5H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS：78.25%；476.2 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.69 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 1 -( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲酸甲酯鹽酸鹽 ( 727 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物726 (1.1 g，2.31 mmol)於CH₂ Cl₂ (2.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(8 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用EtOAc (2 × 5 mL)、乙醚(2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物727 (700 mg，HCl鹽)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS：67.23%；376.3 (M⁺ +1)；(管柱；Cortecs C18 (50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 3.04 min. 2.5mM NH₄ HCO₃ 水溶液:ACN，0.8 mL/min)。合成 1 -( 3 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲酸甲酯 ( 11107 - A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲酸5,5-二氧化物92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加化合物727 (325 mg，0.79 mmol)、EDCI.HCl (190 mg，0.99 mmol)、HOBt (136 mg，0.99 mmol)，接著二異丙基乙胺(0.34 mL，1.98 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11107-A (180 mg，41%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.7)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.52 (s, 1H), 9.45 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.17-1.84 (m, 4H)；LC-MS：97.88%；661.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.89 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -( 3 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 吡咯啶 - 3 - 甲酸 ( 11107 ) ： 在0℃下向1-(3-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吡咯啶-3-甲酸甲酯11107-A (90 mg，0.13 mmol)於THF:MeOH:H₂ O (2:1:1，8 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(17 mg，0.41 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。殘餘物用2 N HCl酸化至pH約5且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用乙醚(2 × 5 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11107 (30 mg，34%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.53 (br s, 1H), 9.50 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 4H)；LC-MS：96.27%；647.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.84 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：94.30%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.63 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN : H₂ O : DMSO)。合成 1988

合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 728 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-(3-胺基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯404 (250 mg，0.68 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.29 mL，2.06 mmol)，接著添加三氟乙酸酐(0.11 mL，0.82 mmol)持續5分鐘；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用10% H₂ O/MeOH (10 mL)稀釋反應混合物且在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 10 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物728 (230 mg，73%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz) : δ 9.50 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 (p,J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ： 97.62%；460.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.64 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - ( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯胺鹽酸鹽 ( 729 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物728 (230 mg，0.50 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 × 10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物729 (180 mg，HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ  9.53 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (br s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 1.97 (p,J = 6.5 Hz, 2H)；合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 3 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 730 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (150 mg，0.49 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (142 mg，0.74 mmol)、HOBt (100 mg，0.74 mmol)、二異丙基乙胺(0.72 mL，2.47 mmol)及化合物729 (195 mg，0.54 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物730 (180 mg，57%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 11.51 (br s, 1H), 9.68-9.29 (m, 2H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93-7.78 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.05 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 1.95 (p,J = 6.4 Hz, 2H)；LC-MS ： 94.34%；654.1 (M⁺ +1) (管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.46 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 - 胺基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 1988 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物730 (140 mg，0.21 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(90 mg，0.65 mmol)；加熱至80℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (氨水)純化粗物質得到粗胺(200 mg)。 在0℃下在惰性氛圍下向含以上粗胺(200 mg)之CH₂ Cl₂ (10 mL)中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(4 mL)且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物得到呈白色固體之1988 (85 mg，63%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.54 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (td,J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.80 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.05 (p,J = 6.7Hz, 2H)；LC-MS ： 96.04%；549.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.80 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 95.01%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.85 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1989 ：合成 (( 2 -( 4 -( 3 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - N - 甲基乙醯胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 731 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物380 (250 mg，0.66 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.14 mL，0.99 mmol)，接著逐滴添加三氟乙酸酐(0.14 mL，0.99 mmol)持續5分鐘；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈黏稠糖漿之化合物731 (150 mg，47%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)；LC-MS ： 81.19%；474.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.72 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - ( 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )- 2 , 2 , 2 - 三氟 - N - 甲基乙醯胺鹽酸鹽 ( 732 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物731 (150 mg，0.31 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質，其用EtOAc (2 × 5 mL)、乙醚(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物732 (100 mg，77%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.55 (br s, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 4.40 (q,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 88.64%；374.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.72 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 3 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 - N - 甲基乙醯胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 733 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (70 mg，0.23 mmol)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (66 mg，0.34 mmol)、HOBt (47 mg，0.34 mmol)、二異丙基乙胺(0.12 mL，0.69 mmol)及化合物732 (103 mg，0.25 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物733 (50 mg，32%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.49 (br s, 1H), 9.42 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.90-7.76 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 6.98 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.64 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H)；LC-MS ： 95.56%；659.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.48 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 -( 甲基胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1989 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向化合物733 (50 mg，0.07 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(52 mg，0.37 mmol)；加熱至70℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用氨水:MeOH:CH₂ Cl₂ (1:1:8)純化粗物質得到呈灰白色固體之1989 (25 mg，59%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 9.45 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H)；LC-MS ： 98.03%；563.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.81 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.45%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.00 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1990 合成 3 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙 - 1 - 醇鹽酸鹽 ( 734 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向((2-(4-(3-羥基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯385 (1.2 g，3.29 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(4 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用乙醚(10 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物734 (1.2 g；HCl鹽)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；LC-MS ：97.67%；264.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.35 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 - 羥基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 735 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向92 (1 g，3.30 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (1.87 g，4.95 mmol)、二異丙基乙胺(2.4 mL，13.20 mmol)及3-(4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙-1-醇鹽酸鹽734 (1.09 g，3.62 mmol)，升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物735 (1 g，56%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.44 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 1.87 (p,J = 6.3 Hz, 2H)；合成甲磺酸 3 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙酯 ( 736 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物735 (1.0 g，1.82 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.5 mL，3.62 mmol)、甲磺醯氯(0.15 mL，1.82 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋反應混合物，用水(2 × 50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用正戊烷(10 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈無色黏稠固體之化合物736 (1 g，粗物質，單甲磺醯基化與二甲磺醯基化化合物之混合物)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；LC-MS ： 41.67%；628.0 (M⁺ +1) (單甲磺醯基化化合物)，39.31%；706.0 (M⁺ +1) (二甲磺醯基化化合物)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.28 min (單甲磺醯基化化合物)，2.44 min (二甲磺醯基化化合物)；0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 -( 第三丁胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1990 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向化合物736 (500 mg，粗物質)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(330 mg，2.39 mmol)、2-甲基丙-2-胺(0.42 mL，3.98 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由鹼性氧化鋁管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之1990 (50 mg，9%，歷經2個步驟)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1，溶離兩次)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ  9.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (br d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (br d,J = 5.3 Hz, 2H), 4.11 (t,J = 6.0 Hz, 3H), 2.81 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.14 (s, 9H)；LC-MS ： 90.26%；605.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.93 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 91.83%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.37 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。 合成11108

合成 (( 2 -( 4 -( 3 - 溴丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 737 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (1 g，3.27 mmol)於丙酮(50 mL)中之攪拌溶液中添加1,3-二溴丙烷432 (1.7 mL，16.35 mmol)及碳酸鉀(2.3 g，16.35 mmol)。加熱反應混合物至回流溫度且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (60 mL)稀釋殘餘物，用水(40 mL)接著鹽水(20 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用1% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物737 (1.1 g，79%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 4 -( 3 - 溴丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲胺氫溴酸鹽 ( 738 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物737 (200 mg，0.47 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加含氫溴酸之乙酸(0.6 mL，2.34 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 10 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物738 (200 mg，HBr鹽)。TLC：40% EtOAc/己烷(R_f ：0.1)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.26 (br s, 3H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.09 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.35 (q,J = 5.6 Hz, 2H), 4.16 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 - 溴丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 739 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲酸5,5-二氧化物92 (200 mg，0.66 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物738 (216 mg，0.66 mmol)、丙基膦酸酐(0.98 mL，3.3 mmol)及N - 甲基嗎啉(0.37 mL，3.3 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (40 mL)稀釋殘餘物，用水(20 mL)接著鹽水(20 mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。用乙醚(2 × 10 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物739 (181 mg，45%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；¹ H NMR (500MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.52 (s, 1H), 9.45 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.92-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.67 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.29-2.24 (m, 2H)。合成 1 -( 3 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙基 )

啶 - 1 - 鎓溴化物 ( 11108 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物739 (50 mg，0.08 mmol)於THF/乙腈(1:1，10 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加

啶(9.5 mg，0.08 mmol)。加熱反應混合物至回流溫度且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(2 × 10 mL)、CH₃ CN/MeOH (10%，5 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥。將所得固體溶解於CH₃ CN/MeOH/H₂ O (1:1:1，3 mL)中且凍乾16小時得到呈灰白色固體之11108 (30 mg，57%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.55 (br s, 1H), 9.46 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.89 (td,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 6H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 6H)；LC-MS ： 92.59%；643.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.90 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 90.14%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.31 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O)。 合成11108-B

合成 N -(( 2 -( 4 -( 3 -(( 3H -[ 1 , 2 , 3 ] 三唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11108 - B ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噻氮呯-8-甲酸5,5-二氧化物92 (200 mg，0.66 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (376 mg，0.99 mmol)、二異丙基乙胺(0.36 mL，1.98 mmol)及化合物738 (215 mg，0.66 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11108-B (50 mg，12%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 11.52 (br s, 1H), 9.45 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.80 (dd,J = 1.4, 4.4 Hz, 1H), 8.62 (dd,J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dt,J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.79 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.66 (br d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.32 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (p,J = 6.3 Hz, 2H)；LC-MS：94.98%；668.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.37 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：94.02%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 10.06 min. 5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液:ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 - 氯 - 2 - 羥基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 743 ) ： 常見中間物 合成 (( 2 -( 4 -( 環氧乙烷 - 2 - 基甲氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 741 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向((2-(4-羥苯基)噻唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯356 (2.5 g，8.16 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加表氯醇740 (1.89 g，20.42 mmol)及碳酸鉀(2.8 g，20.42 mmol)；加熱至70-80℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(100 mL)中且過濾沈澱固體且用15% EtOAc/己烷濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物741 (1.9 g，64%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)： ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ7.82 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.40 (dd,J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (br d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (dd,J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.73 (dd,J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)；LC-MS ：83.49%；363.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.42 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 1 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 )- 3 - 氯丙 - 2 - 醇鹽酸鹽 ( 742 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物741 (1.9 g，5.24 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(15 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用50% EtOAc/己烷(5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物742 (1.5 g，86%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 8.67 (br s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (br d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.30 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.79-3.66 (m, 3H), 3.56 (s, 2H)；LC-MS ：90.32%；298.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.50 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 - 氯 - 2 - 羥基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 743 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物742 (1.2 g，3.96 mmol)及92 (1.0 g，3.30 mmol)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加HOBt (801 mg，5.94 mmol)、EDCI.HCl (945 mg，5.95 mmol)、二異丙基乙胺(2.1 mL，11.88 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(30 mL)中且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 250 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物743 (1.1 g，48%)。TLC ： 7% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz) : δ 11.51 (s, 1H), 9.45 (br t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (td,J =  7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.58 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.66 (br d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.79-3.64 (m, 2H)；LC-MS ：89.09%；584.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.22 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。製備 化合物743 如上文所提及合成且使用市售之胺使用典型程序L轉化成呈HCl鹽/TFA鹽/游離胺之最終產物且結果擷取在表4中：

典型程序 L ： 在0℃下在密封管中向化合物743 (250 mg，0.42 mmol)於EtOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加33%乙醇氨水(10 mL)；加熱至50℃且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物且用20% EtOAc/己烷洗滌殘餘物且在真空中乾燥得到粗物質，其藉由製備型HPLC純化來純化/濕磨得到所需產物。用於製備之市售胺

表 4 ：自化合物 743 使用各種胺進行之合成

L ^a ：二甲基胺(於THF中之2 M溶液，4 mL)，80℃，24小時。L ^b ：化合物：743 (100 mg)、二乙基胺(37 mg，3當量)、EtOH (5 mL)，80℃，24小時。L ^c ：化合物：743 (200 mg)、N - 甲基丙-2-胺(75 mg，3當量)、EtOH (10 mL)，80℃，48小時，在密封管中合成 11011 ： 合成 3 -(( 6 - 溴吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 丙 - 1 - 醇 ( 746 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向6-溴吡啶-3-醇(744 ) (1 g，5.74 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加Cs₂ CO₃ (5.5 g，17.22 mmol)且攪拌5分鐘。隨後添加3-溴-1-丙醇745 (0.86 g，6.32 mmol)且繼續在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用40% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物746 (700 mg，53%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.11 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.56 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 1.86 (p,J = 6.3 Hz, 2H)；LC-MS ： 56.62%；231.8 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.73 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 2 - 溴 - 5 -( 3 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 吡啶 ( 747 ) ： 在0-5℃下在惰性氛圍下向化合物746 (700 mg，3.03 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加二氫哌喃(305 mg，3.63 mmol)及對甲苯磺酸(5 mg)；在室溫下攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；完成後在真空中蒸發揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物747 (700 mg，73%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 8.12 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.12 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.48 (td,J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 1.97 (p,J = 6.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.34 (m, 4H)；合成 5 -( 3 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 丙氧基 )- 2 - 三丁基錫烷基 ) 吡啶 ( 748 ) ： 在-78℃下在惰性氛圍下向化合物747 (1 g，3.17 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加n -BuLi (1.9 mL，3.17 mmol)且攪拌30分鐘。隨後在-78℃下添加氯化三丁基錫(3 g，9.52 mmol)且繼續攪拌1小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用氯化銨溶液(30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之化合物748 (1.8 g，粗物質)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)；LC-MS ： 39.52%；528.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.60 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 5 -( 3 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 749 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物(535 ) (500 mg，1.16 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)中之攪拌溶液中添加化合物748 (1.8 g，3.48 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (85 mg，0.116 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。經由combiflash管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物749 (75 mg，10%)。TLC ： 30% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): LC-MS ： 94.65%；635.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.51 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 5 -( 3 - 羥基丙氧基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 750 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物749 (30 mg，0.047 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸(4 mg，0.023 mmol)且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(1 mL)稀釋反應混合物且用Na₂ CO₃ 飽和水溶液中和pH且用5% MeOH/EtOAc (2 × 1 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮得到呈灰白色固體之化合物750 (20 mg，76%)。TLC ： 10% MeOH/EtOAc (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 11.54 (br s, 1H), 9.52-9.44 (m, 1H), 8.31 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 8.09-7.97 (m, 3H), 7.95-7.77 (m, 4H), 7.54 (dd,J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 4.69 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H)；合成甲烷磺酸 3 -(( 6 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 氧基 ) 丙酯 ( 751 ) ： 在0-5℃下在惰性氛圍下向化合物750 (220 mg，0.40 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.11 mL，0.80 mmol)及甲磺醯氯(0.04 mL，0.60 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (5 mL)稀釋反應混合物且用水(2 × 5 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈灰白色固體之化合物751 (200 mg，粗物質)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)；LC-MS ： 27.24%；629.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.21 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 5 -( 3 -( 二甲胺基 ) 丙氧基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1 1011 ) ： 在密封管中在氬氣氛圍下向化合物751 (200 mg，0.31 mmol)之攪拌溶液中添加二甲基胺(7 mL)。加熱反應混合物至60℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。經由鹼性氧化鋁管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之1 1011 (20 mg，11%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.49 (br s, 1H), 9.45 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.93-7.85 (m, 3H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (dd,J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.67 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H)；LC-MS ： 98.18%；578.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.78 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.44%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.39 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 11006 、 11007 、 11007 - A 及 11067 合成 ( 3 - 溴丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 753 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向3-溴丙-1-胺氫溴酸鹽752 (20 g，91.35 mmol)於CH₂ Cl₂ (200 mL)中之攪拌溶液中添加Boc-酸酐(39.80 g，182.15 mmol)、二異丙基乙胺(75 mL，135.05 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(500 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物753 (15 g，68%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 6.88 (br s, 1H), 3.50 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 1.91 (p,J = 6.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)；LC-MS (Agilent 6310 離子阱 ) ： 91.42%；138.4 (M⁺ +1) (Des Boc) (管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 3.78 min. 2.5 mM NH₄ OAc水溶液: ACN，0.8 mL/min)。合成 S -( 3 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 ) 硫乙酸酯 ( 755 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物753 (15 g，63.29 mmol)於丙酮(250 mL)中之攪拌溶液中添加硫代乙酸鉀754 (7.2 g，63.29 mmol)且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(250 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 250 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色糖漿之化合物755 (10 g，粗物質)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) : δ 6.82 (br s, 1H), 2.94 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (p,J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)；合成 ( 3 - 巰基丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 756 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物755 (10 g，粗物質)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加碳酸鉀(17.76 g，128.57 mmol)持續15分鐘；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，稀釋反應混合物，經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液得到呈淺棕色糖漿之粗化合物756 (7 g)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.7)；合成 ( 3 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 硫基 ) 丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 11007 - A ) ： 在室溫下向化合物538 (4 g，7.21 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)中之攪拌溶液中添加(3-巰基丙基)胺基甲酸第三丁酯756 (4.14 g，21.64 mmol)、碳酸銫(7.05 g，21.66 mmol)及碘化鉀(1.19 g，7.22 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。向此中添加Pd₂ (dba)₃ (661 mg，0.72 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(292 mg，0.50 mmol)，在氬氣氛圍下淨化5分鐘；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用1-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質。用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 mL)、正戊烷(5 mL)濕磨所得化合物且藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈白色固體之11007 - A (130 mg，3%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.50 (br s, 1H), 9.46 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.36 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 1.70 (p,J = 6.9 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)；LC-MS ：95.07%；663.1 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6um)；RT 3.28 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 95.22%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 10.62 min.  0.05% TFA + 5% ACN: ACN: + 5% 0.05% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 - 胺丙基 ) 硫基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11007 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11007 - A (200 mg，0.30 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到呈灰白色固體之11007 (160 mg，88%；HCl鹽)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.50 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.94-7.74 (m, 10H), 7.45-7.38 (m, 2H), 4.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 1.88 (p,J = 7.3 Hz, 2H)； LC-MS ： 95.89%；566.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.88 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.17%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.95 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN : ACN + 5% 0.5% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 丙基 ) 硫基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11006 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11007 (130 mg，0.21 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(32 mg，1.08 mmol)及氰基硼氫化鈉(68 mg，1.08 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用1-4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質。用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (5 mL)濕磨所獲得之化合物得到呈灰白色固體之11006 (20 mg，15%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.38 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.73 (p,J = 6.9 Hz, 2H)；LC-MS ： 98.35%；593.1 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 1.89 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.0 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.97%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.45 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN : ACN + 5% 0.5% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN: 水)。合成 N -( ( 2 -( 4 -(( 3 - 乙醯胺基丙基 ) 硫基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11067 ) ： 在0℃下向11007 (35 mg，0.058 mmol)於THF:H₂ O (4:2，2 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(30 mg，0.29 mmol)、乙醯氯(0.012 mL，0.17 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之11067 (15 mg，43%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (tdJ = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.85 (m, 4H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.02 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (p,J = 6.9 Hz, 2H)；LC-MS ： 97.37%；607.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.14 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.83%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.14 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN : ACN + 5% 0.5% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 11063 ：

合成甲磺酸 3 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 硫基 ) 丙酯 ( 757 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向1 1063 - A (500 mg，0.88 mmol)於THF:CH₂ Cl₂ (1:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.2 mL，8.84 mmol)、甲磺醯氯(0.36 mL，4.40 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋反應混合物且用10%碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈棕色黏稠糖漿之單化合物與二化合物之混合物757 (1.4 g)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.7, 0.8)；LC-MS ： 39.97%；644.0 (M⁺ +1) (單甲磺醯基化質量)，42.82%；722.0 (M⁺ +1) (二甲磺醯基化質量)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT: 2.49，0.58 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 -( 二乙胺基 ) 丙基 ) 硫基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11063 ) ： 在室溫下在密封管中向甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)硫基)丙酯1 (120 mg，化合物之混合物)於THF (1 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺387 (1 mL，8 vol)且加熱至75℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠(100-200目)管柱層析使用4-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11063 (15 mg，13%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.93-7.74 (m, 7H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.04 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.52-2.40 (m, 6H), 1.70 (quin,J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (t,J = 7.1 Hz, 6H)；LC-MS ： 97.40%；621.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.80 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 98.67%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.14 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：水:DMSO:ACN)。合成 11064 ：

合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 -( 第三丁胺基 ) 丙基 ) 硫基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 TFA 鹽 ( 11064 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向化合物757 (300 mg，混合物)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(128 mg，0.93 mmol)、2-甲基丙-2-胺469 (0.46 mL，4.65 mmol)；加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質且藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈灰白色固體之11064 (25 mg，9%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.29-8.16 (m, 2H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.89 (td,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 5H), 7.42 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.67 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.24 (s, 9H)；LC-MS ： 98.77%；621.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.97 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.27%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.29 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:DMSO)。合成 11065 ：

合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -(( 3 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丙基 ) 硫基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11065 ) ： 在室溫下在密封管中向甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)硫基)丙酯757 (300 mg，化合物之混合物)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加哌啶472 (2 mL，6.6 vol)且加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質或經由鹼性氧化鋁管柱層析使用1-2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化得到粗物質。用EtOAc (50 mL)稀釋粗物質，用水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮且用EtOAc (5 mL)濕磨得到呈灰白色固體之11065 (20 mg，7%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (br s, 1H), 9.46 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 1.3, 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.90 (td,J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 6H), 7.38 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.21 (m, 6H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H),  1.52-1.44 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 2H)；LC-MS ： 98.99%；633.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.98 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 96.51%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.17 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：水:DMSO:ACN)。合成 11066 ：

合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 -( N - 嗎啉基 ) 丙基 ) 硫基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11066 ) ： 在室溫下在密封管中向甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)硫基)丙酯757 (300 mg，化合物之混合物)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉(2 mL，6.6 vol)且加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質經由鹼性氧化鋁管柱層析使用1-2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化得到粗物質。用水(10 mL)稀釋粗物質，用水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且攪拌16小時。過濾所得固體，用正戊烷(5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11066 (72 mg，24%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.46 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.55 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.05 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (d,J = 4.0 Hz, 5H), 1.75 (p,J = 7.0 Hz, 2H)；LC-MS ： 99.08%；635.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.91 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 99.03%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.91 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN: 水)。合成 11032 、 11063 - A 、 11063 - B ： 合成 3 -(( 4 - 溴苯基 ) 硫基 ) 丙 - 1 - 醇 ( 759 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向4-溴苯硫酚758 (5 g，26.45 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(60%，1.9 g，79.16 mmol)持續10分鐘；升溫至室溫且攪拌1小時。在0℃下向此中添加3-溴丙-1-醇384 (4.3 g，31.74 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取，用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物759 (4.5 g，69%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.00 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 (p,J = 6.7 Hz, 2H)；合成 3 -(( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯基 ) 硫基 ) 丙 - 1 - 醇 ( 760 ) ( SAP - MA1623 - 71 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物759 (3 g，12.14 mmol)於1,4-二噁烷(90 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(4.17 g，16.51 mmol)、乙酸鉀(3.6 g，36.43 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘；向此中添加Pd(dppf)Cl₂ .CH₂ Cl₂ (991 mg，1.21 mmol)且在氬氣氛圍下淨化5分鐘，加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10-30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色糖漿之化合物760 (4.7 g，43%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 7.56 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.01 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.27 (s, 12H)；合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 - 羥丙基 ) 硫基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11063 - A ) ： 向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (2.5 g，5.77 mmol)於1,4-二噁烷:H₂ O (2:1，113 mL)中之攪拌溶液中添加2 3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

-2-基)苯基)硫基)丙-1-醇760 (3.4 g，11.54 mmol)、碳酸氫鈉(1.94 g，23.09 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘。向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (560 mg，0.48 mmol)且在室溫下在氬氣氛圍下淨化5分鐘；加熱至90℃且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用1-6% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質，用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (10 mL)、正戊烷(20 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11063 - A (3 g，43%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.51 (s, 1H), 9.46 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.37 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H)；LC-MS ：94.81%；566.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.30 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.73%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.25 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:DMSO)。合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 - 羥丙基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11063 - B ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向11063 - A (200 mg，0.35 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加間氯過苯甲酸(73 mg，0.42 mmol)；升溫至室溫且攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)、氨水(20 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用1-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質，用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11063 - B (60 mg，28%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.65 (br s, 1H), 9.62 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 4H), 8.03-7.90 (m, 5H), 4.82 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.71 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.50 (q,J = 6.1 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H)；LC-MS ：98.25%；596.1 (M-1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.28 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.97%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.25 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O:DMSO)。合成甲磺酸 3 -(( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 丙酯 ( 761 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-((3-羥丙基)磺醯基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物11063 - B (350 mg，0.58 mmol)於THF:CH₂ Cl₂ (1:1，16 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(6 mL，41.58 mmol)、甲磺醯氯(1.2 mL，14.73 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (100 mL)稀釋反應混合物且用水(75 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色液體之粗化合物761 (450 mg)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 - 疊氮基丙基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 762 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物761 (450 mg，粗物質)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(129 mg，1.99 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色黏稠固體之粗化合物762 (320 mg)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)；合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 - 胺丙基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 TFA 鹽 ( 11032 ) ： 在室溫下向化合物762 (320 mg，粗物質)於THF:H₂ O (4:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(134 mg，0.51 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後；在真空中移除揮發物得到粗胺(250 mg粗物質)。藉由製備型HPLC純化來純化粗物質得到呈灰白色固體之11032 (15 mg，4.6%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 6H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.63 (br s, 3H), 4.72 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H)；LC-MS ： 99.29%；597.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.79 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 98.76%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.50 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 11033 ：

合成 N - (( 2 -( 4 -(( 3 -( 二甲胺基 ) 丙基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 TFA 鹽 ( 11033 ) ： 在室溫下在密封管中向甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)磺醯基)丙酯761 (250 mg，0.37 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加2 M含二甲胺之THF (20 mL，31.11 mmol)且加熱至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後在真空中移除揮發物得到粗物質。粗物質或經由矽膠管柱層析使用5-10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化且藉由製備型HPLC純化進一步純化。凍乾所得化合物16小時得到呈灰白色固體之11033 (20 mg，9%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.17 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.93-7.80 (m, 5H), 4.72 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.11 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 1.99-1.89 (m, 2H)；LC-MS ： 97.65%；624.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.79 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 99.70%；(管柱；X select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.59 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1654

合成 ( 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 763 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向(4-溴苯甲基)胺基甲酸第三丁酯762 (1 g，3.49 mmol)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(1.06 g，4.19 mmol)、乙酸鉀(1.02 g，10.48 mmol)且在氬氣氛圍下攪拌30分鐘，添加Pd(dppf)₂ Cl₂ (255 mg，0.35 mmol)且加熱至90-100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到化合物763 (500 mg，43%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.13 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 12H)。合成 ( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 764 ) ： 向化合物763 (150 mg，0.34 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，5 mL)中之攪拌溶液中添加(4-羥基苯基)

酸762 (230 mg，0.69 mmol)、碳酸鈉(128 mg，1.21 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (40 mg，0.034 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後用水(100 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物764 (70 mg，33%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.47 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 5H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.15 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 胺基甲基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 1654 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物764 (65 mg，0.10 mmol)於CH₂ Cl₂ (2 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用EtOAc (2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1654 (40 mg，69%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.53 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (br s, 3H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01-7.88 (m, 5H), 7.87-7.82 (m, 4H) 7.57 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.69 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.07 (q,J = 5.8 Hz, 2H)；LC-MS ： 96.02%；505.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.78 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.27%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.43 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1839

合成 ( 2 - 溴苯乙氧基 )( 第三丁基 ) 二甲基矽烷 ( 766 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向2-(2-溴苯基)乙-1-醇765 (2 g，9.95 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(1.35 g，19.85 mmol)且攪拌10分鐘，接著在0℃下添加TBDMS-Cl (1.79 g，11.93 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色液體之化合物766 (3 g，96%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ  7.57 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.16 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。合成第三丁基二甲基 ( 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯乙氧基 ) 矽烷 ( 767 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物766 (1 g，3.18 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(1.20 g，4.74 mmol)、碳酸鉀(1.31 g，9.49 mmol)且在氬氣氛圍下淨化5分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (232 mg，0.31 mmol)且加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用5-20% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物767 (300 mg，26%)。TLC：2% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)；LC-MS：93.59%；363.2 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 5.19 min. 2.5 mM NH₄ OOCH (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH (水溶液)；0.8 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 2 -( 2 -(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 768 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (200 mg，0.46 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:H₂ O (3:1，26 mL)中之攪拌溶液中添加化合物767 (334 mg，0.92 mmol)、碳酸鈉(147 mg，1.38 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (33.76 mg，0.046 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘且加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物768 (150 mg，粗物質)。TLC：% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；合成 N - (( 2 -( 2 -( 2 - 羥乙基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 1839 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物768 (150 mg，0.23 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.3 mL)；升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(75 mL)稀釋、洗滌反應混合物且用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (3 × 50 mL)萃取，合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。藉由製備型HPLC純化來純化粗物質得到呈灰白色固體之1839 (80 mg，33%，歷經2個步驟)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ  11.51 (s, 1H), 9.48 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.93-7.80 (m, 5H), 7.53 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 4.71 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.56 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (t,J = 7.0 Hz, 2H)；LC-MS ： 95.17%；520.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.14 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 95.97%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.82 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液):  1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN: 水)。合成 1842

合成 2 -( 2 - 溴苯基 ) 乙 - 1 - 胺 ( 770 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向2-(2-溴苯基)乙腈769 (1 g，5.10 mmol)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加硼烷二甲硫複合物(3.06 mL，15.30 mmol，5.0 M)持續5分鐘且加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用MeOH (5 mL)淬滅反應混合物。向此中添加2 N HCl (20 mL)且回流持續1小時。使用10% NaHCO₃ 水溶液(50 mL)鹼化反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色油狀之化合物770 (750 mg，粗物質)。粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；合成 ( 2 - 溴 苯乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 771 ) ： 在室溫下向化合物770 (750 mg，3.75 mmol)於THF:H₂ O (4:1. 10 mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO₃ (788 mg，9.37 mmol)及Boc-酸酐(1.63 g，7.50 mmol)且攪拌5小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經由矽膠管柱層析使用10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈黏稠糖漿之化合物771 (600 mg，53%)。TLC ： 30% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)。 ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 7.57 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.91 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.16 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。合成 ( 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 772 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物771 (600 mg，2.00 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(556 mg，2.20 mmol)、乙酸鉀(686 mg，7.00 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (146 mg，0.20 mmol)且加熱至100℃且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc (2 × 50 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到化合物772 (600 mg)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)；LC-MS ： 66.71%；248.1 (M⁺ +1) (Des Boc)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 3.17 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 ( 2 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 773 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (150 mg，0.34 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物772 (300 mg，0.86 mmol)、碳酸鈉(128 mg，1.21 mmol)且在氬氣氛圍下淨化30分鐘；添加Pd(dppf)Cl₂ (25 mg，0.034 mmol)且加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，反應混合物、揮發物在真空中移除得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈棕色糖漿之化合物773 (60 mg，28%)。TLC ：2% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 9.48 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 5H), 7.55 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.83 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 4.71 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.14 (q,J = 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)；LC-MS ： 97.49%；619.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.55 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 2 -( 2 - 胺基乙基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 1842 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物773 (60 mg，0.097 mmol)於CH₂ Cl₂ (5 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之化合物1842 (35 mg，65%；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.54 (s, 1H), 9.56 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.94-7.82 (m, 8H), 7.61 (dd,J =  7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 4.72 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H)；LC-MS ： 99.26%；519.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.85 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 98.26%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.21 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 1841

合成 ( 2 - 溴苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 775 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向(2-溴苯基)甲胺774 (2 g，10.75 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(2.29 mL，16.13 mmol)及Boc-酸酐(2.81 g，12.89 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。經由矽膠急驟管柱層析使用5% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物775 (2.8 g，91%)。TLC ： 20% EtOAc/己烷(R_f ：0.8)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : δ 7.58 (dd,J = 1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.43 (br t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.28 (br d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (td,J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)；合成 ( 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 776 ) ： 在室溫下在氬氣氛圍下向化合物775 (1 g，3.49 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(1.06 g，4.18 mmol)、乙酸鉀(1.03 g，10.51 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘，添加Pd(dppf)Cl₂ (256 mg，0.35 mmol)且加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2-10% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈淺黃色液體之化合物776 (700 mg，56%)。TLC：2% EtOAc/己烷(R_f ：0.5)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : δ 7.65 (dd,J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (dt,J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.14 (br t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (br d,J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 12H)；LC-MS ： 74.04%；332.3 (M⁺ +1)；管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 3.09 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 ( 2 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 777 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺5,5-二氧化物535 (200 mg，0.46 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，25 mL)中之攪拌溶液中添加化合物776 (200 mg，0.55 mmol)、碳酸鈉(147 mg，1.38 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘，添加Pd(PPh₃ )₄ (53.30 mg，0.046 mmol)且在氬氣氛圍下淨化10分鐘且加熱至120℃且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠急驟管柱層析使用2-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物777 (150 mg，54%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；LC-MS ： 93.68%；605.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.57 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 2 -( 胺基甲基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 1841 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物777 (150 mg，0.24 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用乙醚(50 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之1841 (65 g，48%)。TLC ： 5% EtOAc/己烷(R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 11.48 (br s, 1H), 9.56 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (br s, 2H), 8.08 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.94-7.78 (m, 6H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 4.73 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H)；LC-MS ： 99.47%；505.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.84 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 99.71%；(管柱：X-select CSH-C18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.10 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN:  ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN: 水)。合成 11002 - A 、 11002 及 11004

合成 4 -( 4 -( 5 -( 胺基甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丁 - 3 - 炔 - 1 - 醇鹽酸鹽 ( 778 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物464 (310 mg，0.86 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL)；升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用EtOAc (5 mL)、乙醚(5 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物778 (280 mg，定量；HCl鹽)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)；LC-MS ： 94.71%；258.9 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 1.48 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 4 - 羥基丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11002 - A ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物92 (150 mg，0.49 mmol)於CH₃ CN (20 mL)中之攪拌溶液中添加1-丙基膦酸環酐(於EtOAc中之50%溶液，0.89 mL，1.48 mmol)、4-(4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-醇鹽酸鹽(160 mg，0.54 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析純化粗物質得到呈灰白色固體之11002 - A (130 mg，48%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : δ 11.47 (brs , 1H), 9.48 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.5  Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 6H), 7.47 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.90 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (br d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.57 (t,J = 6.8 Hz, 2H)；LC-MS ：99.59%；544.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.17 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.71%；(管柱：X-select  CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.43 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成甲磺酸 4 -( 4 -( 5 -(( 5 , 5 - 二氧離子基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯基 ) 丁 - 3 - 炔 - 1 - 酯 ( 779 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向1 1002 - A (650 mg，1.19 mmol)於CH₂ Cl₂ (50 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.2 mL，2.39 mmol)、甲磺醯氯(0.11 mL，1.43 mmol)；升溫至室溫且攪拌6小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 75 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈無色黏稠糖漿之粗化合物779 (800 mg)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.8)；LC-MS ： 52.47%；622.0 (M⁺ +1)；28.75%；700.0 (M⁺ +1) (二甲磺醯基化化合物)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.38 min，2.53 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；合成 N - (( 2 -( 4 -( 4 - 疊氮基 丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 780 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物779 (800 mg，1.27 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉(100 mg，1.54 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物780 (400 mg)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : 11.51 (s, 1H), 9.48 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.78 (m, 7H), 7.48 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.69 (br d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 6.4 Hz, 2H)；合成 N - ( ( 2 -( 4 -( 4 - 胺基丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11002 ) ： 在0℃下向化合物780 (430 mg，0.75 mmol)於THF:H₂ O (4:1，45 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(238 mg，0.90 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；反應完成後；用水(50 mL)淬滅反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由鹼性氧化鋁管柱層析使用NH₄ OH:MeOH純化粗物質：呈灰白色固體之11002 (80 mg，19%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) :  δ 9.48 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (td,J = 7.3, 0.9 Hz, 2H), 7.94-7.75 (m, 7H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 - 5.04 (m, 2H), 4.69 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 6.8 Hz, 2H) 2.61 -2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H)；LC-MS ：96.45%；543.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.85 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.99%；(管柱：X-select  CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.10 min. 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO: ACN: 水)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 4 - 胺丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物鹽酸鹽 ( 11004 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向11002 (200 mg，0.35 mmol)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (150 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (250 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由鹼性氧化鋁管柱層析使用NH₄ OH:MeOH:CH₂ Cl₂ (1:1:8)純化粗物質得到胺(25 mg，粗物質)。 將以上粗胺(25 mg，粗物質)溶解於THF (10 mL)中，在0℃下在惰性氛圍下添加Et₂ O.HCl (5 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。在真空中移除揮發物且用EtOAc (5 mL)、乙醚(5 mL)濕磨所得粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之11004 (80 mg，10%，歷經3個步驟)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : δ 11.51 (br s, 1H), 9.47 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.90 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 6H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 6H)；LC-MS ： 95.39%；547.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.87 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 95.30%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.39 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN)。合成 11003 及 11005

合成 N - (( 2 -( 4 -( 4 -( 二甲胺基 ) 丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11003 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向11002 (220 mg，0.40 mmol)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加多聚甲醛(60 mg，2.02 mmol)及氰基硼氫化鈉(127 mg，2.02 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由鹼性氧化鋁管柱層析使用NH₄ OH:MeOH:CH₂ Cl₂ (1:1:8)純化粗物質得到呈灰白色固體之11003 (140 mg，60%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : δ 11.50 (s, 1H), 9.47 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.91-7.82 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.29 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.65 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.67- 2.56 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 4H)；LC-MS ： 96.66%；571.1 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，2.7 µm)；RT 1.86 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.0 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.60%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.47 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 4 -( 二甲胺基 ) 丁基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11005 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向11003 (140 mg，0.24 mmol)於MeOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (50 mg)且在氫氣氛圍(氣囊壓力)下在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用20% MeOH/CH₂ Cl₂ (200 mL)溶離。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由鹼性氧化鋁管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到11005 (15 mg，10%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) : δ 1150 (br s, 1H), 9.46 (br t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 6H), 7.29 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (br d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 5H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H)；LC-MS ： 95.02%；575.1 (M⁺ +1)；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，2.7 µm)；RT 1.89 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.0 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.71%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 9.02 min. 5 mM NH₄ OAc: ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN:水)。合成 11061

合成 N - ( ( 2 -( 4 -( 4 -( N - 嗎啉基 ) 丁 - 1 - 炔 - 1 - 基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噻氮呯 - 8 - 甲醯胺 5 , 5 - 二氧化物 ( 11061 ) ： 在密封管中在室溫下在惰性氛圍下向甲磺酸4-(4-(5-((5,5-二氧離子基-11-側氧基-10,11-二氫二苯并b,f][1,4]噻氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-酯779 (330 mg，粗物質)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉302 (0.23 mL，2.65 mmol)。加熱反應混合物至70℃且攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用1-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質，接著用乙腈(2 × 2 mL)濕磨得到呈灰白色固體之11061 (30 mg，9%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.49 (br s, 1H), 9.48 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.93-7.79 (m, 7H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 4H)；LC-MS：93.38%；613.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.87 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：93.71%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.87 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:H₂ O:DMSO)。合成 1835

合成 N - (( 2 -( 4 - 羥基苯甲基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1835 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向N - ((2-(4-甲氧基苯甲基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺( 1835 - A ) (150 mg，0.31 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.06 mL，0.63 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物且過濾所得固體，用10% NaHCO₃ 溶液(100 mL)洗滌。在真空中乾燥所得固體得到粗物質，其用EtOAc (10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1835 (130 mg，90%)。TLC ： 10% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 9.12-9.06 (m, 1H), 7.78 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H)；LC-MS ： 94.88%；458.1 (M+1)⁺ ；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.38 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，0.8 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.47%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.77 min. 0.05% TFA + 5% ACN : ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO: ACN :水)。合成 1736

合成 N - (( 2 -( 4 - 羥基 - 3 - 甲基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1736 ) ： 在0℃下向1736 - A (120 mg，0.25 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.048 mL，0.50 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物。過濾沈澱固體，用10% NaHCO₃ 溶液(20 mL)、水(10 mL)、正戊烷(10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物1736 (110 mg，95%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.17 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.83 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H)；LC-MS ： 95.08%；457.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.19 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.99%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.56 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN: 水)。合成 1738

合成 N - (( 2 -( 4 - 羥基 - 3 , 5 - 二甲基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1738 ) ： 在0℃下向1738 - A (120 mg，0.24 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (62 mg，0.24 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用冰冷水(5 mL)淬滅且過濾沈澱固體，用10%碳酸鈉水溶液洗滌且在真空中乾燥得到粗物質。用MeOH (2 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1738 (100 mg，86%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.1)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.18 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.62 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)；LC-MS ： 96.50%；472.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.23 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.22%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.70 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO: ACN: 水)。 合成1709

合成 N - (( 2 -( 2 - 羥基嘧啶 - 5 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1709 ) ： 在0℃下向N - ((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺1709 - A (50 mg，0.10 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)中之攪拌溶液中添加BBr₃ (0.10 mL，1.08 mmol)；升溫至室溫且攪拌24小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，冷卻反應混合物至0℃，用冰冷水(10 mL)淬滅且攪拌15分鐘。過濾所得固體，用碳酸鈉飽和溶液(5 mL)及水(10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到粗物質。用MeOH (2 mL)、乙醚(2 mL)及戊烷(5 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1709 (35 mg，72%)。TLC ： 10% MeOH/ CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.22 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.63 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 97.71%；445.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.84 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 94.09%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.87 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN: 水)。合成 1615

合成 ( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甘胺酸甲酯 ( 781 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物149 (150 mg，0.58 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)甘胺酸甲酯鹽酸鹽623 (139 mg，0.58 mmol)、EDCI.HCl (212 mg，1.17 mmol)、HOBt (158 mg，1.17 mmol)及二異丙基乙胺(0.5 mL，2.94 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5-10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物781 (72 mg，27%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ ， 500 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.97 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.49-7.25 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.38 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.99 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H)。合成 ( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 甘胺酸 ( 1615 ) ： 在室溫下向化合物781 (70 mg，0.16 mmol)於THF:H₂ O (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(38.4 mg，0.80 mmol)且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(30 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 25 mL)洗滌。用4 N HCl將水層之pH酸化至約2。過濾沈澱固體且用CH₃ CN (2 mL)、MeOH:CH₃ CN (1:1，1 mL)、MeOH (1 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1615 (30 mg，44%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.95 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.36 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (d,J = 4.8 Hz, 2H)；LC-MS ： 93.23%；424.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.86 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.86%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.54 min. 0.05% TFA (水溶液): ACN；1.0 mL/min)。合成 1616

合成 2 -(( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸甲酯 ( 782 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物149 (150 mg，0.59 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (224 mg，1.18 mmol)、HOBt (158 mg，1.18 mmol)及二異丙基乙胺(0.30 mL，1.81 mmol)及2-((5-(胺基甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯鹽酸鹽627 (139 mg，0.65 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物；過濾所得固體，用CH₃ CN (2 mL)、乙醚(5 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物782 (180 mg，67%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ ， 500 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 9.13 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.52 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.62 (s, 3H)。合成 2 -(( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 硫基 ) 乙酸 ( 1616 ) ： 在室溫下向化合物782 (150 mg，0.33 mmol)於THF:H₂ O (5:1，6 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(31.6 mg，0.66 mmol)且攪拌3小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 50 mL)洗滌。用4 N HCl將水層之pH酸化至約2。過濾沈澱固體，用CH₃ CN (5 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1616 (90 mg，62%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 12.98 (br s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.15 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.54 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H)；LC-MS ： 98.46%；440.2 (M-1)⁺ ；(管柱：X-select C18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 2.64 min. 5 mM NH₄ OAc水溶液 + ACN；0.8 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.34%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µ)；RT 7.27 min. ACN : 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min；稀釋劑：ACN: 水)。合成 1691

合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 783 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物149 (500 mg，1.96 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加化合物223 (398 mg，2.15 mmol)、EDCI.HCl (561 mg，2.94 mmol)、HOBt (397 mg，2.94 mmol)及二異丙基乙胺(1.75 mL，9.80 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物783 (390 mg，52%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ 500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.23 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.56 (d,J = 5.8 Hz, 2H)。合成 N - (( 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 丙氧基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1691 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向3-(二甲胺基)丙-1-醇364 (0.11 mL，0.97 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(60%，39 mg，1.62 mmol)且攪拌15分鐘。在0℃下向此中添加化合物783 (125 mg，0.32 mmol)；加熱至60℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(5 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗化合物得到呈灰白色固體之1691 (15 mg，10%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.62 (br s, 1H), 9.07 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.44 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.88-1.79 (m, 2H)；LC-MS ： 95.08%；453.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.73 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.73%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.64 min. ACN : 0.05% TFA (水溶液)；1.0 mL/min)。合成 1687

合成 N - (( 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 丙氧基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- N - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1687 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向3-(二甲胺基)丙-1-醇364 (0.14 mL，1.12 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(60% ，41 mg，1.69 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加化合物784 (150 mg，0.37 mmol)；加熱至60℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(0.5 mL)淬滅反應混合物且在真空中移除揮發物得到粗物質。經由鹼性氧化鋁管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗化合物得到呈灰白色固體之1687 (75 mg，43%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 3H), 4.59 (br s, 2H), 4.35 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.88-1.81 (m, 2H)；LC-MS ： 97.53%；467.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.75 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.51%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.80 min. 0.05% TFA (水溶液): ACN；1.0 mL/min)。合成 1614

合成 N - (( 2 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1614 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向2-(二甲胺基)乙-1-醇358 (70 mg，0.77 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(60%，28 mg，1.16 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺783 (150 mg，0.38 mmol)；加熱至回流且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(5 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗化合物且藉由製備型HPLC純化進一步純化得到呈灰白色固體之1614 (35 mg，20%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.12 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7. 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.44 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.37 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)；LC-MS ： 99.24%；439.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.95 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 98.60%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.65 min. 0.05% TFA (水溶液): ACN；1.0 mL/min)。合成 1686

合成 N - (( 2 - 氯噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- N - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 784 ) ： 在0℃ (室溫)下在氬氣氛圍下向化合物149 (400 mg，1.57 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (570 mg，3.15 mmol)、HOBt (425 mg，3.15 mmol)且攪拌10分鐘。在室溫下向此中添加化合物368 (280 mg，1.73 mmol)及二異丙基乙胺(0.8 mL，4.72 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(50 mL)稀釋反應混合物且過濾所得固體，用CH₃ CN:乙醚(1:4，10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之化合物784 (520 mg，89%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.70 (br s, 2H), 2.89 (s, 3H)。合成 N - (( 2 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙氧基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 ) - N - 甲基 - 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1686 ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向2-(二甲胺基)乙-1-醇358 (0.12 mL，1.12 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(60%，41 mg，1.69 mmol)且攪拌10分鐘。在0℃下向此中添加化合物784 (150 mg，0.37 mmol)；加熱至60℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(0.5 mL)淬滅反應混合物且在真空中移除揮發物得到粗物質。經由鹼性氧化鋁管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗化合物得到呈灰白色固體之1686 (85 mg，50%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.56 (br s, 1H), 7.79 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.59 (br s, 2H), 4.40 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.62 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)；LC-MS ： 98.25%；453.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.72 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.15%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.67 min. 0.05% TFA (水溶液): ACN；1.0 mL/min)。合成 1613 - A

合成 2 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙 - 1 - 醇 ( 787 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向乙烷-1,2-二醇785 (20 g，322.5 mmol)於CH₂ Cl₂ (250 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸(3 g，0.16 mmol)及3,4-二氫-2H -哌喃786 (13.5 g，0.16 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用CH₂ Cl₂ (200 mL)稀釋且用水(100 mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用30% EtOAc/己烷純化粗物質得到呈無色黏稠糖漿之化合物787 (6 g，13%)。TLC ： 50% EtOAc/己烷(R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (CDCl₃ , 400 MHz): δ 4.74-4.53 (m, 1H), 3.98-3.61 (m, 5H), 3.59-3.48 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 5H)。合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 2 -(( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1613 - A ) ： 在0℃下在氬氣氛圍下向化合物787 (19 mg，0.12 mmol)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(60%，4.5 mg，0.18 mmol)且攪拌30分鐘。在0℃下向此中添加N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺783 (25 mg，0.06 mmol)；加熱至60℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用檸檬酸飽和溶液(1 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (20 mL)、檸檬酸飽和溶液(3 mL)稀釋粗化合物且有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質；其用CH₃ OH (2 × 2 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1613 - A (12 mg，45%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ  10.62 (s, 1H), 9.09 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.41 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.91 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.30 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (q,J = 5.2 Hz, 2H)；LC-MS ： 96.28%；412.0 (M⁺ +1)；(管柱：X-Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 2.46 min. 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH₄ OOCH水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.02%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.39 min. 0.05% TFA (水溶液): ACN；1.0 mL/min)。合成 1705 及 1706

合成 N - (( 2 -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1705 ) ： 在密封管中向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺783 (300 mg，0.77 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加(6-甲氧基吡啶-3-基)

酸582 (143 mg，0.93 mmol)、碳酸鈉(244 mg，2.31 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (88 mg，0.07 mmol)；加熱至110℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後用水(50 mL)稀釋反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-8% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之1705 (160 mg，45%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 9.23 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 6.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)；LC-MS ： 98.15%；459.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.26 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.44%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.52 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN: 水)。合成 N - (( 2 -( 6 - 羥基吡啶 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1706 ) ： 在室溫下在密封管中在惰性氛圍下向1705 (100 mg，0.21 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加氯化鋰(46 mg，1.08 mmol)、對甲苯磺酸(215 mg，1.08 mmol)；加熱至120℃且攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應；完成後用水(50 mL)稀釋反應混合物且過濾沈澱物。將固體懸浮於EtOAc (10 mL)中，攪拌5小時，過濾且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1706 (40 mg，42%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 11.72 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 9.18 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.88 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.41 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 5.2 Hz, 2H)；LC-MS: 94.14%；445.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.90 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 93.67%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.06 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO: ACN: 水)。合成 1707

合成 2 - 硝基 - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧硼

- 2 - 基 ) 吡啶 ( 789 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向5-溴-2-硝基吡啶788 (1 g，4.95 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(1.9 g，7.42 mmol)、乙酸鉀(1.45 g，14.85 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘；向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (362 mg，0.49 mmol)且在氬氣氛圍下淨化5分鐘，加熱至100℃且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中濃縮揮發物得到粗物質。用乙醚(20 mL)濕磨粗物質且在真空中乾燥得到呈棕色黏稠固體之化合物789 (980 mg，粗物質)。TLC ： 20% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；合成 N - (( 2 -( 6 - 硝基吡啶 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 790 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺783 (300 mg，0.77 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，20 mL)中之攪拌溶液中添加2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

-2-基)吡啶789 (600 mg，粗物質)及碳酸鈉(248 mg，2.33 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。向此中添加Pd(dppf)Cl₂ (57 mg，0.07 mmol)且加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物790 (200 mg，54%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)。LC-MS ：47.25 %；474.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.249 min. 0.025% TFA水溶液+ 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 6 - 胺基吡啶 - 3 - 基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1707 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向化合物790 (100 mg，0.21 mmol)於EtOH:H₂ O (1:1，10 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(118 mg，2.11 mmol)、氯化銨(113 mg，2.11 mmol)；加熱至90℃持續2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (30 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質，用EtOAc (10 mL)、MeOH (10 mL)濕磨且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1707 (20 mg，21%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.17 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.71-7.59 (m, 4H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.53-6.47 (m, 3H), 4.61 (d,J = 5.5 Hz, 2H)；LC-MS ：98.86%；444.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.76 min. 0.025% TFA水溶液+ 5% ACN: ACN +5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 96.35%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.61 min. 5% ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN: 水)。合成 1770 、 1770 - A

合成 N - (( 2 -( 4 - 氰基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1770 - A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向149 (150 mg，0.58 mmol)於DMF (7.5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (168 mg，0.88 mmol)、HOBt (119 mg，0.88 mmol)、4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯甲腈鹽酸鹽227 (148 mg，0.58 mmol)及二異丙基乙胺(0.32 mL，1.76 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之1770 - A (120 mg，45%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 9.27 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.69 (d,J = 5.6 Hz, 2H)；LC-MS ： 99.16%；453.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.35 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC ( 純度 ) ： 98.94%；(管柱：X-Select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 8.92 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液): 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 N - (( 2 -( 4 - 胺甲醯基苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 1770 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向1770 - A (80 mg，0.17 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(122 mg，0.88 mmol)、30%過氧化氫(0.16 mL，1.41 mmol)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水稀釋反應混合物且過濾沈澱固體，用MeOH:EtOAc (1:1，20 mL)洗滌。將所得固體懸浮於50% 正戊烷/乙醚(10 mL)中且攪拌16小時，傾析溶劑且在真空中乾燥固體得到呈白色固體之1770 (25 mg，30%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz) : δ 10.62 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.96-7.94 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 4.67 (s, 2H)；LC-MS ：99.24%；471.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.96 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.45%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.96 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) +  5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO:ACN: 水)。合成 1612 - A 及 1612

合成 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸甲酯 ( 1612 - A ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物149 (150 mg，0.58 mmol)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI.HCl (167 mg，0.88 mmol)、HOBt (119 mg，0.88 mmol)、4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽636 (183 mg，0.64 mmol)及二異丙基乙胺(0.50 mL，2.94 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且攪拌10分鐘。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之化合物1612 - A (160 mg，56%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 10.64 (s, 1H), 9.25 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.69 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)；LC-MS ： 97.06%；485.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.45 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.26%；(管柱：X-select CSH C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 9.55 min. ACN + 0.5% TFA (水溶液): 0.5% TFA (水溶液) + ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲酸 ( 1612 ) ： 在室溫下向1612 - A (60 mg，0.12 mmol)於THF:H₂ O (4:1，5 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(11 mg，0.24 mmol)且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用冰冷水(10 mL)稀釋反應混合物且用2 N HCl將pH調節至約4。過濾沈澱固體，用水(20 mL)、乙醚(5 mL)、正戊烷(10 mL)洗滌且在真空中乾燥得到呈灰白色固體之1612 (50 mg，86%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.26 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 4.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H)；LC-MS ： 96.31%；472.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.21 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 96.41%；(管柱；Zorbax  SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.86 min. ACN + 5% 0.5% TFA (水溶液): 0.5% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 1620

合成 2 -( 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙酸乙酯 ( 791 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物149 (75 mg，0.29 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加2-(4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽639 (96 mg，0.29 mmol)、EDCI.HCl (84 mg，0.44 mmol)、HOBt (60 mg，0.44 mmol)及二異丙基乙胺(0.27 mL，1.47 mmol)；升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，將反應混合物傾入冰冷水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物791 (60 mg，39%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)； ¹ H NMR (DMSO-d_{6 ,} 500 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 9.19 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.01 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.64 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.17 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。合成 2 -( 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 乙酸 ( 1620 ) ： 在室溫下向化合物791 (60 mg，0.11 mmol)於THF:H₂ O (4:1，6 mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(24 mg，0.56 mmol)且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用2 N HCl將pH酸化至約6。過濾沈澱固體且在真空中乾燥得到呈白色固體之1620 (50 mg，88%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 500 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.20 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.00 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.64 (d,J = 5.5 Hz, 2H)；LC-MS ： 98.03%；501.9 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 2.11 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.39%；(管柱；Zorbax  SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 7.71 min；ACN + 0.5% TFA (水溶液): 0.5% TFA (水溶液) :5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN:水)。合成 11161

合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 - 羥基丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 792 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]噁氮呯-8-甲酸149 (1 g，3.94 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加3-(4-(5-(胺基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙-1-醇鹽酸鹽734 (1.3 g，4.33 mmol)、EDCI.HCl (1.13 g，5.9 mmol)、HOBt (797 mg，5.9 mmol)，接著二異丙基乙胺(3.43 mL，19.68 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應；反應完成後，用冰冷水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由管柱層析使用1-5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質，接著用5% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 5 mL)濕磨得到呈灰白色固體之化合物792 (800 mg，41%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.5)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.64 (s, 1H), 9.20 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.56 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H)；LC-MS：95.30%；502.2 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.49 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水+ 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成甲磺酸 3 -( 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯氧基 ) 丙酯 ( 793 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物792 (200 mg，0.4 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.33 mL，2.39 mmol)接著甲磺醯氯(0.1 mL，1.2 mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用碳酸氫鈉飽和溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用CH₂ Cl₂ (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈淺棕色黏稠糖漿之化合物793 (250 mg)。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.6)；LC-MS：46.00%；580.1 (M⁺ +1)；(管柱；Kinetex EVO C-18 (50 × 3.0 mm，2.6 um)；RT 2.85 min. 2.5 mM含NH₄ OOCH之水 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM含NH₄ OOCH之水，0.8 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 -( N - 嗎啉基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 11161 ) ： 在密封管中在室溫下在惰性氛圍下向化合物793 (180 mg，粗物質)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉(0.11 mL，1.29 mmol)。加熱反應混合物至70℃且攪拌16小時。藉由TLC及LCMS監測反應；反應完成後，用水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用2-10% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質，接著用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 2 mL)濕磨得到呈灰白色固體之11161 (80 mg，32%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.64 (s, 1H), 9.19 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.01 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.44-2.33 (m, 6H), 1.91-1.85 (m, 2H)；LC-MS：92.40%；571.2 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.85 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC (純度)：94.04%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.75 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN : H₂ O : DMSO)。合成 11160

合成 11 - 側氧基 - N -(( 2 -( 4 -( 3 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺 ( 11160 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向甲磺酸3-(4-(5-((11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙酯793 (250 mg，0.43 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加哌啶472 (0.21 mL，2.15 mmol)。加熱反應混合物至70℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，用水(50 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用1-6% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質，其用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 5 mL)進一步濕磨得到呈灰白色固體之11160 (90 mg，36%)。TLC ： 10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.3)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.65 (s, 1H), 9.22 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.02 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.08 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.92-2.62 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 4H), 1.46-1.44 (m, 2H)；LC-MS ： 99.16%；569.3 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.87 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 99.01%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 6.03 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：DMSO: ACN)。合成 11162

合成 N - (( 2 -( 4 -( 3 -( 二乙胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 11162 ) ： 在室溫下在惰性氛圍下向甲磺酸3-(4-(5-((11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙酯793 (200 mg，0.34 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加二乙胺鹽酸鹽387 (1 mL，1.04 mmol)。加熱反應混合物至80℃且在密封管中攪拌16小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用5% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈灰白色固體之11162 (80 mg，41%)。TLC ： 5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)； ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 10.65 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 9.23 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.63 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 6H), 2.12 (br s, 2H), 1.21 (br s, 6H)；LC-MS ： 95.66%；557.1 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C-18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.97 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)；HPLC ( 純度 ) ： 97.95%；(管柱：X-Select CSH-C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.94 min. 0.05% TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.05% TFA；1.0 mL/min，稀釋劑：H₂ O:ACN)。合成 1712

合成 ( 4 -( 5 -(( 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 噻唑 - 2 - 基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 795 ) ： 向N - ((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-側氧基-10,11-二氫二苯并[b ,f ][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺783 (150 mg，0.38 mmol)於1,2二甲氧基乙烷:H₂ O (4:1，6 mL)中之攪拌溶液中添加(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼

-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯794 (259 mg，0.77 mmol)、碳酸鈉(144 mg，1.36 mmol)且在氬氣氛圍下淨化15分鐘。在室溫下向此中添加Pd(PPh₃ )₄ (45 mg，0.039 mmol)；加熱至100℃且攪拌16小時。藉由TLC監測反應；完成後用水(100 mL)稀釋反應混合物且用10% MeOH/CH₂ Cl₂ (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到粗物質。經由矽膠管柱層析使用4% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化粗物質得到呈白色固體之化合物795 (150 mg，69%)。TLC：5% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.4)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 9.35 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 4.79 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.29 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H)；LC-MS：94.24%；557.1 (M⁺ +1)；(管柱；X Select CSH C-18，(50 × 3.0 mm，2.5 µm)；RT 3.19 min. 2.5 mM NH4OOCH水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM NH4OOCH水溶液，0.8 mL/min)。合成 N - (( 2 -( 4 -( 胺基甲基 ) 苯基 ) 噻唑 - 5 - 基 ) 甲基 )- 11 - 側氧基 - 10 , 11 - 二氫二苯并 [ b , f ][ 1 , 4 ] 噁氮呯 - 8 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 1712 ) ： 在0℃下在惰性氛圍下向化合物795 (150 mg，0.26 mmol)於CH₂ Cl₂ (3 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(1.5 mL)；升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC監測反應；反應完成後，在真空中移除揮發物得到粗物質。用CH₂ Cl₂ (2 × 5 mL)洗滌粗物質且在真空中乾燥得到呈白色固體之1712 (95 mg，72%)。TLC：10% MeOH/CH₂ Cl₂ (R_f ：0.2)；¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 9.30 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (br s, 3 H), 7.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (q,J = 5.7 Hz, 2H)；LC-MS：99.11%；457.0 (M⁺ +1)；(管柱；Ascentis Express C18，(50 × 3.0 mm，2.7 µm)；RT 1.79 min. 0.025% TFA水溶液 + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% TFA水溶液，1.2 mL/min)。HPLC (純度)：98.28%；(管柱；Zorbax SB C-18 (150 × 4.6 mm，3.5 µm)；RT 5.61 min. ACN + 5% 0.05% TFA (水溶液): 0.05% TFA (水溶液) + 5% ACN；1.0 mL/min，稀釋劑：ACN: 水)。實例 2 ： 根據 AD38 細胞之存活率量測化合物針對 AD38 細胞中及 AD38 細胞上之病毒產生之活性的分析 用0.25%胰蛋白酶分離在具有「生長培養基」 (DMEM/F12 (1:1) (目錄號SH30023.01，Hyclone，1X Pen/step (目錄號：30-002-CL，Mediatech, Inc)、10% FBS (目錄號：101，Tissue Culture Biologics)、250 µg/mL G418 (目錄號：30-234-CR，Mediatech, Inc)、1 µg/mL四環素(目錄號：T3325，Teknova))之175 cm燒瓶中生長之AD38細胞。隨後向混合物中添加無四環素、具有2% FBS、已獲准之Tet系統(目錄號：631106，Clontech))的「處理培養基」 (15 mL DMEM/F12 (1:1) (目錄號SH30023.01，Hyclone，1x Pen/step (目錄號：30-002-CL，Mediatech, Inc)，且在1300 rpm下旋轉5分鐘。細胞集結粒子隨後用50 mL 1X PBS再懸浮/洗滌2次及用10 mL處理培養基再懸浮/洗滌一次。AD38細胞隨後用10 mL處理培養基再懸浮且計數。在180 µL處理培養基中，以50,000/孔接種96孔NUNC微量滴定盤之膠原蛋白塗佈孔，且添加20 µL具有10% DMSO (對照物)或化合物於10% DMSO中之10X溶液之處理培養基。在37℃下培育盤6天。 藉由核心序列之定量PCR分析病毒負荷產生。簡言之，在Quanta Biosciences PerfeCTa^® qPCR Toughmix^® 中向含有正向引子HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3'、反向引子HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3'及螢光TaqMan^TM 探針HBV-探針5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ -3'之PCR反應混合物中添加5 µL澄清上清液，且隨後置於Applied Biosystems VIIA7上，最終體積為20 µL。在45℃下培育PCR混合物5分鐘，隨後在95℃下培育10分鐘，接著為95℃下10秒及60℃下20秒之40個循環。藉由使用ViiA™ 7軟體針對已知標準物將病毒負荷定量。將具有經處理細胞之孔之上清液中的病毒負荷與DMSO對照孔之上清液中之病毒負荷比較(≥ 3/盤)。 在化合物處理時段結束時，使用Promega CellTiter-Glo方案評估細胞存活率。自先前經處理之96孔微量滴定盤移除所有上清液，且將50 µL無四環素、具有2% FBS、已獲准之Tet系統(目錄號：631106，Clontech)及1% DMSO的處理培養基(DMEM/F12 (1:1)，1x Pen/step (目錄號：30-002-CL，Mediatech, Inc)，添加回至各孔中。隨後在室溫下再添加50 µL CellTiter-Glo試劑溶液(Promega，G7573)且在定軌震盪器上混合內含物2分鐘以誘導細胞溶解。繼之為在室溫下培育10分鐘以穩定發光信號。在Tecan多模式讀盤儀(Infinite M1000 pro)上以每孔0.2秒記錄發光。相對於未處理(DMSO)對照孔，將各孔之發光信號標準化。所有結果均以存活率%報導(對照組為100%)。表 5 -化合物及生物活性

以引用之方式併入 本文提及之所有公開案及專利，包括下列彼等項，均以全文引用的方式併入本文中用於所有目的，其併入程度如同各個別公開案或專利以引用的方式特定地且個別地併入一般。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。等效物 儘管已論述本發明之特定實施例，但以上說明為說明性而非限制性。熟習此項技術者在審閱本說明書時將顯而易知本發明之許多變化形式。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變化形式，應參照申請專利範圍確定。 除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所用之表示成分數量、反應條件等之所有數字理解為在所有情況中皆經術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視本發明設法獲得之所需特性而變化。

Claims (24)

1. 一種由以下表示之化合物，

   

   其中Y選自由S(O)_y、C=O、C(R¹¹)₂、NR_Y及O組成之群，其中y為0、1或2；R¹¹在每次出現時選自由H、鹵素及C_1-6烷基(視情況經一個、兩個或三個鹵素取代)組成之群；R_Y選自由H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基及苯甲基組成之群，其中當不為H時，R_Y可視情況經羥基取代；R^Z選自由H、甲基、乙基、丙基、苯基及苯甲基組成之群；R^m'及R^m各獨立地選自由以下組成之群：H、C_1-6烷基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代)及C_2-6烯基(視情況經一個、兩個或三個各獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代)；R^c選自由H、C_1-6烷基及C_2-6烯基組成之群；R⁷⁷選自由H、鹵素、氰基及C_1-6烷基組成之群；R⁷⁸選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、C_1-6烷基、羧基、-C(O)-O-C_1-6烷基、C_3-6環烷基、-NR'R"、苯基(視情況經一個、二個、三個或四個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、苯甲基 (視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、4至7員雜環(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、4至7員單環雜芳基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、9至10員雙環雜芳基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、X²-R⁷⁹及X²-C_1-6伸烷基-R⁷⁹；X²選自由S(O)_w(其中w為0、1或2)、O、-C(O)-及NR'組成之群；R⁷⁹選自由以下組成之群：H、羥基、鹵素、C_1-6烷基、-C(O)-O-C_1-6烷基、雜環(視情況經一或多個選自由鹵素、NR'R'、-C(O)-O-C_1-6烷基、羧基及C_1-6烷基組成之群的取代基取代)、-C(O)-NR'R"、-C(=NH)-NR'R"、雜芳基、苯基(視情況經一或多個選自由鹵素、NR'R'、-C(O)-O-C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷氧基及C_1-6烷基組成之群的取代基取代)、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、羧基、NR'R"、-C(O)-C_1-6烷基、C_3-6環烷基、-NR'-C(O)-C_1-6烷基、NR'-C(O)-O-C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w為0、1或2)、-S(O)_w-NR'R"(其中w為0、1或2)及-NR'-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w為0、1或2)；R⁷³選自由以下組成之群：H、鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、側氧基、C_1-6烷基、-C(O)-O-C_1-6烷基、雜環(視情況經一或多個選自由鹵素、羥基、側氧基、NR'R'、-C(O)-O-C_1-6烷基、羧基及C_1-6烷基組成之群的取代基取代)、-C(O)-NR'-C_1-6烷基、-C(=NH)-NR'R"、雜芳基、苯基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、羧基、側氧基、NR'R"、-C(O)-C_1-6烷基、-C_3-6環烷基、NR'-C(O)-C_1-6烷基、NR'-C(O)-O-C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w為0、1或2)、-S(O)_w-NR'R"(其中w為1、2或3)、-NR'-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w為 0、1或2)、C(O)-NR'-C_1-6烷基、C(O)-C_1-3伸烷基-NR'-C(O)-O-C_1-6烷基、X²-R⁷⁹及X²-C_1-6伸烷基-R⁷⁹；R'在每次出現時獨立地選自H、甲基、乙基、環丙基、環丁基及丙基；R"在每次出現時獨立地選自H、甲基、乙基、丙基(視情況經羥基取代)、丁基(視情況經羥基取代)、-C(O)-甲基及-C(O)-乙基，或R'及R"與其所連接之氮一起可形成視情況經一個、兩個或多於兩個選自由以下組成之群的取代基取代之4至7員雜環：鹵素、羥基、NH₂、-C(O)-O-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-3烷基、羧基、側氧基及C_1-3烷基；部分R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁹中之每一者在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、鹵素、羥基、硝基、氰基及NR'R"；其中在每次出現時，C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基可視情況經一個、兩個、三個或多於三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_3-6環烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-3烷氧基、NR'R"、-NR'-S(O)_w-C_1-2烷基(其中w為0、1或2)、NR'-C(O)-C_1-3烷基、NR'-C(O)-O-C_1-3烷基及S(O)_w-NR'R"(其中w為0、1或2)；C_1-6烷氧基可視情況經一個、兩個、三個或多於三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C_1-3烷基、NR'R"、-NR'-S(O)_w-C_1-2烷基(其中w為0、1或2)及S(O)_w-NR'R"(其中w為0、1或2)；C_1-6伸烷基可視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C_3-6環烷基、羥基、氰基及鹵素； 及其醫藥學上可接受之鹽及N-氧化物。
2. 如請求項1之化合物，其中Y選自由S(O)_y、C=O、C(R¹¹)₂及O組成之群。
3. 如請求項1或2之化合物，其中Y為S(O)_y。
4. 如請求項1或2之化合物，其中y為1或2。
5. 如請求項1或2之化合物，其中y為0。
6. 如請求項1或2之化合物，其中y為1。
7. 如請求項1或2之化合物，其中y為2。
8. 如請求項1或2之化合物，其中Y為C=O。
9. 如請求項1之化合物，其中Y為NH。
10. 如請求項1或2之化合物，其中R⁷⁸選自由以下組成之群：經一個、兩個或三個各獨立地選自由鹵素、羥基及氰基組成之群的取代基取代之C_1-6烷基；經一個、兩個、三個或四個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代之苯基；及X²-C_1-6伸烷基-R⁷⁹。
11. 如請求項1或2之化合物，其中R⁷⁸選自由以下組成之群：CF₃；氰基；及經一個、兩個、三個或四個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代之苯基。
12. 如請求項1或2之化合物，其中R⁷⁸選自由以下組成之群：經一個、兩個、三個或四個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代之苯基；苯甲基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、吡啶基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、嘧啶基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、苯并咪唑(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、喹啉基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)、噻唑基及吡唑基(視情況經一或多個各獨立地選自由R⁷³組成之群的取代基取代)。
13. 如請求項1或2之化合物，其中R⁷⁸為-NR'R"，其中R'及R"與其所連接之氮一起可形成視情況經一個、兩個或多於兩個選自由以下組成之群的取代基取代之4至7員雜環：鹵素、羥基、NH₂、-C(O)-O-C_1-3烷基、-C(O)-C_1-3烷基、羧基、側氧基及C_1-3烷基。
14. 如請求項1或2之化合物，其中R⁷⁷為H。
15. 如請求項1或2之化合物，其中R⁷為H或鹵素。
16. 如請求項1或2之化合物，其中R¹⁰為H、鹵素或甲基。
17. 如請求項1或2之化合物，其中R^m'及R^m各為H。
18. 如請求項1或2之化合物，其中R^Z為H。
19. 如請求項1或2之化合物，其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰中之每一者為H。
20. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
21. 一種如請求項1至19中任一項之化合物的用途，其係用在製造用於治療B型肝炎感染之藥劑。
22. 一種由以下表示之化合物，

    

    或其醫藥學上可接受之鹽。
23. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項22之化合物。
24. 一種如請求項22之化合物的用途，其係用在製造用於治療B型肝炎感染之藥劑。