KR20200120713A - 피리미딘-융합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도 - Google Patents

피리미딘-융합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 이의 동위원소가 표지된 화합물을 개시하였고, 본 발명은 또한 비정상적인 SHP2 활성과 관련된 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유한 조성물 및 이러한 화합물의 약제학적 용도를 제공하였다.

Description

피리미딘-융합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도
본 출원은 출원일이 2018년 02월 13일인 중국특허출원 CN201810144135.3의 우선권, 및 출원일이 2018년 06월 29일인 중국특허출원 CN201810692211.4의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 이의 동위원소 표지 화합물을 개시하였다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 이의 중간체 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유한 조성물 및 비정상적인 SHP2 활성과 관련된 질환 또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 이러한 화합물의 약제학적 용도를 제공하였다.
티로신포스파타제 SHP2는 두 개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인 (N-SH2 및 C-SH2) 및 한 개의 단백질 티로신 포스파타제 촉매도메인 (PTP)으로 구성된다. 기본상태에서, N-SH2는 PTP와 결합하여 고리구조를 형성함으로써, PTP의 기질에 대한 결합을 방해하여, 효소 촉매활성이 억제되게 하며; 상류 수용체 단백질의 티로신이 인산화된 후, N-SH2가 이에 결합하고, PTP 촉매 도메인이 방출되어 포스파타제 활성을 발휘하게 된다.
세포수준에서, SHP2는 많은 수용체 티로신 키나제의 세포질 하류에서 기능적 역할을 통해, RTK/Ras/MAPK, JAK/STAT 및 PI3K/Akt 등과 다수의 종양 세포의 신호전달 경로에 참여한다. 이러한 키나제 및 신호경로의 조절을 통해, SHP2는 세포증식, 이동, 분화, 사망, 사이토카인 조절 및 종양의 발생 등과 같은 많은 중요한 세포 생활 활동과 밀접한 관련이 있다.
동시에, SHP2는 또한 프로그램 된 사멸수용체 1 (PD1)에 의해 매개되는 면역계 억제에 관여한다. T 세포의 PD-1 및 PD-L1이 결합된 후, 세포에서 다량의 SHP2를 동원할 수 있다. SHP2는 T 세포에서 항원수용체 경로 단백질을 탈 인산화하여, T 세포의 활성화를 억제할 수 있다. 따라서, SHP2의 활성을 억제하면 종양 미세환경에서 면역억제를 역전시킬 수 있다.
SHP2는 단백질 티로신 포스파타제 패밀리의 중요한 구성원이며 누난증후군(Noonan Syndrome), 레오파드증후군(Leopard Syndrome), 청소년골수성백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성골수성백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 대장암, 두부암, 신경모세포종, 두경부편평세포암종, 위암, 역형성 큰세포림프종 및 교모세포종 등과 같은 인류의 많은 질병과 관련이 있다.
최근에 발표된 WO2018/013597A1, WO2017/210134A1, WO2017/211303A1, WO2017/216706A1, WO2016/203406A1, WO2016/203405A1, WO2016/203404A1, WO2015/107495A1, WO2015/107494A1 및 WO2015/107493A1 등과 같은 일련의 특허는 SHP2가 신형의 약물 표적으로 점점 더 많은 관심을 끌고 있음을 보여주었다. SHP2 억제제의 개발과 관련하여, SHP2의 PTP 촉매영역에 대한 억제제의 개발 및 비 촉매영역의 알로스테릭 억제제의 개발을 위한 두 가지 전략이 있으며; PTP 촉매도메인 억제제의 선택성 및 열악한 약물형성 특성의 문제점으로 인해, 현재는 알로스테릭 억제제의 개발에 더 많은 연구가 진행되고 있다. 상기 특허는 모두 알로스테릭 억제를 개시하였지만, 대부분은 WO2015/107493A1에 개시된 화합물 SHP099 (6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2, 3-디클로로페닐)피라진-2-아민) 등과 같이 종양세포에 대한 억제활성이 높지 않으며, 신규한 구조, 우수한 생물학적 활성 및 높은 약물성을 갖는 SHP2 억제제의 추가 개발이 필요하다.
본 발명의 피리미딘-융합고리 화합물은 새로운 유형의 SHP2 억제제이며, 종양세포에 대한 우수한 억제활성을 나타내며 또한 약물형성 특성이 우수하고, 개발 전망이 광범위하다. 또한 이러한 화합물의 제조방법이 단순하여 산업화 생산에 유리하다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물을 제공하였다.
Figure pct00001
식 중, Z1 및 Z2는 동시에 CH이거나, 혹은, Z1 및 Z2 중의 한 개가 N이고, 다른 한 개가 CH이며;
X는 독립적으로 S이거나 존재하지 않으며;
Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R1은 독립적으로 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 나프틸기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 벤조헤테로사이클릭기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴 융합 사이클릭기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 포함한 헤테로아릴기, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기, 혹은, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기이고; 여기서 m은 0, 1 및 2에서 선택되고;
R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 또는 R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이며;
Y=N일 경우, R4는 독립적으로 수소, 또는 R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고; R5는 존재하지 않으며;
Y=C일 경우, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아릴기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, -O-C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기 또는 -O-C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기이며, 혹은, R4 및 R5 및 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분불포화 스피로고리를 형성하며, 상기 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 N, C(=O) 및/또는 O에서 선택된 헤테로원자 또는 기를 임의로 포함할 수 있으며; 혹은, R4 및 R5는 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기 또는 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기에서, 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되는 한 개 또는 여러 개이며, 상기 헤테로원자의 개수는 1 내지 3개이며;
혹은, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 두 개의 기는 이와 연결된 탄소 및 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기, 또는, 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성하며; 상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기에서 있어서, 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되는 한 개 또는 여러 개이며, 상기 헤테로원자의 개수는 1 내지 3개이며;
R1a는 독립적으로 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, -C(=O)OR1a2, -NR1a2R1a3, -NHC(=O)R1a4, 또는 R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기이며;
R1b는 독립적으로 수소, 또는, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
R1c는 독립적으로 수소, -C(=O)OR1a2, 또는, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이며;
R4a는 독립적으로 수소, 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 하이드록실기, 아미노기 또는 C1-4알킬아미노기이고;
R1a1는 독립적으로 할로겐 또는 C1-4알킬기이며;
R1a2 및 R1a3는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
R1a4는 독립적으로 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 1개 또는 2개의 R1a1에 의해 치환된 -NHC(=O)H, 1개 또는 2개의 R1a1에 의해 치환된 -C(=O)NH2, 아미드기, C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기, 혹은, 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기이며; 상기 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기에 있어서 독립적으로 1개 또는 여러 개의 R1a1, -OH 및 =O에서 선택되는 치환기에 의해 치환되고, 상기 치환이 여러 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식 (I)으로 표시되는 상기 피리미딘-융합고리 화합물에 있어서 일부 치환기의 정의는 하기와 같이 기재될 수 있으며, 미 언급된 치환기의 정의는 모두 상기 임의의 형태에 기재된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물에 있어서,
Z1, Z2는 동시에 C이거나 또는 그 중 하나가 N이며;
X는 독립적으로 S이거나 존재하지 않으며;
Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R1은 독립적으로 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 나프틸기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 벤조헤테로시클로, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴 융합 시클로, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 등 헤테로 원자를 함유한 헤테로아릴시클로, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기이며; 여기서 m은 0, 1 및 2에서 선택되고;
R1a는 독립적으로 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, C(=O)OR1a2, NR1a2R1a3, NHC(=O)R1a4, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기이며; R1a1는 독립적으로 할로겐 또는 C1-4알킬기이고; R1a2, R1a3는 독립적으로 수소, C1-4알킬기이고; R1a4는 독립적으로 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 아미드기, C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클이며;
R1b는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
R1c는 독립적으로 수소, -C(=O)OR1a2, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이며;
R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
Y=N일 경우, R4는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이며; R5는 존재하지 않으며;
Y=C일 경우, R4, R5는 독립적으로 수소, 아릴기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, -O-C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, -O-C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, 혹은 R4 및 R5 및 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분불포화 스피로고리를 형성하며, 당해 고리는 독립적으로 N, C(=O) 및/또는 O에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 포함할 수 있으며;
R4a는 독립적으로 수소, 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 하이드록실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 본 발명의 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물에 있어서,
Z1은 C, Z2는 N이거나 또는 Z1은 N, Z2는 C이며;
X는 독립적으로 S이거나 존재하지 않으며;
Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R1은 독립적으로 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 나프틸기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 벤조헤테로시클로, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴 융합 시클로, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 N, NR1b, O 또는 S(O)m에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴시클로, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기이며; 여기서 m은 0, 1 또는 2에서 선택되며;
R1a는 독립적으로 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, C(=O)OR1a2, NR1a2R1a3, NHC(=O)R1a4, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기이며; R1a1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-4알킬기이며; R1a2, R1a3은 독립적으로 수소, C1-4알킬기이고; R1a4는 독립적으로 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 아미드기, C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클이며;
R1b는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
R1c는 독립적으로 수소, -C(=O)OR1a2, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이며;
R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
Y=N일 경우, R4는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기; R5는 존재하지 않으며;
Y=C일 경우, R4, R5는 독립적으로 수소, 아릴기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, -O-C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, -O-C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, 혹은 R4 및 R5와 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분불포화 스피로고리를 형성하고, 당해 고리는 독립적으로 N, C(=O) 및/또는 O에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 포함할 수 있으며;
R4a는 독립적으로 수소, 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 하이드록실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기이다.
그 중 한 바람직한 예에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 (II)으로 표시되는 바와 같다.
Figure pct00002
그 중 한 바람직한 예에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조에서, Z1은 C, Z2는 N이거나, 또는, Z1은 N, Z2는 C이다.
그 중 한 바람직한 예에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 (III)으로 표시되는 바와 같다.
Figure pct00003
그 중 한 바람직한 예에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 (I-A)으로 표시되는 바와 같다.
Figure pct00004
그 중 한 바람직한 예에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 (II-A)으로 표시되는 바와 같다.
Figure pct00005
그 중 한 바람직한 예에 있어서, Y=C일 경우, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 (I-B)으로 표시되는 바와 같고,
Figure pct00006
, 식 중, R4, R5는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조:
Figure pct00007
에서 선택되고,
그 중, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
그 중 한 바람직한 예에 있어서, Y=C일 경우, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 I-B로 표시된 바와 같으며,
Figure pct00008
, 여기서, R4, R5는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조:
Figure pct00009
에서 선택되며,
여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
그 중 한 바람직한 예에 있어서, Y=C일 경우, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 II-B로 표시된 바와 같으며,
Figure pct00010
, 여기서, R4, R5는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조:
Figure pct00011
에서 선택된다.
그 중 한 바람직한 예에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 (I-C)으로 표시된 바와 같다.
Figure pct00012
그 중 한 바람직한 예에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 III-C로 표시된 바와 같다.
Figure pct00013
그 중 한 바람직한 예에 있어서, 본 발명에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 구조는 식 II-C로 표시된 바와 같다.
Figure pct00014
.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기는
Figure pct00015
이고, 여기서, o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총 수는 0 내지 4개이고, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 기재된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 나프틸기는
Figure pct00016
이며, 여기서, o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이고, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 기재된 바와 같으며; 상기 나프틸기는 바람직하게 바람직하게
Figure pct00017
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기는
Figure pct00018
이며; 여기서, o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이며, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 기재된 바와 같으며;
Figure pct00019
는 상기 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴기이고; 상기 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴기는 바람직하게 피리딜기 (예를 들어
Figure pct00020
,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
), 피리미딜기 (예를 들어
Figure pct00023
), 피라지닐기 (예를 들어
Figure pct00024
) 또는 피리다지닐기 (예를 들어
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기는
Figure pct00027
이며; 여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이며, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 기재된 바와 같고;
Figure pct00028
는 상기 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴기이며; 상기 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로나프틸아릴기는 바람직하게 퀴놀리닐기 (예를 들어
Figure pct00029
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a 치환 또는 비치환된 벤조헤테로사이클릭기는
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이며; 여기서, G는 독립적으로 C, C(=O), N, S 또는 O 헤테로원자 또는 기이고, o는 0, 1, 2, 3또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이며, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 기재된 바와 같으며;
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
는 상기 벤조헤테로사이클릭기이고; 상기 벤조헤테로사이클릭기는 바람직하게 2, 3-디히드로벤조푸라닐기 (예를 들어
Figure pct00034
) 또는 인도리닐기 (예를 들어
Figure pct00035
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기의 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴 융합 사이클릭기는
Figure pct00036
이며; 여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이며, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 기재된 바와 같으며;
Figure pct00037
는 상기 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴사이클릭기이고, 여기서
Figure pct00038
는 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴기이며,
Figure pct00039
는 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기이고; 상기 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴사이클릭기는 바람직하게 1H-피롤로[2, 3-b]피리딘 (예를 들어
Figure pct00040
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기는
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
이며; 여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이고, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 기재된 바와 같고;
Figure pct00043
는 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기며; 상기 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기는 바람직하게 1 내지 3개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기며, 더 바람직하게 이미다졸릴기 (예를 들어
Figure pct00044
), 티아졸릴기 (예를 들어
Figure pct00045
), 옥사졸릴기 (예를 들어
Figure pct00046
), 티아디아졸릴기 (예를 들어
Figure pct00047
) 또는 벤조티아졸릴기 (예를 들어
Figure pct00048
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기 및 R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기에 있어서, 상기 C1-8알킬기 및 C1-8할로알킬기 중의 C1-8알킬기 (예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2, 2-디메틸프로필기, n-헥실기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기 또는 옥틸기)는 독립적으로 C1-6알킬기 (예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, 1-에틸-프로필기, 1-메틸-부틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 네오펜틸기, 3-메틸-2-부틸기, tert-아밀기, n-헥실기 또는 이소헥실기)일 수 있으며, 바람직하게 에틸기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기에서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기에서, 상기 할로겐화 된 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기에서, 상기 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있으며; 바람직하게 메틸기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R4 및/또는 R5가 아릴기일 경우, 상기 아릴기는 C6-C10아릴기이며, 바람직하게 페닐기 또는 나프틸기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R4 및/또는 R5가 C1-4알킬기, -O-C1-4알킬기, C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, 또는, -O-C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기일 경우, 상기 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R4 및/또는 R5가 C1-4알콕시기일 경우, 상기 C1-4알콕시기는 메틸옥시기, 에틸옥시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기 또는 tert-부틸옥시기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R4 및 R5는 Y와 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기에서, 상기 3 내지 7원 시클로알킬기 (예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기)는 시클로부틸기 (예를 들어
Figure pct00049
), 시클로펜틸기 (예를 들어
Figure pct00050
) 또는 시클로헥실기 (예를 들어
Figure pct00051
)일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R4 및 R5는 Y와 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기에서, 상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기일 수 있으며, 상기 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기에서, 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되는 1개 또는 여러 개이며, 상기 헤테로원자의 개수는 1 내지 2개이며; 바람직하게 테트라하이드로푸라닐기 (예를 들어
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
) 또는 피롤리디닐기 (예를 들어
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기와 연결된 탄소 및 Y가 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기에서, 상기 3 내지 7원 시클로알킬기 (예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기)는 시클로펜틸기 (예를 들어
Figure pct00056
)일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1a, R4a 및 R1a1 중의 1개 또는 여러 개가 독립적으로 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며; 바람직하게 불소 또는 염소이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기에서, 상기 C1-4알콕시기는 메틸옥시기, 에틸옥시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기 또는 tert-부틸옥시기일 수 있으며; 바람직하게 메틸옥시기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기에서, 상기 C3-8시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기일 수 있으며; 바람직하게 시클로프로필기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R1a1, R1a2, R1a3 및 R1a4 중의 1개 또는 여러 개가 독립적으로 C1-4알킬기일 경우, 상기 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있으며; 바람직하게 메틸기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R4a가 C1-4알킬아미노기일 경우, 상기 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 알케닐기에서, 상기 알케닐기는 C2-C10알케닐기일 수 있으며, 바람직하게 C2 내지 C6알케닐기이며, 예를 들어 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 펜트-1-에닐기 또는 펜트-1, 4-디에닐기일 수 있으며; 바람직하게 비닐기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 아미드기는 -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)H일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기에 있어서, 혹은, 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기 중의 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기에 있어서, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 여러 개이며, 헤테로원자의 개수는 1 내지 4개이고; 바람직하게 단일고리 또는 이중고리 헤테로사이클릭기이며, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 여러 개이되며, 헤테로원자의 개수는 1 내지 2개이고; 예를 들어
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R4 및 R5에 있어서, 혹은, R4a에서, 상기 C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기는 NH(CH3)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 -C(=O)OR1a2는 -C(=O)OCH3이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 NR1a2R1a3는 -NH2 또는 N(CH3)2이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 2개의 R1a1 치환된 -C(=O)NH2는 -C(=O)N(CH3)2이고;
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기는
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 NHC(=O)R1a4는 -NHC(=O)CH3 또는
Figure pct00061
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기는
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기는
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴사이클릭기는
Figure pct00105
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기는
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
또는
Figure pct00110
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 R1c에 의해 치환된 C1-8알킬기는
Figure pct00111
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 메틸기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=N일 경우, R4는 독립적으로 수소 또는 메틸기이며; R5는 존재하지 않는다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이다.
한 바람직한 예에 있어서, R1은 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00112
여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 고리 A는 1 내지 4개의 N원자를 함유한 헤테로아릴기이며; 고리 B는 1 내지 4개의 N, S, O 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기이고; G는 독립적으로 C, C(=O), N, S 또는 O에서 선택되는 헤테로원자 또는 기이며; R1aa, R1ab는 독립적으로 R1a이고; R1ac는 독립적으로 R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기, 또는, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서,
Figure pct00113
하기 임의의 구조:
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
또는
Figure pct00118
일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C, R4 및 R5와 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기를 형성할 경우, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기는
Figure pct00119
(예를 들어
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
),
Figure pct00122
(예를 들어
Figure pct00123
또는
Figure pct00124
),
Figure pct00125
(예를 들어
Figure pct00126
또는
Figure pct00127
),
Figure pct00128
(예를 들어
Figure pct00129
또는
Figure pct00130
),
Figure pct00131
(예를 들어
Figure pct00132
또는
Figure pct00133
),
Figure pct00134
(예를 들어
Figure pct00135
또는
Figure pct00136
) 또는
Figure pct00137
(예를 들어
Figure pct00138
또는
Figure pct00139
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C, R4 및 R5와 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성할 경우, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기는
Figure pct00140
,
Figure pct00141
(예를 들어
Figure pct00142
또는
Figure pct00143
) 또는
Figure pct00144
(예를 들어
Figure pct00145
또는
Figure pct00146
)이다.
다른 한 바람직한 예에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께 형성된 고리는 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00147
여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고; R4a는 상기에 정의된 바와 같다.
다른 한 바람직한 예에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께 형성된 고리는 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00148
여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이며; R4a는 상기에 정의된 바와 같다.
다른 한 바람직한 예에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께 형성된 고리는 하기 구조이다:
Figure pct00149
여기서, p, R4a는 상기에 정의된 바와 같다.
다른 한 바람직한 예에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께 형성된 고리는 하기 구조이다:
Figure pct00150
여기서, p, R4a는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00151
를 형성하며, 상기
Figure pct00152
는 바람직하게
Figure pct00153
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00154
을 형성하며, 상기
Figure pct00155
는 바람직하게
Figure pct00156
또는
Figure pct00157
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00158
를 형성하며, 상기
Figure pct00159
는 바람직하게
Figure pct00160
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00161
를 형성하며, 상기
Figure pct00162
는 바람직하게
Figure pct00163
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00164
를 형성하며, 상기
Figure pct00165
는 바람직하게
Figure pct00166
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00167
를 형성하며, 상기
Figure pct00168
는 바람직하게
Figure pct00169
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00170
를 형성하며, 상기
Figure pct00171
바람직하게
Figure pct00172
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00173
를 형성하며, 상기
Figure pct00174
바람직하게
Figure pct00175
또는
Figure pct00176
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00177
를 형성하며, 상기
Figure pct00178
바람직하게
Figure pct00179
또는
Figure pct00180
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우, R4 및 R5와 Y가 함께
Figure pct00181
를 형성하며, 상기
Figure pct00182
바람직하게
Figure pct00183
또는
Figure pct00184
이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=N일 경우,
Figure pct00185
하기 임의의 구조:
Figure pct00186
또는
Figure pct00187
일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기 R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기와 연결된 탄소 및 Y가 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기에서, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기는
Figure pct00188
(예를 들어
Figure pct00189
또는
Figure pct00190
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, 상기의 R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기와 연결된 탄소 및 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기를 형성할 경우, 상기
Figure pct00191
는
Figure pct00192
(예를 들어
Figure pct00193
또는
Figure pct00194
)이다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C일 경우,
Figure pct00195
하기 임의의 구조:
Figure pct00196
Figure pct00197
또는
Figure pct00198
일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C, R4 및 R5와 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기를 형성할 경우, 상기
Figure pct00199
는 하기 임의의 구조:
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
또는
Figure pct00203
일 수 있다.
본 발명의 어느 한 형태에 있어서, Y=C, R4 및 R5와 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성할 경우, 상기
Figure pct00204
는 하기 임의의 구조:
Figure pct00205
,
Figure pct00206
또는
Figure pct00207
일 수 있다.
다른 한 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 임의의 화합물에서 선택된다:
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
다른 한 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 임의의 화합물에서 선택된다:
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
두 번째 측면에서, 본 발명은 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드로그, 입체이성질체 또는 용매화물의 동위원소가 표지된 화합물을 제공한다. 식 (I)으로 표시되는 화합물에 있어서 동위원소로 표지될 수 있는 원자는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 이들은 각각 동위원소 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 등에 의해 대체될 수 있다.
본 발명은 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물 및 이의 중간체 화합물의 제조방법을 더 제공하며, 주로 하기 측면을 포함한다:
본 발명은 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 제조방법을 제공하며, 이는 하기 임의의 형태를 포함한다;
형태 1, 이는 하기 단계를 포함한다:
식 A로 표시되는 할로겐화 중간체 화합물을 화합물 F와 하기에 기재된 커플링 반응시켜 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00233
여기서, X가 존재하지 않을 경우, 화합물 F는 R1의 붕산, 티올 또는 황산나트륨을 나타내고; X가 S일 경우, 화합물 F는 티올 또는 황산나트륨이며;
W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; X, Y, Z1, Z2, n, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같으며;
형태 2, 이는 하기 단계를 포함한다:
식 B로 표시되는 중간체를 식 C로 표시되는 아민과 반응시켜 하기 치환반응을 수행하여 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00234
여기서, W2는 할로겐을 대표하며, 바람직하게 Cl, Br, I이며; Z1, Z2, X, Y, n, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같으며;
형태 3, 이는 하기 단계를 포함한다: 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물이 식 (I-B)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물일 경우, 산성 또는 염기성 조건하에, 식 I-B1으로 표시되는 중간체의 아미노기 보호기 Pg를 제거하여 식 (I-B)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00235
여기서, X, Z1, Z2, n, p, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5 및 R4a는 상기에 정의된 바와 같고; R4Pg, R5Pg는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00236
R4, R5는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00237
Pg는 보호기 Boc, Ac, S(=O) t Bu에서 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이며;
형태 4, 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물이 식 (I-C)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물일 경우, 이는 하기 단계를 포함하며:
식 I-C1로 표시되는 중간체는 하기에 표시된 아미노 아실화가 수행된 후 식 (I-C)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00238
여기서, X, Y, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5, R1a 및 R1a4의 정의는 상기에 기재된 바와 같으며;
형태 5, 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물이 식 (I-A)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물일 경우, 이는 하기 단계를 포함하며:
식 D로 표시되는 황산나트륨 중간체 화합물이 할로겐화 R1-W1와 하기에 기재된 커플링 반응을 수행하여 식 (I-A)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00239
여기서, Y, n, W1, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물이 화합물 I-B일 경우, 상기 화합물 I-B의 제조방법, 이는 하기 단계를 포함하며:
산성 또는 염기성 조건하에 중간체 I-B1의 아미노기 보호기를 제거하여 화합물 I-B를 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00240
여기서, X, Z1, Z2, n, p, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5 및 R4a는 상기에 정의된 바와 같다; Pg는 보호기인 Boc, Ac, S(=O) t Bu에서 선택되고; R4Pg, R5Pg는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00241
R4, R5는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00242
.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 식 (III)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 제조방법, 이는 하기 임의의 형태를 포함하며;
형태 1, 이는 하기 단계를 포함하며:
할로겐화 중간체 화합물
Figure pct00243
을 F와 커플링 반응 진행한 후 식 (III)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00244
;
그 중, F는 붕산, 티올 또는 황산나트륨일 수 있으며;
형태 2, 이는 하기 단계를 포함하며: 중간체 III-C1의 아미노기의 아실화하여 화합물 III-C를 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00245
.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 식 (II)으로 표시되는 제조방법, 이는 하기 임의의 형태를 포함하며;
형태 1, 이는 하기 단계를 포함하며:
할로겐화 중간체 화합물 A-II는 F와 커플링 반응을 진행한 후 식 (II)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00246
;
그 중, W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; X, Y, F, Z1, Z2, n, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같으며;
형태 2, 이는 하기 단계를 포함하며:
할로겐화 중간체 화합물 B-II 및 아민 C에 의해 치환된 후 식 (II)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00247
그 중, W2는 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Cl, Br, I이며; X, Y, n, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같으며;
형태 3, 상기 식 (II)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물은 식 II-A으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물일 경우, 이는 하기 단계를 포함하며:
황산나트륨 중간체 화합물 D는 할로겐화 화합물과 커플링하여 식 (II-A)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00248
여기서, Y, n, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같고;
형태 4, 이는 하기 단계를 포함하며:
산성 또는 염기성 조건하에 중간체 II-B1의 아미노 보호기를 제거하여 화합물 II-B를 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00249
여기서, Pg는 보호기인 Boc, Ac, S(=O) t Bu에서 선택되고; R4Pg, R5Pg는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00250
R4, R5는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택된다:
Figure pct00251
X, n, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5 및 R4a는 상기에 정의된 바와 같다; p는 0, 1, 2 또는 3이며;
형태 5, 이는 하기 단계를 포함하며:
중간체 II-C1의 아미노기 아실화 후 화합물 II-C를 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00252
여기서, X, Y, n, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5, R1a 및 R1a4의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 화합물 A를 제공하며,
Figure pct00253
여기서, W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5, Y, n의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 A는 화합물 A-II로 표시되는 바와 같고,
Figure pct00254
.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 A는 화합물 A-III로 표시되는 바와 같고,
Figure pct00255
.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 A-II는 하기 임의의 구조:
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
또는
Figure pct00280
에서 선택된다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 A-III은 하기 임의의 구조:
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
또는
Figure pct00290
에서 선택된다.
본 발명은 식 A로 표시되는 화합물의 제조방법을 더 제공하며, 이는 다음 단계를 포함한다:
할로겐화 중간체 E는 염기성 조건 하에 중간체 아민 C에 의해 치환되어 화합물 A을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00291
여기서, W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; W2는 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Cl, Br, I이며; Y, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같고.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 화합물 A-II의 제조방법, 이는 다음 단계를 포함한다:
할로겐화 중간체 E-II는 염기성 조건 하에 중간체 아민 C에 의해 치환되어 화합물 A-II를 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00292
.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 화합물 A-III의 제조방법은 다음 단계를 포함한다:
할로겐화 중간체 E-III는 염기성 조건 하에 중간체 아민 C에 의해 치환되어 화합물 A-III를 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00293
.
본 발명은 식 C-1으로 표시되는 화합물을 더 제공하고,
Figure pct00294
여기서, U는 독립적으로 C 또는 O이며; q는 0, 1 또는 2에서 선택되며; Pg는 보호기인 Boc, Ac, S(=O) t Bu에서 선택되고; n, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R4a의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 C-1은 하기 임의의 구조:
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
또는
Figure pct00300
에서 선택된다.
본 발명은 화합물 C-1의 제조방법을 더 제공하고, 이는 다음 단계를 포함한다:
스피로고리 케톤화합물 C-1a는 환원 아민화를 통해 중간체 C-1b를 얻고, C-1b를 선택적 탈보호하여 C-1을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00301
여기서, Pg1은 보호기인 Boc, 벤조일기, 벤질기에서 선택되고; Pg, U, q, n, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R4a의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 식 C-2로 표시되는 화합물을 더 제공하고,
Figure pct00302
여기서, R6는 독립적으로 C1-8알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알케닐기이며; U, q, Pg, n, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R4a의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 C-2는 하기 임의의 구조:
Figure pct00303
또는
Figure pct00304
에서 선택된다.
본 발명의 화합물 C-2의 제조방법은, 하기 단계를 포함한다:
스피로고리 케톤화합물 C-1a와 R6이 치환된 친핵시약을 부가하여 하이드록실화합물 C-2a를 얻고; 화합물 C-2a는 Ritter 반응을 통해 아미노화합물 C-2b로 전환되며, 이어서 선택적으로 그 보호기인 Pg1를 제거한 후 C-2를 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00305
그 중, R6, U, q, Pg1, Pg, n, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R4a의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 식 C-3으로 표시되는 화합물을 더 제공하며,
Figure pct00306
여기서, R6, Pg, n, R2a, R2b, R3a 및 R3b의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 C-3은:
Figure pct00307
이다.
본 발명은 C-3의 제조방법을 더 제공하며, 하기 단계를 포함한다:
화합물 C-3a의 에스테르기의 오르토위치에서 탈수소 및 R6이 치환된 친전자 시약으로 치환되어, 화합물 C-3b를 얻고; 화합물 C-3b는 에스테르기를 가수분해하여 산 C-3c를 얻으며; 산 C-3c는 재배열을 통해 아민 C-3d를 얻고, 이어서 선택적으로 보호기인 Pg1을 제거하여 C-3을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00308
여기서, R6, Pg1, Pg, n, R2a, R2b, R3a 및 R3b의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 식 C-4로 표시되는 화합물을 더 제공하며,
Figure pct00309
여기서, R6, Pg, n, R2a, R2b, R3a 및 R3b의 정의는 상기에 기재된 바와 같고;
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 C-4는 하기 임의의 구조
Figure pct00310
또는
Figure pct00311
에서 선택된다.
본 발명은 화합물 C-4의 제조방법을 더 제공하며, 하기 단계를 포함한다:
시아노화합물 C-4a는 환원 및 아미노기 보호 후 중간체 C-4b를 얻고, 이어서 선택적으로 보호기 Pg1을 제거하여 C-4를 얻으며, 반응식은 하기와 같다.
Figure pct00312
여기서, Pg1, Pg, R6, n, R2a, R2b, R3a 및 R3b의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 식 E로 표시되는 화합물을 더 제공하며,
Figure pct00313
여기서, W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; W2는 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Cl, Br, I이다.
그 중 한 바람직한 형태에 있어서, 화합물 E는 하기 식 E-II로 표시되며,
Figure pct00314
.
그 중 한 바람직한 형태에 있어서, 화합물 E는 하기 식 E-III으로 표시되며,
Figure pct00315
.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 E-II는 하기 임의의 구조:
Figure pct00316
또는
Figure pct00317
에서 선택된다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 E-III는 하기 임의의 구조:
Figure pct00318
또는
Figure pct00319
에서 선택된다.
본 발명은 화합물 E-II의 제조방법을 더 제공하며, 이는 다음 단계를 포함한다: 하이드록시 중간체 B-3이 할로겐화 된 후 디할로겐치환 화합물 E-II를 얻으며, 반응식은 하기와 같다.
Figure pct00320
여기서, W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; W2는 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Cl, Br, I이다.
본 발명은 화합물 E-III의 제조방법을 더 제공하며, 이는 다음 단계를 포함한다: 4-클로로피리미딘 화합물 E-1-III은 히드라진에 의해 치환되어 중간체 E-2-III을 얻고; 중간체 E-2- III을 축합환화되어 할로겐화 중간체 E-III을 얻으며, 반응식은 하기와 같다.
Figure pct00321
여기서, W1, W2의 정의는 상기에 기재된 바와 같고.
본 발명은 식 F-1로 표시되는 화합물, 식 F-1c로 표시되는 화합물을 더 제공하며;
Figure pct00322
여기서, V는 독립적으로 C 또는 N이며; R1a의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 F-1은 하기 임의의 구조
Figure pct00323
Figure pct00324
또는
Figure pct00325
에서 선택된다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 F-1C는 하기 임의의 구조
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
또는
Figure pct00329
에서 선택된다.
본 발명은 화합물 F-1의 제조방법을 더 제공하며, 이는 다음 단계를 포함한다.
할로겐화 화합물 F-1a 및 메틸머캅토프로피오테이트는 촉매커플링 조건하에 중간체 F-1b-1을 얻고, 이어서 염기성 조건 하에 대응되는 황산나트륨화합물 F-1c를 얻으며, 이어서 산성조건하에 F-1을 얻고; 또는 할로겐화 화합물 F-1a 및 tert-부틸설파이드 (예를 들어 나트륨 tert-부틸설파이드)로 치환하여 중간체 F-1b-2를 얻고, 이어서 산성조건하에 F-1을 얻으며;
Figure pct00330
여기서, W3은 할로겐이며, 바람직하게 Br, I이고; V, R1a의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 식 B로 표시되는 화합물을 더 제공하며,
Figure pct00331
여기서, W2는 할로겐을 대표하며, 바람직하게 Cl, Br, I; R1 및 X의 정의는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식 B-II로 표시되는 화합물을 더 제공하고,
Figure pct00332
여기서, W2는 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Cl, Br, I이며; R1 및 X의 정의는 상기에 정의된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 B-II는 하기 임의의 구조
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
또는
Figure pct00336
에서 선택된다.
본 발명은 화합물 B-II의 제조방법을 더 제공하며, 하기 단계를 포함한다.
디클로로피리미딘 화합물 B-1-II는 아민에 의해 치환되어 중간체 B-2-II를 얻고; 중간체 B-2-II는 강산조건하에 축합 환화 및 가수분해되어 할로겐화 중간체 B-3-II를 얻으며; 할로겐화 중간체 B-3-II는 촉매커플링 조건하에 중간체 B-4-II를 얻고, 이어서 중간체 B-II로 전환되며, 반응식은 하기와 같다.
Figure pct00337
여기서 W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; W2는 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Cl, Br, I이며; R1 및 X의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 식 D로 표시되는 화합물을 더 제공하며,
Figure pct00338
여기서, Y, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명은 식 D-II로 표시되는 화합물을 더 제공하며,
Figure pct00339
여기서, Y, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 D는
Figure pct00340
이다.
본 발명은 식 D로 표시되는 화합물의 제조방법을 더 제공하며, 하기 단계를 더 포함한다:
중간체 화합물 A 및 메틸머캅토프로피오테이트는 촉매커플링 조건하에 중간체 D-1을 얻고, 이어서 염기성 조건 하에 대응되는 황산나트륨화합물 D를 얻으며, 반응식은 하기와 같다.
Figure pct00341
여기서, W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; Y, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
그 중 한 바람직한 실시예에서, 상기 식 D-II으로 표시되는 화합물의 제조방법은, 하기 단계를 포함한다.
중간체 화합물 A-II 및 메틸머캅토프로피오테이트는 촉매커플링 조건하에 중간체 D-1-II를 얻고, 이어서 염기성 조건 하에 대응되는 황산나트륨화합물 D-II를 얻으며, 반응식은 하기와 같다.
Figure pct00342
여기서, W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; Y, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명에 관련된 용매는 바람직하게 불활성용매이며, 예를 들어. 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, DMF, 아세토니트릴, DMSO, NMP, THF 또는 이들의 조합에서 선택된다.
본 발명에 관련된 염기는 유기염 및 무기염을 포함한다.
본 발명에 관련된 유기염기는 바람직하게 TEA, DIPEA 또는 이들의 조합이다.
본 발명에 관련된 무기염기는 바람직하게: 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, LiHMDS, LDA, 부틸리튬 또는 이들의 조합이다.
본 발명에서 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 동위원소가 표지된 화합물은 미표지된 화합물과 유사한 합성방법을 통해 제조할 수 있으며, 부동한 것은 미표지된 출발원료 및/또는 시약을 동위원소가 표지된 출발원료 및/또는 시약으로 바꾼 것이다.
본 발명은 약물조성물을 더 제공하며, 상기 약물조성물은 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물 또는 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드로그, 입체이성질체 또는 용매화물의 동위원소가 표지된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 바람직하게 희석제, 흡수제, 습윤제, 접합제, 붕해제, 윤활제에서 선택된다.
본 발명은 비정상적인 SHP2 활성과 관련된 질환 또는 질병을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물 또는 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드로그, 입체이성질체 또는 용매화물의 동위원소가 표지된 화합물의 용도를 더 제공한다. 바람직하게, 상기 질환 또는 질병은 누난증후군, 레오파드증후군, 청소년골수성백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성골수성백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 신경모세포종, 두경부편평세포암종, 위암, 역형성대세포림프종 또는 교모세포종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 약물제제를 더 제공하며, 상기 약물제제는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물 또는 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드로그, 입체이성질체 또는 용매화물의 동위원소가 표지된 화합물을 포함한다. 적합한 방식 예를 들어 정제, 캡슐 (지속방출 또는 정시방출과 같은 캡슐), 알약, 과립 (작은 과립과 같은), 엘릭시르, 팅크, 현탁액 (나노현탁액, 미세현탁액과 같은) 및 분무 건조된 분산체 등 형식의 현탁액, 시럽, 유액, 용액 등과 같은 방식으로 복용할 수 있으며, 경구, 설하로 투여할 수 있고 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내주사, 주입 등 형식의 주사, 비강투여(비강막흡입), 국소표면 (크림 및 연고와 같은), 직장투여(좌약과 같은) 등등 방식을 포함한다. 본 발명에 개시된 화합물은 단독으로 복용할 수 있고 적당한 약물 담체와 함께 복용할 수도 있다.
본 발명은 또한 전술한 측면에서 기술된 약학적제제가 약물의 복용량을 제어하기 쉽게 하기 위해 적절한 약학적제제 투여량으로 제형화 될 수 있음을 제공한다. 본 발명에 개시된 화합물의 투여량은 구체적인 요소 예를 들어 약효학 및 복용방법, 복용대상, 성별, 연령, 건강상태 및 복용대상의 체중, 질병특성, 기타 동시복용상태, 약물복용빈도, 간 및 신장기능 및 원하는 효과 등에 따라 다를 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물은 하루에 한번 복용하거나 총 복용량을 여러 번에 나누어 복용(예를 들어 하루에 2번 내지 4번) 할 수 있다.
본 발명은 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물 또는 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드로그, 입체이성질체 또는 용매화물의 동위원소가 표지된 화합물 및 기타 약물 병용된 제품을 더 제공하며, 상기 기타 약물은: 항암제, 종양면역제, 항알레르기제, 구토제, 진통제, 세포보호제 등에서 선택되며, 함께 병용하면 더 좋은 효과를 갖는다.
본 발명은 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물 또는 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드로그, 입체이성질체 또는 용매화물의 동위원소가 표지된 화합물 및 기타 약물 약물 병용된 방법을 더 제공하며, 상기 기타 약물은: 항암제, 종양면역제, 항알레르기제, 구토제, 진통제, 세포 보호제 등에서 선택되며, 함께 병용하면 더 좋은 효과를 갖는다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 기술적 특징과 이하(예를 들어 실시예)에 구체적으로 설명된 각각의 기술적 특징은 서로 결합될 수 있으며 이로서 새로운 또는 바람직한 해결수단을 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 공간제한으로 인해, 여기서 반복하여 기술하지 않는다.
본 발명은 다음과 같은 장점을 갖는다:
1, 본 발명에 개시된 피리미딘-융합고리 화합물은 SHP2의 비 촉매 영역과 결합하여 SHP2 활성이 약한 기본상태를 "잠그어" SHP2의 활성을 억제할 수 있는 새로운 알로스테릭 억제제이다. 본 발명에 개시된 피리미딘-융합고리 화합물은 PTP 촉매 영역 억제제의 일반적인 선택성 및 열악한 약물형성 특성과 같은 단점을 극복하고, 우수한 생물학적 활성 및 약물 형성 특성을 나타내며, 약물 개발 전망이 우수하다.
2, 동일한 조건의 SHP2 촉매활성 억제실험, 인산화단백질키나제 (p-ERK) 세포실험 및 MOLM-13세포 증식실험 등 평가시스템에서, 본 발명은 WO2015/107493A1 및 문헌(Nature 2016, 535, 148-152)에서 공개된 화합물 SHP099 (6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민)과 비교하여, 더 우월한 활성을 나타내었다.
[용어설명]
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용된 모든 기술 및 과학용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상적인 기술자들이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본문에 사용된 바와 같이, 구체적으로 인용된 값과 관련하여 사용될 때, 용어 "약"은 그 값이 나열된 값으로부터 1% 이하로 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본문에 사용된 바와 같이, "약 100"이라는 표현은 99에서 101 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "함유하는" 또는 "포함하는(포함)"는 개방형, 반 폐쇄형 및 폐쇄형일 수 있다. 다시 말해, 상기 용어는 또한 "기본적으로 구성되는" 또는 "구성되는"을 포함한다.
기의 정의
표준화학용어의 정의는 참고문헌 (Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York을 포함)에서 찾을 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 질량분석법, NMR, IR 및 UV/VIS 분광법 및 약리학적 방법과 같은 당업자의 통상적인 방법이 사용된다, 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 분석화학, 유기합성화학 및 의약 및 의약화학의 관련 설명에서 본원에 사용된 용어는 당업계에 공지되어 있다. 표준기술은 화학합성, 화학분석, 약물조제, 제제와 전달 및 환자치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응 및 정제는 키트에 대한 제조업체의 설명서를 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방식 또는 본 발명에 기술된 방식으로 수행될 수 있다. 상기 기술 및 방법은 일반적으로 본 명세서에서 인용되고 논의된 몇몇 요약 및 보다 구체적인 문서의 설명에 기초하여 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 구현될 수 있다. 본 명세서에서, 기 및 치환기는 당업자에 의해 선택되어 안정적인 구조부분 및 화합물을 제공할 수 있다. 치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 일반 화학식으로 기술될 때, 치환기는 또한 구조식이 오른쪽에서 왼쪽으로 쓰여질 때 얻어진 화학적으로 동등한 치환기를 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는OCH2-와 동등하다.
본문에 사용된 장의 제목은 조직적인 목적으로만 사용되며 해당주제에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 본 출원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 특허, 특허출원, 문장, 서적, 조작 명세서 및 논문을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 모두 참조로 본문에 포함된다.
본문에 정의된 특정 화학기는 그 기에 존재하는 총 탄소원자수를 나타내기 위해 단순화된 기호가 선행된다. 예를 들어, C1-6알킬기는 합계 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 단순화된 기호에서 총 탄소 원자 수는 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
본문에서, 치환기에서 정의된 수치 범위, 예컨대 0 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 6 등은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6과 같은 범위 내의 정수를 나타낸다.
전술한 것 외에, 본 출원의 명세서 및 청구 범위에서 사용될 때, 하기 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다.
당업자는 당업계에 사용된 관례에 따라, 본 출원에 기재된 기의 구조식에 사용된 "
Figure pct00343
"는 상응하는 기가 이 부위를 통해 화합물의 다른 단편 및 기에 연결됨을 의미함으로 이해할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"하이드록실기"는 -OH기를 지칭한다. "알콕시기"는 하이드록실기(-OH)에 의해 치환된 하기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"카르보닐기"는 -C(=O)-기를 지칭한다. "시아노기"는 -CN-을 지칭한다.
"아미노기"는 -NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노기"는 하기 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 알킬기, 알킬카르보닐기, 아랄킬기, 헤테로아랄킬기로 치환된 아미노기, 예를 들어, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬아실아미노기, 아랄킬아미노기, 헤테로아랄킬아미노기를 지칭한다.
"카르복실기"는 -COOH를 지칭한다.
"카르복실기"는 -C(=O)NH2 또는-NHC(=O)H를 지칭한다.
"아미드"는 -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)H를 지칭한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분 (예를 들어, 할로겐-치환된 알킬기 등 기에 사용됨)으로서, 용어 "알킬기"는 탄소 및 수소원자로만 구성되고, 불포화결합을 함유하지 않으며, 예를 들어 1 내지 12개 (바람직하게 1 내지 8개, 더 바람직하게 1 내지 6개)의 탄소원자를 가지며 또한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸부틸기, 2, 2-디메틸프로필기, n-헥실기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 관한 한, 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "알케닐기"는 탄소 및 수소원자로만으로 구성되고, 적어도 하나의 이중결합을 포함하며, 예를 들어 2 내지 14개의 (바람직하게 2 내지 10개, 더 바람직하게 2 내지 6개) 탄소원자를 갖고 또한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기, 예를 들어 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 펜트-1-에닐기, 펜트-1, 4-디에닐기 등과 같지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "시클로탄화수소기"는 탄소 및 수소원자로만 구성된 안정적인 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 이는 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게 3 내지 10개의 탄소원자, 더 바람직하게 3 내지 8개의 탄소원자를 가진 융합된 고리계, 브릿지된 고리계 또는 스피로고리계를 포함할 수 있으며, 또한 이는 포화 또는 불포화이며, 임의의 적합한 탄소원자를 통한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한 시클로알킬기의 탄소원자는 임의로 산화될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 1H-인데닐기, 2,3-디히드로인데닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸기, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸기, 8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일기, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵테닐기, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조시클로옥테닐기, 플루오레닐기, 비시클로[2.2.1]헵틸기, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵테닐기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 비시클로[3.1.1]헵틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥테닐기, 비시클로[3.2.1]옥테닐기, 아다만틸기, 옥타하이드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐기 및 옥타하이드로-2, 5-메틸렌-시클로펜타디에닐기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "시클로알킬기"는 탄소 및 수소원자로만 구성된 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 이는 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게 3 내지 10개의 탄소원자, 더 바람직하게 3 내지 7개의 탄소원자를 가진 브릿지된 고리계 또는 스피로고리계를 포함할 수 있으며, 또한 이는 포화 또는 불포화 및 임의의 적합한 탄소원자를 통한 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있으며, 이는 병렬고리연결 또는 스피로고리 연결을 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 아다만틸기 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "헤테로사이클릭기"는 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된1 내지 6 개의 헤테로 원자와 2 내지 14 개의 탄소 원자로 이루어진 안정적인 3원 내지 20원 비방향족고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한 헤테로사이클릭기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계 일 수 있으며, 이는 축합고리계, 브릿지 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로사이클릭기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적 산화될 수 있으며; 질소원자는 임의로 4급화반응이 진행될 수 있으며; 또한 헤테로사이클릭기는 부분적 또는 완전 포화될 수 있다. 헤테로사이클릭기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 단일결합에 의해 나머지 분자에 연결될 수 있다. 축합고리-함유 헤테로사이클릭기에서, 분자의 나머지 부분에 대한 연결점이 비방향족 고리원자인 경우, 하나 또는 다수의 고리는 하기 정의된 바와 같은 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로사이클릭기는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 4 내지 11 원 비방향족 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿지 또는 스피로시클릭기이며, 더 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 안정적인 4 내지 8 원 비방향족 단일 고리식, 이중 고리식, 브릿지 또는 스피로 고리기이다. 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 피페리디닐기, 티오모르폴리닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일기, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일기, 2, 5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기, 아제티디닐기, 피라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 옥사지닐기, 디옥소라닐기, 테트라하이드로이소퀴놀리닐기, 데카하이드로이소퀴놀리닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 퀴나지닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 이속사졸릴기, 인돌릴기, 옥타하이드로인돌릴기, 옥타하이드로이소인돌릴기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 프탈이미도기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "헤테로시클로알킬기"는 2 내지 14 개의 탄소 원자와 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자로 이루어진 안정적인 3원 내지 20원 포화 고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한 헤테로시클로알킬기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계 일 수 있으며, 이는 브릿지 고리계 또는 스피로고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로 사이클릭기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적 산화될 수 있으며; 질소원자는 임의로 4급화반응이 진행될 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 경유하여 단일결합을 통해 나머지 분자에 연결될 수 있으며; 이는 융합고리 연결 또는 스피로고리 연결을 포함할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로시클로알킬기는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 4-내지 11-원 포화 모노시클릭, 바이시클릭, 브릿지 또는 스피로 고리기이며, 더 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 안정적인 4 내지 7-원 포화 단일 고리식, 이중 고리식, 브릿지 또는 스피로 고리기이다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피롤리디닐기, 모르폴리닐기 피페라지닐기, 피페리디닐기, 티오모르폴리닐기, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일기,2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일기, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기, 아제티디닐기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 디옥소사이클릭기, 데카하이드로이소퀴놀리닐기, 이미다졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기 이속사졸리디닐기, 옥타히드로인돌릴기, 옥타히드로이소인돌릴기, 피라졸리디닐기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "아릴기"는 6 개 18개의 탄소원자 (바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자)를 갖는 공액탄화수소고리계의 기를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 고리계 일 수 있으며, 방향족 고리상의 원자를 통해 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 한, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 축합될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 2, 3-디히드로-1H-이소인돌릴기, 2-벤조옥사졸리논, 2H-1, 4-벤조옥사진-3(4H)-온-7-일기 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 용어 "아릴알킬기"는 상기 정의된 바와 같이 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본 출원에서, 기 또는 다른 기의 일부분으로서, 용어 "헤테로아릴기"는 고리에서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된1 내지 6 개의 헤테로 원자와 1 내지 15 개의 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자)를 갖는 5 내지 16 원 공액고리기를 의미한다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일 고리식, 이중 고리식, 삼중 고리식 또는 그 이상의 환 계일 수 있고, 방향족 고리상의 원자를 통해 단일결합에 의해 분자의 나머지에 연결되면, 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기 또는 헤테로사이클릭기와 축합될 수 있다. 헤테로아릴기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 5 내지 12 원 방향족기이고, 더 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족기이며, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원 방향족기이다. 헤테로아릴기의 예는 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조피라졸릴기, 인돌릴기, 푸릴기, 피롤릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 트리아디닐기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 이소인다졸릴기, 퓨리닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 디아조나프틸기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 프테리딜기, 카르바졸릴기, 카르보리닐기, 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 옥사트리아졸릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 페닐티오기, 인돌리디닐기, o-디아자페난트릴기, 이소옥사졸릴기, 페녹사디닐기, 페노티아디닐기, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티에니기, 나프토피리딜기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피라진 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, 용어 "헤테로아릴알킬기"는 상기 정의된 바와 같이 헤테로 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 본 출원에서, "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술하는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 또한 이의 기재는 사건 또는 상황의 발생 또는 비 발생을 모두 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴기"는 아릴기에 의해 치환 또는 비치환된 것을 의미하고, 이의 기재는 치환된 아릴기 및 비치환된 아릴기를 모두 포함한다.
본문에 사용된 용어 "부분", "구조부분", "화학부분", "기" 및 "화학기"는 분자의 특정단편 또는 작용기를 지칭한다. 화학부분은 일반적으로 분자에 내장되거나 결합된 화학적 실체로 간주된다.
본 발명의 화합물이 올레핀성 이중결합을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 달리 언급되지 않는 한 E- 및 Z-기하이성질체를 포함하는 것으로 간주된다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로 양성자가 이동하여 형성된 이성질체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 다수의 키랄 탄소원자를 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 제공할 수 있다. 각각의 키랄 탄소 원자는 입체화학에 기초하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 원료 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다. 광학활성 이성질체는 키랄신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 또는 결정화 및 키랄크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해할 수 있다.
개별 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하는 라세미체(또는 그의 염 또는 유도체의 라세미) 분해를 포함하며, 예를 들어 Gerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004; A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128를 참조할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 다른 부작용 없이 유리 염기의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기산 또는 유기산으로 형성된 염을 지칭한다. 무기산염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며; 유기산염은 포름산염, 아세테이트산염, 2, 2-디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 운데실리네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 젖산염, 세바케이트, 아디페이트, 글루타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 구연산염, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트, 시나메이트, 라우레이트, 말레이트, 글루타메이트, 피로글루타메이트, 아스파테이트, 벤조산염, 메탄술포네이트, 벤젠술폰에이트, p-톨루엔술포네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 나프탈렌디술포네이트 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 다른 부작용 없이 유리 산의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 무기염기 또는 유기염기로 형성된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기염기로부터 유도된 염은 하기 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 치환아민계를 포함하는 치환된 아민, 사이클릭아민 및 염기성이온 교환수지; 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지 등이다. 바람직하게 유기염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다. 이들 염은 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 출원에서, "약물조성물"은 본 발명의 화합물과 당업계에서 일반적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물을 인간과 같은 포유 동물에게 전달하기 위한 매질의 제형을 지칭한다. 상기 매질은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약물조성물의 목적은 생물체에 대한 투여를 촉진시키고, 활성성분의 흡수에 유리하게 하여 생물학적 활성을 발휘하게 하는 것이다.
본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 또는 특성에 영향을 미치지 않는 (예를 들어 담체 또는 희석제) 물질, 또한 상대적으로 독성이 없으며, 즉 불리한 생물학적 반응을 일으키지 않거나 조성물에 함유된 임의의 성분과 불리한 방식으로 상호 작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있는 물질임을 지칭한다. 본 출원에서, "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 관련 정부관리기관에 의해 인간 또는 가축용으로 허용되는 것으로 승인된 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 기재된 "종양"은 신경아세포종, 신경아교종, 아교모세포종 및 성상세포종을 포함하는 뇌종양, 육종, 흑색종, 관절연골종, 담관암종, 백혈병, 위장관간질종양, 확산성거대B세포림프종, 여포성림프종과 같은 림프종, 조직세포림프종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 폐편평세포암종, 폐선암종, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피암, 자궁경부 암, 난소암, 장암, 비인두암, 뇌암, 골암, 식도암, 흑색종, 신장암, 구강암, 다발성골수종, 중피종, 악성횡문종양, 자궁내막암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선종양, 자궁종양 및 연조직육종 등 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 문에 사용된 용어 "예방적", "예방" 및 "방지"는 환자가 질환 또는 장애를 발생시키거나 악화시킬 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본문에 사용된 용어 "치료" 및 기타 유사한 동의어는 하기 의미를 포함한다:
(i) 포유 동물에게서 나타나는 질환 또는 병증을 예방하고, 특히 이러한 포유 동물이 상기 질환 또는 병증에 취약하지만 질환 또는 병증을 갖고 있음을 아직 진단하지 않은 경우;
(ii) 질환 또는 병증을 억제, 즉 이것의 발달을 억제하고;
(iii) 질환 또는 병증을 완화, 즉 질환 또는 병증의 상태를 퇴행시키거나; 또는
(iv) 질환 또는 병증으로 인한 증상을 감소시킨다.
본문에 사용된 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 복용 후 어느 정도 치료하는 질환 또는 하나 또는 다수의 질환의 증상을 완화시키기에 충분한 적어도 한가지 또는 다수의 약물 또는 화합물의 양을 지칭한다. 그 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 혹은 생물학적 시스템의 다른 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료에 사용하기 위한 "유효량"은 중요한 병증의 완화 효과를 제공하기 위해 임상적으로 요구되는 본 문에 개시된 화합물의 조성물의 양이다. 임의의 개별적 병례에 적합한 유효량은 용량점증시험과 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 본문에 사용된 용어 "복용", "투여", "투약" 등은 생물학적 효과를 위해 화합물 또는 조성물을 원하는 부위로 전달할 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구경로, 십이지장경로, 비경구주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 동맥내 주사 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 본문에 기술된 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여기술에 익숙하며, 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 논의된 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본문에 논의된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본문에 사용된 용어 "약물조합", "약물병용", "병용투여", "다른 치료의 실행", "다른 치료제의 투여" 등은 다수의 활성성분을 혼합하거나 조합하여 수득된 약물치료제를 지칭하고, 활성성분의 고정 및 비고정적 조합이 포함된다. 용어 "고정조성물"은 본문에 기술된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 병용약물을 단일실체 또는 단일제형의 형식으로 환자에게 동시 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "비고정조합"은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 병용제제를 단일실체형태로 환자에게 동시에, 조합하여 또는 변경 가능한 시간간격으로 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 이들은 또한 3가지 또는 그 이상의 활성성분의 투여와 같은 칵테일요법에도 적용된다. 당업자는 또한 하기에 기술한 방법에서 중간체 화합물 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있다는 것을 이해해야 한다, 이러한 작용기는 하이드록실기, 아미노기, 티올기와 카복실산을 포함한다. 적합한 하이드록실기보호기는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기 (예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기), 테트라하이드로피라닐기, 벤질기 등을 포함한다. 적합한 아미노기, 아미디노기 및 구아니디노기의 보호기는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 포함한다. 적합한 티올기의 보호기는 -C(O)-R" (여기서 R"은 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기), p-메톡시벤질기, 트리틸기 등을 포함한다. 적합한 카르복실기 보호기는 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬에스테르계를 포함한다. 보호기는 당업자에게 공지되어 있고 본문에 기재된 표준기술에 따라 도입 및 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Greene, T. W. 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley에 상세히 기술되어 있으며. 보호기는 중합체수지일 수도 있다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 설명된 실시예의 범위로 제한받지 않는다. 하기 실시예에 구체적인 조건이 표시되지 않은 실험방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라, 또는 제품 설명서에 따라 선택된다.
하기 실시예에서 사용된 출발물질은 Aldrich, TCI, Alfa Aesar, Bide, Energy 등과 같은 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있거나, 혹은 알려진 방법으로 합성 가능하다.
하기 실시예에서, 빙욕은 -5 섭씨도 내지 0 섭씨도를 지칭하고, 실온은 10 섭씨도 내지 30 섭씨도를 지칭하며, 환류온도는 일반적으로 용매 상압하에 용매의 환류온도를 나타낸다. 밤새 반응의 시간은 8 내지 15시간을 나타낸다. 하기 실시예에서, 구체적으로 조작온도를 한정하지 않은 것은, 모두 실온하에 진행된다.
하기 실시예에서, 중간체 및 최종산물의 분리정제는 순상 또는 역상 컬럼 혹은 기타 적합한 방식에 의해 분리된다. 순상 플래쉬 크로마토그래피컬럼은 에틸아세테이트 및 n-헥산 또는 메탄올 및 디클로로메탄 등을 이동상으로 한다. 역상분취용 고압액체크로마토그래피(HPLC)는 C18 컬럼을 사용하고 또한 UV 214 nm 및 254 nm으로 검출하며, 이의 이동상은 A (물 및 0.1% 포름산), B (아세토니트릴) 혹은 이동상 A (물 및 0.1% 중탄산암모늄), B (아세토니트릴)이다.
각각의 실험예: LCMS 기기: Pump Agilent 1260 UV 검출기: Agilent 1260 DAD Mass Spectrometer API 3000.
컬럼: Waters sunfire C18, 4.6×50mm, 5um.
이동상: A-H2O (0.1% HCOOH); B-아세토니트릴 NMR.
기기: Bruker Ascend 400M (1H NMR: 400MHz; 13C NMR: 100 MHz).
실시예 1
중간체 5-클로로-8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘 (B1)의 제조
단계 1: 2-클로로-N-(2, 2-디메톡시에틸)-5-요오도피리미딘-4-아민
Figure pct00344
건조된 2L 비커에 순차적으로 2, 4-디클로로-5-요오도피리미딘 (110 g, 400 mmol) 및 2, 2-디메톡시에틸아민 (84 g, 800 mmol) 및 무수에탄올 (1.2 L)을 넣었다. 0℃에서 질소 가스 조건하에, 트리에틸아민 (109 mL, 800 mmol)을 천천히 드롭한 후 혼합물을 실온하에 10시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 진공 농축하고, 얻은 농축물에 1L의 물을 넣고, 디클로로메탄 (3×300 mL)으로 추출하며, 포화식염수로 유기층을 세척 및 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 농축하여, 얻은 짙은 갈색의 고체를 무수 에탄올로 세척 (3×50 mL)하여 갈색의 고체 2-클로로-N-(2, 2-디메톡시에틸)-5-요오도피리미딘-4-아민 (110 g, 수율: 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 4.58 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 6H) ppm; LC-MS: m/z 344.1 [M+H]+.
단계 2: 8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올
Figure pct00345
건조된 2 L 비커에 순차적으로 2-클로로-N-(2, 2-디메톡시에틸)-5-요오도피리미딘-4-아민 (110 g, 317 mmol) 및 800 mL의 농황산을 넣었다. 질소 가스 조건하에, 혼합물을 65℃까지 가열하고 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 천천히 빙수에 부어넣은 후, 4 M의 NaOH 용액으로 pH가 약 6.0이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트 (3×300 mL)로 추출하며, 유기층을 혼합하고 또한 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 농축하여 8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올 (70 g, 수율 84.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H); LC-MS: m/z 262.1 [M+H]+.
단계 3: 8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올
Figure pct00346
건조된 250 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올 (2.61 g, 10 mmol), 아이오딘화구리 (190 mg, 1 mmol), 1, 10-페난트롤린 (360 mg, 2 mmol), 2, 3-디클로로티오페놀 (2.15 g, 12 mmol), 인산칼륨 (4.2 g, 20 mmol) 및 50 mL의 디옥산용매를 넣었다. 이 혼합물은 질소 가스 보호 하에 3시간 동안 가열 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 NH4Cl 용액(200 mL)을 넣었다. 이를 에틸아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 10% 구배의 메탄올: 에틸아세테이트)로 정제하여, 담황색고체 8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올 (2.3 g, 수율: 74%)을 얻었다.
LC-MS: m/z 312.1 [M+H]+.
단계 4: 5-클로로-8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘 (B1)
Figure pct00347
건조된 100 mL 단구 비커에 순차적으로 8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올 (2.3 g, 7.3 mmol) 및 옥시염화인 (30 mL)을 넣은 후, 질소 가스 조건하에, 천천히 N, N-디이소프로필에틸아민(1 mL)을 드롭한 후, 혼합물을 120℃까지 가열하여 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 다시 혼합물을 진공 농축하고, 포화중탄산나트륨용액으로 ??칭반응시켰으며, 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하며, 포화식염수로 유기층을 세척 및 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 10% 구배의 메탄올: 에틸아세테이트)로 정제하여 백색고체 5-클로로-8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘 B1 (660 mg, 수율: 27.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 330.1 [M+H]+.
실시예 2: 중간체 5-클로로-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘 (E1)의 제조
Figure pct00348
건조된 250 mL 단구 비커에 순차적으로 8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-올 (5 g, 19.1 mmol) 및 옥시염화인 (50 mL)을 넣고, 질소 가스 보호 하에, 천천히 N, N-디이소프로필에틸아민(1 mL)을 드롭한 후, 혼합물을 120℃까지 가열하여 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고 진공 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨용액을 넣어 ??칭시키고, 에틸아세테이트 (3×100 mL)로 추출하며, 유기층을 혼합하고 또한 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 10% 구배의 메탄올: 에틸아세테이트)로 정제하여 5-클로로-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘 E1 (1.6 g, 수율: 29.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 280.1 [M+H]+.
실시예 3: 중간체 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1A)의 제조
단계 1: (R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00349
건조된 100 mL 단구병에 순차적으로 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸(2.53 g, 10 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.45 g, 12 mmol), 티탄산테트라에틸 (6.84 g, 30 mmol) 및 50 mL의 테트라하이드로푸란을 넣고, 가열 환류 하에 4시간 동안 교반 반응시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 메탄올 (10 mL)을 넣고 이어서 수소화붕소리튬(0.65 g, 30 mmol)을 넣었다. 얻은 혼합물을 실온 하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 천천히 메탄올을 넣어 과량의 수소화붕소를 ??칭시키고, 이어서 식염수를 넣었다. 얻은 혼합물을 15분 동안 교반한 후 규조토로 여과하였다. 물을 함유한 혼합물을 에틸아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 감압 하에 휘발물질을 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트:석유에테르)로 정제하여 백색고체 (R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.86 g, 수율: 80%)을 얻었다.
LC-MS: m/z 359.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1A)
Figure pct00350
(R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.86 g, 8 mmol) 및 농황산 (2.0 mL, 32 mmol)의 디옥산(50 mL)의 용액을 실온 하에 2시간 동안 교반반응시켰다. pH가 11이 될 때까지 Na2CO3 포화 수용액을 넣으며, 물을 함유한 혼합물을 DCM (3×50 mL)으로 추출하였다. 합병된 유기층은 식염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 감압 하에 휘발물질을 제거하여, 백색고체 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 C-1A (1.86 g, 수율: 90%)를 얻었다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J=12.1, 8.0, 4.0 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.92-1.14 (m, 10H), 1.12 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/z 259.1 [M+H]+.
실시예 3의 합성방법에 따라, 유사한 출발원료로 반응시켜 하기 중간체 C-1B, C-1C, C-1D, C-1E, C-1F, C-1G, C-1H를 얻었다.
Figure pct00351
Figure pct00352
실시예 4: 중간체 (R)-2-메틸-N-((S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1H)의 제조
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸-4-메틸
Figure pct00353
질소 가스 보호 하에, 건조된 500 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 1-tert-부틸-4-메틸피페리딘-1, 4-디카르복실레이트 (45 g, 180 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (400 mL)을 넣은 후, 용액을 -78℃까지 냉각시키고, LiHMDS (261 mL, 261 mmol)를 드롭하였다. 드롭 완료 후 실온까지 승온시키고, 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서 다시 -78℃까지 냉각시키고, 천천히 벤질옥시아세트알데히드 (46 g, 300 mmol)의 테트라하이드로푸란 (50 mL)용액을 드롭하였다. 반응액을 천천히 실온까지 승온시키고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)으로 ??칭반응시켰다. 이를 에틸아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸-4-메틸 (52 g, 수율: 73.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.73 -3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59-3.48 (m, 3H), 2.88 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.74 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/z 294.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00354
건조된 500 mL의 3구 비커에 순차적으로 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)피페리딘-1,4-디카르복실산-1-tert-부틸-4-메틸 (51.4 g, 130 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (500 mL) 용액을 넣은 후, 용액에 LiBH4 (11.44 g, 520 mmol)를 넣고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 NaHCO3 (200 mL)으로 반응을 ??칭시켰다. 에틸아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2S04로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (27 g, 수율: 57%)을 얻었다.
LC-MS: m/z 266.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(1,2-다이하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00355
건조된 500 mL 단구 비커에 순차적으로 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (27 g, 74 mmol), 메탄올 (270 mL) 및 Pd/C (20 g)를 넣은 후, 수소가스 풍선으로 3번 치환하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 농축하여 4-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (18.9 g, 수율: 93%)을 얻었다.
LC-MS: m/ z 176.1 [M+H]+.
단계 4: 4-하이드록시-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00356
건조된 500 mL 단구 비커에 순차적으로 4-(1,2-디하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (18.9 g, 69 mmol), 트리페닐포스핀 (25.2 g, 86.25 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (350 mL)을 넣고, 반응액을 0℃까지 냉각시키고 DEAD (12.46 mL, 86 mmol)를 넣었다. 이어서 실온까지 승온시키고 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화수(200 mL)를 넣어 반응을 ??칭시켰다. 이를 에틸아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 2% 구배의 메탄올/메틸렌클로라이드)로 정제하여, 4-하이드록시-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (13.2 g, 수율: 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (dd, J=10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 3H), 3.20 (dt, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=13.2, 9.2, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27-1.11 (m, 1H) ppm; LC-MS: m/ z 202.1[M-56+H]+.
단계 5: 4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00357
건조된 500 mL 단구 비커에 순차적으로 4-하이드록시-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (13.2 g, 51 mmol), 메틸렌클로라이드 (280 mL) 및 Dess-Martin 산화제(32.2 g, 76.5 mmol)를 넣고, 빙욕하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 NaHCO3:Na2S2O3 (1:1)의 포화용액 (200 mL)을 넣고, 유기층을 분리하며, 수층은 DCM (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하여. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 무색고체 4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (12 g, 수율: 92.1%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (d, J=13.6 Hz, 4H), 3.87 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.09 (ddd, J=13.5, 9.8, 3.5 Hz, 2H), 1.73 (ddd, J=13.9, 9.8, 4.3 Hz, 2H), 1.53 (d, J=15.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/ z 200.0 [M-56+H]+.
단계 6: (S)-4-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00358
실시예 3의 중간체 C-1A 단계 1과 같은 합성방법을 사용하여, 4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸를 환원성 아민화하여 백색고체 (S)-4-((R)-1-메틸에틸술피나미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=13.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (dd, J=9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.63 (q, J=6.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.90 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.71 (dt, J=16.6, 7.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/ z 361.1 [M-100]+.
단계 7: (R)-2-메틸-N-((S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1H)
Figure pct00359
실시예 3의 중간체 C-1A 단계 2와 같은 합성방법을 사용하여, (S)-4-((R)-1-메틸에틸술피나미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸에서 Boc 보호기를 제거한 후 백색고체 (R)-2-메틸-N-((S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 C-1H를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.30 (s, 1H), 5.23 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/ z 261.1 [M+H]+.
실시예 5: (R)-2-메틸-N-((R)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드의 합성 (C-1I)의 제조
단계 1: 3-메톡시프로프-1-인
Figure pct00360
교반된 프로프-2-인-1-올 (50 g, 892.8 mmol)의 수 (40 mL) 용액에 50% NaOH 수용액 (98.2 g)을 넣고, 반응혼합물을 70℃까지 가열하였다. 70℃보다 낮은 조건하에 디메틸설페이드 (67.4 g, 535.7 mmol)를 천천히 반응혼합물에 넣었다. 반응혼합물은 60℃하에 2시간 동안 교반하였다. 생성물은 60℃하에 반응물질로부터 증류하여 -70℃하에서 냉각된 수집병에 수집하였다. 이 증류물은 염화칼슘으로 밤새 건조시키고, 다시 증류하여, 3-메톡시프로프-1-인 (30 g, 수율: 48%), 무색액체를 얻었다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.10 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.43 (t, J=2.0 Hz, 1H) ppm.
단계 2: 1-메톡시-1,2-프로파디엔
Figure pct00361
칼륨 tert-부톡사이드 (3.9 g, 35.7 mmol) 및 3-메톡시프로프-1-인 (50 g, 714.2 mmol)의 현탁액은 70℃하에 2시간 동안 교반하였다. 생성물은 50℃하에 반응물질로부터 증류하여 -70℃하에 냉각된 수집병에 수집되어 무색액체 1-메톡시프로판-1,2-디엔 (35 g, 수율: 70%)을 얻었다. 이 화합물은 KOH로 건조시켜 0℃를 유지하면서 보관하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H) ppm.
단계 3: 4-하이드록시-4-(1-메톡시프로판-1,2-디엔-1-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00362
-78℃하에, 교반된 1-메톡시프로판-1,2-디엔 (0.527 g, 7.5 mmol)이 THF (10mL) 중의 용액에 천천히 n-부틸리튬 (2.5M의 THF 용액) (2.8 mL, 7.0 mmol)을 드롭하고, 반응액은 이 온도하에 계속하여 30분 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸-4-카르보닐피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.0 mmol)의 THF (5mL) 용액을 반응혼합물에 넣고, -78℃에서 계속하여 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 ??칭시키고, 에틸아세테이트 (3×10mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 하에 농축하여, 갈색의 젤리상 물질 4-하이드록시-4-(1-메톡시프로프-1,2-디엔-1-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (1.0 g, 수율: 90%)을 얻었다.
단계 4: 4-메톡시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-엔-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00363
4-하이드록시-4-(1-메톡시프로판-1,2-디엔-1-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (6.0 g, 22.3 mmol)의 tert-부탄올 (60 mL) 중의 교반용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (12.5 g, 111.5 mmol) 및 디시클로헥실-18-크라운-6 (0.42 g, 1.1 mmol)을 넣었다. 반응혼합물을 환류시키면서 9시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 5% HCl (pH=7.0)로 중화시키며, 에틸아세테이트 (3×150 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여액을 감압농축하여 4-메톡시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (4.0 g)을 얻었으며, 상기 화합물은 정제가 필요 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.56 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.45-1.26 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 214 [M-55]+.
단계 5: 4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00364
4-메톡시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-3-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (38.0 g, 141.3 mmol) 및 p-TSA.H2O (29.6 g, 155.4 mmol), 아세톤 (400 mL)의 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하였고, 반응혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 ??칭시키고, 에틸아세테이트 (3×500 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 식염수 (1000 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며, 감압 농축하여 갈색의 젤리상 4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (25 g)을 얻었으며, 상기 화합물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LCMS: m/z 278 [M+Na]+.
단계 6 및 7: (R)-2-메틸-N-((R)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드의 합성 (C-1I)
Figure pct00365
실시예 3의 중간체 C-1A와 같은 합성방법에 따라, 케톤 중간체 4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸는 환원성 아민화로 Boc 보호기를 제거한 후 (R)-2-메틸-N-((R)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1I)를 합성하여 얻었다. LCMS: m/z 261 [M+Na]+.
실시예 6: (R)-2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1J)의 제조
단계 1: (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온산에틸
Figure pct00366
(S)-2-하이드록시프로피온산에틸 (30 g, 254 mmol)의 메틸렌클로라이드 (300 mL) 용액에 이미다졸 (2.75 g, 304.9 mmol)을 넣어 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (46.0 g, 304.9 mmol)를 여러 번에 나누어 넣고, 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 TLC 분석에 의해 판단한 후, 반응혼합물을 물로 ??칭시키고 메틸렌클로라이드 (2×100 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여, 무색액체상태인 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온산에틸 (50 g, 수율 84%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32-4.27 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H) ppm.
단계 2: (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온알데히드
Figure pct00367
-78℃하에 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온산에틸 (25 g, 107.6 mmol)의 디에틸에테르 (500 mL)용액에 천천히 수소화디이소부틸 알루미늄 (1M 헥산 용액) (129 mL, 129.1 mmol)를 드롭하고, -78℃하에 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 TLC 분석에 의해 확인한 후, 반응혼합물을 -40℃까지 따뜻하게 하고, 반응은 로셸염 (1 L)의 포화 수용액으로 ??칭시키고, 이어서 디에틸에테르 (500 mL)를 넣었다. 수득된 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서 디에틸에테르 (200 mL)로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 감압 농축하여, (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판알데히드 (19 g, 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H) ppm.
단계 3: 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1, 4-디카르복실산1-(tert-부틸)
Figure pct00368
0℃하에 교반된 1-(tert-부틸)-4-에틸피페리딘-1, 4-디카르복실레이트 (30 g, 116.6 mmol)의 THF (250 mL) 용액에 리튬디이소프로필아미드 (2M, THF) (93.3 mL, 186.6 mmol)를 넣고, 계속하여 0℃하에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판알데히드 (22 g, 116.6 mmol)의 THF (50 mL) 용액을 넣었다. 수득된 반응혼합물은 0℃하에 1시간 동안 교반한 후, 실온 하에서 1시간 동안 유지하였다. 반응이 완료되었음을 TLC 분석에 의해 판단한 후, 반응혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭시키고 에틸아세테이트 (2×250 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 물 (150 mL), 식염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여. 조질의 생성물은 실리카겔 (60 내지 120 메쉬) 크로마토그래피 방법으로 정제하고, 25% 에틸아세테이트는 석유에테르 중의 용매구배 혼합물을 용리제로 하여, 담홍색 오일상의 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카르복실산1-(tert-부틸) (17 g, 수율: 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29-4.09 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 3H), 1.12 (d, J=4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 346 [M-100]+.
단계 4: ((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00369
교반된 용액에 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1, 4-디카르복실산1-(tert-부틸) (5 g, 11.21 mmol)의 THF (50 mL) 중의 용액에 LiBH4 (0.73 g, 33.65 mmol)를 여러 번에 나누어 넣고 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 ??칭시키고, 실온하에 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 수층은 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 조질의 생성물은 실리카겔 (100 내지 200 목) 크로마토그래피로 정제하여, 25% 에틸아세테이트의 석유에테르 용액의 구배혼합물을 용리제로 하여, ((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (3 g, 수율: 66%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 11H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85 (m, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm; LC-MS: m/z 404.3 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00370
((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (25 g, 61.93 mmol)의 THF (500 mL) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1M의 THF) (93 mL, 92.89 mmol)를 넣고, 수득된 반응혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 TLC 분석에 의해 판단한 후, 반응혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 ??칭시키고 에틸아세테이트 (2×500 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물은 실리카겔 (60 내지 120 목) 크로마토그래피법으로 정제하여 조질의 생성물을 얻었으며, 석유에테르 중 70 내지 90% 에틸아세테이트의 용매 구배혼합물을 용리제로 하여, 무색액체인 4-((2S)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (12 g, 수율: 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.72 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 4H), 3.11-2.98 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 11H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 290.1 [M+H]+.
단계 6: (3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00371
0℃하에 교반된 NaH (60%, 미네랄오일 중에서) (1.45g, 60.5 mmol)의 THF (30mL) 현탁액에 4-((2S)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (5 g, 17.3 mmol) 및 p-톨로엔설포닐클로라이드 (3.29 g, 17.3 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 넣고, 수득된 반응혼합물을 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물은 -20℃하에 포화 NH4Cl 용액 (250 mL)으로 ??칭시키고, 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물은 실리카겔 (100 내지 200 목) 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하고, 석유에테르 중의 40%의 에틸아세테이트를 사용하여 용매 구배 혼합물을 용리제로 하여, (3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.1 g, 수율: 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.62 (m, 5H), 3.43 (d, J=6.0, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 11H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 172.2 [M-100]+.
단계 7: (S)-tert-부틸-3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00372
(3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.1 g, 7.74 mmol)을 테트라하이드로푸란 (50 mL) 용액에 넣고, 1시간 동안 유지하면서 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 수득된 잔여 생성물은 실리카겔 (100 내지 200 메쉬) 크로마토그래피 방법으로 정제하고, 석유에테르 중의 30% 에틸아세테이트를 사용한 용매 구배 혼합물을 용리제로 하였고, 이어서 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리제로 하여 프래쉬 크로마토그래피 방법으로 정제하여 (S)-tert-부틸-3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.2 g, 수율: 57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 1 H), 3.03-2.97 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.42-1.45 (m, 10H), 1.32 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 214.1 [M-55]+.
단계 8: (3S,4S)-4-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00373
(S)-tert-부틸-3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.2 g, 4.46 mmol)의 THF (15 mL)의 교반용액에 각각 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.07g, 8.91 mmol) 및 티탄산테트라에틸 (4.07g, 17.84 mmol)을 넣었다. 수득된 반응혼합물은 90℃하에 20시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 -4℃까지 냉각시키고, MeOH (2 mL)를 넣은 후, LiBH4 (282 mg, 12.99 mmol)를 여러 번에 나누어 넣고, 같은 온도 하에서 1시간 동안 유지하면서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 0℃하에 포화 식염용액으로 ??칭시키고, 실온 하에 15분 동안 교반하였다. 여과하고, 용액으로 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물은 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리제로 하고 용리제의 GRACE 프래쉬 크로마토그래피를 정제하여 조질의 생성물을 얻었고, 얻은 (3S,4S)-4-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1.2 g, 수율: 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20-4.15 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 11H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 375.2 [M+H]+.
단계 9: (R)-2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1J)
Figure pct00374
(3S,4S)-4-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1.1 g, 2.936 mmol)의 메틸렌클로라이드 (10 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.12 mL, 14.68 mmol)을 드롭하고 실온 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물을 0.1% 포름산 및 아세토니트릴의 크로마토그래피법으로 정제하여, (R)-2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 C-1J (850 mg, 수율: 72%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (brs, D2O Exchangeable, 1H), 8.30 (brs, D2O Exchangeable, 1H), 5.28 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 275.2 [M+H]+.
실시예 7: 중간체 (R)-2-메틸-N-((1R)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1K)의 제조
단계 1: 2-메틸-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00375
0℃에서, 질소 가스 보호 조건하에, 100 mL의 건조된 단구 비커에 순차적으로 1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1 g, 3.95 mmol) 및 건조된 테트라하이드로푸란(15 mL)을 넣은 후, 천천히 LiHMDS (3.95 ml, 3.95 mmol)를 드롭하고, 이 온도하에 1시간 동안 교반한 후, 여기에 요오드화메틸 (0.25 mL, 3.95 mmol)을 넣고, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화중탄산나트륨 용액으로 반응을 ??칭시키고, 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하여 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 20% 구배의 에틸아세테이트 /석유에테르)로 정제하여 2-메틸-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸을 얻었다. LCMS: m/z 368.0 [M+H]+.
단계 2 및 3: (R)-2-메틸-N-((1R)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1K)
Figure pct00376
실시예 3 중간체 C-1A와 동일한 합성방법에 따라, 케톤중간체 2-메틸-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸은 환원성 아민화에 의해 Boc 보호기를 제거한 후 (R)-2-메틸-N-((1R)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 C-1K를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.07-4.97 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.81-2.61 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.02-1.34 (m, 8H), 1.25-1.20 (m, 9H), 1.06-0.99 (m, 3H) ppm; LCMS: m/z 273.0 [M+H]+.
실시예 8: (R)-N-((R)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (C-1L)의 제조
단계 1: 3, 3-디메틸-4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00377
질소 가스 보호 하에, -78℃의 4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (5 g, 19.6 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 천천히 LiHMDS (1M, THF 중; 19.6 mL, 19.6 mmol)를 드롭하고 -78℃를 유지하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 실온이 될 때까지 승온시키고, 여기에 요오드화메틸 (1.22 mL, 19.6 mmol)을 여러 번에 나누어 넣었다. 수득된 반응혼합물을 실온 하에 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 (150 mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액 (150 mL)으로 ??칭시킨 후, 에틸아세테이트 (2×300 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 15% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3,3-디메틸-4-카르보닐기1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1 g, 수율: 18%) 및 3-메틸-4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (0.7 g, 수율: 14%)을 얻었다.
3,3-디메틸-4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸:
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (brs, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.14 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 306 [M+Na]+.
3-메틸-4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 (brs, 2H), 3.67 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.75-1.46 (m, 13H), 1.15 (d, J=7.2 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 292 [M+Na]+.
단계 2: (S)-4-((tert-부틸설피닐)이미노)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00378
교반된 3, 3-디메틸-4-카르보닐-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.0 g, 7.1mmol)의 THF (5.0mL) 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.56 g, 21.2 mmol) 및 티탄산테트라에틸 (8.05 g, 35.3 mmol)을 넣었다. 수득된 반응혼합물을 90℃하에 48시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 메탄올 (10 mL)로 ??칭시키고, 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석한 후, 규조토로 여과하고, 농축하여 수득된 조질의 제품은 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리제로 한 역상 플래쉬 크로마토그래피로 분리하여, (S)-4-((tert-부틸설피닐)이미노)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1.5g, 수율: 55%)을 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10-3.88 (brs, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.04 (brs, 2H), 1.70-1.59 (m, 5H), 1.46-1.41 (m, 14H), 1.24-1.14 (m, 9H) ppm; LCMS: m/z 331 [M-55]+.
단계 3: (R)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 및 (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸)
Figure pct00379
(S)-4-((tert-부틸설피닐)이미노)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1.5 g, 3.88 mmol)의 MeOH: THF (3:1; 30 mL)의 혼합용매에 NaBH4 (886 mg, 23.3 mmol)를 넣은 후 가열하면서 환류시키며 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 부분용매를 10 mL까지 농축시키고, 이어서 혼합물을 빙수 (100 mL)에 넣어 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전을 여과하여 제거한 후 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합병된 유기층은 건조하여 농축하였다. 수득된 조질의 물질은 분리정제 후 (R)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (350 mg, 수율: 23%) 및 (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (350 mg, 수율: 23%) 및 상기 양자의 혼합물 (400 mg, 수율: 28%)을 얻었다.
(S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (brs, 2H), 3.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.22 (d, J=10 Hz, 1H), 3.07-3.00 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.03 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 411 [M+Na]+; [α]25 D=+19.62 (c 0.25, MeOH); retention time:1.835 min
(R)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03-3.93 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.30 (brs, 1H), 3.11-2.96 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, merged in DMSO, 2H) 1.43 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 411 [M+Na]+; [α]25 D=-43.56 (c 0.25, MeOH); retention time:2.009 min.
단계 4: (R)-N-((R)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (C-1L)
Figure pct00380
실시예 6의 중간체 C-1J를 합성하는 단계 9와 동일한 합성방법을 사용하여, (R)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸에서 Boc 보호기를 제거한 후 (R)-N-((R)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 C-1L을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.92 (d, D2O Exchangeable, J=11.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.09 (d, J=12.0, 1H), 3.00-2.89 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 289 [M+H]+ .
실시예 9: (R)-N-((S)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (C-1M)의 제조
Figure pct00381
실시예 6 중간체 C-1J를 합성하는 단계 9와 동일한 합성방법을 사용하여, (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸에서 Boc 보호기를 제거한 후 (R)-N-((S)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 C-1M을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (brs, D2O Exchangeable, 1H), 8.40 (brs, D2O Exchangeable, 1H), 5.27 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 289 [M+H]+.
실시예 10: 중간체 (R)-2-메틸-N-((1R)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1N)의 제조
단계 1: 4-아크릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00382
건조된 1 L 비커에 순차적으로 4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(35.0 g, 164 mmol), 리튬 tert-부톡사이드(15.77 g, 197 mmol) 및 아릴브로마이드(11.54 mL, 189 mmol) 및 DMF(328 mL)를 넣고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액:H2O (1:1, 500 mL)가 함유된 분리깔때기에 부어넣고, 이를 Et2O (5×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 25% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 무색의 오일상 4-아크릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(24 g, 수율: 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ　9.52 (s, 1H), 5.53-5.76 (m, 1H), 4.96-5.19 (m, 2H), 3.80 (br.s., 2H), 2.97(t, J=11.49 Hz, 2H), 2.26 (d, J=7.33 Hz, 2H), 1.95 (dt, J=13.71, 3.13 Hz, 2H), 1.38-1.58 (m, 11H) ppm.
단계 2: 4-아릴-4-(1-하이드록시아릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (C-1N-c)
Figure pct00383
건조된 1 L의 3구 플라스크에 순차적으로 4-아릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (24 g, 95 mmol) 및 THF (300 mL)를 넣고, 이 용액을 -78℃까지 냉각시키며 질소 가스 보호 하에 천천히 비닐마그네슘브로마이드 (1 M THF 중, 118 mL, 118 mmol)를 드롭하였다. 1시간 내에, 수득된 용액을 천천히 실온까지 승온시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(250 mL)이 함유된 분리깔때기에 넣고, 이를 EtOAc(4×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 4-아크릴-4-(1-하이드록시아릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (26.7 g)을 얻었으며, 더한층 정제하지 않고 바로 이 화합물을 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.05-5.83 (m, 2H), 5.32-5.21 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.08 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.12 (ddd, J=13.8, 10.4, 3.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J=14.3, 7.8 Hz, 1H), 2.20 (dd, J=14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.60 (q, J=4.3 Hz, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm.
단계 3: 4-아크릴로일-4-아릴피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00384
건조된 1 L의 3구 플라스크에 순차적으로 4-아릴-4-(1-하이드록시아릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (26.7 g, 95 mmol), Dess-Martin 산화제 (44.3 g, 105 mmol) 및 무수메틸렌클로라이드 (380 mL)를 넣고, 상기 혼합물을 실온 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 혼합물을 NaHCO3:Na2SO3 포화 수용액(1:1, 300 mL)이 함유된 분리깔때기에 부어넣고, 이어서 DCM (4×50 mL)으로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 백색고체를 얻었다. 백색고체는 석유에테르(250 mL)에 현탁되어 있으며 20분 동안 초음파처리 되었다. 백색의 현탁액을 규조토쿠션으로 여과하고 또한 감압 하에 제거하며, 여액을 감압농축하여 황색의 오일상 4-아크릴로일-4-아릴피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(25 g, 2 단계 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (dd, J=16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=10.3, 1.9 Hz, 1H), 5.55 (ddt, J=17.5, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.31 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.08 (d, J=13.8 Hz, 2H), 1.47-1.41 (m, 11H) ppm.
단계 4: 1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00385
건조된 1 L의 3구 플라스크에 순차적으로 4-아크릴로일-4-아릴피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (25 g, 89.6 mmol), 톨루엔(탈기탈기된, 850 mL) 및 Grubbs' 2세대 촉매제(2.02 g, 2.38 mmol)의 톨루엔(탈기된, 100 mL) 용액을 넣었다. 얻은 혼합물을 85℃에서 질소 가스 보호 하에 45분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 하에 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 갈색의 고체 1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (19 g, 83 mmol)을 얻었다. 이 화합물 및 DDQ (565 mg, 2.49 mmol)의 톨루엔(540 mL) 용액을 실온 하에 15분 동안 교반하였다. 수득된 밝은 빨간색 용액을 규조토큐션으로 여과하였다. 숯(100 g)을 넣어, 수득된 현탁액을 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 쿠션으로 여과하고, 여액을 감압농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 백색고체 1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸(12 g, 수율: 53.3%)을 얻었다.
단계 5: 3-메틸-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00386
질소 가스 보호하의 250 mL의 건조된 3구 플라스크에 순차적으로 CuI (3.8 g, 20 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 (100 mL)을 넣고, 상기 용액을 -20℃까지 냉각시키며, 용액에 천천히 MeLi (1.6 M의 THF 용액, 25 mL, 40 mmol)을 드롭하고, 드롭 완료 후 반응액을 -20℃에서 용액이 투명해질 때까지 반응시켰다. 이어서 이 온도하에 천천히 1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (2.51 g, 10 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 (20 mL)을 드롭하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 NH4Cl수용액이 함유된 분리깔때기에 부어넣고, 이를 에틸아세테이트(3×15 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 여액을 감압농축하여 실리카겔크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3-메틸-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (1.6 g, 수율: 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.96 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.9 Hz, 3H) ppm.
단계 6 및 7: (R)-2-메틸-N-((1R)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1N)
Figure pct00387
중간체 C-1J를 합성하는 단계 8 및 9와 동일한 합성방법을 사용하여, 케톤 중간체 3-메틸-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸을 환원성 아민화로 Boc 보호기를 제거한 후 (R)-2-메틸-N-((1R)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 C-1N을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.04-2.95 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 1.93-1.57 (m, 5H), 1.52-1.27 (m, 13H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 273 [M+H]+.
실시예 11: 중간체: (R)-2-메틸-N-((1R, 3R)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1O)의 제조
단계 1: (R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00388
건조된 100 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 CuCl (19 mg, 0.19 mmol), (s)-TolBlNAP (129 mg, 0.19 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(18 mg, 0.19 mmol) 및 THF(9 mL)를 넣고, 혼합물을 실온 하에 30분 동안 교반하였다. B2Pin2 (1.78 g, 7.01 mmol)의 THF (2.5 mL) 용액을 넣어, 얻은 혼합물을 실온 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서 1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (1.60 g, 6.37 mmol)의 THF (9 mL) 용액을 넣은 후, MeOH (0.53 mL, 12.74 mmol)를 얻었다. 얻은 혼합물을 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, H2O (20 mL)를 넣은 후, 붕산나트륨 (4.84 g, 32 mmol)을 넣고, 얻은 혼합물을 실온 하에 격렬하게 l시간 동안 교반하였다. 수득된 녹색 현탁액을 규조토 쿠션으로 여과하고, NaHCO3 포화수용액: Na2SO3 포화수용액 (40 mL)이 함유된 분리깔때기에 부어넣고, EtOAc (4×40 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 여액을 감압농축하여 조질의 생성물 (R)-3-하이드록시-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸을 얻었다.
100 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 조질의 제품 (R)-3-하이드록시-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (이론양, 6.37 mmol), 이미다졸 (650 mg, 9.56 mmol), TBSCl (1.20 g, 7.96 mmol) 및 DMF (16 mL)를 넣고, 이 혼합물은 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (30 mL)이 함유된 분리깔때기에 부어넣고, 이를 에틸아세테이트 (5×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며 또한 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 무색의 오일상 (R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1.26 g, 수율: 51.6%)을 얻었다.
LCMS: m/z 328 [M-56+H]+.
단계 2: (1R, 3R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00389
중간체 C-1J를 합성하는 단계 8과 동일한 합성방법으로, 케톤 중간체 (R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸를 환원성 아민화 후 백색고체 (1R, 3R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1.24 g, 수율: 77%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (s, 1H), 3.84 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.77 (td, J=12.7, 12.0, 3.0 Hz, 2H), 2.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.72-1.54 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.19 (d, J=2.5 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), -0.03 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 488.9 [M+H]+.
단계 3: (R)-N-((1R, 3R)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (C-1O)
Figure pct00390
빙욕하에 (1R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (49 mg, 0.1 mmol)의 1, 4-디옥산 (1mL) 용액에 농황산 (0.023ml, 0.4 mmol)을 넣었다. 반응은 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 수산화나트륨 용액으로 PH=12가 되게끔 조정한 후, DCM (4×10mL)으로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 감압 하에 휘발물질을 제거하여, (R)-N-((1R, 3R)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 C-1O (20 mg, 수율: 70%)를 얻었다. LC-MS: m/ z 275 [M+H]+.
실시예 12: 중간체 (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3, 3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (C-1P)의 제조
단계 1: (1R, 3R)-1-아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00391
실온 하에 (1R,3R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (100 mg, 0.2 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 염산 1,4-디옥산 용액 (4M, 2 mmol, 0.5 mL)을 천천히 넣고, 반응액은 40℃하에 1시간 동안 가열 반응시켰다. 감압 하에 농축하여 (1R, 3R)-1-아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LC-MS: m/z 171.0
단계 2: (1R,3R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (C-1P-b)
Figure pct00392
상기 (1R,3R)-1-아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸(0.2 mmol)을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 용액에 용해시킨 후, (Boc)2O (109 mg, 0.5 mmol)를 넣고, 이어서 DIPEA(516 mg, 4.0 mmol)를 넣으며, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄으로 반응을 ??칭시키고, 이어서 에테르 (5×50 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 감압 하에 농축하여 조질의 생성물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, (1R,3R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 C-1P-b (60 mg, 2 단계 수율: 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.86-3.62 (m, 3H), 2.94 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.64-1.55 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 3H), 1.37 (d, J=4.9 Hz, 18H) ppm; LC-MS: m/z 393.2 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00393
0℃하에 (1R, 3R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (60 mg, 0.16 mmol)을 메틸렌클로라이드 (5 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 천천히 Dess-Martin(76 mg, 0.18 mmol)을 넣고, 반응액을 0℃로 유지하면서 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물 (4 mL)을 넣어 ??칭시킨 후, 메틸렌클로라이드 (5×50 mL)로 추출하며, 유기층을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 감압 하에 농축하여 수득된 조질의 생성물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (30 mg, 수율: 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.73 (t, J=12.7 Hz, 2H), 2.63 (dd, J=19.0, 8.1 Hz, 1H), 2.41 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.68 (td, J=12.9, 4.6 Hz, 1H), 1.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.39 (d, J=2.5 Hz, 18H), 1.26 (d, J=2.9 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 369.1[M+H]+.
단계 4: (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3, 3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00394
(R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-카르보닐기8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (80 mg, 0.22 mmol)을 메틸렌클로라이드 (10 mL)에 용해시킨 후, DeoxoFluor (162 μL, 0.88 mmol)를 넣고, 반응액을 50℃에서 계속하여 가열하면서 48시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 0℃하에 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭시키고, 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 하에 농축하여 (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (46 mg, 수율: 54%)을 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=24.5, 15.9 Hz, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.21 (td, J=17.7, 16.8, 9.6 Hz, 1H), 2.06-1.86 (m, 2H), 1.60 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.38 (d, J=4.0 Hz, 21H) ppm; LC-MS: m/z 391.1 [M+H]+
단계 5: (R)-1-아미노)-3, 3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸 (C-1P)
Figure pct00395
실온 하에 (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3, 3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (46 mg, 0.12 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액에 천천히 염산 1, 4-디옥산용액 (4 M, 1.2 mmol, 0.3 mL)을 넣고, 반응액을 실온 하에 1시간 동안 반응시켰다. 감압 하에 농축하여 (R)-1-아미노)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸(C-1P)을 얻었다. LC-MS: m/z 191.1 [M+H]+.
실시예 13: 중간체 1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (C-2A)의 제조
단계 1: 1-하이드록시-1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00396
0℃하에 1-카르보닐-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (500 mg, 2.0 mmol)의 톨루엔 (20 mL)용액에 천천히 메틸마그네슘브로마이드의 테트라하이드로푸란용액 (1 M, 2.2 mmol, 2.2 mL)을 드롭하고, 반응액을 0℃에서 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭시키고, 이어서 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 감압 하에 농축하여 수득된 조질의 생성물은 실리카겔크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 1-하이드록시-1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (410 mg, 수율: 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16-4.04 (m, 2H), 3.12-2.56 (m, 2H), 1.98-1.49 (m, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.16 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 270.2 [M+H]+.
단계 2: N-(1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)아세트아미드
Figure pct00397
1-하이드록시-1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸(410 mg, 1.52 mmol)을 아세토니트릴 (1.82 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 농황산 (1.56 mL)을 넣고, 이어서 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 빙수에 부어넣은 후, NaOH(50%) 수용액으로 pH=12가 되게끔 알칼리화시키고, 이어서 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 감압 하에 농축하여 수득된 조질의 생성물 N-(1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)아세트아미드 (260 mg, 수율: 81%)을 얻었으며, 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LC-MS: m/z 211.0 [M+H]+.
단계 3: 1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (C-2A)
Figure pct00398
실온 하에 조질의 생성물 N-(1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)아세트아미드 (260 mg, 1.23 mmol)를 6 M의 염산용액 (5 mL)에 용해시키고, 반응액을 마이크로파로 가열하는 조건 하에 120℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 완료 후, 반응액을 감압 하에 농축한 후 동결 건조하여 조질의 생성물 1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 C-2A (200 mg, 수율: 97%)를 얻었으며, 조질의 생성물은 정제하지 않고 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LC-MS: m/z 169.1 [M+H]+.
실시예 14: 중간체 tert-부틸(4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트 (C-3A)의 제조
단계 1: 메틸1-벤질-4-에틸피페리딘-메틸-4-카르복실레이트
Figure pct00399
질소 가스 보호 하에 -78℃에서 메틸1-벤질피페리딘-메틸-4-카르복실레이트 (1 g, 4.3 mmol)의 테트라하이드로푸란 (10 mL) 용액에 천천히 LDA의 테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 5.1 mmol, 5.1 mL)을 넣고, 반응액은 -78℃하에 계속하여 1시간 동안 교반한 후, 천천히 요오드화에틸 (795 mg, 5.1 mmol)의 테트라하이드로푸란 (1 mL)을 넣고, 반응액은 계속하여 -78℃하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭시킨 후, 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 감압 하에 농축하여 수득된 조질의 생성물은 실리카겔크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 메틸1-벤질-4-에틸피페리딘-메틸-4-카르복실레이트 (800 mg, 수율: 71%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 262.2 [M+H]+.
단계 2: 1-벤질-4-에틸피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00400
메틸 1-벤질-4-에틸피페리딘-4-카르복실레이트(800 mg, 3.23 mmol)를 에탄올의 수용액 (에탄올:물=4:1, 20 mL)에 용해시킨 후, NaOH (517 mg, 12.9 mmol)에 넣고, 이어서 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 하에 농축하고, 이어서 1 N의 염산으로 pH=3이 되게끔 산성화시킨 후, 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하고, 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 감압 하에 농축하여 생성물 1-벤질-4-에틸피페리딘-4-카르복실산 (720 mg, 수율: 90%)을 얻었으며, 상기 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있다.
LC-MS: m/z 248.2 [M+H]+.
단계 3: 1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00401
실온에서 1-벤질-4-에틸피페리딘-4-카르복실산 (250 mg, 1.0 mmol)을 tert-부탄올 (5 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (306 mg, 3.0 mmol) 및 디페닐아지드포스페이트 (330 mg, 2.0 mmol)넣고, 이어서 반응액을 8시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 완료 후, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 이어서 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었고, 실리카겔크로마토그래피(0 내지 70% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (160 mg, 수율: 50%)을 얻었다.
LC-MS: m/z 319.2 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 (4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00402
실온 하에 1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (160 mg, 0.5 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시킨 후, Pd/C (16 mg, 10%)를 넣고, 반응액을 수소 가스 분위기 하에 16시간 동안 반응시켰다. 규조토로 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하며, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트 (110 mg, 수율: 95%)를 얻었다. 상기 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있다.
LC-MS: m/z 229.2 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트 (C-3A)
Figure pct00403
실온 하에 tert-부틸 (4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트 (110 mg, 0.5 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시킨 후, 염산 1,4-디옥산용액 (4 N, 5 mmol, 1.1 mL)을 넣고 반응액은 실온 하에 2시간 동안 교반하며, 감압 하에 농축하여 생성물 tert-부틸 (4-에틸피페리딘-4-일)카바메이트 (C-3A) (50 mg, 수율: 95%)를 얻었으며, 이 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LC-MS: m/z 128.2 [M+H]+.
실시예 15: 중간체 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (C-4A)의 제조
단계 1: 1-벤조일-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00404
질소 가스 조건하에, 100 mL의 건조된 단구 플라스크에 순차적으로 4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (496 mg, 4 mmol), DCM (10 mL) 및 트리에틸아민 (611 mg, 6 mmol)을 넣은 후, 실온 하에 천천히 벤조일클로라이드 (670 mg, 4.8 mmol)를 드롭하였다. 혼합물을 실온하에 1시간 동안 더한층 교반시키고, TLC로 원료 반응이 완료될 때까지 반응을 모니터링하였다. 1N HCl 용액으로 반응을 ??칭 시킨 후, 메틸렌클로라이드 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하여 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트 /석유에테르)로 정제하여 1-벤조일-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (650 mg, 수율: 70.72%)을 얻었다.
LC-MS: m/z 229 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 1-벤조일-((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00405
0℃에서, 질소 가스 조건하에, 100 mL의 건조된 플라스크에 순차적으로 1-벤조일-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (650 mg, 2.85 mmol), 염화니켈헥사히드레이트 (135 mg, 0.67 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트 (1.86 g, 8.54 mmol) 및 메탄올 (12 mL)을 넣고, 여기에 수소화붕소나트륨 (754 mg, 20 mmol)을 넣었다. 이어서 반응액을 실온 하에 12시간 동안 교반시키고, TLC로 원료 반응이 완료될 때까지 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응액을 농축하고 메틸렌클로라이드 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하며 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 tert-부틸 1-벤조일-((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (620 mg, 수율: 65.50%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 333 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (C-4A)
Figure pct00406
100 mL의 단구플라스크에 순차적으로 tert-부틸((1-벤조일-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (620 mg, 1.87 mmol), 에탄올(8 mL) 및 7N NaOH (2 mL)를 넣은 후, 질소 가스 보호 하에 혼합물을 90℃까지 가열하여 8시간 동안 교반하며, 혼합물은 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 물로 희석한 후 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하여 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트 /석유에테르)로 정제하여 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 C-4A (300 mg, 수율: 70.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J=30.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (dd, J=16.2, 7.0 Hz, 2H), 1.10 (d, J=12.8 Hz, 2H), 0.81 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 229 [M+H]+.
실시예 16: 중간체 tert-부틸((4-페닐피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (C-4B) 의 제조
단계 1: 4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00407
0℃하에, tert-부틸 (2-클로로에틸)카바메이트 (2 g, 8.26 mmol) 및 2-페닐아세토니트릴 (968 mg, 8.26 mmol)의 무수 DMF (20 mL) 용액에 NaH (60%가 메네랄오일에 분산되어 있음, 1.6 g, 41.3 mmol)를 여러 번에 나누어 넣었다. 반응혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 빙수 (30 mL)를 넣어 ??칭시킨 후, 3×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 포화 식염수 (2×50 mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(500 mg, 수율: 21%)을 얻었다.
LCMS: m/z 187.2 [M-100]+.
단계 2: 4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00408
4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (0.5 g, 1.75 mmol)을 20 mL의 메탄올에 용해시킨 후, 팔라듐카본 (50 mg)을 넣어, 반응액을 수소 가스 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (0.4 g, 수율: 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.58 (brs, 2H), 2.21 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/z 191.0 [M-100]+.
단계 2: (4-페닐피페리딘-4-일)메틸아민 (C-4B)
Figure pct00409
4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (0.4 g, 1.37 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시킨 후, 실온 하에 염산 1,4-디옥산용액 (4 M, 13.7 mmol)을 넣어, 반응액을 실온에서 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에 농축하여 (4-페닐피페리딘-4-일)메틸아민 C-4B (0.25 g, 수율: 95%)를 얻었고, 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LC-MS: m/z 191.2 [M+H]+.
실시예 17: 중간체 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-티올나트륨 (F-1A)의 제조
단계 1: tert-부틸 (6-클로로피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00410
질소 가스 보호 하에 건조된 250 mL의 3구 플라스크에 6-클로로피리딘-2-아민 (8 g, 62.2 mmol) 및 THF (80 mL)를 넣고, 혼합물은 0℃에서 10분 동안 교반한 후, NaHDMS (124.4 mL, 1.0 M in THF)를 넣고, 이어서 시스템을 0℃로 유지하면서 천천히 디-tert-부틸디카보네이트 (16.3 g, 74.7mmol)의 테트라하이드로푸란 (50mL) 용액을 넣고, 계속하여 0℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, H2O (40 mL)를 넣고, 이어서 EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며 또한 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 10% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, tert-부틸 (6-클로로피리딘-2-일)카바메이트 (7 g, 수율: 49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 7.79-7.58 (m, 2H), 7.02 (dd, J=5.5, 2.9 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 288.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸(5, 6-디클로로피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00411
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸(6-클로로피리딘-2-일)카바메이트 (7 g, 30.6 mmol) 및 N, N-디메틸포름아미드 (50 mL)를 넣고, 혼합물은 실온 하에 10분 동안 교반한 후, N-클로로숙신이미드 (4.50 g, 33.67 mmol)를 넣고, 혼합물은 100℃하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액의 온도를 실온까지 낮추고 H2O (50 mL)를 넣은 후, 에틸아세테이트 (3×80 mL)로 추출하며, 이어서 포화 염화리튬 수용액 (2×40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 5% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, tert-부틸 (5, 6-디클로로피리딘-2-일)카바메이트 (5.3 g, 수율: 65.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 1.51 (s, 9H); LCMS: m/z 207.1 [M-55]+.
단계 3: tert-부틸(5, 6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00412
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸(5, 6-디클로로피리딘-2-일)카바메이트 (5.3 g, 20.14 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (50 mL)을 넣고, -78℃하에 천천히 n-부틸리튬 (44.3 mmol, 2.5M in THF)을 드롭하였고, 반응액은 상기 온도 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 천천히 요오드 (3.07 g, 24.17mmol)의 테트라하이드로푸란 (20 mL) 용액을 드롭하고, 상기 반응도 -78℃에서 계속하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, H2O (50 mL)를 넣고, 이어서 EtOAc (3×80 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 5% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, tert-부틸(5, 6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트 (4.3 g, 수율: 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 334.1 [M-55]+.
단계 4: 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸
Figure pct00413
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 tert-부틸(5, 6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트 (3.2 g, 8.22 mmol), 팔라듐 아세테이트 (92 mg, 0.41 mmol), Xantphos (285 mg, 0.49mmol), DIPEA (2.12g, 16.46 mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 넣었다. 상기 반응혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 여과 및 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 30% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (3 g, 수율: 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 326.3[M-55]+.
단계 5: 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-티올나트륨 (F-1A)
Figure pct00414
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 및 테트라하이드로푸란 (30 mL)을 넣은 후, 다시 실온에서 나트륨에톡시드의 에탄올용액 (21%, 6 mL)을 드롭하며, 이 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 메틸렌클로라이드 (10mL)를 넣었고, 대량의 갈색 고체가 석출되며, 여과하고, 메틸렌클로라이드로 세척하며, 건조 후 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-티올나트륨 F-1A (2.1 g, 수율: 84%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 1.41 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 262.2 [M-55]+.
실시예 17의 합성방법에 따라, 유사한 중간체 원료로 반응시켜 하기 중간체 F-1B, F-1C, F-1D, F-1E, F-1F, F-1G, F-1H, F-1I, F-1J, F-1K, F-1L, F-1M, F-1N, F-1O, F-1P를 얻었다.
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
실시예 18: 중간체 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 (F-1Q)의 제조
단계 1: 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸
중간체 F-1G를 합성하는 과정에서 수득한 중간체 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸을 하기 반응에 사용하였다.
Figure pct00418
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (500 mg, 1.88 mmol), Pd(PPh3)4 (217 mg, 0.188 mmol), 트리메틸보록산 (354 mg, 2.82 mmol), 탄산칼륨 (389 mg, 2.82 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 넣었다. 상기 반응혼합물은 질소 가스 보호 하에 100℃에서 가열하면서 6시간 동안 교반하였다. 여과하고 또한 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (320 mg, 수율: 69%)를 얻었다.
단계 2: 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 (F-1Q)
Figure pct00419
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (320 mg, 1.30 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 넣은 후, 다시 실온하에 나트륨에톡시드의 에탄올 용액 (21%, 2 mL)을 드롭하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 메틸렌클로라이드 (10mL)를 넣어, 대량의 갈색 고체가 석출되며, 여과하고, 메틸렌클로라이드로 세척하며, 건조 후 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 F-1Q (200 mg, 수율: 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 160.0 [M+H]+.
실시예 18의 합성방법에 따라, 유사한 중간체 원료 반응으로 하기 중간체 F-1R을 얻었다.
Figure pct00420
실시예 19: 중간체 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 (F-1S)의 제조
단계 1: 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸
중간체 F-1A를 합성하는 과정에서 수득한 중간체 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸을 하기 반응에 사용하였다.
Figure pct00421
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (600 mg, 1.57 mmol), [1, 1'-비스(tert-부틸포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 (103 mg, 0.157 mmol), 트리메틸보록산 (301 mg, 2.4 mmol), 탄산칼륨 (331 mg, 2.4 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL)을 넣었다. 상기 반응혼합물은 질소 가스 보호 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하면서 교반하였다. 여과하고 또한 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (420 mg, 수율: 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 361.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 (F-1S)
Figure pct00422
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (420 mg, 1.17 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 넣은 후, 다시 실온에서 천천히 나트륨에톡시드의 에탄올 용액 (21%, 2 mL)을 드롭하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 메틸렌클로라이드 (10 mL)를 넣어, 대량의 갈색 고체가 석출되고, 여과하고, 또한 메틸렌클로라이드로 세척하며, 건조 후 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 F-1S (320 mg, 수율: 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 275.0 [M+H]+.
실시예 20: 중간체 3-아미노-2-클로로벤젠티올염산염 (F-2A)의 제조
단계 1: 2-클로로-3-아미노벤젠티올 tert-부틸에스테르
Figure pct00423
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 2-클로로-3-플루오로아닐린 (5 g, 34.3 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (50 mL)을 넣은 후, 2-메틸프로판-2-티올 (8.66 g, 96.04 mmol) 및 탄산세슘 (22.36 g, 68.6 mmol)을 넣고, 반응혼합물을 120℃하에 가열하면서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 60mL 에틸아세테이트로 희석하고, 순차적으로 포화 염화리튬 수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 감압 농축하여 2-클로로-3-tert-부틸아미노벤젠티올 (6.04 g, 수율: 82%)을 얻었다.
LCMS: m/z 216.1 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-2-클로로벤젠티올염산염 (F-2A)
Figure pct00424
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-3-tert-부틸아미노벤젠티올 tert-부틸에스테르 (6.04 g, 28 mmol) 및 농염산 (50 mL)을 넣고, 반응혼합물은 45℃하에 가열하면서 8시간 동안 교반하였다. 자연적으로 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 계속하여 0℃까지 냉각시켜, 대량의 백색고체가 석출되며, 여과한 후, 순차적으로 농염산, 석유에테르로 세척하여 3-아미노-2-클로로벤젠티올염산염 F-2A (4.9 g, 수율: 90%)를 얻었다.
LCMS: m/z 160.0 [M+H]+.
실시예 21: 화합물 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 제조
단계 1: tert-부틸(1-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00425
질소 가스 보호 하에, 건조된 50 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 5-클로로-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘 E1 (50 mg, 0.18 mmol), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (77 mg, 0.36 mmol), DIEA(46 mg, 0.36 mmol) 및 NMP(5 mL)을 넣은 후, 90℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 수득된 잔류물을 물(10 mL)에 부어넣고, 실온 하에 5분 동안 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 MgSO4으로 건조시키고, 여과하며 또한 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 담황색고체 tert-부틸(1-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (70 mg, 수율: 43%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J=13.4 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J=13.3, 10.8, 2.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.65 (ddd, J=14.1, 10.7, 3.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 458.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00426
건조된 50 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 tert-부틸(1-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (70 mg, 0.15 mmol), 아이오딘화구리 (3 mg, 0.015 mmol), 1, 10-페난트롤린 (6 mg, 0.030 mmol), 2, 3-디클로로티오페놀 (32 mg, 0.18mmol), 인산칼륨 (66 mg, 0.30 mmol) 및 5 mL의 디옥산을 넣었다. 이 혼합물은 질소 가스 보호 하에 3시간 동안 가열 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 NH4Cl 용액(10 mL)을 넣었다. 이어서 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 60% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 담황색고체 tert-부틸(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (30 mg, 수율: 39%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 508.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00427
건조된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 tert-부틸(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (30 mg, 0.059 mmol) 및 염산의 1, 4-디옥산 용액(7 M, 5 mL)을 넣고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 조질의 생성물은 고성능 액체크로마토그래피로 정제하여 생성물 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (15 mg, 수율: 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.60 (t, J=4.2 Hz, 4H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.19 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 408.1 [M+H]+.
실시예 21의 합성방법을 사용하여, 시중에서 판매하거나 자체적으로 합성한 아민으로 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 22: 8-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-(1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘
Figure pct00428
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J=13.9, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J=12.8, 8.0, 3.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.04 (ddd, J=12.3, 8.1, 3.5 Hz, 2H), 1.93 (dt, J=20.5, 6.5 Hz, 6H) ppm; LC-MS: m/z 434.1 [M+H]+.
실시예 23: 화합물 8-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-(피페리딘-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘의 제조
Figure pct00429
건조된 50 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 5-클로로-8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘 B1 (50 mg, 0.15 mmol), 피페리딘 (20 mg, 0.23mmol), DIEA (39 mg, 0.3 mmol) 및 NMP(5 mL)를 넣은 후, 90℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 수득된 잔류물을 물(100 mL)에 넣고, 실온 하에 5분 동안 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하며, 고성능 액체크로마토그래피로 정제하여 생성물 tert-부틸((1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)메틸)카바메이트 (20 mg, 수율: 35%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J=5.6 Hz, 4H), 1.79-1.63 (m, 6H) ppm; LC-MS: m/z 378.7 [M+H]+.
실시예 23의 합성방법을 사용하여, 하기 화합물을 얻을 수 있다:
실시예 24: 8-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-(3, 5-디메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘
Figure pct00430
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.05 (t, J=6.0 Hz, 7H) ppm; LC-MS: m/z 407.7 [M+H]+.
실시예 25: 8-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘
Figure pct00431
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.27 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 393.8 [M+H]+.
실시예 26: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-페닐피페리딘-4-일)메틸아민
Figure pct00432
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 5H), 7.28 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.06 (t, J=10.3 Hz, 2H) ; LC-MS: m/z 484.7 [M+H]+.
실시예 27: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00433
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J=14.9 Hz, 2H), 3.31 (d, J=19.3 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 3H), 2.252.06 (m, 2H), 1.90 (dd, J=32.1, 11.8 Hz, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H) ppm; LC-MS: m/z 484.1 [M+H]+.
실시예 28: (R)-3-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-7-아민
Figure pct00434
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.33 (dd, J=29.0, 11.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=30.0, 14.7 Hz, 2H), 1.85-1.12 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 461.7 [M+H]+.
실시예 29: 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-에틸피페리딘-4-아민
Figure pct00435
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 4H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.69 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 422.1 [M+H]+.
실시예 30: 8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00436
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.90-1.29 (m, 8H), 0.95 (t, J=6.3 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 462.1[M+H]+.
실시예 31: 화합물 tert-부틸1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-아민의 제조
단계 1: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00437
실시예 23과 동일한 방법을 사용하여, B1은 해당하는 아민에 의해 치환된 후 tert-부틸(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻었다.
LC-MS: m/z 424.1[M+H]+.
단계 2: 화합물1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-아민
Figure pct00438
실시예 21 단계 3과 동일한 방법을 사용하여, tert-부틸(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)카바메이트에서 Boc 보호기를 제거한 후 화합물 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 3H), 2.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H) ppm; LC-MS: m/z 379.9 [M+H]+.
실시예 31의 합성방법을 사용하여, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 32: 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피페리딘-4-아민
Figure pct00439
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.62 (dd, J=21.0, 9.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H); LC-MS: m/z 394.7 [M+H]+.
실시예 33: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)메틸아민
Figure pct00440
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J=11.5, 8.9, 5.5 Hz, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.8, 7.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 (dq, J=11.9, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dq, J=12.3, 8.3 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 394.1 [M+H]+.
실시예 34: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸아민
Figure pct00441
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J =8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.68 (dt, J=13.7, 4.6 Hz, 2H), 3.44 (td, J=9.6, 4.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.70 (ddd, J=13.3, 9.2, 3.7 Hz, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.08 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 422.1 [M+H]+.
실시예 35: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)메틸아민
Figure pct00442
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.75 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.88 (d, J=11.8 Hz, 3H), 1.53-1.35 (m, 2H) ppm; LC-MS: m/z 409.8 [M+H]+.
실시예 36: 2-(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)에틸-1-아민
Figure pct00443
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 1.82 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.55 (dd, J=14.7, 6.9 Hz, 2H), 1.40 (dd, J=21.6, 11.5 Hz, 2H) ppm; LC-MS: m/z 422.7 [M+H]+.
실시예 37: 화합물(S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
단계 1: (R)-N-((S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00444
실시예 23과 동일한 방법을 사용하여, B1은 해당하는 아민에 의해 치환되어 (R)-N-((S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 얻었다.
LC-MS: m/z 554.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00445
질소 가스 보호 하에 50 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (70 mg, 0.13 mmol) 및 메탄올 (0.5 mL)을 넣고, 실온 하에 염산 1,4-디옥산용액 (0.05 mL, 4 M)을 드롭하며, 이 혼합물은 실온 하에 1시간 동안 교반 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 고성능 액체 분취용 크로마토그래피로 정제하여 (S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (10 mg, 수율: 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.17 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.57 (dd, J=12.5, 5.8 Hz, 2H), 1.24 (d, J=3.2 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 450.1 [M+H]+.
실시예 37의 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 38: (R)-1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)아제판-4-아민
Figure pct00446
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.81-3.61 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.95 (d, J=14.1 Hz, 4H), 1.56 (d, J=10.7 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 409.8 [M+H]+.
실시예 39: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00447
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J=13.7 Hz, 2H), 3.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC-MS: m/z 479.7 [M+H]+.
실시예 40: (S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3,3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00448
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J=14.1 Hz, 2H), 3.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); LC-MS: m/z 479.7 [M+H]+.
실시예 41: (1R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00449
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.08-1.44 (m, 9H), 1.00 (dd, J=31.0, 6.6 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 462.1 [M+H]+.
실시예 42: (1R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00450
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.24-2.98 (m, 3H), 2.27-1.14 (m, 9H), 1.04-0.95 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 462.1 [M+H]+.
실시예 43: (4R)-4-아미노-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올
Figure pct00451
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.93 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 5H), 1.54 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.35 (d, J=12.9 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 465.7 [M+H]+.
실시예 44: (3S,4S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00452
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.42-3.27 (m, 3H), 3.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.91 (dt, J=39.6, 9.8 Hz, 2H), 1.67 (dd, J=25.7, 13.7 Hz, 2H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 463.7 [M+H]+.
실시예 45: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00453
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J=6.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.46 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H) ppm; LCMS: m/z 450.1 [M+H]+.
실시예 46: 화합물(R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-N-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1: (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00454
실시예 23과 동일한 방법을 사용하여, B1 및 아민을 치환한 후 (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (70 mg, 수율: 80%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 552.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-N, 2-디메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00455
건조된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (70 mg, 0.13 mmol) 및 DMF(5 mL)를 넣었다. 이어서 0℃하에, 천천히 NaH (10.4 mg, 0.26 mmol)를 넣고, 혼합액을 상기 온도에서 10분 동안 교반한 후, 0℃를 유지하면서 천천히 CH3I (28 mg, 0.20 mmol)를 넣은 후, 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물 (10 mL)을 넣어 반응을 ??칭시킨 후, 에틸아세테이트 (3×10 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 MgSO4으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하며 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 담황색고체 (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-N, 2-디메틸프로판-2-설핀아미드 (50 mg, 수율: 49%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 566.1 [M+H]+.
단계 3: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-N-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00456
실시예 37 단계 2와 동일한 방법을 사용하여, (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-N,2-디메틸프로판-2-설핀아미드에서 설피닐기를 제거하여 (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-N-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.22 (dd, J=22.1, 10.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.89 (ddd, J=33.1, 16.7, 7.8 Hz, 4H), 1.72-1.33 (m, 6H) ppm; LC-MS: m/z 461.7 [M+H]+.
실시예 47: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
단계 1: (R)-N-((R)-8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드
Figure pct00457
건조된 50 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 5-클로로-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘 E1 (50 mg, 0.18 mmol), (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1A)(93mg, 0.36 mmol), DIEA(46 mg, 0.36 mmol) 및 NMP(5 mL)를 넣은 후, 90℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 수득된 잔류물을 물(10 mL)에 넣고, 실온하에 5분 동안 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 MgSO4으로 건조시키고, 여과하며 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 담황색고체 (R)-N-((R)-8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드 (80 mg, 수율: 88%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.04 (dd, J=30.0, 11.5 Hz, 2H), 2.03-1.78 (m, 4H), 1.67-1.31 (m, 6H), 1.13 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/z 502.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00458
건조된 50 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드 (80 mg, 0.16 mmol), 아이오딘화구리 (3 mg, 0.016 mmol), 1, 10-페난트롤린 (6 mg, 0.032 mmol), 2, 3-디클로로티오페놀 (34 mg, 0.192 mmol), 인산칼륨 (68 mg, 0.32 mmol) 및 10 mL 의 디옥산 용액을 넣었다. 상기 혼합물을 질소 가스 보호 하에 3시간 동안 가열 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 NH4Cl 용액(50 mL)을 넣었다. 이를 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 10% 구배의 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여, 담황색고체 (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 수율: 68%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=12.8, 3.4 Hz, 2H), 3.26-3.14 (m, 3H), 2.08-1.84 (m, 4H), 1.69-1.36 (m, 6H), 1.14-1.11 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 552.1 [M+H]+.
단계 3: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00459
건조된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (실시예 17-2) (60 mg, 0.11 mmol) 및 염산 1,4-디옥산 용액(7 M, 5 mL)을 넣고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 증류하여, 수득된 조질의 생성물을 역상 고성능 액체크로마토그래피로 정제하여 생성물 (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (25 mg, 수율: 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.54 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.03 (t, J=14.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.27 (d, J=5.4 Hz, 1H), 1.97-1.63 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 448.1 [M+H]+.
실시예 47의 합성방법에 따라, 시중에서 판매하는 원료 또는 자체적으로 합성한 중간체를 사용하여 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 48: (R)-7-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-7-아자스피로[3.5]노난-1-아민
Figure pct00460
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.13 (q, J=8.0 Hz, 1H), 1.83 (td, J=10.7, 8.5, 4.2 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 434.1 [M+H]+.
실시예 49: 7-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-아민
Figure pct00461
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.50 (d, J=10.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.81 (d, J=26.6 Hz, 5H) ppm; LC-MS: m/z 434.1 [M+H]+.
실시예 50: (7R)-2-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-아자스피로[4.4]노난-7-일아민
Figure pct00462
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=6.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.96-3.74 (m, 4H), 3.53-3.51 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H) ppm; LCMS: m/z 434.2[M+H]+.
실시예 51: (R)-8-(8-((6-아미노-3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3, 3-디메틸1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00463
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.61 (dd, J=14.2, 9.1 Hz, 4H), 3.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J=15.8 Hz, 3H), 2.03-1.71 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 474.1 [M+H]+.
실시예 52: (S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00464
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.80 (d, 1H), 7.56-7.57 (d, 1H), 7.40-7.42 (d, 1H), 7.11-7.15 (t, 1H), 6.68-6.71 (d, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.01 (t, 1H), 1.60-1.90 (m, 5H), 1.30-1.59 (m, 5H) ppm; LC-MS: m/z 448.1 [M+H]+.
실시예 53: (R)-8-(8-((2-클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00465
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dtd, J=19.6, 7.4, 1.6 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.21 (td, J=11.2, 2.7 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.75-1.35 (m, 6H) ppm; LCMS: m/z 414.1 [M+H]+.
실시예 54: (R)-8-(8-((3-클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00466
1H NMR (CD3OD-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.14-7.16 (m, 1H), 3.83 (m, 2 H), 3.24 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 4H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.354-1.46 (m, 4H) ppm; LCMS: m/z 414.1 [M+H]+.
실시예 55: (R)-8-(8-((4-클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00467
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.58 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.91-3.71 (m, 2H), 3.18 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.05-1.66 (m, 5H), 1.64-1.34 (m, 5H) ppm; LCMS: m/z 414.1 [M+H]+.
실시예 56: (R)-8-(8-((2,6-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00468
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.04 (q, J=12.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.89 -1.74 (m, 4H), 1.52 (s, 2H), 1.42-1.24 (m, 4H) ppm; LCMS: m/z 450.0 [M+H]+.
실시예 57: (R)-8-(8-((2,4-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00469
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.20 (q, J=11.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.37 (td, J=27.0, 26.1, 12.9 Hz, 4H) ppm; LCMS: m/z 450.0 [M+H]+.
실시예 58: (R)-8-(8-((2,5-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00470
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.88-3.89 (m, 2H), 3.22-3.24 (m, 2H), 2.81-2.83 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 4H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.354-1.46 (m, 4H) ppm; LCMS: m/z 450.0 [M+H]+.
실시예 59: (R)-8-(8-((2-이소프로필페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00471
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.11 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 1.83 (d, J=31.7 Hz, 4H), 1.58 (d, J=42.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 4H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 6H) ppm; LCMS: m/z 423.2 [M+H]+.
실시예 60: (R)-8-(8-((2-메톡시페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00472
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.77-1.30 (m, 9H) ppm; LCMS: m/z 410.1 [M+H]+.
실시예 61: (R)-메틸 2-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)벤조에이트
Figure pct00473
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.30 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (d, J=13.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.82-1.40 (m, 8H) ppm; LC-MS: m/z 438.1 [M+H]+.
실시예 62: (R)-8-(8-((4-아미노페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00474
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (d, J=7.5 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 1.40 (s, 10H) ppm; LC-MS: m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 63: (R)-8-(8-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00475
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.84 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.00 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.83-1.37 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 429.1 [M+H]+.
실시예 64: (R)-8-(8-((3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00476
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.47 (dd, J=16.9, 9.2 Hz, 5H), 3.84 (t, J=13.0 Hz, 2H), 3.22 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 1.79 (d, J=13.8 Hz, 5H), 1.60-1.36 (m, 5H) ppm; LC-MS: m/z 448.1 [M+H]+.
실시예 65: (R)-N-(4-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)페닐)아세트아미드
Figure pct00477
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J=13.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.74 (dt, J=53.1,26.6 Hz, 5H), 1.50 (d, J=35.3 Hz, 4H) ppm; LC-MS: m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 66: (R)-5-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-1, 3, 4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00478
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 3.83 (td, J=11.2, 9.7, 4.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.05 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.99 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.62-1.38 (m, 5H) ppm; LC-MS: m/z 403.1 [M+H]+.
실시예 67: (R)-8-(8-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00479
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.63 (d, J=10.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.50-1.29 (m, 4H) ppm; LC-MS: m/z 384.1 [M+H]+.
실시예 68: (R)-8-(8-(나프탈렌-1-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00480
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.35-8.40 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H), 1.35-1.68 (m, 6H) ppm; LC-MS: m/z 430.2 [M+H]+.
실시예 69: (R)-8-(8-(티아졸-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00481
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.06-1.69 (m, 5H), 1.65-1.40 (m, 5H) ppm; LC-MS: m/z 387.1 [M+H]+.
실시예 70: (R)-8-(8-(옥사졸-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00482
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.12 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 1.71-2.05 (m, 4 H), 1.35-1.68 (m, 6 H) ppm; LC-MS: m/z 371.1 [M+H]+.
실시예 71: 화합물 (R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)아크릴아미드의 합성
단계 1: N-(2-클로로-3-((5-((R)-1-((R)-1, 1-디메틸에틸리덴)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2d]피리미딘-8-일)티오)페닐)아크릴아미드
Figure pct00483
실시예 63을 합성하는 과정에서, 얻은 중간체 (R)-N-((R)-8-(8-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데실시클로부탄-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 하기 반응에 사용하였다.
0℃하에 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데실시클로부탄-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민 (22 mg, 0.22 mmol) 및 메틸렌클로라이드 (5 mL)를 넣은 후, 0℃에서 반응액에 천천히 아크릴로일클로라이드 (23 mg, 0.22 mmol)를 드롭하고, 드롭 완료 후 반응액은 실온 하에 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 10 mL의 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 이어서 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 유기층은 순차적으로 물 (20 mL×1), 포화식염수 (20 mL×1)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여액을 감압농축하여. 크로마토그래피컬럼 방법 (석유에테르: 에틸아세테이트=1: 1)으로 조질의 생성물 N-(2-클로로-3-((5-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸리덴)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2d]피리미딘-8-일)티오)페닐)아크릴아미드 (30 mg, 수율: 46%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 587.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)아크릴아미드
Figure pct00484
실시예 37 단계 2와 동일한 방법에 따라, 설피닐기를 제거한 후 (R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)아크릴아미드를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72-6.51 (m, 2H), 6.29 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=14.9, 10.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.01 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.05-1.34 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 482.8 [M+H]+.
실시예 71의 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 72: (R)-N1-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)-N2, N2-디메틸옥사라미드
Figure pct00485
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.86 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (t, J=12.7 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.05-1.75 (m, 5H), 1.54 (dd, J=41.2, 13.2 Hz, 5H) ppm; LC-MS: m/z 528.2[M+H]+.
실시예 73: 화합물(R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드의 합성
단계 1: 2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복시산에틸
Figure pct00486
질소 가스 보호 하에, 피리딘-2-아민 (940 mg, 10 mmol)의 자일렌 (10 mL) 용액에 트리에틸메탄트리카르복실레이트 (4.64 g, 20 mmol)를 넣었다. 혼합물을 140℃하에 더한층 4시간 동안 교반하고, TLC로 원료 반응이 완료될 때까지 반응을 모니터링하였다, 반응혼합물 여과하고 또한 에틸아세테이트로 세척하여 2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복시산에틸 (1.95 g, 수율: 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 8.93 (dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J=8.6, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 235 [M+H]+.
단계 2: N-(2-클로로-3-((5-((R)-1-((R)-1, 1-디메틸에틸리덴)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2d]피리미딘-8-일)티오)페닐)-2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드
실시예 63을 합성하는 과정에서, 수득한 중간체 (R)-N-((R)-8-(8-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데실시클로부탄-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드는 하기 반응에 사용되었다.
Figure pct00487
질소 가스 조건하에, 2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복시산에틸 (40 mg, 0.169 mmol)의 DMF (2 mL)용액에 (R)-N-((R)-8-(8-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데실시클로부탄-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 0.113 mmol)를 넣었다. 혼합물을 마이크로파의 160℃ 조건 하에 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 물로 희석한 후 에틸아세테이트 (20 mL×3)를 사용하여 추출하며, 포화식염수로 세척하여 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 농축하여, N-(2-클로로-3-((5-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸리덴)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2d]피리미딘-8-일)티오)페닐)-2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드 (20 mg, 수율 21.7%)를 얻었다.
LCMS: m/z 721 [M+H]+.
단계 3: (R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드
Figure pct00488
실시예 37 단계 2와 동일한 방법으로, 설피닐기를 제거한 후 (R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J=34.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.09-1.34 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 617.1 [M+H]+.
실시예 74: 화합물(R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-카보닐-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드의 합성.
단계 1: 2-하이드록시-4-카보닐-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드
Figure pct00489
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 2-하이드록시-4-카보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카르복시산에틸 (실시예 69 단계 1에서 수득) (1 g, 4.12 mmol), 메탄올 (25 mL) 및 10% Pd/C (862 mg)를 얻었다. 혼합물을 수소가스 (수소 가스 풍선)의 조건 하에 실온에서 더한층 2.5시간 동안 교반하였다, TLC로 원료 반응이 완료될 때까지 반응을 모니터링하고, 반응혼합물을 규조토로 여과하였다, 진공 농축하여 2-하이드록시-4-카보닐-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드 (700 mg, 수율: 69.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z [M+H]+.
실시예 73 단계 2 및 단계 3와 동일한 방법으로 (R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-카보닐-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사마이드를 얻었다.
Figure pct00490
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 3.86 (dd, J=30.5, 16.1 Hz, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.11- 1.61 (m, 14H); LC-MS: m/z 621.1 [M+H]+.
실시예 75: (R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1: (R)-N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00491
20 mL의 밀폐튜브에서 실온하에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드 (60 mg, 0.12 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL), 순수한 물 (0.5 mL), (2, 3-디클로로페닐)보론산 (50 mg, 0.24 mmol), [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (9 mg, 0.012 mmol) 및 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol)을 넣었다. 질소가스로 1분 동안 버블링하고, 밀폐튜브는 80 섭씨도까지 가열하여, 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 20 mL의 물을 넣고 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층은 순차적으로 물 (20 mL×1), 포화 식염수 (20 mL×1)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 크로마토그래피컬럼법 (석유에테르:에틸아세테이트=1:1)으로 담황색고체인 조질의 생성물 (R)-N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (30 mg, 수율: 48%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 520.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00492
실시예 37 단계 2 동일한 합성방법에 따라, (R)-N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 설피닐기를 제거한 후 (R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 1.82 (s, 5H), 1.46 (s, 7H) ppm; LCMS: m/z 416.1 [M+H]+.
실시예 76: 화합물(R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1: (R)-N-((R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00493
질소 가스 보호 하에 100 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 조질의 제품 (R)-N-((R)-8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드 (100 mg, 0.20 mmol), 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올나트륨 (43 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol), Xantphos (23 mg, 0.040 mmol), DIPEA (52 mg, 0.40 mmol) 및 1, 4-디옥산 용액(10 mL)을 넣고, 상기 혼합물은 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하여 6시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 30% 구배의 에틸아세테이트/메탄올)로 정제하여, (R)-N-((R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (40 mg, 수율: 37%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 534.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00494
실시예 37 단계 2 동일한 합성방법에 따라, (R)-N-((R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 설피닐기를 제거한 후 (R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.78 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.89 -1.33 (m, 6H) ppm; LCMS: m/z 430.1 [M+H]+.
실시예 76과 동일한 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 77: (R)-8-(8-((3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00495
1H NMR(CD3OD-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83-7.84 (m, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H), 1.35-1.68 (m, 6H) ppm; LCMS: m/z 415.1 [M+H]+.
실시예 78: (R)-8-(8-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00496
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 1.90-1.32 (m, 10H); LCMS: m/z 449.1 [M+H]+.
실시예 79: (3S,4S)-8-(8-((2-아미노-5-클로로-피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00497
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J=8.5 Hz, 3H), 3.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 1.81 (dd, J=82.1, 33.6 Hz, 5H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 462.1 [M+H]+.
실시예 80: (3S,4S)-8-(8-((6-아미노-3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00498
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.88 (t, J=13.0 Hz, 3H), 3.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.99 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 459.8 [M+H]+.
실시예 81: (R)-8-(8-((3-클로로-2-시클로프로필피리미딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00499
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 1H), 2.03-1.65 (m, 5H), 1.67-1.37 (m, 5H), 1.04 (ddt, J=8.0, 5.6, 2.4 Hz, 2H), 0.97 (dq, J=6.9, 4.2, 3.4 Hz, 2H) ppm; LCMS: m/z 455.1 [M+H]+.
실시예 82: (R)-8-(8-((3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00500
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 -8.29 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J=12.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.02-1.77 (m, 4H), 1.75-1.38 (m, 6H) ppm; LCMS: m/z 429.1 [M+H]+.
실시예 83: (R)-8-(8-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00501
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.66 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H), 1.35-1.68 (m, 6H) ppm; LCMS: m/z 430.1 [M+H]+.
실시예 84: (R)-8-(8-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00502
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.27 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.05 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.87-1.42 (m, 9H) ppm; LCMS: m/z 449.1 [M+H]+.
실시예 85: (R)-8-(8-((2-메틸피리딘-3-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00503
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.25 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 2H), 3.17 (dd, J=22.2, 10.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.88-1.20 (m, 10H) ppm; LCMS: m/z 395.2 [M+H]+.
실시예 86: (R)-8-(8-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-3-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00504
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.93-1.30 (m, 10H) ppm; LCMS: m/z 449.1 [M+H]+.
실시예 87: (R)-8-(8-((2-클로로피리딘-3-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00505
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H), 1.35-1.68 (m, 6H) ppm; LCMS: m/z 415.1 [M+H]+.
실시예 88: (R)-8-(8-((6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00506
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.5 Hz, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.97 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.01-1.31 (m, 10H) ppm. LC-MS: m/z 431.1 [M+H]+.
실시예 89: (R)-8-(8-(벤조[d]티아졸-7-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00507
1HNMR(CD3OD-d4) δ 9.43 (m, 1H), 8.35(s, 3H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H), 1.35-1.68 (m, 6H) ppm; LC-MS: m/z 437.1 [M+H]+.
실시예 90: (R)-8-(8-(페닐티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00508
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (tq, J=14.0, 7.4 Hz, 5H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.16 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.8 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=13.2, 7.2 Hz, 1H), 1.86-1.26 (m, 9H) ppm; LCMS: m/z 380.1 [M+H]+.
실시예 91: (R)-8-(8-((1-메틸-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00509
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 6.56-6.39 (m, 2H), 3.84 (d, J=22.6 Hz, 5H), 3.22 (t, J=12.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.03-1.33 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 433.9 [M+H]+.
실시예 92: (R)-8-(8-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00510
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J=11.9 Hz, 2H), 3.11 (dt, J=29.5, 12.5 Hz, 6H), 1.99 (s, 1H), 1.87-1.36 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 422.1 [M+H]+.
실시예 93: (R)-8-(8-(퀴놀린-4-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00511
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.73 (ddd, J=8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=15.3, 11.3 Hz, 2H), 3.37-3.16 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.5 Hz, 1H), 2.10-1.65 (m, 5H), 1.67-1.38 (m, 5H) ppm; LC-MS: m/z 431.2 [M+H]+.
실시예 94: (1R)-8-(8-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.71 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.98 (d, J=21.9 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=25.3, 11.9 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=41.5, 14.7 Hz, 3H), 1.43 (dd, J=32.2, 18.7 Hz, 2H), 1.28 (dd, J=18.2, 8.7 Hz, 1H), 1.12 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.05-0.93 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 462.8 [M+H]+.
실시예 95: (1R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00513
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63-7.49 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 5.78 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.18 (dd, J=27.6, 14.3 Hz, 2H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.21-1.09 (m, 1H), 1.08-0.94 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 443.8 [M+H]+.
실시예 96: (1R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00514
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.17 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 2H), 1.94 (dd, J=12.0, 8.2 Hz, 2H), 1.79 (dd, J=28.2, 13.0 Hz, 2H), 1.45 (dd, J=33.4, 19.7 Hz, 2H), 1.34-1.11 (m, 2H), 1.01 (dd, J=18.3, 10.3 Hz, 3H) ; LCMS: m/z 447.8 [M+H]+.
실시예 97: (S)-8-(8-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00515
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=17.4, 13.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=21.2, 8.6 Hz, 2H), 3.43 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 2H), 3.25 (dd, J=15.2, 9.6 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.61 (s, 2H); LC-MS: m/z 451.7 [M+H]+.
실시예 98: (S)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00516
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.78 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 4H), 3.69 (dd, J=10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.24 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.73 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 431.8 [M+H]+.
실시예 99: (3S,4S)-8-(8-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00517
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.12 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.85- 3.67 (m, 3H), 3.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=26.4, 9.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J=4.9 Hz, 1H), 1.99 -1.81 (m, 2H), 1.68 (dd, J=27.9, 14.6 Hz, 2H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 464.8 [M+H]+.
실시예 100: (3S,4S)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00518
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 5.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.11 (dt, J=12.3, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.5 Hz, 3H), 3.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.38 -3.26 (m, 2H), 3.05 (d, J=4.9 Hz, 1H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.67 (dd, J=26.4, 15.3 Hz, 2H), 1.18-1.02 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 445.8 [M+H]+.
실시예 101: 4-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민
Figure pct00519
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.29 (s, 2H), 5.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J=4.3 Hz, 4H), 1.77-1.53 (m, 4H), 1.19 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 390.1 [M+H]+.
실시예 102: (R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00520
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.90 (dd, J=13.2, 8.5 Hz, 2H), 3.23 (q, J=11.9, 11.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 4H) ppm; LCMS: m/z 466.1 [M+H]+.
실시예 103: (R)-8-(8-((6-아미노-3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00521
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 4H), 7.66 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.96 (t, J=13.9 Hz, 2H), 3.37-3.23 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.88-1.46 (m, 9H); LC-MS: m/z 443.8 [M+H]+.
실시예 104: (S)-8-(8-((6-아미노-3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00522
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=4.9 Hz, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.13 (dd, J=10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=9.0 Hz, 3H), 3.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=10.3, 2.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.40 (dd, J=12.6, 8.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=12.6, 9.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.75 (d, J=10.3 Hz, 2H); LC-MS: m/z 445.8 [M+H]+.
실시예 105: (S)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00523
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.06 (dd, J=9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 4H), 3.56 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.67 (s, 2H) ppm; LC-MS: m/z 466.6 [M+H]+.
실시예 106: (3S,4S)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00524
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.31-4.16 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 3H), 3.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.24 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.75 (dd, J=41.2, 13.7 Hz, 2H), 1.24 (d, J=6.5 Hz, 3H); LCMS: m/z 479.7 [M+H]+.
실시예 107: (3S,4S)-8-(8-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00525
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 5H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.03 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 445.2 [M+H]+.
실시예 108: (S)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00526
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.95 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.31 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.94 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.66 (t, J=11.9 Hz, 2H), 1.06-0.99 (m, 3H), 0.94 (d, J=14.9 Hz, 3H); LC-MS: m/z 493.7 [M+H]+.
실시예 109: (R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00527
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.59 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 1.83 (s, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H); LC-MS: m/z 493.7 [M+H]+.
실시예 110: (S)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00528
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 5.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.00 (d, J=29.6 Hz, 6H); LC-MS: m/z 459.8 [M+H]+.
실시예 111: (R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3, 3-디메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00529
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.80 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.70 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); LC-MS: m/z 459.8 [M+H]+.
실시예 112: (R)-8-(8-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1: ((R)-1-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8일)티오)프로피온산메틸
Figure pct00530
질소 가스 보호 하에 100 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드 (500 mg, 1.0 mmol), 메틸머캅토프로피온산메틸 (132 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol), Xantphos (58 mg, 0.10 mmol), DIPEA (258 mg, 2.0 mmol) 및 1,4-디옥산용액(30 mL)을 넣고, 상기 혼합물은 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하여 4시간 동안 교반 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 30% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, ((R)-1-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8 일)티오)프로피온산메틸 (380 mg, 수율: 77%)를 얻었다.
LCMS: m/z 494.2 [M+H]+.
단계 2: ((R)-1-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-티올레이트
Figure pct00531
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 ((R)-1-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8일)티오)프로피온산메틸 (380 mg, 0.77 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (20 mL)을 넣은 후, 다시 실온 하에 천천히 나트륨에톡시드의 에탄올용액 (21%, 3 mL)을 드롭하고, 이 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 , 조질의 제품 ((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-티올레이트 (400 mg)를 얻었으며 정제가 필요하지 않다.
LC-MS: m/z 408.2 [M+H]+.
단계 3: (R)-N-((R)-8-(8-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드)
Figure pct00532
질소 가스 보호 하에 100 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 조질의 제품 ((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-티올레이트 (100 mg, 0.23 mmol), 3-클로로-4-요오도-2-메톡시피리딘 (71 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol), DIPEA (62 mg, 0.48 mmol) 및 1,4-디옥산 용액(10 mL)을 넣고, 상기 혼합물은 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하여 4시간 동안 교반 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 30% 구배의 에틸아세테이트/메탄올)로 정제하여, (R)-N-((R)-8-(8-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (51 mg, 수율: 40%)를 얻었다.
LCMS: m/z 549.2 [M+H]+.
단계 4: (R)-8-(8-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00533
질소 가스 보호 하에 100 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (40 mg, 0.09 mmol) 및 메탄올 (2.3 mL)을 넣고, 실온 하에 염산 1,4-디옥산용액 (0.23 mL, 4M)을 드롭하고, 이 혼합물은 실온 하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 고성능 액체 분취용 크로마토그래피로 정제하여 (R)-8-(8-((3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (15 mg, 수율: 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (d, J=9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.80 (d, J=11.4 Hz, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 4H). LCMS: m/z 445.1 [M+H]+.
실시예 112의 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 113: (R)-3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)프로피온산메틸
Figure pct00534
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=2.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.15-3.04 (m, 3H), 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.05-1.68 (m, 5H), 1.66-1.37 (m, 5H) ppm; LC-MS: m/z 390.1 [M+H]+.
실시예 114: (R)-8-(8-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00535
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.66 (d, J=32.2 Hz, 2H), 1.56-1.41 (m, 4H) ppm; LCMS: m/z 434.1 [M+H]+.
실시예 115: (R)-8-(8-((3-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00536
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.23 (d, J=11.6 Hz, 3H), 2.90 (s, 6H), 2.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.83-1.74 (m, 7H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.49-1.27 (m, 5H) ppm; LCMS: m/z 458.2 [M+H]+.
실시예 116: (R)-4-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)인돌린-2,3-디온
Figure pct00537
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 1.69 (d, J=93.3 Hz, 9H) ppm; LC-MS: m/z 449.1 [M+H]+.
실시예 117: 화합물(R)-8-(8-((3-클로로피리다진-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1:(R)-N-((R)-8-(8-((3-클로로피리다진-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데실시클로부탄-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00538
질소 가스 보호 하에 100 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 조질의 제품 ((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-티올레이트 (50 mg, 0.12 mmol), 3,4-디클로로피리다진 (19 mg, 0.13 mmol) 및 아세토니트릴 (3 mL)을 넣은 후, DIPEA (31 mg, 0.24 mmol)를 넣고, 반응액은 80℃하에 가열하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 30% 구배의 에틸아세테이트/메탄올)로 정제하여, (R)-N-((R)-8-(8-((3-클로로피리다진-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데실시클로부탄-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (10 mg, 수율: 16%)를 얻었다.
LCMS: m/z 520.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-8-(8-((3-클로로피리다진-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00539
질소 가스 보호 하에 50 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-((3-클로로피리다진-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데실시클로부탄-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (10 mg, 0.02 mmol) 및 메탄올 (0.5 mL)을 넣고, 실온 하에 염산 1,4-디옥산 용액 (0.05 mL, 4M)을 드롭하며, 상기 혼합물은 실온 하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 실온까지 냉각시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 고성능 액체 분취용 크로마토그래피로 정제하여 (R)-8-(8-((3-클로로피리다진-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (2 mg, 수율: 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.01 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J=9.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.70-1.32 (m, 9H); LCMS: m/z 416.1 [M+H]+.
실시예 117의 합성방법에 따라, 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 118: (R)-8-(8-((2-클로로피리미딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00540
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.93 (t, J=12.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.81 (dd, J=19.3, 13.3 Hz, 4H), 1.65-1.46 (m, 5H) ppm; LCMS: m/z 416.1 [M+H]+.
실시예 119: 화합물(R)-8-(8-(피리딘-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
단계 1: (R)-2-메틸-N-(R)-8-(8-(피리딘-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸피페라진-1-일)프로판-2-설핀아미드
Figure pct00541
질소 가스 보호 하에 100 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설폰아미드 (50 mg, 0.10 mmol), 피리딘-2-티올(13 mg, 0.12 mmol), Cu(OTf)2 (4 mg, 0.01 mmol), BINAM (3 mg, 0.01 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 넣은 후, 탄산세슘 (65 mg, 0.2 mmol)을 넣고, 반응액을 100℃까지 가열하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/메탄올)로 정제하여, (R)-2-메틸-N-(R)-8-(8-(피리딘-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸피페라진-1-일)프로판-2-설핀아미드(20 mg, 수율: 41%)를 얻었다.
LCMS: m/z 485.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-8-(8-(피리딘-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00542
실시예 37 단계 2와 동일한 방법을 사용하여, (R)-2-메틸-N-(R)-8-(8-(피리딘-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸피페라진-1-일)프로판-2-설핀아미드의 설피닐기를 제거한 후 (R)-8-(8-(피리딘-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=3.1 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.11 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J=13.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=6.5 Hz, 1H), 2.04-1.35 (m, 10H) ppm; LCMS: m/z 381.2 [M+H]+.
실시예 119의 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 120: (R)-8-(8-(피리다진-3-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00543
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.25 (d, J=12.2 Hz, 3H), 3.18 (s, 1H), 1.86-1.46 (m, 9H); LCMS: m/z 382.1 [M+H]+.
실시예 121: (R)-8-(8-(피라진-2-일티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00544
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.89 (t, J=12.8 Hz, 2H), 3.24 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.06-1.46 (m, 9H); LCMS: m/z 382.1 [M+H]+.
실시예 122: 화합물 8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
단계 1: 8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1-메틸스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00545
0℃하에, 5-클로로-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘 (56 mg, 0.2 mmol)의 무수 DMF 용액 (10 mL)에 1-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (40 mg, 0.24 mmol)을 넣은 후, 디이소프로필에틸아민 (51.6 mg, 0.4 mmol)을 넣고, 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응액은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LCMS: m/z 412.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸(8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1-메틸스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트
Figure pct00546
이전 단계의 용액에, (Boc)2O (87 mg, 0.4 mmol)를 넣은 후, 디이소프로필에틸아민 (51.6 mg, 0.4 mmol)을 넣고, 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 넣어 반응을 ??칭시킨 후, 에틸아세테이트 (3×10 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 하에 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 30% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 tert-부틸(8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1-메틸스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트 (15 mg, 이전 2 단계 수율: 7% )를 얻었다
LC-MS: m/z=512.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸(8-(8-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-메틸스피로고리[4.5]데칸-1-일)카바메이트.
Figure pct00547
실시예 76 중 단계 1의 합성방법에 따라, tert-부틸(8-(8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1-메틸스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트 및 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-티올나트륨을 커플링 한 후 tert-부틸(8-(8-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-메틸스피로고리[4.5]데칸-1-일)카바메이트 (4 mg, 수율: 15%)를 얻었다. LC-MS: m/z 678.2 [M+H]+.
단계 4: 4-((5-(1-아미노-1-메틸스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-5,6-디클로로피리딘-2-아민.
Figure pct00548
실시예 21 단계 3의 합성방법에 따라, tert-부틸(8-(8-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-메틸스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트는 Boc를 탈보호 후 4-((5-(1-아미노-1-메틸스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)-5,6-디클로로피리딘-2-아민 (2 mg, 수율: 60%)을 얻었다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.18 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.96-1.37 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 0.98-0.84 (m, 1H) ppm; LC-MS: m/z=478.2 [M+H]+.
실시예 122의 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 123: (R)-8-(8-((6-아미노-3-클로로-2-메틸-피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00549
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.99 (t, J=15.1 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 3H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 5H), 2.01 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.85-1.60 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z=480.2 [M+H]+.
실시예 124: 화합물 (R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 제조
단계 1 및 단계 2: 5, 6-디클로로-4-((5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)피리딘-2-아민
Figure pct00550
실시예 1 중 단계 3 및 단계 4의 합성방법에 따라, 8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘-5-페놀과 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-티올레이트나트륨을 커플링 및 할로겐화 후 5, 6-디클로로-4-((5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)피리딘-2-아민을 얻었다.
LC-MS: m/z 347.9 [M+H]+
단계 3: (R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3, 3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00551
실시예 23의 합성방법에 따라, 5, 6-디클로로-4-((5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-8-일)티오)피리딘-2-아민은 (R)-3, 3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민에 의해 치환된 후 (R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 3.92 (d, J=14.9 Hz, 2H), 3.21 (d, J=12.8 Hz, 3H), 3.07 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.91 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.47 (t, J=16.6 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 501.7 [M+H]+.
실시예 1 내지 2: 중간체 5-클로로-8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 (E-1)의 제조
단계 1: 2-클로로-4-히드라지노-5-요도도피리미딘
Figure pct00552
건조된 100 mL의 플라스크에 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (25 g, 91 mmol) 및 무수에탄올 (20mL)을 넣었다. 0℃ 조건 하에 천천히 히드라진수화물 (13.66 g, 272.9 mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온하에 2시간 동안 교반반응시키자, 대량의 고체가 나타났으며, 여과한 후, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조하여 갈색의 고체 2-클로로-4-히드라지노-5-요도도피리미딘 (20 g, 수율: 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.08 (s, 2H) ppm; LC-MS: m/z 271.1 [M+H]+.
단계 2: 5-클로로-8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘
Figure pct00553
건조된 50 mL 밀폐튜브에 순차적으로 2-클로로-4-히드라지노-5-요도도피리미딘 (10 g, 37 mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트 (3.92 g, 37 mmol)를 넣었다. 질소 가스 조건하에, 혼합물을 80℃까지 가열하여 5시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 천천히 포화 탄산수소나트륨용액에 넣고, 에틸아세테이트 (3×100mL)를 사용하여 추출하며, 유기층을 혼합하고 또한 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 농축하여 생성물을 얻은 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트:석유에테르=1:1)로 분리하여 5-클로로-8-요오도이미다조[1,2-c]피리미딘 (5.7g, 수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.28 (s, 1H) ppm; LC-MS: m/z 280.1 [M+H]+.
실시예 2-2: 중간체 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1A-2)의 제조
단계 1: (R)-1-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00554
건조된 100 mL 단구병에 순차적으로 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸(2.53 g, 10 mmol), 티탄산테트라에틸 (6.84 g, 30 mmol) 및 50 mL의 테트라하이드로푸란을 넣고, 가열 환류 하에 4시간 동안 교반 반응시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 메탄올 (10 mL)을 넣고 이어서 수소화붕소리튬 (0.65 g, 30 mmol)을 넣었다. 얻은 혼합물을 실온 하에 3시간 동안 교반반응시켰다. 천천히 메탄올을 넣어 과량의 수소화붕소를 ??칭시키고, 이어서 식염수를 넣었다. 얻은 혼합물을 15분 동안 교반한 후 규조토로 여과하였다. 물을 함유한 혼합물을 에틸아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트:석유에테르)로 정제하여 백색고체 (R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.86 g, 수율: 80%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 359.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1A-2)
Figure pct00555
(R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.86 g, 8 mmol) 및 농황산 (2.0 mL, 32 mmol)의 디옥산(50 mL) 용액을 실온 하에 2시간 동안 교반반응시켰다. pH가 11이 될 때까지 Na2CO3 포화 수용액을 넣고, 물을 함유한 혼합물을 DCM (3×50 mL)으로 추출하였다. 합병된 유기층은 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하였으며, 수득된 백색고체 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 C-1A-2 (1.86 g, 수율: 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J=12.1, 8.0, 4.0 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 1.92-1.14 (m, 10H), 1.12 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/z 259.1 [M+H]+.
실시예 2의 합성방법에 따라, 유사한 시작원료로 반응하여 하기 중간체 C-1B-2, C-1C-2, C-1D-2, C-1E-2, C-1F-2, C-1G-2, C-1H-2를 얻었다.
Figure pct00556
Figure pct00557
실시예 3-2: 중간체 (R)-2-메틸-N-((S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1I-2)의 제조
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)피페리딘-1, 4-디카르복실산1-tert-부틸-4-메틸
Figure pct00558
질소 가스 보호 하에, 건조된 500 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 1-tert-부틸-4-메틸피페리딘-1, 4-디카르복실레이트 (45 g, 180 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (400 mL)을 넣은 후, 용액을 -78℃까지 냉각시키고, LiHMDS (261 mL, 261 mmol)를 드롭하였다. 드롭 완료 후 실온까지 승온시키고, 실온 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서 다시 -78℃까지 냉각시키고, 천천히 벤질옥시아세트알데히드 (46 g, 300 mmol)의 테트라하이드로푸란 (50 mL) 용액을 드롭하였다. 반응액을 천천히 실온까지 승온시키고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 NH4Cl 용액(200 mL)을 넣어 반응을 ??칭시켰다. 이를 에틸아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸-4-메틸 (52 g, 수율: 73.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.73 -3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59-3.48 (m, 3H), 2.88 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=13.7, 2.7 Hz, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.74 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/z 294.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00559
건조된 500 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)피페리딘-1,4-디카르복실산-1-tert-부틸-4-메틸 (51.4 g, 130 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (500 mL) 용액을 넣은 후, 용액에 LiBH4 (11.44 g, 520 mmol)를 넣고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 NaHCO3 (200 mL)을 넣어 반응을 ??칭시켰다. 에틸아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (27 g, 수율: 57%)을 얻었다.
LC-MS: m/z 266.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(1,2-디히드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00560
건조된 500 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 4-(2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (27 g, 74 mmol), 메탄올 (270 mL) 및 Pd/C (20 g)를 넣은 후, 수소가스 풍선으로 세 번 치환하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 농축하여 4-(1,2-히디드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (18.9 g, 수율: 93%)을 얻었다.
LC-MS: m/ z 176.1 [M+H]+.
단계 4: 4-하이드록시-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00561
건조된 500 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 4-(1,2-다이하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (18.9 g, 69 mmol), 트리페닐포스핀 (25.2 g, 86.25 mmol) 및 테트라히드로푸란 (350 mL)을 넣고, 반응액을 0℃까지 냉각시켜 DEAD(12.46 mL, 86 mmol)를 넣었다. 이어서 실온까지 승온시키고 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물(200 mL)을 넣어 반응을 ??칭시켰다. 이를 에틸아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 2% 구배의 메탄올/메틸렌클로라이드)로 정제하여, 4-하이드록시-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (13.2 g, 수율: 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (dd, J=10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 3H), 3.20 (dt, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=13.2, 9.2, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27-1.11 (m, 1H) ppm; LC-MS: m/ z 202.1[M-56+H]+.
단계 5: 4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00562
건조된 500 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 4-하이드록시-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (13.2 g, 51 mmol), 메틸렌클로라이드 (280 mL) 및 Dess-Martin 산화제(32.2 g, 76.5 mmol)를 넣고, 빙욕하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 NaHCO3:Na2S2O3 (1:1)의 포화 용액 (200 mL)을 넣어, 유기층을 분리하며, 수층은 DCM (3×100 mL)으로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 무색고체 4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (12 g, 수율: 92.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (d, J=13.6 Hz, 4H), 3.87 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.09 (ddd, J=13.5, 9.8, 3.5 Hz, 2H), 1.73 (ddd, J=13.9, 9.8, 4.3 Hz, 2H), 1.53 (d, J=15.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/ z 200.0 [M-56+H]+.
단계 6: (S)-4-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00563
실시예 2 중간체 C-1A-2 단계 1의 합성방법에 따라, 4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸을 환원성 아민화하여 백색고체 (S)-4-((R)-1-메틸에틸술피나미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=13.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (dd, J=9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.63 (q, J=6.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.90 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.71 (dt, J=16.6, 7.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/ z 361.1 [M-100]+.
단계 7: (R)-2-메틸-N-((S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1I-2)
Figure pct00564
실시예 2 중간체 C-1A-2 단계 2의 합성방법에 따라, (S)-4-((R)-1-메틸에틸술피나미도)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸에서 Boc보호기를 제거한 후 백색고체 (R)-2-메틸-N-((S)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 C-1I-2를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.30 (s, 1H), 5.23 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/ z 261.1 [M+H]+.
실시예 4-2: (R)-2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1J-2) 의 제조(실시예 6-2와 동일함)
단계 1: (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온산에틸
Figure pct00565
(S)-2-하이드록시프로피온산에틸 (30 g, 254 mmol)의 메틸렌클로라이드 (300 mL) 용액에 이미다졸 (2.75 g, 304.9 mmol)을 넣고 0℃까지 냉각하였다. 상기 용액에 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (46.0 g, 304.9 mmol)를 여러 번에 나누어 넣고, 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 TLC 분석에 의해 판단한 후, 반응혼합물을 물로 ??칭시키고 메틸렌클로라이드 (2×100mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여, 무색액체 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온산에틸 (50 g, 수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32-4.27 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H) ppm.
단계 2: (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온알데히드
Figure pct00566
-78℃하에 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온산에틸 (25 g, 107.6 mmol)의 디에틸에테르 (500 mL) 용액에 천천히 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (1M 헥산용액) (129 mL, 129.1 mmol)를 드롭하고, -78℃하에 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 TLC 분석에 의해 확인한 후, 반응혼합물의 온도를 천천히 -40℃까지 승온시키고, 반응을 로셸염 (1 L)의 포화 수용액으로 ??칭시킨 후, 디에틸에테르 (500 mL)를 넣었다. 수득된 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서 디에틸에테르 (200 mL)로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 감압 농축하여, (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온알데히드 (19 g, 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H) ppm.
단계 3: 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카르복실산1-(tert-부틸)
Figure pct00567
0℃하에 교반된 1-(tert-부틸)-4-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (30 g, 116.6 mmol)의 THF (250 mL) 용액에 리튬디이소프로필아미드 (2M, THF 중) (93.3 mL, 186.6 mmol)를 넣고, 계속하여 0℃하에 30분 동안 교반하였다. 이어서 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로피온알데히드 (22 g, 116.6 mmol)의 THF (50 mL) 용액을 넣었다. 수득된 반응혼합물을 0℃하에 1시간 동안 교반한 후, 실온 하에 1시간 동안 유지하였다. 반응이 완료되었음을 TLC 분석에 의해 판단한 후, 반응혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭시키고 에틸아세테이트 (2×250 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 물 (150 mL), 식염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 (60 내지 120 메쉬) 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하며, 석유에테르에서의 25% 에틸아세테이트를 사용하여 용매구배 혼합물을 용리제로 하여, 담홍색 오일상물질 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1, 4-디카르복실산 1-(tert-부틸) (17 g, 수율: 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29-4.09 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 3H), 1.12 (d, J=4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) ppm; LCMS: m/z 346 [M-100]+.
단계 4: ((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00568
교반된 4-((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카르복실산 1-(tert-부틸) (5 g, 11.21 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 넣고 여러 번에 나누어 LiBH4 (0.73 g, 33.65 mmol)를 넣으며 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액으로 ??칭시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 유기층은 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물은 실리카겔 (100 내지 200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유에테르 중의 25% 에틸아세테이트를 사용한 구배 혼합물을 용리제로 하여, ((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (3 g, 수율: 66%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 11H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85 (m, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm; LC-MS: m/z 404.3 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00569
((2S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (25 g, 61.93 mmol)의 THF (500 mL) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드 (1M THF 중) (93 mL, 92.89 mmol)를 넣고, 수득된 반응 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 TLC 분석에 의해 판단한 후, 반응혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 ??칭시키고 에틸아세테이트 (2×500mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물은 실리카겔(60 내지 120 목) 컬럼 크로마토그래피 방법으로 조질의 생성물을 정제하여, 석유에테르 중의 70 내지 90%의 에틸아세테이트 용매 구배혼합물을 용리제로 하여, 무색액체 4-((2S)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (12 g, 수율: 67%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.72 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 4H), 3.11-2.98 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 11H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 290.1 [M+H]+.
단계 6: (3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00570
0℃하에 교반된 NaH (60%, 미네랄오일 중) (1.45g, 60.5 mmol)의 THF (30mL) 현탁액에 4-((2S)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (5 g, 17.3 mmol) 및 p-톨로엔설포닐클로라이드 (3.29 g, 17.3 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 넣고, 수득된 반응혼합물을 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 -20℃하에 포화 NH4Cl 용액 (250 mL)으로 ??칭시키고, 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물은 실리카겔 (100 내지 200 목) 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하고, 40%의 석유에테르 중의 에틸아세테이트의 용매 구배 혼합물을 용리제로 하여, (3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.1 g, 수율: 44%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.62 (m, 5H), 3.43 (d, J=6.0, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 11H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 172.2 [M-100]+.
단계 7: (S)-tert-부틸-3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00571
(3S)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (2.1 g, 7.74 mmol)를 테트라하이드로푸란 (50 mL) 용액에 넣은 후, Dess-Martin 산화제 (4.26 g, 10.06 mmol)를 넣어 1시간 동안 유지하면서 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 수득된 잔여 생성물은 실리카겔 (100 내지 200 목) 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 30%의 석유에테르 중의 에틸아세테이트의 용매 구배 혼합물을 용리제로 하며, 이어서 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리제로 한 플래쉬크로마토그래피 방법으로 정제하여 (S)-tert-부틸-3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.2 g, 수율: 57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.16-3.10 (m, 1 H), 3.03-2.97 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.42-1.45 (m, 10H), 1.32 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 214.1 [M-55]+.
단계 8: (3S,4S)-4-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00572
(S)-tert-부틸-3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.2 g, 4.46 mmol)의 THF (15 mL) 교반용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.07g, 8.91 mmol) 및 티탄산테트라에틸 (4.07g, 17.84 mmol)를 각각 넣었다. 수득된 반응혼합물을 90℃하에 20시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 -4℃까지 냉각시키고, MeOH (2 mL)를 넣은 후, 여러 번에 나누어 LiBH4 (282 mg, 12.99 mmol)를 넣으며 동일한 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 0℃하에 포화염수용액으로 ??칭시키고, 실온 하에 15분 동안 교반하였다. 여과하고, 용액을 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물을 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리액으로 한 플래쉬 크로마토그래피 방법으로 조질의 생성물을 정제하여, (3S,4S)-4-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1.2 g, 수율: 72%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20-4.15 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 11H), 1.25 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 375.2 [M+H]+.
단계 9: (R)-2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1J-2)
Figure pct00573
(3S,4S)-4-((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 (1.1 g, 2.936 mmol)의 메틸렌클로라이드 (10 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.12 mL, 14.68 mmol)을 드롭하고 실온 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 감압 농축하여 얻은 조질의 생성물을 얻었다. 0.1% 포름산 및 아세토니트릴의 크로마토그래피법으로 조질의 생성물을 정제하여, (R)-2-메틸-N-((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 C-1J-2 (850 mg, 수율: 72%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (brs, D2O Exchangeable, 1H), 8.30 (brs, D2O Exchangeable, 1H), 5.28 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 275.2 [M+H]+.
실시예 5-2: (R)-2-메틸-N-((3R,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 및 (R)-2-메틸-N-((3R,4R)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드의 제조(C-1K-2)
단계 1: (R)-tert-부틸 3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00574
상기 실시예 4의 방법에 따라, (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥소)프로피온알데히드를 원료로 하여 (R)-tert-부틸 3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 얻을 수 있다.
단계 2: (3R,4S)-tert-부틸 4-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트와 (3R,4R)-tert-부틸 4-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00575
(R)-tert-부틸-3-메틸-4-카르보닐-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.97 g, 3.71 mmol)의 THF (5 mL)의 교반용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.873 g, 7.2 mmol) 및 티탄산테트라에틸 (3.36 ml, 14.74 mmol)를 각각 넣었다. 수득된 반응혼합물을 90℃하에 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 -4℃까지 냉각시키고, MeOH (5 mL)를 넣은 후, 여러 번에 나누어 LiBH4 (80 mg, 3.71 mmol)를 넣고 동일한 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 0℃하에 포화 식염수용액으로 ??칭시키고, 실온 하에 15분 동안 교반하였다. 여과하고, 용액은 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 조질의 생성물을 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리제로 한 플래쉬 크로마토그래피 방법으로 조질의 생성물을 정제하여, (3R,4S)-tert-부틸 4-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트와 (3R,4R)-tert-부틸 4-((R)-1, 1-디메틸에틸술피나미도)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.5 g, 수율: 36%)를 얻었다.
단계 3: (R)-2-메틸-N-((3R,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 및 (R)-2-메틸-N-((3R,4R)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1K-2)
Figure pct00576
실시예 4-2 단계 9의 방법에 따라 (R)-2-메틸-N-((3R,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 혼합물 및 (R)-2-메틸-N-((3R,4R)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드의 혼합물을 얻을 수 있다. 이어서 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 용리제로 한 플래쉬 크로마토그래피 방법으로 조질의 생성물을 정제하여, ( R)-2-메틸-N-((3R,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드(119mg, 24% 수율) 및 (R)-2-메틸-N-((3R,4R)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드(154mg, 수율: 31%)를 얻었다
(R)-2-메틸-N-((3R,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.45 (d, D2O Exchangeable, J=11.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.18-1.17 (m, 12H) ppm ; LC-MS: m/z 275.2 [M+H]+.
(R)-2-메틸-N-((3R,4R)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5.04 (d, D2O Exchangeable, J=10.5 Hz, 1H), 4.45-4.11 (m, 1H), 3.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 275.2 [M+H]+.
실시예 6-2: (R)-2-메틸-N-(4-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드의 합성(C-1L-2)
단계 1: (R, Z)-N-(8-벤조일-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00577
실시예 3-2의 방법에 따라 (R, Z)-N-(8-벤조일-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 얻을 수 있다
LC-MS: m/z 363.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-(8-벤조일-4-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00578
(R, Z)-N-(8-벤조일-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (200 mg, 0.552 mmol)를 톨루엔(5 ml)에 용해시키고, 반응계를 0℃까지 온도를 낮추며, 이어서 천천히 메틸마그네슘브로마이드 용액 (1.1ml, 3.32 mmol)을 드롭하고, 이후 반응은 실온 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응은 포화 염화암모늄으로 ??칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 스핀드라이 후, 조질의 제품은 분취용 플레이트 (20%의 에틸아세테이트의 석유에테르 용액)로 분리하여 (R)-N-(8-벤조일-4-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (20 mg, 수율: 10%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 379.2 [M+H]+.
단계 3: 2-메틸-N-((S)-4-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드(C-1L-2)
Figure pct00579
(R)-N-(8-벤조일-4-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.26 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 ml)에 용해시키고, 반응계를 0℃까지 온도를 낮추며, 이어서 천천히 4 N NaOH (0.65 ml, 2.6 mmol)를 넣고, 이후 반응은 실온 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (5×10 mL)로 추출하며 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여 2-메틸-N-((S)-4-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)프로판-2-설핀아미드 (50 mg, 수율: 70%)를 얻어서 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LC-MS: m/z 275.2 [M+H]+.
실시예 7-2: (R)-N, 2-디메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(C-1M-2)
단계 1: (R)-tert-부틸-1-((R)-N, 2-디메틸프로판--일설피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00580
(R)-tert-부틸-1-((R)-1,1-디메틸에틸술피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(500 mg, 1.39 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 ml)에 용해시키고, 반응계를 0℃까지 온도를 낮추며, 이어서 천천히 NaH (54mg, 2.23 mmol) 넣은 후, 요오드화메틸 (396 mg, 2.79 mmol)을 넣으며 반응은 실온 하에 밤 새 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭시키킨 후, 에틸아세테이트 (3×10 mL)로 추출하며 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여 조질의 생성물을 얻고, 조질의 생성물은 실리카겔 컬럼 (50% 에틸아세테이트의 석유에테르 용액)으로 분리하여 (R)-tert-부틸-1-((R)-N,2-디메틸프로판--일설피나미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (400mg, 수율: 80%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 373.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-N, 2-디메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(C-1M-2)
Figure pct00581
실시예 4-2 단계 9의 방법에 따라 (R)-N, 2-디메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 얻을 수 있다.
LC-MS: m/z 273.2 [M+H]+.
실시예 8-2: 중간체 (R)-2-메틸-N-((1R)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1N-2)의 제조
단계 1: 4-아릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00582
건조된 1 L의 플라스크에 순차적으로 4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (35.0 g, 164 mmol), 리튬 tert-부톡사이드(15.77 g, 197 mmol) 및 아릴브로마이드(11.54 mL, 189 mmol) 및 DMF (328 mL)를 넣고, 이 혼합물은 0℃하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(50%, 500 mL)을 함유한 분리깔때기에 부어넣고, 이를 Et2O(5×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여. 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 25% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 무색의 오일상물질 4-아릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(24 g, 수율: 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 5.53-5.76 (m, 1H), 4.96-5.19 (m, 2H), 3.80 (br.s., 2H), 2.97(t, J=11.49 Hz, 2H), 2.26 (d, J=7.33 Hz, 2H), 1.95 (dt, J=13.71, 3.13 Hz, 2H), 1.38-1.58 (m, 11H) ppm.
단계 2: 4-아릴-4-(1-하이드록시아릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (C-1N-c-2)
Figure pct00583
1L의 건조된 3구 플라스크에 순차적으로 4-아릴-4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(24 g, 95 mmol) 및 THF (300 mL)를 넣고, 이 용액을 -78℃까지 냉각시키고 질소 가스 보호 하에 천천히 비닐마그네슘브로마이드 (1 M THF에서, 118 mL, 118 mmol)를 드롭하였다. 1시간 내에, 수득된 용액을 천천히 실온까지 되게끔 승온시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(250 mL)을 함유한 분리깔때기에 부어넣고, 이를 EtOAc(4×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 4-아릴-4-(1-하이드록시아릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (26.7 g)를 얻었으며, 더한층 정제하지 않고 바로 이 화합물을 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.05-5.83 (m, 2H), 5.32-5.21 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.08 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.12 (ddd, J=13.8, 10.4, 3.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J=14.3, 7.8 Hz, 1H), 2.20 (dd, J=14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.60 (q, J=4.3 Hz, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm.
단계 3: 4-아크릴로일-4-아릴피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00584
건조된 3구 플라스크에 순차적으로 4-아릴-4-(1-하이드록시아릴)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(26.7 g, 95 mmol), Dess-Martin 산화제 (44.3 g, 105 mmol) 및 무수메틸렌클로라이드(380 mL)를 넣고, 상기 혼합물은 실온 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 혼합물을 NaHCO3:Na2SO3 포화 수용액(1:1, 300 mL)을 함유한 분리깔때기에 부어넣은 후, DCM(4×50 mL)으로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 백색고체를 얻었다. 백색고체를 석유에테르(250 mL)에 현탁시켜 20분 동안 초음파처리 하였다. 백색의 현탁액을 규조토 쿠션으로 여과하고 또한 감압 하에 제거하였으며, 여액을 감압농축하여 황색의 오일상 4-아크릴로일-4-아릴피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(25 g, 2 단계 수율: 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (dd, J=16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=10.3, 1.9 Hz, 1H), 5.55 (ddt, J=17.5, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.31 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.08 (d, J=13.8 Hz, 2H), 1.47-1.41 (m, 11H) ppm.
단계 4: 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00585
1 L의 건조된 3구 플라스크에 순차적으로 4-아크릴로일-4-아릴피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(25 g, 89.6 mmol), 톨루엔(탈기된, 850 mL) 및 Grubbs II 촉매제 (2.02 g, 2.38 mmol)의 톨루엔(탈기된, 100 mL)용액을 넣었다. 얻은 혼합물을 85℃에서 질소 가스 보호 하에 45분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 감압 하에 용매를 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 갈색고체 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (19 g, 83 mmol)을 얻었다. 상기 화합물 및 DDQ (565 mg, 2.49 mmol)의 톨루엔(540 mL) 용액을 실온 하에 15분 동안 교반하였다. 수득된 밝은 빨간색 용액을 규조토쿠션으로 여과하고. 활성탄(100 g)을 넣어, 수득된 현탁액을 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 쿠션으로 여과하고, 여액을 감압농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 백색고체 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸(12 g, 수율: 53.3%)을 얻었다.
단계 5: 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00586
질소 가스 보호하의 250 mL의 건조된 3구 플라스크에 순차적으로 CuI (3.8 g, 20 mmol) 및 무수테트라하이드로푸란 (100 mL)을 넣고, 이 용액을 -20℃까지 냉각시키며, 용액에 천천히 MeLi (1.6 M의 THF 용액, 25 mL, 40 mmol)을 드롭하며, 드롭 완료 후 반응액을 -20℃에서 용액이 투명해 질 때까지 반응시켰다. 이어서 이 온도하에 천천히 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (2.51 g, 10 mmol)의 테트라하이드로푸란 (20 mL) 용액을 넣었다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액이 함유된 분리깔때기에 부어넣고, 이를 에틸아세테이트(3×15 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 여액을 감압농축하여 실리카겔크로마토그래피(0 내지 50% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸 (1.6 g, 수율: 60%)ｄｍｆ 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.96 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.9 Hz, 3H) ppm.
단계 6 및 7: (R)-2-메틸-N-((1R)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1N-2)
Figure pct00587
중간체 C-1J-2를 합성하는 단계 8 및 9의 합성방법에 따라, 케톤중간체 3-메틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-2-엔-8-카르복실산 tert-부틸은 환원성 아민화에 의해 Boc 보호기를 제거한 후 (R)-2-메틸-N-((1R)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 C-1N-2를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.04-2.95 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 1.93-1.57 (m, 5H), 1.52-1.27 (m, 13H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) ppm; LCMS: m/z 273 [M+H]+.
실시예 9-2: 중간체 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (C-4A-2)의 제조
단계 1: 1-벤조일-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00588
질소 가스 조건하에, 100 mL의 건조된 단구 플라스크에 순차적으로 4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (496 mg, 4 mmol), DCM (10 mL) 및 트리에틸아민 (611 mg, 6 mmol)을 넣은 후, 실온 하에 천천히 벤조일클로라이드 (670 mg, 4.8 mmol)를 드롭하였다. 혼합물을 실온하에 더한층 1시간 동안 교반하고, TLC로 원료 반응이 완료될 때까지 반응을 모니터링하였다. 1N HCl 용액으로 반응을 ??칭시킨 후, 메틸렌클로라이드 (3 × 20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하여 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 1-벤조일-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (650 mg, 수율: 70.72%)을 얻었다.
LC-MS: m/z 229 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸1-벤조일-((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00589
0℃에서, 질소 가스 조건하에, 100 mL의 건조된 플라스크에 순차적으로 1-벤조일-4-메틸피페리딘-4-카르보니트릴 (650 mg, 2.85 mmol), 염화니켈헥사히드레이트 (135 mg, 0.67 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트 (1.86 g, 8.54 mmol) 및 메탄올 (12 mL)을 넣고, 수소화붕소나트륨 (754 mg, 20 mmol)을 넣었다. 이어서 반응액은 실온 하에 12시간 동안 교반시키고, TLC로 원료 반응이 완료될 때까지 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응액을 농축하고 메틸렌클로라이드 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하여 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 tert-부틸 1-벤조일-((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (620 mg, 수율: 65.50%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 333 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (C-4A-2)
Figure pct00590
100 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 tert-부틸((1-벤조일-4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (620 mg, 1.87 mmol), 에탄올(8 mL) 및 7N NaOH (2 mL)를 넣은 후, 질소 가스 보호 하에 혼합물을 90℃까지 가열하여 8시간 동안 교반하며, 혼합물은 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 물로 희석한 후 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 감압농축하여 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 C-4A-2 (300 mg, 수율: 70.5%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J=30.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 (dd, J=16.2, 7.0 Hz, 2H), 1.10 (d, J=12.8 Hz, 2H), 0.81 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 229 [M+H]+.
실시예 10-2: 중간체 tert-부틸((4-페닐피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(C-4B-2)의 제조
단계 1: 4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00591
0℃하에, tert-부틸 (2-클로로에틸)카바메이트 (2 g, 8.26 mmol) 및 2-페닐아세토니트릴 (968 mg, 8.26 mmol)의 무수 DMF (20 mL) 용액에 NaH (60%는 미네랑오일에 분산, 1.6 g, 41.3 mmol)를 여러 번에 나누어 넣었다. 반응혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 빙수 (30 mL)를 넣어 ??칭시키고, 이어서 3×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층을 포화 식염수 (2×50 mL)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물은 컬럼 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(500 mg, 수율: 21%)을 얻었다.
LCMS: m/z 187.2 [M-100]+.
단계 2: 4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
Figure pct00592
4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(0.5 g, 1.75 mmol)을 20 mL의 메탄올에 용해시킨 후, 팔라듐카본 (50 mg)을 넣고, 반응액을 수소 가스 하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (0.4 g, 수율: 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.58 (brs, 2H), 2.21 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm; LC-MS: m/z 191.0 [M-100]+.
단계 2: (4-페닐피페리딘-4-일)메틸아민 (C-4B-2)
Figure pct00593
4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (0.4 g, 1.37 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시킨 후, 실온 하에 염산 1,4-디옥산용액 (4 M, 13.7 mmol)에 넣고, 반응액은 실온에서 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 감압 하에 농축하여 (4-페닐피페리딘-4-일)메틸아민 C-4B-2 (0.25 g, 수율: 95%)를 얻었으며, 조질의 생성물을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
LC-MS: m/z 191.2 [M+H]+.
실시예 11-2: 중간체 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-티올나트륨 (F-1A-2)의 제조
단계 1: tert-부틸(6-클로로피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00594
질소 가스 보호 하에 건조된 250 mL의 3구 플라스크에 6-클로로피리딘-2-아민 (8 g, 62.2 mmol) 및 THF (80 mL)를 넣고, 혼합물은 0℃하에 10분 동안 교반한 후, NaHDMS (124.4 mL, 1.0 M in THF)를 넣고, 이어서 반응계를 0℃로 유지하면서 천천히 디-tert-부틸디카보네이트 (16.3 g, 74.7mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 (50mL)을 넣고, 계속하여 0℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, H2O (40 mL)를 넣고, 이어서 EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 10% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, tert-부틸 (6-클로로피리딘-2-일)카바메이트 (7 g, 수율: 49%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 7.79-7.58 (m, 2H), 7.02 (dd, J=5.5, 2.9 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 288.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸(5, 6-디클로로피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00595
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸(6-클로로피리딘-2-일)카바메이트 (7 g, 30.6 mmol) 및 N, N-디메틸포름아미드 (50 mL)를 넣고, 혼합물은 실온 하에 10분 동안 교반한 후, N-클로로숙신이미드 (4.50 g, 33.67 mmol)를 넣고, 혼합물을 100℃하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액의 온도를 실온까지 낮춘 후 H2O (50 mL)를 넣고, 이어서 에틸아세테이트 (3×80 mL)로 추출한 후, 포화 염화리튬 수용액 (2×40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 5% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, tert-부틸(5, 6-디클로로피리딘-2-일)카바메이트 (5.3 g, 수율: 65.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 1.51 (s, 9H); LCMS: m/z 207.1 [M-55]+.
단계 3: tert-부틸(5, 6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00596
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸(5, 6-디클로로피리딘-2-일)카바메이트 (5.3 g, 20.14 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (50 mL)을 넣고, -78℃하에 천천히 n-부틸리튬 (44.3 mmol, 2.5M in THF)을 드롭하며, 반응액을 상기 온도에서 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 이어서 천천히 요오드 (3.07 g, 24.17mmol)의 테트라하이드로푸란 (20 mL) 용액을 드롭하고, 이 반응도 -78℃에서 계속하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, H2O (50 mL)를 넣고, 이어서 EtOAc (3×80 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 5% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, tert-부틸(5, 6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트 (4.3 g, 수율: 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 334.1 [M-55]+.
단계 4: 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸
Figure pct00597
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 tert-부틸(5, 6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트 (3.2 g, 8.22 mmol), 팔라듐아세테이트 (92 mg, 0.41 mmol), Xantphos (285 mg, 0.49mmol), DIPEA (2.12 g, 16.46 mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 넣었다. 이 반응혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 여과 및 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 30% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (3 g, 수율: 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 326.3[M-55]+.
단계 5: 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-티올(F-1A-2)
Figure pct00598
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 및 테트라하이드로푸란 (30 mL)을 넣은 후, 다시 실온하에 천천히 나트륨에톡시드의 에탄올용액 (21%, 6 mL)을 드롭하며, 이 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 메틸렌클로라이드 (10mL)를 넣어, 대량의 갈색 고체가 석출되었으며, 여과하고, 메틸렌클로라이드로 세척하며, 건조 후 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-티올나트륨을 얻고, 이어서 소듐티올레이트를 1N HCl로, pH=3이 되게끔 산성화시키고, 혼합물은 직접 감압 하에 스핀드라이하여, 수득된 조질의 물질 F-1A-2 (2.1 g, )는 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 1.41 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 262.2 [M-55]+.
실시예 11-2의 합성방법에 따라, 유사한 중간체의 원료로 반응시켜 하기 중간체 F-1B-2, F-1C-2, F-1D-2, F-1E-2, F-1F-2, F-1G-2, F-1H-2, F-1I-2, F-1J-2, F-1K-2를 얻을 수 있다.
Figure pct00599
Figure pct00600
실시예 12-2: 중간체 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 (F-1L-2)의 제조
단계 1: 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸
중간체 F-1G-2를 합성하는 과정에서 수득한 중간체 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸은 하기 반응에 사용된다.
Figure pct00601
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (500 mg, 1.88 mmol), Pd(PPh3)4 (217 mg, 0.188 mmol), 트리메틸보록산 (354 mg, 2.82 mmol), 탄산칼륨 (389 mg, 2.82 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 넣었다. 상기 반응혼합물은 질소 가스 보호 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하면서 교반하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (320 mg, 수율: 69%)을 얻었다.
단계 2: 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 (F-1L-2)
Figure pct00602
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (320 mg, 1.30 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 넣은 후, 다시 실온 하에 천천히 나트륨에톡시드의 에탄올용액 (21%, 2 mL)을 드롭하며, 상기 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 메틸렌클로라이드 (10mL)를 넣어, 대량의 갈색 고체가 석출되었으며, 여과하고, 메틸렌클로라이드로 세척하며, 건조시킨 후 3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨을 얻고, 이어서 소듐티올레이트는 1N HCl로, pH=3이 되게끔 산성화시키고, 혼합물은 직접 감압 하에 스핀드라이하여, 수득된 조질의 물질 F-1L-2 (200 mg)를 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ppm; LCMS: m/z 160.0 [M+H]+.
실시예 13-2: 중간체 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 (F-1M-2)의 제조
단계 1: 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸
중간체 F-1A-2의 합성 과정에서 수득한 중간체 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸을 하기 반응에 사용하였다.
Figure pct00603
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (600 mg, 1.57 mmol), [1, 1'-비스(tert-부틸포스피노)페로센팔라듐디클로라이드 (103 mg, 0.157 mmol), 트리메틸보록산 (301 mg, 2.4 mmol), 탄산칼륨 (331 mg, 2.4 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL)을 넣었다. 이 반응혼합물을 질소 가스 보호 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하면서 교반하였다. 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 40% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (420 mg, 수율: 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 361.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨 (F-1M-2)
Figure pct00604
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 3-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)프로피온산메틸 (420 mg, 1.17 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 넣은 후, 다시 실온 하에 천천히 나트륨에톡시드의 에탄올용액 (21%, 2 mL)을 드롭하며, 이 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 메틸렌클로라이드 (10 mL)를 넣어, 대량의 갈색 고체가 석출되며, 여과하고, 메틸렌클로라이드로 세척하며, 건조시킨 후 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로-2-메틸피리딘-4-티올나트륨을 얻었고 이어서 소듐티올레이트는 1N HCl로, pH=3이 되게끔 산성화시키고, 혼합물은 직접 감압 하에 스핀드라이하여, 수득된 조질의 물질 F-1M-2 (320 mg) 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm; LCMS: m/z 275.0.
실시예 14-2: 중간체 3-아미노-2-클로로벤젠티올염산염 (F-1N-2)의 제조
단계 1: 2-클로로-3-아미노벤젠티올 tert-부틸에스테르
Figure pct00605
질소 가스 보호 하에 건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 2-클로로-3-플루오로아닐린 (5 g, 34.3 mmol) 및 N-메틸피롤리돈 (50 mL)을 넣은 후, 2-메틸프로판-2-티올 (8.66 g, 96.04 mmol) 및 탄산세슘 (22.36 g, 68.6 mmol)을 넣고, 반응혼합물은 120℃에서 16시간 동안 가열하면서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액은 60mL의 에틸아세테이트로 희석하고, 순차적으로 포화 염화리튬수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 감압 농축하여 2-클로로-3-아미노벤젠티올 tert-부틸에스테르 (6.04 g, 수율: 82%)을 얻었다.
LCMS: m/z 216.1 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-2-클로로벤젠티올염산염 (F-1N-2)
Figure pct00606
건조된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-3-아미노벤젠티올 tert-부틸에스테르 (6.04 g, 28 mmol) 및 농염산 (50 mL)을 넣고, 반응혼합물은 45℃에서 8시간 동안 가열하면서 교반하였다. 자연적으로 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 계속하여 0℃까지 냉각시켜, 대량의 백색 고체가 석출되며, 여과한 후, 순차적으로 농염산, 석유에테르로 세척하여 3-아미노-2-클로로벤젠티올염산염 F-1N-2 (4.9 g, 수율: 90%)를 얻었다.
LCMS: m/z 160.0 [M+H]+.
실시예 15-2: 화합물 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 제조
단계 1: tert-부틸(1-(8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00607
질소 가스 보호 하에, 건조된 50 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 5-클로로-8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 E1 (50 mg, 0.18 mmol), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (77 mg, 0.36 mmol), DIEA(46 mg, 0.36 mmol) 및 NMP(5 mL)를 넣은 후, 90℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 수득된 잔류물에 물(10 mL)을 부어넣고, 실온하에 5분 동안 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 담황색고체 tert-부틸(1-(8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (60 mg, 수율: 73%)를 얻었다.
LCMS: m/z 459.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00608
건조된 50 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 tert-부틸(1-(8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(60 mg, 0.13 mmol), 아이오딘화구리 (3 mg, 0.013 mmol), 1, 10-페난트롤린 (5 mg, 0.026 mmol), 2, 3-디클로로티오페놀 (36 mg, 0.2 mmol), 인산칼륨 (60 mg, 0.26 mmol) 및 5 mL의 디옥산을 넣었다. 상기 혼합물은 질소 가스 보호 하에 3시간 동안 가열 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 NH4Cl 용액(10 mL)을 넣었다. 이어서 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 60% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 담황색고체 tert-부틸(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (25 mg, 수율: 38%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 510.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00609
건조된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 tert-부틸(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (25 mg, 0.049 mmol) 및 염산의 1, 4-디옥산용액(7 M, 5 mL)을 넣고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 NaHCO3 용액(10 mL)을 넣었다. 이어서 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 수득된 조질의 생성물을 고성능 액체크로마토그래피로 정제하여 생성물 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (10 mg, 수율: 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=35.6, 5.8 Hz, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.26 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 410.1 [M+H]+.
실시예 15-2의 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 16-2: 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)피페리딘-4-아민
Figure pct00610
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.44 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 1.99 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.68 (d, J=9.9 Hz, 2H) ppm; LC-MS: m/z 395.0 [M+H]+.
실시예 17-2: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-페닐피페리딘-4-일)메틸아민
Figure pct00611
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (dt, J=22.1, 7.5 Hz, 5H), 7.33 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.38 (d, J=14.8 Hz, 2H), 2.06 (t, J=10.4 Hz, 2H) ppm; LC-MS: m/z 485.1 [M+H]+.
실시예 18-2: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)피롤리딘-3-일)메틸아민
Figure pct00612
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (brs, 2H), 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16-3.93 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H) ppm; LC-MS: m/z 395.1 [M+H]+.
실시예 19-2: (1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸아민
Figure pct00613
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.67 (ddd, J=13.2, 9.4, 3.7 Hz, 2H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.01 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 423.1 [M+H]+.
실시예 20-2: 2-(1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)에탄-1-아민
Figure pct00614
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J=13.3 Hz, 4H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.7 Hz, 1H), 1.82 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.23 (s, 2H) ppm; LC-MS: m/z 424.1 [M+H]+.
실시예 21-2: 8-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘
Figure pct00615
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.15 (d, J=5.9 Hz, 6H) ppm; LC-MS: m/z 410.1 [M+H]+.
실시예 22-2: 8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸
Figure pct00616
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J=14.1, 6.6, 3.9 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J=13.3, 8.9, 3.3 Hz, 2H), 3.30 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.10 (ddd, J=13.1, 8.8, 3.7 Hz, 2H), 2.00 (p, J=6.3 Hz, 6H) ppm; LC-MS: m/z 435.1 [M+H]+.
실시예 23-2: 4-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민
Figure pct00617
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 9.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42-7.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.93-5.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.97-4.02 (d, J=14 Hz, 2H), 3.58-3.60 (t, J=10.4 Hz, 2H), 1.92-1.98 (m, 4H), 1.44 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 391.1[M+H]+.
실시예 24-2: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
단계 1: (R)-N-((R)-8-(8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00618
건조된 50 mL의 단구 플라스크에 순차적으로 5-클로로-8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘 E1 (50 mg, 0.18 mmol), (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 (C-1A)(93mg, 0.36 mmol), DIEA(46 mg, 0.36 mmol) 및 NMP(5 mL)를 넣은 후, 90℃하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응 완료 후, 수득된 잔류물에 물(10 mL)을 부어넣고, 실온하에 5분 동안 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하며, 합병된 유기층은 MgSO4으로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 80% 구배의 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 담황색고체 (R)-N-((R)-8-(8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (80 mg, 수율: 88%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 503.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00619
건조된 50 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(80 mg, 0.16 mmol), 아이오딘화구리 (3 mg, 0.016 mmol), 1,10-페난트롤린 (6 mg, 0.032 mmol), 2,3-디클로로티오페놀 (34 mg, 0.192 mmol), 인산칼륨 (68 mg, 0.32 mmol) 및 10mL 의 디옥산 용액을 넣었다. 상기 혼합물은 질소 가스 보호 하에 3시간 동안 가열 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화 NH4Cl 용액(50 mL)을 넣었다. 이를 에틸아세테이트 (3×20 mL)로 추출하였다. 합병된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압농축하여, 얻은 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (0 내지 10% 구배의 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여, 담황색고체 (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 수율: 68%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 553.1 [M+H]+.
단계 3: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00620
건조된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 0.11 mmol) 및 염산의 1,4-디옥산 용액(7 M, 5 mL)을 넣어, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 증류하여, 수득한 조질의 생성물은 역상 고성능 액체크로마토그래피로 정제하여 생성물 (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 (20 mg, 수율: 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.51-1.84 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 451.1 [M+H]+.
실시예 24-2의 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 25-2: (S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00621
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.31-2.14 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 7H), 1.63 (s, 2H) ppm; LC-MS: m/z 449.1 [M+H]+.
실시예 26-2: (S)-7-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-7-아자스피로[3.5]노난-1-아민
Figure pct00622
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.34 (brs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.0 Hz, J =1.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 435.1 [M+H]+.
실시예 27-2: 7-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-아민
Figure pct00623
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 9.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.76 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.05 (t, J=10.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J=5.7 Hz, 1H), 1.91 (t, J=5.7 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 435.1 [M+H]+.
실시예 28-2: (4R)-2-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)옥타하이드로시클로펜타[c]피롤-4-아민
Figure pct00624
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.55 (d, J=8.5 Hz, 2H) ppm; LC-MS: m/z 421.1 [M+H]+.
실시예 29-2: (R)-3-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-7-아민
Figure pct00625
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 2.14-1.11 (m, 14H) ppm; LC-MS: m/z 464.1 [M+H]+.
실시예 30-2: (R)-1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)아제판-4-아민
Figure pct00626
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.84 (ddd, J=52.8, 16.3, 7.7 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.01 (dd, J=56.3, 34.4 Hz, 5H), 1.65-1.47 (m, 1H) ppm; LC-MS: m/z 410.1 [M+H]+.
실시예 31-2: (S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00627
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=8.8, 6.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.39 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H) ppm; LC-MS: m/z 450.7 [M+H]+.
실시예 32-2: (R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-N-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00628
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J=21.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.14 (m, 12H) ppm; LC-MS: m/z 463.1 [M+H]+.
실시예 33-2: (1R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00629
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.15 (dd, J=19.1, 11.5 Hz, 2H), 2.01-1.26 (m, 8H), 1.06-0.99 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 464.1 [M+H]+.
실시예 34-2: 8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00630
1H NMR (CD3OD-d 4 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 465.1 [M+H]+.
실시예 35-2: (3S,4S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00631
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.89 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.59-3.49 (m, 3H), 3.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 466.1 [M+H]+.
실시예 36-2: (3R,4R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00632
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.68 -4.53 (m, 4H), 3.17-3.08 (m, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 465.1 [M+H]+.
실시예 37-2: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
단계 1: tert-부틸(1-(8-(2,3-디클로로페닐)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00633
20 mL의 밀폐튜브에서 실온하에 순차적으로 tert-부틸(1-(8-요오드- [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (55 mg, 0.12 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL), 순수한 물 (0.5 mL), (2,3-디클로로페닐)보론산 (50 mg, 0.24 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (9 mg, 0.012 mmol) 및 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol)을 넣었다. 질소가스로 1분 동안 버블링하고, 밀폐튜브는 80 섭씨도까지 가열하며, 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 20 mL의 물을 넣고 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층은 순차적으로 물 (20 mL×1), 포화 식염수 (20 mL×1)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여액을 감압농축하여. 크로마토그래피컬럼 방법 (석유에테르:에틸아세테이트=1:1)으로 조질의 생성물 담황색고체 tert-부틸(1-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (33 mg, 수율: 57%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 477.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00634
실시예 15-2 단계 3의 방법에 따라, tert-부틸(1-(8-(2,3-디클로로페닐)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트에서 tert-부톡시카르보닐기를 제거한 후 1-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 3.68 (t, J=5.3 Hz, 4H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.18 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 377.1 [M+H]+.
실시예 38-2: (R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1: (R)-N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00635
20 mL의 밀폐튜브에서 실온하에 순차적으로 (R)-N-((R)-8-(8-요오드-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 0.12 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL), 순수한 물 (0.5 mL), (2,3-디클로로페닐)보론산 (50 mg, 0.24 mmol), [1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 (9 mg, 0.012 mmol) 및 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol)을 넣었다. 질소가스로 1분 동안 버블링하고, 밀폐튜브는 80 섭씨도까지 가열하며, 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 반응액에 20 mL의 물을 넣고 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층은 순차적으로 물 (20 mL×1), 포화 식염수 (20 mL×1)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여액을 감압농축하였다. 크로마토그래피컬럼 방법 (석유에테르:에틸아세테이트=1:1)으로 조질의 생성물인 담황색고체 (R)-N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (30 mg, 수율: 48%)를 얻었다.
LC-MS: m/z 521.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00636
실시예 24-2 단계 3의 방법에 따라, (R)-N-((R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 설피닐기를 제거한 후 (R)-8-(8-(2,3-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 2H), 3.99 (t, J=13.6 Hz, 2H), 3.35 (dd, J=22.9, 10.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.2 Hz, 1H), 2.09-1.35 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 417.1 [M+H]+.
실시예 24-2의 합성방법에 따라, 하기 화합물을 합성할 수 있다:
실시예 39-2: (R)-3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)티오)프로피온산메틸
Figure pct00637
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.88 (t, J=13.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.24 (t, J=7.0 Hz, 4H), 3.08 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.03-1.39 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 391.1 [M+H]+.
실시예 40-2: (R)-8-(8-(페닐티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00638
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 7.84 (d, J=17.0 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 3.98 (dd, J=27.7, 14.8 Hz, 2H), 3.32 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.01-1.39 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 381.1 [M+H]+.
실시예 41-2: (R)-8-(8-((2-클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00639
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (dtd, J=21.0, 7.5, 1.5 Hz, 2H), 6.87 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=15.4, 11.3 Hz, 2H), 3.39 (dtd, J=13.7, 7.7, 3.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.00 (q, J=7.9 Hz, 1H), 1.92-1.36 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 415.1 [M+H]+.
실시예 42-2: (R)-8-(8-((4-클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00640
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.35 (tt, J=13.8, 3.4 Hz, 2H), 3.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.99 (t, J=5.3 Hz, 1H), 1.92-1.33 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 415.1 [M+H]+.
실시예 43-2: (R)-8-(8-((2, 4-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00641
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=12.3, 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.94-1.75 (m, 4H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 4H) ppm; LC-MS: m/z 449.1 [M+H]+.
실시예 44-2: (R)-8-(8-((2, 6-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00642
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.21 (td, J=11.7, 11.3, 9.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J=11.8, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.77 (td, J=12.6, 11.4, 7.3 Hz, 3H), 1.64-1.49 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 4H) ppm; LC-MS: m/z 449.1 [M+H]+.
실시예 45-2: (R)-8-(8-((2-이소프로필페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00643
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J=8.0, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.9, 6.8 Hz, 2H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.651.50 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 4H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6H) ppm; LC-MS: m/z 423.1 [M+H]+.
실시예 46-2: (R)-8-(8-((2-메톡시페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00644
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (ddd, J=8.5, 6.1,2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 3.96 (dd, J=12.5, 8.4 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.65-1.15 (m, 8H) ppm; LC-MS: m/z 411.1 [M+H]+.
실시예 47-2: (R)-2-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)티오)벤조산메틸
Figure pct00645
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.96 (dd, J=8.2, 5.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=12.3, 7.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (d, J=10.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.89-1.29 (m, 10H); LC-MS: m/z 439.1 [M+H]+.
실시예 48-2: (R)-N-(4-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)티오)페닐)아세트아미드
Figure pct00646
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.93 (t, J=11.8 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.77 (t, J=11.4 Hz, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.57 (d, J=17.2 Hz, 2H), 1.50-1.32 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 49-2: (R)-8-(8-((4-아미노페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00647
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (d, J=15.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.23 (dd, J=33.3, 27.4 Hz, 3H), 6.55 (t, J=20.4 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=35.2, 22.6 Hz, 4H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.01 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.98 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.89-1.19 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 396.1 [M+H]+.
실시예 50-2: (R)-8-(8-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00648
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.03 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.96 (t, J=6.7 Hz, 1H), 1.96-1.44 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 430.1 [M+H]+.
실시예 51-2: (R)-N-(3-((5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)티오)-2-클로로페닐)아크릴아미드
Figure pct00649
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.71-6.59 (m, 2H), 6.29 (dd, J=17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.94 (s, 1H), 1.92-1.40 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 484.1 [M+H]+.
실시예 52-2: (R)-8-(8-(피리딘-2-일티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00650
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.40 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 1.59 (ddd, J=23.4, 10.6, 4.0 Hz, 10H) ppm; LC-MS: m/z 382.1 [M+H]+.
실시예 53-2: (R)-8-(8-((3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00651
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.84 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.00 (t, J=6.7 Hz, 1H), 1.99-1.43 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 416.1 [M+H]+.
실시예 54-2: (R)-8-(8-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00652
1HNMR (CD3OD-d 4 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H), 6.88-6.89 (m, 1H), 4.11-4.12 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H), 1.35-1.68 (m, 6H) ppm; LC-MS: m/z 449.8 [M+H]+.
실시예 55-2: (R)-8-(8-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00653
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.10 (t, J=12.9 Hz, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.88-1.66(m, 4H), 1.65-1.39 (m, 5H) ppm; LC-MS: m/z 430.1 [M+H]+.
실시예 56-2: (R)-8-(8-((3-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00654
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.16-3.94 (m, 2H), 3.41 (dd, J=15.8, 12.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.84 (dd, J=13.1, 5.9 Hz, 1H), 1.90-1.36 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 459.1 [M+H]+.
실시예 57-2: (R)-8-(8-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00655
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 1.67 (d, J=79.0 Hz, 10H) ppm; LC-MS: m/z 432.1 [M+H]+.
실시예 58-2: (R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00656
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.11 (t, J=12.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 1.96-1.77 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 4H).
LC-MS: m/z 465.1 [M+H]+.
실시예 59-2: (R)-8-(8-((2-메틸피리딘-3-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00657
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.26 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.89-1.25 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 449.8 [M+H]+.
실시예 60-2: (R)-8-(8-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-3-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00658
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.98 (dd, J=14.4, 7.7 Hz, 2H), 1.88-1.64 (m, 4H), 1.52 (d, J=42.8 Hz, 6H) ppm; LC-MS: m/z 450.1 [M+H]+.
실시예 61-2: (R)-8-(8-(나프탈렌-1-일티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00659
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=11.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 1.68 (dt, J=107.3, 31.9 Hz, 10H) ppm; LC-MS: m/z 431.2 [M+H]+.
실시예 62-2: (R)-8-(8-(퀴놀린-4-일티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00660
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.43 (dd, J=17.3, 8.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.94-1.37 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 432.2 [M+H]+.
실시예 63-2: (R)-8-(8-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00661
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J=2.4 Hz, 5H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.73 (t, J=7.3 Hz, 1H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 4H) ppm; LC-MS: m/z 385.2 [M+H]+.
실시예 64-2: (1R)-8-(8-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00662
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J=10.0 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.84 (dd, J=40.8, 9.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J=12.5 Hz, 2H) ppm; LC-MS: m/z 434.1 [M+H]+.
실시예 65-2: (1R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00663
1H NMR (CD3OD-d 4 ) δ 9.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 5.93(m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.31-2.13 (m, 8H), 1.01-1.05 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 445.1 M+H]+.
실시예 66-2: (1R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00664
1H NMR(CD3OD-d 4 ) δ 9.45-9.46 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.32 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.45-2.41 (m, 8H), 1.02-1.05 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 479.1 M+H]+.
실시예 67-2: (S)-8-(8-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00665
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 6.88 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.51 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.32 (s, 2H) ppm; LC-MS: m/z 452.1 [M+H]+.
실시예 68-2: (S)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00666
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.95 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.97 (tt, J=13.8, 5.4 Hz, 3H), 3.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.49 (dq, J=10.7, 4.4, 2.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.57 (dt, J=14.0, 4.3 Hz, 2H) ppm; LC-MS: m/z 433.1 [M+H]+.
실시예 69-2: (S)-8-(8-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00667
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J=10.0 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.84 (dd, J=40.8, 9.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J=12.5 Hz, 2H) ppm; LC-MS: m/z 434.1 M+H]+.
실시예 70-2: (S)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00668
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.09-3.92 (m, 4H), 3.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.16 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.88 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 2H) ppm; LC-MS: m/z 468 [M+H]+.
실시예 71-2: (3S,4S)-8-(8-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00669
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 8.09-7.93 (m, 2H), 6.84 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (dd, J=13.8, 5.5 Hz, 4H), 3.56(m, 1H), 2.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.98-1.55 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 466.1 [M+H]+.
실시예 72-2: (3S,4S)-8-(8-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00670
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=21.1, 9.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.88 (d, J=48.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.08 (dd, J=15.3, 6.5 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 446.1 [M+H]+.
실시예 73-2: (3S,4S)-8-(8-((2-아미노-5-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00671
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.14 (p, J=6.3 Hz, 2H), 3.96 (ddd, J=15.1, 10.0, 5.1 Hz, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.14 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.97-1.62 (m, 4H), 1.13 (t, J=5.9 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 447.1 [M+H]+.
실시예 74-2: (3S,4S)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00672
1H NMR (CD3OD-d 4 ) δ 9.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 3H), 3.00-3.02 (m, 1H), 1.93-1.95 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 447.1 [M+H]+.
실시예 75-2: (3S,4S)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00673
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.88 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.57-3.37 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 481.1 [M+H]+.
실시예 76-2: (3R,4S)-8-(8-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00674
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=33.3, 13.6 Hz, 2H), 3.73 (dd, J=23.6, 8.8 Hz, 2H), 3.39 (dd, J=16.2, 10.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.54 (d, J=16.4 Hz, 3H), 2.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.50 (d, J=13.5 Hz, 2H), 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 446.1 [M+H]+.
실시예 77-2: (3R,4R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00675
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.95 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.08 (p, J=6.3 Hz, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.95 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.99-1.56 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 447.1 [M+H]+.
실시예 78-2: 1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00676
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.54-4.30 (m, 2H), 4.15-3.94 (m, 2H), 1.76-1.48 (m, 4H), 1.18 (s, 3H) ppm; LC-MS: m/z 409.1 [M+H]+.
실시예 79-2: (R)-1-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)아제핀-4-아민
Figure pct00677
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=90.0, 47.9 Hz, 4H), 3.21 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.94 (d, J=56.0 Hz, 5H), 1.61 (d, J=12.2 Hz, 1H) ppm; LC-MS: m/z 408.7 [M+H]+.
실시예 80-2: (R)-3-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-아자스피로[5.5]운데칸-7-아민
Figure pct00678
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.67-3.53 (m, 2H), 2.89 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=24.0, 13.1 Hz, 2H), 1.48 (ddd, J=74.9, 37.6, 6.9 Hz, 12H) ppm; LC-MS: m/z 462.7 [M+H]+.
실시예 81-2: (3R,4S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00679
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=37.1, 13.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=26.2, 8.9 Hz, 2H), 3.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.82 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.28-1.17 (m, 5H) ppm; LC-MS: m/z 465.1 [M+H]+.
실시예 82-2: (S)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00680
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.0 Hz, J =1.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J=16.0 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.35 (t, J=4.8 Hz, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H) ppm; LC-MS: m/z 451.1 [M+H]+.
실시예 83-2: (3R,4R)-8-(8-((2,3-디클로로페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00681
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J=13.1 Hz, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 2.96 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3H) ; LC-MS: m/z 465.1 [M+H]+.
실시예 84-2: (R)-8-(8-(페닐티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00682
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J=12.1, 7.2 Hz, 3H), 4.86 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.7 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=12.7, 7.3 Hz, 1H), 1.85-1.41 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 381.2 [M+H]+.
실시예 85-2: (R)-8-(8-((2-메톡시페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00683
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.87 (d, J=12.5 Hz, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.82-1.37 (m, 8H) ppm; LC-MS: m/z 411.1 [M+H]+.
실시예 86-2: (R)-8-(8-((4-아미노페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00684
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.93-1.30 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 87-2: (R)-8-(8-((3-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00685
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d, J=10.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 3H), 4.97-4.72 (m, 2H), 3.47 (t, J=9.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.5 Hz, 1H), 1.83-1.26 (m, 10H); LC-MS: m/z 449.1 [M+H]+.
실시예 88-2: (R)-8-(8-(피리딘-3-일티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00686
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 4.86 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.47 (d, J=2.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.98 (q, J=5.7, 4.2 Hz, 1H), 1.92-1.34 (m, 9H) ppm; LC-MS: m/z 382.2 [M+H]+.
실시예 89-2: (R)-8-(8-((3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00687
1H NMR (CD3OD-d 4) δ 8.50-8.54 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (m , 1H), 8.16-8.17 (s, 1H), 6.79-6.80 (m, 1H), 4.94 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H), 1.35-1.68 (m, 6H) ppm; LC-MS: m/z 416.1 [M+H]+.
실시예 90-2: (R)-8-(8-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00688
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.51 (t, J=11.8 Hz, 3H), 2.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 2.02-1.35 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 450.1 [M+H]+.
실시예 91-2: (R)-8-(8-((2-클로로피리딘-3-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00689
1H NMR (CD3OD-d 4) δ 8.49 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16-8.18 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 4.96-4.94 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 4H), 1.35-1.68 (m, 6H) ppm. LC-MS: m/z 416.1 [M+H]+.
실시예 92-2: (R)-8-(8-((2-메틸피리딘-3-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00690
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.86-1.35 (m, 9H) ppm. LC-MS: m/z 396.1 [M+H]+.
실시예 93-2: (R)-8-(8-((6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00691
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.82-1.40 (m, 10H) ppm; LC-MS: m/z 431.2 [M+H]+.
실시예 94-2: (R)-8-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00692
1H NMR (CD3OD-d 4 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.87 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 4H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 4H) ppm; LC-MS: m/z 431.1 M+H]+.
실시예 95-2: (R)-8-(8-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민
Figure pct00693
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.73 (t, J=7.5 Hz, 1H), 1.97-1.67 (m, 5H), 1.54 (dd, J=11.6, 5.0 Hz, 2H), 1.46-1.31 (m, 3H) ppm; LC-MS: m/z 467.1 M+H]+.
실시예 96-2: (S)-8-(8-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00694
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J=3.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.80 (d, J=27.7 Hz, 2H), 1.59 (s, 2H) ppm; LC-MS: m/z 434.1 [M+H]+.
실시예 97-2: (3S,4S)-8-(8-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민
Figure pct00695
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J=13.5 Hz, 2H), 4.13 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=21.8, 9.9 Hz, 4H), 3.14 (d, J=19.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97-1.60 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 3H) ppm; LC-MS: m/z 446.1 [M+H]+.
실시예 125 내지 127 약리학 관련 실시예
실시예 125: SHP2 효소활성 억제실험
화합물의 분말을 DMSO에 용해시켜 모액을 준비하였다. 실험 시, 화합물의 보존액은 DMSO로 3배 구배희석을 하며, 동일한 화합물은 10개의 부동한 시험농도를 설정하였다. 1μL의 각 농도점의 화합물을 검출 플레이트(Corning, Costar 3915)의 웰 내에 넣고, 각 농도점에 대해 2개의 병렬 반복을 설정하였다. 사용된 단백질은 76번째 위치에서 아미노산 돌연변이를 갖는 활성단백질 SHP2E76A이며, 사용된 기질은 DiFMUP(Invitrogen, E12020)이다. SHP2E76A 단백질과 기질은 각각 완충용액 (0.1 M NaAc (pH 7.2), 0.02% Tween 20, 0.1% BSA, 1 mM EDTA, 5 mM DTT)으로 1.2 nM 및 20 μM이 되게끔 희석하였다. 검출 웰에 50 μL의 효소 용액을 넣고, 이어서 50 μL의 기질을 더 넣었다. Spectra max i3 (Molecular Devices) 기기에서, 1분마다 (Ex 358nm /Em 455nm) 형광신호를 기록하여, 효소활성을 특성화하는 생성물의 축적률을 계산하였다. GraphPad Prism 5로 비선형회귀 분석을 수행하고, Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)) 식으로 효소 활성곡선을 화합물 농도에 맞추었다. 각 화합물의 IC50값을 얻었다.
결과
하기 표 1.1 및 1.2는 본 발명의 부분화합물의 IC50값을 나타내었다.
문자 A는 IC50이 100 nM 미만임을 대표한다;
문자 B는 IC50이 100 nM 내지 1000 nM을 대표한다;
문자 C는 IC50이 1000 nM 내지 10000 nM을 대표한다;
표 1.1
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
표 1.2
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
실시예 126: 인산화단백질키나제 (p-ERK) 세포실험
AlphaLISA 방법으로 세포 내 단백질 키나제(ERK)를 억제하는 화합물의 인산화수준을 검출하였다.
1 단계: 화합물로 처리한 세포. 시험화합물은 우선 100% DMSO로 3-배 희석을 수행하고, 총 9개 부동한 농도구배를 설정하며; 이어서 각각의 웰에 30000개의 세포밀도로 MOLM13 세포를 96웰 플레이트에 접종하며, 각각의 웰의 체적은 100μL이며; 이어서 각 웰에 0.5μL의 DMSO 혹은 부동한 농도의 시험화합물을 각각 넣었으며, 각 농도는 2회 반복으로 설정하였고, DMSO의 최종농도는 0.5%로 컨트롤하였다.
2 단계: 세포를 용해시킨다. 세포 처리 2시간 후, 배지를 제거하고, 인산완충식염수로 세포를 3회 세척하며, 각각의 웰에 50μl의 새롭게 준비된 용해 완충액을 넣어, 진탕하고 실온에 10분 동안 방치하였다.
3 단계 AlphaLISA® SureFire® UltraTM p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204)키트(Perkin Elmer, ALSU-PERK-A10K))는 인산화된 세포 외 신호조절 키나제 (p-ERK)를 검출한다. 10μl의 상기 용해액을 384웰 플레이트 (Perkin Elmer, 6005350)에 넣고, 제품 메뉴얼에 따라 세포외 신호조절 키나제의 인산화수준을 검출하였다. Spectra max i3 (Molecular Devices) 상의 AlphaScreen 검출기를 사용하여 신호를 판독하였다. 엑제백분율 (%)은 하기 공식으로 계산하여 얻었다:
억제백분율 (%)=(1- 화합물에 의해 처리된 세포의 p-ERK신호/DMSO에 의해 처리된 세포의 p-ERK신호)×100
결과
하기 표 2.1 및 2.2에서는 본 발명의 부분 화합물의 IC50값을 나타내었다.
자모 A는 IC50이 100 nM 미만임을 대표하고;
자모 B는 IC50이 100 nM 내지 1000 nM임을 대표하고;
자모 C는 IC50이 1000 nM 내지 10000 nM임을 대표한다;
표 2.1
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
표 2.2
Figure pct00715
Figure pct00716
실시예 127: MOLM-13 세포증식실험
배지(RPMI-1640, 10% FBS 및 1% Penicillin-Streptomycin 함유, Gibco)에 부유되어 있는 MOLM-13 세포 800개 세포 (40μL /웰)를 384웰 플레이트에 접종하였다. 세포는 바로 시험화합물로 처리하며, 화합물의 농도는 각각 50, 16.67, 5.56, 1.85, 0.617, 0.206, 0.069, 0.023, 0.0076 μM이다. 3일 후, 각 웰마다 5μL의 CellTiter-Glo 시약(Promega, ZG7572)을 넣고, 실온에서 빛을 차단하여 10분간 방치하였다. Spectra max i3 (Molecular Devices)으로 형광신호를 검출하였다. 처리된 세포의 상대적 생장률을 DMSO와 대조하여 비교를 수행하였다.
결과
하기 표 3.1 및 3.2에서 본 발명의 부분 화합물의 IC50값을 나타내었다.
자모 A는 IC50이 100 nM 미만임을 대표하고;
자모 B는 IC50이 100 nM 내지 1000 nM임을 대표하며;
자모 C는 IC50이 1000 nM 내지 10000 nM임을 대표한다;
표 3.1
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
표 3.2
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
실시예 125에 서술된 SHP2 효소활성 억제실험, 실시예 126에 서술된 인산화 단백질키나제 (p-ERK) 세포실험 및 실시예 127에 서술된 MOLM-13 세포증식실험과 동일한 시험방법으로, 출원인은 WO2015/107493A1 또는 문헌(Nature 2016, 535, 148-152)에 개시된 화합물 SHP099 (6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민)로 해당하는 실험을 수행하였고, 하기 표 4에 열거된 본 발명의 부분 실시예에서 수득한 화합물 및 SHP099의 대조실험 데이타를 열거하였고, 대조를 통해, 본 발명에 서술된 피리미딘-융합고리 화합물이 더 우수한 활성을 구비하였음을 발견하였다.
표 4
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
전술한 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태이지만 본 발명의 실시형태는 상기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 사상 및 원리를 벗어나지 않는 기타 임의의 변경, 수정, 대체, 조합, 단순화는 모두 동등한 효과의 대체방식이어야 하고, 모두 본 발명의 보호범위에 포함된다.

Claims (25)

  1. 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물:
    Figure pct00730

    식에서, Z1 및 Z2는 동시에 CH이거나, 혹은, Z1 및 Z2 중의 1개가 N이고, 다른 1개가 CH이며;
    X는 독립적으로 S이거나 존재하지 않으며;
    Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
    n는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R1은 독립적으로 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 나프틸기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 벤조헤테로사이클릭기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴 융합사이클릭기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 포함한 헤테로아릴기, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기, 혹은, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기이며; 여기서 m은 0, 1 및 2에서 선택되며;
    R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 또는 R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
    Y=N일 경우, R4는 독립적으로 수소, 또는 R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고; R5는 존재하지 않으며;
    Y=C일 경우, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아릴기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, -O-C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기 또는 -O-C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기이거나, 혹은, R4 및 R5와 Y가 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분불포화 스피로고리를 형성하며, 상기 고리는 독립적으로 N, C(=O) 및/또는 O에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있으며; 혹은, R4 및 R5는 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기, 또는, 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기에서, 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되는 1개 또는 여러 개이며, 상기 헤테로원자의 개수는 1 내지 3개이며;
    혹은, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기와 이에 연결된 탄소 및 Y는 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기, 또는, 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기에서, 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되는 1개 또는 여러 개이고, 상기 헤테로원자의 개수는 1 내지 3개이며;
    R1a는 독립적으로 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, -C(=O)OR1a2, -NR1a2R1a3, -NHC(=O)R1a4, 또는 R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기이며;
    R1b는 독립적으로 수소, 또는, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
    R1c는 독립적으로 수소, -C(=O)OR1a2, 또는, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이며;
    R4a는 독립적으로 수소, 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 하이드록실기, 아미노기 또는 C1-4알킬아미노기이고;
    R1a1는 독립적으로 할로겐 또는 C1-4알킬기이며;
    R1a2 및 R1a3는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이고;
    R1a4는 독립적으로 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 1개 또는 2개의 R1a1에 의해 치환된 -NHC(=O)H, 1개 또는 2개의 R1a1에 의해 치환된 -C(=O)NH2, 아미드기, C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기, 혹은, 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기이며; 상기 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기에서 독립적으로 R1a1, -OH 및 =O 에서 선택되는 1개 또는 여러 개의 치환기에 의해 치환되고, 상기에서 여러 개로 치환될 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기는
    Figure pct00731
    이고, 여기서, o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이고, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 서술된 바와 같으며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 나프틸기는
    Figure pct00732
    이고, 여기서, o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이고, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 서술된 바와 같으며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기는
    Figure pct00733
    이고; 여기서, o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이고, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 서술한 바와 같으며;
    Figure pct00734
    는 상기 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴기이고;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기는
    Figure pct00735
    이고; 여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이며, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 서술한 바와 같고;
    Figure pct00736
    는 상기 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴기이며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 벤조헤테로사이클릭기는
    Figure pct00737
    또는
    Figure pct00738
    이고; 여기서, G는 독립적으로 C, C(=O), N, S 또는 O 헤테로원자 또는 기이며, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이며, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 서술한 바와 같고;
    Figure pct00739
    또는
    Figure pct00740
    는 상기 벤조헤테로사이클릭기이며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴 융합 사이클릭기는
    Figure pct00741
    이고; 여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이고, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 서술한 바와 같으며;
    Figure pct00742
    는 상기 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴사이클릭기이며, 여기서
    Figure pct00743
    는 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴기이고,
    Figure pct00744
    는 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기는
    Figure pct00745
    또는
    Figure pct00746
    이며; 여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 또한 R1aa 및 R1ab의 총수는 0 내지 4개이며, R1aa 및 R1ab의 정의는 R1a에 서술한 바와 같고;
    Figure pct00747
    는 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기며;
    및/또는, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기 및 R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기에서, 상기 C1-8알킬기 및 C1-8할로알킬기에서의 C1-8알킬기는 독립적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, 1-에틸-프로필기, 1-메틸-부틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 네오펜틸기, 3-메틸-2-부틸기, tert-아밀기, n-헥실기 또는 이소헥실기이고;
    및/또는, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기에서, 상기 C1-8할로알킬기 중의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기에서, 상기 C1-8할로알킬기 중의 할로겐의 개수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    및/또는, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기에서, 상기 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, R4 및/또는 R5가 아릴기일 경우, 상기 아릴기는 C6-C10아릴기이고;
    및/또는, R4 및/또는 R5는 C1-4알킬기, -O-C1-4알킬기, C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, 또는, -O-C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기일 경우, 상기 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    및/또는, R4 및/또는 R5가 C1-4알콕시기일 경우, 상기 C1-4알콕시기는 메틸옥시기, 에틸옥시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기 또는 tert-부틸옥시기이고;
    및/또는, R4 및 R5가 Y와 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기에서, 상기 3 내지 7원 시클로알킬기는 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며;
    및/또는, R4 및 R5가 Y와 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기에서, 상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기이고, 상기 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기에서, 헤테로원자는 N, O 및 S에서 선택되는 1개 또는 여러 개이며, 상기 헤테로원자의 개수는 1 내지 2개이며;
    및/또는, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기가 이와 연결된 탄소 및 Y가 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기에서, 상기 3 내지 7원 시클로알킬기는
    Figure pct00748
    이고;
    및/또는, R1a, R1a1 및 R4a 중의 1개 또는 여러 개가 독립적으로 할로겐일 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기에서, 상기 C1-4알콕시기는 메틸옥시기, 에틸옥시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, sec-부틸옥시기 또는 tert-부틸옥시기이며;
    및/또는, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기에서, 상기 C3-8시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기이고;
    및/또는, R1a1, R1a2, R1a3 및 R1a4 중의 1개 또는 여러개가 독립적으로 C1-4알킬기일 경우, 상기 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기일 수도 있으며;
    및/또는, R4a가 C1-4알킬아미노기일 경우, 상기 C1-4알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기이고;
    및/또는, 치환 또는 비치환된 알케닐기에서, 상기 알케닐기는 C2 내지 C10알케닐기이며;
    및/또는, 상기 아미드기는 -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)H이고;
    및/또는, 상기 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기에서, 혹은, 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기에서의 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기에서, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 여러 개이며, 헤테로원자의 개수는 1 내지 4개인것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서
    상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 나프틸기에서, 상기 나프틸기는
    Figure pct00749
    이고;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기에서, 상기 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴기는 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기 또는 피리다지닐기이며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기에서, 상기 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로나프틸아릴기는 퀴놀리닐기이고;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 벤조헤테로사이클릭기에서, 상기 벤조헤테로사이클릭기는 2, 3-디히드로벤조푸라닐기 또는 인도리닐기이며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴 융합 사이클릭기에서, 상기 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴 융합 사이클릭기는 1H-피롤로[2, 3-b]피리딘이고;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기에서, 상기 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기는 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 벤조티아졸릴기이며;
    및/또는, R4 및/또는 R5가 아릴기일 경우, 상기 아릴기는 페닐기 또는 나프틸기이고,
    및/또는, R4 및 R5에서 상기 C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, 혹은, R4a에서 상기 C1-4알킬아미노기는 NH(CH3)이며;
    및/또는, 상기 R4 및 R5가 Y와 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기에서, 상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기는
    Figure pct00750
    또는
    Figure pct00751
    이고;
    및/또는, 상기 R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기가 이와 연결된 탄소 및 Y와 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기에서, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기는
    Figure pct00752
    이며;
    및/또는, 치환 또는 비치환된 알케닐기에서, 상기 알케닐기는 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기, 펜트-1-에닐기 또는 펜트-1, 4-디에닐기이고;
    및/또는, 상기 -C(=O)OR1a2는 -C(=O)OCH3이고;
    및/또는, 상기 NR1a2R1a3는 -NH2 또는 N(CH3)2이며;
    및/또는, 상기 2개의 R1a1에 의해 치환된 -C(=O)NH2는 -C(=O)N(CH3)2이고;
    및/또는, 상기 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기, 혹은, 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기에서의 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기는 단일고리 또는 이중고리 헤테로사이클릭기, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1개 또는 여러 개이며, 헤테로원자의 개수는 1 내지 2개인것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  4. 제3항에 있어서
    상기 치환된 C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클릭기는
    Figure pct00753
    또는
    Figure pct00754
    이며;
    및/또는, 상기 NHC(=O)R1a4는 -NHC(=O)CH3 또는
    Figure pct00755
    이고;
    및/또는,
    Figure pct00756
    는 하기 임의의 구조:
    Figure pct00757
    또는
    Figure pct00758
    이며;
    및/또는, Y=C이고 R4 및 R5 가 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기를 형성할 경우, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기는
    Figure pct00759
    Figure pct00760
    또는
    Figure pct00761
    이고; 여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이며; 혹은, Y=C이고 R4 및 R5가 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성할 경우, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기는
    Figure pct00762
    Figure pct00763
    또는
    Figure pct00764
    이며; 여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    및/또는, 상기 R2a, R2b, R3a, R3b, R4 또는 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기가 이와 연결된 탄소 및 Y가 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기에서, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기는
    Figure pct00765
    또는
    Figure pct00766
    인것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  5. 제4항에 있어서,
    Y=C이고 R4 및 R5가 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기를 형성할 경우, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기는
    Figure pct00767
    Figure pct00768
    Figure pct00769
    또는
    Figure pct00770
    이며; 혹은, Y=C이고 R4 및 R5가 Y와 함께 형성된 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기일 경우, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기는
    Figure pct00771
    또는
    Figure pct00772
    이고;
    및/또는, 상기 R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기가 이와 연결된 탄소 및 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기를 형성할 경우, 상기
    Figure pct00773
    는
    Figure pct00774
    인것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기는
    Figure pct00775
    Figure pct00776
    Figure pct00777
    또는
    Figure pct00778
    이며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기는
    Figure pct00779
    Figure pct00780
    Figure pct00781
    Figure pct00782
    또는
    Figure pct00783
    이고;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기는
    Figure pct00784
    이며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 벤조헤테로사이클릭기는
    Figure pct00785
    또는
    Figure pct00786
    이고;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴사이클릭기는
    Figure pct00787
    이며;
    및/또는, 상기 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m 헤테로원자를 포함한 헤테로아릴기는
    Figure pct00788
    또는
    Figure pct00789
    이고;
    및/또는, 상기 R1c에 의해 치환된 C1-8알킬기는
    Figure pct00790
    이고;
    및/또는, Y=N일 경우,
    Figure pct00791
    는
    Figure pct00792
    또는
    Figure pct00793
    이며;
    및/또는, Y=C이고 상기 R4 및 R5가 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기를 형성할 경우, 상기 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬기는
    Figure pct00794
    Figure pct00795
    Figure pct00796
    또는
    Figure pct00797
    이고;
    및/또는, 상기 R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5에 있어서 서로 인접한 2개의 기가 이와 연결된 탄소 및 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 시클로알킬기를 형성할 경우, 상기
    Figure pct00798
    는
    Figure pct00799
    또는
    Figure pct00800
    인것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    Y=C일 경우, 상기
    Figure pct00801
    는 하기 임의의 구조:
    Figure pct00802
    Figure pct00803
    Figure pct00804
    또는
    Figure pct00805
    일 수 있는 것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물에서, Z1, Z2는 동시에 C이거나 또는 그 중 1개가 N이며;
    X는 독립적으로 S이거나 존재하지 않으며;
    Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
    n는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R1은 독립적으로 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 페닐기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 나프틸기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 질소를 포함한 헤테로나프틸아릴기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 벤조헤테로사이클릭기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 질소를 함유한 헤테로아릴사이클릭기, 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 1 내지 4개의 N, NR1b, O 또는 S(O)m등 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴사이클릭기, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기이며; 여기서 m은 0, 1 또는 2에서 선택되고;
    R1a는 독립적으로 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기, C(=O)OR1a2, NR1a2R1a3, NHC(=O)R1a4, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기이며; R1a1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-4알킬기이고; R1a2, R1a3은 독립적으로 수소, C1-4알킬기이며; R1a4는 독립적으로 C1-4알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 아미드기, C3-12모노 또는 폴리 헤테로사이클기이며;
    R1b는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
    R1c는 독립적으로 수소, -C(=O)OR1a2, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이며;
    R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이고;
    Y=N일 경우, R4는 독립적으로 수소, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기이며; R5는 존재하지 않으며;
    Y=C일 경우, R4, R5는 독립적으로 수소, 아릴기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, -O-C1-4알킬기, 아미노기, C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, -O-C1-4알킬기에 의해 치환된 아미노기, 혹은 R4 및 R5가 Y와 함께 0 내지 3개의 R4a에 의해 치환된 3 내지 7원 포화 또는 부분불포화 스피로고리를 형성하고, 상기 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 N, C(=O) 및/또는 O 등에서 선택된 헤테로원자 또는 기를 임의로 함유할 수 있으며;
    R4a는 독립적으로 수소, 할로겐, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알콕시기, R1a1에 의해 치환 또는 비치환된 C1-4알킬기, 하이드록실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기인것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물은 식 (II), 식 (III), 식 (I-A), 식 (I-B), 또는 식 (I-C)으로 표시되고,
    Figure pct00806
    Figure pct00807
    또는
    Figure pct00808

    식 (I-B)에서, R4, R5는 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택되고:
    Figure pct00809

    여기서, p는 0, 1, 2 또는 3인것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  10. 제8항에 있어서,
    식에서 R1은 하기 구조에서 선택되며:
    Figure pct00810
    ; 여기서, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 고리A는 1 내지 4개의 N원자를 함유한 헤테로아릴기이며; 고리B는 1 내지 4개의 N, S, O 등 헤테로원자를 함유한 헤테로아릴기이며; G는 독립적으로 C, C(=O), N, S 또는 O 등 헤테로원자 또는 기이고; R1aa, R1ab는 독립적으로 제1항에 정의된 R1a이고; R1ac 는 독립적으로 R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8알킬기, R1c에 의해 치환 또는 비치환된 C1-8할로알킬기이며;
    및/또는, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 메틸기이고;
    및/또는, Y=N일 경우, R4는 독립적으로 수소 또는 메틸기이며; R5는 존재하지 않으며;
    및/또는, Y=C일 경우, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, 페닐기, 아미노기, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이고;
    및/또는, Y=C일 경우, R4 및 R5가 Y와 함께 형성된 고리는 하기 구조에서 선택되고:
    Figure pct00811

    여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이며; R4a는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  11. 제8항에 있어서,
    Y=C일 경우, R4 및 R5가 Y와 함께 형성된 고리는 하기 구조와 같으며:
    Figure pct00812

    여기서, p는 0, 1, 2 또는 3이고; R4a는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  12. 제1 내지 11항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물은 하기 임의의 화합물:
    Figure pct00813

    Figure pct00814

    Figure pct00815

    Figure pct00816

    Figure pct00817

    Figure pct00818

    Figure pct00819

    Figure pct00820

    Figure pct00821

    Figure pct00822

    Figure pct00823

    Figure pct00824

    Figure pct00825

    Figure pct00826

    Figure pct00827

    Figure pct00828

    Figure pct00829

    Figure pct00830

    Figure pct00831

    Figure pct00832

    Figure pct00833

    Figure pct00834
    또는
    Figure pct00835
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물.
  13. 동위원소가 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I에서 선택되는 제1 내지 12항의 어느 한 항의 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드로그, 입체이성질체 또는 용매화물의 동위원소가 표지된 화합물.
  14. 하기 형태를 포함하는 제1 내지 12항의 어느 한 항에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물의 제조방법:
    형태 1, 이는 하기 단계를 포함하며, 식 A로 표시되는 할로겐화 중간체 화합물과 화합물 F를 하기에 기재된 커플링 반응시켜 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같으며:
    Figure pct00836

    여기서, X가 존재하지 않을 경우, 화합물 F는 R1의 붕산, 티올 또는 황산나트륨을 나타내고; X가 S일 경우, 화합물 F는 티올 또는 황산나트륨이며;
    W1은 할로겐을 대표하고;
    형태 2, 이는 하기 단계를 포함하며, 식 B로 표시되는 중간체를 식 C로 표시되는 아민과 하기 치환반응을 시켜 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같고:
    Figure pct00837

    여기서, W2는 할로겐을 대표하며;
    형태 3, 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물이 식 (I-B)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물일 경우, 이는 하기 단계를 포함하며, 산성 또는 염기성 조건하에, 식 I-B1로 표시되는 중간체의 아미노보호기 Pg를 제거하여 식 (I-B)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같고,
    Figure pct00838

    여기서, R4Pg, R5Pg는 이와 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택되고:
    Figure pct00839

    R4, R5는 이와 연결된 탄소와 함께, 하기 구조에서 선택되며:
    Figure pct00840

    Pg는 보호기인 Boc, Ac 또는 S(=O) t Bu에서 선택되고; p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    형태 4, 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물은 식 (I-C)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물일 경우, 이는 하기 단계를 포함하며, 식 I-C1로 표시되는 중간체는 하기에 기재된 아미노아실화를 수행된 후 식 (I-C)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같고,
    Figure pct00841

    형태 5, 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물은 식 (I-A)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물일 경우, 이는 하기 단계를 포함하며: 식 D로 표시되는 황산나트륨 중간체 화합물과 할로겐화물 R1-W1을 하기에 기재된 커플링 반응시켜 식 (I-A)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물을 얻으며, 반응식은 하기와 같다:
    Figure pct00842
    .
  15. 식 A로 표시되는 화합물, 식B로 표시되는 화합물, 식 D로 표시되는 화합물, 식 B-II로 표시되는 화합물, 식 E로 표시되는 화합물, 식 C-1로 표시되는 화합물, 식 C-2로 표시되는 화합물, 식 C-3으로 표시되는 화합물, 식 C-4로 표시되는 화합물, 식 F-1로 표시되는 화합물, 식 F-1c로 표시되는 화합물:
    Figure pct00843

    여기서, W1은 할로겐을 대표하고, W2는 할로겐을 대표하며, U는 독립적으로 C 또는 O를 대표하며; q는 0, 1 또는 2에서 선택되고; Pg는 보호기인 Boc, Ac, S(=O) t Bu에서 선택되며; R6은 독립적으로 C1-8알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알케닐기이고; V는 독립적으로 C 또는 N이며; Z1, Z2, X, Y, n, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 제1 내지 12항의 어느 한 항에 서술된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서,
    여기서, 상기 식 A로 표시되는 화합물은 하기 임의의 구조:
    Figure pct00844

    Figure pct00845

    Figure pct00846

    Figure pct00847

    Figure pct00848

    Figure pct00849

    Figure pct00850

    Figure pct00851

    Figure pct00852

    Figure pct00853

    Figure pct00854

    Figure pct00855

    Figure pct00856

    Figure pct00857

    Figure pct00858

    Figure pct00859

    Figure pct00860

    Figure pct00861
    또는
    Figure pct00862
    에서 선택되고;
    상기 식 C-1로 표시되는 화합물은 하기 임의의 구조:
    Figure pct00863

    Figure pct00864

    Figure pct00865

    Figure pct00866

    Figure pct00867
    또는
    Figure pct00868
    에서 선택되며;
    상기 식 C-2로 표시되는 화합물은 하기 임의의 구조:
    Figure pct00869
    또는
    Figure pct00870
    에서 선택되고;
    상기 식 C-3으로 표시되는 화합물은
    Figure pct00871
    이며;
    상기 식 C-4로 표시되는 화합물은
    Figure pct00872
    또는
    Figure pct00873
    이고;
    상기 식 E로 표시되는 화합물은 하기 임의의 구조:
    Figure pct00874

    Figure pct00875
    또는
    Figure pct00876
    에서 선택되며;
    상기 식 B로 표시되는 화합물은 하기 임의의 구조:
    Figure pct00877
    또는
    Figure pct00878
    에서 선택되고;
    상기 식 D로 표시되는 화합물은
    Figure pct00879
    이며;
    상기 식 F-1로 표시되는 화합물은 하기 임의의 구조:
    Figure pct00880
    Figure pct00881
    또는
    Figure pct00882
    에서 선택되고.
    상기 식 F-1c로 표시되는 화합물은 하기 임의의 구조:
    Figure pct00883
    Figure pct00884
    Figure pct00885
    또는
    Figure pct00886
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 식A로 표시되는 화합물, 식B로 표시되는 화합물, 식 D로 표시되는 화합물, 식 E로 표시되는 화합물, 식 C-1로 표시되는 화합물, 식 C-2로 표시되는 화합물, 식 C-3으로 표시되는 화합물, 식 C-4으로 표시되는 화합물, 식 F-1로 표시되는 화합물, 식 F-1c로 표시되는 화합물.
  17. 할로겐화 중간체 E가 염기성 조건 하에 중간체 아민 C에 의해 치환되어 화합물 A를 얻는 단계를 포함하고, 반응식은 하기와 같으며:
    Figure pct00887

    여기서, W1은 할로겐을 대표하고; W2는 할로겐을 대표하는 것을 특징으로 하는 식 A로 표시되는 화합물의 제조방법.
  18. 디클로로피리미딘 화합물 B-1은 아민에 의해 치환되어 중간체 B-2를 얻고; 중간체 B-2는 강산 조건하에 축합 환화 및 가수분해되어 할로겐화 중간체 B-3을 얻으며; 할로겐화 중간체 B-3은 촉매커플링 조건하에 중간체 B-4를 얻고, 이어서 할로겐화 중간체 B로 전환되는 단계를 포함하며, 반응식은 하기와 같으며:
    Figure pct00888

    여기서, X, R1의 정의는 제1항에 서술된 바와 같고; W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I이며; W2는 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Cl, Br, I인 것을 특징으로 하는 중간체 화합물 B의 제조방법.
  19. 중간체 화합물 A 및 메틸머캅토프로피온산메틸은 촉매커플링 조건하에 반응시켜 중간체 D-1을 얻으며, 이어서 염기성 조건 하에 해당하는 황산나트륨 화합물 D를 얻는 단계를 포함하고, 반응식은 하기와 같으며:
    Figure pct00889

    여기서, Y, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 R5의 정의는 제1항에 서술된 바와 같고; W1은 할로겐을 대표하고, 바람직하게 Br, I인것을 특징으로 하는 중간체 화합물D의 제조방법.
  20. 제1 내지 12항의 어느 한 항에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물, 또는 제13항에 기재된 동위원소가 표지된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약물조성물.
  21. 비정상적인 SHP2 활성과 관련된 질환 또는 질병을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하는데 있어서, 제1 내지 12항의 어느 한 항에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물, 제13항에 기재된 동위원소가 표지된 화합물 또는 제20항에 기재된 약물조성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 누난증후군, 레오파드증후군, 청소년골수성백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성골수성백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 신경모세포종, 두경부편평세포암종, 위암, 역형성대세포림프종 또는 교모세포종에서 선택되는 용도.
  23. 제1 내지 12항의 어느 한 항에 기재된 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물 또는 제13항에 기재된 동위원소가 표지된 화합물을 포함하는 약물제제.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 약물제제의 투여방법은 경구, 설하투여, 파하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내주사, 비강투여, 국소표면투여 또는 직장투여에서 선택되고,
    및/또는, 하루에 한번 복용하거나 여러 번에 나누어 복용하는 약물제제.
  25. 제1 내지 12항의 어느 한 항에 기재된 상기 식 (I)으로 표시되는 피리미딘-융합고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 프로드러그, 입체이성질체 또는 이의 용매화물 또는 제13항에 기재된 동위원소가 표지된 화합물 및 기타 약물을 병용하여 사용한 제품:
    상기 기타 약물은 항암제, 종양 면역제, 항 알레르기제, 구토제, 진통제, 세포보호제에서 선택된다.
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