JP2019532984A - B型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のための新規なテトラヒドロピリドピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式I
R1は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
R2は、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、非置換であるか又はC1〜6アルキル、シアノ、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ハロC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシピロリジニル、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、C1〜6アルコキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルC1〜6アルコキシ、ピロリジニルC1〜6アルコキシ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニルC1〜6アルコキシ及びテトラヒドロフラニルから独立して選択される1,2若しくは3個の置換基により置換されており;
R3は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか又はC1〜6アルキル、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ若しくはフェニルC1〜6アルキルにより置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
本明細書では、用語「C1〜6アルキル」は、単独で又は組み合わせで、1〜6個、詳細には1〜4個の炭素原子を含有する飽和、直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルなどを示す。特定の「C1〜6アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。より詳細には「C1〜6アルキル」基は、メチル及びエチルである。
用語「ハロC1〜6アルコキシ」は、C1〜6アルコキシ基の少なくとも1個の水素原子が、同一の又は異なるハロゲン原子、詳細にはフッ素原子により置き換えられたC1〜6アルコキシ基を指す。ハロC1〜6アルコキシの例として、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えばフルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが含まれる。特定の「ハロC1〜6アルコキシ」基は、3−フルオロプロポキシ、3,3−ジフルオロプロポキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。より詳細には「ハロC1〜6アルコキシ」基は、2,2−ジフルオロエトキシである。
用語「ジアステレオマー」は、2個以上のキラル中心を有し、且つそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性のような異なる物理的特性を有する。
本発明は、(i)一般式I:
R1は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
R2は、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは非置換であるか、又はC1〜6アルキル、シアノ、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ハロC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシピロリジニル、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、C1〜6アルコキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルC1〜6アルコキシ、ピロリジニルC1〜6アルコキシ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニルC1〜6アルコキシ及びテトラヒドロフラニルから独立して選択される1,2若しくは3個の置換基により置換されており;
R3は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか又はC1〜6アルキル、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ若しくはフェニルC1〜6アルキルにより置換されている]
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーを提供する。
R1が、水素又はC1〜6アルキルであり;
R2が、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシピロリジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルC1〜6アルコキシ、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルC1〜6アルコキシから独立して選択される1,2又は3個の置換基により置換されており;
R3が、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか又はC1〜6アルキル若しくはフェニルC1〜6アルキルにより置換されている、
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
R1が、水素又はメチルであり;
R2が、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、メトキシ、メトキシピロリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルプロポキシ、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルメトキシから独立して選択される1,2又は3個の置換基により置換されており;
R3が、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは、非置換であるか又はメチル若しくはベンジルにより置換されている、
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(トリアゾール−1−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(トリアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]オキサゾール;
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
2−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピラゾール−1−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(1−ベンジルイミダゾール−4−イル)−6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
4−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]モルホリン;
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]モルホリン;
4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]モルホリン;
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−チアゾール;
5−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−チアゾール;
4−[6−(2−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−4−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−(4−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−フルオロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−2−オン;
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン;
4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−2−オン;
4−[6−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−フルオロ−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
1−[3−[[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]オキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン;
1−[3−[[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]オキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン;
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−5−メチル−チアゾール;及び
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
4−[6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン;
4−[6−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;及び
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製され得る。これらの化合物を合成するための好適な方法、同様にその出発物質を以下の図式及び実施例において提供する。全ての置換基、詳細には、R1、R2及びR3は、特記されない限り上に定義された通りである。更に、特に明示的に記されない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学における熟練者に周知の意味を有する。
化合物Iaに関する全般的合成経路(図式1)
化合物IIを化合物IIIと共に、Pd2(dba)3又はPd(OAc)2などの触媒、Ruphos、Sphos又はBINAPなどの配位子、及びCs2CO3又はt−BuONaなどの塩基の存在下、1、4−ジオキサン又はトルエンなどの好適な溶媒中で加熱して、化合物IVを得る。化合物IVを酸性条件下で脱保護することにより、化合物Vを得る。化合物VとDMFDMAとを、DMF又はアセトニトリルなどの好適な溶媒の非存在下又は存在下で反応させることにより、中間体VIを生成する。中間体VIと化合物VIIとを、K2CO3、NaOMe又はEt3Nなどの塩基の存在下、EtOH又はMeOHなどの好適な溶媒中で環化させることにより、化合物Iaを得ることができる。
化合物Icに関する全般的合成経路(図式2)
化合物IaをMeOHの存在下で酸化することにより、中間体Ibを生成し、好適な酸化剤はRuCl3及びNaIO4から選択される。中間体Ibとグリニャール試薬又はジアルキル亜鉛試薬などの求核試薬とを、BF3・Et2Oなどのルイス酸の存在下で反応させることにより、化合物Icが生成され得る。
(a)式(A)
(b)式(C)
[式中、R1、R2及びR3は上記のように定義される]
の1つを含む方法に関する。
工程(b)では、求核性試薬は、例えばグリニャール試薬又はジアルキル亜鉛試薬であり得;ルイス酸は、例えばBF3.Et2Oであり得る。
本発明の化合物はまた、良好な安全性及びPKプロファイルも示す。
医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療上活性な物質としての使用のための式Iの化合物に関する。
実施例A
式Iの化合物を、それ自体既知の手法で、以下の組成の錠剤を製造するための有効成分として使用することができる:
1錠剤当たり
有効成分 200mg
微結晶性セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
実施例B
式Iの化合物を、それ自体既知の手法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための有効成分として使用することができる:
1カプセル剤当たり
有効成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
処置の指示及び方法
本発明の化合物は、HBsAg産生又は分泌を阻害し、HBV遺伝子発現を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、HBV感染症の処置又は予防に有用である。
本発明は、HBV DNA産生の阻害のための式Iの化合物の使用に関する。
本発明は、HBV遺伝子発現の阻害のための式Iの化合物の使用に関する。
HBV感染に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬の調製のための式Iの化合物の使用も本発明の目的である。
別の実施形態は、HBV感染症の処置又は予防のための方法であって、有効量の式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、コンジュゲート又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。
本明細書に使用される略語は以下の通りである:
μL: マイクロリットル
μm: マイクロメートル
μM: 1リットル当たりのマイクロモル
IC50: 半最大阻害濃度
LC/MS: 液体クロマトグラフィー/質量分析
M: モル濃度
MHz: メガヘルツ
min: 分
hr: 時間
mM: 1リットル当たりのミリモル
MS(ESI): 質量分析(電子スプレーイオン化)
nM: 1リットル当たりのナノモル
NMR: 核磁気共鳴
obsd.: 実測値
rt: 室温
Pd/C: 活性炭上のパラジウム
Pd(dppf)Cl2: [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
TFAA: トリフルオロ酢酸無水物
δ: 化学シフト
BINAP: (2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)
Sphos: 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
Xphos: 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
Xphos−Pd−G2: クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’4’,6’−トリイソプロピル−1,1−’ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
DMFDMA: N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
t−BuONa: ナトリウムtert−ブトキシド
NMP: N−メチル−2−ピロリドン
MTBE: メチルtert−ブチルエーテル
全般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の装置の1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した:i)Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール ii)ISCO combi−フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルの種類及び孔径:i)KP−SIL 60Å、粒度:40〜60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231−67−4、粒度:47〜60マイクロメートル シリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.、LtdからのZCX、細孔:200〜300又は300〜400。
酸性条件:A:H2O中の0.1%のギ酸;B:アセトニトリル中の0.1%のギ酸;
塩基性条件:A:H2O中の0.05%のNH3H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):一般に、親質量を示すイオンのみが報告され、特に明記されない限り、引用された質量イオンは正の質量イオン(M+H)+である。
NMRスペクトルを、Bruker Avance 400MHzを使用して得た。
空気−感応性試薬を含む全ての反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。特に記載しない限り、試薬を更に精製することなく販売元から受け取ったそのままで使用した。
実施例1
6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例2
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(トリアゾール−1−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例3
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(トリアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例4
2−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]オキサゾール
実施例5
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール
実施例6
2−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール
実施例7
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例8
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例9
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピラゾール−1−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
工程4:6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジンの調製
実施例10
2−(1−ベンジルイミダゾール−4−イル)−6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例11
2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン
実施例12、13及び14
4−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]モルホリン及び4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]モルホリン及び4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]モルホリン
4−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]モルホリン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41-5.31 ( m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :413.
実施例13
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]モルホリン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). (ESI+) [(M+H)+] :413.
実施例14
4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]モルホリン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.20 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.16 - 6.06 (m, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). (ESI+) [(M+H)+] :413.
実施例15及び16
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−チアゾール及び5−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−チアゾール
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−チアゾール、1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ ppm: 8.70 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.62 (q, 1 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.40 - 3.55 (m, 1 H), 2.97 - 3.16 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.54 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 372.
実施例16
5−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−チアゾール、 1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ ppm: 8.62 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.59 (q, 1 H), 4.46 (br dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.39 - 3.54 (m, 1 H), 2.90 - 3.13 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 1.52 (d, 3 H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 372.
実施例17、18及び19
4−[6−(2−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−4−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−(4−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール
4−[6−(2−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−4−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 4H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 4H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :397.
実施例18
4−[6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.65-5.54(m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 4H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.45 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :397.
実施例19
4−[6−(4−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 5.96-5.91 (m, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.58-5.43 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 5H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :397.
実施例20、21及び22
4−[6−[2−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[4−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール
4−[6−[2−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :490.
実施例21
4−[6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.69-5.60 (m, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.46 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :490.
実施例22
4−[6−[4−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 6.04-5.97 (m, 1H), 5.68-5.58 (m,1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :490.
実施例23、24及び25
4−[6−[2−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[6−フルオロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[4−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール
4−[6−[2−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.26 (d, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.47 (dd, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :427.
実施例24
4−[6−[6−フルオロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 3.27 (d, 3H), 3.10 - 2.88 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.45 (dd, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :427.
実施例25
4−[6−[4−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.01-5.94 (m, 1H), 5.71-5.61 (m, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.26 (d, 3H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :427.
実施例26
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例27
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
実施例28、29及び30
4−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−2−オン及び4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン及び4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−2−オン
4−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−2−オン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.44-5.36(m,1H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :426.
実施例29
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.69-5.61(m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :426.
実施例30
4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−2−オン、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.15 - 6.07 (m, 1H), 5.97 - 5.90 (m, 1H), 5.67-5.57(m, 1H),4.53-4.40(m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :426.
実施例31、32及び33
4−[6−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[6−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール
4−[6−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, , 1H), 6.10 (t, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 2H),0.25 - 0.20 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例32
4−[6−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.58 - 0.48 (m, 2H), 0.30 - 0.22 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例33
4−[6−[6−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 6.11-6.05(m, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 0.54 - 0.44 (m, 2H), 0.30 - 0.21 (m, 2H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例34、35及び36
4−[6−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−フルオロ−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール
4−[6−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−フルオロ−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.14 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 2.3H), 6.16 (t, 0.5H), 6.03 (t, 0.2H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.50-4.36(m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 1.58 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例35
4−[6−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.14 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.35 (t, 0.3H), 6.31 (s, 1H), 6.21 (t, 0.5H), 6.07 (t, 0.3H), 5.94 (d, 1H), 5.70-5.61(m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例36
4−[6−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.14 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 6.34 (t, 0.3H), 6.32-6.27(m, 1H), 6.20 (t, 0.5H), 6.06 (t, 0.2H), 5.93-5.88 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 3H), 3.60-3.48(m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.60 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 398.
実施例37、38及び39
4−[6−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[6−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール及び4−[6−[4−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール
4−[6−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). MS実測値(ESI+) [(M+H)+] :428.
実施例38
4−[6−[6−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :428.
実施例39
4−[6−[4−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 6.39-6.33 (m, 1H), 5.95-5.88 (m, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.70-2.59(m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.49 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] :428.
実施例40及び41
1−[3−[[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]オキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン及び1−[3−[[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]オキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン
1−[3−[[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]オキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.03 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.54 - 3.33 (m, 5H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 4H), 1.47 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 469.
実施例41
1−[3−[[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]オキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン、1H NMR (400MHz, メタノール- d4) δ ppm: 9.02 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 5H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.45 (d, 3H). MS実測値 (ESI+) [(M+H)+] : 469.
実施例42
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−5−メチル−チアゾール
実施例43
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン
生物学的実施例
実施例44 材料及び方法
HBV細胞株
HepG2.2.15細胞(Acsら、Proc Natl Acad Sci U S A、84号、(1987年)、4641〜4頁)、恒常的HBV発現細胞株を、DMEM+Glutamax−I培地(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)中で、10%のウシ胎仔血清(Invitrogen)及びG418(Invitrogen)を200mg/Lの最終濃度で補充し、5%のCO2中で37℃に維持して培養した。
HepG2.2.15細胞を、白色、96−ウェルプレートに1.5×104細胞/ウェルで二連で蒔いた。該細胞を、DMSO中の3倍段階希釈系列の化合物で処置した。全ウェル中の最終DMSO濃度は1%であり、薬物を含まない対照としてDMSOを使用した。
本アッセイは、リアルタイムqPCR(TaqMan)を利用して、細胞上清中の細胞外HBV DNAコピー数を直接測定する。HepG2.2.15細胞を、処置前に、完全培地(DMEM、Glutamax、10%のFBS、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、250μg/mLのGenetycin、最終DMSO濃度は1%)と共に96−ウェルマイクロタイタープレートに蒔いた。細胞培養中に見られる「エッジ効果」を低減するために内側のウェルのみを利用して、外周ウェルを完全培地で満たして試料蒸発を最小限度に抑える助けとした。HepG2.2.15細胞を、1時間後に様々な濃度の試験化合物で二連で処置した(1/3連続希釈(合計10希釈)を用いて、観察されたHBsAgIC50に基づいて、5μM、2μM又は0.5μMにおいて使用された最高濃度)。試験化合物の初回投与の6日後、細胞培養上清を収集し;DNA抽出を自動システム(Magnapure)により実施し、次にリアルタイムqPCR/TaqManアッセイにおいて使用して、HBV DNAコピー数を決定した。抗ウイルス活性を、HBV DNAレベルにおける減少(IC50)から算出した。本発明の化合物を、本明細書に記載されるHBV DNAを阻害する能力に関して試験を行った。上記アッセイにおいて実施例物質を試験して、50μM未満のIC50を有することを見出した。HBV DNAアッセイの結果を表2に示す。
Claims (20)
- 式I
R1は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
R2は、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、非置換であるか、又はC1〜6アルキル、シアノ、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ハロC1〜6アルコキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシピロリジニル、C1〜6アルキルカルボニルピペラジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、C1〜6アルコキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルC1〜6アルコキシ、ピロリジニルC1〜6アルコキシ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニルC1〜6アルコキシ及びテトラヒドロフラニルから独立して選択される1,2若しくは3個の置換基により置換されており;
R3は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか、又はC1〜6アルキル、ハロゲン、ハロC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ若しくはフェニルC1〜6アルキルにより置換されている]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - R1が、水素又はC1〜6アルキルであり;
R2が、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシピロリジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルC1〜6アルコキシ、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルC1〜6アルコキシから独立して選択される1,2又は3個の置換基により置換されており;
R3が、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは非置換であるか又はC1〜6アルキル若しくはフェニルC1〜6アルキルにより置換されている、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - R1が、水素又はメチルであり;
R2が、フェニル又はピリジニルであり、前記フェニル又はピリジニルは、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、メトキシ、メトキシピロリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、オキソピロリジニルプロポキシ、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルメトキシから独立して選択される1,2又は3個の置換基により置換されており;
R3が、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルは、非置換であるか又はメチル若しくはベンジルにより置換されている、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - R1が、C1〜6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルコキシ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシピロリジニル、C1〜6アルキルスルホニルピペラジニル、オキソピペラジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルC1〜6アルコキシから独立して選択される2個の置換基により置換されているピリジニルである、請求項1、2又は4に記載の化合物。
- R2が、フルオロ(メトキシ)ピリジニル、ジフルオロピリジニル、フルオロ(ジメチルアミノ)ピリジニル、フルオロ(ピロリジニル)ピリジニル、フルオロ(メチルスルホニルピペラジニル)ピリジニル、フルオロ(メトキシピロリジニル)ピリジニル、フルオロ(オキソピペラジニル)ピリジニル、フルオロ(シクロプロピルメトキシ)ピリジニル、フルオロ(テトラヒドロフラニルメトキシ)ピリジニル、フルオロ(テトラヒドロフラニルメトキシ)ピリジニル又はメトキシ(メトキシピロリジニル)ピリジニルである、請求項6に記載の化合物。
- R3が、C1〜6アルキルイミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルである、請求項1、2、4又は6に記載の化合物。
- R3が、メチルイミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルである、請求項8に記載の化合物。
- 6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(トリアゾール−1−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(トリアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]オキサゾール;
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
2−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−ピラゾール−1−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−(1−ベンジルイミダゾール−4−イル)−6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
4−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]モルホリン;
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]モルホリン;
4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]モルホリン;
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−チアゾール;
5−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−2−メチル−チアゾール;
4−[6−(2−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−4−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−(4−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−フルオロ−4−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−フルオロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
4−[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−2−オン;
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン;
4−[4−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]ピペラジン−2−オン;
4−[6−[2−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−フルオロ−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−4−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
1−[3−[[6−フルオロ−4−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−ピリジル]オキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン;
1−[3−[[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]オキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン;
4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]−5−メチル−チアゾール;及び
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - 4−[6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−N,N−ジメチル−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−4−アミン;
4−[6−(6−フルオロ−4−ピロリジン−1−イル−2−ピリジル)−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[4−フルオロ−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[2−フルオロ−6−(5−メチル−2−チアゾール−4−イル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−4−ピリジル]ピペラジン−2−オン;
4−[6−[4−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロ−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[2−フルオロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−4−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;
4−[6−[6−フルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−2−ピリジル]−5−メチル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル]チアゾール;及び
6−(6−フルオロ−4−メトキシ−2−ピリジル)−5−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはエナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - 治療上活性な物質としての使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
- HBV感染症の処置又は予防のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBV感染症の処置又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBsAg産生若しくは分泌の阻害のための、又はHBV DNA産生の阻害のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBV感染症の処置又は予防のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項12の方法に基づいて製造される場合の、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 有効量の、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、HBV感染症の処置又は予防のための方法。
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