CN102093356B - 一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法,该方法为一锅法用溴素和冰醋酸反应,并严格控制适当温度,直接得到黄白色固体。本发明的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法,与现有的制备方法相比,其优点主要包括:一锅法用溴素和冰醋酸反应,并严格控制适当温度,直接得到白色固体,彻底解决了现有的方法中间体粘稠无法后处理和过虑等问题。同时,产品得率高,也避免使用对环境污染大的4-氯苯醌做氧化剂。可以大量生产来满足重要抗癌医药研发中间体的使用需求。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,具体涉及一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine hydrochloride)的制备方法。
背景技术
2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐及其衍生物,与组胺H3受体相互作用后,特别适用于治疗治疗神经中枢系统、外周神经系统、心血管系统、肺部系统、肠胃系统和内分泌系统的疾病。该化合物及其衍生物是这类药物的关键中间体。该类化合物的化学结构式如附图1所示。
常用的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的合成路线如附图2所示,整个反应,存在以下缺点:反应液非常粘稠,用NaOH中和过程无法碱化,要用三氯氧磷,四氯-1,4-苯醌等对环境极其污染的原材料,从2到3这步合成的产品产率极低,无法放大生产,不能满足现在的一个关键抗癌医药中间体大量需求要求。
发明内容
发明目的:针对现有技术中存在的不足,本发明的目的是提供一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法,以实现彻底解决现有的方法中间体粘稠无法后处理和过虑等问题。
发明内容:为了实现上述发明目的,本发明采用的技术方案为:
一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法,该方法为一锅法用溴素和冰醋酸反应,并严格控制适当温度,直接得到白色固体。具体的合成路线如附图3所示,详细的步骤包括:
(1)将吡咯烷加到N-苄基哌啶酮的甲苯溶液中,升温至回流,反应2.5h后,减压浓缩干溶剂,得褐色液体;
(2)将褐色液体升温到90℃,加入一水合对甲苯磺酸,然后缓慢加入固体的丙烯酰胺,期间控温120~134℃,析出固体,混合物为橙红色。
(3)搅拌降温至100℃,加入1,4-二氧六环,搅拌反应30min,过滤,得滤饼和滤液;
(4)用乙酸乙酯洗滤饼,并烘干,得白色固体产品SSCT-0143-1(6-benzyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridin-2(1H)-one);
(5)取SSCT-0143-1放入带有机械搅拌和温度计反应容器中,再加入冰乙酸,搅拌使固体全部溶解,控温20~25℃,将溴的冰乙酸溶液滴加入反应容器,得均相溶液;
(6)另取反应容器,加入冰乙酸,加热至回流;将步骤(5)的均相溶液缓慢滴加入该反应容器,滴加过程保持乙酸回流,有白色固体析出,滴加完毕,继续回流反应35min,然后浓缩反应混合物除去溶剂,得残余物I;
(7)用水溶解步骤(6)残余物I,在冰浴条件下用2N的NaOH调节pH到8~9,搅拌30min,抽滤,滤饼用水洗,常压60℃烘干,得到白色固体产品SSCT-0143-2(6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2(1H)-one);
(8)取白色固体产品SSCT-0143-2与三氯氧磷,混合后加热到回流,固体逐渐溶解,得深红色的均相溶液,回流2.5h,蒸去部分反应液,得残余物II;
(9)用0℃的饱和碳酸钠水溶液溶解步骤(8)的残余物II,控制pH 9~10,控温不超过30℃,搅拌至粘的固体分散成固体粉末为止,抽滤,用水洗除无机盐和色素,直到水洗液没有颜色为止,得到黄色固体SSCT-0143-3(6-benzyl-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine);
(10)搅拌,室温下,取氯甲酸-1-氯乙酯滴加到黄色固体SSCT-0143-3的1,2-二氯乙烷溶液中,加热回流2h,析出固体,冷却至室温,加入二氯甲烷溶解固体,然后依次用1N盐酸和饱和食盐水各洗一次,再用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂得到红色油状物;
(11)用甲醇溶解红色油状物,再加入浓盐酸,加热到回流,析出大量固体,保持回流10min,然后蒸去甲醇,用乙醇洗涤残余物1次以上,干燥,得2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐。
有益效果:本发明的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法,与现有的制备方法相比,其优点主要包括:一锅法用溴素和冰醋酸反应,并严格控制反应温度,直接得到白色固体产品,彻底解决了现有的方法中间体粘稠无法后处理和过虑等问题。同时,产品得率高,可以大量生产来满足使用需求。避免使用现有方法中的四氯-1,4-苯醌,更环保。
附图说明
图1是2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐及其衍生物的结构示意图;
图2是现有技术中合成2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的路线图;
图3是本发明合成2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。
实施例1
将吡咯烷(150g)加到N-苄基哌啶酮(200g)的甲苯(460mL)溶液中,反应体系用分水器连接,升温到回流。反应2.5h后,减压浓缩干溶剂(尽量蒸干甲苯和吡咯烷),残余物为褐色液体。将褐色液体升温到90℃,停止加热,加入3.5g一水合对甲苯磺酸,然后加入固体的丙烯酰胺,放热明显,加入大约40g后,温度升到130℃。15min后,150g丙烯酰胺加完,期间温度保持在120~134℃,有许多固体析出,混合物为橙红色。在130℃下搅拌混合物105min后,降温到100℃,然后加入500mL的1,4-二氧六环。反应混合物在搅拌下被降温到20℃,搅拌30min。过滤,滤饼用500mL乙酸乙酯洗,得到白色固体SSCT-0143-1,烘干(常压,50℃)后得到145g。滤液被浓缩干,残余物中被加入乙酸乙酯,过滤。滤饼用少量乙酸乙酯洗后得到另外的27g产品。产率:172g,67%;纯度:99%。
SSCT-0143-1(50g)被加入到一个装有机械搅拌,温度计的250mL的三口瓶中,再加入冰乙酸(125mL),搅拌使固体全部溶解。然后在20~25℃间将31.3g溴在50mL冰乙酸的溶液滴加入三口瓶中。滴加完后得到一个均相的溶液。
另外取一个500mL三口瓶,里面加入50mL冰乙酸,加热到回流。将上面的均相溶液缓慢滴加入500mL三口瓶中,滴加过程保持乙酸回流,有白色固体析出,物料流动性很好。2h滴加完毕,继续回流反应35min,然后浓缩反应混合物除去溶剂,得残余物I。残余物I被溶解在400mL水中,在冰浴条件下用2N的NaOH调节pH到8~9(NaOH要缓慢滴加,大约用掉600mL)。然后在冰浴条件下继续搅拌30min。抽滤,滤饼用200mL水洗,烘干(常压,60℃)后得到白色固体产品SSCT-0143-2 44g,产率88.7%。纯度90%。
100mL三口瓶中加入SSCT-0143-2(14g)和三氯氧磷(40mL),混合物被加热到回流,固体逐渐溶解,变成一个深红色的均相溶液。回流2.5h后,反应液被蒸掉20mL,得残余物II。残余物II加入到300mL被预先冷却到0℃的饱和碳酸钠水溶液中,保持温度不超过30℃,少量的热1,4-二氧六环被用来洗掉粘在瓶壁上的浓缩残余物,然后也加入到碳酸钠水溶液中。加完后混合物被在低于30℃的温度下搅拌30min或更长时间直到粘的固体分散成固体粉末,保持混合物pH在9~10。混合物被抽滤,用水洗掉无机盐和色素,直到水洗液没有颜色为止。滤饼被油泵减压抽干得到黄色固体SSCT-0143-3 8.0g,收率55%,纯度95%。
在搅拌下,氯甲酸-1-氯乙酯(3.3g)于室温下滴加到SSCT-0143-3(5g)的1,2-二氯乙烷(25mL)的溶液中,回流2h,有许多固体析出,不影响搅拌。冷却到室温,加入二氯甲烷使固体全部溶解,然后用1N盐酸和饱和食盐水各洗一次,无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂得到红色油状物。将红色油状物溶解在5mL甲醇中,再加入1mL浓盐酸,加热到回流,立即析出大量固体。保持回流10min,然后蒸掉甲醇,残余物中加入乙醇,过滤,滤饼用乙醇洗,得到白色固体干燥后为2.0g。
Claims (3)
1.一种2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)将吡咯烷加到N-苄基哌啶酮的甲苯溶液中,升温至回流,反应2.5h后,减压浓缩干溶剂,得褐色液体;
(2)将褐色液体升温到90℃,加入一水合对甲苯磺酸,然后缓慢加入固体的丙烯酰胺,期间控温120~134℃,析出固体,混合物为橙红色;
(3)搅拌降温至100℃,加入1,4-二氧六环,搅拌反应30min,过滤,得滤饼和滤液;
(4)用乙酸乙酯洗滤饼,并烘干,得白色固体产品SSCT-0143-1;
(5)取SSCT-0143-1放入带有机械搅拌和温度计反应容器中,再加入冰乙酸,搅拌使固体全部溶解,控温20~25℃,将溴的冰乙酸溶液滴加入反应容器,得均相溶液;
(6)另取反应容器,加入冰乙酸,加热至回流;将步骤(5)的均相溶液缓慢滴加入该反应容器,滴加过程保持乙酸回流,有白色固体析出,滴加完毕,继续回流反应35min,然后浓缩反应混合物除去溶剂,得残余物I;
(7)用水溶解步骤(6)的残余物I,在冰浴条件下用2N的NaOH调节pH到8~9,搅拌30min,抽滤,滤饼用水洗,常压60℃烘干,得到白色固体产品SSCT-0143-2;
(8)取白色固体产品SSCT-0143-2与三氯氧磷,混合后加热到回流,固体逐渐溶解,得深红色的均相溶液,回流2.5h,蒸去部分反应液,得残余物II;
(9)用0℃的饱和碳酸钠水溶液溶解步骤(8)的残余物II,控制pH9~10,控温不超过30℃,搅拌至粘的固体分散成固体粉末为止,抽滤,用水洗除无机盐和色素,直到水洗液没有颜色为止,得黄色固体SSCT-0143-3;
(10)搅拌,室温下,取氯甲酸-1-氯乙酯滴加到黄色固体SSCT-0143-3的1,2-二氯乙烷溶液中,加热回流2h,析出固体,冷却至室温,加入二氯甲烷溶解固体,然后依次用1N盐酸和饱和食盐水各洗一次,再用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂得到红色油状物;
(11)用甲醇溶解红色油状物,再加入浓盐酸,加热到回流,析出大量固体,保持回流10min,然后蒸去甲醇,用乙醇洗涤残余物1次以上,干燥,得2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(4)中,还可以同时浓缩步骤(3)制得的滤液,得残余物,用乙酸乙酯洗涤残余物1次以上,并烘干,得白色固体产品SSCT-0143-1,混合两次制得的白色固体产品SSCT-0143-1。
3.根据权利要求1所述的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的制备方法,其特征在于:步骤(9)中,还可以同时用少量的热1,4-二氧六环洗涤粘在容器壁上的浓缩残余物,然后也加入到碳酸钠水溶液中。
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