JP2011518127A - ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのテトラヒドロナフチリジンおよびそれらのアザ誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｘ^1a、Ｘ¹〜Ｘ⁵、Ｒ^a、Ｒ^b、ｎおよびＲは、明細書および特許請求の範囲に言及される意味を有する）の化合物に関する。前記化合物は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有用である。本発明はまた、医薬組成物、このような化合物の製造さらに医薬としての製造および使用に関する。

Description

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、それらの医薬組成物、このような化合物の製造、さらに医薬としての製造および使用に関する。

ヒスタミンＨ３受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、そしてヒスタミン受容体ファミリーの４つの受容体のうちの１つである。ヒスタミン受容体は、長い間、抗ヒスタミン剤の開発を表す魅力的な薬物標的とされ、この抗ヒスタミン剤は、アレルギー反応の治療のためのヒスタミンＨ１受容体または胃酸分泌を抑制することにより胃潰瘍を改善するためのヒスタミンＨ２受容体を指向していた。Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を制御するシナプス前の自己受容体（非特許文献１）、さらに多くの他の重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン）の放出を制御するヘテロ受容体として同定されている。構造的に異なるＨ３受容体アンタゴニスト／逆作動薬が開発されており、そしてマウスおよびラットにおける種々の認識力テストにおいて（例えば、非特許文献２）、さらに睡眠障害およびエネルギーバランスについてのモデルにおいて、アクティビティ（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を包含することを示している。これらの研究から、このようなアンタゴニストは、認識力に影響を与える種々の障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症など）、さらに睡眠（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、およびエネルギー恒常性（例えば、肥満））に対する可能性ある治療を包含すると結論付けられる（非特許文献３；非特許文献４）。

従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、上記の疾患および障害の治療について当該分野で記載されている。

特許文献１において、シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体が開示されており、これはＨ３受容体モジュレータとして有用である。

特許文献２において、シクロブチル誘導体がヒスタミン３受容体アンタゴニストとして開示されている。

特許文献３は、ヒスタミンＨ３受容体リガンドとして有用なテトラヒドロナフチリジン誘導体を記載している。

しかし、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有用な新規な化合物は継続的に必要とされている。

ＷＯ−Ａ ２００７／０８０１４０ ＷＯ−Ａ ２００６／１３６９２４ ＥＰ−Ａ １ ５９５ ８８１

Ａｒｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ：３０２；８３２−８３７ Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ：６（２）；７７−８８ Ｗｉｔｋｉｎ ＆ Ｎｅｌｓｏｎ（２００４）ＪＰＥＴ：１０３；１−２０ Ｈａｎｃｏｃｋ ＆ Ｂｒｕｎｅ（２００５）Ｅｘｐ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ：１４（３），２２３−２４１

従って、本発明の目的は、Ｈ３受容体関連疾患の治療に効果的であり得るヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしての新規なクラスの化合物を提供することである。

従って、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ¹、Ｘ²の一方はＮ（Ｒ¹）であり、そして他方はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり；
Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であり；
Ｒ¹はＣ_1-7アルキル；Ｃ_2-7アルケニル；Ｃ_2-7アルキニル；またはＴであり（ここで、Ｃ_1-7アルキル；Ｃ_2-7アルケニル；Ｃ_2-7アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^1cで置換される）；
Ｔは、Ｃ_3-7シクロアルキル；または飽和４〜６員のヘテロシクリルであり（ここで、Ｔは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^1dで置換される）；
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1aa、Ｒ^1bbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；およびＣ_1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；およびＣ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｘ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり；
Ｒ^a、Ｒ^bは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；およびＣ_1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；およびＣ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；

場合により、Ｒ^a、Ｒ^bは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ_3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ_3-5シクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^cで置換される）；
場合により、Ｒ^1aa、Ｒ^1bbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ_3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ_3-5シクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
場合により、Ｒ^a、Ｒ¹は、それらが結合している原子と一緒に連結して、５〜６員の飽和複素環を形成し（ここで、Ｘ¹がＮ（Ｒ¹）である場合、５〜６員の飽和複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^cで置換される）；
Ｒ^cはハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ_1-4アルキル；またはＯ−Ｃ_1-4アルキルであり（ここで、Ｃ_1-4アルキル；およびＯ−Ｃ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；およびＯＨからなる群から選択される置換基で置換される）；
Ｘ³はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＲ²であり、そしてＸ⁴はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり（ただし、Ｘ³、Ｘ⁴の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである）；
Ｒ²はＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ₃；ＣＨ₂Ｆ；ＣＨＦ₂；ＣＦ₃；Ｏ−Ｃ_1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³Ｒ^3a）；またはＣＨ₂Ｎ（Ｒ³Ｒ^3a）であり（ここで、Ｏ−Ｃ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ³、Ｒ^3aは、独立して、Ｈ；Ｃ_1-5アルキル；およびＣ_3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、Ｒ³、Ｒ^3aは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜７員の飽和複素環（例えば、アゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成し；
Ｘ⁵はＯ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂；Ｎ（Ｒ⁴）；Ｎ^*（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）；Ｎ^*（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂；またはＳ^*（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁴）であり（ここで、星印は、式（Ｉ）中の芳香環部分への結合を示す）；
Ｒ⁴はＨ；Ｃ_1-5アルキル；またはＣ_3-6シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒは４〜７員の飽和ヘテロシクリル（ここで、１つの環原子は窒素であり、そして場合により、さらなる環原子はさらなる環原子は酸素である）；またはＣ_4-6シクロアルキル（ここでＲは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ⁵で置換される）であり（ただし、４〜７員の飽和複素環の１つの環窒素は、第三級窒素（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｎｉｔｒｏｇｅｎ）であるか、または４〜７員の飽和複素環およびＣ_4-6シクロアルキルは、Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）からなる群から選択される少なくとも１つのＲ⁵で置換される）；
Ｒ^1d、Ｒ⁵は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6b；ＯＲ^6b；Ｃ（Ｏ）Ｒ^6b；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^6b；Ｓ（Ｏ）Ｒ^6b；Ｎ（Ｒ^6b）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^6cＲ^6d）；ＳＲ^6b；Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^6b；Ｎ（Ｒ^6b）Ｃ（Ｏ）Ｒ^6c；Ｎ（Ｒ^6b）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^6c；Ｎ（Ｒ^6b）Ｓ（Ｏ）Ｒ^6c；Ｎ（Ｒ^6b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6c；Ｎ（Ｒ^6b）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6cＲ^6d）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；オキソ（＝Ｏ）；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ⁷で置換される）；
場合により、２つのＲ⁵はＣＨ₂；ＣＨ₂ＣＨ₂；ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂；ＮＨ；Ｎ（ＣＨ₃）；ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂；およびＯからなる群から選択される架橋基を形成し；

Ｒ⁶、Ｒ^6aは、独立して、Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ⁸で置換される）；
場合により、Ｒ⁶、Ｒ^6aは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、窒素含有環Ｔ²を形成し；
Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6dは、独立して、Ｈ；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ⁸で置換される）；
Ｒ^1c、Ｒ⁷、Ｒ⁸は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹；Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹；ＯＲ⁹；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹；Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹；Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^9aＲ^9b）；ＳＲ⁹；Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹；Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ^9a；Ｎ（Ｒ⁹）ＳＯ₂Ｒ^9a；Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）Ｒ^9a；Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^9aＲ^9b）；Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^9a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；およびＴ¹からなる群から選択され；
Ｒ⁹、Ｒ^9a、Ｒ^9bは、独立して、Ｈ；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｔ¹はフェニル；Ｃ_3-7シクロアルキル；または３〜７員のヘテロシクリルであり（ここで、Ｔ¹は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ¹⁰で置換される）；
Ｔ²は窒素含有３〜７員の複素環であり（ここで、Ｔ²は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ¹⁰で置換される）；
Ｒ¹⁰はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹；ＯＲ¹¹；Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹；Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）；ＳＲ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；オキソ（＝Ｏ）（ここで、環は、少なくとも部分的に飽和である）；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；またはＣ_2-6アルキニルであり（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
Ｒ¹¹、Ｒ^11a、Ｒ^11bは、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、同位体もしくは代謝産物を提供する。

好ましくは、以下の化合物：

（実施例７６としてＷＯ−Ａ ２００７／１３１９８２に記載される）を式（Ｉ）の化合物の範囲から除外する。

好ましくは、本発明の化合物それ自体に関する限り、市販の化合物５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−２−［［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］チオ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ登録 Ｎ° ９３３９０２−１１−５）および５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−２−［［２−（１−ピロリジニル）エチル］チオ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ登録 Ｎ° ９３３９１３−４９−６）を式（Ｉ）の化合物の範囲から除外する。しかし、本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物が、医薬として使用されるか、または本明細書中に記載される疾患および障害を治療または予防する方法に使用されるか、または本明細書中に記載される障害を治療または予防する医薬を製造するのに使用されるか、または本明細書中に記載される１つまたはそれ以上の状態の治療が必要な哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法に使用される本発明の医薬組成物に含まれ；そして本発明のそれらの製造方法に従って製造される限り、上記の市販の化合物をまた式（Ｉ）の化合物の範囲から除外する。

好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ¹は上記の通りに定義され、ただし、Ｒ¹は非置換ベンジル（ＣＨ₂Ｐｈ）または非置換アリル、より好ましくは、非置換ベンジル以外である。本発明の特定の化合物は、ＷＯ−Ａ ２００５／１１１０３６において、個別のベンジル保護基を有する中間体として記載される。さらなる適切な保護基として、アリル基がＷＯ−Ａ ２００５／１１１０３６に記載される。好ましくは、本発明の化合物それ自体または本発明の方法に従うそれらの製造に関する限り、ベンジル、場合により、アリル基を式（Ｉ）の化合物の範囲から除外する。しかし、本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物が医薬として使用されるか、または本明細書中に記載される疾患および障害を治療または予防する方法に使用されるか、または本明細書中に記載される障害を治療または予防する医薬を製造するのに使用されるか、または本明細書中に記載される１つまたはそれ以上の状態の治療が必要な哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法に使用される本発明の医薬組成物に含まれる限り、Ｒ’の上記の定義（非置換ベンジル、場合により、非置換アリルを除外する）がまた式（Ｉ）の化合物の範囲に適用される。

変数または置換基が種々の可変の群から選択され得、そしてこのような変数または置換基が２回またはそれ以上存在する場合、それぞれの可変は同一または異なり得る。

本発明の意義の範囲内で、用語は以下の通りに使用される：
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。

「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。

「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。

「Ｃ_1-4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または分子の２つの部分がアルキル基に結合している場合、例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−が挙げられる。Ｃ_1-4アルキル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。

「Ｃ_1-6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合、Ｃ_1-4アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、または分子の２つの部分がアルキル基に結合している場合、例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−が挙げられる。Ｃ_1-6アルキル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ_1-5アルキル」および「Ｃ_1-7アルキル」は適宜に定義される。

「Ｃ_2-6アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合、ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ₂、または分子の２つの部分がアルケニル基に結合している場合、−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。Ｃ_2-6アルケニル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ_2-4アルケニル」、「Ｃ_2-5アルケニル」および「Ｃ_2-7アルケニル」は適宜に定義される。

「Ｃ_2-6アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば、分子の末端に存在する場合、−Ｃ(ＣＨ、−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ、ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ、ＣＨ₂−Ｃ(Ｃ−ＣＨ₃、または分子の２つの部分がアルキニル基に結合している場合、−Ｃ(Ｃ−が挙げられる。Ｃ_2-6アルキニル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ_2-4アルキニル」、「Ｃ_2-5アルキニル」および「Ｃ_2-7アルキニル」は適宜に定義される。

「Ｃ_3-7シクロアルキル」または「Ｃ_3-7シクロアルキル環」とは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は、さらに指定されるような置換基で置き換えられ得る。用語「Ｃ_3-5シクロアルキル」は適宜に定義される。用語「Ｃ_3-6シクロアルキル」は適宜に定義される。用語「Ｃ_4-6シクロアルキル」は適宜に定義される。

「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一般に、ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。

「３〜７員のヘテロシクリル」または「３〜７員の複素環」とは、最大数までの二重結合を含み得る３、４、５、６または７個の環原子を有する環（完全に、部分的に飽和または不飽和である芳香族または非芳香族環）を意味し、少なくとも１個の環原子から４個の環原子までが硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、そして環は炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合される。３〜７員の複素環の例としては、アゼリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンが挙げられる。用語「４〜５員のヘテロシクリル」または「４〜５員の複素環」は適宜に定義される。用語「５〜６員のヘテロシクリル」または「５〜６員の複素環」は適宜に定義される。用語「４〜７員のヘテロシクリル」または「４〜７員の複素環」は適宜に定義される。

「４〜６員の飽和ヘテロシクリル」または「４〜６員の飽和複素環」とは、４、５、または６個の環原子を有する飽和環を意味し、少なくとも１個の環原子から３個の環原子までが硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、そして環は炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合される。例としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、またはピペラジンが挙げられる。用語「４〜５員の飽和ヘテロシクリル」または「４〜５員の飽和複素環」は適宜に定義される。用語「５〜６員の飽和ヘテロシクリル」または「５〜６員の飽和複素環」は適宜に定義される。用語「４〜７員の飽和ヘテロシクリル」または「４〜７員の飽和複素環」は適宜に定義される。

「８〜１１員のヘテロビシクリル」または「８〜１１員のヘテロビサイクル（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｅ）」とは、８〜１１個の環原子を有する２つの環の複素環系を意味し、少なくとも１個の環原子が両方の環で共有され、そして最大数までの二重結合を含み得（完全に、部分的に飽和または不飽和である芳香族または非芳香族環）、少なくとも１個の環原子から６個の環原子までが硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられ、そして環は炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合される。８〜１１員のヘテロビサイクルの例としては、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンが挙げられる。用語８〜１１員のヘテロビサイクルはまた、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンのような２つの環のスピロ構造または８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのような 架橋複素環を含む。

「５〜６員の芳香族ヘテロシクリル」または「５〜６員の芳香族複素環」とは、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導される複素環を意味し、少なくとも１個の炭素原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を含む）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられる。このような複素環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラニウム、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールが挙げられる。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、その中に含まれる１個またはそれ以上の残基が下記の意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の組み合わせは全て本発明の主題である。全ての好ましい式（Ｉ）の化合物に関して、本発明はまた、全ての互変異性体および立体異性体および全ての比率のそれらの混合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩さらにそれらの同位体誘導体も包含する。

本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の置換基Ｒ^a、Ｒ^b、Ｘ¹〜Ｘ⁵、ｎおよびＲは、独立して、以下の意味を有する。従って、１個またはそれ以上の置換基Ｒ^a、Ｒ^b、Ｘ¹〜Ｘ⁵、ｎおよびＲは、好ましいまたはより好ましい下記の意味を有し得る。

好ましくは、Ｘ¹はＮ（Ｒ¹）である。

好ましくは、Ｒ¹はＣ_1-7アルキル；Ｃ_2-7アルケニル；Ｃ_2-7アルキニル；Ｃ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；または４〜５員の飽和ヘテロシクリルである（ここで、Ｃ_1-5アルキル；Ｃ_2-5アルケニル；Ｃ_2-5アルキニルは、場合により、同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ₃；ＯＣＨ₂Ｆ；ＯＣＨＦ₂；ＯＣＦ₃；およびＣＮからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換され、そしてＣ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；および４〜５員の飽和ヘテロシクリルは、場合により、同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ₃；ＯＣＨ₂Ｆ；ＯＣＨＦ₂；ＯＣＦ₃；ＣＮ；ＣＨ₃；ＣＨ₂Ｆ；ＣＨＦ₂；およびＣＦ₃からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）。Ｒ¹がＣ_1-5アルキル；Ｃ_2-5アルケニル；Ｃ_3-5シクロアルキル；またはＣＨ₂−シクロプロピルであるのがなおより好ましい。Ｒ¹がＣ_1-5アルキルであるのがより好ましい。

好ましくは、Ｒ^1a、Ｒ^1bは、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択される。

好ましくは、Ｒ^1aa、Ｒ^1bbは、独立して、Ｈ；メチル；およびシクロプロピルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^1aa、Ｒ^1bbは、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択される。

１つの好ましい実施形態において、Ｘ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）である；代替の好ましい実施形態において、Ｘ^1aはＣＨ₂である。

好ましくは、Ｒ^a、Ｒ^bは、独立して、Ｈ；ハロゲン；およびＣ_1-4アルキルからなる群から選択される（ここで、Ｃ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）。より好ましくは、Ｒ^a、Ｒ^bは、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択されるか、またはＲ^a、Ｒ^bは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、シクロプロピル環を形成する。

好ましくは、Ｒ^a、Ｒ¹は、それらが結合している原子と一緒に連結して、ピロリジンまたはピペリジン環を形成する。

好ましくは、Ｒ^cはオキソ（＝Ｏ）である。Ｒ^a、Ｒ¹が、それらが結合している原子と一緒に連結して、ピロリジンまたはピペリジン環を形成する場合は特に、ピロリジンまたはピペリジン環は、場合により、ラクタムとしてピロリジノンまたはピペリジノン環を得るためにオキソ（＝Ｏ）で置換されるのが好ましい。

好ましくは、Ｘ³はＮまたはＣＲ²であり、そしてＸ⁴はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり、ただし、Ｘ³、Ｘ⁴の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである。より好ましくは、Ｘ³はＮまたはＣＲ²であり、そしてＸ⁴はＮまたはＮ−オキシドである。

好ましくは、Ｘ³、Ｘ⁴の少なくとも一方がＮ−オキシドである。より好ましくは、Ｘ³、Ｘ⁴の一方がＮ−オキシドであり、そして他方がＣＲ²である。なおより好ましくは、Ｘ⁴はＮ−オキシドであり、そしてＸ³はＣＲ²である。

好ましくは、Ｘ³はＣＲ²である。

好ましくは、Ｘ³、Ｘ⁴はＮまたはＮ−オキシドである。好ましくは、Ｘ³、Ｘ⁴はＮである。

好ましくは、Ｒ²はＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ₃；ＣＨ₂Ｆ；ＣＨＦ₂；ＣＦ₃；ＯＣＦ₃；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³Ｒ^3a）；またはＣＨ₂Ｎ（Ｒ³Ｒ^3a）である。より好ましくは、Ｒ²はＨ；またはＣＮである。

好ましくは、Ｘ⁵はＯ；Ｎ（Ｒ⁴）；またはＳである。Ｘ⁵がＯであるのがより好ましい。

好ましくは、ｎは０；または３である。

好ましくは、Ｒはシクロペンチル；シクロヘキシル；アゼチジン；アゼピン；ピロリジン；ピペリジン；ピペラジン；またはモルホリン環であり、ここで、Ｒは、場合により、１つまたはそれ以上の前述の通りのＲ⁵で置換される。Ｒがピロリジン；ピペリジン；モルホリン；またはシクロヘキシルであるのがより好ましい。ピペリジン；またはピロリジンがなおより好ましい。

好ましくは、−Ｒは

である。

より好ましくは、

である。

好ましくは、Ｒ⁵はＴ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ^6b；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6b；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）である。

好ましくは、Ｔ¹はＣ_3-7シクロアルキルである。

好ましくは、Ｒ^6b、Ｒ^6cは、独立して、Ｈ；およびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される。

上記の基のいくつかまたは全てが好ましいまたはより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の目的である。

本発明の特に好ましい化合物が以下からなる群から選択される：
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；

３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
３−｛メチル［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；および
３−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン。

本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内にある。

「プロドラッグ」とは、生体内の生理条件下で酵素、胃酸などとの反応により、例えば、それぞれ酵素的に行なわれる酸化、還元、加水分解などにより本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化またはホスホリル化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成するか、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、ホスホリル化されているか、またはボレートに変換されているか（例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ）、またはカルボキシル基がエステル化またはアミド化されている化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から製造され得る。

式（Ｉ）の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内にある。

式（Ｉ）の化合物の、例えば、ケト−エノール互変異性のような互変異性が存在し得る場合、例えば、ケトおよびエノール形態のような個々の形態は、別々に、および任意の比率の混合物として一緒に含まれる。同じことが、例えば、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などのような立体異性体にも当てはまる。

特に、エナンチオマー形態またはジアステレオマー形態が式（Ｉ）の化合物に与えられる場合、それぞれ別個の純粋な形態および任意の比率の少なくとも２つの純粋な形態の任意の混合物が式（Ｉ）により包含され、そして本発明の主題である。これは、星印を付けられた−Ｒについて以下の式中の炭素に関連する純粋な形態および混合物形態に特に適用される。

が好ましい。

同位体で標識された（安定または放射性）式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の範囲内にある。同位体標識の方法は、当該分野で公知である、好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳのものである。

所望の場合、異性体は当該分野で周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーにより分離され得る。同じことが、例えば、キラル固定相を使用することによりエナンチオマーにも当てはまる。さらに、エナンチオマーはそれらをジアステレオマーに変換することにより、すなわち、エナンチオマー的に純粋な補助化合物とカップリングし、その後、得られたジアステレオマーを分離し、そして補助残基を切断することにより単離され得る。あるいは、任意の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは光学的に純粋な出発物質、試薬および／または触媒を使用して立体選択的な合成から得られ得る。

式（Ｉ）の化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的にまたは毒物学的に受容可能な塩、特に、それらの薬学的に利用可能な塩を包含する。従って、酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明に従って使用され得る。このような塩のより明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸）との塩が挙げられる。１個またはそれ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含む式（Ｉ）の化合物は、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在し得、そして本発明に従って使用され得る。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた上記の塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）も包含する。式（Ｉ）のそれぞれの塩は、当業者に公知の慣習的方法により、例えば、これらを溶媒または分散剤中で有機または無機の酸または塩基と接触させることにより、または他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的な適合性が低いため直接医薬に使用するのに適していないが、例えば、化学反応の中間体として、または薬学的に受容可能な塩の製造のために使用され得る式（Ｉ）の化合物の全ての塩を包含する。

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

上記のように、ヒスタミンＨ３受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、そしてヒスタミン受容体ファミリーの４つの受容体のうちの１つである。ヒスタミン受容体は、長い間、抗ヒスタミン剤の開発を表す魅力的な薬物標的とされ、この抗ヒスタミン剤は、アレルギー反応の治療のためのヒスタミンＨ１受容体または胃酸分泌を抑制することにより胃潰瘍を改善するためのヒスタミンＨ２受容体を指向していた。Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を制御するシナプス前の自己受容体（Ａｒｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ：３０２；８３２−８３７）、さらに多くの他の重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン）の放出を制御するヘテロ受容体として同定されている。構造的に異なるＨ３受容体アンタゴニスト／逆作動薬が開発されており、そしてマウスおよびラットにおける種々の認識力テストにおいて（例えば、Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ：６（２）；７７−８８）、さらに睡眠障害およびエネルギーバランスについてのモデルにおいて、アクティビティを包含することを示している。これらの研究から、このようなアンタゴニストは、認識力に影響を与える種々の障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症など）、さらに睡眠（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、およびエネルギー恒常性（例えば、肥満））に対する可能性ある治療を包含すると結論付けられる（Ｗｉｔｋｉｎ ＆ Ｎｅｌｓｏｎ（２００４）ＪＰＥＴ：１０３；１−２０；Ｈａｎｃｏｃｋ ＆ Ｂｒｕｎｅ（２００５）Ｅｘｐ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ：１４（３），２２３−２４１）。

Ｈ３受容体の薬理学は、その局在により決定されるように見えるだけでなく、異なったスプライシングにより調節されるようである。今日、２０を上回るスプライス変異体（アイソフォーム）が記載されているが、それらの機能は未だ完全に解明されていない（Ｂｏｎｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ：７３；１１９５−１２０４）。Ｈ３受容体は、主に、げっ歯類における、大脳皮質、海馬体、線条体および視床下部中、最も高発現で、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している（Ｄｒｕｔｅｌ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ：５９；１−８）。同様に、ヒトにおいて、Ｈ３受容体発現は、大脳基底核、淡蒼球、海馬、および皮質において高くなっている（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｉｒ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ：５２６；３２２ ３２７）。特に、多くのこれらの脳領域は、認識力（皮質および海馬）ならびに睡眠および恒常性制御（視床下部）に重要である。Ｈ３受容体はまた、痛覚または伝達に関与し得、従って、様々な疼痛状態について、治療機会（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ）を与え得る領域に局在することを示している（Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｐａｉｎ：１２９；７６−９２）。

アゴニスト誘導性シグナル伝達に加えて、Ｈ３受容体は、構造的に活性であり、そしてインビトロおよびインビボの両方でアゴニストと関係なくシグナル伝達し得る（Ｍｏｒｉｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ：４０８，８６０−８６４）。

この適用におけるシリーズと同様に、新規なＨ３受容体アンタゴニストが認知機能障害さらに睡眠およびエネルギー恒常性障害の治療に有用であり得るということを、これらの考察の全てが示唆する。用語「アンタゴニスト」はまた、逆作動薬を包含する。

ＷＯ−Ａ ２００７／０８０１４０およびＷＯ−Ａ ２００６／１３６９２４のような上の情報およびさらなる文献に基づいて、以下の疾患および障害が好ましい影響を受ける。

神経障害：
主な状態としては、以下が挙げられる：
−行動／認知症候群（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害）
−発作性疾患
−神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）
−睡眠障害（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）
−偏頭痛
−発作
−震え。

エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症、例えば、肥満、過剰な食物摂取量と関連する摂食障害、それらと関連する合併症、例えば、真性糖尿病。

疼痛、例えば、神経因性疼痛、炎症性痛覚、痛覚。

心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞、および
他の障害、すなわち、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｍｅｎｉｅｒｅ）、乗り物酔い、薬物乱用）、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息。

好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛、発作（Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｓｔｒｏｋｅ）、震え、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性痛覚、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、乗り物酔い、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。

より好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、軽度認識障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。

なおより好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛が挙げられる。

従って、本発明の１つの局面は、医薬として使用するための本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。

本発明のなお別の局面は、Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する方法に使用するための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。

本発明のなお別の局面は、神経障害、例えば、行動／認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害）、発作性疾患、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、偏頭痛、発作、震え；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症、例えば、肥満、過剰な食物摂取量と関連する摂食障害、それらと関連する合併症、例えば、真性糖尿病；疼痛、例えば、神経因性疼痛、炎症性痛覚、痛覚；心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、乗り物酔い、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；または喘息を治療または予防する方法に使用するための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛、発作（Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｓｔｒｏｋｅ）、震え、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性痛覚、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、乗り物酔い、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。より好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、軽度認識障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。なおより好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛が挙げられる。

本発明のなお別の局面は、Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する医薬を製造するための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。

本発明のなお別の局面は、神経障害、例えば、行動／認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害）、発作性疾患、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、偏頭痛、発作、震え；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症、例えば、肥満、過剰な食物摂取量と関連する摂食障害、それらと関連する合併症、例えば、真性糖尿病；疼痛、例えば、神経因性疼痛、炎症性痛覚、痛覚；心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、乗り物酔い、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；または喘息を治療または予防する医薬を製造するための、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛、発作（Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｓｔｒｏｋｅ）、震え、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性痛覚、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、乗り物酔い、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。より好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、軽度認識障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。なおより好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛が挙げられる。

本発明のなお別の局面は、Ｈ３受容体と関連する疾患および障害からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であり、該方法は、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与することを包含する。

本発明のなお別の局面は、神経障害、例えば、行動／認知症候群（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害）、発作性疾患、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、睡眠障害（例えば、睡眠過剰およびナルコレプシー）、偏頭痛、発作、震え；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症、例えば、肥満、過剰な食物摂取量と関連する摂食障害、それらと関連する合併症、例えば、真性糖尿病；疼痛、例えば、神経因性疼痛、炎症性痛覚、痛覚；心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えば、メニエール病、乗り物酔い、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；および喘息からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であり、該方法は、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与することを包含する。好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認識障害、加齢に伴う記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ダウン症、てんかん、痙攣、鬱病、不安障害、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、偏頭痛、発作（Ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｓｔｒｏｋｅ）、震え、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性痛覚、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えば、メニエール病）、乗り物酔い、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。より好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、軽度認識障害、疾患関連の認知機能障害、レヴィー小体認知症、血管性認知症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息が挙げられる。なおより好ましい障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、統合失調症、突発性睡眠過剰、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛が挙げられる。

本発明のなお別の局面は、薬学的に受容可能な担体と一緒に、場合により１つまたはそれ以上の他の生物活性化合物または医薬組成物と組み合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物である。

好ましくは、１つまたはそれ以上の生物活性化合物は、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン取り込み阻害薬、神経伝達物質再取り込み阻害薬、体脂肪の代謝を刺激する薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症治療薬、またはヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである。１つまたはそれ以上の本発明のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストの組み合わせが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鬱血（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）または鼻閉の治療に特に好ましい。

「医薬組成物」とは、１つまたはそれ以上の活性成分、および担体を構成する１つまたはそれ以上の不活性成分、さらに２種またはそれ以上の成分の混合、錯体形成または凝集から、または１つまたはそれ以上の成分の解離から、または１つまたはそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接的または間接的に得られる任意の生成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な担体を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。

本発明の医薬組成物は、組成物中の第一化合物ではない１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物または他のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストのような１つまたはそれ以上の追加化合物を活性成分として含有し得る。

活性成分は、１種またはそれ以上の異なる医薬組成物（医薬組成物の組み合わせ）中に含有され得る。

用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む非毒性の薬学的に受容可能な塩基または酸から製造される塩をいう。

本組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（ｏｃｕｌａｒ）（眼の（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））、肺（鼻腔内または口腔内吸入）、または鼻腔内投与に適切な組成物を包含するが、任意の症例で最適な経路は治療される状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。これらは、単位投薬形態で都合よく存在し、製薬分野で周知の任意の方法により製造され得る。

実際の使用において、式（Ｉ）の化合物は、慣用の調剤技術に従って医薬担体との密な混合物中に活性成分として組み合わせられ得る。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与について望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。経口投薬形態のための組成物の製造において、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤については、任意の通常の医薬媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存剤、着色剤など；または粉末剤、硬質および軟質カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤については、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を利用し得、経口固形製剤の方が液体製剤よりも好ましい。

それらの投与の簡便性のため、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合は明らかに固形医薬担体が利用される。所望の場合、錠剤は標準的な水性（ａｑｕｅｏｕｓ）または非水性（ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ）技術によりコーティングされ得る。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、もちろん、変動し得、そして単位重量の約２％〜約６０％が都合よい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴またはスプレーとして鼻腔内投与され得る。

錠剤、ピル、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；第２リン酸カルシウムのような添加剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含有し得る。投薬単位形態がカプセル剤である場合、これは上記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有し得る。

種々の他の物質が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を変えるために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料（ｄｙｅ）およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような香料添加剤を含有し得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピル−セルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で製造され得る。分散製剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中で製造され得る。通常の保存および使用条件下、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。

注射剤用途に適切な医薬形態としては、滅菌水溶液または分散剤および滅菌注射可能液剤または分散剤を即座に製造するための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、その形態は無菌でなければならず、そして容易に注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）程度に流動性でなければならない。それは製造および保存条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。

哺乳動物、特に、ヒトに有効量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路が利用され得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内投与などが利用され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。

利用される活性成分の有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与様式、治療される状態および治療される状態の重症度に応じて変動し得る。このような投薬量は当業者により容易に確定され得る。

本発明の好ましい実施形態の合成のための出発物質は、Ａｒｒａｙ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｌｕｋａ、ＡＢＣＲのような入手可能な商業的供給源から購入され得るか、または当業者により公知の方法を使用して合成され得る。

一般に、いくつかの方法が本発明の化合物を製造するのに適用される。いくつかの場合において、種々の戦略が組み合わせられ得る。連続または収束経路（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｒｏｕｔｅ）が使用され得る。

一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ^1aはＣＨ₂であり、Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）である］を、以下の工程を含む方法により製造し得る：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｘ¹、Ｘ²の一方はＮＨであり、そして他方はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、そしてＲ^a、Ｒ^b、Ｘ³、Ｘ⁴は上に示される通りの意味を有する］の化合物を第二級窒素原子（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ）でＢｏｃ保護する工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）であり、そしてｎ、Ｒは上に示される通りの意味を有する］の化合物と反応させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を脱保護し、そして還元剤の存在下、非保護化合物を式Ｒ¹（＝Ｏ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）である］を得る工程。

本方法は、以下の工程をさらに包含し得る：
（ｄ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁵はＳである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｘ⁵はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂である］の化合物を得る工程。

さらに、より詳細に、好ましい化合物（しかし、好ましい化合物に限定されない）についての製造経路を使用して、式（Ｉ）の化合物を製造し得る。他に特に指定されない限り、変数は上記の意味を有する。

従って、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ¹はＮ（Ｒ¹）であり、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、Ｘ^1aはＣＨ₂であり；Ｘ³はＣＲ²であり、そしてＸ⁴はＮである］の化合物を、式（ＩＩ）：

［これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得、式中、Ｒ¹は、上記または適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）と定義される］の化合物から出発して、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、式（ＩＩ）の化合物をピロリジンと反応させ、次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、得られた中間体をプロパ−２−インアミドで処理して、式（ＩＩＩ）：

の化合物を得、そして相関移動試薬（例えば、ＴＢＡＩ）の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物を強塩基（例えば、ＮａＨ）とさらに反応させ、そして得られた化合物を式（ＩＶ）：

の化合物と反応させ、式（Ｉ）（Ｒ¹は上で定義される）の化合物を得ることにより製造し得る。

式（ＩＶ）の化合物は、市販されるか、または適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、式（Ｖ）：

の化合物をメチルスルホニルクロリドと反応させることにより製造され得る。

式（Ｉ）のＲ¹が適切な Ｎ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＶＩ）：

で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための以下の追加の工程を必要とする；
−式（ＶＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物の化合物を得る工程。

あるいは、式（ＶＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして高温（通常、約８５℃）で得られた化合物をＨＣＯ₂ＨおよびＨＣＨＯと反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹はメチルである）を得る工程。

あるいは、式（ＶＩ）の化合物のＢｏｃ保護基を水素化アルミニウムリチウムと反応させ（通常、４０℃〜７０℃）、式（Ｉ）の化合物を得る工程。

さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ^1aはＣＨ₂であり；Ｘ⁵はＯ、ＳまたはＮＲ⁴である）を、上記の式（ＩＩＩ）の化合物から出発して、
−場合により、ＰＣｌ₅および／またはテトラエチルアンモニウムクロリド一水和物の存在下、高温（通常＞８０℃）で、式（ＩＩＩ）の化合物をＰＯＣｌ₃と反応させ、
−次いで、得られた中間体を式（ＶＩＩ）：

の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることにより、２工程で製造し得る。

式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されるか、または式（ＶＩＩａ）：

の化合物を還元剤（例えば、ＮａＢＨ₄）と反応させる１工程により製造され得る。

さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり；Ｘ⁵はＯ、ＳまたはＮＲ⁴である）を、市販されるか、または容易に得られる式（ＶＩＩＩａ）：

化合物から出発して、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を窒素原子でＢｏｃ保護し、そして場合により、強塩基（例えば、ＫＯ^tＢｕまたはＮａＨ）の存在下、得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ）の中間化合物を得；そして
式（ＶＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることにより、４工程で製造し得る。

式（Ｉ）のＸ⁵がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂である場合、式（Ｉ）で表される化合物を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁵はＳである）を酸化剤（例えば、ＯＸＯＮＥまたはｍＣＰＢＡ）と反応させることにより、製造し得る。

本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
高温（通常、１００℃）で、式（ＩＩ）：

［これは、市販されるか、または当該分野で公知の経路により製造され得、式中、Ｒ¹は上で定義される通りであり得るか、または適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）であり得る］の化合物をＤＭＦ．ＤＭＡと反応させ、次いで、高温（通常、８０℃）で、得られた中間体を式（Ｘ）：

の化合物で処理し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。

式（Ｉ）のＲ¹が適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＸＩ）：

で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために、以下の追加の工程を必要とする：
・式（ＸＩ）の化合物を窒素原子で脱保護する工程；および
・還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ、
式（Ｉ）の化合物を得る工程。

さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ^1aはＣＨ₂であり；Ｘ³はＮであり、Ｘ⁵はＯ、ＳまたはＮＲ⁴である）を、市販されるか、または容易に得られる式（ＸＩＩ）：

の化合物から出発して、式（ＸＩＩ）の化合物を窒素原子でＢｏｃ保護し、そして場合により、強塩基（例えば、ＫＯ^tＢｕまたはＮａＨ）の存在下、得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）：

の中間化合物を得、
そして、式（ＸＩＩＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることにより、４工程で製造し得る。

式（Ｉ）のＲ^aおよびＲ^bが低級アルキル（Ｃ_1-4アルキル）である場合、化合物を、
−低温（通常＜−５０℃）で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^aおよびＲ^bはＨであり、そしてＲ¹はＢｏｃである）を強塩基（例えば、^tＢｕＬｉおよびＴＭＥＤＡ）と反応させ、
−次いで、得られた中間体を適切な求電子試薬（例えば、ＭｅＩ）で処理し、式（ＸＩＶ）：

の中間化合物を得、
−式（ＸＩＶ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ式（Ｉ）の化合物を得ることにより、製造し得る。

さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ¹はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、Ｘ²はＮ（Ｒ¹）であり、Ｘ^1aはＣＨ₂であり；そしてＸ³はＣＲ²である）を、式（ＸＶＩ）：

の化合物から出発して製造し得る。

従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・式（ＸＶＩ）の化合物（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，３０１４に記載されるように、３−アミノピリジンから２工程で得ることができる）から高温（通常、約１００℃）で、硫酸を用いて、Ｂｏｃ保護基を除去する工程、
・次いで、Ｈｅｃｋ条件下、得られた中間体をアクリル酸エチルで処理し、式（ＸＶＩＩ）：

の中間化合物を得る工程、および
・エタノール中、高温（通常、１００℃）で式（ＸＶＩＩ）の化合物をナトリウムエトキシドで処理し、次いで、得られた中間体を臭化ベンジルで処理し、その後、四級化中間体を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元し、式（ＸＶＩＩＩ）：

の中間化合物を得る工程、
−場合により、ＰＣｌ₅および／またはテトラエチルアンモニウムクロリド一水和物の存在下、高温（通常、＞８０℃）で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をＰＯＣｌ₃と反応させる工程
−次いで、得られた中間体を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、次いで、脱ベンジル化（ｄｅ−ｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ）し（通常、移動水素化条件下）、中間体（ＩＸＸ）：

を得る工程、
−還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、式（ＩＸＸ）の化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。

式（Ｉ）のＣＲ²がＣ−ＣＮである場合、式（ＩＸＸａ）で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために、以下の任意の追加の工程により、ＣＮ官能基でさらに変更され得る：
−低温（通常、＜−６０℃）で、式（ＩＸＸａ）：

の化合物をＤＩＢＡＬと反応させ、式（ＩＸＸａ）のアルデヒドアナログを得る工程、
−次いで、還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物を式ＨＮ（Ｒ³Ｒ^3a）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
−あるいは、式（ＩＸＸａ）の化合物を強塩基（例えば、５Ｍ ＮａＯＨ）と反応させ、次いでカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）の存在下、得られた中間体をＨＮ（Ｒ³Ｒ^3a）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程。

さらに、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ¹はＮ（Ｒ¹）であり、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、Ｘ^1aはＣＨ₂であり；Ｘ³はＣＲ²であり、Ｘ⁴はＮである］を、式（ＩＩ）の化合物から出発して、高温（通常、１００℃）で、式（ＩＩ）：

［これは、市販されており、式中、Ｒ¹は上で定義される通りであり得るか、または適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）であり得る］の化合物をＤＭＦ．ＤＭＡと反応させ、次いで高温で（通常、１００℃）、得られた中間体を式Ｈ₂Ｎ（ＣＯ）ＣＨ₂Ｒ²の化合物および強塩基（通常、ＮａＨ）で処理し、式（ＸＸ）：

の中間化合物を得、
次いで、場合により、ＰＣｌ₅および／またはテトラエチルアンモニウムクロリド一水和物の存在下、高温（通常、＞８０℃）で、式（ＸＸ）の化合物をＰＯＣｌ₃と反応させ、そして得られた中間体を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることにより製造し得る。

式（Ｉ）のＲ¹が適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＸＸＩ）：

で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために以下の追加の工程を必要とする：
−式（ＸＸＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程；または
−あるいは、式（ＸＸＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして高温（通常、約８５℃）で、得られた化合物をＨＣＯ₂ＨおよびＨＣＨＯと反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程。

さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）でるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり；Ｘ⁵はＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂である）を、式（ＸＸＩＩ）：

の化合物（これは、市販されるか、またはその製造が本明細書中に開示されている）から出発して製造し得る。

従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・マイクロ波照射下（通常、＞８０℃）、適切な塩基（例えば、Ｋ₂ＣＯ₃）の存在下、式（ＸＸＩＩ）の化合物を式ＨＮ（Ｒ⁴）ＣＨ₂Ｐｈの化合物（これは、市販されるか、または当該分野で公知の経路により製造され得る）と反応させる工程、
・次いで、水素化条件を使用して、脱ベンジル保護（ｄｅ−ｂｅｎｚｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）し、その後、ピリジン塩基の存在下、場合により、高温（通常、＞８０℃）で、適切な式（ＸＸＩＩＩ）：

の化合物または式（ＸＸＩＶ）：

の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。

Ｘ¹またはＸ²がＮ−Ｒ¹であり、そして式（Ｉ）のＲ¹が適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＸＸＶ）：

で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために、以下の追加の工程を必要とする：
−式（ＸＸＶ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程。

さらに、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ⁵は Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁴）である］を、式（ＸＸＩＩ）の化合物（これは、市販されるか、またはその製造が本明細書中に開示されている）から出発して製造し得る。

従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・水中、高温（通常、＞２００℃）で、式（ＸＸＩＩ）の化合物を硫化水素カリウムと反応させる工程、
・低温（通常、＜５℃）で、得られた化合物を塩素ガスおよび１Ｍ ＨＣｌと反応させ、式（ＸＸＶＩ）：

の中間化合物を得る工程、
・ピリジン中、高温（通常、＞５０℃）で、式（ＸＸＶＩ）の化合物を式（ＸＸＶＩＩ）：

の化合物で処理し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。

Ｘ¹またはＸ²がＮ−Ｒ¹であり、そして式（Ｉ）のＲ¹が適切なＮ−原子保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合、得られた式（ＸＸＶＩＩＩ）：

で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために、以下の追加の工程を必要とする：
−式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を窒素原子で脱保護し、そして還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、得られた化合物をＲ¹（＝Ｏ）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程。

さらに、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ¹はＮ（Ｒ¹）であり、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、そしてＸ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり、そしてＸ³はＣＲ²である］を以下の工程：
（ａ）塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、式（ＸＬＩＶ）：

［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、そしてＸ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり；そしてＸ¹はＮＨである］の化合物をクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル）と、またはＸ¹はカルバメート基である場合、（Ｂｏｃ）₂Ｏと反応させる工程；

（ｂ）得られた中間体を 酸化剤（ｍＣＰＢＡのような）で処理し、式（ＸＬＶ）：

［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、そしてＸ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）である］の中間化合物を得る工程、

（ｃ）場合により、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、そして場合により、高温（通常、４０℃〜１２０℃）で、式（ＸＬＶ）の化合物をオキシ塩化リンで処理し、次いで、水系後処理し、式（ＸＬＶＩ）：

の中間化合物を得る工程、および

（ｄ）場合により、昇温（通常、３０〜１００℃）で、式（ＸＬＶＩ）の化合物を還元剤（例えば、ＬｉＥｔ₃ＢＨまたはＮａＢＨ₄）と反応させ、次いで、強酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）で処理し、式（ＸＬＶＩＩ）：

の中間化合物を得る工程、

（ｅ）式（ＸＬＶＩＩ）の化合物を式Ｒ¹−ハライドの化合物（場合により、ヨージド、臭化物またはクロリド）と、または塩基（例えば、ＴＥＡまたはＮａＨ）の存在下、式Ｒ¹−スルホナートの化合物（例えば、トリフラートまたはトシラート）と、または還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、式Ｒ¹（＝Ｏ）の化合物と反応させる工程、

（ｆ）場合により、強塩基の存在下、工程（ｅ）からの化合物を、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）であり、そしてｎ、Ｒは請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。

場合により、該方法は、追加の工程：
（ｇ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁵はＳである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁵はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂である）を得る工程を包含し得る。

一般に、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）である］の化合物を、式（ＬＩＩ）［これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得る］の化合物から出発して、以下の工程：
（ｉ）水素ガス雰囲気下、場合により、高温高圧で、式（ＬＩＩ）：

（式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＸ⁴は上に示される通りの意味を有する）の化合物を窒素基でＰｄ−Ｃと反応させる工程、

（ｊ）工程（ｉ）から得られた化合物をＮａＮＯ₂または^tＢｕＯＮＯおよびＨＢＦ₄と反応させ、そして得られたジアゾニウム（ｄｉａｚｏｎｉｏｍ）塩を水で処理し、式（ＬＩＩＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｋ）工程（ｊ）から得られた化合物を酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡまたはオキソン）で処理し、次いで場合により、塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、そして場合により、高温（通常、４０℃〜１２０℃）で、オキシ塩化リンで処理し、式（ＬＩＶ）：

の中間化合物を得る工程、

（ｌ）場合により、高温で、工程（ｋ）から得られた化合物を強酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）で処理し、式（ＬＶ）：

の中間化合物を得る工程、

（ｍ）式（ＬＶ）の化合物を、式Ｒ¹−ハライドの化合物（場合により、ヨージド、臭化物またはクロリド）と、または塩基（例えば、ＴＥＡまたはＮａＨ）の存在下、Ｒ¹−スルホナート（例えば、トリフラートまたはトシラート）と、または還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、式Ｒ¹（＝Ｏ）の化合物と反応させる工程、

（ｎ）場合により、強塩基の存在下、工程（ｍ）からの化合物を式（ＶＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。

場合により、該方法は、追加の工程：
（ｏ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁵はＳである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｘ⁵はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂である］の化合物を得る工程を包含し得る。

一般に、式（Ｉ）：

の化合物を、式（ＬＶＩ）：

（これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得、式中、Ｘ³およびＸ⁴は上に示される通りの意味を有する）の化合物から出発して、以下の工程：

（ｐ）場合により、低温（通常、−８０℃〜０℃）で、式（ＬＶＩ）の化合物を強塩基（例えば、ＬＤＡまたはｓｅｃ−ＢｕＬｉ）と反応させ、次いで得られた中間体を一般式ハライド−Ｘ^1a−Ｘ²−Ｎ−ＰＧの化合物［式中、ＰＧは適切なＮ−保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚまたはフタルイミド）を表す］と反応させ、式（ＬＶＩＩ）：

で表される中間化合物を形成する工程、

（ｑ）ＰＧがｂｏｃ Ｎ−保護基である場合、工程（ｐ）から得られた化合物を強酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）を用いて窒素原子で脱保護する工程；または
（ｑ’）ＰＧがＣｂｚ Ｎ−保護基である場合、工程（ｐ）から得られた化合物をＰｄ−Ｃおよび水素を用いて窒素原子で脱保護する工程；または
（ｑ’’）ＰＧがフタルイミドＮ−保護基である場合、工程（ｐ）から得られた化合物をヒドラジンを用いて脱保護する工程、

（ｒ）昇温（通常、４０〜１２０℃）で、工程（ｑ）、（ｑ’）または（ｑ’’）から得られた化合物を撹拌し、分子内環化を促進し、式（ＬＶＩＩＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｓ）塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物をクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル）または（Ｂｏｃ）₂Ｏと反応させ、式（ＬＩＸ）：

の中間化合物を得る工程、

（ｔ）場合により、昇温（通常、３０〜１００℃）で、式（ＬＩＸ）の化合物を還元剤（例えば、ＬｉＥｔ₃ＢＨまたはＮａＢＨ₄）と反応させ、次いで、強酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）で処理し、式（ＬＸ）：

の中間化合物を得る工程、

（ｕ）式（ＬＸ）の化合物を式Ｒ¹−ハライドの化合物（場合により、ヨージド、臭化物またはクロリド）と、または塩基（例えば、ＴＥＡまたはＮａＨ）の存在下、式Ｒ¹−スルホナートの化合物（例えば、トリフラートまたはトシラート）と、または還元剤（例えば、ＳＴＡＢ）の存在下、式Ｒ¹（＝Ｏ）の化合物と反応させる工程、

（ｖ）場合により、強塩基の存在下、工程（ｕ）からの化合物を式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）であり、そしてｎ、Ｒは請求項１に示される通りの意味を有するの化合物］と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。

場合により、該方法は、追加の工程：
（ｗ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁵はＳである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁵はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂である）を得る工程を包含し得る。

一般に、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）である］の化合物を、式（ＸＸＩＸ）：

［これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得る］の化合物から出発して、
・場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯ^tＢｕまたはＮａＨ）の存在下、式（ＸＸＩＸ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、
・低温（通常、＜５℃）で、得られた化合物をｎＢｕＬｉで脱プロトン化し、そして得られたアニオンをホルムアルデヒドでクエンチし、式（ＸＸＸ）：

の中間化合物を得、
・Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、式（ＸＸＸ）の化合物をピロリジン−２，５−ジオンと反応させ、そして得られた中間体を適切な還元剤（例えば、ＬｉＥｔ₃ＢＨ）で還元し、
式（ＸＸＸＩ）：

の中間化合物を得、高温（通常、＞６０℃）で、式（ＸＸＸＩ）の化合物をパラ−トルエンスルホン酸で酸触媒環化し、次いで、得られたラクタムを適切な還元剤（例えば、ＬＡＨ）で還元し、式（Ｉ）の化合物を得ることにより製造し得る。

あるいは、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）である］の化合物；を、式（ＸＸＸＩＩ）［これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得る］の化合物から、以下の工程：

（ａ）適切な塩基（例えば、ＮＥｔ₃）の存在下、式（ＸＸＸＩＩ）：

［式中、ハライドはクロリド（ｃｈｏｒｉｄｅ）またはヨージドであり、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴は上に示される通りの意味を有する］の化合物をクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチル）と第二級窒素原子で反応させる工程、

（ｂ）四塩化炭素中、工程（ａ）から得られた化合物をＮａＩＯ₄およびＲｕＣｌ₃と反応させ、式（ＸＸＸＩＩＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物をＬｉＥｔ₃ＢＨ、次いでメタノール塩酸と反応させ、式（ＸＸＸＩＶ）：

の化合物を得る工程、

（ｄ）工程（ｃ）から得られた化合物をビニルマグネシウムブロミド、ＣｕＢｒ．ＳＭｅ₂および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒａｔｅ））と反応させ、次いで、得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理し、窒素原子を脱保護し、そして式（ＸＸＸＶ）：

の化合物を得る工程、

（ｅ）工程（ｄ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｆ）ヘキサフルオロイソプロパノール中、工程（ｅ）から得られた化合物を還元剤（例えば、ＮａＢＨ₄）と反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｇ）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯ^tＢｕまたはＮａＨ）の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｇ’）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。

あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁴はＮ−オキシドである）を、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物から、以下の工程：
（ｈ）式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡまたはオキソン）と反応させ、式（Ｌ）：

の化合物を得る工程、

（ｉ）式（Ｌ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯ^tＢｕまたはＮａＨ）の存在下、工程（ｈ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｉ’）式（Ｌ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｈ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。

従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物（式中、Ｘ¹はＮ（Ｒ¹）であり；Ｒ^bはＨであり；Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり；Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり；Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）であり；Ｒ¹、Ｒ^aは連結して式（Ｉ）：

［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり；Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）である］のＲ^c＝オキソで置換されたピロリジン環を形成する）の製造方法であり、該方法は、以下の工程：

（ａ）適した塩基の存在下、式（ＸＸＸＩＩ）：

（式中、ハライドはクロリドまたはヨージドである）の化合物をクロロギ酸アルキル（例えば、エチルまたはメチル、好ましくは、メチル）と第二級窒素原子で反応させる工程；

（ｂ）四塩化炭素中、工程（ａ）から得られた化合物をＮａＩＯ₄およびＲｕＣｌ₃と反応させ、式（ＸＸＸＩＩＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物をＬｉＥｔ₃ＢＨ、次いでメタノール塩酸と反応させ、式（ＸＸＸＩＶ）：

の化合物を得る工程、

（ｄ）工程（ｃ）から得られた化合物をビニルマグネシウムブロミド、ＣｕＢｒ．Ｓｍｅ₂および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させ、次いで、得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理し、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＶ）：

の化合物を得る工程、

（ｅ）工程（ｄ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）：

の化合物を得る工程、
（ｆ）ヘキサフルオロイソプロパノール中、工程（ｅ）から得られた化合物を還元剤と反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｇ）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程；または
（ｇ’）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。

あるいは、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）である］の化合物を、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（これは、市販されるか、または当該分野で周知の経路により製造され得る）から以下の工程：

（ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を還元剤（例えば、ＬｉＥｔ₃ＢＨ）と反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物をアリルトリメチルシランおよび亜鉛トリフラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理し、窒素原子を脱保護し、そして式（ＸＸＸＩＸ）：

の化合物を得る工程、

（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＬ）：

の化合物を得る工程、

（ｄ）トルエンおよび水中で、工程（ｃ）から得られた化合物を水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマーと反応させ、式（ＸＬＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｅ）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯ^tＢｕまたはＮａＨ）の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｅ’）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。

あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁴はＮ−オキシドである）を式（ＸＬＩ）の化合物から、以下の工程：
（ｆ）式（ＸＬＩ）の化合物を酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡまたはオキソン）と反応させ、式（ＬＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｇ）式（ＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温（通常、＞５０℃）で、そして適切な塩基（例えば、ＫＯ^tＢｕまたはＮａＨ）の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｇ’）式（ＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法により製造し得る。

従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物（式中、Ｘ¹はＮ（Ｒ¹）であり；Ｒ^bはＨであり；Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）であり；Ｒ¹、Ｒ^aは連結して、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）である］のＲ^c＝オキソで置換されたピペリジン環を形成する）の製造方法であり、該方法は、以下の工程：

（ａ）上記で示される通りの式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｂ）工程（ａ）から得られた化合物をアリルトリメチルシランおよび亜鉛トリフラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理し、窒素原子を脱保護し、そして式（ＸＸＸＩＸ）：

の化合物を得る工程、

（ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＬ）：

の化合物を得る工程、

（ｄ）トルエンおよび水中で、工程（ｃ）から得られた化合物を水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマーと反応させ、式（ＸＬＩ）：

の化合物を得る工程、

（ｅ）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
（ｅ’）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温で、そして適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および上記で示される通りの式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。

さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁵はＮ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂である）を、式（ＸＸＸＶＩＩ）または式（ＸＬＩ）の化合物から出発して製造し得る。

従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・マイクロ波照射下（通常、＞８０℃）、適切な塩基（例えば、Ｋ₂ＣＯ₃）の存在下、式（ＸＸＸＶＩＩ）または式（ＸＬＩ）の化合物を式ＨＮ（Ｒ⁴）ＣＨ₂Ｐｈの化合物（これは、市販されるか、または当該分野で公知の経路により製造され得る）と反応させる工程；
・次いで、水素化条件を使用して、ベンジル脱保護し、その後、ピリジン塩基の存在下、そして場合により、高温（通常、＞８０℃）で、適切な式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。

さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^cは水素である）を、工程（ｆ）または（ｄ）、最終工程（ｇ）；（ｇ’）；（ｅ）；または（ｅ’）のいずれかに従って形成された化合物から出発して製造し得る。

従って、本発明の別の局面は、本発明の化合物の製造方法であり、該方法は、以下の工程：
・式（ＸＬＩＩ）：

または式（ＸＬＩＩＩ）

の化合物を還元剤（例えば、ＬＡＨ）と反応させ（通常、０℃〜＞８０℃）、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する。

本発明の別の局面は、追加の工程：
・式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ³およびＸ⁴の少なくとも一方がＮである）を酸化剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁴およびＸ³の少なくとも一方がＮ−オキシドである）を得る工程を含む方法である。

本明細書中で言及される製造経路は、場合により、活性化および保護／脱保護技術を使用することにより、組み合わされ、そして変更され得ることは、当業者に明らかである。

生物的評価：
インビトロで本発明の化合物を特徴付けるために使用した細胞株
ヒトＨ３受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株をＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ，Ｃａｔ．ｎｏ．：ＥＳ−３９２−Ｃ）から購入した。

ヒトＨ３受容体発現細胞株を、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎにより提供されたプロトコルに従って、１０％ ＦＢＳ［Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．ｎｏ．Ｆ９６６５］、４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８［Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．ｎｏ．Ｎ１８７６］および２５０μｇ／ｍｌ ゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．ｎｏ．４６−０５０９］）を補充したＨａｍ’ｓ Ｆ１２［Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．ｎｏ．Ｎ６６５８］で増殖させた。

ヒトＨ３受容体試験のためのｃＡＭＰ定量化プロトコル
アッセイは、細胞内遊離ｃＡＭＰのヒスタミン受容体アゴニスト誘導性低下（ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｃｒｅａｓｅ）を阻害する試験化合物の能力を測定する（受容体はＧ_i共役である）。

具体的には、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（ｃＡＭＰ ＸＳ＋；Ｃａｔ．ｎｏ．９０−００７５）製のｃＡＭＰ定量化アッセイシステムを使用した。

ｃＡＭＰアッセイのため、コンフルエント細胞を１×トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｓｉｇｍａ）を含む培養容器から分離し、そして１０，０００細胞／ウェルの密度で、３８４−ウェルＣｏｓｔａｒプレート（白色、透明底、Ｃａｔ．ｎｏ．３７０７）に播種した。細胞を抗生物質を含まない培地に５０μｌの体積で播種し、そして５％ ＣＯ₂、３７℃の加湿雰囲気下一晩インキュベートした。ＤｉｓｃｏｖｅＲｘにより提供されるプロトコルに従って、ｃＡＭＰアッセイを実施した。

細胞培地を取り除き、そして細胞をＰＢＳ（５０μｌ／ウェル）で１回洗浄した。プレートを反転させて空にし、そしてＰＢＳ（１ｍＭ ＩＢＭＸおよび０．０３％ ＢＳＡを含む）中の化合物（７．５μｌ／ウェル）を添加し、そして３７℃で３０分間インキュベートした。その後、特定のアゴニスト溶液（７．５μｌ／ウェル）を添加し、そしてプレートを３７℃でさらに３０分間インキュベートした。

以下のアゴニスト溶液を使用する：１００ｎＭ ヒスタミン、ＰＢＳ（１ｍＭ ＩＢＭＸおよび０．０３％ ＢＳＡを含む）中１０μＭ フォルスコリン。

アゴニストとのインキュベート後、ｃＡＭＰ ＸＳ抗体溶液（５μｌ／ウェル）を添加し、次いでＧａｌ／ＥＩＩ／Ｌｙｓｉｓ（１：５：１９）＋ＥＤ（１：１）（２０μｌ／ウェル）を添加した。プレートを室温で１時間インキュベートし、そしてその後、ＥＡ試薬（２０μｌ／ウェル）を添加した。室温で約３時間発光させ、そしてプレートを「ＢＭＧ Ｎｏｖｏｓｔａｒ」プレートリーダーを使用して読み取った。

化合物のアッセイ
試験化合物を８つの濃度で、三連（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）でアッセイした。１００％ ＤＭＳＯ中で連続１０倍希釈を、最終濃度の１００倍の高濃度で行い、次いで２工程プロトコルを用いて、必要なアッセイ濃度に到達させるためのアッセイ緩衝液中および１％ ＤＭＳＯ中希釈した。

以下に例証される特定の化合物を、以下の効力範囲（ｐｏｔｅｎｃｙ ｒａｎｇｅ）（ＩＣ₅₀値）で分類した：
Ａ：＜１００ｎＭ；Ｂ：＞１００ｎＭ〜５００ｎＭ；Ｃ：＞５００ｎＭ〜５０００ｎＭ．

化合物の合成：
分析法
使用したＮＭＲ分光計：
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００ ＭＨｚ ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ２５０ ＭＨｚ ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ３６０ ＭＨｚ ＮＭＲ

Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００ ＭＨｚ ＮＭＲの機器構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルマイクロベイコンソール（ｍｉｃｒｏｂａｙ ｃｏｎｓｏｌｅ）およびＴｏｐｓｐｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ １．３を実行するＷｉｎｄｏｗｓ^(R) ＸＰホストワークステーション。
以下を備える：
・Ｏｘｆｏｒｄ機器磁気（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ｍａｇｎｅｔ）１１．７４ Ｔｅｓｌａ（５００ ＭＨｚ プロトン共鳴周波数）
・Ｂ−ＶＴ ３０００温度調節器
・２Ｄパルスシーケンスの高速取得のためのＧＲＡＳＰ ＩＩ勾配分光アクセサリー（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）
・グラジエントシミング（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｓｈｉｍｍｉｎｇ）のための重水素ロックスイッチ
・自動チューニングおよびマッチングを備える５ｍｍブロードバンド逆配置二重共鳴プローブ（Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅ ｇｅｏｍｅｔｒｙ ｄｏｕｂｌｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｐｒｏｂｅ）（ＢＢＩ ＡＴＭＡ）。²Ｈロックおよびシールドしたｚ−勾配コイルでの周波数範囲¹⁵Ｎおよび³¹Ｐ中の核のパルシング／デカップリングを用いて¹Ｈ観測を可能にする。

Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ２５０ＭＨｚ ＮＭＲの機器構成
高性能ワンベイ（ｏｎｅ ｂａｙ）Ｂｒｕｋｅｒ ２５０ＭＨｚデジタル２チャンネルＮＭＲ分光計コンソールおよびＸｗｉｎＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．５を実行するＷｉｎｄｏｗｓ^(R) ＸＰホストワークステーション
以下を備える：
・Ｏｘｆｏｒｄ機器磁気５．８７ Ｔｅｓｌａ（２５０ＭＨｚプロトン共鳴周波数）
・Ｂ−ＶＴ ３３００ 可変温度調節器ユニット
・²Ｈ ロックを用いる¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁹Ｆおよび³¹Ｐを観察するための４核（ＱＮＰ）切り替え可能プローブ

Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ ＮＭＲの機器構成
高性能ワンベイＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚデジタル２チェンネルＮＭＲ分光計コンソール
以下を備える：
・Ｂｒｕｋｅｒ磁気９．４０ Ｔｅｓｌａ（４００ＭＨｚプロトン共鳴周波数）
・Ｂ−ＶＴ ３２００可変温度調節器ユニット
・５０ Ｇａｕｓｓ ｃｍ^-1までの１つの勾配磁場を発生させるためのＧＲＡＳＰ ＩＩ勾配分光アクセサリー
・勾配分光のためのｚ−勾配コイルと共に²Ｈロックを用いる¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁹Ｆおよび³¹Ｐを観察するための４核（ＱＮＰ）切り替え可能プローブ

使用したＬＣＭＳ法
実施例化合物およびそれらの中間体を、以下の機器の組み合わせを使用して、ＨＰＬＣ−ＭＳにより分析した：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＷａｔｅｒまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＷａｔｅｒｓまたはＰｏｌｙｍｅｒ ＬａｂｓのＵＶおよびＥＬＳ検出器を備えるＺＱまたはＬＣＴ質量分析計。ＨＰＬＣ条件を以下に示す。データ収集、処理および報告のために、ＯｐｅｎＬｙｎｘ^TM Ｂｒｏｗｓｅｒと共にＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ^TM Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用した。

使用した分取用ＨＰＬＣ法：

化合物命名
全ての化合物は、ＩＵＰＡＣ命名プロトコルに従うＡＣＤ Ｌａｂｓ １０．０命名ソフトウェアを使用して命名される。いくつかの化合物をＴＦＡ塩として単離し、これらは化学名に反映されない。本発明の意義の範囲内で、化学名は、中性型の化合物さらにそのＴＦＡ塩または任意の他の塩、該当する場合、特に、薬学的に受容可能な塩を表わす。

略語のリスト
ＡｃＯＨ 酢酸
ｂｒ ｓ ブロード一重線（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＦ₃．ＯＥｔ₂ 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート
^tＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ｃａｔ 触媒
ｍＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ 重水素化クロロホルム
ＣｕＢｒ 臭化銅（Ｉ）
ＣＣｌ₄ 四塩化炭素
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ．ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｅｑ 当量
Ｅｔｈｅｒ ジエチルエーテル
Ｅｔ₂Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
Ｇｒｕｂｂｓ ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ｈ 時間
ｈｒｓ 時間
ＨＢＦ₄ テトラフルオロホウ酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＨＦＩＰ ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ １−ヒドロキシ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１ｈ）−オン１−オキシド
Ｋ₂ＣＯ₃ 炭酸カリウム
ＫＯ^tＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＬｉＥｔ₃ＢＨ 水素化トリエチルホウ素リチウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＯＤ 重水素化（ｄｕｅｔｅｒａｔｅｄ）メタノール
ＭｅＯＣ（Ｏ）Ｃｌ クロロギ酸メチル
ｍ 多重線
ｍｉｎ（ｓ） 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｌ ミリリットル
ｍｏｌ／Ｍ モル／モル（ｍｏｌｅ／ｍｏｌａｒ）
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＭＷ 分子量
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＢＨ₄ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＩＯ₄ 過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＮＯ₂ 亜硝酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＨ₃ アンモニア
ＮＥｔ₃ トリエチルアミン
ＮＨ₄ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＯＸＯＮＥ ペルオキシ一硫酸カリウム（ｐｏａｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｏｘｙｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅ）
ＰＢｒ₃ 三臭化ホスフィン（ｔｒｉｂｒｏｍｏｐｈｏｓｐｉｎｅ）
ＰＭＡ リンモリブデン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｍｏｌｉｂｄｉｃ ａｃｉｄ）
ＰＣｌ₅ 五塩化リン
ＰＯＣｌ₃ オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｘｈｌｏｒｉｄｅ）
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン
ＰＳ−ＤＩＰＥＡ ポリマー担持Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ＲｕＣｌ₃ 塩化ルテニウム（ＩＩＩ）
ＳＣＸ 強カチオン交換
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＳｉＯ₂ シリカゲル
ＴＢＡＦ フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ ２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＩ ヘキサメチルジシラン
ＴｆＯＨ トリフルオロメタンスルホン酸
^tＢｕＯＮＯ 亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル
ビニルＭｇＢｒ 臭化ビニルマグネシウム
Ｗ ワット
Ｚｎ（ＯＴＦ）₂ 亜鉛トリフラート

経路１
一般法Ａ

一般法Ａ：１−シクロブチルピペリジン−４−オールの製造

室温で、ピペリジン−４−オール（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＣＮ １：３（１２ｍｌ）撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２．７３ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）および臭化シクロブチル（１．６０２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１２時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧でエバポレートした。ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、８５：１５：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する］での精製により、油状物として表題化合物（０．６ｇ、３９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは表題化合物と一致する。

以下の中間体を上記の経路１、一般法Ａに記載されるように製造した。

１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オールの製造

同様に（Ｒ１、ＧＰ（一般法） Ａ）、２−ブロモプロパン（１．４６ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、８５：１５：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する］での精製後、油状物として表題化合物（０．５ｇ、３５％収率）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．６，４．０ Ｈｚ），２．２３−２．７７（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．６，９．３，９．３，３．６Ｈｚ），０．６３−０．９７（６Ｈ，ｍ）。

１−シクロプロピルピペリジン−４−オールの製造

同様に（Ｒ１、ＧＰ Ａ）、臭化シクロプロピル（１．４３ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、８５：１５：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する）での精製後、油状物として表題化合物（０．６ｇ、４３％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは表題化合物と一致する。

１−シクロブチルピペリジン−４−イルメタンスルホナートの製造

５℃で、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（０．５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）撹拌溶液にＤＣＭ（２ｍｌ）中ＭｓＣｌ（０．３６８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、次いでＮＥｔ₃（０．３９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴまで加温し、そして３ｈ撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃溶液（４ｍｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（０．４０５ｇ、５３％）を得た。表題化合物をさらに精製することなく使用した。

経路２

１−シクロブチルピペリジン−４−オールの製造

表題化合物を、ＷＯ−Ａ ２００７／０５２１２４に記載される手順に従って製造した。

４℃（氷／水）で、ＳＴＡＢ（７．５７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をピペリジン−４−オール（２．４１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（５．０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液に１０分かけて少量ずつ添加した。冷却を取り除き、そして反応液をＲＴで１６時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、０℃に冷却し、そして濃アンモニア水を滴下して加えることにより塩基性化した。水相をＥｔ₂Ｏで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮し、そして残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃、９６：４：１で溶離する）で精製し、表題化合物（１．４０ｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１５５）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １５６、Ｒｔ＝０．４４分。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１５５）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １５６．１、Ｒｔ＝２．９６分（高ｐＨ）。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ２．８５−２．９７（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．９１（７Ｈ，ｍ）。

別法として、１−シクロブチルピペリジン−４−オールは、経路３で説明されるスキームにより合成し得る。

経路３
一般法Ｂ

一般法Ｂ：１−シクロブチルピペリジン−４−オールの製造

Ｐｄ／Ｃ（１０％）を、ピペリジン−４−オール（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）溶液に添加した。混合物をＨ₂雰囲気下、１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ^(R)に通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９５：５：１〜８０：２０：５）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（５．１ｇ、９５％収率）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１５５）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １５６、Ｒｔ＝２．９７分。（高ｐＨ）。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ３．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５６−２．８４（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．１３（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．６２（２Ｈ，ｍ）。

以下の中間体を前記の経路３、一般法Ｂに記載されるように製造した。

１−シクロヘキシルピペリジン−４−オールの製造

同様に（Ｒ３、ＧＰ Ｂ）、７２時間の反応時間後、ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびシクロヘキサノン（４．０７ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）から黄色固体として表題化合物（１．１９ｇ、６６％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ３．５２−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．４４（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．４６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．０６−１．１９（１Ｈ，ｍ）。

経路４

１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オールの製造

窒素雰囲気下、ピペリジン−４−オール（１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍｌ）撹拌溶液に酢酸（１．７８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびアセトン（５．７２ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌し、ＳＴＡＢ（６．２９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１２時間の撹拌後、反応混合物を減圧で濃縮し、白色固体を得た。ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、９８：２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ〜９０：１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃のグラジエントで溶離する］での精製により、無色の油状物として表題化合物（４１２ｍｇ、２９％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３９（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．６，４．０ Ｈｚ），２．２３−２．７７（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．６，９．３，９．３，３．６Ｈｚ），０．６３−０．９７（６Ｈ，ｍ）。

経路５
一般法ｃ

一般法Ｃ：１−シクロペンチルピペリジン−４−オールの製造

窒素雰囲気下、ピペリジン−４−オール（２．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液に酢酸（１．９ｍＬ）、シクロペンタノン（２．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ₃（１．８６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄し、粗物質（３．１ｇ）を得た。ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、７０：３０：２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％ ＮＨ₃で溶離する］での精製により、白色固体として表題化合物（１．３１ｇ、４０％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ３．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８１−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．４８（２Ｈ，ｍ）。

以下の中間体を上記の経路５、一般法Ｃに記載されるように製造した。

（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オールの製造

同様に（Ｒ５、ＧＰ Ｃ）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（２．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（３．０２ｇ、４３ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、７０：３０：２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％ ＮＨ₃で溶離する］での精製後、油状残留物として表題化合物（０．８５ｇ、２１％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４．３５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，五重線，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．０ Ｈｚ），２．６１−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．０ Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ），１．８９−２．１６（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．８５（３Ｈ，ｍ）。

（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オールの製造

同様に（Ｒ５、ＧＰ Ｃ）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．１２１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、７０：３０：２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％ ＮＨ₃で溶離する］での精製後、淡褐色の油状物として表題化合物（０．１３ｇ、８１％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．３１−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６，３．７，１．８Ｈｚ），１．７７−１．９３（３Ｈ，ｍ）。

（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オールの製造

同様に（Ｒ５、ＧＰ Ｃ）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．２９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、７０：３０：２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％ ＮＨ₃で溶離する］での精製後、淡黄色油状物として表題化合物（０．１４ｇ、３９％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４．３４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ），２．６８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ），２．０１−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５１（２Ｈ，ｍ）。

（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オールの製造

同様に（Ｒ５、ＧＰ Ｃ）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（２．９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、７０：３０：２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２％ ＮＨ₃で溶離する］での精製後、淡黄色固体として表題化合物（０．８１ｇ、２３％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ４．３５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．２Ｈｚ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ），２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．６Ｈｚ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５２（２Ｈ，ｍ）。

経路６
一般法Ｄ

一般法Ｄ：２−ピペリジン−１−イルエタン−１−オールの製造
２−ブロモエタノール（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１．０ｍＬ）を添加した。溶液をＲＴで１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％ 〜８％ ２Ｍ ＮＨ₃で溶離する）で精製し、次いで減圧下、４０℃で４時間乾燥させ、白色固体として表題化合物（５１０ｍｇ、９９％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ３．８５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２４（６Ｈ，ｍ）１．６２−１．８８（６Ｈ，ｍ）。

以下の中間体を前記の経路６、一般法Ｄに記載されるように製造した。

４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オールの製造

同様に（Ｒ６、ＧＰ Ｄ）、４−ブロモ−１−ブタノール（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．０ｍＬ）から、白色固体として表題化合物（５００ｍｇ、９７％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．０３−３．１８（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．８７（１０Ｈ，ｍ）。

３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オールの製造

同様に（Ｒ６、ＧＰ Ｄ）、３−ブロモプロパノール（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８９２μＬ、９．０５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）から、白色固体として表題化合物（５１０ｍｇ、９９％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１８−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．５８−２．０３（１０ Ｈ，ｍ）。

３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オールの製造

同様に（Ｒ６、ＧＰ Ｄ、ただしＴＥＡ（１．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を塩基として使用した）、３−ブロモプロパノール（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびモルホリン（７９０μＬ、９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％〜８％ ２Ｍ ＮＨ₃で溶離する）での精製後、橙色固体として表題化合物（４５０ｍｇ、８６％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５９−３．６８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．７９（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．８９（２Ｈ，ｍ）。

経路６ａ

３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールの製造

ピロリジン（１．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、３−ブロモプロパノール（５．４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を８０℃で５．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、トルエンを減圧でエバポレートし、そして残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および含水Ｋ₂ＣＯ₃（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を集め、そして水相をＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧でエバポレートし、褐色油状物として表題化合物（１．２ｇ、８６．３％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４８−２．７１（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．８９（６Ｈ，ｍ）。

経路６ｂ

ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）カルバメートの製造

同様に（Ｒ３、ＧＰ Ｂ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびシクロブタノン（１．０５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）から、黄色油状物として表題化合物（１．６ｇ、６４％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．４９（１１Ｈ，ｍ）。

経路６ｃ

１−シクロブチルピペリジン−４−アミンの製造

ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ １ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）中４Ｍ ＨＣｌをゆっくりと添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗ビス−ＨＣｌ塩をＳＣＸ カラム（ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ₃で溶離する）上での捕捉および遊離により精製した。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として表題化合物（４２０ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１５５）；実測値８７％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １５５、Ｒｔ＝３．１２分。（高ｐＨ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９９（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ）。

経路６ｄ

１−シクロブチル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンの製造

０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．６ｍＬ）の溶液をＴＨＦ（４．２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）中１．０ Ｍ ＬＡＨで処理し、そして得られた混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（０．３２ｍＬ）、２Ｍ 含水ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ）および水（０．３２ｍＬ）を添加し、そして混合物を１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧でエバポレートし、無色の油状物として表題化合物（０．１６５ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１６９）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １６９、Ｒｔ＝３．８５；（７分 高ｐＨ法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．０９−１．２１（２Ｈ，ｍ）１．４１−１．５４（２Ｈ，ｍ）１．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ）１．６５−１．７４（４Ｈ，ｍ）１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ）２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ）２．２５（３Ｈ，ｓ）２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１４Ｈｚ）。

経路７

プロパ−２−インアミドの製造

プロピオール酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐｒｉｏｌａｔｅ）（５０．０ｇ、５１０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で濃ＮＨ₄ＯＨ溶液（１７５ｍｌ）と共に１時間撹拌し、ＲＴに加温し、そしてさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そしてトルエンと共沸させ、黄色油状物（３３．１ｇ、９４％）を得た。表題化合物をさらに精製することなく使用した。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは表題化合物と一致する。

一般法Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３５．６ｇ、１７８．８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２６０ｍｌ）撹拌溶液に、ＲＴでピロリジン（１９ｍｌ、２２３．６１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応混合物をＲＴでさらに１時間撹拌し、次いでプロパ−２−インアミド（１６ｇ、２２３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下、反応混合物を１６時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、そして濾液をトルエンで摩砕し、そして再び濾過した。濾液を減圧でエバポレートし、赤／褐色の粘稠液を得、これをＦＣＣ（ＳｉＯ₂、９８：２ クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、褐色油状物として表題化合物（４．０１ｇ、５１．８％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．４６−１．５３（９Ｈ，ｍ）。

一般法Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

０℃で窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中１−シクロブチルピペリジン−４−イルメタンスルホナート（０．２２３ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、次いで鉱油（０．０３８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）中ＮａＨ ６０％およびＴＢＡＩ（０．０５９１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、そして水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧でエバポレートし、黄色油状物として表題化合物（０．１５０ｇ、４１．６％）を得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた（ｔａｋｅ ｏｎ）。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３８７）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３８７、Ｒｔ＝５．７８分。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．３８−２．１５（２１Ｈ，ｍ）２．４７−２．８１（５Ｈ，ｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）４．４０（２Ｈ，ｓ）４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。

一般法Ｇ：２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造

ＲＴで、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．１５０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、２体積）を添加し、そして反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧でエバポレートして、褐色油状物として表題化合物（０．１０１ｇ、９０％）を得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳデータ：計算値Ｍ⁺（２８７）；実測値１００％（Ｍ⁺）ｍ／ｚ ２８７、Ｒｔ＝４．０１分。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １．５８−２．５３（１２Ｈ，ｍ）２．６２−３．１６（４Ｈ，ｍ）３．２４−３．３８（２Ｈ，ｍ）３．４１−３．６９（５Ｈ，ｍ）４．２２（２Ｈ，ｓ）５．０５−５．４２（１Ｈ，ｍ）６．５２−６．７９（１Ｈ，ｍ）７．３３−７．５５（１Ｈ，ｍ）。

一般法Ｈ：
実施例１：２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ａ

窒素雰囲気下、２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．１０１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のギ酸（２．０ｍｌ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６時間１０５℃に加熱した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして得られた残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＮａＨＣＯ₃溶液（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧でエバポレートした。粗物質をＦＣＣ（ＳｉＯ₂；８０：２０ クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、無色の油状物として表題化合物（０．０２８ｇ、２６．５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３０２．４４）；実測値９１％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３０２．４、Ｒｔ＝４．７３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５６−３．８０（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．２５（８Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．９６（２Ｈ，ｍ）。

別法として、式Ｉの化合物は、経路８に説明されるスキームにより合成し得る。

経路８

ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリド（Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（３．３３ｇ、４．５９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液をＲＴで３日間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、そして１０％ ｗ／ｖクエン酸（ａｑ．）、飽和ＮａＨＣＯ₃（ａｑ．）、水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物（２．８ｇ）をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、９：１〜３：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、表題化合物（２．６３ｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２６９）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２６９、Ｒｔ＝１．３３分。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．４９（８Ｈ，ｓ）２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）４．５７（２Ｈ，ｓ）７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）。

一般法Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

ジオキサン（２０体積）中ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．５９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（０．５２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波反応器（１５０Ｗ）中、Ｎ₂（ｇ）雰囲気下、１１５℃で４０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物（０．９ｇ）をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃、９０：１０：１で溶離する）で精製し、表題化合物（０．４７ｇ、５５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３８７）；実測値１００％（Ｍ⁺）ｍ／ｚ ３８７、Ｒｔ＝５．７８分。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．３８−２．１５（２１Ｈ，ｍ）２．４７−２．８１（５Ｈ，ｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ）４．４０（２Ｈ，ｓ）４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。

２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジントリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）塩の製造

ＴＦＡ（０．４ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（４０．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、そして反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値Ｍ⁺（２８７）；実測値１００％（Ｍ⁺）ｍ／ｚ ２８７、Ｒｔ＝４．０１分。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １．５８−２．５３（１２Ｈ，ｍ）２．６２−３．１６（４Ｈ，ｍ）３．２４−３．３８（２Ｈ，ｍ）３．４１−３．６９（５Ｈ，ｍ）４．２２（２Ｈ，ｓ）５．０５−５．４２（１Ｈ，ｍ）６．５２−６．７９（１Ｈ，ｍ）７．３３−７．５５（１Ｈ，ｍ）。

２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造

ＳＴＡＢ（４４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジントリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）塩（０．１０４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１１μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ、３７％ ａｑ．）およびトリエチルアミン（４２ｍｇ、５８ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に添加し、そして反応液をＲＴで２時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（ａｑ）で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃、９８：２：１〜９０：１０：１で溶離する）で精製し、表題化合物（７．５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳデータ：計算値Ｍ⁺（３０１）；実測値１００％（Ｍ⁺）ｍ／ｚ ３０１、Ｒｔ＝４．４９分。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ₄）δ ｐｐｍ １．６２−２．２９（１２Ｈ，ｍ）２．４６（３Ｈ，ｓ）２．５５−３．００（７Ｈ，ｍ）３．５２（２Ｈ，ｓ）５．０１（１Ｈ，ｓ）６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。

経路９

以下の中間体を前記の経路８、一般法Ｉに記載されるように製造した。

ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ８、ＧＰ Ｉ）、１−シクロペンチルピペリジン−４−オール（０．１０１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、９６：４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃〜９０：１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する］での精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０６０ｇ、４０％収率）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（４０２）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ４０２、Ｒｔ＝１．０１分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），４．８９−５．００（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ ｔ），２．６５−２．８０（７Ｈ，ｍ），２．０２−２．５１（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．９１（８Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ８、ＧＰ Ｉ）、（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オール（０．０９３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、９６：４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃〜９０：１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する］での精製後、黄色固体として表題化合物（０．０８１ｇ、５２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３８８）；実測値７９％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３８８、Ｒｔ＝１．０１分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１１（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄ），５．２３−５．３３（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ），２．５１−２．８１（５Ｈ，ｍ），２．１１−２．３８（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．７８（８Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ８、ＧＰ Ｉ）、（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オール（０．０９３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、９６：４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃〜９０：１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する］での精製後、黄色固体として表題化合物（０．１０５ｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３８８）；実測値９１％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３８８、Ｒｔ＝１．０３分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１３（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ），５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ），２．５３−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．０８−２．３６（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．８２（８Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ８、ＧＰ Ｉ）、（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オール（０．０８５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、９６：４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃〜９０：１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する］での精製後、淡黄色固体として表題化合物（０．０６１ｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３７４）；実測値８４％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３７４、Ｒｔ＝０．９９分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），５．３３−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ），２．６３−２．９６（５Ｈ，ｍ），２．１１−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．４８−２．００（８Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ８、ＧＰ Ｉ）、（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オール（０．０８５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、９６：４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃〜９０：１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する］での精製後、黄色固体として表題化合物（０．０６３ｇ、４２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３７４）；実測値９１％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３７４、Ｒｔ＝１．００分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），５．３０−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．９１（５Ｈ，ｍ），２．１４−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．５５−２．００（８Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ８、ＧＰ Ｉ）、３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オール（０．０８９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ［ＳｉＯ₂、９６：４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃〜９０：１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶離する］での精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０６３ｇ、４２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３６２）；実測値９８％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３６２、Ｒｔ＝０．９９分。

一般法Ｊ：
実施例２：２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ａ

０℃で、ＴＨＦ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（０．４５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）中ＬＡＨ（１Ｍ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温になるまでそのままにし、４５℃で２５分間マイクロ波照射した（２００Ｗ、パワーマックスオフ、撹拌しながら）。この混合物に５Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を添加した。混合物を相分離カラムに通した；濾液を濃縮し、そして高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣで精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（０．００６ｇ、１３％）を得た。
高−ｐＨ ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３１６）；実測値９２％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３１６ Ｒｔ＝４．７０分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），４．９５−５．０６（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７１−２．９２（５Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．９３（１２Ｈ，ｍ）。

以下の中間体を前記の経路９、一般法Ｊに記載されるように製造した。

実施例３：２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｂ

同様に（Ｒ９、ＧＰ Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．００７ｇ、１１％）を得た。高−ｐＨ ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３０２）；実測値８９％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３０２ Ｒｔ＝４．５８分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１８（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），５．３７−５．４４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６９−２．９３（５Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．９７（１２Ｈ，ｍ）。

実施例４：２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｂ

同様に（Ｒ９、ＧＰ Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．１０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０１１ｇ、１３％）を得た。高−ｐＨ ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３０２）；実測値９３％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３０２ Ｒｔ＝４．５８分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１７（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７１−２．９６（５Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３８（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．９９（１２Ｈ，ｍ）。

実施例５：２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｂ

同様に（Ｒ９、ＧＰ Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０５２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０１４ｇ、３５％）を得た。
高−ｐＨ ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２８８）；実測値８７％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２８８ Ｒｔ＝４．３１分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１８（１Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．６３−２．９８（９Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．４１（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０６（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ）。

実施例６：２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｃ

同様に（Ｒ９、ＧＰ Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０６３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．００６ｇ、１２％）を得た。
高−ｐＨ ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２８８）；実測値９２％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２８８ Ｒｔ＝４．３５分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１８（１Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），５．３６−５．４４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．６３−３．００（９Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．３９（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０１（６Ｈ，ｍ），１．６６−１．７１（２Ｈ，ｍ）。

実施例７：６−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ９、ＧＰ Ｊ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．０８９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、高−ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０１０ｇ、１２％）を得た。
高−ｐＨ ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２７６）；実測値７８％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２７６ Ｒｔ＝３．９５分。
ＮＭＲデータ：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．１９（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），４．２９（２Ｈ，ｔ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．５０−２．６３（６Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（４Ｈ．ｍ）。

別法として、式Ｉの化合物は経路１０に説明されるスキームにより合成し得る。

経路１０

５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造

同様に（Ｒ７、ＧＰ Ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から、薄褐色固体として表題化合物（０．３ｇ、５０％収率）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた（ｔａｋｅ ｔｈｒｏｕｇｈ）。

６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造

同様に（Ｒ７、ＧＰ Ｈ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、薄褐色固体として表題化合物（０．１５ｇ、５０％収率）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。

２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造

０℃で、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ₃（１３ｍｌ）溶液にＰＣｌ₅（０．１１５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１時間還流した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、１０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧でエバポレートし、褐色粉末として表題化合物（０．２ｇ、２０％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１８３．６）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １８３／１８５、Ｒｔ＝０．２６分。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（０ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），２．９５−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ）。

一般法Ｋ：
実施例８：６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ａ

２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．１５０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール（０．５９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にＫＯＨ（０．０５５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をシールド圧チューブ（ｓｅａｌｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｕｂｅ）中で１８０℃で３時間加熱した。冷めた反応混合物を濾過し、そして分取用ＴＬＣで精製し、無色の油状物として表題化合物（０．０３０ｇ、１３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２９０．４２）；実測値９２％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２９０．４、Ｒｔ＝４．７３分。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７−１．１０（６Ｈ，ｍ）１．６９−１．８６（２Ｈ，ｍ）１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ）２．３４−２．５０（４Ｈ，ｍ）２．６４−２．８３（６Ｈ，ｍ）２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ）３．４５（２Ｈ，ｓ）４．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０７，４．０３Ｈｚ）６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）。

以下の化合物を上記の経路１０、一般法Ｋに記載されるように製造した。

実施例９：６−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。効力範囲Ｃ

同様に（Ｒ１０、ＧＰ Ｋ）、１−メチルピペリジン−４−オール（０．５９ｇ、４．１ｍｍｏｌ、５ 当量）から、分取用ＴＬＣでの精製後、油状物として表題化合物（０．０１８ｇ、８％収率）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２６２．３７）；実測値９７％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２６２．４、Ｒｔ＝４．７３分。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，４Ｈ）２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，２Ｈ）５．０１−５．２１（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）。

経路１１

ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートの製造

室温で、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２０．０ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）撹拌溶液にＤＭＦ．ＤＭＡ（１２．５６ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１０５℃に加熱し、そしてその温度で１６時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた淡赤色油状物をＤＭＦ（４００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、シアノアセトアミド（８．８６ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％ 、７．２３ｇ、１８０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、そして混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ４に酸性化した。固体を濾過により単離し、水、ヘプタンで洗浄し、減圧で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（８．７８ｇ、３２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２７６）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２７６、Ｒｔ＝１．４８分。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ １２．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．０３（１Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ）。

２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造

窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−オキソ−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（８．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２ｍｌ、１２３．６ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌで処理し、そして室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１：１、３０ｍｌ）に溶解し、ａｍｂｅｒｓｅｐ ９００−ＯＨ（１０ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして減圧下でエバポレートし、淡い橙色固体として表題化合物（４．２ｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１７６）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １７６、Ｒｔ＝溶媒先端（ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ）。
¹Ｈ ＮＭＲデータは、互変異性体の形態と一致する：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８２−８．２２（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１９（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．９Ｈｚ），２．８８−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｓ）。

６−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造

５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をギ酸（１２ｍｌ）、ホルムアルデヒド（１．３７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして撹拌反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１：１，２０ｍｌ）に溶解し、ａｍｂｅｒｓｅｐ ９００−ＯＨ（２．５ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして減圧下でエバポレートし、淡い橙色の固体として表題化合物（０．５ｇ、２３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１９０）；実測値８２％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １９０、Ｒｔ＝２．１３分。
¹Ｈ ＮＭＲデータは、互変異性体形態と一致する：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ ＯＸＩＤＥ）δ ｐｐｍ ７．９５−８．３３（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０３−３．０８（３Ｈ，ｍ）。

２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造

窒素雰囲気下、６−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１．５４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）をＰＣｌ₅（１．６９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ₃（１５ｍｌ）で処理した。撹拌反応混合物を１０５℃で１６時間加熱した。０℃まで冷却した後、反応混合物を氷上に注ぎ、そして１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を固形ＮａＨＣＯ₃を使用してゆっくりと塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮し、淡黄色固体として表題化合物（６２５ｍｇ、３７％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２０８）；実測値９９％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２０８／２１０（３：１）、Ｒｔ＝３．６３分。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．９９（１Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．０３−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。

一般法Ｌ：
実施例１０：６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ

窒素雰囲気下、１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール（１０３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ＫＯ^tＢｕ（１３６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射により９０℃に加熱し、そして１５分間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を飽和含水ＮａＨＣＯ₃に注ぐことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、９５：５ クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、黄色油状物として表題化合物（３６ｍｇ、２４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３１５）；実測値９４％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３１５、Ｒｔ＝４．７８分。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７３（１Ｈ，ｓ），５．２９−５．３６（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），２．９３−３．０７（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

以下の化合物は前記の経路１１、一般法Ｌに記載されるように製造した。

実施例１１：２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１１、ＧＰ Ｌ）、１−シクロプロピルピペリジン−４−オール（１０２ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、９５：５ クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）での精製後、黄色油状物として表題化合物（２０ｍｇ、１４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３１３）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３１３、Ｒｔ＝４．７８分。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５０（１Ｈ，ｓ），５．２２−５．２９（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．８７−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），２．６２−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），０．４８−０．５６（４Ｈ，ｍ）。

実施例１２：２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１１、ＧＰ Ｌ）、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（１１２ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、９８：２ クロロホルム／ＭｅＯＨで溶離する）での精製後、褐色の油状物として表題化合物（１６ｍｇ、１１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３２７）；実測値８５％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３２７．３、Ｒｔ＝４．７０分。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．４９（１Ｈ，ｓ），５．２０−５．２６（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７３−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ）。

経路１２

ベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの製造

０℃で、窒素雰囲気下、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．３７ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液にＮａＢＨ₄（０．４２ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をＲＴに加温し、そして２時間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、そして含水塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧でエバポレートし、水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を分離し、合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮し、無色の油状物（２．３９ｇ、１００％収率）を得た。表題化合物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２３６．２９）；実測値６６％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２３６．２１、Ｒｔ＝３．６９分。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．２９−７．５８（５Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．７７−４．１０（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．３０（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６９（３Ｈ，ｍ）。

（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチルピペリジン−４−オンの製造

室温で、窒素雰囲気下、１−メチルピペリジン−４−オン（２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）撹拌溶液にＤＭＦ．ＤＭＡ（２．９７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、そしてその温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、淡赤色油状物として表題化合物（２．９０ｇ、９８％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１６９．２５）；実測値８４％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １６８．８７、Ｒｔ＝２．４３分。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．４５（１Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．０６（６Ｈ，ｓ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ）。

ベンジル４−（ジアミノメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートトリフラート塩の製造

室温で、窒素雰囲気下、シアナミド（４１ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＴｆＯＨ（１．４６ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物をＲＴに冷却し、そして溶媒を減圧でエバポレートし、淡黄色油状物として表題化合物（４５１ｍｇ、１０８％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。

ベンジル４−［（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

室温で、窒素雰囲気下、ベンジル４−（ジアミノメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートトリフラート塩（４１４ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に（３Ｅ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチルピペリジン−４−オン（１３６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ（０．１ｍＬ）およびＴＥＡを添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた反応混合物をＲＴに冷却し、そして溶媒を減圧でエバポレートし、褐色の残留物を得た。残留物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。ＤＣＭ、次いで１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ、次いで２Ｍ ＮＨ_3/ＭｅＯＨで溶離するＳＣＸカートリッジでの精製。橙色固体（５１ｍｇ、１６％）をＦＣＣ［ＳｉＯ₂、９８：２ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離する］でさらに精製し、黄色固体として表題化合物（１８ｍｇ、６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３８２．４７）；実測値６６％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３８３．２０、Ｒｔ＝４．３７分。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ ｐｐｍ ８．３２（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．５８（５Ｈ，ｍ），５．２３−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．９３−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。

６−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造

室温で、ベンジル４−［（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１ｍＬ）撹拌溶液に炭素触媒上のパラジウム（１０ｍｇ）を添加した。水素雰囲気下、反応混合物を１２時間撹拌した。得られた反応混合物をＣｅｌｉｔｅ^(R)に通して濾過し、そして溶媒を減圧でエバポレートし、黄色油状物として表題化合物（１２ｍｇ、１００％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ ｐｐｍ ８．１７（１Ｈ，ｓ），４．９２−５．１８（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．５２−３．１１（１０Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．８９−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７５（２Ｈ，ｍ）。

実施例１３：２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの製造。効力範囲Ａ

室温で、６−メチル−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）撹拌溶液にシクロブタノン（３３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）および酢酸（１４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＳＴＡＢ（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３５℃で１２時間撹拌した。トリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧でエバポレートし、そして得られた残留物をトルエン（５×１ｍＬ）と共沸させた。粗物質を、ＤＣＭ、次いで１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ₃で溶離するＳＣＸカートリッジで精製し、無色の油状物として表題化合物（５ｍｇ、３４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３０３．４２）；実測値９４％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３０３．２、Ｒｔ＝３．８９分。
¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ ｐｐｍ ８．２６（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５６（２Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．０７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．７８−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７８（２Ｈ，ｍ）。

経路１３

一般法ＡＡ：メチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。

２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンヒドロクロリド（Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＮＥｔ₃（４．４４ｇ、６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、クロロギ酸メチル（２．１ｇ、１．７ｍＬ、２２ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（ａｑ．）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、２：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、白色固体として表題化合物（３．１７ｇ、９６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２２７）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２２７、Ｒｔ＝１．１１（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７８−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。

一般法ＡＢ：メチル２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。

ＲＴで、メチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３．１７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ₄（５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ₄（９．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）溶液、次いでＲｕＣｌ₃．水和物（８７１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間激しく撹拌し、これをＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）洗浄液を用いて、Ｃｅｌｉｔｅ^(R)に通して濾過した。有機相の濃縮により、白色固体として表題化合物（３．０９ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２４１）；実測値１００％（ＭＮａ⁺）ｍ／ｚ ２６３、Ｒｔ＝１．０３（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

経路１４

一般法ＡＣ：メチル２−クロロ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。

Ｎ₂下、メチル２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．５５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＥｔ₃ＢＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を−７８℃で２時間３０分撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（ａｑ．）を添加することにより、反応液をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、６０：４０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、凝固した白色油状物として表題化合物（１．４５ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２４３）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２４３、Ｒｔ＝０．９７（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５１（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９０（１Ｈ，ｍ）。

一般法ＡＤ：メチル２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。

ＲＴで、メチル２−クロロ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．４５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、一度に亜鉛トリフラート（２．６１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、次いでアリルトリメチルシラン（１．９０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃（ａｑ．）を注ぐことによりクエンチした。ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、８０：２０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、白色固体として表題化合物（９２３ｍｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２６７）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２６７、Ｒｔ＝１．３１（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１７．１，１０．０，７．２，７．２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．０３−５．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４６（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ）。

一般法ＡＥ：２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（ＨＩ塩）の製造。

Ｎ₂下、シールドチューブ中、ヘキサメチルジシラン（０．６９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をヨウ素（４２２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１２０℃で１時間加熱し、そして無色の溶液を得た。ＲＴに冷却した後、メチル２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加し、そして得られた混合物をＮ₂下、ＲＴで一晩撹拌した。ＭｅＯＨを添加することにより、反応液をクエンチし、そしてＮ₂の流れの下、溶媒を除去し、暗黄色固体として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２０９）；実測値９９％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２０９、Ｒｔ＝０．６８（２分法）。

一般法ＡＦ：６−アクリロイル−２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。

２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、そして０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液に塩化アクリロイル（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をＲＴで３時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（含水）を注ぐことにより、反応液をクエンチした。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、２：１〜１：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（１５８ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２６３）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２６３、Ｒｔ＝１．７１（３分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．２７（１Ｈ，ｍ），５．８２−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．７３−５．８１（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．３，５．０ Ｈｚ），２．９１−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７３（２Ｈ，ｍ）。

一般法ＡＧ：３−クロロ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。

Ｎ₂下、６−アクリロイル−２−クロロ−５−プロパ−２−エン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（５１７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム触媒（８４ｍｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、そしてその温度で２時間撹拌した。冷却後、混合物を空気雰囲気下、ＲＴでさらに１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、１：１〜１：３ ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（４２０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２３５）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２３５、Ｒｔ＝１．０４（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．４，２．１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０ Ｈｚ），４．７６−４．８２（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ）。

一般法ＡＨ：３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。

３−クロロ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２滴）溶液に水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマー（１１３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加し、そして３０分間撹拌し続けた。Ｃｅｌｉｔｅ^(R)に通して濾過することにより、固体を取り除いた。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（５２ｍｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２３７）；実測値９５％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２３７、Ｒｔ＝１．０４（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８７−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ），２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７１（１Ｈ，ｍ）。

一般法ＡＩ：
実施例１４：３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ

Ｎ₂下、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、粉末状４Åモレキュラーシーブ（３３ｍｇ）、次いでＫＯ^tＢｕ（ＴＨＦ中２０％ ｗｔ、０．２５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌し、３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をマイクロ波中で加熱し（３０分、１００Ｗ、８５℃）、ＲＴに冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（含水）を注ぐことによりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％〜５％ ２Ｎ ＮＨ₃のグラジエントで溶離する）での精製により、淡黄色油状物として表題化合物（１６ｍｇ、２１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３５６）；実測値９５％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３５６、Ｒｔ＝４．１８分（高ｐＨ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），２．８３−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．６３−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．４２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。

以下の化合物は前記の経路１４、一般法ＡＩに記載されるように製造した。

実施例１５：３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％〜５％ ２Ｎ ＮＨ₃のグラジエントで溶離する）での精製後、淡黄色油状物として表題化合物（６．２ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３４４）；実測値９３％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３４４、Ｒｔ＝２．５０分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．０，４．０ Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），２．８３−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

実施例１６：３−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｂ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オール（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１２．９ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３４２）；実測値９６％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３４２、Ｒｔ＝２．５０分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４０−５．４６（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），３．００−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．０１（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。

実施例１７：３−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｃ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−オール（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１２．０ｍｇ、２１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３４２）；実測値９７％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３４２、Ｒｔ＝２．４８分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４０−５．４６（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），２．９９−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．０１（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。

実施例１８：３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オール（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（４．８ｍｇ、９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３３０）；実測値９３％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３３０、Ｒｔ＝２．４１分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），４．３０−４．３６（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８３（７Ｈ，ｍ），２．４６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。

実施例１９：３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オール（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（６．８ｍｇ、１１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３４４）；実測値９５％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３４４、Ｒｔ＝２．４８分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６９−２．９７（９Ｈ，ｍ），２．４６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（３Ｈ，ｍ）。

実施例２０：３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｃ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オール（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物（ＴＦＡ塩）として表題化合物を得た（１５．２ｍｇ、１９％）。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３４６）；実測値９５％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３４６、Ｒｔ＝２．３２分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），４．０５−４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ）。

実施例２１：３−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｂ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−オール（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物（ＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩）として表題化合物（１０．８ｍｇ、１６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３４６）；実測値９５％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３４６、Ｒｔ＝２．３２分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ），４．０５−４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ）。

実施例２２：３−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、１−シクロヘキシルピペリジン−４−オール（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物（ＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩）として表題化合物（７．１ｍｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３８４）；実測値９５％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３４２、Ｒｔ＝２．８１分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），３．３３−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．４０（７Ｈ，ｍ），１．８３−２．００（４Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．４７−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ），１．１７−１．３１（１Ｈ，ｍ）。

実施例２３：３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｃ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ、ただし、ＴＨＦの代わりにジオキサンを使用した）、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（ｍｅｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（８．０ｍｇ、１５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３１６）；実測値９７％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３１６、Ｒｔ＝２．３４分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（１Ｈ，ｍ）。

実施例２４：３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｃ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ、ただし、ＴＨＦの代わりにジオキサンを使用した）、２−ピペリジン−１−イルエタン−１−オール（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１６．６ｍｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３３０）；実測値９８％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３３０、Ｒｔ＝２．３６分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），４．４５−４．５０（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６８（４Ｈ，五重線，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４９−１．６４（３Ｈ，ｍ）。

実施例２５：３−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ｂ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ、ただし、ＴＨＦの代わりにジオキサンを使用した）、４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物（ＴＦＡ塩）として表題化合物（３．４ｍｇ、４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３５８）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３５８、Ｒｔ＝２．５７分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８８−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．６９−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（９Ｈ，ｍ），１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６３（２Ｈ，ｍ）。

実施例２６：３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ、ただし、ＴＨＦの代わりにジオキサンを使用した）、１−シクロペンチルピペリジン−４−オール（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製、続くＳＣＸカラムによる溶離後、無色の油状物として表題化合物（１１．６ｍｇ、１９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３７０）；実測値９７％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３７０、Ｒｔ＝２．６３分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０３−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．７Ｈｚ），２．８６−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ）。

経路１５

一般法ＡＪ：メチル２−クロロ−５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。

Ｎ₂下、２−クロロ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＥｔ₃ＢＨ（ＴＨＦ中１Ｍ 、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ中２Ｍ ＨＣｌ｛塩化アセチル（０．７１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）への添加から製造した｝を添加し、そして得られた混合物をＲＴに加温し、そしてさらに２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃（含水）に注ぐことによりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、３：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製により、白色固体として表題化合物（１９５ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２５７）；実測値９４％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２５７、Ｒｔ＝１．１６（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．００（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（１Ｈ，ｍ）。

一般法ＡＫ：メチル２−クロロ−５−エテニル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

Ｎ₂下、冷却した（−４０℃）ＣｕＢｒ．ＳＭｅ₂（４７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＭｅ₂Ｓ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。得られた混合物を−４０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、そして三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２９ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。−７８℃で１５分後、メチル２−クロロ−５−メトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、そして反応混合物を１時間撹拌し、ＲＴにゆっくりと加温した。反応混合物をＲＴで６４時間撹拌し、次いで１：１飽和ＮＨ₄Ｃｌ（含水）／１Ｎ ＮＨ₄ＯＨでクエンチし、そしてさらに１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、３：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（８８ｍｇ、４６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２５３）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２５３、Ｒｔ＝１．２５（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９７−６．０５（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＥに記載されるように製造した。

２−クロロ−５−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＥ）、ヘキサメチルジシラン（０．３２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびメチル２−クロロ−５−エテニル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、暗黄色固体として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１９５）；実測値５２％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １９５、Ｒｔ＝１．２５（２分法）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＦに記載されるように製造した。

６−アクリロイル−２−クロロ−５−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの製造。

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＦ）、２−クロロ−５−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．３５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０５７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、２：１〜１：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）での精製後、淡黄色油状物として表題化合物（６１ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２４９）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２４９、Ｒｔ＝１．１９（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６３−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７５−６．２１（３Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０３−５．２４（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．７４（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８８−３．１０（２Ｈ，ｍ）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＧに記載されるように製造した。

３−クロロ−５，９−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オンの製造。

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＧ）、６−アクリロイル−２−クロロ−５−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、１：１〜１：２ ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離する）での精製後、青色固体として表題化合物（３０ｍｇ、５６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２２１）；実測値６８％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２２１、Ｒｔ＝１．０８（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

一般法ＡＬ：３−クロロ−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オンの製造。

Ｎ₂下、ＲＴで、３−クロロ−５，９−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ₄（６．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで３時間撹拌した後、さらにＮａＢＨ₄（６．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２０時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（含水）を注ぐことによりクエンチした。ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、１：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、次いで９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離する）で精製し、暗黄色固体として表題化合物（１５ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２２３）；実測値８３％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２２３、Ｒｔ＝０．９９（２分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１，２．２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８，５．６Ｈｚ），２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．６８（１Ｈ，ｍ）。

以下の化合物は前記の経路１４、一般法ＡＩに記載されるように製造した。

実施例２７：３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）から分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１０．５ｍｇ、３１％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３４２）；実測値９９％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３４２、Ｒｔ＝４．０２分（高ｐＨ）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．５１−７．５８（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７９（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．４３（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．３Ｈｚ），３．６８−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１７（３Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４８（７Ｈ，ｍ），１．７０−２．１１（５Ｈ，ｍ）。

実施例２８：３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ）、１−シクロペンチルピペリジン−４−オール（２８．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン中で３−クロロ−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と反応させ、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ中１％ 〜５％ ２Ｎ ＮＨ₃のグラジエントで溶離する）で精製し、その後、ＳＣＸ カラムに通して溶離させた後、無色の油状物として表題化合物（１７．２ｍｇ、４３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３５６）；実測値９０％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３５６、Ｒｔ＝２．５０分（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０２−５．０９（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，１．７Ｈｚ），３．０８−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ）。

経路１６

一般法ＡＭ：エチル２−クロロ−３−シアノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造。

ＲＴで、２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（１５０ｍｇ）をＤＣＥ（３ｍＬ）中で撹拌し、クロロギ酸エチル（０．１０２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間加熱し、Ｈ₂Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄上で）、濾過し、そして減圧で濃縮し、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ、７８％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ７．７５（１Ｈ
，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

以下の中間体は前記の経路１３、一般法ＡＢに記載されるように製造した。

エチル２−クロロ−３−シアノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ１３、ＧＰ ＡＢ）、エチル２−クロロ−３−シアノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）から、５％ 飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ_3(aq)でＤＣＭ溶液を洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより精製した後、無色の油状物として表題化合物（１．０５ｇ、１００％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ８．６１（１Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＣに記載されるように製造した。

エチル２−クロロ−３−シアノ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＣ、しかし、５分間の反応時間で）、エチル２−クロロ−３−シアノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、２：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製後、無色の油状物として表題化合物（３１２ｍｇ、３１％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ８．２６（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），４．２７−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１１（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＤに記載されるように製造した。

エチル２−クロロ−３−シアノ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートの製造

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＤ、しかし、３５℃で４時間の反応時間で、そしてＤＣＭよりもＥｔＯＡｃで抽出する）、エチル２−クロロ−３−シアノ−５−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、４：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製後、無色の油状物として表題化合物（２４０ｍｇ、７１％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０７（１Ｈ，ｓ），５．７１−５．８４（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．３１（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２６−３．３７（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＥに記載されるように製造した。

２−ヨード−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＨＩ塩）の製造。

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＥ、しかし、ＤＣＭではなく５０℃のＤＣＥ中で）、エチル２−クロロ−３−シアノ−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）から、暗黄色固体として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３２５）；実測値７４％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３２５、Ｒｔ＝１．０４；１４％（ＭＨ⁺−Ｉ＋Ｃｌ）ｍ／ｚ ２３４（３分法）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＦに記載されるように製造した。

６−アクリロイル−２−ヨード−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの製造。

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＦ）、２−ヨード−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ＨＩ塩）（０．６５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４３８ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．１２８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、４：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製後、無色の油状物として表題化合物（１６７ｍｇ、２工程にわたって６７％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３８０）；実測値９７％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３８０、Ｒｔ＝１．８２（３分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．９２−８．０２（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．３１（１Ｈ，ｍ），５．３１−５．９３（３Ｈ，ｍ），５．０４−５．２２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．８２（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７６（２Ｈ，ｍ）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＧに記載されるように製造した。

３−ヨード−８−オキソ−５，８，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＧ、しかし、４５℃で１時間の反応時間で）、６−アクリロイル−２−ヨード−５−（プロパ−２−エン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、２：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離する）での精製後、橙色の粉末として表題化合物（１４４ｍｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３５２）；実測値９７％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３５２、Ｒｔ＝１．５８（３分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０４（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．８Ｈｚ），４．９０−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，２．２Ｈｚ），２．９１−３．２３（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．４５（１Ｈ，ｍ）。

以下の中間体は前記の経路１４、一般法ＡＨに記載されるように製造した。

３−ヨード−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＨ）、３−ヨード−８−オキソ−５，８，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル（８９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、および水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマー（２００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨで溶離する）での精製後、白色固体として表題化合物とＰｈ₃ＰＯとの混合物（３２ｍｇ、３６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３５４）；実測値６３％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３５４、Ｒｔ＝３．４５；２４％（Ｐｈ₃ＰＯ．Ｈ⁺）ｍ／ｚ ２７９、Ｒｔ ４．０２（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．６０（ｍ，Ｐｈ₃ＰＯ），４．７７−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．０ Ｈｚ），２．８０−２．９９（３Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６６（１Ｈ，ｍ）。

一般法ＡＮ：
実施例２９：３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ

３−ヨード−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を圧力チューブ中に置き、そして容器を排気し（ｅｖａｃｕａｔｅ）、そしてＮ₂でフラッシュした。次いで、１−シクロブチルピペリジン−４−オール（２８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（５ｍＬ）を添加し、そしてチューブを脱気し、Ｎ₂でフラッシュし、密閉し、そして１２０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物をＲＴまで冷却させ、そしてＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮し、橙色の油状物（５２ｍｇ）を得、これを高ｐＨ分取用ＨＰＬＣで精製し、無色の油状物として表題化合物（１．３ｍｇ、４％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３８１）；実測値９０％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３８１、Ｒｔ＝２．７５（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ８．１０（１Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８９−４．９５（ｍ，Ｈ₂Ｏシグナルにより部分的に不明瞭），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．７Ｈｚ），２．７８−３．２２（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．３，６．５Ｈｚ），１．７４−２．３３（１４Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ）。

以下の化合物は前記の経路１６、一般法ＡＮに記載されるように製造した。

実施例３０：３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１６、ＧＰ ＡＮ）、３−ヨード−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、および１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−オール（４０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、無色の油状物として表題化合物（１．６ｍｇ、３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３６９）；実測値９６％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３６９、Ｒｔ＝２．６１（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０９（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８８−４．９３（ｍ，Ｈ₂Ｏシグナルにより部分的に不明瞭），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．０ Ｈｚ），３．０３−３．２１（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８３−２．１１（５Ｈ，ｍ），１．５８−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

以下の化合物は前記の経路１６、一般法ＡＮに記載されるように製造した。

実施例３１：３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリルの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１６、ＧＰ ＡＮ）、３−ヨード−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、および１−シクロブチル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（４８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）から、低ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、黄色油状物として表題化合物（２．９ｍｇ、５．２％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３９４）；実測値９２％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３９４、Ｒｔ＝２．７６（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ ７．９０（１Ｈ，ｓ），４．８１−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７３（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７４（４Ｈ，ｍ），２．６６−３．１８（８Ｈ，ｍ），２．４６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．００（４Ｈ，ｍ），１．５７−１．６９（１Ｈ，ｍ）。

経路１７

実施例３２：３−｛メチル［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ

フッ化セシウム（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（０．１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）ストレート溶液に添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波反応器中、１６０℃（２００Ｗ）で３０分間、次いで２００℃（２５０ Ｗ）で１．５時間、最後に２１０℃（２５０Ｗ）で２時間加熱した。粗反応混合物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ＋１％ ＮＨ₃；ＤＣＭ（１：９９〜１：９）で溶離する）で精製し、黄色油状物として表題化合物（２２ｍｇ、３３％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３５７）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３５７、Ｒｔ＝４．７１（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ １．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ）１．５３−１．６４（１Ｈ，ｍ）１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ）１．７９−１．９９（４Ｈ，ｍ）２．３０−２．６０（５Ｈ，ｍ）２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ）２．７６−３．１０（８Ｈ，ｍ）４．５４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０２，４．１６Ｈｚ）４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，４．６５Ｈｚ）４．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５５，５．０７，２．３７Ｈｚ）６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）。

経路１８

１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イルシクロプロパンカルボキシラートの製造

ＲＴで、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．０９ｇ、１．８２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をピペリジン−４−オール（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０９ｇ、１．８２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして飽和含水ＮａＨＣＯ₃および水で連続して洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１〜０：１００でのグラジエント溶離）で精製し、黄色油状物として表題化合物（２．１０ｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（２３８）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ２３８、Ｒｔ＝１．０９（３分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６７−０．８０（２Ｈ，ｍ）０．８２−０．９３（２Ｈ，ｍ）０．９３−１．０４（４Ｈ，ｍ）１．４９−１．８１（４Ｈ，ｍ）１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４０ Ｈｚ）３．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．７５−４．０３（２Ｈ，ｍ）５．００（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．７７，３．８８Ｈｚ）。

１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−オールの製造

０℃で、ＬＡＨ（２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イルシクロプロパンカルボキシラート（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。次いで、反応混合物を４時間還流して加熱し、０℃まで冷却し、そして水（１ｍｌ）、２Ｍ 含水ＮａＯＨ（１ｍｌ）および水を連続して慎重に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧でエバポレートした。粗残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ₂、ＭｅＯＨ＋１％ ＮＨ₃：ＤＣＭ（１：９９〜１：９）でのグラジエント溶離）で精製し、黄色油状物として表題化合物（０．３０ｇ、４６％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（１５６）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ １５６、Ｒｔ＝０．２０（３分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ−０．１２−０．０８（２Ｈ，ｍ）０．３３−０．５２（２Ｈ，ｍ）０．６９−０．８４（１Ｈ，ｍ）１．３９−１．５８（３Ｈ，ｍ）１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９０ Ｈｚ）２．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ）２．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。

以下の化合物は前記の経路１４、一般法ＡＩに記載されるように製造した。

実施例３３：３−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンの製造。効力範囲Ａ

同様に（Ｒ１４、ＧＰ ＡＩ、しかし、１１５℃で２０分間の反応時間、そしてモレキュラーシーブを用いない）、ジオキサン（０．４ｍＬ）中３−クロロ−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．３４．ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２０ ｗｔ％）および１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−オール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、高ｐＨ分取用ＨＰＬＣでの精製後、表題化合物（５．６ｍｇ、９％）を得た。
ＬＣＭＳデータ：計算値ＭＨ⁺（３５６）；実測値１００％（ＭＨ⁺）ｍ／ｚ ３５６、Ｒｔ＝４．５７（７分法）。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ）０．３４−０．４７（２Ｈ，ｍ）０．６８−０．８４（１Ｈ，ｍ）１．３６−１．６０（５Ｈ，ｍ）１．６３−１．７８（３Ｈ，ｍ）１．７８−１．８７（１Ｈ，ｍ）１．８８−２．０１（２Ｈ，ｍ）２．１０−２．３８（６Ｈ，ｍ）２．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．５９，２．６５Ｈｚ）２．５６−２．９０（５Ｈ，ｍ）４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，４．５０ Ｈｚ）４．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７８，５．４５，１．７５Ｈｚ）４．９１−４．９９（１Ｈ，ｍ）６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）。

Claims (32)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｘ¹、Ｘ²の一方はＮ（Ｒ¹）であり、そして他方はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり；
   Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であり；
   Ｒ¹はＣ_1-7アルキル；Ｃ_2-7アルケニル；Ｃ_2-7アルキニル；またはＴであり（ここで、Ｃ_1-7アルキル；Ｃ_2-7アルケニル；Ｃ_2-7アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^1cで置換される）；
   Ｔは、Ｃ_3-7シクロアルキル；または４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり（ここで、Ｔは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^1dで置換される）；
   Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1aa、Ｒ^1bbは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；およびＣ_1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；およびＣ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
   場合により、Ｘ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり；
   Ｒ^a、Ｒ^bは、独立して、Ｈ；ハロゲン；シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；およびＣ_1-4アルキルからなる群から選択され（ここで、シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；およびＣ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
   場合により、Ｒ^a、Ｒ^bは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ_3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ_3-5シクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^cで置換される）；
   場合により、Ｒ^1aa、Ｒ^1bbは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、Ｃ_3-5シクロアルキルを形成し（ここで、Ｃ_3-5シクロアルキルは１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
   場合により、Ｒ^a、Ｒ¹は、それらが結合している原子と一緒に連結して、５〜６員の飽和複素環を形成し（ここで、Ｘ¹がＮ（Ｒ¹）である場合、５〜６員の飽和複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^cで置換される）；
   Ｒ^cはハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ_1-4アルキル；またはＯ−Ｃ_1-4アルキルであり（ここで、Ｃ_1-4アルキル；およびＯ−Ｃ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なり、そしてハロゲン；およびＯＨからなる群から選択される置換基で置換される）；
   Ｘ³はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＲ²であり、そしてＸ⁴はＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり（ただし、Ｘ³、Ｘ⁴の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである）；
   Ｒ²はＨ；ハロゲン；ＣＮ；ＣＨ₃；ＣＨ₂Ｆ；ＣＨＦ₂；ＣＦ₃；Ｏ−Ｃ_1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ³Ｒ^3a）；またはＣＨ₂Ｎ（Ｒ³Ｒ^3a）であり（ここで、Ｏ−Ｃ_1-4アルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
   Ｒ³、Ｒ^3aは、独立して、Ｈ；Ｃ_1-5アルキル；およびＣ_3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
   場合により、Ｒ³、Ｒ^3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和複素環を形成し；
   Ｘ⁵はＯ；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂；Ｎ（Ｒ⁴）；Ｎ^*（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）；Ｎ^*（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂；またはＳ^*（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁴）であり（ここで、星印は、式（Ｉ）中の芳香環部分への結合を示す）；
   Ｒ⁴はＨ；Ｃ_1-5アルキル；またはＣ_3-6シクロアルキルであり；
   ｎは０、１、２、３または４であり；
   Ｒは４〜７員の飽和ヘテロシクリル（ここで、１つの環原子は窒素であり、そして場合により、さらなる環原子は酸素である）；またはＣ_4-6シクロアルキル（ここで、Ｒは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ⁵で置換される）であり（ただし、４〜７員の飽和複素環の１つの環窒素は、第三級窒素または４〜７員の飽和複素環であり、そしてＣ_4-6シクロアルキルは、Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）からなる群から選択される少なくとも１つのＲ⁵で置換される）；
   Ｒ^1d、Ｒ⁵は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6b；ＯＲ^6b；Ｃ（Ｏ）Ｒ^6b；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^6b；Ｓ（Ｏ）Ｒ^6b；Ｎ（Ｒ^6b）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^6cＲ^6d）；ＳＲ^6b；Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^6b；Ｎ（Ｒ^6b）Ｃ（Ｏ）Ｒ^6c；Ｎ（Ｒ^6b）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^6c；Ｎ（Ｒ^6b）Ｓ（Ｏ）Ｒ^6c；Ｎ（Ｒ^6b）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6c；Ｎ（Ｒ^6b）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6cＲ^6d）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）；オキソ（＝Ｏ）；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ⁷で置換される）；
   場合により、２つのＲ⁵はＣＨ₂；ＣＨ₂ＣＨ₂；ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂；ＮＨ；Ｎ（ＣＨ₃）；ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂；ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂；およびＯからなる群から選択される架橋基を形成し；
   Ｒ⁶、Ｒ^6aは、独立して、Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ⁸で置換される）；
   場合により、Ｒ⁶、Ｒ^6aは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、窒素含有環Ｔ²を形成し；
   Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6dは、独立して、Ｈ；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ⁸で置換される）；
   Ｒ^1c、Ｒ⁷、Ｒ⁸は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹；Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹；ＯＲ⁹；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹；Ｓ（Ｏ）Ｒ⁹；Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^9aＲ^9b）；ＳＲ⁹；Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁹；Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｒ^9a；Ｎ（Ｒ⁹）ＳＯ₂Ｒ^9a；Ｎ（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）Ｒ^9a；Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^9aＲ^9b）；Ｎ（Ｒ⁹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^9a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁹Ｒ^9a）；およびＴ¹からなる群から選択され；
   Ｒ⁹、Ｒ^9a、Ｒ^9bは、独立して、Ｈ；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択され（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
   Ｔ¹はフェニル；Ｃ_3-7シクロアルキル；または３〜７員のヘテロシクリルであり（ここで、Ｔ¹は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ¹⁰で置換される）；
   Ｔ²は窒素含有３〜７員の複素環であり（ここで、Ｔ²は、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ¹⁰で置換される）；
   Ｒ¹⁰はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹；ＯＲ¹¹；Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹；Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）；ＳＲ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；オキソ（＝Ｏ）（ここで、環は、少なくとも部分的に飽和である）；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；またはＣ_2-6アルキニルであり（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）；
   Ｒ¹¹、Ｒ^11a、Ｒ^11bは、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルからなる群から選択される（ここで、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；およびＣ_2-6アルキニルは、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるハロゲンで置換される）］
   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、同位体もしくは代謝産物。
2. Ｘ¹がＮ（Ｒ¹）である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ¹がＣ_1-7アルキル；Ｃ_2-7アルケニル；Ｃ_3-7シクロアルキル；またはＣＨ₂−シクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^1a、Ｒ^1bが、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^a、Ｒ^bが、独立して、Ｈ；およびメチルからなる群から選択されるか、またはＲ^a、Ｒ^bが、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、シクロプロピル環を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^a、Ｒ¹が、それらが結合している原子と一緒に連結して、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、そして環が、場合により、１つまたはそれ以上の同一であるか、または異なるＲ^cで置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^cがオキソ（＝Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｘ³がＮまたはＣＲ²であり、そしてＸ⁴がＮ、Ｎ−オキシドまたはＣＨであり、ただし、Ｘ³、Ｘ⁴の少なくとも一方がＮまたはＮ−オキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｘ³、Ｘ⁴の少なくとも一方がＮ−オキシドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｘ³、Ｘ⁴がＮ；またはＮ−オキシドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ²がＨ；またはＣＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｘ⁵がＯ；Ｎ（Ｒ⁴）；またはＳである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. ｎが０；または３である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒがシクロペンチル；シクロヘキシル；アゼチジン；アゼピン；ピロリジン；ピペリジン；ピペラジン；またはモルホリン環であり、そしてＲが、場合により、請求項１に示されているように１つまたはそれ以上のＲ⁵で置換される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. −Ｒが、
    

    

    である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ⁵がＴ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ^6b；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6b；またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6bＲ^6c）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｔ¹がＣ_3-7シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ^6b、Ｒ^6cが、独立して、Ｈ；およびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. 以下：
    ２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ２−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ２−｛［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ２−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ２−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ２−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ６−メチル−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ６−メチル−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン；
    ６−メチル−２−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ２−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    ２−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−｛［（３Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−｛［（３Ｓ）−１−シクロブチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−｛［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；
    ３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
    ３−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）オキシ］−５，９，１０，１０ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８（６Ｈ）−オン；
    ３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
    ３−｛［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
    ３−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］−８−オキソ−５，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニトリル；
    ３−｛メチル［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オン；および
    ３−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−５，６，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，１−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
20. 薬学的に受容可能な担体と一緒に、場合により１つまたはそれ以上の他の生物活性化合物または医薬組成物と組み合わせて、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物。
21. 医薬として使用するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
22. Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
23. 神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；または喘息を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
24. Ｈ３受容体と関連する疾患および障害を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
25. 神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；または喘息を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
26. Ｈ３受容体と関連する疾患および障害からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であって、ここで、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与することを含む、上記方法。
27. 神経障害；エネルギー恒常性に影響を与える障害さらにそれらと関連する合併症；疼痛；心臓血管疾患；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；および喘息からなる群から選択される１つまたはそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物患者において、治療、制御、遅延または予防する方法であって、ここで、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与することを含む、上記方法。
28. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物［式中、式（Ｉ）において、Ｘ^1aはＣＨ₂であり；Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）である］の製造方法であって、
    以下の工程：
    （ａ）式（ＶＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｘ¹ 、Ｘ²の一方はＮＨであり、そして他方はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）であり、そしてＲ^a、Ｒ^b、Ｘ³、Ｘ⁴は請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物を第二級窒素原子でＢｏｃ保護する工程；
    （ｂ）工程（ａ）から得られた化合物を式（ＶＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）であり、そしてｎ、Ｒは請求項１に示される通りの意味を有する］の化合物と反応させる工程；
    （ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を脱保護し、そして還元剤の存在下、非保護化合物を式Ｒ¹（＝Ｏ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）である］の化合物を得る工程
    を含む、上記方法。
29. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物〔式中、Ｘ¹はＮ（Ｒ¹）であり；Ｒ^bはＨであり；Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり；Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）であり；Ｒ¹、Ｒ^aは連結して式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）である］
    のＲ^c＝オキソで置換されたピロリジン環を形成する〕の製造方法であって、
    以下の工程：
    （ａ）適した塩基の存在下、第二級窒素原子で、式（ＸＸＸＩＩ）：
    

    

    （式中、ハライドはクロリドまたはヨージドである）の化合物をクロロギ酸アルキルと反応させる工程、
    （ｂ）四塩化炭素中、工程（ａ）から得られた化合物をＮａＩＯ₄およびＲｕＣｌ₃と反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物をＬｉＥｔ₃ＢＨ、次いでメタノール塩酸と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｄ）工程（ｃ）から得られた化合物をビニルマグネシウムブロミド、ＣｕＢｒ．ＳＭｅ₂および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理して、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＶ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｅ）工程（ｄ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｆ）ヘキサフルオロイソプロパノール中、工程（ｅ）から得られた化合物を還元剤と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｇ）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
    （ｇ’）式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｆ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
    を含む、上記方法。
30. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物〔式中、Ｘ¹はＮ（Ｒ¹）であり；Ｒ^bはＨであり；Ｘ^1aはＣ（Ｒ^1aaＲ^1bb）であるか；またはＸ^1a−Ｘ²はＣ（Ｒ^1aa）＝Ｃ（Ｒ^1a）であり；Ｘ⁵はＯ；Ｓ；またはＮ（Ｒ⁴）であり；Ｒ¹、Ｒ^aは連結して式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、Ｘ²はＣ（Ｒ^1aＲ^1b）である］
    のＲ^c＝オキソで置換されたピペリジン環を形成する〕の製造方法であって、
    以下：
    （ａ）請求項２９に示される通りの式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を還元剤と反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｂ）工程（ａ）から得られた化合物をアリルトリメチルシランおよび亜鉛トリフラートと反応させ、次いで得られた中間体をヘキサメチルジシランで処理して、窒素原子を脱保護し、式（ＸＸＸＩＸ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｃ）工程（ｂ）から得られた化合物を塩化アクリロイルと反応させ、次いでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用して、閉環メタセシス反応させて、式（ＸＬ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｄ）トルエンおよび水中、工程（ｃ）から得られた化合物を水素化トリフェニルホスフィン−銅（Ｉ）ヘキサマーと反応させて、式（ＸＬＩ）：
    

    

    の化合物を得る工程、
    （ｅ）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがクロリドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、または
    （ｅ’）式（ＸＬＩ）で表される化合物のハライドがヨージドである場合、場合により、高温および適した塩基の存在下、工程（ｄ）から得られた化合物を銅触媒（例えば、ＣｕＩと１，１０−フェナントロリンとの間でインサイチュで形成したもの）および請求項２８に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を包含する方法。
31. 式（Ｉ）（式中、Ｘ⁵はＳである）の化合物を酸化剤と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｘ⁵はＳ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）₂である］の化合物を得るさらなる工程を含む、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 式（Ｉ）（式中、Ｘ³およびＸ⁴の少なくとも一方がＮである）の化合物を酸化剤と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴およびＸ³の少なくとも一方がＮ−オキシドである）の化合物を得るさらなる工程を含む、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。