CN112094264A - 乙肝核心蛋白调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乙肝核心蛋白调节剂。具体地，本发明部分涉及具有针对乙肝病毒Cp的变构效应物性质的化合物。本文还提供了治疗病毒感染的方法，例如乙型肝炎病毒，所述方法包括向有此需要的患者给药所公开的化合物。
Description
本申请是中国发明专利申请(申请日：2016年9月15日；申请号：201680065785.8(国际申请号：PCT/US2016/051934)；发明名称：乙肝核心蛋白调节剂)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年9月15日提交的美国临时申请号62/218,815的优先权；以其整体在此引入作为参考。
背景技术
乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在全世界范围内，大约20亿人已感染了HBV，约3.6亿人是慢性感染的，且每年HBV感染导致超过50万人的死亡(2009；WHO，2009)。HBV可通过体液传播：母婴传播、性传播和通过血液制品传播。HBV阳性母亲所生的孩子也可能被感染，除非在出生时注射疫苗。
所述病毒颗粒由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质外膜组成，所述表面蛋白围绕该病毒核心。所述核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构成的蛋白质外壳(或衣壳)所组成，所述核心本身含有该松环DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞中，所述基因组被发现为宿主细胞核中的共价闭环DNA(cccDNA)。所述cccDNA是病毒RNA的模板并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp围绕全长病毒RNA的复合物(即所谓的前基因组RNA(或pgRNA))和病毒聚合酶(P)组装。组装后，P在该衣壳范围内将所述pgRNA反向转录成rcDNA，从而生成DNA-填充的病毒核心。为了方便起见，我们基于衣壳组装和pgRNA-包装划分该组装过程。该事件之前的步骤为“上游”；RNA-包装之后的步骤为“下游”。
目前，慢性HBV主要用核苷(酸)类似物(例如恩替卡韦)治疗，当患者保持治疗时，所述类似物抑制病毒，但无法消除感染，即使是经过许多年的治疗也无法实现。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数患者必须持续服用或冒着对病毒复发的致命性免疫响应的可能性的危险。此外，核苷(酸)疗法可能导致抗病毒药物耐受的出现(Deres和Rubsamen-Waigmann，1999；Tennant等人，1998；Zhang等人，2003)，且在很少一部分患者中报道了不良事件(Ayoub和Keeffe，2011)。
FDA唯一批准的替代核苷(酸)类似物的是用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α的治疗。不幸的是，干扰素α的不良事件发生率和性质可能会导致耐受性差，且许多患者不能完成治疗。此外，仅有一小部分的患者被认为适合干扰素疗法，因为仅有一小部分患者可能对干扰素疗法的疗程具有持续的临床响应。因此，基于干扰素的疗法仅用于全部选出进行治疗的确诊患者中的一小部分。
因此，目前HBV治疗的范围从姑息疗法到观察等待(watchful waiting)。核苷(酸)类似物抑制病毒产生、治疗症状、但保留完整的感染。干扰素α具有严重的副作用且在患者中耐受性差，并且作为有限的治疗策略仅在一小部分的患者中成功。显然仍需要针对HBV感染的更有效的治疗。
发明内容
本文提供了可具有例如下文所述的那些性质的化合物，其中所述化合物在一些实施方案中可表示为：
其中
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rc、Rm、Rm’、R77、R78、RZ和Y在本文定义。本文还提供了治疗病毒感染(例如乙型肝炎)的方法，其包括向患者给药所公开化合物。
例如，本公开部分涉及具有针对乙型肝炎病毒Cp的变构效应物性质的化合物，所述Cp被发现为二聚体、多聚体的蛋白以及作为所述HBV核心的蛋白质外壳。不受理论的束缚，所公开化合物可最终靶向病毒核心蛋白的多聚化，所述核心蛋白对HBV感染而言是关键的，其中所述核心蛋白多聚成壳或衣壳，和/或所公开化合物可例如，最终靶向病毒核心蛋白与其他大分子(例如宿主或病毒核酸、宿主蛋白或其它病毒蛋白)的相互作用。例如，所公开化合物可在一些实施方案中被认为是CpAM--核心蛋白变构调节剂。CpAM与核心蛋白的相互作用可变构地倾向于Cp二聚体的组装活性形式并导致病毒衣壳在不恰当的时间或地点组装或导致非标准的亚基间相互作用，所有这些都引起有缺陷的衣壳。相比于衣壳或其他多聚形式，CpAM可通过改变可作为二聚体的Cp的浓度或性质来额外地或替代地影响衣壳“上游”的组装步骤。在一些实施方案中，所公开化合物或CpAM可显著影响病毒上游功能的组装，例如调节cccDNA转录、RNA稳定性和/或蛋白-蛋白相互作用。
发明详述
本发明的特征和其他细节现将更加具体地描述。在本发明进一步描述之前，说明书、实施例和所附权利要求中所用的具体术语汇总在此处。这些定义应根据本公开其余部分和本领域技术人员所理解的基础上进行解读。除非另外提及，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。
定义
如本文所预期的，除非上下文中明确说明，否则术语“一”和“一个(种)”包括单数和复数指代。例如，术语“一个组装效应物”可包括一个或多个这种效应物。
本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括，但不限于，1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，其在本文中分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
本文所用术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性的烯基包括，但不限于，2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性的烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
本文所用术语“烷氧基”是指连有氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6个碳原子的烷氧基，其在本文中分别被称作C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文所用术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和直链或支链烃。示例性的炔基包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称作C2-6炔基和C3-6炔基。示例性的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
本文所用术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的或部分不饱和的烃基，例如，含3-6或4-6个碳的烃基，其在本文中分别被称作C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性的环烷基包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。
本文所用术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子(例如一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳族5-6元环系统。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。
术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的且是指饱和的或部分不饱和的4-7元环结构，其环结构包含一个或三个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，杂环环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。
本文所用术语“羟基(hydroxy和hydroxyl)是指基团–OH。
本文所用“治疗”包括减轻、预防、逆转、改善或控制病状、疾病、障碍、病程、病症或事件，包括病毒感染。在该上下文中，术语“治疗”进一步被理解为包括使用药物来抑制、阻断、逆转、限制或控制病毒感染的进程。
本文所用术语“药物组合物”是指包含至少一种药物化合物和任选的药学上可接受的载体的物质的组合物。
本文所用术语“药物化合物”或“药物”是指游离化合物、其治疗上合适的盐、溶剂合物例如水合物、所述化合物或其盐的特定晶型或所述化合物的治疗上合适的前药。
“药学上或药理学上可接受的”包括分子实体和组合物，适当时当将其给药至动物或人时不产生不良、过敏或其他不利反应。对于人给药，制剂应满足生物制品FDA部门要求的无菌、致热原性以及一般安全性和纯度标准。
本文所用术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延迟剂等。针对药学上活性物质使用这种介质和试剂是本领域熟知的。该组合物还可含有其他活性化合物，所述其他活性化合物提供补充的、额外的或增强的治疗功能。
本公开化合物可含有一个或多个手性中心，且因此以立体异构体存在。当术语“立体异构体”在本文中使用时，其由所有的对映体或非对映体组成。这些化合物可用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，其取决于手性碳原子周围的取代基的构型，但是本领域技术人员将理解，一个结构可隐含地表示手性中心。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。对映体或非对映体的混合物在命名法中可指定为“(±)”，但是本领域技术人员将理解，一个结构可隐含地表示手性中心。
本公开化合物可含有一个或多个双键并因此，由于碳-碳双键周围的取代基的排列而以几何异构体存在。符号
表示键，其可为本文所述的单键、双键或叁键。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体。碳-碳双键周围的取代基可替代地被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在该双键的同一侧而“反式”表示取代基在该双键的相对侧。
本公开的化合物可含有碳环或杂环并因此，由于该环周围的取代基的排列而以几何异构体存在。碳环或杂环周围取代基的排列被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘碳环或杂环的结构包括“Z”和“E”异构体。碳环或杂环周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基在该环平面的同一侧而术语“反式”表示取代基在该环平面的相对侧。其中取代基既在该环平面同一侧也在该环平面相对侧排列的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
本发明化合物的单一对映体和非对映体可由含有不对称或手性中心的市售可得的起始原料进行合成性制备或通过制备外消旋混合物然后用本领域技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下举例说明：(1)对映体混合物与手性助剂的连接、通过重结晶或色谱法对所得非对映体混合物的分离以及光学纯的产物从助剂中的释放，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，(3)光学对映体混合物在手性液相色谱柱上的直接分离，或(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力学拆分。外消旋混合物还可通过公知方法(例如手性液相色谱或将所述化合物在手性溶剂中结晶)被拆分成它们的组分对映体。立体选择性合成是本领域熟知的，即其中单一反应物在形成新的立体中心的过程中或在预先存在的一个立体异构体的转化过程中形成立体异构体的不等混合物的化学或酶反应。立体选择性合成既包括对映选择性转换也包括非对映选择性转换，且可能涉及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno，Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH：Weinheim，2009。
本文公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂合物形式存在以及以非溶剂合物形式存在，且其预期本发明包括溶剂合物和非溶剂合物形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一实施方案中，所述化合物为结晶形式。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所提及的那些是相同的，除了一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本发明化合物可具有一个或多个被氘替代的H原子。
一些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的那些)被用于化合物和/或底物组织分布测定。氚代的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们易于制备和检测，因此是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即，2H)取代可由于较大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而提供一些治疗益处并因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可通过以下与本文实施例所公开的那些类似的步骤进行制备，其中用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
术语“治疗上合适的盐”是指药物化合物的盐或两性离子，所述药物化合物是水溶性或油溶性的或为可分散的、适用于治疗障碍和对它们预期的用途有效。所述盐可例如，在化合物的最终分离和纯化过程中制备或单独地将该化合物的氨基与合适的酸反应来制备。例如，化合物可溶于合适的溶剂中，例如但不限于甲醇和水，并用至少一当量的酸，例如盐酸进行处理。所得的盐可析出并通过过滤分离，减压干燥。或者，所述溶剂和过量的酸可被减压除去以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基也可被烷基氯化物、烷基溴化物和烷基碘化物(所述烷基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等)季胺化。
碱加成盐可，例如，在药物化合物最终的分离和纯化过程中，通过羧基与合适的碱(例如氢氧化物、金属离子(例如锂、钠、钾、钙、镁或铝)的碳酸盐或碳酸氢盐或有机伯胺、仲胺或叔胺)的反应进行制备。季胺盐可衍生自，例如，甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
术语“治疗上合适的前药”是指适用于与受试者的组织接触且有效地用于它们所预期的用途的那些前药或两性离子。术语“前药”是指在体内转化成药物化合物(例如，通过在血液中的水解作用)的化合物。术语“前药”是指含有，但不限于，被称为“治疗上合适的酯”的取代基的化合物。术语“治疗上合适的酯”是指附于母体分子的可用碳原子上的烷氧基羰基。更具体地，“治疗上合适的酯”是指附于母体分子的一个或多个可用的芳基、环烷基和/或杂环基上的烷氧基羰基。含有治疗上合适的酯的化合物是一个例子，但不旨在限制被称作前药的化合物的范围。前药酯基的实例包括特戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其他这种基团。前药酯基的其他实例见于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和Edward B.Roche，编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将二者并入本文作为参考。
本文所用术语“药学上有效量”和“有效量”是指当根据所需治疗方案进行给药时将产生所需治疗效果或响应的药物制剂的量。US2011/0144086描述了作为抗疟疾“疟原虫表面阴离子通道的抑制剂”的一些二苯并硫杂氮杂
类分子(DBTs)的用途。但是，DBT分子作为抗病毒的研究尚未见报道。
在一个实施方案中，本文提供以下表示的化合物：
其中
Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1或2；
R11在每次出现时，选自H、卤素和C1-6烷基(任选取代有1、2或3个卤素)；
RY选自H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基和苄基，其中RY当不为H时可任选取代有羟基；
RZ选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rm’和Rm各自独立地选自H、C1-6烷基(任选取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基：卤素和羟基)和C2-6烯基(任选取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基：卤素和羟基)；
Rc选自H、C1-6烷基和C2-6烯基；
R77选自H、卤素、氰基、和C1-6烷基；
R78选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、羧基、-C(O)-O-C1-6烷基；C3-6环烷基、-NR’R”；苯基(任选取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基)；苄基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、4-7元杂环(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)；4-6元单环杂芳基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)；9-10元双环杂芳基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、X2-R79和X2-C1-6亚烷基-R79；
X2选自S(O)w(其中w为0、1或2)、O、-C(O)-和NR’；
R79选自H、羟基、卤素、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基和C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2))；
R73选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氧代、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、氧代、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、
-C(O)-NR’-C1-6烷基、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、氧代、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C3-6环烷基、NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、C(O)-NR’-C1-6烷基、C(O)-C1-3亚烷基-NR’-C(O)-O-C1-6烷基、X2-R79；和X2-C1-6亚烷基-R79；
R’在每次出现时独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基和丙基；
R”在每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基(任选取代有羟基)、丁基(任选取代有羟基)、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基，或R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有1、2或更多个选自以下的取代基的4-7元杂环：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代和C1-3烷基；
部分R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的每一个在每次出现独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中在每次出现时，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、NR’-C(O)-C1-3烷基、NR’-C(O)-O-C1-3烷基和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6亚烷基可任选取代有选自以下的取代基：C3-6环烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药学上可接受的盐和N-氧化物。
在一些实施方案中，Y可选自S(O)y、C＝O、C(R11)2和O。例如，Y可为S(O)y。
在一个实施方案中，y可为1或2。在另一实施方案中，y可为0。在另一实施方案中，y可为1。在另一其它实施方案，y可为2。
例如，在一些实施方案中，Y可为C＝O。在一些实施方案中，Y可为NH。
例如，在一些实施方案中，R78可选自取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基的C1-6烷基：卤素、羟基和氰基；取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基；和X2-C1-6亚烷基-R79。
例如，在一些实施方案中，R78可选自CF3、氰基和取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基。
例如，在一些实施方案中，R78可选自取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基；苄基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、吡啶基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、嘧啶基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、苯并咪唑(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、喹啉基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、噻唑基、和吡唑基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)。
例如，在一些实施方案中，R78可为-NR’R”，其中R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有1、2或更多个选自以下的取代基的4-7元杂环：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代和C1-3烷基。
在一个实施方案中，R77可为H。在一些实施方案中，R7可为H或卤素。在另一实施方案中，R10可为H，卤素或甲基。
在某些实施方案中，Rm’和Rm可各自为H。在其它实施方案中，RZ可为H。
例如，在一些实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每一个可为H。
本文还提供以下表示的化合物：
其中
R73选自杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、氧代、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’-C1-6烷基、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、苯基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、氧代、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、-C(O)-C1-6烷基、-C3-6环烷基、NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、C(O)-NR’-C1-6烷基、C(O)-C1-3亚烷基-NR’-C(O)-O-C1-6烷基、X2-R79；和X2-C1-6亚烷基-R79；
R68在每次出现独立选自H、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
X2选自S(O)w(其中w为0、1或2)、O、-C(O)-和NR’；
R79选自H、羟基、卤素、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基和C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2))；
R’在每次出现独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基和丙基；
R”在每次出现独立选自H、甲基、乙基、丙基(任选取代有羟基)、丁基(任选取代有羟基)、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基，或R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有1、2或更多个选自以下的取代基的4-7元杂环：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代和C1-3烷基；
部分R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的每一个在每次出现独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中在每次出现时，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、NR’-C(O)-C1-3烷基、NR’-C(O)-O-C1-3烷基和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6亚烷基可任选取代有选自以下的取代基：C3-6环烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药学上可接受的盐和N-氧化物。
本文还提供以下表示的化合物:
其中
Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1或2；
RY选自H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基和苄基；
RZ选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rc选自H、C1-6烷基和C2-6烯基；
X2选自S(O)w(其中w为0、1或2)、O、-C(O)-和NR’；
R58和R59各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)；或形成苯基环、杂环或杂芳基环(任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”)且稠合至它们连接的环；
R’在每次出现独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基和丙基；
R”在每次出现独立选自H、甲基、乙基、丙基(任选取代有羟基)、丁基(任选取代有羟基)、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基，或R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有一个或多个选自以下的取代基的4-6元杂环：卤素、NH2、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基；
R11，在每次出现时，选自H、卤素和C1-6烷基(任选取代有1、2或3个卤素)；
部分R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的每一个在每次出现独立选自氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中在每次出现时，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、NR’-C(O)-C1-3烷基、NR’-C(O)-O-C1-3烷基、-NR’-S(O)w、和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6亚烷基可任选取代有选自以下的取代基：C3-6环烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药学上可接受的盐和N-氧化物。
例如，在一些实施方案中，Y可选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1或2。
例如，本发明作为一部分还提供选自以下实施例所述的化合物及其药学上可接受的盐的化合物。在一个实施方案中，本发明提供包含公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药学上可接受的组合物。
例如，本发明作为一部分还提供选自以下的化合物：(S)-11-氧代-N-((2-(4-(2-(吡咯烷-2-基)乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(S)-N-((2-(4-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(R)-N-((2-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(E)-N-((2-(4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-羟丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；11-氧代-N-((2-(4-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(4-(二乙基氨基)丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；11-氧代-N-((2-(5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(5-(3-吗啉代丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(5-(3-(二乙基氨基)丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；11-氧代-N-((2-(5-(4-(哌啶-1-基)丁基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(5-(4-吗啉代丁基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(5-(4-(二乙基氨基)丁基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(R)-4-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吗啉-3-甲酸；(S)-4-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吗啉-3-甲酸；(S)-N-((2-(4-(3-(3-甲基吗啉代)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
(R)-N-((2-(4-(3-(3-甲基吗啉代)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
(R)-N-((2-(4-(3-(2-甲基吗啉代)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
(S)-N-((2-(4-(3-(2-甲基吗啉代)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)环己基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(5-(3-羟基丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
N-((2-(4-(3-(环丁基(甲基)氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；11-氧代-N-((2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-D-脯氨酸甲酯；(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-D-脯氨酸；(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯氨酸乙酯；(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯氨酸异丙基酯；(S)-4-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吗啉-3-甲酸甲酯；(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-丙氨酸甲酯；(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-丙氨酸；N-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-N-甲基-L-丙氨酸甲酯；N-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-N-甲基-L-丙氨酸；(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-缬氨酸甲酯；(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-缬氨酸；(2-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙基)-L-脯氨酸甲基酯；(2-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙基)-L-脯氨酸；(4-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-基)-L-脯氨酸甲基酯；(4-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-基)-L-脯氨酸；
N-((2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-吗啉代丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
(3-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯氨酸甲基酯；(3-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯氨酸；N-((2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；9-甲基-N-((2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；9-甲基-11-氧代-N-((2-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(S)-N-((2-(4-(3-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(S)-N-((2-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
(S)-N-((2-(4-(3-(2-氰基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；
(S)-N-((2-(4-(3-(2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；9-甲基-N-((2-(4-(4-吗啉代丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；9-甲基-N-((2-(4-(4-吗啉代丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-甲氧基哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；9-甲基-N-((2-(4-(3-吗啉代丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并
[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-((3-(二乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-([1,3'-二杂氮环丁烷]-1'-基甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)-L-脯氨酸甲基酯；(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)-L-脯氨酸；(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸甲酯；(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸；(S)-4-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)吗啉-3-甲酸甲酯；(S)-4-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)吗啉-3-甲酸；N-([2,2’-联噻唑]-5-基甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-([2,4'-联噻唑]-5-基甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-吗啉代丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；9-甲基-11-氧代-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；9-甲基-N-((2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；N-((2-(4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；9-甲基-N-((2-(4-(3-吗啉代丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；9-甲基-N-((2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
N-((2-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；N-((2-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；N-((2-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；N-((2-(4-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；N-((2-(4-((1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
N-((2-(4-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；(4-(5-((9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)-L-脯氨酸甲基酯；(4-(5-((9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)-L-脯氨酸；
(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸甲酯；(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸；N-([2,2’-联噻唑]-5-基甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；N-((2-(5-氟吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；N-((2-(5-氰基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；11-氧代-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；9-甲基-11-氧代-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；9-甲基-N-((2-(4-(3-吗啉代丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；(S)-N-((2-(4-(3-(2-氰基吡咯烷-1-基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；N-((2-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；9-甲基-11-氧代-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物；2-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶1-氧化物；9-氯-N-((2-(5-氰基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；6-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-甲酸；(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸甲酯；2-甲基-2-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)丙酸；(S)-4,4-二氟-1-(4-(5-((9-甲基-5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸；及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供药学上可接受的组合物，包含公开的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，提供在需要的患者中治疗乙肝感染的方法，包括向受试者或患者给予有效量的所公开的化合物，和/或给予第一种公开的化合物，且任选地给予另外不同的公开的化合物。在另一实施方案中，提供在需要的患者中治疗乙肝感染的方法，包括向受试者或患者给予治疗有效量的药物组合物，其包含所公开的化合物，或两种或更多种所公开的化合物。
为了这方面的使用，预期适当的剂量根据例如，所采用的具体化合物、给药方式和待治疗感染的性质和严重性以及待治疗的具体感染而变化，且在治疗医生的权限范围内。通常，指示的给药剂量可在约0.1至约1000μg/kg体重的范围内。在一些情况下，所述化合物的给药剂量可小于400μg/kg体重。在其他情况下，所述给药剂量可小于200μg/kg体重。还在其他情况下，所述给药剂量可在约0.1至约100μg/kg体重的范围内。所述剂量可以方便地每日一次或以多达例如每日四次的分开剂量给药或以持续释放的形式给药。
化合物可通过任意常规途径进行给药，具体地：经肠、局部、口服、经鼻(例如以片剂或胶囊的形式)，通过栓剂或胃肠外(例如以可注射溶剂或混悬液的形式)，用于静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射。合适的制剂和药物组合物将包含使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂以及任意已知和市售可得的和目前临床情况所采用的载体或赋形剂，以常规方式进行配制的那些。因此，所述化合物可被配制用于口服、含服、局部、胃肠外、直肠或经皮给药或被配制成适用于吸入或吹入(经口或经鼻)的形式。
对于口服给药，药物组合物可以采取例如，片剂或胶囊的形式，其通过常规方式，用药学上可接受的赋形剂进行制备，所述赋形剂为例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采用，例如，溶液、糖浆或混悬液的形式，或它们可作为干燥产物的形式呈现，使用前用水或其他合适的媒介物进行重构。这种液体制剂可通过常规方式，用药学上可接受的添加剂制备，所述添加剂为例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯或山梨酸)。制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂，视情况而定。
用于口服给药的制剂也可被适当地配制，以在延长的时间内提供活性化合物的控制释放或持续释放。对于含服给药，所述组合物可采用以本领域技术人员已知的常规方式配制的片剂或锭剂形式。
所公开化合物也可被配制用于通过注射进行胃肠外给药，例如推注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型(例如在安瓿中或在多剂量容器中)提供，并添加有防腐剂。所述组合物可采用如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式且可含有添加剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述化合物可为粉末形式，其用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原水)进行重构。化合物还可被配制用于作为栓剂或保留灌肠剂进行直肠给药，例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
在一些情况下，所公开化合物可作为与一种或多种抗病毒药物联合的组合疗法的一部分进行给药。所述抗病毒药物的实例包括核苷类似物、干扰素α和其他组装效应物，例如杂芳基二氢嘧啶(HAP)，例如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(HAP-1)。例如，本文提供了治疗患有乙型肝炎的患者的方法，其包括向受试者给药第一量的所公开化合物和第二量的抗病毒药物或其他抗HBV药物，例如第二量的选自以下的第二化合物：另一HBV衣壳组装启动子(例如本文所公开的一些化合物或例如，GLS4、BAY 41-4109、AT-130、DVR-23(例如，如下所描绘)，
NVR 3-778、NVR1221(通过代码示出)；和N890(如下所描绘)：
其他CpAM，例如在以下引入本文作为参考的专利申请中所公开的那些：WO2014037480、WO2014184328、WO2013006394、WO2014089296、WO2014106019、WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、WO2014033176、WO2014033167和WO2014033170；干扰病毒聚合酶的核苷类似物，例如恩替卡韦(博路定)、拉米夫定(Epivir-HBV)、替比夫定(Tyzeka，Sebivo)、阿德福韦酯(贺维力)、替诺福韦(Viread)、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)、替诺福韦的前药(例如AGX-1009)、L-FMAU(克来夫定)、LB80380(Besifovir)和：
病毒进入抑制剂，例如Myrcludex B及相关的脂肽衍生物；HBsAg分泌抑制剂，例如REP 9AC’及相关的基于核酸的两亲聚合物，如下所描绘的HBF-0529(PBHBV-001)、PBHBV-2-15：
核衣壳形成或完整性的破坏剂，例如NZ-4/W28F：
cccDNA形成抑制剂：例如BSBI-25、CCC-0346、CCC-0975(如下所描绘)：
HBc定向的反式体(transbody)，例如在Wang Y等人，Transbody againsthepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication invitro,Int.Immunopharmacol(2014),网址为//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028中所述的那些；抗病毒核心蛋白突变体(例如Cp183-V124W及相关的突变体，如在WO/2013/010069、WO2014/074906中所述的那些，其各自引入本文作为参考)；HBx-相互作用抑制剂，例如靶向HBV RNA的RNAi、反义和基于核酸的聚合物，例如，RNAi(例如ALN-HBV、ARC-520、TKM-HBV、ddRNAi)、反义基因(ISIS-HBV)或基于核酸的聚合物：(REP2139-Ca)；免疫刺激剂，例如干扰素α2a(罗扰素)、Intron A(干扰素α2b)、派罗欣(PEG干扰素α2a)、PEG化IFN 2b、IFNλ1a和PEG IFNλ1a、Wellferon、罗扰素、干复津、淋巴毒素β受体激动剂，例如CBE11和BS1；非干扰素免疫增强剂，例如胸腺素α-1(日达仙)和白细胞介素-7(CYT107)；TLR-7/9激动剂如GS-9620、CYT003、瑞喹莫德(Resiquimod)；亲环蛋白抑制剂，例如NVP018；OCB-030；SCY-635；Alisporivir；NIM811及相关的环孢菌素类似物；疫苗，例如GS-4774、TG1050、核心抗原疫苗；SMAC模拟物，例如birinapant和其他IAP-拮抗剂；外遗传调节剂(Epigenetic modulator)，例如KMT抑制剂(EZH1/2、G9a、SETD7、Suv39抑制剂)、PRMT抑制剂、HDAC抑制剂、SIRT激动剂、HAT抑制剂、WD拮抗剂(例如OICR-9429)、PARP抑制剂、APE抑制剂、DNMT抑制剂、LSD1抑制剂、JMJD HDM抑制剂和溴结构域拮抗剂；激酶抑制剂，例如TKB1拮抗剂、PLK1抑制剂、SRPK抑制剂、CDK2抑制剂、ATM和ATR激酶抑制剂；STING激动剂；利巴韦林；N-乙酰基半胱氨酸；NOV-205(BAM205)；硝唑尼特(Alinia)、Tizoxanide；SB 9200小分子核酸杂交物(SMNH)；DV-601；Arbidol；FXR激动剂(例如GW 4064和Fexaramin)；抗体、治疗性蛋白、基因治疗和针对病毒成分或与宿主蛋白相互作用的生物制品。
在一些实施方案中，本发明提供在需要的患者中治疗乙肝感染的方法，包括给予选自所公开的化合物中的任一种的第一化合物，和一种或多种其它HBV剂，所述HBV剂各自选自HBV衣壳组装启动子、HBF病毒聚合酶干扰核苷、病毒进入抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、核衣壳形成的破坏剂、cccDNA形成抑制剂、抗病毒核心蛋白突变体、HBc定向的反式体(HBcdirected transbody)、靶向HBV RNA的RNAi、免疫刺激剂、TLR-7/9激动剂、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、SMAC模拟剂、外遗传调节剂、激酶抑制剂和STING激动剂。在一些实施方案中，本发明提供在需要的患者中治疗乙肝感染的方法，包括给予一定量的公开的化合物，且给予另一HBV衣壳组装启动子。
在一些实施方案中，所述第一剂量和第二剂量一起组成药学上有效量。所述第一剂量、第二剂量或这二者可以与作为单一疗法所给药的各化合物的有效量相同、可以比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更多或比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更少。治疗上有效量的所公开化合物和抗病毒药物可共同给药至所述受试者，即，以任意给定顺序且通过相同或不同的给药途径，同时或分开地给药至所述受试者。在一些情况下，有利的是在开始给药所述抗病毒药物前例如一天或数天或数周开始首次给药所公开化合物。此外，额外的药物可与上述组合疗法联合给药。
在另一实施方案中，所公开化合物可与检测部分(例如荧光基团，该基团可例如一旦结合至病毒和/或一旦光子激发，便会再次发射一定的光频率)缀合(例如，直接或通过分子连接物共价连接至所公开化合物的游离碳、氮(例如氨基基团)或氧(例如活性酯))。考虑使用的荧光基团包括
488(Invitrogen)和BODIPY FL(Invitrogen)，以及荧光素、若丹明、花菁、indocarbocyanine、蒽醌、荧光蛋白、氨基香豆素、甲氧基香豆素、羟基香豆素、Cy2、Cy3等。这种缀合至检测基团的所公开化合物可用于例如检测HBV或HBV感染的生物学途径的方法中，例如，体外或体内的方法；和/或评估新的化合物的生物学活性的方法。
实施例
本文所述化合物可基于本文所含教导和本领域已知的合成性操作，以各种方式进行制备。在下文所述的合成性方法的描述中，应理解，除非另外提及，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和后处理步骤可经选择为用于该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应理解，该分子各部分中所存在的官能团应与所提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员将是明显的并因此指明了替代方法。用于实施例的起始原料是市售可得的或通过标准方法从已知的材料容易地制备。至少一些在此被鉴定为“中间体”的化合物视为本发明的化合物。
实施例1：化合物的合成
11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(6)的合成：通用中间体
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3):
在室温在惰性气氛向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(30g，150.67mmol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(58.76g，180.8mmol)和2-巯基苯甲酸甲酯1(22.6mL，165.47mmol)；加热至55-60℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(1500mL)稀释且将沉淀的固体过滤以得到粗物质。粗物质用水(500mL)、己烷(200mL)洗涤且真空干燥以得到化合物3(48.8g，93％)，其为黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.85(s，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.66-7.56(m，3H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)。
合成3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(4):
在室温在氢气氛在高压釜中(100psi压力)在惰性气氛向化合物3(48g，138.32mmol)在MeOH(1000mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(20g，wet)且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用50％MeOH/CH2Cl2(500mL)洗涤。将滤液真空去除以得到粗物质，将其用乙醚(200mL)研磨，用己烷(200mL)洗涤且真空干燥以得到化合物4(40g，91％)，其为黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.95(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.23(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，5.67(br s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。
合成3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)苯甲酸(5):
在0℃向化合物4(40g，126.18mmol)在THF：H2O(5：1，400mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(26g，619.0mmol)；温热至室温且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物5(34.6g，95％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.00(br s，2H)，7.93(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)，5.55(br s，2H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(6):
在0℃在惰性气氛向化合物5(31g，107.26mmol)在THF(600mL)中的搅拌溶液中添加CDI(86.88g，536.29mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物用2N HCl酸化至pH～4。将所得固体过滤且使用甲苯(2x 200mL)进一步干燥以得到化合物6(26g，90％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.22(br s，1H)，10.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72-7.64(m，3H)，7.57-7.44(m，3H)。
合成7-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(13)：通用中间体
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸(10):
在室温在惰性气氛向2-巯基苯甲酸甲酯1(514mg，3.08mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.81g，5.57mmol)、化合物8(560mg，2.78mmol)；加热至60℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，挥发物在减压下去除。残余物用水(20mL)稀释且pH用1N HCl调节至～2，过滤沉淀的固体且真空干燥以得到化合物10(500mg，52％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.47(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68-7.60(m，3H)，6.83(s，1H)，3.72(s，3H)，2.40(s，3H)。
合成3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-甲基苯甲酸甲酯(11):
在室温向化合物10(500mg，1.45mmol)在THF：H2O(2:1，15mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(300mg，7.31mmol)且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(15mL)稀释，且pH用1N HCl调节至～2，过滤沉淀的固体且真空干燥以得到粗化合物11(500mg)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.51(br s，2H)，8.57(s，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，2.41(s，3H)。
合成5-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸(12):
在室温在惰性气氛向化合物11(500mg)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(250mg)且在氢气氛搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗化合物12(430mg)，其为灰白色固体。TLC：MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：84.24％；304.5(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18，(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.75分钟。0.05％TFA(水溶液)：ACN；0.8mL/min)。
合成7-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(13):
在室温在惰性气氛向化合物12(430mg)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加CDI(1.15g，7.09mmol)且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且用1NHCl中和，过滤沉淀的固体且真空干燥以得到粗化合物13(290mg)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.15(br s，1H)，10.68(s，1H)，7.69-7.68(m，2H)，7.67-7.44(m，4H)，2.44(s，3H)。
9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(20)：通用中间体
合成4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(8)和4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸(9)的混合物：
在室温在惰性气氛向4-氟-2-甲基苯甲酸7(10g，64.51mmol)在乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加发烟硝酸(50mL)且加热至80℃保持6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释。将沉淀过滤且真空干燥以得到化合物8和9的混合物(5.3g，40％)，其为白色固体。TLC：70％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.30(br s，2H)，8.52(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(dd，J＝8.9 5.9，Hz，1H)，7.60(d，J＝12.5Hz，2H)，7.56(t，J＝9.3Hz，1H)，2.63(s，6H)，2.48(s，3H)；(1H NMR显示比例为2：1的化合物8和9的混合物)。
合成4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(14)和4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(15):
在0℃在氩气氛向化合物8和9(10g)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加浓硫酸(20mL)且加热至回流48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物14和15的混合物(6g)，其为无色稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8，5.6Hz，0.5H)，7.63(d，J＝12.4Hz，1H)，7.58(t，J＝9.1Hz，0.5H)，3.87(s，4.5H)，2.62(s，3H)，2.45(s，1.5H)；(1H NMR显示化合物14：15的比例为2：1的混合物)。
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(16)和4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(17):
在0℃在惰性气氛向化合物14和15(11g)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基苯甲酸甲酯1(10.4g，61.97mmol)、碳酸铯(18.5g，56.81mmol)；加热至80℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物16和17的混合物(12g)，其为黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；LC-MS：12.57％+81.14％；370.8(M++1)；(柱；X-Select CSH C18，(50×3.0mm，3.5μm)；RT 2.77分钟。0.05％TFA水溶液：ACN；0.8mL/min)；RT 4.05，4.14分钟。
合成5-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(18)和合成3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(18A)：
在室温在惰性气氛向化合物16和17(14g，粗物质)在MeOH(500mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(1.4g，50％湿的)且在氢气氛在高压釜中(6kg/cm2压力)搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。该粗物质用EtOH(20mL)重结晶且进一步通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物18(8g，63％％)和18A(3g，30)，其为粘性灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)(18)：δ7.94(d，J＝7.1Hz，1H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.22(dt，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，2.33(s，3H)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)(18A)：δ7.94(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，7.22(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.88(s，2H)，3.82(s，3H)，2.33(s，3H)。
合成3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸(19):
在0℃向化合物18A(2g，6.04mmol)在THF：H2O(4：1，50mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(2.5g，10.0mmol)；温热至室温且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(10mL)稀释且用乙醚(2x 50mL)洗涤。水层的pH用4NHCl酸化至～1。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物19(1.2g，66％)，其为白色固体。TLC：2v60％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.01(br s，2H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dt，J＝7.4，6.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝7.4Hz，1H)，5.25(br s，2H)，2.27(s，3H)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(20):
在室温在氩气氛向化合物19(2.6g，4.30mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加CDI(3.5g，21.50mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且pH用4N HCl调节至～2。将所得固体过滤，用乙醚洗涤且真空干燥以得到化合物20(1.6g，67％)，其为灰白色固体。TLC：15％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.20(br s，1H)，10.23(s，1H)，7.74-7.60(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，2.47(s，3H)。
合成6-溴-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(32)：通用中间体
合成5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸(22)和3-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸(23)：
在0℃在氩气氛向4-氟-2-甲基苯甲酸7(10g，64.93mmol)在H2SO4(200mL)中的搅拌溶液中经15分钟分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(10.40g，58.44mmol)、温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水淬灭，将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物22和23的混合物，比例为2.5：1(14g)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.06(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，5.9Hz，0.4H)，7.37(d，J＝9.9Hz，1H)，7.30(t，J＝8.4Hz，0.4H)，2.62(s，1.2H)，2.50(s，3H)；
合成5-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸&3-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸(24&25):
在0℃在惰性气氛在0℃向化合物22和23(14g，60.34mmol)在硫酸(70mL)中的搅拌溶液中经30分钟滴加发烟硝酸(70mL)，温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)淬灭。将沉淀的固体过滤，用水(100mL)洗涤且真空干燥以得到化合物24和25的混合物，比例为2：1(10g)，其为淡黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.86(br s，3H)，8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(d，J＝6.9Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.44(s，8H)；
合成5-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(26)和3-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(26&27)：
在0℃在惰性气氛向化合物24和25(10g，35.9mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中经15分钟滴加浓硫酸(10mL)；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物26和27的混合物，比例为2：1(8g)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48(d，J＝7.7Hz，0.4H)，8.33(d，J＝7.0Hz，1H)，3.90(s，1.2H)，3.88(s，3H)，2.69(s，1.2H)，2.42(s，3H)；
合成5-溴-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(28)和3-溴-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(29)：
在室温在氩气氛向化合物26和27(8g，27.49mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基苯甲酸甲酯1(5.5g，32.98mmol)、碳酸铯(9.8g，30.24mmol)；加热至80℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(150mL)稀释。将沉淀的固体过滤，用水(100mL)洗涤且真空干燥以得到粗物质，其用EtOH(10mL)和乙醚(25mL)研磨，过滤且真空干燥以得到化合物28和29的混合物(6g)，其为淡黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.37(s，1H)，8.02(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.54-7.45(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，3.91(d，J＝2.8Hz，6H)，2.38(s，3H)；LC-MS无离子化。
合成3-氨基-5-溴-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(30)：
在室温向化合物28和29(5g，11.39mmol)在乙酸(100mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(6.37g，113.89mmol)；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，反应混合物用EtOAc(200mL)稀释。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用EtOH(25mL)研磨且真空干燥以得到化合物30(2.6g，55％)，其为淡黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.99(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.56(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，5.77(s，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)，2.20(s，3H)；LC-MS：97.59％；412.1(M+2)+；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-氨基-5-溴-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸(31)：
在0℃向化合物30(2g，4.89mmol)在THF：H2O(4：1，25mL)中的搅拌溶液中经10分钟分批添加氢氧化锂一水合物(2.1g，50.00mmol)；温热至室温且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且水层用乙醚(2x 5mL)洗涤，水层的pH用2N HCl酸化至～1。将沉淀的固体过滤且进一步使用甲苯(10mL)通过共沸干燥以得到化合物31(1.6g86％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.25(br s，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.4Hz，1H)，7.27-7.19(m，2H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，5.67(br s，2H)，2.23(s，3H)；LC-MS：98.30％；383.9(M+2)+；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.08分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成6-溴-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(32)：
在室温在惰性气氛向化合物31(2g，5.25mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加CDI(4.4g，26.25mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)淬灭且用EtOAc(2x 75mL)洗涤。残余物的pH使用1N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)洗涤且进一步使用甲苯通过共沸蒸馏干燥以得到化合物32(1.2g，63％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.44(br s，1H)，10.36(s，1H)，7.78(s，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，2.40(s，3H)；LC-MS：97.42％；363.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.23分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(20)：(替代方法)
在室温在惰性气氛向6-溴-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸32(1g，2.75mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(1g，50％湿的)且在氢气氛在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用50％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质用水(20mL)稀释且将所得固体过滤，真空干燥以得到化合物20(300mg，38％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.15(br s，1H)，10.23(s，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，3.31(s，3H)；LC-MS：90.04％；285.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.01分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成2-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(40)：通用中间体
合成5-氯-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苄腈(35):
在室温在惰性气氛向5-氯-2-氟苄腈33 6.41mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.30g，7.05mmol)；加热至40℃且向其中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34(1.08g，7.05mmol)；加热至60℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用3-5％EtOAc/己烷纯化以得到化合物35(1g，54％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.57(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.78(s，3H)。
合成5-氯-2-巯基苄腈(36):
在惰性气氛将化合物35(1g，3.47mmol)在三氟乙酸(10mL)中的搅拌溶液在70℃搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗化合物36(590mg)，其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.57(s，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，4.08(s，1H)。
合成4-((4-氯-2-氰基苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(37):
在室温在惰性气氛向化合物36(620mg，3.11mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.1g，3.42mmol)；加热至40℃且搅拌10分钟。在60℃向其添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(582mg，3.42mmol)且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用25％EtOAc/己烷纯化以得到化合物37(600mg，55％)，其为淡黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.66(s，1H)，8.33(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)。
合成3-氨基-4-((4-氯-2-氰基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(38):
在室温在惰性气氛向化合物37(450mg，1.29mmol)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(724mg，12.9mmol)；加热至90℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用饱和NaHCO3溶液(15mL)碱化且用CH2Cl2(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用3％EtOAc/己烷(2x 5mL)研磨以得到化合物38(290mg，70％)，其为淡黄色固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.05(s，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.88(s，2H)，3.84(s，3H)。
合成2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-5-氯苯甲酸(39):
在0℃向化合物38(450mg，1.41mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钾(792mg，14.1mmol)的水(3mL)溶液；加热至90℃且搅拌9h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用1N HCl酸化至pH～4.0。将所得固体过滤，用醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物39(350mg，76％)，其为灰白色固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.92(br s，2H)，7.89(s，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，5.64(br s，2H)。
合成2-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(40)：
在室温在惰性气氛向化合物39(30mg，0.09mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加CDI(45mg，0.27mmol)且搅拌7h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用2N HCl酸化至pH～4.0。将所得固体过滤，用醚洗涤(2x 3mL)且真空干燥以得到化合物40(15mg，53％)，其为灰白色固体。TLC：15％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.05(br s，1H)，10.98(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.70(m，3H)，7.64(s，2H)。
合成3-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(47)：通用中间体
合成4-氯-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苄腈(42):
在室温在惰性气氛向4-氯-2-氟苄腈41(1g，6.41mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.30g，7.05mmol)；加热至40℃且向其中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34(1.08g，7.05mmol)；加热至60℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用4％EtOAc/己烷纯化以得到化合物42(900mg，48％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.23-7.20(m，3H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.79(s，3H)。
合成4-氯-2-巯基苄腈(43):
在惰性气氛在室温将化合物42(900mg，3.11mmol)在三氟乙酸(10mL)中的搅拌溶液加热至70℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗化合物43(527mg)，其为棕色固体。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.22-7.19(m，1H)，4.13(s，1H)。
合成4-((5-氯-2-氰基苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(44):
在室温在惰性气氛向化合物43(550mg，2.76mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(988mg，3.04mmol)；加热至40℃且搅拌10分钟。在60℃向其添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(515mg，3.04mmol)且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释。将所得固体过滤，用15％EtOAc/己烷(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物44(700mg，73％)，其为黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.69(s，1H)，8.18-8.15(m，2H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90(s，3H)。
合成3-氨基-4-((5-氯-2-氰基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(45):
在室温在惰性气氛向化合物44(700mg，2.01mmol)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(1.12g，20.11mmol)；加热至90℃且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用10％NaHCO3溶液(20mL)碱化且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物45(500mg，78％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.96(s，2H)，3.86(s，3H)。
合成2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-4-氯苯甲酸(46):
在0℃向化合物45(500mg，1.57mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钾(1.32mg，23.5mmol)在水(6mL)中的溶液；加热至90℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。水层用1NHCl酸化至pH～6.0。将所得固体过滤，用醚洗涤(2x 7mL)且真空干燥以得到化合物46(375mg，74％)，其为灰白色固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.17-7.14(m，1H)，6.67(s，1H)。
合成3-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(47):
在室温在惰性气氛向化合物46(375mg，1.16mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加CDI(564mg，3.48mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(15mL)稀释且用6N HCl酸化至pH～1.0。将所得固体过滤，用醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物47(285mg，81％)，其为灰白色固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ14.56(br s，2H)，10.90(s，1H)，9.11(s，1H)，7.71-7.65(m，4H)。
合成1-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(54)：通用中间体
合成2-氟-6-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(49):
在0℃在惰性气氛向2,6-二氟苯甲酸甲酯48(10g，58.13mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34(8.96g，58.13mmol)、碳酸铯(20.8g，63.95mmol)；温热至10℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 800mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10-15％EtOAc/己烷纯化以得到化合物49(7.5g，42％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.53-7.44(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(t，J＝9.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.22(s，2H)，3.72(s，3H)，3.33(s，3H)。
合成2-氟-6-巯基苯甲酸甲酯(50):
在室温在惰性气氛将化合物49(7.5g，24.5mmol)在三氟乙酸(100mL)中的搅拌溶液加热至60-65℃且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，去除挥发物且真空干燥以得到化合物50(4.6g)，其为棕色浆液。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.7)。
合成2-氟-6-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(51):
在室温在惰性气氛向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(4.5g，22.61mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加化合物50(4.6g，粗物质)、碳酸铯(11g，33.91mmol)；加热至60-65℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(600mL)稀释且搅拌1h。将沉淀的固体过滤，用10％EtOAc/己烷(2x 20mL)研磨且真空干燥以得到化合物51(7g，85％)，其为黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.65(s，1H)，8.08(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)。
合成2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-6-氟苯甲酸甲酯(52):
在室温在惰性气氛向化合物51(7.09g，19.17mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(3.5g)且在高压釜中在氢气下在80psi搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用40％MeOH/CH2Cl2(3x 500mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗化合物用20％EtOAc/己烷(200mL)研磨且真空干燥以得到化合物52(5g，78％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45-7.36(m，3H)，7.19-7.11(m，2H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)。
合成2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-6-氟苯甲酸(53):
在室温向化合物52(5g，14.92mmol)在THF：H2O(5：1，90mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(3.13g，74.62mmol)且搅拌16h且加热至80℃保持5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(200mL)稀释且用2N HCl酸化至pH～4。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物53(4g，87％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.89(br s，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(br s，2H)。
合成1-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(54):
在室温在惰性气氛向化合物53(4g，13.02mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加CDI(10.56g，65.1mmol)且搅拌26h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(80mL)稀释且用2N HCl酸化至pH～4。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物54(3.3g，88％)，其为灰白色固体。TLC：15％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.33(br s，2H)，11.00(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)。
合成2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(61)：通用中间体
合成5-氟-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(56):
在室温在氩气氛向2,5-二氟苯甲酸甲酯55(1g，5.80mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34(985mg，6.39mmol)、碳酸铯(2.07g，6.39mmol)且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用5-7％EtOAc/己烷纯化以得到化合物56(700mg，40％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.64-7.61(m，1H)，7.32-7.29(m，3H)，7.17-7.09(m，1H)，6.86-6.82(m，2H)，4.09(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。
合成5-氟-2-巯基苯甲酸甲酯(57):
在室温在氩气氛将化合物56(700mg，2.28mmol)在三氟乙酸(7mL)中的搅拌溶液加热至60-65℃且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，去除挥发物且真空干燥以得到化合物57(380mg，89％)，其为棕色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.70-7.58(m，2H)，7.42-7.35(m，1H)，5.42(s，1H)，3.86(s，3H)。
合成5-氟-2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(58):
在室温在氩气氛向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(350mg，1.75mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物57(360mg，1.93mmol)、碳酸铯(1.14g，3.51mmol)；加热至60-65℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x40mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用7-10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物58(500mg，78％)，其为黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.64(s，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.71(s，3H)。
合成2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-氟苯甲酸甲酯(59):
在室温在氩气氛向化合物58(500mg，1.36mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(300mg)且在氢气氛(气囊压力)搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用20％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用8-10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物59(300mg，66％)，其为淡黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.78(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.14(d，J＝9.6Hz，1H)，6.68-6.65(m，1H)，5.70(s，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)。
合成2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-5-氟苯甲酸(60):
在室温在氩气氛向化合物59(300mg，0.89mmol)在THF：H2O(5：1，6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(188mg，4.47mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(15mL)稀释且用6N HCl酸化至pH～4。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物60(180mg，66％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.99-12.96(m，2H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64-6.61(m，1H)，5.64-5.61(m，2H)。
合成2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(61)：通用中间体
在室温在氩气氛向化合物60(180mg，0.58mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加CDI(284mg，1.75mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(10mL)稀释且用6N HCl酸化至pH～4。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物61(80mg，47％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.30(br s，1H)，10.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)。
合成3-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(68)：通用中间体
合成4-氟-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(63):
在室温在惰性气氛向2-溴-4-氟苯甲酸甲酯62(2g，8.58mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34(1.58g，10.25mmol)、碳酸铯(4.18g，12.80mmol)且在氩气氛吹洗30分钟。向其添加Pd(dppf)2Cl2(306mg，0.42mmol)；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 250mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用7％EtOAc/己烷纯化以得到化合物63(1.6g，61％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01(dd，J＝8.7，6.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，6.88-6.80(m，3H)，4.09(s，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)。
合成4-氟-2-巯基苯甲酸甲酯(64):
在室温在惰性气氛将化合物63(2.2g，7.18mmol)在三氟乙酸(30mL)中的搅拌溶液加热至90℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物64(1.33g，粗物质)，其为棕色浆液。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)。
合成4-氟-2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(65)：
在室温在惰性气氛向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(1.29g，6.93mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.93g，9.01mmol)和化合物64(1.2g，6.03mmol)；加热至55-60℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释，将沉淀的固体过滤以得到粗物质。粗物质用戊烷(2x 20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物65(1.5g，68％)，其为黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63(s，1H)，8.13-8.04(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.72(s，3H)。
合成2-((4-羧基-2-硝基苯基)硫基)-4-氟苯甲酸(66):
在室向化合物65(1.5g，4.10mmol)在THF：H2O(4：1，20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(690mg，16.4mmol)温，加热至80℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～6。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物66(1.2g，86％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.46(br s，2H)，8.58(s，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)。
合成2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-4-氟苯甲酸(67):
在室温在惰性气氛向化合物66(1.2g，3.56mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(300mg)且在氢气氛(气囊压力)搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(20mL)洗涤。将滤液真空去除以得到粗物质，将其用10％EtOAc/正戊烷(50mL)研磨以得到化合物67(1g，91％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.96(br s，2H)，8.06-8.02(m，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.24(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67(br s，2H)。
合成3-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(68):
在室温在惰性气氛向化合物67(1g，3.25mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加CDI(1.61g，9.77mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物用2NHCl酸化至pH～4。将所得固体过滤，用水(20mL)、乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物68(760mg，80％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.24(br s，1H)，10.83(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.69-7.66(m，2H)，7.47-7.44(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)。
合成4-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(76)：通用中间体
合成2,3-二氟苯甲酸甲酯(70)：
在0℃在惰性气氛向2,3-二氟苯甲酸69(1g，6.28mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(5mL)且加热至回流36h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(25mL)稀释且pH用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)调节至～8且用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物70(800mg，74％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.80-7.65(m，2H)，7.41-7.23(m，1H)，3.88(s，3H)。
合成3-氟-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(71):
在室温在惰性气氛向化合物70(800mg，4.65mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇34(282mg，5.11mmol)、碳酸铯(1.66g，5.11mmol)且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(25mL)稀释且用醚(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物71(750mg，53％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.49-7.36(m，3H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，4.06(s，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，3H)；
合成3-氟-2-巯基苯甲酸甲酯(72):
在室温在惰性气氛将化合物71(750mg，2.45mmol)在三氟乙酸(7mL)中的搅拌溶液加热至70℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物72(1.1g，粗物质)，其为无色液体。粗物质用于下一步。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)。
合成3-氟-2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(73)：
在室温在惰性气氛向化合物72(5.96g，3.20mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(5.8g，2.91mmol)、碳酸铯(10.41g，3.20mmol)；加热至80℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(25mL)稀释。将所得固体过滤，用己烷(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物73(7.8g，73％)，其为淡黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.67(s，1H)，8.05(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.94-7.75(m，2H)，7.73-7.67(m，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77-3.64(m，3H)。
合成2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-氟苯甲酸甲酯(74):
在室温在惰性气氛向化合物73(670mg，1.83mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(150mg)且在氢气氛(气囊压力)搅拌12h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到化合物74(500mg，81％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.58-7.50(m，2H)，7.48-7.41(m，1H)，7.33(s，1H)，7.04(s，2H)，5.59(br s，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)。
合成2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-3-氟苯甲酸(75):
在室温向化合物74(500mg，1.49mmol)在THF：H2O(4：1，20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(376mg，8.95mmol)；加热至80℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(25mL)稀释且用乙醚(2x 25mL)洗涤。水层用2N HCl酸化至pH～4且用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物75(300mg，65％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.68(br s，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，7.28(s，1H)，7.09-7.06(m，1H)，7.02-6.96(m，1H)，5.56(br s，2H)；
合成4-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(76)：
在室温在惰性气氛向化合物75(300mg，0.97mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液添加CDI(474mg，2.92mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用4N HCl酸化至～2。将所得固体过滤，用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物76(150mg，53％)，其为灰白色固体。TLC：15％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.38(br s，1H)，10.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.55-7.46(m，3H)。
合成7-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(81)：通用中间体
合成2-氟-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯(78):
在0℃在惰性气氛向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯77(9.0g，41.45mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基苯甲酸甲酯1(6.97g，41.45mmol)、碳酸铯(14.82g，45.60mmol)；温热至10℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(800mL)稀释且用EtOAc萃取(2x500mL)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物78(11g，73％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04-7.92(m，1H)，7.81-7.69(m，3H)，6.60(d，J＝11.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.73(s，3H)。
合成5-氨基-2-氟-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(79):
在室温在惰性气氛向化合物78(11g，30.13mmol)在MeOH(400mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(5g)且在氢气氛(气囊压力)搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用30％MeOH/CH2Cl2(3x 60mL)洗涤。将滤液真空去除以得到化合物79(6.5g，64％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.01-7.88(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.34-7.24(m，3H)，6.72(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)。
合成5-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-氟苯甲酸(80):
在室温向化合物79(6.5g，19.4mmol)在THF：H2O(4：1，90mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(4g，97.01mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～4。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物80(4.5g，75.6％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.19(br s，2H)，7.96(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.68(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，5.42(br s，2H)。
合成7-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(81)：
在0℃在惰性气氛向化合物80(4.5g，14.65mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液添加CDI(11.88g，73.28mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用2N HCl淬灭至pH～4；将沉淀的固体过滤，真空干燥以得到化合物81(3.5g，83％)，其为灰白色固体。TLC：15％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.61(br s，1H)，10.75(s，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.59-7.45(m，4H)。
合成7,9-二氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(88)：通用中间体
合成2,4,6-三氟-3-硝基苯甲酸(83):
在0℃向2,4,6-三氟苯甲酸82(15g，85.22mmol)滴加发烟硝酸(20mL)保持10min；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(500mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物83(20g)，其为淡黄色液体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2+0.05mL CH3COOH(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ14.12(br s，1H)，7.83(td，J＝10.5，2.1Hz，1H)。
合成2,4,6-三氟-3-硝基苯甲酸甲酯(84):
在0℃在氩气氛向化合物83(20g)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液滴加浓硫酸(20mL)达20分钟且加热至回流48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(500mL)稀释且用EtOAc萃取(4x200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用5-8％EtOAc/己烷纯化以得到化合物84(14g，70％，2步)，其为淡黄色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.88(td，J＝10.6，2.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。
合成2,6-二氟-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(85):
在0℃在惰性气氛向化合物84(14g，59.57mmol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基苯甲酸甲酯1(11.1g，66.07mmol)、碳酸铯(38.77g，119.14mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(200mL)稀释且用EtOAc萃取(3x 300mL)。合并的有机萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化以得到化合物85(14.5g，64％)，其为黄色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.98(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝9.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)。
合成3-氨基-2,6-二氟-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(86):
在室温在惰性气氛向化合物85(18g，46.99)在MeOH(400mL)中的搅拌溶液添加Pd/C(9g，50％湿的)且在氢气氛在高压釜中(5kg/cm2压力)搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(500mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到化合物86(15.1g，91％)，其为无色半固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.00-7.93(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.31-7.21(m，2H)，6.76-6.64(m，1H)，5.54-5.47(m，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)。
合成3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2,6-二氟苯甲酸(87):
在室温向化合物86(15.1g，39.42mmol)在THF：H2O(4：1，250mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(8.3g，197.61mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)洗涤。水层的pH用4N HCl酸化至～4。将沉淀的固体过滤，用水(100mL)、戊烷(100mL)洗涤。所得固体进一步使用甲苯(150mL)干燥以得到化合物87(11g，79％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.24(br s，1H)，7.97(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.28-7.19(m，2H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，5.39(br s，2H)。
合成7,9-二氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(88):
在室温在氩气氛向化合物87(10g，30.76mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中添加CDI(14.9g，81.97mmol)且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(300mL)稀释且pH用2N HCl调节至～3。将所得固体过滤，用水(100mL)、戊烷(50mL)和乙醚(150mL)洗涤且真空干燥以得到化合物88(2.83g，30％)，其为砖红色固体。TLC：15％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ14.19(br s，1H)，10.64(s，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.58-7.48(m，3H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5-氧化物(89)：通用中间体
在室温在惰性气氛向6(2.5g，9.21mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(1.59g，9.21mmol)且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物中的挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用10％MeOH/CH2Cl2(2x 5mL)、异丙醇(10mL)研磨以得到化合物89(2.3g，87％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2+0.05mL CH3COOH(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.36(br s，1H)，11.08(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.85-7.66(m，3H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)；
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(92)：通用中间体
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(90):
在0℃向6(500mg，1.84mmol)在MeOH：CH2Cl2(1：1，20mL)中的搅拌溶液中的搅拌溶液中在氩气氛添加CH2N2(使用N-亚硝基甲基脲(0.95g，9.2mmol)+KOH(0.51g，9.22mmol)原位制备)；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物90(450mg，86％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.82(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，3.82(s，3H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯5,5-二氧化物(91):
在0℃向90(5g，17.54mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌溶液中添加30％过氧化氢水溶液(100mL)；温热至50℃且搅拌72h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将所得固体过滤，用水(100mL)、10％EtOAc/己烷(100mL)洗涤且真空干燥以得到化合物91(3.5g，64％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.58(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-7.95(m，3H)，7.93-7.83(m，3H)，3.88(s，3H)；
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(92)：
在0℃向化合物91(3.5g，11.04mmol)在THF：MeOH：H2O的混合物(2：2：1，25mL)中的搅拌溶液中经10分钟分批添加氢氧化锂一水合物(1.3g，33.12mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用1NHCl酸化至pH～2。将所得固体过滤，用异丙醇(15mL)洗涤且真空干燥以得到化合物92(2.8g，84％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.65(br s，1H)，11.55(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03-7.82(m，6H)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8羧酸5，5-二氧化物(95)：通用中间体
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(93)：
在0℃向9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸20(400mg，1.40mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加CH2N2[使用N-亚硝基甲基脲(723mg，7.01mmol)+30％KOH溶液(100mL)在乙醚(200mL)中原位制备]且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 20mL)研磨且真空干燥以得到化合物93(300mg，71％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.40(s，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.64-7.56(m，3H)，3.95(s，3H)，2.58(s，3H)；LC-MS：95.08％；299.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.38分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯5,5-二氧化物(94):
在0℃向93(300mg，1.00mmol)在乙酸(4mL)中的搅拌溶液中添加30％过氧化氢(8mL)；温热至60℃且搅拌72h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释，搅拌15分钟，将所得固体过滤，用水(100mL)洗涤且真空干燥以得到化合物94(210mg，63％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.86(s，1H)，7.94-7.89(m，3H)，7.88-7.76(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.43(s，3H)。LC-MS：94.24％；331.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.22分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(95)：
在0℃向化合物94(230mg，0.69mmol)在THF：MeOH：H2O(2：2：1，20mL)中的搅拌溶液中经10分钟分批添加氢氧化锂一水合物(87mg，2.08mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用3N HCl酸化至pH～3。将所得固体过滤，用水(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物95(210mg，95％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.62(br s，1H)，10.85(s，1H)，7.97-7.84(m，4H)，7.82-7.79(m，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，2.43(s，3H)。LC-MS：96.06％；317.9(M++1)；(柱；X Select CSH C-18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 1.68分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(104)：通用中间体
合成1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(97)：
在0℃在氩气氛向1-氟-3-甲基-2-硝基苯96(5g，32.25mmol)添加浓硫酸：三氟乙酸(1：2，45mL)。分批经15min向其添加N-溴代琥珀酰亚胺(8.61g，48.37mmol)；温热至室温且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(200mL)中，将沉淀的固体过滤，用水(100mL)洗涤且真空干燥以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用1-2％EtOAc/己烷以得到化合物97(5.1g，68％)。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.96(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，22.35(m，3H)；
合成2-((4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(98):
在室温向化合物97(5.1g，21.79mmol)在DMF(80mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加碳酸铯(10.62g，32.67mmol)、2-巯基苯甲酸甲酯1(4.03g，23.97mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释，将沉淀的固体过滤，用己烷(100mL)和乙醚(100mL)洗涤且真空干燥以得到化合物98(7.0g，84％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.09-7.85(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.34(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.35(s，3H)；LC-MS：98.98％；383.2(M+2)+；(柱；X-select CSH C-18(50x 3.0mm，2.5um)；RT 4.99分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN，0.8mL/min)。
合成2-((2-氨基-4-溴-3-甲基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(99)：
在室温向化合物98(7g，18.32mmol)在乙酸(100mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(10.2g，182.7mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水洗涤(2x100mL)。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩至化合物99(5.8g，90％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；LC-MS：98.31％；353.9(M++2)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成2-((2-氨基-4-溴-3-甲基苯基)硫基)苯甲酸(100)：
在室温向化合物99(4.8g，13.63mmol)在THF：H2O(3：1，120mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.72g，40.95mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用2N HCl酸化至pH～4-5。将所得固体过滤，用(50mL)洗涤且真空干燥以得到化合物100(4g，87％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；LC-MS：98.82％；339.9(M++2)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.67分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成8-溴-9-甲基-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-11(10H)-酮(101):
在室温在惰性气氛向化合物100(4.7g，13.90mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液添加CDI(13.50g，83.32mmol)且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH使用2N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)洗涤且真空干燥以得到化合物101(3g，68％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.36(s，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.49-7.36(m，4H)，2.41(s，3H)；
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(93):
在室温在惰性气氛在钢制反应釜中向化合物101(1.5g，4.68mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液添加dppf(259mg，0.46mmol)、乙酸钠(1.15g，14.02mmol)、Pd(OAc)2(105mg，0.46mmol)且在CO气氛(150psi)加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱快速色谱法纯化，使用10-20％EtOAc/己烷以得到化合物93(1.1g，79％)。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；LC-MS：98.18％；299.9(M+1)+；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.38分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯5,5-二氧化物(94)：
在室温向化合物93(1.1g，3.67mmol)在1,2-二氯乙烷：CH3CN：H2O(1：1：2，40mL)中的溶液中添加偏高碘酸钠(2.35g，11.03mmol)、氯化钌(38mg，0.18mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物94(1g，83％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.87(s，1H)，7.95-7.84(m，4H)，7.83-7.78(m，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H)；LC-MS：98.10％；332.0(M+1)+；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.16分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(95)：
在0℃向化合物94(1.07g，3.23mmol)在THF：H2O(3：1，18mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(407mg，9.69mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)、己烷(20mL)洗涤且真空干燥以得到95(950mg，93％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.63(br s，1H)，10.85(s，1H)，7.96-7.84(m，4H)，7.83-7.78(m，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，2.48(s，3H)；LC-MS：98.67％；317.9(M+1)+；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.81分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成7-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(105)：通用中间体
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)磺酰基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(102)：
在0℃向5-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯16和17(4g，12.08mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌溶液中添加30％H2O2(20mL)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且pH使用10％Na2CO3溶液(50mL)调节至～7，且用EtOAc(150mL)萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物102(1.2g)，其为黄色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：34.05％；392.1(M-1)+；(柱；X-selectC18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 4.26分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN：0.8mL/min)。
合成5-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯(103):
在室温惰性气氛向化合物102(500mg，1.27mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中在添加10％Pd/C(200mg，50％湿的)且在氢气氛(气囊压力)搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(50mL)洗涤。将滤液真空去除以得到粗化合物103(300mg，60％，经2步)，其为黄色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：98.20％；364.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.45分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.11(dd，J＝7.8,1.1Hz，1H)，7.84-7.70(m，2H)，7.65(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.28(s，1H)，6.14(s，2H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，2.35(s，3H)；
合成5-氨基-4-((2-羧基苯基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸(104)：
在室温向化合物103(1.2g，3.26mmol)在THF：H2O(3：1，20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(692mg，16.48mmol)；加热至回流且搅拌32h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物104(600mg，59％)，其为灰白色固体。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；LC-MS：81.82％；335.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.78分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.12(br s，1H)，8.05-7.97(m，1H)，7.74(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.66(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.23(s，1H)，6.13(br s，2H)，2.33(s，3H)；
合成7-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(105)：
在0℃在惰性气氛向化合物104(650mg，1.94mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加CDI(1.59g，9.70mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物用6N HCl酸化至pH～2。将所得固体过滤且进一步干燥且真空干燥以得到化合物105(350mg，59％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：71.53％；317.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.45分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成7-乙基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(117)：通用中间体
合成2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(62):
在0℃在惰性气氛向2-溴-4-氟苯甲酸106(20g，91.32mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中滴加浓硫酸(100mL)达20分钟；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(300mL)萃取。有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物62(16.5g，78％)，其为淡黄色油状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.88(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.39(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，3.85(s，3H)。
合成2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯(107)：
向溴化锌(II)(19.3g，85.77mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中在氩气氛滴加乙基溴化镁(28.6mL，85.83mmol，在Et2O中的3M溶液)达10分钟。将反应混合物冷却至-78℃，添加Pd(ddpf)Cl2(3.13g，4.27mmol)和化合物62(10g，42.91mmol)、温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2-4％EtOAc/己烷以得到化合物107(6.5g，83％)，其为淡黄色液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.86(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，7.14(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.92(q，J＝7.4Hz，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。
合成2-乙基-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(108):
在惰性气氛在0℃向化合物107(6.5g，35.71mmol)在浓硫酸(100mL)中的溶液中滴加发烟硝酸(1.5mL，35.70mmol)达5分钟，温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(300mL)淬灭，用EtOAc萃取(2x 200mL)，用饱和NaHCO3溶液(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过combiflash色谱法纯化，使用5％EtOAc/己烷以得到化合物108(1.8g，22％)，其为无色液体。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝12.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
合成2-乙基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯(109):
在0℃向化合物108(1.8g，7.92mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中的搅拌溶液中在氩气氛添加2-羟基苯甲酸甲酯1(1.46g，8.72mmol)、碳酸铯(3.90g，11.90mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过combiflash色谱法纯化，使用2-10％EtOAc/己烷以得到化合物109(2.4g，81％)，其为黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.59(s，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.75-7.65(m，3H)，6.84(s，1H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
合成5-氨基-2-乙基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(110)：
将化合物109(2.4g，6.40mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液抽真空5分钟且在室温在惰性气氛添加10％Pd/C(1.2g，50％湿的)，且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(100mL)洗涤。粗物质通过combiflash色谱法纯化，使用5-20％EtOAc/己烷以得到化合物110(1.4g，63％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.95(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.27-7.20(m，3H)，6.67(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，5.42(s，2H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MS：97.16％；345.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.88分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-乙基苯甲酸(111)：
向化合物110(1.4g，4.05mmol)在THF：H2O(3：1，40mL)中的搅拌溶液中分批经10分钟在室温添加氢氧化锂一水合物(852mg，20.28mmol)、加热至回流且搅拌24h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，将挥发物真空去除，且水层的pH用2N HCl酸化至～3。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)、正己烷(30mL)洗涤，真空干燥以得到化合物111(1.0g 78％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.38-12.60(m，2H)，7.94(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.24(d，J＝11.2Hz，2H)，7.19(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，5.33(br s，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MS：99.36％；317.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.09分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成7-乙基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(112)：
在室温在惰性气氛向化合物111(1g，3.15mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加CDI(1.53g，9.46mmol)且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释，冷却至0℃且pH使用2N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)、己烷(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物112(710mg，75％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.12(br s，1H)，10.69(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.61(s，1H)，7.56-7.42(m，4H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)。
合成7-乙基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(113)：
在室温向化合物112(700mg，2.34mmol)在1,2-二氯乙烷：CH3CN：H2O(1：1：2，40mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(1.49g，6.99mmol)、氯化钌(26.3mg，0.11mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC和LCMS监测；完成后将挥发物真空去除。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)、己烷(20mL)和乙醚(20mL)洗涤，真空干燥以得到化合物113(650mg，84％)，其为浅棕色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.39(s，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.84(m，2H)，7.83(s，1H)，7.70(s，1H)，2.91(q，J＝7.4Hz，2H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)；LC-MS：86.02％；331.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成7-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(124)：通用中间体
合成4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(115):
在-5℃在惰性气氛向4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯114(10g，27.17mmol)在硫酸(14mL)中的搅拌溶液中添加硝酸(0.90mL，21.73mmol)和硫酸(1mL)的混合物且搅拌5分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(25mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的物质用冰冷却水(100mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物115(5g，40％)，其为无色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝12.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.92(s，3H)。
合成2-甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯(116)：
在室温在惰性气氛向化合物115(5g，21.8mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基苯甲酸甲酯1(4g，24.01mmol)、碳酸铯(8.5g，26.16mmol)；加热至80℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(250mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用25％EtOAc/己烷纯化以得到化合物116(6g，79％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.80(s，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，6.30(s，1H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.52(s，3H)。
合成5-氨基-2-甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(117)：
在室温在惰性气氛向化合物116(6g，0.53mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(600mg)且在氢气氛(气囊压力)搅拌20h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用25％EtOAc/己烷纯化以得到化合物117(2g，36％)，其为粘性固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.04(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.13(s，1H)，6.76(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)；LC-MS：95.75％；347.9(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.43分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-甲氧基苯甲酸(118)：
在室温向化合物117(2g，5.76mmol)在THF：H2O(4：1，25mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.69g，40.34mmol)；加热至80℃且搅拌24h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，将挥发物真空去除。水层的pH用2N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤，用EtOAc(10mL)研磨且真空干燥以得到化合物118(1.4g 77％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.19(br s，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.24(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.69(dd，J＝0.8，8.1Hz，1H)，3.72(s，3H)；LC-MS：96.65％；319.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.81分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成7-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(119)：
在0℃在惰性气氛向化合物118(1.3g，4.07mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加CDI(1.95g，12.22mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH使用6N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用水洗涤(2x 20mL)真空干燥且用50％EtOAc/己烷(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物119(1g，82％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ14.41(br s，1H)，10.55(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.56-7.44(m，4H)，7.28(s，1H)，3.81(s，3H)；
合成7-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(120)：
在0℃向化合物119(1g，3.32mmol)在1,2-二氯乙烷：CH3CN：H2O(1：1：2，40mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(2.17g，9.96mmol)、氯化钌(37.35mg，0.16mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用EtOAc(10mL)研磨且真空干燥以得到化合物120(700mg，64％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；TLC洗脱两次；H NMR(DMSO-d6，500MHz，DMSO-d6)：δ13.37(br s，1H)，11.25(s，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，3.90(s，3H)；LC-MS：95.49％；333.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.79分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成7-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(130)：通用中间体
合成2-氯-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-硝基苯甲酸(122)：
在室温在惰性气氛向2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸121(5g，22.76mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基苯甲酸甲酯1(4.2g，25.04mmol)、碳酸铯(3.1g，9.54mmol)且搅拌12h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 250mL)洗涤。水层的pH用2N HCl调节至～2且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用1-2MeOH/CH2Cl2以得到化合物122(4g，48％)，其为黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.97(br s，1H)，8.62(s，1H)，7.99-7.94(m，1H)，7.77-7.69(m，3H)，6.87(s，1H)，3.75(s，3H)；LC-MS(Agilent离子阱)：77.39％；366.1(M-1)+；(柱；X-select C-18(50x 3.0mm，2.5um)；RT 3.18分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/min)。
合成2-氯-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)磺酰基)-5-硝基苯甲酸(123):
在0℃向化合物122(4g，10.89mmol)在1,2-二氯乙烷：CH3CN：H2O(1：1：2，40mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(7g，32.72mmol)、氯化钌(10mg，0.048mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)洗涤。水层的pH用2N HCl调节至～2且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物123(3.1g，72％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ14.53(br s，1H)，8.47(s，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.11(s，1H)，7.99-7.85(m，3H)，3.76(s，3H)；LC-MS(Agilent离子阱)：99.64％；397.9(M-1)+；(柱；X-select C-18(50x 3.0mm，2.5um)；RT 2.97分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/min)。
合成5-氨基-2-氯-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)磺酰基)苯甲酸(124):
在室温向化合物123(2.9g，7.26mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加氯化亚锡(4.1g，21.80mmol)；加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物添加水(100mL)且用EtOAc(2x 100mL)萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物124(1.2g，44％)，其为灰白色固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.66(br s，1H)，8.26(td，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.83(td，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.18(s，1H)，6.44(s，2H)，3.86(s，3H)；LC-MS：92.25％；369.9(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.09分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-氨基-4-((2-羧基苯基)磺酰基)-2-氯苯甲酸(125)：
在室温向化合物124(1g，2.71mmol)在THF：H2O(3：1，20mL)中的搅拌溶液中分批添加氢氧化锂一水合物(1.1g，27.10mmol)且搅拌12h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，将挥发物真空去除。水层的pH用2N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到粗化合物125(800mg，83％)，其为灰白色固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)。
合成7-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(126):
在0℃在惰性气氛向化合物125(800mg，2.25mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加CDI(1.85g，11.26mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH使用2N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用水(2x 20mL)、己烷(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物126(500mg，65％)，其为灰白色固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ14.08(br s，1H)，11.56(s，1H)，8.01-7.96(m，3H)，7.96-7.85(m，2H)，7.74(s，1H)；LC-MS(Agilent离子阱)：86.33％；336.0(M-1)+；(柱；X-select C-18(50x 3.0mm，2.5um)；RT 6.57分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；1.0mL/min)。
合成9-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(135)：通用中间体
合成1-溴-2,4-二氯-3-硝基苯(128)：
在室温在惰性气氛向1,3-二氯-2-硝基苯127(5g，26.04mmol)在浓硫酸(150mL)中的搅拌溶液中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.6g，26.04mmol)且加热至60℃且搅拌16h。将反应物倒入冰冷却水(100mL)中且用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％EtOAc/己烷以得到化合物128(4.9g，70％)。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)。
合成3-氨基-2,4-二氯苯甲酸甲酯(129):
在室温在惰性气氛在钢制反应釜中向化合物128(7.5g，27.77mmol)在MeOH：CH3CN(4：1，100mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(12mL，83.33mmol)、dppf(1.53g，2.76mmol)、Pd(OAc)2(500mg，2.27mmol)；加热至100℃，在CO气氛(150psi)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱快速色谱法纯化，使用15％EtOAc/己烷以得到化合物129(5g，82％)。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，5.79(s，2H)，3.83(s，3H)；
合成2,4-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯(130)：
在0℃向化合物129(5g，22.72mmol)在冰醋酸(25mL)中的搅拌溶液中添加30％H2O2(25mL)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)和EtOAc(200mL)稀释。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物130(4.1g，73％)，其为棕色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，3.91(s，3H)；
合成2-氯-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(131)：
在0℃向化合物130(4.1g，16.40mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加2-巯基苯甲酸甲酯1(2.75g，16.40mmol)、碳酸铯(16g，49.23mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(500mL)稀释且用EtOAc(200mL)萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩至化合物131(1g，16％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.43(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)；
合成3-氨基-2-氯-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(132)：
在室温向化合物131(1g，2.62mmol)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(734mg，13.12mmol)；加热至60℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物用EtOAc(200mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物132(700mg，76％)，其为棕色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.7)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.97(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.26(br t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(br d，J＝8.1Hz，1H)，5.76-5.73(m，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)；LC-MS：90.61％；351.8(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.82分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-氯苯甲酸(133):
在室温向化合物132(700mg，1.99mmol)在THF：H2O(1：1，20mL)中的搅拌溶液中分批经10分钟添加氢氧化锂一水合物(837mg，19.94mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用1N HCl调节至～2且用EtOAc萃取(2x 50mL)有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩至化合物133(500mg，78％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.29(br s，2H)，7.97(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，5.62(br s，2H)；LC-MS：94.65％；323.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.98分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成9-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(134):
在室温在惰性气氛向化合物133(500mg，1.42mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加CDI(2.30g，14.20mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH使用1N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤(20mL)且真空干燥以得到化合物134(300mg，69％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.62(br s，1H)，10.41(s，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.53-7.46(m，3H)；LC-MS：93.51％；305.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.02分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成9-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(135)：
在室温向化合物134(290mg，0.95mmol)在1,2-二氯乙烷：CH3CN：H2O(1：1：2，20mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(622mg，2.85mmol)、氯化钌(10.70mg，0.047mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，将挥发物真空去除且残余物用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物135(230mg，72％)，其为棕色固体。TLC：40％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ14.08(br s，1H)，11.13(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.85(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)；LC-MS：99.61％；335.9(M-1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 1.15分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成11-氧代-7-(三氟甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(143)：通用中间体
合成4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(137)：
在0℃在惰性气氛向4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸136(20g，96.10mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中滴加浓硫酸(18.85mL，192.20mmol)达15分钟；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(300mL)稀释且用乙醚萃取(2x 300mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物137的混合物(10.8g，51％)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，7.68(td，J＝8.4，2.5Hz，1H)，3.87(s，3H)；
合成4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(138)：
向化合物137(10.8g，48.64mmol)在浓硫酸(30mL)中的搅拌溶液在惰性气氛在0℃滴加发烟硝酸(15mL)达30分钟；加热至65℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃且缓慢用冰冷却水(300mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 300mL)。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱快速色谱法纯化，使用5％EtOAc/己烷以得到化合物138(3.5g，27％)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.7)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝11.3Hz，1H)，3.92(s，3H)；
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(139)：
在0℃在惰性气氛向4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯138(4.00g，14.98mmol)在DMF(80mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基苯甲酸甲酯1(2.52g，14.98mmol)和碳酸铯(7.32g，22.47mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用5-7％EtOAc/己烷纯化以得到化合物139(5g，81％)，其为黄色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.68(s，1H)，8.03-7.96(m，1H)，7.77-7.70(m，3H)，7.25(s，1H)，3.90(s，3H)，3.74(s，3H)；
合成5-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(140)：
在室温在惰性气氛向化合物139(5g，12.04mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(2g)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用50％MeOH/CH2Cl2(2x 150mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用20-25％EtOAc/己烷以得到化合物140(3.5g，75％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.15(s，1H)，6.65(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，6.40(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)；
合成5-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(141)：
在0℃向化合物140(3.5g，9.09mmol)在THF：H2O(3：1，40mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.90g，45.45mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用乙醚(2x 30mL)洗涤。水层用6NHCl酸化至pH～4。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物141(2.8g，86％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.32(br s，2H)，7.97(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.15(s，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(br s，2H)；
合成11-氧代-7-(三氟甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸(142):
在0℃在惰性气氛向化合物141(2.6g，7.28mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加CDI(5.90g，36.41mmol)；加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。将残余物倒入冰冷却水(100mL)中且pH使用6N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物142(710mg，75％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.82(br s，1H)，11.04(s，1H)，7.96(s，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.64-7.45(m，4H)；
合成11-氧代-7-(三氟甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(143):
在0℃向化合物142(1.9g，5.60mmol)在1,2-二氯乙烷：CH3CN：H2O(1：1：2，100mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(3.6g，16.81mmol)、氯化钌(58mg，0.28mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，将挥发物真空去除。将所得固体过滤，用水洗涤(2x20mL)。将固体溶于20％MeOH/CH2Cl2(100mL)且通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质，其用正己烷(20mL)研磨且真空干燥以得到化合物143(1.6g，77％)，其为灰白色固体。TLC：15％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.85(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.97-7.87(m，2H)，7.78(s，2H)；LC-MS：98.87％；289.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.08分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(144)：通用中间体
合成4-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物(144)：
在室温向4-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸76(300mg，1.03mmol)在1,2-二氯乙烷：CH3CN：H2O(1：1：2，12mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(663mg，3.11mmol)、氯化钌(10.7mg，0.05mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物144(220mg，67％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.91-13.44(m，1H)，11.60(s，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94-7.84(m，3H)，7.77-7.64(m，2H)；LC-MS：97.70％；320.0(M-1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 1.27分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸(149)：通用中间体
合成4-(2-(甲氧基羰基)苯氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(146):
在室温在氩气氛向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(5g，25.12mmol)在DMF(75mL)中的搅拌溶液中添加2-羟基苯甲酸甲酯145(4.2g，27.63mmol)、碳酸铯(8.98g，27.64mmol)；加热至100℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(200mL)稀释。将沉淀的固体过滤，用正己烷(100mL)洗涤且真空干燥以得到化合物146(6.2g，75％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.54(s，1H)，8.11(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.80(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.64(s，3H)。
合成3-氨基-4-(2-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸甲酯(147):
将化合物146(2g，6.04mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液抽真空5分钟且在氩气氛在室温添加10％Pd/C(1g，50％湿的)，且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用20％MeOH/CH2Cl2(200mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过combiflash色谱法纯化，使用20％EtOAc/己烷以得到化合物147(1.4g，77％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.84(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.44(s，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，5.30(br s，2H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)。
合成3-氨基-4-(2-羧基苯氧基)苯甲酸(148):
在室温向化合物147(1.4g，4.65mmol)在THF：H2O(3：1，40mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(976mg，23.23mmol)；加热至回流且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤，用水(20mL)、正戊烷(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物148(700mg，56％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.86(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸(149):
在室温向化合物148(700mg，2.56mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加CDI(2.07g，12.77mmol)且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH使用2N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤，用正戊烷(50mL)洗涤且真空干燥以得到化合物149(450mg，69％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.03(br s，1H)，10.65(s，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.70(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.31(m，2H)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸(153)：通用中间体
合成2-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(150)
在室温在惰性气氛向化合物97(1.5g，6.41mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(3.1g，9.54mmol)、2-羟基苯甲酸甲酯145(974mg，6.41mmol)；加热至70℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且将沉淀的固体过滤，用水(20mL)、己烷(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物150(1.1g，48％)，其为浅棕色固体。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.94(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.45(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.35(s，3H)；LC-MS：97.42％；364.0(M-1)+，365.9(M-2)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.78分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成8-溴-9-甲基-二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-11(10H)-酮(151)：
在室温在惰性气氛向化合物150(900mg，2.46mmol)在乙酸(30mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(676mg，12.29mmol)；加热至90℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(60mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩至化合物151(750mg，91％)，其为浅棕色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.17(s，1H)，7.72(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，2.39(s，3H)；LC-MS：92.00％；305.9(M++2)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.10分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(152)：
在室温在钢制反应釜中向化合物151(800mg，2.63mmol)在MeOH(80mL)中的搅拌溶液添加dppf(145.7mg，0.26mmol)、乙酸钠(647mg，7.89mmol)、Pd(OAc)2(59mg，0.26mmol)；在CO气氛(80psi)加热至120℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱快速色谱法纯化，使用10-20％EtOAc/己烷以得到化合物152(500mg，68％)。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.09(s，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.40-7.29(m，3H)，3.81(s，3H)，2.45(s，3H)；LC-MS：97.37％；283.9(M++1)；(柱；KinetexEVO C-18(50x3.0mm，2.6um)；RT 2.68分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mMNH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸(153)：
在室温向化合物152(550mg，1.94mmol)在THF：H2O(4：1，24mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(245mg，5.83mmol)且回流16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用2N HCl酸化至pH～3-4。将所得固体过滤，用水(20mL)、正己烷(20mL)、乙醚(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物153(310mg，60％)，其为浅棕色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.03(br s，1H)，10.05(s，1H)，7.73(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.39-7.26(m，3H)，2.47(s，3H)；LC-MS：99.95％；269.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 1.17分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成7-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸(155)：通用中间体
合成2-氯-4-(2-(甲氧基羰基)苯氧基)-5-硝基苯甲酸(154)：
在0℃向2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸121(5g，22.76mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加2-羟基苯甲酸甲酯145(3.8g，25.04mmol)、碳酸铯(14.8g，45.53mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)洗涤。水层的pH用2N HCl酸化至～2且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物154(6g，75％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.79(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.02(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.52(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.69(s，3H)；LC-MS(Agilent离子阱)：94.80％；352.7(M++1)；(柱；X-selectCSH C-18(50×3mm，2.5μm)；RT 3.02分钟。2.5％Aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/min)。
合成7-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸(155)：
在室温向化合物154(6g，17.09mmol)在乙酸(60mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(9.5g，170.94mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且pH用6N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤且真空干燥得到化合物155(4g，81％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.46(br s，1H)，10.68(s，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.68-7.59(m，3H)，7.41-7.32(m，2H)；LC-MS(Agilent离子阱)：93.44％；289.9(M++1)；(柱；X-select CSHC-18(50×3mm，2.5μm)；RT 2.58分钟。2.5％Aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/min)。
合成11-氧代-7-(三氟甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸(158)：通用中间体
合成4-(2-(甲氧基羰基)苯氧基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(156)：
在0℃向化合物138(3g，11.23mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加2-羟基苯甲酸甲酯145(1.7g，11.23mmol)、碳酸铯(5.49g，16.85mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(500mL)稀释且搅拌1h。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤(2x 50mL)且真空干燥以得到化合物156(3.5g，78％)，其为淡黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.02(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.80(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.10(s，1H)，3.90(s，3H)，3.68(s，3H)；LC-MS：99.37％；399.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.80分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成11-氧代-7-(三氟甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(157)：
在室温向化合物156(3.3g，8.27mmol)在乙酸(50mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(4.6g，82.70mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物用EtOAc(200mL)稀释且通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用30-35％EtOAc/己烷以得到化合物157(1.9g，68％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。LC-MS：98.04％；338.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.55分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成11-氧代-7-(三氟甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸(158)：
在0℃向化合物157(2.2g，6.52mmol)在THF：H2O(3：1，20mL)中的搅拌溶液中分批经10分钟添加氢氧化锂一水合物(1.37g，32.64mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用6N HCl酸化至pH～4且搅拌2h。将所得固体过滤，且真空干燥以得到化合物158(1.8g，86％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.70(br s，1H)，10.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.47(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.37(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)；LC-MS：99.92％；321.9(M-1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x3.0mm，2.6um)；RT 0.94分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；
合成11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(163)：通用中间体
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(160):
在室温在惰性气氛向2-氨基苯甲酸甲酯159(5g，33.07mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(13mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(18mL，103.46mmol)、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(9.87g，49.21mmol)；在封闭管中加热至120℃且搅拌14h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用乙醚(100mL)稀释且搅拌1h。将所得固体过滤，用EtOAc(100mL)洗涤且真空干燥以得到化合物160(2.9g，26％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.13(s，1H)，8.67(s，1H)，8.11-7.94(m，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，3.87(s，6H)。
合成3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(161)：
在室温在惰性气氛向化合物160(5g，15.15mmol)在MeOH(150mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(2.5g，50％湿的)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用20％MeOH/CH2Cl2(600mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚：正戊烷(1：2，30mL)洗涤，真空干燥以得到化合物161(2.7g，60％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.92(s，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.46-7.45(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.21(s，2H)，6.95(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，6.83-6.77(m，1H)，5.18(s，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)。
合成3-氨基-4-((2-羧基苯基)氨基)苯甲酸(162)：
在室温向化合物161(2.7g，9.00mmol)在THF：H2O(2.5：1，210mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(3.4g，81.00mmol)；加热至65℃且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～4。将沉淀的固体过滤，用水(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物162(2.4g，粗物质)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.65(br s，2H)，9.20(br s，1H)，7.90(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.20-7.18(m，2H)，6.92(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，6.79-6.75(m，1H)，5.08(br s，2H)。
合成11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(163):
在室温在惰性气氛向化合物162(2.4g，8.82mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中添加CDI(5.8g，35.29mmol)且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH使用2N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用正戊烷(50mL)洗涤且真空干燥以得到化合物163(1.9g，85％)，其为浅绿色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.66(br s，1H)，9.93(s，1H)，8.26(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.36(t，J＝7.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝17.4，8.2Hz，2H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)。
合成5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(177)：通用中间体
合成4-((2-(甲氧基羰基)苯基)(甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(164)：
在室温在惰性气氛向化合物160(3g，9.09mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(5.9g，18.15mmol)、碘甲烷(0.84mL，13.59mmol)且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(60mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物164(2.73g，88％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.07(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40-7.26(m，3H)，3.84(s，3H)，3.53(s，3H)，3.38(s，3H)。
合成5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(165):
在室温在惰性气氛向化合物164(2.73g，7.93mmol)在乙酸(36mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(7g，127.2mmol)；加热至80℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，搅拌2h且通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质溶于CH2Cl2(200mL)，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物165(2g，91％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.33(s，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.33(s，3H)。
合成5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(166):
在室温向化合物165(2g，7.09mmol)在THF：H2O(1：1，80mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(900mg，21.42mmol)且搅拌12h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物166(1.7g，89％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.82(br s，1H)，10.33(s，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，3.32(s，3H)。
合成5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(169)：通用中间体
合成4-(乙基(2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(167):
在室温在惰性气氛向化合物160(2.9g，8.78mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(6g，18.46mmol)、乙基碘(1.06mL，12.82mmol)且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(60mL)稀释，用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用正戊烷(20mL)研磨以得到化合物167(2.8g，89％)，其为淡黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.05(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.44(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(168):
在室温在惰性气氛向化合物167(2.8g，7.82mmol)在乙酸(40mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(6.8g，125.1mmol)；加热至80℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，搅拌2h且通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物168(2.2g，96％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.35(br s，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，3.31(s，5H)，1.11(t，J＝6.9Hz，3H)。
合成5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(169):
在室温向化合物168(2.1g，7.09mmol)在THF：H2O(1：1，60mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(890mg，21.26mmol)且搅拌12h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)洗涤且真空干燥以得到化合物169(1.6g，80％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.82(br s，1H)，10.33(s，1H)，7.69-7.59(m，3H)，7.53-7.48(m，1H)，7.24(dd，J＝19.7，8.2Hz，2H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，3.79(br s，2H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)。
合成11-氧代-5-丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(172)：通用中间体
合成3-硝基-4-(2-(甲氧基羰基)苯基)(丙基)氨基)苯甲酸甲酯(170)：
在室温在氩气氛向4-((2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯160(2g，6.06mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(5.9g，18.18mmol)、碘丙烷(1.17mL，12.12mmol)；加热至80℃且搅拌14h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-10％EtOAc/己烷以得到化合物170(1.2g，53％)，其为黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.07(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.27(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，3.90-3.80(m，5H)，3.41(s，3H)，1.73-1.63(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
合成11-氧代-5-丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(171)：
在室温在氩气氛向化合物170(1.2g，3.22mmol)在AcOH(12mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(2.8g，51.6mmol)且加热至80℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤且用CH2Cl2(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚：戊烷(1:1，50mL)研磨，过滤，最后用戊烷(30mL)洗涤以得到化合物171(700mg，70％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.34(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.61(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，3.81(s，3H)，3.75-3.65(br s，2H)，1.54-1.55(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MS：93.58％；310.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.45分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成11-氧代-5-丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(172)：
在室温向化合物171(700mg，2.25mmol)在THF：H2O(1：1，20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(284mg，6.76mmol)；且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用1N HCl酸化至～4且搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤，用水(30mL)洗涤且真空干燥以得到化合物172(550mg，82％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：12.81(br s，1H)，10.30(s，1H)，7.68-7.56(m，3H)，7.52-7.45(m，1H)，7.23(dd，J＝9.0，8.1Hz，2H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，3.71(br d，J＝17.6Hz，2H)，1.53-1.46(m，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MS：96.38％；296.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.14分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-丁基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(176)：通用中间体
合成5-丁基-10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(174)：
在封闭管中在室温在氩气氛向10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯173(500mg，1.28mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.25g，3.86mmol)、TBAI(催化剂，10mg)、溴丁烷(1.4mL，12.8mmol)；加热至110℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机层用水洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用1％EtOAc/CH2Cl2以得到化合物174(300mg，28％)，其为灰白色固体。TLC：5％EtOAc/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.09(m，3H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，5.60(d，J＝15.6Hz，1H)，4.88(d，J＝15.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.71-3.70(m，1H)，3.68(s，3H)，3.66-3.60(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)，1.41-1.23(m，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MS：91.60％；445.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.04min；0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-丁基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(175)：
在室温将5-丁基-10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯174(300mg，0.67mmol)在三氟乙酸(2mL)中的搅拌溶液；加热至60℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机层用水洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物175(200mg粗物质)，其为灰白色固体。TLC：5％EtOAc/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.32(br s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.61(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77-3.58(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MS：89.47％；325.3(M++1)；(柱；X Select CSH C-18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 4.26min；2.5mM NH4OOCH水溶液：ACN，0.8mL/min)。
合成5-丁基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(176)：
在室温向化合物175(200mg，0.61mmol)在THF：H2O(1：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(78mg，1.85mmol)；加热至60℃且搅拌2.5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用1N HCl酸化至～4且搅拌10分钟。将沉淀的固体过滤，用水(30mL)、醚(20mL)和戊烷(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物176(110mg，58％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.82(br s，1H)，10.30(s，1H)，7.69-7.61(m，3H)，7.54-7.46(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，3.86-3.64(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)，1.40-1.29(m，2H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MS：99.00％；311.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.28分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-异丁基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(185)：通用中间体
合成2-硝基苯甲酸叔丁酯(178):
在0℃在氩气氛向2-硝基苯甲酸177(20g，119.67mmol)在叔丁醇(540mL)中的搅拌溶液添加Boc-酸酐(78.35g，359.02mmol)、DMAP(2.90g，23.93mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2-5％EtOAc/己烷以得到化合物178(19g，71％)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85-7.75(m，3H)，1.50(s，9H)；
合成2-氨基苯甲酸叔丁酯(179):
在室温向化合物178(19g，85.11mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加10％Pd/C(10g，50％湿的)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到化合物179(17g，粗物质)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.73(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，6.56(br s，2H)，6.51-6.47(m，1H)，1.53(s，9H)；
合成4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(181):
在0℃在氩气氛向4-氟-3-硝基苯甲酸180(10g，54.05mmol)在叔丁醇(270mL)中的搅拌溶液中添加Boc-酸酐(35g，162.16mmol)、DMAP(1.3g，10.81mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(150mL)稀释，用水(75mL)、盐水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目)，使用2-5％EtOAc/己烷以得到化合物181(14g，粗物质)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，8.30-8.26(m，1H)，7.72(dd，J＝11.0，8.7Hz，1H)，1.47(s，9H)；
合成4-((2-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯(182)：
在0℃向化合物181(8g，42.42mmol)在无水THF(150mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加叔丁醇钾(82.9mL，82.90mmol，在THF中的1.0M溶液)且搅拌45min；在0℃添加化合物179(15g，62.23mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目)，使用100％EtOAc以得到化合物182(6g34％)，其为黄色液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.65-7.54(m，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，1.56-1.49(m，18H)；
合成4-((2-(叔丁氧基羰基)苯基)(异丁基)氨基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯(183)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物182(4g，9.65mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(6.28g，19.32mmol)、TBAI(713mg，1.93mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(8.4mL，48.66mmol)；加热至85℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；16h后，将反应混合物用EtOAc(2x75mL)稀释且用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(100-200目)，使用2-5％
EtOAc/己烷以得到化合物183(1g，22％)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.18(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，3.67(d，J＝7.4Hz，2H)，2.13-2.05(m，1H)，1.49(s，9H)，1.14(s，9H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)；
合成3-氨基-4-((2-(叔丁氧基羰基)苯基)(异丁基)氨基)苯甲酸叔丁酯(184)：
在室温在惰性气氛向化合物183(1.5g，3.19mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(1.5g，50％湿的)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-10％EtOAc/己烷以得到化合物184(1.4g，定量)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.42(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.6，8.1Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.17(d，J＝7.5Hz，2H)，1.86-1.8-0(m，1H)，1.49(s，9H)，1.42(s，9H)，0.83(d，J＝7.0Hz，6H)；
合成5-异丁基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(185)：
在0℃在惰性气氛向化合物184(1g，2.27mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(3.5mL，45.55mmol)；加热至80℃且搅拌9h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH使用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节至～8，用EtOAc(2x 75mL)洗涤。水层的pH用1N HCl调节至～1且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物185(500mg，60％)，其为棕色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.81(br s，1H)，10.31(s，1H)，7.69-7.59(m，3H)，7.52-7.45(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.07(m，1H)，3.63-3.46(m，2H)，1.83-1.70(m，1H)，0.89(d，J＝6.5Hz，6H)；
合成5-烯丙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(190)：通用中间体
合成11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(186)：
在0℃在氩气氛向11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸163(4.5g，17.71mmol)在50％MeOH/CH2Cl2中的搅拌溶液中添加重氮甲烷在乙醚中的溶液(通过在0℃向50％KOH溶液(100mL)和乙醚(200mL)的混合物添加N-亚硝基甲基脲(9.1g，88.58mmol)而新鲜制备)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物186(3g，64％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，3.79(s，3H)；LC-MS：87.13％；269.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.05分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(173)：
在0℃在惰性气氛向11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯186(3g，11.19mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(4.3g，13.43mmol)、PMBCl(2.1g，13.43mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％EtOAc/CH2Cl2以得到化合物173(1.7g，40％)，其为灰白色固体。TLC：5％EtOAc/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.20-7.18(m，3H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)；LC-MS：94.69％；389.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.55分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-烯丙基-10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(188):
在封闭管中在室温在氩气氛向10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯173(600mg，1.54mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.5g，4.63mmol)、TBAI(0.057mg，0.15mmol)、3-溴丙-1-烯(1.3mL，15.4mmol)；加热至120℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％EtOAc/己烷以得到化合物188(555mg，84％)，其为灰白色固体。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23-7.10(m，4H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.71-5.57(m，2H)，5.30(dd，J＝17.3，1.5Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.4，1.4Hz，1H)，4.91(d，J＝15.6Hz，1H)，4.41(t，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.69(s，3H)；LC-MS：96.23％；429.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.81min；0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-烯丙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(189)：
在室温将5-烯丙基-10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯188(550mg，1.28mmol)在三氟乙酸(3mL)中的混合物加热至60℃且搅拌1.5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释且用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并的有机层用水洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物189(300mg，76％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.38(s，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.62(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，5.79-5.65(m，1H)，5.33(dd，J＝17.2，1.0Hz，1H)，5.14(d，J＝9.5Hz，1H)，4.48-4.44(m，2H)，3.81(s，3H)；LC-MS：99.27％；309.0(M++1)；柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.36min；0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-烯丙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(190)：
在室温向化合物189(300mg，0.97mmol)在THF：H2O(1：1，15mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(122mg，2.92mmol)；加热至70℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用1N HCl酸化至～4且搅拌15分钟。将沉淀的固体过滤，用水(40mL)、乙醚(20mL)和戊烷(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物190(200mg，70％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.85(br s，1H)，10.35(s，1H)，7.67-7.59(m，3H)，7.52-7.44(m，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，5.80-5.66(m，1H)，5.33(dd，J＝17.3，1.6Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.4，1.4Hz，1H)，4.45(d，J＝2.4Hz，2H)；LC-MS：96.58％；294.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(2-羟基乙基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(194)：通用中间体
合成10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-5-(2-氧代乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(191)：
在25℃向5-烯丙基-10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯188(500mg，1.16mmol)在1，4二噁烷：H2O(1：1：2，40mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.27mL，2.30mmol)、然后添加四氧化锇(3.75mL，0.058mmol，在叔丁醇中的0.4％溶液)、偏高碘酸钠(1g，4.67mmol)且在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且用CH2Cl2(2x 75mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗化合物191(600mg)，其为浅棕色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：40.34％；431.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.53分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(2-羟基乙基)-10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(192)：
在0℃在氩气氛向10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-5-(2-氧代乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯191(1.15g，粗物质)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(203mg，5.34mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法(100-200目)纯化，使用40-50％EtOAc/己烷以得到化合物192(400mg，40％，经2步)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27-7.21(m，3H)，7.16-7.10(m，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，2H)，5.64(d，J＝15.7Hz，1H)，4.89(d，J＝15.9Hz，1H)，4.76(t，J＝5.3Hz，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，3.56-3.48(m，2H)；LC-MS：94.51％；432.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.35分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成11-氧代-5-(2-(2,2,2-三氟乙酰氧基)乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(193)：
在惰性气氛在室温将5-(2-羟基乙基)-10-(4-甲氧基苄基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯192(400mg，0.92mmol)在三氟乙酸(0.11mL，1.51mmol)中的混合物加热至60℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。残余物用CH2Cl2(100mL)稀释且用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到203(450mg，193(主要)和193A(次要)的混合物)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；LC-MS：80.01％；409.0(M++1)，12.26％；313.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.40分钟，1.91分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成5-(2-羟基乙基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂环庚三烯-8-甲酸(194)：
在室温向化合物193和193A(430mg，化合物的混合物)在THF：H2O(1：1，14mL)中的搅拌溶液中分批经10分钟添加氢氧化锂一水合物(221mg，5.26mmol)且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2M HCl酸化至～1。将所得固体过滤且真空干燥以得到化合物194(250mg，80％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.84(br s，1H)，10.30(s，1H)，7.68-7.59(m，3H)，7.54-7.47(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，4.66(t，J＝4.6Hz，1H)，3.89-3.79(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)；LC-MS：92.62％；298.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.66分钟，0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成6-氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂环庚三烯-3-甲酸(210)：通用中间体
合成4-(2-(甲氧基羰基)苄基)-3-硝基苯甲酸乙酯(197)：
向2-(溴甲基)苯甲酸甲酯195(9g，39.30mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(72mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(1.81g，1.57mmol)且在氩气氛吹洗10min。向其添加溶于1,2-二甲氧基乙烷：EtOH(2：1，108mL)和2M碳酸钠溶液(72mL)中的(4-(乙氧基羰基)-2-硝基苯基)硼酸196(10.6g，44.41mmol)且在氩气氛在室温吹洗15分钟且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2-6％EtOAc/己烷以得到化合物197(5.6g，41％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(s，1H)，8.11(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.59(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.45(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.29(d，J＝7.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成4-(2-羧基苄基)-3-硝基苯甲酸(198)：
在室温向化合物197(5.6g，16.23mmol)在THF：H2O(4：1，615mL)中的搅拌溶液中分批经10分钟添加氢氧化锂一水合物(6.82g，162.31mmol)、加热至60℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～1。将所得固体过滤且真空干燥以得到化合物198(3.2g，66％)，其为黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(CD3OD-d4，400MHz)：δ8.34(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.63(t，J＝6.0Hz，1H)，7.53(t，J＝6.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，4.70(s，2H)。
合成3-氨基-4-(2-羧基苄基)苯甲酸(199)：
在室温在惰性气氛向化合物198(1g，3.32mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(200mg)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚(30mL)洗涤且真空干燥以得到化合物199(830mg，92％)，其为浅棕色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.48(br s，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.3Hz,1H)，7.31(t，J＝7.6Hz,1H)，7.24(s，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，3.17(s，2H)；LC-MS：91.07％；271.9(M++1)；(柱；XSelect CSH C-18，(50×3.0mm，3.5μm)；RT 2.51分钟。0.05％TFA水溶液：ACN，0.8mL/min)。
合成6-氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂环庚三烯-3-甲酸(200)：
在室温在惰性气氛向化合物199(830mg，3.06mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加CDI(2.02g，12.25mmol)且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH使用4N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用洗涤且真空干燥以得到化合物200(515mg，66％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.93(br s，1H)，10.57(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.64(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.34(td J＝7.5，1.3Hz，1H)，3.98(s，2H)；LC-MS：99.31％；253.9(M++1)；(柱；X Select CSH C-18，(50×3.0mm，3.5μm)；RT 2.75分钟。0.05％TFA水溶液：ACN，0.8mL/min)。
合成11-甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂环庚三烯-3-甲酸(211)：通用中间体
合成2-溴苯甲酸甲酯(202):
在0℃在惰性气氛向2-溴苯甲酸201(15g，74.62mmol)在MeOH(150mL)中的搅拌溶液中滴加浓硫酸(4mL，75.04mmol)达5分钟；加热至回流且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物202(14g，93％)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.81-7.77(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，3.94(s，3H)。
合成2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(203):
在惰性气氛向2-溴苯甲酸甲酯202(14g，65.11mmol)在THF(150mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(426mg，1.62mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.57g，6.51mmol)、乙炔基三甲基硅烷(18.4mL，130.23mmol)、三乙基胺(18.7mL，130.2mmol)且在氩气下吹洗15分钟。在室温向其添加碘化亚铜(1.23g，6.51mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(200mL)洗涤。滤液用水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％EtOAc/己烷以得到化合物203(11g，73％)，其为无色浆液。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92-7.88(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.44(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.36(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，0.27(s，9H)。
合成2-乙炔基苯甲酸甲酯(204):
在室温在惰性气氛向化合物203(45g，193.96mmol)在MeOH(500mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(40g，290.94mmol)且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(2x 500mL)洗涤。将滤液真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％EtOAc/己烷以得到化合物204(31g，33％)，其为无色浆液。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.97-7.91(m，1H)，7.62(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.47(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.40(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，3.38(s，1H)，3.91(s，3H)。
合成2-(1-(三丁基甲锡烷基)乙烯基)苯甲酸甲酯(205):
在室温在惰性气氛向化合物204(10g，62.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(877mg，1.25mmol)在THF(37mL)中的搅拌溶液中添加三丁基氢化锡(20.43mL，75mmol)且搅拌2.5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％EtOAc/己烷以得到化合物205(28g，54％)，其为无色浆液。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.87(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.41(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.21(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，5.67(d，J＝2.8Hz，1H)，5.38(d，J＝2.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，1.49-1.39(m，6H)，1.30-1.20(m，6H)，0.90-0.83(m，15H)。
合成4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(207)：
在0℃在惰性气氛向4-碘-3-硝基苯甲酸206(15g，51.36mmol)在MeOH(150mL)中的搅拌溶液中滴加浓硫酸(15mL)达10分钟；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(500mL)稀释且用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(2x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物207(13g，83％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.45(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，3.97(s，3H)。
合成4-(1-(2-(甲氧基羰基)苯基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯(208):
在惰性气氛在封闭管中向化合物205(25g，5.52mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液添加4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯207(1.86g，6.08mmol)、氯化锂(813mg，19.35mmol)且在氩气下吹洗20分钟。在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(2g，2.76mmol)；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x 50mL)洗涤。滤液用水洗涤(2x 50mL)，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物208(1.3g，70％)无色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.30(s，1H)，8.17(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.52-7.42(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，5.61(s，1H)，5.58(s，1H)，3.96(s，3H)，3.58(s，3H)。
合成3-氨基-4-(1-(2-(甲氧基羰基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(209):
在室温在惰性气氛向化合物208(100g，0.29mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(40mg，干燥)且在氢气氛(气囊压力)搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(2x 50mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到化合物209(70mg，77％)，其为无色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.68(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.46(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.32(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，5.09(s，2H)，4.85(q，J＝6.9Hz，1H)，3.79(s，6H)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H)。
合成3-氨基-4-(1-(2-羧基苯基)乙基)苯甲酸(210):
在室温向化合物209(1.4g，4.47mmol)在THF：H2O(4：1，20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.07g，22.3mmol)且加热至70℃且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～4。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)、正戊烷(30mL)洗涤且真空干燥以得到化合物210(900mg，71％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.50(br s，1H)，7.70(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.40(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.19-7.17(m，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，4.98(q，J＝6.9Hz，1H)，1.44(d，J＝6.9Hz，3H)。
合成11-甲基-6-氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂环庚三烯-3-甲酸(211):
在室温在惰性气氛向化合物210(900mg，3.15mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加CDI(2.5g，15.7mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(15mL)稀释且pH用2N HCl调节至～4。将所得固体过滤，用水(30mL)、乙醚(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物211(750mg，89％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；LC-MS：96.89％；267.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.14分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂环庚三烯-3-甲酸(216)：通用中间体
合成4-(2-(甲氧基羰基)苯甲酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(213):
在室温向4-(1-(2-(甲氧基羰基)苯基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯212(8g，23.46mmol)在CH2Cl2：H2O的混合物(1：1，500mL)中的搅拌溶液中添加KMNO4(37g，234.6mmol)、四丁基硫酸氢铵(7.9g，23.46mmol)、碳酸氢钠(9.8g，117.3mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用乙酸(20mL)和10％硫酸氢钠溶液(50mL)淬灭且用CH2Cl2(2x 500mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物213(4g，50％)，其为无色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.55(s，1H)，8.34(dd，J＝18.0，1.6Hz，1H)，7.82-7.65(m，4H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.70(s，3H)。
合成3-氨基-4-(2-(甲氧基羰基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯(214)：
在室温向化合物213(4g，11.66mmol)在EtOH：H2O的混合物(1：1，60mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(6.5g，116.48mmol)和氯化铵(6.1g，115.09mmol)；加热至90℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，通过硅藻土过滤，用20％MeOH/CH2Cl2(50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用1％MeOH/CH2Cl2(50mL)以得到化合物214(2g，56％)，其为浅绿色固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.65(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.41(m，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4,1.4Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.31(s，3H)。
合成3-氨基-4-(2-羧基苯甲酰基)苯甲酸(215)：
在0℃向化合物214(2g，6.38mmol)在THF：H2O(4：1，30mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.34g，31.94mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～4。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)洗涤，用乙醚(2x 20mL)研磨且真空干燥以得到化合物215(1.5g 84％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.04(br s，2H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.45(s，1H)，7.41(br s，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4,1.4Hz，1H)。
合成6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂环庚三烯-3-甲酸(216):
在0℃在惰性气氛向化合物215(750mg，2.63mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加CDI(2.13g，13.15mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(15mL)稀释且pH用2N HCl调节至～4。将所得固体过滤，用水(30mL)、乙醚(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物216(600mg，86％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.30(br s，1H)，11.25(s，1H)，8.19(d，J＝6.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.89-7.79(m，4H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)。
用于化合物的胺:
用于制备化合物的商业上的胺:
胺的制备:
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苄腈盐酸盐(227):
合成5-(叠氮基甲基)-2-氯噻唑(222)：在室温在氩气氛向2-氯-5-(氯甲基)噻唑221(10g，59.52mmol)在EtOH(150mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(5.8g，89.23mmol)且加热至回流4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物过滤，用EtOAc(100mL)洗涤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5％EtOAc/己烷以得到化合物222(10g，97％)，其为淡黄色油状物。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；LC-MS：99.33％；174.7(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.28分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-氯噻唑-5-基)甲胺(223)：在室温向化合物222(10g，57.47mmol)在THF：H2O(15：1，160mL)中的搅拌溶液中分批经15分钟添加三苯基膦(15.05g，57.45mmol)且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(3x 100mL)稀释。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物223(10g)，其为灰白色固体；将其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)。LC-MS：21.47％+7.59％；149.0(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；RT 0.73分钟&0.82分钟。2.5mM NH4OOCH(水溶液)+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH(水溶液)；0.8mL/min)。
合成((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(224)：在0℃在氩气氛向化合物223(10g，67.56mmol)在CH2Cl2(150mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(19.48mL，135.05mmol)且搅拌10分钟。在相同温度向其添加Boc-酸酐(17.67g，81.05mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(200mL)稀释且用CH2Cl2萃取(3x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用10-20％EtOAc/己烷以得到化合物224(8g，56％经2步)，其为淡黄色液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.57(d，J＝4.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，4.24(d，J＝6.1Hz，2H)，1.39(s，9H)。
合成((2-(4-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(226)：向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(1g，4.02mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(1.49g，14.08mmol)、(4-氰基苯基)硼酸225(710mg，4.82mmol)且在氩气氛吹洗30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(464mg，0.40mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(100mL)中且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物226(550mg，43％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.61(t，J＝5.9Hz，1H)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：97.93％；315.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.52分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苄腈盐酸盐(227)：在0℃在惰性气氛向化合物226(550mg，1.74mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用EtOAc(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物227(400mg，92％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.68(br s，3H)，8.12(s，1H)，8.10(d，J＝4.3Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，4.38(q，J＝5.4Hz，2H)；LC-MS：98.49％；215.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.43分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(氨基甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐(230):
合成((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(229)：在0℃向2-氨基噻唑-5-甲腈228(300mg，2.40mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加Boc-酸酐(1.5mL，7.20mmol)、氯化镍(II)(571mg，2.40mmol)。在0℃分批向其添加硼氢化钠(638mg，16.80mmol)达10分钟；温热至室温且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(100mL)和水(75mL)稀释，通过硅藻土过滤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物229(300mg)，其为无色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.24(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.11(s，1H)，4.17(d，J＝5.5Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.37(s，9H)。
合成5-(氨基甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐(230)：在0-5℃在氩气氛向化合物229(300mg)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷中的4N HCl(5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，挥发物在减压下去除。所得固体用CH2Cl2(5mL)、EtOAc(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物230(120mg，HCl盐)，其为黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.31(br s，1H)，8.53(br s，2H)，8.14(br s，1H)，7.37(br s，1H)，7.27(br s，1H)，7.17(br s，1H)，4.07(d，J＝5.5Hz，2H)。
合成(2-乙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(239):
合成2-氯-3-氧代丙酸乙酯(233)：在氩气氛向2-氯乙酸乙酯231(5g，40.98mmol)和232(3.03g，40.98mmol)在二异丙基醚(100mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(5.49g，45.08mmol)分批经10分钟在0℃；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物的pH使用5N HCl调节至～6。将所得固体过滤，用乙醚(200mL)洗涤且真空干燥以得到化合物233(6g)，其为浅棕色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；LC-MS：21.49％+75.58％；149.0(M+-1)；(柱；X-Select C-18，(50×3.0mm，3.5μm)；RT 0.56分钟，0.77分钟。5Mm Aq.NH4OAc：ACN 0.8mL/min)。
合成2-乙基噻唑-5-甲酸乙酯(235)：在室温在氩气氛向化合物233(1g)在乙醇(25mL)中的搅拌溶液中添加丙烷硫代酰胺234(594mg，6.67mmol)、干燥硫酸镁(4g)且加热至回流24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，用EtOAc(2x 100mL)稀释。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(2x 100mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过快速柱色谱法纯化，使用6％EtOAc/己烷以得到化合物235(330mg，27％)，其为棕色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.29(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(q，J＝7.5Hz，2H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。
合成(2-乙基噻唑-5-基)甲醇(236)：在0℃在惰性气氛向氢化铝锂(205mg，5.40mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌悬浮液中添加化合物235(500mg，2.70mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用20％氢氧化钠水溶液(3mL)淬灭，通过硅藻土过滤且用EtOAc(3x 100mL)洗涤。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物236(310mg，80％)，其为淡黄色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.51(s，1H)，4.82(s，2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)。
合成5-(氯甲基)-2-乙基噻唑(237)：在0℃在惰性气氛向化合物236(300mg，2.09mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(0.6mL，4.20mmol)、DMAP(25.6mg，0.21mmol)和甲磺酰氯(0.19mL，2.51mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(3x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物237(500mg，粗物质)，其为淡黄色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；LC-MS：30.71％；162.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.14分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(叠氮基甲基)-2-乙基噻唑(238)：在室温在惰性气氛向化合物237(500mg，2.26mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(294mg，4.52mmol)且加热至80℃保持16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过快速柱色谱法纯化，使用15％EtOAc/己烷以得到化合物238(250mg，71％)，其为淡黄色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.56(s，1H)，4.49(s，2H)，3.03(q，J＝7.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)；
合成(2-乙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(239)：在室温向化合物238(250mg，1.48mmol)在THF：H2O(5:1，12mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(780mg，2.97mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。所得固体进一步使用甲苯(2x 5mL)干燥以得到粗物质胺。
将上述化合物溶于CH2Cl2(5mL)，在惰性气氛在0℃添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL)且搅拌30分钟。将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2mL)、乙醚(2mL)和戊烷(5mL)研磨以得到化合物239(180mg，68％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.48(br s，3H)，7.74(s，1H)，4.25(q，J＝5.5Hz，2H)，2.98(q，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；
合成4-(氨基甲基)-N-甲基噻唑-2-胺盐酸盐(242)：
合成((2-(甲基氨基)噻唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(241)：在室温在封闭管中在氩气氛向化合物224(100mg，0.41mmol)和甲基胺240(5mL，EtOH中的33％溶液)的混合物添加二异丙基乙基胺(0.2mL，1.21mmol)且加热至120℃保持16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用70％EtOAc/己烷以得到化合物241(90mg，92％)，其为无色粘性固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.26(d，J＝5.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.05(d，J＝5.7Hz，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，1.38(s，9H)。
合成4-(氨基甲基)-N-甲基噻唑-2-胺盐酸盐(242)：在0℃在氩气氛向化合物241(90mg，0.37mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物242(70mg，HCl盐)，其为棕色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.73-9.27(m，1H)，8.39(br s，3H)，7.35(s，1H)，4.08(q，J＝5.3Hz，2H)，2.95(s，3H)。
合成4-(氨基甲基)-N,N-二甲基噻唑-2-胺盐酸盐(245)：
合成((2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(244)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物224(100mg，0.41mmol)在CH3CN(3mL)中的搅拌溶液中添加二甲基胺盐酸盐243(648mg，8.06mmol)和二异丙基乙基胺(0.2mL，1.21mmol)且加热至120℃保持54h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(2x 50mL)稀释，用水(20mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物244(80mg，77％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.29(t，J＝4.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.08(d，J＝5.9Hz，2H)，2.97(s，6H)，1.38(s，9H)。
合成4-(氨基甲基)-N,N-二甲基噻唑-2-胺盐酸盐(245)：在0℃在氩气氛向化合物244(100mg，0.38mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物245(75mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(br s，3H)，7.38(s，1H)，4.10(q，J＝5.6Hz，2H)，3.14(s，6H)。
合成(2-异丙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(251):
合成2-异丙基噻唑-5-甲酸乙酯(247)：在室温在氩气氛向化合物233(3.05g)在乙醇(60mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基丙烷硫代酰胺246(1.5g，14.56mmol)、干燥硫酸镁(5g)且加热至回流24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释，用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过快速柱色谱法纯化，使用2％EtOAc/己烷以得到化合物247(550mg，17％)，其为棕色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，3.36-3.29(m，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成(2-异丙基噻唑-5-基)甲醇(248)：在0℃在惰性气氛向化合物247(550mg，2.76mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(210mg，5.52mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用15％氢氧化钠水溶液(3mL)淬灭，通过硅藻土过滤且用EtOAc(100mL)洗涤。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物248(360mg，83％)，其为淡黄色浆液。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(s，1H)，5.43(t，J＝5.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝5.6，0.6Hz，2H)，3.26-3.19(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)。
合成5-(氯甲基)-2-异丙基噻唑(249)：在0℃在惰性气氛向化合物248(350mg，2.23mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(0.64mL，4.45mmol)、DMAP(27.2mg，0.22mmol)和甲磺酰氯(0.2mL，2.67mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物249(500mg，粗物质)，其为淡黄色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；LC-MS：70.54％；175.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.34分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(叠氮基甲基)-2-异丙基噻唑(250)：在室温在惰性气氛向化合物249(500mg，2.26mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(445mg，6.85mmol)且加热至80℃保持16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用8％EtOAc/己烷以得到化合物250(255mg，63％)，其为无色液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.67(s，1H)，4.69(s，2H)，3.29-3.24(m，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，8H)。
合成(2-异丙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(251)：在室温向化合物250(250mg，1.37mmol)在THF：H2O(5:1，12mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(720mg，2.74mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。所得固体进一步使用甲苯(2x 5mL)干燥以得到粗物质胺。
将上述粗化合物溶于CH2Cl2(5mL)，在惰性气氛在0℃添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)且搅拌30分钟。将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2mL)、乙醚(2mL)和戊烷(5mL)研磨以得到化合物251(170mg，65％)，其为低熔点吸湿性固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：
8.29(br s，2H)，7.72(s，1H)，4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.29-3.24(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)
合成(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲胺(255)：
合成(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇(253)：在0℃在惰性气氛向2-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯252(500mg，2.22mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(126mg，3.33mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，先后用冰冷却水(5mL)和10％氢氧化钠水溶液(3mL)淬灭，通过硅藻土过滤且用THF(10mL)洗涤。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物253(300mg，73％)，其为淡黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.98(s，1H)，5.90(t，J＝5.7Hz，2H)，4.79(d，J＝5.6Hz，3H)。
合成甲磺酸(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基酯(254)：在0℃在惰性气氛向化合物253(200mg，1.09mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(0.47mL，3.27mmol)、甲磺酰氯(0.16mL，2.18mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用10％NaHCO3溶液(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物254(200mg)，其为黄色液体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；LC-MS：24.48％；261.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.29分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲胺(255)：在0℃向化合物254(200mg，粗物质)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加氨水(10mL)；在封闭管中加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物255(56mg)，其为淡黄色粘性固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.92(s，1H)，6.80(br s，2H)，4.01(s，2H)。
合成(4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲胺(263)：
合成2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(257)：在0℃在惰性气氛向4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯256(10g，54.2mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中添加磺酰氯(5.2mL，65.0mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物在室温真空去除以得到化合物257(5g)，其为黄色液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.62(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
合成2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(259)：在室温在惰性气氛向化合物257(5g，粗物质)在乙醇(25mL)中的搅拌溶液中添加硫脲258(3.3g，45.8mmol)且加热至回流16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用乙醚(200mL)稀释且用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10-15％EtOAc/己烷纯化以得到化合物259(2.7g，49％)，其为淡黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.21(s，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(260)：在0℃在惰性气氛向化合物259(2.7g，11.25mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加硝酸叔丁酯(5.8g，56.25mmol)；加热至100℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用乙醚(2x 100mL)稀释。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-10％EtOAc/己烷以得到化合物260(1.5g，60％)，其为淡黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.41(s，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成(4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇(261)：在0℃在惰性气氛向化合物260(500mg，2.22mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中分批添加氢化铝锂(169mg，4.44mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，先后用冰冷却水(1mL)和15％氢氧化钠水溶液(1.5mL)淬灭，通过硅藻土过滤且用THF(10mL)洗涤。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物261(205mg，50％)，其为无色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.12(s，1H)，6.15(t，J＝5.6Hz，1H)，4.85-4.83(m，2H)。
合成甲磺酸(4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基酯(262)：在0℃在惰性气氛向化合物261(200mg，1.09mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(0.47mL，3.27mmol)、甲磺酰氯(0.23mL，2.73mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(2x 50mL)稀释，用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物262(210mg)，其为黄色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.29(s，1H)，5.64(s，2H)，3.34(s，3H)。
合成(4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲胺(263)：在0℃向化合物262(200mg，0.76mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加氨水(10mL)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物263(85mg，61％)，其为淡黄色粘性固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.21(s，1H)，7.27(br s，2H)，4.32(s，2H)。
合成2-(噻唑-5-基)丙-2-胺盐酸盐(270)：
合成N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺(266)：在0℃在惰性气氛向噻唑-5-甲酸264(2g，15.44mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(3.26g，17.04mmol)、HOBt(1g，7.74mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐265(1.81g，18.59mmol)和二异丙基乙基胺(13.4mL，77.45mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(70mL)稀释且用CH2Cl2萃取(3x 70mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用30-40％EtOAc/己烷以得到化合物266(1.6g，60％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.32(s，1H)，8.52(s，1H)，3.77(s，3H)，3.30(s，3H)。
合成1-(噻唑-5-基)乙-1-酮(267)：在-10℃在惰性气氛向化合物266(1.6g，9.30mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加甲基溴化镁(4.65mL,13.95mmol，3M溶液于Et2O中)达10分钟；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵(30mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用25-30％EtOAc/己烷以得到化合物267(1g，85％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.40(s，1H)，8.71(s，1H)，2.60(s，3H)。
合成2-甲基-N-(1-(噻唑-5-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(269)：在室温在惰性气氛向化合物267(500mg，3.93mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺268(570mg，4.70mmol)和异丙醇钛(IV)(2.23g，7.87mmol)且加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物用乙醚(300mL)和水(10mL)稀释且搅拌10分钟。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用35-40％EtOAc/己烷以得到化合物269(600mg，66％)，其为棕色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.29(s，1H)，8.58(s，1H)，2.75(s，3H)，1.15(s，9H)。
合成2-甲基-N-(2-(噻唑-5-基)丙-2-基)丙烷-2-亚磺酰胺(270)：在-70℃在惰性气氛向化合物269(300mg，1.30mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中滴加甲基溴化镁(2.6mL,7.82mmol，Et2O中的3M溶液)达10分钟；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵(30mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用60-70％EtOAc/己烷以得到化合物270(140mg，44％)，其为黄色浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.99(s，1H)，7.81(s，1H)，5.54(s，1H)，1.68(s，3H)，1.61(s，3H)，1.32(s，9H)。
合成2-(噻唑-5-基)丙-2-胺盐酸盐(271)：在0℃在惰性气氛向化合物270(100mg，0.40mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中添加2M HCl在乙醚中的溶液(4mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x10mL)洗涤以得到化合物271(65mg，90％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.11(s，1H)，8.99(br s，3H)，8.04(s，1H)，1.78(s，6H)。
合成(2-(叔丁基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(277)：
合成2-(叔丁基)噻唑-5-甲酸乙酯(273)：在室温在氩气氛向化合物233(11.2g，74.66mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基丙烷硫代酰胺272(8.73g，74.66mmol)和干燥硫酸镁(20g)且加热至回流24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，用水(200mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2-15％EtOAc/己烷以得到化合物273(3.7g，23％)，其为淡黄色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.29(s，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成(2-(叔丁基)噻唑-5-基)甲醇(274)：在0℃在惰性气氛向化合物273(3.7g，20.10mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中分批经10分钟添加氢化铝锂(1.5g，40.21mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷却水(100mL)淬灭，通过硅藻土过滤且用EtOAc(2x 100mL)洗涤。将滤液真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-20％EtOAc/己烷以得到化合物274(1.7g，50％)，其为淡黄色稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.46(s，1H)，5.42(t，J＝5.6Hz，1H)，4.60(d，J＝5.5Hz，2H)，1.34(s，9H)。
合成2-(叔丁基)-5-(氯甲基)噻唑(275)：在0℃在惰性气氛向化合物274(1.7g，13.17mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(2.3mL，19.76mmol)和甲磺酰氯(1.30mL，15.81mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和碳酸钠(100mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(2x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物275(2.5g，粗物质)，其为无色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；LC-MS：61.93％；190.2(M++1)；(柱；X-select C18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 4.43分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN：0.8mL/min)。
合成5-(叠氮基甲基)-2-(叔丁基)噻唑(276)：在室温在惰性气氛向化合物275(2.5g，粗物质)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(1.71g，26.45mmol)且加热至80℃保持16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-10％EtOAc/己烷以得到化合物276(1g，38％)，其为无色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.66(s，1H)，4.69(s，2H)，1.37(s，9H)。
合成(2-(叔丁基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(277)：在0℃向化合物276(1g，5.10mmol)在THF：H2O(4:1，20mL)中的搅拌溶液中分批经15min添加三苯基膦(2.67g，10.20mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。所得固体进一步使用甲苯(2x 5mL)干燥以得到粗物质胺。
在0℃在惰性气氛向溶于CH2Cl2(5mL)中的上述化合物(600mg，粗物质)添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌3h。将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用CH2Cl2(10mL)、乙醚(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物277(700mg，96％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.49(br s，3H)，7.75(s，1H)，4.25(q，J＝5.6Hz，2H)，1.37(s，9H)。
合成5-(氨基甲基)噻唑-2-甲腈(282)：
合成5-甲基噻唑-2-甲腈(279)：在室温在氩气氛向5-甲基噻唑-2-胺278(10g，87.71mmol)在CH3CN(100mL)中的搅拌溶液中添加亚硝酸叔丁酯(18g，17.54mmol)、氰化亚铜(I)(23.6g，263.51mmol)；加热至回流且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物279(2g，20％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.98(s，1H)，2.59(s，3H)。
合成5-(溴甲基)噻唑-2-甲腈(280)：在室温在氩气氛向化合物279(2.4g，19.35mmol)在CCl4(50mL)中的搅拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(3.4g，19.35mmol)、偶氮二异丁腈(317mg，1.93mmol)；加热至回流且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用15％EtOAc/己烷以得到化合物280(2g，51％)，其为黄色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.26(s，1H)，5.14(s，2H)。
合成5-(叠氮基甲基)噻唑-2-甲腈(281)：在0℃在惰性气氛向化合物280(2g，9.85mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(1.9g，29.55mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物281(1g，62％)，其为黄色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.95(s，1H)，4.95(s，2H)。
合成5-(氨基甲基)噻唑-2-甲腈(282)：在0℃向化合物281(1g，6.06mmol)在THF：H2O(3：1，20mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(3.1g，12.12mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/己烷以得到化合物282(1g，62％)，其为黄色浆液。TLC：80％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.01(s，1H)，4.04(s，2H)。
合成(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(285)：
合成((2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(284)：在室温在氩气氛向化合物224(500mg，2.01mmol)在2-甲基四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中添加(4-氟苯基)硼酸283(309mg，2.25mmol)、碳酸钠(535mg，5.05mmol)且在氩气氛吹洗10分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(73.5mg，0.10mmol)；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物284(160mg，25％)，其为黄色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.94(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.56(t，J＝4.9Hz，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，2H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，1.40(s，9H)。
合成(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(285)：在氩气氛在0℃向化合物284(160mg，0.51mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物285(100mg，94％)，其为粉色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.55(br s，3H)，8.01-7.96(m，3H)，7.36(t，J＝8.8Hz，2H)，4.34(q，J＝5.7Hz，2H)。
合成2-((5-(氨基甲基)噻唑-2-基)硫基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(288)：
合成((2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(287)：在室温在惰性气氛在封闭管中向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(1g，4.03mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加2-(二甲基氨基)乙烷-1-硫醇盐酸盐286(1.1g，8.06mmol)和碳酸铯(4g，12.09mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(20mL)中且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物287(1.1g，87％)，其为棕色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.46(s，1H)，4.22(d，J＝5.5Hz，2H)，3.28(t，J＝7.1Hz，2H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.16(s，6H)，1.38(s，9H)。
合成2-((5-(氨基甲基)噻唑-2-基)硫基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(288)：在惰性气氛在0℃向化合物287(1.1g，3.47mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 10mL)、正戊烷(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物288(700mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：30％10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.67(br s，3H)，7.83(s，1H)，4.23(q，J＝4.9Hz，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.41-3.34(m，2H)，2.77(d，J＝4.6Hz，6H)。
合成(2-苯基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(291):
合成((2-苯基噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(290)：在室温在氩气氛向化合物224(250mg，1.00mmol)在2-甲基四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加苯基硼酸289(136mg，1.10mmol)、碳酸钠(265mg，2.50mmol)且在氩气氛吹洗20分钟。在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(36.5mg，0.05mmol)；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物290(110mg，37％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.89(d，J＝6.4Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.56(t，J＝6.4Hz，1H)，7.51-7.46(m，3H)，4.34(d，J＝5.8Hz，2H)，1.40(s，9H)。
合成(2-苯基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(291)：在0℃在惰性气氛向化合物290(1.6g，5.51mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物291(1g，83％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25(br s，2H)，7.98(s，1H)，7.94-7.92(m，2H)，7.54-7.51(m，3H)，4.35(q，J＝6.0Hz，2H)。
合成(2-甲基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(297)：
合成2-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(293)：在室温在氩气氛向2-氯-3-氧代丙酸乙酯233(26g，173.33mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌溶液中添加乙烷硫代酰胺292(10g，133.33mmol)、干燥硫酸镁(10g)且加热至回流24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，用EtOAc(500mL)稀释。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(2x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过快速柱色谱法纯化，使用6％EtOAc/己烷以得到化合物293(8g，35％)，其为棕色浆液。TLC：25％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.24(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.70(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成(2-甲基噻唑-5-基)甲醇(294)：在0℃在惰性气氛向氢化铝锂(3.1g，93.56mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌悬浮液中滴加化合物293(8g，46.78mmol)在无水THF(50mL)中的溶液达15分钟；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用15％氢氧化钠水溶液(10mL)淬灭，通过硅藻土过滤且用EtOAc(3x100mL)洗涤。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物294(5g，83％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。LC-MS：97.32％；130.22(M++1)；(柱；X-select CSHC18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 0.65分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN：0.8mL/min)。
合成5-(氯甲基)-2-甲基噻唑(295)：在0℃在惰性气氛向化合物294(5g，38.75mmol)在CH2Cl2(150mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(8.3mL，58.13mmol)、甲磺酰氯(4.6mL，46.51mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物295(5g，87％)，其为淡黄色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；LC-MS：77.92％；147.7(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.71分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(叠氮基甲基)-2-甲基噻唑(296)：在室温在惰性气氛向化合物295(5g，34.01mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(2.21g，34.01mmol)且加热至80℃保持6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物296(2.3g，44％)，其为灰白色稠浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.64(s，1H)，4.67(s，2H)，2.65(s，3H)。
合成(2-甲基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(297)：在0℃向化合物296(2.3g，14.93mmol)在THF：H2O(5：1，80mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(7.8g，29.87mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(20mL)研磨以得到胺(900mg，47％)，其为无色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；
将上述化合物溶于CH2Cl2(10mL)，在惰性气氛在0℃添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌3h。将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2mL)、乙醚(2mL)研磨以得到化合物297(1.1g，95％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.59(br.s，3H)，7.74(s，1H)，4.23(q，J＝5.6Hz，2H)，2.66(s，3H)
合成(4'-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲胺盐酸盐(301)：
合成(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(299)：在0℃在氩气氛向(3-溴苯基)甲胺298(5g，26.88mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.16mL，80.59mmol)、Boc-酸酐(5.8mL，26.88mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 100mL)。合并的有机萃取物用水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％EtOAc/己烷以得到化合物299(5g，65％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45-7.37(m，3H)，7.32-7.20(m，2H)，4.12(d，J＝6.1Hz，2H)，1.39(s，9H)。
合成((4'-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300)：在室温在惰性气氛向(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯299(100mg，0.34mmol)在甲苯：EtOH的混合物(4：1，2.5mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钠水溶液(0.5mL)和(4-氟苯基)硼酸283(58mg，0.41mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(7.6mg，0.01mmol)且加热至80℃保持6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2-8％EtOAc/己烷以得到化合物300(100mg，95％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.67(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，4.19(d，J＝6.0Hz，2H)，1.40(s，9H)。
合成(4'-氟-[1,1’-联苯]-3-基)甲胺盐酸盐(301)：在0℃在惰性气氛向化合物300(130mg，0.43mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物301(90mg，88％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；LC-MS：98.27％；201.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.76分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-吗啉代噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(389)：
合成((2-吗啉代噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(303)：在氩气氛将化合物224(300mg，1.21mmol)在吗啉302(3mL)中的搅拌溶液加热至100℃且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物303(250mg，69％)，其为无色半固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.31(t，J＝5.1Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.09(d，J＝5.8Hz，2H)，3.70-3.62(m，4H)，3.29-3.27(m，4H)，1.36(s，9H)。
合成(2-吗啉代噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(304)：在0℃在惰性气氛向化合物303(250mg，0.83mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物304(200mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.36(br s，3H)，7.31(s，1H)，4.11(q，J＝5.4Hz，2H)，3.75-3.67(m，4H)，3.45-3.37(m，4H)。
合成(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(307):
合成((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(306)：在封闭管中在氩气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(200mg，0.80mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基哌嗪305(5mL)，加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物306(200mg，80％)，其为无色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.31(t，J＝6.1Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.09(d，J＝5.5Hz，2H)，3.35-3.31(m，4H)，2.39(t，J＝4.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，1.38(s，9H)。
合成(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(307)：在0℃在惰性气氛向化合物306(200mg，0.64mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物307(240mg，作为HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.37(br s，1H)，8.37(br s，3H)，7.29(s，1H)，4.12(q，J＝5.4Hz，2H)，4.00-3.98(m，2H)，3.50-3.41(m，4H)，3.23-3.02(m，2H)，2.80(s，3H)。
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯胺盐酸盐(312):
合成((2-(4-硝基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(309)：在氩气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(1g，4.02mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(1.5g，14.08mmol)且吹洗30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(464mg，0.40mmol)和(4-硝基苯基)硼酸(308)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物309(650mg，48％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32(d，J＝9.0Hz，2H)，8.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.63(t，J＝5.7Hz，1H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：92.61％；335.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.66分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-氨基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(310)：在室温在惰性气氛向化合物309(500mg，1.49mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(150mg)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质用10％EtOAc/己烷(20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物310(350mg，77％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(s，2H)，6.59(d，J＝8.6Hz，2H)，5.64(br s，2H)，4.26(d，J＝5.9Hz，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS：98.14％；305.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(311)：在室温在惰性气氛向化合物310(200mg，0.65mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(98mg，3.27mmol)和氰基硼氢化钠(206mg，3.27mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物311(120mg，55％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.49(t，J＝5.5Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，4.28(d，J＝5.8Hz，2H)，2.97(s，6H)，1.40(s，9H)；LC-MS：98.93％；334.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-N,N-二甲基苯胺盐酸盐(312)：在0℃在惰性气氛向化合物311(120mg，0.36mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物312(90mg，93％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.53(br s，3H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝7.2Hz，2H)，4.27(q，J＝5.4Hz，2H)，2.99(s，6H)；LC-MS：98.98％；233.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.51分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-3-氟苄腈盐酸盐(316):
合成3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(314)：在室温在惰性气氛向4-溴-3-氟苄腈313(15g，75.0mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(28.56g，112.5mmol)、乙酸钾(25.76g，262.5mmol)且在氩气氛吹洗20min；向其添加Pd(dppf)2Cl2(5.5g，7.51mmol)且在氩气氛吹洗20分钟，加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x500mL)洗涤。将滤液真空浓缩且残余物用H2O(500mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 700mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用15-20％EtOAc/己烷以得到化合物314(10.2g，55％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.82-7.75(m，2H)，7.67(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，1.30(s，12H)。
合成((2-(4-氰基-2-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(315)：在封闭管中在室温在惰性气氛向化合物224(8g，32.16mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，100mL)中的搅拌溶液中添加化合物314(10.4g，42.09mmol)、碳酸钠(12g，113.20mmol)且在氩气氛吹洗15分钟，添加Pd(dppf)Cl2(2.36g，3.22mmol)且加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 800mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用25-30％EtOAc/己烷且使用10％EtOAc/己烷研磨以得到化合物315(6.5g，61％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.36(t，J＝7.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝11.3，1.4Hz，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.62(br t，J＝5.5Hz，1H)，4.40(br d，J＝5.9Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：94.47％；333.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.61分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-3-氟苄腈盐酸盐(316)：在氩气氛在0℃向化合物315(6.5g，19.51mmol)在CH2Cl2(70mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(70mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(2x 100mL)洗涤且真空干燥以得到化合物316(4.7g；89％作为HCl盐)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.60(br s，3H)，8.39(t，J＝7.9Hz，1H)，8.23-8.08(m，2H)，7.87(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，4.42(br s，2H)；LC-MS：98.68％；234.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.40分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)二氢吲哚-2-酮盐酸盐(319)：
合成((2-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(318)：在封闭管中在室温在惰性气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(1g，4.03mmol)在1,4-二噁烷：H2O(4：1，30mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮317(1.3g，5.02mmol)和磷酸钾(2.60g，12.26mmol)且在惰性气氛吹洗20分钟。向其添加Pd(PPh3)4(465mg，0.40mmol)且加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2-4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物318(600mg，43％)，其为淡黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.58(s，1H)，7.71(d，J＝5.1Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.52(t，J＝5.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，4.29(d，J＝5.8Hz，2H)，3.54(s，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS：91.80％；346.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50X3.0mm,2.6um)；RT 2.31分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成5-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)二氢吲哚-2-酮盐酸盐(319)：在0℃在惰性气氛向化合物318(600mg，1.74mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物319(600mg；粗物质)，其为黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.69(s，1H)，8.58(br s，3H)，7.90(s，1H)，7.80-7.73(m，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，4.31(q，J＝5.5Hz，2H)，3.57(s，2H)；
合成(2-(4-甲氧基苄基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(326):
合成(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)(4甲氧基苯基)甲醇(322)：在-78℃在惰性气氛向5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑320(6g，26.20mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(己烷中的1.6M溶液，24mL，39.30mmol)达10分钟且搅拌30分钟。在-78℃向其添加4-甲氧基苯甲醛321(3.9g，28.80mmol)且在相同温度搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物322(6g，63％)，其为无色液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.51(s，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝4.6Hz，1H)，5.81(d，J＝4.3Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.72(s，3H)，0.88-0.85(m，9H)，0.07(s，6H)。
合成(2-(4-甲氧基苄基)噻唑-5-基)甲醇(323)：在0℃在惰性气氛向化合物322(6g，16.43mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(2.65mL，82.19mmol)、三氟乙酸(6.28mL，82.19mmol)；加热至60℃且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用60％EtOAc/己烷以得到化合物323(2.8g，73％)，其为粘性固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.48(s，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，5.41(br s，1H)，4.57(s，2H)，4.18(s，2H)，3.72(s，3H)；LC-MS：90.27％；235.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.03分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液；0.8mL/min)。
合成5-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苄基)噻唑(324)：在0℃在惰性气氛向化合物323(2.8g，11.90mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(5.0mL，35.70mmol)、甲磺酰氯(1.16mL，14.29mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(100mL)淬灭且用水(75mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物324(2.1g)，其为无色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.70(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，4.22(s，2H)，3.73(s，3H)
合成5-(叠氮基甲基)-2-(4-甲氧基苄基)噻唑(325)：在0℃在惰性气氛向化合物324(2.1g，粗物质)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(1.61g，24.90mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物325(1.5g)，其为无色粘性固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.24(s，2H)，3.73(s，3H)；LC-MS：89.03％；260.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT2.96分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液；0.8mL/min)。
合成(2-(4-甲氧基苄基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(326)：在0℃向化合物325(1.5g，粗物质)在THF：H2O(10：1，22mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(1.5g，5.76mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后；将挥发物真空去除以得到粗物质胺(1.3g粗物质)。
在惰性气氛在0℃向上述粗物质胺(1.3g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质洗涤，用EtOAc(5mL)、CH2Cl2(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物326(830mg，53％HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(br s，1H)，7.73(s，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.33-4.11(m，6H)，3.73(s，3H)
合成(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)(苯基)甲酮(332):
合成(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)(苯基)甲酮(328)：在-78℃在惰性气氛向5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑320(200mg，0.87mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(己烷中的1.6M溶液，0.82mL，1.30mmol)达5分钟在且搅拌1h。在-78℃向其添加苄腈327(180mg，1.74mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物在-78℃用1N HCl水溶液(10mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5-10％EtOAc/己烷以得到粗化合物328(300mg)，其为淡黄色液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.36(d，J＝7.5Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.76-7.69(m，1H)，5.04(s，2H)，0.91(s，9H)，0.12(s，6H)；
合成(5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(苯基)甲酮(329)：在0℃在惰性气氛向化合物328(300mg，0.90mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氟化四丁铵(在THF中的1.0M溶液，1.35mL，1.35mmol)且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用10％EtOAc/己烷以得到粗化合物329(100mg，52％经2步)，其为淡黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；LC-MS：99.90％；219.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.02分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38-8.33(m，2H)，8.09-8.02(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.62-7.57(m，2H)，5.86(t，J＝5.8Hz，1H)，4.81(dd，J＝5.7，0.9Hz，2H)。
合成甲磺酸(2-苯甲酰基噻唑-5-基)甲基酯(330)：在0℃在惰性气氛向化合物329(100mg，0.45mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(2.5mL，17.32mmol)且搅拌10分钟。在0℃向其添加甲磺酰氯(0.13mL，0.08mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，用CH2Cl2萃取(2x 50mL)，用饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物330(150mg)，其为淡黄色液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38-8.33(m，2H)，8.25(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.64-7.56(m，2H)，5.22(s，2H)，2.42(s，3H)。
合成(5-(叠氮基甲基)噻唑-2-基)(苯基)甲酮(331)：在室温在惰性气氛向化合物330(150mg，0.50mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(49mg，0.75mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用冰冷却水(2x 50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5-10％EtOAc/己烷以得到化合物331(100mg，89％，经2步)，其为淡黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40-8.38(m，2H)，8.23(s，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.65-7.60(m，2H)，4.94(s，2H)。LC-MS：94.73％；244.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.65分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)(苯基)甲酮(332)：在0℃向化合物331(100mg，0.41mmol)在THF：H2O(5：1，12mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(161mg，0.61mmol)；温热至室温且搅拌20h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，进一步使用甲苯(2x5mL)通过共沸蒸馏干燥以得到粗物质。
上述粗化合物用CH2Cl2(1mL)稀释且在0℃在惰性气氛添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)，温热至室温且搅拌1h。将挥发物真空去除且粗物质用乙醚(10mL)、己烷(10mL)洗涤且用CH2Cl2：己烷(4：1，5mL)研磨以得到化合物332(100mg，96％)，其为淡黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：30.80％；218.8(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.51分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(2-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(338):
合成2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(334)：在0℃在惰性气氛向2-(2-溴苯基)乙酸333(5g，23.25mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(2.00mL，27.90mmol)达15min；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用CH2Cl2(300mL)稀释且pH用饱和NaHCO3溶液(200mL)中和。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物334(5g，94％)，其为无色稠浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.62(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.36(td，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.23(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.63(s，3H)；
合成2-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(335)：在室温在惰性气氛向化合物334(4.5g，19.65mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(5.98g，23.58mmol)、乙酸钾(8.30g，84.50mmol)且在氩气氛吹洗15min；向其添加Pd(dppf)Cl2(1.43g，1.96mmol)且在氩气氛吹洗5分钟，加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用50％MeOH/CH2Cl2(2x 80mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用10-12％EtOAc/己烷以得到化合物335(3g，55％)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.85(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.21(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.68(s，3H)，1.34(s，12H)；
合成2-(2-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)乙酸甲酯(336)：在封闭管中在室温在惰性气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(1g，4.02mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，30mL)中的搅拌溶液中添加化合物335(1.33g，4.82mmol)和磷酸钾(2.55g，12.06mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(294mg，0.40mmol)且加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用10-15％EtOAc/己烷以得到化合物336(700mg，48％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.71-7.64(m，2H)，7.56(t，J＝5.6Hz，1H)，7.45-7.37(m，3H)，4.33(d，J＝5.9Hz，2H)，4.06(s，2H)，3.52(s，3H)，1.40(s，9H)；
合成((2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(337)：在惰性气氛向化合物336(700mg，1.93mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加溴化甲基镁(5.79mL，17.40mmol，二乙基醚中的3M溶液)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液(70mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x70mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用30-40％EtOAc/己烷以得到化合物337(200mg，29％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.72(s，1H)，7.56(t，J＝5.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.34(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.35(d，J＝5.8Hz，2H)，3.07(s，2H)，1.40(s，9H)，1.00(s，6H)；
合成1-(2-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(338)：在0℃在惰性气氛向化合物337(200mg，0.55mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物338(160mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.45(br s，3H)，8.00(s，1H)，7.53(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，4.37(q，J＝5.7Hz，2H)，3.11(s，2H)，0.99(s，6H)；
合成[2,2’-联噻唑]-5-基甲胺盐酸盐(345):
合成[2,2’-联噻唑]-5-甲酸甲酯(341)：在室温在惰性气氛在封闭管中向2-溴噻唑-5-甲酸甲酯339(3g，13.51mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液添加2-溴噻唑340(5.9g，40.41mmol)、二异丙基乙基胺(1.7mL，13.50mmol)、四丁基溴化铵(2.10g，6.52mmol)、Pd(OAc)2(150mg，0.66mmol)；加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱快速色谱法纯化，使用20％EtOAc/己烷以得到粗化合物341(1.5g，粗物质)，将其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；
合成[2,2’-联噻唑]-5-基甲醇(342)：在0℃在惰性气氛向化合物341(1.5g，6.63mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分批经15分钟添加硼氢化钠(1.5g，39.82mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(100mL)稀释且用水洗涤(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱快速色谱法纯化，使用20％EtOAc/己烷以得到化合物342(800mg，30％，经2步)，其为无色液体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.97(d，J＝3.2Hz，1H)，7.90(d，J＝3.05Hz，1H)，7.80(s，1H)，5.72(t，J＝5.8Hz，1H)，4.73(dd，J＝5.8，0.9Hz，2H)；LC-MS：60.68％；234.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.44分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成甲磺酸[2,2’-联噻唑]-5-基甲基酯(343)：在0℃在惰性气氛向化合物342(800mg，4.04mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(1.73mL，12.12mmol)和甲磺酰氯(0.13mL，0.08mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc萃取(2x 50mL)，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物343(1.1g，99％)，其为棕色液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.02-7.99(m，2H)，7.96(d，J＝3.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，2.45(s，3H)；LC-MS 88.94％；278.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.26分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(叠氮基甲基)-2,2’-联噻唑(344)：在室温在惰性气氛向化合物343(1.1g，3.98mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(778mg，11.95mmol)；加热至60℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(100mL)合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物344(600mg，67％)，其为无色液体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.00(d，J＝3.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)，4.82(s，2H)；LC-MS：88.41％；223.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.20分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成[2,2’-联噻唑]-5-基甲胺盐酸盐(345)：在0℃向化合物344(600mg，2.69mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(846mg，3.22mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用1N HCl调节至～2。水层用EtOAc(2x 25mL)洗涤。将水层真空浓缩且进一步使用甲苯(10mL)通过共沸蒸馏干燥以得到化合物345(600mg，粗物质)，其为淡黄色固体。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)。
合成(2-(吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(354)：
合成吡啶酰胺(347)：在0℃向吡啶-2-甲腈346(30g，296.91mmol)在DMSO(300mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(39.8g，288.35mmmol)、然后经20分钟缓慢添加30％H2O2(300mL，10体积)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(200mL)稀释且用水洗涤(2x 100mL)。水层用EtOAc萃取(4x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物347(45g)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)。
合成吡啶-2-硫代甲酰胺(348)：在0℃在惰性气氛向化合物347(45g，368.45mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液中添加P2S5(81.97g，368.85mmol)；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测，16h后，反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(2x 80mL)洗涤。水层用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物348(13g，26％)，其为淡黄色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.8)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.17(br s，1H)，9.91(br s，1H)，8.64-8.57(m，1H)，8.50(td J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.97(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)。
合成2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲醛(350)：将化合物348(6g，43.41mmol)和吡啶(12mL)在THF(120mL)中的混合物加热至50℃保持15分钟，添加2-溴丙二醛349(9.2g，60.92mmol)、加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5-20％EtOAc/己烷以得到化合物350，其为棕色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.11(s，1H)，8.82(s，1H)，8.73-8.70(m，1H)，8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)；LC-MS：94.69％；190.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.93分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲醇(351)：在0℃在惰性气氛向化合物350(1.5g，7.81mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中分批经15分钟添加硼氢化钠(600mg，15.78mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(100mL)稀释且用水洗涤(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用10-40％EtOAc/己烷以得到化合物351(1g，30％，经2步)，其为浅棕色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65-8.58(m，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.80(s，1H)，7.49-7.45(m，1H)，5.63(t，J＝5.7Hz，1H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：99.64％；192.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.47分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(氯甲基)-2-(吡啶-2-基)噻唑(352)：在0℃在惰性气氛向化合物351(1.0g，5.20mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.46mL，10.41mmol)、甲磺酰氯(712mg，6.25mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(2x 50mL)、盐水(50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物352(900mg，83％)，其为浅棕色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-8.60(m，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，5.17(d，J＝0.6Hz，2H)；LC-MS：97.86％；210.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.27分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(叠氮基甲基)-2-(吡啶-2-基)噻唑(353)：在0℃在惰性气氛向化合物352(900mg，4.28mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(557mg，8.56mmol)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(2x 75mL)稀释，用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物353(850mg，91％)，其为浅棕色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.66-8.61(m，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，4.80(s，2H)；LC-MS：96.94％；217.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.21分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(354)：在0℃向化合物353(850mg，3.91mmol)在THF：H2O(15：5，25mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(1.23g，4.69mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后；将挥发物真空去除以得到粗物质胺(1.02g粗物质)。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；
在惰性气氛在0℃向上述粗物质胺(1.02g)在CH2Cl2(50mL)中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 50mL)、CH2Cl2(2x 60mL)、EtOAc(2x 50mL)研磨且真空干燥以得到化合物354(850mg，96％；HCl盐)，其为吸湿性灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(br s，3H)，8.12(d，J＝7.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.69-7.46(m，2H)，4.36-4.32(m，2H)；LC-MS：86.55％；191.8(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 1.09分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN：5％2.5mM NH4OOCH水溶液；0.8mL/min)。
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯酚盐酸盐(357)：
合成((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(356)：在封闭管中向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(500mg，2.01mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(640mg，6.03mmol)和(4-羟基苯基)硼酸355(416mg，3.01mmol)且在氩气氛吹洗30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(231mg，0.20mmol)；加热至90℃且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物356(250mg，41％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：9.92(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.50(t，J＝5.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，4.28(d，J＝5.8Hz，2H)，1.38(s，9H)。
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯酚盐酸盐(357)：在惰性气氛在0℃向化合物356(150mg，0.49mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1.25mL，4.90mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物357(110mg，93％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.07(br s，1H)，8.51(br s，3H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，4.28(q，J＝5.4Hz，2H)。
合成2-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(360)：
合成((2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(359)：在0℃在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(100mg，0.32mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇358(43mg，0.49mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加二异丙基偶氮二甲酸酯(198mg，0.98mmol)和三苯基膦(256mg，0.98mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用CH2Cl2(100mL)稀释且用水洗涤(2x 50mL)。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物359(60mg，49％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(t，J＝5.2Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.19(t，J＝5.4Hz，2H)，2.91(br s，2H)，2.42(br s，6H)，1.40(s，9H)。
合成2-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(360)：在惰性气氛在0℃向化合物359(60mg，0.15mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.4mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物360(45mg，90％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：94.06％；277.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.42分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(363)：
合成((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(362a)：向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(1g，4.02mmol)在DMF：H2O(4：1，20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(464mg，0.40mmol)和(4-甲氧基苯基)硼酸361(734mg，4.82mmol)且在氩气氛吹洗20分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(464mg，0.40mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(75mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物362a(700mg，58％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.51(t，J＝6.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(d，J＝5.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.38(s，9H)。
合成(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(363)：在0℃在氩气氛向化合物362a(700mg，2.18mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物363(550mg，99％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.52(br s，3H)，7.90(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(q，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)。
合成((2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(362b)：在0℃在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(150mg，0.49mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(203mg，1.47mmol)和碘甲烷(0.09mL，1.47mmol)；加热至70℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物362b(105mg，67％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.40(s，9H)。
合成(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(363)：在0℃在惰性气氛向化合物362b(100mg，0.31mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.78mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物363(65mg，81％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.49(br s，3H)，7.90(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，4.32(q，J＝5.4Hz，2H)，3.83(s，3H)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(367)：
合成3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(365)：在0℃在惰性气氛向3-(二甲基氨基)丙-1-醇364(2.0g，1.94mmol)在CHCl3(50mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(4.22mL，58.23mmol)；加热至70℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 30mL)洗涤以得到化合物365(2.5g，83％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.97(br s，1H)，3.74(t，J＝6.4Hz，2H)，3.12(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(s，6H)，2.20-2.12(m，2H)。
合成((2-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(366)：在室温在惰性气氛向化合物356(400mg，1.30mmol)和化合物365(411mg，2.61mmol)在丙酮(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(541mg，3.91mmol)；加热至80℃且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物366(350mg，68％)，其为灰白色粘性固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31(d，J＝5.7Hz，2H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，2.52-2.48(m，2H)，2.28(s，6H)，1.96-1.87(m，2H)，1.40(s，9H)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(367)：在0℃在惰性气氛向化合物366(350mg，0.89mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4NHCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用EtOAc(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物367(300mg，92％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.86(br s，1H)，8.65(br s，3H)，7.91(s，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31(q，J＝5.6Hz，2H)，4.14(t，J＝6.1Hz，2H)，3.28-3.15(m，2H)，2.76(s，3H)，2.77(s，3H)，2.23-2.14(m，2H)。
合成4-(5-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯酚(369)：
合成1-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基甲胺(368)：在封闭管中在0℃在惰性气氛向2-氯-5-(氯甲基)噻唑221(2g，11.90mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液中添加甲基胺240(2Min THF，1.8mL，14.28mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物368(600mg，31％)，其为无色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.57(s，1H)，4.08(br s，1H)，3.91(s，2H)，3.17(s，3H)。
合成4-(5-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)苯酚(369)：向1-(2-氯噻唑-5-基)-N-甲基甲胺368(200mg，1.23mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，15mL)中的搅拌溶液中添加(4-羟基苯基)硼酸355(170mg，1.923mmol)、碳酸钠(342mg，3.70mmol)且在氩气氛吹洗30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(142mg，0.12mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物369(70mg，25％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：9.96(br s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.08(br s，1H)，3.91(s，2H)，3.17(s，3H)。
合成(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(372)：
合成((2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(371a)：在0℃在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(250mg，0.81mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙基酯(495mg，2.45mmol)和三苯基膦(642mg，2.45mmol)且搅拌10分钟。在0℃向其添加2-吗啉代乙-1-醇370(128mg，0.98mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用CH2Cl2(100mL)稀释且用水洗涤(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物371a(170mg，50％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.51(t，J＝5.5Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.29(d，J＝6.1Hz，2H)，4.13(t，J＝5.8Hz，2H)，3.59-3.54(m，4H)，2.69(t，J＝5.8Hz，2H)，2.52-2.42(m，4H)，1.38(s，9H)。
合成(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(372)：在惰性气氛在0℃向化合物371a(170mg，0.40mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物372(100mg，56％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.56(br s，3H)，7.92(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(t，J＝4.8Hz，2H)，4.35-4.30(m，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.85(t，J＝11.3Hz，2H)，3.60-3.55(m，2H)，3.50-3.47(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)。
合成(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(372)：方法-2
合成4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(370a)：在0℃在惰性气氛向3-(二甲基氨基)丙-1-醇370(3.0g，23.07mmol)在CHCl3(50mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(6.88mL，69.23mmol)；加热至70℃且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚洗涤(2x 30mL)以得到化合物370a(3g，88％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：11.65(br s，1H)，10.81(br s，1H)，4.06(t，J＝6.8Hz，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.86-3.77(m，2H)，3.54-3.36(m，3H)，3.22-3.03(m，2H)。
合成((2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(371b)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(150mg，0.49mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐370a(145mg，0.98mmol)在丙酮(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(203mg，2.45mmol)；加热至70-80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物371b(175mg，85％)，其为无色稠浆液。TLC：3％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.51(t，J＝5.5Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.29(d，J＝6.1Hz，2H)，4.13(t，J＝5.8Hz，2H)，3.59-3.54(m，4H)，2.69(t，J＝5.8Hz，2H)，2.52-2.42(m，4H)，1.38(s，9H)。
合成(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(372)：在惰性气氛在0℃向化合物371b(175mg，0.40mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物372(155mg，95％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.56(br s，3H)，7.92(s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，4.52(t，J＝4.8Hz，2H)，4.35-4.30(m，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.85(t，J＝11.3Hz，2H)，3.60-3.55(m，2H)，3.50-3.47(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)。
合成(2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(375):
合成((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(374)：在0℃在氩气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(200mg，0.65mmol)在乙醚(10mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(256mg，0.98mmol)、DIAD(198mg，0.98mmol)和3-(哌啶-1-基)丙-1-醇373(112mg，0.78mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2+5mL氨水以得到化合物374(280mg，80％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.53(t，J＝5.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，2.45-2.19(m，6H)，1.95-1.85(m，2H)，1.57-1.45(m，4H)，1.40(s，9H)，1.25-1.11(m，2H)；LC-MS：98.75％；432.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.94分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(375)：在氩气氛在0℃向化合物374(270mg，0.62mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)、戊烷(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物375(190mg；83％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(br s，1H)，8.48(br s，3H)，7.92-7.84(m，3H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，4.32(q，J＝5.5Hz，2H)，4.14(t，J＝6.1Hz，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.22-3.13(m，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，1.85-1.67(m，6H)；LC-MS：99.67％；332.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.05分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(378):
合成((2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(377)：在0℃在氩气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(200mg，0.65mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(342mg，1.30mmol)、DIAD(258mg，1.30mmol)和3-吗啉代丙-1-醇376(0.13mL，0.98mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用100％EtOAc以得到化合物377(250mg粗物质)，其为灰白色固体。TLC：100％EtOAc(Rf：0.2)。LC-MS：66.02％；434.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.87分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(378)：在0℃在氩气氛向化合物377(250mg，0.57mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(20mL)、EtOAc(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物378(125mg；83％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.29(br s，1H)，8.98-8.89(m，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，4.34-4.30(m，2H)，4.11-3.99(m，4H)，3.60-3.53(m，8H)，1.94-1.86(m，2H)；LC-MS：96.49％；334(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 1.51分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：CAN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液；1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-1-胺盐酸盐(383):
合成((2-(4-(3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(380)：在0℃在氩气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(1g，3.26mmol)在无水乙醚(50mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(2.56g，9.80mmol)、3-(甲基氨基)丙-1-醇379(0.36mL，3.92mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(1.98g，9.80mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用15％MeOH/CH2Cl2以得到化合物380(600mg，49％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：93.67％；378.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(382)：在室温在惰性气氛向((2-(4-(3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯380(400mg，1.06mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.44mL，3.18mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯381(0.22mL，1.59mmol)且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物382(200mg，41％)，其为淡黄色液体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)。LC-MS：88.52％；181.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.37分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-1-胺盐酸盐(383)：在0℃在惰性气氛向化合物382(100mg，0.21mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物383(70mg，HCl盐)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；LC-MS：99.39％；360.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.57分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二乙基丙-1-胺盐酸盐(389):
合成((2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(385)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(500mg，1.63mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(676mg，4.90mmol)、3-溴丙-1-醇384(0.22mL，2.45mmol)；加热至60℃且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/己烷以得到化合物385(400mg，67％)，其为灰白色固体。TLC：60％EtOAc/己烷(Rf：0.2)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.52(t，J＝5.5Hz，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，2H)，4.55(t，J＝5.2Hz，1H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.09(t，J＝6.4Hz，2H)，3.61-3.52(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：95.79％；365.0(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.24分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成甲磺酸3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯(386)：在0℃在惰性气氛向化合物385(300mg，0.82mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.23mL，1.64mmol)、甲磺酰氯(0.07mL，0.98mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物386(350mg，96％)，其为淡黄色液体。TLC：60％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，4.37(t，J＝6.3Hz，2H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝6.2Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.16(t，J＝6.2Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：97.12％；443.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.50分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(388)：在室温在封闭管中在惰性气氛向化合物386(350mg，0.79mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加二乙基胺387(0.41mL，3.96mmol)；加热至70℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 75mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物388(220mg，66％)，其为淡黄色液体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，2.88-2.85(m，2H)，2.78(q，J＝7.3Hz，4H)，2.10-1.97(m，2H)，1.46(s，9H)，1.15(t，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS：96.43％；420.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.94分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二乙基丙-1-胺二盐酸盐(389)：在0℃在惰性气氛向化合物388(300mg，0.71mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 20mL)研磨且真空干燥以得到化合物389(200mg，79％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(br s，1H)，8.58(br s，3H)，7.91(s，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，4.32(q，J＝5.5Hz，2H)，4.16(t，J＝6.1Hz，2H)，3.22-3.04(m，6H)，2.20-2.10(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS：98.14％；320.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.03分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺盐酸盐(394):
合成((2-(4-(4-羟基丁氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(391)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(60mg，0.19mmol)在丙酮(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(81mg，0.58mmol)、TBAI(7.2mg，0.019mmol)和4-氯丁醇390(0.49mL，4.90mmol)；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用CH2Cl2(40mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/己烷；以得到化合物391(40mg，54％)，其为棕色浆液。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；LC-MS：99.31％；379.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.29分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成甲磺酸4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丁基酯(392)：在0℃在惰性气氛向化合物391(200mg，0.52mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(106mg，1.05mmol)、甲磺酰氯(90mg，0.79mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)洗涤；用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物392(220mg，91％)，其为棕色浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；LC-MS：97.66％；457.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.56分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成((2-(4-(4-(二甲基氨基)丁氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(393)：在室温在封闭管中向化合物392(220mg，crude 0.48mmol))在THF(2mL)中的搅拌溶液添加在THF中的2M二甲基胺(3mL)且加热至60℃保持6h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到393(180mg，84％)，其为棕色浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.52(t，J＝5.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H)，2.24(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12(s，6H)，1.78-1.68(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：98.90％；406.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.92分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺盐酸盐(394)：在氩气氛在0℃向化合物393(230mg，0.56mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(6mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)洗涤且真空干燥以得到394(135mg；70％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.41(br s，1H)，8.54(br s，3H)，7.95-7.84(m，3H)，7.11-7.05(m，2H)，4.32(q，J＝5.5Hz，2H)，4.17-4.09(m，2H)，3.14-3.03(m，2H)，2.74(s，3H)，2.73(s，3H)，1.89-1.74(m，4H)；
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺盐酸盐(402):
合成(3-氧代丁基)氨基甲酸苄基酯(397)：在室温向4-氧代戊酸395(3.5g，30.15mmol)在苯(50mL)中的搅拌溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(8.30g，30.17mmol)和三乙胺(4.4mL，30.17mmol)；加热至50℃保持30分钟。向其添加苄醇396(4.8g，45.26mmol)且加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。残余物用EtOAc(100mL)稀释，用5％柠檬酸溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物397(3g，45％)，其为淡黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.40-7.27(m，5H)，7.20(t，J＝5.3Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.23-3.17(m，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.08(s，3H)；LC-MS：80.94％；222.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.98分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成(3-羟基丁基)氨基甲酸苄基酯(398)：在0℃在氩气氛向(3-氧代丁基)氨基甲酸苄基酯397(2g，9.05)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(687mg，18.09mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩至粗化合物398(1.8g，90％)，其为无色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.41-7.27(m，5H)，7.15(t，J＝4.9Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.41(d，J＝4.6Hz，1H)，3.66-3.56(m，1H)，3.11-3.00(m，2H)，1.49-1.42(m，2H)，1.04(d，J＝5.8Hz，3H)；LC-MS：96.96％；223.7(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.99分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成((2-(4-((4-(((苄基氧基)羰基)氨基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(399)：在室温在氩气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯398(2g，8.97mmol)在乙醚(50mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(7.1g，26.91mmol)、DIAD(5.4g，26.91mmol)和(3-羟基丁基)氨基甲酸苄基酯356(2.74g，8.97mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用20-50％EtOAc/己烷以得到化合物399(1.2g，粗物质)，其为棕色粘性固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：67.64％；512.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.87分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-((4-氨基丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400)：在室温在惰性气氛向((2-(4-((4-(((苄基氧基)羰基)氨基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯399(600mg，1.17mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(50％湿的，600mg)、甲酸铵(2.95g，46.96mmol)；加热至回流且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用20％MeOH/CH2Cl2(20mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤。水层用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物400(120mg，30％)，其为无色液体。TLC：15％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(t，J＝5.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，2.76-2.64(m，2H)，1.87-1.75(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.40(s，9H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)；LC-MS：96.47％；378.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.90分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-((4-(二甲基氨基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(401)：在0℃在惰性气氛向((2-(4-((4-氨基丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯400(180mg，0.47mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中分批经5分钟添加多聚甲醛(143mg，4.77mmol)和氰基硼氢化钠(150mg，2.39mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用水(50mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2(5％氨水)以得到化合物401(90mg，粗物质)，其为黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；LC-MS：54.78％；406.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.92分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺盐酸盐(402)：在惰性气氛在0℃向((2-(4-((4-(二甲基氨基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯401(90mg，0.22mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗化合物402(70mg；HCl盐)，其为黄色粘性固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；LC-MS：79.21％；306.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.03分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-1-胺盐酸盐(406):
合成((2-(4-(3-叠氮基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(403)：在0℃在惰性气氛向甲磺酸3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯386(1g，2.26mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(441mg，6.70mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其用乙醚(10mL)研磨且真空干燥以得到化合物403(900mg，68％)，其为粘性固体。TLC：3％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.05(d，J＝9.3Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.52(t，J＝6.7Hz，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：96.94％；390.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.82分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(404)：在室温向化合物403(900mg，粗物质)在THF：H2O(4：1，12.5mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(606mg，2.31mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2(10mL氨水)以得到化合物404(530mg，63％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.42(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.54(t，J＝5.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(p，J＝6.7Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：99.67％；364.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(3-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(405)：在室温在惰性气氛向化合物404(400mg，1.10mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.46mL，3.30mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.47mL，3.30mmol)且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x80mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物405(300mg，61％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)。LC-MS：98.65％；446.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.98分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-1-胺盐酸盐(406)：在0℃在惰性气氛向化合物405(300mg，0.67mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物406(230mg，89％；HCl盐)，其为棕色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(br，2H)，8.56(br s，3H)，7.94-7.81(m，3H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，4.92(s，2H)，4.32(q，J＝5.4Hz，2H)，4.21-4.08(m，2H)，3.21(t，J＝7.5Hz，2H)，2.27-2.18(m，2H)；LC-MS：98.51％；346.0(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT1.97分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液：5％ACN；0.8mL/min)。
合成N-(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)乙酰胺盐酸盐(408)：
合成((2-(4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(407)：在0℃在惰性气氛向((2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯404(250mg，0.68mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.25mL，1.70mmol)、乙酰氯(0.053mL，0.75mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用水(75mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其用10％EtOAc/己烷(10mL)、乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物407(220mg，79％)，其为无色液体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.11-8.02(m，0.6H)，7.90(t，J＝4.6Hz，0.4H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.0，2.6Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.08-4.00(m，2H)，3.28-3.16(m，2H)，1.91-1.82(m，3.5H)，1.80(s，1.5H)，1.40(s，9H)；LC-MS：98.81％；406.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.18分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成N-(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)乙酰胺盐酸盐(408)：在0℃在惰性气氛向化合物407(210mg，0.48mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 50mL)、正己烷(25mL)研磨且真空干燥以得到化合物408(160mg，91％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.52(br s，3H)，7.90(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.7，2.9Hz，2H)，4.32(q，J＝5.8Hz，2H)，4.06(q，J＝5.8Hz，2H)，3.29-3.14(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.80(s，3H)；
合成2,2’-((3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)氮烷二基)双(乙-1-醇)盐酸盐(411):
合成((2-(4-(3-(二(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(410)：在室温在惰性气氛向化合物386(1.7g，3.84mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加2,2’-氮烷二基二(乙-1-醇)409(807mg，7.69mmol)和碳酸钾(1.6g，11.52mmol)；加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用10％MeOH/CH2Cl2稀释且用水洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物410(400mg，23％)，其为粘性固体。TLC：MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.52(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，4.54(t，J＝4.9Hz，1H)，4.30(d，J＝5.8Hz，2H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.55(q，J＝5.8Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS：89.41％；452.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.80分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成2,2’-((3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)氮烷二基)双(乙-1-醇)盐酸盐(411)：在氩气氛在0℃向化合物410(400mg，0.88mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用异丙醇(3mL)、EtOAc(7mL)研磨且真空干燥以得到化合物411(350mg粗物质，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.49(t，J＝5.7Hz，1H)，8.92-8.83(m，1H)，8.75-8.63(m，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.92-7.80(m，6H)，7.73(s，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，4.04-3.89(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.85-2.71(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.73-1.63(m，1H)，1.41-1.28(m，1H)；
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N-异丙基-N-甲基丙-1-胺盐酸盐(414)：
合成((2-(4-(3-(异丙基(甲基)氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(413)：在室温在惰性气氛向甲磺酸3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯356(1.3g，2.94mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.22g，8.82mmol)、N-甲基丙-2-胺412(430mg，5.89mmol)且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(2x 75mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用6％EtOAc/己烷以得到化合物413(300mg，32％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)。LC-MS：96.38％；420.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.92分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％
0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N-异丙基-N-甲基丙-1-胺盐酸盐(414)：在0℃在惰性气氛向化合物413(300mg，0.71mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物414(260mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.41(br s，1H)，8.54(br s，3H)，7.92-7.85(m，3H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.32(q，J＝5.8Hz，2H)，4.15(t，J＝6.1Hz，2H)，3.58-3.54(m，2H)，3.29-3.21(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.29-2.14(m，2H)，1.28(d，J＝7.0Hz，3H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H)；Mass：320.1(M++1)；
合成N-(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-N-甲基环丙烷胺盐酸盐(417):
合成((2-(4-(3-(环丙基(甲基)氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(416)：在0℃在惰性气氛向甲磺酸3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯356(1.0g，2.26mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(935mg，13.57mmol)、N-甲基环丙烷胺415(963mg，13.57mmol)；加热至70℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(2x 75mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物416(180mg，19％)，其为粘性固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)。LC-MS：96.38％；418.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.94分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J＝5.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.88(p，J＝6.8Hz，2H)，1.65-1.60(m，1H)，1.40(s，9H)，0.45-0.38(m，2H)，0.29-0.24(m，2H)；
合成N-(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-N-甲基环丙烷胺盐酸盐(417)：在0℃向化合物416(180mg，0.43mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.5mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物417(160mg，HCl盐)，其为粘性固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：11.00(br s，1H)，8.65(br s，3H)，7.91(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(q，J＝5.8Hz，2H)，4.16(t，J＝6.1Hz，2H)，3.40-3.26(m，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.82(d，J＝4.6Hz，3H)，2.35-2.19(m，2H)，1.25-1.04(m，2H)，0.94-0.73(m，2H)；LC-MS(Agilent离子阱)：90.32％；318.3(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.72分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；0.8mL/min)。
合成((2-(4-((4-(二乙基氨基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(419):
合成((2-(4-((4-(二乙基氨基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(418)：在0℃在惰性气氛向((2-(4-((4-氨基丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯400(200mg，0.53mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加乙醛(116mg，2.65mmol)、乙酸(0.05mL)和氰基硼氢化钠(167mg，2.65mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物418(200mg，87％)，其为无色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(t，J＝5.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，4.74-4.50(m，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，3.14-2.93(m，6H)，1.41-1.38(m，11H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS：87.75％；434.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.03分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-N,N-二乙基丁-1-胺盐酸盐(419)：在惰性气氛在0℃向((2-(4-((4-(二乙基氨基)丁-2-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯418(200mg，0.46mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗化合物419(200mg)，其为黄色粘性固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：89.46％；334.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.00分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(((2-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-l4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(422)：
合成((2-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(421)：在室温在惰性气氛向化合物386(1g，2.47mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.7g，12.37mmol)和氮杂环丁烷420(705mg，12.37mmol)。将反应混合物加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到粗化合物421(130mg)，其为黄色浆液。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，4.29(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04-3.97(m，2H)，3.08-3.05(m，4H)，2.47-2.42(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS：70.31％；404.1(M++1)(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.89分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(((2-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-l4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(422)：在0℃在惰性气氛向化合物421(130mg，0.29mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.06mL，0.87mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗化合物422(100mg)，其为灰白色固体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：70％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；LC-MS：24.00％；304.1(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT1.07分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成1-(1-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(431)：
合成1-氰基环丙烷-1-甲酸乙酯(425)：在室温在惰性气氛向2-氰基乙酸乙酯423(5g，44.20mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(18.3g，132.60mmol)和1,2-二溴乙烷(8mL，88.4mmol)424。将反应混合物加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用丙酮(200mL)洗涤。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物425(10g，粗物质)，其为棕色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.68(t，J＝3.5Hz，2H)，1.68(t，J＝3.5Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)
合成1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲腈(426)：在室温在惰性气氛向化合物425(4g，28.78mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：MeOH(9：1，88mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(8.7g，228.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物426(1.4g，54％)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.25(br s，1H)，3.63(s，2H)，1.32-1.24(m，2H)，1.02-0.92(m，2H)
合成1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲腈(427)：在0℃在惰性气氛向化合物426(1g，10.31mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(4.5mL，30.93mmol)、甲磺酰氯(1.68mL，20.62mmol)；在室温搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取物用碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物427(1.5g)，其为棕色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.19(s，2H)，3.15(s，3H)，1.49-1.44(m，2H)，1.21-1.16(m，2H)
合成((2-(4-((1-氰基环丙基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(428)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(500mg，1.64mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物427(858mg，4.90mmol)和碳酸钾(1.13g，5.0mmol)。将反应混合物加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用2-5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物428(500mg，79％)，其为无色液体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.10(s，2H)，1.40(s，9H)，1.21-1.12(m，4H)；LC-MS：85.37％；386.1(M++1)(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.58分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成((2-(4-((1-(氨基甲基)环丙基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(429)：在室温在惰性气氛向化合物428(400mg，1.04mmol)在甲醇和氨的混合物(9:1，50mL)中的搅拌溶液中添加阮内镍(100mg)。将反应混合物在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且硅藻土床用10％MeOH/CH2Cl2(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过中性氧化铝柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物429(250mg，62％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.91(m，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，4.29(d，J＝5.8Hz，2H)，4.11-4.03(m，1H)，3.97(s，2H)，2.91(s，2H)，1.38(s，9H)，0.79-0.72(m，2H)，0.70-0.64(m，2H)；LC-MS：89.88％；390.1(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.33分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成((2-(4-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(430)：在0℃在惰性气氛向化合物429(250mg，0.64mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(96mg，3.21mmol)和氰基硼氢化钠(202mg，3.21mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用2-5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物430(160mg，59％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；LC-MS：84.53％；418.1(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.55分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
1-(1-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(431)：在氩气氛在0℃向化合物430(160mg，0.38mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用醚洗涤(20mL)以得到化合物431(150mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ)，8.60(br s，3H)，7.90(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，4.35-4.29(m，2H)，4.04(s，2H)，3.26-3.18(m，2H)，2.82(d，J＝4.9Hz，6H)，0.82(s，4H)；LC-MS：94.00％；318.3(M++1)(去-Boc)；(柱；Cortecs C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.05分钟。2.5mM Aq NH4HCO3：ACN，0.8mL/min)；
合成1-(1-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)环丁基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(439):
合成1-氰基环丁烷-1-甲酸乙酯(433)：在室温在惰性气氛向2-氰基乙酸乙酯423(7g，61.95mmol)在丙酮(300mL)中的搅拌溶液中添加1,3-二溴丙烷432(9.47mL，92.92mmol)和碳酸钾(25.6g，185.84mmol)。将反应混合物加热至70-80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且硅藻土床用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到化合物433(10g)，其为淡黄色液体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)。
合成1-(羟基甲基)环丁烷-1-甲腈(434)：在0℃在惰性气氛向化合物433(5g，粗物质)在DME/MeOH的混合物(10:1，110mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(10g，261.44mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物缓慢用碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物434(2g)，其为淡黄色液体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。
合成甲磺酸(1-氰基环丁基)甲基酯(435)：在0℃在惰性气氛向化合物434(500mg，粗物质)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(0.4mL，5.4mmol)和三乙胺(0.94mL，6.75mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(30mL)且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物435(600mg)，其为淡黄色液体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。
合成((2-(4-((1-氰基环丁基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(436)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(1.5g，4.9mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加化合物435(3.24g，17.16mmol)和碳酸钾(2.03g，14.7mmol)。将反应混合物加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物436(1.2g，61％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)；LC-MS：87.97％；400.1(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.38分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成((2-(4-((1-(氨基甲基)环丁基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(437)：在室温在惰性气氛向化合物436(900mg，2.25mmol)在甲醇和氨的混合物(10:1，66mL)中的搅拌溶液中添加阮内镍(200mg)。将反应混合物在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且硅藻土床用10％MeOH/CH2Cl2(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到化合物437(800mg)，其为淡黄色粘性浆液。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.96(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.53(br s，1H)，7.10-7.06(m，2H)，4.30(d，J＝4.6Hz，2H)，3.32-3.22(m，2H)，2.43-2.31(m，2H)，2.08-1.79(m，6H)，1.39(s，9H)；LC-MS：78.30％；404.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.03分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-((1-((二甲基氨基)甲基)环丁基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(438)：在0℃在惰性气氛向化合物437(800mg，粗物质)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(297mg，9.92mmol)和氰基硼氢化钠(615mg，9.92mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化(使用8％MeOH/CH2Cl2)以得到化合物438(560mg，65％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(t，J＝5.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.16-4.05(m，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，2.33-2.07(m，4H)，2.05-1.77(m，8H)，1.40(s，9H)；LC-MS：97.54％；432.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.00分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(1-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)环丁基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(439)：在0℃在惰性气氛向化合物438(560mg，1.3mmol)在CH2Cl2(13mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用EtOAc(20mL)、乙醚(20mL)研磨且真空干燥以得到化合物439(450mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.65(br s，3H)，7.94-7.86(m，3H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(q，J＝5.2Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.35(d，J＝5.8Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.77(s，3H)，2.14-1.88(m，6H)；LC-MS：98.70％；332.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.39分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲腈盐酸盐(440):
合成1-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)环丁烷-1-甲腈盐酸盐(440)：在氩气氛在0℃向化合物436(300mg，0.75mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(10mL)、EtOAc(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物440(150mg；HCl盐)，其为淡黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(br s，3H)，7.92(s，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.32(d，J＝5.6Hz，2H)，2.56-2.50(m，2H)，2.33-2.19(m，2H)，2.17-2.07(m，2H)；LC-MS：98.63％；299.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.05分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成4-(1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基丁-1-胺盐酸盐(448)和4-(1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N,N-二乙基丁-1-胺盐酸盐(448A):
合成((2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(442)：在室温在惰性气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(10g，40.32mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-1H-吡唑441(5.92g，40.29mmol)、碳酸铯(39.4g，120.96mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(500mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物442(4.1g，29％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.74(s，1H)，7.99(s，1H)，7.57(t，J＝5.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，4.27(d，J＝6.4Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：83.58％；359.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.69分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(444)：向化合物442(4.1g，11.45mmol)在三乙胺(50mL)中的搅拌溶液中添加丁-3-炔-1-醇443(1.2g，17.18mmol)、碘化亚铜(I)(22mg，0.11mmol)且在氩气氛吹洗20min。向其添加Pd(PPh3)2Cl2(160mg，0.22mmol)且在氩气氛吹洗10min；加热至80℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；完成后反应混合物用水(75mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物444(2.7g，粗物质)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：62.79％；349.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.25分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(4-羟基丁基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(445)：在室温在惰性气氛向化合物444(2.7g，7.75mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(800mg，50％w/w)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用10％MeOH/CH2Cl2(100mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/己烷以得到化合物445(1.8g，67％)，其为无色稠浆液。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.22(s，1H)，7.69(s，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.39(s，1H)，4.36(t，J＝4.9Hz，1H)，4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.39-3.34(m，2H)，2.49-2.46(m，2H),1.63-1.54(m,2H),1.49-1.43(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：99.7\5％；353.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.19分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成甲磺酸4-(1-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)丁基酯(446)：在0℃在惰性气氛向化合物445(1.8g，5.11mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.5mL，10.22mmol)、甲磺酰氯(0.62mL，7.67mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(75mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/己烷以得到粗化合物446(2g)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.27(s，1H)，7.71(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.39(s，1H)，4.27-4.20(m，4H)，3.15(s，3H)，2.56-2.51(m，2H)，1.73-1.61(m，4H)，1.40(s，9H)；LC-MS：95.12％；431.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.53分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(4-(二甲基氨基)丁基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(447)：在室温在封闭管中在惰性气氛向化合物446(1.4g，3.25mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加二甲基胺(5mL)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物447(220mg，69％)，其为棕色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.23(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.39(s，1H)，4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，2.76-2.71(m，2H)，2.51-2.44(m，2H)，2.21(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10(s，6H)，1.56(p，J＝7.5Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：97.07％；380.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基丁-1-胺盐酸盐(448)：在0℃在惰性气氛向化合物447(1g，2.63mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 5mL)、己烷(5mL)研磨且真空干燥以得到粗化合物448(750mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：57.57％；315.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.31分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(4-(二乙基氨基)丁基)-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(447A)：在室温在封闭管中在惰性气氛向化合物446(2.0g，4.65mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加二乙基胺(5mL)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用6％MeOH/CH2Cl2以得到化合物447A(1.6g，85％)，其为浅棕色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：99.53％；408.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.00分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N,N-二乙基丁-1-胺盐酸盐(448A)：在0℃在惰性气氛向化合物447A(1.6g，3.93mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 5mL)、己烷(5mL)研磨且真空干燥以得到粗化合物448A(750mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：57.57％；315.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.31分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(E)-3-(1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯盐酸盐(451):
合成(E)-3-(1-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(450)：在惰性气氛在封闭管中向((2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯442(1.3g，3.61mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液添加丙烯酸乙酯449(1.81g，18.10mmol)、二异丙基乙基胺(2.0mL，10.86mmol)，在氩气氛中吹洗30分钟。在室温向其添加P(o-tol)3(330mg，1.08mmol)、Pd(OAc)2(243mg，0.36mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(150mL)且用EtOAc萃取(2x150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物450(550mg，40％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.47(s，1H)，6.58(d，J＝16.1Hz，1H)，4.27(d，J＝5.9Hz，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：89.66％；379.0(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 1.97分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN：5％2.5mM NH4OOCH水溶液；0.8mL/min)。
合成(E)-3-(1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯盐酸盐(451)：在0℃在惰性气氛向化合物450(150mg，0.39mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 5mL)研磨，真空干燥以得到化合物451(110mg，89％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，8.45(br s，3H)，8.37(s，1H)，7.74(s，1H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，6.59(d，J＝16.2Hz，1H)，4.31-4.30(m，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)；
合成(2-(1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(455)：
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺(452)：在0℃在惰性气氛向(2-氯噻唑-5-基)甲胺盐酸盐223(1.0g，5.43mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(1.57mL，10.86mmol)、三苯甲基氯(1.57mL，6.46mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物452(1.5g，71％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.46-7.40(m，5H)，7.36-7.27(m，5H)，7.26-7.17(m，5H)，3.97(br t，J＝8.4Hz，1H)，3.34-3.27(m，2H)；
合成N-((2-(1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺(454)：在室温在惰性气氛向化合物452(2g，0.51mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加1H-吡唑453(70mg，1.02mmol)、碳酸铯(333mg，1.02mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱快速色谱法纯化，使用5-7％EtOAc/己烷以得到化合物454(110mg，51％)，其为灰白色固体。TLC：15％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.46(d，J＝2.6，0.6Hz，1H)，7.86(d，J＝1.7Hz，1H)，7.48-7.44(m，6H)，7.38-7.30(m，7H)，7.24-7.19(m，3H)，6.62(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)，3.87(t，J＝8.4Hz，1H)，3.31(s，2H)；LC-MS(Agilent 6310离子阱)：99.52％；423.2(M+1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 5.33分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液：ACN；0.8mL/min)。
合成(2-(1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(455)：在惰性气氛在0℃向化合物454(200mg，0.47mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物455(90mg，88％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56(br s，2H)，8.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.66-6.64(m，1H)，4.28(br s，2H)；LC-MS：95.50％；181.9(M+1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 0.69分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(458A):
合成N-((2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺(457A)和N-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺(457B)：在室温在惰性气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺452(1g，2.56mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加1H-1，2,3-三唑456(354mg，5.12mmol)、碳酸铯(2.5g，7.69mmol)；加热至110℃且搅拌32h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x80mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过中性氧化铝快速柱色谱法纯化，使用5-10％EtOAc/己烷以得到化合物457A(250mg)和457B(230mg)，其为白色固体。
457A的分析数据：TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(d，J＝1.2Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.50-7.44(m，6H)，7.37-7.30(m，6H)，7.26-7.19(m，3H)，4.07(t，J＝8.4Hz，1H)，3.40(d，J＝8.4Hz，2H)；
457B的分析数据：TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25(s，2H)，7.50(s，1H)，7.48-7.44(m，6H)，7.34(t，J＝7.7Hz，6H)，7.25-7.20(m，3H)，4.02(t，J＝8.4Hz，1H)，3.38(d，J＝8.2Hz，2H)。
合成(2-(1H-1，2,3-三唑-1-基)噻唑-5-基)甲胺TFA盐(458A)：在0℃在惰性气氛向化合物457A(200mg，0.47mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.15mL，0.94mmol)、三氟乙酸(0.2mL，2.36mmol)；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用正己烷洗涤以得到化合物458A(85mg，71)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.92(s，1H)，8.46(br s，2H)，8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，4.39(br s，2H)；LC-MS：88.52％；181.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.37分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(2H-1，2,3-三唑-2-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(458B)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(2H-1，2,3-三唑-2-基)噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺457B(230mg，0.54mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物458B(90mg，76％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56(br s，3H)，8.28(s，2H)，7.83(s，1H)，4.34(s，2H)；LC-MS(Agilent 6310离子阱)：95.92％；182.1(M++1)；(柱；X-SelectCSH C-18，(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.53分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；1.0mL/min)。
合成1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯TFA盐(461):
合成1-(5-((三苯甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(460)：在室温在惰性气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1,1,1-三苯基甲胺452(500mg，1.28mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯459(180mg，1.28mmol)、碳酸铯(833mg，2.56mmol)；加热至90℃且搅拌10h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用20-25％EtOAc/己烷以得到化合物460(200mg，32％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.85(s，1H)，8.25(s，1H)，7.45(br d，J＝7.4Hz，6H)，7.32(t，J＝7.7Hz，6H)，7.21(t，J＝7.3Hz，3H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(t，J＝8.4Hz，1H)，3.34(d，J＝8.4Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；
合成1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯TFA盐(461)：在0℃在惰性气氛向化合物460(200mg，0.40mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.12mL，0.80mmol)、三氟乙酸(0.16mL，2.02mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，将其用乙醚(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物461(100mg，71)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.91(br s，1H)，8.34(br s，2H)，8.28(s，1H)，7.78(s，1H)，4.34(d，J＝4.0Hz，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成2-(4-(4-吗啉代丁基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(468)：
合成((2-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(463)：在封闭管中在室温向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(10g，40.29)在DME：H2O(4：1，100mL)中的搅拌溶液中添加(4-溴苯基)硼酸462(6.43g，32.16mmol)和碳酸钠(14.91g，140.73mmol)且在氩气下吹洗30分钟。然后在室温添加Pd(dppf)Cl2(2.94g，4.02mmol)。将反应混合物加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(200mL)稀释，且用EtOAc萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(100mL)，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％EtOAc/己烷以得到化合物463(2.5g，17％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝9.3Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.57(br s，1H)，4.34(br d，J＝5.8Hz，2H)，1.39(s，9H)
合成((2-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(464)：在室温在封闭管中向化合物463(2.5g，3.79mmol)在三乙基胺(30mL)中的搅拌溶液中添加丙-2-炔-1-醇443(456mg，8.15mmol)和碘化亚铜(12mg，0.06mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)2Cl2(95mg，1.13mmol)；加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，挥发物在减压下去除。残余物用水(20mL)稀释，且用EtOAc萃取(2x30mL)。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40-50％EtOAc/己烷以得到粗化合物464(2.8g，粗物质)，其为淡黄色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；LC-MS：92.51％；359.50(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.37分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(4-羟基丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(465)：在室温向((2-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯464(1.3g，3.62mmol)在MeOH(150mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加10％Pd/C(700mg，50％w/w)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用20％MeOH/CH2Cl2(200mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚(15mL)研磨且真空干燥以得到化合物465(800mg，61％)，其为无色稠浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，4.40-4.27(m，3H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.68-1.53(m，2H)，1.51-1.41(m，2H)，1.40(s，9H)；
合成甲磺酸4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基酯(466)：在0℃向化合物465(250mg，0.69mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加三乙基胺(0.19mL，1.38mmol)和甲磺酰氯(94mg，0.82mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物466(400mg)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；LC-MS：93.89％；441.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.63分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(4-吗啉代丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(467)：在室温在封闭管中在惰性气氛向化合物466(330mg，粗物质)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加吗啉302(326mg，3.75mmol)；加热至70℃且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物467(210mg，70％，经2步)，其为无色稠浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：97.07％；432.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.95分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(4-(4-吗啉代丁基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(468)：在惰性气氛在0℃向化合物467(210mg，0.48mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2x 5mL)、乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物468(160mg，90％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.06(br s，1H)，8.57(br s，3H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，4.33(q，J＝5.4Hz，2H)，3.97-3.88(m，2H)，3.86-3.74(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，3.16-2.91(m，4H)，2.71-2.62(m，2H)，1.80-1.57(m，4H)；
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)-N-(叔丁基)丁-1-胺盐酸盐(471)：
合成((2-(4-(4-(叔丁基氨基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(470)：在封闭管中在室温向甲磺酸4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基酯466(400mg，0.90mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加2-甲基丙-2-胺469(663mg，9.08mmol)和碳酸钾(250mg，1.81mmol)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2以得到粗化合物470(260mg)，其为无色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.54(t，J＝4.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(d，J＝5.8Hz，2H)，3.22-3.10(m，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.40(s，9H)，1.34-1.24(m，2H)，1.01(s，9H)；LC-MS：98.88％；191.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.04分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)-N-(叔丁基)丁-1-胺盐酸盐(471)：在0℃向化合物470(260mg，0.62mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物471(190mg，86％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.89-8.54(m，3H)，7.96(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，4.64(br s，2H)，4.37-4.31(m，2H)，2.89-2.79(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，1.27(s，13H)；LC-MS：98.49％；318.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.37分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(4-(4-(哌啶-1-基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(474)：
合成((2-(4-(4-(哌啶-1-基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(473)：在室温在封闭管中在惰性气氛向甲磺酸4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基酯466(330mg，0.75mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加哌啶472(2mL)；加热至90℃且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物473(220mg，69％)，其为棕色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.54(t，J＝5.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.31-2.15(m，4H)，1.63-1.55(m，2H)，1.50-1.42(m，6H)，1.40(s，9H)，1.37-1.32(m，4H)；LC-MS：97.07％；432.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.95分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(4-(4-(哌啶-1-基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(474)：在0℃向化合物473(210mg，0.48mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 50mL)、己烷(25mL)研磨且真空干燥以得到化合物474(170mg，HCl盐)，其为棕色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.34(br s，1H)，8.63(br s，3H)，7.96(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，4.33(q，J＝5.6Hz，2H)，3.42-3.30(m，2H)，3.06-2.92(m，2H)，2.86-2.75(m，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85-1.59(m，10H)；
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)-N,N-二乙基丁-1-胺盐酸盐(476)：
合成((2-(4-(4-(二乙基氨基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(475)：在封闭管中在室温向甲磺酸4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基酯466(340mg，0.77mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加二乙基胺387(3mL)；加热至90℃且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2+氨水(0.5mL)以得到化合物475(250mg，78％)，其为无色浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.52(t，J＝5.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，4.30(d，J＝5.8Hz，2H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，2.42-2.26(m，8H)，1.56(p，J＝7.5Hz，2H)，1.37(s，9H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS：99.61％；418.2(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.04分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)-N,N-二乙基丁-1-胺盐酸盐(476)：在0℃在惰性气氛向化合物475(250mg，0.59mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(5mL)、正己烷(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物476(150mg，71％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.51-10.23(m，1H)，8.63(br s，2H)，7.96(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，4.33(q，J＝5.5Hz，2H)，3.12-2.99(m，6H)，2.71-2.65(m，2H)，1.75-1.61(m，4H)，1.20(t，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS：99.36％；318.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.35分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-(4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基)乙酰胺盐酸盐(480):
合成((2-(4-(4-叠氮基丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(477)：在室温在惰性气氛向甲磺酸4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基酯466(510mg，1.15mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(113mg，1.70mmol)且加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物477(550mg)，其为淡黄色油状物。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；
合成((2-(4-(4-氨基丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(478)：在0℃向化合物477(550mg，粗物质)在THF：H2O(4：1，30mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(446mg，1.70mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物478(160mg，31％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：97.99％；362.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.95分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-(4-乙酰氨基丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(479)：在0℃在惰性气氛向化合物478(160mg，0.44mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(0.12mL，0.88mmol)、乙酰氯(52mg，0.66mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物479(140mg，78％)，其为稠浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；LC-MS：98.01％；404.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.29分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成N-(4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基)乙酰胺盐酸盐(480)：在0℃在惰性气氛向化合物479(140mg，0.34mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2x 5mL)、乙醚(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物480(100mg，89％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.64(br s，3H)，7.95(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.32(q，J＝5.5Hz，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.59(p，J＝7.4Hz，2H)，1.41(p，J＝7.2Hz，2H)；LC-MS：98.49％；304.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.48分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丁-1-胺盐酸盐(482)：
合成((2-(4-(4-(异丙基(甲基)氨基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(481)：在封闭管中在室温在惰性气氛向甲磺酸4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基酯466(100mg，0.22mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基丙-2-胺412(50mg，0.68mmol)和碳酸钾(62mg，0.45mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物481(80mg)，其为无色浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)。LC-MS：80.36％；418.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.00分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)-N-异丙基-N-甲基丁-1-胺盐酸盐(482)：在惰性气氛在0℃向化合物481(80mg，0.19mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2x 4mL)、乙醚(2x 4mL)研磨且真空干燥以得到化合物482(60mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.02(br s，1H)，8.53(br s，3H)，7.95(s，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(q，J＝5.2Hz，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.13-3.03(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.68(br t，J＝7.5Hz，2H)，2.60(d，J＝4.6Hz，3H)，1.79-1.54(m，4H)，1.31-1.17(m，6H)；LC-MS：83.54％；318.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.33分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-(4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基)-N-甲基环丙烷胺盐酸盐(484)：
合成((2-(4-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(483)：在封闭管中在室温在惰性气氛向甲磺酸4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基酯466(200mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加N-甲基环丙烷胺盐酸盐415(98mg，0.90mmol)和碳酸钾(125mg，0.90mmol)且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物483(80mg，43％)，其为无色稠浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)。LC-MS：99.65％；416.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.02分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-(4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)丁基)-N-甲基环丙烷胺盐酸盐(484)：在惰性气氛在0℃向化合物483(220mg，0.53mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2x 10mL)、乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物484(125mg，72％；HCl盐)，其为无色稠浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.14(br s，1H)，8.45(br s，3H)，7.94(s，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，4.34(q，J＝5.5Hz，2H)，3.24-3.14(m，2H)，2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，2.72-2.65(m，2H)，1.86-1.57(m，4H)，1.13-0.91(m，2H)，0.89-0.70(m，2H)；LC-MS：94.90％；316.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.34分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-酮盐酸盐(488)：
合成((2-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(486)：在封闭管中在惰性气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(500mg，2.01mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-醇485(408mg，4.03mmol)和二异丙基乙基胺(1.8mL，10.08mmol)且加热至160℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；完成后反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物486(350mg，55％)，其为粘性固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.29(t，J＝5.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.74(d，J＝4.0Hz，1H)，4.08(d，J＝5.8Hz，2H)，4.05-4.01(m，1H)，3.72-3.60(m，3H)，3.15-3.07(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.45-1.40(m，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS：99.03％；314.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.54分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(4-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(487)：在0℃在惰性气氛向化合物486(1.7g，5.43mmol)在EtOAc(40mL)中的搅拌溶液中添加碘酰基苯甲酸(3.04g，10.86mmol)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物487(650mg，粗物质)，其为无色浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；LC-MS：48.21％；312.2(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3mm，2.5μm)；RT 3.37分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.0mL/min)。
合成1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-酮盐酸盐(488)：在0℃在惰性气氛向化合物487(750mg，粗物质)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物488(450mg，76％，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.36(br s，3H)，7.30(s，1H)，4.10(q，J＝5.6Hz，2H)，3.83-3.78(m，4H)，2.52-2.49(m，4H)；
合成1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷--5-酮盐酸盐(492)：
合成((2-(4-(羟基亚氨基)环己基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(488)：在室温在氩气氛向化合物487(900mg，2.89mmol)在EtOH(25mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(402mg，5.78mmol)和乙酸钠(474mg，5.78mmol)；加热至回流且搅拌12h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物过滤用EtOAc洗涤且滤液真空浓缩。残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x20 mL)。合并的有机萃取物用水洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物488(920mg粗物质)，其为棕色浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.15(br s，1H)，8.29(br s，3H)，8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07(q，J＝5.8Hz，2H)；LC-MS：65.42％；327.0(M++2)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.63分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成((2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷--1-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(491)：向化合物488(900mg，2.75mmol)在丙酮(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(875mg，8.25mmol在15mL水中)在水(15mL)中的溶液且搅拌5分钟。在室温向其添加对甲苯磺酰氯490(786mg，4.12mmol)；且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2以得到化合物491(460mg，51％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.15(br s，1H)，8.29(br s，3H)，8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07(q，J＝5.8Hz，2H)；LC-MS：87.76％；327.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.56分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷--5-酮盐酸盐(492)：在0℃在氩气氛向化合物491(450mg，1.38mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(15mL)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(40mL)、己烷(30mL)洗涤且真空干燥以得到化合物492(300mg粗物质)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.15(br s，1H)，8.29(br s，3H)，8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07(q，J＝5.8Hz，2H)；LC-MS：85.76％；227(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18，(50×3.0mm，2.6μm)；RT 0.36分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(2-(吗啉代甲基)噻唑-5-基)甲胺(500)：
合成5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(494)：在0℃在惰性气氛向噻唑-5-基甲醇493(10g，86.95mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(11.82g，173.9mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(15.72g，104.31mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(200mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物494(19g，95％)，其为淡黄色液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.02(s，1H)，7.79(s，1H)，4.92(s，2H)，0.87(s，9H)，0.07(s，6H)；LC-MS：99.03％；229.9(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.91分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛(495)：在-78℃在惰性气氛向5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑化合物494(2g，8.71mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(己烷中的1.6M溶液，8.16mL，13.07mmol)达10分钟且搅拌1h。在-78℃向其添加DMF(1.35mL，17.43mmol)且在相同温度搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物495(2g，89％)，其为无色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.89(s，1H)，8.10(s，1H)，5.02(s，2H)，0.89(s，9H)，0.10(s，6H)；LC-MS(Agilent 6310离子阱)：98.45％；258.2(M++1)；(柱；X Select C-18(50x 3.0mm，2.5um)；RT 5.02分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液：ACN，0.8mL/min)。
合成4-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲基)吗啉(496)：在0℃在惰性气氛向化合物495(2g，7.78mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(812mg，9.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.3g，15.56mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(2x100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10-50％EtOAc/己烷以得到化合物496(1.3g，51％)，其为无色稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.54(s，1H)，4.85(s，2H)，3.76(s，2H)，3.62-3.53(m，4H)，2.49-2.45(m，4H)，0.86(s，9H)，0.07(s，6H)；LC-MS：94.28％；329.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(吗啉代甲基)噻唑-5-基)甲醇(497)：在0℃在惰性气氛向化合物496(1.3g，3.96mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加氟化四丁铵(在THF中的1.0M溶液，3.96mL，5.94mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)淬灭且用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用10-50％EtOAc/己烷以得到化合物497(700mg，82％)，其为稠浆液。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.51(s，1H)，5.48(t，J＝5.7Hz，1H)，4.63(dd，J＝5.6，0.8Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.61-3.57(m，4H)，2.49-2.45(m，4H)；LC-MS：98.60％；215.0(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 0.94分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mMNH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；
合成4-((5-(氯甲基)噻唑-2-基)甲基)吗啉(498)：在0℃在惰性气氛向化合物497(700mg，3.25mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(1.38mL，9.74mmol)且搅拌10分钟。在0℃向其添加甲磺酰氯(0.3mL，3.90mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物498(700mg，93％)，其为浅棕色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：89.79％；232.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.58分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-((5-(叠氮基甲基)噻唑-2-基)甲基)吗啉(499)：在0℃在惰性气氛向化合物498(700mg，3.01mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(580mg，9.05mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用10-30％EtOAc/己烷以得到化合物499(400mg，70％)，其为无色稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.70(s，1H)，4.70(s，2H)，3.80(s，2H)，3.62-3.58(m，4H)，2.51-2.49(m，4H)；
合成(2-(吗啉代甲基)噻唑-5-基)甲胺(500)：在室温向化合物499(400mg，1.67mmol)在THF：H2O(4：1，10mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(877mg，3.34mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)淬灭且用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用4-5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物500(200mg，56％)，其为无色稠浆液。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.48(s，1H)，3.90(s，2H)，3.74(s，2H)，3.63-3.56(m，4H)，2.97-2.72(m，2H)，2.48-2.45(m，4H)；LC-MS：99.68％；213.9(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 1.31分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.0mL/min)。
合成氮杂环庚烷-3-醇盐酸盐(503)：
合成3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(502)：在0℃向3-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯501(500mg，2.34mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加硼氢化钠(134mg，3.52mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(20mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到化合物502(450mg，89％)，其为无色稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.67(t，J＝4.4Hz，1H)，3.81-3.43(m，3H)，3.08-2.88(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，1.72-1.58(m，4H)，1.56-1.33(m，9H)，1.30-1.17(m，1H)。
合成氮杂环庚烷--3-醇盐酸盐(503)：在惰性气氛在0℃向化合物502(450mg，2.09mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用CH2Cl2(5mL)、正戊烷(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物503(200mg，63％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.27(br s，1H)，8.52(brs，1H)，5.35-5.25(m，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.15-2.94(m，4H)，1.85-1.44(m，6H)。
合成(2-(噁唑-5-基)噻唑-5-基)甲胺(508):
合成(2-(噁唑-5-基)噻唑-5-基)甲醇(505)：在室温在惰性气氛向5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛495(600mg，2.33mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯504(455mg，2.33mmol)和碳酸钾(322mg，2.33mmol)；加热至80℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(10mL)中且用CH2Cl2萃取(2x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物505(200mg，53％)，其为白色半固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.56(s，1H)，7.80-7.78(m，2H)，5.70(t，J＝5.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝5.6，0.9Hz，2H)；LC-MS：94.97％；182.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 1.066分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成5-(5-(氯甲基)噻唑-2-基)噁唑(506)：在0℃在惰性气氛向化合物505(200mg，1.09mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(0.317mL，2.19mmol)、甲磺酰氯(0.168mL，2.19mmol)；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且用CH2Cl2萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物506(200mg)，其为无色浆液。将其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；
合成5-(5-(叠氮基甲基)噻唑-2-基)噁唑(507)：在0℃在惰性气氛向化合物506(200mg，粗物质)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(130mg，2.00mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物507(100mg，48％)，其为稠的棕色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.60(s，1H)，7.98(s，1H)，7.86(s，1H)，4.83(s，2H)；LC-MS：95.22％；207.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 2.00分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mMNH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(2-(噁唑-5-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(508)：在室温向化合物507(100mg，0.48mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(253mg，0.96mmol)且搅拌6h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后；将挥发物真空去除以得到粗物质胺(200mg粗物质)。
在惰性气氛在0℃向上述粗物质胺(200mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物508(85mg，HCl盐，粗物质)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；
合成(2-(噁唑-2-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(512)：
合成2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(510)：在-78℃在惰性气氛向噁唑509(2g，28.98mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(19.9mL，31.88mmol，己烷中的1.6M溶液)且搅拌1h。在-78℃向其添加三丁基氯化锡(7.85mL，28.98mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用己烷(100mL)稀释，所得固体通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到粗化合物510(8g)，其为无色液体，将其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；
合成((2-(噁唑-2-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(511)：向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(750mg，3.01mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)噁唑510(4.32g，12.07mmol)且在氩气氛吹洗30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(348mg，0.30mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷且进一步通过制备型HPLC纯化以得到化合物511(100mg，12％)，其为稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.32(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(t，J＝6.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，4.37(br d，J＝5.8Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：99.93％；281.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(噁唑-2-基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(512)：在惰性气氛在0℃向化合物511(100mg，0.35mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.5mL)；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物512(70mg，90％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.55(br s，3H)，8.37(s，1H)，8.10(s，1H)，7.51(d，1H)，4.40(q，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：97.38％；181.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.29分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(517):
合成L-脯氨酸甲酯盐酸盐(515)：在0℃在惰性气氛向L-脯氨酸514(5g，43.47mmol)在MeOH(75mL)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(3.15mL，65.21mmol)达15min；且加热至回流3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗化合物515(6g盐，定量)，其为无色液体。该物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.85-10.21(m，1H)，9.33-8.59(m，1H)，4.40-4.18(m，1H)，4.05-3.82(m，1H)，3.75(s，3H)，3.29-3.16(m，2H)，2.32-2.18(m，1H)，2.06-1.82(m，2H)；
合成三氟甲磺酸3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯(513)：在-40℃在氩气氛向化合物385(100mg，0.27mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.11mL，0.82mmol)和三氟甲磺酸酐(0.1mL，0.54mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 20mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物513(120mg)，其为粘性浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；
合成(3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯氨酸甲基酯(516)：在-40℃在氩气氛向化合物513(2.7g，5.44mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.5mL，10.88mmol)和化合物515(1.4g，10.88mmol)且搅拌5分钟。温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物516(1.1g，42％，2步)，其为粘性浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.52(t，J＝5.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30(d，J＝5.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.23-3.14(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.56-2.53(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.07-1.89(m，1H)，1.90-1.73(m，5H)，1.40(s，9H)；LC-MS：96.16％；476.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.97分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+；5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(517)：在氩气氛在0℃向化合物516(100mg，0.21mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)和EtOAc(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物517(60mg盐；69％)，其为稠浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.54(br s，3H)，7.92-7.85(m，3H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.51(q，J＝7.9Hz，1H)，4.32(q，J＝5.2Hz，2H)，4.15(t，J＝5.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75-3.64(m，2H)，3.56-3.47(m，1H)，3.35-3.18(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.21-2.04(m，4H)；LC-MS：94.78％；376.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.23分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+；5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成2,2,2-三氟-1-(((2-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲基)-l4-氮烷基)乙-1-酮(519):
合成2-(1-(5-((三苯甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇(518)：在惰性气氛向1-(5-((三苯甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯452(2.5g，5.06mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加溴化甲基镁(13mL，25.30mmol，2M在乙醚中的溶液)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用20-25％EtOAc/己烷以得到化合物518(1g，42％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.23(s，1H)，7.79(s，1H)，7.47-7.45(m，5H)，7.38-7.30(m，8H)，7.26-7.19(m，4H)，3.34-3.31(m，2H)，5.07(s，1H)，1.46(s，6H)；
合成(2-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)噻唑-5-基)甲胺TFA盐(519)：在0℃在惰性气氛向化合物518(300mg，0.62mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.24mL，3.12mmol)、三乙基硅烷(0.2mL，1.25mmol)；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，将其用乙醚(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到粗化合物519(150mg，68％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.37(br s，3H)，8.26(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(s，1H)，4.30(s，2H)，2.91-2.84(m，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H)；LC-MS：82.87％；223.1(M+1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.62分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液：ACN；0.8mL/min)。
合成1-(((2-(4-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-l4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(524A)：
合成((2-(4-甲酰基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(520)：在封闭管中在室温向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(1g，4.02mmol)在DME：H2O(4:1，15mL)中的搅拌溶液中添加(4-甲酰基苯基)硼酸(905mg，6.03mmol)和碳酸钠(1.49g，14.08mmol)且在氩气下吹洗30分钟。然后在室温添加Pd(dppf)Cl2(294mg，0.40mmol)。将反应混合物加热至90-95℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用盐水(30mL)、水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用15％EtOAc/己烷以得到化合物520(600mg，47％)，其为淡黄色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.05(s，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，2H)，8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.60(br s，1H)，4.37(d，J＝5.8Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：93.26％；318.9(M++1)(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.91分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(522)：在室温在惰性气氛向化合物521(2.5g，14.53mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中的搅拌溶液中添加甲醛溶液(36％于H2O中)(4.25mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(27.7g，13.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化至pH～8且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物522(2.2g，75％)，其为淡黄色液体。LC-MS：88.00％；101.3(M++1)(去-Boc)(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 0.36分钟。5mM Aq NH4OAc+ACN：0.8mL/min)。
合成1-(3-(二甲基氨基)-氮杂环丁烷-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(523)：在0℃在惰性气氛向化合物522(2.2g，11mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(6mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用洗涤用醚(20mL)研磨且真空干燥以得到粗化合物523(1.8g，76％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：80.67％；101.3(M++1)(柱；Atlantis T3，(150×4.6mm，3μm)；RT 2.41分钟。2.5mM Aq NH4OAc：ACN，1.0mL/min)。
合成((2-(4-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(524)：在室温在惰性气氛向化合物520(500mg，1.57mmol)和化合物523(235mg，2.35mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(260mg，1.88mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(666mg，3.14mmol)和分子筛(500mg)。将反应混合物在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(15mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)碱化至pH～8且用EtOAc萃取(2x 15mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用6-10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物524(400mg，63％)，其为淡黄色浆液。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，J＝7.5Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，4.33(d，J＝5.2Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.66-3.59(m，2H)，2.93-2.81(m，3H)，2.03(s，6H)，1.40(s，9H)；LC-MS：98.20％；403.2(M++1)(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.69分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(((2-(4-((3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-l4-氮烷基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(524A)：在0℃在惰性气氛向化合物524(500mg，1.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(2mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用洗涤用醚(10mL)研磨且真空干燥以得到粗化合物524A(390mg，75％)，其为淡黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：94.59％；303.2(M++1)；(柱；Atlantis T3，(150×4.6mm，3μm)；RT6.45分钟。2.5mM Aq NH4OAc：ACN，1.0mL/min)。
合成(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-基)甲胺TFA盐(528)：
合成1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(526)：在室温在惰性气氛向3-溴-1-甲基-1H-吡唑525(1g，6.25mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(1.73g，6.83mmol)、乙酸钾(1.82g，18.63mmol)且在氩气氛吹洗20分钟，添加Pd(dppf)Cl2(454mg，0.62mmol)且加热至120℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物526(2.4g，粗物质)，其为棕色稠浆液。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；
合成((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(527)：在惰性气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(500mg，2.01mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，75mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑526(3.9g，粗物质)、碳酸钠(750mg，7.08mmol)且在氩气氛吹洗20分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(270mg，0.23mmol)；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。残余物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(3x50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过制备型HPLC纯化以得到化合物527(160mg，27％)，其为灰白色固体。TLC：70％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.80(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.52(br t，J＝5.3Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，4.30(br d，J＝5.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，1.40(s，9H)；LC-MS：96.60％；294.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.04分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-基)甲胺TFA盐(528)：在0℃在惰性气氛向((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯527(50mg，0.17mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.06mL)；温热至室温且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物528(380mg，84％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.29(br s，3H)，7.84(s，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.89(s，3H)；LC-MS(Agilent 6310离子阱)：99.97％；195.2(M++1)；(柱；X-Select HSS T3(150×3mm，2.5μm)；RT 0.62分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；0.6mL/min)。
合成(1-((5-(氨基甲基)噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(534):
合成(1-((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(530)：在0℃在惰性气氛向5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑-2-甲醛495(1.2g，4.66mmol)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯529(1.12g，5.60mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.96g，14.00mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物530(800mg，49％)，其为淡黄色稠浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.52(s，1H)，6.76(br d，J＝7.2Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.72(s，2H)，3.24-3.21(m，1H)，2.83-2.79(m，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.47-1.39(m，11H)，0.86(s，9H)，0.07(s，6H)；LC-MS：93.12％；442.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.18分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(1-((5-(羟基甲基)噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(531)：在0℃在惰性气氛向化合物530(800mg，1.81mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加氟化四丁铵(在THF中的1.0M溶液，2.72mL，2.72mmol)且在相同温度搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物531(650mg，定量)，其为稠浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.48(s，1H)，6.77(br d，J＝6.7Hz，1H)，5.46(br t，J＝5.5Hz，1H)，4.62(br d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(br s，2H)，3.03-3.01(m，1H)，2.84-2.80(m，2H)，2.14-2.08(m，2H)，1.75-1.54(m，2H)，1.47-1.37(m，11H)；LC-MS：94.85％；328.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.40分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成甲磺酸(2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)甲基)噻唑-5-基)甲基酯(532)：在0℃在惰性气氛向化合物531(650mg，1.98mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(1.43mL，9.93mmol)且搅拌10分钟。在0℃向其添加甲磺酰氯(453.2mg，3.97mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(2x 50mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(2x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物532(600mg)，其为浅棕色液体。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；
合成(1-((5-(叠氮基甲基)噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(533)：在室温在惰性气氛向化合物532(600mg，1.48mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(284mg，4.44mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用70％EtOAc/己烷以得到化合物533(400mg，76％)，其为稠浆液。TLC：70％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.67(s，1H)，6.78(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.76(s，2H)，3.28-3.19(m，1H)，2.85-2.80(m，2H)，2.18-2.11(m，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.48-1.32(m，11H)；LC-MS：92.56％；353.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.80分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成(1-((5-(氨基甲基)噻唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(534)：在室温向化合物533(300mg，0.85mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(446mg，1.70mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4-5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物534(250mg，91％)，其为半固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝7.43(s，1H)，3.86(s，1H)，3.69(s，1H)，3.30-3.12(m，3H)，2.84-2.79(m，2H)，2.17-2.03(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS：81.58％；327.1(M++1)；(柱；Kinetex EVOC-18(50×3.0mm，2.6μm)；RT 1.60分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
化合物制备
与化合物6相似的酸(化合物13、20、32、40、47、54、61、68、76、81、88、149、153、155、158、200、211、216、89、92、95、105、113、120、126、135、143、144、163、169、172、176、185、190、194)如上所述合成且转化为最终产物，其使用可商购的胺或采用典型操作A和B制备的胺，结果记录在表1中：
典型操作A：
在0℃在惰性气氛向化合物6(100mg，0.36mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(105mg，0.55mmol)、HOBt(75mg，0.55mmol)、化合物255(80mg，0.44mmol)和二异丙基乙基胺(0.19mL，1.10mmol)，温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需化合物。
典型操作B：
在惰性气氛向酸105(130mg，0.41mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加HATU(187mg，0.49mmol)且搅拌10分钟。在0℃向其添加化合物255(83mg，0.49mmol)和二异丙基乙基胺(0.21mL，1.23mmol)，温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，用水(10mL)稀释且用5％MeOH/CH2Cl2(2x 10mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法或制备型HPLC纯化以得到所需化合物。
表1：从化合物13、20、32、40、47、54、61、68、76、81、88、149、153、155、158、200、211、216、89、92、95、105、113、120、126、135、143、144、163、169、172、176、185、190、194和各种商业和合成的胺合成。
Aa：DIPEA(2当量)；Ab：EDCI(2当量)，HOBt(2当量)，DIPEA(5当量)；Ac：DIPEA(5当量)；Ad：柱纯化在中性氧化铝(洗脱液：1：1：50，MeOH：NH4OH：CH2Cl2)中进行；Ba：HATU(1.5当量)，胺(1.1当量)，DIPEA(3当量)
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(535)：通用中间体
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(535)：在0℃在惰性气氛向化合物92(600mg，1.65mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加化合物223(362mg，1.98mmol)、EDCI.HCl(597mg，3.30mmol)、HOBt(445mg，3.30mmol)和二异丙基乙基胺(1.5mL，8.25mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用EtOAc(10mL)、乙醚(10mL)、正己烷(20mL)研磨且真空干燥以得到化合物535(700mg，82％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ11.51(br s，1H)，9.48(t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.4，1.1Hz，2H)，7.93-7.83(m，3H)，7.79(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，4.59(d，J＝5.5Hz，2H)。
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5，5-二氧化物(536)：通用中间体
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(536)：在0℃在惰性气氛向化合物95(1.5g，4.73mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(1.36g，7.09mmol)、HOBt(960mg，7.09mmol)、(2-氯噻唑-5-基)甲胺盐酸盐223(963mg，7.09mmol)和二异丙基乙基胺(4.1mL，23.65mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(100mL)中且用EtOAc萃取(2x 60mL)且真空干燥以得到化合物536(1.2g，57％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.86(s，1H)，9.21(t，J＝5.8Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.89-7.84(m，2H)，7.82-7.77(m，1H)，7.60(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，2.31(s，3H)；LC-MS：99.42％；448.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.08分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(538)：通用中间体
合成(2-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(537)：在惰性气氛在0℃向化合物463(700mg，1.89mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌3-4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物537(680mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.64(br s，3H)，8.00(s，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34(q，J＝5.6Hz，2H)；
合成N-((2-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(538)：在0℃在惰性气氛向92(400mg，1.32mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加HOBt(268mg，1.98mmol)、EDCI.HCl(380mg，1.98mmol)、((2-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲胺537(402mg，1.32mmol)和二异丙基乙基胺(1.2mL，6.60mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其用EtOAc(20mL)研磨且真空干燥以得到化合物538(500mg，68％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.12(br s，1H)，9.48(t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(td，J＝7.4，1.1Hz，2H)，7.93-7.79(m，7H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，4.69(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：97.62％；555.9(M+2)+；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.57分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(539)：通用中间体
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(539)：在0℃在惰性气氛向化合物149(500mg，1.96mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物223(398mg，2.15mmol)、EDCI.HCl(561mg，2.94mmol)、HOBt(397mg，2.94mmol)和二异丙基乙基胺(1.75mL，9.80mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释，用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2以得到化合物539(390mg，52％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6 500MHz)：δ10.63(s，1H)，9.23(t，J＝5.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)。
通用中间体535、536、538和539使用胺通过置换反应转化为最终产物或与可商购的偶合试剂或制备的偶合试剂偶联。
用于置换反应的可商购的胺:
用于置换反应的胺的制备:
合成(3S，6S)-氮杂环庚烷-3,6-二醇(550)：
合成(3S，6S)-1-苄基氮杂环庚烷-3,6-二醇(549)：在室温在氩气氛向1，2-二(氧杂环丙烷-2-基)乙烷547(1.5g，13.14mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌溶液中添加苄基胺548(1.53mL，14.46mmol)且加热至回流16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过制备型HPLC纯化以得到化合物549(600mg，粗物质)，其为无色液体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.36-7.28(m，4H)，7.26-7.19(m，1H)，4.38(d，J＝4.8Hz，2H)，3.72-3.50(m，4H)，2.73-2.69(m，2H)，2.40-2.37(m，2H)，1.88-1.67(m，2H)，1.48-1.27(m，2H)；LC-MS：89.13％；222.2(M++1)；(柱；X-selectCSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.28分钟。2.5mM(NH4)2CO3：ACN，1.0mL/min)。
合成(3S，6S)-氮杂环庚烷-3,6-二醇(550)：在室温在惰性气氛向化合物549(500mg，0.22mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(50mg，50％湿的)且在氢气氛(气囊压力)搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，且用MeOH(10mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到化合物550(250mg，84％)，其为淡黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.55-4.22(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.40-1.27(m，2H)；质量(Agilent 6310离子阱)：132.3(M++1)；
合成3,3-二甲基吡咯烷(554)：
合成1-苄基-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮(552)：在室温在惰性气氛向2,2-二甲基琥珀酸551(5g，34.21mmol)在二甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加苄基胺548(4.03g，37.63mmol)；加热至120℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(100mL)稀释，用5％碳酸氢钠溶液洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗化合物在-40℃在异丙醇(100mL)中沉淀。倾析出溶剂且所得固体真空干燥以得到化合物552(3g，40％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.35-7.20(m，5H)，4.55(s，2H)，2.65(s，2H)，1.22(s，6H)；LC-MS：99.27％；217.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.27分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-苄基-3,3-二甲基吡咯烷(553)：在0℃在氩气氛向化合物552(3.0g，13.82mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中分批经10分钟添加氢化铝锂(1.57g，41.47mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和硫酸钠淬灭且搅拌20分钟，通过硅藻土过滤。硅藻土垫用EtOAc(30mL)洗脱。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物553(2.2g，85％)，其为无色稠浆液。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.32-7.27(m，4H)，7.25-7.19(m，1H)，3.52(s，2H)，2.56-2.47(m，2H)，2.21(s，2H)，1.51(t，J＝7.1Hz，2H)，1.03(s，6H)；LC-MS：92.64％；190.0(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.47分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成3,3-二甲基吡咯烷(554)：在室温在惰性气氛向化合物553(1.5g，7.98mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(500mg)且在氢气氛(70psi)在室温搅拌；加热至75℃保持24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用20％MeOH/CH2Cl2(2x 80mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到化合物554(500mg，64％)，其为无色稠浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.03(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(s，2H)，1.55(t，J＝7.3Hz，2H)，1.45-1.40(m，1H)，1.04(s，6H)。
用于制备化合物的可商购的交叉偶合试剂:
用于制备化合物的交叉偶合试剂的制备:
合成2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(586):
合成2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(586)：向4-溴-2,6-二氟苯酚585(1g，4.80mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加双(频哪醇合)二硼烷(1.83g，7.21mmol)、碳酸钾(1.98g，14.40mmol)且在氩气氛吹洗10分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(350mg，0.48mmol)且将反应混合物加热至100℃保持4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(75mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2-5％EtOAc/己烷以得到化合物586(620mg，50％)TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)。
合成(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)硼酸盐酸盐(588):
合成(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)硼酸盐酸盐(588)：在-78℃向5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺587(250mg，1.24mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛滴加正丁基锂(己烷中的1.6M溶液，0.93mL，1.49mmol)达5分钟且搅拌30分钟。在-78℃向其添加硼酸三异丙基酯(0.43mL，1.86mmol)在无水THF(4mL)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用2N HCl水溶液(10mL)淬灭。将挥发物真空去除以得到粗物质，其用乙醚(2x 10mL)洗涤以得到化合物588(250mg，粗物质)，其为灰白色稠浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：74.20％；166.7(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 0.48分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(591):
合成(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(590)：在0℃在氩气氛向5-溴吡啶-2-胺589(1g，5.78mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(2.5mL，17.32mmol)、Boc-酸酐(1.51g，6.92mmol)和DMAP(70mg，0.57mmol)；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2-5％EtOAc/己烷以得到化合物590(900mg，57％)，其为白色固体。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(br s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，1.54(s，9H)。
合成(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(591)：在-78℃在惰性气氛向化合物590(250mg，0.91mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(己烷中的1.6M溶液，1.72mL，2.74mmol)达10分钟且搅拌1h。在-78℃向其添加硼酸三异丙基酯(0.31mL，1.37mmol)且搅拌1h；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(5mL)淬灭且将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质的pH用1N HCl调节至～5-6。将挥发物真空去除以得到化合物591(300mg，粗物质)，其为白色半固体。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；LC-MS：30.85％；239.0(M++1)；(柱；X Select CSH C-18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT2.54分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(594):
合成5-溴-2-甲氧基嘧啶(593)：在惰性气氛在0℃将钠金属(230mg，1.03mmol)溶于MeOH(25mL)；温热至室温且搅拌1h。在室温向其添加5-溴-2-氯嘧啶592(1g，0.51mmol)且搅拌4h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用冰冷却水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物593(900mg，92％)。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.59(s，2H)，4.01(s，3H)。
合成2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(594)：在室温向5-溴-2-甲氧基嘧啶593(500mg，2.65mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加双(频哪醇合)二硼烷(1.34g，5.29mmol)、乙酸钾(779mg，7.95mmol)且在氩气氛搅拌15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(193mg，0.26mmol)且加热至90-100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x 75mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用20-30％EtOAc/己烷以得到化合物594(700mg，粗物质)。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.81(s，2H)，4.03(s，3H)，1.21(s，12H)。
合成N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺(598):
合成N-(4-溴苯基)环丙烷甲酰胺(597)：在0℃向4-溴苯胺595(1g，5.81mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加二异丙基胺(2.1mL，11.62mmol)、环丙烷甲酰氯596(604mg，5.81mmol)，温热至室温且搅拌2.5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释且用CH2Cl2萃取(25mL)。有机层用水洗涤(30mL)且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物597(1.15g，83％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.29(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，1.79-1.72(m，1H)，0.82-0.78(m，4H)；LC-MS：99.73％；239.7(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18，(50×3.0mm，2.6μm)；RT 2.71分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺(598)：在封闭管中在室温向N-(4-溴苯基)环丙烷甲酰胺597(500mg，2.08mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加双(频哪醇合)二硼烷(632mg，2.50mmol)、乙酸钾(510mg，5.20mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)且在氩气氛吹洗10分钟且加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物598(520mg，87％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.28(s，1H)，7.61-7.58(m，4H)，1.83-1.74(m，1H)，1.28(s，12H)，0.84-0.77(m，4H)；
合成N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺(600):
合成N-(4-溴苯基)乙酰胺(599)：在0℃在氩气氛向4-溴苯胺595(1g，5.81mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.6mL，11.62mmol)、乙酸酐(0.6mL，5.81mmol)，温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x60mL)。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物599(1.1g，92％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.04(br s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，2.04(s，3H)；LC-MS：99.65％；211.9(M-1)+；(柱；Kinetex EVO C-18，(50×3.0mm，2.6μm)；RT 2.21分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺(600)：在室温在氩气氛向N-(4-溴苯基)乙酰胺599(500mg，2.33mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(709mg，2.80mmol)、乙酸钾(572mg，5.84mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(17mg，0.02mmol)且在氩气氛吹洗20分钟且加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物600(510mg，84％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.02(s，1H)，7.60-7.58(m，4H)，2.05(s，3H)，1.28(s，12H)；LC-MS：96.10％；262(M++1)；(柱；KinetexEVO C-18，(50×3.0mm，2.6μm)；RT 2.63分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(602):
合成1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(602)：在室温在封闭管中在惰性气氛向1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮601(1g，4.16mmol)在1,4-二噁烷：H2O(10：1，22mL)中的搅拌溶液添加双(频哪醇合)二硼烷(1.27g，4.99mmol)、碳酸铯(1.62g，4.99mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(304mg，0.41mmol)且在氩气氛吹洗30分钟，加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物602(800mg,66％)。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；LC-MS：54.37％；287.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.50分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(604):
合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(604)：在室温在惰性气氛向6-溴-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮603(500mg，2.21mmol)在DMSO(25mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(671mg，2.65mmol)、乙酸钾(650mg，6.63mmol)且在氩气氛吹洗10分钟。向其添加Pd(dppf)2Cl2(161mg，0.22mmol)且在氩气氛吹洗5min；加热至90℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用冰冷却水(2x 30mL)、盐水(30mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用20-30％EtOAc/己烷以得到化合物604(300mg，粗物质)，其为半固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.21(s，1H)，7.50-7.39(m，2H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，2.92-2.84(m，2H)，2.46-2.42(m，2H)，1.27(s，12H)。
合成5-氟-2-锂三异丙基硼酸酯盐(606):
合成5-氟-2-锂三异丙基硼酸盐(606)：在-78℃在惰性气氛向2-溴-5-氟吡啶605(500mg，2.84mmol)和硼酸三异丙基酯(0.8mL，3.4mmol)在无水甲苯(10mL)、THF(2mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，2.3mL，5.68mmol)达1.5h且搅拌30分钟，温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用己烷(2x 10mL)洗涤以得到化合物606(800mg盐，粗物质)，其为棕色固体。该粗物质盐运至下一个反应而不用纯化。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；
合成5-氟-2-锂三异丙基硼酸酯盐(608):
合成5-氰基-2-锂硼酸三异丙基酯盐(608)：在-78℃向2-溴-5-氰基吡啶607(1g，5.46mmol)和硼酸三异丙基酯(1.52mL，6.55mmol)在无水甲苯：无水THF(1:4；25mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛滴加正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，3.4mL，5.46mmol)达1.5h且搅拌30分钟，温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用己烷(2x 10mL)洗涤以得到化合物608(1.6g盐，粗物质)，其为黄色固体。粗物质运至下一个反应而不用进一步纯化。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)。
合成2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(610):
合成2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(610)：在-70℃在惰性气氛向2-溴噻唑609(5g，30.48mmol)在乙醚(50mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(12.2mL，33.53mmol，2.5M在己烷中的溶液)达15分钟且搅拌30分钟。在-70℃向其滴加三丁基氯化锡(10mL，30.48mmol)在乙醚(15mL)中的溶液达10分钟且在相同温度搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用乙醚萃取(3x 50mL)，用饱和氟化钾溶液(50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物610(11g)，其为棕色浆液。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.17(d，J＝3.0Hz，1H)，7.54(d，J＝3.0Hz，1H)，1.58-1.50(m，6H)，1.34-1.27(m，6H)，1.16-1.10(m，6H)，0.89-0.83(m，9H)(NMR显示过量的锡反应试剂作为脂族区域的杂质)。
合成5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(611):
在-70℃在惰性气氛向2-溴噻唑609(5g，30.48mmol)在乙醚(35mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(12.2mL，33.53mmol，2.5M在己烷中的溶液)且搅拌30分钟。在-70℃向其滴加三丁基氯化锡(10mL，30.48mmol)在乙醚(15mL)中的溶液达10分钟且在相同温度搅拌4h；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用乙醚萃取(3x 50mL)且用饱和氟化钾溶液(50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用25-30％EtOAc/己烷以得到化合物611(3.5g，31％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.35(s，1H)，7.89(s，1H)，1.58-1.47(m，6H)，1.34-1.24(m，6H)，1.13(t，J＝8.0Hz，6H)，0.85(t，J＝7.3Hz，9H)。
合成5-甲氧基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(613):
合成5-甲氧基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(613)：在-78℃在惰性气氛向2-溴-5-甲氧基吡啶612(2g，10.64mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(8.9mL，10.64mmol，己烷中的1.6M溶液)且搅拌30分钟。在-78℃向其滴加三丁基氯化锡(3.5g，10.64mmol)达10分钟；温热至室温且搅拌2h；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭且用EtOAc萃取(3x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过中性氧化铝柱色谱法纯化，使用10％EtOAc/己烷以得到化合物613(3g)，其为淡黄色液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；LC-MS：75.23％；400.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.56分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(615):
合成4-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(615)：在-78℃在惰性气氛向2-溴-4-氟吡啶614(300mg，1.70mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(1.2mL，2.04mmol，己烷中的1.6M溶液)且搅拌75分钟。在-78℃向其滴加三丁基氯化锡(0.55mL，2.04mmol)达10分钟且在相同温度搅拌30min；温热至室温且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 15mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物615(700mg，粗物质)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.35(s，1H)，7.89(s，1H)，1.58-1.47(m，6H)，1.34-1.24(m，6H)，1.13(t，J＝8.0Hz，6H)，0.85(t，J＝7.3Hz，9H)。
合成2-(三甲基甲锡烷基)吡啶-4-甲腈(617):
合成2-(三甲基甲锡烷基)吡啶-4-甲腈(617)：在室温向2-溴吡啶-4-甲腈616(1.3g，7.10mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加六甲基二锡(1.7mL，8.52mmol)且在氩气氛吹洗20分钟，在氩气氛添加Pd(PPh3)4(410mg，0.35mmol)，吹洗15min；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗化合物617(2g)，其为棕色浆液，将其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)。
制备
如上所述合成化合物535、536、538和539，并使用典型操作D、E、F、G、H、I、J和K通过置换反应或交叉偶合反应将其转化为最终产物，结果示于表2：
典型操作D:
向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物536(150mg，0.34mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(124mg，1.17mmol)、(3-氯-4-羟基苯基)硼酸556(80.4mg，0.46mmol)且在氩气氛吹洗20分钟。在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(45mg，0.039mmol)；加热至100-110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需化合物。
典型操作E:
向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物536(150mg，0.34mmol)在1，4-二噁烷：H2O(3：1，10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(341mg，1.04mmol)、(3-氟-4-羟基苯基)硼酸555(54mg，0.34mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(27mg，0.034mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需化合物。
典型操作F:
在封闭管中将N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物536(100mg，0.23mmol)和哌啶472(2mL)的混合物加热至120℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需化合物。
典型操作G:
在封闭管中向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物536(150mg，0.34mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的混合物溶液添加氮杂环庚烷--3-醇盐酸盐503(57.7mg，0.39mmol)和二异丙基乙基胺(0.23mL，1.73mmol)且加热至160℃且搅拌24h。该反应通过TLC和LC-MS监测；完成后反应混合物用水(50mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需化合物。
典型操作H:
在室温在氩气氛在封闭管中向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物536(250mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加5-(三丁基甲锡烷基)噻唑611(324mg，0.86mmol)且在氩气氛吹洗15min；在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(42.2mg，0.057mmol)；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用20％MeOH/CH2Cl2(2x 80mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用10-12％EtOAc/己烷且进一步通过制备型HPLC纯化以得到所需化合物。
典型操作I:
在室温在封闭管中在氩气氛在封闭管中向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物536(100mg，0.23mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加4-氟-1H-吡唑541(40mg，0.46mmol)、碳酸铯(150mg，0.46mmol)且加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，完成后反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 40mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法纯化/快速柱色谱法以得到所需化合物。
典型操作J:
在封闭管中在室温向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物536(200mg，0.36mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加碳酸铯(450mg，1.38mmol)且在氩气下吹洗20分钟。向其添加Pd2(dba)3(23mg，0.023mmol)、t-BuXphos(14mg，0.032mmol)、3,3-二甲基吡咯烷554(137mg，1.38mmol)、在室温且在氩气下吹洗5min；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用EtOAc(2x 30mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需化合物。
典型操作K:
在封闭管中在室温在氩气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺536(150mg，0.38mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二甲基哌啶-4-胺544(46mg，0.46mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(25mL)稀释，将沉淀的固体过滤，用CH3CN(5mL)、乙醚(10mL)洗涤且真空干燥以得到以得到所需化合物。
表2：从化合物535、536、538、539通用中间体合成
Da：Pd(PPh3)4(0.1当量)，反应温度90-100℃；Db：Pd(PPh3)4(0.1当量)，Na2CO3(3.0当量)；Dc：Pd(PPh3)4(0.1当量)，硼酸(2当量)，Na2CO3(5当量)，反应时间4h；Dd：Pd(PPh3)4(0.1当量)，反应温度110℃；De：1,4-二噁烷：H2O(4：1)；Df：Pd(PPh3)4(0.1当量)，反应在封闭管中进行；Dg：反应在80℃进行；Di：硼酸酯(2当量)；Dj：Pd(PPh3)4(0.1当量)，硼酸(2.5当量)，Na2CO3(5当量)，80-90℃；Dl：Pd(PPh3)4(0.1当量)，硼酸(2当量)，Na2CO3(5当量)，反应时间16h；DO：反应在封闭管中进行；Dp：DME：H2O(3：1)，Na2CO3(3当量)，硼酸/酯(1.2当量)，反应在封闭管中进行，反应温度120℃，16h；Dq：反应时间24h；Dr：Cs2CO3(3当量)，反应在120℃在封闭管中进行，反应时间16h；Ds：Na2CO3(3.5当量)，硼酸(3当量)，Pd(dppf)Cl2(0.1当量)，DME，封闭管，120℃，16h；Eb：硼酸酯(2.5当量)，反应时间16h在120℃，封闭管；Ec：Pd(PPh3)4(0.1当量)，100℃，反应时间24h；Ed：Pd(PPh3)4(0.1当量)，120℃，反应时间48h；Fa：胺(3当量)，160℃，16h；
Ga：胺(3当量)，DIPEA(3当量)，100℃，20h；Gb：胺(1.5当量)，110℃，16h；GC：胺(2当量)，160℃，20h；Gd胺(2当量)，DIPEA(3当量)，160℃，16h；Ha：700mg粗锡反应试剂用于200mg批次；Hb：2g粗锡反应试剂用于200mg批次，Pd(dppf)Cl2(0.1当量)，100℃，反应时间16h；Hd：锡反应试剂(1当量)，Pd(dppf)Cl2(0.1当量)，1,4-二噁烷，110℃，16h；Hd：锡反应试剂(5当量)，120℃；
Ia：胺(1.2当量)，Cs2CO3(3当量)；Ib：Cs2CO3(2当量)；Ja：胺(1.5当量)，Xantphos(0.05当量)，Pd2(dba)3(0.025当量)，Cs2CO3(3.5当量)常规加热，100-110℃；16h；Jb：Cs2CO3(3当量)，t-BuXphos(0.07当量)，Pd2(dba)3(0.05当量)，1,4-二噁烷，封闭管，100℃，16h；Ka：胺(2当量)，Cs2CO3(5当量)；NMP，封闭管120℃，16h；
合成1432和1433:
合成1-(噻唑-5-基)乙-1-酮肟(618)：在0℃在惰性气氛向化合物267(800mg，6.29mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中滴加羟胺盐酸盐(875mg，12.59mmol)和吡啶(2mL)达5分钟，温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除用水(50mL)稀释且搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤，真空干燥以得到化合物618(800mg，90％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4，0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)(E/Z异构体的混合物)：δ11.86(s，1H)，11.41(s，0.6H)，9.19(s，1H)，9.01(s，0.56H)，8.35(s，1H)，8.15(s，0.65H)，2.31(s，3H)，2.21(s，2H)。
合成1-(噻唑-5-基)乙-1-胺(619)：在室温在惰性气氛向化合物618(800mg，5.63mmol)在MeOH：乙酸(1：1，20mL)中的搅拌溶液中添加锌粉(2.2g，33.80mmol)；在加热50℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(3x10mL)洗涤。将滤液真空去除，残余物用水(20mL)稀释，用氨水(15mL)碱化且用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物619(外消旋)(700mg，92％)，其为棕色浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4，0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.90(s，1H)，7.71(s，1H)，4.33-4.28(m，1H)，3.38(t，J＝6.4Hz，1H)，1.87(s，3H)。
合成11-氧代-N-(1-(噻唑-5-基)乙基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(620外消旋物)：使用典型操作A，该标题化合物使用DBT-酸(150mg，0.55mmol)和化合物619外消旋物(109mg，0.66)制备以得到化合物620(外消旋)(100mg，48％)；TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.87(br s，1H)，9.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.95(s，1H)，7.79(d，J＝3.6Hz，2H)，7.70-7.58(m，3H)，7.56-7.42(m，3H)，5.48-5.41(m，1H)，1.60(s，3H)；LC-MS：98.31％；381.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.03分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.68％；(柱；Eclipse XDB C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT7.58分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)(IP14012554)；手性HPLC：35.10％，Rt＝9.01分钟(Chiralpak-IA，250x 4.6mm，5μm)；流动相(A)0.1％DEA在正己烷中的溶液(B)CH2Cl2：MeOH(50：50)(A：B:：63：35)；流速：1.0mL/min)。
外消旋化合物620(100mg)通过制备型HPLC使用CHIRALPAK-IC柱(250x 20mm x 5μm)分离(10mg负载；流动相(A)0.1％DEA在正己烷中的溶液(B)CH2Cl2：MeOH：DMF(65：35：05)(A：B:：75：25)以得到1432(10mg)和1433(15mg)，其为灰白色固体。
1432的分析数据:
TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.75(s，1H)，9.02(d，J＝7.8Hz，1H)，8.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72-7.64(m，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.56-7.41(m，3H)，5.45(t，J＝7.0Hz，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS：96.06％；381.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.03分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.02％；(柱；Zorbax SB C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 7.79分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)(IP15010530)；手性HPLC：96.24％，Rt＝14.33分钟(Chiralpak-IA，250x 4.6mm，5μm)；流动相(A)0.1％DEA在正己烷中的溶液(B)CH2Cl2：MeOH:DMF(65：35：05)(A：B:：75：25)；流速：1.0mL/min)。
1433的分析数据:
TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.75(s，1H)，9.03(d，J＝8.3Hz，1H)，8.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.56-7.42(m，3H)，5.48-5.47(m，1H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)；LC-MS：96.65％；381.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.68分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.53％；(柱；Zorbax SB C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 7.76分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)(IP15010229)。手性HPLC：99.87％，Rt＝16.90分钟(Chiralpak-IA，250x 4.6mm，5μm)；流动相(A)0.1％DEA在正己烷中的溶液(B)CH2Cl2：MeOH：DMF(65：35：05)(A：B:：75：25)；流速：1.0mL/min)。
合成1602:
合成(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)甘氨酸甲酯(622)：在封闭管中向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(500mg，2.01mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加甘氨酸甲酯盐酸盐621(506mg，4.03mmol)、碘化钾(334mg，2.01mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。向其添加碳酸铯(1.97g，6.04mmol)，在氩气氛吹洗5min；然后在室温添加Pd2(dba)3(92.3mg，0.10mmol)、tBu-Me4Xphos(96.9mg，0.20mmol)；加热至100℃且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用40％EtOAc/己烷纯化，进一步通过制备型HPLC纯化以得到化合物622(210mg，9％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.81(t，J＝5.2Hz，1H)，7.28(t，J＝5.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.04(d，J＝5.5Hz，2H)，3.99(d，J＝6.1Hz，2H)，3.62(s，3H)，1.38(s，9H)。
合成(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)甘氨酸甲酯盐酸盐(623)：在惰性气氛在0℃向化合物622(200mg，0.66mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物623(190mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69(br s，1H)，8.23(br s，3H)，7.15(s，1H)，4.14-4.11(m，2H)，4.05(q，J＝5.4Hz，2H)，3.64(s，3H)。
合成(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)甘氨酸甲酯(624)：在0℃在惰性气氛向化合物6(100mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加化合物623(90mg，0.37mmol)、EDCI.HCl(137mg，0.75mmol)、HOBt(102mg，0.75mmol)和二异丙基乙基胺(0.35mL，1.89mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释。将所得固体过滤且真空干燥以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4-10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物624(95mg，57％)，其为淡黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6 500MHz)：δ10.75(s，1H)，9.03(t，J＝6.1Hz，1H)，7.83(t，J＝6.2Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.59-7.42(m，4H)，6.86(s，1H)，4.37(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(d，J＝6.1Hz，2H)，3.61(s，3H)。
合成(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)甘氨酸(1602)：在室温向化合物624(90mg，0.19mmol)在THF：H2O(1：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(46mg，0.99mmol)且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(2x 10mL)洗涤。水层的pH用4NHCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤，用水洗涤(10mL)且用CH3CN(5mL)研磨且真空干燥以得到1602(60mg，69％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.75(s，1H)，9.02(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.60-7.43(m，5H)，6.85(s，1H)，4.37(d，J＝5.5Hz，2H)，3.76(d，J＝4.3Hz，2H)；LC-MS：93.40％；440.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.77分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.16％；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.80分钟。0.05％TFA(水溶液)：ACN；1.0mL/min)。
合成1603:
合成2-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯(626)：在封闭管中在室温向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(1g，4.03mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加巯基乙酸甲酯625(1.3mL，12.09mmol)、碘化钾(1.34g，8.06mmol)和碳酸铯(2.62g，8.06mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。在室温向其添加Pd2(dba)3(184mg，0.20mmol)、Xantphos(163mg，0.28mmol)；加热至120℃且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用20-30％EtOAc/己烷以得到化合物626(620mg，48％)，其为淡黄色稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.49(t，J＝6.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，4.22(d，J＝5.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.65(s，3H)，1.38(s，9H)。
合成2-((5-(氨基甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯盐酸盐(627)：在惰性气氛在0℃向化合物626(500mg，1.57mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物627(400mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.47(br s，3H)，7.75(s，1H)，4.24(q，J＝5.7Hz，2H)，4.18(s，2H)，3.66(s，3H)。
合成2-((5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯(628)：在0℃在惰性气氛向化合物6(150mg，0.58mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加化合物627(139mg，0.64mmol)、EDCI.HCl(224mg，1.17mmol)、HOBt(158mg，1.17mmol)和二异丙基乙基胺(0.30mL，1.76mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物628(180mg，65％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6 500MHz)：δ10.75(br s，1H)，9.20(t，J＝4.6Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.59-7.40(m，5H)，4.53(d，J＝5.2Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.62(s，3H)。
合成2-((5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸(1603)：在0℃向化合物628(100mg，0.21mmol)在THF：H2O(5：1，6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(15mg，0.31mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物中的挥发物真空去除。粗物质用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x10mL)洗涤。水层pH用4N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1603(42mg，43％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.76(s，1H)，9.21(t，J＝5.8Hz，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.61-7.42(m，5H)，4.54(d，J＝4.9Hz，2H)，3.99(s，2H)；LC-MS：95.88％；457.9(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.11分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：92.76％；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.99分钟。ACN+0.5％TFA(水溶液)+0.5％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min)。
合成1735:
合成([2,2’-联噻唑]-5,5’-二基双(亚甲基))二氨基甲酸二-叔丁基酯(631)：在室温在惰性气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(2g，8.06mmol)在甲苯：EtOH：H2O(2：2:1，25mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(1.70g，16.12mmol)且在氩气氛吹洗30min；添加Pd(dppf)Cl2(589mg，0.80mmol)且加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用25％EtOAc/己烷纯化以得到化合物631(650mg)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.74(s，2H)，7.60(br s，2H)，4.34(d，J＝6.1Hz，4H)，1.40(s，18H)；LC-MS：80.62％；427.0(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.56分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成[2,2’-联噻唑]-5,5’-二基二甲胺二盐酸盐(632)：在0℃在惰性气氛向化合物631(650mg，0.52mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用CH2Cl2(2x5mL)研磨且真空干燥以得到化合物632(380mg，84％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；LC-MS：99.31％；227.2(M++1)；(柱；AtlantisT3(150×4.6mm，3μm)；RT 5.96分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；1.0mL/min)。
合成11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(630)：在0℃在惰性气氛向6(1g，3.69mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(1.98mL，11.07mmol)、CDI(910mg，4.42mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺629(509mg，4.42mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc(2x 50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用10％二乙基醚/戊烷(10mL)研磨且真空干燥以得到化合物630(1g，74％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.89(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.71(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.60-7.47(m，3H)，2.88(s，4H)；LC-MS：96.35％；368.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.25分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((5'-(氨基甲基)-[2,2’-联噻唑]-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(633)：在0℃在惰性气氛向化合物630(365mg，1.22mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.43mL，2.43mmol)，搅拌10min；添加化合物632(300mg，0.81mmol)，加热至50℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，用CH2Cl2(20mL)研磨且真空干燥以得到粗化合物633(250mg)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：40.20％；480.0(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.80分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((5'-(氨基甲基)-[2,2’-联噻唑]-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺盐酸盐(1735)：在0℃在惰性气氛向化合物633(250mg，0.52mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.4mL)；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用CH2Cl2(10mL)、MeOH(5mL)研磨且进一步通过制备型HPLC纯化以得到1735(28mg，4％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(洗脱两次)(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.79(s，1H)，9.33(t，J＝5.8Hz，1H)，8.25(br s，3H)，7.97(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.60(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.56-7.44(m，3H)，4.67(d，J＝5.8Hz，2H)，4.37(s，2H)；LC-MS：99.23％；480.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.77分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.62％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.52分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.5％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1599-A和1599:
合成4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(635)：在封闭管中在室温在氩气氛向((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯224(500mg，2.01mmol)在2-甲基四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸634(435mg，2.41mmol)、碳酸钠(427mg，4.02mmol)且在氩气氛吹洗10分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(73.7mg，0.10mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过流动相液相色谱法纯化，使用10％EtOAc/己烷以得到化合物635(280mg，40％)，其为淡黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.05-8.02(m，4H)，7.76(s，1H)，7.58(t，J＝5.6Hz，1H)，4.35(d，J＝6.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.39(s，9H)。
合成4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(636)：在0℃在惰性气氛向化合物635(280mg，0.80mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x30mL)洗涤且真空干燥以得到化合物636(200mg，88％)，其为浅棕色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.57(br s，3H)，8.10-8.09(m，4H)，8.06(s，1H)，4.38(d，J＝4.0Hz，2H)，3.89(s，3H)。
合成4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1599-A)：在0℃在惰性气氛向化合物636(200mg，0.74mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(211mg，1.10mmol)、HOBt(149mg，1.10mmol)、化合物248(250mg，0.88mmol)和二异丙基乙基胺(0.70mL，3.69mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且搅拌10分钟。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 10mL)、正戊烷(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物1599-A(140mg，38％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.78(s，1H)，9.31(t，J＝5.5Hz，1H)，8.03(s，4H)，7.87(s，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.63-7.59(m，1H)，7.57-7.41(m，3H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H)；LC-MS：94.78％；502.3(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；RT 3.95分钟。2.5mM Aq NH4OAc：ACN；0.8mL/min)。HPLC(纯度)：91.89％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 9.46分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸(1599)：在室温向1599-A(100mg，0.419mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(21mg，0.49mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)稀释且pH用2N HCl调节至～4。将沉淀的固体过滤，用水(50mL)、20％EtOAc/己烷(5mL)、乙醚(5mL)、正戊烷(10mL)洗涤且真空干燥以得到1599(70mg，72％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.10(br s，1H)，10.79(s，1H)，9.31(t，J＝5.7Hz，1H)，8.04-7.96(m，4H)，7.86(s，1H)，7.75-7.64(m，3H)，7.61(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.57-7.42(m，3H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)。LC-MS：92.86％；488.3(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；RT 2.93分钟。2.5mM Aq NH4OAc：ACN；0.8mL/min)。HPLC(纯度)：95.00％；(柱；Zorbax SBC-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.21分钟。ACN+5％5mM Aq NH4OAc：5mM Aq NH4OAc+5％ACN；0.8mL/min)，稀释剂：ACN：水)。
合成1607:
合成2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(638)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(250mg，0.81mmol)和2-溴乙酸乙酯637(204mg,1.22mmol)在丙酮(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(338mg，2.45mmol)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物638(250mg，78％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成2-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯盐酸盐(639)：在0℃在惰性气氛向化合物638(250mg，0.63mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物639(190mg，90％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.55(brs，3H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.30(q，J＝5.4Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成2-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(640)：在0℃在惰性气氛向化合物6(75mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加化合物639(100mg，0.30mmol)、EDCI.HCl(80mg，0.41mmol)、HOBt(56mg，0.41mmol)和二异丙基乙基胺(0.27mL，1.47mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物640(80mg，53％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.77(s，1H)，9.25(t，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.65(m，4H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.43(m，3H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，4.84(s，2H)，4.64(d，J＝5.2Hz，2H)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)。
合成2-(4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸(1607)：在室温向化合物640(80mg，0.15mmol)在THF：H2O(4：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(32mg，0.77mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且pH用2N HCl酸化至～6。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1607(70mg，80％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.06(br s，1H)，10.77(s，1H)，9.25(t，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72-7.65(m，4H)，7.62-7.59(m，1H)，7.55-7.43(m，3H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.63(d，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS：96.16％；517.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.17分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.19％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.98min；0.05％TFA(水溶液)：5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1909
合成11-氧代-N-((2-(3-氧氮杂环庚烷--1-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1909)：在室温在惰性气氛向1908(100mg，0.19mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加碘酰基苯甲酸(218mg，0.97mmol)且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到1909(60mg，60％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.50(s，1H)，9.29(t，J＝5.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.77(m，4H)，7.03(s，1H)，4.45(d，J＝5.6Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.66-3.59(m，2H)，2.28-2.23(m，2H)，1.86-1.64(m，4H)；LC-MS：91.22％；511.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.93分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：91.03％；(柱；X-select CSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 9.10分钟。5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1822
合成N-((2-(3-甲氧基苄基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1822)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(3-甲氧基苄基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1822-A)(150mg，0.28mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.082mL，0.86mmol)；温热至室温且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且用10％MeOH/CH2Cl2(50mL)萃取。将沉淀的固体过滤，且用10％NaHCO3溶液(20mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用4％MeOH/CH2Cl2纯化，且进一步通过第二柱色谱法使用8％异丙醇/CH2Cl2纯化以得到1822(50mg，34％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.47(s，1H)，9.34(t，J＝5.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(br t，J＝8.1Hz，2H)，7.92-7.82(m，2H)，7.81(s，1H)，7.76(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.08(br d，J＝8.1Hz，2H)，6.69(br d，J＝8.1Hz，2H)，4.55(d，J＝5.2Hz，2H)，4.10(s，2H)；LC-MS：93.47％；506.1(M+1)+柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.01分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.81％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.53分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1823
合成N-((2-(4-羟基苄基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1823)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(4-甲氧基苄基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1823-A)(80mg，0.15mmol)在CH2Cl2(6mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.029mL，0.30mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且将沉淀的固体过滤，且用10％NaHCO3溶液(20mL)洗涤。将其用30％异丙醇/EtOAc(30mL)研磨以得到1823(68mg，87％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.47(s，1H)，9.34(t，J＝5.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(br t，J＝8.1Hz，2H)，7.92-7.82(m，2H)，7.81(s，1H)，7.76(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.08(br d，J＝8.1Hz，2H)，6.69(br d，J＝8.1Hz，2H)，4.55(d，J＝5.2Hz，2H)，4.10(s，2H)；LC-MS：93.47％；506.1(M+1)+柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.01分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.81％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.53分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1653
合成N-((2-(4-甲脒基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(1653)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(4-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物1654-A(175mg，0.35mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(1M在THF中的溶液，3.5mL)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL)稀释。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到粗物质。粗物质使用制备型HPLC纯化以得到1653(30mg，16％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.54(s，1H)，9.54(t，J＝5.7Hz，1H)，9.37(s，2H)，9.00(br s，2H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.93-7.86(m，5H)，7.84(td，J＝7.9，1.3Hz，2H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：94.34％；518.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.75分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：90.29％；(柱；Zorbax SB-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.56分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1677-B
合成N-((2-(3-氨基甲酰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1677-B)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(3-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物1677-A(226mg，0.45mmol)在无水THF(8mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS(1M在THF中的溶液，4.5mL)；温热至室温且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且搅拌30分钟。将沉淀的固体过滤，用水洗涤且真空干燥以得到1677-B(30mg，13％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.40(br s，1H)，9.50(br t，J＝4.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.16(br s，1H)，8.04(br t，J＝7.6Hz，2H)，8.00-7.78(m，8H)，7.56(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(br s，1H)，4.71(br d，J＝5.3Hz，2H)；LC-MS：98.51％；518.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.97分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.86％；(柱；X-Select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT7.12分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1901-B
合成N-((2-(4-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-7-羟基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1901-B)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(4-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-7-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1901-A)(150mg，0.28mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.13mL，1.41mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用2％MeOH/CH2Cl2纯化，且用EtOAc(5mL)研磨，真空干燥以得到1901-B(120mg，82％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.82(br s，1H)，11.09(s，1H)，9.56(br s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97-7.85(m，6H)，7.84-7.76(m，2H)，7.44(s，1H)，4.74(d，J＝4.4Hz，2H)；LC-MS：97.63％；517.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.32分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.29％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT9.48分钟。ACN+5％0.05％TFA 0.05％TFA+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)
合成1970
合成N-((2-(4-氨基甲酰基-2-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1970)：在0℃向1814(100mg，0.19mmol)在DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加30％H2O2(2mL，20vol)和碳酸钾(267mg，1.93mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且搅拌1h。将沉淀的固体过滤，真空干燥以得到粗物质，其用EtOAc(2x 20mL)研磨且真空干燥以得到1970(80mg，78％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.50(br s，1H)，9.51(br t，J＝5.4Hz，1H)，8.25(br t，J＝8.0Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.06(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.94(m，3H)，7.93-7.79(m，6H)，7.61(br s，1H)，4.74(br d，J＝5.1Hz，2H)；LC-MS：98.08％；537.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.98分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.22％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.37分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+0.05％TFA+5％；1.0mL/min；稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1952
合成N-((2-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1952)：在封闭管中在室温在惰性气氛向N-((2-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物538(100mg，0.18mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的搅拌溶液中添加1H-吡唑441(24mg，0.35mmol)和磷酸钾(115mg，0.54mmol)、碘化亚铜(I)(17mg，0.09mmol)且在氩气氛吹洗15min；加热至150℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用3-5％MeOH/CH2Cl2纯化，且用乙醚(5mL)研磨以得到1952(30mg，31％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.52(br s，1H)，9.49(t，J＝5.5Hz，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10-7.94(m，7H)，7.93-7.76(m，6H)，6.58(s，1H)，4.70(d，J＝5.2Hz，2H)；LC-MS：95.99％；542.0(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.31分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：92.85％；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT10.00分钟。5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1806
合成N-((2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1806)：在0℃向N-((2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1806-A)(60mg，0.11mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.03mL，0.33mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭，将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到粗物质，将其用MeOH(2mL)研磨且真空干燥以得到1806(30mg，52％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.43(t，J＝5.5Hz，1H)，8.75(br s，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.79(m，4H)，7.66(s，1H)，7.45(s，2H)，4.64(d，J＝5.4Hz，2H)，2.19(s，6H)；LC-MS：97.68％；520.0(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.24分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.67％；(柱；X-select CSH C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 8.43min。5％0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1804:
合成N-((2-(4-羟基-3-甲基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1804)：在0℃向N-((2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1804-A)(80mg，0.15mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.07mL，0.77mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭。水层用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)碱化且将沉淀的固体过滤用乙醚(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到1804(40mg，52％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，9.85(s，1H)，9.43(t，J＝5.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.92-7.79(m，4H)，7.66(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，2.15(s，3H)；LC-MS：99.14％；506.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.15分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.24％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.13min。5％0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1879
合成N-((2-(5-羟基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1879)：在0℃在惰性气氛向1879-A(50mg，0.098mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(1mL)；温热至室温且搅拌120h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭。将挥发物真空浓缩。残余物的pH用饱和NaHCO3溶液(20mL)调节至～7.0。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3-5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物1879(20mg，42％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.64(s，1H)，9.84(s，1H)，9.17(t，J＝5.2Hz，1H)，7.78(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.58(m，5H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，4.62(d，J＝5.1Hz，2H)，2.15(s，3H)；LC-MS：95.08％；457.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.19分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.99％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT7.56分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1671
合成N-((2-(2-羟基嘧啶-5-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1671)：在0℃向N-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1671-A)(80mg，0.15mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.14mL，0.78mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(2mL)淬灭且搅拌10分钟。pH用饱和碳酸氢钠溶液调节至～7。将沉淀的固体过滤，用水洗涤且真空干燥以得到1671(45mg，58％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.43(br s，1H)，11.55(br s，1H)，9.48(br s，1H)，8.77-8.58(m，1H)，8.11-7.72(m，9H)，4.68-4.63(m，2H)；LC-MS：96.68％；494.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.78分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.58％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.70分钟。ACN+5％0.05％TFA：0.05％TFA+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1878
合成N-((2-(4-氨基甲酰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1878)：在0℃向1877(100mg，0.19mmol)在DMSO(2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(134mg，0.97mmol)和30％H2O2(0.22mL，1.95mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1878(75mg，73％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.86(br s，1H)，9.20(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(br s，1H)，7.98-7.87(m，4H)，7.94-7.75(m，6H)，7.46(br s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，2.32(s，3H)；LC-MS：98.06％；533.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.87分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.87％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.99分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO:ACN：水)。
合成11106
合成(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-L-脯氨酸(5)(11106)：在0℃向11106-A(90mg，0.13mmol)在THF：MeOH：H2O(2:1:1，8mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(17mg，0.40mmol)；温热至室温，且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物的pH用2N HCl酸化至pH～5-6。将所得固体过滤，用水(20mL)、乙醚(10mL)洗涤且真空干燥以得到11106(50mg，56％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.52(s，1H)，9.47(t，J＝5.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.79(m，6H)，7.72(s，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.18-3.12(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-2.00(m，2H)，1.97-1.83(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)；LC-MS：95.82％；647.1(M+1)+；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.18％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.28分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O)。
合成11032-A
合成(3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)磺酰基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(11032-A)：在室温向11007-A(110mg，0.16mmol)在1,2-二氯乙烷：CH3CN：H2O(1：1：2，4mL)中的搅拌溶液中添加偏高碘酸钠(106mg，0.49mmol)、氯化钌(1.7mg，0.05mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 100mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到11032-A(15mg，13％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：11.52(s，1H)，9.52(t，J＝5.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01-7.94(m，4H)，7.93-7.81(m，5H)，7.65(br s，1H)，6.90-6.84(m，1H)，4.73(d，J＝5.6Hz，2H)，3.37-3.30(m，2H)，2.96(q，J＝5.6Hz，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.33(s，9H)；LC-MS：97.78％；695.1(M-1)+，(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.91分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。HPLC(纯度)：94.67％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 9.28分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.5％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1583
合成(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)甘氨酸甲酯(641)：在0℃向化合物623(150mg，0.49mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加EDCI.HCl(179mg，0.99mmol)、HOBt(133mg，0.99mmol)和二异丙基乙基胺(0.45mL，5.00mmol)和(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)甘氨酸甲酯盐酸盐92(109mg，0.55mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚：CH3CN(4：1，10mL)研磨且所得固体真空干燥以得到641(85mg，35％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ11.50(s，1H)，9.23(t，J＝5.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.3，1.8Hz，2H)，7.93-7.81(m，4H)，7.77(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.40(d，J＝5.6Hz，2H)，3.99(d，J＝6.2Hz，2H)，3.61(s，3H)。
合成(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)甘氨酸(1583)：在室温向化合物641(70mg，0.14mmol)在THF：H2O(3：1，8mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(13.8mg，0.28mmol)且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 50mL)洗涤。水层的pH用4N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1583(37mg，54％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.50(br s，1H)，11.49(s，1H)，9.23(t，J＝5.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.4，0.9Hz，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.77(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.73(t，J＝5.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.40(d，J＝5.5Hz，2H)，3.88(d，J＝6.0Hz，2H)；LC-MS：95.64％；472.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.75分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.00％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 4.87分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min)。
合成1580
合成2-((5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)氧基)乙酸(1580)：在0℃在氩气氛向添加的氢化钠(60％，27.7mg，1.15mmol)在THF(15mL)中的搅拌悬浮液中添加2-羟基乙酸乙酯642(48mg，0.46mmol)且搅拌1h。在0℃向其添加化合物535(100mg，0.23mmol)；加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x10mL)。水层的pH使用2N HCl调节至～4且用5％MeOH/CH2Cl2(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗化合物通过制备型HPLC纯化以得到1580(10mg，9％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2+0.1mL CH3COOH(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.32(br s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.4，1.1Hz，2H)，7.93-7.82(m，4H)，7.78(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.49(br s，2H)，4.45(d，J＝4.7Hz，2H)；LC-MS：95.67％；473.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.96分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.09％；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 7.17分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)。
合成1586
合成N-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1586)：在0℃在氩气氛向2-(二甲基氨基)乙-1-醇643(62mg，0.69mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，25mg，0.69mmol)，且搅拌10分钟。在0℃向其添加N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(150mg，0.34mmol)；加热至60℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 10mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物以得到1586(40mg，24％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(br s，1H)，9.36(t，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.83(m，3H)，7.78(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.08(s，1H)，4.47(d，J＝5.8Hz，2H)，4.43(t，J＝5.5Hz，2H)，2.81-2.73(m，2H)，2.28(s，6H)；LC-MS：95.67％；487.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.58分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.75％；(柱；Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.23分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)。
合成1680
合成N-((2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1680)：在0℃在氩气氛向3-(二甲基氨基)丙-1-醇644(57mg，0.55mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％，55mg，1.38mmol)且搅拌20分钟。在0℃向其添加N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(200mg，0.46mmol)；加热至50-60℃且搅拌12h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和柠檬酸溶液(10mL)淬灭且用10％n-丁醇/EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝快速柱色谱法使用5％MeOH/CH2Cl2纯化，用20％CH2Cl2/正戊烷(10mL)研磨且真空干燥以得到1680(80mg，35％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.50(br s，1H)，9.33(t，J＝5.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.46(d，J＝5.5Hz，2H)，4.32(t，J＝6.5Hz，2H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(s，6H)，1.87-1.79(m，2H)；LC-MS：95.84％；501.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.70分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.58％；(柱；Zorbax SBC C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.73分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1660
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(645)：在0℃在惰性气氛向92(200mg，0.66mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(190mg，0.99mmol)、HOBt(133mg，0.99mmol)、化合物368(117mg，0.72mmol)和二异丙基乙基胺(0.36mL，1.98mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(70mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物645(100mg，33％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.44(br s，1H)，8.03-7.96(m，3H)，7.93-7.83(m，2H)，7.72(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，4.75(s，2H)，2.85(s，3H)；LC-MS：96.84％；448.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.19分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)噻唑-5-基)甲基)-N-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1660)：在0℃向2-(二甲基氨基)乙-1-醇643(176mg，0.98mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加氢化钠(60％，47mg，1.98mmol)且搅拌20分钟。在0℃向其添加化合物645(300mg，0.99mmol)；加热至60℃且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(1mL)淬灭。将挥发物真空去除以得到粗物质。粗化合物通过碱性氧化铝柱色谱法使用3％MeOH/CH2Cl2纯化以得到1660(20mg，4％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)(旋转异构体)：δ11.43(br s，1H)，8.04-7.96(m，3H)，7.94-7.83(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.19，7.01(s，1H)，4.63(s，1.5H)，4.41(t，J＝5.4Hz，2.5H)，2.91，2.81(s，3H)，2.65-2.60(m，2H)，2.19(s，6H)；LC-MS：95.12％；501.0(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.71分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.19％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT5.09分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1589
合成2-((5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯(647)：在0℃在惰性气氛向化合物92(200mg，0.66mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(179mg，0.99mmol)、HOBt(133mg，0.99mmol)和二异丙基乙基胺(0.4mL，1.76mmol)和2-((5-(氨基甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯盐酸盐646(183mg，0.73mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物647(160mg，48％)，其为浅棕色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6 500MHz)：δ11.50(s，1H)，9.41(t，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，2H)，7.90(t，J＝7.1Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.64(s，3H)。
合成2-((5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸(1589)：在室温向化合物647(100mg，0.19mmol)在THF：H2O(1：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(10mg，0.28mmol)且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用4N HCl酸化至～4。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1589(60mg，51％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.89(br s，1H)，11.50(s，1H)，9.41(t，J＝5.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.81(m，3H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，2H)，4.02(s，2H)；LC-MS：98.73％；490.0(M++1)；(柱；X-select CSH C18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 2.10分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液；.0.8mL/min)；HPLC(纯度)：99.17％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.59分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min)。
合成1585
合成4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(648)：在室温向化合物92(200mg，0.66mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加EDCI.HCl(189.1mg，0.99mmol)、HOBt(133.6mg，0.99mmol)且搅拌5分钟。在室温向其添加4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐636(196.4mg，0.79mmol)和二异丙基乙基胺(0.59mL，3.29mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物648(130mg，37％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.52(br s，1H)，9.51(t，J＝5.6Hz，1H)，8.08-8.01(m，5H)，7.98(t，J＝8.5Hz，2H)，7.92-7.80(m，5H)，4.71(d，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，3H)。
合成4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸(1585)：在0℃向化合物648(80mg，0.15mmol)在THF：H2O(5：1，6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(19mg，0.45mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(2x 10mL)洗涤。所得固体溶于水(20mL)且pH使用2N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用水(20mL)、正戊烷(50mL)洗涤且真空干燥以得到1585(60mg，77％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.18(br s，1H)，11.52(s，1H)，9.51(t，J＝5.6Hz，1H)，8.09-7.95(m，7H)，7.93-7.80(m，5H)，4.71(d，J＝5.8Hz，2H)；LC-MS：92.54％；519.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.22分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.48％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.41分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min)。
合成1645-B
合成(2-(4-硝基苯基)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(649)：在0℃在惰性气氛向((2-(4-硝基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯309(150mg，0.44mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1.5mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物649(110mg，91％)，其为黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.52(br s，3H)，8.36(d，J＝9.0Hz，2H)，8.21(d，J＝9.0Hz，2H)，8.12(s，1H)，4.41(br s，2H)。
合成N-((2-(4-硝基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(650)：在0℃在惰性气氛向92(100mg，0.33mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(95mg，0.49mmol)、HOBt(67mg，0.49mmol)、化合物649(108mg，0.39mmol)和二异丙基乙基胺(0.18mL，0.99mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物650(80mg，47％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.52(br s，1H)，9.53(t，J＝5.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-7.95(m，3H)，7.92-7.79(m，4H)，4.73(d，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS：93.76％；520.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.46分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-氨基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1645-B)：在室温在惰性气氛向化合物650(75mg，0.14mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(30mg)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用MeOH(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质，将其用乙醚：正戊烷(1:1，20mL)研磨，然后进行硅胶柱色谱法(使用2-3％MeOH/CH2Cl2)以得到1645-B(22mg，32％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.48(br s，1H)，9.40(t，J＝5.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.5，0.9Hz，2H)，7.94-7.78(m，4H)，7.59(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，5.62(s，2H)，4.62(d，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS：97.21％；491.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.97分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.45％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 9.06分钟。ACN+5mMNH4OAc：ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1764
合成N-((2-(4-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(651)：在0℃在惰性气氛向92(300mg，0.99mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(283mg，1.48mmol)、HOBt(200mg，1.48mmol)、化合物227(274mg，1.08mmol)和二异丙基乙基胺(0.55mL，2.95mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物651(250mg，50％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.52(t，J＝5.7Hz，1H)，8.08-7.79(m，11H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：99.46％；501.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.30分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-氨基甲酰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10，11二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1764)：在0℃向化合物651(100mg，0.20mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中添加30％H2O2(5mL)和30％氨水(5mL)温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用EtOAc(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到1764(55mg，53％)，其为白色固体。TLC：7％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.48(br s，1H)，9.50(t，J＝5.8Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，8.00-7.94(m，6H)，7.90(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.87-7.80(m，4H)，7.44(br s，1H)，4.71(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：98.11％；519.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.98分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.61％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT6.87分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1666和1669
合成N-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1666)：在封闭管中向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(300mg，0.69mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，10mL)中的搅拌溶液中添加(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸582(127mg，0.84mmol)、碳酸钠(220mg，2.07mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(80mg，0.069mmol)；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后反应混合物用水(50mL)稀释且用5％MeOH/CH2Cl2(100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(使用2-8％MeOH/CH2Cl2)以得到化合物1666(140mg，27％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.52(s，1H)，9.47(t，J＝6.1Hz，1H)，8.68(d，J＝2.3Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(t，J＝8.2Hz，2H)，7.93-7.78(m，5H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.90(s，3H)；LC-MS：96.23％；507.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.23分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)HPLC(纯度)：94.46％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.40分钟。ACN+5％0.5％TFA(水溶液)：0.5％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成N-((2-(6-羟基吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1669)：在室温在惰性气氛在封闭管中向1666(100mg，0.19mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加氯化锂(43mg，0.99mmol)、对甲苯磺酸(4mg，0.019mmol)；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；完成后反应混合物用水(50mL)稀释且沉淀的物质过滤，用CH2Cl2(5mL)洗涤且真空干燥以得到1669(60mg，62％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.96(br s，1H)，11.52(br s，1H)，9.45(t，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(t，J＝8.1Hz，2H)，7.94-7.83(m，5H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，6.43(d，J＝9.5Hz，1H)，4.64(d，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS：97.01％；492.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.83分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.66％；(柱；Zorbax SBC C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT5.81分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂:DMSO：ACN：水)。
合成1880和1880-A
合成4-甲氧基-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(653)：在-78℃在惰性气氛向2-溴-4-甲氧基吡啶652(1g，5.39mmol)在无水甲苯(40mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(3.98mL，6.38mmol，己烷中的1.6M溶液)且搅拌1h。在-78℃向其添加三丁基氯化锡(7.85mL，28.98mmol)；温热至室温且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)淬灭且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物653(1.5g，71％)，其为黄色液体，将其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；
合成N-((2-(4-甲氧基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1880-A)：在氩气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(500mg，1.15mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加化合物653(1.37g，3.46mmol)且在氩气氛吹洗30分钟，添加Pd(dppf)Cl2(84mg，0.11mmol)且加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到1880-A(125mg，21％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，9.47(t，J＝5.8Hz，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.87-7.83(m，3H)，7.81(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，4.69(d，J＝5.6Hz，2H)，3.90(s，3H)；LC-MS：97.10％；507.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.05分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.24％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.21分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成N-((2-(4-羟基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1880)：在室温在惰性气氛向1880-A(120mg，0.23mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化锂(206mg，4.74mmol)、对甲苯磺酸(20mg，0.11mmol)；加热至120-130℃且搅拌24h。该反应通过TLC和LC-MS监测；完成后将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用3％MeOH/CH2Cl2纯化两次以得到1880(15mg，13％)，其为灰白色固体。TLC：5％
MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(br s，1H)，10.96(br s，1H)，9.48-9.43(m，1H)，8.26(br d，J＝3.5Hz，1H)，8.06(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(br t，J＝7.3Hz，2H)，7.93-7.78(m，5H)，7.46(br s，1H)，6.81(s，1H)，4.68(br d，J＝4.1Hz，2H)；LC-MS：99.60％；492.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.76分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；)；HPLC(纯度)：99.70％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.94分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1889:
合成三氟甲磺酸2-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-4-基酯(654)：在0℃向1880(200mg，0.40mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加三乙基胺(1.67mL，1.21mmol)、三氟甲磺酸酐(0.1mL，0.60mmol)；且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(30mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 40mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物654(210mg粗物质)，其为灰白色固体。粗物质运至下一个反应而不用进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)；LC-MS：41％；624.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.56分钟，0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成N-((2-(4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1889)：在室温在封闭管中向化合物654(210mg粗物质，0.33mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加2M二甲基胺在THF中的溶液(0.36mL，0.67mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用3-4％MeOH/CH2Cl2纯化，且进一步通过制备型HPLC纯化以得到1889(10mg，6％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.54(s，1H)，9.56(br s，1H)，8.10(dd，J＝16.7，7.6Hz，2H)，7.98(td，J＝7.4，1.1Hz，3H)，7.93-7.81(m，4H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(br s，1H)，4.74(br d，J＝5.5Hz，2H)，3.17(br s，6H)；LC-MS：95.94％；520.0(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.47分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mMNH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。HPLC(纯度)：99.48％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.73分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1886
合成(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(656)：在0至10℃在氩气氛向6-溴吡啶-3-胺655(5g，28.90mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加Boc-酸酐(7.6g，34.86mmol)和三乙胺(6.17mL，43.35mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，通过硅藻土过滤且用CH2Cl2(3x 80mL)洗脱。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5-7％EtOAc/己烷以得到化合物656(5g，64％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.72(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.82(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，1.48(s，9H)；LC-MS：91.60％；272.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.48分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(6-(三丁基甲锡烷基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(657)：在-78℃在氩气氛向化合物656(5g，18.31mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(23mL，36.63mmol，己烷中的1.6M溶液)达40分钟，且温热至-10℃且搅拌40分钟。在-78℃向其添加三丁基氯锡烷(8.92g，27.47mmol)在THF(10mL)中的溶液且在相同温度搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x200mL)。合并的有机萃取物用饱和氟化钾溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5-7％EtOAc/己烷以得到化合物657(3g，34％)，其为黄色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.42(s，1H)，8.70(s，1H)，7.73(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，1.64-1.54(m，6H)，1.47(s，9H)，1.38-1.22(m，6H)，1.14-1.08(m，6H)，0.87(t，J＝7.3Hz，9H)；脂族区域显示锡反应试剂作为杂质；LC-MS：68.59％；485.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.78分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(6-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(658)：在惰性气氛向化合物535(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物657(670mg，1.38mmol)且在氩气氛吹洗15分钟，添加Pd(dppf)Cl2(34mg，0.046mmol)且加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2-5％MeOH/CH2Cl2。所得化合物使用20％EtOAc/己烷沉淀以得到化合物658(50mg，18％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.50(s，1H)，9.81(s，1H)，9.44(t，J＝5.5Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.07-7.76(m，10H)，4.66(d，J＝5.3Hz，2H)，1.48(s，9H)；LC-MS：96.84％；592.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.43分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(5-氨基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1886)：在氩气氛在0℃向化合物658(50mg，0.08mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。将化合物溶于CH2Cl2(1mL)且使用正己烷(10mL)沉淀以得到35mg半纯化物质。将其进一步通过在N-甲基吡咯烷酮：H2O(1：20，21mL)中沉淀而纯化且搅拌16h。将所得固体过滤且真空干燥以得到1886(25mg，61％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.43(t，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.6，1.1Hz，2H)，7.93-7.79(m，5H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：94.26％；492.0(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.26分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：93.39％；(柱；X-select CSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT8.69分钟。5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1888:
合成(2-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(660)：在0℃在惰性气氛向2-溴吡啶-4-胺659(5g，28.90mmol)在1,2-二氯乙烷(80mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(9.53mL，86.70mmol)和Boc-酸酐(7.56g，34.67mmol)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应挥发物真空浓缩。残余物用CH2Cl2(20mL)稀释，用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5-20％EtOAc/己烷以得到化合物660(3.5g，44％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；LC-MS：99.62％；274.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.40分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(三异丙氧基-l4-硼烷基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，锂盐(661)：在-78℃向(2-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯660(5g，18.31mmol)和硼酸三异丙基酯(1.52mL，6.55mmol)在无水甲苯：THF(4：1；100mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛滴加正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，24.92mL，5.46mmol)达1.5h且搅拌30分钟。向其添加硼酸三异丙基酯(4.13g，21.97mmol)且温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物661(7.2g粗制盐)，其为黄色固体。粗物质运至下一反应而不用纯化。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；
合成(2-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(662)：向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(2g，4.61mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，80mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(1.46g，13.85mmol)、化合物661(7.37g粗物质)且在氩气氛吹洗20分钟。在室温向其添加Pd(dppf)Cl2(337mg，0.46mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后；该反应混合物通过硅藻土过滤且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 100mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物662(380mg)，其为棕色固体。LC-MS：67.12％；542(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.20分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成N-((2-(4-氨基吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物，TFA盐(1888)：在0℃在惰性气氛向化合物662(380mg粗物质)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)、正戊烷(10mL)研磨且进一步通过制备型HPLC纯化以得到1888(45mg，14％)，其为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.68(br s，1H)，11.55(s，1H)，9.65-9.56(m，1H)，8.10-8.02(m，3H)，7.98(br t，J＝7.3Hz，2H)，7.91(td，J＝7.0，1.1Hz，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.29(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(br d，J＝5.3Hz，1H)，4.75(br d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：99.93％；492.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.62分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.71％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.27分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成11019和11019-A
合成4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(665)：在封闭管中在惰性气氛向2,5-二溴吡啶663(500mg，2.11mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯664(786mg，4.2mmol)且加热至140℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；完成后反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物665(400mg，56％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，3.49-3.44(m，4H)，3.42-3.37(m，4H)，1.42(s，9H)；LC-MS：99.81％；341.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.62分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(666)：在室温在惰性气氛向化合物665(400mg，1.16mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(594mg，2.33mmol)、乙酸钾343mg，3.50mmol)且在氩气氛吹洗15min；向其添加Pd(dppf)Cl2(85mg，0.11mmol)且在氩气氛吹洗5分钟，加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10-50％EtOAc/己烷以得到化合物666(420mg，43％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；LC-MS：98.83％；307.9(M++1)(硼酸)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.60分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(5-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11019-A)：在封闭管中在室温在惰性气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(300mg，0.73mmol)在1,4-二噁烷：H2O(4：1，12mL)中的搅拌溶液中添加化合物666(410mg，1.46mmol)、碳酸铯(714mg，2.19mmol)且在氩气氛吹洗15分钟，添加Pd(dppf)Cl2(54mg，0.073mmol)且加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10-50％EtOAc/己烷纯化，使用CH2Cl2：己烷(10mL)研磨且真空干燥以得到11019-A(150mg，33％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.44(t，J＝5.8Hz，1H)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，3H)，7.90(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.81(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，3.61-3.57(m，4H)，3.45-3.40(m，4H)，1.42(s，9H)；LC-MS：96.01％；661.1(M++1)(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.34分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：95.67％；(柱；X-select CSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.38分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11-氧代-N-((2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11019)：在氩气氛在0℃向11019-A(50mg，0.075mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用CH2Cl2：正己烷(1：1，10mL)洗涤且冻干12h以得到化合物11019(40mg；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.49(t，J＝5.7Hz，1H)，9.09(br s，2H)，8.64(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07-8.01(m，2H)，8.00-7.95(m，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.73(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，3.86-3.80(m，4H)，3.21-3.14(m，4H)；LC-MS：95.23％；561.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.74分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：96.14％；(柱；X-selectCSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.46分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11016和11016-A
合成4-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11016-A)：在0℃在惰性气氛向1585(300mg，0.57mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(166mg，0.86mmol)、HOBt(117mg，0.86mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯664(119mg，0.63mmol)和二异丙基乙基胺(0.28mL，1.98mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3-4％MeOH/CH2Cl2以得到11016-A(150mg，37％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(br s，1H)，9.49(t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02-7.92(m，4H)，7.91-7.80(m，5H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70(br d，J＝5.6Hz，2H)，3.66-3.30(m，8H)，1.40(s，9H)；LC-MS：97.25％；686.1(M-1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.88分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；HPLC(纯度)：97.43％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT10.12分钟。5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成11-氧代-N-((2-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11016)：在惰性气氛在0℃向11016-A(100mg，0.19mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.5mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)洗涤且真空干燥以得到11016(80mg；66％HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.50(s，1H)，9.49(t，J＝5.8Hz，1H)，8.94(br s，2H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98-7.92(m，4H)，7.90-7.78(m，5H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.85-3.49(m，4H)，3.18-3.10(m，4H)；LC-MS：98.26％；588.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.73分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.88％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.61分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1585
合成4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸(1585)：在0℃向化合物648(80mg，0.15mmol)在THF：H2O(5：1，6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(19mg，0.45mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(2x 10mL)洗涤。所得固体溶于水(20mL)且pH使用2N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用水(20mL)、正戊烷(50mL)洗涤且真空干燥以得到1585(60mg，77％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.18(br s，1H)，11.52(s，1H)，9.51(t，J＝5.6Hz，1H)，8.09-7.95(m，7H)，7.93-7.80(m，5H)，4.71(d，J＝5.8Hz，2H)；LC-MS：92.54％；519.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.22分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.48％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.41分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min)。
制备
1585如上所述合成且使用可商购的胺使用典型操作C转化为最终产物，且结果示于表3:
典型操作C：
在0℃向1585(200mg，0.38mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加EDCI.HCl(110mg，0.57mmol)、HOBt(77mg，0.57mmol)和二异丙基乙基胺(0.20mL，1.15mmol)且搅拌10min；在相同温度添加化合物240(2M的THF溶液，0.1mL，1.15mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质或者直接真空干燥或研磨或通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需化合物。
用于制备的可商购的胺:
表3：使用多种胺从1585合成
Ca：反应时间18h
合成11017和11017-A
合成(2-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(11017-A)：在0℃在惰性气氛向1585(300mg，0.57mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(166mg，0.86mmol)、HOBt(117mg，0.86mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯669(102mg，0.63mmol)和二异丙基乙基胺(0.28mL，1.98mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用3-4％MeOH/CH2Cl2纯化，且用5％MeOH/CH2Cl2(2mL)和正戊烷(5mL)研磨且使用N-甲基吡咯烷酮：H2O(10mL)结晶以得到11017-A(150mg，39％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(br s，1H)，9.50(br t，J＝5.8Hz，1H)，8.54(br t，J＝4.9Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02-7.80(m，11H)，6.90(br t，J＝5.3Hz，1H)，4.71(br d，J＝5.5Hz，2H)，3.31-3.27(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS：99.83％；660.1(M-1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.67分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；HPLC(纯度)：99.17％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.58分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN)。
合成N-((2-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11017)：在惰性气氛在0℃向11017-A(100mg，0.15mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.5mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)洗涤且真空干燥以得到11017(80mg；88％HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.53(t，J＝5.8Hz，1H)，8.74(t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03-7.95(m，6H)，7.93-7.81(m，8H)，4.71(br d，J＝5.6Hz，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.02-2.96(m，2H)；LC-MS：98.39％；562.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.74分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.17％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.58分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：DMSO：MeOH)。
合成11018和11018-A
合成11-氧代-N-((2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11018)：在氩气氛在0℃向11018-A(100mg，0.15mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到11018(75mg，88％；HCl盐)，其为黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.49(t，J＝5.8Hz，1H)，9.18(br s，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.4，1.1Hz，2H)，7.93-7.81(m，4H)，7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，4.65(br d，J＝5.6Hz，2H)，3.51-3.44(m，4H)，3.24-3.17(m，4H)；LC-MS：98.17％；560.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.77分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：97.26％；(柱；X-select CSH C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 6.21分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+0.05％TFA+5％；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成1581
合成2-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(670)：在0℃在惰性气氛向化合物92(150mg，0.49mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(142mg，0.29mmol)、HOBt(100mg，0.74mmol)、2-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯盐酸盐639(195mg，0.59mmol)和二异丙基乙基胺(0.45mL，2.47mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且用EtOAc萃取(3x150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物670(110mg，39％)，其为白色固体。TLC：7％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.51(s，1H)，9.45(t，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.90(td，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.84-7.79(m，3H)，7.73(s，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.67(d，J＝5.8Hz，2H)，4.17(q，J＝6.9Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成2-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸(1581)：在室温向化合物670(80mg，0.13mmol)在THF：H2O(4：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(18mg，0.42mmol)且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用2N HCl酸化至～6。将沉淀的固体过滤用20％EtOAc/己烷(10mL)研磨且真空干燥以得到1581(60mg，79％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.51(s，1H)，9.46(t，J＝5.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(t，J＝8.4Hz，2H)，7.89(t，J＝7.1Hz，1H)，7.86-7.78(m，5H)，7.72(s，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.65(d，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS：100％；549.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.71％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.22分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1995和1995-A
合成3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1595)：在0℃在惰性气氛向3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯671(500mg，2.67mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.77mL，5.34mmol)、甲磺酰氯(0.24mL，2.94mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(75mL)稀释，用水(2x50mL)洗涤，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物672(580mg)，其为粘性固体。TLC：60％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ4.34(d，J＝6.4Hz，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.65-3.56(m，2H)，3.21(s，3H)，2.95-2.84(m，1H)，1.37(s，9H)；
合成3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1995-A)：在室温在惰性气氛向N-((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物1595(600mg，1.22mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-1H-吡唑672(5.92g，40.29mmol)、碳酸铯(39.4g，120.96mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(500mL)稀释且用EtOAc(2x 200mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到1995-A(4.1g，29％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.46(t，J＝5.7Hz，1H)，8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(t，J＝7.5Hz，1H)，7.93-7.79(m，5H)，7.73(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(d，J＝5.3Hz，2H)，4.18(d，J＝5.3Hz，2H)，4.12-4.04(m，2H)，3.93-3.81(m，2H)，3.27-3.16(m，1H)；LC-MS：97.70％；659.1(M-1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 1.27分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；HPLC(纯度)：99.67％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 10.33分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成N-((2-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物TFA盐(1995)：在0℃在惰性气氛向3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1995-A)(200mg，0.30mmol)在CH2Cl中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.11mL，1.51mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到1995(90mg，43％，TFA盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.46(t，J＝5.7Hz，1H)，8.60(br s，2H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(t，J＝7.5Hz，2H)，7.93-7.79(m，6H)，7.73(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(d，J＝5.3Hz，2H)，4.18(d，J＝5.3Hz，2H)，4.12-4.04(m，2H)，3.93-3.81(m，2H)，3.27-3.16(m，1H)；LC-MS：96.93％；491.0(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.80分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.81％；(柱；X-select CSH C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 9.23分钟。ACN+5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1997
合成3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(674)：在0℃在氩气氛向哌啶-3-基甲醇673(1g，8.69mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.66mL，26.08mmol)、Boc-酸酐(2.39mL，10.43mmol)；温热至室温且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤；用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物674(1.6g，86％)，其为淡黄色液体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.49(t，J＝5.3Hz，1H)，4.04-3.87(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.77-2.61(m，1H)，1.75-1.62(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)，1.51-1.42(m，1H)，1.39(s，9H)，1.36-1.18(m，1H)，1.14-1.01(m，1H)；
合成3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(675)：在0℃向化合物674(500mg，2.487mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加三乙胺(1.04mL，7.46mmol)、甲磺酰氯(0.24mL，3.73mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(25mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤；用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物675(600mg粗物质)，其为淡黄色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.13-4.02(m，2H)，3.73-3.69(m，1H)，3.17(s，3H)，2.92-2.78(m，2H)，1.85-1.67(m，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.39(s，9H)，1.36-1.12(m，2H)；
合成3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(676)：在氩气氛在室温向N-((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物1595(400mg，0.81mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(796mg，2.44mmol)、化合物675(272mg，0.97mmol)；在封闭管中加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2X40mL)。合并的有机萃取物用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤；用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物676(50mg，9％)，其为淡黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，9.45(t，J＝5.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.84(m，3H)，7.84-7.78(m，3H)，7.72(s，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.74-3.60(m，1H)，2.98-2.82(m，2H)，1.93-1.86(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.42-1.29(m，12H)；LC-MS：92.11％；589.1(M++1)去BOC；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.74分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成11-氧代-N-((2-(4-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(1997)：在氩气氛在0℃向化合物675(38mg，0.055mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)洗涤且真空干燥以得到1997(20mg；58％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.49(t，J＝5.7Hz，1H)，8.92-8.83(m，1H)，8.75-8.63(m，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.92-7.80(m，6H)，7.73(s，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，4.04-3.89(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.85-2.71(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.73-1.63(m，1H)，1.41-1.28(m，1H)；LC-MS：99.93％；589.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.86分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.78％；(柱；X select CSH C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 5.74分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11137和11138:
合成4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(678)：在0℃在惰性气氛向哌啶-4-基甲醇677(4g，34.72mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(15mL，104.17mmol)，然添加氯甲酸苄基酯(50％于甲苯中，13mL，38.19mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 40mL)。将合并的有机萃取物洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化(使用50％EtOAc/己烷)以得到化合物678(5g，58％)，其为淡黄色液体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.44-7.27(m，5H)，5.06(s，2H)，4.46(t，J＝5.2Hz，1H)，4.03-3.98(m，2H)，3.24(t，J＝5.8Hz，2H)，2.79-2.75(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.58-1.50(m，1H)，1.05-0.96(m，2H)；LC-MS：89.34％；250.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(679)：在0℃在惰性气氛向化合物678(1.25g，5.02mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(0.5mL，6.02mmol)和三乙胺(1.08mL，7.53mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物缓慢倒至饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中且用EtOAc萃取(2x 35mL)。将合并的有机萃取物洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物679(1.5g)，其为淡黄色液体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.45-7.26(m，5H)，5.07(s，2H)，4.11-3.99(m，4H)，3.17(s，3H)，2.89-2.72(m，2H)，1.94-1.83(m，1H)，1.70-1.66(m，2H)，1.22-1.05(m，2H)；LC-MS：91.59％；328.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.37分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-((4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(680)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(1g，3.27mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加化合物679(1.17g，粗物质)和碳酸铯(2.66g，8.17mmol)。将反应混合物加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。将合并的有机萃取物洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物680(1.3g，74％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.53(t，J＝5.7Hz，1H)，7.40-7.29(m，5H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.90(d，J＝6.4Hz，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.04-1.92(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.40(s，9H)，1.26-1.15(m，2H)；LC-MS：90.14％；538.3(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.06分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(681)：在0℃在惰性气氛向化合物680(1.3g，2.42mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用EtOAc(30mL)、乙醚(30mL)研磨且真空干燥以得到化合物681(1.1g，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(br s，3H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41-7.29(m，5H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.31(q，J＝5.2Hz，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.91(d，J＝6.4Hz，2H)，2.96-2.78(m，2H)，2.03-1.92(m，1H)，1.80-1.76(m，2H)，1.27-1.15(m，2H)；LC-MS：99.39％；438.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.07分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(682)：在0℃在惰性气氛向11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物92(200mg，0.66mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加化合物681(312mg，0.66mmol)、EDCI.HCl(189mg，0.99mmol)、HOBt(135mg，0.99mmol)和二异丙基乙基胺(0.6mL，0.33mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物682(310mg，65％)，其为灰白色固体。TLC：6％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，9.44(t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.83(m，3H)，7.83-7.77(m，3H)，7.72(s，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.01(d，J＝9.3Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.66(d，J＝5.8Hz，2H)，4.07-4.03(m，2H)，3.89(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.77(m，2H)，2.01-1.93(m，1H)，1.79-1.75(m，2H)，1.25-1.15(m，2H)；LC-MS：93.17％；723.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.83分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成11-氧代-N-((2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11137)：在0℃在惰性气氛向化合物682(200mg，0.28mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三甲基碘硅烷(0.04mL，0.28mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2以得到11137(83mg，50％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(t，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(td，J＝7.6，1.1Hz，2H)，7.93-7.77(m，6H)，7.72(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，3.85(d，J＝6.3Hz，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，1.86-1.84(m，1H)，1.74-1.69(m，2H)，1.27-1.14(m，2H)；LC-MS：98.61％；589.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11138)：在0℃在惰性气氛向11-氧代-N-((2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物11137(75mg，0.13mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(19mg，0.64mmol)和氰基硼氢化钠(39mg，0.64mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷却水(20mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2以得到N-甲基化化合物(50mg)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)。将其用于下一步。
在0℃在惰性气氛向上述N-甲基化化合物(50mg)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.5mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用EtOAc(10mL)、乙醚(10mL)研磨，然后通过制备型HPLC纯化以得到11138(38mg，46％，经两步)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.47(t，J＝5.6Hz，1H)，9.29(br s，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.92-7.79(m，6H)，7.73(s，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92(d，J＝5.6Hz，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.29-3.12(m，1H)，3.02-2.91(m，2H)，2.76(d，J＝4.6Hz，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.56-1.43(m，2H)；LC-MS：99.63％；603.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.37％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.14分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O)。
合成11104-A和11104
合成(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(684)：在0℃在惰性气氛向(R)-吡咯烷-2-基甲醇683(1g，9.88mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.57mL，10.89mmol)、然后在相同温度添加Boc-酸酐(2.5mL，10.89mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释，用1N HCl(10mL)稀释。将水层真空浓缩以得到粗化合物684(1.9g)，其为无色浆液，将其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.74(br d，J＝5.5Hz，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.73-3.56(m，2H)，3.54-3.44(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，1.50(s，9H)；
合成(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(685)：在0℃在惰性气氛向化合物684(1g，粗物质)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.40mL，9.95mmol)、甲磺酰氯(0.68mL，8.45mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用20％EtOAc/己烷以得到化合物685(1.05g，38％，经2步)，其为无色液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.39-4.22(m，1.6H)，4.16-3.98(m，1.4H)，3.53-3.29(m，2H)，3.02(s，3H)，2.12-1.81(m，4H)，1.60(s，9H)；
合成(R)-2-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11104-A)：在室温在惰性气氛向N-((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物1595(1g，2.03mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯685(568mg，2.03mmol)、碳酸铯(1.99g，6.10mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到11104-A(460mg，35％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，9.44(t，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.93-7.77(m，6H)，7.72(s，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.14-3.91(m，3H)，3.29-3.25(m，2H)，2.05-1.75(m，4H)，1.40(s，9H)；LC-MS：94.40％；619.1(M-tBu)+(柱；X-select CSH C-18(150×3.0mm，2.7μm)；RT 2.70分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.0mL/min)；HPLC(纯度)：96.20％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 10.64分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O)。
合成(R)-11-氧代-N-((2-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11104)：在0℃在惰性气氛向11104-A(450mg，0.66mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)、EtOAc(5mL)、正戊烷(5mL)洗涤且真空干燥以得到1 1104(280mg，69％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.48(t，J＝5.8Hz，1H)，9.38-9.28(m，1H)，8.91-8.76(m，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.93-7.80(m，6H)，7.74(s，1H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.32(dd，J＝3.5，10.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝8.5，10.6Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，3.27-3.16(m，2H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.86(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)；LC-MS：94.56％；575.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.82分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：95.85％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.86分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O)。
合成11131
合成(R)-N-((2-(4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11131)：在室温在惰性气氛向11104(120mg，0.19mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(29mg，0.98mmol)和氰基硼氢化钠(62mg，0.98mmol)且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(3x 15mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2和2mL氨水以得到半固体，将其进一步用乙醚和己烷洗涤且真空干燥以得到11131(100mg，63％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(br s，1H)，9.44(t，J＝5.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(dd J＝7.5，1.0Hz，2H)，7.93-7.76(m，6H)，7.72(m，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H)，4.66(br d，J＝5.6Hz，2H)，4.01(dd，J＝5.3，9.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.0，9.6Hz，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.73-1.64(m，2H)，1.63-1.53(m，1H)；LC-MS：97.99％；589.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.67分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：98.46％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.90分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O)。
合成11029
合成(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(687)：在0℃在惰性气氛向(S)-吡咯烷-2-基甲醇686(1g，9.88mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.57mL，10.89mmol)，然后在相同温度添加Boc-酸酐(2.5mL，10.89mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释，用1N HCl(20mL)稀释。将水层真空浓缩以得到粗化合物687(1.9g)，其为无色浆液，将其用于下一步而不经进一步纯化。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ4.74-4.70(m，1H)，3.97(d，J＝5.2Hz，1H)，3.68-3.54(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.36-3.28(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，1.90-1.74(m，2H)，1.47(s，9H)；
合成(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(688)：在0℃在惰性气氛向化合物687(1g，粗物质)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.40mL，9.95mmol)、甲磺酰氯(0.68mL，8.45mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物688(570mg，粗物质)，其为无色液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；粗物质用于下一步而不经进一步纯化.
合成(S)-2-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(689)：在室温在惰性气氛向N-((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物1 595(1g，2.03mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯688(568mg，粗物质)、碳酸铯(1.99g，6.10mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物689(210mg，16％)，其为黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；LC-MS：94.40％；619.1(M++1)(-tBu)(柱；X-select CSH C-18(150×3.0mm，2.7μm)；RT 2.70分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.0mL/min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，9.44(t，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.77(m，6H)，7.72(s，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.16-3.88(m，3H)，3.29-3.25(m，2H)，2.05-1.75(m，4H)，1.40(s，9H)；LC-MS：93.14％；675.2(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.43分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(S)-11-氧代-N-((2-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11029)：在惰性气氛在0℃向化合物689(200mg，0.29mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)、EtOAc(5mL)、己烷(5mL)洗涤且真空干燥以得到11029(130mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.48(t，J＝5.8Hz，1H)，9.42-9.28(m，1H)，8.94-8.73(m，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.80(m，6H)，7.74(s，1H)，7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.32(dd，J＝10.7，3.5Hz，1H)，4.17(dd，J＝10.5，8.4Hz，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.28-3.17(m，2H)，2.16-2.08(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)；LC-MS：93.84％；575.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.82分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：93.14％；(柱；X-select CSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.83分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成11135
合成(S)-N-((2-(4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11135)：在室温在惰性气氛向11029(90mg，0.14mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(22mg，0.73mmol)和氰基硼氢化钠(46mg，0.73mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(3x 20mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2和2mL氨水以得到11135(73mg，83％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(br s，1H)，9.45(t，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.92-7.78(m，6H)，7.72(s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.01-2.96(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.38(br s，3H)，2.27-2.16(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.76-1.55(m，3H)；LC-MS：96.81％；589.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.83分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.00％；(柱；X-select CSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.98分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成11139
合成(S)-吡咯烷-3-基甲醇TFA盐(691)：在0℃在惰性气氛向(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯690(2g，14.90mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(30mL)且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物691(2g)，其为黄色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)。
合成(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(692)：在0℃向化合物691(2g，19.77mmol)在THF：H2O(4：1，60mL)中的搅拌溶液中分批经10分钟添加碳酸钾(5.4g，31.67mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物692(1.1g，粗物质)，其为黄色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；LC-MS：67.76％；236.0(M++1)；(柱；X Select CSH C-18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 2.12分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(S)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(693)：在0℃在惰性气氛向化合物692(1.2g，粗物质)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.11mL，15.31mmol)、甲磺酰氯(0.67mL，7.65mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物693(2g)，其为棕色液体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：80.20％；313.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT1.27分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(S)-3-((4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(694)：在室温在惰性气氛向化合物693(230mg，0.98mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(200mg，0.65mmol)、碳酸铯(424mg，1.36mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物694(300mg)，其为黄色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：63.70％；524.5(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 1.27分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN，0.8mL/min)。
合成(S)-3-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐(695)：在惰性气氛在0℃向化合物694(1.4g，粗物质)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)、EtOAc(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物695(1g，粗物质)，其为棕色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：69.41％；424.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.08分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(S)-3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(696)：在0℃在惰性气氛向92(400mg，1.32mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HOBt(356mg，2.64mmol)、EDCI.HCl(506mg，2.64mmol)、二异丙基乙基胺(0.68mL，3.96mmol)和化合物695(722mg，粗物质)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物696(400mg，43％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.45(t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(td，J＝7.7，1.3Hz，2H)，7.93-7.84(m，3H)，7.84-7.77(m，3H)，7.72(s，1H)，7.38-7.33(m，4H)，7.33-7.28(m，1H)，7.07-6.98(m，2H)，5.06(s，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.13-3.93(m，2H)，3.61-3.41(m，2H)，3.40-3.34(m，1H)，3.25-3.13(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.12-1.96(m，1H)，1.83-1.68(m，1H)；LC-MS：84.44％；709.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.98分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(S)-11-氧代-N-((2-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11139)：在惰性气氛在0℃向化合物696(200mg，0.28mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三甲基碘硅烷(0.03mL，0.211mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(10mL)洗涤且真空干燥以得到粗物质胺。
在0℃在惰性气氛向上述粗物质胺(150mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。将粗物质洗涤，用乙醚(10mL)研磨且真空干燥以得到粗化合物的盐酸盐(140mg)，其进一步通过制备型HPLC纯化以得到11139(89mg，HCl盐，36％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，9.45(t，J＝5.8Hz，1H)，8.67(br s，2H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(td，J＝7.5，1.3Hz，2H)，7.92-7.78(m，6H)，7.72(s，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，4.13-3.90(m，2H)，3.44-3.35(m，1H)，3.21-3.12(m，2H)，3.06-2.98(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.19-1.98(m，1H)，1.83-1.66(m，1H)；LC-MS：98.88％；575.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.98分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.73％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.61分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O：DMSO)。
合成11140
合成(R)-吡咯烷-3-基甲醇.TFA盐(698)：在0℃在惰性气氛向(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯697(2g，9.95mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(20mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(20mL)、正己烷(30mL)研磨且真空干燥以得到粗化合物698(1.8g)，其为淡黄色粘性浆液。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS(Agilent 6310离子阱)：32.89％；102.3(M++1)；(柱；X-select CSHC-18(150x 4.6mm，3.5um)；RT 1.95分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN；1.0mL/min)。
合成(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(699)：在0℃向化合物698(1.8g，粗物质)在THF：H2O的混合物(1：1，60mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(4.92g，35.64mmol)和氯甲酸苄基酯(50％于甲苯中，10.22mL，35.64mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用水(50mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/己烷以得到化合物699(1.3g)，其为淡黄色液体。将这种具有少量杂质的物质用于下一步。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.44-7.25(m，5H)，5.05(s，2H)，4.66(q，J＝4.6Hz，1H)，3.52-3.34(m，4H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，2.37-2.20(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.66-1.54(m，1H)；LC-MS：76.88％；236.0(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.13分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(700)：在0℃在惰性气氛向化合物699(1.3g，5.53mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.32mL，16.59mmol)和甲磺酰氯(0.51mL，6.64mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释且用水(50mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物700(1.5g)，其为淡黄色粘性浆液。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；LC-MS：81.89％；313.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.64分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(R)-3-((4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(701)：在封闭管中在惰性气氛在室温向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(800mg，2.61mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加化合物700(1.53g，粗物质)和碳酸铯(1.7g，5.23mmol)。将反应混合物加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物701(800mg)，其为淡黄色粘性浆液。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；LC-MS：53.55％；524.2(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.73分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成(R)-3-((4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐(702)：在0℃在惰性气氛向化合物701(500mg，粗物质)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(10mL)、正戊烷(10mL)研磨且真空干燥以得到化合物702(450mg)，其为无色粘性固体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS(Agilent 6310离子阱)：66.70％；424.3(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.53分钟。5mM Aq.NH4OAc：ACN，0.8mL/min)。
合成(R)-3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(703)：在0℃在惰性气氛向11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物92(250mg，0.82mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物702(419mg，粗物质)和HOBt(167mg，1.24mmol)、EDCI.HCl(238mg，1.24mmol)，然后添加二异丙基乙基胺(0.72mL，4.12mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用EtOAc(20mL)、CH2Cl2(20mL)、正戊烷(20mL)研磨且真空干燥以得到化合物703(230mg)，其为无色粘性固体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.51(br s，1H)，9.45(t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.90(t，J＝7.2Hz，1H)，7.87-7.78(m，6H)，7.72(s，1H)，7.38-7.29(m，4H)，7.03(J＝8.1Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.72-4.64(m，2H)，4.11-3.97(m，2H)，3.61-3.46(m，2H)，3.24-3.16(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，1.82-1.71(m，1H)，1.50-1.45(m，1H)；LC-MS：68.55％；709.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.71分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(R)-11-氧代-N-((2-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11140)：在0℃在惰性气氛向化合物703(230mg，粗物质)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三甲基碘硅烷(0.06mL，0.45mmol)且在相同温度搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用CH2Cl2(30mL)稀释且用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法在碱性Al2O3中使用10％MeOH/CH2Cl2纯化以得到11140(18mg，8％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(t，J＝5.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.78(m，6H)，7.72(s，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.66(d，J＝5.4Hz，2H)，4.00-3.89(m，2H)，3.46-3.37(m，1H)，3.03-2.89(m，2H)，2.83-2.80(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)，1.53-1.45(m，1H)；LC-MS：96.04％；575.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.82分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.84％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 5.64分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O)。
合成11103:
合成(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(705)：在0℃在惰性气氛向(S)-吡咯烷-3-醇704(1.5g，17.22mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(7.4mL，51.72mmol)、氯甲酸苄基酯(50％于甲苯中，7.05mL，20.66mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，将反应混合物倒入冰冷却水中且用CH2Cl2萃取(2x 60mL)。将合并的有机萃取物洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化(使用50％EtOAc/己烷)以得到化合物705(2g，53％)，其为淡黄色液体。TLC：60％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.38-7.32(m，4H)，7.32-7.27(m，1H)，5.05(s，2H)，4.91(br s，1H)，4.26-4.24(m，1H)，3.42-3.27(m，3H)，3.24-3.13(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)；LC-MS：98.78％；222.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(R)-3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(706)：在0℃向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(700mg，2.28mmol)在乙醚(30mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯705(758mg，3.42mmol)、三苯基膦(1.19g，4.54mmol)、DIAD(0.906mL，4.57mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；完成后，将反应混合物倒入冰冷却水中且用EtOAc萃取(2x75mL)。将合并的有机萃取物洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/己烷以得到化合物706(1.6g，粗物质)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；LC-MS：33.04％；510.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。LC-MS显示65.46％，TPPO在室温作为主要杂质2.25。
合成(R)-3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐(707)：在氩气氛在0℃向(R)-3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯706(1.6g，粗物质)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物707(550mg；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.54(br s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，5.23-4.97(m，1H)，4.32(q，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.31(m，1H)，2.29-2.05(m，1H)；LC-MS：99.37％；432.0(M++Na)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.93分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(R)-3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(708)：在0℃向92(200mg，0.66mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加EDCI.HCl(190mg，0.99mmol)、HOBt(135mg，0.99mmol)、(R)-3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐707(299mg，0.66mmol)和二异丙基乙基胺(0.63mL，3.30mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且用EtOAc萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物708(300mg，67％)，其为灰白色固体。TLC：4％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.51(s，1H)，9.45(t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.87-7.79(m，5H)，7.73(s，1H)，7.42-7.26(m，5H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，5.15-5.01(m，3H)，4.66(br d，J＝5.8Hz，2H)，3.71-3.60(m，1H)，3.58-3.39(m，3H)，2.27-2.04(m，2H)；LC-MS：91.64％；695.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.61分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(R)-11-氧代-N-((2-(4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11103)：在室温向(R)-3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯708(100mg，0.14mmol)在叔丁醇(10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加10％Pd/C(50％湿的，200mg)、甲酸铵(180mg，2.88mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用12％MeOH/CH2Cl2以得到粗物质胺(30mg)。
在0℃在惰性气氛向上述粗物质胺(30mg)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。将粗物质洗涤并用EtOAc(5mL)研磨且真空干燥以得到11103(22mg，68.9％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.50(t，J＝5.8Hz，1H)，9.41-9.24(m，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.3，1.5Hz，2H)，7.93-7.81(m，6H)，7.74(s，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，5.21(t，J＝4.4Hz，1H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，3.40-3.22(m，4H)，2.29-2.09(m，2H)；LC-MS：92.21％；561.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.81分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.17％；(柱；X-selectCSH C-18(150x 4.66mm，3.5μm)；RT 5.28分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)
合成11028和11134:
合成(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(710)：在0℃向(R)-吡咯烷-3-醇709(1.5g，17.24mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加三乙胺(7.4mL，51.72mmol)、氯甲酸苄基酯(50％于甲苯中，7.05mL，20.66mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，将反应混合物倒入冰冷却水中且用CH2Cl2萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用50％EtOAc/己烷以得到化合物710(1.5g，39％)，其为淡黄色液体。TLC：60％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.40-7.34(m，4H)，7.33-7.28(m，1H)，5.06(s，2H)，4.93(br s，1H)，4.26-4.24(m，1H)，3.42-3.30(m，3H)，3.23-3.17(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)；LC-MS：99.47％；222.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.86分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(S)-3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(711)：在0℃向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(700mg，2.28mmol)在乙醚(30mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯710(758mg，3.43mmol)、三苯基膦(1.19g，4.57mmol)、DIAD(0.906mL，4.57mmol)；温热至室温且搅拌48h。该反应通过TLC监测；完成后，将反应混合物倒入冰冷却水中且用EtOAc萃取(2x75mL)。将合并的有机萃取物洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化(使用50％EtOAc/己烷)以得到化合物711(1.6g，粗物质)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：42.16％；510.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.86分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。LC-MS显示在RT2.25具有53.36％TPPO作为主要杂质。
合成(S)-3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐(712)：在氩气氛在0℃向(S)-3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯711(1.6g，粗物质)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(3mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(10mL)和EtOAc(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物712(510mg；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(br s，3H)，7.91(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43-7.25(m，5H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，5.17-4.93(m，3H)，4.32(q，J＝5.5Hz，2H)，3.74-3.61(m，1H)，3.60-3.36(m，3H)，2.29-2.05(m，2H)；LC-MS：93.90％；432.0(M++Na)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.94分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(S)-3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(713)：在0℃向92(200mg，0.66mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加EDCI.HCl(190mg，0.99mmol)、HOBt(135mg，0.99mmol)、(S)-3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐712(294mg，0.66mmol)和二异丙基乙基胺(0.63mL，3.30mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物713(220mg，49％)，其为灰白色固体。TLC：4％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；LC-MS：82.34％；695.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.56分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(S)-11-氧代-N-((2-(4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物TFA盐(11028)：在0℃在惰性气氛向(S)-3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯713(100mg，0.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三甲基碘硅烷(0.02mL，0.014mmol)；温热至室温且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法使用10％MeOH/CH2Cl2纯化，然后通过制备型HPLC纯化以得到11028(38mg，47％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.46(t，J＝5.8Hz，1H)，9.06(br s，1H)，8.90(br s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93-7.80(m，6H)，7.74(s，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，5.21(t，J＝4.7Hz，1H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，3.51-3.43(m，2H)，3.39-3.26(m，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)；LC-MS：98.35％；561.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.83分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：99.08％；(柱；X-select CSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.73分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：1.0mL/min，稀释剂：ACN：水：DMSO)。
合成(S)-N-((2-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11134)：在0℃在惰性气氛向11028(100mg，0.17mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(55mg，0.89mmol)和氰基硼氢化钠(26mg，0.89mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2以得到11134(35mg，34％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.48(t，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.80(m，6H)，7.73(s，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，5.11-5.05(m，1H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，3.17-3.10(m，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.60(s，3H)，2.57-2.54(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)；LC-MS：98.35％；593.1(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 1.89分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.0mL/min)；HPLC(纯度)：97.97％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.45分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.5％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11026
合成4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(714)：在0℃在氩气氛向哌啶-4-醇485(1g，9.90mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.08mL，14.85mmol)、Cbz-Cl(50％于甲苯中)(3.4mL，11.88mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(40mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤；用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(使用50％EtOAc/己烷)以得到化合物714(1.3g，56％)，其为无色液体。TLC：70％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.28(m，5H)，5.06(s，2H)，4.71(d，J＝4.1Hz，1H)，3.76-3.61(m，3H)，3.08-3.04(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.34-1.23(m，2H)；LC-MS：98.38％；236.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.96分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(715)：在0℃在氩气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(356)(1g，3.26mmol)在乙醚(30mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(2.56g，9.80mmol)、DIAD(1.98g，9.80mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯714(921mg，3.92mmol)；温热至室温且搅拌48h。将反应通过LCMS监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用20-30％EtOAc/己烷以得到化合物715(2.2g，不纯的)，其为淡黄色液体。该物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；LC-MS：19.62％；524.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.00分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(716)：在氩气氛在0℃向化合物715(2.2g，粗物质。4.20mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(5mL)和EtOAc(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物716(420mg，HCl盐)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.44(br s，3H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.29(m，5H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.72-4.64(m，1H)，4.33-4.27(m，2H)，3.77-3.69(m，2H)，3.34-3.24(m，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.63-1.53(m，2H)；LC-MS：75.11％；424(M++1)；(柱；AscentisExpress C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.04分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成4-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(717)：在0℃在惰性气氛向92(200mg，0.66mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(189mg，0.99mmol)、HOBt(135mg，0.99mmol)、二异丙基乙基胺(0.60mL，3.30mmol)和化合物716(333mg，0.72mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤；用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物717(160mg，34％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.51(br s，1H)，9.44(t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.78(m，6H)，7.72(s，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.09(s，2H)，4.69-4.64(m，3H)，3.75-3.69(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.63-1.52(m，2H)，1.31-1.15(m，2H)；LC-MS：96.50％；709.2(M++1)(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.61分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成11-氧代-N-((2-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11026)：在惰性气氛在0℃向化合物717(140mg，0.19mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三甲基碘硅烷(0.02mL，0.19mmol)；且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水稀释且使用饱和NaHCO3溶液碱化至pH～8。将所得固体过滤且真空干燥以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2和0.05mL氨水以得到化合物11026(25mg，22％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(t，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(td，J＝7.6，1.1Hz，2H)，7.92-7.84(m，3H)，7.84-7.76(m，3H)，7.72(s，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.53-4.47(m，1H)，3.02-2.96(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.56-1.45(m，2H)；LC-MS：97.84％；589.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.94％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.74分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水：DMSO.
合成1996
合成(叔丁氧基羰基)脯氨酸(719)：在0℃在惰性气氛向脯氨酸718(10g，86.96mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(15.75mL，113.04mmol)和一缩二碳酸二叔丁基酯(29.93mL，130.43mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和柠檬酸溶液(100mL)淬灭。分离有机层，用水(100mL)洗涤且真空浓缩以得到化合物719(13g)，其为无色液体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.47(br s，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.36-3.21(m，2H)，2.22-2.07(m，1H)，1.87-1.73(m，3H)，1.45(s，9H)。
合成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(720)：在-30℃在惰性气氛向化合物719(5g，粗物质)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基吗啉(3.06mL，27.91mmol)，然后添加氯甲酸异丁酯(4.56mL，34.88mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌1h。然后在-30℃添加新制备的CH2N2溶液(～75mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，过量的CH2N2用乙酸(2mL)淬灭且将挥发物真空浓缩。残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质溶于甲醇(75mL)且在0℃分批添加Ag2O(6.45g，27.91mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后添加CH2Cl2(30mL)且通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩且通过快速柱色谱法纯化，使用5％EtOAc/己烷以得到化合物720(2g，37％)，其为无色油状物y液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.25-4.03(m，1H)，3.67(s，3H)，3.43-3.30(m，2H)，2.98-2.75(m，1H)，2.31(dd，J＝15.1，9.7Hz，1H)，2.13-1.98(m，1H)，1.89-1.71(m，3H)，1.46(s，9H)。
合成2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(721)：在0℃在惰性气氛向化合物720(200mg，0.82mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(38mg，0.99mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用10％氢氧化钠水溶液(2mL)淬灭且搅拌20分钟，通过硅藻土垫过滤。硅藻土垫用EtOAc(30mL)洗脱。滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物721(180mg，97％)，其为无色油状液体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.36(t，J＝4.9Hz，1H)，3.75-3.71(m，1H)，3.43-3.39(m，2H)，3.26-3.15(m，2H)，1.91-1.63(m，6H)，1.39(s，9H)；LC-MS(Agilent6310离子阱)：89.07％；216.2(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x3.0mm，2.6um)；RT 2.95分钟。2.5mM Aq.NH4OAc：ACN，0.8mL/min)。
合成2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(722)：在0℃在惰性气氛经10分钟向化合物721(150mg，0.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中滴加三乙胺(0.29mL，2.09mmol)，然后滴加甲磺酰氯(0.11mL，1.39mmol)且在相同温度搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(20mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物722(120mg)，其为无色油状液体。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)。
合成2-(2-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(723)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物595(500mg，1.02mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加化合物722(900mg，粗物质)和碳酸铯(1g，3.05mmol)。将反应混合物加热至70℃且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 60mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过快速柱色谱法纯化，使用2-4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物723(90mg，13％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，9.44(t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.90(t，J＝7.0Hz，1H)，7.88-7.78(m，5H)，7.72(s，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(d，J＝5.8Hz，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.91-3.84(m，1H)，3.26-3.22(m，2H)，2.17-2.05(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.35(s，9H)；LC-MS：93.56％；589.2(M+-Boc+1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.47分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成11-氧代-N-((2-(4-(2-(吡咯烷-2-基)乙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(1996)：在0℃在惰性气氛向化合物723(80mg，0.12mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.2mL)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用CH2Cl2(15mL)、正己烷(15mL)洗涤且真空干燥以得到1996(50mg，73％，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.48(t，J＝5.8Hz，1H)，9.04(br s，1H)，8.59(brs，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.87-7.80(m，5H)，7.73(s，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.19-4.08(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.26-3.08(m，2H)，2.22-2.06(m，3H)，1.98-1.82(m，2H)，1.67-1.57(m，1H)；LC-MS：99.79％；589.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.60％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.68分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O：DMSO)。
合成11107和11107-A
合成吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(725)：在0℃向吡咯烷-3-甲酸724(4g，34.78mmol)在甲醇(60mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛滴加亚硫酰氯(3.8mL，52.17mmol)。将反应混合物加热至回流温度且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物725(4g，HCl盐)，其为无色浆液。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.72-9.52(m，2H)，3.65(s，3H)，3.39-3.33(m，1H)，3.31-3.23(m，2H)，3.20-3.16(m，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.24-2.11(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)。
合成1-(3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(726)：在室温向甲磺酸3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯386(3g，粗物质)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加化合物725(1.67g，粗物质)、碳酸钾(2.8g，20.31mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物726(1.1g，34％)，其为无色粘性浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.53(br s，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.05-3.02(m，1H)，2.82-2.69(m，2H)，2.57-2.54(m，3H)，2.07-1.84(m，5H)，1.40(s，9H)；LC-MS：78.25％；476.2(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.69分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成1-(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(727)：在0℃向化合物726(1.1g，2.31mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛滴加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(8mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用EtOAc(2x 5mL)、乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物727(700mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：67.23％；376.3(M++1)；(柱；Cortecs C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.04分钟。2.5mM Aq.NH4HCO3：ACN，0.8mL/min)。
合成1-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11107-A)：在0℃在惰性气氛向11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物92(200mg，0.66mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加化合物727(325mg，0.79mmol)、EDCI.HCl(190mg，0.99mmol)、HOBt(136mg，0.99mmol)，然后添加二异丙基乙基胺(0.34mL，1.98mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到11107-A(180mg，41％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.52(s，1H)，9.45(t，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.84(m，3H)，7.83-7.77(m，3H)，7.72(s，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.11-3.01(m，1H)，2.92-2.71(m，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.45-2.39(m，2H)，2.17-1.84(m，4H)；LC-MS：97.88％；661.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.89分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-甲酸(11107)：在0℃向1-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯11107-A(90mg，0.13mmol)在THF：MeOH：H2O的混合物(2：1：1，8mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(17mg，0.41mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用2N HCl酸化至pH～5且用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x5mL)研磨且真空干燥以得到11107(30mg，34％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.53(br s，1H)，9.50(t，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.92-7.78(m，6H)，7.72(s，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.77-2.63(m，4H)，2.03-1.92(m，4H)；LC-MS：96.27％；647.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.30％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.63分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O：DMSO)。
合成1988
合成((2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(728)：在0℃在惰性气氛经5分钟向((2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯404(250mg，0.68mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.29mL，2.06mmol)，然后添加三氟乙酸酐(0.11mL，0.82mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用10％H2O/MeOH(10mL)稀释且将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物728(230mg，73％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.50(t，J＝5.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(d，J＝5.8Hz，2H)，4.06(t，J＝6.1Hz，2H)，3.37(q，J＝6.4Hz，2H)，1.96(p，J＝6.5Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS：97.62％；460.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.64分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-2,2,2-三氟乙酰胺盐酸盐(729)：在0℃在惰性气氛向化合物728(230mg，0.50mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2x 10mL)研磨，且真空干燥以得到化合物729(180mg，HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.53(t，J＝5.8Hz，1H)，8.54(br s，3H)，7.90(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，4.31(q，J＝5.6Hz，2H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.42-3.33(m，2H)，1.97(p，J＝6.5Hz，2H)；
合成11-氧代-N-((2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(730)：在0℃在惰性气氛向92(150mg，0.49mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(142mg，0.74mmol)、HOBt(100mg，0.74mmol)、二异丙基乙基胺(0.72mL，2.47mmol)和化合物729(195mg，0.54mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物730(180mg，57％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：11.51(br s，1H)，9.68-9.29(m，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.78(m，6H)，7.72(s，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.4Hz，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40-3.33(m，2H)，1.95(p，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS：94.34％；654.1(M++1)(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.46分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(1988)：在室温在惰性气氛向化合物730(140mg，0.21mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(90mg，0.65mmol)；加热至80℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2(氨水)以得到粗物质胺(200mg)。
在0℃在惰性气氛向上述粗物质胺(200mg)在CH2Cl2(10mL)添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL)中且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩以得到1988(85mg，63％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.54(s，1H)，9.54(t，J＝5.8Hz，1H)，8.14-8.07(m，2H)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(td，J＝7.5，1.1Hz，2H)，7.93-7.80(m，6H)，7.72(s，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，4.12(t，J＝6.1Hz，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.05(p，J＝6.7Hz，2H)；LC-MS：96.04％；549.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.80分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.01％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.85分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO:ACN：水)。
合成1989:
合成((2-(4-(3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(731)：在0℃在惰性气氛经5分钟向化合物380(250mg，0.66mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中滴加三乙胺(0.14mL，0.99mmol)，然后滴加三氟乙酸酐(0.14mL，0.99mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物731(150mg，47％)，其为稠浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；LC-MS：81.19％；474.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.72分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-(3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺盐酸盐(732)：在0℃在惰性气氛向化合物731(150mg，0.31mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其用EtOAc(2x 5mL)、乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物732(100mg，77％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.55(br s，3H)，8.37(s，1H)，8.10(s，1H)，7.51(d，1H)，4.40(q，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：88.64％；374.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.72分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成11-氧代-N-((2-(4-(3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙酰氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(733)：在0℃在惰性气氛向92(70mg，0.23mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(66mg，0.34mmol)、HOBt(47mg，0.34mmol)、二异丙基乙基胺(0.12mL，0.69mmol)和化合物732(103mg，0.25mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物733(50mg，32％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.49(br s，1H)，9.42(t，J＝5.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.90-7.76(m，6H)，7.70(s，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，4.11-3.96(m，2H)，3.64-3.51(m，2H)，2.97(s，3H)，2.08-1.94(m，2H)；LC-MS：95.56％；659.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.48分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-(3-(甲基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1989)：在封闭管中在室温在惰性气氛向化合物733(50mg，0.07mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(52mg，0.37mmol)；加热至70℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用氨水：MeOH：CH2Cl2(1：1：8)以得到1989(25mg，59％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.21H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.45(t，J＝5.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.83-7.77(m，3H)，7.72(s，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66(t，J＝6.9Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.92-1.83(m，2H)；LC-MS：98.03％；563.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.81分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.45％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.00分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO:ACN：水)。
合成1990
合成3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙-1-醇盐酸盐(734)：在0℃向((2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯385(1.2g，3.2在惰性气氛9mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(10mL)研磨且真空干燥以得到化合物734(1.2g；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；LC-MS：97.67％；264.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT1.35分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(735)：在0℃在惰性气氛向92(1g，3.30mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.87g，4.95mmol)、二异丙基乙基胺(2.4mL，13.20mmol)和3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙-1-醇盐酸盐734(1.09g，3.62mmol)，温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，用水(10mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物735(1g，56％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，9.44(t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.84(m，3H)，7.84-7.78(m，3H)，7.72(s，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.55(t，J＝5.1Hz，1H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.61-3.50(m，2H)，1.87(p，J＝6.3Hz，2H)；
合成甲磺酸3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯(736)：在0℃向化合物735(1.0g，1.82mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加三乙胺(0.5mL，3.62mmol)、甲磺酰氯(0.15mL，1.82mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用水洗涤(2x 50mL)，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用正戊烷(10mL)研磨且真空干燥以得到化合物736(1g，粗物质，单和二甲磺酸酯化化合物的混合物)，其为无色粘性固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；LC-MS：41.67％；628.0(M++1)(单甲磺酸酯化化合物)，39.31％；706.0(M++1)(二甲磺酸酯化化合物)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.28分钟(单甲磺酸酯化化合物)，2.44分钟(二甲磺酸酯化化合物)；0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-(3-(叔丁基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1990)：在封闭管中在室温在惰性气氛向化合物736(500mg，粗物质)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(330mg，2.39mmol)、2-甲基丙-2-胺(0.42mL，3.98mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 75mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝柱色谱法使用10％MeOH/CH2Cl2纯化以得到1990(50mg，9％，经2步)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1，洗脱两次)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.47(t，J＝5.6Hz，1H)，8.36-8.29(m，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.77(m，6H)，7.72(s，1H)，7.02(br d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(br d，J＝5.3Hz，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，3H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.14(s，9H)；LC-MS：90.26％；605.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.93分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：91.83％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.37分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11108
合成((2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(737)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(1g，3.27mmol)在丙酮(50mL)中的搅拌溶液中添加1,3-二溴丙烷432(1.7mL，16.35mmol)和碳酸钾(2.3g，16.35mmol)。将反应混合物加热至回流温度且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(60mL)稀释，先后用水(40mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化，使用1％MeOH/CH2Cl2以得到化合物737(1.1g，79％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(t，J＝5.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.9Hz，2H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30-2.24(m，2H)，1.40(s，9H)。
合成(2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲胺氢溴酸盐(738)：在0℃在惰性气氛向化合物737(200mg，0.47mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加氢溴酸在乙酸中的溶液(0.6mL，2.34mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物738(200mg，HBr盐)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(br s，3H)，7.90-7.83(m，3H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，4.35(q，J＝5.6Hz，2H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68(t，J＝6.5Hz，2H)，2.31-2.24(m，2H)。
合成N-((2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(739)：在0℃在惰性气氛向11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物92(200mg，0.66mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物738(216mg，0.66mmol)、丙基膦酸酐(0.98mL，3.3mmol)和N-甲基吗啉(0.37mL，3.3mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(40mL)稀释，先后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物739(181mg，45％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.52(s，1H)，9.45(t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.92-7.79(m，6H)，7.73(s，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.66(d，J＝5.8Hz，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，3.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.29-2.24(m，2H)。
合成1-(3-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基)奎宁环-1-鎓溴化物(11108)：在室温在惰性气氛向化合物739(50mg，0.08mmol)在THF/乙腈的混合物(1:1，10mL)中的搅拌溶液中添加奎宁环(9.5mg，0.08mmol)。将反应混合物加热至回流温度且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 10mL)、CH3CN/MeOH(10％，5mL)研磨，且真空干燥。所得固体溶于CH3CN/MeOH/H2O(1:1:1，3mL)中且冻干16h以得到11108(30mg，57％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.55(br s，1H)，9.46(t，J＝5.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.89(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.86-7.80(m，4H)，7.79-7.71(m，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.66(d，J＝5.5Hz，2H)，4.10(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46-3.38(m，6H)，3.27-3.23(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.90-1.82(m，6H)；LC-MS：92.59％；643.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.90分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：90.14％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.31分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O)。
合成11108-B
合成N-((2-(4-(3-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11108-B)：在0℃在惰性气氛向11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酸5,5-二氧化物92(200mg，0.66mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加HATU(376mg，0.99mmol)、二异丙基乙基胺(0.36mL，1.98mmol)和化合物738(215mg，0.66mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 5mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2以得到11108-B(50mg，12％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(br s，1H)，9.45(t，J＝5.6Hz，1H)，8.80(dd，J＝1.4，4.4Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(dt，J＝7.6，1.1Hz，2H)，7.93-7.79(m，6H)，7.73(s，1H)，7.58(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，4.80(t，J＝6.3Hz，2H)，4.66(br d，J＝5.5Hz，2H)，4.32(t，J＝6.2Hz，2H)，2.26(p，J＝6.3Hz，2H)；LC-MS：94.98％；668.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.37分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.02％；(柱；X-selectCSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 10.06分钟。5mM Aq.NH4HCO3：ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成N-((2-(4-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(743):-通用中间体
合成((2-(4-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(741)：在室温在惰性气氛向((2-(4-羟基苯基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯356(2.5g，8.16mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加氯甲基环氧丙烷740(1.89g，20.42mmol)和碳酸钾(2.8g，20.42mmol)；加热至70-80℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(100mL)中且将沉淀的固体过滤且用15％EtOAc/己烷研磨且真空干燥以得到化合物741(1.9g，64％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J＝5.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，4.40(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，4.31(br d，J＝5.6Hz，2H)，3.90(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，3.38-3.33(m，1H)，2.87-2.84(m，1H)，2.73(dd，J＝5.0，2.6Hz，1H)，1.40(s，9H)；LC-MS：83.49％；363.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.42分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成1-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)-3-氯丙-2-醇盐酸盐(742)：在惰性气氛在0℃向化合物741(1.9g，5.24mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(15mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用50％EtOAc/己烷(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物742(1.5g，86％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(br s，3H)，7.92(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(br d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(q，J＝5.2Hz，2H)，4.06(s，2H)，3.79-3.66(m，3H)，3.56(s，2H)；LC-MS：90.32％；298.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.50分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(4-(3-氯-2-羟基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(743)：在0℃在惰性气氛向化合物742(1.2g，3.96mmol)和92(1.0g，3.30mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加HOBt(801mg，5.94mmol)、EDCI.HCl(945mg，5.95mmol)、二异丙基乙基胺(2.1mL，11.88mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(30mL)且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 250mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物743(1.1g，48％)，其为白色固体。TLC：7％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.51(s，1H)，9.45(br t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.87-7.79(m，5H)，7.73(s，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，5.58(d，J＝4.6Hz，1H)，4.66(br d，J＝5.8Hz，2H)，4.07-4.01(m，3H)，3.79-3.64(m，2H)；LC-MS：89.09％；584.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.22分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
制备
如上所述合成化合物743并使用可商购的胺使用典型操作L将其转化为最终产物，该最终产物为HCl盐/TFA盐/游离胺形式，结果记录于表4中：
典型操作L:
在0℃在封闭管中向化合物743(250mg，0.42mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加33％乙醇氨(10mL)；加热至50℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物用20％EtOAc/己烷洗涤且真空干燥以得到粗物质，其通过制备型HPLC纯化/研磨以得到所需产物。
用于制备的可商购的胺
表4：从化合物743使用多种胺合成
La：二甲基胺(2M在THF中的溶液，4mL)，80℃，24h.Lb：化合物：743(100mg)，二乙基胺(37mg，3当量)，EtOH(5mL)，80℃，24h.Lc：化合物：743(200mg)，N-甲基丙-2-胺(75mg，3当量)，EtOH(10mL)，80℃，在封闭管中48h
合成11011:
合成3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)丙-1-醇(746)：在室温在惰性气氛向6-溴吡啶-3-醇(744)1g，5.74mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(5.5g，17.22mmol)且搅拌5分钟。然后添加3-溴-1-丙醇745(0.86g，6.32mmol)且在室温持续搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x20 mL)。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用40％EtOAc/己烷以得到化合物746(700mg，53％)，其为无色浆液。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.11(d，J＝3.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，4.56(t，J＝5.2Hz，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，3H)，3.57-3.52(m，2H)，1.86(p，J＝6.3Hz，2H)；LC-MS：56.62％；231.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.73分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成2-溴-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)吡啶(747)：在0-5℃在惰性气氛向化合物746(700mg，3.03mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加二氢吡喃(305mg，3.63mmol)和对甲苯磺酸(5mg)；在室温搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；完成后将挥发物真空蒸发以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物747(700mg，73％)，其为无色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.12(d，J＝2.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，4.59-4.53(m，1H)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H)，3.81-3.65(m，2H)，3.48(td，J＝9.9，6.3Hz，1H)，3.44-3.38(m，1H)，1.97(p，J＝6.3Hz，2H)，1.78-1.65(m，1H)，1.65-1.56(m，1H)，1.53-1.34(m，4H)；
合成5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)-2-三丁基甲锡烷基)吡啶(748)：在-78℃在惰性气氛向化合物747(1g，3.17mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.9mL，3.17mmol)且搅拌30min。然后在-78℃添加三丁基氯化锡(3g，9.52mmol)且持续搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用氯化铵溶液(30mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x30mL)。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物748(1.8g，粗物质)，其为无色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；LC-MS：39.52％；528.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.60分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成11-氧代-N-((2-(5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(749)：在室温在惰性气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(535)(500mg，1.16mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的搅拌溶液中添加化合物748(1.8g，3.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(85mg，0.116mmol)且在氩气氛吹洗30min；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过combiflash柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物749(75mg，10％)，其为灰白色固体。TLC：30％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：LC-MS：94.65％；635.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.51分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(5-(3-羟基丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(750)：在室温在氩气氛向化合物749(30mg，0.047mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸(4mg，0.023mmol)且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(1mL)稀释且pH用饱和Na2CO3水溶液中和且用5％MeOH/EtOAc(2x 1mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到化合物750(20mg，76％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/EtOAc(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.54(br s，1H)，9.52-9.44(m，1H)，8.31(d，J＝3.1Hz，1H)，8.09-7.97(m，3H)，7.95-7.77(m，4H)，7.54(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18-7.07(m，2H)，4.69(d，J＝5.5Hz，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.24-4.14(m，2H)，3.60-3.56(m，1H)，1.94-1.86(m，2H)；
合成甲磺酸3-((6-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)丙基酯(751)：在0-5℃在惰性气氛向化合物750(220mg，0.40mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.11mL，0.80mmol)和甲磺酰氯(0.04mL，0.60mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(5mL)稀释且用水洗涤(2x 5mL)。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物751(200mg，粗物质)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；LC-MS：27.24％；629.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.21分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11011)：在封闭管中在氩气氛向化合物751(200mg，0.31mmol)的搅拌溶液中添加二甲基胺(7mL)。将反应混合物加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝柱色谱法纯化(使用2％MeOH/CH2Cl2)以得到1 1011(20mg，11％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.49(br s，1H)，9.45(t，J＝5.7Hz，1H)，8.28(d，J＝2.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03-7.95(m，3H)，7.93-7.85(m，3H)，7.84-7.79(m，1H)，7.77(s，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，4.13(t，J＝6.4Hz，2H)，2.40(t，J＝7.1Hz，2H)，2.17(s，6H)，1.92-1.85(m，2H)；LC-MS：98.18％；578.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.78分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.44％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.39分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11006、11007、11007-A和11067
合成(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(753)：在0℃在惰性气氛向3-溴丙-1-胺氢溴酸盐752(20g，91.35mmol)在CH2Cl2(200mL)中的搅拌溶液中添加添加Boc-酸酐(39.80g，182.15mmol)、二异丙基乙基胺(75mL，135.05mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(500mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 500mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5-20％EtOAc/己烷以得到化合物753(15g，68％)，其为无色液体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.88(br s，1H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，3.09-2.98(m，2H)，1.91(p，J＝6.7Hz，2H)，1.38(s，9H)；LC-MS(Agilent 6310离子阱)：91.42％；138.4(M++1)(去Boc)(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.78分钟。2.5mMAq.NH4OAc：ACN，0.8mL/min)。
合成硫代乙酸S-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)酯(755)：在室温在惰性气氛向化合物753(15g，63.29mmol)在丙酮(250mL)中的搅拌溶液中添加硫代乙酸钾754(7.2g，63.29mmol)且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物用水(250mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 250mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物755(10g，粗物质)，其为无色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.82(br s，1H)，2.94(q，J＝6.6Hz，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.60(p，J＝7.1Hz，2H)，1.37(s，9H)；
合成(3-巯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(756)：在0℃在惰性气氛向化合物755(10g，粗物质)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中经15分钟分批添加碳酸钾(17.76g，128.57mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物稀释且用硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗化合物756(7g)，其为浅棕色浆液。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；
合成(3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(11007-A)：在室温向化合物538(4g，7.21mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加(3-巯基丙基)氨基甲酸叔丁酯756(4.14g，21.64mmol)碳酸铯(7.05g，21.66mmol)和碘化钾(1.19g，7.22mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。向其添加Pd2(dba)3(661mg，0.72mmol)、Xantphos(292mg，0.50mmol)，在氩气氛吹洗5min；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用1-5％MeOH/CH2Cl2。所得化合物用5％MeOH/CH2Cl2(2mL)、正戊烷(5mL)研磨且进一步通过制备型HPLC纯化以得到11007-A(130mg，3％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.50(br s，1H)，9.46(t，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.2Hz，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.84-7.77(m，4H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(t，J＝4.7Hz，1H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.07-2.96(m，4H)，1.70(p，J＝6.9Hz，2H)，1.36(s，9H)；LC-MS：95.07％；663.1(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 3.28分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；HPLC(纯度)：95.22％；(柱；X-selectCSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT10.62min。0.05％TFA+5％ACN：ACN：+5％0.05％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成N-((2-(4-((3-氨基丙基)硫基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11007)：在0℃在惰性气氛向11007-A(200mg，0.30mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到11007(160mg，88％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.50(t，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.1Hz，2H)，7.94-7.74(m，10H)，7.45-7.38(m，2H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.97-2.83(m，2H)，1.88(p，J＝7.3Hz，2H)；LC-MS：95.89％；566.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.88分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.17％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.95分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.5％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成N-((2-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)硫基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11006)：在0℃在惰性气氛向11007(130mg，0.21mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(32mg，1.08mmol)和氰基硼氢化钠(68mg，1.08mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用1-4％MeOH/CH2Cl2纯化。所得化合物用5％MeOH/CH2Cl2(5mL)研磨以得到11006(20mg，15％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(br s，1H)，9.46(t，J＝5.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.84(m，3H)，7.84-7.77(m，4H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，4.68(d，J＝5.3Hz，2H)，3.03(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38(t，J＝6.3Hz，2H)，2.16(s，6H)，1.73(p，J＝6.9Hz，2H)；LC-MS：98.35％；593.1(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 1.89分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.0mL/min)；HPLC(纯度)：97.97％；(柱；X-select CSH C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 6.45分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.5％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成N-((2-(4-((3-乙酰氨基丙基)硫基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11067)：在0℃向11007(35mg，0.058mmol)在THF：H2O(4：2，2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(30mg，0.29mmol)、乙酰氯(0.012mL，0.17mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到11067(15mg，43％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(br s，1H)，9.46(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(td J＝7.5，1.1Hz，2H)，7.93-7.85(m，4H)，7.84-7.77(m，4H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.19-3.10(m，2H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79(s，3H)，1.71(p，J＝6.9Hz，2H)；LC-MS：97.37％；607.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.14分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.83％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.14分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.5％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11063:
合成甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)硫基)丙基酯(757)：在0℃在惰性气氛向1 1063-A(500mg，0.88mmol)在THF：CH2Cl2(1：1，20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.2mL，8.84mmol)、甲磺酰氯(0.36mL，4.40mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释且用10％碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到单和二化合物757的混合物(1.4g)，其为棕色稠浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7，0.8)；LC-MS：39.97％；644.0(M++1)(单甲磺酸酯化质量)，42.82％；722.0(M++1)(二甲磺酸酯化质量)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT：2.49，0.58分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成N-((2-(4-((3-(二乙基氨基)丙基)硫基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11063)：在室温在封闭管中向甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)硫基)丙基酯1(120mg，化合物的混合物)在THF(1mL)中的搅拌溶液中添加二乙基胺387(1mL，8vol)且加热至75℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用4-5％MeOH/CH2Cl2以得到11063(15mg，13％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(br s，1H)，9.46(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.74(m，7H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(d，J＝5.4Hz，2H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52-2.40(m，6H)，1.70(quin，J＝7.0Hz，2H)，0.94(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS：97.40％；621.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.80分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：98.67％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.14分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：水：DMSO：ACN)。
合成11064:
合成N-((2-(4-((3-(叔丁基氨基)丙基)硫基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物TFA盐(11064)：在封闭管中在室温在惰性气氛向化合物757(300mg，混合物)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(128mg，0.93mmol)、2-甲基丙-2-胺469(0.46mL，4.65mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2-5％MeOH/CH2Cl2且进一步通过制备型HPLC纯化以得到11064(25mg，9％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.47(t，J＝5.8Hz，1H)，8.29-8.16(m，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.89(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.87-7.77(m，5H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，4.67(d，J＝5.4Hz，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.04-2.94(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.24(s，9H)；LC-MS：98.77％；621.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.97分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.27％；(柱；X select CSHC-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.29分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：DMSO)。
合成11065:
合成11-氧代-N-((2-(4-((3-(哌啶-1-基)丙基)硫基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11065)：在室温在封闭管中向甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)硫基)丙基酯757(300mg，化合物混合物)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加哌啶472(2mL，6.6vol)且加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝柱色谱法纯化，使用1-2％MeOH/CH2Cl2以得到粗物质。粗物质用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩且用EtOAc(5mL)研磨以得到11065(20mg，7％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(br s，1H)，9.46(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝1.3，7.5，1.3Hz，2H)，7.90(td，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.87-7.76(m，6H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.03(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42-2.21(m，6H)，1.81-1.69(m，2H)，1.77-1.72(m，2H)，1.52-1.44(m，4H)，1.42-1.29(m，2H)；LC-MS：98.99％；633.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.98分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：96.51％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.17分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：水：DMSO：ACN)。
合成11066:
合成N-((2-(4-((3-吗啉代丙基)硫基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11066)：在室温在封闭管中向甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)硫基)丙基酯757(300mg，化合物混合物)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(2mL，6.6vol)且加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝柱色谱法纯化，使用1-2％MeOH/CH2Cl2以得到粗物质。粗物质用水(10mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥且搅拌16h。将所得固体过滤，用正戊烷(5mL)洗涤且真空干燥以得到11066(72mg，24％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.46(t，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.5，1.1Hz，2H)，7.93-7.84(m，3H)，7.84-7.76(m，4H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.55(t，J＝4.6Hz，4H)，3.05(t，J＝7.2Hz，2H)，2.32(d，J＝4.0Hz，5H)，1.75(p，J＝7.0Hz，2H)；LC-MS：99.08％；635.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.91分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：99.03％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.91分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11032、11063-A、11063-B:
合成3-((4-溴苯基)硫基)丙-1-醇(759)：在0℃在氩气氛向4-溴苯硫酚758(5g，26.45mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中经10分钟分批添加氢化钠(60％，1.9g，79.16mmol)；温热至室温且搅拌1h。在0℃向其添加3-溴丙-1-醇384(4.3g，31.74mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 150mL)，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用20％EtOAc/己烷纯化以得到化合物759(4.5g，69％)，其为无色稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，4.55(t，J＝5.2Hz，1H)，3.51-3.45(m，2H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)，1.70(p，J＝6.7Hz，2H)；
合成3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硫基)丙-1-醇(760)(SAP-MA1623-71)：在室温向化合物759(3g，12.14mmol)在1,4-二噁烷(90mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加双(频哪醇合)二硼烷(4.17g，16.51mmol)、乙酸钾(3.6g，36.43mmol)且在氩气氛吹洗15min；向其添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(991mg，1.21mmol)且在氩气氛吹洗5分钟，加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10-30％EtOAc/己烷以得到化合物760(4.7g，43％)，其为无色浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，4.55(t，J＝5.2Hz，1H)，3.51-3.45(m，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，1.78-1.61(m，2H)，1.27(s，12H)；
合成N-((2-(4-((3-羟丙基)硫基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11063-A)：向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(2.5g，5.77mmol)在1,4-二噁烷：H2O(2：1，113mL)中的搅拌溶液中添加3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硫基)丙-1-醇760(3.4g，11.54mmol)、碳酸氢钠(1.94g，23.09mmol)且在氩气氛吹洗30分钟。向其添加Pd(PPh3)4(560mg，0.48mmol)且在室温在氩气氛吹洗5分钟；加热至90℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用1-6％MeOH/CH2Cl2纯化。用5％MeOH/CH2Cl2(10mL)、正戊烷(20mL)研磨且真空干燥以得到11063-A(3g，43％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，9.46(t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.84-7.76(m，4H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，4.57(t，J＝5.2Hz，1H)，3.54-3.47(m，2H)，3.09-3.02(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)；LC-MS：94.81％；566.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.30分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.73％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.25分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：DMSO)。
合成N-((2-(4-((3-羟丙基)磺酰基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11063-B)：在0℃在氩气氛向11063-A(200mg，0.35mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加间氯过苯甲酸(73mg，0.42mmol)；温热至室温且搅拌30分钟。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)、氨水(20mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用1-5％MeOH/CH2Cl2纯化，用10％MeOH/CH2Cl2研磨且真空干燥以得到11063-B(60mg，28％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.65(br s，1H)，9.62(t，J＝5.7Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，8.11-8.04(m，4H)，8.03-7.90(m，5H)，4.82(d，J＝5.5Hz，2H)，4.71(t，J＝5.3Hz，1H)，3.50(q，J＝6.1Hz，2H)，3.46-3.42(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)；LC-MS：98.25％；596.1(M-1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 2.28分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；HPLC(纯度)：98.97％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.25分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O：DMSO)。
合成甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)磺酰基)丙基酯(761)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(4-((3-羟丙基)磺酰基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物11063-B(350mg，0.58mmol)在THF：CH2Cl2(1：1，16mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6mL，41.58mmol)、甲磺酰氯(1.2mL，14.73mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释且用水(75mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物761(450mg)，其为无色液体。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；
合成N-((2-(4-((3-叠氮基丙基)磺酰基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(762)：在室温在惰性气氛向化合物761(450mg，粗物质)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(129mg，1.99mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物762(320mg)，其为无色粘性固体。粗物质用于下一步而不经进一步纯化TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；
合成N-((2-(4-((3-氨基丙基)磺酰基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物TFA盐(11032)：在室温向化合物762(320mg，粗物质)在THF：H2O(4：1，10mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(134mg，0.51mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后；将挥发物真空去除以得到粗物质胺(250mg粗物质)。粗物质通过制备型HPLC纯化以得到11032(15mg，4.6％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.53(t，J＝5.8Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.89(m，6H)，7.88-7.79(m，3H)，7.63(br s，3H)，4.72(d，J＝5.5Hz，2H)，3.50-3.44(m，2H)，2.91-2.83(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)；LC-MS：99.29％；597.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.79分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：98.76％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.50分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成11033:
合成N-((2-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)磺酰基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物TFA盐(11033)：在室温在封闭管中向甲磺酸3-((4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)磺酰基)丙基酯761(250mg，0.37mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加2M二甲基胺在THF中的溶液(20mL，31.11mmol)且加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用5-10％MeOH/CH2Cl2纯化，且进一步通过制备型HPLC纯化。所得化合物冻干16h以得到11033(20mg，9％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.53(s，1H)，9.53(t，J＝5.8Hz，1H)，9.29(br s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.94(m，4H)，7.93-7.80(m，5H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(s，6H)，1.99-1.89(m，2H)；LC-MS：97.65％；624.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.79分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：99.70％；(柱；X select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.59分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)
合成1654
合成(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(763)：在室温在惰性气氛向(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯762(1g，3.49mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(1.06g，4.19mmol)、乙酸钾(1.02g，10.48mmol)且在氩气氛搅拌30分钟，添加Pd(dppf)2Cl2(255mg，0.35mmol)且加热至90-100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物763(500mg，43％)。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.38(t，J＝5.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，4.13(d，J＝6.2Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.28(s，12H)。
合成(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(764)：向化合物763(150mg，0.34mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加(4-羟基苯基)硼酸762(230mg，0.69mmol)、碳酸钠(128mg，1.21mmol)且在氩气氛吹洗30分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(40mg，0.034mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后反应混合物用水(100mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物764(70mg，33％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.52(s，1H)，9.47(t，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.5，1.5Hz，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.87-7.80(m，5H)，7.78(s，1H)，7.43(t，J＝5.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)，4.15(d，J＝6.1Hz，2H)，1.39(s，9H)。
合成N-((2-(4-(氨基甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(1654)：在0℃在惰性气氛向化合物764(65mg，0.10mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用EtOAc(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到1654(40mg，69％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.54(s，1H)，9.53(t，J＝5.8Hz，1H)，8.31(br s，3H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01-7.88(m，5H)，7.87-7.82(m，4H)7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，4.69(d，J＝5.5Hz，2H)，4.07(q，J＝5.8Hz，2H)；LC-MS：96.02％；505.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.78分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.27％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.43分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1839
合成(2-溴苯乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(766)：在0℃在惰性气氛向2-(2-溴苯基)乙-1-醇765(2g，9.95mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(1.35g，19.85mmol)且搅拌10分钟，然后在0℃添加TBDMS-Cl(1.79g，11.93mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(3x50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2-5％EtOAc/己烷以得到化合物766(3g，96％)，其为无色液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，3.78(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90(t，J＝6.7Hz，2H)，0.82(s，9H)，0.06(s，6H)。
合成叔丁基二甲基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙氧基)甲硅烷(767)：在室温在氩气氛向化合物766(1g，3.18mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(1.20g，4.74mmol)、碳酸钾(1.31g，9.49mmol)且在氩气氛吹洗5分钟，添加Pd(dppf)Cl2(232mg，0.31mmol)且加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5-20％EtOAc/己烷以得到化合物767(300mg，26％)，其为淡黄色液体。TLC：2％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；LC-MS：93.59％；363.2(M++1)；(柱；X-selectCSH C-18(50×3.0mm，2.5μm)；RT5.19分钟。2.5mM NH4OOCH(水溶液)+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH(水溶液)；0.8mL/min)。
合成N-((2-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(768)：在封闭管中在室温在惰性气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(200mg，0.46mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(3：1，26mL)中的搅拌溶液中添加化合物767(334mg，0.92mmol)、碳酸钠(147mg，1.38mmol)且在氩气氛吹洗15分钟，添加Pd(dppf)Cl2(33.76mg，0.046mmol)且在氩气氛吹洗10分钟且加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物768(150mg，粗物质)，其为淡黄色液体。TLC：％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；
合成N-((2-(2-(2-羟基乙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(1839)：在0℃在惰性气氛向化合物768(150mg，0.23mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用稀释，用水(75mL)洗涤且用5％MeOH/CH2Cl2(3x 50mL)萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过制备型HPLC纯化以得到1839(80mg，33％经2步)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.51(s，1H)，9.48(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(td，J＝7.7，1.1Hz，2H)，7.93-7.80(m，5H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，4.71(d，J＝5.6Hz，2H)，4.65-4.56(m，1H)，3.56(t，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)；LC-MS：95.17％；520.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.14分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.97％；(柱；X-select CSH C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 7.82分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1842
合成2-(2-溴苯基)乙-1-胺(770)：在惰性气氛向2-(2-溴苯基)乙腈769(1g，5.10mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中滴加硼烷二甲基硫复合物(3.06mL，15.30mmol，5.0M)达5分钟在室温且加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用MeOH(5mL)淬灭。向其添加2N HCl(20mL)且回流1h。将反应混合物使用10％NaHCO3水溶液(50mL)碱化且用EtOAc萃取(2x100 mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物770(750mg，粗物质)，其为无色油状物。粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；
合成(2-溴苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(771)：在室温向化合物770(750mg，3.75mmol)在THF：H2O(4：1.10mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(788mg，9.37mmol)和Boc-酸酐(1.63g，7.50mmol)且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。粗物质通过硅胶柱色谱法使用10％EtOAc/己烷纯化以得到化合物771(600mg，53％)，其为稠浆液。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，6.91(t，J＝5.5Hz，1H)，3.16(q，J＝6.7Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，1.36(s，9H)。
合成(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(772)：在室温向化合物771(600mg，2.00mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加双(频哪醇合)二硼烷(556mg，2.20mmol)、乙酸钾(686mg，7.00mmol)且在氩气氛吹洗30分钟，添加Pd(dppf)Cl2(146mg，0.20mmol)且加热至100℃且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x 50mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到化合物772(600mg)。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；LC-MS：66.71％；248.1(M++1)(去Boc)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.17分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成(2-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(773)：在室温向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(150mg，0.34mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4:1，10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加化合物772(300mg，0.86mmol)、碳酸钠(128mg，1.21mmol)且在氩气氛吹洗30min；添加Pd(dppf)Cl2(25mg，0.034mmol)且加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物中的挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物773(60mg，28％)，其为棕色浆液。TLC：2％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.52(s，1H)，9.48(t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93-7.80(m，5H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.35-7.28(m，2H)，6.83(t，J＝4.6Hz，1H)，4.71(d，J＝5.8Hz，2H)，3.14(q，J＝6.3Hz，2H)，3.03-2.97(m，2H)，1.30(s，9H)；LC-MS：97.49％；619.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.55分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(2-(2-氨基乙基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(1842)：在氩气氛在0℃向化合物773(60mg，0.097mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物1842(35mg，65％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.54(s，1H)，9.56(t，J＝5.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(td，J＝7.4，1.3Hz，2H)，7.94-7.82(m，8H)，7.61(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.50-7.35(m，3H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)，3.21-3.13(m，2H)，3.12-3.02(m，2H)；LC-MS：99.26％；519.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：98.26％；(柱；X-select CSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.21分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1841
合成(2-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(775)：在室温在惰性气氛向(2-溴苯基)甲胺774(2g，10.75mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.29mL，16.13mmol)和Boc-酸酐(2.81g，12.89mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2萃取(2x 100mL)。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用5％EtOAc/己烷以得到化合物775(2.8g，91％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.8)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58(dd，J＝1.0，7.9Hz，1H)，7.43(br t，J＝5.6Hz，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.28(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，4.16(d，J＝6.1Hz，2H)，1.41(s，9H)；
合成(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(776)：在室温在氩气氛向化合物775(1g，3.49mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(1.06g，4.18mmol)、乙酸钾(1.03g，10.51mmol)且在氩气氛吹洗15分钟，添加Pd(dppf)Cl2(256mg，0.35mmol)且加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2-10％EtOAc/己烷以得到化合物776(700mg，56％)，其为淡黄色液体。TLC：2％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.65(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.44(dt，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.14(br t，J＝6.0Hz，1H)，4.38(br d，J＝6.1Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.31(s，12H)；LC-MS：74.04％；332.3(M++1)；柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.09分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成(2-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(777)：在封闭管中在室温在惰性气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物535(200mg，0.46mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，25mL)中的搅拌溶液中添加化合物776(200mg，0.55mmol)、碳酸钠(147mg，1.38mmol)且在氩气氛吹洗15分钟，添加Pd(PPh3)4(53.30mg，0.046mmol)且在氩气氛吹洗10分钟且加热至120℃且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用2-5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物777(150mg，54％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；LC-MS：93.68％；605.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.57分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(2-(氨基甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(1841)：在0℃在惰性气氛向化合物777(150mg，0.24mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(50mL)研磨且真空干燥以得到1841(65g，48％)，其为白色固体。TLC：5％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.48(br s，1H)，9.56(t，J＝5.7Hz，1H)，8.33(br s，2H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.94-7.78(m，6H)，7.64-7.59(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，4.73(d，J＝5.5Hz，2H)，4.25(s，2H)；LC-MS：99.47％；505.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：99.71％；(柱；X-select CSH-C18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.10分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成11002-A、11002和11004
合成4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-醇盐酸盐(778)：在惰性气氛在0℃向化合物464(310mg，0.86mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用EtOAc(5mL)、乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物778(280mg，定量；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；LC-MS：94.71％；258.9(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 1.48分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成N-((2-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11002-A)：在0℃在氩气氛向化合物92(150mg，0.49mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌溶液中添加1-丙基膦酸环状酸酐(EtOAc中的50％溶液，0.89mL，1.48mmol)、4-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-醇盐酸盐(160mg，0.54mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩。残余物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化以得到11002-A(130mg，48％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.47(brs，1H)，9.48(t，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.5，1.4Hz，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.87-7.79(m，6H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，4.90(t，J＝5.6Hz，1H)，4.69(brd，J＝5.6Hz，2H)，3.64-3.54(m，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)；LC-MS：99.59％；544.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.17分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.71％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.43分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成甲磺酸4-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-基酯(779)：在0℃在惰性气氛向11002-A(650mg，1.19mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙基胺(0.2mL，2.39mmol)、甲磺酰氯(0.11mL，1.43mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(2x 75mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物779(800mg)，其为无色稠浆液。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；LC-MS：52.47％；622.0(M++1)；28.75％；700.0(M++1)(二甲磺酸酯化化合物)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.38分钟，2.53分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；
合成N-((2-(4-(4-叠氮基丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(780)：在室温在惰性气氛向化合物779(800mg，1.27mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(100mg，1.54mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物780(400mg)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.51(s，1H)，9.48(t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.94-7.78(m，7H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，4.69(br d，J＝5.8Hz，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)；
合成N-((2-(4-(4-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11002)：在0℃向化合物780(430mg，0.75mmol)在THF：H2O(4：1，45mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(238mg，0.90mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后；反应混合物用水(50mL)淬灭且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝柱色谱法纯化，使用NH4OH：MeOH：11002(80mg，19％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.48(t，J＝5.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(td，J＝7.3，0.9Hz，2H)，7.94-7.75(m，7H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，5.47-5.04(m，2H)，4.69(d，J＝5.5Hz，2H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)2.61-2.50(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)；LC-MS：96.45％；543.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.99％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.10分钟。0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成N-((2-(4-(4-氨基丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物盐酸盐(11004)：在室温在惰性气氛向11002(200mg，0.35mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(150mg)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用20％MeOH/CH2Cl2(250mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝柱色谱法纯化，使用NH4OH：MeOH：CH2Cl2(1：1：8)以得到胺(25mg，粗物质)。
在惰性气氛将上述粗物质胺(25mg，粗物质)溶于THF(10mL)，在0℃添加Et2O.HCl(5mL)；温热至室温且搅拌2h。将挥发物真空去除且所得粗物质用EtOAc(5mL)、乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到11004(80mg，10％经3步)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.51(br s，1H)，9.47(t，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.90(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.87-7.81(m，6H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.69(d，J＝5.5Hz，2H)，2.64-2.49(m，4H)，2.22(s，6H)；LC-MS：95.39％；547.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.87分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.30％；(柱；X-selectCSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.39分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN)。
合成11003和11005
合成N-((2-(4-(4-(二甲基氨基)丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11003)：在室温在惰性气氛向11002(220mg，0.40mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(60mg，2.02mmol)和氰基硼氢化钠(127mg，2.02mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(10mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝柱色谱法纯化，使用NH4OH：MeOH：CH2Cl2(1：1：8)以得到11003(140mg，60％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.50(s，1H)，9.47(t，J＝5.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(t，J＝7.4Hz，2H)，7.91-7.82(m，3H)，7.82-7.73(m，4H)，7.72-7.64(m，2H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，4.65(d，J＝5.3Hz，2H)，2.81-2.71(m，2H)，2.67-2.56(m，2H)，1.67-1.44(m，4H)；LC-MS：96.66％；571.1(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，2.7μm)；RT 1.86分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.0mL/min)；HPLC(纯度)：98.60％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.47分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN)。
合成N-((2-(4-(4-(二甲基氨基)丁基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11005)：在室温在惰性气氛向11003(140mg，0.24mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(50mg)且在氢气氛(气囊压力)在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用20％MeOH/CH2Cl2(200mL)洗脱。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过碱性氧化铝柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2以得到11005(15mg，10％)。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1150(br s，1H)，9.46(br t，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.87(m，1H)，7.87-7.76(m，6H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，4.68(br d，J＝5.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09(s，5H)，1.65-1.51(m，2H)，1.44-1.36(m，2H)；LC-MS：95.02％；575.1(M++1)；(柱；X-selectCSH C-18(150×4.6mm，2.7μm)；RT 1.89分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.0mL/min)；HPLC(纯度)：97.71％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 9.02分钟。5mM NH4OAc：ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成11061
合成N-((2-(4-(4-吗啉代丁-1-炔-1-基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺5,5-二氧化物(11061)：在封闭管中在室温在惰性气氛向甲磺酸4-(4-(5-((5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丁-3-炔-1-基酯779(330mg，粗物质)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加吗啉302(0.23mL，2.65mmol)。将反应混合物加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LCMS监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用1-5％MeOH/CH2Cl2纯化，然后使用乙腈(2x 2mL)研磨以得到11061(30mg，9％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.49(br s，1H)，9.48(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.93-7.79(m，7H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.69(d，J＝5.5Hz，2H)，3.61-3.55(m，4H)，2.64-2.55(m，4H)，2.45-2.39(m，4H)；LC-MS：93.38％；613.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.87分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.71％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT5.87分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O：DMSO)。
合成1835
合成N-((2-(4-羟基苄基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1835)：在0℃在惰性气氛向N-((2-(4-甲氧基苄基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1835-A)(150mg，0.31mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.06mL，0.63mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭且将所得固体过滤，用10％NaHCO3溶液(100mL)洗涤。所得固体真空干燥以得到粗物质，将其用EtOAc(10mL)研磨且真空干燥以得到1835(130mg，90％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.59(s，1H)，9.12-9.06(m，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.61-7.56(m，1H)，7.53(s，1H)，7.41-7.31(m，3H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.53(d，J＝5.9Hz，2H)，4.10(s，2H)；LC-MS：94.88％；458.1(M+1)+；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm,2.6um)；RT 2.38分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mMNH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；HPLC(纯度)：97.47％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.77分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1736
合成N-((2-(4-羟基-3-甲基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1736)：在0℃向1736-A(120mg，0.25mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.048mL，0.50mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)淬灭。将沉淀的固体过滤，用10％NaHCO3溶液(20mL)、水(10mL)、正戊烷(10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物1736(110mg，95％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.64(s，1H)，9.84(s，1H)，9.17(t，J＝5.2Hz，1H)，7.78(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.58(m，5H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，4.62(d，J＝5.1Hz，2H)，2.15(s，3H)；LC-MS：95.08％；457.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.19分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.99％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT7.56分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1738
合成N-((2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1738)：在0℃向1738-A(120mg，0.24mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(62mg，0.24mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷却水(5mL)淬灭且将沉淀的固体过滤，用10％碳酸钠水溶液洗涤且真空以得到粗物质。粗物质用MeOH(2mL)研磨且真空干燥以得到1738(100mg，86％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.64(s，1H)，9.18(t，J＝5.8Hz，1H)，8.74(br s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.45(s，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，2.19(s，6H)；LC-MS：96.50％；472.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.23分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.22％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.70分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1709
合成N-((2-(2-羟基嘧啶-5-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1709)：在0℃向N-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺1709-A(50mg，0.10mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加BBr3(0.10mL，1.08mmol)；温热至室温且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷却水(10mL)淬灭且搅拌15分钟。将所得固体过滤，用饱和碳酸钠溶液(5mL)和水(10mL)洗涤且真空干燥以得到粗物质。粗物质用MeOH(2mL)、乙醚(2mL)和戊烷(5mL)研磨且真空干燥以得到1709(35mg，72％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.42(s，1H)，10.65(s，1H)，9.22(t，J＝5.7Hz，1H)，8.70(s，2H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.66-7.59(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：97.71％；445.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.84分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.09％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT5.87分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1615
合成(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)甘氨酸甲酯(781)：在0℃在惰性气氛向化合物149(150mg，0.58mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)甘氨酸甲酯盐酸盐623(139mg，0.58mmol)、EDCI.HCl(212mg，1.17mmol)、HOBt(158mg，1.17mmol)和二异丙基乙基胺(0.5mL，2.94mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5-10％MeOH/CH2Cl2以得到化合物781(72mg，27％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6 500MHz)：δ10.61(s，1H)，8.97(t，J＝5.5Hz，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.70-7.57(m，3H)，7.49-7.25(m，4H)，6.86(s，1H)，4.38(d，J＝5.5Hz，2H)，3.99(d，J＝6.1Hz，2H)，3.62(s，3H)。
合成(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)甘氨酸(1615)：在室温向化合物781(70mg，0.16mmol)在THF：H2O(1：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(38.4mg，0.80mmol)且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(2x 25mL)洗涤。水层的pH用4NHCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤且用CH3CN(2mL)、MeOH：CH3CN(1:1，1mL)、MeOH(1mL)研磨且真空干燥以得到1615(30mg，44％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.60(s，1H)，8.95(t，J＝5.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.68-7.55(m，3H)，7.51(br s，1H)，7.43-7.28(m，3H)，6.85(s，1H)，4.36(d，J＝5.6Hz，2H)，3.77(d，J＝4.8Hz，2H)；LC-MS：93.23％；424.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.86分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.86％；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT5.54分钟。0.05％TFA(水溶液)：ACN；1.0mL/min)。
合成1616
合成2-((5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯(782)：在0℃在惰性气氛向化合物149(150mg，0.59mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(224mg，1.18mmol)、HOBt(158mg，1.18mmol)和二异丙基乙基胺(0.30mL，1.81mmol)和2-((5-(氨基甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸甲酯盐酸盐627(139mg，0.65mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释；将所得固体过滤，用CH3CN(2mL)、乙醚(5mL)研磨且真空干燥以得到化合物782(180mg，67％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6 500MHz)：δ10.60(s，1H)，9.13(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(d，J＝6.7Hz，1H)，7.67-7.54(m，4H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，4.52(d，J＝5.5Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.62(s，3H)。
合成2-((5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)硫基)乙酸(1616)：在室温向化合物782(150mg，0.33mmol)在THF：H2O(5：1，6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(31.6mg，0.66mmol)且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(2x 50mL)洗涤。水层的pH用4N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤用CH3CN(5mL)洗涤且真空干燥以得到1616(90mg，62％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.98(br s，1H)，10.62(s，1H)，9.15(t，J＝5.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.69-7.58(m，3H)，7.56(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.54(d，J＝5.5Hz，2H)，4.00(s，2H)；LC-MS：98.46％；440.2(M-1)+；(柱；X-select C18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT2.64分钟。5mM Aq.NH4OAc+ACN；0.8mL/min)；HPLC(纯度)：96.34％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μ)；RT 7.27分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成1691
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(783)：在0℃在惰性气氛向化合物149(500mg，1.96mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物223(398mg，2.15mmol)、EDCI.HCl(561mg，2.94mmol)、HOBt(397mg，2.94mmol)和二异丙基乙基胺(1.75mL，9.80mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释，用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2以得到化合物783(390mg，52％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6 500MHz)：δ10.63(s，1H)，9.23(t，J＝5.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)。
合成N-((2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1691)：在0℃向3-(二甲基氨基)丙-1-醇364(0.11mL，0.97mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中在氩气氛添加氢化钠(60％，39mg，1.62mmol)且搅拌15分钟。在0℃向其添加化合物783(125mg，0.32mmol)；加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(5mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到1691(15mg，10％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.62(br s，1H)，9.07(t，J＝5.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.68-7.56(m，3H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.05(s，1H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，4.32(t，J＝6.5Hz，2H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，2.11(s，6H)，1.88-1.79(m，2H)；LC-MS：95.08％；453.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.73分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.73％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.64分钟。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)。
合成1687
合成N-((2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)噻唑-5-基)甲基)-N-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1687)：在0℃向3-(二甲基氨基)丙-1-醇364(0.14mL，1.12mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中在氩气氛分批添加氢化钠(60％，41mg，1.69mmol)且搅拌10分钟。在0℃向其添加化合物784(150mg，0.37mmol)；加热至60℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(0.5mL)淬灭且将挥发物真空去除以得到粗物质。粗化合物通过碱性氧化铝柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到1687(75mg，43％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.56(br s，1H)，7.79(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.23-7.17(m，3H)，4.59(br s，2H)，4.35(t，J＝6.5Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.30(t，J＝7.1Hz，2H)，2.12(s，6H)，1.88-1.81(m，2H)；LC-MS：97.53％；467.1(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.75分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.51％；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.80分钟。0.05％TFA(水溶液)：ACN；1.0mL/min)。
合成1614
合成N-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1614)：在0℃在氩气氛向2-(二甲基氨基)乙-1-醇358(70mg，0.77mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，28mg，1.16mmol)且搅拌10分钟。在0℃向其添加N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺783(150mg，0.38mmol)；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(5mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗化合物通过硅胶柱色谱法使用10％MeOH/CH2Cl2纯化，且进一步通过制备型HPLC纯化以得到1614(35mg，20％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.64(s，1H)，9.12(t，J＝5.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7.1.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.05(s，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，4.37(t，J＝5.6Hz，2H)，2.59(t，J＝5.5Hz，2H)，2.16(s，6H)；LC-MS：99.24％；439.0(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.95分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.60％；(柱；Zorbax SB C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.65分钟。0.05％TFA(水溶液)：ACN；1.0mL/min)。
合成1686
合成N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(784)：在0℃在氩气氛向化合物149(400mg，1.57mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(570mg，3.15mmol)、HOBt(425mg，3.15mmol)且搅拌10分钟。在室温向其添加化合物368(280mg，1.73mmol)和二异丙基乙基胺(0.8mL，4.72mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(50mL)稀释且将所得固体过滤，用CH3CN：乙醚(1：4，10mL)研磨且真空干燥以得到化合物784(520mg，89％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.56(br s，1H)，7.79(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.27-7.20(m，2H)，4.70(br s，2H)，2.89(s，3H)。
合成N-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)噻唑-5-基)甲基)-N-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1686)：在0℃在氩气氛向2-(二甲基氨基)乙-1-醇358(0.12mL，1.12mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中分批添加氢化钠(60％，41mg，1.69mmol)且搅拌10分钟。在0℃向其添加化合物784(150mg，0.37mmol)；加热至60℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(0.5mL)淬灭且将挥发物真空去除以得到粗物质。粗化合物通过碱性氧化铝柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到1686(85mg，50％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.56(br s，1H)，7.79(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.24-7.16(m，3H)，4.59(br s，2H)，4.40(t，J＝5.6Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.19(s，6H)；LC-MS：98.25％；453.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.72分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.15％；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 5.67分钟。0.05％TFA(水溶液)：ACN；1.0mL/min)。
合成1613-A
合成2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙-1-醇(787)：在0℃在惰性气氛向乙烷-1，2-二醇785(20g，322.5mmol)在CH2Cl2(250mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸(3g，0.16mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃786(13.5g，0.16mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，用CH2Cl2(200mL)稀释且用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用30％EtOAc/己烷以得到化合物787(6g，13％)，其为无色稠浆液。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.74-4.53(m，1H)，3.98-3.61(m，5H)，3.59-3.48(m，1H)，1.91-1.68(m，2H)，1.66-1.48(m，5H)。
合成11-氧代-N-((2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1613-A)：在0℃在氩气氛向化合物787(19mg，0.12mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，4.5mg，0.18mmol)且搅拌30分钟。在0℃向其添加N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺783(25mg，0.06mmol)；加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和柠檬酸溶液(1mL)淬灭且用EtOAc萃取(2x25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗化合物用10％MeOH/CH2Cl2(20mL)、饱和柠檬酸溶液(3mL)稀释且有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质；将其用CH3OH(2x 2mL)研磨且真空干燥以得到1613-A(12mg，45％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.62(s，1H)，9.09(t，J＝5.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.05(s，1H)，4.91(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，4.30(t，J＝5.2Hz，2H)，3.68(q，J＝5.2Hz，2H)；LC-MS：96.28％；412.0(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 2.46分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.02％；(柱；X-select CSH C-18(150×4.6mm，3.5μm)；RT 8.39分钟。0.05％TFA(水溶液)：ACN；1.0mL/min)。
合成1705和1706
合成N-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1705)：在封闭管中向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺783(300mg，0.77mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，10mL)中的搅拌溶液中添加(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸582(143mg，0.93mmol)、碳酸钠(244mg，2.31mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(88mg，0.07mmol)；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2-8％MeOH/CH2Cl2以得到1705(160mg，45％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.65(s，1H)，9.23(t，J＝5.8Hz，1H)，8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.29(m，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，3.90(s，3H)；LC-MS：98.15％；459.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.26分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.44％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.52分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成N-((2-(6-羟基吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1706)：在室温在惰性气氛在封闭管中向1705(100mg，0.21mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加氯化锂(46mg，1.08mmol)、对甲苯磺酸(215mg，1.08mmol)；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；完成后反应混合物用水(50mL)稀释且将沉淀过滤。将固体悬浮于EtOAc(10mL)，搅拌5h，过滤且真空干燥以得到1706(40mg，42％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.72(br s，1H)，10.62(br s，1H)，9.18(t，J＝5.2Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.88(d，J＝9.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64-7.59(m，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)，6.41(d，J＝9.5Hz，1H)，4.60(d，J＝5.2Hz，2H)；LC-MS：94.14％；445.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.90分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：93.67％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.06分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1707
合成2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(789)：在室温在惰性气氛向5-溴-2-硝基吡啶788(1g，4.95mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼烷(1.9g，7.42mmol)、乙酸钾(1.45g，14.85mmol)且在氩气氛吹洗15min；向其添加Pd(dppf)Cl2(362mg，0.49mmol)且在氩气氛吹洗5分钟，加热至100℃且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚(20mL)研磨且真空干燥以得到化合物789(980mg，粗物质)，其为棕色粘性固体。TLC：20％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；
合成N-((2-(6-硝基吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(790)：在室温在惰性气氛向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺783(300mg，0.77mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，20mL)中的搅拌溶液中添加2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶789(600mg，粗物质)和碳酸钠(248mg，2.33mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。向其添加Pd(dppf)Cl2(57mg，0.07mmol)且加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物790(200mg，54％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)。LC-MS：47.25％；474.0(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.249分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
合成N-((2-(6-氨基吡啶-3-基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1707)：在室温向化合物790(100mg，0.21mmol)在EtOH：H2O(1：1，10mL)中的搅拌溶液中在惰性气氛添加铁粉(118mg，2.11mmol)、氯化铵(113mg，2.11mmol)；加热至90℃保持2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物通过硅藻土过滤且用5％MeOH/CH2Cl2(30mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2，用EtOAc(10mL)、MeOH(10mL)研磨且真空干燥以得到1707(20mg，21％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.63(s，1H)，9.17(t，J＝5.8Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.71-7.59(m，4H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，6.53-6.47(m，3H)，4.61(d，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS：98.86％；444.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.76分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：96.35％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.61分钟。5％ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1770、1770-A
合成N-((2-(4-氰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1770-A)：在0℃在惰性气氛向149(150mg，0.58mmol)在DMF(7.5mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(168mg，0.88mmol)、HOBt(119mg，0.88mmol)、4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苄腈盐酸盐227(148mg，0.58mmol)和二异丙基乙基胺(0.32mL，1.76mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到1770-A(120mg，45％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.65(s，1H)，9.27(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.97-7.88(m，3H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，4.69(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS：99.16％；453.2(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.35分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：98.94％；(柱；X-Select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT8.92分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)：5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成N-((2-(4-氨基甲酰基苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(1770)：在0℃在惰性气氛向1770-A(80mg，0.17mmol)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(122mg，0.88mmol)、30％过氧化氢(0.16mL，1.41mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水稀释且将沉淀的固体过滤，用MeOH：EtOAc(1：1，20mL)洗涤。所得固体悬浮于50％正戊烷/乙醚(10mL)且搅拌16h，倾析出溶剂且将固体真空干燥以得到1770(25mg，30％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.62(brs，1H)，9.29(br s，1H)，8.06(br s，1H)，7.96-7.94(m，4H)，7.84(s，1H)，7.74(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.44(br s，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，4.67(s，2H)；LC-MS：99.24％；471.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.96分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.45％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.96分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN：水)。
合成1612-A和1612
合成4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1612-A)：在0℃在惰性气氛向化合物149(150mg，0.58mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(167mg，0.88mmol)、HOBt(119mg，0.88mmol)、4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐636(183mg，0.64mmol)和二异丙基乙基胺(0.50mL，2.94mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且搅拌10分钟。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物1612-A(160mg，56％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.64(s，1H)，9.25(t，J＝5.6Hz，1H)，8.04(s，4H)，7.88(s，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，4.69(d，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，3H)；LC-MS：97.06％；485.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.45分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.26％；(柱；X-select CSH C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 9.55分钟。ACN+0.5％TFA(水溶液)：0.5％TFA(水溶液)+ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯甲酸(1612)：在室温向1612-A(60mg，0.12mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(11mg，0.24mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(10mL)稀释且pH用2N HCl调节至～4。将沉淀的固体过滤，用水(20mL)、乙醚(5mL)、正戊烷(10mL)洗涤且真空干燥以得到1612(50mg，86％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.12(br s，1H)，10.64(s，1H)，9.26(t，J＝5.7Hz，1H)，8.02-7.99(m，4H)，7.87(s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS：96.31％；472.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.21分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.41％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.86分钟。ACN+5％0.5％TFA(水溶液)：0.5％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成1620
合成2-(4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(791)：在0℃在惰性气氛向化合物149(75mg，0.29mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加2-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸乙酯盐酸盐639(96mg，0.29mmol)、EDCI.HCl(84mg，0.44mmol)、HOBt(60mg，0.44mmol)和二异丙基乙基胺(0.27mL，1.47mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷却水(50mL)中且用EtOAc萃取(2x 150mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物791(60mg，39％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.63(s，1H)，9.19(t，J＝5.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，4.84(s，2H)，4.64(d，J＝5.5Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
合成2-(4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)乙酸(1620)：在室温向化合物791(60mg，0.11mmol)在THF：H2O(4：1，6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(24mg，0.56mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且pH用2N HCl酸化至～6。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1620(50mg，88％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.05(br s，1H)，10.63(s，1H)，9.20(t，J＝5.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.64(d，J＝5.5Hz，2H)；LC-MS：98.03％；501.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.11分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.39％；(柱；Zorbax SB C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 7.71min；ACN+0.5％TFA(水溶液)：0.5％TFA(水溶液)：5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
合成11161
合成N-((2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(792)：在0℃在惰性气氛向11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸149(1g，3.94mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加3-(4-(5-(氨基甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙-1-醇盐酸盐734(1.3g，4.33mmol)、EDCI.HCl(1.13g，5.9mmol)、HOBt(797mg，5.9mmol)，然后添加二异丙基乙基胺(3.43mL，19.68mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC和LCMS监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法使用1-5％MeOH/CH2Cl2纯化，然后用5％MeOH/CH2Cl2(2x 5mL)研磨以得到化合物792(800mg，41％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，9.20(t，J＝5.8Hz，1H)，7.83-7.76(m，3H)，7.72-7.68(m，2H)，7.66-7.60(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，4.56(t，J＝5.1Hz，1H)，4.08(t，J＝6.3Hz，2H)，3.55(q，J＝6.0Hz，2H)，1.91-1.82(m，2H)；LC-MS：95.30％；502.2(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.49分钟。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成甲磺酸3-(4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯(793)：在0℃在惰性气氛向化合物792(200mg，0.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.33mL，2.39mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.1mL，1.2mmol)。反应混合物逐渐温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭且用CH2Cl2萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物793(250mg)，其为浅棕色粘性浆液。该粗物质用于下一步而不经进一步纯化。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.6)；LC-MS：46.00％；580.1(M++1)；(柱；Kinetex EVO C-18(50x 3.0mm，2.6um)；RT 2.85分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成N-((2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(11161)：在封闭管中在室温在惰性气氛向化合物793(180mg，粗物质)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(0.11mL，1.29mmol)。将反应混合物加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC和LCMS监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法使用2-10％MeOH/CH2Cl2纯化，然后用10％MeOH/CH2Cl2(2x 2mL)研磨以得到11161(80mg，32％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，9.19(t，J＝5.8Hz，1H)，7.82-7.76(m，3H)，7.72-7.69(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，2H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56(t，J＝4.6Hz，4H)，2.44-2.33(m，6H)，1.91-1.85(m，2H)；LC-MS：92.40％；571.2(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.85分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.04％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT5.75分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：ACN：H2O：DMSO)。
合成11160
合成11-氧代-N-((2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺(11160)：在室温在惰性气氛向甲磺酸3-(4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯793(250mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加哌啶472(0.21mL，2.15mmol)。将反应混合物加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后将混合物用水(50mL)稀释，且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用1-6％MeOH/CH2Cl2，将其进一步用10％MeOH/CH2Cl2(2x 5mL)研磨以得到11160(90mg，36％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，9.22(t，J＝5.7Hz，1H)，7.85-7.74(m，3H)，7.71-7.68(m，2H)，7.66-7.60(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，4.63(d，J＝5.5Hz，2H)，4.08(t，J＝6.1Hz，2H)，2.92-2.62(m，4H)，2.46-2.35(m，2H)，2.03-2.01(m，2H)，1.61-1.63(m，4H)，1.46-1.44(m，2H)；LC-MS：99.16％；569.3(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.87分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.01％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.03分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：DMSO：ACN)。
合成11162
合成N-((2-(4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺盐酸盐(11162)：在室温在惰性气氛向甲磺酸3-(4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苯氧基)丙基酯793(200mg，0.34mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加二乙基胺盐酸盐387(1mL，1.04mmol)。在封闭管中将反应混合物加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2以得到11162(80mg，41％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，9.86(br s，1H)，9.23(t，J＝5.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.64-7.61(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20-3.11(m，6H)，2.12(br s，2H)，1.21(br s，6H)；LC-MS：95.66％；557.1(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.97分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.95％；(柱；X-Select CSH-C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.94分钟。0.05％TFA+5％ACN：ACN+5％0.05％TFA；1.0mL/min，稀释剂：H2O：ACN)。
合成1712
合成(4-(5-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺基)甲基)噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(795)：向N-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺783(150mg，0.38mmol)在1,2-二甲氧基乙烷：H2O(4：1，6mL)中的搅拌溶液中添加(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯794(259mg，0.77mmol)、碳酸钠(144mg，1.36mmol)且在氩气氛吹洗15分钟。在室温向其添加Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；完成后反应混合物用水(100mL)稀释且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用4％MeOH/CH2Cl2以得到化合物795(150mg，69％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.77(s，1H)，9.35(t，J＝5.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.94-7.89(m，2H)，7.84(s，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.52-7.43(m，4H)，4.79(d，J＝5.5Hz，2H)，4.29(d，J＝5.8Hz，2H)，1.53(s，9H)；LC-MS：94.24％；557.1(M++1)；(柱；X Select CSH C-18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 3.19分钟。2.5mMNH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成N-((2-(4-(氨基甲基)苯基)噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺盐酸盐(1712)：在0℃在惰性气氛向化合物795(150mg，0.26mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1.5mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用CH2Cl2(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到1712(95mg，72％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.67(s，1H)，9.30(t，J＝5.8Hz，1H)，8.40(br s，3H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，4.06(q，J＝5.7Hz，2H)；LC-MS：99.11％；457.0(M++1)；.(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.79分钟。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：98.28％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 5.61分钟。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min，稀释剂：ACN：水)。
实施例2：测量化合物对病毒产生和AD38细胞的存活力的测试
将生长于含“生长培养基”(DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone，1X Pen/step(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)、10％FBS(目录号:101，组织培养生物制品)、250μg/mL G418(目录号:30-234-CR，Mediatech，Inc)、1μg/mL四环素(目录号:T3325，Teknova))的175cm烧瓶中的AD38细胞用0.25％胰蛋白酶分离。然后将含有Tet-系统批准的2％FBS(目录号:631106，Clontech)的不含四环素的“处理培养基”(15mL DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone)、1x Pen/step(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)加入以混合并以1300rpm离心5min。然后将沉淀的细胞用50mL 1X PBS洗涤/再混悬2次并用10mL处理培养基洗涤/再混悬一次。然后将AD38细胞用10mL处理培养基进行再混悬并计数。在180μL处理培养基中，以50,000/孔向涂布有胶原的96孔NUNC微孔板的孔接种并加入20μL含在处理培养基中的10％DMSO(对照)的处理介质或在10％DMSO中的10X化合物溶液。将板在37℃培养6天。
通过核心序列的定量PCR测量病毒载量的产生。简而言之，将5μL澄清上清液加至该PCR反应混合物中，其含有Quanta Biosciences
qPCR
中的正向引物HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3'、反向引物HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3'和荧光TaqManTM探针HBV-探针
5′-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ-3′并随后在Applied Biosystems VIIA7上得到最终体积20μL。将该PCR混合物在45℃培养5分钟，然后在95℃培养10min，然后在95℃进行40次持续10秒的循环和在60℃持续20秒的循环。使用ViiATM7软件，相对于已知标准对病毒载量进行定量。比较来自含处理过的细胞的孔的上清液中的病毒载量和DMSO对照孔(每板≥3)的上清液中的病毒载量。
在化合物处理期结束时，使用Promega CellTiter-Glo方案评估细胞存活力。从之前处理过的96孔微孔板中除去所有的上清液并将50μL Tet-系统批准的含有2％FBS(目录号:631106，Clontech)的无四环素的处理培养基(DMEM/F12(1:1)、1x Pen/step(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc))和1％DMSO加回各孔。然后在室温将另外50μL的CellTiter-Glo试剂溶液(Promega，G7573)加入并在定轨振荡器上将该内容物混合2分钟以诱导细胞裂解。在此之后，在室温培养10分钟以稳定该发光信号。在Tecan多模式板读取器上(InfiniteM1000 pro)记录0.2秒/孔的发光。将各孔的发光信号相对于未处理的(DMSO)对照孔进行标准化。所有结果用存活力的百分比记录(对照为100％)。
表5–化合物和生物活性
通过参考引入
本文提及的所有出版物和专利，包括下面列出的那些项目，出于所有目的全部引入本文作为参考，就如同每个单独的出版物或专利通过参考被明确和单独地并入本文。在冲突的情况下，以本申请，包括本文的任何定义为准。
等效内容
虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是上述说明书是说明性的而非限制性的。本领域技术人员在阅读完本发明后将理解本发明的许多变化。本发明的全部范围应通过权利要求，连同它们等效内容的全部范围，以及说明书连同这种变化，进行确定。
除非另外提及，在说明书和权利要求中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数值应理解为在所有情况下用术语“约”进行修饰。因此，除非有相反地指示，在本说明书和所附权利要求中所提及的数值参数是近似值，其可根据本发明寻求获得的所需性质而变化。
Claims (28)
1.下式表示的化合物:
其中
Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1或2；
R11，在每次出现时，选自H、卤素和C1-6烷基(任选取代有1、2或3个卤素)；
RY选自H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基和苄基，其中RY当不为H时可任选取代有羟基；
RZ选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rm’和Rm各自独立地选自H、C1-6烷基(任选取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基：卤素和羟基)和C2-6烯基(任选取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基：卤素和羟基)；
Rc选自H、C1-6烷基和C2-6烯基；
R77选自H、卤素、氰基、和C1-6烷基；
R78选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、羧基、-C(O)-O-C1-6烷基；-NR’R”；苯基(任选取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基)；苄基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、4-7元杂环(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)；4-6元单环杂芳基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)；9-10元双环杂芳基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、X2-R79、和X2-C1-6亚烷基-R79；
X2选自S(O)w(其中w为0、1或2)、O、-C(O)-和NR’；
R79选自H、羟基、卤素、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基和C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2))；
R73选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、氧代、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、氧代、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’-C1-6烷基、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、氧代、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C3-6环烷基、NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、C(O)-NR’-C1-6烷基、C(O)-C1-3亚烷基-NR’-C(O)-O-C1-6烷基、X2-R79；和X2-C1-6亚烷基-R79；
R’在每次出现独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基和丙基；
R”在每次出现独立选自H、甲基、乙基、丙基、(任选取代有羟基)、丁基(任选取代有羟基)、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基，或R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有1、2或更多个选自以下的取代基的4-7元杂环：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代和C1-3烷基；
部分R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的每一个在每次出现独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中在每次出现时，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、NR’-C(O)-C1-3烷基、NR’-C(O)-O-C1-3烷基和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6亚烷基可任选取代有选自以下的取代基：C3-6环烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药学上可接受的盐和N-氧化物。
2.权利要求1所述的化合物，其中Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2和O。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中Y为S(O)y。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中y为1或2。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中y为0。
6.权利要求1-4一项的化合物，其中y为1。
7.权利要求1-4任一项的化合物，其中y为2。
8.权利要求1或2所述的化合物，其中Y为C＝O。
9.权利要求1所述的化合物，其中Y为NH。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R78选自取代有1、2或3个各自独立选自以下的取代基的C1-6烷基：卤素、羟基和氰基；取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基；和X2-C1-6亚烷基-R79。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R78选自CF3、氰基和取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基。
12.权利要求1-9任一项的化合物，其中R78选自取代有1、2、3或4个各自独立选自R73的取代基的苯基；苄基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、吡啶基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、嘧啶基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、苯并咪唑(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、喹啉基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)、噻唑基、和吡唑基(任选取代有一个或多个各自独立选自R73的取代基)。
13.权利要求1-9任一项的化合物，其中R78为-NR’R”，其中R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有1、2或更多个选自以下的取代基的4-7元杂环：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代和C1-3烷基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R77选自H、CH3和CF3。
15.权利要求1-13任一项的化合物，其中R7为H或卤素。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R10为H、卤素或甲基。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中Rm’和Rm各自为H。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中RZ为H。
19.权利要求1-16任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自为H。
20.权利要求1-13任一项的化合物，其中R77为H。
21.下式表示的化合物：
其中
R73选自杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、氧代、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’-C1-6烷基、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、苯基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、羟基、氧代、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、-C(O)-C1-6烷基、-C3-6环烷基、NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、C(O)-NR’-C1-6烷基、C(O)-C1-3亚烷基-NR’-C(O)-O-C1-6烷基、X2-R79；和X2-C1-6亚烷基-R79；
R68在每次出现独立选自H、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
X2选自S(O)w(其中w为0、1或2)、O、-C(O)-和NR’；
R79选自H、羟基、卤素、C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、杂环(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基)、-C(O)-NR’R”、-C(＝NH)-NR’R”、杂芳基、苯基(任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、NR’R’、-C(O)-O-C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基、和C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR’-C(O)-C1-6烷基、NR’-C(O)-O-C1-6烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2))；
R’在每次出现独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基和丙基；
R”在每次出现独立选自H、甲基、乙基、丙基(任选取代有羟基)、丁基(任选取代有羟基)、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基，或R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有1、2或更多个选自以下的取代基的4-7元杂环：卤素、羟基、NH2、-C(O)-O-C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、羧基、氧代和C1-3烷基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10基团中的每一个在每次出现独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中在每次出现时，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、NR’-C(O)-C1-3烷基、NR’-C(O)-O-C1-3烷基、和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6亚烷基可任选取代有选自以下的取代基：C3-6环烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药学上可接受的盐和N-氧化物。
22.下式表示的化合物：
其中
Y选自S(O)y、C＝O、C(R11)2，NRY和O，其中y为0、1或2；
RY选自H、甲基、乙基、丙基、丙烯基、丁基、苯基和苄基；
RZ选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rc选自H、C1-6烷基和C2-6烯基；
X2选自S(O)w(其中w为0、1或2)、O、-C(O)-和NR’；
R58和R59各自独立地选自H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、和-NR’-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)；或形成苯基环、杂环或杂芳基环(任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”)且稠合至它们连接的环；
R’在每次出现独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基和丙基；
R”在每次出现独立选自H、甲基、乙基、丙基(任选取代有羟基)、丁基(任选取代有羟基)、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基、或R’和R”连同它们连接的氮一起可形成任选取代有一个或多个选自以下的取代基的4-6元杂环：卤素、NH2、-C(O)-O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、羧基和C1-6烷基；
R11，在每次出现时，选自H、卤素和C1-6烷基(任选取代有1、2或3个卤素)；
R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10基团中的每一个在每次出现独立选自氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中在每次出现时，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、NR’-C(O)-C1-3烷基、NR’-C(O)-O-C1-3烷基、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选取代有1、2、3或更多个选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w-C1-2烷基(其中w为0、1或2)、和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6亚烷基可任选取代有选自以下的取代基：C3-6环烷基、羟基、氰基和卤素；
及其药学上可接受的盐和N-氧化物。
23.权利要求22所述的化合物，其中Y可选自S(O)y、C＝O、C(R11)2、NRY和O，其中y为0、1或2。
24.药学上可接受的组合物，其包含权利要求1-23任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
25.在需要的患者中治疗乙肝感染的方法，包括给予有效量的权利要求1-23任一项的化合物。
26.在需要的患者中治疗乙肝感染的方法，包括给予选自权利要求1-23的化合物的第一化合物，和任选给予一种或多种其它化合物。
27.在需要的患者中治疗乙肝感染的方法，包括给予一定量的权利要求1-23任一项的化合物，和给予另一HBV衣壳组装启动子。
28.在有此需要的患者中治疗乙肝感染的方法，其包括给药选自权利要求1-23中任一项的第一化合物和一种或多种各自选自以下的其他HBV药物：HBV衣壳组装启动子、HBF病毒聚合酶干扰核苷、病毒进入抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、核衣壳形成的破坏剂、cccDNA形成抑制剂、抗病毒核心蛋白突变体、HBc定向的反式体、靶向HBV RNA的RNAi、免疫刺激剂、TLR-7/9激动剂、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、SMAC模拟剂、外遗传调节剂、激酶抑制剂和STING激动剂。
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