KR20130016253A - 질환의 치료를 위한 히스타민 수용체의 헤테로사이클릭 억제제 - Google Patents

질환의 치료를 위한 히스타민 수용체의 헤테로사이클릭 억제제 Download PDF

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로버트 데이비스
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칼립시스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 염증성, 자가면역성, 알레르기성 및 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 H4R의 억제제로서 유용할 수 있는 화합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

질환의 치료를 위한 히스타민 수용체의 헤테로사이클릭 억제제 {HETEROCYCLIC INHIBITORS OF HISTAMINE RECEPTORS FOR THE TREATMENT OF DISEASE}
본 출원은 미국 가출원 제61/312,615호(출원일: 2010년 3월 10일자)의 우선권을 주장하며, 그의 개시 내용을 그의 전문이 마치 본 명세서에 기재된 바와 같이 참조로 본 명세서에 원용한다.
본 명세서에는 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 조성물 및 질환을 치료하기 위한 제약으로서 이들의 용도가 기재되어 있다. 인간 또는 동물 대상체에서 히스타민 수용체 활성의 억제 방법은 또한 알레르기성 질환, 염증, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 결막염, 류머티스성 관절염, 및 전신성 및 국소화된 소양증의 치료를 위해 제공된다.
저분자량 생체 아민인 히스타민은, 정상 및 병태 생리학의 잠재적 화학 전달 물질이다. 히스타민은 면역 및 염증 반응에서 분비 신호로서뿐만 아니라 신경 전달 물질로서 기능한다. 히스타민의 기능은 4개의 별개의 세포 표면 수용체(H1R, H2R, H3R 및 H4R)를 통해 매개된다. 히스타민 수용체는 발현, 신호전달, 기능 및 히스타민 친화도에 있어서 다양하고, 따라서 상이한 잠재적 치료 용도를 갖는다(Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007).
4가지 히스타민 수용체는 모두 G 단백질-결합 수용체(GPCR)이다. 히스타민 또는 다른 효능제 결합에 따라, 그들은 상이한 헤테로트라이머성 G 단백질을 통해 독특한 신호전달 경로를 활성화시킨다. H1R은 그의 주요 신호전달 캐스케이드가 세포내 저장물로부터 제2메신저 칼슘 동원을 유도하고, 이어서 다수의 다운스트림 효과를 유도하는 G 단백질의 Gq 패밀리에 결합한다. H1R은 또한 사이클릭 GMP(cGMP) 생산을 증가시키고 염증의 잠재적인 포지티브 전사 조절자인 NFκB를 활성화시킬 수 있다. H2R은 또한 일부 세포 타입에서 칼슘 동원을 유도할 수 있더라도, G 단백질의 Gs 패밀리에 결합하고 아데닐레이트 사이클라제를 자극함으로써 사이클릭 AMP(cAMP) 형성을 증가시킨다. H3R은 Gi/o 단백질을 통해 그의 기능을 매개하고 아데닐레이트 사이클라제를 억제함으로써 cAMP 형성을 감소시킨다. 다른 Gi/o-결합 수용체와 마찬가지로, H3R은 또한 미토겐-활성화된 단백질/세포외-신호 조절된 단백질(MAP/ERK) 키나제 경로를 활성화시키기도 한다. H4R은 또한 cAMP 형성 및 MAP 키나제 활성화의 규범적인 억제와 함께 Gi/o 단백질에 결합하는 것으로 입증되었다. 그러나, H4R은 또한 특정 세포 타입의 칼슘 동원에 결합한다. 사실상, 비만 세포의 H4R 신호전달은 주로 칼슘 동원을 통해 이루어지되 cAMP 형성에 거의 영향을 미치지 않거나 또는 전혀 영향을 미치지 않는다.
H1R은 내피 세포, 대부분의 평활근 세포, 심근, 중추 신경계(CNS) 뉴런, 및 임파구를 포함하는 많은 세포 타입에서 발현된다. H1R 신호전달은 평활근 수축(기관지 수축을 포함함), 혈관 확장, 및 증가된 혈관 투과성, 알레르기성 및 기타 즉각적 과민성 반응의 특징을 유발한다. CNS에서, H1R 활성화는 불면(wakefulness)과 연관된다. 그의 활성화는 또한 피부 및 점막 조직에서 소양감 및 통각과 연관된다. 수년 동안, H1R 길항제의 항알레르기 및 항염증 활성은 급성 및 만성 알레르기성 질환 및 기타 히스타민 매개 병리학, 예를 들면 가려움 및 두드러기를 치료하기 위해 이용되어 왔다.
H2R은 H1R과 유사하게 발현되고, 위벽 세포 및 호중구에서 발견될 수도 있다. H2R은 위산 분비에 있어서 그의 중추적 역할을 하는 것으로 가장 잘 알려져 있지만, 증가된 혈관 투과성 및 기도 점액 생산에 참여하는 것으로 보고되고 있다. H2R의 길항제는 소화성 궤양 및 위식도 역류 질환을 치료하는데 널리 사용된다. 이들 약물은 또한 입원환자 설정에서 심각한 상부 위장(GI) 궤양 및 GI 스트레스와 연관된 위장 출혈의 위험을 줄이기 위해 광범위하게 사용된다.
H3R은 주로 CNS 및 심장, 기관지 및 GI 조직의 신경을 분포시키는 말초 신경에서 발견된다. H3R 신호전달은 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌, 및 히스타민 자체(여기서 이것은 CNS 자동 수용체로서 작용함)와 같은 다수의 신경전달 물질의 방출을 조절한다. CNS에서, H3R은 인식, 기억, 수면 및 섭식 작용의 과정에 참여한다. H3R 길항제는 인식 장애(알츠하이머 병 등), 수면과 불면 장애, 주의력 장애, 및 신진 대사 장애(특히 비만 관련됨)를 치료하기 위해 잠재적으로 사용될 수 있다.
H4R의 존재는 1990년대 초반에 예측되었지만, 여러 그룹에 의한 그의 복제는 2000년까지 보고되지 않았다. 다른 히스타민 수용체와는 대조적으로, H4R은 골수에서 및 특정 타입의 조혈 세포 상에서 독특한 선택적 발현 프로파일을 갖는다. H4R 신호전달은 비만 세포, 호산구, 수상 돌기 세포 및 T 세포의 서브세트의 기능을 조절한다. H4R은 활성화, 이주와 같은 다수의 거동, 및 시토킨 및 케모카인 생산을 조절하는 것으로 나타났다(Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007).
4개의 공지된 히스타민 수용체 중에서, H1R, H2R 및 H4R은 염증 및 기타 면역 반응에 영향을 미치는 것을 분명히 나타낸 바 있고, 면역 및 염증성 질환을 치료하기 위한 치료 표적으로 제안되어 있다(Jutel et al., 2002; Akdis & Simons, 2006). H1R은 최초로 기재된 히스타민 수용체였고, 이러한 수용체를 표적화하는 리간드는 1930년대에 최초로 개발되었고 1940년대까지 널리 사용되었다. 현재 사용이 승인된 통상의 H1R 길항제 약물은 다이페닐하이드라민(Benadryl, 국소용으로 사용되기도 함), 세티리진(Zyrtec), 펙소페나딘(Allegra), 로라타딘(Claritin) 및 데스로라타딘(Clarinex)과 같은 전신성 작용제, 및 올로파타딘(Patanol, Pataday, Patanase), 케토티펜, 아젤라스틴(Optivar, Astelin) 및 에피나스틴(Elestat)과 같은 국소용 작용제를 포함한다. 전통적인 사용은 천식, 비염과 같은 알레르기성 질환 및 반응, 및 기타 만성적인 폐쇄성 폐질환, 알레르기성 결막염과 같은 안과적 질환, 및 변화하는 병인의 소양증을 포함한다.
그러나, H1 수용체 길항제는 히스타민이 중요한 매개 인자인 경우의 질환의 치료에 있어서 치료제로서 특정 결함을 갖는다. 먼저, 그들의 효과는 종종 단지 적절하고 알레르기 증상을 단지 40 내지 50%만큼 감소시킨다. 특히, 전신성 작용제인 H1 수용체 길항제는 비충혈을 경감시키는데 거의 영향을 미치지 않거나 또는 전혀 영향을 미치지 않는다. 알레르기성 천식에서, 히스타민 레벨이 기도 및 혈장에서 급속히 증가한다는 사실에도 불구하고(질환 심각도와 상관됨), H1 수용체 길항제는 도전 페이스와 반대로 프라이밍 페이스 동안 투여에 의해 일부 효과가 나타나지만, 치료 전략으로서 크게 실패하였다(Thurmond RL et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:41-53). 또한, 두드러기 및 곤충에 물린 것과 연관된 급성 두드러기, 및 만성 특발성 두드러기에 있어서 소양증에 반한 H1 수용체 길항제의 효능이 비록 잘 검증되어 있더라도, H1R 길항제는 주로 아토피성 피부염-관련된 소양증의 치료에 효과적이고, 유일한 가장 적절한 이점은 이들의 진정제 속성의 결과와 마찬가지로 일부 제1세대 화합물로부터 유래되었다(Sharpe, G. R. & Shuster, S. Br. I Dermatol. 1993, 129:575-9). 마지막으로, 다른 부작용 중에서 혈액-뇌 장벽을 통과하는 H1R의 길항제에 의해 유발된 진정 작용은 그렇지 않으면 효과적일 수 있는 질환에서 많은 H1R 길항제의 유틸리티를 제한한다. 이들 결함은 H1R 길항제가 다른 작용제들의 교체 또는 보충을 받아들이게 한다.
결과적으로, 치료 표적으로서 더욱 최근에 발견된 H4 수용체에 주의가 집중되었다. 호산구, 비만 세포, 수상 돌기 세포 및 T 세포의 세포 기능을 조절하는 H4R의 능력을 감안할 때(M. Zhang et al., Pharmacol Ther 2007), H4R이 다양한 염증성 질환에 관여할 수 있고 또한 H4R 길항제는 치료 잠재성을 가질 수 있다는 것을 추측하는 것은 당연하다(Jutel et al., 2006). 사실상, 시험관 내 및 생체 내 증거 모두는 염증성 장 질환(IBD)에서 항-염증제로서 H4R 길항제의 유용성에 대해 입증되었다(Sander LE et al., Gut 2006; 55:498-504). H4 수용체 길항제가 시험관 내 및 생체 내 비만 세포 및 호산구(둘 다 알레르기 반응의 중요한 효과기 세포임)의 히스타민 유도된 이주를 억제한다는 발견은 이러한 부류의 화합물이 항원에 반복 노출됨에 따라 발현된 알레르기성 기도과민성을 감소시킬 확률을 감소시키고, 이는 비강 및 기관지 점막에서 비만 세포 및 기타 염증성 세포의 수의 증가를 특징으로 한다(Fung-Leung WP et al., Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182). H1R 길항제의 일부와 대조적으로, 천식의 마우스 모델의 알레르겐 도전 상 동안 부여된 H4R 길항제는 감작화 동안 부여된 것들과 동등하게 유효하다(Thurmond RL et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:41-53). 최근의 두 마우스 연구에서, 선택적 H4R 효능제는 가려움을 유도하는 것으로 보인 반면, 이들 반응 및 히스타민의 반응은 H4R 길항제로 전처리함으로써 봉쇄되었다. 마찬가지로, 히스타민 또는 H4 수용체 효능제-유래 가려움은 H4 수용체-결핍 동물에서 현저하게 감쇠되었다(Dunford, P. J. et al., J. Allergy Clin . Immunol, 2007, 119:176-183). 비강 조직에서 H4R의 존재는 Nakaya 등에 의해 최초로 발견되었다(Nakaya, M. et al., Ann Otol Rhinol Laryngol, 2004, 113: 552-557). 또한, 더 최근의 발견은 정상적인 코 점막과 비교할 때 만성 코부비동염(코와 비강의 감염)인 환자에서 취한 인간 비강 용종 조직에서 H4R 레벨의 현저한 증가가 있음을 나타내었다. Jokuti 등은 H4R 길항제의 투여가 비강 용종 및 만성 코부비동염을 치료하는 새로운 방법이 될 수도 있음을 시사하고 있다. H4R 길항제의 투여는 용종 조직 쪽으로 손상된 세포 주화성(chemotaxis)의 결과로서 호산구의 축적을 방지할 수 있다(Jokuti, A. et al., Cell Biol Int, 2007, 31: 1367). 비염에서 H4R의 역할에 대한 과학적 데이터는 현재 제한되어 있지만, 그것은 그에 대해 H4R 역 효능제(CZC-13788)는 전임상 개발 단계인 것으로 보고되어 있는 유일한 증거이다(Hale, R. A. et al., Drug News Perspect, 2007, 20: 593-600).
현재의 연구 노력은 모두 H4R 선택적 작용제 및 이중 H1R/H4R 작용제 쪽으로의 대체 경로에 대한 집중을 포함한다. Johnson & Johnson은 잘 특성화된 H4R 길항제인 JNJ-7777120을 개발하였고, 이는 H1, H2 및 H3 수용체에 비해 1000배 선택적이고, 인간 및 여러 비인간 종에 걸쳐 효능이 대등하다. 예시적인 H1R/H4R 이중 작용제는 이 명세서를 쓰던 시기에는 게시되기에 아직이었고, H1R 대 H4R 길항작용의 이상적인 비율은 발생 단계의 토론 주제이다. 그럼에도 불구하고, 단일 작용제를 통한 이중 활성의 개념은 잘-전례화되어 있고, 다수의 활성 리간드의 설계는 약제학적 발견에서 현재의 토픽이다(Morphy R and Rankovic Z, J Med Chem. 2005; 48(21):6523-43). 추가의 보고서는 비만과 같은 신진 대사 장애(Jorgensen E et al., Neuroendocrinology. 2007; 86(3):210-4), 아테롬성 동맥경화증과 같은 혈관 또는 심혈관 질환(Tanihide A et al., TCM 2006: 16(8): 280-4), 염증 및 통증(Coruzzi Get al., Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1;563(1-3):240-4), 류머티스성 관절염(Grzybowska-Kowalczyk A et al., Inflamm Res. 2007 Apr;56 Suppl 1:S59-60) 및 기타 염증 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 자가 면역 질환(Zhang M, Thurmond RL, and Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)의 치료에서 H4R 길항제, 또는 잠재적으로 H1R/H4R 이중 길항제의 가능성을 보였다. 분명한 것은 당해 기술 분야에서 질환의 치료를 위한 개선된 다양한 항히스타민에 대한 필요성이 여전히 존재하고, H4R 및/또는 H1R/H4R 길항제 활성을 갖는 화합물들은 이러한 필요를 충족시킬 수 있다는 것이다.
히스타민은 전하는 바에 따르면 3가지 서브타입인 H1R, H3R 및 H4R에 대해 작용함으로써 알레르기성 비염에 연루된다. 수년 동안, H1R 길항제(항히스타민)의 고전적인 적용은 알레르기성 비염의 치료였다. H1R 길항제는 부종과 혈관 수축(둘 다 질환의 중요한 증상임)을 완화시키지만, 이들 약물은 기본적인 염증 반응에 영향을 미치지 않는다. H3R 및 H4R 서브타입의 발견 후, 비염에서 H1R 길항제에 대한 전통적인 역할이 재평가된 바 있다. H3R 효능제인 (R)-α-메틸히스타민은 비강 혈관의 팽창을 유발할 수 있고 이러한 효과는 H3R 길항제/H4R 효능제인 클로벤프로피트(clobenpropit)에 의해 대응될 수 있는 것으로 나타났다(Taylor-Clark, T., et al, Pulm Pharm Ther, 2008, 21: 455-460). H4R에 대한 역할은 배제될 수 없더라도, 비강 충혈 완화에서 이러한 H3R 길항제 매개된 메커니즘은 화이자사(Pfizer Inc.)의 과학자들의 관심을 확실히 끌었다. 최근에, 환자 모집은 계절성 알레르기성 비염 환자들에서 신약 코막힘제거제로서의 H3R 길항제(PF-03654746, 공개되지 않은 구조)를 시험하기 위한 제2상 임상 실험을 위해 시작되었다. 이중 목표 접근법은 제1상 임상 실험에서 계절성 알레르기성 비염에 대한 H1/H3 길항제(GSK835726, 공개되지 않은 구조)를 시험하기 위해 현재 환자들을 모집하고 있는 GSK에 의해 추진되고 있다. 비염을 치료하기 위한 비강내 투여를 위한 또 다른 H1/H3 길항제(GSK1004723, 공개되지 않은 구조)에 의한 제2 제1상 실험은 최근에 완료되었다. 이들 화합물에 의해, 고전적인 H1R 길항제의 작용 모드는 H3R 봉쇄에 의한 첨가된 충혈 완화의 잠재적인 임상적 이점과 조합된다. H1R과 H3R의 상승적 역할은 Schering-Plough에서 수행된 실험에서 생체 내 입증되었다. 알레르기성 비염에서 H4R의 역할에 비추어, 다른 잠재적인 치료 패러다임은 또한 동일한 분자에서 H1/H4, H3/H4 또는 심지어 H1/H3/H4 길항제/역 효능제 활성을 조합하는 것 등으로 고려될 수도 있다.
히스타민 타입-4 수용체(H4R)를 억제하는 것으로 밝혀진 일부의 신규한 화합물 및 약제학적 조성물은, 해당 화합물을 투여함으로써 환자에서 히스타민 수용체 매개된 질환을 치료하기 위한 방법을 비롯한, 이들 화합물을 합성 및 사용하는 방법과 함께 발견되었다.
본 명세서에서는 하기 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
X1 내지 X5를 포함하는 고리는 방향족이고;
X1 및 X5는 독립적으로 C, CH 및 N으로부터 선택되며;
X2는 [C(R6)(R7)], NR8, O 및 S로부터 선택되고;
X3는 [C(R9)(R10)], NR11, O 및 S로부터 선택되며;
X4는 [C(R12)(R13)], NR14, O 및 S로부터 선택되고;
X6는 CR18 및 N으로부터 선택되며;
X7은 CR19 및 N으로부터 선택되고;
Y1은 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, OR15, NR16R17 및 저급 아미노알킬로부터 선택되며;
Y2는 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, OR20, NR21R22, S, C(O)NH2, C(O)NHR23, C(O)NR23R24 및 저급 아미노알킬로부터 선택되고;
R1은,
Y1이 결합일 때는, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
Y1이 OR15, NR16R17, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 아미노알킬로부터 선택될 때는, 무존재(null)이고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R6, R7, R9, R10, R12, R13, R18 및 R19은 무존재, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R15 R16 R2O 및 R21은 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 에터, 헤테로사이클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R17 및 R22는 수소, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 에터, 헤테로사이클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R23 및 R24는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
본 명세서에 개시된 소정의 화합물은 유용한 히스타민 수용체 억제 활성을 지닐 수 있고, 또한 H4R이 활성 역할을 하는 질환 혹은 병태의 치료 혹은 예방에 이용될 수 있다. 따라서, 광범위한 양상에 있어서, 특정 실시형태는 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 이 화합물 및 조성물을 제조하고 이용하는 방법들도 제공한다. 특정 실시형태는 H4R을 억제하는 방법을 제공한다. 기타 실시형태는, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료상 유효량의 본 발명에 따른 화합물 혹은 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서의 H4R-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또, H4R의 억제에 의해 개선된 질환 혹은 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 이용하기 위한 본 명세서에 개시된 특정 화합물의 용도도 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 특정 실시형태에서, X1 내지 X7 중 적어도 2개는 고리 헤테로원자이다.
본 명세서에서 제공되는 특정 실시형태에서,
X7은 N이고;
X6는 CR18이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합이다.
본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00002
식 중,
X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되며;
X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R6, R7, R9, R10, R12 및 R13은 무존재, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R8, R11 및 R14는 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 특정 실시형태에서,
X7은 CR19이고;
X6는 N이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합이다.
본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 III의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00003
X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되며;
X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R6, R7, R9, R10, Rl2 및 R13은 무존재, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 특정 실시형태에서,
X7은 CR19이고;
X6는 CR18이며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합이다.
본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00004
X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8;으로부터 선택되며;
X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R6, R7, R9, R10, Rl2 및 R13은 무존재, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
특정 실시형태에서,
X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
R10은 무존재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R18 및 R19은 무존재, 저급 알킬 및 수소로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 V의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 V]
Figure pct00005
식 중,
X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되며;
X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R2은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R6, R7, R9, R10, R12 및 R13은 무존재, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물은 이하의 구조 화학식 V 또는 그의 염을 지닌다:
[화학식 V]
Figure pct00006
식 중,
X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 [C(R6)(R7)], NR8, O 및 S로부터 선택되며;
X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
X4는 [C(R12)(R13)], NR14, O 및 S로부터 선택되며;
R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R2는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R6, R7, R9, R12 및 R13은 무존재, 수소, 알킬, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R10은 무존재, 수소 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R18은 저급 알킬 및 수소로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시형태에서:
R1은 페닐, 모노사이클릭 4 내지 7원(membered) 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R2는 페닐, 모노사이클릭 5 내지 7원 사이클로알킬, 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
특정 실시형태에서, R6, R8, R11, R12, R13 및 R14은 무존재 및 수소로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 이하로부터 선택된 구조를 지닌다:
Figure pct00007
식 중,
R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
다른 모든 기는 화학식 I에 개시된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 이하로부터 선택된 구조를 지닌다:
Figure pct00008
식 중,
R1은 페닐, 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R2는 알킬, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R7 및 R9은 무존재, 수소, 알킬, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 이하로부터 선택된 구조를 지닌다:
Figure pct00009
식 중,
R2는 알킬, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R26 및 R27은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있거나; R26와 R27은 이들이 부착되는 질소와 함께 결합되어 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이들 중 어느 하나는 코어에 고리 질소를 통해서 부착되고 이들 중 어느 하나는 임의로 치환되어 있을 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 이하로부터 선택된 구조를 지닌다:
Figure pct00010
식 중,
A는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 코어에 고리 질소를 통해서 부착되고 이들 중 어느 하나는 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R2는 알킬, 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
특정 실시형태에서, A는 4 내지 7원이다.
특정 실시형태에서, R25는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
특정 실시형태에서:
X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되고;
X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R18은 메틸 및 수소로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, R2는 페닐, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
특정 실시형태에서,
X1은 C이고;
X2는 NR8이며;
X4는 NR14이고;
X5는 N이며;
R9은 무존재, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아실 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 하이드록시, 사이아노로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며.
본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 VI]
Figure pct00011
R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R9은 무존재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
특정 실시형태에서,
X1은 N이고;
X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되며;
X4는 NR14이고;
X5는 C이며;
R1은 페닐, 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환되어 있을 수 있다.
본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 VII]
Figure pct00012
R1은 페닐, 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R2는 페닐, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R9은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로알킬, 저급 아미노, 저급 아미노알킬, 하이드록시, 사이아노로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
특정 실시형태에서,
R1은 피페라진 및 아제티딘으로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 저급 알킬 및 저급 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R2는 페닐, 퓨란, 티오펜 및 티아졸로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 사이아노, 저급 아미노, 하이드록시 및 나이트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있을 수 있다.
또, 본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 VIII]
Figure pct00013
R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 사이아노, 저급 아미노, 하이드록시 및 나이트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R7은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 하이드록시, 사이아노로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
또, 본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 IX]
Figure pct00014
R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 사이아노, 저급 아미노, 하이드록시 및 나이트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있을 수 있다.
본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 X의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 X]
Figure pct00015
A는 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 코어에 고리 질소를 통해서 부착되고 이들 중 어느 하나는 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
R2는 페닐, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
또, 본 명세서에서는 이하의 구조 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
[화학식 XI]
Figure pct00016
X8은 CH 및 N으로부터 선택되고;
m 및 n은 각각 1 및 2로부터 선택된 정수이며;
R2는 페닐, 퓨란, 티오펜 및 티아졸로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 사이아노, 저급 아미노, 하이드록시 및 나이트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있을 수 있고;
R24는 수소, 아미노 및 저급 알킬로부터 선택된다.
특정 실시형태에서,
X8은 CH이고;
m 및 n은 각각 1이며;
R24는 수소, 아미노 및 저급 알킬로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, R24는 아미노이다.
특정 실시형태에서, R24는 NHCH3이다.
특정 실시형태에서,
X8은 N이고;
m 및 n는 각각 2이며;
R24는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, R24는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, R24는 메틸이다
본 명세서에서 제공되는 특정 실시형태에서,
R2는 페닐, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 선택된다.
또, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는 이하의 것들을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
a. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물;
b. 다른 치료제; 및
c. 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제.
특정 실시형태에서, 상기 다른 치료제는 H1R 길항제이다.
특정 실시형태에서, 상기 H1R 길항제는 아크리바스틴, 알카프타딘, 안타졸린, 아젤라스틴, 브로마진, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 데스로라티딘, 다이펜하이드라민, 다이페닐피랄린, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세티리진, 로라티딘, 메트딜라진, 미졸라스틴, 프로메타진, 올로파타딘 및 트라이프롤리딘으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 상기 다른 치료제는 H3R 길항제이다.
특정 실시형태에서, 상기 다른 치료제는 H3R 길항제와 H1R 길항제이다.
특정 실시형태에서, 상기 다른 치료제는 비강내 코르티코스테로이드이다.
특정 실시형태에서, 상기 비강내 코르티코스테로이드는 플루티카손, 부데소나이드, 베클로메타손, 모메타손 및 시클레소나이드로부터 선택된다.
또, 본 명세서에서는 치료상 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, H4R 매개된 질환의 치료방법이 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 특정 실시형태에서, 상기 치료는 전신적이다.
특정 실시형태에서, 상기 투여는 국소적이다.
특정 실시형태에서, 상기 질환은 염증 질환, 자가면역 장애, 알레르기성 장애 및 안구 장애로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 질환은 소양증, 습진, 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 비염, 비-알레르기성 비염, 코부비동염, 코 염증, 코 충혈, 부비강 충혈(sinus congestion), 귀 염증 안구 건조, 안구 염증, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 봄철 각결막염 및 거대 유두상 결막염으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 상기 국소 투여는 피부에 대한 것이다.
특정 실시형태에서, 상기 국소 투여는 눈에 대한 것이다.
특정 실시형태에서, 상기 국소 투여는 비강내, 귀 또는 흡입에 의한 것이다.
또, 본 명세서에서는 H4R을 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 H4R의 억제 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 상기 H4R을 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 단계는 히스타민과 비경쟁적인 억제를 유발한다.
또한, 본 명세서에서는 치료상 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을, 치료를 필요로 하는 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 백내장 수술로 인한 통증 또는 염증의 치료 방법이 제공된다.
또, 본 명세서에서는 치료상 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물; 및 다른 치료제의 투여를 포함하는, H4R 매개된 질환의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는 치료상 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 환자에서의 효과를 달성하는 방법이 제공되되, 상기 효과는 비만 세포의 수의 감소, 코점막, 귀, 안구, 또는 상처 부위로의 임의적인 염증성 세포(예컨대, 호산구, 호염구, 호중성구, 비만세포, 림포구 및 수지상 세포를 포함하는 과립구) 이동의 억제, 염증 표지의 감소, 염증성 사이토킨의 감소, 찰과상의 감소, 알레르기 및 비알레르기 원인으로부터의 코 충혈의 증상 완화, 눈물(watering) 혹은 안구 충혈의 저감 및 안구 통증의 감소로부터 선택된다.
또, 본 명세서에서는 의약으로서 이용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다.
또, 본 명세서에서는 H4R의 억제에 의해 개선된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다.
값의 범위가 개시되고 표시법 "n1..내지 n2"가 사용되되, 여기서 n1 및 n2가 숫자들일 때, 이때, 달리 지적되지 않으면, 이 표시법은 숫자 자체 및 숫자들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 말단 값들 사이 및 말단 값들을 정수 또는 연속적일 수 있다. 예로서, 범위 "2 내지 6개의 탄소"는 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 포함하는 것으로 의도되는 데, 그 이유는, 탄소가 정수 단위이기 때문이다. 예로서, 1μM, 3μM, 및 어떤 수의 유효숫자 사이의 모든 것(예를 들어, 1.255μM, 2.1μM, 2.9999μM 등)을 포함하는 것으로 의도되는 범위 "1 내지 3μM(micromolar)"을 비교하라.
용어 "약"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 오차 한계 내에서 변수와 같은 값을 나타내는, 변하는 수치를 정량화하는 것으로 의도된다. 데이터의 차트 또는 표에서 주어진 평균값에 대한 표준편차 등과 같은 특정 오차의 한계가 인용되지 않을 때, 용어 "약"은, 인용된 값을 포함하는 범위, 및 또한 유효숫자를 고려하여 그 숫자를 반올림 또는 반내림하여 포함되는 범위를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "아실"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 어떤 다른 부분에 부착된 카보닐을 의미하고, 여기서, 카보닐에 부착된 원자는 탄소이다. "아세틸"기이란 -C(O)CH3기를 의미한다. "알킬카보닐" 또는 "알카노일"기란 카보닐기를 통해 모(parent) 분자 부분에 부착된 알킬기를 의미한다. 그러한 기의 예는 메틸카보닐 및 에틸카보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
용어 "알케닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1개 이상의 이중결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 상기 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중결합계, 예컨대, 에테닐렌[(-CH=CH-), (-C::C-)]을 의미한다. 적합한 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-뷰타다이에닐 등을 포함한다. 달리 지적되지 않으면, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌"기를 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에터기를 의미하고, 여기서 용어 알킬은 이하에 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에터기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 상기 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가의 실시형태에서, 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 아이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 용어 "알킬렌"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 2개 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족 기, 예컨대, 메틸렌(-CH2-)을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 용어 "알킬"은 "알킬렌"기를 포함할 수 있다.
용어 "알킬아미노"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 모 분자 기에 부착된 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬아미노기는, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 모노- 또는 다이-알킬화 형성 기일 수 있다.
용어 "알킬리덴"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 탄소-탄소 이중결합의 하나의 탄소 원자가 알케닐기가 부착되는 부분에 속하는 알케닐기를 의미한다.
용어 "알킬티오"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 티오에터(R-S-) 기를 의미하고, 여기서, 용어 알킬은 상기에 정의되어 있고, 황은 단일 또는 이중으로 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에터 기의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 아이소프로필티오, n-뷰틸티오, 아이소-뷰틸티오, sec-뷰틸티오, tert-뷰틸티오, 메탄설포닐, 에탄설피닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1개 이상의 삼중결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 상기 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 추가의 실시형태에서, 상기 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌"은 두 위치에 부착된 탄소-탄소 삼중결합, 예컨대, 에티닐렌(-C:::C-, -C≡C-)을 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 뷰틴-1-일, 뷰틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸뷰틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 지적되지 않으면, 용어 "알키닐"은 "알키닐렌"기를 포함할 수 있다.
용어 "아미도" 및 "카바모일"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 카보닐기를 통해 모 분자 부분에 또는 그 반대로 부착되는, 하기에 기재된 바와 같은 아미노기를 의미한다. 용어 "C-아미도"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -C(=O)-NR2기를 의미하고, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 용어 "N-아미도"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, RC(=O)NH-기를 의미하고, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 용어 "아실아미노"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 모 부분에 부착된 아실기를 의미한다. "아실아미노"기의 예는 아세틸아미노(CH3C(O)NH-)이다.
용어 "아미노"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NRR'를 의미하고, 여기서 R 및 R'는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 자체로 임의로 치환되어 있을 수 있다. 추가로, R 및 R'는 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이들 중 하나는 임의로 치환되어 있을 수 있다.
용어 "아릴"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 카보사이클릭 방향족계를 의미하고, 여기서, 그와 같은 폴리사이클릭 고리계는 함께 융합된다. 용어 "아릴"은 방향족 기, 예컨대, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 페난트릴을 포함한다.
용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알키닐기를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아릴-치환된 알칸카복실산으로부터 유도된 아실기, 예컨대, 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(하이드로신나모일), 4-페닐뷰티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로하이드로신나모일 등을 의미한다.
용어 아릴옥시는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 옥시를 통해 모 분자 부분에 부착된 아릴기를 의미한다.
용어 "벤조" 및 "벤즈"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 벤젠으로부터 유도된 2가기 C6H4=를 의미한다. 그 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
용어 "카바메이트"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 질소 또는 산 말단으로부터 모 분자 부분에 부착될 수 있고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환되어 있을 수 있는 카밤산(-NHCOO-)의 에스터를 의미한다.
용어 "O-카바밀"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -OC(O)NRR'기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "N-카바밀"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, ROC(O)NR'-기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "카보닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독일 때는 포르밀[-C(O)H]을 포함하고, 조합으로는 -C(O)-기이다.
용어 "카복실" 또는 "카복시"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, -C(O)OH 또는 대응하는 "카복실레이트" 음이온, 예컨대, 카복실산 염 형태를 의미한다. "O-카복시"기란 RC(O)O-기를 의미하고, 여기서, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. "C-카복시"기란 -C(O)OR기를 의미하고, 여기서, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "사이아노"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -CN을 의미한다.
용어 "사이클로알킬", 또는 대안적으로, "카보사이클"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 알킬기를 의미하고, 여기서 각 사이클릭 부분은 3 내지 12개의 탄소 원자 고리 원(ring member)을 가지며, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 벤조 융합된 고리계일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 상기 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 그러한 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 옥타하이드로나프틸, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "바이사이클릭" 및 "트라이사이클릭"은 융합 고리계, 예컨대, 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌뿐만 아니라, 멀티사이클릭(다중심) 포화 또는 부분 포화된 타입 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이성질체의 후자 타입은 일반적으로 바이사이클로[1,1,1]펜탄, 캄퍼, 아다만탄 및 바이사이클로[3,2,1]옥탄에 의해 예시된다.
용어 "에스터"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 링크된 두 부분을 가교하는 카복시기를 의미한다.
용어 "에터"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 링크된 두 부분을 가교하는 옥시기를 의미한다.
용어 "할로", 또는 "할로겐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알콕시"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 산소 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 할로알킬기를 의미한다.
용어 "할로알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 상기에 정의된 의미를 갖는 알킬기를 의미하고, 여기서 1개 이상의 수소는 할로겐으로 치환된다. 상세하게는 모노할로알킬, 다이할로알킬 및 폴리할로알킬기를 포함한다. 모노할로알킬기는, 하나의 예로서, 해당 기 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 다이할로 및 폴리할로알킬기는 동일한 할로 원자의 2개 이상 또는 상이한 할로기의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로에틸 및 다이클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에서 부착된 할로알킬기를 의미한다. 그 예는 플루오로메틸렌(-CFH-), 다이플루오로메틸렌(-CF2 -), 클로로메틸렌(-CHCl-) 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소기, 또는 이들의 조합을 의미하고, 이는 완전 포화되거나 탄소 원자의 상태 수(stated number)로 이루어진 1 내지 3의 불포화도 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되어 있을 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의 4급화(quaternized)되어 있을 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 놓일 수 있다. 2개까지의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 연속될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 7원 불포화된 헤테로모노사이클릭 고리, 또는 융합된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서, 적어도 1개의 융합된 고리는 방향족이며, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 원자를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 상기 용어는 또한 융합된 폴리사이클릭기를 포함하고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되거나, 또는 헤테로아릴 고리는 사이클로알킬 고리와 융합된다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트라이아졸릴, 피라닐, 퓨릴, 티에닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트라이사이클릭 헤테로사이클릭기는 카바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 다이벤조퓨라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬", 및 상호교환적으로, "헤테로사이클"은 각각, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 포화, 부분 포화, 또는 완전 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭기를 의미하고, 이는 고리 원으로서 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며, 각 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 소정의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 8개의 고리 원을 포함할 것이다. 추가의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 7개의 고리 원을 포함할 것이다. 더욱 추가의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리 내에 5 내지 6개의 고리 원을 포함할 것이다. "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 설폰, 설폭사이드, 3차 질소 고리 원의 N-산화물, 및 카보사이클릭 융합된 및 벤조 융합된 고리계를 포함하는 것으로 의도되고; 추가로, 상기 두 용어는 모두 또한 헤테로사이클 고리가 본 명세서에 정의된 아릴기, 또는 추가의 헤테로사이클기에 융합된 계를 포함한다. 헤테로사이클기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조다이옥솔릴, 다이하이드로아이소인돌릴, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 다이하이드로신놀리닐, 다이하이드로벤조다이옥시닐, 다이하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐 벤조티아졸릴, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로피리디닐, 1,3-다이옥사닐, 1,4-다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 아이소인돌리닐, 몰폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오몰폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클기는, 구체적으로 금지되지 않으면, 임의로 치환되어 있을 수 있다.
용어 "하이드라지닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 단일 결합, 즉, -N-N-에 의해 연결된 2개의 아미노기를 의미한다.
용어 "하이드록시"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -OH를 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모 분자 부분에 부착된 하이드록시기를 의미한다.
용어 "이미노"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =N-을 의미한다.
용어 "이미노하이드록시"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =N(OH) 및 =N-O-를 의미한다.
어구 "주쇄에서"는 본 명세서에 기재된 식들 중의 어느 하나의 화합물에의 기의 부착점에서 시작하는 탄소 원자의 가장 긴 연속 또는 인접 사슬을 의미한다.
용어 "아이소사이아네이토"는 -NCO기를 의미한다.
용어 "아이소티오사이아네이토"는 -NCS기를 의미한다.
어구 "원자들의 직쇄"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자들의 가장 긴 직쇄를 의미한다.
용어 "저급"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 달리 구체적으로 정의되지 않으면, 1 내지 6개(포함)의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "저급 아릴"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸을 의미하고, 이는 제공되는 바와 같이 임의로 치환되어 있을 수 있다.
용어 "저급 헤테로알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄화수소기, 또는 이들의 조합를 의미하고, 이는 완전 포화되거나, 1 내지 3의 불포화도를 지니며, 이는 1 내지 3개가 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자일 수 있고 나머지 원자는 탄소인 1 내지 6개의 원자로 이루어진다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 또는 말단 위치에 놓일 수 있다. 2개까지의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 연속적일 수 있다.
용어 "저급 헤테로아릴"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 하기를 의미한다: 1) 1개 내지 4개 사이의 상기 고리 원이 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자일 수 있는 5개 또는 6개의 고리 원을 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 2) 각 융합된 고리가 5개 또는 6개의 고리 원을 포함하는, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 이들 사이에 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴.
용어 "저급 사이클로알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 3개 내지 6개의 고리 원을 갖는 모노사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 저급 사이클로알킬은 불포화되어 있을 수 있다. 저급 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "저급 헤테로사이클로알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 4개가 O, S, 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 3개 내지 6개의 고리 원을 가진 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 저급 헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 몰폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로사이클로알킬은 불포화되어 있을 수 있다.
용어 "저급 아미노"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NRR'를 의미하고, 여기서, R 및 R'는 수소, 저급 알킬 및 저급 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다. 또한, 저급 아미노기의 R 및 R'는 결합되어 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다.
용어 "머캅틸"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, RS-기를 의미하고, 여기서, R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "나이트로"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NO2를 의미한다.
용어 "옥시" 또는 "옥사"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -O-를 의미한다.
용어 "옥소"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =O를 의미한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 알콕시기를 의미한다.
용어 "퍼할로알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 알킬기를 의미한다.
용어 "설포네이트", "설폰산", 및 "설폰"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 설폰산이 염 형성에 사용되는 바와 같이 -SO3H기 및 그의 음이온을 의미한다.
용어 "설파닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S-를 의미한다.
용어 "설피닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)-를 의미한다.
용어 "설포닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)2-를 의미한다.
용어 "N-설폰아미도"는 RS(=O)2NR'-기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "S-설폰아미도"는 -S(=O)2NRR'기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "티아" 및 "티오"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S-기, 또는 산소가 황으로 치환되어 있는 에터를 의미한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉, 설피닐 및 설포닐은 티아 및 티오의 정의 내에 포함된다.
용어 "티올"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -SH기를 의미한다.
용어 "티오카보닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단독일 때는 티오포르밀 -C(S)H를 포함하고, 조합으로는 -C(S)-기이다.
용어 "N-티오카바밀"은 ROC(S)NR'-기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "O-티오카바밀"은 -OC(S)NRR'기를 의미하고, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "티오시아네이토"는 -CNS기를 의미한다.
본 명세서에서 임의의 정의는 복합 구조 기를 기술하기 위하여 임의의 다른 정의와 병용하여 사용될 수 있다. 관례적으로, 임의의 그러한 정의의 흔적 요소는 모 부분에 부착되는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모 분자에 부착된 알킬기를 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모 분자에 부착된 알콕시기를 나타낸다.
하나의 기가 "무존재"(null)로 정의되는 경우, 의미하는 것은 상기 기가 부재한다는 것이다.
용어 "임의로 치환된"은 선행하는 기가 치환 또는 비치환될 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, "임의로 치환된" 기의 치환체는 제한 없이 다음 기 또는 다음 기들의 특별히 지정된 세트로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카보닐, 카복실, 저급 알킬카보닐, 저급 카복시에스터, 저급 카복사미도, 사이아노, 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 나이트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 3치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 퓨라닐, 저급 카바메이트 및 저급 우레아. 2개의 치환체는 함께 연결되어 0 내지 3개의 헤테로 원자로 구성된, 예를 들어, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시를 형성하는 융합된 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 기는 비치환되거나(예컨대, -CH2CH3), 완전히 치환되거나(예컨대, -CF2CF3), 일치환되거나(예컨대, -CH2CH2F) 또는 완전히 치환된 것과 비치환된 것 사이의 어느 레벨로 치환될 수 있다(예컨대, -CH2CF3). 치환체가 치환에 대한 정성화 없이 인용되는 경우, 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 다를 포함된다. 치환체가 "치환된"것으로 정성화되는 경우, 치환된 형태가 구체적으로 의도된다. 추가로, 특정 부분에 대한 임의의 치환체의 상이한 세트는 필요에 따라 정의될 수 있고; 이 경우, 임의의 치환은 종종 어구 "에 의해 임의로 치환된"이 즉시 따르는 것으로 정의될 것이다.
숫자 지정 없이 그 자체로 보이는 용어 R 또는 용어 R'는, 달리 정의되지 않는 한, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 잔기를 의미하고, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있다. 그러한 R 및 R'기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것으로 이해되어야 한다. R기가 숫자 지정되든지 또는 그렇지 않든지 무관하게, n=(1, 2, 3,..n)인 경우 R, R' 및 Rn을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환체, 및 모든 용어는 하나의 기로부터의 선택이라는 견지에서 모든 다른 것들과는 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환체, 또는 용어(예컨대, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 일반 구조에서 한번 이상 발생된다면, 각각의 발생에서 그의 정의는 모든 다른 발생에서의 정의와는 독립적이다. 당업자라면 특정 기가 모 분자에 부착될 수 있거나 또는 기록된 바와 같은 양쪽 끝에서 요소들의 사슬 내 위치를 점유할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 따라서, 단지 예로서, -C(O)N(R)-과 같은 비대칭 기는 탄소 또는 질소에서 모 부분에 부착될 수 있다.
비대칭 중심들이 본 명세서에 기재된 화합물에 존재한다. 이들 중심은 카이럴 탄소 원자 둘레의 치환체의 입체 배치형태에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 발명은 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 에피머성 형태뿐만 아니라, d-이성체 및 l-이성체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체 화학적 형태를 포함하는 것이 이해되어야 한다. 화합물들의 개별적인 입체 이성질체들은 카이럴 중심을 함유하는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 합성에 의해 또는 거울상 이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이어 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 카이럴 크로마토그래피 컬럼 상의 거울상 이성질체들의 직접적인 분리 또는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 따른 부분 입체 이성질체들의 혼합물로의 변환 등의 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체 화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 기하 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, syn, 안티, E(entgegen) 및 Z(zusammen) 이성질체뿐만 아니라 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물들은 호변 이성체로서 존재할 수 있고; 모든 호변 이성체들은 본 발명에 의해 제공된다. 게다가, 본 명세서에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 고려된다.
용어 "결합"은 2개의 원자 사이의 공유 결합을 의미하거나 또는 원자들이 그 결합에 의해 연결된 2개의 잔기는 더 큰 서브 구조물의 일부인 것으로 고려된다. 결합은 달리 명시되지 않는 한 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있다. 분자의 그림에서 2개의 원자 사이의 대시선은 그 위치에 추가의 결합이 존재하거나 또는 부재할 수 있음을 시사한다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "질환"은 일반적으로 용어 "장애" 및 "병태"(의료적 조건에서처럼)와 동의어인 것으로 의도되고, 이들과 교환 가능하게 사용되는 데, 이는 그 안에서 모두 인간이나 동물 신체 또는 정상적인 기능을 손상하고, 통상적으로 징후 및 증상을 구별함으로써 조작되고, 인간 및 동물이 감소된 수명 및 삶의 질을 갖도록 유발하는 그의 부분들 중의 하나의 비정상적 상태를 반영한다.
용어 "병용 요법"은 본 발명의 개시 내용에 기재된 치료 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 그러한 투여는 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로서 또는 각각의 활성 성분에 대한 다수의 별개의 캡슐에서와 같이 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 치료제들 동시-투여하는 것을 포함한다. 또한, 그러한 투여는 각각의 타입의 치료제를 순차적 방식으로 사용하는 것을 포함하기도 한다. 어느 경우에서도, 치료 처방은 본 명세서에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합의 유리한 효과를 제공할 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "억제"(및 확장에 의하면, "억제제")는, 중립적인 길항작용(antagonism), 역 효현작용(agonism), 경쟁적 억제, 및 비경쟁적 억제(알로스테릭 억제)를 비롯하여, 기능적 단백질의 모든 형태(예를 들면, 효소, 키나제, 수용체, 채널 등)를 포함한다. 억제는 이하에 정의된 바의 IC50으로 환산하여 표현될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 히스타민과 비경쟁적인 H4R 알로스테릭 길항제일 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나의 종에서는 작용제일 수 있고 다른 종에서는 길항제일 수 있다. 방법들은 당해 기술분야에서 공지되어 있고, 본 명세서에 개시되어 있으며, 또한, 당업자에 의해, 하나의 화합물이 예를 들어 대상 종에서 적절한 H4R 길항제인지의 여부를 확인하도록 적응될 수 있다.
특정 실시형태에서, "H1R 억제제"는, 전형적으로 이하에 기재된 시험관 내 히스타민 수용체 세포-기반 검정에서 측정된 바와 같이, 단지 약 100μM, 더욱 통상적으로는 약 50μM 이하의 히스타민 타입-1 수용체에 관하여 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 여기서 사용된다.
마찬가지로, "H3R 억제제"는, 일반적으로 이하에 기재된 시험관 내 히스타민 수용체 세포-기반 검정에서 측정된 바와 같이, 단지 약 100μM 이하, 더욱 통상적으로는 약 50μM 이하의 히스타민 타입-3 수용체에 관하여 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 여기서 사용된다.
또 마찬가지로, "H4R 억제제"는 일반적으로 이하에 기재된 시험관 내 히스타민 수용체 세포-기반 검정에서 측정된 바와 같이, 단지 약 100μM 이하, 더욱 통상적으로는 기껏해야 약 50μM의 히스타민 타입-4 수용체에 관하여 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 여기서 사용된다.
"H1/H4 억제제"는, 일반적으로 이하에 기재된 시험관 내 히스타민 수용체 세포-기반 분석에서 측정된 바와 같이, 단지 약 100μM 이하, 더욱 통상적으로는 약 50μM 이하의 히스타민 타입-1 수용체 및 히스타민 타입-4 수용체 양쪽 모두에 관하여 IC50을 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 여기서 사용되고; 억제량은 각각의 수용체에서 등가일 필요는 없지만, 무시해서는 안된다.
예를 들어, 시험관 내 리간드-결합 검정 프로토콜의 경우와 같은 특정 실시형태에서, "IC50"은 천연 리간드 또는 참조 표준을 최대치의 절반 수준으로 대체하는데 필요한 화합물의 농도이다. 예를 들어, 기능적 판독치를 갖는 특정 세포 또는 생체 내 프로토콜의 경우와 같은 다른 실시형태에서, "IC50"은 기능성 단백질(예컨대, H1R 및/또는 H4R)의 활성을 최대치의 절반 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 이들 시나리오에서, "IC50"이란 용어가 또한 이용될 수 있다. 시험관내 혹은 생체내에서, "EC50"은, 전형적으로 참조 프로토콜과 비교해서, 하나의 검정 혹은 프로토콜에서 최대 효과의 절반을 달성하는데 필요한 화합물의 농도를 의미한다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물은 H4R에 대항하여 억제제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 특정 실시형태에서, 화합물들은 본 명세서에 기재된 H4R 검정에서 측정된 바와 같이, H4R에 관하여 약 10μM 이하의 IC50을 나타낼 것이고; 추가의 실시형태에서, 화합물들은 H4R에 대하여 약 5μM 이하의 IC50을 나타낼 것이며; 다른 추가의 실시형태에서, 화합물들은 H4R에 대하여 약 1μM 이하의 IC50을 나타낼 것이고; 또 다른 추가의 실시형태에서, 화합물들은 H4R에 대하여 약 200nM의 IC50을 나타낼 것이다.
어구 "치료상 유효한"은 질환 또는 장애의 치료에 사용된 활성 성분의 양을 정성화하도록 의도된다. 이 양은 상기 질환 또는 장애를 감소시키거나 또는 제거할 목적을 달성할 것이다.
용어 "치료상 허용가능한"은 과도한 독성, 자극 및 알레르기성 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기 적합하고, 합리적인 유익/유해 비에 적합하며, 그들의 의도된 용도에 효과적인 화합물들(또는 염, 프로드럭(prodrug), 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등)을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바, 환자의 "치료"에 대한 기준은 예방 치료를 포함하도록 의도된다. 용어 "환자"는 인간을 포함한 모든 포유류를 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함한다. 바람직하게는 환자는 인간이다.
용어 "프로드럭"은 생체 내에서 더욱 활성이 되도록 하는 화합물을 의미한다. 본 명세서에 기재된 특정 화합물들은 문헌[Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry , Biochemistry , and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기재된 바와 같이, 프로드럭으로서 존재할 수도 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들의 프로드럭은 이 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건 하에 화학적 변화를 용이하게 겪는 화합물의 구조적으로 변형된 형태들이다. 또한, 프로드럭은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약에 의해 경피적 패치 저장소에 배치되는 경우에 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 몇몇 상황에서, 프로드럭은 화합물 또는 모 약물(parent drug)보다 투여하기에 더 용이하기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체 이용될 수 있는 반면에 모 약물은 그렇지 못하다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 지닐 수 있다. 광범위한 프로드럭 유도체들은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 이들은 프로드럭의 가수 분해 또는 산화성 활성화에 의존하는 것들이다. 프로드럭의 예는, 제한 없이, 에스터("프로드럭")로서 투여되지만, 활성 실체인 카복시산으로 대사 작용적으로 분해되는 화합물일 수 있다. 추가의 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 치료상 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산부가염을 포함하여 염의 형태로 상기 열거된 화합물들을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 모두에 의해 형성되는 것들을 포함한다. 그러한 산부가염은 통상적으로 약제학적으로 허용될 수 있다. 그러나, 비-약제학적으로 허용가능한 염은 당해 화합물의 제조 및 정제에 이용될 수 있다. 염기 부가염이 또한 형성될 수 있고 약제학적으로 허용될 수 있다. 염의 제조 및 선택에 대한 더욱 완벽한 논의는 문헌[Pharmaceutical Salts : Properties , Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)]을 참조할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "치료상 허용가능한 염"은 수용성 또는 지용성 또는 분산성이고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 치료상 허용가능한 본 명세서에 기재된 화합물의 염 또는 쯔비터 이온 형태를 나타낸다. 이 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 별도로 유리 염기 형태의 적합한 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 다이글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글라이세로포스페이트, 글라이콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 파이로글루타메이트, 숙시네이트, 설포네이트, 타트레이트, L-타트레이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트(p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 뷰틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 다이메틸, 다이에틸, 다이뷰틸 및 다이아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4급화될 수 있다. 치료상 허용가능한 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산; 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염들은 또한 화합물들과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온의 배위에 의해 형성될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물들의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 상정한다.
염기 부가염은 카복시기를 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 등과 같은 적합한 염기와 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 제조될 수 있다. 치료상 허용가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이에틸아민, 에틸아민, 트라이뷰틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸몰폴린, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N,N-다이벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민과 같은 비독성 4급 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 원료 화합물로서 투여하는 것이 가능하지만, 이들을 약제학적 제형으로 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 본 명세서에 기재된 1개 이상의 특정 화합물 또는 이들의 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 프로드럭, 아미드, 또는 용매화물을 이들의 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 임의로 1개 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약적 제형이 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 그의 수용체에 유해하지 않다고 하는 의미에서 "허용"되어야 한다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 충분히 공지된 기술, 담체 및 부형제 중의 임의의 것이 당해 기술 분야에서 적합하고 이해되는 것으로; 예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서와 같이 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 인트래핑(entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
가장 적합한 경로는 예를 들어 수용체의 병태 및 장애에 의존할 수 있지만, 제형은 경구, 비경구(피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 및 척수내를 포함함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(진피내, 볼내, 설하, 안구 및 안구내를 포함함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 단위 용량 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약제학 분야에서 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 아마이드, 프로드럭 또는 용매화물("활성 성분")을 1종 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체와 또는 이들 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요할 경우, 생성물을 바람직한 제형으로 정형화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 명세서에 기재된 화합물의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세(cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐(push-fit capsule)뿐만 아니라 젤라틴, 및 글라이세롤 또는 솔비톨 등과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계 내에서 활성 성분을 혼합 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로, 임의로 결착제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 또는 분할선 표시(scored)될 수 있고, 내부의 활성 성분을 서서히 조절 방출하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 용량으로 이루어질 수 있다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결착제, 및/또는 탤크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하거나 또는 식별을 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
캡슐 및 정제 등의 경구용 약제학적 제형에 사용하기 위한 충전제 또는 희석제의 예는 제한 없이 락토스, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 압축성 당, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 분말 셀룰로스, 콘스타치, 전호화 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 3염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 폴록사머, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 충전제는 사용된 락토스가 락토스 일수화물인 경우와 같이 용매 분자를 착물화할 수 있다. 충전제는 또한 충전제 PROSOLV(등록상표)(JRS Pharma로부터 입수가능)의 경우와 같이 등록 상표가 붙은 것일 수 있다. PROSOLV는 등록 상표이고, 임의로 98% 미세결정질 셀룰로스와 2% 콜로이드성 이산화규소로 구성된 고밀도의 규화된 미세결정질 셀룰로스이다. 미세결정질 셀룰로스의 규화는 특허된 공정에 의해 달성되고, 콜로이드성 이산화규소와 미세결정질 셀룰로스 사이의 치밀한 회합을 초래한다. ProSolv는 입자 크기에 기초한 상이한 등급으로 입수되며, 백색이나 거의 백색의 미세한 또는 과립형 분말이고, 특히 물, 아세톤, 에탄올, 톨루엔 및 묽은 산에, 그리고 수산화나트륨의 50g/ℓ 용액에 불용성이다.
캡슐 및 정제 등의 경구용 제약적 제형에 사용하기 위한 붕해제의 예는 제한 없이 소듐 스타치 글라이콜레이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 크로스포비돈(폴리비닐폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 저급-치환된 하이드록시 프로필 셀룰로스, 전분, 전호화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다.
또한, 활택제 및 윤활제가 혼합에 따른 부형제들의 균질한 블렌드를 보장하도록 경구용 제약적 제형에 사용될 수 있다. 윤활제의 예는 제한 없이 스테아르산 칼슘, 글라이세릴 모노스테아레이트, 글라이세릴 팔미토스테아레이트, 수소 첨가된 식물 오일, 경질 광유, 스테아르산마그네슘, 광유, 폴리에틸렌 글라이콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탤크 및 스테아르산아연을 포함한다. 활택제의 예로는 제한 없이 이산화규소(SiO2), 탤크 콘스타치 및 폴록사머를 포함한다. 폴록사머(또는 LUTROL(등록상표), BASF 코포레이션으로부터 입수가능)는, A 세그먼트가 친수성 폴리에틸렌 글라이콜 단독 중합체이고 B 세그먼트가 소수성 폴리프로필렌 글라이콜 단독 중합체인 A-B-A 블록 공중합체이다.
정제 결착제의 예는 제한 없이 아카시아, 알긴산, 카보머(carbomer), 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 수소 첨가된 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 코폴리비돈, 메틸 셀룰로스, 액체 글루코스, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 전분, 수크로스, 트라가칸트 및 제인(zein)을 포함한다.
화합물들은 주사에 의해, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구적 투여를 위해 제형될 수 있다. 주사용 제형은, 단위 투약량 형태로, 예를 들어, 첨가된 보존제와 함께, 앰플로 또는 다중-용량형 용기 중에 제공될 수 있다. 이 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 이 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 예를 들면, 사용 직전에 염수 또는 멸균 비발열성 물과 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 요구하는 분말 형태로 또는 냉동-건조된(동결 건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은, 해당 제형이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친수성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방 오일 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글라이세라이드와 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨, 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 이 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 위해 허용되는 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 시약을 함유할 수도 있다.
앞서 기재된 제형 외에, 이 화합물은 데포 제제(depot preparation)로서 제형화될 수도 있다. 그렇게 장기간 작용하는 제형은 이식에 의해(예를 들면 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 그 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
볼내 또는 설하 투여를 위해, 이 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지제, 패스틸(pastille), 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다. 그러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미 기제 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
이 화합물들은 또한 좌약 또는 정체 관장(enemas) 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있고, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 또는 기타 글라이세라이드와 같은 종래의 좌약 기제를 함유한다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물은 국소적으로, 즉 비-전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 본 명세서에 기재된 화합물의 표피 또는 구강 캐비티에 대한 외부적인 적용 및 귀, 눈, 코로 이러한 화합물의 점적 주입을 포함하여, 이 화합물이 혈류로 현저히 유입되지 않게 한다. 이와 대조적으로, 전신성 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제형은 겔제, 리니먼트제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제와 같이 피부를 통해 염증 부위로 침투하기 적합한 액체 또는 반-액체 제제 또는 눈, 귀 또는 코로 투여하기 적합한 드롭제를 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은 예를 들어 제형의 0.001% 내지 10% w/w(중량부)를 구성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 10% w/w 만큼을 구성할 수 있다. 다른 실시형태에서, 그것은 5% w/w 미만을 구성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w를 구성할 수 있다. 다른 실시형태에서, 그것은 제형의 0.1% 내지 2% w/w를 구성할 수 있다.
본 발명의 국소용 안과, 귀 및 비강 제제는 활성 성분 외에 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 제형에 통상적으로 사용되는 부형제는 등장화제, 킬레이트제, 완충제 및 계면활성제를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 다른 부형제는 가용화제, 안정제, 안락-증진제, 중합체, 완화제, pH-조절제 및/또는 윤활제를 포함한다. 다양한 부형제 중의 임의의 부형제가 물, C1-C7-알칸올과 같은 수-혼화성 용매와 물의 혼합물, 식물성 오일 또는 0.5 내지 5% 무독성 수용성 중합체로 구성된 광유, 알긴산염, 펙틴, 트라가칸트, 카라야 검, 구아 검, 잔탄 검, 카라게닌, 한천 및 아카시아와 같은 천연 생성물, 전분 아세테이트 및 하이드록시프로필 전분과 같은 전분 유도체, 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에터, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는, 가교된 폴리아크릴산과 같은 다른 합성 생성물 및 이들 제품의 혼합물을 포함하는 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 부형제의 농도는 통상적으로 활성 성분의 농도의 1 내지 100,000배이다. 바람직한 실시형태에서, 이 제형에 포함되어야 할 부형제는 통상적으로 제형의 활성 성분 쪽으로 이들의 불활성에 기초하여 선택된다.
안과, 귀 및 비강 제형에 상대적으로, 적합한 등장성-조절 작용제는 만니톨, 염화나트륨, 글라이세린, 솔비톨 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 완충제는 인산염, 붕산염, 아세트산염 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 계면활성제는 이온성 및 비이온성 계면활성제(비록 비이온성 계면활성제가 바람직하더라도), 폴리솔베이트 80, RLM 100, Procol(등록상표) CS20과 같은 POE 20 세틸스테아릴 에터, 및 Pluronic(등록상표) F68과 같은 폴록사머를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 제형은 용액 혹은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 하이프로멜로스, 미세결정성 셀룰로스, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 제형은 또한 고농축 용액의 제조를 위하여 허용되도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정제 혹은 제제, 예컨대, 에탄올, 벤질알코올, 폴리에틸렌 글라이콜, 페닐에틸 알코올 및 글라이세린 등을 함유할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 나타낸 제형은 1종 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 그러한 보존제의 예는 p-하이드록시벤조산 에스터, 과붕산나트륨, 아염소산나트륨, 클로로뷰탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올과 같은 알코올, 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드와 같은 구아니딘 유도체, 과붕산나트륨, 폴리쿼터늄-1, AMP-95와 같은 아미노 알코올, 또는 솔브산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 이 제형은 어떤 보존제도 요구되지 않도록 자체-보존될 수 있다.
안과, 귀 또는 비강 투여를 위해, 제형은 용액, 현탁액 또는 겔일 수 있다. 바람직한 양상에서, 제형은 드롭제 형태의 수용액 혹은 현탁액으로 눈, 코 또는 귀에 국소 적용하기 위한 것이다. 수용액 혹은 현탁액으로 코에 국소 적용하기 위한 제형은 드롭제, 스프레이 혹은 에어로졸의 형태이다. 용어 "수성"은 전형적으로 물 중량으로 제형의 >50%, 더욱 바람직하게는 >75% 및 특히 >90%인 수성 제형을 나타낸다. 이들 드롭제는 바람직하게는 멸균성일 수 있고 그에 따라 제형의 세균 발육 저지 성분들이 불필요하게 만드는 단일 용량 앰플로부터 전달될 수 있다. 대안적으로, 드롭제는 그것이 전달됨에 따라 제형으로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치를 바람직하게는 포함할 수 있는 다중-용량 병으로부터 전달될 수 있고, 그러한 장치는 당해 기술 분야에 공지된 것이다. 용액 및 현탁액 제형은 분사기를 통해서 비강으로 투여될 수 있다. 용액, 현탁액 혹은 건조 분말로서 비강내 전달은 또한, 하이드로플루오로알칸계 추진제를 포함하지만 이로써 제한되지 않는 추진제계 에어로졸 시스템에 의해 용이해질 수 있다. 대안적으로, 약제학적 성분은 건조 분말의 형태로 전달될 수 있다.
안과적 질환을 위해 본 발명의 성분들은 농축된 겔 또는 유사한 비히클로서, 또는 눈꺼풀 아래 놓인 용해성 삽입물로서 눈에 전달될 수 있다.
눈으로의 국소 투여를 위해 적응된 본 발명의 제형은 바람직하게는 등장성이거나 또는 증발 및/또는 질환에 의해 유발된 눈물의 임의의 저긴장성에 대처하기 위해 약간 저긴장성이다. 이는 제형의 삼투압이 킬로그램당 210 내지 320 밀리오스몰(mOsm/kg) 수준 또는 그에 근접한 수준으로 되도록 등장화제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 제형은 일반적으로 220 내지 320 mOsm/kg 범위의 삼투압, 바람직하게는 235 내지 300 mOsm/kg 범위의 삼투압을 갖는다. 안과적 제형은 일반적으로 멸균 수용액으로 제형될 것이다.
특정 안과용 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 눈물 대체물에 의해 제형화된다. 광범위한 눈물 대체물이 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 및 에틸렌 글라이콜과 같은 단량체성 폴리올; 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 중합체성 폴리올; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스 나트륨 및 하이드록시 프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 에스터; 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 폴리비닐 알코올과 같은 비닐 중합체; 및 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 및 카보머 974P와 같은 카보머를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 특정 제형은 콘택트 렌즈 또는 다른 안과용 제품과 함께 사용될 수 있다.
바람직한 제형은 이 제형을 약 4.5의 pH 내지 약 8의 pH로 유지하는 완충 시스템을 사용하여 제조된다. 가장 바람직한 제형의 pH는 5.5 내지 7.5이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 제형은 1일 1회 투여된다. 그러나, 이 제형은 1주 1회, 5일마다 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 8회, 1시간마다 또는 그 이상의 빈도를 포함하는 임의의 투여 빈도로 투여하도록 제형화될 수도 있다. 그러한 투약 빈도는 또한 치료 처방에 따라 변화하는 기간 동안 유지된다. 특정 치료 처방 기간은 1회 투약에서 수개월 또는 수년으로 확장되는 처방까지 변화할 수 있다. 이 제형은 변화하는 투약량으로 투여되지만, 통상의 투약량은 매 투여 시 1 내지 2 점적이거나 또는 상당한 양의 겔 또는 다른 제형이다. 당해 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자라면 특정 지시에 대한 치료 처방을 결정하는 것과 친숙할 것이다.
국소 또는 경피 투여용 겔은 일반적으로 휘발성 용매, 비휘발성 용매 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 완충된 용매 시스템의 휘발성 용매 성분은 저급(C1-C6) 알킬 알코올, 저급 알킬 글라이콜 및 저급 글라이콜 중합체를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 휘발성 용매는 에탄올이다. 휘발성 용매 성분은 침투 증진제로서 작용하는 한편, 또한 그것이 증발함에 따라 피부 상에 냉각 효과를 생성하는 것으로 여겨진다. 완충된 용매 시스템의 비휘발성 용매 부분은 저급 알킬렌 글라이콜 및 저급 글라이콜 중합체로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 프로필렌 글라이콜이 사용된다. 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발을 서행시키고 완충된 용매 시스템의 증기압을 감소시킨다. 이러한 비휘발성 용매 성분의 양은, 휘발성 용매에서처럼, 사용 중인 약제학적 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 너무 적은 비휘발성 용매가 이 시스템에 사용되는 경우, 약제학적 화합물은 휘발성 용매의 증발로 인해 재결정화할 수 있는 한편, 과량은 용매 혼합물로부터 약물의 불량한 방출로 인해 생체 적합성의 결여를 초래할 수 있다. 완충된 용매 시스템의 완충제 성분은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 완충액으로부터 선택될 수 있고; 특정 실시형태에서, 물이 사용된다. 성분의 통상의 비율은 비휘발성 용매 약 20%, 휘발성 용매 약 40%, 및 물 약 40%이다. 국소용 조성물에 첨가될 수 있는 여러 가지 임의의 성분이 존재한다. 이들은 킬레이트제 및 겔화제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 겔화제는 반합성 셀룰로스 유도체(하이드록시프로필메틸셀룰로스 등) 및 합성 중합체, 갈락토만난 중합체(구아 및 그의 유도체 등) 및 화장용 작용제를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
로션제는 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것들을 포함한다. 눈 로션제는 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 드롭제의 제조를 위한 것들과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에 적용하기 위한 로션제 또는 리니먼트제는 알코올 또는 아세톤과 같이 건조를 재촉하고 피부를 냉각시키기 위한 작용제 및/또는 글라이세롤과 같은 보습제 또는 피마자유 또는 땅콩 기름과 같은 오일을 포함할 수도 있다.
크림제, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반-고체 제형이다. 이들은 활성 성분을 미세하게 분할되거나 또는 분말화된 형태로, 단독으로 또는 수성 또는 비-수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 중에서 적합한 기계류의 도움으로 지성 또는 비-지성 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이 기제는 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글라이세롤, 밀랍, 금속성 비누; 고무풀; 아몬드, 옥수수, 땅콩, 피마자 또는 올리브 오일 등의 천연 유래 오일; 양모지 또는 그의 유도체 또는 스테아르산 또는 올레산 등의 지방산 등의 탄화수소를 프로필렌 글라이콜 또는 매크로겔 등의 알코올과 함께 포함할 수 있다. 이 제형은 솔비탄 에스터 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온, 양이온 또는 비이온성 계면활성제와 같은 임의 적합한 표면 활성제를 포함할 수 있다. 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 규산질 실리카와 같은 무기 물질 및 라놀린과 같은 기타 성분 등의 현탁제가 또한 포함될 수 있다.
드롭제 또는 스프레이는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 다른 적합한 보존제의 적합한 수용액, 및 특정 실시형태에서, 표면 활성제를 포함하는 적합한 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 얻어진 용액은 여과에 의해 분류될 수 있고, 적합한 용기로 옮긴 후, 98 내지 100℃에서 30분 동안 오토클레이빙 또는 유지함으로써 밀봉 및 멸균된다. 대안적으로, 이 용액은 여과에 의해 멸균될 수 있고, 무균 조작법에 의해 용기로 옮길 수 있다. 드롭제에 포함시키기에 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 나이트레이트 또는 아세테이트(0.002%), 염화벤잘코늄(0.01%) 및 클로로헥시딘 아세테이트(0.01%)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글라이세롤, 묽은 알코올 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다.
구강으로, 예를 들면 볼내로 또는 설하로 국소 투여하기 위한 제형은 활성 성분을 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 등의 풍미 기제에 포함하는 로젠지제, 및 활성 성분을 젤라틴 및 글라이세린 또는 수크로스 및 아카시아 등의 기제 내에 포함하는 활성 성분을 포함하는 패스틸을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물들은 취입기, 분사기 가압 팩 및 에어로졸 분무를 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스 등의 적합한 추진제를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약량 유닛은 계측된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물의 형태, 예를 들면 당해 화합물과 락토스 또는 전분 등의 적합한 분말 기제의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 용량 형태로, 예를 들면 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있으며, 그로부터 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.
바람직한 단위 투약량 제형은, 본 명세서에서 이하에 인용된 바와 같은, 유효 용량 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
특별히 상기 언급된 성분 외에, 상기 제형들은 당해 제형 유형에 관하여 당해 기술 분야에 통상적인 다른 작용제들을 포함할 수 있고, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것들은 풍미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
화합물들은 1일당 0.1 내지 500 ㎎/kg의 용량으로 경구로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 1일당 5㎎ 내지 2g이다. 정제 또는 개별 단위로 제공되는 제품의 다른 형태는 그러한 투약량에서 또는 예를 들어 유닛들이 5㎎ 내지 500㎎, 통상 약 10㎎ 내지 200㎎을 함유하는 동일량의 다회 유닛으로서 효과적인 양의 1개 이상의 화합물을 편리하게 함유할 수 있다.
단일 투약량 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 변화할 것이다.
이 화합물들은 다양한 모드로, 예를 들어, 경구로, 국소로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 수련 내과의의 책임일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 레벨은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료 중인 정확한 질환, 및 치료 중인 징후 또는 병태의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 그의 중증도에 따라 변화할 것이다.
특정한 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물들(또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터, 또는 프로드럭) 중의 적어도 하나를 또 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본 발명의 화합물들 중의 하나를 입수함에 따라 환자가 겪는 부작용들 중의 하나가 고혈압인 경우, 초기 치료제와 병용하여 혈압 강하제를 투여하는 것이 적합할 수 있다. 또는 단지 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물들 중의 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 증진될 수 있다(즉, 보조제는 그 자체만으로 최소 치료 유익을 지닐 수 있지만, 다른 치료제와 병용하면, 환자에 대한 전반적인 치료 유익이 증진된다). 또는 단지 예로서, 환자가 경험하는 유익은 상기 화합물들 중의 하나를 또한 치료 유익을 지니는 또 다른 치료제(치료 처방을 포함하기도 함)와 함께 투여함으로써 증진될 수 있다. 단지 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물들 중의 하나를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료에 있어서, 증가된 치료 유익은 당뇨병에 대한 또 다른 치료제를 환자에게 제공함으로써 유발될 수 있다. 임의의 경우에, 치료 중인 질환, 장애 또는 병태와 무관하게, 환자가 경험하는 전체적인 유익은 단순히 2가지 치료제의 첨가일 수 있거나 또는 환자는 상승 유익을 경험할 수 있다.
가능한 병용 요법의 비제한적인 예는 H1R 길항제, H3R 길항제 및/또는 비강내 코르티코스테로이드와 본 발명의 특정 화합물의 용도를 포함한다. 가능한 병용 요법의 특이적인 비제한적 예는 아크리바스틴, 알카프타딘, 안타졸린, 아젤라스틴, 브로마진, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 데스로라티딘, 다이펜하이드라민, 다이페닐피랄린, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세티리진, 로라티딘, 메트딜라진, 미졸라스틴, 프로메타진, 올로파타딘 및 트라이프롤리딘 등과 같은 H1R 길항제, 또는 플루티카손, 부데소나이드, 베클로메타손, 모메타손, 트라이암시놀론 및 시클레소나이드 등과 같은 비강내 코르티코스테로이드와 본 발명의 특정 화합물들의 용도를 포함한다.
임의의 경우에, 다수의 치료제(이들 중 적어도 하나는 본 명세서에 기재된 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제는 단일의 균일화된 형태로, 또는 다중 형태로(단지 예로서, 단일 환약으로서 또는 2개의 별개의 환약으로서) 제공될 수 있다. 치료제들 중의 하나는 다회 용량으로 부여될 수 있거나, 또는 둘 다 다회 용량으로 부여될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다회 용량 사이의 타이밍은 몇 분 내지 4주 범위의 시간의 임의의 기간일 수 있다.
따라서, 또 다른 양상에서, 특정 실시형태는 인간 또는 동물 대상체에서 H4R-매개된 장애를 감소 또는 예방하기에 유효한 양의 본 명세서에 기재된 화합물을, 당해 기술 분야에 공지된 상기 장애의 치료를 위한 적어도 하나의 추가의 작용제와 병용하여, 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련된 양상에서, 특정 실시형태는 H4R-매개된 질환을 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물을 적어도 하나의 추가의 작용제와 조합하여 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료되어야 할 특정 질환은 자가 면역 질환을 비롯한, 염증 및 관련된 질환을 포함한다. 이 화합물들은 류머티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 청소년 관절염, 급성 류머티스성 관절염, 장병증성 관절염, 신경병성 관절염, 건선성 관절염 및 화농성 관절염을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 관절염을 치료하는데 유용하다. 이 화합물들은 또한 골다공증 및 기타 관련된 뼈 질환을 치료하는데 유용하다.
이들 화합물은 역류성 식도염, 설사, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 위염, 과민성 대장 증후군과 궤양성 대장염 등의 위장 병태를 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 이 화합물들은, 또한 바이러스 감염증 및 낭성 섬유증과 연관된 것들과 같은, 계절성 알레르기성 비염, 비계절성 알레르기성 비염, 급성 비알레르기성 비염, 만성 비알레르기성 비염, 샘터의 트라이애드(Sampter's triad), 호산구성 증후군을 갖는 비알레르기성 비염, 비강 용종증, 위축성 비염, 비후성 비염, 점막성 비염, 혈관운동성 비염, 코부비동염, 만성 비인두염, 비루, 직업성 비염, 호르몬성 비염, 약물 유도된 비염, 미각성 비염을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 상부 호흡기 염증뿐만 아니라, 바이러스 감염 및 포낭 섬유증과 연관된 것과 같은 폐의 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 장기 이식 환자에 단독으로 또는 통상의 면역 조절자와 조합하여 사용될 수 있다.
더욱이, 본 명세서에 기재된 화합물들은 건염, 활액낭염, 건선과 같은 피부-관련 상태, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염 및 습진의 다른 변종, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 지루성 습진, 화폐상 습진성 피부염, 자기감작 피부염, 만성 단순 태선(Lichen Simplex Chronicus), 한포진 피부염, 신경 피부염, 울체 피부염, 일반화된 통상의 두드러기, 급성 알레르기성 두드러기, 만성 알레르기성 두드러기, 자가 면역 두드러기, 만성 특발성 두드러기, 약물-유도된 두드러기, 콜린성 두드러기, 만성 한랭 두드러기, 피부표기증성 두드러기, 일광 두드러기, 색소성 두드러기, 비만세포증, 췌장염, 간염, 화상, 햇볕에 탐, 및 백반증 등과 같이 피부-국소화 또는 전신성 질환 및 장애와 연관된 급성 또는 만성 소양증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물들은 호흡기 질환 또는 병태, 즉, 알레르겐-유래 천식, 운동-유래 천식, 환경 오염-유래 천식, 한랭-유래 천식 및 바이러스-유래 천식을 포함하는 천식성 병태; 정상 기류를 갖는 만성 기관지염, 기도 폐쇄된 만성 기관지염(만성 폐쇄성 기관지염), 폐기종, 천식성 기관지염, 및 수포성 질환을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환; 및 기관지확장증 낭성 섬유증, 비둘기 애호가의 병, 농부의 폐, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 흡인 또는 흡입 부상, 폐에서의 지방 색전증, 폐의 산성증 염증, 급성 폐 부종, 급성 고산병, 급성 폐고혈압, 신생아의 영구 폐고혈압, 출산 전후 흡인 증후군, 유리막 병, 급성 폐 혈전 색전증, 헤파린-프로타민 반응, 패혈증, 천식성 상태 및 저산소증을 포함하는 염증 관련 기타 폐질환을 예방 및 치료하기 위해 의학에서 사용되는 치료 방법을 비롯하여, 호흡기 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 또한 혈관 질환, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 스클레오도마(sclerodoma), 류마티스성 발열, 제1형 당뇨병, 중증 근무력증을 포함하는 신경근 접합부 질환, 다발성 경화증을 포함하는 백질 질환, 유육종증, 신장염, 신증후군, 베체트(Behcet) 증후군, 다발성 근염, 치은염, 잇몸병, 과민성, 및 부상 후에 발생하는 부종 등의 조직 손상을 치료하는데 유용하다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 유스타키오관 가려움증을 포함하여, 귀 질환 및 귀의 알레르기성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물들은 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 봄철 각결막염 및 거대 유두상 결막염을 포함하는 안과 알레르기성 장애, 안구 건조증, 녹내장, 녹내장의 망막 병증, 당뇨성 망막 병증, 망막 신경절의 변성, 안구 허혈, 망막염, 망막병증, 포도막염, 안구 광선 공포증, 및 안구 조직의 급성 부상과 연관된 염증 및 통증과 같은 안과 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이 화합물들은 또한 백내장 수술 및 굴절 수술과 같은 안과 수술로 수술후 염증이나 통증을 치료하는 데 사용된다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물들은 알레르기성 결막염; 봄철 결막염; 봄철 각결막염; 및 거대 유두상 결막염으로부터 선택된 알레르기성 안구 질환을 치료하기 위해 사용된다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 반사성 교감신경 이영양증/작열통(신경 손상), 말초 신경병증(당뇨성 신경 병증 포함), 및 포착성 신경병증(손목 터널 증후군)와 같은 염증성 통증을 갖는 환자들을 치료하는데 유용하다. 이 화합물들은 또한 급성 헤르페스 포진(대상 포진)과 연관된 통증, 포진후 신경통(postherpetic neuralgia: PHN), 및 안구 통증과 같은 연관된 통증 증후군을 치료하는데 유용하다. 통증 징후는 피부 부상으로부터 초래되는 통증 및 촉각 이질통 및 통각과민 등의 통증-관련된 질환을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 통증은 체인성(somatogenic)(침해 수용성 또는 신경병성), 급성 및/또는 만성일 수 있다.
본 발명의 화합물들은 다른 통상적인 항염증 치료 대신에, 예를 들면 스테로이드, NSAID, COX-2 선택적 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, LTB4 길항제 및 LTA4 하이드롤라제 억제제와 함께 동시-치료에, 부분적으로 또는 완전히 사용될 수도 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들은 또한 살균제 또는 살진균제와 치료학적으로 조합되는 경우 조직 손상을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
인간 치료를 위해 유용한 것 외에, 본 명세서에 개시된 특정 화합물 및 제형들은 포유류, 설치류 등을 포함하여, 반려 동물, 이국적 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료를 위해 이용될 수 있다. 더욱 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
본 출원에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참조 문헌, 특허 또는 출원들은 마치 그들의 전문이 본 명세서에 기록된 것처럼 참고로 본 명세서에 원용된다. 임의의 불일치가 발생하는 경우, 자료는 문자 그대로 본 명세서에 대조용으로 개시된다.
화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법 및 실시예 :
하기 반응식은 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 당업자라면 구체적으로 표시될 수 있는 것들 이외의 화합물의 합성에 이 반응식을 적응시킬 수 있다. 본 발명은 이하의 실시예로 더욱 예시되며, 이들은 당해 기술 분야에 공죄되고/되거나 이하에 표시된 바와 같은 방법에 의해 행해질 수 있다.
반응식 1
Figure pct00017
실시예 1
5-( 퓨란 -3-일)-8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피라진
Figure pct00018
단계 1
Figure pct00019
tert - 뷰틸 4-(3- 클로로피라진 -2-일)피페라진-1- 카복실레이트 :
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2,3-다이클로로피라진(10.0g, 67.1 m㏖), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(25.0g, 134 m㏖) 및 에탄올(200㎖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 석유 에터 중 5%-10% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 14.0g(70%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.08 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 2
Figure pct00020
tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(13.5g, 45.3 m㏖), N-브로모숙신이미드(10.48g, 58.9 m㏖) 및 CHCl3(150㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반한 바 깨끗한 용액으로 되었다. 용매를 증발시키고, 잔사를 석유 에터 중 0%-10% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 16.1g(94%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.18 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 3
Figure pct00021
tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-하이드라지닐피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
500㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(16.1g, 42.6 m㏖), 하이드라진 수화물(4.2㎖, 85.2 m㏖) 및 에탄올(200㎖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 환류시켰다. TLC는 불완전한 전환을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔사를 석유 에터 중 10% EtOAc에 이어서 다이클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 5.8g(47%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 373 (M+H+).
단계 4
Figure pct00022
tert-뷰틸 4-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-하이드라지닐피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(5.8g, 20 m㏖) 및 트라이에틸 오쏘포르메이트(60㎖)를 주입하였다. 얻어진 용액을 130℃에서 3시간 가열하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 5.3g(69%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z:383 (M+H+).
단계 5
Figure pct00023
tert-뷰틸 4-(5-(퓨란-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(800㎎, 2.08 m㏖), 퓨란-3-일보론산(349㎎, 3.12 m㏖), Pd(PPh3)4(240㎎, 0.312 m㏖), Cs2CO3(1.00g, 3.12 m㏖), 1,4-다이옥산(11㎖) 및 물(4㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 후처리(Work-up): 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(10㎖)로 세척하고, 여과액을 더욱 EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.75g(97%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 371 (M+H+).
단계 6
Figure pct00024
5-(퓨란-3-일)-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-(퓨란-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(500㎎, 1.35 m㏖), 다이클로로메탄(1㎖) 및 2M 메탄올성 HCl(10㎖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 회수하고, 메탄올(10㎖)로 세척 후 건조시켜, 생성물의 HCl 염 0.27g(55%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.8, 0.9 ㎐, 1H), 4.49 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). MS m/z: 271 (M+H+).
단계 7
Figure pct00025
5-(퓨란-3-일)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 5-(퓨란-3-일)-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 HCl 염(350㎎, 1.14 m㏖), 40% 수성 포름알데하이드(20㎖), 다이클로로메탄(20㎖), 메탄올(20㎖) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(245㎎, 3.90 m㏖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 진공 중 농축시키고 잔사를 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 1/5 (v/v) 다이클로로메탄/에틸 에터로부터 재결정시켜, 생성물 0.16g(49%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.83 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.5, 0.9 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 1.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 1.8, 0.9 ㎐, 1H), 4.41 (br, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 285 (M+H+).
실시예 2
5-(퓨란-3- 일 )-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]-트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00026
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 1의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.8, 0.9 ㎐, 1H), 4.49 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). MS m/z: 271 (M+H+).
실시예 3
5-(퓨란-2-일)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00027
표제의 화합물은, 해당 경로 중 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 퓨란-2-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 9.25-9.23 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 6.71-6.99 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.58 (br, 4H), 2.35 (s, 3H). MS m/z: 285 (M+H+).
실시예 4
5-(퓨란-2-일)-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00028
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 3의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.32 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.24 (br, 4H), 3.35 (t, J = 5.2 ㎐, 4H). MS m/z: 271 (M+H+).
실시예 5
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00029
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 페닐보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 4.42 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 295 (M+H+).
실시예 6
5-페닐-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00030
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 5의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.10 (s, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.39 (m, 4H). MS m/z: 281 (M+H+).
실시예 7
5-(3-클로로페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00031
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 (3-클로로페닐)보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 4.45 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+).
실시예 8
5-(3-클로로페닐)-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00032
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 7의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.01 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.33 (m, 4H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 9
5-(4-클로로페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00033
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 (4-클로로페닐)보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 4.43 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+).
실시예 10
5-(4-클로로페닐)-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00034
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 9의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.99 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.13 (m, 4H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 11
5-(2-클로로페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00035
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 (2-클로로페닐)보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+).
실시예 12
5-(2-클로로페닐)-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00036
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 11의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.73 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.37 (m, 4H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 13
5-(5-클로로티오펜-2-일)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00037
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 (5-클로로티오펜-2-일)보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.58 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
실시예 14
5-(5- 클로로티오펜 -2- 일 )-8-(피페라진-1- 일 )-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00038
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 13의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 4.52 (br, 4H), 3.25 (br, 4H). MS m/z: 321 (M+H+).
실시예 15
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00039
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 363 (M+H+).
실시예 16
8-(피페라진-1-일)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00040
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 15의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.08 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.40 (m, 4H). MS m/z: 349 (M+H+).
실시예 17
5-(5-클로로티오펜-3-일)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00041
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 6에서 퓨란-3-일보론산 대신에 이하에 기재된 바와 같이 티오펜-3-일보론산과 N-클로로숙신이미드로부터 제조된 (5-클로로티오펜-3-일)보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 4.56 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 티오펜-3-일보론산(1.0g, 7.8 m㏖), N-클로로숙신이미드(1.26g, 9.4 m㏖) 및 THF(20㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에터 = 1:10)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 용매를 증발시켜 황색 오일(TLC에 의한 3 스팟) 1.1g을 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
실시예 18
5-(5-클로로티오펜-3-일)-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00042
표제의 화합물은 실시예 17의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 4.38 (br, 4H), 3.05 (t, J = 5.1 ㎐, 4H). MS m/z: 321 (M+H+).
실시예 19
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00043
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 티오펜-2-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 9.02 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 3.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 ㎐, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 20
5-(8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-일)티아졸
Figure pct00044
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 5-(트라이뷰틸스탄닐)티아졸(스틸 커플링(Stille coupling) 참조: US2010/120741 A1 실시예 88)을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.94 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.46 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 21
5-(8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-일)티아졸
Figure pct00045
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 20의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.27-9.23 (m, 1H), 9.15 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 4H), 3.38 (t, J = 5.7 ㎐, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
실시예 22
2-(8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-일)티아졸
Figure pct00046
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 퓨란-3-일보론산 대신에 2-(트라이뷰틸스탄닐)티아졸(스틸 커플링 참조: US2010/120741 A1 실시예 88)을 이용한 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 10.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.51 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 23
2-(8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-일)티아졸
Figure pct00047
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 22의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.95 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.4 ㎐, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
실시예 24
5-아이소뷰틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00048
표제의 화합물의 HCl 염은, 이하에 기재된, 해당 경로의 단계 5 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.98 (d, J = 15.0 ㎐, 2H), 3.57 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 3.43 (t, J = 13.5 ㎐, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.64 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). MS m/z: 275 (M+H+).
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N2 하에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(0.5g, 1.3 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(140.3㎎, 0.20 m㏖) 및 톨루엔(8㎖)을 주입하였다. 여기에 THF(10.4㎖, 5.2 m㏖) 중 아이소뷰틸아연(II) 브로마이드의 2M 용액을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 20℃에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(10㎖)로 세척하고, 여과액을 더욱 EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 4-(5-아이소뷰틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트 0.30g(64%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 361 (M+H+).
실시예 25
5-아이소펜틸-8-(4-메틸피페라진-1- 일 )-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00049
표제의 화합물은, 이하에 기재된, 해당 경로의 단계 5 이외에는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.70 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.33 (t, J = 4.5 ㎐, 4H), 2.78 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.58 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 ㎐, 6H). MS m/z: 289 (M+H+).
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N2 하에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(1.0g, 2.61 m㏖), 아이소펜틸보론산(484㎎, 4.18 m㏖), Pd(PPh3)4(300㎎, 0.261 m㏖), 2M 수성 K2CO3(2.6㎖, 5.2 m㏖) 및 톨루엔(15㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(10㎖)로 세척하고, 여과액을 더욱 EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-뷰틸 4-(5-아이소펜틸-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트 0.43g(44%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 375 (M+H+).
실시예 26
5-아이소펜틸-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00050
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 25의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.40 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.67-1.57 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.0 ㎐, 6H). MS m/z: 275 (M+H+).
반응식 2
Figure pct00051
실시예 27
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00052
단계 1
Figure pct00053
메틸 8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카복실레이트:
300㎖ 압력 용기에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(실시예 1의 단계 1 내지 4에 기재된 바와 같이 제조된 것, 10.0g, 26 m㏖), CuI(1.5g, 7.8 m㏖), Pd(dppf)Cl2(6.4g, 7.8 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(10㎖) 및 MeOH(100㎖)를 주입하였다. 상기 용기에 일산화탄소(3.5 bar)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 자기적으로 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 용기를 개방하였다. 이 반응 용액을 포화 수성 NaHCO3(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 2% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 7.0g(73%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 363 (M+H+).
단계 2
Figure pct00054
tert-뷰틸 4-(5-(하이드록시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
250㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-5-카복실레이트(3.0g, 8.3 m㏖) 및 건조 CH2Cl2(30㎖)를 주입하였다. 여기에 -78℃에서 톨루엔(11㎖, 16.5 m㏖) 중 1.5M 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 1시간 -78℃에서 교반하고 나서 메탄올(10㎖)을 서서히 첨가하여 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(200㎖)에 붓고 에틸 에터(100㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합해서 포화 수성 NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 3% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 1.4g(50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 335 (M+H+).
단계 3
Figure pct00055
tert-뷰틸 4-(5-포르밀-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-(하이드록시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(0.30g, 0.90 m㏖) 및 건조 CH2Cl2(20㎖)를 주입하였다. 여기에 활성화된 MnO2(0.23g, 2.6 m㏖)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 16시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜, 생성물 0.26g(87%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 333 (M+H+).
단계 4
Figure pct00056
tert -뷰틸 4-(5-(하이드록시(티오펜-2- 일 )메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
250㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 티오펜(0.63g, 7.5 m㏖) 및 건조 에틸 에터(10㎖)를 주입하였다. 여기에 0℃에서 nBuLi 용액(헥산 중 2.5M, 3㎖, 7.5 m㏖)을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 나서, -78℃까지 냉각시켰다. 건조 CH2Cl2(10㎖) 중 tert-뷰틸 4-(5-포르밀-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(1.0g, 3.0 m㏖)의 용액을 그 온도에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 교반하고 나서, 메탄올(10㎖)을 서서히 가하여 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(100㎖) 속에 붓고 에틸 에터(100㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합해서 포화 수성 NaHCO3(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 0.90g(72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 417 (M+H+).
단계 5
Figure pct00057
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-(하이드록시(티오펜-2-일)메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(0.40g, 0.96 m㏖) 및 CF3COOH(10㎖)를 주입하였다. 여기에 트라이에틸실란(2㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(100㎖)와 혼합하고 CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 2% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.20g(69%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이것은 메탄올성 HCl 용액으로 처리함으로써 대응하는 HCl 염으로 전환되었다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.07 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 4.8, 0.9 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.39 (br, 6H), 3.42 (m, 4H). MS m/z: 301 (M+H+).
단계 6
Figure pct00058
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(0.26g, 0.87 m㏖), CH2Cl2(20㎖), MeOH(10㎖), 40% 수성 HCHO(2㎖) 및 NaBH3(CN)(0.17g, 2.6 m㏖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1-5% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.18g(69%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이것은 메탄올성 HCl 용액으로 처리함으로써 대응하는 HCl 염으로 전환되었다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.01 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.08 (d, J = 15.0 ㎐, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.63-3.49 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 28
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00059
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 27의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.07 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 4.8, 0.9 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.39 (br, 6H), 3.42 (m, 4H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 29
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00060
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 4에서 티오펜 대신에 3-브로모티오펜을 이용한 이외에는, 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.04 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.12 (br, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 5.15 (d, J = 14.7 ㎐, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.76-3.62 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.88 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 30
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00061
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 29의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.09 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 4.48 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.4 ㎐, 4H). MS m/z: 301 (M+H+).
반응식 3
Figure pct00062
실시예 31
N,N-다이메틸-1-(5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00063
단계 1
Figure pct00064
3,5-다이브로모피라진-2-아민:
1ℓ 3구 둥근 바닥 플라스크에 피라진-2-아민(20g, 0.21㏖), DMSO(600㎖) 및 물(15㎖)을 주입하였다. 여기에 내부 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 N-브로모숙신이미드(77.9g, 0.44㏖)를 나누어서 가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 1:10 EtOAc/석유 에터를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 18g(34%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H), 4.72 (br, 2H).
단계 2
Figure pct00065
3,5-다이브로모-2-메톡시피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3,5-다이브로모피라진-2-아민(1.0g, 4.0 m㏖), 메탄올(10㎖), 메탄올성 HCl(2.5M, 0.32㎖, 0.80 m㏖) 및 아이소아밀나이트릴(1.6㎖, 12 m㏖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 가열하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중에 재용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 1:20 EtOAc/석유 에터를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 0.50g(47%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS m/z: 267 (M+H+).
단계 3
Figure pct00066
5-브로모-3-하이드라지닐-2-메톡시피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3,5-다이브로모-2-메톡시피라진(0.50g, 1.9 m㏖), 하이드라진 수화물(0.47g, 9.4 m㏖) 및 에탄올(5㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 4시간 가열하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 후처리: 이 반응 용액을 진공 중 농축시켜, 생성물 0.5g(조질)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
단계 4
Figure pct00067
5-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-하이드라지닐-2-메톡시피라진(0.5g 조질, ~ 1.9 m㏖) 및 트라이에틸 오쏘포르메이트(5㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 하룻밤 가열하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 후처리: 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 1:50 메탄올/다이클로로메탄을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.28g(2단계에 대해서 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.18 (s, 3H). MS m/z: 229 (M+H+).
단계 5
Figure pct00068
8-메톡시-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(0.25g, 1.1 m㏖), 티오펜-2-일보론산(280㎎, 2.2 m㏖), Pd(PPh3)4(190㎎, 0.16 m㏖), Cs2CO3(530㎎, 1.6 m㏖), 1,4-다이옥산(11㎖) 및 물(4㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(10㎖)로 세척하고, 여과액을 더욱 EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 1:50 메탄올/다이클로로메탄을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.25g(99%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 233 (M+H+).
단계 6
Figure pct00069
8- 클로로 -5-(티오펜-2- 일 )-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 8-메톡시-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(0.30g, 1.3 m㏖) 및 POCl3(3㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 하룻밤 가열하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내었다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 주의해서 얼음에 붓고 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 1:5 EtOAc/석유 에터를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 0.23g(75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 237 (M+H+).
단계 7
Figure pct00070
tert-뷰틸 (1-(5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아제티딘-3-일)카바메이트:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 8-클로로-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(0.25g, 1.1 m㏖), tert-뷰틸 아제티딘-3-일카바메이트(540㎎, 3.1 m㏖) 및 에탄올(5㎖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 환류시켰다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 1:2 EtO Ac/석유 에터에 이어서 1:50 메탄올/다이클로로메탄을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 130㎎(33%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 373 (M+H+).
단계 8
Figure pct00071
1-(5-(티오펜-2- 일 )-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8- 일 ) 아제티딘 -3-아민:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 (1-(5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아제티딘-3-일)카바메이트(130㎎, 0.35 m㏖), 다이클로로메탄(1㎖) 및 3M 메탄올성 HCl(6㎖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 에터(5㎖)로 세척 후 건조시켜, 생성물의 HCl 염 80㎎(74%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.26 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.00 (br, 2H), 4.70-4.40 (m, 3H). MS m/z: 273 (M+H+).
단계 9
Figure pct00072
N,N-다이메틸-1-(5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아제티딘-3-아민:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크를 0℃에서 1-(5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아제티딘-3-아민 HCl 염(360㎎, 1.2 m㏖), 40% 수성 포름알데하이드(10㎖), 다이클로로메탄(5㎖), 메탄올(5㎖) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(250㎎, 4.0 m㏖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 진공 중 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc에 이어서 1:5 메탄올/다이클로로메탄을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 100㎎을 황색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 메탄올(2㎖) 중에 용해시키고, 교반 하에 3.3M 메탄올성 HCl(0.5㎖)로 처리하였다. 석출물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜, 생성물의 HCl 염 70㎎(18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.21 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 3.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.90-4.85 (m, 2H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 2.92 (s, 6H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 32
1-(5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00073
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 31의 단계 8에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.26 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.00 (br, 2H), 4.70-4.40 (m, 3H). MS m/z: 273 (M+H+).
실시예 33
N-메틸-1-(5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00074
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 7에서 tert-뷰틸 아제티딘-3-일카바메이트대신에 tert-뷰틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트를 이용한 이외에는, 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.02 (br, 2H), 4.80 (br, 2H), 4.42 (m, 1H), 2.75 (s, 3H). MS m/z: 287 (M+H+).
실시예 34
8-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]티아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00075
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 7에서 tert-뷰틸 아제티딘-3-일카바메이트 대신에 tert-뷰틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 이용한 이외에는, 실시예 31에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 9.01 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 5.2, 3.6 ㎐, 1H), 4.24 (br, 2H), 3.10 (br, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 327 (M+H+).
실시예 35
8-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]티아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00076
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 7에서 tert-뷰틸 아제티딘-3-일카바메이트 대신에 tert-뷰틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 이용한 이외에는, 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 9.30 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 3.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.25 (s,1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.8 ㎐, 1H), 4.43 (br, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.45 (br, 2H), 3.36 (m, 2H). MS m/z: 313 (M+H+).
반응식 4
Figure pct00077
실시예 36
8-(피페라진-1-일)-6-(티오펜-3-일)-[1,2,4]티아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00078
단계 1
Figure pct00079
2-클로로-3-하이드라지닐피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2,3-다이클로로피라진(10g, 67.6 m㏖), 하이드라진 수화물(6.76g, 135 m㏖) 및 에탄올(40㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 3시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에터 = 2:1)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 물(30㎖×2)로 세척 후 건조시켜, 생성물 8.4g(87%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00080
N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세토하이드라자이드:
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(5.0g, 35 m㏖) 및 THF(100㎖)를 주입하였다. 이 용액에 THF(125㎖) 중 트라이플루오로아세트산 무수물(9.6g, 45.6 m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에터 = 1:2)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물로 희석하고 나서 CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켜, 생성물 7.56g(87%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00081
N'-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세토하이드라자이드:
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세토하이드라자이드(7.76g, 32.3 m㏖) 및 CHCl3(200㎖)를 주입하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(8.63g, 48.5 m㏖)를 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에터 = 1:2)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 20% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 2.97g(29%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00082
5-브로모-3-클로로-2-하이드라지닐피라진:
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N'-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트라이플루오로아세토하이드라자이드(2.97g, 9.4 m㏖), 진한 HCl(6㎖) 및 에탄올(60㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 4시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고 Na2CO3로 중화시켰다. 이것을 물로 희석시키고 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 20% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 1.24g(59%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00083
6-브로모-8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-클로로-2-하이드라지닐피라진(1.24g, 5.5 m㏖) 및 트라이에틸 오쏘포르메이트(20㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 2시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에터 = 1:2)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 30% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 1.12g(87%)을 적색 고체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00084
tert-뷰틸 4-(6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-8-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(1.11g, 4.73 m㏖), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(2.64g, 14.2 m㏖) 및 THF(50㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에터 = 1:2)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 20% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 1.62g(89%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00085
tert-뷰틸 4-(6-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(1.0g, 2.6 m㏖), 티오펜-3-일보론산(0.50g, 3.9 m㏖), Pd(PPh3)4(0.30g, 0.26 m㏖), Cs2CO3(1.27g, 3.9 m㏖), 1,4-다이옥산(25㎖) 및 물(25㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 하룻밤 환류시켰다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에터 = 1:2)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 10% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 1.0g(99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8
Figure pct00086
8-(피페라진-1-일)-6-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(6-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(0.95g, 2.46 m㏖) 및 THF(25㎖)를 주입하였다. 이 용액에 진한 HCl(12㎖)을 가하고, 얻어진 슬러리를 15분간 환류시켰다. 후처리: 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 백색 석출물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 에터(20㎖)로 세척 후 건조시켜, 생성물의 HCl 염 0.78g(98%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 2.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 3.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 3.9, 0.9 ㎐, 1H), 4.21 (t, J = 3.8 ㎐, 4H), 3.28 (t, J = 3.9 ㎐, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
실시예 37
8-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00087
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 6에서 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트 대신에 N-메틸피페라진을 이용한 이외에는, 실시예 36에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 3.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 4.47 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 38
8-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00088
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 7에서 티오펜-3-일보론산 대신에 티오펜-2-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.45 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 39
8-(피페라진-1-일)-6-(티오펜-2-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00089
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 7에서 티오펜-3-일보론산 대신에 티오펜-2-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 36에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 9.57 (br, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 3.6, 3.0 ㎐, 1H), 4.54 (br, 4H), 3.32 (br, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
실시예 40
8-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(티오펜-2-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00090
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 1에서 tert-뷰틸 4-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트 대신에 tert-뷰틸 4-(6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(실시예 36의 단계 1 내지 6에 기재된 바와 같이 제조된 것)를 이용한 이외에는, 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.61 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.47 (br, 4H), 4.06 (s, 2H), 2.65 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.41 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 41
8-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(티오펜-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00091
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 4에서 티오펜 대신에 3-브로모티오펜을 이용한 이외에는, 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 4.46 (br, 4H), 3.89 (s, 2H), 2.66 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.42 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
반응식 5
Figure pct00092
실시예 42
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00093
단계 1
Figure pct00094
2-클로로-3-하이드라지닐피라진:
5ℓ 둥근 바닥 플라스크에 2,3-다이클로로피라진(1000g, 6.7㏖), 하이드라진 1수화물(700g, 14㏖) 및 무수 EtOH(2ℓ)를 주입하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 하룻밤 환류시켰다. 후처리: 얻어진 결정성 고체 여과에 의해 회수하고, EtOH(1ℓ)로 세척 후 건조시켜, 생성물 880g(90%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00095
8-클로로테트라졸로[1,5-a]피라진:
2ℓ 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(440g, 3.0㏖) 및 CH3COOH(500㎖)를 주입하였다. 여기에 10℃에서 물(200㎖) 중 NaNO2(220g, 3.2㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 10℃에서 1시간 교반하였다. 후처리: 얻어진 결정성 고체 여과에 의해 회수하고, EtOH(200㎖)로 세척 후 건조시켜 생성물 350g(73%)을 적색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00096
tert-뷰틸 4-(테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
3ℓ 둥근 바닥 플라스크에 8-클로로테트라졸로[1,5-a]피라진(350g, 2.3㏖), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(420g, 2.3㏖), 트라이에틸아민(460g, 4.5㏖) 및 EtOH(2ℓ)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 1시간 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(1ℓ)와 혼합하고 나서 CH2Cl2(1ℓ×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(2% Et3N 함유) 중 8% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 630g(91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 306 (M+H+).
단계 4
Figure pct00097
tert-뷰틸 4-(5-브로모테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
3ℓ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(500g, 1.6㏖) 및 DMF(2ℓ)를 주입하였다. 여기에 10℃에서 N-브로모숙신이미드(320g, 1.8㏖)를 나누어서 가하였다. 얻어진 혼합물을 10℃에서 0.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물(3ℓ)에 부었다. 얻어진 결정성 고체 여과에 의해 회수하고, 물(300㎖)로 세척하고 나서 건조시켜, 생성물 500g(79%)을 적색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 384 (M+H+).
단계 5
Figure pct00098
tert-뷰틸 4-(5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
1ℓ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(50g, 0.13㏖), 티오펜-2-보론산(22g, 0.17㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(7.5g, 6.5 m㏖), Cs2CO3(51g, 0.16㏖), 1,4-다이옥산(600㎖) 및 H2O(240㎖)를 주입하였다. 해당 용액 중 N2를 발포시킴으로써 공기를 정화시킨 후, 얻어진 용액을 N2 하에 80℃에서 10시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2로 용리되는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 나서 메탄올로 결정화시켜, 생성물 35g(70%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 388 (M+H+).
단계 6
Figure pct00099
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진 HCl 염:
1ℓ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(210g, 0.54㏖) 및 THF(400㎖)를 주입하였다. 이 용액에 빙수욕 중에서 진한 HCl(40㎖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 환류 하에 0.5시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC(MeOH/CH2Cl2 = 1:10)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 얻어진 결정성 고체 여과에 의해 회수하고, EtOH(200㎖)로 세척하고 나서 건조시켜, 생성물 139g(79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 288 (M+H+).
단계 7
Figure pct00100
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진:
2ℓ 둥근 바닥 플라스크에 8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진 HCl 염(139g, 0.429㏖), HCHO(38% 수성 용액, 50㎖), NaBH3(CN)(90.7g, 1.44㏖), CH2Cl2(500㎖) 및 MeOH(200㎖)를 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 내에 붓고 CH2Cl2(500㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1-10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 122g(94%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.00 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.39 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 43
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00101
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 42의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 3.8, 1.0 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 5.1, 1.0 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 5.1, 3.8 ㎐, 1H), 4.24 (t, J = 5.2 ㎐, 4H), 3.32 (t, J = 5.4 ㎐, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
실시예 44
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-3-일)테트라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00102
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 티오펜-2-보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 이용한 이외에는, 실시예 42에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CHCl3) δ: 8.41 (dd, J = 3.0, 1.2 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 3.0 ㎐, 1H), 4.39 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.0 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 45
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-3-일)테트라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00103
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 44의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6/D2O) δ: 8.27 (dd, J = 3.0, 1.5 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 5.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 4.36 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 3.29 (t, J = 5.1 ㎐, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
반응식 6
Figure pct00104
실시예 46
N-메틸-1-(5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00105
단계 1-2
Figure pct00106
8-클로로테트라졸로[1,5-a]피라진:
표제의 화합물은 실시예 42의 단계 1 내지 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3
Figure pct00107
tert-뷰틸 메틸(1-(테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)아제티딘-3-일)카바메이트:
2ℓ 둥근 바닥 플라스크에 8-클로로테트라졸로[1,5-a]피라진(100g, 0.64㏖), 트라이에틸아민(195g, 1.93㏖) 및 에탄올(1ℓ)를 주입하였다. 여기에 tert-뷰틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 하이드로클로라이드(146g, 0.66㏖)를 25℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 후처리: 얻어진 결정성 고체를 여과에 의해 회수하고, 에탄올(200㎖)로 세척 후, 건조시켜, 생성물 176g(91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 306(M+H+).
단계 4
Figure pct00108
tert-뷰틸 (1-(5-브로모테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트:
3ℓ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 메틸(1-(테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)아제티딘-3-일)카바메이트(200g, 0.66㏖) 및 DMF(1ℓ)를 주입하였다. 여기에 10℃에서 N-브로모숙신이미드(117g, 0.66㏖)를 나누어서 가하였다. 얻어진 혼합물을 10℃에서 0.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물(3ℓ)에 부었다. 얻어진 결정성 고체 여과에 의해 회수하고, 물(500㎖)로 세척하고 나서, 건조시켜 생성물 200g(79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00109
tert-뷰틸 메틸(1-(5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)아제티딘-3-일)카바메이트:
3ℓ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 (1-(5-브로모테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(50g, 0.13㏖), 티오펜-2-보론산(22g, 0.17㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5.0g, 4.3 m㏖), Cs2CO3(50g, 0.15㏖), 1,4-다이옥산(1.5ℓ) 및 물(500㎖)을 주입하였다. 이 용액에 N2를 발포시킴으로써 공기를 정화시킨 후, 얻어진 용액을 N2 하에 80℃에서 14시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 0-25% 아세트산에틸을 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 나서, 메탄올로부터 결정화시켜, 생성물 35g(70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00110
N-메틸-1-(5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)아제티딘-3-아민:
2ℓ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 메틸(1-(5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)아제티딘-3-일)카바메이트(50g, 0.13㏖) 및 다이클로로메탄(500㎖)을 주입하였다. 이 용액에 트라이플루오로아세트산(100㎖)을 가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 2.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(500ℓ)에 현탁시키고, 고체 Na2CO3로 처리하였다(pH 10~11, 용해되지 않은 Na2CO3가 남아 있었다). 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고, 교반 하에 물(500㎖×2)에 재현탁시켜 Na2CO3를 제거하였다. 이것을 더욱 EtOH(500㎖)로 세척하고 건조시켜 생성물 27g(73%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 4.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 4.8, 0.8 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 4.8, 4.0 ㎐, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.18 (br, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.43 (br, 1H), 2.29 (s, 3H). MS m/z: 288 (M+H+).
실시예 47
(S)-N-메틸-1-(5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)피롤리딘-3- 아민
Figure pct00111
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 3에서 N-BOC-피페라진 대신에 (S)-tert-뷰틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트를 이용한 이외에는, 실시예 42에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.52 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 5.2, 3.8 ㎐, 1H), 4.10 (br, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.83 (br, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.26 (m, 1H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 48
(R)-N-메틸-1-(5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)피롤리딘-3- 아민
Figure pct00112
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 3에서 N-BOC-피페라진 대신에 (R)-tert-뷰틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트를 이용한 이외에는, 실시예 42에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.64 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.17 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.23 (br, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.94 (br, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (m, 1H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 49
1-(5-(5-브로모티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-일)-N-메틸아제티딘-3-아민
Figure pct00113
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 티오펜-2-보론산 대신에 2-(5-브로모티오펜-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 이용한 이외에는, 실시예 46에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 4.61 (br, 2H), 4.17 (br, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). MS m/z: 366 (M+H+).
반응식 7
Figure pct00114
실시예 50
6-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00115
단계 1
Figure pct00116
2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피라진:
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-메틸피라진(4.0g, 0.031㏖), 1-메틸피페라진(12.4g, 0.125㏖) 및 EtOH(100㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3(100㎖)와 혼합하고, CH2Cl2(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 4% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 2.7g(45%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 193 (M+H+).
단계 2
Figure pct00117
2,6-다이브로모-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피라진(2.0g, 0.010㏖) 및 CH3COOH(40㎖)를 주입하였다. 여기에 실온에서 Br2(3.49g, 0.022㏖)를 나누어서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고 나서 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 4% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 2.5g(69%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 349, 351, 353 (M+H+).
단계 3
Figure pct00118
2-브로모-6-하이드라지닐-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2,6-다이브로모-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진(2.0g, 5.7 m㏖), 하이드라진 수화물(3.5g, 0.065㏖) 및 무수 EtOH(30㎖)를 주입하였다. 얻어진 용액을 N2 분위기 하에 하룻밤 환류시켰다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOH(10㎖)로 세척하고 건조시켜, 생성물 0.92g(54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00119
5-브로모-6-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)테트라졸로[1,5-a]피라진:
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-6-하이드라지닐-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진(0.92g, 3.0 m㏖) 및 CH3COOH(2㎖)를 주입하였다. 여기에 10℃에서 물(2㎖) 중 NaNO2(0.32g, 4.6 m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 10℃에서 1시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 4% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.72g(75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 312 (M+H+).
단계 5
Figure pct00120
6-메틸-8-(4-메틸피페라진. 유-일)-5-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-6-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)테트라졸로[1,5-a]피라진(0.72g, 2.3 m㏖), 티오펜-2-보론산(0.46g, 3.6 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.30g, 0.26 m㏖), Cs2CO3(1.2g, 3.7 m㏖), 1,4-다이옥산(12㎖) 및 물(6㎖)을 주입하였다. 이 용액에 N2를 발포시킴으로써 공기를 정화시킨 후, 얻어진 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 0.1M HCl(40㎖) 속에 붓고 EtOAc(50㎖×2)로 세척하였다. 이어서, 수층을 고체 NaHCO3로 염기화하고, CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 5% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 165㎎(23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 7.59 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.40 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
반응식 8
Figure pct00121
실시예 51
2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00122
단계 1-2
Figure pct00123
tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
표제의 화합물은 실시예 1의 단계 1-2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3
Figure pct00124
tert-뷰틸 4-(3-아미노-5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
300㎖ 압력 용기에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(5.0g, 13 m㏖) 및 진한 수산화암모늄(60㎖)을 주입하였다. 이 용기를 밀봉하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 자기적으로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 용기를 개방하여 얻어진 혼합물을 물(100㎖) 속에 붓고, CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(2% Et3N 함유) 중 3% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 2.4g(51%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 358 (M+H+).
단계 4
Figure pct00125
tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-((1-(다이메틸아미노)에틸리덴)아미노)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(3-아미노-5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.0g, 2.8 m㏖), N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈(0.44g, 3.3 m㏖) 및 톨루엔(20㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 환류 하에 11시간 가열하였다. 후처리: 용매를 증발시켜 건조 상태로 하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
단계 5
Figure pct00126
tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-((1-(하이드록시아미노)에틸리덴)아미노)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-((1-(다이메틸아미노)에틸리덴)아미노)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2.8g, 6.6 m㏖) 및 메탄올(25㎖)을 주입하였다. 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.76g, 10.9 m㏖)를 한번에 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 얻어진 결정성 고체를 물로 세척하고 여과에 의해 회수하였다. 이 고체를 에탄올(100㎖)로 세척하고 건조시켜, 생성물 2.3g(84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6
Figure pct00127
5-브로모-2-메틸-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-((1-(하이드록시아미노)에틸리덴)아미노)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2.3g, 5.5 m㏖)를 폴리인산(10g)으로 50℃에서 1시간 이어서 75℃에서 1.75시간 처리하였다. 후처리: 이 혼합물을 주의해서 포화 수성 NaHCO3(300㎖)로 중화시키고, CH2Cl2(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(2% Et3N 함유) 중 5% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 1.0g(61%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 297 (M+H+).
단계 7
Figure pct00128
5-브로모-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-메틸-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(0.5g, 1.7 m㏖), CH2Cl2(20㎖), MeOH(10㎖), 40% 수성 포름알데하이드(2㎖) 및 NaBH3(CN)(0.5g, 8.0 m㏖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 속에 붓고 CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1-10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.4g(76%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 311 (M+H+).
단계 8
Figure pct00129
2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(0.40g, 1.3 m㏖), 티오펜-2-보론산(0.25g, 2.0 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.15g, 0.13 m㏖), Cs2CO3(0.65g, 2.0 m㏖), 1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(5㎖)을 주입하였다. 이 용액에 N2를 발포시킴으로써 산소를 정화시킨 후, 이 반응 용액을 N2 하에 80℃에서 10시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 속에 붓고 CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1-10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.26g(64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이것은 메탄올성 HCl 용액으로 처리함으로써 대응하는 HCl 염으로 전환되었다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.50 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 3.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+)
실시예 52
2-메틸-8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00130
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 7을 건너 뛴 것을 제외하고, 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.40 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 3.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 3.90 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 3.24 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 2.30 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 53
2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00131
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 8에서 티오펜-2-보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 이용한 이외에는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.92 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 54
2-메틸-8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00132
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 7을 건너 뛴 것을 제외하고, 실시예 53에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.89 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 5.1, 0.6 ㎐, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
반응식 9
Figure pct00133
실시예 55
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00134
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 4에서 N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈 대신에 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈을 이용한 이외에는, 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.14 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 4.8, 0.9 ㎐, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.81 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 56
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00135
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 7을 건너 뛴 것을 제외하고, 실시예 55에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 3.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 4.40 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 3.22 (t, J = 5.1 ㎐, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
반응식 10
Figure pct00136
실시예 57
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00137
단계 1-3
Figure pct00138
tert-뷰틸 4-(3-아미노-5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
표제의 화합물은 실시예 51의 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4
Figure pct00139
tert-뷰틸 4-(5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(3-아미노-5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(4.0g, 11.2 m㏖), 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄(3.3g, 16.5 m㏖) 및 무수 프로판-20올(200㎖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 12시간 환류시켰다. 후처리: 얻어진 결정성 고체 여과에 의해 회수하고, EtOAc(100㎖)로 세척한 후 건조시켜, 생성물 1.0g(23%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00140
tert-뷰틸 4-(5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(1.0g, 2.62 m㏖), 티오펜-2-일보론산(0.50g, 3.93 m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(200㎎, 0.26 m㏖), Cs2CO3(0.60g, 3.93 m㏖) 및 DMF(30㎖)를 주입하였다. 이 반응 용액에 N2를 발포시킴으로써 공기를 정화시킨 후, 이 반응 혼합물을 90℃에서 30시간 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물(150㎖) 속에 붓고, EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 10% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 0.70g(72%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 386 (M+H+).
단계 6
Figure pct00141
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트(0.70g, 1.9 m㏖) 및 THF(35㎖)를 주입하였다. 이 용액에 0℃에서 진한 HCl(4㎖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 환류 하에 0.5시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC(MeOH/CH2Cl2 = 1:10)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 얻어진 결정성 고체 여과에 의해 회수하고, EtOH(20㎖)로 세척하고 나서 건조시켜, 생성물의 HCl 염 0.60g(83%)을 생성물 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.24 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 3.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.56-4.53 (m, 4H), 3.57-3.53 (br, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
단계 7
Figure pct00142
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진(0.40g, 1.3 m㏖), CH2Cl2(20㎖), MeOH(10㎖), 40% 수성 HCHO(2㎖) 및 NaBH3(CN)(0.40g, 5.2 m㏖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1-10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.30g(79%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이것은 메탄올성 HCl 용액으로 처리함으로써 대응하는 HCl 염으로 전환되었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 3.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 5.44-5.30 (br, 2H), 3.72-3.68 (br, 4H), 3.49-3.39 (br, 2H), 3.00 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
실시예 58
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00143
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 57의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.24 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 3.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.56-4.53 (m, 4H), 3.57-3.53 (br, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
실시예 59
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00144
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 5에서 티오펜-2-일보론산 대신에 티오펜-3-일보론을 이용한 이외에는, 실시예 57에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 3.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 4.8, 3.0 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 4.8, 0.9 ㎐, 1H), 5.30-5.25 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
실시예 60
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-3-일)이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00145
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 59의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 4.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 4.55-4.52 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
반응식 11
Figure pct00146
실시예 61
에틸 8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트
Figure pct00147
단계 1-3
Figure pct00148
tert-뷰틸 4-(3-아미노-5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
표제의 화합물은 실시예 51의 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4
Figure pct00149
에틸 5-브로모-8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(3-아미노-5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(8.37g, 0.0234㏖), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(13.6g, 0.070㏖) 및 EtOH(50㎖)를 주입하였다. 이 혼합물을 90℃에서 6시간 교반하였다. 반응 진행은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 회수된 고체를 에틸 에터로 세척하여, 에틸 5-브로모-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 하이드로브로마이드 5.7g(56%)을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.37-4.32 (m, 6H), 3.16 (br, 4H), 1.34 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 에틸 5-브로모-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 하이드로브로마이드(6.88g, 0.0265㏖), 다이-(tert-뷰틸) 다이카보네이트(6.80g, 0.0318㏖), 아세톤(80㎖) 및 물(25㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응 진행은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 회수된 고체를 MeOH로 세척하여, 생성물 7.0g(97%)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00150
에틸 8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트:
표제의 화합물은, tert-뷰틸 4-(5-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트 대신에 에틸 5-브로모-8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트를 이용한 이외에는, 실시예 57의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CHCl3) δ: 8.35 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 4.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.34 (br, 4H), 3.60 (br, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 6
Figure pct00151
에틸 8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트:
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 에틸 8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(1.13g, 2.47 m㏖), 트라이플루오로아세트산(5㎖) 및 CH2Cl2(10㎖)를 주입하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응 진행은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3 와 혼합하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 1:20 MeOH/CH2Cl2를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 0.75g(84%)을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.40 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 3.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 4.41 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.39 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS m/z: 358 (M+H+).
단계 7
Figure pct00152
에틸 8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트:
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 에틸 8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(200㎎, 0.56 m㏖), MeOH(15㎖), CH2Cl2(15㎖), 40% 수성 포름알데하이드(1㎖) 및 NaBH3(CN)(250㎎, 3.9 m㏖)를 주입하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응 진행은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 1:20 MeOH/CH2Cl2를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 150㎎(72%)을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 3.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 5.4, 3.3 ㎐, 1H), 4.43-4.38 (m, 6H), 2.59 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 1.40 (t, J = 6.9 ㎐, 3H). MS m/z: 372 (M+H+).
실시예 62
에틸 8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트
Figure pct00153
표제의 화합물은 실시예 61의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.40 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 3.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 4.41 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.39 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS m/z: 358 (M+H+).
실시예 63
에틸 5-(퓨란-2-일)-8-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-2-카복실레이트
Figure pct00154
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 티오펜-2-일보론산 대신에 퓨란-2-일보론산을 이용한 이외에는, 실시예 61에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 6.57 (dd, J = 3.3, 1.8 ㎐, 1H), 4.48-4.40 (m, 6H), 2.60 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
실시예 64
에틸 5-(퓨란-2-일)-8-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트
Figure pct00155
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 63의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.08 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 6.50 (dd, J = 3.6, 1.8 ㎐, 1H), 4.26-4.16 (m, 6H), 3.33 (t, J = 4.8 ㎐, 4H), 1.27 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). MS m/z: 342 (M+H+).
반응식 12
Figure pct00156
실시예 65
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-아민
Figure pct00157
단계 1
Figure pct00158
8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 에틸 8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(실시예 61의 단계 1 내지 5에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.80g, 1.75 m㏖), LiOH(0.22g, 5.25 m㏖), 물(2㎖) 및 THF(30㎖)를 주입하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 교반하였다. 반응 진행은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 2N HCl로 산성화시켰다. 석출물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜, 생성물 0.57g(76%)을 수득하였다. MS m/z: 428 (M-H+).
단계 2
Figure pct00159
tert-뷰틸 4-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산(0.57g, 1.3 m㏖), 다이페닐 포스포릴 아자이드(0.68g, 2.5 m㏖), 트라이에틸아민(0.25g, 2.5 m㏖) 및 tert-뷰탄올(20㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응 진행은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 1:20 EtOAc/석유 에터를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.30g(45%)을 수득하였다. MS m/z: 501 (M+H+).
단계 3
Figure pct00160
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-아민:
표제의 화합물은, 에틸 8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 대신에 tert-뷰틸 4-(2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)피페라진-1-카복실레이트를 이용한 이외에는, 실시예 61의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 7.71 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.23 (br, 2H), 4.01 (t, J = 5.0 ㎐, 4H), 2.79 (t, J = 5.0 ㎐, 4H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 66
Figure pct00161
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-아민
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 1에서 8-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 대신에 에틸 8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(실시예 61에 기재된 바와 같이 제조됨)를 이용한 이외에는, 실시예 65에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 7.83 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.8, 3.6 ㎐, 1H), 5.27 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
반응식 13
Figure pct00162
실시예 67
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,5-a]피라진
Figure pct00163
단계 1-2
Figure pct00164
tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-사이아노피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
표제의 화합물은, 출발 물질로서 2,3-다이클로로피라진 대신에 3-클로로피라진-2-카본나이트릴을 이용한 이외에는, 실시예 1의 단계 1 내지 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3
Figure pct00165
tert-뷰틸 4-(3-사이아노-5-(티오펜-2-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-3-사이아노피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.0g, 2.7 m㏖), 티오펜-2-일보론산(0.52g, 4.1 m㏖), Pd(PPh3)4(0.31g, 0.27 m㏖), Cs2CO3(1.4g, 4.1 m㏖), 1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(10㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 염수(80㎖) 중에 붓고 EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 30% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 700㎎(70%)을 수득하였다.
단계 4
Figure pct00166
tert-뷰틸 4-(3-(아미노메틸)-5-(티오펜-2-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(3-사이아노-5-(티오펜-2-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.75g, 2.01 m㏖), 라니 Ni(200㎎) 및 MeOH(50㎖) 중 NH3의 2M 용액을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2 중 5% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 680㎎(89%)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00167
tert-뷰틸 4-(3-(포름아미도메틸)-5-(티오펜-2-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(3-(아미노메틸)-5-(티오펜-2-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.70g, 1.86 m㏖), 무수 아세트산 포름산(270㎎, 3.72 m㏖) 및 다이클로로메탄(20㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 50% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 490㎎(65%)을 수득하였다.
단계 6
Figure pct00168
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,5-a]피라진:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(3-(포름아미도메틸)-5-(티오펜-2-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.40g, 1.0 m㏖) 및 톨루엔(20㎖)을 주입하였다. 이 혼합물에 POCl3(0.76g, 5.0 m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 1시간 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 내에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합해서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 5% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 0.25g(85%)을 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 3.89 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 3.08 (t, J = 5.1 ㎐, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
단계 7
Figure pct00169
8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,5-a]피라진:
표제의 화합물은, 5-(퓨란-3-일)-8-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 대신에 8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,5-a]피라진을 이용한 이외에는, 실시예 1의 단계 7에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.40 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 3.91 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
실시예 68
8-(피페라진-1-일)-5-(티오펜-2-일)이미다조[1,5-a]피라진
Figure pct00170
표제의 화합물은 실시예 67의 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 3.89 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 3.08 (t, J = 5.1 ㎐, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
반응식 14
Figure pct00171
실시예 69
4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(티오펜-2-일)-lH-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00172
단계 1
Figure pct00173
3-나이트로피리딘-2,4-다이올:
100㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 피리딘-2,4-다이올(9.0g, 81 m㏖) 및 진한 H2SO4(40㎖)를 주입하였다. 얻어진 용액에 0℃에서 발연 HNO3(40㎖)를 적가하였다. 후처리: 이 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고 냉동기에서 냉각시켰다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 회수하고, 냉수로 세척 후 진공 중 건조시켜, 생성물 11.4g(90%)을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure pct00174
5-브로모-3-나이트로피리딘-2,4-다이올:
100㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-나이트로피리딘-2,4-다이올 (3.5g, 22 m㏖), 브로민(1.15㎖) 및 아세트산(30㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 15분간 가열하였다. 후처리: 이 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고 냉동기에서 냉각시키고 나서, 냉수로 세척 후 진공 중 건조시켜, 생성물 3.7g(80%)을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00175
5-브로모-2,4-다이클로로-3-나이트로피리딘:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-나이트로피리딘-2,4-다이올 (3.4g, 20.8 m㏖) 및 피리딘(3.5㎖)을 주입하였다. 이 혼합물에 50℃ 이하로 온도를 유지시키면서 1시간의 기간에 걸쳐서 POCl3(25㎖) 를 가하였다. 얻어진 현탁액을 이어서 2.5시간 환류 하에 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3 내에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 2.5% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 2.0g(70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00176
5-브로모-2-클로로-3-나이트로피리딘-4-아민:
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,4-다이클로로-3-나이트로피리딘 (3.5g, 12.6 m㏖) 및 1.4-다이옥산(150㎖) 중 암모니아의 용액을 주입하였다. 이 혼합물을 30℃에서 4시간 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3 내에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터 중 20% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 1.5g(46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 252 (M+H+).
단계 5
Figure pct00177
5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-나이트로피리딘-4-아민:
20㎖ 마이크로파 반응관에 5-브로모-2-클로로-3-나이트로피리딘-4-아민(1.0g, 3.9 m㏖), N-메틸피페라진(0.78g, 7.8 m㏖) 및 무수 에탄올(15㎖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 바이오타지 마이크로파 반응기(Biotage microwave reactor) 내에서 130℃에서 1시간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 CH2Cl2 중 10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.80g(64%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 316 (M+H+).
단계 6
Figure pct00178
5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3,4-다이아민:
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-나이트로피리딘-4-아민(1.5g, 4.7 m㏖), Na2S204(2.0g, 11 m㏖), 물(10㎖) 및 에탄올(20㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 환류 하에 0.5시간 가열하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 트라이에틸아민(15㎖) 및 아세트산에틸(300㎖)에 재현탁시키고 나서 여과하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜, 생성물 1.1g(80%)을 옅은 적색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 286 (M+H+).
단계 7
Figure pct00179
7-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-이미다조[4,5-c]피리딘:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3,4-다이아민(1.1g, 3.8 m㏖) 및 트라이에틸 오쏘포르메이트(20㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 1시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에터 = 2:1)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)에 재용해시키고 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 10-40% EtOAc를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜, 생성물 0.9g(79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 296 (M+H+).
단계 8
Figure pct00180
4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(티오펜-2-일)-lH-이미다조[4,5-c]피리딘:
20㎖ 마이크로파 반응관에 7-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-이미다조[4,5-c]피리딘 (296㎎, 1.0 m㏖), 티오펜-2-보론산(192㎎, 1.5 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(115㎎, 0.010 m㏖), Cs2CO3(326㎎, 1.44 m㏖), 1,4-다이옥산(8㎖) 및 물(4㎖)을 주입하였다. 이 용액에 N2를 발포시킴으로써 공기를 정화시킨 후, 상기 관을 밀봉하고, 바이오타지 마이크로파 반응기에서 90℃에서 3시간 가열하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 0.1M HCl(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖×2)로 세척하였다. 수층을 고체 NaHCO3로 염기성화하고, CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1-10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 220㎎(73%)을 수득하였다. 이것은 메탄올성 HCl 용액으로 처리함으로써 대응하는 HCl 염으로 전환되었다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.26 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 3.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.34-3.20 (m, 2H), 2.90 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
실시예 70
4-(피페라진-1-일)-7-(티오펜-2-일)-lH-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00181
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 5에서 N-메틸피페라진 대신에 피페라진을 이용한 이외에는, 실시예 65에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.25 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 3.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 3.42 (t, J = 5.4 ㎐, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
실시예 71
4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(티오펜-3-일)-lH-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00182
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 8에서 티오펜-2-보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 이용한 이외에는, 실시예 69에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.25 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 3.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 4.93 (d, J = 15.0 ㎐, 2H), 3.80-3.63 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
실시예 72
4-(피페라진-1-일)-7-(티오펜-3-일)-lH-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00183
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 5에서 N-메틸피페라진 대신에 피페라진을 이용한 이외에는, 실시예 71에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 8.23 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 3.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 3.41 (t, J = 5.4 ㎐, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
반응식 15
Figure pct00184
실시예 73
4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(티오펜-2-일)-lH-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00185
단계 1-6
Figure pct00186
5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3,4-다이아민:
표제의 화합물은 실시예 69의 단계 1 내지 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 7
Figure pct00187
7-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘:
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3,4-다이아민(1.2g, 4.2 m㏖) 및 CH3COOH(10㎖)를 주입하였다. 여기에 0℃에서 물(1㎖) 중 NaNO2(0.30g, 4.3 m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 10℃에서 1시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 pH 8로 염기화시키고 아세트산에틸(30㎖×3)로 추출하였다.. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 1.1g(88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 297 (M+H+).
단계 8
Figure pct00188
4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(티오펜-2-일)-lH-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘:
표제의 화합물의 HCl 염은, 7-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 7-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 이용한 이외에는, 실시예 69의 단계 8에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 5.10 (d, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 74
4-(피페라진-1-일)-7-(티오펜-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00189
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 5에서 N-메틸피페라진 대신에 피페라진을 이용한 이외에는, 실시예 73에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.63 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 3.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 4.44 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 3.49 (t, J = 5.4 ㎐, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
실시예 75
4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(티오펜-3-일)-lH-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00190
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 8에서 티오펜-2-보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 이용한 이외에는, 실시예 73에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.72-7.69 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 5.12 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 76
4-(피페라진-1-일)-7-(티오펜-3-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00191
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 5에서 N-메틸피페라진 대신에 피페라진을 이용한 이외에는, 실시예 75에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.71-7.69 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 3.49 (t, J = 5.1 ㎐, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
반응식 16
Figure pct00192
실시예 77
2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(티오펜-2-일)옥사졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00193
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 4에서 암모니아 대신에 아세트산칼륨을 이용하고(참조: US2003/225131 A1 실시예 4. A), 또 단계 7에서 트라이에틸 오쏘포르메이트 대신에 트라이에틸 오쏘아세테이트를 이용한 이외에는, 실시예 69에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.30 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 78
2-메틸-4-(피페라진-1-일)-7-(티오펜-2-일)옥사졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00194
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 5에서 N-메틸피페라진 대신에 피페라진을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.85 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.05 (t, J = 4.2 ㎐, 1H), 4.16 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 3.42 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.60 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 79
2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(티오펜-3-일)옥사졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00195
표제의 화합물은, 해당 경로의 단계 8에서 티오펜-2-보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 이용한 이외에는, 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 3.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 4.11 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 80
2-메틸-4-(피페라진-1-일)-7-(티오펜-3-일)옥사졸로[4,5-c]피리딘
Figure pct00196
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 5에서 N-메틸피페라진 대신에 피페라진을 이용한 이외에는, 실시예 79에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, D2O) δ: 7.89 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 3.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4, 2.7 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 ㎐, 4H), 3.42 (t, J = 5.2 ㎐, 4H), 2.60 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
반응식 17
Figure pct00197
실시예 81
5-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00198
단계 1
Figure pct00199
5-브로모-2-클로로피리미딘-4-아민:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘(10.0g, 44 m㏖), 진한 수산화암모늄(100㎖) 및 THF(150㎖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 자성 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고 나서 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 11g(정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 208 (M+H+).
단계 2
Figure pct00200
tert-뷰틸 4-(4-아미노-5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-클로로피리미딘-4-아민(8.0g, 40 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(16.0g, 120 m㏖) 및 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(11.0g, 60 m㏖)를 주입하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 잔사를 에탄올로부터 재결정시켜 생성물 9.0g(65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 358 (M+H+).
단계 3
Figure pct00201
tert-뷰틸 4-(5-브로모-4-(((다이메틸아미노)메틸렌)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(4-아미노-5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2.0g, 5.6 m㏖), N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(0.9g, 7.3 m㏖) 및 톨루엔(60㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 12시간 가열하였다. 후처리: 용매를 증발시켜 건조 상태로 하여 생성물을 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
단계 4
Figure pct00202
tert-뷰틸 4-(5-브로모-4-(((하이드록시아미노)메틸렌)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-4-(((다이메틸아미노)메틸렌)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(2.0g) 및 메탄올(30㎖)을 주입하였다. 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.5g, 7.3 m㏖)를 한 몫으로 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 후처리: 용매를 증발시켰다. 얻어진 결정량적 고체를 물로 세척하고 여과에 의해 회수하였다. 이 고체를 에탄올(100㎖)로 세척하고 건조시켜, 생성물 1.0g(80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5
Figure pct00203
8-브로모-5-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(5-브로모-4-(((하이드록시아미노)메틸렌)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(1.1g) 및 폴리인산(20g)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 KOH(300㎖)로 주의해서 희석시키고, CH2Cl2(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.3g(39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 283 (M+H+).
단계 6
Figure pct00204
tert-뷰틸 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 8-브로모-5-(피페라진-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(0.6g, 2 m㏖), 다이-(tert-뷰틸) 다이카보네이트(1.4g, 6 m㏖), 트라이에틸아민(0.63g, 6 m㏖) 및 CH2Cl2(20㎖)를 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물(20㎖)과 혼합하고 CH2Cl2(20㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.4g(49%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 7
Figure pct00205
tert-뷰틸 4-(8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.6g, 1.57 m㏖), 티오펜-2-보론산(0.35g, 2.74 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.25g, 0.21 m㏖), Cs2CO3(2g, 6.36 m㏖), 1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(5㎖)을 주입하였다. 이 용액에 N2를 발포시킴으로써 공기를 정화시킨 후, 얻어진 혼합물을 N2 하에 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.5g(82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8
Figure pct00206
5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.5g, 1.3 m㏖) 및 THF(15㎖)를 주입하였다. 이 용액에 진한 HCl(2㎖)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜, 생성물의 HCl 염 0.33g(79%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 3.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 ㎐, 4H), 3.32 (br, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
단계 9
Figure pct00207
5-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘 HCl 염(0.25g, 0.77 m㏖), CH2Cl2(1㎖), MeOH(10㎖), 40% 수성 포름알데하이드(2㎖) 및 NaBH3(CN)(0.073g, 1.16 m㏖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.2g(86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이것은 메탄올성 HCl 용액으로 처리함으로써 대응하는 HCl 염으로 전환되었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.99 (d, J = 15.3 ㎐, 2H), 3.67-3.53 (m, 4H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 ㎐, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 82
5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00208
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 81의 단계 8에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 3.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 3.9 ㎐, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 ㎐, 4H), 3.32 (br, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
실시예 83
2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00209
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 4에서 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈 대신에 N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈을 이용한 이외에는, 실시예 81에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.97 (d, J = 14.4 ㎐, 2H), 3.65-3.53 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.56 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 84
2-메틸-5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00210
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 83의 단계 8에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.25 (t, J = 5.0 ㎐, 4H), 3.27 (br, 4H), 2.55 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
실시예 85
2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00211
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 7에서 티오펜-2-보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 이용한 이외에는, 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 3.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1, 3.3 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 3.66-3.50 (m, 4H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.55 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
실시예 86
2-메틸-5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00212
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 85의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 3.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 5.1, 3.3 ㎐, 1H), 4.21 (t, J = 5.0 ㎐, 4H), 3.28 (br, 4H), 2.54 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
반응식 18
Figure pct00213
실시예 87
5-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00214
단계 1
Figure pct00215
5-브로모-2-클로로-4-하이드라지닐피리미딘:
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘(13.5g, 59.2 m㏖), 하이드라진 수화물(8.8㎖, 181 m㏖) 및 무수 에탄올(300㎖)을 주입하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 12시간 환류시켰다. 후처리: 얻어진 결정성 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이 고체를 에탄올(100㎖)로 세척하고 건조시켜, 생성물 17g(정량적)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
단계 2
Figure pct00216
8-브로모-5-클로로테트라졸로[1,5-c]피리미딘:
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-2-클로로-4-하이드라지닐피리미딘(17g, 조질, 59.2 m㏖) 및 3M HCl(600㎖)을 주입하였다. 여기에 10℃에서 물(15㎖) 중 NaNO2(8g, 0.1㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 10℃에서 1시간 교반하였다. 후처리: 얻어진 결정성 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이 고체를 에탄올(20㎖)로 세척하고 건조시켜, 생성물 10g(72%)을 적색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure pct00217
tert-뷰틸 4-(8-브로모테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트:
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 8-브로모-5-클로로테트라졸로[1,5-c]피리미딘(10g, 42.7 m㏖), tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(11.9g, 64 m㏖), 트라이에틸아민(13g, 0.13㏖) 및 에탄올(200㎖)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 30℃에서 2시간 가열하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조 상태로 하였다. 잔사를 물(20㎖)로 희석하고 다이클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합해서 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켜, 생성물 15.4g(94%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
Figure pct00218
tert-뷰틸 4-(8-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트:
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(8-브로모테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(5.5g, 14.3 m㏖), 티오펜-2-보론산(2.5g, 21.5 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.0g, 1.43 m㏖), 포타슘tert-뷰톡사이드(2.4g, 21.5 m㏖), 1,4-다이옥산(200㎖) 및 물(50㎖)을 주입하였다. 이 용액에 N2를 발포시킴으로써 공기를 정화시킨 후, 얻어진 혼합물을 N2 하에 80℃에서 10시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 0.1M HCl(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(150㎖×3)로 세척하였다. 수층을 고체 NaHCO3로 염기화하고 CH2Cl2(150㎖×3)로 추출하였다. CH2Cl2 층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1-10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 0.70g(12%) 및 tert-뷰틸 4-(4-아미노-5-(티오펜-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 0.45g(8.7%)을 수득하였다.
단계 5
Figure pct00219
5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘:
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 4-(8-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(0.70g, 1.8 m㏖) 및 3.3M 메탄올성 HCl(5㎖)를 주입하였다. 이 현탁액을 N2 하에 25℃에서 4시간 교반하였다. 반응 진행은 TLC(MeOH/CH2Cl2 = 1:20)에 의해 모니터링하였다. 후처리: 얻어진 결정성 고체를 여과에 의해 회수하였다. 상기 고체를 에틸 에터(10㎖×3)로 세척하고 나서 건조시켜, 생성물의 HCl 염 47㎎(8%)을 생성 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 3.33 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
단계 6
Figure pct00220
5-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘:
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘 하이드로클로라이드(0.16g, 0.49 m㏖), CH2Cl2(20㎖), 메탄올(10㎖), 40% 수성 포름알데하이드(2㎖) 및 NaBH3(CN)(0.1g, 1.7 m㏖)를 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 후처리: 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고 CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중 1-10% MeOH를 이용하는 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물 24㎎(16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.55 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 3.70-3.40 (br, 4H), 3.30-3.10 (br, 4H), 2.96 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 88
5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-2-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00221
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 87의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 3.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 5.1, 3.6 ㎐, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 3.33 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
실시예 89
5-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00222
표제의 화합물의 HCl 염은, 해당 경로의 단계 4에서 티오펜-2-보론산 대신에 티오펜-3-보론산을 이용한 이외에는, 실시예 87에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.49 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 3.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 5.1, 1.2 ㎐, 1H), 4.85-4.83 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.98 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
실시예 90
5-(피페라진-1-일)-8-(티오펜-3-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘
Figure pct00223
표제의 화합물의 HCl 염은 실시예 89의 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.47 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 3.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.5 ㎐, 1H), 4.16 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 3.41 (t, J = 5.4 ㎐, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
이하의 화합물은 당해 기술분야에 공지되고/되거나 상기에 나타낸 바와 같은 방법을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 이들 화합물은, 제조될 때, 상기 실시예에서 제조된 것과 유사한 활성을 가질 것으로 기대된다.
이하의 화합물은 Simplified Molecular Input Line Entry System, 즉 SMILES를 사용하여 본 명세서에 나타낸다. SMILES는 모든 주요 상업적 화학 구조 제도 소프트웨어 패키지에 내장된 최신 화학 표시 시스템(David Weininger 및 Daylight Chemical Information Systems, Inc. 개발)이다. 소프트웨어는 SMILES 텍스트 스트링(text string)을 해석하는 것을 필요로 하지 않고, SMILES를 구조로 어떻게 번역하는지에 대한 설명은 문헌[Weininger, D., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1988, 28, 31-36]에서 찾을 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 모든 SMILES 스트링뿐만 아니라, 수많은 IUPAC 명칭은 CambridgeSoft's ChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0를 사용하여 생성되었다.
CN1CCN(CCl)C3=NC=C(C=2C=CSC=2)N4C=NN=C34
CNlCCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC=C(C=C2)Br)N4C=NN=C34
CNlCCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC=CC(=C2)Br)N4C=NN=C34
CN1CCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N4C=NN=C34
CNlCCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC=C(Br)S2)N4C=NN=C34
CNlCCN(CCl)C3=NC=C(C=2C=C(Br)SC=2)N4C=NN=C34
CN1CCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC=C(C(F)(F)F)S2)N4C=NN=C34
CN1CCN(CCl)C3=NC=C(C=2C=C(C(F)(F)F)SC=2)N4C=NN=C34
CC4=CC=C(Cl=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCN(C)CC3)S4
CCl=CC(=CS1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4
CCl=CC=C(C=Cl)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4
CC=1C=CC=C(C=1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4
CN1CCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)Cl)N4C=NN=C34
CNlCCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)Br)N4C=NN=C34
CN1CCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)C(F)(F)F)N4C=NN=C34
CC=4C=C(Cl=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCN(C)CC3)SC=4
ClCN(CCN1)C3=NC=C(C=2C=CSC=2)N4C=NN=C34
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FC(F)(F)C1=CC=C(C=C1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
C1CN(CCN1)C3=NC=C(C2=CC=C(Br)S2)N4C=NN=C34
ClCN(CCNl)C3=NC=C(C=2C=C(Br)SC=2)N4C=NN=C34
FC(F)(F)C4=CC=C(Cl=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)S4
FC(F)(F)Cl=CC(=CS1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
CC4=CC=C(Cl=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)S4
CCl=CC(=CS1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
CCl=CC=C(C=Cl)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
CC=1C=CC=C(C=1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
ClCN(CCN1)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)Cl)N4C=NN=C34
ClCN(CCNl)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)Br)N4C=NN=C34
FC(F)(F)C=4C=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)SC=4
CC=4C=C(Cl=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)SC=4
H4R 억제제로서 실시예 1 내지 90에서의 화합물들의 활성은 이하의 검정에서 설명된다. 아직 만들어지지 않았고/않았거나 시험되지 않은 다른 화합물도 이들 검정에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.
생물학적 활성 검정
시험관내 히스타민 수용체 세포-기반 검정
세포-기반 분석은 에쿼린(aequorin) 의존성 생물발광 신호를 이용한다. 이중 형질감염된, 인간 H4 또는 H1을 발현하는 안정한 CHO-K1 세포주, 미토콘드리아-표적 에쿼린, 및 (H4 단독) 인간 G 단백질 Gα16은 퍼킨-엘머사(Perkin-Elmer)로부터 구입한다. 세포를 10%(vol./vol.) 소 태아 혈청, 페니실린(100 IU/㎖), 스트렙토마이신(0.1㎎/㎖), 제오신(0.25 ㎎/㎖) 및 제네티신(0.40 ㎎/㎖)을 함유하는 F12(햄(Ham)의) 성장 배지에 유지한다. 세포 배지 성분들은 인비트로젠사(Invitrogen, Inc)로부터 구입한다. 검정 하루 전, 상기 성장 배지를 제오신 및 제네티신이 제외된 동일한 배지로 교체한다. 몇몇 검정에서, "사용 밀도로 준비된" 상태로 미리 동결된 세포는 해동되어 이하에 기재된 바와 같이 코엘렌테라진-h(coelenterazine-h) 염료를 장입하기 위하여 바로 이용가능하다.
검정 준비를 위해, 성장 배지를 흡인하고, 세포를 칼슘-무함유, 마그네슘-무함유 인산염 완충 식염수로 세척한 다음, 37℃에서 베르센(Versene; 인비트로젠사)에서 2 내지 3분간 배양한다. 방출된 세포를 회수하기 위해 검정 배지(DMEM:F12 [50:50], 페놀 레드 무함유, 1 ㎎/㎖의 프로테아제가 없는 소 혈청 알부민 함유)를 첨가한 다음, 원심분리한다. 세포 펠렛을 검정 배지(assay medium)에 재현탁하고, 한번 더 원심분리하고, 검정 배지에 5×106세포/㎖의 최종 밀도로 재현탁한다. 코엘렌테라진-h 염료(에탄올 중에 500 μM)를 5μM의 최종 농도로 첨가하여 즉시 섞는다. 그 후, 상기 광민감성 염료를 보호하기 위해, 세포를 함유하는 코니컬 튜브를 호일로 감싼다. 세포를 상하(end-over-end) 회전으로 상온에서 추가로 4시간 동안 실온(대략 21℃)에서 배양하여 현탁액 중에 유지한다.
분석 바로 전, 염료가 장입된 세포를 추가의 검정 배지를 이용하여 1.5×106 세포/㎖(H4 수용체) 또는 0.75×106 세포/㎖(H1 수용체)로 희석한다. 세포를 3㎕/웰로 1536 웰 마이크로티터 플레이트에 분배한다. 수용체 길항작용을 검정하기 위하여, 100% 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 100X 농도 시험 화합물 60 nl를 웰당 하나의 화합물씩 수동 핀(passive pin) 이동에 농도 반응 어레이 내 웰에 분배하고, 상기 플레이트를 실온에서 15분 동안 배양한다. 그 후, 검정 플레이트를 자동화 1536 1회용 팁 피펫이 장착된 루미룩스(Lumilux) 생물발광 플레이트 리더(Perkin-Elmer)로 옮긴다. 상기 피펫은 검정 배지 중에 3 ㎕/웰의 효능제(히스타민, 최종 농도가 이전에 결정된 EC80인 경우 최종 농도의 2배)를 분배하며, 동시에 생물방광을 검출한다. 시험 화합물의 잠재적인 효능 활성은 히스타민 효능제를 첨가하지 않고 시험 화합물에 대한 반응을 측정하는 별개의 분석에 의해 측정한다. 루미룩스 상의 CCD 이미지 캡쳐는 5초 기저선(baseline) 판독, 및 효능제 첨가 후 플레이트당 일반적으로 40초 판독을 포함한다. 생물발광 신호의 감소(곡선하 면적, 또는 최대 신호 진폭 - 최소 신호 진폭 중 하나로서 측정됨)는 용량 의존적 방식으로 수용체 길항작용과 연관성이 있다. 음성 대조군은 어떠한 시험 화합물도 없는 DMSO이다. 길항제 검정을 위하여, 양성 대조군은 JNJ7777120(1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)카보닐]-4-메틸-피페라진, 10μM 최종 농도, H4 수용체) 및 다이페닐하이드라민(2-다이페닐메톡시-N,N-다이메틸에틸아민, 10μM 최종 농도, H1 수용체)이다. 효능제 검정을 위하여, 양성 대조군은 히스타민(10μM 최종 농도)이다. 효능은 양성 대조군 활성의 백분율로서 측정된다.
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
생체내 검정
H4 길항작용의 평가 - Balb /C 마우스에서 알레르기성 비염의 모델.
동물
6 내지 12주령의 암컷 BALB/c 마우스는 Jackson Laboratories(메인주의 바하버시에 소재)로부터 얻었다. 이 연구에서 이용된 모든 실험 동물은 National Jewish Medical and Research Center(콜로라도주의 덴버시에 소재)의 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜 하에 행하였다.
알레르기성 비염의 유도 및 측정
상기 검정 프로토콜은 문헌[Miyahara, S. et al. (2005), J Allergy Clin Immunol., 116: 1020-1027]에 기재된 것과 유사하다. 이 모델에서 H4 수용체의 역할은 입증되어 있다[Shiraishi, Y. et al. (2009), J Allergy Clin Immunol., 123:S56]. 요약하면, 마우스에게는, 총 체적 100㎕ 중 백반(Alumlmuject; Pierce, 일리노이주의 록퍼드시에 소재) 2.25㎎에 미리 유화된 난백 알부민(OVA, Grade V; Sigma-Aldrich, 미조리주의 세인트루이스시에 소재) 20㎍을 복강 내 주사하였다(감작 상). 주사는 0일 및 14일째에 행하였다. 28일째에 시작하여 계속해서(도전 상), 마우스에게는 마취 없이 각 콧구멍에 15㎕의 OVA(인산염 완충 식염수 중 25 ㎎/㎖)의 매일 비강내 점적을 행하였다. 점적은 6일 동안 행하여 알레르기성 코 염증 및 충혈을 유발시켰다. 화합물은 OVA 점적 2.5시간 전에 비강내 점적에 의해 코 염증 및 충혈의 유발을 방지하는 능력에 대해서 시험되었다. 화합물의 점적은, 마취 없이 각 콧구멍에 제형 비히클: (a) 완충되지 않은 식염수, [pH 대략 6.0], 0.2% v/v Tween-80(Sigma-Aldrich, 미조리주의 세인트루이스시에 소재), 또는 (b) 50mM 아세트산나트륨[pH 5.0], 100mM 염화나트륨, 0.2% v/v Tween-80 내에 10㎕(0.1% 중량/체적[1㎎/㎖])을 이용해서 수행하였다. OVA 도전의 개시 후 4일째(초기 상) 및 7일째(후기 상)에, 각 실에 유지된 전혈 혈량측정법(whole-body plethysmography: WBP)[Buxco Research Systems, 뉴욕주의 트로이시에 소재]에 의해 의식이 있는 동물에서 호흡 빈도(respiratory frequency: RF)를 측정하였다. 마우스는 코 흡입을 하고 있기 때문에, OVA 유도 염증 및 충혈은 호흡 빈도의 감소를 초래한다. OVA-유도 코 염증 및 충혈을 차단하는 화합물은 양성 대조군(OV 도전 전에만 제형 비히클로 점적)에 비해서 RF의 감소를 방지한다. 이 검정의 음성 대조군은 기준선 RF를 측정하며, 여기서 도전은 OVA가 결여된 인산염 완충 식염수로 수행된다. 7일째의 전혈 혈량측정 후, 코의 기류 임피던스(nasal airflow impedance)는, 주문 설계된 산소호흡기(Flexivent; Scireq, Montreal, 캐나다의 퀘벡주에 소재)를 이용해서, 설명(RNA, Journal of Allergy and Clinical Immunology: www.jacionline.org의 온라인 보충자료에서 Miyahara S. et al. [상기]에 대한 방법 부문 참조)된 바와 같이 측정되었다. 기류 임피던스 측정 후, 연구는 종결되었고, 동물은 안락사시켰다.
시험된 경우 이들 화합물의 다수는 활성일 것이고 시험된 것과 유사한 유용성을 지닐 것으로 예상된다. 이하의 표 2에서, "+"로 표기된 것은 (평균 표준 오차에 의거해서) 양성 대조군에 비해서 활성이고 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다. "-"로 표시된 것은 약하게 활성이거나 비활성(양성 대조군에 비해서 통계학적으로 식별불가능함)인 것을 나타낸다.
Figure pct00228
이상의 설명으로부터, 당업자라면 본 발명의 필수적 특징을 손쉽게 알아낼 수 있으며, 그의 정신 및 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 용법 및 조건에 맞게 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims (57)

  1. 이하의 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00229

    식 중,
    X1 내지 X5를 포함하는 고리는 방향족이고;
    X1 및 X5는 C, CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며;
    X2는 [C(R6)(R7)], NR8, O 및 S로부터 선택되고;
    X3는 [C(R9)(R10)], NR11, O 및 S로부터 선택되며;
    X4는 [C(R12)(R13)], NR14, O 및 S로부터 선택되고;
    X6는 CR18 및 N으로부터 선택되며;
    X7은 CR19 및 N으로부터 선택되고;
    Y1은 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, OR15, NR16R17 및 저급 아미노알킬로부터 선택되며;
    Y2는 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, OR20, NR21R22, S, S(O), S(O)2, S(O)2NH2, S(O)2NHR23, S(O)2NR23R24, C(O)NH2, C(O)NHR23, C(O)NR23R24 및 저급 아미노알킬로부터 선택되고;
    R1은,
    Y1이 결합일 때는, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    Y1이 OR15, NR16R17, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 아미노알킬로부터 선택될 때는, 무존재(null)이며;
    R2는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R6, R7, R9, R10, R12, R13, R18 및 R19은 무존재, 수소, 알킬, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R8, R11, 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R15, R16, R20 및 R21은 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 에터, 헤테로사이클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R17 및 R22는 수소, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 에터, 헤테로사이클로알킬, 저급 알킬아미노헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R23 및 R24는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, X1 내지 X7 중 적어도 2개는 고리 헤테로원자인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    X7은 N이고;
    X6는 CR18이며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 이하의 구조 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00230

    식 중,
    X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되며;
    X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
    X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
    R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R2는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R6, R7, R9, R10, Rl2 및 R13은 무존재, 수소, 알킬, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있음.
  5. 제2항에 있어서,
    X7은 CR19이고;
    X6는 N이며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 이하의 구조 화학식 III을 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00231

    X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되며;
    X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
    X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
    R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R2는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R6, R7, R9, R10, Rl2 및 R13은 무존재, 수소, 알킬, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있음.
  7. 제2항에 있어서,
    X7은 CR19이고;
    X6는 CR18이며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 이하의 구조 화학식 IV를 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct00232

    식 중,
    X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되며;
    X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
    X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
    R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R2는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R6, R7, R9, R10, Rl2 및 R13는 무존재, 수소, 알킬, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있음.
  9. 제7항에 있어서,
    X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
    R10은 무존재, 수소 및 저급 알킬으로부터 선택되며;
    R18 및 R19은 무존재, 저급 알킬 및 수소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 이하의 구조 화학식 V를 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 V]
    Figure pct00233

    식 중,
    X1 및 X5는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 [C(R6)(R7)], NR8, O 및 S으로부터 선택되며;
    X3는 [C(R9)(R10)] 및 NR11으로부터 선택되고;
    X4는 [C(R12)(R13)], NR14, O 및 S로부터 선택되며;
    R1은 아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R2는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R6, R7, R9, Rl2 및 R13은 무존재, 수소, 알킬, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R10은 무존재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
    R8, R11 및 R14은 무존재, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노알킬, C-아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R18은 저급 알킬 및 수소로부터 선택됨.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 페닐, 모노사이클릭 4 내지 7원(membered) 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R2는 페닐, 모노사이클릭 5 내지 7원 사이클로알킬, 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R6, R8, R11, R12, R13 및 R14은 무존재 및 수소로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Figure pct00234

    로부터 선택된 구조를 지니되,
    상기 구조들 중,
    A는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 코어에 고리 질소를 통해서 부착되며 이들 중 어느 하나는 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R2는 페닐, 모노사이클릭 5 내지 7원 사이클로알킬, 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미도, 카복실, 아실, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R25는 수소 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제12항에 있어서,
    X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되고;
    X4는 [C(R12)(R13)] 및 NR14으로부터 선택되며;
    R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있고;
    R18은 메틸 및 수소로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R2는 페닐, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬인 것인 화합물.
  18. 제15항에 있어서,
    X1은 C이고;
    X2는 NR8이며;
    X4는 NR14이고;
    X5는 N이며;
    R9은 무존재, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 하이드록시, 사이아노로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 이하의 구조 화학식 VI을 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 VI]
    Figure pct00235

    식 중,
    R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬;
    R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R9은 무존재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택됨.
  20. 제15항에 있어서,
    X1은 N이고;
    X2는 [C(R6)(R7)] 및 NR8으로부터 선택되며;
    X4는 NR14이며;
    X5는 C이고;
    R1은 페닐, 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환되어 있을 수 있는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 이하의 구조 화학식 VII를 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 VII]
    Figure pct00236

    식 중,
    R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 페닐, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R9는 무존재, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로알킬, 저급 아미노, 저급 아미노알킬, 하이드록시, 사이아노로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있음.
  22. 제21항에 있어서, R1은 피페라진 및 아제티딘으로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 저급 알킬 및 저급 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R2는 페닐, 퓨란, 티오펜 및 티아졸로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 사이아노, 저급 아미노, 하이드록시 및 나이트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있을 수 있는 것인 화합물 또는 그의 염.
  23. 제20항에 있어서, 이하의 구조 화학식 VIII을 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00237

    식 중,
    R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 사이아노, 저급 아미노, 하이드록시 및 나이트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R7은 무존재, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 하이드록시, 사이아노로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있음.
  24. 제20항에 있어서, 이하의 구조 화학식 IX를 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 IX]
    Figure pct00238

    식 중,
    R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 사이아노, 저급 아미노, 하이드록시 및 나이트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음.
  25. 제24항에 있어서, 이하의 구조 화학식 X을 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 X]
    Figure pct00239

    식 중,
    A는 모노사이클릭 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 모노사이클릭 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 중 어느 하나는 코어에 고리 질소를 통해서 부착되고 이들 중 어느 하나는 임의로 치환되어 있을 수 있으며;
    R2는 페닐, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 트라이아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 임의로 치환되어 있을 수 있음.
  26. 제25항에 있어서, 이하의 구조 화학식 XI을 지니는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 XI]
    Figure pct00240

    식 중,
    X8은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    m 및 n은 각각 1 및 2로부터 선택된 정수이며;
    R2는 페닐, 퓨란, 티오펜 및 티아졸로부터 선택되되, 이들 중 어떤 것은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 사이아노, 저급 아미노, 하이드록시 및 나이트로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R24는 수소, 아미노 및 저급 알킬로부터 선택됨.
  27. 제26항에 있어서,
    X8은 CH이고;
    m 및 n은 각각 1이며;
    R24는 수소, 아미노 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  28. 제27항에 있어서, R24는 아미노인 것인 화합물 또는 그의 염.
  29. 제28항에 있어서, R24는 NHCH3인 것인 화합물 또는 그의 염.
  30. 제26항에 있어서,
    X8은 N이고;
    m 및 n는 각각 2이며;
    R24는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  31. 제30항에 있어서, R24는 수소 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  32. 제31항에 있어서, R24는 메틸인 것인 화합물 또는 그의 염.
  33. 실시예 1 내지 90으로부터 선택된 화합물.
  34. 제1항에 기재된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 실시예 1 내지 90을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  36. d. 제1항에 기재된 화합물;
    e. 다른 치료제; 및
    f. 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 다른 치료제는 H1R 길항제인 것인 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 H1R 길항제는 아크리바스틴, 알카프타딘, 안타졸린, 아젤라스틴, 브로마진, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 데스로라티딘, 다이펜하이드라민, 다이페닐피랄린, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세티리진, 로라티딘, 메트딜라진, 미졸라스틴, 프로메타진, 올로파타딘 및 트라이프롤리딘으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 상기 다른 치료제는 H3R 길항제인 것인 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, H1R 길항제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제36항에 있어서, 상기 다른 치료제는 비강내 코르티코스테로이드인 것인 약제학적 조성물.
  42. 제37항에 있어서, 상기 비강내 코르티코스테로이드는 플루티카손, 부데소나이드, 베클로메타손, 모메타손 및 시클레소나이드로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  43. 치료상 유효량의 제1항에 기재된 화합물을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, H4R 매개된 질환의 치료방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 치료는 전신적인 것인, H4R 매개된 질환의 치료방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 치료는 국소적인 것인, H4R 매개된 질환의 치료방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 질환은 알레르기성 장애, 염증, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 결막염, 류머티스성 관절염, 및 전신성 및 국소화된 소양증, 자가면역 질환, 알레르기성 장애, 및 안구 장애로부터 선택되는 것인, H4R 매개된 질환의 치료방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 질환은 소양증, 습진, 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 비염, 비-알레르기성 비염, 코부비동염, 코 염증, 코 충혈, 부비강 충혈(sinus congestion), 귀 염증, 안구 건조, 안구 염증, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 봄철 각결막염 및 거대 유두상 결막염으로부터 선택되는 것인, H4R 매개된 질환의 치료방법.
  48. 제43항에 있어서, 상기 국소 투여는 피부에 대한 것인, H4R 매개된 질환의 치료방법.
  49. 제43항에 있어서, 상기 국소 투여는 눈에 대한 것인, H4R 매개된 질환의 치료방법.
  50. 제43항에 있어서, 상기 국소 투여는 비강내 또는 흡입에 의한 것인, H4R 매개된 질환의 치료방법.
  51. H4R을 제1항에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, H4R의 억제 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 접촉은 히스타민과 비경쟁적인 억제를 유발하는 것인, H4R의 억제 방법.
  53. 치료상 유효량의 제1항에 기재된 화합물을, 치료를 필요로 하는 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 백내장 수술로 인한 통증 또는 염증의 치료 방법.
  54. a. 치료상 유효량의 제1항에 기재된 어느 하나의 화합물; 및
    b. 다른 치료제
    의 투여를 포함하는, H4R 매개된 질환의 치료 방법.
  55. 치료상 유효량의 제1항에 기재된 화합물을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 환자에서의 효과를 달성하는 방법으로서, 상기 효과는 비만 세포의 수의 감소, 코점막, 귀, 안구, 또는 상처 부위로의 임의적인 염증성 세포 이동의 억제, 염증 표지의 감소, 염증성 사이토킨의 감소, 찰과상의 감소, 알레르기 및 비알레르기 원인으로부터의 코 충혈의 증상 완화, 눈물(watering) 혹은 안구 충혈의 저감 및 안구 통증의 감소로부터 선택되는 방법.
  56. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  57. H4R의 억제에 의해 개선된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항에 기재된 화합물의 용도.
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