JP6162144B2 - 4,4−二置換−1,4−ジヒドロピリミジン、及びb型肝炎の処置のための医薬としてのその使用 - Google Patents

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Description

4,4−二置換−1,4−ジヒドロピリミジン、及びB型肝炎の処置のための医薬としてのその使用。
B型肝炎ウィルス(HBV)は、ヘパドナウィルスファミリー(ヘパドナウィルス科)の、エンベロープを有する、部分的に二本鎖DNA(dsDNA)のウィルスである。そのゲノムは4つの重複リーディングフレーム:プレコア/コア遺伝子;ポリメラーゼ遺伝子;3つのエンベロープタンパク質をコードするL、M及びS遺伝子;並びにX遺伝子を含む。
感染後、部分的に二本鎖DNAのゲノム(弛緩環状DNA;rcDNA)は、宿主細胞の核内で共有結合的に閉鎖した環状DNA(cccDNA)に変換され、ウィルスmRNAsが転写される。カプシド形成した後、コアタンパク質及びPolもコードするプレゲノムRNA(pgRNA)は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的dsDNAゲノム(rcDNA)を生成する。
HBVは、アジア及びアフリカの一部内で蔓延し、中国内では風土病である。HBVは、世界中でおよそ20億の人々を感染させており、そのうち、およそ3億5千万人の人々が慢性感染症に罹っている。ウィルスはB型肝炎疾患を生じ、慢性感染症は、硬変及び肝細胞癌を発生する非常に高い危険性と関連している。
B型肝炎ウィルスの伝播は、感染性血液又は体液に対する暴露を原因とする一方、ウィルスDNAは、慢性キャリアの唾液、涙液及び尿中に検出されており、血清中に高い力価のDNAを有する。
有効かつ高い認容性を有するワクチンが存在するが、直接的処置の選択肢は、現在、インターフェロン及び以下の抗ウィルス剤;テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル及びテルビブジンに限定されている。インターフェロンは、高価であり、多くの場合、高い認容性を有さず、またヌクレオシドは耐性突然変異体を選択することが示されている。
薬物スクリーニングは、ヘテロアリールジヒドロピリミジン(HAPs)を、組織培養物及び動物モデルにおいて、ナノモル濃度で有効なHBV阻害剤の一クラスとして同定している(Weber et al.,Antiviral Res.54:69−78)。更なる研究は、HAPsがCpを標的とし(Deres et al.,Science 299:893−896)、より高い薬物濃度で、不適切なカプシド集合を引き起こすことを示している。
国際公開第00/058302号明細書、国際公開第01/68642号明細書及び国際公開第2010/069147号明細書を含む多数の特許及び特許出願が、HBV阻害活性を有する化合物、特にジヒドロピリミジン誘導体を開示している。
HBV直接抗ウィルス剤が遭遇し得る問題としては、毒性、変異原性、選択性の欠如、乏しい効力、乏しいバイオアベイラビリティ、キラル中心のラセミ化、及び合成の困難さがある。
これらの欠点の少なくとも1つを克服できるHBV阻害剤が必要とされている。
一実施形態において、本発明は、式I:
(式中:
Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C−Cアルキル、オキソ、OH及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により、ハロゲン及びC−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRは、独立して、H、メチル及びハロゲンを含む群から選択され;
は、両方とも場合により1つ以上のフルオロで置換されたC−Cアルキル、C−Cアルケニルであり;
は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル、シクロプロピル、C−Cアルコキシ及びCFを含む群から選択される)
で表すことができる化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を提供する。
一実施形態において、
Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C−Cアルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により、ハロゲン及びC−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRは、独立して、H及びハロゲンを含む群から選択され;
は、場合によりフルオロで置換されたC−Cアルキルであり;
は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル、シクロプロピル及びCFを含む群から選択される;
本発明による式Iの化合物の特定の群において、Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択される;
本発明は更に、式Iの化合物、及び薬学的に許容され得る担体を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、医薬品としの使用のための、好ましくは、哺乳動物におけるHBV感染の予防又は処置のための式Iの化合物の使用にも関する。
更なる態様において、本発明は、式Iの化合物と、他のHBV阻害剤との組み合わせに関する。
尚別の態様において、本発明は、式V

(式中、B、Z、R、R、R及びRは、上記に定義した通りである)による化合物に関する。
本発明は更に、式Iによる化合物の合成における、式Vの化合物の使用に関する。
定義
基、又は基の一部としての用語「Cアルキル」は、式C2n+1のヒドロカルビル基を指し、式中、nは1〜3の範囲の数である。Cアルキルが更なる基に結合している場合、これは式C2nを指す。Cアルキル基は、1〜3個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。Cアルキルは、1〜3個の炭素原子を有する全ての線状、又は分枝状アルキル基を含み、それ故、例えばメチル、エチル、n−プロピル及びi−プロピル等を含む。
基、又は基の一部としての用語「Cアルケニル」は、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル等の、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜4個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義する。
基、又は基の一部としての用語「Cアルキルオキシ」又はCアルコキシは、式−ORを有する基を指し、式中、RはCアルキルである。好適なCアルキルオキシの非限定的な例には、メチルオキシ(メトキシとも)、エチルオキシ(エトキシとも)、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが挙げられる。
本明細書で使用される用語カルボニル、又は「(=O)」若しくは「オキソ」は、炭素原子に結合された際にカルボニル部分を形成する。原子は、その原子の結合価が許可する場合にのみ、オキソ基で置換できることに留意するべきである。
本明細書で使用される用語「ヘテロC3−7シクロアルキル」は、「ヘテロC3−7シクロアルキル」に関して定義した飽和環式炭化水素基を意味し、ここで少なくとも1つの炭素原子は、N、O及びS、特にN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロC3−7シクロアルキルの例には、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、水素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む単環式又は多環式芳香族環を意味する。本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族の特徴を有することのみ必要とする。ヘテロアリール基の実例的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3,)−及び(1,2,4)−トリアゾニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であっても又は1つ若しくは2つの好適な置換基で置換されてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は単環式環であり、ここで環は、2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を含み、本明細書では「(C−C)ヘテロアリール」と称される。
明細書全体で使用されるように、定義内には様々な複素環の異なる異性体が存在することに留意するべきである。例えば、ピロリルは、1H−ピロリル又は2H−ピロリルであり得る。
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードに一般的である。
定義に使用されている任意の分子部分上の基の位置は、化学的に安定である限り、それらの部分上のどこでもよいことに留意するべきである。例えば、ピリジルは、2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジルを含み;ペンチルは、1−ペンチル、2−ペンチル及び3−ペンチルを含む。
「B及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって4〜7員環を形成する」という表現は、B及びZが一緒になって1、2、3又は4個の原子からなる橋を形成することを示す。B及びZは、一緒になって1つの原子を表してもよい。B及びZは、直接飽和結合若しくは不飽和結合を介して結合されてもよく、又は、飽和若しくは不飽和結合を介して1若しくは2個の更なる原子に結合されてもよい。図では、これは以下の構造式(I)4、(I)5、(I)6及び(I)7により表され、式中、R〜Rは、本願に定義した意味を有し、X、B及びZは、炭素又はヘテロ原子、好ましくは炭素又は酸素を表す:
4員環の場合:

5員環の場合:

6員環の場合:

7員環の場合:
任意の可変物(variable)(例えば、ハロゲン又はCアルキル)が任意の構成成分中に2回以上生じる場合、各定義は独立している。
治療的使用のために、式(I)の化合物の塩は、その対イオンが薬学的又は生理学的に許容され得るものである。しかしながら、薬学的に許容され得ない対イオンを有する塩も、例えば薬学的に許容され得る式(I)の化合物の調製又は精製に用途を見出し得る。薬学的に許容され得るか否かに係わらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物が形成可能な、薬学的に許容され得る又は生理学的に容認できる付加塩形態は、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸;硫酸;ヘミ硫酸(hemisulphuric)、硝酸;リン酸及び同様の酸等の無機酸;又は、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸及び同様の酸等の有機酸等の適切な酸を使用して都合良く調製することができる。
逆に、前記酸付加塩形態は、遊離塩基形態の適切な塩基を用いた処理によって変換することができる。
用語「塩」は、本発明の化合物が形成可能な水和物及び溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
本化合物は、それらの互変異性形態で存在することもできる。例えば、アミド(−C(=O)−NH−)基の互変異性形態は、イミノアルコール(−C(OH)=N−)である。互変異性形態は、本明細書に表される構造式に明白に示されないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
本発明の化合物の立体化学的異性体、という前述の表現は、同一の結合の連続によって結合された同一の原子結合から構成されているが、本発明の化合物が所有し得る、交換可能ではない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。特に言及又は指示しない限り、化合物の化学名(chemical designation)は、前記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び/又はエナンチオマーを含み得る。本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、その純粋な形態又は互いの混合物の両方が本発明の範囲内に包含されるものとする。
本明細書に言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物又は中間体の同一の基本分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性体的に純粋な」という表現は、少なくとも80%の立体異性体過剰(即ち、最大90%の1つの異性体及び最大10%の他の可能な異性体)から100%迄の立体異性体過剰(即ち、100%の1つの異性体及び他の異性体なし)、更に、特に90%〜100%迄の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体、尚更に、特に、94%〜100%迄の立体異性体過剰、最も特には97%〜100%迄の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という表現は、同様の方法で理解するべきであるが、それぞれ、問題となっている混合物のエナンチオマー的過剰、ジアステレオマー的過剰が考慮される。
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野にて既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸又は塩基を用いたそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。代替的に、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法によって分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体からも誘導することができる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。それらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に使用するであろう。
式(I)のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
本発明はまた、本化合物上に生じる原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、及び非限定的に、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が挙げられる。炭素の同位体には、C−13及びC−14が挙げられる。
以後使用される場合、用語「式(I)の化合物」、

又は「本化合物」又は同様の用語は常に、一般式(I)の化合物、その塩、立体異性体及びラセミ混合物又は任意のサブグループを含むものとする。
本発明は、式I

(式中:
Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C−Cアルキル、オキソ、OH及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により、ハロゲン及びC−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRは、独立して、H、メチル及びハロゲンを含む群から選択され;
は、両方とも場合により1つ以上のフルオロで置換されたC−Cアルキル、C−Cアルケニルであり;
は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル、シクロプロピル、C−Cアルコキシ及びCFを含む群から選択される)
で表すことができる化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を提供する。
本発明による化合物の興味深いサブグループは、式(I)
(式中:
Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により、1つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRは、独立して、H及びハロゲンを含む群から選択され;
は、場合によりフルオロで置換されたC−Cアルキルであり;
は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル、シクロプロピル及びCFを含む群から選択される)
の化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)である。
式(I)の化合物の他の興味深いサブグループは、式(I)
(式中:
B及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成し、5又は6員環は、場合により、C−Cアルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリールであり;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRは、独立して、H及びハロゲンを含む群から選択され;
は、場合によりフルオロで置換されたC−Cアルキルであり;
は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル又はCFを含む群から選択される)
の化合物である。
このサブグループの一実施形態(ambodiment)において、B及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む5〜6員環を形成し、5〜6員環は、場合により、C−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換される。
化合物の特定の群は、Rのヘテロアリールが、4,4−二置換−1,4−ジヒドロピリミジンに結合した炭素に隣接する窒素原子を含む(例えば、Rは、2−ピリジニル又は2−チアゾリルである)式(I)の化合物である。
化合物の他の特定の群は、−R−Rがメチルを表す式(I)の化合物である。
式(I)の化合物の興味深いサブグループは、以下の限定の任意の組み合わせが適用される、式(I)の化合物又はそのサブグループである:
B及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のCH又はフルオロ置換基で置換された5又は6員環を形成し;
は、ピリジニル又はチアゾリルから選択され;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−又はC−アルキルオキシカルボニル、好ましくはC−アルキルオキシカルボニルであり;
は、CHであり
は、水素、モルホリニル又はピペリジニルから選択され;
及びRは、独立して、H及びフルオロの群から選択される。
本発明の好ましいサブグループは、式Ia

(式中:
Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C−Cアルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により、ハロゲン及びC−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRは、独立して、H及びハロゲンを含む群から選択され;
は、場合によりフルオロで置換されたC−Cアルキルであり;
は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル、シクロプロピル及びCFを含む群から選択される)
による化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
本発明による化合物の興味深いサブグループは、式(Ia)
(式中:
Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRは、独立して、H及びハロゲンを含む群から選択され;
は、場合によりフルオロで置換されたC−Cアルキルであり;
は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル、シクロプロピル及びCFを含む群から選択される)
の化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
式(Ia)の化合物の興味深いサブグループは、式(Ia)
(式中:
B及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成し、5又は6員環は、場合により、C−Cアルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリールであり;
は、−R−R、C≡N及びCFを含む群から選択され;
は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRは、独立して、H及びハロゲンを含む群から選択され;
は、場合によりフルオロで置換されたC−Cアルキルであり;
は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル又はCFを含む群から選択される)
の化合物である。
このサブグループの一実施形態(ambodiment)において、B及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む5〜6員環を形成し、5〜6員環は、場合により、C−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換される。
化合物の特定の群は、Rのヘテロアリールが、4,4−二置換−1,4−ジヒドロピリミジンに結合した炭素に隣接する窒素原子を含む(例えば、Rは、2−ピリジニル又は2−チアゾリルである)式(Ia)の化合物である。
化合物の他の特定の群は、−R−Rがメチルを表す式(Ia)の化合物である。
式(Ia)の化合物の興味深いサブグループは、以下の限定の任意の組み合わせが適用される、式(Ia)の化合物、又はそのサブグループである:
B及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のCH又はフルオロ置換基で置換された5又は6員環を形成し;
は、ピリジニル又はチアゾリルから選択され;
は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
は、C−又はC−アルキルオキシカルボニル、好ましくはC−アルキルオキシカルボニルであり;
は、CHであり
は、水素、モルホリニル又はピペリジニルから選択され;
及びRは、独立して、H及びフルオロの群から選択される。
表1に示す化合物が最も好ましい。
更なる態様において、本発明は、治療的又は予防的に有効な量の、本明細書に特定した式Iの化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)と、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物に関する。この文脈における予防的に有効な量とは、感染の危険性を有する対象におけるHBV感染の予防に十分な量である。この文脈における治療的に有効な量とは、感染した対象におけるHBV感染の安定化、HBV感染の低減、又はHBV感染の根絶に十分な量である。尚更なる態様において、本発明は、本明細書に特定した医薬組成物の調製プロセスに関し、該プロセスは、薬学的に許容され得る担体を、治療的又は予防的に有効な量の、本明細書に特定した式Iの化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)と緊密に混合することを含む。
従って、本発明の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)又はその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬形態に処方され得る。適切な組成物としては、薬物の全身投与のために通常使用される全組成物が引用され得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての特定の化合物、場合により付加塩形態又は金属複合体の有効な量を、薬学的に許容され得る担体と混合して緊密な混合物とし、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に経口、直腸内、経皮投与、又は非経口注射による投与に好適な単位剤形が望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、縣濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤等の経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の医薬媒体を使用することができ;又は、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤等の固体担体を使用することができる。投与の容易さにより、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分が無菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分を含む場合があるであろう。例えば、担体が生理食塩水溶液、又はブドウ糖溶液、又は生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁液も調製され得、その場合、適切な液体担体、懸濁剤等が使用され得る。使用直前に液体剤形製剤に変換されることが意図される固体剤形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は場合により、浸透促進剤及び/又は好適な湿潤剤を含み、これらは場合により少ない割合の任意の性質の好適な添加剤と組み合わされ、これらの添加剤は、有意な有害効果を皮膚に導入しない。本発明の化合物は、当技術分野にて既知の任意の送達システムを使用して、溶液、縣濁液又は乾燥粉末の形態で、経口吸入又は通気を介して投与することもできる。
前述した医薬組成物を、投与の容易さ、投与量の均一性のために、単位剤形に処方することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定の量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤(分割錠剤又は被覆錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、坐薬、粉末小包、オブラート剤(wafers)、注射用溶液又は縣濁液等、及び分離されたそれらの集まりである。
式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)は、HBV複製サイクルの阻害剤として活性であり、HBV感染又はHBVに関連した疾病の処置及び予防に使用することができる。後者には、硬変に繋がる進行性肝線維症、炎症及び壊死、末期肝疾患、及び肝細胞癌が含まれる。
それらの抗ウィルス特性、特にそれらの抗HBV特性により、式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)、又はその任意のサブグループは、特にHBVに感染した恒温動物、特にヒトの処置、及びHBV感染の予防におけるHBV複製サイクルの阻害に有用である。本発明は更に、HBVに感染した又はHBVによる感染の危険性を有する恒温動物、特にヒトの処置方法に関し、前記方法は、治療的有効量の式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)を投与することを含む。
従って、本明細書に特定した式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)は、医薬、特にHBV感染を処置又は予防するための医薬として使用されてもよい。前記医薬としての使用又は処置方法は、HBV感染対象又はHBV感染を受けやすい対象に、HBV感染に関連した病状に対抗するのに有効な量、又はHBV感染を予防するのに有効な量を投与することを含む。
本発明は、HBV感染の処置又は予防のための医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
一般に、有効な抗ウィルス一日量は、約0.01〜約50mg/kg、又は約0.01〜約30mg/kg体重であろうと想定される。所望の用量を2、3、4又はそれ以上のサブ用量として、一日において適切な間隔で投与することが適切であり得る。前記サブ用量は例えば、単位剤形当たり約1〜約500mg、又は約1〜約300mg、又は約1〜約100mg、又は約2〜約50mgの活性成分を含む単位剤形として処方されてもよい。
本発明は、本明細書に特定した、式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)、又はその任意のサブグループと、他の抗HBV薬との組み合わせにも関する。用語「組み合わせ」は、HBV感染の処置における同時の、別個の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、(a)本明細書に特定した式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)と、(b)HBV感染を処置可能な少なくとも1つの他の化合物(本明細書では抗HBV薬と指名する)とを含む生成物又はキットに関連してもよい。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)、又はその任意のサブグループと、少なくとも1つの抗HBV薬との組み合わせに関する。特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)、又はその任意のサブグループと、少なくとも2つの抗HBV薬との組み合わせに関する。特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)、又はその任意のサブグループと、少なくとも3つの抗HBV薬との組み合わせに関する。特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物(RがS−メチルである、式(I)の更なる化合物を含む)、又はその任意のサブグループと、少なくとも4つの抗HBV薬との組み合わせに関する。
以前より既知の、インターフェロン−α(IFN−α)、ペグ化インターフェロン−α、3TC、アデホビル又はそれらの組み合わせ等の抗HBV薬と、式(I)の化合物又はその任意のサブグループとの組み合わせを、組み合わせ療法における医薬として使用することができる。
更なる態様において、本発明は、式V

(式中、R、R、R及びRは、式I及びIaに関して上記に定義した通りである)による化合物に関する。
本発明は更に、式Iによる化合物の合成における、式Vの化合物の使用に関する。一般的な合成は、下記のスキーム1に示されている。好適な反応条件の例は、一般的な合成方法の部分及びより詳細には実験セクションに示されている。
式(V)の化合物の興味深いサブグループは、式中:
B及びZが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成し、5又は6員環は、場合により、C−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
が、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリールであり;
が、−R−R、C≡N及びCFを含む群から選択され;
が、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びRが、独立して、H及びハロゲンを含む群から選択され;
が、場合によりフルオロで置換されたC−Cアルキルであり;
が、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル又はCFを含む群から選択される;
式(V)の化合物である。
化合物の特定の群は、Rのヘテロアリールが、4,4−二置換−1,4−ジヒドロピリミジンに結合した炭素に隣接する窒素原子を含む(例えば、Rは、2−ピリジニル又は2−チアゾリルである)式(V)の化合物である。
式(V)の化合物の興味深いサブグループは、以下の限定の任意の組み合わせが適用される、式(V)の化合物又はそのサブグループである:
B及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のCH置換基で置換された5又は6員環を形成し;
は、ピリジニル又はチアゾリルから選択され;
は、C−又はC−アルキルオキシカルボニル、好ましくはC−アルキルオキシカルボニルであり;
は、CHであり
は、水素、モルホリニル又はピペリジニルから選択され;
及びRは、独立して、基H及びフルオロから選択される。
一般的な合成方法
式Iの化合物の可能な合成は、スキーム1に記載されている。
一般式IIの化合物を、おそらく塩基(例えばNaCO、KOtBu又はNaHCO)の存在下で一般式IIIのアミジン化合物と反応させて、一般式IVの環式化合物をもたらす。この一般式IVの化合物を、例えばPOCl中で加熱することにより一般式Vの化合物に塩素化してもよい。次いで、一般式Vの化合物を、例えばRが−CH−Het(hetは、ヘテロ−C3−7シクロアルキル又はシクロプロピルを表す)と等しい場合、鈴木型カップリングにより;RがMeと等しい場合、Stille型カップリングにより;RがCNと等しい場合、置換により、又は実験セクションに例示するように、一般式Iの化合物に転換してもよい。代替的に、化合物Vの2つのアミジン−窒素のうちの1つを、例えばBoc基で保護した後、例えば鈴木又はStilleカップリングを行い、その後、窒素を脱保護して化合物Iをもたらしてもよい。

一般式IIの化合物は、スキーム2(a、b、c、d)に記載されているように合成することができ、用いられる条件は、一般式IIの化合物上の置換基Z、B及びRに依存する。Rは、C−Cアルキル、好ましくはメチル又はエチルを表す。
可能な方法は、一般式IIaを有する化合物の合成のためのスキーム2aに記載されている。BがCアルキル又はCFに等しく、又はB及びZが、一般式VIの化合物がインダン−1−オン誘導体であるように接続されている場合、VI及びVIIのknoevenagel縮合のためにLehnnert条件(TiCl/ピリジン、例えばTetrahedron Letters No.34,pp.4723−4724,1970に記載されているもの、又はその変更物)を用いることができる。代替的に、BがC1−3アルキルと等しい場合、一般式IIbの化合物は、Journal of Organic Chemistry 2004,69,20,6920−6922に記載されているように、一般式IXのボロン酸(又は他のホウ素誘導体)と一般式VIIIの塩化ビニル(文献に記載されているように調製、Organic Syntheses,Coll.Vol.8,p.247(1993);Vol.66,p.173(1988)と同様の条件)との鈴木型反応を介して、スキーム2bに記載するように合成してもよい。他の代替物はスキーム2cに記載され、一般式Xのアルキンと一般式VIIのマロネートとを、Tetrahedron 2005,61,32,7807−7813に記載されているように、InClの存在下で反応させて一般式IIcの化合物をもたらす。

Knoevenagel縮合が、スキーム2dに示すように、一般式XIのアルキル2−シアノアセテート及び一般式VIの化合物を用いて行われる場合、例えばベンゼン中のβ−アラニン/酢酸を条件として使用して、一般式IIdの付加物を得ることができる。

一般式IIの化合物の合成に関する更なる例は:Jones,G.2011.Knoevenagel Condensation.Organic Reactions.204−599に見出すことができる。一般式IIの化合物を、おそらく例えばKOAc、NaHCO又はNaCOのような塩基の存在下で一般式IIIのアミジンと反応させる場合、式IVaの化合物はスキーム3に記載したように形成されてもよい。この化合物を直接、スキーム1に記載した反応の連続に使用することに加えて、スキーム3に記載したように、例えばMeOH又はEtOH中の塩酸を使用することによってニトリルのアルコール分解を行った後、水と反応させて化合物IVをもたらすことにより、一般式IVbのエステル誘導体に変換してもよい。

代替的に、一般式XIIの化合物は、スキーム4に記載したように、例えばPOCl中で加熱することにより一般式XIIIの化合物に転換されてもよい。次いで、式XIIIの化合物を、遷移金属触媒反応、例えばRSn(Bu)及びビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)のような触媒を用いたStille型カップリングによって、一般式Iの化合物に転換してもよい。この連続中、用いられる条件と官能基が適合しない場合、保護基戦略、例えばNH官能基上のp−メトキシベンジル保護を用いてもよい。

式XIIの化合物は、Synthetic Communications,41(19)、2899−2904;2011に記載されている条件に従って、スキーム5に記載したように合成してもよい。Rは、R又はHである。
一般式Ibの化合物の合成の例は、スキーム6に示されている。化合物XIVを、例えば2−メチル−2−チオシュード尿素(thiopseudourea)のヘミ硫酸塩及びDMF中の重炭酸ナトリウムを用いて50℃で処理することにより、2−メチル−2−チオシュード尿素と縮合させて、化合物XVの形成をもたらす。XVを更に、例えば酢酸パラジウム(II)/ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン及び臭化銅(I)−ジメチルスルフィドの存在下、140℃でマイクロ波照射してR−Sn(Bu)とカップリングさせる等、遷移金属触媒によるC−C結合形成を用いることによって、一般構造Ibを有する化合物に転換してもよい。

一般式XIVの化合物の合成の例は、スキーム7a及び7bに記載されている。Bが−CHと等しい場合、アルキンXとC−Cアルキル−3−オキソブタノエートとのInCl触媒によるカップリングが、一般式XIVcの付加物をもたらす。

代替的に、化合物VIとC−Cアルキル−3−オキソブタノエートとをLehnnert条件(TiCl/ピリジン又はその変形物)下で縮合させて、一般式XIVをもたらす。この場合、VIで表される好適な化合物の例は、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン誘導体である。

実験部分:
LCMS方法
方法A:Acquity UPLC(Waters)システムを使用してLC測定を行った。架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)上で、0.8mL/分の流速を用いて逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を行った。2つの移動相(HO中10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリル)を使用して、1.3分間で95%A及び5%B〜5%A及び95%Bの勾配条件及と0.3分間の保持を実行した。0.5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合10Vであった。
方法B 移動相A:HO(0.1%TFA;B:CHCN(0.05%TFA)停止時間:2分;勾配時間(分)[%A/%B]0.01[90/10]〜0.9[20/80]〜1.5[20/80]〜1.51[90/10];流速:1.2mL/分;カラム温度:50℃、Xtimate C18 2.1*30mm、3μm
方法C:移動相A:HO(0.1%TFA);B:CHCN(0.05%TFA)停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[90/10]〜0.8[90/10]〜4.5[20/80]〜7.5[20/80];9.5[90/10]流速:0.8mL/分;カラム温度:50℃、Agilent TC−C18、2.1*50mm、5μm
方法D:Acquity UPLC(Waters)システムを使用してLC測定を行った。架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)上で、0.8mL/分の流速を用いて逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を行った。2つの移動相(移動相A:HO中10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリル)を使用して、1.3分間で95%A及び5%B〜5%A及び95%Bと0.2分間の保持を実行した。0.5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合10Vであった。
方法E:Acquity UPLC(Waters)システムを使用してLC測定を行った。架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)上で、0.8mL/分の流速を用いて逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を行った。2つの移動相(HO中10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリル)を使用して、1.3分間で95%A及び5%B〜5%A及び95%Bの勾配条件及と0.3分間の保持を実行した。0.5μlの注入容積を用いた。
コーン電圧は、正イオン化モードの場合10Vであった。
方法F:Alliance HT 2790(Waters)システムを使用してHPLC測定を行った。Xterra MSC 18カラム(3.5μm、4.6×100mm)上で、1.6mL/分の流速を用いて逆相HPLCを行った。3つの移動相(移動相A:95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を使用して、100%Aから、6.5分間で1%A、49%B及び50%C、1分間で1%A及び99%Bの勾配条件を実行し、この条件を1分間保持し、100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合10V、負イオン化モードの場合20Vであった。
方法G:Agilent TC−C18、50×2.1mm、5μm、移動相A:HO(0.1%TFA;B:CHCN(0.05%TFA)停止時間:10分;後時間(Post Time):0.5分;勾配時間(分)[%A/%B]0[100/0]〜1[100/0]〜5[40/60]〜7.5[15/85]〜9.5[100/0];流速:0.8mL/分;カラム温度:50℃。
方法H:YMC−PACK ODS−AQ、50×2.0mm、5μm、移動相A:HO(0.1%TFA;B:CHCN(0.05%TFA)停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[90/10]〜0.8[90/10]〜4.5[20/80]〜7.5[20/80]〜8.0[90/10];流速:0.8mL/分;カラム温度:50℃。
方法I:YMC−PACK ODS−AQ、50×2.0mm、5μm、移動相A:HO(0.1%TFA;B:CHCN(0.05%TFA)停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[100/0]〜1[100/0]〜5[40/60]〜7.5[40/60]〜8.0[100/0];流速:0.8mL/分;カラム温度:50℃
方法J:XBridge ShieldRP18、50*2.1mm、5μm;移動相:;A:HO(0.05%NH.HO);B:CHCN;停止時間:10分;勾配時間(分)[%A/%B]0.0[100/0]〜1[100/0]〜5[40/60]〜7.5[40/60]〜8.0[100/0];流速:0.8mL/分;カラム温度:40℃
方法K:バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)を含むAcquity UPLC(Waters)システムを使用してLC測定を行った。Acquity UPLC HSS T3カラム(1.8μm、2.1×100mm;Waters Acquity)上で、0.8mL/分の流速を用いて逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を行った。2つの移動相(A:HO中10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリル)を使用して、2.5分間で95%A及び5%B〜0%A及び100%B、続いて0.5分間で5%A及び95%Bの勾配条件を実行した。1μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合30V、負イオン化モードの場合30Vであった。
方法L:バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)を含むAcquity UPLC(Waters)システムを使用してLC測定を行った。Acquity UPLC HSS T3カラム(1.8μm、2.1×100mm;Waters Acquity)上で、0.8ml/分の流速を用いて逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を行った。2つの移動相(A:HO中10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリル)を使用して、2.1分間で100%A及び0%B〜5%A及び95%B、続いて0.9分間で0%A及び100%B、0.5分で5%A及び95%Bの勾配条件を実行した。1μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正イオン化モードの場合30V、負イオン化モードの場合30Vであった。
略語/用語:
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
DME:1,2−ジメトキシエタン
POPd:[(t−Bu)P(OH)]PdCl
Isolute(登録商標)HMN:珪藻土の変更形態を含む使い捨て液−液抽出カラム
EPPSI(商標)−IPr:[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド

圧力管にキシレン(30mL)、マロン酸ジエチル(13.3g、83.3mmol)、塩化インジウム(368.2mg、1.66mmol)及び4−フルオロフェニルアセチレン(15g、125mmol)を入れた。管を窒素でフラッシュし、閉鎖し、油浴内にて135℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶液をそのままで下記に使用した。圧力管にピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(14.2g、90.3mmol)及び1−メチル−2−ピロリジノン(NMP、100mL)を入れた。カリウムtert−ブトキシド(18.42g、164mmol)を窒素下で加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、上記で得られたキシレン中の溶液を加え、圧力管を加熱し、油浴内にて80℃で5時間撹拌した。
反応混合物氷浴内で冷却し、NMPのみが残留する迄真空濃縮した。混合物を氷水中に注ぎ、30分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル(3×100mL)で抽出した後、組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮して茶色油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配CHCl−ヘプタン50:50〜100:0)により精製した。所望の画分を収集し、真空濃縮し、化合物1を黄色油として得、これは静置後に固化した(21.3g)。
方法A;Rt:1.03及び1.07分。m/z:356.3(M+H)正確な質量:355.1

化合物1(420mg、1.18mmol)、メタノール(15mL)及びカリウムtert−ブトキシド(199mg、1.77mmol)を油浴内にて80℃で17時間撹拌した。
得られた反応混合物を水で希釈し、CHCl(3×100mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮して、残留物をメチルエステル(多量)及びエチルエステル(少量)の混合物として得た。この混合物及びオキシ塩化リン(2mL、21.5mmol)を1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。得られた残留物をCHCl中に取り上げ、NaHCO(sat/aq)で洗浄した。有機層を(MgSO)を使用して乾燥し、真空濃縮して、メチルエステル(多量)及びエチルエステル(少量)の混合物を得た。マイクロ波バイアル内のこの得られた残留物に、炭酸セシウム(4.08g、12.51mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(0.86g、4.17mmol)、水(蒸留1.1mL、62.5mmol)及びDME(11mL)を加えた。この混合物を窒素で5分間パージした。次いで、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.21mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(120mg、0.33mmol)を加え、反応混合物を窒素で更に2分間パージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下にて140℃で30分間加熱した。得られた反応混合物を真空濃縮し、残留物を水−ジクロロメタン(50mL/50mL)中に取り上げた。水層を更にジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配、酢酸エチル−ヘプタン10:90〜50:50)により精製した。所望の画分を真空濃縮して、化合物2を透明油として得、これを分取HPLC(Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、5cm)により更に精製した。移動相(0.25%NHHCO水溶液、CHCN)。関連画分を真空濃縮し、50℃でMeOH(2×10mL)と共蒸発させ、真空炉内にて55℃で一晩乾燥して、化合物2(170mg)を白色粉末としてもたらした。方法A;Rt:1.16分。m/z:425.5(M+H)正確な質量:424.2;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 1.91(s、3H)、2.52−2.66(m、4H)、3.48(s、3H)、3.66(d、J=16.3Hz、1H)、3.73(d、J=16.3Hz、1H)、3.82(t、J=4.8Hz、4H)、6.88−7.04(m、2H)、7.37(ddd、J=7.5、4.8、1.0Hz、1H)、7.40−7.49(m、2H)、7.74(td、J=7.5、1.8Hz、1H)、8.21(d、J=7.8Hz、1H)、8.50−8.69(m、1H)、10.02(s、1H)

条件A:フラスコに化合物1(4g、11.0mmol)及びオキシ塩化リン(10.3mL、110.3mmol)を入れた。反応混合物を油浴内にて120℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、飽和NaHCO(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(均一濃度のCHCl)により精製して、化合物3を透明油として得、これは静置後、固体となった(2.73g)。方法A;Rt:1.18分。m/z:374.3(M+H)正確な質量:373.1
条件B:50mLの丸底フラスコに撹拌子、化合物1(10.0g、28.1mmol)を負荷し、オキシ塩化リン(26.2mL、281mmol)と混合した。混合物を窒素雰囲気下で30分間還流撹拌した。反応混合物を乾燥する迄真空蒸発させた。残留物を−20℃で40時間保管し、ジクロロメタン(200mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、乾燥する迄真空蒸発させて、化合物3(9.9g)を茶色油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。

ラセミ化合物4のエナンチオマー:化合物4a及び化合物4b
10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(665mg、3.05mmol)、化合物3(条件Bにより得られた、600mg、1.53mmol)、炭酸セシウム(2.98g、9.15mmol)、蒸留水(826μl、45.7mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(7.92mL、76.2mmol)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(II)(34.5mg、0.152mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(87.5mg、0.244mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で140℃で10分間撹拌した。1,2−ジメトキシエタンをデカントし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン30〜100%)を用いて精製して、ラセミ化合物4(683mg)をもたらし、これを(Chiralcel Diacel OJ 20×250mm)上の分取SFC分離を用いて更に精製した。移動相(二酸化炭素、0.2%イソプロピルアミンを有するエタノール)。所望の画分を収集し、溶媒を真空除去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、再度蒸発させた。化合物4a(243mg)及び化合物4b(238mg)、ラセミ化合物4のエナンチオマーをもたらす。方法E;Rt:1.21分。m/z:439.3(M+H)正確な質量:438.2。H NMR(600MHz、クロロホルム−d)ppm 0.99(t、J=7.1Hz、3H)、1.90(s、3H)、2.52−2.66(m、4H)、3.67(d、J=16.4Hz、1H)、3.75(d、J=16.3Hz、1H)、3.81(t、J=4.6Hz、4H)、3.86−3.97(m、2H)、6.96(t、J=8.8Hz、2H)、7.36(ddd、J=7.4、4.9、1.0Hz、1H)、7.43(dd、J=8.8、5.4Hz、2H)、7.72(td、J=7.7、1.8Hz、1H)、8.18(d、J=7.9Hz、1H)、8.59(ddd、J=4.8、1.6、0.9Hz、1H)、10.00(s、1H);カラム:OJ−H 500mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%EtOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持;カラム温度:30℃;Rt、化合物4a:3.40分;化合物4b:4.43分。

化合物3(条件Aにより得られた、0.5g、1.34mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.23g、2.01mmol)、テトラブチルアンモニウムシアニド(0.54g、2.01mmol)及びアセトニトリル(25mL)を、圧力管内で100℃迄、17時間加熱撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン/水(50mL/50mL)中に取り上げた。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、組み合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出CHCl−ヘプタン50:50〜100:0)により精製し、所望の画分を真空濃縮し、黄色油をもたらした。この油をジイソプロピルエーテルに溶解し、形成された沈殿物をガラスフィルター上で濾過し、真空炉内にて55℃で一晩乾燥し、化合物5(80mg)を灰白色固体としてもたらした。方法D;Rt:1.10分。m/z:365.0(M+H)正確な質量:364.1。

10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(144mg、1.18mmol)、化合物3(条件Bにより得られた170mg、0.455mmol)、炭酸セシウム(889mg、2.73mmol)、蒸留水(200L、11.1mmol)及びトルエン(2mL、18.8mmol)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(II)(20.6mg、0.0910mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(52.2mg、0.146mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で100℃で30分間撹拌し、室温に到達させ、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で125℃で30分間撹拌し、室温に到達させた。酢酸パラジウム(II)(20.6mg、0.0910mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(52.2mg、0.146mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で125℃で1時間撹拌した。カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(144mg、1.18mmol)及び炭酸セシウム(889mg、2.73mmol)を窒素雰囲気下で加えた。
反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で125℃で10時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×20mL)及び水(20mL)で洗浄した。有機層をisolute HM−Nカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して茶色粘性残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出;メタノール:ジクロロメタン0〜7%)を用いて精製して暗黄色粘性粉末を得、これをジエチルエーテル(2mL)に溶解し、石油エーテル(10mL)を加えた。溶媒を濃縮して(ロータリーエバポレーター(rotavap))2mLの溶媒を保ち、これは暗橙色固体の沈殿をもたらした。溶媒をデカントし、固体を石油エーテルで洗浄した。組み合わせた溶液を乾燥する迄濃縮し、粉末を真空炉内にて50℃で一晩乾燥して、化合物6(57mg)を黄色粉末としてもたらした。方法A;Rt:1.15分。m/z:354.6(M+H)正確な質量:353.2。

10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(ピロリジン−1−イル)メチルトリフルオロボレート(204mg、1.07mmol)、化合物3(条件Aにより得られた、200mg、0.535mmol)、炭酸セシウム(1.05g、3.21mmol)、蒸留水(290l、16.1mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(2.78mL、26.8mmol)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(II)(12.1mg、0.0535mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(30.7mg、0.0856mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で140℃で20分間撹拌した。1,2−ジメトキシエタンをデカントし、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出;酢酸エチル:ヘプタン10〜80%)を用いて精製して、化合物7(119mg)をもたらした。方法A;Rt:1.01分。m/z:423.4(M+H)正確な質量:422.2。
10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(チオモルホリン−4イル)メチルトリフルオロボレート(227mg、1.02mmol)、化合物3(条件Bにより得られた、200mg、0.508mmol)、炭酸セシウム(994mg、3.05mmol)、蒸留水(275l、15.2mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(2.64mL、25.4mmol)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(II)(11.5mg、0.0508mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(29.2mg、0.0813mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で140℃で10分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン5〜70%)を用いて精製し、所望の画分を収集し、真空濃縮し、真空炉内にて50℃で一晩乾燥して、化合物8(172mg)をもたらした。方法A;Rt:1.38分。m/z:423.4(M+H)正確な質量:422.2。

10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(チオモルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(227mg、1.02mmol)、化合物3(条件Bにより得られた、200mg、0.508mmol)、炭酸セシウム(994mg、3.05mmol)、蒸留水(275l、15.2mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(2.64mL)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(II)(11.5mg、0.0508mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(29.2mg、0.0813mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で140℃で10分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(第1;酢酸エチル:ヘプタン5〜70%;第2;メタノール中アンモニア(7N)/CHCl 0〜5%)を用いて2回精製し、真空炉内にて50℃で一晩乾燥した後、化合物9(127mg)をもたらした。方法A;Rt:1.33分。m/z:437.4(M+H)正確な質量:436.2。

フッ化カリウム(75mg、1.29mmol)及びヨウ化銅(i)(250mg、1.31mmol)の混合物を撹拌し、均質の混合物の緑色が得られる迄、真空加熱した。反応物を室温に冷却し、同一の手順を3回行った。室温に冷却した後、N−メチルピロリドン(2.00mL、20.8mmol)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(74.2mg、1.00mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を50℃で45分間撹拌した。これを室温に冷却し、化合物3(393mg、1.00mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を50℃で44時間撹拌し、室温に冷却し、アンモニア水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン5%〜50%)を用いて精製した。所望の画分を収集し、乾燥する迄濃縮して、化合物10(1.2mg)(方法A;Rt:1.26分。m/z:408.5(M+H)正確な質量:407.1)及び化合物11(43mg)(方法A;Rt:1.36分。m/z:458.5(M+H)正確な質量:457.1)を薄黄色油としてもたらした。

圧力管に撹拌子、マロン酸ジメチル(4.03g、30.5mmol)、1−クロロ−2−エチニルベンゼン(5.00g、36.6mmol)、塩化インジウム(III)(162mg、0.731mmol)、キシレン(15mL)を入れ、窒素でフラッシュし、閉鎖した。次いで、反応混合物を135℃で17時間撹拌し、室温に到達させた。塩化インジウム(III)(405mg、1,83mmol)を反応混合物に加え、窒素でフラッシュし、閉鎖した。次いで、反応混合物を130℃で16時間撹拌し、室温に到達させ、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出;ヘプタン中20〜80%ジクロロメタン)を用いて精製して、化合物12(1.26g)を油としてもたらした。

ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(0.813g、5.16mmol)、ジメチルホルムアミド(22mL、281mmol)及び炭酸ナトリウム(0.994g、9.38mmol)に窒素雰囲気下で、反応混合物を5分間撹拌した。次いで、化合物12(1.26g、4.69mmol)を加え、反応混合物を60℃で90時間加熱撹拌し、超音波処理し、縣濁液を50mLの丸底フラスコ内にもっていき、68℃で18時間撹拌し、室温に戻した。反応混合物を氷水上に注ぎ、30分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンエーテル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮して粘性油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘプタン中30〜100%ジクロロメタン)を用いて精製し、所望の画分を収集し、真空濃縮して残留物(356mg)をもたらした。この残留物(356mg、0.995mmol)をオキシ塩化リン(1.61mL、22.4mmol)に溶解し、120℃で1時間加熱した。反応混合物を、窒素流を使用して40℃で一晩、乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブライン、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させて残留物(219mg)を暗茶色粘性油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(254mg、1.16mmol)、上記で得られた残留物(219mg)、蒸留水(315l、17.5mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(3mL)を負荷した。窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で炭酸セシウム(1.14g、3.49mmol)、酢酸パラジウム(II)(13.2mg、0.0582mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(33.4mg、0.0931mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で140℃で10分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘプタン中5〜100%酢酸エチル)により精製して、化合物13(59mg)を白色粉末としてもたらした。
方法A;Rt:1.17分。m/z:441.5(M+H)正確な質量:440.2

マイクロ波管内のテトラヒドロフラン(16mL)及び水(3mL)中のジエチル2−(1−クロロエチリデン)マロネート(3.00g、13.6mmol)、3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(3.55g、20.4mmol)及び炭酸カリウム(5.64g、40.8mmol)のNパージしている撹拌混合物に、POPd(582mg、1.16mmol)を加え、ケイ素隔壁で密封した。反応混合物を100℃で30分間マイクロ波照射に供した。反応器を室温に到達させ、ジクロロメタン(150mL)で希釈し、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水(3×40mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘプタン中0〜15%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物14(1.89g)をもたらした。

密閉圧力管内に、窒素雰囲気下で撹拌子化合物14(939mg、2.98mmol)、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(470mg、2.98mmol)、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(23.1mL、298mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(670mg、5.97mmol)を負荷した。反応混合物を60℃で45時間撹拌し、室温に到達させ、氷水中に注いだ。エマルションを塩酸水溶液(1M)(pH紙検査)を使用して中和し(pH=7)、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。トルエンを使用してN,N−ジメチルホルムアミドを共沸的に除去して淡黄色油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)を用いて精製して化合物15(681mg)をもたらし、これをそのままで次の反応に使用した。方法E;Rt:1.15及び1.17分。m/z:390.1(M+H)正確な質量:389.1

化合物15(650mg、1.67mmol)にオキシ塩化リン(2.14mL、23.0mmol)を閉鎖バイアル内で加えた。反応混合物を撹拌し、30分間加熱還流し、室温に冷却し、乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム(3×10mL)で洗浄し、isolute HMN上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して、化合物16(724mg)を黄色泡状物としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。方法E;Rt:1.23分。m/z:408.1(M+H)正確な質量:407.1

10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウムメチルトリフルオロボレート(389mg、3.18mmol)化合物16(250mg、0.612mmol)、炭酸セシウム(2.39g、7.35mmol)、蒸留水(500L、27.7mmol)及びトルエン(5mL、47.0mmol)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(II)(27.7mg、0.122mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(70.3mg、0.196mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で125℃で10時間撹拌した。反応混合物を更に120℃で24時間、慣習的に加熱し、室温に冷却し、CHCl(40mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)及び水(5mL)で洗浄した。有機層をisolute HMNカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して茶色粘性残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)を用いて精製して、化合物17(94mg)をもたらした。
方法A;Rt:1.27分。m/z:388.3(M+H)正確な質量:387.1

10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(159mg、0.767mmol)、化合物16(222mg、0.511mmol)、炭酸セシウム(500mg、1.53mmol)、水(417l、23.1mmol)及びトルエン(3mL)を負荷し、窒素で5分間パージした。窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(II)(11.6mg、0.051mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(29.3mg、0.082mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて115℃で1時間撹拌した。窒素雰囲気下で更なる酢酸パラジウム(II)(11.6mg、0.051mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(29.3mg、0.082mmol)を加え、反応混合物を110℃で9時間撹拌し、次いで室温に冷却させた。混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)及び水(5mL)で洗浄した。有機層をisolute HMNカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して茶色粘性残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(CHCl中0〜2%MeOH)及び(ヘプタン中10〜100%酢酸エチルを用いた勾配溶出)を用いて精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空炉内にて50℃で一晩乾燥して、化合物18(71mg)を薄黄色粘性油としてもたらした。方法A;Rt:1.33分。m/z:473.4(M+H)正確な質量:472.2;H NMR(400MHz、86.7℃、DMSO−d)ppm 1.01(t、J=7.0Hz、3H)、1.81(s、3H)、2.51(m.、4H)、3.53−3.75(m、6H)、3.93(q、J=7.0Hz、2H)、7.20−7.30(m、1H)、7.33−7.43(m、1H)、7.45−7.58(m、2H)、7.89(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、8.08(d、J=7.8Hz、1H)、8.65(d、J=4.3Hz、1H)、9.85(br.s.、1H)

密閉圧力管内に窒素雰囲気下で撹拌子化合物14(952mg、3.297mmol)、2−チアゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩(539mg、3.30mmol)、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)及びカリウムtert−ブトキシド(740mg、6.59mmol)を負荷した。反応混合物を60℃で112時間撹拌し、水中に注ぎ、エマルションを塩酸水溶液(1M)(pH紙検査)を使用して中和し(pH=5〜6)、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミドをトルエンを使用して共沸的に除去して淡黄色油を得、これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン10〜40%)を用いて精製して、化合物19(379mg)を薄黄色粉末として得、これをそのままで次の反応に使用した。

化合物19(335mg、0.846mmol)にオキシ塩化リン(1.10mL、11.8mmol)を加え、反応混合物を撹拌し、30分間熱還流し、室温に冷却させ、窒素流下で乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、isolute HMNカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して、化合物20を黄色泡状物として得、これをそのままで次のステップに使用した。

マイクロ波バイアルにトルエン(4mL)及び水(400L)を入れ、これを窒素で5分間パージした。次いで、化合物20(100mg)を加えた後、炭酸セシウム(944mg、2.9mmol)及びカリウムメチルトリフルオロボレート(153mg、1.26mmol)を加え、反応混合物を更に2分間パージした。次いで、酢酸パラジウム(II)(10.9mg、0.048mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(27.7mg、0.077mmol)を加え、反応混合物を更に2分間パージした。マイクロ波バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン−水(50mL−50mL)中に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)を使用して2回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮した。濾液を濃縮し、ヘプタン中10%〜100%EtOAcを用いた勾配溶出によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、更に分取HPLC(Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、5cm)により精製した。移動相(0.25%NHHCO水溶液、CHCN)、化合物21(4.6mg)をもたらした。

圧力管に撹拌子、マロン酸ジエチル(15.4g、96.1mmol)、4−フルオロフェニルアセチレン(15.0g、125mmol)、塩化インジウム(III)(1.06g、4.80mmol)及びo−キシレン(35mL)を入れ、窒素でフラッシュし、閉鎖した。次いで、反応混合物を油浴内にて135℃で17時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をそのままで次のステップに使用した。
圧力管に3、5−フルオロ−ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(2.91g、15.0mmol)、NMP(16.6mL、173mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(3.06g、27.3mmol)を窒素雰囲気下で入れ、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、o−キシレン中の、上記で得られた反応混合物の一部(13.6mmol、o−キシレン中の反応混合物5mL)を加え、この反応混合物を油浴内にて80℃で3時間加熱撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空濃縮してo−キシレンを除去した。次いで、これを氷冷水中に注ぎ、塩酸水溶液(1M)(pH紙検査)を使用して中和した(pH=7)。混合物を30分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミンエーテル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、真空濃縮し、真空炉内にて50℃で週末に亘って乾燥した。得られた茶色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中40〜100%ジクロロメタン)により精製した。所望の画分を真空濃縮して、化合物22(740mg)を白色粉末としてもたらした。

撹拌子を有する管に、化合物22(740mg、1.86mmol)及びオキシ塩化リン(1.34mL、18.6mmol)を加え、管をTeflonキャップで閉鎖した。反応混合物を120℃で30分間加熱し、窒素流を使用して40℃で乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させて、化合物23(750mg)を暗茶色粘性油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。

10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(189mg、0.869mmol)、化合物23(250mg、0.58mmol)、蒸留水(314l、17.4mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(3mL)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で炭酸セシウム(944mg、2.90mmol)、酢酸パラジウム(II)(13.1mg、0.058mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(33.2mg、0.0927mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて140℃で10分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥する迄蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜80%酢酸エチルを用いた勾配溶出)を用いて精製して、化合物24(65mg)を白色粉末としてもたらし、これを真空炉内にて50℃で一晩乾燥した。方法A;Rt:1.21分。m/z:475.5(M+H)正確な質量:474.2;H NMR(400MHz、DMSO−d)ppm 0.95(t、J=7.0Hz、3H)、1.79(s、3H)、2.37−2.48(m、4H)、3.52(d、J=15.6Hz、1H)、3.57−3.69(m、5H)、3.79−3.96(m、2H)、7.09(t、J=8.9Hz、2H)、7.36−7.46(m、2H)、8.05(ddd、J=10.9、9.0、2.3Hz、1H)、8.65(d、J=2.0Hz、1H)、9.61(s、1H)

マイクロ波管に撹拌子、マロン酸ジメチル(0.712g、5.39mmol)、3−クロロ−5−フルオロフェニルアセチレン(1.00g、6.47mmol)、塩化インジウム(III)(71.5mg、0.324mmol)、キシレン(3mL)を入れ、窒素でフラッシュし、閉鎖した。次いで、反応混合物を135℃で17時間撹拌し、室温に冷却させた。塩化インジウム(III)(71.5mg、0.324mmol)を加え、反応混合物を135℃で17時間撹拌し、次に室温に冷却した。反応混合物をそのままで使用した。
3、5−フルオロ−ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(1.15g、5.93mmol)、N−メチルピロリドン(6.57mL、68.2mmol)を窒素雰囲気下で入れた圧力管に、カリウムtert−ブトキシド(1.21g、10.8mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した。次いで、キシレン中の上記の反応混合物の一部(5.39mmol、3mLのキシレン溶液)を加え、圧力管を加熱し、油浴内にて80℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、塩酸水溶液(1M)(pH紙検査)を使用して中和した(pH=7)。混合物を30分間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出ヘプタン中40〜100%ジクロロメタン)を用いて精製した。所望の画分を真空濃縮して、化合物25(400mg)を茶色がかった粘性油としてもたらした。

管に撹拌子、化合物25(400mg、0.826mmol)、オキシ塩化リン(1.19mL、16.5mmol)を入れ、120℃で45分間加熱した。反応混合物を窒素流を使用して40℃一晩、乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させて、化合物26(239mg)を暗茶色油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。

10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(182mg、0.833mmol)、化合物26(239mg、0.556mmol)、蒸留水(301l、16.7mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(2.88mL)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で炭酸セシウム(905mg、2.78mmol)、酢酸パラジウム(II)(12.6mg、0.0556mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(31.9mg、0.0889mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で140℃で10分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜70%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物27(19mg)を黄色−白色粉末として得た。方法A;Rt:1.26分。m/z:495.5(M+H)正確な質量:494.1;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 1.89(s、3H)、2.48−2.65(m、4H)、3.53(s、3H)、3.67(d、J=16.6Hz、1H)、3.72(d、J=16.6Hz、1H)、3.78(t、J=4.6Hz、4H)、6.90(dt、J=8.3、2.1Hz、1H)、7.24−7.27(m、1H)、7.30(ddd、J=10.0、7.9、2.4Hz、1H)、8.35(d、J=2.0Hz、1H)、9.69(s、1H)

10mLのマイクロ波管にマロン酸ジメチル(1.21g、9.17mmol)、3−クロロ−5−フルオロフェニルアセチレン(1.70g、11.0mmol)、三塩化インジウム(III)(243mg、1.10mmol)、キシレン(6mL)を入れ、窒素でフラッシュし、閉鎖した。反応混合物を135℃で40時間撹拌し、室温に冷却させ、そのままで次のステップに使用した。50mLの丸底フラスコにピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(1.52g、9.62mmol)、ジメチルホルムアミド(8.98mL)及び炭酸ナトリウム(2.91g、27.5mmol)を窒素雰囲気下で入れ、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、上記で得られたキシレン中の反応混合物(9.17mmol)を加え、得られた混合物を60℃で一晩加熱撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、30分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミンエーテル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出30〜100%ジクロロメタン:ヘプタン中)を用いて精製した。所望の画分を真空濃縮し、化合物28(1.14g)を茶色油としてもたらした。

管に撹拌子、化合物28(1.14g、3.03mmol)及びオキシ塩化リン(4.37mL、60.7mmol)を窒素雰囲気下で負荷し、120℃で45分間加熱した。窒素流を使用して反応混合物を40℃で一晩、乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させて残留物を得、これをそのままで次のステップに使用した。
20mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(1.03g、4.72mmol)、上記で得られた残留物(969mg、2.36mmol)、蒸留水(1.28mL、70.9mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(12.3mL、118mmol)を負荷した。窒素ガスを10分間バブリングした。窒素雰囲気下で炭酸セシウム(4.62g、14.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(53.5mg、0.236mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(135mg、0.378mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて窒素雰囲気下で140℃で10分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出ヘプタン中5〜50%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物29(453mg)もたらした。方法A;Rt:1.30分。m/z:459.5(M+H)正確な質量:458.2;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 1.87(s、3H)、2.52−2.69(m、4H)、3.50(s、3H)、3.69(d、J=16.8Hz、1H)、3.76(d、J=16.6Hz、1H)、3.82(t、J=4.5Hz、4H)、6.90(dt、J=8.3、2.0Hz、1H)、7.07(dt、J=10.1、1.9Hz、1H)、7.24(t、J=1.8Hz、1H)、7.38(ddd、J=7.5、5.0、0.9Hz、1H)、7.75(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、8.18(d、J=7.8Hz、1H)、8.60(d、J=4.8Hz、1H)、10.14(s、1H)。


化合物29(175mg、0.378mmol)及び酢酸カリウム(148mg、1.51mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、反応混合物を撹拌し、窒素ガスで5分間パージした。炭素上パラジウム(10%、201mg、0.189mmol)を溶液に加え、これを水素雰囲気下で2時間撹拌した。この反応混合物を窒素雰囲気下にてデカライト上で濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を乾燥する迄濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出ヘプタン中5〜65%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物30(66mg)及び化合物31(13mg)をもたらした。化合物30:方法A;Rt:1.18分。m/z:425.5(M+H)正確な質量:424.2;
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 1.90(s、3H)、2.51−2.68(m、4H)、3.47(s、3H)、3.67(d、J=16.6Hz、1H)、3.74(d、J=16.6Hz、1H)、3.81(t、J=4.5Hz、4H)、6.79−6.91(m、1H)、7.13−7.20(m、1H)、7.21−7.26(m、2H)、7.36(ddd、J=7.5、5.0、1.1Hz、1H)、7.73(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、8.19(dt、J=8.0、1.0Hz、1H)、8.59(ddd、J=4.8、1.8、0.8Hz、1H)、10.05(s、1H)
化合物31:方法A;Rt:1.12分。m/z:340.4(M+H)正確な質量:339.1

THF(300mL)を氷浴内でTiCl(ジクロロメタン中1M;20.3mL184.0mmol)にゆっくり加えた。CCl(4mL)を加えた。次いで、2,2,2,4’−テトラフルオロアセトフェノン(18.9g、98.1mmol)及びマロン酸ジエチル(15.7g、98.1mmol)の混合物を0〜5℃の温度で加えた。受容物(recipient)をCCl(1mL)で濯いだ。反応混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、ピリジン(30.7mL)を5分間滴加した。反応混合物を室温で90分間撹拌した。白色沈殿物が完全に溶解する迄水を加えた。混合物をジエチルエーテル(250mL)で2回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中0〜10%EtOAcの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮してジエチル2−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチリデン)マロネートを透明液体(5.35g)としてもたらした。H NMR(400MHz、DMSO−d)ppm 0.88(t、J=1.0Hz、3H)、1.27(t、J=7.0Hz、3H)、3.99(q、J=7.2Hz、2H)、4.33(q、J=7.1Hz、2H)、7.28−7.37(m、2H)、7.37−7.45(m、2H)。
DMF(23mL)中のジエチル2−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エチリデン)マロネート(15.4mmol)、(2.43g、15.4mmol)、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩、酢酸カリウム(2.27g;23.1mmol)を撹拌し、110℃で2時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水(50mL)及びジクロロメタン(50mL)中に取り上げた。有機層をHM−N isoluteカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物を1〜10%メタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、濃縮した。不純な画分を90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物から結晶化させた。白色粉末を濾去し、真空中にて50℃で一晩乾燥して、化合物32(2.33g)をもたらした。濾液を組み合わせ、濃縮して油状残留物(2.06g)をもたらし、これを(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)上のPrep HPLCにより更に精製した。移動相(0.25%NHHCO水溶液、CHCN)、所望の画分を収集し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再度蒸発させて、更なる化合物32(1.48g)を白色粉末としてもたらした。H NMR(400MHz、DMSO−d)ppm 0.74(t、J=7.0Hz、2H)、1.14(t、J=7.2Hz、1H)、3.68−3.83(m、1H)、4.07−4.19(m、1H)、4.57−4.65(m、1H)、7.20−7.37(m、2H)、7.61−7.81(m、2H)、8.00(dd、J=8.8、5.5Hz、1H)、8.05−8.14(m、1H)、8.37(dt、J=8.0、1.0Hz、1H)、8.47(dt、J=7.8、1.0Hz、1H)、8.68−8.78(m、1H)、11.25(s、1H)、11.42(s、1H)

オキシ塩化リン(30mL)に溶解した化合物32(2.29g、5.48mmol)を、一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl(50mL)に溶解し、NaHCO溶液中に注いだ。この混合物を5分間激しく撹拌した。有機層をisolute HM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物を少量のCHClに溶解し、10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物画分を収集し、濃縮して化合物33をもたらし、これをそのままで次の反応に使用した。

ラセミ化合物34のエナンチオマー:化合物34a及び化合物34b
化合物33(0.48g、1.04mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(0.34g、1.56mmol)炭酸カリウム(0.216g、1.56mmol)、ジオキサン(47mL)及び蒸留水(9mL)の混合物に窒素をバブリングした。ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g、0.31mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波内にて140℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、水及びCHClに溶解した。有機層をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物34(320mg)を得、これをSFC上でのエナンチオマー分離に使用した。残留物(253mg)の一部を、分取SFC(Chiralcel Diacel OJ 20×250mm)によりエナンチオマーに分離した。移動相(CO、MeOH)、所望の画分を収集し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再度蒸発させて、化合物34a(98.5mg)及び化合物34b(89mg)をもたらした。H NMR(400MHz、CDCl−d)ppm 1.00(t、J=7.0Hz、3H)、2.51−2.65(m、4H)、3.70(s、2H)、3.81(t、J=4.5Hz、4H)、3.95(dddd、J=18.3、11.1、7.2、3.6Hz、2H)、6.95−7.04(m、2H)、7.42(ddd、J=7.5、4.9、1.1Hz、1H)、7.50(dd、J=8.3、5.3Hz、2H)、7.79(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、8.29(d、J=8.0Hz、1H)、8.62(d、J=4.8Hz、1H)、10.39(br.s.、1H)。方法E;Rt:1.26分。m/z:493.2(M+H)正確な質量:492.2;SFC:OJ−H 500mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%MeOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持;カラム温度:30℃ 34a:2.57分;34b:3.55分。

化合物33(145mg、0.314mmol)及びSnMe(112mg、0.628mmol)のDMF(2mL)溶液に窒素を10分間バブリングした。次いで、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(80.3mg、0.157mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をCHCl(25mL)に溶解し、水で洗浄し、(2×)、HM−N isoluteカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、乾燥する迄真空濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中10〜50%EtOAcの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、乾燥する迄濃縮した。溶離液としてCHClを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を再度精製した。生成物画分を収集し、濃縮した。得られた残留物を(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)上のPrep HPLCにより精製した。移動相(0.25%NHHCO水溶液、CHCN)、化合物35(36mg)をもたらした。方法E;Rt:1.19分。m/z:408.2(M+H)正確な質量:407.1;H NMR(400MHz、DMSO−d)ppm 1.00(t、J=7.2Hz、3H)、2.22(s、3H)、3.87−4.02(m、2H)、7.12−7.23(m、2H)、7.53(dd、J=8.5、5.5Hz、2H)、7.59−7.66(m、1H)、7.94−8.01(m、1H)、8.13(d、J=8.0Hz、1H)、8.65−8.74(m、1H)、10.10(s、1H)

5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(20g、133mmol)マロン酸ジエチル(13.5g、146mmol)を乾燥THF(560mL)に溶解した。乾燥CHCl(260mL)中のTiCl(29.3g、266mmol)をN下にて0℃で滴加した。滴加後、ピリジン(56mL)をN下にて0℃で滴加した。混合物を20℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル(400mL)を加えた。得られた沈殿物を濾去した。濾液をブライン(2×200mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:100:0〜10:1)により精製して、残留物(9.8g)をもたらした。得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー(C18、溶離液:CHCN/HO 15/85〜45/55緩衝剤として0.1%HClを有する)により更に精製した。純粋な画分を収集し、混合物をNaHCOを用いてpH=8に塩基性化した。揮発性物質を真空除去した。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去して、化合物36(5g)をもたらした。

化合物36(7g、23.9mmol)、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(5.7g)及びNaCO(7.6g、71.8mmol)のDMF(70mL)中の混合物をN下にて60℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をジクロロメタン(100mL)中に懸濁させ、沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:100:0〜60:40)により精製して化合物37(1.78g)をもたらした。方法B;Rt:1.12分。m/z:368.1(M+H)正確な質量:367.1

POCl(7.9mL、86mmol)中の化合物37(1.58g、4.3mmol)を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO水溶液(3×20mL)及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:100:0〜70:30)により精製して、化合物38(1.1g)をもたらした。方法B;Rt:1.19分。m/z:386.1(M+H)正確な質量:385.1

化合物38(0.1g、0.26mmol)、カリウムトリフルオロ(モルホリノメチル)ボレート(0.11g、0.52mmol)、Pd(OAc)(0.006g、0.026mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(0.015g、0.042mmol)及びCsCO(0.51g、1.55mmol)のDME(1.4mL)及びHO(0.14mL)中の混合物を、マイクロ波照射下にてN下で140℃で20分間撹拌した。水(5mL)及びジクロロメタン(5mL)を加えた。有機層を分離し、水(2×5mL)で洗浄した。有機層を1N HCl(5mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)で洗浄し、NaHCOを用いてpH=7〜8に塩基性化した。混合物をジクロロメタン(15mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去して化合物39(0.1g)をもたらした。方法C;Rt:3.24分。m/z:451.2(M+H)正確な質量:450.2
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 9.99(br.s、1H)8.49−8.69(m、1H)8.16(dt、J=8.0、1.0Hz、1H)7.71(td、J=7.8、1.8Hz、1H)7.35(ddd、J=7.5、5.0、1.1Hz、1H)7.04(dd、J=8.3、5.5Hz、1H)6.86−6.96(m、1H)6.73−6.86(m、1H)3.88(q、J=7.3Hz、2H)3.80−3.85(m、4H)3.81(d、J=16.6Hz、1H)3.71(d、J=16.6Hz、1H)3.16−3.27(m、1H)2.92−3.03(m、1H)2.64−2.71(m、1H)2.57−2.63(m、4H)2.28−2.38(m、1H)0.89(t、J=7.2Hz、3H)

化合物38(0.2g、0.52mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(0.13g、1.04mmol)、PEPPSI(TM)−IPr触媒(0.035g、0.052mmol)及びKCO(0.21g、1.55mmol)の乾燥THF(4mL)中の混合物を、マイクロ波照射下にてN雰囲気下で150℃で5分間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を乾燥する迄濃縮し、薄層クロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製した。得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー(C18、溶離液:CHCN/HO 15/85〜45/55緩衝剤として0.1%HClを有する)により更に精製した。純粋な画分を収集し、混合物を乾燥する迄蒸発させて、化合物40(HCl塩としての)(60mg)をもたらした。方法C;Rt:3.05分。m/z:366.1(M+H)正確な質量:365.2

POPd(126mg、0.250mmol)及び炭酸カリウム(2.08g、15.0mmol)を、マイクロ波管内のジエチル2−(1−クロロエチリデン)マロネート(1.10g、5.00mmol)、2−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(1.57g、9.00mmol)、テトラヒドロフラン(10.0mL)及び水(1.0mL)の窒素パージしている撹拌混合物に加えた。反応混合物をケイ素隔壁で密封し、100℃で60分間、マイクロ波照射に供した。反応を合計5回繰り返し、別個の反応器を室温に冷却させ、反応混合物を組み合わせ、ヘプタン(600mL)で希釈し、炭酸ナトリウム(2×100mL)、水(1×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。乾燥(MgSO)後、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中0〜6%酢酸エチルを用いた勾配溶出により精製して、ジエチル2−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)エチリデン)マロネートを液体(860mg)としてもたらした。磁気撹拌子、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(0.594g、3.77mmol)及びN−メチル−2−ピロリドン(10mL)を有する圧力管を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド(0.564g、5.03mmol)を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。N−メチル−2−ピロリドン(5mL)中のジエチル2−(1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)エチリデン)マロネート(860mg、2.51mmol)を加え、圧力管を油浴内にて88℃で44時間加熱撹拌した。室温に冷却した後;反応混合物を水(200mL)中に注ぎ、塩酸(1N、4mL)を加えた。混合物を5分間撹拌し、ジイソプロピルエチルアミンエーテル(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中30〜100%ジクロロメタンを用いた勾配溶出により精製した。所望の画分を真空濃縮し、エチル4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−6−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(311mg)をもたらした。エチル4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−6−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(311mg、0.798mmol)及びオキシ塩化リン(1.48mL、16.0mmol)を(where)窒素雰囲気下で撹拌し、110℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を乾燥する迄真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。乾燥(NaSO)後、揮発性物質を真空除去して残留物(260mg)をもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。マイクロ波(10mL)管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(128mg、0.588mmol)、上記で得られた残留物(260mg、0.452mmol)、水(245L、13.6mmol)及び1、2−ジメトキシエタン(2.35mL)を負荷し、窒素で10分間パージした。窒素雰囲気下でビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(23.1mg、0.0452mmol)及び炭酸カリウム(281mg、2.04mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間撹拌した。冷却後、窒素ガスを反応混合物にバブリングし、更なるブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(24.3mg、0.0678mmol)及び酢酸パラジウム(II)(10.2mg、0.0452mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下にて窒素雰囲気下にて140℃で10分間撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中5%〜50%酢酸エチルを用いた勾配溶出により精製して、化合物41(73mg)をもたらした。
方法D;Rt:1.22分。m/z:473.1(M+H)正確な質量:472。2H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 0.92(t、J=7.0Hz、3H)、1.92(s、3H)、2.53−2.67(m、4H)、3.67(d、J=16.8Hz、1H)、3.77−3.90(m、7H)、6.97(td、J=8.4、2.8Hz、1H)、7.04(dd、J=8.8、2.8Hz、1H)、7.36(ddd、J=7.5、5.0、1.1Hz、1H)、7.61(dd、J=9.0、6.3Hz、1H)、7.72(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、8.13(br.d、J=7.8Hz、1H)、8.61(br.d、J=4.5Hz、1H)、10.19(s、1H)

POPd(582mg、1.16mmol)をマイクロ波管内のジエチル2−(1−クロロエチリデン)マロネート(3.00g、13.6mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(3.22g、20.4mmol)、炭酸カリウム(5.64g、40.8mmol)、テトラヒドロフラン(16.0mL)及び水(3.00mL)の窒素パージしている撹拌混合物に加えた。反応混合物を密封し、100℃で1時間マイクロ波照射に供した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び水(3×40mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中0〜15%酢酸エチルを用いた勾配溶出により精製して、ジエチル2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチリデン)マロネートを油(1.06g)としてもたらした。
圧力管に磁気撹拌子、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(268mg、1.70mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(13.2mL)、カリウムtert−ブトキシド(382mg、3.41mmol)及びジエチル2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチリデン)マロネート(508mg、1.70mmol)を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を密封し、60℃で45時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水(200mL)中に注ぎ、得られたエマルションを塩酸(1N)を使用して中和した(pH=7)。混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。トルエンを使用してN,N−ジメチルホルムアミドを共蒸発させ、得られた黄色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、勾配10〜40%のヘプタン中酢酸エチルを用いて精製した。所望の画分を真空濃縮して、エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(203mg)を得た。管に撹拌子、エチル4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−オキソ−2−(ピリジン−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(137mg、0.367mmol)及びオキシ塩化リン(0.509mL、5.48mmol)を窒素雰囲気下で入れた。混合物を撹拌し、30分間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×10mL)で洗浄し、乾燥し(isolute HM−N)、蒸発させてエチル6−クロロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(154mg)を黄色粉末としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。
10mLのマイクロ波管に撹拌子、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(381mg、1.84mmol)、エチル6−クロロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(154mg、0.354mmol)、炭酸セシウム(1.38g、4.25mmol)、蒸留水(300L)及びトルエン(3mL)を負荷した。窒素ガスを5分間バブリングし、窒素雰囲気下で酢酸パラジウム(II)(16.0mg、0.0708mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(40.6mg、0.113mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて120℃で18時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)及び水(5mL)で洗浄した。有機層をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、乾燥する迄濃縮して茶色粘性残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー用いて、ジクロロメタン中0〜2%メタノール(7Nアンモニア)を用いた勾配溶出、及び再度ジクロロメタン中0〜2%メタノールを用いた勾配溶出により精製し、真空炉内にて50℃で一晩乾燥した後、化合物42(81mg)をもたらした。方法A;Rt:1.23分。m/z:457.4(M+H)正確な質量:456.2;H NMR(400MHz、クロロホルム−d):ppm 1.00(t、J=7.2Hz、3H)、1.91(s、3H)、2.54−2.65(m、4H)、3.65(d、J=16.8Hz、1H)、3.77−3.85(m、5H)、3.92(m、2H)、6.69(ddd、J=11.7、9.0、2.6Hz、1H)、6.78−6.86(m、1H)、7.36(ddd、J=7.5、4.8、1.3Hz、1H)、7.44(td、J=9.0、6.5Hz、1H)、7.72(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、8.14(dt、J=7.8、1.1Hz、1H)、8.60(ddd、J=4.8、1.5、0.8Hz、1H)、10.10(br.s、1H)

手順C:
HOAc(3.82mL、66.74mmol)、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(5g、28.7mmol)、エチルシアノアセテート(3.37mL、31.6mmol)、ベンゼン(19mL)、β−アラニン(0.639g、7.17mmol)の混合物を、Dean Stark装置内で〜65時間加熱還流した。反応混合物を、NaHCO(12.6g)を含むHO(100mL)中にゆっくり注ぎ、20分間撹拌した。得られた水層をトルエンで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、化合物43aを油としてもたらし、これをそのままで使用した。
他の化合物は、手順Cに記載したものと同様の条件を用いることにより得られた:

出発物質として7−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを使用した化合物43b

出発物質として6−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンを使用した化合物43c

出発物質として3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン及び17時間の反応時間を使用した化合物43d。

出発物質として5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンを使用した化合物43e

出発物質として2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンを使用した化合物43f

出発物質としてクロマン−4−オン及び20時間の反応時間を使用した化合物43g
化合物43a(粗混合物、3g、11.14mmol)、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(1.93g、12.25mmol)、NaCO(1.77g、16.7mmol)及びDMF(13.6mL)を油浴内にて圧力管内で75℃で1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた残留物を水−CHCl(150mL/150mL)中に取り上げ、水層をCHCl(2×100mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度のCHCl)によりクロマトグラフにかけた。
所望の画分を真空濃縮して化合物44を得、これをそのままで使用した。方法A;Rt:1.09分。m/z:345.4(M+H)正確な質量:344.2;

手順D:
化合物43b(9.4g、36.3mmol)、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(6.86g、43.5mmol)、KOAc(5.34g、54.4mmol)及びDMF(87mL)を、圧力管内にて110℃で1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を水−CHCl(150mL−150mL)中に取り上げた。水層を2回抽出し(CHCl、2×100mL)、組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮して茶色油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出EtOAc−ヘプタン1:9〜3:7)により精製して化合物45(4.7g)を得、これをそのままで使用した。方法E;Rt:0.95分。m/z:335.1(M+H)正確な質量:334.1;

手順Dに従って、化合物43cから出発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:CHCl−MeOH 100:0−>98:2)により精製して調製した。方法A;Rt:0.99分。m/z:335.3(M+H)正確な質量:334.1;

手順Dに従って、化合物43dから出発して調製した。
方法A;Rt:0.97分。m/z:317.3(M+H)正確な質量:316.1;

手順E:
EtOH(30mL)をHClで(ガスを内部にバブリングして)90分間飽和させた。化合物44(0.5g、1.45mmol)を加え、反応混合物を油浴内にて60℃で20時間撹拌した。得られた反応混合物を真空濃縮し、CHCl(50mL)/HO(50mL)中に取り上げた。層を分離し、水層をCHCl(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮して、化合物48(560mg)を油として得、これをそのままで使用した。方法A;Rt:1.24分。m/z:392.5(M+H)正確な質量:391.2;

圧力管内のEtOH(10mL)中の化合物45(1g、2.991mmol)を、氷浴内にて穏やかな窒素流下で冷却した。濃HSO(3.2mL、59.8mmol)を滴加して混合物を処理し、バイアルに蓋をした。得られた反応混合物を油浴内にて40℃で20時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、HO(20mL)を加えた。NaHCO(10.05g、119.6mmol)を撹拌下で一部ずつ加えた。水層を抽出し(3×100mL)、組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度CHCl−MeOH 98:2)を用いてクロマトグラフにかけた。所望の画分を真空濃縮して化合物49を得、これをそのままで使用した。

手順F:
化合物48(560mg)をPOCl(5mL、53.8mmol)で処理し、これを油浴内にて105〜110℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を真空濃縮した。残留物(residu)を氷水で処理した後、CHCl(3×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をMgSO上で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度のCHCl)により精製して、化合物50(359mg)を黄色固体として得、これをそのままで使用した。方法E;Rt:1.34分。m/z:410.2(M+H)正確な質量:409.2;
手順Fに記載したものと同様に調製した:

化合物44から出発した化合物51。方法A;Rt:1.28分。m/z:363.4(M+H)正確な質量:362.1;

化合物45から出発した化合物52。この化合物をカラムクロマトグラフィーなしそのまま使用した。方法A;Rt:1.17分。m/z:353.3(M+H)正確な質量:352.1;

化合物49から出発した化合物53。方法D;Rt:1.29分。m/z:400.0(M+H)正確な質量:399.1;

化合物46から出発した化合物54。

化合物47から出発した化合物55。120℃の代わりに105℃で1時間撹拌、化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなしでそのままで使用。方法A;Rt:1.17分。m/z:335.3(M+H)正確な質量:334.1;
手順G:
マイクロ波バイアルに化合物50(0.1g、0.244mmol)、CsCO(0.477g、1.464mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(0.101g、0.488mmol)、水(0.13mL、7.32mmol)及びDME(1.3mL、12.2mmol)を入れた。この混合物を窒素で5分間パージした。次いで、酢酸パラジウム(II)(0.0055g、0.0244mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(0.014g、0.039mmol)を加え、反応混合物を更に2分間パージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下にて140℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を真空濃縮し、残留物をHO−CHCl(50mL/50mL)中に取り上げ、水層をCHCl(2×50mL)で更に抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出EtOAc−ヘプタン10:90−>50:50)により精製した。所望の画分を真空濃縮して、化合物56を黄色粉末(44.7mg)として得た。方法A;Rt:1.34分。m/z:475.3(M+H)正確な質量:474.3;
H NMR(600MHz、クロロホルム−d):ppm 0.70(t、J=7.1Hz、3H)、1.35(s、3H)、1.39−1.43(m、1H)、1.44(s、3H)、1.90−1.99(m、1H)、2.45−2.55(m、2H)、2.57−2.68(m、4H)、3.68−3.74(m、1H)、3.71(d、J=16.5Hz、1H)、3.83(t、J=4.6Hz、4H)、3.85−3.91(m、1H)、3.88(d、J=16.4Hz、1H)、7.05(ddd、J=7.6、7.2、1.4Hz、1H)、7.13(ddd、J=7.9、7.1、1.5Hz、1H)、7.17(dd、J=7.8、1.5Hz、1H)、7.32(ddd、J=7.5、4.8、1.2Hz、1H)、7.35(dd、J=7.9、1.4Hz、1H)、7.68(td、J=7.7、1.7Hz、1H)、8.18(dt、J=8.0、1.1Hz、1H)、8.57(ddd、J=4.8、1.7、0.9Hz、1H)、10.01(s、1H)
手順Gに従って調製:

化合物51から出発した化合物57。方法F;Rt:6.63分。m/z:428.2(M+H)正確な質量:427.2;

化合物52から出発した化合物58
CHCl−MeOH 100:0−>98:2)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製、ヘプタン/ジイソプロピルエーテルで粉砕。方法A;Rt:1.20分。m/z:418.5(M+H)正確な質量:417.2;

化合物53から出発した化合物59;H NMR(600MHz、クロロホルム−d)ppm 0.83(t、J=7.1Hz、3H)、1.71−1.78(m、1H)、2.02−2.09(m、1H)、2.23−2.30(m、1H)、2.30−2.36(m、1H)、2.56−2.68(m、4H)、2.74−2.88(m、2H)、3.74(d、J=16.8Hz、1H)、3.80−3.86(m、6H)、3.90(d、J=16.8Hz、1H)、6.77(td、J=8.4、2.8Hz、1H)、6.89(dd、J=10.3、2.7Hz、1H)、7.03(dd、J=8.4、5.8Hz、1H)、7.34(ddd、J=7.5、4.8、1.2Hz、1H)、7.70(td、J=7.7、1.7Hz、1H)、8.16(dt、J=8.0、1.1Hz、1H)、8.58(ddd、J=4.8、1.7、1.0Hz、1H)、10.09(s、1H);方法A;Rt:1.38分。m/z:465.2(M+H)正確な質量:464.2;

化合物54から出発した化合物60
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、EtOAc−ヘプタン10:90〜50:50を用いた勾配溶出により精製。
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 1.93−2.29(m、4H)、2.54−2.61(m、4H)、2.83−2.95(m、2H)、3.52(d、Jab=15.1Hz、1H)、3.56(d、Jab=15.1Hz、1H)、3.77−3.82(m、4H)、6.80−6.91(m、2H)、7.24(dd、J=8.7、5.9Hz、1H)、7.37−7.41(m、1H)、7.75(td、J=7.8、1.5Hz、1H)、8.20(d、J=8.0Hz、1H)、8.59(d、J=4.8Hz、1H)、9.70(s、1H)。方法A;Rt:1.19分。m/z:418.5(M+H)正確な質量:417.2;
ラセミ混合物をChiralpak Diacel AD(30×250mm)上の分取SFCによりエナンチオマー60a及び60bに分離した。移動相(CO、0.2%iPrNHを有するiPrOH)、化合物60a及び化合物60bを両方とも黄色粉末として得た。SFC:カラム:AD−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:CO中10%iPrOH(0.2%iPrNHを含む)、15.00分間保持、温度:30℃、Rt:化合物60a:5.62分、60b:8.72分

化合物55から出発した化合物61;シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、EtOAc−ヘプタン10:90〜50:50を用いた勾配溶出により精製。ジイソプロピルエーテル−CHCNから沈殿。
方法A;Rt:1.17分。m/z:400.5(M+H)正確な質量:399.2;

4−フルオロ−1−インダノン(10g、66.6mmol)、マロン酸ジエチル(11.734g、73.3mmol)のテトラヒドロフラン(278mL)溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。四塩化チタン(140mL、140mmol、ジクロロメタン中1M)を滴加した後、ピリジン(27.8mL、345mmol)を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機層ブライン(3×200mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、勾配0〜10%のヘプタン中酢酸エチルを用いて精製した。全部の所望の画分を組み合わせ、〜200mLの容積が得られる迄蒸発させた。更なるヘプタンを加え、形成した橙色沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄した。得られた濾液を乾燥する迄真空濃縮して、化合物62(8.81g)を橙色油としてもたらし、これは静置後、固化した。

丸底フラスコ(flak)に磁気撹拌子、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(9.50g、60.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)及び炭酸ナトリウム(12.8g、121mmol)を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。化合物62(8.81g、30.1mmol)を加え、反応混合物をゴム隔壁で密封し、70℃で17時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水(300mL)中に注ぎ、ジイソプロピルエチルアミンエーテル(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し(NaSO)、減圧下で濃縮した。勾配0〜100%のヘプタン中酢酸エチルを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残留物を精製した。所望の画分を真空濃縮し、ヘプタン中酢酸エチル30%を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製した。所望の画分を真空濃縮し、ジクロロメタン100%を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、化合物63(430mg)をもたらした。

100mLの丸底フラスコに化合物63(430mg、1.17mmol)、メタノール(14.9mL)及びKOtBu(197mg、1.76mmol)を入れた。反応混合物を80℃で17時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し(NaSO)、濃縮し、乾燥して、化合物64(300mg)を固体泡状物としてもたらし、これをそのままで使用した。

管に撹拌子、化合物64(300mg、0.841mmol)及びオキシ塩化リン(1.17mL、12.6mmol)を窒素雰囲気下で入れた。混合物を撹拌し、120℃で30分間加熱した。室温に冷却後、反応(raction)混合物を乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄真空下で蒸発させて、化合物65(311mg)を黄色茶色泡状物としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。

ラセミ化合物66のエナンチオマー:化合物66a及び化合物66b
10mLのマイクロ波管に撹拌子、(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート内部塩(287mg、1.61mmol)、化合物65(300mg、0.807mmol)、炭酸セシウム(1.57g、4.84mmol)、水(0.44L)及び1,2−ジメトキシエタン(4mL)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。酢酸パラジウム(II)(18.3mg、0.0807mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(46.3mg、0.129mmol)を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて140℃で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)及び水(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、勾配5〜100%のヘプタン中酢酸エチルを用いて精製して化合物66(250mg)をもたらした。化合物66(200mg)を(Chiralcel Diacel OJ 20×250mm)上のPrep SFCにより更に精製した。移動相(CO、0.2%iPrNHを有するメタノール)、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて、真空炉内にて50℃で一晩乾燥後、化合物66a(70mg)及び化合物66b(80mg)を得た。方法A;Rt:1.23分。m/z:437.5(M+H)正確な質量:436.2;
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 2.35(ddd、J=13.1、9.1、3.9Hz、1H)、2.56−2.68(m、5H)、2.96−3.12(m、1H)、3.14−3.32(m、1H)、3.42(s、3H)、3.71(d、J=16.8Hz、1H)、3.79(d、J=16.8Hz、1H)、3.83(t、J=4.5Hz、4H)、6.80−6.93(m、2H)、7.12(td、J=7.8、5.0Hz、1H)、7.34(ddd、J=7.4、4.9、1.0Hz、1H)、7.70(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、8.15(dt、J=8.0、1.0Hz、1H)、8.58(br.d、J=4.3Hz、1H)、10.03(br.s.、1H);SFC:カラム:OJ−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:CO中5%EtOH(0.2%iPrNHを含む)、15.00分間保持、温度:30℃、Rt:化合物66a:5.26分、66b:8.34分

化合物43eから出発し、手順Dを用いて、KOAcの代わりにNaCOを使用し、110℃で1時間の代わりに70℃で1時間加熱した。精製は、溶離液としてCHClを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて行った。

化合物67から、手順Fを用いて、100℃で1.5時間加熱して調製した。

手順Gに従って調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:CHCl−MeOH 100:0〜98:2)を用いて化合物を精製した。
方法A;Rt:1.14分。m/z:404.2(M+H)正確な質量:403.2;
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 2.45(ddd、J=13.2、8.5、5.8Hz、1H)、2.50−2.67(m、5H)、3.04−3.22(m、2H)、3.52(s、2H)、3.79(t、J=4.8Hz、4H)、6.88(td、J=8.7、2.3Hz、1H)、6.95(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、7.10(dd、J=8.4、5.1Hz、1H)、7.39(ddd、J=7.5、4.8、1.0Hz、1H)、7.75(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、8.19(d、J=7.8Hz、1H)、8.57−8.62(m、1H)、9.67(br.s.、1H)

化合物44から出発して、手順Eに従って、EtOHの代わりにMeOHを使用して調製した。得られた残留物を、精製することなく更に使用した。

化合物70から出発して、手順Fに従って、110℃で1時間で調製した。
方法A;Rt:1.33分。m/z:396.2(M+H)正確な質量:395.1

化合物71から出発して、手順Gに従って調製し、勾配EtOAc−ヘプタン0:100〜50:50溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。方法A;Rt:1.39分。m/z:461.2(M+H)正確な質量:460.3;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 1.34(s、3H)、1.40−1.47(m、1H)、1.44(s、3H)、1.90−1.97(m、1H)、2.44−2.57(m、2H)、2.57−2.68(m、4H)、3.29(s、3H)、3.55−3.98(d、J=16.6Hz、1H)、3.80−3.88(m、5H)、7.03−7.19(m、3H)、7.29−7.39(m、2H)、7.68(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、8.17(dt、J=8.0Hz、1.0Hz、1H)、8.55−8.58(m、1H)、10.00(s、1H)

化合物46から出発して、手順Eに従って、EtOHの代わりにMeOHを使用し、60℃で16時間撹拌して調製した。

化合物73から出発して、手順F、次いで手順Gに従って、CHCl−MeOH 100:0〜98:2)による勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して調製した。方法A;Rt:1.27分。m/z:451.2(M+H)正確な質量:450.2;
H NMR(400MHz、クロロホルム−d):ppm 1.72−1.82(m、1H)、2.03−2.10(m、1H)、2.25−2.38(m、2H)、2.59−2.67(m、4H)、2.83−2.90(m、2H)、3.38(s、3H)、3.73(d、J=16.6Hz、1H)、3.80−3.87(m、5H)、6.74−6.83(m、2H)、7.14−7.19(m、1H)、7.32−7.37(m、1H)、7.71(td、J=7.8、1.5Hz、1H)、8.18(d、J=8.0Hz、1H)、8.57−8.61(m、1H)、9.99(s、1H)

化合物43fから出発して、手順Dに従って、KOAcの代わりにNaCOを使用し、110℃で1時間の代わりに75℃で2時間加熱して調製した。精製は、溶離液としてCHClを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて行った。

化合物75から出発して、手順F、次いで手順Gに従って、CHCl−MeOH 100:0〜98:2)による勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して調製した。方法A;Rt:1.11分。m/z:386.2(M+H)正確な質量:385.2;
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 2.37−2.49(m、1H)、2.50−2.61(m、5H)、3.02−3.25(m、2H)、3.52(s、2H)、3.79(t、J=4.8Hz、4H)、7.12−7.34(m、4H)、7.38(ddd、J=7.5、4.8、1.0Hz、1H)、7.74(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、8.20(d、J=8.0Hz、1H)、8.59(d、J=4.8Hz、1H)、9.64(br.s.、1H)

化合物43c(1000mg、3.86mmol)、3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド(727mg、4.63mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を圧力管内にて40℃で17時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配、酢酸エチル−ヘプタン1:9〜10:0)によるクロマトグラフにかけて、化合物77(670mg)を白色固体として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法A;Rt:0.98分。m/z:371.1(M+H)正確な質量:370.1。

圧力管にメタノール(25mL)を入れた。混合物を氷水浴内で冷却した。次いで、冷却を継続しながらHClガスを30分間バブリングした。化合物77(670mg)及び水(蒸留、78L、4.3mmol)を加え、圧力管を閉鎖し、冷却を継続しながら30分間撹拌した。反応混合物を油浴内にて40℃で週末に亘って撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、CHCl−水(50mL/50mL)中に取り上げた。水層を更に2回抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物をMgSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して不純な化合物78を茶色油として得、これをそのままで次のステップに使用した。

化合物78(693mg)をオキシ塩化リン(5mL、53.8mmol)に溶解し、この混合物を油浴内にて110℃で1時間還流した。暗茶色反応混合物を真空濃縮し、氷水(50mL)で処理し、得られた混合物を15分間撹拌した。得られた水層を、CHCl(3×50mL)を使用して抽出した。組み合わせた抽出物をMgSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。暗茶色残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度のCHCl)によりクロマトグラフにかけ、化合物79(180mg)を黄色固体として得た。方法A;Rt:1.17分。m/z:422.1(M+H)正確な質量:421.1;

化合物79(0.18g)をマイクロ波バイアル内でDMF(2.6mL)に溶解し、これを窒素で10分間パージした。次いで、テトラメチルスズ(0.084mL、0.61mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0.021g、0.041mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエン(2×5mL)と共蒸発させた。得られた残留物を水−CHCl(30mL−30mL)中に取り上げ、水層をCHCl(2×30mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をNaSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗物質を(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)上の分取HPLCにより精製した。移動相(0.25%NHHCO水溶液、CHCN)化合物80(69mg)及び化合物81(4.6mg)を得た。化合物80:方法A;Rt:1.16分。m/z:402.1(M+H)正確な質量:401.1;H NMR(600MHz、クロロホルム−d):70/30互変異性混合物(両方とも記載されている):ppm 1.70−1.78(m、1H)、1.80−1.86(m、2H)、2.06−2.14(m、1H)、2.34(s、7H)、2.39(s、3H)、2.76−2.81(m、2H)、2.81−2.88(m、2H)、3.38(s、3H)、3.41(s、3H)、6.75−6.81(m、3H)、6.87(td、J=8.5、2.7Hz、1H)、7.19−7.23(m、1H)、7.24(ddd、J=10.0、8.0、2.3Hz、1H)、7.32(ddd、J=10.3、8.0、2.3Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.55(dd、J=8.7、5.9Hz、1H)、7.89(s、1H)、8.24(d、J=2.2Hz、1H)、8.27(d、J=2.2Hz、1H);化合物81:方法A;Rt:1.27分。m/z:398.2(M+H)正確な質量:397.2;

手順Dに従って、化合物43gから出発し、KOAcの代わりに重炭酸ナトリウム(6当量)を使用し、70℃で3時間加熱し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:CHCl−MeOH 100:0−>98:2)により精製して調製した。方法A;Rt:0.86分。m/z:319.1(M+H)正確な質量:318.1;

圧力管にメタノール(30mL)を入れ、氷水浴内で冷却した。次いで、冷却を継続しながらHClガスを40分間バブリングした。化合物82(1g)を混合物に加え、管を閉鎖し、反応混合物を氷水浴内で40分間撹拌した。次に、反応混合物を油浴内にて40℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をHO−CHCl(50mL−50mL)中に取り上げ、層を分離した。CHCl(2×100mL)を使用して水層を抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濾液し、真空濃縮して、純粋な化合物83(890mg)を僅かに茶色油として得、これをそのままで次の反応に使用した。

化合物83から出発して、手順Fに従って調製した。方法A;Rt:1.12分。m/z:370.1(M+H)正確な質量:369.1;

化合物84(220mg)をマイクロ波バイアル内でN,N−ジメチルホルムアミド(3.4mL)に溶解し、これを窒素で10分間パージした。次いで、テトラメチルスズ(111L、0.8mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(82mg、0.16mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、トルエン(2×5mL)と共蒸発させた。次いで、これを中に取り上げHO−CHCl(30mL−30mL)中に取り上げ、水層をCHCl(2×30mL)で更に2回抽出した。組み合わせた抽出物をNaSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配CHCl−メタノール100:0〜98:2)によりクロマトグラフにかけ、化合物を含む画分を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配、酢酸エチル−ヘプタン0:100〜15:85)により再度精製し、化合物を含む画分を濃縮し、得られた残留物を(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)上のPrep HPLCにより精製した。移動相(0.25%NHHCO水溶液、CHCN)。得られた残留物をメタノール(2×15mL)と共蒸発させ、真空乾燥して化合物85(5mg)を黄色粉末としてもたらした。方法E;Rt:1.05分。m/z:350.2(M+H)正確な質量:349.1;

手順Gに従って、化合物84から出発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配CHCl−メタノール100:0〜98:2)により精製し、所望の画分を真空濃縮し、得られた粉末を真空乾燥して調製した。
方法A;Rt:1.18分。m/z:435.2(M+H)正確な質量:434.2;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 1.97(dt、J=13.5、2.5Hz、1H)、2.50−2.68(m、4H)、2.73(ddd、J=13.5、12.5、4.0Hz、1H)、3.37(s、3H)、3.73(d、J=16.8Hz、1H)、3.78−3.93(m、5H)、4.24(ddd、J=10.5、4.0、2.5Hz、1H)、4.76(ddd、J=12.5、10.5、2.5Hz、1H)、6.76−6.91(m、2H)、7.08(ddd、J=8.3、7.3、1.5Hz、1H)、7.15(dd、J=7.7、1.6Hz、1H)、7.35(ddd、J=7.5、4.8、1.0Hz、1H)、7.71(td、J=7.8、1.8Hz、1H)、8.19(m、J=8.0Hz、1H)、8.58(m、J=4.5Hz、1H)、10.10(s、1H)。

圧力管にメタノールを入れ、これを氷水浴内で冷却した。次いで、冷却を継続しながらHClガスを30分間バブリングした。次いで、化合物75(1g、3.31mmol)を加え、圧力管を閉鎖し、冷却を継続しながら30分間撹拌した。次いで、反応混合物を油浴内にて40℃で7時間撹拌した。水(0.15mL)を加え、反応混合物を油浴内にて40℃で17時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をCHCl−HO(50mL−50mL)中に取り上げた。層を分離し、水層を抽出した(CHCl−2×100mL)。組み合わせた抽出物をMgSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して化合物87(750mg)を茶色油として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法A;Rt:0.99及び1.01分。m/z:336.2(M+H)正確な質量:335.1;

化合物87(0.75g)をオキシ塩化リン(5mL、53.81mmol)に溶解し、この混合物を油浴内にて110℃で1時間還流した。暗茶色反応混合物を真空濃縮し、氷水(100mL)で処理した。得られた水層を、CHCl(3×50mL)を使用して抽出した。組み合わせた抽出物をMgSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。暗茶色残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度のCHCl)によるクロマトグラフにかけて、化合物88(460mg)を暗黄色油として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法A;Rt:1.15分。m/z:354.1(M+H)正確な質量:353.1;

マイクロ波バイアルに化合物88(0.3g、0.81mmol)、炭酸セシウム(1.57g、4.83mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(0.33g、1.61mmol)、水(蒸留、0.44mL)及び1,2−ジメトキシエタン(4.2mL)を入れた。この混合物を窒素で5分間パージした。次いで、酢酸パラジウム(II)(0.018g、0.081mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(0.046g、0.13mmol)を加え、反応混合物を更に2分間パージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射下にて140℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CHCl−HO(50mL−50mL)中に取り上げた。層を分離し、水層を2回抽出した(CHCl 2×100mL)。組み合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配CHCl−メタノール100:0〜98:2)によりクロマトグラフにかけた。所望の画分を真空濃縮し、更に真空乾燥して、化合物89(230mg)を黄色粉末としてもたらした。方法A;Rt:1.20分。m/z:419.2(M+H)正確な質量:418.2;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.33(ddd、J=13.2、9.0、4.0Hz、1H)、2.56−2.85(m、5H)、3.01(ddd、J=15.8、9.5、4.0Hz、1H)、3.24(ddd、J=15.8、9.0、7.0Hz、1H)、3.40(s、3H)、3.71(d、J=16.6Hz、1H)、3.78(d、J=16.6Hz、1H)、3.80−3.86(m、4H)、7.05−7.20(m、3H)、7.21−7.25(m、1H)、7.34(ddd、J=7.5、5.0、1.1Hz、1H)、7.70(td、J=7.7、1.8Hz、1H)、8.17(dt、J=8.0、1.0Hz、1H)、8.59(m、1H)、9.97(bs、1H)

化合物88(160mg、0.43mmol)をマイクロ波バイアル内でN,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)に溶解し、これを窒素で10分間パージした。次いで、テトラメチルスズ(89.3l、0.64mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0.066g、0.13mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエン(2×5mL)と共蒸発させた。混合物を水−CHCl(30mL−30mL)中に取り上げ、水層をCHCl(2×30mL)で更に2回抽出した。組み合わせた抽出物をNaSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物(residu)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配CHCl−メタノール100:0〜98:2)によりクロマトグラフにかけた。化合物を含む画分を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル−ヘプタン0:100〜15:85)により精製した。関連画分を濃縮し、分取HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)。移動相(0.25%NHHCO水溶液、メタノール)、更に(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)上の分取HPLCにより再度精製した。移動相(0.1%TF水溶液+5%CHCN、CHCN)。得られた画分をCHCl(15mL)に溶解した後、水酸化ナトリウム(1M aq/10mL)で処理した。層を分離し、水層をCHCl(2×15mL)を使用して2回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配CHCl−メタノール100:0〜98:2)によりクロマトグラフにかけて、化合物90(3.2mg)を純粋な黄色油として得た。方法A;Rt:1.14分。m/z:334.1(M+H)正確な質量:333.2

管に撹拌子、ジメチル2−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)マロネート(2.50g、9.11mmol;3,3−ジメチルインダン−1−オン及びマロン酸ジメチルから、化合物62に関して例示したものと同様に調製。処理及び溶媒の蒸発後に形成した結晶を濾過し、石油エーテルで洗浄した)、3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボキサミジン(1.72g、10.9mmol)及び1,4−ジオキサン(100mL)を窒素雰囲気下で入れ、反応混合物を50℃で24時間及び60℃で5時間加熱した。反応混合物を、乾燥する迄蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中ジクロロメタン、勾配20〜100%)を用いて精製して、化合物91(380mg)を得た。方法A;Rt:1.11及び1.14分。m/z:400.2(M+H)正確な質量:399.1

管に撹拌子を負荷し、化合物91(380mg)及びオキシ塩化リン(1.3mL、14.3mmol)を加え、管をTeflonキャップで閉鎖した。反応混合物を120℃で30分間加熱し、窒素流を使用して乾燥する迄40℃で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させて化合物92(270mg)を黄色茶色粘性油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。方法A;Rt:1.24.m/z:418.1(M+H)正確な質量:417.1

10mLのマイクロ波管に撹拌子、(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート内部塩(230mg、1.29mmol)、化合物92(270mg)、炭酸セシウム(1.26g、3.88mmol)、水(350L、19.4mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(3.4mL、32.3mmol)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。酢酸パラジウム(II)(14.6mg、0.065mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(37.1mg、0.103mmol)を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて140℃で10分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)及び水(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。勾配5〜50%のヘプタン中酢酸エチルを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、乾燥する迄濃縮し、真空乾燥した後、化合物93(169mg)を灰白色粉末としてもたらした。方法A;Rt:1.36m/z:483.2(M+H)正確な質量:482.2

ジメチル2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)マロネート(2g、7.57mmol;6−フルオロ−1−インダノン及びマロン酸ジメチルから、化合物62に関して例示したものと同様に調製)、ピリジン−2−カルボキサミジン塩酸塩(1.63g、10.3mmol)及びNaCO(2.17g、20.5mmol)のDMF(20mL)中の混合物を、窒素雰囲気下にて60℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン(100mL)中に懸濁させ、形成した沈殿物を濾去した。濾液を、真空濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて2回精製した。(勾配:ヘプタン中酢酸エチル0〜40%)次にCHCl中メタノール0〜2%)化合物94(254mg)を得、これをそのままで次のステップに使用した。方法A;Rt:1.00m/z:354.1(M+H)正確な質量:353.1

管に撹拌子、化合物94(254mg)及びオキシ塩化リン(0.952mL、10.2mmol)を窒素雰囲気下で入れ、Teflonキャップで閉鎖した。混合物を撹拌し、120℃で30分間加熱した。室温に到達後、反応混合物を乾燥する迄窒素流下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄真空下で蒸発させて、化合物95(230mg)を暗茶色粘性油としてもたらし、これをそのままで次のステップに使用した。方法A;Rt:1.14m/z:372.1(M+H)正確な質量:371.1

10mLのマイクロ波管に撹拌子、(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート内部塩(220mg、1.24mmol)、化合物95(230mg、0.619mmol)、炭酸セシウム(1209mg、3.71mmol)、水(335L、18.6mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(3.2mL)を負荷し、窒素ガスを10分間バブリングした。酢酸パラジウム(II)(14.0mg、0.062mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(35.5mg、0.099mmol)を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて140℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温に到達させた。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)及び水(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。勾配5〜50%のヘプタン中酢酸エチルを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、化合物96(216mg)を粉末としてもたらし、これを真空乾燥した。方法A;Rt:1.21m/z:437.2(M+H)正確な質量:436.2。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.34(ddd、J=13.1、9.1、4.1Hz、1H)、2.58−2.68(m、5H)、2.90−3.01(m、1H)、3.12−3.22(m、1H)、3.45(s、3H)、3.71(d、J=16.8Hz、1H)、3.80(d、J=16.8Hz、1H)、3.82−3.87(m、4H)、6.79(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)、6.87(td、J=8.7、2.5Hz、1H)、7.16(dd、J=8.3、5.0Hz、1H)、7.36(ddd、J=7.5、4.8、1.3Hz、1H)、7.71(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、8.16(dt、J=8.0、1.0Hz、1H)、8.59(br.d、J=4.3Hz、1H)、10.04(br.s.、1H)。化合物96を(Chiralcel Diacel OD 20×250mm)上の分取SFCにより精製した。移動相(CO、0.2%iPrNHを有するメタノール)、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解(solve)し、再度蒸発させて、化合物96a及び96bを薄黄色粉末として得た。SFC:OD−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%MeOH(0.2%iPrNHを含む)17.00分間保持、速度10%で5〜50#MeOH(0.2%iPrNHを含む)、及び50%で3.10分間保持;温度:30℃。Rt(96a):10.8分;Rt(96b):11.9分

4,5−ジフルオロ−1−インダノン(15g、89.2mmol)及びマロン酸ジメチル(11.2mL、98.1mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、ジクロロメタン(50mL)中の四塩化チタン(20.6mL、187mmol)を滴加した。ピリジン(37.4mL、462mmol)を最後に加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をデカライト上で濾過し、酢酸エチル(500mL)を濾液に加えた。有機層をブライン(3×200mL)で洗浄した。組み合わせた水層を1N塩酸(100mL)で酸性化し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配、ヘプタン中ジクロロメタン0〜50%)を用いて精製した。所望の画分を組み合わせ、200mLの容積に濃縮した。形成した固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。濾液を乾燥する迄蒸発させて、化合物97(3.74g)を茶色粉末としてもたらした。方法A;Rt:1.10m/z:300.1(M+NH正確な質量:282.1

管に撹拌子、化合物97(3.00g、10.6mmol)、3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド(3.34g、21.3mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を50℃で4時間加熱し、一晩で室温に到達させた。反応混合物を乾燥する迄濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配、ヘプタン中酢酸エチル10〜50%)を用いて精製して、化合物98(500mg)を茶色粉末として得た。方法A;Rt:1.06(2つの異性体)m/z:408.1(M+H)正確な質量:407.1

管に撹拌子、化合物98(500mg)及びオキシ塩化リン(1.0mL、11mmol)を窒素雰囲気下で入れた。混合物を撹拌し、120℃で30分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を窒素流下で乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄真空下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度のジクロロメタン)を用いて精製して、化合物99(130mg)を茶色粉末として得た。方法A;Rt:1.12m/z:426.1(M+H)正確な質量:425.1

化合物99(100mg)をマイクロ波バイアル内で1,2−ジメトキシエタン(1.60mL、15.4mmol)に溶解し、溶液を窒素ガスで10分間バブリングすることにより脱酸素した。次いで、テトラメチルスズ(0.039mL、0.28mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(36.0mg、0.071mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間加熱し、室温に到達させた。窒素ガスを10分間バブリングした。次いで、更なるテトラメチルスズ(0.039mL、0.282mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(36.0mg、0.071mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で20分間加熱した。この反応混合物を乾燥する迄濃縮した。残留物を分取HPLC(RP SunFire Preparative C18 OBD−10μm、30×150mm)により精製した。移動相(0.1%TFA水溶液+5%アセトニトリル、アセトニトリル)。所望の画分を組み合わせ、乾燥する迄濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄真空濃縮した。得られた残留物をメタノール(2×5mL)と共蒸発させ、真空乾燥して、化合物100(21mg)を黄色粉末としてもたらした。方法A;Rt:1.12m/z:406.1(M+H)正確な質量:405.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d):ppm 2.25−2.46(m、4H)、2.61−2.82(m、1H)、2.96−3.10(m、1H)、3.12−3.30(m、1H)、3.47(s、3H)、6.71−7.12(m、2H)、7.17−7.39(m、1H)、7.98(br.s、1H)、8.27(d、J=2.0Hz、1H)。

10mLのマイクロ波管に撹拌子、(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート内部塩(22.6mg、0.127mmol)、化合物99(30mg、0.0705mmol)、水(34.3L、1.90mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(1.5mL)を負荷した。窒素ガスを10分間バブリングした。炭酸セシウム(124mg、0.38mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.60mg、0.00705mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(4.04mg、0.0113mmol)を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内にて140℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水層をジクロロメタン(10mL)で抽出し、有機層を組み合わせ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配5〜50%のヘプタン中酢酸エチル)を用いて精製し、濃縮及び真空乾燥後、化合物101(3.2mg)を黄色粉末としてもたらした。方法A;Rt:1.21m/z:491.1(M+H)正確な質量:490.2
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 2.40(ddd、J=13.0、9.0、3.8Hz、1H)、2.55−2.71(m、5H)、2.98−3.10(m、1H)、3.14−3.28(m、1H)、3.45(s、3H)、3.67(d、J=16.8Hz、1H)、3.73−3.84(m、5H)、6.79(dd、J=8.3、4.0Hz、1H)、6.93(dt、J=10.4、7.7Hz、1H)、7.20−7.33(m、1H)、8.34(d、J=2.0Hz、1H)、9.61(br.s、1H)。

室温のDMF(100mL)中の2−ブロモフェノール(8.6g、49.7mmol)に、KCO(34.4g、248mmol)を加えた。5分後、エチル2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(12.1g;59.65mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に(Nexwt)、飽和NHCl(200mL)を加え、混合物をCHCl(3×)で抽出した。組み合わせた有機層をMgSO上で乾燥し、濾液し、溶媒を真空除去した。得られた残留物を、ヘプタン/EtOAcを有するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上の勾配溶出により精製して、エチル2−(2−ブロモフェノキシ)−2,2−ジフルオロアセテート(7.78g)をもたらした。H NMR(400MHz、DMSO−d)ppm 1.27(t、J=7.2Hz、3H)、4.40(q、J=7.1Hz、2H)、7.30(td、J=7.7、1.8Hz、1H)、7.36−7.45(m、1H)、7.45−7.54(m、1H)、7.78(dd、J=8.0、1.5Hz、1H)。方法A;Rt:1.19.
THF/HO(50mL/50mL)中の2−(2−ブロモフェノキシ)−2,2−ジフルオロアセテート(3g、10.2mmol)にLiOH(320mg、13.4mmol)を加え、混合物を40℃で撹拌した。2.5時間後、混合物を室温に冷却し、1N HClで酸性化し、THFを真空除去した。水層をCHClで抽出し、組み合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濾液し、溶媒を真空除去して2−(2−ブロモフェノキシ)−2,2−ジフルオロ酢酸を無色油(3011mg、H−NMRによれば14重量%THFを含む)としてもたらした。方法A;Rt:1.21m/z:266.9(M−H)正確な質量:267.9。乾燥THF(150mL)中の2−(2−ブロモフェノキシ)−2,2−ジフルオロ酢酸(6.04g)上述したように調製))に、アルゴン下にて−10℃でBuLi(ヘキサン中2.5M;24.2mL;60.4mmol)を滴加した。混合物を10分間撹拌した後、1N HCl(200mL)中に注ぎ、CHCl(3×)で抽出し、NaSO上で乾燥し、濾液した。溶媒を除去し(40℃、100mbarとなる迄)、化合物102を含む5.5gの油状残留物をもたらし、これをそのままで次の反応に使用した。方法D;Rt:0.99;19F NMR(377MHz、DMSO−d)ppm −92.77。H NMR(400MHz、DMSO−d)ppm 7.43(td、J=7.7、0.7Hz、1H)、7.50(dt、J=8.5、0.7Hz、1H)、7.91(ddd、J=7.7、1.5、0.7Hz、1H)、7.98(ddd、J=8.5、7.5、1.5Hz、1H)。

塩化チタン(IV)を、氷浴内で冷却した(0℃)2,2−ジフルオロインダン−1−オン(化合物102;3.18g)マロン酸ジメチル(2.5mL、21.8mmol)のTHF(60mL)溶液に滴加した。次いで、ピリジン(5.8mL、73mmol)を滴加し、反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した後、室温で64時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物に加えた後、CHCl(2×300mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥した(NaSO)。濾過及び濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル0〜10%)により精製して、化合物103(2.6g)を無色液体として得た。方法A;Rt:1.10m/z:302.1(M+NH正確な質量:284.1

管に撹拌子、化合物103(1.00g、3.52mmol)、3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド(693mg、3.56mmol)及び1,4−ジオキサン(5mL)を負荷し、Teflonキャップで閉鎖した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、40℃で1.5時間加熱した。更なる3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド(315mg、1.62mmol)を加え、反応混合物を40℃で4時間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を蒸発させて、化合物104を含む、僅かに橙色油状残留物をもたらし、これをそのままで次の反応に使用した。方法A;Rt:1.02m/z:410.1(M+H)正確な質量:409.1

管に撹拌子、化合物104(1.32g、3.24mmol)、オキシ塩化リン(4.56mL、49.1mmol)を負荷し、Teflonキャップで閉鎖した。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。この反応混合物を乾燥する迄蒸発させ、トルエンで共蒸発させた。茶黒色残留物をCHClに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に室温で30分間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、濾過後、乾燥する迄蒸発させた。黒色タール状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)を用いて精製した。所望の全部の画分を組み合わせ、乾燥する迄蒸発させて化合物105(580mg)を黄色粉末として得た。方法A;Rt:1.11m/z:428.0(M+H)正確な質量:427.0

マイクロ波バイアル内の化合物105(580mg、1.36mmol)のDMF(5mL)溶液を撹拌し、窒素を10分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ(0.28mL、2.0mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(69.3mg、0.136mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。
反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で30分間加熱し、室温に到達させた。この反応混合物を濾過し、濾液を乾燥する迄、蒸発させた。残留物をメタノール(40mL)と混合し、濾過し、濾液を乾燥する迄蒸発させて橙色粘性残留物(635mg)を得た。540mgの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配、ヘプタン中酢酸エチル5〜30%)を用いて精製した。所望の画分を組み合わせ、100mLの溶媒を保つよう蒸発させた。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空炉内にて50℃で2時間乾燥して、化合物106(32mg)を薄黄色粉末として得た。方法E;Rt:1.00m/z:408.1(M+H)正確な質量:407.1。濾液を乾燥する迄蒸発させて黄色粉末を得、これをChiralcel Diacel OJ 20×250mm上の分取SFCにより精製した。移動相(CO、イソプロパノール)、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて化合物106a(111mg)及び化合物106bを得た。SFC:カラム:OJ−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%iPrOH(0.2%iPrNHを含む)15.0分間保持 温度:23℃;Rt(106a):8.37分;Rt(106b):9.95分。

ジクロロメタン(30mL)に溶解したTiCl(9.8mL)を、氷浴内で冷却しながら、THF(125mL)に溶解した2,2−ジフルオロインダン−1−オン(8.0g;47.6mmol)及びマロン酸ジメチル(6.3g;47.6mmol)の溶液に10分間滴加した。反応混合物を10分間撹拌した。次いで、ピリジン(14.9mL;185mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌しながら室温に到達させた。混合物を水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(300mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中2〜100%EtOAcの勾配溶出によるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮して化合物107(7.51g)を得、これをそのままで次の反応に使用した。方法A;Rt:1.01m/z:300.1(M+NH正確な質量:282.1;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)ppm 3.50(t、J=13.4Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.91(s、3H)、7.27−7.35(m、2H)、7.39−7.47(m、1H)、7.66(d、J=8.5Hz、1H)。

化合物107(6.8g)、2−アミジノピリジニウムクロリド(3.35g;21.3mmol)及び重炭酸ナトリウム(7.15g))のジオキサン(100mL)中の混合物を120℃で5時間加熱撹拌した。未だ暖かい間、反応混合物を濾液し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配溶出を用いた、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、一晩真空乾燥して、化合物108(ジアステレオマー混合物;3.83g)を白色粉末として得た。方法A;Rt:1.00及び1.03m/z:372.1(M+H)正確な質量:371.1。

化合物108(1.05g)をオキシ塩化リン(25mL)に溶解し、100℃で210分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、この混合物を撹拌しながら飽和NaHCO(200mL)溶液中に注ぐことによりクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色粗樹脂(1.05g)を得、これをそのままで次のステップに使用した。方法A;Rt:1.15m/z:390.1(M+H)正確な質量:389.1。

窒素を化合物109(681mg)カリウム(モルホリン(morholin)−4−イル)メチルトリフルオロボレート(345.5mg;1.67mmol)、KCO(319.3mg;2.31mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(5mL)及び水(1mL)の混合物中にバブリングした。次いで、(164mg;0.32mmol)ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水(50mL)及びジクロロメタン(50mL)中に取り上げた。有機層を分離し、HM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空乾燥して黄色樹脂(214mg)を得た。方法A;Rt:1.14m/z:455.1(M+H)正確な質量:454.2。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.57−2.69(m、4H)、3.36(s、3H)、3.41−3.58(m、1H)、3.59−3.71(m、1H)、3.75−3.88(m、6H)、7.08−7.16(m、1H)、7.20−7.26(m、3H)、7.37(ddd、J=7.5、4.8、1.3Hz、1H)、7.71(td、J=7.7、1.6Hz、1H)、8.19(dt、J=8.0、1.0Hz、1H)、8.56−8.64(m、1H)、10.35(s、1H)

化合物109(365mg)テトラメチルスズ(185mg;1.03mmol)エチレングリコールジメチルエーテル(5mL)及びDMF(1mL)の混合物に窒素を5分間バブリングした。次いで、(105.5mg、0.21mmol)ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で15分間撹拌した。テトラメチルスズ(100mg)を再度加え、窒素を5分間バブリングした。次いで、更なるビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)を加え、マイクロ波照射下にて140℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をCHCl(50mL)及び水(50mL)中に取り上げた。有機層をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。この手順を、ジクロロメタン中0〜10%メタノールの勾配を用いて、濃縮生成物画分に関して繰り返した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空乾燥して化合物111(54mg)を得た。方法E;Rt:1.05m/z:370.2(M+H)正確な質量:369.1;H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 2.35(s、3H)、3.27(s、3H)、3.38−3.64(m、2H)、7.03−7.11(m、1H)、7.18−7.30(m、3H)、7.57(ddd、J=7.5、4.8、1.3Hz、1H)、7.88(td、J=7.7、1.8Hz、1H)、7.94−8.00(m、1H)、8.64−8.70(m、1H)、9.83(s、1H)

化合物110(106mg)、1M NaOH(2mL、2mmol)及びメタノール(4mL)をマイクロ波照射下にて140℃で3分間加熱した後、140℃で更に3分間加熱した。メタノールを真空下で留去し、ジクロロメタン(50mL)を用いて油を水層から抽出した。有機層をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中5〜15%EtOAcの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、化合物112(18.5mg)をもたらした。方法E;Rt:1.09m/z:435.2(M+H)正確な質量:434.2;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.61−2.68(m、4H)、3.39(s、3H)、3.81−3.88(m、6H)、5.96(s、1H)、7.04−7.10(m、1H)、7.12−7.23(m、3H)、7.36(ddd、J=7.5、4.8、1.3Hz、1H)、7.71(td、J=7.7、1.8Hz、1H)、8.18(dt、J=7.9、1.0Hz、1H)、8.56−8.63(m、1H)、10.36(br.s.、1H)

ジオキサン(30mL)中の化合物107(850mg)、3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボキサミジン(627mg;3.99mmol)、NaHCO(894mg)を60℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl(50mL)中に取り上げた。この溶液を水で洗浄し、HM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物を5〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーに供した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空乾燥し、白色粉末としての化合物113(494mg)を、約8対2の比のジアステレオマー混合物としてもたらした。方法E;Rt:0.93及び0.95m/z:408.2(M+H)正確な質量:407.1

化合物113(459mg)をオキシ塩化リンに溶解し、120℃で1時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をCHCl(50mL)中に取り上げ、飽和NaHCO溶液(150mL)でクエンチした。この混合物を15分間激しく撹拌した。有機層を分離し、isolute HM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮して化合物114(375mg)を粗茶色粉末として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法E;Rt:1.05m/z:426.1(M+H)正確な質量:425.1

DMF(7mL)に溶解した化合物114(375mg))及びテトラメチルスズ(187mg)の溶液に、窒素を10分間バブリングした。ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(107mg)を加え、反応物をマイクロ波照射下にて140℃で15分間撹拌した。窒素を再度5分間バブリングし、更なるビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)及びテトラメチルスズ(185mg)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で30分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をCHCl(50mL)に溶解し、水で洗浄し、HM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中2.5%〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、真空乾燥して、化合物115(71.7mg)を黄色樹脂として得た。方法A;Rt:1.07m/z:406.1(M+H)正確な質量:405.1。H NMR(400MHz、DMSO−d;記載した主要な互変異性体)ppm 2.27(s、3H)、3.27(s、3H)、3.37−3.55(m、2H)、7.02−7.13(m、1H)、7.16−7.31(m、3H)、8.04(ddd、J=10.3、9.1、2.4Hz、1H)、8.60(d、J=2.4Hz、1H)、9.91(s、1H)

アセトニトリル(150mL)中の6−フルオロ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2,3−ジオン(1751mg、9.78mmol)、尿素(587mg、9.78mmol)、アセト酢酸メチル(1.14g、9.78mmol)、p−TSA(84.2mg;0.49mmol)を4日間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、一晩撹拌した。生成物が晶出し、薄黄色結晶を濾去及び真空乾燥して、化合物116(602mg)をもたらした。方法D;Rt:0.71m/z:337.1(M+NH正確な質量:319.1。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 2.24(s、3H)、3.09(s、3H)、3.30(s、3H)、6.75(ddd、J=10.0、8.0、2.3Hz、1H)、6.93(dd、J=9.5、2.3Hz、1H)、7.18(dd、J=8.3、5.5Hz、1H)、7.77(d、J=1.3Hz、1H)、9.49(m、1H)

POCl(25mL)中の化合物116(580mg 1.82mmol)を95℃で6時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をCHCl(100mL)に溶解し、飽和NaHCO(100mL)溶液中に注いだ。この混合物を20分間激しく撹拌し、有機層を分離し、HM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮して化合物117を暗茶色粉末として得、これをそのままで次の反応に使用した。方法E;Rt:0.73m/z:338.2(M+H)正確な質量:337.1

DMF(7mL)に溶解した化合物117(525mg)、3,5−ジフルオロ−2−トリブチルスタンニルピリジン(722mg、1.79mmol)の混合物に、窒素をバブリングした。次いで、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(159mg、0.31mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間加熱した。反応混合物を濃縮し、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)上のPrep HPLCにより精製した。移動相(0.25%NHHCO水溶液、CHCN)、所望の画分を収集し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再度蒸発させ、最後に真空乾燥して化合物118(21mg)をもたらした。方法E;Rt:0.85m/z:417.1(M+H)正確な質量:416.1;H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 2.37(s、3H)、3.13(s、3H)、3.35(s、3H)、6.67−6.80(m、1H)、6.92(dd、J=9.7、2.4Hz、1H)、7.15(dd、J=8.2、5.6Hz、1H)、7.93−8.15(m、1H)、8.60(d、J=2.3Hz、1H)、9.13−10.47(bs、1H)。

アセトニトリル(500mL)中の6−フルオロインドリン−2,3−ジオン(15.05g、91.1mmol)、尿素(5.47g、91.1mmol)、p−TSA(7.85g、45.57mmol)及びアセト酢酸メチル(10.6g、91.1mmol)を、週末に亘って還流した。反応混合物を室温に冷却させた。沈殿物を濾去した。この沈殿物をCHCl(1L)及び飽和NaHCO溶液(500mL)中に取り上げた。この混合物を15分間激しく撹拌した。沈殿物を濾去及び真空乾燥して、化合物119をベージュ色粉末(9.25g)としてもたらした。方法A;Rt:0.61m/z:323.1(M+NH正確な質量:305.1;H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 2.24(s、3H)、3.32(s、3H)、6.57(dd、J=9.4、2.3Hz、1H)、6.63−6.75(m、1H)、7.13(dd、J=8.0、5.6Hz、1H)、7.81(s、1H)、8.31−11.56(m、2H)。

アセトニトリル(30mL)中の化合物119(1225mg;4.0mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(660mg;4.2mmol)及び炭酸カリウム(693mg)を一晩還流撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl(100mL)及び水(100mL)に溶解した。有機層をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。CHCl中2〜10%CHOHの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーより残留物を精製し、生成物画分を組み合わせ、濃縮し、一晩真空乾燥して、化合物120を白色粉末として(818mg)もたらした。方法A;Rt:0.91m/z:443.1(M+NH正確な質量:425.1;H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 2.24(s、3H)、3.07(s、3H)、3.73(s、3H)、4.69(d、J=15.4Hz、1H)、4.81(d、J=15.4Hz、1H)、6.68−6.81(m、2H)、6.86−6.95(m、J=8.8Hz2H)、7.20(dd、J=7.9、5.5Hz、1H)、7.39−745(m、J=8.8Hz、2H)、7.92(d、J=1.3Hz、1H)、9.51(bs、1H)

POCl(30mL)中の化合物120(758mg;1.78mmol)を100℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を更に110℃で110分間加熱した。この反応混合物を濃縮した。残留物をCHCl(50mL)に溶解し、飽和NaHCO(100mL)溶液中に注ぎ、15分間激しく撹拌した。有機物をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮して暗茶色粉末を得、これをそのままで次の反応に使用した。方法A;Rt:1.03m/z:444.0(M+H)正確な質量:443.1

化合物121(513mg、1.16mmol)、3,5−ジフルオロ−2−トリブチルスタンニルピリジン(700mg;1.73mmol)及びDMF(7mL)の混合物に、窒素を5分間バブリングした。ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(59mg、0.116mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。CHCl中0〜10%CHOHの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥し、化合物122をベージュ色粉末(50mg)としてもたらした。方法E;Rt:1.07m/z:523.2(M+H)正確な質量:522.2

トリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)を化合物122(23mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に加え、室温で150分間撹拌した。飽和NaHCO(30mL)溶液を加え、混合物を10分間激しく撹拌した。有機層をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中0.5〜10%CHOHの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、化合物123を粉末(10.4mg)としてもたらした。方法E;Rt:0.80m/z:403.2(M+H)正確な質量:402.1;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.49(s、3H)、3.51(s、3H)、6.59(dd、J=8.8、2.2Hz、1H)、6.61−6.68(m、1H)、7.09−7.14(m、1H)、7.23−7.30(m、1H)、7.34(bs、1H)、8.29(m、2H)

DMF中の化合物103(245mg;0.761mmol)、2−アミジノピリジニウムクロリド(240mg;1.52mmol)、重炭酸ナトリウム(340mg、4.05mmol)を撹拌し、80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtO及びHOで希釈し、EtOで抽出した。組み合わせた有機相を(where)NaSO上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発後、得られた残留物(239mg)をPOCl(5mL)中にて90℃で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物をCHClに溶解し、飽和NaHCOと共に30分間撹拌した。混合物をCHClで抽出し、NaSO上で乾燥し、濾過後、溶媒を除去した。黒色残留物をCHClに溶解し、シリカの経路(path)上で濾過した。CHClで濯いだ後、溶媒を除去して、僅かに黄色の残留物をもたらした。この残留物をエチレングリコールジメチルエーテル(5mL)、水(0.26mL)、モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート内部塩(70mg、0.41mmol)及びKCO(79mg;0.57mmol)の混合物中で撹拌した。この混合物に窒素を10分間バブリングした後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(40.7mg、0.08mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波照射下にて140℃で15分間加熱した。CHClを加え、混合物をHOで洗浄し、水層をCHClで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン対ヘプタン/EtOAc 50/50を有するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物124(35mg)をもたらした。
方法E;Rt:1.13m/z:457.2(M+H)正確な質量:456.2

管に撹拌子、マロン酸ジメチル(9.56mL、83.2mmol)、4−フルオロフェニルアセチレン(10g、83.2mmol)及び塩化インジウム(III)(550mg、2.49mmol)を入れ、閉鎖した。次いで、反応混合物を油浴内にて130℃で18時間撹拌し、室温に到達させた。得られた反応混合物をそのままで次のステップに使用した。

化合物125(上記で得られた反応混合物5g)、3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド酢酸塩(6.46g、29.7mmol)及び重炭酸ナトリウム(3.33g、39.6)の1,4−ジオキサン(100mL)中の混合物を、60℃で1時間加熱した。DMF(30mL)を加え、反応混合物を更に60℃で18時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を水中に注いだ。有機物をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、濾過後、乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜50%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物126(200mg)をもたらした。方法A;Rt:0.97及び1.02m/z:378.1(M+H)正確な質量:377.1。

化合物126(200mg)をオキシ塩化リン(1mL、10.8mmol)中に懸濁させ、120℃で30分間加熱した。反応混合物を乾燥する迄濃縮した。残留物を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で10分間撹拌し、CHCl(3×5mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン均一濃度)を用いて精製して、化合物127(90mg)を黄色粉末として得た。方法A;Rt:1.07m/z:396.0(M+H)正確な質量:395.1

化合物127(90mg)をマイクロ波バイアル内で乾燥DME(3mL)に溶解し、窒素を10分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ(270μL、0.195mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(19.9mg、0.0389mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で20分間加熱し、室温に到達させた。次いで、テトラメチルスズ(270μL、0.195mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(19.9mg、0.0389mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で20分間加熱し、室温に到達させた。この反応混合物を蒸発させ、残留物を(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)上の分取HPLCにより精製した。移動相(0.1%TFA水溶液+5%アセトニトリル、メタノール)。所望の画分を組み合わせ、乾燥する迄濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。残留物をメタノール(2×5mL)と共蒸発させた。真空乾燥後、化合物128(14mg)を黄色固体として得た。方法A;Rt:1.04m/z:376.1(M+H)正確な質量:375.1;H NMR(400MHz、クロロホルム−d)d ppm 1.92(s、3H)、2.29(s、3H)、3.49(s、3H)、6.91−7.04(m、2H)、7.20−7.37(m、1H)、7.38−7.62(m、2H)、7.93(br.s、1H)、8.27(d、J=2.0Hz、1H)。

管に撹拌子、マロン酸ジメチル(8.32mL、72.4mmol)、3、4−フルオロフェニルアセチレン(10.0g、72.4mmol)及び塩化インジウム(III)(479mg、2.16mmol)を入れ、閉鎖した。次いで、反応混合物を130℃で18時間撹拌し、室温に到達させた。粗反応混合物をそのままで次の反応に使用した。

丸底フラスコ(250mL)内のDMF(100mL)中の化合物129(上記で得られた反応混合物15g)、3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミド(11.3g、72mmol)を40℃で20時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。反応混合物を水(800mL)中に注いだ。固体を濾去し、水で洗浄して、粘性薄橙色ゴムを得た。このゴムをジクロロメタンに溶解し、乾燥し(NaSO)、完全に乾燥する迄蒸発させて化合物130(15.6g)を含む粗混合物をもたらした。方法A;Rt:1.04及び1.08m/z:396.0(M+H)正確な質量:395.1;

131のエナンチオマー:131a及び131b
管に撹拌子、化合物130(8.64g)及びオキシ塩化リン(30mL、323mmol)を負荷し、反応混合物を110℃で2.5時間及び室温で18時間加熱した。反応混合物を乾燥する迄蒸発させ、トルエンを加え、この混合物を蒸発させて暗茶色残留物を得た。残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させて暗茶色油を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度のジクロロメタン)を用いて精製して、化合物131(4.30g)をもたらした。方法A;Rt:1.11m/z:414.0(M+H)正確な質量:413.1;
ラセミ混合物131を、分取SFC(固定相:Chiralcel Diacel OD 20×250mm)、移動相:CO、エタノール)によりそのエナンチオマー131a及び131bに分離して、化合物131a(634mg)及び化合物131b(661mg)を得た。OD−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:3%EtOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持;温度:30℃;化合物131a:Rt:11.2分;化合物131b:Rt:12.1分。

ラセミ混合物132のエナンチオマー:132a、132b
マイクロ波バイアル内の化合物131(1500mg)のDMF(10mL)溶液を撹拌し、窒素を10分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ(0.753mL、5.44mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(185mg、0.363mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で30分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をメタノール(40mL)と混合し、濾過した。濾液を乾燥する迄蒸発させて橙色粘性残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜30%酢酸エチルの勾配、及び均一濃度のジクロロメタン)を用いて精製して、化合物132(546mg)を黄色固体としてもたらした。方法A;Rt:1.09m/z:394.1(M+H)正確な質量:393.1;H NMR(400MHz、クロロホルム−d,);〜9:1互変異性比;記載した主要な互変異性体)δ ppm 1.89(s、3H)、2.30(s、3H)、3.52(s、3H)、7.05(dt、J=10.2、8.4Hz、1H)、7.20−7.24(m、1H)、7.27−7.35(m、2H)、7.98(br.s.、1H)、8.29(d、J=1.8Hz、1H)。ラセミ(Racemix)混合物132(230mg)を分取SFC(Chiralcel Diacel OJ 20×250mm)によりそのエナンチオマー132a及び132bに分離した。移動相(CO、0.2%iPrNHを有するエタノール)、化合物132a(79mg)及び化合物132b(83mg)を粘性樹脂として得た。カラム:OJ−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:3%EtOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持;温度:30℃;化合物132a Rt:7.2分;化合物132b Rt:8.7分。化合物132a:[α]20D:−19.7°(c0.47w/v%、DMF)。化合物132b:[α]20D:+20.3°(c0.37w/v%、DMF)
化合物132bのメシル酸塩
上述したものと同様に調製した化合物132b(3.01g、7.66mmol)をイソプロパノール(20mL)に溶解し、イソプロパノール(5mL)中のメタンスルホン酸(0.488mL、7.51mmol)を滴加した。ジイソプロピルエチルアミンエーテル(250mL)を飽和点迄加える間、溶液を加熱還流した。化合物が還流溶液から結晶化し、イソプロパノール(150mL)を加えた。溶液を30分間還流した後、室温に冷却した。形成した沈殿物を濾去し、ジイソプロピルエチルアミンエーテル(10mL)で洗浄して、化合物132b.MsOHを白色固体としてもたらし、これを真空炉内にて50℃で乾燥した。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 2.03(br.s、3H)、2.27(s、3H)、2.29(s、3H)、3.50(s、3H)、7.40−7.46(m、1H)、7.46−7.57(m、1H)、7.61−7.81(m、1H)、8.37(br.t、J=9.0Hz、1H)、8.79−8.86(m、1H)、11.92(br.s.、NH)。融点(DSC;10℃/分で30〜300℃):196℃
化合物132b。(−)−カンファン酸
マイクロ波バイアル内の化合物131b(600mg、1.45mmol)のDMF(5mL)溶液を撹拌し、窒素で10分間パージした。次いで、テトラメチルスズ(0.301mL、2.18mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(148mg、0.29mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射により140℃で30分間加熱し、次いで室温に到達させた。この反応混合物を乾燥する迄、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜30%酢酸エチル)(ヘプタン中10〜25%酢酸エチル)を用いて2回精製した。所望の画分を約50mLに濃縮し、固体を濾去し、濾液を乾燥する迄蒸発させて、化合物132b(287mg)を粘性油として得た。化合物132b(287mg、0.73mmol)及び(−)−カンファン酸(145mg、0.73mmol)を沸騰エタノール(10mL)に溶解した。室温に冷却した後、エタノールを蒸発させ、固体を暖かいジイソプロピルエチルアミンエーテル(12mL)から再結晶化させ、混合物を一晩冷却して室温とした。固体を濾過し、冷ジイソプロピルエチルアミンエーテルで洗浄した。結晶を50℃で真空乾燥して、化合物132b.(−)−カンファン酸(221mg)を薄黄色固体としてもたらした。H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 0.84(s、3H)、1.00(s、6H)、1.44−1.60(m、1H)、1.76(s、3H)、1.84−2.03(m、2H)、2.18(s、3H)、2.27−2.41(m、1H)、3.43(s、3H)、7.17−7.43(m、3H)、8.05(ddd、J=10.5、9.0、2.5Hz、1H)、8.58(d、J=2.5Hz、1H)、9.55(br.s.、1H)、13.52(br.s、1H)

化合物132(88.5mg、0.22mmol)、酢酸カリウム(84.8mg;0.87mmol)及びメタノール(50mL)に溶解した炭素(10%;100mg)上Pdを水素雰囲気下で105分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をCHCl(20mL)に溶解し、水で洗浄し、HM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、得られた残留物を真空乾燥して、化合物133を黄色樹脂(24.5mg)としてもたらした。方法D;Rt:1.21m/z:376.1(M+H)正確な質量:375.1
H NMR(400MHz、DMSO−d、約9対1互変異性混合物を観察、記載した主要な互変異性体)ppm 1.77(s、3H)、2.25(s、3H)、3.42(s、3H)、7.16−7.24(m、1H)、7.27−7.10(m、2H)、7.81(td、J=8.8、2.9Hz、1H)、8.09(dd、J=8.9、4.7Hz、1H)、8.58−8.66(m、1H)、9.47(s、1H)。

マイクロ波バイアルに撹拌子、化合物92(80mg、0.191mmol)及びDMF(乾燥)(1.22mL、15.7mmol)を負荷した。窒素を10分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ(39.8μL、0.287mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(29.4mg、0.0574mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で10分間加熱し、室温に到達させた。窒素を10分間バブリングした。次いで、テトラメチルスズ(39.8μL、0.287mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(29.4mg、0.0574mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で20分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、水で洗浄した(3×5mL)。有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(第1の精製:ヘプタン中5〜50%酢酸エチル;第2の精製CHCl)を使用して2回精製し、更に(Chiralpak Diacel AD 30×250mm)上の分取SFCにより精製した。移動相(CO、0.2%イソプロピルアミンを有するイソプロパノール)、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて134a(5.6mg)及び134b(5mg)を得た。SFC:カラム:AD−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:CO中10%iPrOH(0.2%iPrNHを含む)、15.00分間保持、温度:30℃、Rt:化合物134a:6.4分、134b:8.4分

5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(40g、266.4mmol)マロン酸ジメチル(42.2g、319.4mmol)を乾燥THF(1400mL)に溶解した。乾燥CHCl(400mL)中のTiCl(101g、532.5mmol)をN下にて−20℃〜−10℃で滴加した。滴加後、ピリジン(200mL)をN下にて−20℃〜−10℃で滴加した。混合物を20℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。固形物を酢酸エチル(800mL)に溶解し、縣濁液を5分間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル(800mL)を加えた。沈殿物を濾去した。濾液をブライン(200mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をDMSO(400mL)に溶解し、濾紙上で濾過し、次にフィルター膜(0.45um)上で濾過した。得られた濾液を高速液体クロマトグラフィー(C18、溶離液:CHCN/HO 15/85〜45/55緩衝剤として0.1%HClを有する)により精製した。純粋な画分を真空濃縮した。水層をジクロロメタン(3×400mL)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去して、化合物135(24g)をもたらした。

化合物135(6g、22.7mmol)、2−アミジノピリジニウムクロリド(5.3g、33.6mmol)及びNaCO(7.2g、67.9mmol)のDMF(60mL)中の混合物を、N下にて60℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン(100mL)中に懸濁させた。沈殿物を濾去した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:100:0〜60:40)、化合物136(2.5g)もたらした。方法B;Rt:1.04m/z:353.9(M+H)正確な質量:353.1。

化合物136(2.5g、7.1mmol)をPOCl(20mL、217mmol)中にて120℃で2時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(60mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO水溶液(3×30mL)及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:100:0〜70:30)により精製して、化合物137(1.4g)をもたらした。方法B;Rt:1.20m/z:372.0(M+H)正確な質量:371.1

CrO(34mg、0.34mmol)及び70%t−BuOOH水溶液(3.02mL)を乾燥CHCl(4mL)に溶解した。乾燥CHCl(4mL)中の化合物137(385mg、1.03mmol)をN下にて室温で滴加した。滴加後、混合物を20℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル(15mL)を加えた。得られた沈殿物を濾去した。濾液をブライン(2×10mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:100:0〜10:1)により精製して、化合物138(110mg)をもたらした。方法B;Rt:1.05m/z:385.9(M+H)正確な質量:385.1

DME(1.4mL)及びHO(0.14mL)中の化合物138(0.1g、0.26mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(0.11g、0.53mmol)、Pd(OAc)(0.006g、0.027mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(CAS:321921−71−5;0.015g、0.042mmol)及びCsCO(0.51g、1.56mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にてN下で140℃で20分撹拌した。水(5mL)及びジクロロメタン(5mL)を加えた。有機層を分離し、水で洗浄した(2×5mL)。有機層を1N HCl(5mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(2×5mL)で洗浄し、NaHCOを用いてpH=7〜8に塩基性化した。混合物をジクロロメタン(15mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。残留物をRP−18(溶離液:HO(0.1%TFA)中CHCN 20%〜60%、v/v)上の分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空除去して、化合物139をTFA塩(55mg)としてもたらした。方法G;Rt:3.75m/z:451.2(M+H)正確な質量:450.2。

バイアルに化合物131(2.80g、5.96mmol)、アセトニトリル(25mL、481mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(72.8mg、0.596mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(3.90g、17.9mmol)を連続して入れ、Teflonキャップで閉鎖した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を乾燥する迄、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル10%〜20%)を用いて精製して、化合物140(2.73g)を得た。方法A;Rt:1.32m/z:514.1(M+H)正確な質量:513.1。

管に化合物140(335mg、0.652mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)及び飽和炭酸カリウム水溶液(5mL)を負荷した。反応混合物を窒素ガスで10分間パージし、シクロプロピルトリフルオロボレートカリウム塩(144mg、0.978mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加物(26.6mg、0.0326mmol)を加えた。反応混合物を窒素ガスでフラッシュし、管を閉鎖し、80℃で20時間加熱し、室温に到達させた。反応混合物にジクロロメタン(50mL)を加えた。分離した有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×10mL)、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(NaSO)、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0%〜15%酢酸エチル)を用いて精製して、化合物141(270mg)を得た。方法A;Rt:1.35m/z:520.1(M+H)正確な質量:519.2。

化合物141(270mg)をHCl(メタノール中3M)(20mL、60mmol)に溶解し、撹拌子を加えて、バブリング溶液をもたらした。反応混合物の一部(約1/4)を閉鎖管内にて45℃で1.5時間撹拌した。溶液を乾燥する迄蒸発させて、粘性残留物をもたらした。ジエチルエーテルを加え、乾燥する迄蒸発させた。残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)及び水(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させて化合物142(50.5mg)を得た。方法A;Rt:1.24m/z:420.1(M+H)正確な質量:419.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d−1滴のTFAを含む)dppm 0.76−0.94(m、2H)、1.07−1.23(m、2H)、2.17(s、3H)、2.31(tt、J=8.6、5.6Hz、1H)、3.63(s、3H)、7.15−7.29(m、2H)、7.33(ddd、J=10.9、7.2、2.3Hz、1H)、7.58(ddd、J=10.9、7.1、2.2Hz、1H)、8.51(d、J=2.0Hz、1H)。

化合物137(150mg、0.403mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(167mg、0.806mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(23mg、0.064mmol)、Pd(OAc)(9mg、0.040mmol)及びCsCO(0.787g、2.418mmol)の水(0.21mL)及びDME(2.1mL)中の混合物を、マイクロ波照射によりN雰囲気下にて140℃で20分間加熱した。水(10mL)及びジクロロメタン(10mL)を加えた。有機層を分離し、水で洗浄した(10mL)。有機層を1N HCl(5mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄し、NaHCOを用いてpH=7〜8に塩基性化した。混合物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去し、得られた残留物を石油エーテル(2mL)で洗浄して、化合物143(120mg)をもたらした。方法H;Rt:3.28m/z:437.2(M+H)正確な質量:436.2。

NaBH(12.6mg、0.333mmol)をMeOH(2mL)中の化合物139(50mg)に加え、得られた混合物を20℃で10分間撹拌した。溶媒を真空除去した。ジクロロメタン(10mL)を加え、混合物を水(2×10mL)で洗浄した。有機層を1N HCl(2×10mL)で抽出した。組み合わせた水層をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄し、固体NaHCOを用いてpH=7〜8に調整した。水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去した。残留物をRP−18上の分取高速液体クロマトグラフィー(溶離液:HO(0.1%TFA)中15%〜25%CHCN、v/v)により精製した。純粋な画分を収集し、揮発性物質を真空除去した。水層をAmberlite IRA−900(OH)陰イオン交換樹脂を用いてpH=7に調整し、樹脂を濾去した。水層を乾燥する迄凍結乾燥して、化合物144(20mg)をもたらした。方法I Rt:3.80m/z;453.3(M+H)正確な質量:452.2。

化合物135(12.5g、47.3mmol)、NBS(9.3g、52.3mmol)及び過酸化ベンゾイル(12mg、0.05mmol)のCCl(120mL)中の混合物を、N下にて80℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:200:1〜100:1)化合物135(7.2g)の一臭素化誘導体をもたらした。得られた上記の化合物135の一臭素化誘導体(3.6g、10.5mmol)、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(2.5g、16.0mmol)及びNaCO(3.38g、31.9mmol)のDMF(60mL)中の混合物を、N下にて90℃で4時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン(100mL)中に懸濁させた。沈殿物を濾過し、得られた濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:50:1〜1:5)メチル5−フルオロ−6’−オキソ−2’−(ピリジン−2−イル)−5’,6’−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(0.4g)をもたらした。POCl(10mL、105.7mmol)中のメチル5−フルオロ−6’−オキソ−2’−(ピリジン−2−イル)−5’,6’−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(0.6g、1.71mmol)を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO水溶液(3×30mL)及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離液:石油エーテル:酢酸エチル:100:0〜70:30)により精製して、メチル6’−クロロ−5−フルオロ−2’−(ピリジン−2−イル)−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(0.07g)をもたらした。メチル6’−クロロ−5−フルオロ−2’−(ピリジン−2−イル)−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(75mg、0.2mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(84mg、0.41mmol)、Pd(OAc)(45mg、0.2mmol)、ブチルジ−1−アダマンチル−ホスフィン(11mg、0.033mmol)及びCsCO(390mg、1.20mmol)のDME(1.4mL)及びHO(0.14mL)中の混合物を、マイクロ波照射によりN雰囲気下にて140℃で20分間加熱した。水(5mL)及びジクロロメタン(5mL)を加えた。有機層を分離し、水で洗浄した(2×5mL)。有機層を1N HCl(5mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(2×5mL)で洗浄し、NaHCOを用いてpH=7〜8に塩基性化した。混合物をジクロロメタン(15mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥した。溶媒を真空除去して、化合物145(12mg)をもたらした。方法H;Rt:3.29m/z;435.2(M+H)正確な質量:434.2。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 10.22(1H、br.s)、8.61(1H、d、J=4.5Hz)、8.14(1H、d、J=8.0Hz)、7.71(1H、td、J=7.5、1.5Hz)、7.36(1H、ddd、J=7.5、5.0、1.5Hz)、7.19(1H、dd、J=8.0、5.5Hz)、6.97(1H、dd、J=8.8、2.5Hz)、6.81(1H、ddd、J=10.0、8.0、2.0Hz)、6.65(1H、d、J=5.5Hz)、6.54(1H、d、J=5.5Hz)、3.82−3.89(4H、m)、3.81(1H、d、J=16.5Hz)、3.73(1H、d、J=16.5Hz)、3.33(3H、s)、2.57−2.71(4H、m)。

5−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(24g、146mmol)、マロン酸ジメチル(57.9g、439mmol)のCHCl(500mL)及びTHF(500mL)の溶液に、TiCl(54.7g、292mmol)を−40℃で滴加した。反応混合物を−40℃で30分間撹拌した。ピリジン(57g、731mmol)を−40℃で滴加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製して、ジメチル2−(5−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)マロネート(9.5g)をもたらした。ジメチル2−(5−フルオロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)マロネート(9.2g、33.09mmol)、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド(12g、99.2mmol)、NaCO(10.5g、99.2mmol)及び4Aモレキュラーシーブ(10g)のClCHCHCl(50mL)中の混合物を、窒素雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、メチル5−フルオロ−3−メチル−6’−オキソ−2’−(ピリジン−2−イル)−2,3,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(1.5g)をもたらした。メチル5−フルオロ−3−メチル−6’−オキソ−2’−(ピリジン−2−イル)−2,3,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(1g、2.74mmol)及びPOCl(10mL)の混合物を、還流下で5時間撹拌した。反応が完了した際、混合物を氷水(20mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた層を乾燥し、乾燥する迄濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製して、メチル6’−クロロ−5−フルオロ−3−メチル−2’−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(0.42g)をもたらした。メチル6’−クロロ−5−フルオロ−3−メチル−2’−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(400mg、1.03mmol)、Pd(OAc)(22mg、0.10mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(35.8mg、0.103mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(256mg、1.23mmol)、CsCO(669mg、2.06mmol)、DME(10mL)及びHO(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下にて140℃で50分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、ブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を乾燥する迄濃縮した。粗生成物を分取高速クロマトグラフィー(溶離液:CHCN/HO=30/70〜80/20、0.1%CFCOOH)により精製した。所望の画分を収集し、KCOを用いて溶液のpH値を約8に調整した。次いで、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、NaSO上で乾燥した。溶液を蒸発させ、純粋な生成物を真空乾燥して、化合物146(60mg、7/3ジアステレオマー混合物)をもたらした。方法J;Rt:6.44m/z;451.2(M+H)正確な質量:450.2。

化合物140(130mg、0.24mmol)及び飽和炭酸カリウム溶液(2.5mL)のジオキサン(4mL)溶液に、窒素を10分間バブリングした。カリウムtrans−3−メトキシ−1−プロペニルトリフルオロボレート(64mg、0.36mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(9.8mg、0.012mmol)を加え、反応混合物を閉鎖管内にて80℃で2時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。残留物をCHCl(30mL)及び水(20mL)に溶解した。有機層をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(溶離液ヘプタン中5〜100%EtOAc)により精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮して(E)−1−tert−ブチル5−メチル4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)−4−メチルピリミジン−1,5(4H)−ジカルボキシレートを透明油(94mg)として得た。ジオキサン中のHCl(1mL、4M)を上記の化合物(94mg)のメタノール(5mL)溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、一晩真空乾燥した。得られた残留物をCHCl(5mL)に溶解し、飽和NaHCO(5mL)で洗浄し、有機層をHM−Nカートリッジ上で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物を50℃で一晩真空乾燥して、化合物147(61mg)を黄色樹脂として得た。方法K;Rt:2.20m/z;450.2(M+H)正確な質量:449.1。


バイアルに3−クロロ−4−フルオロフェニルアセチレン(6g、38.8mmol)、マロン酸ジメチル(4.4mL、38.8mmol)及び塩化インジウム(III)(257mg、1.16mmol)を入れた。混合物を130℃で18時間撹拌し、室温に到達させ、そのままで使用した。1,4−ジオキサン(63mL)中のこの反応混合物の一部(4.21g粗混合物)及び3,5−ジフルオロピコリンイミドアミド(3.46g、22mmol)を40℃で90分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、オキシ塩化リン(27.3mL、293.81mmol)を加え、この混合物を油浴内にて110℃で7時間加熱撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を重炭酸ナトリウム(aq sat150mL)で処理し、30分間撹拌した。これをジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機物をNaSO上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン−ジクロロメタン60:40〜40:60)を用いて精製した。所望の画分を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン−酢酸エチル100:0〜90:10)を用いて再度精製して、メチル6−クロロ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(774mg)を黄色固体として得た。この化合物(500mg、1.16mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、溶液を窒素で10分間パージした。次いで、テトラメチルスズ(322l、2.32mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(59.4mg、0.12mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。混合物をマイクロ波照射により140℃で60分間加熱した。この混合物を乾燥する迄真空蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解し、有機層を蒸留水(3×10mL)で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をPrep HPLC(Hypersyl C18 BDS−3μm、100×4.6mm)移動相(水中NHOAc0.5%、ACN)により精製した。所望の画分を収集し、有機溶媒を真空除去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、減圧下で濃縮して、化合物148(211mg)及び化合物149(29mg)を黄色固体として得た。
化合物148 方法A;Rt:1.13m/z;410.1(M+H)正確な質量:409.1。
化合物149 方法A;Rt:1.09m/z;390.1(M+H)正確な質量:389.1。

マイクロ波バイアルにメチル6−クロロ−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(478mg、1.11mmol)、炭酸セシウム(2.18g、6.68mmol)、カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(276.5mg、1.34mmol)、蒸留水(1mL)及び1,2−ジメトキシエタン(3mL)を入れた。混合物を窒素で5分間パージした。次いで、酢酸パラジウム(II)(50.4mg、0.22mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(63.8mg、0.18mmol)を加え、混合物を窒素で更に2分間パージした。バイアルに蓋をし、マイクロ波照射により100℃で25分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)中に取り上げた。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。組み合わせた抽出物をNaSO上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をPrep HPLC(Hypersyl C18 BDS−3μm、100×4.6mm)移動相(水/アセトニトリル中NHOAc0.5%)により精製した。所望の画分を収集し、有機溶媒を真空除去し、得られた水をジクロロメタン(dichlormethane)(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物150を得た。方法A;Rt:1.22m/z;495.1(M+H)正確な質量:494.1。

ラセミ混合物151のエナンチオマー:151a及び151b
ジクロロメタン(28mL)中の四塩化チタン(11.4mL、104.1mmol)を、テトラヒドロフラン(205mL)を収容するフラスコに窒素雰囲気下で滴加し、氷浴内で冷却した。次いで、1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノン(10g、52mmol)及びマロン酸ジメチル(5.93mL、52mmol)を、1回で両方とも加えた。得られた混合物を、冷却を継続しながら窒素雰囲気下で60分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(37mL)中のピリジン(16.8mL、208mmol)を混合物に加え、これを室温に暖まらせ、一晩撹拌した。次に、蒸留水(40mL)及びジエチルエーテル(40mL)を混合物に加えた。層を分離し、水層をジエチルエーテル(2×40mL)で抽出した。組み合わせた有機物をブライン(60mL)、NaHCO(60mL)(aq/sat)、及び再度ブライン(60mL)で洗浄した。有機層をMgSO上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してジメチル2−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチリデン)マロネート(15.6g)を透明油として得た。ジメチル2−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエチリデン)マロネート(5g)を1,4−ジオキサン(25mL)に溶解し、3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボキシイミドアミド(3.1g、19.6mmol)で処理した。得られた混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン0:100〜50:50)により精製してメチル4−(ジフルオロメチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(5.45g)を黄色固体として得、これをそのままで使用した。メチル4−(ジフルオロメチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレートをオキシ塩化リン(10mL、107.6mmol)で処理し、混合物を2時間還流撹拌した。
混合物を減圧下で濃縮して黒色タールを得、これを氷水(50mL)で処理した。これをジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。
組み合わせた抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、勾配溶出(ヘプタン−ジクロロメタン100:0〜25:75)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(1.95g)を僅かに黄色の固体として得、これをそのままで使用した。メチル6−クロロ−4−(ジフルオロメチル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(450mg、1mmol)をマイクロ波バイアル内でN,N−ジメチルホルムアミド(6.4mL)に溶解し、これを窒素で10分間パージした。次いで、テトラメチルスズ(0.21mL、1.5mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(51mg、0.1mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。混合物をマイクロ波照射により140℃で10分間加熱した。この混合物を真空濃縮し、トルエン(2×20mL)と共蒸発させた。得られた残留物を水−ジクロロメタン(30mL−30mL)中に取り上げ、水層を更に2回(2×30mLジクロロメタン)抽出した。組み合わせた抽出物をNaSO上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をPrep HPLC(Hypersyl C18 BDS−3μm、100×4.6mm)移動相(水中NaHCO0.5%、CHCN)により精製した。所望の画分を濃縮し、メタノール(2×10mL)と共蒸発させた。得られた残留物を真空乾燥して、化合物151を黄色油として得た。ラセミ混合物151を分取SFC(固定相:Chiralcel Diacel OJ 20×250mm/移動相:CO、0.2%iPrNHを有するEtOH)を使用してエナンチオマー151a及び151bに分離して、化合物151a(93mg)を黄色粘性固体として、化合物151b(100mg)を黄色粘性固体として得た。化合物151:方法A;Rt:1.11m/z;430.0(M+H)正確な質量:429.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d、互変異性混合物、記載した主要な異性体)δ ppm 2.36(s、3H)、3.69(s、3H)、6.71(t、J=56Hz、1H)、7.07(dt、J=10.0、8.5Hz、1H)、7.26−7.31(m、1H)、7.32−7.43(m、2H)、8.29(d、J=2.0Hz、1H)、8.34(br.s.、1H)。SFC:カラム:OJ−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%EtOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持、温度:30℃:化合物151a Rt:3.9分;化合物151b Rt:4.4分)

化合物131(180mg、0.435mmol)のDMF(2mL)溶液をマイクロ波バイアル内で撹拌し、窒素で10分間パージした。次いで、トリブチル(メトキシメチル)スタンナン(219mg、0.653mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(44.5mg、0.087mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射により140℃で30分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を真空濃縮して粘性油を得た。この油をprep.HPLC(Hypersyl C18 BDS−3μm、100×4.6mm;移動相(水中NHHCO0.2%、アセトニトリル)を用いて精製した。所望の画分を組み合わせ、蒸発させて、残った溶媒(水)中に沈殿物を形成した。固体を濾過し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥した後、化合物152(23mg)を灰白色固体としてもたらした。方法A;Rt:1.18m/z;424.1(M+H)正確な質量:423.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 1.92(s、3H)、3.49(s、3H)、3.51(s、3H)、4.61(d、J=16.0Hz、1H)、4.67(d、J=16.0Hz、1H)、7.06(dt、J=10.0、8.5Hz、1H)、7.15−7.22(m、1H)、7.24−7.33(m、2H)、8.33(d、J=2.0Hz、1H)、9.04(br.s、1H)。

管に化合物140(150mg、0.277mmol)、1,4−ジオキサン(4mL)及び飽和炭酸カリウム水溶液(3mL)を負荷した。反応混合物を窒素ガスで10分間パージし、カリウムビニルトリフルオロボレート(55.7mg、0.416mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加物(11.3mg、0.0139mmol)を加えた。反応混合物を窒素ガスでフラッシュし、管を閉鎖し、80℃で20時間加熱し、室温に到達させた。ジクロロメタン(25mL)を反応混合物に加えた。分離した有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×5mL)、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(NaSO)、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル0%〜15%)を用いて精製して、1−tert−ブチル5−メチル4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−ビニルピリミジン−1,5(4H)−ジカルボキシレート(60mg)を黄色粘性油として得、これを真空炉内にて40℃で一晩乾燥し、そのままで次のステップに使用した。方法A;Rt:1.30m/z;506.1(M+H)正確な質量:505.2。1−tert−ブチル5−メチル4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−6−ビニルピリミジン−1,5(4H)−ジカルボキシレート(60mg、0.119mmol)、HCl(ジオキサン中4M)(4.00mL、16.0mmol)及びメタノール(2mL)を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を乾燥する迄濃縮して黄色粘性残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中ジクロロメタン 40〜100%)を用いて精製し、真空乾燥後、化合物153(41mg)を得た。方法A;Rt:1.18m/z;406.1(M+H)正確な質量:405.1。

マイクロ波バイアル内の化合物132(75mg、0.183mmol)のDMF(1mL)溶液を撹拌し、窒素で10分間パージした。次いで、テトラメチルスズ(38.0L、0.275mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(18.7mg、0.0366mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射により140℃で1時間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を真空濃縮して、暗色樹脂を得た。生成物をメタノール(10mL)と混合し、濾過した。濾液を乾燥する迄蒸発させて暗色油状残留物を得た。この油をジクロロメタン(30mL)に溶解し、水(2×10mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、蒸発させて茶色油を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5〜30%酢酸エチル)を用いて精製した。所望の生成物を含む全部の画分を組み合わせ、真空濃縮して、化合物154を黄色粘性油として得た。方法A;Rt:1.17m/z;390.1(M+H)正確な質量:389.1。H−NMR(600MHz、ベンゼン−d);互変異性混合物(約9/1)、記載した主要な異性体;ppm 1.90(s、3H)、2.00(s、3H)、2.34(t、J=0.6Hz、3H)、3.18(s、3H)、6.52(ddd、J=9.1、2.8、0.7Hz、1H)、6.81(dt、J=10.2、8.5Hz、1H)、7.14−7.18(m、1H)、7.50(ddd、J=12.2、7.8、2.3Hz、1H)、7.91(d、J=2.8Hz、1H)、8.21(br.s.、1H)

ラセミ混合物155のエナンチオマー:155a及び155b
化合物129(2g、6.29mmol)及び2−チアゾールカルボキシイミドアミド(1.04g、8.18mmol)のDMF(10mL)中の混合物を撹拌し、60℃で6時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、ジクロロメタンに溶解した。有機溶媒を乾燥し(NaSO)、乾燥する迄真空濃縮して、メチル4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−オキソ−2−(チアゾール−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(1.91g)を含む粗混合物をもたらした。方法A;Rt:1.04m/z;366.0(M+H)正確な質量:365.1。メチル4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−オキソ−2−(チアゾール−2−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(1.91g粗物質)及びPOCl(7mL、78mmol)の閉鎖管内の混合物を120℃で75分間撹拌した。反応混合物を窒素流下にて50℃で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(NaSO)、真空濃縮して暗茶色残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度のジクロロメタン)を用いて精製して、メチル6−クロロ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(721mg粗物質)をもたらした。方法A;Rt:1.10m/z;384.0(M+H)正確な質量:383.0。メチル6−クロロ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(356mg、0.751mmol)のDMF(2mL)溶液をマイクロ波バイアル内で撹拌し、窒素で10分間パージした。テトラメチルスズ(156L、1.13mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(76.8mg、0.15mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射により140℃で30分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を乾燥する迄、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、乾燥する迄蒸発させて茶色油を得た。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜30%酢酸エチル)を用いて精製して化合物155(153mg)を得た。方法A;Rt:1.12m/z;364.1(M+H)正確な質量:363.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d、互変異性混合物(約8/2)、記載した多量異性体)δ ppm 1.87(s、3H)、2.29(s、3H)、3.49(s、3H)、7.06(dt、J=10.0、8.5Hz、1H)、7.13−7.20(m、1H)、7.23−7.32(m、1H)、7.44(d、J=3.0Hz、1H)、7.73(br.s.、1H)、7.82(d、J=3.0Hz、1H)。ラセミ混合物155をPrep SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 30×250mm)、移動相:CO、エタノール)によりエナンチオマー155a及び155bに分離して、化合物155a(54mg)及び化合物155b(50mg)を得た。カラム:AD−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%EtOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持;温度:30℃ 化合物155a Rt(4.0分)化合物155b Rt(4.9分)。

3−クロロ−4−フルオロフェニルアセチレンの代わりに1−クロロ−4−エチニル−2−フルオロ−ベンゼンから出発して、化合物148及び149に関して記載したものと同様の経路により調製。1,4−ジオキサン中のジメチル2−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)エチリデン)マロネートと3、5−ジフルオロピコリンイミドアミドとの反応は、40℃で18時間行った。
化合物156:方法A;Rt:1.13m/z;410.1(M+H)正確な質量:409.1;H NMR(400MHz、クロロホルム−d、1滴のTFAを含む)δ ppm 2.22(s、3H)、2.50(s、3H)、3.60(s、3H)、7.28(ddd、J=8.4、2.4、0.7Hz、1H)、7.33(dd、J=9.7、2.2Hz、1H)、7.47(dd、J=8.4、7.5Hz、1H)、7.57(ddd、J=10.8、7.0、2.2Hz、1H)、8.49(d、J=2.2Hz、1H)
化合物156.MsOH:化合物132bの代わりに化合物156から出発して、化合物132bと同様に調製。
化合物157 方法A;Rt:1.09m/z;390.1(M+H)正確な質量:389.1

H NMR(400MHz、クロロホルム−d、1滴のTFAを含む)δ ppm 2.20(s、3H)、2.29(d、J=1.8Hz、3H)、2.48(s、3H)、3.58(s、3H)、7.13−7.21(m、2H)、7.22−7.29(m、1H)、7.56(ddd、J=10.8、7.2、2.2Hz、1H)、8.49(d、J=2.0Hz、1H)

ラセミ混合物158のエナンチオマー:158a及び158b
3,5−ジフルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミドの代わりに3−フルオロ−2−ピリジンカルボキシイミドアミドを使用して、化合物132に関して記載したものと同様の経路を介して、化合物129から化合物158を調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−d、互変異性混合物(約9/1)、記載した主要な異性体)δ ppm 1.90(s、3H)、2.30(s、3H)、3.52(s、3H)、7.05(dt、J=10.0、8.0Hz、1H)、7.20−7.26(m、1H)、7.33(ddd、J=12.0、8.0、2.0Hz、1H)、7.41(ddd、J=8.0、4.5、3.5Hz、1H)、7.50(ddd、J=10.0、8.5、1.5Hz、1H)、8.16(br.s.、1H)、8.38(dt、J=4.6、1.3Hz、1H)。ラセミ混合物158(135mg)を(Chiralpak Diacel AD 30×250mm)上のPrep SFCによりエナンチオマー158a及び158bに分離した。移動相(CO、エタノール)、所望の画分を収集し、蒸発させ、メタノールに溶解し、再度蒸発させて化合物158a及び化合物158bを得た。カラム:AD−H 250mm×4.6mm、流速3mL/分;移動相:3%EtOH(0.2%iPrNHを含む)17.5分間保持;温度:30℃;化合物158a Rt(7.2分;376.1(M+H))、化合物158b Rt(8.6分;376.1(M+H))。

ラセミ混合物159のエナンチオマー:159a及び159b
化合物129(4g粗物質)、2−ピリミジンカルボキシイミドアミド(2.35g、19.2mmol)及び1,4−ジオキサン(25mL)の混合物を40℃で72時間撹拌し、室温に到達させた。反応混合物を乾燥する迄蒸発させて茶色残留物を得た。この残留物及びオキシ塩化リン(20.9mL、225mmol)を丸底フラスコ内にて120℃で45分間撹拌した。反応混合物を50℃で真空濃縮し、トルエン(2×100mL)と共蒸発させた。残留物をジクロロメタン(250mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、蒸発させて暗茶色残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中ジクロロメタン 50〜100%)を用いて、メチル6−クロロ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(1800mg)を薄黄色固体として精製した。マイクロ波バイアル内のメチル6−クロロ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(900mg)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液を撹拌し、窒素で10分間パージした。次いで、テトラメチルスズ(494L、3.56mmol)を加えた後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(243mg、0.475mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応混合物をマイクロ波照射下にて140℃で30分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を撹拌し、窒素で10分間パージし、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(121mg、0.238mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。この反応混合物をマイクロ波照射により145℃で30分間加熱し、室温に到達させた。この反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(100mL)と混合し、橙色沈殿物を濾去した。濾液を水で洗浄し、(2×20mL)、乾燥し(NaSO)、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル 20〜100%)を用いて精製して、化合物159を黄色粘性油として得た。方法A;Rt:0.86m/z;359.2(M+H)正確な質量:358.1。ラセミ(Racemix)混合物159をPrep SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 30×250mm)、移動相:CO、エタノール)により精製して、化合物159a及び159bを黄色粉末として得た。カラム:AD−H 250mm×4.6mm;流速3ml/分;移動相:10%EtOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持;温度:30℃;化合物159a:Rt(3.2分)、化合物159b Rt(4.5分)。H NMR(360MHz、クロロホルム−d、互変異性混合物(約9/1)、記載した主要な異性体)δ ppm 1.96(s、3H)、2.34(s、3H)、3.49(s、3H)、7.04(dt、J=10.0、8.0Hz、1H)、7.19−7.24(m、1H)、7.30(ddd、J=12.0、8.0、3.0Hz、1H)、7.40(t、J=5.0Hz、1H)、8.41(br.s.、1H)、8.86(d、J=5.0Hz、2H)。

160のエナンチオマー:160a及び160b
高圧力管にアセト酢酸メチル(54.6mL、507mmol)、3、4−フルオロフェニルアセチレン(70.0g、507mmol)及び塩化インジウム(III)(5.61g、25.3mmol)を入れ、閉鎖した。反応混合物を130℃で18時間撹拌し、次に室温に冷却した。メチル2−アセチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタ−2−エノエートを含む反応混合物を、そのままで次のステップに使用した。S−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩(85.2g、305.9mmol)、粗メチル2−アセチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)ブタ−2−エノエート(128.9g)、重炭酸ナトリウム(170.3g、2.03mol)及び乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(900mL)の混合物を窒素雰囲気下にて50℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、窒素で45分間パージし、水を加えた(600mL)。水性混合物をジエチルエーテル(4×300mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(2×200mL)を使用して共蒸発させて、茶色油をもたらした。これをジクロロメタン(150mL)に溶解した。3時間後、結晶をフィルター上で収集し、ジクロロメタン(2×30mL)で洗浄して、化合物160を白色結晶(25.8g)として得た。方法A;Rt:1.04m/z;327.1(M+H)正確な質量:326.1。H−NMR(400MHz、クロロホルム−d、1滴のTFAを含む)δ ppm 2.04(s、3H)、2.31(s、3H)、2.65(s、3H)、3.54(s、3H)、7.10−7.33(m、3H)。ラセミ混合物160(20g)をPrep SFC(固定相:Chiralcel Diacel OJ 20×250mm)、移動相:CO、iPrOH)によりそのエナンチオマー160a及び160bに分離して、化合物160a(9.1g)及び160b(8.6g、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル15%)を用いた更なる精製後)を得た。SFC:カラム:OJ−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%iPrOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持、温度:30℃化合物160a:Rt(6.2〜7.0分);化合物160b:Rt(7.4〜8.2分)
代替的な合成化合物155b
マイクロ波バイアルに化合物160b(200mg、0.613mmol)、臭化銅(I)−ジメチルスルフィド(504mg、2.45mmol)、2−(トリブチルスタンニル)チアゾール(688mg、1.8mmol)及び1、2−ジメトキシエタン(6mL)を入れた。反応混合物を窒素でパージし、10分間撹拌し、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.0306mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(22.0mg、0.0613mmol)を加えた。バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。混合物を撹拌し、マイクロ波照射により140℃で30分間加熱した。混合物をCHCl(50mL)で希釈し、アンモニア(2×50mL;25%)及びブライン(50mL)で洗浄した。次いで、これをNaSO上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル15%)を用いて精製して、化合物155bを黄色固体として得た。H NMR ghache_915_1(400MHz、DMSO−d、1滴のTFAを含む)δ ppm 1.99(s、3H)、2.28(s、3H)、3.46(s、3H)、7.31−7.51(m、2H)、7.58−7.71(m、1H)、8.19−8.25(m、1H)、8.25−8.34(m、1H)。

マイクロ波バイアルに1,2−ジメトキシエタン(9mL)、化合物160(295mg、0.9mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピラジン(854L、2.71mmol)、臭化銅(I)−ジメチルスルフィド(743mg、3.61mmol)を入れ、これを窒素でパージし、10分間撹拌した。次いで、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.045mmol)及びブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(32mg、0.09mmol)を加え、バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をした。この混合物を撹拌し、マイクロ波照射により140℃で30分間加熱した。混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、アンモニア(2×100m、25%)及びブライン(100mL)で洗浄した。次いで、これをMgSO上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(メタノール−NHHCO/カラム:Hypersil C18 BDS_3マイクロメートル)を用いて精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、メタノール(2×50mL)と共蒸発させた。残留物を勾配溶出(ヘプタン−酢酸エチル100:0〜70:30)によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた画分を減圧下で濃縮し、55℃で真空乾燥して、化合物161を僅かに黄色の粉末(46mg)を得た。方法A;Rt:1.00m/z;359.1(M+H)正確な質量:358.1。

化合物160(250mg、0.77mmol)、1−メチル−2−(トリブチルスタンニル)イミダゾール(0.54mL、1.69mmol)及び銅(i)臭化物−ジメチルスルフィド(346mg、1.69mmol)を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(12.5mL)に加えた。この溶液を室温で10分間撹拌した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(44.26mg、0.038mmol)を加えた。得られた混合物を24時間還流した。この混合物をデカライト上で濾過し、これを酢酸エチル(50mL)で濯いだ。残留物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:ジクロロメタン−メタノール:100:0〜99:1)を用いて精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。この油を(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)上のPrep HPLCにより精製した。移動相(0.25%NHHCO水溶液、MeOH)。収集した画分を減圧下で濃縮し、メタノール(2×20mL)を使用して共蒸発させた。得られた残留物を55℃で真空乾燥して、化合物162を黄色油(21mg)として得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 1.85(s、3H)、2.29(s、3H)、3.49(s、3H)、3.91(s、3H)、6.92(s、1H)、7.00(s、1H)、7.01−7.10(m、1H)、7.12−7.20(m、1H)、7.22−7.31(m、1H)、7.92(br.s.、1H)。

ラセミ化合物163のエナンチオマー:163a、163b
化合物131(500mg、1.21mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.203g、1.81mmol)、テトラブチルアンモニウムシアニド(0.487g、1.81mmol)及び乾燥アセトニトリル(10mL)並びにモレキュラーシーブを撹拌し、閉鎖マイクロ波管内にて100℃で90分間加熱し、室温に到達させた。反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水で洗浄した(50mL)。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、組み合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(均一濃度のジクロロメタン)を用いて精製した。所望の画分を真空濃縮し、(Chiralcel Diacel OJ 20×250mm)上のPrep SFCにより更に精製した。移動相(CO、0.2%イソプロピルアミンを有するエタノール)、分離したエナンチオマーを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中酢酸エチル0〜95%)を用いて更に精製して、化合物163a(24mg)及び化合物163b(25mg)を黄色粉末として得、これを真空炉内にて50℃で一晩乾燥した。H NMR(400MHz、クロロホルム−d 1滴のTFAを含む)dppm 2.33(s、3H)、3.77(s、3H)、7.21−7.33(m、2H)、7.39(ddd、J=10.5、7.0、2.0Hz、1H)、7.58(ddd、J=10.5、7.0、2.0Hz、1H)、8.51(d、J=2.0Hz、1H)。方法E;Rt:1.05m/z;405.1(M+H)正確な質量:404.1。SFC:カラム:OJ−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:10%EtOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持;温度:30℃;化合物163a Rt(4.5分);化合物163b Rt(5.4分)

乾燥THF(50mL)中の亜鉛粉末(704mg、10.8mmol)の混合物に、窒素雰囲気下で1,2ジブロモエタン(0.016mL、0.181mmol)を加えた後、トリメチルクロロシラン(114mg、1.05mmol)を加えた。2−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒド(2.13g10.50mmol)及びエチルブロモジフルオロアセテート(2.13g、10.50mmol)のTHF(25mL)溶液を加え、反応混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、氷/水(250mL)中に注いだ。撹拌しながらHCl 1M(100mL)を加えた。混合物を1時間撹拌し、t−ブチルメチルエーテル(200mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を組み合わせ、真空濃縮してエチル3−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパノエート(1096mg)を得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 1.35(t、J=7.0Hz、3H)、4.37(q、J=7.0Hz、2H)、5.72(ddd、J=15.7、6.1、1.0Hz、1H)、6.99(ddd、J=8.8、7.7、3.1Hz、1H)、7.39(ddd、J=9.5、3.1、1.0Hz、1H)、7.54(dd、J=8.8、5.3Hz、1H)この手順を、より大規模な2−ブロモ−5−フルオロ−ベンズアルデヒド(71.2g、351mmol)上で繰り返して、エチル3−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−プロパノエート(86g)を得た。DAST(48.3mL、394.4mmol)を氷浴内にてエチル3−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−プロパノエート(86g)のジクロロメタン(500mL)溶液に15分間滴加した。反応混合物を撹拌し、一晩で室温に到達させた。混合物を、激しく撹拌している飽和NaHCO溶液(1.5L)に15分間かけてゆっくり加えた。この混合物を更に30分間撹拌した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してエチル3−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2,2,3−トリフルオロプロパノエート(78.0g)を薄茶色油として得、これをそのままで使用した。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 1.38(t、J=7.2Hz、3H)、4.37−4.44(m、2H)、6.19−6.41(m、1H)、7.01−7.10(m、1H)、7.29−7.37(m、1H)、7.58(ddd、J=8.9、5.1、1.2Hz、1H)。エチル3−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−2,2,3−トリフルオロ−プロパノエート(55.4g163.5mmol)、水酸化リチウム(3.92g、163.5mmol)、THF(100mL)及び蒸留水(200mL)を室温で5分間撹拌して、透明溶液(1層)をもたらした。反応混合物をHCl 1M(164mL)で酸性化した。得られたエマルションをCHCl(500mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して薄茶色油(58.7g)を得た。ジクロロメタン(2.6L)及びDMF(7mmol)中のこの油(52.5g)の一部に、塩化オキサリル(89.3g)を15分間加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して薄茶色油を得、これをそのままで使用した。ジクロロメタン(1000mL)中のこの油に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.07g、149.8mmol)及び炭酸ナトリウム(17.46g、164.8mmol)を加え、混合物を90分間撹拌した。水(500mL)を加え、混合物を5分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥し、濾過し、濃縮した。CHCl中0〜10%CHOHの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮して3−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2,2,3−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルプロパンアミド(37.1g)をもたらした。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 3.32(s、3H)、3.82(s、3H)、6.41−6.64(m、1H)、7.01−7.07(m、1H)、7.34−7.41(m、1H)、7.56(ddd、J=8.9、5.2、1.1Hz、1H)。ブチルリチウム(49.5mL、ヘキサン中1.6M)を−70℃で30分間、3−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−2,2,3−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−プロパンアミド(25.9g、75.4mmol)の乾燥THF(225mL)溶液に加えた。混合物を30分間撹拌した後、90分間で室温に到達させた。反応混合物をHCl(1M、100mL)でクエンチし、ジイソプロピルエーテル(250mL)で希釈した。水層をCHCl(250mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮して化合物164(12.6g)を油として得た。方法L;Rt:1.69m/z;202.8(M−H)正確な質量:204.0。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 5.80−6.01(m、1H)、7.42(tt、J=8.6、1.8Hz、1H)、7.47−7.54(m、1H)、8.00(ddd、J=8.6、5.1、1.3Hz、1H)。

CHCl(25mL)に溶解した四塩化チタン(16.29mL)を、化合物164(2,2,3,5−テトラフルオロインダン−1−オン;12.6g、61.5mmol)及びマロン酸ジメチル(12.2g、92.3mmol)の乾燥THF(100mL)及びジクロロメタン(100mL)溶液に氷浴内にて10分間かけて滴加した。反応混合物を10分間撹拌した。次いで、ピリジン(21.8mL)を5分間加え、反応混合物を撹拌しながら一晩で室温に到達させた。反応混合物を水(400mL)でクエンチし、CHCl(500mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。純粋な生成物画分を組み合わせ、濃縮して、化合物165(21.0g、28%w/wマロン酸ジメチルを含む)をもたらした。
方法L;Rt:1.86m/z;318.9(M+H)正確な質量:318.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 3.90(s、3H)、3.91(s、3H)、5.75(ddd、J=53.9、10.6、2.9Hz、1H)、7.18−7.26(m、1H)、7.30(dt、J=7.5、2.0Hz、1H)、7.87(ddd、J=8.9、4.9、1.4Hz、1H)。

ラセミ化合物166のエナンチオマー:166a及び166b
ジオキサン(100mL)中の化合物165(5.0g、11.3mmol)、2−チアゾールカルボキサミジン塩酸塩(2.78g;17.0mmol)、重炭酸ナトリウム(3.33g)を50℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を60℃で2時間、70℃で2時間、及び80℃で4時間撹拌し、その度に更なるチアゾールカルボキサミジン(500mg)を加えた。次に、混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を収集し、濃縮してメチル2,2,3,5−テトラフルオロ−6’−オキソ−2’−(チアゾール−2−イル)−2,3,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(2.33g)を含む薄黄色粘性油を得た。この油状残留物(2.33g)をPOCl(10mL)中にて120℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物をCHCl(100mL)に溶解し、飽和NaHCO溶液(200mL)中に注いだ。この混合物を15分間激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空濃縮して、メチル6’−クロロ−2,2,3,5−テトラフルオロ−2’−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレートを黄色粉末(799mg)として得た。方法L;Rt:1.89及び1.99(4/6比)m/z;431.9(M+H)正確な質量:431.0。
メチル6’−クロロ−2,2,3,5−テトラフルオロ−2’−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(799mg)のDMF(7mL)溶液に窒素をバブリングした。次いで、テトラメチルスズ(331mg、1.85mmol)及びビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(95mg、0.185mmol)を加え、反応混合物をBiotageマイクロ波内にて140℃で1時間加熱した。混合物を濾過し、真空濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、メチル2,2,3,5−テトラフルオロ−6’−メチル−2’−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレートを薄黄色樹脂(577mg)として得た。方法L;Rt:1.91m/z;412.3(M+H)正確な質量:411.1。乾燥THF(50mL)に溶解したメチル2,2,3,5−テトラフルオロ−6’−メチル−2’−(チアゾール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(565mg)に窒素を10分間バブリングした。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(11mL;0.5Mトルエン、5.5mmol)を加え、反応混合物を窒素流下で30分間撹拌した。混合物を水(10mL)でクエンチし、部分的に濃縮した。残り物をCHCl(50mL)及び水(30mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、得られた残留物を50℃で真空乾燥して、化合物166aを黄色粉末(272mg)としてもたらした。方法L;Rt:2.10m/z;392.3(M+H)正確な質量:391.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.44(s、3H)、3.40(s、3H)、6.86(ddd、J=10.0、8.0、2.5Hz、1H)、7.00(dd、J=8.0、2.5Hz、1H)、7.15(ddd、J=8.0、5.0、2.5Hz、1H)、7.48(d、J=3.0Hz、1H)、7.85(d、J=3.0Hz、1H)、8.01(br.s.、1H)。ラセミ混合物166を、Prep SFC(固定相:Chiralcel Diacel OD 20×250mm)、移動相:CO、イソプロパノール)によりエナンチオマーに分離し、所望の画分を収集し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再度蒸発させて化合物166a(103mg)及び化合物166b(96mg)を黄色油としてもたらした。カラム:OD−H 250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%iPrOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持;温度:30℃;化合物166a Rt(9.9分)化合物166b Rt(11.0分)。

ジアステレオ異性体混合物167の分離されたジアステレオ異性体:167A及び167B
化合物165(10.2g、23.1mmol)、ピリジン−2−カルボキシイミドアミド塩酸塩(6.37g、40.4mmol)、重炭酸ナトリウム(7.76g、92.4mmol)及びジオキサン(200mL)を加熱し、60℃で6時間撹拌し、40℃で更に一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮してメチル2,2,3,5−テトラフルオロ−6’−オキソ−2’−(ピリジン−2−イル)−2,3,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレート(6.1g)を薄黄色非晶質粉末として得た。CaCl乾燥管を備えたメチル2’,2’,3’,5’−テトラフルオロ−6−オキソ−2−(2−ピリジル)スピロ[1,5−ジヒドロピリミジン−4,1’−インダン]−5−カルボキシレートのオキシ塩化リン(50g)溶液を110℃で210分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl(200mL)に溶解し、飽和NaHCO(200mL)溶液中に注ぎ、30分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。メチル6’−クロロ−2,2,3,5−テトラフルオロ−2’−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピリミジン]−5’−カルボキシレートを2つの別個のジアステレオ異性体:化合物167A(1046mg、第2の精製後)及び化合物167B(1705mg)として単離した。
化合物167A:方法L;Rt:1.94m/z;425.9(M+H)正確な質量:425.1。
化合物167B:方法L;Rt:2.06m/z;425.9(M+H)正確な質量:425.1。

ジアステレオ異性体混合物168の分離されたジアステレオ異性体:168A及び168B
化合物167B(1705mg)カリウム(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボレート(1658mg、8.0mmol)、炭酸カリウム(1384mg、10mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(5mL)及び水(2.3mL)中の混合物に、窒素を10分間フラッシュした。次いで、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(1614mg、20mmol)を加え、反応混合物をBiotageマイクロ波内にて140℃で45分間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を水(50mL)及びCHCl(50mL)中に取り上げた。有機層をMgSO上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、真空乾燥して、化合物168B(923mg)を黄色粉末として得た。方法L;Rt:2.07m/z;491.1(M+H)正確な質量:490.2。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.51−2.73(m、4H)、3.43(s、3H)、3.71−3.93(m、6H)、5.96(ddd、J=55.0、10.1、3.7Hz、1H)、7.05−7.24(m、3H)、7.41(ddd、J=8.0、4.8、1.3Hz、1H)、7.75(td、J=8.0、1.8Hz、1H)、8.23(dt、J=8.0、1.1Hz、1H)、8.56−8.68(m、1H)、10.55(s、1H)。化合物168Bに関して記載したものと同様に、化合物167Aを化合物168Aに変換して、化合物168A(470mg)を黄色固体としてもたらした。方法L;Rt:2.08m/z;491.1(M+H)正確な質量:490.2。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.61−2.68(m、4H)、3.39(s、3H)、3.77−3.92(m、6H)、6.12(dt、J=54.6、8.1Hz、1H)、7.06−7.14(m、1H)、7.15−7.24(m、2H)、7.39(ddd、J=7.6、4.8、1.2Hz、1H)、7.73(td、J=7.8、1.7Hz、1H)、8.07(dt、J=8.0、1.1Hz、1H)、8.57−8.65(m、1H)、10.50(s、1H)。

リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.0mL、1M THF)を化合物168A(0.811mmol、398mg)の乾燥THF(50mL)溶液に加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、CHCl(50mL)で2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、50℃で真空濃縮して、化合物169を黄色粉末として(329mg)得た。方法L;Rt:2.16m/z;471.1(M+H)正確な質量:470.2。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.55−2.71(m、4H)、3.40(s、3H)、3.78−3.92(m、6H)、6.84(ddd、J=9.7、8.1、2.4Hz、1H)、7.00(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.11(ddd、J=8.1、4.8、2.1Hz、1H)、7.39(ddd、J=7.5、4.8、1.1Hz、1H)、7.74(td、J=7.8、1.7Hz、1H)、8.15(dt、J=8.0、0.9Hz、1H)、8.56−8.66(m、1H)、10.47(s、1H)。化合物169は、化合物168Bから出発して、168Aに記載したものと同様の方法で調製されてもよい。

TFA(4.6mL、59.8mmol)を4,5−ジフルオロ−1−インダノン(50.3g、299.2mmol)及びブチルアミン(26.3g、359mmol)のシクロヘキサン(500mL)溶液に加え、混合物をDean Stark装置内で一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル(300mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して暗赤色液体を得、これは静置後、固化した。この得られた粗物質(61.4g)をそのままで使用した。N−ブチル−4,5−ジフルオロ−インダン−1−イミン(28.2g、上記の粗混合物の一部)を乾燥アセトニトリル(500mL)に溶解し、硫酸ナトリウム(8.46g、59.6mmol)を加えた後、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(60.1g、169.7mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流撹拌した。この反応混合物を5分間冷却させた後、撹拌しながらHCl37%(45mL)を一部ずつ加えた。混合物を10分間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をジイソプロピルエーテル(800mL)で一晩抽出し、デカントし、濾過し、濃縮した。残留物を水中に懸濁させ、ジイソプロピルエーテル(500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配溶出を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、真空濃縮して化合物170(6.98g)を得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 3.61(t、J=12.3Hz、2H)、7.28−7.40(m、1H)、7.65−7.76(m、1H)。

CHCl(25mL)に溶解した四塩化チタン(7.94g、68.4mmol)を、氷浴内の2,2,4,5−テトラフルオロインダン−1−オン(11mL、99mmol)及びアセト酢酸メチル(6.98g、34.2mmol)のTHF(150mL)及びジクロロメタン(150mL)溶液に10分間滴加した。反応混合物を10分間撹拌した。次いで、ピリジン(13.5mL、167.5mmol)を5分間かけて加えた。撹拌しながら反応混合物を室温に到達させ、更に5日間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。5〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮して、化合物171を茶色樹脂(E/Z混合物、6.17g)としてもたらした。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)E/Z又はZ/E混合物85/15、記載した主要な異性体:δ ppm 2.50(s、3H)、3.55(t、J=13.2Hz、2H)、3.89(s、3H)、7.04−7.19(m、1H)、7.26−7.31(m、1H)。

DMF(100mL)中の化合物171(5.86g、19.39mmol)、2−メチル−2−チオシュード尿素硫酸塩(4.05g14.5mmol)及び重炭酸ナトリウム(6.0g、116.3mmol)を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(800mL)中に注ぎ、ジエチルエーテル(400mL)で3回抽出した。また水層をジクロロメタン(500mL)で2回抽出した。両方の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、一緒に濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、真空濃縮して、化合物172を茶色固体(5.89g)として得た。方法L;Rt:1.97m/z;375.3(M+H)正確な質量:374.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d、−4℃):〜4/1互変異性混合物、記載した主要な異性体:ppm 2.27(s、3H)、2.33(s、3H)、3.43(s、3H)、3.54(dd、J=17.3、9.3Hz、2H)、6.71(br.s、1H)、6.84(dd、J=8.3、4.0Hz、1H)、7.02−7.11(m、1H)。

化合物172(2.83g、7.56mmol)2−(トリブチルスタンニル)チアゾール(8.5g22,8mmol)、臭化銅(I)−ジメチルスルフィド(6.2g 30.24mmol)のDME(25mL)中の混合物に窒素を10分間バブリングし、3つのマイクロ波バイアル)に分割した。(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(290mg、0,257mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波内にて140℃で30分間照射した。混合物を水中アンモニア(500mL、25%)中に注ぎ、エーテル(250mL)で3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーに残留物を供した。生成物画分を真空濃縮して、黄色固体(127mg)を得た。方法L;Rt:2.03m/z;412.3(M+H)正確な質量:411.1。H NMR(400MHz、クロロホルム−d);互変異性混合物(約8/2)、記載した主要な異性体;δ ppm 2.41(s、3H)、3.44(s、3H)、3.52−3.78(m、2H)、6.88(dd、1H、J=4.2、8.6Hz)、7.01−7.17(m、1H)、7.47(d、J=3.1Hz、1H)、7.84(d、J=3.1Hz、1H)、8.03(br.s.、1H)。

ラセミ化合物174のエナンチオマー:174a及び174b
メタノール(7mL)中の(1.11g、2.7mmol)、ナトリウムメチラート(874mg、16.2mmol)を、Biotageマイクロ波内にて140℃で10分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をCHCl(50mL)及び水(50mL)中に注いだ。水層をCHCl(50mL)で再度抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中10〜100%EtOAcの勾配を用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、乾燥して黄色粉末を得た。(778mg)方法L;Rt:1.93m/z;392.2(M+H)正確な質量:391.1
H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ ppm 2.44(s、3H)、3.43(s、3H)、6.09(s、1H)、6.78−6.93(m、2H)、7.47(d、J=3.3Hz、1H)、7.84(d、J=3.3Hz、1H)、7.98(br.s.、1H)。化合物174(205mg)をPrep SFC(固定相:Chiralcel Diacel ID 20×250mm)、移動相:CO、0.2%iPrNHを有するEtOH)によりエナンチオマーに分離し、所望の画分を収集し、真空濃縮し、MeOHに溶解し、再度蒸発させ、50℃で一晩真空乾燥して、化合物174a(68mg)及び化合物174b(74mg)をもたらした。SFC:カラム:ID−H250mm×4.6mm;流速3mL/分;移動相:5%EtOH(0.2%iPrNHを含む)15.00分間保持
温度:30℃;化合物174a Rt(〜6.2分);化合物174b Rt(〜7.0分)
化合物175(図示した1つの主要なジアステレオ異性体、ラセミ混合物)

化合物169(840mg、1.79mmol)及びPd/C10%(203mg)のメタノール(200mL)中の混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌し、撹拌することなく週末に亘って放置した。反応混合物を更に45分間撹拌し、混合物を濾過した。KCO(1g)を濾液に加えた後、濃縮した。得られた残留物をCHCl(100mL)及び水(50mL)に溶解した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5〜100%EtOAcの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥して化合物175(75mg)を薄黄色粉末として得た。方法L;Rt:2.04m/z;455.1(M+H)正確な質量:454.2。H NMR(600MHz、アセトン−d)δ ppm 2.53−2.66(m、4H)、3.22(ddd、J=25.7、17.2、4.4Hz、1H)、3.39(s、3H)、3.53(td、J=16.0、7.7Hz、1H)、3.72(s、2H)、3.73−3.80(m、4H)、5.15(ddd、J=53.6、7.5、4.7Hz、1H)、6.93(ddd、J=9.2、8.5、2.5Hz、1H)、6.99(m、J=9.2Hz、1H)、7.16(dd、J=8.4、5.3Hz、1H)、7.55(ddd、J=7.5、4.8、1.2Hz、1H)、7.90(td、J=7.7、1.7Hz、1H)、8.11(d、J=7.9Hz、1H)、8.71(ddd、J=4.8、1.6、0.9Hz、1H)、10.14(br.s.、1H)。
生物学的実施例−式Iの化合物の抗HBV活性
トランスフェクトされた安定な細胞ライン、HepG2.2.15を使用して抗HBV活性を測定した。この細胞ラインは、チンパンジーにおいて急性及び慢性の両方の感染及び疾患の原因となることが示されている、比較的一貫した、高いレベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載された。
抗ウィルスに関しては、連続的に希釈した化合物を用いて、アッセイ細胞を96−ウェルプレート内にて3日間で2回、二重に処理した。処理から6日後、リアルタイムPCRとHBV特異的プライマーセット及びプローブを使用して、分泌されたビリオンから精製HBV DNAを定量化することによって抗ウィルス活性を決定した。
CellTiter−Blueを使用して、HepG2.2.15アッセイと同一のインキュベーション期間及び用量範囲を用いて、HepG2細胞内で化合物の細胞毒性を試験した。結果を表1に示す。
ドキシサイクリン(doxicycline)の不在下で(Tet−offシステム)HBVを複製する、HepG2.117細胞ライン、安定な、誘導的にHBVを産生する細胞ラインを使用して抗HBV活性も測定した。抗ウィルスアッセイでは、HBV複製を誘導した後、連続的に希釈した化合物を用いて96−ウェルプレート内で二重に処理した。処置から3日後、リアルタイムPCRとHBV特異的プライマーセット及びプローブを使用した細胞内HBV DNAの定量化により、抗ウィルス活性を決定した。
化合物の存在下で4日間インキュベートしたHepG2細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。細胞の生存率をレサズリンアッセイにより評価した。結果を表1に示す。
本発明は以下を提供する。
[1]
式I
(式中:
Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC −C アルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合によりC −C アルキル、オキソ、OH及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、場合により、ハロゲン及びC −C アルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
は、−R −R 、C≡N、シクロプロピル及びCF を含む群から選択され;
は、C −C アルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びR は、独立して、H、メチル及びハロゲンを含む群から選択され;
は、両方とも場合により1つ以上のフルオロで置換されたC −C アルキル又はC −C アルケニルであり;
は、水素、ヘテロC 3−7 シクロアルキル、シクロプロピル、C −C アルコキシ及びCF を含む群から選択される)
の化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
[2]
Bが、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC −C アルキルを含む群から選択され;
ZがH若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C −C アルキルオキソ及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
が、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
[3]
B及びZが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により、C −C アルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換された5又は6員環を形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
[4]
B及びZが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のCH 置換基で置換された5又は6員環を形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
が、場合により1つ又は2つのフルオロで置換されたピリジニル、又はチアゾリルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
[6]
がC −又はC −アルキルオキシカルボニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
[7]
がCH であり、R がモルホリニル又はピペリジニルから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
[8]
式(Ia)
(式中、B、Z、R 、R 、R 、R 及びR は、請求項1〜7のいずれか一項に従って定義されている)による化合物。
[9]
及びR が独立して、H及びフルオロの群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
[10]
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物。
[11]
医薬品としての使用のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項10に記載の医薬組成物。
[12]
式(I)
(式中:
Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC −C アルキルを含む群から選択され;
Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合によりC −C アルキル、オキソ、OH及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
は、S−メチル、場合によりハロゲン及びC −C アルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
は、−R −R 、C≡N、シクロプロピル及びCF を含む群から選択され;
は、C −C アルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
及びR は、独立して、H、メチル及びハロゲンを含む群から選択され;
は、両方とも場合により1つ以上のフルオロで置換されたC −C アルキル又はC −C アルケニルであり;
は、水素、ヘテロC 3−7 シクロアルキル、シクロプロピル、C −C アルコキシ及びCF を含む群から選択される)
による化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)、
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
又は、哺乳動物におけるHBV感染の予防又は処置における使用のための請求項10に記載の医薬組成物。
[13]
HBV感染の処置における同時の、別個の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、(a)請求項1〜8のいずれか一項に定義された式Iの化合物、及び(b)他のHBV阻害剤を含む製品。
[14]
式V
(式中、B、Z、R 、R 、R 及びR は、請求項1〜8のいずれか一項に従って定義されている)による化合物。
[15]
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の合成における、請求項14に記載の式Vの化合物の使用。

Claims (15)

  1. 式I
    (式中:
    Bは、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
    Zは、H若しくはハロゲンから選択され;
    又はB及びZは、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合によりC−Cアルキル、オキソ、OH及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
    は、場合により、ハロゲン及びC−Cアルキルを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択され;
    は、−R−R、C≡N、シクロプロピル及びCFを含む群から選択され;
    は、C−Cアルコキシカルボニル及びC≡Nを含む群から選択され;
    及びRは、独立して、H、メチル及びハロゲンを含む群から選択され;
    は、両方とも場合により1つ以上のフルオロで置換されたC−Cアルキル又はC−Cアルケニルであり;
    は、水素、ヘテロC3−7シクロアルキル、シクロプロピル、C−Cアルコキシ及びCFを含む群から選択される)
    の化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
  2. Bが、場合により1つ以上のフルオロ原子で置換されたC−Cアルキルを含む群から選択され;
    ZがH若しくはハロゲンから選択され;
    又はB及びZが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む4〜7員環を形成し、4〜7員環は、場合により、C−Cアルキルオキソ及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
    が、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されたヘテロアリール及びフェニルを含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. B及びZが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により、C−Cアルキル、オキソ及びハロゲンを含む群から選択される1つ以上の置換基で置換された5又は6員環を形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. B及びZが、それらが結合する炭素と一緒になって、場合により1つ以上のCH置換基で置換された5又は6員環を形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. が、場合により1つ又は2つのフルオロで置換されたピリジニル、又はチアゾリルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. がC−又はC−アルキルオキシカルボニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. がCHであり、Rがモルホリニル又はピペリジニルから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式(Ia)
    (式中、B、Z、R、R、R、R及びRは、請求項1〜7のいずれか一項に従って定義されている)による化合物。
  9. 及びRが独立して、H及びフルオロの群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物。
  11. 医薬品としての使用のための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 請求項1に記載の化合物(その任意の可能な立体異性体又は互変異性形態を含む)、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含む、哺乳動物におけるHBV感染の予防又は処置のための医薬組成物。
  13. HBV感染の処置における同時の、別個の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、(a)請求項1〜8のいずれか一項に定義された式Iの化合物、及び(b)他のHBV阻害剤を含む製品。
  14. 式V
    (式中、B、Z、R、R、R及びRは、請求項1〜8のいずれか一項に従って定義されている)による化合物。
  15. 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の合成における、請求項14に記載の式Vの化合物の使用。
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