ES2607125T3 - Compuestos de tetrazolo[1,5-a]pirazina como inhibidores de receptores de histamina - Google Patents

Compuestos de tetrazolo[1,5-a]pirazina como inhibidores de receptores de histamina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmulas estructural (IX):**Fórmula** o una de sus sales, en la que: R1 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y R2 se elige de heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros, fenilo, y heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos de halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, ciano, amino inferior, hidroxi, y nitro.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de tetrazolo[1,5-a]pirazina como inhibidores de receptores de histamina
En la presente se describen nuevos compuestos heterodclicos y composiciones y su aplicacion como producto farmaceutico para el tratamiento de enfermedades. Tambien se proporcionan metodos para la inhibicion de la actividad del receptor de histamina en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades alergicas, inflamacion, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, conjuntivitis, artritis reumatoide, y prurito general y localizado.
La histamina, una amina biogenica de bajo peso molecular, es un potente mediador qmmico de la fisiologfa normal y patologica. La histamina actua como una senal segregada en respuestas inmunologicas e inflamatorias, y tambien como un neurotransmisor. Las funciones de la histamina son mediadas a traves de 4 receptores de la superficie celular diferenciados (HiR, H2R, H3R y H4R). Los receptores de la histamina se diferencian en su expresion, senalizacion, funcion y afinidad por la histamina y, por tanto, tienen diferentes aplicaciones terapeuticas potenciales (Zhang M., Thurmond R. L., y Dunford P. J., Pharmacology & Therapeutics, 2007).
Los cuatro receptores de histamina son receptores acoplados a protema G (GPCR). Tras la union de la histamina u otro agonista activan vfas de senalizacion diferenciadas a traves de diferentes protemas G heterotrimericas. El HiR se acopla a la familia Gq de protemas G, cuya cascada de senalizacion principal induce la movilizacion del calcio, un segundo mensajero, de las reservas intracelulares, seguido de multiples efectos cadena abajo. El HiR tambien puede aumentar la produccion de GMP dclico (GMPc) y activar NFkB, un potente regular transcripcional positivo de la inflamacion. El H2R se acopla a la familia Gs de protemas G y aumenta la formacion de aMp dclico (AMPc) mediante la estimulacion de la adenilato ciclasa, aunque tambien puede inducir la movilizacion del calcio en algunos tipos celulares. El H3R media su funcion a traves de protemas Gi/0 y disminuye la formacion de AMPc mediante la inhibicion de la adenilato ciclasa. Al igual que otros receptores acoplados a Gi/0, H3R tambien activa la via de quinasas de protemas activadas por mitogenos/reguladas por senales extracelulares (MAP/ERK). Se ha demostrado que H4R se acopla a protemas Gi/0 , con una inhibicion canonica de la formacion de AMPc y la activacion de MAP quinasas. Sin embargo, H4R tambien se acopla con la movilizacion del calcio en ciertos tipos celulares. De hecho, la senalizacion de H4R en celulas cebadas se produce principalmente a traves de la movilizacion del calcio, con poco o ningun impacto sobre la formacion de AMPc.
El HiR se expresa en muchos tipos celulares, que incluyen celulas endoteliales, la mayona de las celulas del musculo liso, musculo cardfaco, neuronas del sistema nervioso central (CNS), y linfocitos. La senalizacion de HiR provoca la contraccion del musculo liso (incluyendo la broncoconstriccion), vasodilatacion, y una mayor permeabilidad vascular, que son caractensticas de las reacciones alergicas y otras reacciones de hipersensibilidad inmediata. En el SNC, la activacion del HiR esta asociada con el insomnio. Su activacion tambien esta asociada con el prurito y la nocicepcion en tejidos de la piel y mucosas. Durante muchos anos se han utilizado las actividades antialergicas y antiinflamatorias de los antagonistas del HiR para tratar trastornos alergicos agudos y cronicos y otras patologfas mediadas por histamina, tales como los picores y la urticaria.
El H2R se expresa de modo similar al HiR, y tambien puede encontrarse en celulas parietales gastricas y neutrofilos. El H2R sobre todo se conoce por su papel fundamental en la secrecion de acido gastrico, pero tambien se ha indicado que esta implicado en una mayor permeabilidad vascular y produccion de moco en las vfas respiratorias. Los antagonistas de H2R son ampliamente utilizados para tratar ulceras pepticas y enfermedades de reflujo gastroesofagico. Estos farmacos tambien se utilizan mucho para reducir el riesgo del sangrado gastrointestinal (GI) asociado con ulceras del GI superior graves y estres GI en el escenario de pacientes hospitalizados.
El H3R se encuentra principalmente en el SNC y los nervios perifericos que inervan el tejido cardfaco, bronquial y GI. La senalizacion del H3R regula la liberacion de multiples neurotransmisores, tales como acetilcolina, dopamina, serotonina, y la propia histamina (en donde actua como un autorreceptor del SNC). En el SNC, el H3R participa en los procesos de cognicion, memoria, sueno y comportamientos alimentarios. Los antagonistas de H3R pueden utilizarse potencialmente para tratar trastornos de la cognicion (tales como la enfermedad de Alzheimer), trastornos del sueno e insomnio, trastornos de la atencion, y trastornos metabolicos (en especial relacionados con la obesidad).
Se predijo la existencia del H4R a principios de la decada de i990, pero no se ha indicado su clonacion por multiples grupos hasta 2000. Por contraste con otros receptores de histamina, el H4R presenta un perfil de expresion diferencialmente selectiva en la medula osea y en ciertos tipos de celulas hematopoyeticas. La senalizacion de H4R modula la funcion de celulas cebadas, eosinofilos, celulas dendnticas y subconjuntos de celulas T. El H4R parece controlar multiples comportamientos de estas celulas, tales como la activacion, la migracion y la produccion de citoquinas y quimioquinas (Zhang M., Thurmond R. L., y Dunford P. J., Pharmacology & Therapeutics, 2007).
De los cuatro receptores de histamina conocidos, HiR, H2R y H4R han demostrado claramente que afectan a la inflamacion y a otras respuestas inmunologicas y se han propuesto como dianas terapeuticas para tratar trastornos inmunologicos e inflamatorios (Jutel et al., 2002; Akdis y Simons, 2006). El HiR fue el primer receptor de histamina descrito, y fueron desarrollados ligandos que se dirigen a este receptor inicialmente en la decada de i930 y su uso se generalizo en la decada de i940. Los farmacos de antagonistas de HiR habituales que estan aprobados en la
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actualidad para su uso incluyen agentes sistemicos, tales como difenhidramina (Benadryl, tambien se emplea por v^a topica), cetirizina (Zyrtec), fexofenadina (Allegra), loratadina (Claritin) y desloratadina (Clarinex), y agentes topicos, tales como olopatadina (Patanol, Pataday, Patanase), cetotifeno, azelastina (Optivar, Astelin) y epinastina (Elestat). Los usos tradicionales han incluido enfermedades y reacciones alergicas, tales como asma, rinitis, y otros trastornos pulmonares obstructivos cronicos, enfermedades oculares, tales como conjuntivitis alergica, y prurito de diversas etiologfas.
Sin embargo, los antagonistas del receptor Hi presentan ciertas deficiencias como agentes terapeuticos para el tratamiento de enfermedades en las que la histamina en un mediador importante. En primer lugar, sus efectos a menudo solo son moderados y reducen los smtomas alergicos solo en 40 al 50%. En particular, los antagonistas del receptor Hi , en especial los agentes sistemicos, tienen poco o ningun efecto para aliviar la congestion nasal. En el asma alergico, a pesar del hecho de que los niveles de histamina aumentan con rapidez en las vfas respiratorias y en el plasma (lo cual se correlaciona con la gravedad de la enfermedad), los antagonistas del receptor Hi han fracasado en gran medida como estrategia terapeutica, aunque puede observarse algun efecto con la administracion durante la fase de cebado, en oposicion a la fase de exposicion (Thurmond R. L .et al., Nat. Rev. Drug. Discov., 2008, 7:41-53). Ademas, aunque se ha demostrado la eficacia de los antagonistas del receptor Hi contra el prurito en urticarias agudas asociadas con la urticaria y las picaduras de insectos y en la urticaria idiopatica cronica, los antagonistas de HiR son casi siempre ineficaces para tratar el prurito asociado con la dermatitis atopica, obteniendose solo unos beneficios modestos de algunos compuestos de primera generacion, probablemente como consecuencia de sus propiedades sedantes (Sharpe, G. R. y Shuster, S., Br. I. Dermatol., i993, i29:575-579). Por ultimo, la sedacion que provocan los antagonistas de HiR, que atraviesa la barrera hematoencefalica, entre otros efectos secundarios, limita la utilidad de muchos antagonistas de HiR en enfermedades para las cuales, de otra forma, sena beneficiosos. Estas deficiencias hacen que los antagonistas de HiR sean susceptibles de reemplazo o suplementacion con otros agentes.
Por consiguiente, la atencion se ha centrado en el receptor H4 , descubierto en las fechas mas recientes, como diana terapeutica. Dada la capacidad del H4R para modular la funcion celular de eosinofilos, celulas cebadas, celulas dendnticas y celulas T (M. Zhang et al., Pharmacol. Ther., 2007), resulta natural especular que el H4R podna estar implicado en diversas enfermedades inflamatorias, y que los antagonistas de H4R tendnan un potencial terapeutico (Jutel et al., 2006). En efecto, pruebas in vitro e in vivo han demostrado la utilidad de los antagonistas de H4R como agentes antiinflamatorios en la enfermedad del intestino inflamatoria (IBD) (Sander L. E. et al., Gut, 2006, 55:498504). El descubrimiento de que los antagonistas del receptor H4 inhiben la migracion inducida por histamina de celulas cebadas y eosinofilos in vitro e in vivo, siendo ambas importantes celulas efectoras en la respuesta alergica, plantea la posibilidad de que esta clase de compuestos podna reducir la hipersensibilidad alergica desarrollada tras la exposicion repetida a antfgenos, que se caracteriza por un aumento en el numero de celulas cebadas y otras celulas inflamatorias en la mucosa nasal y bronquial (Fung-Leung W. P. et al., Curr. Opin. Inves. Drugs, 2004, 5:ii, ii74-ii82). Por contraste con algunos antagonistas de HiR, los antagonistas de H4R administrados durante la fase de exposicion al alergeno en un modelo de asma en raton son igualmente eficaces que los administrados durante la sensibilizacion (Thurmond R. L. et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7:4i-53). En dos estudios en ratones recientes, se demostro que un agonista de H4R selectivo inducfa picores, mientras que estas respuestas y las de la histamina fueron bloqueadas por un pretratamiento con antagonistas de H4R. De modo similar, el picor inducido por agonistas del receptor H4o histamina resulto notablemente atenuado en animales deficientes en el receptor H4 (Dunford, P. J. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2007, ii9:i76-i83). La presencia de H4R en el tejido nasal fue descubierta en primer lugar por Nakaya et al. (Nakaya, M. et al., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 2004, ii3:552-557). Ademas, un descubrimiento mas reciente demostro que existe un aumento significativo en el nivel de H4R en tejido de polipo nasal humano obtenido de pacientes con rinosinusitis cronica (una infeccion de la nariz y las cavidades nasales) cuando se compara con mucosa nasal normal. Jokuti et al. sugieren que la administracion de antagonistas de H4R pudiera ser una nueva forma de tratar los polipos nasales y la rinosinusitis cronica. La administracion de antagonistas de H4R puede evitar la acumulacion de eosinofilos como resultado de una quimiotaxis de celulas alterada hacia el tejido poliposo (Jokuti, A. et al., Cell Biol. Int., 2007, 3i:i367). Aunque los datos cientfficos sobre el papel del H4R en la rinitis son limitados, en la actualidad es la unica indicacion en la que se manifiesta que un agonista inverso de H4R (CZC-i3788) se encuentra en desarrollo preclmico (Hale, R. A. et al., Drug News Perspect, 2007, 20:593-600).
Los actuales esfuerzos de investigacion incluyen el enfoque en agentes selectivos de H4R y una via alternativa hacia agentes de HiR/H4R duales. Johnson y Johnson han desarrollado un antagonista de H4R bien caracterizado, JNJ- 7777i20, que es i000 veces mas selectivo frente a los receptores Hi, H2, y H3 , y equipotente a traves del ser humano y varias especies no humanas. En el momento de redaccion de este texto aun no se publicado ningun ejemplo de agente dual de HiR/H4R, y la proporcion ideal de antagonismo de HiR frente a H4R es tema de debate naciente. No obstante, el concepto de actividad dual por medio de un agente unico tiene precedentes, y el diseno de ligandos de actividad multiple es un tema actual en el descubrimiento farmaceutico (Morphy R. y Rankovic Z., J. Med. Chem., 2005, 48(2i):6523-6543). Otros informes han demostrado un potencial para los antagonistas de H4R, o potencialmente los antagonistas duales de HiR/H4R, para el tratamiento de trastornos metabolicos, tales como la obesidad (Jorgensen E. et al., Neuroendocrinology, 2007, 86(3):2i0-2i4), enfermedades vasculares o cardiovasculares, tales como la aterosclerosis (Tanihide. A et al., TCM, 2006, i6(8):280-284), la inflamacion y el dolor (Coruzzi G. et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, i de junio, 563(i-3):240-244), la artritis reumatoide (Grzybowska-
Kowalczyk A. et al., Inflamm. Res., 2007, abril, 56, supl. 1:S59-60) y otras enfermedades inflamatorias y autoinmunologicas, que incluyen el lupus eritematoso sistemico (Zhang M., Thurmond R. L., y Dunford P. J., Pharmacology & Therapeutics, 2007). Lo que esta claro es que en la tecnica aun son necesarias antihistaminas mejoradas y variadas para el tratamiento de enfermedades, y que los compuestos con actividad antagonista de H4R 5 y/o H1R/H4R podnan satisfacer esta necesidad.
Se ha indicado que la histamina esta implicada en la rinitis alergica mediante su accion sobre tres subtipos de HR, H1R, H3R y H4R. Durante muchos anos, la aplicacion clasica de los antagonistas de H1R (antihistaminas) ha sido el tratamiento de la rinitis alergica. Los antagonistas de H1R alivian el edema y la vasoconstriccion, ambos smtomas importantes de la enfermedad, pero estos farmacos con afectan a las respuestas inflamatorias subyacentes. 10 Despues del descubrimiento de los subtipos de H3R and H4R, el papel tradicional de los antagonistas de H1R en la rinitis ha sido reevaluado. Se ha demostrado que el agonista de H3R (R)-a-metilhistamina puede inducir la dilatacion de los vasos sangumeos nasales y que este efecto puede ser contrarrestado por el antagonista de H3R/agonista de H4R clobenpropit (Taylor-Clark, T., et al., Pulm. Pharm. Ther., 2008, 21:455-460). Aunque el papel del H4R no puede descartarse, este mecanismo mediado por el antagonista de H3R en la descongestion nasal ciertamente ha captado 15 la atencion de los cientfficos de Pfizer Inc. En fechas recientes, ha comenzado el reclutamiento de pacientes para un ensayo clmico de fase II para ensayar un antagonista de H3R (PF-03654746, estructura no publicada) como un nuevo descongestor nasal en pacientes con rinitis alergica estacional. En GSK se esta buscando un estrategia de diana dual, y actualmente se estan reclutando pacientes para ensayar un antagonista de H1/H3 sistemico (GSK835726, estructura no publicada) para la rinitis alergica estacional en un ensayo clmico de fase I. 20 Recientemente se ha completado un segundo ensayo de fase I con otro antagonista de H1/H3 (GSK1004723, estructura no publicada) para la administracion intranasal para tratar la rinitis. Con estos compuestos, el modo de accion de los antagonistas de H1R clasicos se combina con el beneficio clmico potencial de una descongestion nasal anadida por el bloqueo de H3R. El papel sinergico de H1R y H3R se ha demostrado en experimentos in vivo realizados en Schering-Plough. A la vista del papel de H4R en la rinitis alergica, tambien pueden considerarse otros 25 paradigmas de tratamiento potenciales, tales como la combinacion de la actividad antagonista/agonista inverso de H1/H4, H3/H4 o incluso H1/H3/H4 en la misma molecula.
El documento W02008/003702 describe compuestos que interaccionan con el receptor H4 de histamina y que pueden ser utiles para tratar o prevenier trastornos y afecciones mediados por el receptor H4 de histamina, por ejemplo, la inflamacion, con la siguiente formula:
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en la que Q es CR1 o N; X es CR2 o N, con la condicion de que Q y X no son ambos N; Y es CR3 o N; Z es CH o N; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente H, F, Cl, Br, I o un grupo hidrocarbonado que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos; y R7 es un radical heterodclico que incluye uno o mas atomos de N; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables o solvatos.
35 El documento 2010/030757 se refiere a compuestos y metodos que pueden utilizarse como inhibidores de HiR y/o H4R para el tratamiento o la prevencion de enfermedades inflamatorias, autoinmunologicas, alergicas y oculares.
Se han descubierto nuevos compuestos y composiciones, algunas de las cuales se ha descubierto que inhiben el receptor de tipo 4 de histamina (H4R), junto con metodos para sintetizar y usar los compuestos, que incluyen metodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de histamina en un paciente mediante la 40 administracion de los compuestos.
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el anillo que comprende X1-X5 es aromatico;
X1 y X5 se eligen independientemente de C, CH y N;
X2 se elige de [C(R6)(R7)], NR8, O y S;
X3 se elige de [C(R9)(R10)], NR11, O, y S;
X4 se elige de [C(R12)(R13)], NR14, O y S;
X6 se elige de CR18 y N;
X7 se elige de CR19 y N;
Y se elige de un enlace, alquilo inferior, alcoxi inferior, OR , NR R , y aminoalquilo inferior;
Y2 se elige de un enlace, alquilo inferior, alcoxi inferior, OR20, NR21R22, S, C(O)NH2, C(O)NHR23, C(O)NR23R24 y aminoalquilo inferior;
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido cuando Y1 es un enlace; y
1 15 16 17
inexistente cuando Y se elige de OR , NR R , alquilo inferior, alcoxi inferior, o aminoalquilo inferior;
R2 se elige de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
fi T Q in 10 -d o 4R 1Q
R, R, R, R, R, R, R, y R se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
O -d -d A A
R , R , y R se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R15, R16, R20, y R21 se eligen independientemente de aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eter, heterocicloalquilo, (alquil inferior)aminoheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R17 y R22 se eligen independientemente de hidrogeno, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eter, heterocicloalquilo, (alquil inferior)aminoheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
Ciertos compuestos descritos en la presente pueden poseer una actividad inhibidora de receptores de histamina util, y pueden utilizarse para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o un trastorno en el que el H4R desempena un papel activo. Asf, en un aspecto amplio, ciertas realizaciones tambien proporcionan composiciones farmaceuticas
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que comprenden uno o mas compuestos descritos en la presente, junto con un vetnculo farmaceuticamente aceptable, as^ como metodos para fabricar y utilizar los compuestos y las composiciones. Ciertas realizaciones proporcionan metodos para inhibir H4R. Tambien se proporciona el uso de ciertos compuestos descritos en la presente para su uso para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mejorado por la inhibicion de H4R.
En ciertas realizaciones descritas en la presente, al menos dos de X1-X7 son heteroatomos del anillo.
En ciertas realizaciones descritas en la presente:
X7 es N;
X6 es CR18; y
Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace.
En la presente tambien se describen compuestos de formula estructural (II), o una de sus sales, en la que:
imagen3
X1 y X5 se eligen independientemente de C y N;
X2 se elige de [C(R6)(R7)], y NR8;
X3 se elige de [C(R9)(R10)], y NR11;
X4 se elige de [C(R12)(R13)], y NR14;
R1 se elige de arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 se elige de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R6, R7, R9, R10, R12, y R13 se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
O A A A A
R , R , y R se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones descritas en la presente:
X7 es CR19;
X6 es N; y
Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace.
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imagen4
X1 y X5 se eligen independientemente de C y N;
X2 se elige de [C(R6)(R7)], y NR8;
X3 se elige de [C(R9)(R10)], y NR11;
X4 se elige de [C(R12)(R13)], y NR14;
R1 se elige de arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R se elige de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R6, R7, R9, R10, R12, y R13 se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
O A A A A
R , R , y R se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones descritas en la presente:
X7 es CR19;
X6 es CR18; y
Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace.
En la presente tambien se describen compuestos de formula estructural (IV), o una de sus sales, en la que:
imagen5
X1 y X5 se eligen independientemente de C y N;
X2 se elige de [C(R6)(R7)], y NR8;
X3 se elige de [C(R9)(R10)], y NR11;
X4 se elige de [C(R12)(R13)], y NR14;
R1 se elige de arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R6, R7, R9, R10, R12, y R13 se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, 5 ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Q ^ A A
R , R , y R se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar 10 opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones:
X3 se elige de [C(R9)(R10)], y NR11;
R10 se elige de inexistente, hidrogeno, y alquilo inferior; y
R18 y R19 se eligen independientemente de inexistente, alquilo inferior, e hidrogeno.
15 En la presente tambien se describen compuestos de formula estructural (V), o una de sus sales, en la que:
imagen6
X1 y X5 se eligen independientemente de C y N;
X2 se elige de [C(R6)(R7)], y NR8;
X3 se elige de [C(R9)(R10)], y NR11;
20 X4 se elige de [C(R12)(R13)], y NR14;
R1 se elige de arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 se elige de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
25 R6, R7, R9, R10, R12, y R13 se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Q ^ A A
R , R , y R se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, 30 perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
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imagen7
o una de sus sales, en la que:
X1 y X5 se eligen independientemente de C y N;
X2 se elige de [C(R6)(R7)], NR8, O y S;
X3 se elige de [C(R9)(R10)], y NR11;
X4 se elige de [C(R12)(R13)], NR14, O y S;
R1 se elige de arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 se elige de arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R6, R7, R9, R12, y R13 se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R10 se elige de inexistente, hidrogeno, y alquilo inferior;
O A A A A
R , R , y R se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, C-amido, carboxilo, acilo, hidroxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R18 se elige de alquilo inferior e hidrogeno.
En ciertas realizaciones:
R1 se elige de fenilo, heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros, cicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 se elige de fenilo, cicloalquilo monodclico de 5 a 7 miembros, heterocicloalquilo monodclico de 5 a 7 miembros, heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
fi Q A A A'y -d O A A
En ciertas realizaciones, R, R, R , R , R , y R se eligen independientemente de inexistente e hidrogeno.
En ciertas realizaciones, los compuestos de formula I tienen una estructura que se elige de:
imagen8
en la que:
R25 se elige de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, 5 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
todos los demas grupos son como se describe en la formula I.
En ciertas realizaciones, los compuestos de formula I tienen una estructura que se elige de:
imagen9
10 en la que:
R1 se elige de fenilo, heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros, cicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 se elige de arilo, cicloalquilo monodclico, heterocicloalquilo monodclico y heteroarilo monodclico, cualquiera de
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R7 y R9 se eligen independientemente de inexistente, hidrogeno, alquilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R25 se elige de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, los compuestos de formula I tienen una estructura que se elige de:
imagen10
en la que:
R2 se elige de arilo, cicloalquilo monodclico, heterocicloalquilo monodclico y heteroarilo monodclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R25 se elige de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R26 y R27 se eligen independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, amido, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R26 y R27, junto con el nitrogeno al cual estan unidos, pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo o un heteroarilo, cualquiera de los cuales esta unido a traves de un nitrogeno del anillo al nucleo central y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, los compuestos de formula I tienen una estructura que se elige de:
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imagen11
en la que:
A se elige de un heterocicloalquilo monodclico y un heteroarilo monodclico, cualquiera de los cuales esta unido a traves de un nitrogeno del anillo al nucleo central y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 se elige de alquilo, fenilo, cicloalquilo monodclico, heterocicloalquilo monodclico y heteroarilo monodclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R25 se elige de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, amino, aminoalquilo, amido, carboxilo, acilo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, A tiene de cuatro a siete miembros.
En ciertas realizaciones, R25 se elige de hidrogeno y metilo.
En ciertas realizaciones:
X2 se elige de [C(R6)(R7)], y NR8;
X4 se elige de [C(R12)(R13)], y NR14;
R2 se elige de heterocicloalquilo monodclico de 5 a 7 miembros, fenilo, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R18 se elige de metilo e hidrogeno.
En ciertas realizaciones, R2 se elige de fenilo, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piridazina, pirimidina, y pirazina.
En ciertas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones:
X1 es N;
X2 es NR8;
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X4 es NR14;
X5es N; y
R9 se elige de inexistente, hidrogeno, alquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, acilo, perhaloalquilo, amino, aminoalquilo, hidroxi, ciano, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En la presente tambien se describen compuestos de formula estructural (VI):
imagen12
o una de sus sales, en la que:
R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y
R2 se elige de heterocicloalquilo monodclico de 5 a 7 miembros, fenilo, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R9 se elige de inexistente, hidrogeno, y alquilo inferior.
En ciertas realizaciones:
X1 es N;
X2 se elige de [C(R6)(R7)], y NR8;
X4 es NR14;
X5 es C;
R1 se elige de fenilo, heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros, cicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y
R2 se elige de heterocicloalquilo monodclico de 5 a 7 miembros, fenilo, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En la presente tambien se describen compuestos de formula estructural (VII):
imagen13
o una de sus sales, en la que:
R1 se elige de fenilo, heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros, cicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 se elige de fenilo, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piridazina, pirimidina, y pirazina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R9 se elige de hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, haloalquilo inferior, amino inferior, aminoalquilo
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En ciertas realizaciones:
R1 se elige de piperazina y azetidina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos de alquilo inferior y amino inferior;
R2 se elige de fenilo, furano, tiofeno, y tiazol, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos de halogeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, ciano, amino inferior, hidroxi, y nitro.
En la presente tambien se describen compuestos de formula estructural (VIII):
imagen14
o una de sus sales, en la que:
R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R2 se elige de heterocicloalquilo monodclico de 5 a 7 miembros, fenilo, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos de halogeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, ciano, amino inferior, hidroxi, y nitro; y
R7 se elige de hidrogeno, alquilo, alcoxi, halogeno, haloalquilo, acilo, perhaloalquilo, aminoalquilo, hidroxi, ciano, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En la presente tambien se proporcionan compuestos de formula estructural (IX):
imagen15
o una de sus sales, en la que:
R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y
R2 se elige de heterocicloalquilo monodclico de 5 a 7 miembros, fenilo, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos de halogeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, ciano, amino inferior, hidroxi, y nitro.
En la presente tambien se proporcionan compuestos de formula estructural (X):
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o una de sus sales, en la que:
imagen16
A se elige de un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros y un heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales esta unido a traves de un nitrogeno del anillo al nucleo central y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R se elige de fenilo, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piridazina, pirimidina, y pirazina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En la presente tambien se proporcionan compuestos de formula estructural (XI):
imagen17
o una de sus sales, en la que:
X8 se elige de CH y N;
m y n son cada uno un numero entero elegido de 1 y 2;
R2 se elige de fenilo, furano, tiofeno, y tiazol, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos de halogeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, ciano, amino inferior, hidroxi, y nitro; y
R24 se elige de hidrogeno, amino, y alquilo inferior.
En ciertas realizaciones:
X8 es CH;
m y n son cada uno 1; y
R24 se elige de hidrogeno, amino, y alquilo inferior.
En ciertas realizaciones, R24 es amino.
En ciertas realizaciones, R24 es NHCH3.
En ciertas realizaciones:
X8 es N;
m y n son cada uno 2; y
R24 se elige de hidrogeno y alquilo inferior.
En ciertas realizaciones, R24 se elige de hidrogeno y metilo.
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En ciertas realizaciones, R24 es metilo.
En ciertas realizaciones proporcionadas en la presente:
R2 se elige de fenilo, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piridazina, pirimidina, y pirazina.
En la presente tambien se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun se indica en la presente, junto con un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
En la presente tambien se proporciona una composicion farmaceutica, que comprende:
a. un compuesto, segun se indica en la presente;
b. otro agente terapeutico; y
c. uno o mas vehuculos o adyuvantes farmaceuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones, el otro agente terapeutico es un antagonista de H1R.
En ciertas realizaciones, el antagonista de HiR se elige de acrivastina, alcaftadina, antazolina, azelastina, bromazina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, desloratidina, difenhidramina, difenilpiralina, ebastina, emedastina, epinastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, levocabastina, levocetirizina, loratidina, metdilazina, mizolastina, prometazina, olopatadina, y triprolidina.
En ciertas realizaciones, el otro agente terapeutico es un antagonista de H3R.
antagonista y un antagonista de HiR.
En ciertas realizaciones, el otro agente terapeutico es un corticosteroide intranasal.
En ciertas realizaciones, el corticosteroide intranasal se elige de fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona y ciclesonida.
En la presente tambien se describe un metodo de tratamiento de una enfermedad mediada por H4R que comprende la administracion, a un paciente que lo necesite, de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, segun se indica en la presente.
En ciertas realizaciones descritas en la presente, dicho tratamiento es sistemico.
En ciertas realizaciones, dicha administracion es topica.
En ciertas realizaciones, dicha enfermedad se elige de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunologica, un trastorno alergico, y un trastorno ocular.
En ciertas realizaciones, la enfermedad se elige de prurito, eccema, dermatitis atopica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), rinitis alergica, rinitis no alergica, rinosinusitis, inflamacion nasal, congestion nasal, congestion de senos, inflamacion otica, ojo seco, inflamacion ocular, conjuntivitis alergica, conjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis vernal, y conjuntivitis papilar gigante.
En ciertas realizaciones, dicha administracion topica es a la piel.
En ciertas realizaciones, dicha administracion topica es al ojo.
En ciertas realizaciones, dicha administracion topica es intranasal, otica, o mediante inhalacion.
En la presente tambien se describe un metodo de inhibicion de H4R que comprende poner en contacto H4R con un compuesto, segun se indica en la presente.
En ciertas realizaciones, el contacto de H4R con un compuesto, segun se describe en la presente, provoca una inhibicion que no es competitiva con la histamina.
En la presente tambien se describe un metodo de tratamiento del dolor o la inflamacion que resulta de una cirugfa de cataratas, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, segun se indica en la presente.
En la presente tambien se describe un metodo de tratamiento de una enfermedad mediada por H4R que comprende la administracion de:
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35
40
45
50
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una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, segun se indica en la presente; y otro agente terapeutico.
En la presente tambien se describe un metodo para lograr un efecto en un paciente, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, segun se indica en la presente, en el que el efecto se elige de una reduccion en el numero de celulas cebadas, la inhibicion de la migracion de celulas inflamatorias (por ejemplo, granulocitos, que incluyen eosinofilos, basofilos y neutrofilos, celulas cebadas, linfocitos, y celulas dendnticas) opcionalmente hacia la mucosa nasal, el ofdo, el ojo o un sitio de herida, la reduccion de marcadores de la inflamacion, la reduccion de citoquinas inflamatorias, la reduccion en el acto de rascado, el alivio de los smtomasy/o senales de la congestion nasal de causas alergicas o no alergicas, la disminucion del lagrimeo o el enrojecimiento de los ojos, y la reduccion del dolor ocular.
En la presente tambien se proporciona un compuesto, segun se indica en la presente, para su uso como un medicamento.
En la presente tambien se proporciona un compuesto, segun se indica en la presente, para su uso en la fabricacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mejorado por la inhibicion de H1R y/o H4R.
Tal como se emplean en la presente, los siguientes terminos y expresiones tienen los significados indicados.
Cuando se describen intervalo de valores y se emplea la indicacion “de ni . . . a n2”, en la que ni y n2 son los numeros, entonces, a menos que se indique lo contrario, esta indicacion pretende incluir a los propios numeros y al intervalo entre ambos. Este intervalo puede ser de numeros enteros o continuo entre los valores finales, incluyendo estos. Como ejemplo, el intervalo “de 2 a 6 carbonos” pretende incluir dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, puesto que los carbonos vienen en unidades de numeros enteros. Como ejemplo, comparese con el intervalo “de 1 a 3 |jM (micromolar),” que pretende incluir 1 jM, 3 jM, y todos los valores entre cualquiera de las cifras significativas (por ejemplo, 1,255 jM, 2,1 jM, 2,9999 jM, etc.).
El termino “aproximadamente,” tal como se emplea en la presente, pretende calificar los valores numericos que modifica, indicando que dicho valor es variable dentro de un margen de error. Cuando no se indica ningun margen de error concreto, tal como una desviacion estandar de un valor promedio indicado en un cuadro o una tabla de datos, debe entenderse que el termino “aproximadamente” significa el intervalo que incluina el valor indicado y tambien el intervalo que surgina al redondear, hacia arriba o hacia abajo, esa cifra, tomando en cuenta las cifras significativas.
El termino “acilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otro resto en el que el atomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo “acetilo” se refiere a un grupo -C(O)CH3 . Un grupo “alquilcarbonilo” o “alcanoflo” se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular matriz a traves de un grupo carbonilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoflo y aroMo.
El termino “alquenilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o mas dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 atomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquenilo comprende de 2 a 6 atomos de carbono. El termino “alquenileno” se refiere a un sistema de dobles enlaces carbono-carbono unido en dos o mas posiciones, tal como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2- metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el termino “alquenilo” puede incluir grupos “alquenileno”.
El termino “alcoxi,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquil eter, en el que el termino alquilo es como se define a continuacion. Los ejemplos de grupos alquil eter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El termino “alquilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 20 atomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho grupo alquilo comprende de 1 a 10 atomos de carbono. En otras realizaciones, dicho grupo alquilo comprende de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, segun se define en la presente. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El termino “alquileno,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alifatico saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o de cadena ramificada unido en dos o mas posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se indique lo contrario, el termino “alquilo” puede incluir grupos “alquileno”.
El termino “alquilamino,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molecula matriz a traves de un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden ser mono- o dialquilados, y forman grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino,
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N,N-etilmetilamino y similares.
El termino “alquilideno,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquenilo en el que un atomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al cual esta unido el grupo alquenilo.
El termino “alquiltio,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquil tioeter (R-S-), en el que el termino alquilo se definio anteriormente y en el que el azufre puede estar monooxidado o doblemente oxidado. Los ejemplos de grupos alquil tioeter adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metansulfonilo, etansulfinilo y similares.
El termino “alquinilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o mas triples enlaces y que contiene de 2 a 20 atomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho grupo alquinilo comprende de 2 a 6 atomos de carbono. En otras realizaciones, dicho grupo alquinilo comprende de 2 a 4 atomos de carbono. El termino “alquinileno” se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido en dos posiciones, tal como etinileno (-C:::C-, -CEC-). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo y similares. A menos que se indique lo contrario, el termino “alquinilo” puede incluir grupos “alquinileno”.
Los terminos “amido” y “carbamono,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren a un grupo amino, segun se describe a continuacion, unido al resto de la molecula matriz a traves de un grupo carbonilo, o viceversa. El termino “C-amido”, tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo -C(=O)-NR2, siendo R como se define en la presente. El termino “N-amido”, tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo RC(=O)NH-, siendo R como se define en la presente. El termino “acilamino”, tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, incluye un grupo acilo unido al resto matriz a traves de un grupo amino. Un ejemplo de un grupo “acilamino” es acetilamino (CHaC(O)NH-).
El termino “amino,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a -NRR', en el que R y R' se eligen independientemente de hidrogeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar, a su vez, opcionalmente sustituido. Ademas, R y R' pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo, y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El termino “arilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un sistema aromatico carbodclico que contiene uno, dos o tres anillos, en el que dichos sistemas de anillos polidclicos estan condensados entre sf. El termino “arilo” incluye grupos aromaticos, tales como fenilo, naftilo, antracenilo, y fenantrilo.
Los terminos “arilalquenilo” o “aralquenilo,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren a un grupo arilo unido al resto de la molecula matriz a traves de un grupo alquenilo.
Los terminos “arilalcoxi” o “aralcoxi,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren a un grupo arilo unido al resto de la molecula matriz a traves de un grupo alcoxi.
Los terminos “arilalquilo” o “aralquilo,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren a un grupo arilo unido al resto de la molecula matriz a traves de un grupo alquilo.
Los terminos “arilaquinilo” o “aralquinilo,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren a un grupo arilo unido al resto de la molecula matriz a traves de un grupo alquinilo.
Los terminos “arilalcanoflo” o “aralcanoflo” o “arono,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren a un grupo acilo derivado de un acido alcancarboxflico sustituido con arilo, tal como benzoflo, naftoflo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinnamoflo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4- clorohidrocinnamoflo, y similares.
El termino "ariloxi", tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo arilo unido al resto de la molecula matriz a traves de un oxi.
Los terminos “benzo” y “benz,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren al grupo divalente C6H4= derivado del benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y benzimidazol.
El termino “carbamato,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un ester de acido carbamico (-NHCOO-) que puede estar unido al resto de la molecula matriz a traves del extremo de nitrogeno o de acido, y que puede estar opcionalmente sustituido segun se define en la presente.
El termino “O-carbamilo”, tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo - OC(O)NRR', siendo R y R' como se define en la presente.
El termino “N-carbamilo”, tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo a ROC(O)NR'-, siendo R y R' como se define en la presente.
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El termino “carbonilo,” tal como se emplea en la presente, cuando esta solo incluye formilo [-C(O)H] y cuando esta en combinacion es un grupo -C(O)-.
Los terminos “carboxilo” o “carboxi,” tal como se emplean en la presente, se refieren a -C(O)OH o al correspondiente anion “carboxilato”, tal como esta en una sal de acido carbox^lico. Un grupo “O-carboxi” se refiere a un grupo RC(O)O-, siendo R como se define en la presente. Un grupo “C-carboxi” se refiere a grupos -C(O)OR, siendo R como se define en la presente.
El termino “ciano,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a -CN.
El termino “cicloalquilo” o, como alternativa, “carbociclo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo monodclico, bidclico o tridclico saturado o parcialmente saturado, en el que cada resto dclico contiene de 3 a 12 atomos de carbono como miembros del anillo y que opcionalmente puede ser un sistema de anillos benzocondensado que esta opcionalmente sustituido segun se define en la presente. En ciertas realizaciones, dicho cicloalquilo comprendera de 5 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, adamantilo y similares. “Bidclico” y “tridclico”, tal como se emplean en la presente, pretenden incluir ambos sistemas de anillos fusionados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, asf como de tipo multidclico (multicentricos) saturados o parcialmente insaturados. Este ultimo tipo de isomero se ejemplifica, en general, por biciclo[1,1,1]pentano, alcanfor, adamantano, y biciclo[3,2,1]octano.
El termino “ester,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo carboxi que conecta dos restos unidos por sus atomos de carbono.
El termino “eter,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo oxi que conecta dos restos unidos por sus atomos de carbono.
Los terminos “halo” o “halogeno,” tal como se emplean en la presente, solos o en combinacion, se refieren a fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “haloalcoxi,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto de la molecula matriz a traves de un atomo de oxfgeno.
El termino “haloalquilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo que tiene el significado definido anteriormente, en el que uno o mas hidrogenos estan reemplazados por un halogeno. De modo espedfico, incluye grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un grupo monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un atomo de yodo, bromo, cloro o fluor dentro del grupo. Los grupos dihalo- y polihaloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halogeno o una combinacion de diferentes grupos halogeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. “Haloalquileno” se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o mas posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) y similares.
El termino “heteroalquilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo hidrocarbonado estable de cadena lineal o de cadena ramificada o dclico, o sus combinaciones, totalmente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturacion, que consiste en el numero mencionado de atomos de carbono y de uno a tres heteroatomos elegidos de O, N, y S, y en el que los atomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroatomo o heteroatomos O, N y S pueden estar situados en cualquier posicion interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroatomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El termino “heteroarilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un anillo heteromonodclico insaturado de 3 a 7 miembros, o un sistema de anillos monodclico, bidclico o tridclico condensados, o un sistema de anillos tridclico en el que al menos uno de los anillos condensados es aromatico, y contiene al menos un atomo seleccionado de O, S, y N. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprendera de 5 a 7 atomos de carbono. El termino tambien incluyen grupos polidclicos condensados, en los que los anillos heterodclicos estan condensados con anillos de arilo, en los que los anillos de heteroarilo estan condensados con otros anillos de heteroarilo, en los que los anillos de heteroarilo estan condensados con anillos de heterocicloalquilo, o en los que los anillos de heteroarilo estan condensados con anillos de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los ejemplos de grupos heterodclicos tridclicos incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Los terminos “heterocicloalquilo” y, de modo intercambiable, “heterociclo,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren cada uno a un grupo heterodclico monodclico, bidclico o tric^clico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado que contiene al menos un heteroatomo como miembro del anillo, en el que cada uno de dichos heteroatomos puede elegirse independientemente de nitrogeno, ox^geno y azufre. En 5 ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprendera de 1 a 4 heteroatomos como miembros del anillo. En otras realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprendera de 1 a 2 heteroatomos como miembros del anillo. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprendera de 3 a 8 miembros del anillo en cada anillo. En otras realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprendera de 3 a 7 miembros del anillo en cada anillo. En ciertas otras realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprendera de 5 a 6 miembros del anillo en cada anillo. “Heterocicloalquilo” 10 y “heterociclo” pretenden incluir sulfonas, sulfoxidos, N-oxidos de miembros del anillo de nitrogeno terciario, y sistemas de anillos carbodclicos condensados y benzocondensados; ademas, ambos terminos tambien incluyen sistemas en los que el anillo de heterociclo esta condensado con un grupo arilo, segun se define en la presente, o un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinnolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, 15 benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo,
piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, y similares. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos, a menos que se prohfba espedficamente.
El termino “hidrazinilo”, tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace sencillo, es decir, -N-N-.
20 El termino “hidroxi,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a -OH.
El termino “hidroxialquilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto de la molecula matriz a traves de un grupo alquilo.
El termino “imino,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a =N-.
El termino “iminohidroxi,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a =N(OH) y 25 =N-O-.
La expresion “en la cadena principal” se refiere a la cadena de atomos de carbono contigua o adyacente mas larga que comienza en el punto de union de un grupo a los compuestos de cualquiera de las formulas descritas en la presente.
El termino “isocianato” se refiere a un grupo -NCO.
30 El termino “isotiocianato” se refiere a un grupo -NCS.
La expresion “cadena lineal de atomos” se refiere a la cadena de atomos lineal mas larga seleccionados independientemente de carbono, nitrogeno, oxfgeno y azufre.
El termino “inferior,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, si no se define espedficamente de otro modo, significa que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, ambos inclusive.
35 La expresion “arilo inferior,” tal como se emplea en la presente, por sf sola o en combinacion, significa fenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido segun se proporciona.
La expresion “heteroalquilo inferior,” tal como se emplea en la presente, por sf sola o en combinacion, se refiere a un grupo hidrocarbonado estable de cadena lineal o de cadena ramificada o dclico, o sus combinaciones, totalmente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturacion, que consiste en uno a seis atomos, en el que uno a tres 40 pueden ser pueden ser heteroatomos elegidos de O, N, y S, y el resto de los atomos son carbono. Los atomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroatomo o heteroatomos O, N y S pueden estar situados en cualquier posicion interior o terminal del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroatomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2- NH-OCH3.
45 La expresion “heteroarilo inferior,” tal como se emplea en la presente, por sf sola o en combinacion, significa 1) un heteroarilo monodclico que comprende cinco o seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro de dichos miembros pueden ser heteroatomos seleccionados de O, S, y N, o 2) un heteroarilo bidclico, en el que cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros del anillo, comprendiendo entre ellos de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de O, S, y N.
50 La expresion “cicloalquilo inferior,” tal como se emplea en la presente, por sf sola o en combinacion, significa un cicloalquilo monodclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden estar insaturados. Los ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
La expresion “heterocicloalquilo inferior,” tal como se emplea en la presente, por sf sola o en combinacion, significa
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un heterocicloalquilo monodclico que tiene entre tres y seis miembros del anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroatomos seleccionados de O, S, y N. Los ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden estar insaturados.
La expresion “amino inferior,” tal como se emplea en la presente, por sf sola o en combinacion, se refiere a -NRR', en el que R y R' se eligen independientemente de hidrogeno, alquilo inferior, y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Ademas, el R y R' del grupo amino inferior pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El termino “mercaptilo”, tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo RS-, siendo R como se define en la presente.
El termino “nitro,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a -NO2.
Los terminos “oxi” u “oxa,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren a -O-.
El termino “oxo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a =O.
El termino “perhaloalcoxi” se refiere a un grupo alcoxi en el que todos los atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de halogeno.
El termino “perhaloalquilo”, tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo en el que todos los atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de halogeno.
Los terminos y la expresion “sulfonato,” “acido sulfonico,” y “sulfonico,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren al grupo -SO3H y su anion, puesto que se emplea el acido sulfonico en la formacion de sales.
El termino “sulfanilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a -S-.
El termino “sulfinilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a -S(O)-.
El termino “sulfonilo,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a -S(O)2-.
El termino “N-sulfonamido” se refiere a un grupo RS(=O)2NR'-, siendo R y R' como se define en la presente.
El termino “S-sulfonamido” se refiere a un grupo -S(=O)2NRR', siendo R y R' como se define en la presente.
Los terminos “tia” y “tio,” tal como se emplean en la presente, por sf solos o en combinacion, se refieren a un grupo - S- o un eter en el que el oxfgeno esta reemplazado por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, concretamente sulfinilo y sulfonilo, se incluyen en la definicion de tia y tio.
El termino “tiol,” tal como se emplea en la presente, por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo -SH.
El termino “tiocarbonilo,” tal como se emplea en la presente, cuando esta solo incluye tioformilo -C(S)H y cuando esta en combinacion es un grupo -C(S)-.
El termino “N-tiocarbamilo” se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, siendo R y R' como se define en la presente.
El termino “O-tiocarbamilo” se refiere a un grupo -OC(S)NRR', siendo R y R' como se define en la presente.
El termino “tiocianato” se refiere a un grupo -CNS.
Cualquier definicion en la presente puede emplearse en combinacion con cualquier otra definicion para describir un grupo estructural compuesto. Por convencion, el elemento final de cualquiera de estas definiciones es el que se une a la molecula matriz. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representa un grupo alquilo unido a la molecula matriz a traves de un grupo amido, y el termino alcoxialquilo representa un grupo alcoxi unido a la molecula matriz a traves de un grupo alquilo.
Cuando un grupo se define como “inexistente,” esto significa que dicho grupo esta ausente.
La expresion “opcionalmente sustituido” significa que el grupo precedente puede estar sustituido o no sustituido. Cuando esta sustituido, los sustituyentes de un grupo “opcionalmente sustituido” pueden incluir, sin limitacion, uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o un conjunto de grupos indicados en particular, por sf solos o en combinacion: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoflo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiester inferior, carboxamido inferior, ciano,
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hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, acido sulfonico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior, y urea inferior. Dos sustituyentes pueden unirse entre sf para formar un anillo carbodclico o heterodclico condensado de cinco, seis o siete miembros que incluye de cero a tres heteroatomos, por ejemplo, que forman metilendioxi o etilendioxi. Un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (por ejemplo, -CH2CH3), totalmente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, - CH2CH2F) o sustituido a un nivel en cualquier punto entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, - CH2CF3). Cuando los sustituyentes se indican sin descripcion en cuanto a la sustitucion, se incluyen las formas sustituidas y no sustituidas. Cuando un sustituyente se indica como “sustituido,” se pretende indicar espedficamente la forma sustituida. Ademas, pueden definirse diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto concreto, si es necesario; en estos casos, la sustitucion opcional sera como se define, y a menudo aparece inmediatamente despues de la expresion “opcionalmente sustituido con.”
El termino R o el termino R', cuando aparece por sf solo y sin una indicacion numerica, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un resto elegido de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Debe entenderse que estos grupos R y R' estan opcionalmente sustituidos, segun se define en la presente. Cuando un grupo R presenta o no una indicacion numerica, debe entenderse que cada grupo R, que incluye R, R' y Rn, en el que n = (1, 2, 3, . . . n), cada sustituyente y cada termino son independientes entre sf en terminos de seleccion de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente o termino (por ejemplo, arilo, heterociclo, R, etc.) aparece mas de una vez en una formula o estructura generica, su definicion cada vez que aparece es independiente de la definicion de cualquier otra aparicion. Los expertos en la tecnica reconoceran tambien que ciertos grupos pueden estar unidos a la molecula matriz o pueden ocupar una posicion en una cadena de elementos desde cualquier extremo segun se indique. Asf, y solo como ejemplo, un grupo asimetrico, tal como -C(O)N(R)-, puede estar unido al resto matriz a traves del carbono o del nitrogeno.
Existen centros asimetricos en los compuestos descritos en la presente. Estos centros se indican con los sfmbolos “R” o “S,” dependiendo de la configuracion de sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invencion incluye todas las formas isomeras estereoqmmicas, que incluyen las formas diastereomeras, enantiomeras y epfmeras, asf como los d-isomeros y los l-isomeros, y sus mezclas. Pueden prepararse los estereoisomeros individuales de los compuestos de forma sintetica a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contengan centros quirales, o mediante la preparacion de mezclas de productos enantiomericos seguido de una separacion, tal como la conversion en una mezcla de diastereomeros seguido de la separacion o recristalizacion, tecnicas cromatograficas, separacion directa de los enantiomeras en columnas cromatograficas quirales, o cualquier otro metodo apropiado conocido en la tecnica. Los compuestos de partida de una estereoqmmica concreta estan disponibles en el mercado o pueden prepararse y resolverse mediante tecnicas conocidas en la tecnica. Ademas, los compuestos descritos en la presente pueden existir como isomeros geometricos. La presente invencion incluye todos los isomeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), asf como sus mezclas apropiadas. Ademas, los compuestos pueden existir como tautomeros; la invencion incluye todas los isomeros tautomericos. Ademas, los compuestos descritos en la presente pueden existir en forma no solvatada y en forma solvatada con disolventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El termino “enlace” se refiere a un enlace covalente entre dos atomos, o dos restos cuando los atomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser sencillo, doble o triple, a menos que se indique lo contrario. Una lrnea discontinua entre dos atomos en el dibujo de una molecula indica que un enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posicion.
El termino “enfermedad”, tal como se emplea en la presente, pretende ser sinonimo, en general, y se emplea de modo intercambiable con los terminos “trastorno” y “afeccion” (como en un trastorno medico), ya que todos reflejan una condicion anomala del cuerpo humano o animal o de una de sus partes, que dificulta el funcionamiento normal, se manifiesta generalmente por medio de senales y smtomas distintivos, y provoca que el ser humano o el animal tenga una menor duracion o calidad de vida.
La expresion “terapia de combinacion” significa la administracion de dos o mas agentes terapeuticos para tratar una afeccion o trastorno terapeutico descrito en la presente descripcion. Esta administracion incluye la coadministracion de estos agentes terapeuticos de una manera sustancialmente simultanea, tal como en una unica capsula que incluya una proporcion fija de ingredientes activos, o en multiples capsulas distintas para cada ingrediente activo. Ademas, esta administracion tambien incluye el uso de cada tipo de agente terapeutico de una manera secuencial. En cada caso, el regimen de tratamiento proporcionara efectos beneficiosos de la combinacion de farmacos en el tratamiento de las afecciones o los trastornos descritos en la presente.
El termino “inhibicion” (y, por extension, “inhibidor”), tal como se emplea en la presente, incluye todas las formas de inhibicion de una protema funcional (enzima, quinasa, receptor, canal, etc., por ejemplo), que incluyen el antagonismo neutro, el agonismo inverso, la inhibicion competitiva, y la inhibicion no competitiva (tal como la inhibicion alosterica). La inhibicion puede mencionarse en terminos de una IC50, definida a continuacion. Los compuestos descritos en la presente pueden ser antagonistas alostericos de H4R que no sean competitivos con la
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histamina. Ademas, los compuestos descritos en la presente pueden ser agonistas en una especie y antagonistas en otra. Los metodos son conocidos en la tecnica, se describen en la presente y pueden ser adaptados por los expertos en la tecnica para determinar si un compuesto es, por ejemplo, un antagonista de H4R adecuado en una especie de interes.
En ciertas realizaciones, en la presente se emplea “inhibidor de H1R” para indicar un compuesto que muestra una IC50 con respecto al receptor de tipo 1 de histamina de no mas de aproximadamente 100 jM, y mas generalmente no mas de aproximadamente 50 jM, medido en los ensayos basados en celulas de receptores de histamina in vitro descritos en general a continuacion.
De modo similar, en la presente se emplea “inhibidor de H3R” para indicar un compuesto que muestra una IC50 con respecto al receptor de tipo 3 de histamina de no mas de aproximadamente 100 jM, y mas generalmente no mas de aproximadamente 50 jM, medido en los ensayos basados en celulas de receptores de histamina in vitro descritos en general a continuacion.
Tambien de modo similar, en la presente se emplea “inhibidor de H4R” para indicar un compuesto que muestra una IC50 con respecto al receptor de tipo 4 de histamina de no mas de aproximadamente 100 jM, y mas generalmente no mas de aproximadamente 50 jM, medido en los ensayos basados en celulas de receptores de histamina in vitro descritos en general a continuacion.
En la presente se emplea “inhibidor de H1/H4 ” para indicar un compuesto que muestra una IC50 con respecto al receptor de tipo 1 de histamina y al receptor de tipo 4 de histamina de no mas de aproximadamente 100 jM, y mas generalmente no mas de aproximadamente 50 jM, medido en los ensayos basados en celulas de receptores de histamina in vitro descritos en general a continuacion; no es necesario que la cantidad de inhibicion sea equivalente en cada receptor, pero no de debe ser insignificante.
En ciertas realizaciones, tales como, por ejemplo en el caso de un protocolo de ensayo de union de ligandos in vitro, la “IC50” es la concentracion de compuesto requerida para desplazar un ligando natural o un patron de referencia hasta un nivel semimaximo. En otras realizaciones, tales como, por ejemplo en el caso de ciertos protocolos celulares o in vivo que tienen una lectura funcional, la “IC50” es la concentracion de compuesto que reduce la actividad de una protema funcional (por ejemplo, H1R y/o H4R) hasta un nivel semimaximo. En cualquiera de estos escenarios, tambien puede emplearse el termino “EC50”. In vitro o in vivo, “EC50” se refiere a la concentracion de un compuesto necesaria para lograr la mitad del efecto maximo en un ensayo o protocolo, generalmente comparado con un patron de referencia.
Se ha descubierto que ciertos compuestos descritos en la presente presentan actividad inhibidora contra H4R. En ciertas realizaciones, los compuestos mostraran una IC50 con respecto a H4R de no mas de aproximadamente 10 jM; en otras realizaciones, los compuestos mostraran una IC50 con respecto a H4R de no mas de aproximadamente 5 jM; en otras realizaciones, los compuestos mostraran una 1C50 con respecto a H4R de no mas de aproximadamente 1 jM; en otras realizaciones, los compuestos mostraran una IC50 con respecto a H4R de no mas de aproximadamente 200 nM, medida en el ensayo de H4R descrito en la presente.
La expresion “terapeuticamente eficaz” pretende calificar la cantidad de ingredientes activos empleados en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno. Esta cantidad lograra el objetivo de reducir o eliminar dicha enfermedad o trastorno.
La expresion “terapeuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos (o sales, profarmacos, tautomeros, formas bipolares, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritacion ni respuestas alergicas indebidas, presentan una proporcion de beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso previsto.
Tal como se emplea en la presente, la referencia al “tratamiento” de un paciente incluye la profilaxis. El termino “paciente” significa todos los mairnferos, incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El termino “profarmaco” se refiere a un compuesto que se vuelve mas activo in vivo. Ciertos compuestos descritos en la presente tambien pueden existir como profarmacos, tal como se describe en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza, 2003). Los profarmacos de los compuestos descritos en la presente son formas estructuralmente modificadas del compuesto que pueden sufrir con facilidad cambios qmmicos bajo condiciones fisiologicas para proporcionar el compuesto. Ademas, los profarmacos pueden convertirse en el compuesto por medio de metodos qmmicos o bioqmmicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profarmacos pueden convertirse lentamente en un compuesto cuando se colocan en el deposito de un parche transdermico con un reactivo qmmico o enzima adecuado. Los profarmacos a menudo son utiles porque, en algunas situaciones, pueden ser mas faciles de administrar que el compuesto o el farmaco de origen. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles para la administracion oral, mientras que el farmaco de origen no lo esta. El profarmaco tambien puede tener mejor solubilidad en composiciones farmaceuticas frente al farmaco de origen. En la tecnica se conoce una amplia diversidad de derivados de
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profarmacos, tales como los que se basan en la ruptura hidrolftica o la activacion oxidativa del profarmaco. Un ejemplo, sin limitacion, de un profarmaco sena un compuesto que se administra como un ester (el “profarmaco”), pero despues se hidroliza metabolicamente al acido carbox^lico, la entidad activa. Otros ejemplos incluyen derivados de peptidilo de un compuesto.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir como sales terapeuticamente aceptables. La presente invencion incluye los compuestos listados anteriormente en forma de sales, que incluyen sales de adicion de acidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas con acidos organicos e inorganicos. Estas sales de adicion de acidos normalmente seran farmaceuticamente aceptables. Sin embargo, las sales no farmaceuticamente aceptables pueden ser utiles en la preparacion y la purificacion del compuesto en cuestion. Tambien pueden formarse sales de adicion basicas y ser farmaceuticamente aceptables. Para un analisis mas completo de la preparacion y seleccion de sales, remttase a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich., Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).
La expresion “sal terapeuticamente aceptable,” tal como se emplea en la presente, representa sales o formas bipolares de los compuestos descritos en la presente que son solubles o dispersables en agua o en aceite y terapeuticamente aceptables segun se define en la presente. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos o de modo separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con un acido adecuado. Las sales de adicion de acidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, methansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluensulfonate (p-tosilato), y undecanoato. Ademas, los grupos basicos en los compuestos descritos en la presente pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion terapeuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico, bromhudrico, sulfurico y fosforico, y acidos organicos, tales como acido oxalico, maleico, succmico y cftrico. Las sales tambien pueden formarse mediante coordinacion de los compuestos con un ion de metal alcalino o alcalinoterreo. Por tanto, la presente invencion contempla las sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos descritos en la presente y similares.
Las sales de adicion basicas pueden prepararse durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada, tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico o con amoniaco o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapeuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, asf como cationes de aminas cuaternarias no toxicas, tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, /V-metilpiperidina, N- metilmorfolina, diciclohexilamina, procama, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y N,N- dibenciletilendiamina. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de las sales de adicion de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
Aunque es posible administrar los compuestos de la presente invencion como el producto qmmico bruto, tambien es posible presentarlos como una formulacion farmaceutica. Por consiguiente, en la presente se proporcionan formulaciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de ciertos compuestos descritos en la presente, o una o mas de sus sales farmaceuticamente aceptables, esteres, profarmacos, amidas o solvatos, junto con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables para ellos y opcionalmente uno o mas ingredientes terapeuticos distintos. El vehfculo o vehfculos deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no ser perjudiciales para el receptor de esta. La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Cualquiera de las tecnicas, vehfculos y excipientes bien conocidos pueden utilizarse como adecuados y como se entiende en la tecnica, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente pueden fabricarse de cualquier manera conocida en la tecnica, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, disolucion, granulacion, formacion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o compresion convencionales.
Las formulaciones incluyen las que son adecuadas para la administracion oral, parenteral (que incluye subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarticular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosica, transdermica, rectal y topica (que incluye dermal, bucal, sublingual, ocular, intranasal, e intraocular), aunque la via de administracion mas adecuada puede depender, por ejemplo, de la afeccion y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos muy conocidos en la tecnica de la farmacia. Generalmente, estos metodos incluyen la etapa de poner en asociacion un compuesto de la presente invencion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, esteres, amidas, profarmacos o solvatos (“ingrediente activo”) con el vehfculo que constituye uno o mas ingredientes secundarios. En general, las composiciones se preparan poniendo en asociacion,
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de modo uniforme e mtimo, el ingrediente activo con los vehnculos Kquidos o los vehfculos solidos finamente divididos o ambos, y despues, si es necesario, dar forma al producto en la formulacion deseada.
Las formulaciones de los compuestos descritos en la presente adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como capsulas, sellos o comprimidos, que contienen cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o granulos; como una disolucion o una suspension en un lfquido acuoso, un lfquido no acuoso; o como una emulsion lfquida de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite. El ingrediente activo tambien puede presentarse como una inyeccion en embolada, un electuario o una pasta.
Las preparaciones farmaceuticas que pueden utilizarse por via oral incluyen comprimidos, capsulas duras fabricadas de gelatina, asf como capsulas selladas blandas fabricadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos pueden prepararse mediante compresion o moldeado, opcionalmente con uno o mas ingredientes secundarios. Los comprimidos formados por compresion pueden prepararse comprimiendo el ingrediente activo en una maquina adecuada en una forma fluida, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con ligantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte en una maquina adecuada. Los comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o marcados y pueden formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo en su interior. Todas las formulaciones para la administracion oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administracion. Las capsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga, tal como lactosa, ligantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. Ademas pueden anadirse estabilizantes. Los nucleos de las grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este objetivo pueden utilizarse disoluciones concentradas de azucares, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden anadirse tintes o pigmentos a los comprimidos o a los revestimientos de las grageas para su identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Los ejemplos de cargas o diluyentes para su uso en formulaciones farmaceuticas orales, tales como capsulas y comprimidos incluyen, sin limitacion, lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azucar comprimible, celulosa microcristalina (MCC), celulosa en polvo, almidon de mafz, almidon pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, poloxameros, tales como poli(oxido de etileno), e hidroxipropilmetilcelulosa. Las cargas pueden tener moleculas de disolvente complejadas, tal como es el caso en el que la lactosa empleada es lactosa monohidrato. Las cargas tambien pueden estar patentadas, como es el caso de la carga PROSOLV® (disponible en JRS Pharma). PROSOLV es una celulosa microcristalina silicificada opcionalmente de alta densidad patentada, compuesta de 98% de celulosa microcristalina y 2% de dioxido de silicio coloidal. La silicificacion de la celulosa microcristalina se logra a traves de un proceso patentado, que produce una asociacion mtima entre el dioxido de silicio coloidal y la celulosa microcristalina. ProSolv esta disponible en diferentes calidades basadas en el tamano de partfcula, y es un polvo granular o fino, blanco o casi blanco, practicamente insoluble en agua, acetona, etanol, tolueno y acidos diluidos y en una disolucion 50 g/l de hidroxido de sodio.
Los ejemplos de disgregantes para su uso en las formulaciones farmaceuticas orales, tales como capsulas y comprimidos incluyen, sin limitacion, almidon glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sodio, povidona, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitucion, almidon, almidon pregelatinizado, y alginato de sodio.
Ademas pueden utilizarse deslizantes y lubricantes en las formulaciones farmaceuticas orales para asegurar una mezcla uniforme de los excipientes tras el mezclado. Los ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitacion, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, acido estearico, talco, y estearato de cinc. Los ejemplos de deslizantes incluyen, sin limitacion, dioxido de silicio (SO2), talco, almidon de mafz y poloxameros. Los poloxameros (o LUTROL®, disponible en the BASF Corporation) son copolfmeros en bloque A-B-A en los que el segmento A es un homopolfmero de polietilenglicol hidrofilo y el segmento B es un homopolfmero de polipropilenglicol hidrofobo.
Los ejemplos de ligantes de comprimidos incluyen, sin limitacion, goma arabiga, acido algmico, carbomero, carboximetilcelulosa sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma de guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolividona, metilcelulosa, glucosa lfquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidon pregelatinizado, alginato de sodio, almidon, sacarosa, tragacanto y zema.
Los compuestos pueden formularse para la administracion parenteral mediante inyeccion, por ejemplo, una inyeccion en embolada o una infusion continua. Las formulaciones para inyeccion pueden presentarse en una forma
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de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de multiples dosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, disoluciones o emulsiones en vetuculos oleosos u acuosos, y pueden contener agentes de formulacion, tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o de dosis multiples, por ejemplo, en viales y ampollas selladas y pueden conservarse en forma de polvo o un estado liofilizado que solo requiera la adicion del vetuculo lfquido esteril, por ejemplo, disolucion salina o agua apirogena esteril, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyeccion improvisada a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para la administracion parenteral incluyen disoluciones para inyeccion esteriles no acuosas (oleosas) y acuosas de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la composicion sea isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Los vehfculos o disolventes lipofilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos graos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones para inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de disoluciones muy concentradas.
Ademas de las formulaciones previamente descritas, los compuestos tambien pueden formularse como una preparacion "depot" (de liberacion lenta). Estas formulaciones de accion a largo plazo pueden administrarse mediante implantacion (por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular) o mediante una inyeccion intramuscular. Asf, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administracion bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos para chupar, pastillas o geles formulados de la manera convencional. Estas composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arabiga o tragacanto.
Los compuestos tambien pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros gliceridos.
Ciertos compuestos descritos en la presente pueden administrarse por via topica, es decir, mediante una administracion no sistemica. Esto incluye la aplicacion de un compuesto descrito en la presente de modo externo a la epidermis o a la cavidad bucal y la instilacion de dicho compuesto al ofdo, ojo y nariz, de modo que el compuesto no entra significativamente en la corriente sangumea. Por contraste, la administracion sistemica se refiere a la administracion oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica incluyen preparaciones lfquidas o semilfquidas adecuadas para la penetracion a traves de la piel hacia el sitio de la inflamacion, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, unguentos o pastas, y gotas adecuadas para la administracion al ojo, ofdo o nariz. El ingrediente activo para la administracion topica puede comprender, por ejemplo, del 0,001% al 10% en p/p (en peso) de la formulacion. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender tanto como 10% en p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos del 5% en p/p. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender del 2% en p/p al 5% en p/p. En otras realizaciones, puede comprender del 0,1% al 2% en p/p de la formulacion.
Las formulaciones oftalmicas, oticas y nasales topicas descritas en la presente pueden comprender excipientes ademas del ingrediente activo. Los excipientes que se emplean habitualmente en dichas formulaciones incluyen, pero no se limitan a agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, agentes tamponantes y tensioactivos. Otros excipientes comprenden agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes que potencian la comodidad, polfmeros, emolientes, agentes de ajuste del pH y/o lubricantes. Puede utilizarse cualquiera de una diversidad de excipientes en las formulaciones de la presente invencion, que incluyen agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, tales como alcanoles C1-C7, aceites vegetales o aceites mineral que comprenden del 0,5 al 5% de polfmeros hidrosolubles no toxicos, productos naturales, tales como alginatos, pectinas, tragacanto, goma de karaya, goma de guar, goma de xantano, carragenina, agar y goma arabiga, derivados de almidon, tales como acetato de almidon e hidroxipropilalmidon, y tambien otros productos sinteticos, tales como poli(alcohol vimlico), polivinilpirrolidona, poli(vinil metil eter), poli(oxido de etileno), preferiblemente poli(acido acnlico) reticulado y mezclas de estos productos. La concentracion del excipiente, generalmente, es de 1 a 100.000 veces la concentracion del ingrediente activo. En realizaciones preferidas, los excipientes que se van a incluir en las formulaciones generalmente se seleccionan basandose en que sean inertes hacia el componente de ingrediente activo de las formulaciones.
Con relacion a las formulaciones oftalmicas, oticas y nasales, los agentes de ajuste de la tonicidad adecuados incluyen, pero no se limitan a manitol, dextrosa, cloruro de sodio, glicerina, sorbitol y similares. Los agentes
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tamponantes adecuados incluyen, pero no se limitan a fosfatos, citratos, boratos, acetatos y similares. Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a tensioactivos ionicos y no ionicos (aunque se prefieren los tensioactivos no ionicos), polisorbato 80, RLM 100, POE 20 cetil estearil eteres, tales como Procol® CS20, y poloxameros, tales como Pluronic® F68. Las formulaciones pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la disolucion o suspension, tales como carboximetilcelulosa sodio, hipromelosa, celulosa microcristalina, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la formulacion tambien puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de disoluciones muy concentradas, que incluyen, pero no se limitan a etanol, alcohol bendlico, polietilenglicol, alcohol feniletilico y glicerina.
Las formulaciones indicadas en la presente pueden comprender uno o mas conservantes. Los ejemplos de dichos conservantes incluyen cloruro de benzalconio, ester del acido p-hidroxibenzoico, perborato de sodio, clorita de sodio, alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol bendlico o feniletanol, derivados de guanidina, tales como polihexametilenbiguanida, perborato de sodio, policuaternio-1, aminoalcoholes, tales como AMP-95, o acido sorbico. En ciertas realizaciones, la formulacion puede autoconservarse de modo que no se necesario ningun agente conservante.
Para la administracion oftalmica, otica o nasal, la formulacion puede ser una disolucion, una suspension o un gel. En aspectos preferidos, las formulaciones para la aplicacion topica al ojo o al ofdo estan en una disolucion o suspension acuosa en forma de gotas. Las formulaciones para la aplicacion topica a la nariz en una disolucion o suspension acuosa estan en forma de gotas, pulverizados o aerosoles. El termino “acuoso” generalmente indica una formulacion acuosa en la que la formulacion tiene >50%, mas preferiblemente >75% y en particular >90% en peso de agua. Estas gotas pueden administrarse desde una ampolla de dosis unitaria que preferiblemente puede ser esteril y asf hacer que los componentes bacteriostaticos de la formulacion sean innecesarios. Como alternativa, las gotas pueden administrarse desde una botella de multiples dosis, que preferiblemente comprende un dispositivo que extrae cualquier conservante de la formulacion a medida que se administra, y estos dispositivos son conocidos en la tecnica. Las formulaciones en disolucion y suspension pueden administrarse por via nasal empleando un nebulizador. La administracion intranasal como una disolucion, una suspension o un polvo seco tambien puede facilitarse mediante sistemas de aerosol basados en propelentes, que incluyen, pero no se limitan a propelentes con base de hidrofluoroalcano. Como alternativa, el ingrediente farmaceutico activo puede administrarse en forma de un polvo seco.
Para los trastornos oftalmicos, los componentes de la invencion pueden administrarse al ojo como un gel concentrado o un vedculo similar, o como inserciones que pueden disolverse que se colocan bajo los parpados.
Las formulaciones descritas en la presente que estan adaptadas para la administracion topica al ojo son preferiblemente isotonicas o ligeramente hipotonicas para combatir la hipertonicidad de las lagrimas provocada por evaporacion y/o enfermedad. Esto puede requerir un agente de tonicidad que lleve la osmolalidad de la formulacion a un nivel de 210-320 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg) o cercana a esta. Las formulaciones descritas en la presente en general tienen una osmolalidad en el intervalo de 220-320 mOsm/kg, y preferiblemente tienen una osmolalidad en el intervalo de 235-300 mOsm/kg. Las formulaciones oftalmicas en general se formularan como disoluciones acuosas esteriles.
En ciertas realizaciones oftalmicas, las composiciones descritas en la presente se formulan con uno o mas sustitutos de las lagrimas. En la tecnica se conoce una diversidad de sustitutos de las lagrimas y estos incluyen, pero no se limitan a polioles monomericos, tales como glicerol, propilenglicol, y etilenglicol; polioles polimericos, tales como polietilenglicol; esteres de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio e hidroxipropilcelulosa; dextranos, tales como dextrano 70; polfmeros de vinilo, tales como poli(alcohol vidlico); y carbomeros, tales como carbomero 934P, carbomero 941, carbomero 940 y carbomero 974P. Ciertas formulaciones descritas en la presente pueden utilizarse con lentillas u otros productos oftalmicos.
Las formulaciones preferidas se preparan empleando un sistema tamponante que mantenga la formulacion a un pH de aproximadamente 4,5 a un pH de aproximadamente 8. El pH de la formulacion mas preferido es de 5,5 a 7,5.
En realizaciones concretas, una formulacion descrita en la presente se administra una vez diaria. Sin embargo, las formulaciones tambien pueden formularse para la administracion a cualquier frecuencia de administracion, que incluye una vez semanal, una vez cada 5 dfas, una vez cada 3 dfas, una vez cada 2 dfas, dos veces diarias, tres veces diarias, cuatro veces diarias, cinco veces diarias, seis veces diarias, ocho veces diarias, cada hora o cualquier frecuencia mayor. Esta frecuencia de dosificacion tambien se mantiene durante una duracion de tiempo variable, dependiendo del regimen terapeutico. La duracion del regimen terapeutico concreto puede variar desde una dosificacion puntual a un regimen que se extienda a lo largo de meses o anos. Las formulaciones se administran a dosificaciones variables, pero las dosificaciones tfpicas son una a dos gotas en cada administracion, o una cantidad comparable de un gel u otra formulacion. Los expertos en la tecnica estan familiarizados con la determinacion de un regimen terapeutico para una indicacion espedfica.
Los geles para la administracion topica o transdermica pueden comprender, en general, una mezcla de disolventes volatiles, disolventes no volatiles y agua. En ciertas realizaciones, el componente de disolvente volatil del sistema disolvente tamponado puede incluir alcoholes de alquilo inferior (C1-C6), glicoles de alquilo inferior y polfmeros de
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glicol inferior. En otras realizaciones, el disolvente volatil es etanol. Se cree que el componente de disolvente volatil actua como potenciador de la penetracion y tambien produce un efecto refrescante sobre la piel a medida que se evapora. La porcion de disolvente no volatil del sistema disolvente tamponado se selecciona de glicoles de alquileno inferior y polfmeros de glicol inferior. En ciertas realizaciones se emplea el propilenglicol. El disolvente no volatil frena la evaporacion del disolvente volatil y reduce la presion de vapor del sistema disolvente tamponado. La cantidad de este componente no volatil del disolvente, al igual que sucede con el disolvente volatil, se determina segun el compuesto farmaceutico o farmaco que se esta utilizando. Cuando en el sistema hay demasiado poco disolvente no volatil, el compuesto farmaceutico puede cristalizar debido a la evaporacion del disolvente volatil, mientras que un exceso puede provocar una falta de biodisponibilidad debido a la mala liberacion del farmaco de la mezcla disolvente. El componente de tampon en el sistema disolvente tamponado puede seleccionarse de cualquier tampon que se emplee habitualmente en la tecnica; en ciertas realizaciones se emplea el agua. Una proporcion habitual de ingredientes es aproximadamente 20% del disolvente no volatil, aproximadamente 40% del disolvente volatil, y aproximadamente 40% de agua. Existen varios ingredientes opcionales que pueden anadirse a la composicion topica. Estos incluyen, pero no se limitan a quelantes y agentes gelificantes. Los agentes gelificantes apropiados pueden incluir, pero no se limitan a derivados de celulosa semisinteticos (tal como hidroxipropilmetilcelulosa) y polfmeros sinteticos, polfmeros de galactomanano (tales como guar y sus derivados) y agentes cosmeticos.
Las lociones incluyen las que son adecuadas para la aplicacion a la piel o al ojo. Una locion ocular puede comprender una disolucion acuosa esteril que contiene opcionalmente un bactericida y que puede prepararse mediante metodos similares a los de la preparacion de gotas. Las lociones o linimentos para la aplicacion a la piel tambien pueden incluir un agente para acelerar el secado y para refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona y/o un hidratante, tal como glicerol o un aceite, tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, los unguentos o las pastas son formulaciones semisolidas del ingrediente activo para la aplicacion externa. Pueden prepararse mezclando el ingrediente activo en una forma finamente dividida o en polvo, sola o en disolucion o suspension en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de una maquina adecuada, con una base oleosa o no oleosa. La base puede comprender hidrocarburos, tales como parafina dura, blanda o lfquida, glicerol, cera de abejas, un jabon metalico; un mudlago; un aceite de origen natural, tal como aceite de almendras, mafz, cacahuete, ricino u oliva; lanolina anhidra o sus derivados; o un acido graso, tal como acido estearico u oleico, junto con un alcohol, tal como propilenglicol o un macrogel. La formulacion puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado, tal como un tensioactivo anionico, cationico o no ionico, tal como un ester de sorbitan o uno de sus derivados de polioxietileno. Tambien pueden incluirse agentes suspensores, tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorganicos, tales como sflice silicacea, y otros ingredientes, tales como lanolina.
Las gotas o los pulverizados pueden comprender disoluciones o suspensiones esteriles acuosas u oleosas y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una disolucion acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado y, en ciertas realizaciones, incluyen un agente tensioactivo. La disolucion resultante despues puede aclararse mediante filtracion, trasladarse a un recipiente adecuado que despues se sella y se esteriliza mediante un autoclave o manteniendola a 98-100 °C durante media hora. Como alternativa, la disolucion puede esterilizarse mediante filtracion y trasladarse al recipiente por medio de una tecnica aseptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusion en las gotas son nitrato o acetato fenilmercurico (al 0,002%), cloruro de benzalconio (al 0,01%) y acetato de clorhexidina (al 0,01%). Los disolventes adecuados para la preparacion de una disolucion oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Las formulaciones para la administracion topica a la boca, por ejemplo, por via bucal o sublingual, incluyen comprimidos para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, tal como sacarosa y goma arabiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga.
Para la administracion mediante inhalacion, los compuestos pueden administrarse de modo conveniente a partir de un insuflador, envases presurizados de nebulizadores u otros medios convenientes para administrar un pulverizado en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado, tal como hidrofluoroalcano, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion puede determinarse proporcionando una valvula para administrar una cantidad dosimetrica. Como alternativa, para la administracion mediante inhalacion o insuflacion, los compuestos segun la invencion pueden tomar la forma de una composicion en polvo seca, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon. La composicion en polvo puede presentarse como una forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en capsulas, cartuchos, gelatina o envases de blister, a partir de los cuales el polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, tal como se indica a continuacion, o una fraccion apropiada de esta, del ingrediente activo.
Debe entenderse que, ademas de los ingredientes mencionados concretamente en el texto anterior, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica que esten relacionados con el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, los que son adecuados para la administracion oral
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o intranasal pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos pueden administrate por v^a oral o mediante inyeccion a una dosis de 0,1 a 500 mg/kg diarios. El intervalo de dosis para seres humanos adultos en general es de 5 mg a 2 g/dfa. Los comprimidos u otras formas de presentacion proporcionadas en unidades discretas pueden contener de modo conveniente una cantidad de uno o mas compuestos que sea eficaz a esa dosificacion o como un multiplo de esta, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, de forma habitual aproximadamente de 10 mg a 200 mg.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehuculo para producir una forma de dosificacion unitaria variara dependiendo del hospedante tratado y de la via de administracion concreta.
Los compuestos pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, por via oral, por via topica, o mediante inyeccion. La cantidad concreta de compuestos administrada a un paciente sera responsabilidad del medico encargado. El nivel de dosis espedfico para cualquier paciente concreto dependera de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administracion, la via de administracion, la velocidad de excrecion, la combinacion de farmacos, el trastorno concreto que se esta tratando, y la gravedad de la indicacion o afeccion que se esta tratando. Ademas, la via de administracion puede variar dependiendo del trastorno y su gravedad.
En ciertos casos, puede resultar apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en la presente (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, esteres o profarmacos) en combinacion con otro agente terapeutico. Solo como ejemplo, si uno de los efectos secundarios que sufre un paciente tras recibir uno de los compuestos de la presente es la hipertension, entonces puede resultar apropiado administrar un agente antihipertensivo en combinacion con el agente terapeutico inicial. O, solo como ejemplo, la eficacia terapeutica de uno de los compuestos descritos en la presente puede potenciarse mediante la administracion de un adyuvante (es decir, en sf mismo, el adyuvante puede tener solo un efecto terapeutico mmimo, pero, en combinacion con otro agente terapeutico, el beneficio terapeutico global para el paciente se ve potenciado). O, solo como ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentar administrando uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapeutico (que tambien incluye un regimen terapeutico) que tambien tenga un beneficio terapeutico. Solo como ejemplo, en un tratamiento para la diabetes que implica la administracion de uno de los compuestos descritos en la presente, puede lograrse un mayor beneficio terapeutico proporcionando tambien al paciente otro agente terapeutico para la diabetes. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, el trastorno o la afeccion que se este tratando, el beneficio global experimentado por el paciente simplemente puede ser aditivo de los dos agentes terapeuticos, o el paciente puede experimentar un beneficio sinergico.
Los ejemplos no limitantes de posibles terapias de combinacion incluyen el uso de ciertos compuestos de la invencion con antagonistas de H1R, antagonistas de H3R y/o corticosteroides intranasales. De forma espedfica, los ejemplos no limitantes de posibles terapias de combinacion incluyen el uso de ciertos compuestos de la invencion con antagonistas de H1R, tales como acrivastina, alcaftadina, antazolina, azelastina, bromazina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, desloratidina, difenhidramina, difenilpiralina, ebastina, emedastina, epinastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, levocabastina, levocetirizina, loratidina, metdilazina, mizolastina, prometazina, olopatadina, y triprolidina, o corticosteroides intranasales, tales como fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona y ciclesonida.
En cualquier caso, los multiples agentes terapeuticos (al menos uno de los cuales es un compuesto descrito en la presente) pueden administrarse en cualquier orden e, incluso, de modo simultaneo. Si se administran de modo simultaneo, los multiples agentes terapeuticos pueden proporcionarse en una forma unificada unica, o en multiples formas (solo como ejemplo, como una unica pfldora o como dos pfldoras separadas). Uno de los agentes terapeuticos puede administrarse en multiples dosis o ambos pueden administrarse como multiples dosis. Si no se administran de modo simultaneo, el espacio de tiempo entre las multiples dosis puede tener cualquier duracion que vane desde unos pocos minutos a cuatro semanas.
Asf, en la presente tambien se describen metodos para tratar trastornos mediados por H4R en un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto descrito en el presente eficaz para reducir o prevenir dicho trastorno en el sujeto, en combinacion con al menos un agente adicional para el tratamiento de dicho trastorno que sea conocido en la tecnica. En un aspecto relacionado, ciertas realizaciones proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto descrito en la presente, en combinacion con uno o mas agentes adicionales para el tratamiento de trastornos mediados por H4R. Las enfermedades espedficas que pueden ser tratadas por los compuestos, las composiciones y los metodos descritos en la presente incluyen la inflamacion y enfermedades relacionadas, que incluyen enfermedades autoinmunologicas. Los compuestos son utiles para tratar la artritis, que incluye, pero no se limita a artritis reumatoide, espondiloartropatfas, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistemico, artritis juvenil, artritis reumatica aguda, artritis enteropatica, artritis neuropatica, artritis psoriatica, y artritis piogenica. Los compuestos tambien son utiles para tratar la osteoporosis y otros trastornos oseos relacionados.
Estos compuestos tambien pueden utilizarse para tratar trastornos gastrointestinales, tales como esofagitis de reflujo, diarrea, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, smdrome del intestino irritable
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y colitis ulcerosa. Los compuestos tambien pueden utilizarse en el tratamiento de la inflamacion de las v^as respiratorias superiores, tales como, pero sin limitarse a rinitis alergica estacional, rinitis alergica no estacional, rinitis no alergica aguda, rinitis no alergica cronica, triada de Sampter, rinitis no alergica con smdrome de eosinofilia, poliposis nasal, rinitis atrofica, rinitis hipertrofica, rinitis membranosa, rinitis vasomotora, rinosinusitis, rinofaringitis cronica, rinorrea, rinitis laboral, rinitis hormonal, rinitis inducida por farmacos, rinitis gustatoria, asf como la inflamacion pulmonar, tal como la asociada con infecciones vtiicas y fibrosis qmstica. Ademas, los compuestos descritos en la presente tambien son utiles en pacientes de transplante de organos, solos o en combinacion con inmunomoduladores convencionales.
Ademas, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de la tendonitis, bursitis, trastornos relacionados con la piel, tales como psoriasis, dermatitis alergica, dermatitis atopica y otras variantes de eccema, dermatitis de contacto alergica, dermatitis de contacto irritante, eccema seborreico, dermatitis eccetamosa numular, dermatitis de autosensibilizacion, liquen simple cronico, dermatitis dishidrotica, neurodermatitis, dermatitis de estasis, urticaria ordinaria generalizada, urticaria alergica aguda, urticaria alergica cronica, urticaria autoinmunologica, urticaria idiopatica cronica, urticaria inducida por farmacos, urticaria colinergica, urticaria fria cronica, urticaria dermatografica, urticaria solar, urticaria pigmentosa, mastocitosis, prurito agudo o cronico asociado con enfermedades y trastornos localizados en la piel o sistemicos, tales como pancreatitis, hepatitis, quemaduras, quemaduras solares y vitiligo.
Ademas, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar enfermedades respiratorias, que incluyen metodos terapeuticos empleados en medicina para prevenir y tratar una enfermedad o un trastorno respiratorio, que incluyen: trastornos asmaticos, que incluyen asma inducido por alergenos, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por la contaminacion, asma inducido por un resfriado, asma inducido por virus; enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, que incluyen bronquitis cronica con flujo de aire normal, bronquitis cronica con obstruccion de las vfas respiratorias (bronquitis obstructiva cronica), enfisema, bronquitis asmatica, y enfermedad bullosa; y otras enfermedades pulmonares que implican a la inflamacion, que incluyen bronquiestasia por fibrosis qmstica, enfermedad del colombofilo, pulmon de granjero, smdrome de insuficiente respiratoria aguda, neumoma, lesiones de aspiracion o inhalacion, embolia de grasas en el pulmon, inflamacion de acidosis del pulmon, edema pulmonar agudo, hipertension pulmonar aguda, hipertension pulmonar persistente del recien nacido, smdrome de aspiracion perinatal, enfermedad de la membrana hialina, tromboembolia pulmonar aguda, reacciones de heparina-protamina, sepsis, estado asmatico e hipoxia.
Los compuestos descritos en la presente tambien son utiles para tratar danos en los tejidos en enfermedades como enfermedades vasculares, periarteritis nodosa, tiroiditis, esclerodoma, fiebre reumatica, diabetes de tipo I, enfermedad de articulaciones neuromusculares, que incluyen miastenia grave, enfermedad de la materia blanca, que incluye esclerosis multiple, sarcoidosis, nefritis, smdrome nefrotico, smdrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, periodontitis, hipersensibilidad, e hinchamiento despues de una lesion.
Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades oticas y trastornos alergicos oticos, que incluyen picor de la trompa de Eustaquio.
Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades oftalmicas, tales como trastornos alergicos oftalmicos, que incluyen conjuntivitis alergica, conjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis vernal, y conjuntivitis papilar gigante, ojo seco, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, retinopatia diabetica, degeneracion de los ganglios retinianos, isquemia ocular, retinitis, retinopatias, uveitis, fotofobia ocular, e inflamacion y dolor asociados con lesiones agudas en el tejido ocular. Los compuestos tambien pueden utilizarse para tratar la inflamacion o el dolor, tal como despues de una cirugfa oftalmica, tal como una cirugfa de cataratas y una cirugfa refractiva. En realizaciones preferidas, los compuestos de la presente invencion se emplean para tratar una enfermedad alergica del ojo que se elige de conjuntivitis alergica; conjuntivitis vernal; queratoconjuntivitis vernal; y conjuntivitis papilar gigante.
Los compuestos descritos en la presente son utiles para tratar pacientes con dolor inflamatorio, tal como causalgia/distrofia simpatica refleja (lesiones nerviosas), neuropatia periferica (que incluyen neuropatia diabetica) y neuropatia de atrapamiento (smdrome del tunel carpiano). Los compuestos tambien son utiles para el tratamiento del dolor asociado con el herpes zoster agudo, la neuralgia postherpetica (PHN), y los smdromes asociados al dolor, tales como dolor ocular. Las indicaciones del dolor incluyen, pero no se limitan a dolor como resultado de lesiones dermicas y trastornos relacionados con el dolor, tales como alodinia tactil e hiperalgesia. El dolor puede ser somatogenico (nociceptor o neuropatico), agudo y/o cronico.
Los presentes compuestos tambien pueden utilizarse en coterapias, parcial o completamente, en lugar de otras terapias antiinflamatorias convencionales, tal como junto con esteroides, NSAID, inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de LTA4 hidrolasa. Los compuestos descritos en la presente tambien pueden utilizarse para evitar danos tisulares cuando se combinan terapeuticamente con agentes antibacterianos o antivtiicos.
Ademas de ser utiles para el tratamiento de seres humanos, ciertos compuestos y formulaciones descritos en la presente tambien pueden ser utiles para el tratamiento veterinario de animales de compartia, animales exoticos y
animales de granja, que incluyen mamnferos, roedores y similares. Los animales mas preferidas incluyen caballos, perros y gatos.
Metodos para preparar compuestos y ejemplos
Los siguientes esquemas pueden utilizarse para practicar la presente invencion. Los expertos en la tecnica pueden 5 adaptar los esquemas a la smtesis de compuestos distintos a los que se muestran espedficamente. La invencion se ilustra mas a fondo mediante los siguientes ejemplos, que pueden prepararse mediante metodos conocidos en la tecnica y/o como se muestra a continuacion., y en los que los ejemplos 1 a 41 y 50 a 90 se proporcionan solo como referencia.
ESQUEMA 1
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Ejemplo 1: 5-(furan-3-il)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
| HN NBoc
NBS
NH,NH
CH(OEt)3
HC
Pd PPh3 4
HCHO
NaBH3(CN)
Etapa 1
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15 4-(3-cloropirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargo con 2,3-dicloropirazina (10,0 g, 67,1 mmol), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (25,0 g, 134 mmol) y etanol (200 ml). La disolucion resultante se calento a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con EtOAc al 5%-10% en eter de petroleo para producir 14,0 g (70%) del producto como un solido blanco. 20 RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 6: 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2
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4-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargo con 4-(3-cloropirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (13,5 g, 45,3 mmol), N-bromosuccinimida (10,48 g, 58,9 mmol) y CHCh (150 ml). La mezcla resultante se agito a 20 °C durante la noche y se convirtio en una disolucion transparente. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante una cromatografia en columna de resolution rapida sobre gel de sflice con EtOAc al 0-10% en eter de petroleo para producir 16,1 g (94%) del producto como un solido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 5: 8,18 (s, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 3
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4-(5-bromo-3-hidrazinilpirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se cargo con 4-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (16,1 g, 42,6 mmol), hidrato de hidrazina (4,2 ml, 85,2 mmol) y etanol (200 ml). La disolucion resultante se sometio a reflujo durante la noche. Una TLC indico una conversion incompleta. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante una cromatografia en columna de resolucion rapida sobre gel de sfiice con EtOAc al 10% en eter de petroleo y despues en metanol al 2% en diclorometano para producir 5,8 g (47%) del producto como un solido amarillo. MS m/z: 373 (M+H+).
Etapa 4
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4-(5-bromo-[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(5-bromo-3-hidrazinilpirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,8 g, 20 mmol) y ortoformiato de trietilo (60 ml). La disolucion resultante se calento a 130 °C durante 3 h. Una TLC indico una conversion completa. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante una cromatografia en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con metanol al 2% en diclorometano para producir 5,3 g (69%) del producto como un solido amarillo. MS m/z: 383 (M+H+).
Etapa 5
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4-(5-(furan-3-il)-[1,2,41triazolo[4,3-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (800 mg, 2,08 mmol), acido furan-3-ilboronico (349 mg, 3,12 mmol), Pd(PPh3)4 (240 mg, 0,312 mmol), CS2CO3 (1,00 g, 3,12 mmol), 1,4-dioxano (11 ml) y agua (4 ml). La disolucion resultante se calento bajo una atmosfera de N2 a 100 °C durante la noche. Tratamiento: la mezcla de reaccion se filtro. La torta del filtro se lavo 5 con EtOAc (10 ml) y el filtrado se extrajo con mas EtOAc (10 ml * 3). Las disoluciones organicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con metanol al 2% en diclorometano para producir 0,75 g (97%) del producto como un solido amarillo. MS m/z: 371 (M+H+).
Etapa 6
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5-(furan-3-il)-8-(piperazin-1-il)-[1,2.41triazolo[4,3-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(5-(furan-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,35 mmol), diclorometano (1 ml) y Hcl metanolico 2 M (10 ml). La disolucion resultante se calento a 20 °C durante la noche. El precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol (10 15 ml) y se seco para producir 0,27 g (55%) de la sal HCl del producto como un solido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 6: 9,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 1,8, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 4,49 (m, 4H), 3,25 (m, 4H). MS m/z: 271 (M+H+).
Etapa 7
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20 5-(furan-3-il)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con la sal HCl de 5-(furan-3-il)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-8-il)piperazina (350 mg, 1,14 mmol), formaldeiddo acuoso al 40% (20 ml), diclorometano (20 ml), metanol (20 ml) y cianoborohidruro de sodio (245 mg, 3,90 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 20 °C durante la noche. Despues se concentro al vacio y el residuo se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con 25 salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El producto bruto se recristalizo en diclorometano/eter etilico 1/5 (en v/v) para producir 0,16 g (49%) del producto como un solido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 6: 8,83 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 1,5, 0.9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,8, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,68 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 4,41 (a, 4H), 2,59 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 285 (M+H+).
Ejemplo 2: 5-(furan-3-il)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 1, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 9,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 1,8, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 4,49 (m, 4H), 3,25 (m, 4H). MS m/z: 271 (M+H+).
Ejemplo 3: 5-(furan-2-il)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido furan-2-ilbor6nico sustituyo al acido furan-3-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 6: 9,25-9,23 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 6,71-6,99 (m, 1H), 6,58-6,56 (m, 1H), 4,44 (a, 4H), 2,58 (a, 4H), 2,35 (s, 3H). MS m/z: 285 5 (M+H+).
Ejemplo 4: 5-(furan-2-il)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 3, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 9,32 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,24 (a, 4H), 3,35 (t, J = 5,2 Hz, 4H). 10 MS m/z: 271 (M+H+).
Ejemplo 5: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido fenilboronico sustituyo al acido furan-3-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CdCI3) 6: 8,85 (s, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,33 15 (s, 1H), 4,42 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 295 (M+H+).
Ejemplo 6: 5-fenil-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 5, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 9,10 (s, 1H), 7,44 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 4,37 (m, 4H), 3,39 (m, 4H). MS m/z: 281 (M+H+).
20 Ejemplo 7: 5-(3-clorofenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido (3-clorofenil)boronico sustituyo al acido furan-3-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RmN de 1H (300 MHz, CDCh) 6: 8,84 (s, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 4,45 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+).
Ejemplo 8: 5-(3-clorofenil)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 7, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 9,01 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,33 (m, 4H). MS m/z: 315 (M+H+).
5 Ejemplo 9: 5-(4-clorofenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido (4-dorofenil)boronico sustituyo al acido furan-3-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RmN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6: 8,81 (s, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 4,43 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+).
10 Ejemplo 10: 5-(4-clorofenil)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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1
Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 9, etapa 6. RMN de H (300 MHz, D2O) 6: 8,99 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 4,26 (m, 4H), 3,13 (m, 4H). MS m/z: 315 (M+H+).
Ejemplo 11: 5-(2-clorofenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido (2-clorofenil)boronico sustituyo al acido furan-3-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RmN de1H (300 MHz, CDC^) 6: 8,37 (s, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 4,46 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,39 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+).
Ejemplo 12: 5-(2-clorofenil)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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1
Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 11, etapa 6. RMN de H (300 MHz,
D2O) 6: 8,73 (s, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 4,35 (m, 4H), 3,37 (m, 4H). MS m/z: 315 (M+H+). Ejemplo 13: 5-(5-clorotiofen-2-il)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido (5-clorotiofen-2- 5 il)boronico sustituyo al acido furan-3-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 6: 8,97 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,10 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,44 (a, 4H), 2,58 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
Ejemplo 14: 5-(5-clorotiofen-2-il)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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10 Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 13, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 9,50 (s, 1H), 7,56 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,52 (a, 4H), 3,25 (a, 4H). MS m/z: 321 (M+H+).
Ejemplo 15: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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15 El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido (3- (trifluorometil)feml)bor6mco sustituyo al acido furan-3-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 6: 8,81 (s, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 4,46 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 363 (M+H+).
Ejemplo 16: 8-(piperazin-1-il)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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20 Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 15, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 9,08 (s, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 4,37 (m, 4H), 3,40 (m, 4H). MS m/z: 349 (M+H+).
Ejemplo 17: 5-(5-clorotiofen-3-il)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido (5-clorotiofen-3- N)boronico, que se preparo a partir del acido tiofen-3-Nboronico y N-clorosuccinimida, tal como se describe a continuacion, sustituyo al acido furan-3-Nboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 6: 8,87 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,56 (a, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+).
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con acido tiofen-3-ilboronico (1,0 g, 7,8 mmol), N-clorosuccinimida (1,26 g, 9,4 mmol) y THF (20 ml). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante la noche. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (EtOAc/eter de petroleo = 1:10). Tratamiento: el disolvente se evaporo para producir 1,1 g de un aceite amarillo (3 manchas mediante TLC), que se empleo en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Ejemplo 18: 5-(5-clorotiofen-3-il)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 17, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 6: 8,87 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,38 (a, 4H), 3,05 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 321 (M+H+).
Ejemplo 19: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el acido tiofen-2-ilboronico sustituyo al acido furan-3-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RmN de 1H (300 MHz, CDCh) 6: 9,02 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 4,44 (a, 4H), 2,59 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 20: 5-(8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)tiazol
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el 5-(tributilestanil)tiazol (referencia para el acoplamiento de Stille: documento US2010/120741 A1, ejemplo 88) sustituyo al acido furan-3- ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 6: 8,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,12 (d, J
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= 0,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,46 (a, 4H), 2,60 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+). Ejemplo 21: 5-(8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)tiazol
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Se preparo la sal HCl del compuesto del t^tulo como se describe en el ejemplo 20, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 9,27-9,23 (m, 1H), 9,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,42-4,39 (m, 4H), 3,38 (t, J = 5,7 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
Ejemplo 22: 2-(8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)tiazol
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto que el 2-(tributilestanil)tiazol (referencia para el acoplamiento de Stille: documento US2010/120741 A1, ejemplo 88) sustituyo al acido furan-3- ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 6: 10,31 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,51 (a, 4H), 2,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
Ejemplo 23: 2-(8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)tiazol
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 22, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 9,95 (s, 1H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,80-7,79 (m, 1H), 7,57-7,56 (m, 1H), 4,42-4,39 (m, 4H), 3,37 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
Ejemplo 24: 5-isobutil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tftulo como se describe en el ejemplo 1, excepto la etapa 5 de esa ruta, que se describe a continuacion. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 9,14 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,98 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 13,5 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS m/z: 275 (M+H+).
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,3 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (140,3 mg, 0,20 mmol) y tolueno (8 ml) bajo una atmosfera de N2. A lo anterior se le inyecto una disolucion 2 M de bromuro de isobutilcinc(lI) en THF (10,4 ml, 5,2 mmol). La mezcla resultante se agito bajo una atmosfera de N2 a 20 °C durante 0,5 h y despues a 100 °C durante la noche. Tratamiento: la mezcla de reaccion se filtro. La torta del filtro se lavo con EtOAc (10 ml) y el filtrado se extrajo con mas EtOAc (10 ml * 3). Las disoluciones organicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion
rapida sobre gel de sflice con metanol al 2% en diclorometano para producir 0,30 g (64%) de 4-(5-isobutil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un solido amarillo. MS m/z: 361 (M+H+).
Ejemplo 25: 5-isopentil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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5 El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, excepto la etapa 5 de esa ruta, que se describe a continuation. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 6: 8,70 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,33 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,68-1,58 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS m/z: 289 (M+H+).
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,61 mmol), acido isopentilboronico (484 mg, 4,18 mmol), Pd(PPh3)4 (300 mg, 0,261 10 mmol), K2CO3 2 M acuoso (2,6 ml, 5,2 mmol) y tolueno (15 ml) bajo una atmosfera de N2. La mezcla resultante se calento bajo una atmosfera de N2 a 100 °C durante la noche. Tratamiento: la mezcla de reaction se filtro. La torta del filtro se lavo con EtOAc (10 ml) y el filtrado se extrajo con mas EtOAc (10 ml * 3). Las disoluciones organicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatografia en columna de resolution rapida sobre gel de silice con metanol al 2% en 15 diclorometano para producir 0,43 g (44%) de 4-(5-isopentil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un solido amarillo. MS m/z: 375 (M+H+).
Ejemplo 26: 5-isopentil-8-(piperazin-1 -il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 25, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, 20 D2O) 6: 9,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,40 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,67-1,57 (m, 3H), 0,92 (d, J =
6,0 Hz, 6H). MS m/z: 275 (M+H+).
ESQUEMA2
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Ejemplo 27: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Etapa 1
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8-f4-fterc-butoxicarbonil)piperazin-1-ih-n.2.41triazolor4.3-a1pirazin-5-carboxilato de metilo
Un recipiente de presion de 300 ml se cargo con 4-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 1. etapas 1-4, l0.O g. 26 mmol). CuI (1.5 g. 7.8 mmol). Pd(dppf)Cl2 (6.4 g. 7.8 mmol). N.N-diisopropiletilamina (10 ml) y MeOH (100 ml). El recipiente se cargo con monoxido de carbono (3.5 bares) y la mezcla de reaccion se agito de modo magnetico a 100 °C durante 12 h. Tratamiento: despues de enfriar la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente se abrio el recipiente. La disolucion de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 2% en CH2Cl2 para producir 7.0 g (73%) del producto como un solido blanco. Ms m/z: 363 (M+H+).
Etapa 2
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4-(5-(hidroximetil)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se cargo con 8-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-carboxilato de metilo (3.0 g. 8.3 mmol) y CH2Cl2 seco (30 ml). A lo anterior se le anadio gota a gota una disolucion de hidruro de diisobutilaluminio 1.5 M en tolueno (11 ml. 16.5 mmol) a -78 °C. La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 1 h mas y despues se extinguio mediante la adicion lenta de metanol (10 ml). La mezcla se vertio en NH4Cl acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con eter etflico (100 ml * 2). Las capas organicas reunidas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 3% en CH2Cl2 para producir 1.4 g (50%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 335 (M+H+).
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4-(5-formil-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con 4-(5-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (0.30 g. 0.90 mmol) y CH2O2 seco (20 ml). A lo anterior se le anadio MnO2 activado (0.23 g. 2.6 mmol). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se filtro. El filtrado se concentro al vado para producir 0.26 g (87%) del producto como un solido amarillo. MS m/z: 333 (M+H+).
Etapa 4
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4-(5-(hidroxi(tiofen-2-il)metil)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml se cargo con tiofeno (0.63 g. 7.5 mmol) y eter etilico seco (10 ml). A lo anterior se le anadio gota a gota una disolucion de nBuLi (2.5 M en hexano. 3 ml. 7.5 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. y despues se enfrio hasta -78 °C. Se anadio gota a gota una disolucion de 4-(5- formil-[1.2.41-triazolo[4.3-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1.0 g. 3.0 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) a esa temperatura. La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 0.5 h. y despues se extinguio mediante la adicion lenta de metanol (10 ml). La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con eter etnico (100 ml * 2). Las capas organicas reunidas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH al 1% en CH2Cl2 para producir 0.90 g (72%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 417 (M+H+).
Etapa 5
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8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-ilmetil)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(5-(hidroxi(tiofen-2-il)metil)-[1.2.41-triazolo[4.3-a1pirazin-8- il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0.40 g. 0.96 mmol) y CF3COOH (10 ml). A lo anterior se le anadio trietilsilano (2 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se mezclo con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con CH2Ch (50 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH al 2% en CH2Cl2 para producir 0.20 g (69%) del producto como un solido blanco. Se convirtio en la correspondiente sal HCl mediante un tratamiento con una disolucion de HCl metanolica. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.07 (s. 1H). 7.23 (dd. J = 4.8. 0.9 Hz. 1H). 7.15 (s. 1H). 6.95-6.89 (m. 2H). 4.39 (a. 6H). 3.42 (m. 4H). MS m/z: 301 (M+H+).
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8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-ilmetil)-[1.2.4ltriazolo[4.3-alpirazina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-ilmetil)-[1.2.4]-triazolo[4.3- alpirazina (0.26 g. 0.87 mmol). CH2Cl2 (20 ml). MeOH (10 ml). HCHO acuoso al 40% (2 ml) y NaBH3(CN) (0.17 g. 2.6 mmol). La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 0.5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml * 3). Las capas de CH2Cl2 reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en
columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 1-5% en CH2Cl2 para producir 0.18 g (69%) del
producto como un solido amarillo. Se convirtio en la correspondiente sal HCl mediante un tratamiento con una disolucion de HCl metanolica. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.01 (s. 1H). 7.19 (m. 2H). 6.89 (m. 2H). 5.08 (d. J =
15.0 Hz. 2H). 4.36 (s. 2H). 3.63-3.49 (m. 4H). 3.24 (m. 2H). 2.86 (s. 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
Ejemplo 28: 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 27. etapa 5. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.07 (s. 1H). 7.23 (dd. J = 4.8. 0.9 Hz. 1H). 7.15 (s. 1H). 6.95-6.89 (m. 2H). 4.39 (a. 6H). 3.42 (m. 4H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 29: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-3-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 27. excepto que el 3-bromotiofeno sustituyo al tiofeno en la etapa 4 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.04 (s. 1H). 7.25 (dd. J = 5.1. 3.0 Hz. 1H). 7.12 (a. 1H). 7.06 (s. 1H). 6.85 (d. J = 5.1 Hz. 1H). 5.15 (d. J = 14.7 Hz. 2H). 4.13 (s. 2H). 3.76-3.62 (m. 4H). 3.28 (m. 2H). 2.88 (s. 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
Ejemplo 30: 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-3-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 29. etapa 5. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.09 (s. 1H). 7.32 (dd. J = 5.1. 3.0 Hz. 1H). 7.20 (m. 1H). 7.07 (s. 1H). 6.93 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 4.48 (t. J = 5.4 Hz. 4H). 4.20 (s. 2H). 3.48 (t. J = 5.4 Hz. 4H). MS m/z: 301 (M+H+).
ESQUEMA3
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5 Etapa 1
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3.5-dibromopirazin-2-amina
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l se cargo con pirazin-2-amina (20 g. 0.21 mol). DMSO (600 ml) y agua (15 ml). A lo anterior se le anadio en porciones N-bromosuccinimida (77.9 g. 0.44 mol) mientras se mantiene la 10 temperatura interna por debajo de 5 °C. La mezcla resultante se agito a 20 °C durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida con EtOAc/eter de petroleo 1:10 para producir 18 g (34%) del producto como un solido amarillo. RMN de 1H (300 MHz. CDCh) 6: 8.02 (s. 1H). 4.72 (a. 2H).
Etapa 2
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3.5-dibromo-2-metoxipirazina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 3.5-dibromopirazin-2-amina (1.0 g. 4.0 mmol). metanol (10 ml). HCl metanolico (2.5 M. 0.32 ml. 0.80 mmol) e isoamilnitrilo (1.6 ml. 12 mmol). La mezcla resultante se calento a 60 °C durante 2 h. Una TLC indico una conversion completa. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se 20 redisolvio en diclorometano. se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vacfo. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de
resolucion rapida sobre gel de s^lice con EtOAc/eter de petroleo 1:20 para producir 0,50 g (47%) del producto como un cristal blanco. MS m/z: 267 (M+H+).
Etapa 3
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5 5-bromo-3-hidrazinil-2-metoxipirazina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 3,5-dibromo-2-metoxipirazina (0,50 g, 1,9 mmol), hidrato de hidrazina (0,47 g, 9,4 mmol) y etanol (5 ml). La mezcla resultante se calento a 80 °C durante 4 h. Una TLC indico una conversion completa. Tratamiento: la disolucion de reaccion se concentro al vado para producir 0,5 g (bruto) del producto como un solido marron, que se empleo en la siguiente etapa sin mas purificacion.
10 Etapa 4
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 5-bromo-3-hidrazinil-2-metoxipirazina (0,5 g bruto, aproximadamente 1,9 mmol) y ortoformiato de trietilo (5 ml). La mezcla resultante se calento a 130 °C durante la 15 noche. Una TLC indico una conversion completa. Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con metanol/diclorometano 1:50 para producir 0,28 g (66% para dos etapas) del producto como un solido amarillo palido. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6: 8,93 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,18 (s, 3H). MS m/z: 229 (M+H+).
Etapa 5
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8-metoxi-5-(tiofen-2-il)-[1,2,41triazolo[4,3-a]pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 5-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,25 g, 1,1 mmol), acido tiofen-2-ilboronico (280 mg, 2,2 mmol), Pd(PPh3)4 (190 mg, 0,16 mmol), Cs2CO3 (530 mg, 1,6 mmol), 1,4-dioxano (11 ml) y agua (4 ml). La disolucion resultante se calento bajo una atmosfera de N2 a 100 °C durante la 25 noche. Tratamiento: la mezcla de reaccion se filtro. La torta del filtro se lavo con EtOAc (10 ml) y el filtrado se extrajo con mas EtOAc (10 ml * 3). La disoluciones organicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con metanol/diclorometano 1:50 para producir 0,25 g (99%) del producto como un solido amarillo. MS m/z: 233 (M+H+).
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8-cloro-5-(tiofen-2-il)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 8-metoxi-5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazina (0.30 g. 1.3 mmol) y POCh (3 ml). La mezcla se calento a 130 °C durante la noche. Una TLC indico una conversion completa. Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se vertio cuidadosamente en hielo y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa organica se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc/eter de petroleo 1:5 para producir 0.23 g (75%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 237 (M+H+).
Etapa 7
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1-(5-(tiofen-2-il)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 8-cloro-5-(tiofen-2-il)-[1.2.4]-triazolo[4.3-a1pirazina (0.25 g. 1.1 mmol). azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (540 mg. 3.1 mmol) y etanol (5 ml). La disolucion resultante se sometio a reflujo durante la noche. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con EtOAc/eter de petroleo 1:2 y despues con metanol/diclorometano 1:50. para producir 130 mg (33%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 373 (M+H+).
Etapa 8
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1-(5-(tiofen-2-il)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)azetidin-3-amina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con (1-(5-(tiofen-2-il)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)azetidin-3- il)carbamato de terc-butilo (130 mg. 0.35 mmol). diclorometano (1 ml) y Hcl metanolico 3 M (6 ml). La disolucion resultante se calento a 20 °C durante la noche. El precipitado se recogio mediante filtracion. se lavo con eter etflico (5 ml) y se seco para producir 80 mg (74%) de la sal HCl del producto como un solido amarillo. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.26 (s. 1H). 7.61 (m. 1H). 7.42 (d. J = 3.6 Hz. 1H). 7.26 (m. 1H). 7.19 (m. 1H). 5.00 (a. 2H). 4.70-4.40 (m. 3H). MS m/z: 273 (M+H+).
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N.N-dimetil-1-(5-(tiofen-2-il)-[1.2.4ltriazolo[4.3-alpirazin-8-il)azetidin-3-amina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con la sal HCl de 1-(5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8- il)azetidin-3-il)amina (360 mg. 1.2 mmol). formaldehndo acuoso al 40% (10 ml). diclorometano (5 ml). metanol (5 ml) y cianoborohidruro de sodio (250 mg. 4.0 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 20 °C durante la noche. Despues se concentro al vacio y el residuo se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera (10 ml). se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El producto bruto se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc y despues con metanol/diclorometano 1:5 para producir 100 mg del producto como un solido amarillo. El producto se disolvio en metanol (2 ml) y se trato con HCl metanolico 3.3 M (0.5 ml) con agitacion. El precipitado se recogio mediante filtracion y se seco para producir 70 mg (18%) de la sal HCl del producto como un solido blanco. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.21 (s. 1H). 7.56 (dd. J = 5.1. 0.9 Hz. 1H). 7.33 (dd. J = 3.6. 0.9 Hz. 1H). 7.20 (s. 1H). 7.13 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 4.90-4.85 (m. 2H). 4.75-4.70 (m. 2H). 4.43 (m. 1H). 2.92 (s. 6H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 32: 1-(5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)azetidin-3-amina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 31. etapa 8. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.26 (s. 1H). 7.61 (m. 1H). 7.42 (d. J = 3.6 Hz. 1H). 7.26 (m. 1H). 7.19 (m. 1H). 5.00 (a. 2H). 4.70-4.40 (m. 3H). MS m/z: 273 (M+H+).
Ejemplo 33: N-metil-1-(5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)azetidin-3-amina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 32. excepto que el azetidin-3- il(metil)carbamato de terc-butilo sustituyo al azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en la etapa 7 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 9.27 (s. 1H). 7.60 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 7.42 (d. J = 3.6 Hz. 1H). 7.27 (m. 1H). 7.18 (m. 1H). 5.02 (a. 2H). 4.80 (a. 2H). 4.42 (m. 1H). 2.75 (s. 3H). MS m/z: 287 (M+H+).
Ejemplo 34: 8-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 31. excepto que el hexahidropirrolo[3.4-c]pirrol- 2(1H)-carboxilato de terc-butilo sustituyo al azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en la etapa 7 de esa ruta. rMn de
Ejemplo 35: 8-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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5 Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 32, excepto que el hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo sustituyo al azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en la etapa 7 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 9,30 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 3,8, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 4,43 (a, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,45 (a, 2H), 3,36 (m, 2H). MS m/z: 313 (M+H+).
10 ESQUEMA4
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Etapa 1
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2-cloro-3-hidrazinilpirazina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 2,3-dicloropirazina (10 g, 67,6 mmol), hidrato de hidrazina (6,76
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g, 135 mmol) y etanol (40 ml). La mezcla resultante se agito a reflujo durante 3 h. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (EtOAc/eter de petroleo = 2:1). Tratamiento: la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente. El solido se recogio mediante filtracion, se lavo con agua (30 ml * 2) y se seco para producir 8,4 g (87%) del producto como un solido amarillo.
Etapa 2
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N,-(3-cloropirazin-2-il)-2.2.2-trifluoroacetohidrazida
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargo con 2-cloro-3-hidrazinilpirazina (5.0 g. 35 mmol) y THF (100 ml). A la anterior disolucion se le anadio gota a gota una disolucion de anhfdrido trifluoroacetico (9.6 g. 45.6 mmol) en THF (125 ml). La disolucion resultante se agito durante 1 h a 0 °C. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (EtOAc/eter de petroleo = 2:1). Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con agua y despues se extrajo con CH2Cl2 (50 ml * 3). Las capas organicas reunidas se lavaron con salmuera (40 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. y se concentraron al vado para producir 7.56 g (87%) del producto como un solido amarillo.
Etapa 3
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N,-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)-2.2.2-trifluoroacetohidrazida
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargo con N'-(3-cloropirazin-2-il)-2.2.2-trifluoroacetohidrazida (7.76 g. 32.3 mmol) y CHCh (200 ml). A la anterior disolucion se le anadio N-bromosuccinimida (8.63 g. 48.5 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (EtOAc/eter de petroleo = 1:2). Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con EtOAc al 20% en eter de petroleo para producir 2.97 g (29%) del producto como un solido amarillo claro.
Etapa 4
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5-bromo-3-cloro-2-hidrazinilpirazina
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con N'-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)-2.2.2-trifluoroacetohidrazida (2.97 g. 9.4 mmol). HCl concentrado (6 ml) y etanol (60 ml). La mezcla resultante se calento a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se neutralizo con Na2CO3. Despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con EtOAc al 20% en eter de petroleo para producir 1.24 g (59%) del producto como un solido amarillo.
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6-bromo-8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 5-bromo-3-cloro-2-hidrazinilpirazina (1.24 g. 5.5 mmol) y ortoformiato de trietilo (20 ml). La mezcla resultante se agito a 130 °C durante 2 h. El avance de la reaccion se 5 controlo mediante TLC (EtOAc/eter de petroleo = 1:2). Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con agua y despues se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con EtOAc al 30% en eter de petroleo para producir 1.12 g (87%) del producto como un solido rojo.
10 Etapa 6
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4-(6-bromo-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 6-bromo-8-cloro-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazina (1.11 g. 4.73 mmol). piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2.64 g. 14.2 mmol) y THF (50 ml). La mezcla resultante se agito a 15 temperatura ambiente durante 0.5 h. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (EtOAc/eter de petroleo = 1:2). Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con agua y despues se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con EtOAc al 20% en eter de petroleo para producir 1.62 g (89%) del producto como un solido amarillo.
20 Etapa 7
imagen86
4-(6-(tiofen-3-il)-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(6-bromo-[1.2.41triazolo[4.3-a1pirazin-8-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (1.0 g. 2.6 mmol). acido tiofen-3-ilboronico (0.50 g. 3.9 mmol). Pd(PPh3)4 (0.30 g. 0.26 25 mmol). Cs2CO3 (1.27 g. 3.9 mmol). 1.4-dioxano (25 ml) y agua (25 ml). La mezcla resultante se sometio a reflujo bajo una atmosfera de N2 durante la noche. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (EtOAc/eter de petroleo = 1:2). Tratamiento: la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (50 ml). La disolucion organica se lavo con salmuera (40 ml). se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con EtOAc al 10% en eter de petroleo para 30 producir 1.0 g (99%) del producto como un solido amarillo.
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8-(piperazin-1-il)-6-(tiofen-3-il)-[1,2,4ltriazolo[4.3-alpirazina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(6-(tiofen-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (0.95 g. 2,46 mmol) y THF (25 ml). A la disolucion se le anadio HCl concentrado (12 ml) y la suspension resultante se sometio a reflujo durante 15 min. Tratamiento: la mezcla de reaccion despues se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. El precipitado blanco se recogio mediante filtracion, se lavo con eter etflico (20 ml) y se seco para producir 0.78 g (98%) de la sal HCl del producto como un cristal blanco. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 8,86 (s. 1H). 7.72 (s. 1H). 7.64 (dd. J = 2.1. 0.9 Hz. 1H). 7.34 (dd. J = 3.9. 2.1 Hz. 1H). 7.18 (dd. J = 3.9. 0.9 Hz. 1H). 4,21 (t. J = 3.8 Hz. 4H). 3,28 (t. J = 3.9 Hz. 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
Ejemplo 37: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(tiofen-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 36. excepto que la N-metilpiperazina sustituyo al piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 6 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. CDCh) 6: 8,74 (s. 1H). 7,85 (dd. J = 3.0. 1.5 Hz. 1H). 7,74 (s. 1H). 7,43 (dd. J = 5.1. 1.5 Hz. 1H). 7,39 (dd. J = 5.1. 3.0 Hz. 1H). 4,47 (a. 4H). 2,61 (t. J = 5.1 Hz. 4H). 2,37 (s. 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 38: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 37. excepto que el acido tiofen-2-ilboronico sustituyo al acido tiofen-3-ilboronico en la etapa 7 de esa ruta. RMN de 1H (300 Mhz, CDCh) 6: 8,73 (s. 1H). 7,78 (s. 1H). 7,45 (dd. J = 3.6. 1.2 Hz. 1H). 7,35 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7,09 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 4,45 (a. 4H). 2,60 (t. J = 5.1 Hz. 4H). 2,37 (s. 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 39: 8-(piperazin-1-il)-6-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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La sal HCl del compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 36. excepto que el acido tiofen-2- ilboronico sustituyo al acido tiofen-3-ilboronico en la etapa 7 de esa ruta. rMn de 1H (300 MHz. DMSO-d6) 6: 9,57 (a. 1H). 9,32 (s. 1H). 8,54 (s. 1H). 7,64 (d. J = 3.0 Hz. 1H). 7,61 (d. J = 3.6 Hz. 1H). 7,17 (dd. J = 3.6. 3.0 Hz. 1H). 4,54 (a. 4H). 3,32 (a. 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
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El compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 27, excepto que el 4-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 36, etapas 1-6) sustituyo al 4-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en la etapa 1 de esa 5 ruta. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 6: 8,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,47 (a, 4H), 4,06 (s, 2H), 2,65 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
Ejemplo 41: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(tiofen-3-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 40, excepto que el 3-bromotiofeno sustituyo al 10 tiofeno en la etapa 4 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 6: 8,60 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 4,46 (a, 4H), 3,89 (s, 2H), 2,66 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,42 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
ESQUEMA5
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Boc
HN^__^
Njv'01 NH2NH2
NaNu2
Et3N, EtOH INTTSl' 'j
EtOH
HOAc
■tjrxx
NBS
HCI/THF
Pd(PPh3)4, Cs2C03,
DMF
dioxano/H20, 80 °C
HCHO
NaBFWCN)
15 Ejemplo 42: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1,5-a]pirazina
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2-cloro-3-hidrazinilpirazina
Un matraz de fondo redondo de 5 l se cargo con 2,3-dicloropirazina (1000 g, 6,7 mol), hidrato de hidrazina (700 g, 14 mol) y EtOH absoluto (2 l). La disolucion resultante se sometio a reflujo bajo una atmosfera de N2 durante la noche. Tratamiento: el solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion, se lavo con EtOH (1 l) y se seco para producir 880 g (90%) del producto como un solido amarillo.
Etapa 2
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8-clorotetrazolo[1,5-a]pirazina
Un matraz de fondo redondo de 2 l se cargo con 2-cloro-3-hidrazinilpirazina (440 g, 3,0 mol) y CH3COOH (500 ml). A lo anterior se le anadio gota a gota una disolucion de NaNO2 (220 g, 3,2 mol) en agua (200 ml) a 10 °C. La mezcla resultante se agito a 10 °C durante 1 h. Tratamiento: el solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion, se lavo con EtOH (200 ml) y se seco para producir 350 g (73%) del producto como un solido rojo.
Etapa 3
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4-(tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 3 l se cargo con 8-clorotetrazolo[1,5-a]pirazina (350 g, 2,3 mol), piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (420 g, 2,3 mol), trietilamina (460 g, 4,5 mol), y EtOH (2 l). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 1 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se mezclo con NaHCO3 acuoso saturado (1 l) y despues se extrajo con CH2O2 (1 l x 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc al 8% en CH2Cl2 (que contiene Et3N al 2%) para producir 630 g (91%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 306 (M+H+).
Etapa 4
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4-(5-bromotetrazolo[1,5-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 3 l se cargo con 4-(tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 g, 1,6 mol) y DMF (2 l). A lo anterior se le anadio N-bromosuccinimida (320 g, 1,8 mol) en porciones a 10 °C. La mezcla resultante se agito a 10 °C durante 0,5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio en agua (3 l). El solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion, se lavo con agua (300 ml) y se seco para producir 500 g (79%)
del producto como un solido rojo. MS m/z: 384 (M+H+). Etapa 5
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4-(5-(tiofen-2-il)tetrazoloM.5-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
5 Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargo con 4-(5-bromotetrazolo[1,5-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (50 g. 0.13 mol). acido tiofen-2-ilboronico (22 g. 0.17 mol). tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7.5 g. 6.5 mmol). CS2CO3 (51 g. 0.16 mol). 1.4-dioxano (600 ml) y H2O (240 ml). Despues de purgar el aire mediante el burbujeo de N2 en la disolucion. la disolucion resultante se agito a 80 °C bajo una atmosfera de N2 durante 10 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante una cromatografia en 10 columna de resolucion rapida sobre gel de silice eluyendo con CH2Q2. y despues se cristalizo en metanol para producir 35 g (70%) del producto como un solido amarillo. MS m/z: 388 (M+H+).
Etapa 6
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Sal HCl de 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-a1pirazina
15 Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargo con 4-(5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (210 g. 0.54 mol) y THF (400 ml). A la disolucion resultante se le anadio HCl concentrado HCl (40 ml) gota a gota en un bano de agua helada. La mezcla resultante se agito a reflujo durante 0.5 h. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (MeOH/CH2Cl2 = 1:10). Tratamiento: el solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion. se lavo con EtOH (200 ml) y se seco para producir 139 g (79%) del producto como un solido amarillo. MS 20 m/z: 288 (M+H+).
Etapa 7
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8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 2 l se cargo con la sal HCl de 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-a]pirazina 25 (139 g. 0.429 mol). HCHO (disolucion acuosa al 38%. 50 ml). NaBH3(CN) (90.7 g. 1.44 mol). CH2Cl2 (500 ml). y
MeOH (200 ml). La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 0.5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (500 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purifico mediante una cromatografia en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 1-10% en CH2Cl2 para producir 122 g (94%) del 30 producto como un solido amarillo. RMN de 1H (300 MHz. CDC^) 6: 8.00 (m. 2H). 7.45 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.20 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 4.39 (a. 4H). 2.60 (t. J = 5.1 Hz. 4H). 2.37 (s. 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
imagen102
1
Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 42, etapa 6. RMN de H (300 MHz, D2O) 6: 7,70 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 3,8, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,32 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
5 Ejemplo 44: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-3-il)tetrazolo[1,5-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 42, excepto que el acido tiofen-3-ilboronico sustituyo al acido tiofen-2-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 Mhz, CHCh) 6: 8,41 (dd, J = 3,0, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 4,39 (a, 4H), 2,60 (t, J = 5,0 Hz, 10 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
Ejemplo 45: 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-3-il)tetrazolo[1,5-a]pirazina
imagen104
Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 44, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da/D2O) 6: 8,27 (dd, J = 3,0, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 15 1H), 4,36 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,29 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
ESQUEMA6
imagen105
Ejemplo 46: N-metil-1-(5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-il)azetidin-3-amina
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Etapa 1-2
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5 8-clorotetrazolo[1.5-a]pirazina
El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 42. etapas 1-2. Etapa 3
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Metil-(1-(tetrazolo[1.5-a]pirazin-8-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo
10 Un matraz de fondo redondo de 2 l se cargo con 8-clorotetrazolo[1,5-a]pirazina (100 g. 0.64 mol). trietilamina (195 g. 1.93 mol) y etanol (1 l). A lo anterior se le anadio clorhidrato de azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (146 g. 0.66 mol) a 25 °C. La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 1 h. Tratamiento: el solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion. se lavo con etanol (200 ml) y se seco para producir 176 g (91%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 306 (M+H+).
15 Etapa 4
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(1-(5-bromotetrazolo[1.5-a1pirazin-8-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 3 l se cargo con metil(1-(tetrazolo[1.5-a]pirazin-8-il)azetidin-3-il)carbamato de terc- butilo (200 g. 0.66 mol) y DMF (1 l). A lo anterior se le anadio N-bromosuccinimida (117 g. 0.66 mol) en porciones a 20 10 °C. La mezcla resultante se agito a 10 °C durante 0.5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio en agua (3
l). El solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion. se lavo con agua (500 ml) y se seco para producir 200 g (79%) del producto como un solido blanco.
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Metil(1-(5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-a1pirazin-8-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 3 l se cargo con (1-(5-bromotetrazolo[1.5-a1pirazin-8-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (50 g. 0.13 mol). acido tiofen-2-ilboronico (22 g. 0.17 mol). tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5.0 g. 4.3 5 mmol). CS2CO3 (50 g. 0.15 mol). 1.4-dioxano (1.5 l) y agua (500 ml). Despues de purgar el aire mediante el burbujeo de N2 en la disolucion. la disolucion resultante se agito a 80 °C bajo una atmosfera de N2 durante 14 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con acetato de etilo al 0-25% en C^Ch. y despues se cristalizo en metanol para producir 35 g (70%) del producto como un solido amarillo.
10 Etapa 6
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N-metil-1-(5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-a1pirazin-8-il)azetidin-3-amina
Un matraz de fondo redondo de 2 l se cargo con metil(1-(5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-a]pirazin-8-il)azetidin-3- il)carbamato de terc-butilo (50 g. 0.13 mol) y diclorometano (500 ml). A la disolucion se le anadio acido 15 trifluoroacetico (100 ml). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 2.5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se suspendio en agua (500 l) y se trato con Na2CO3 solido (pH 10-11. quedo algo de Na2CO3 sin disolver). El solido se recogio mediante filtracion. se resuspendio en agua (500 ml x 2) con agitacion para eliminar el Na2CO3. Despues se lavo con EtOH (500 ml) y se seco para producir 27 g (73%) del producto como un solido amarillo. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-da) 6: 8.19 (s. 1H). 7.96 (dd. J = 4.0. 0.8 Hz. 1H). 20 7.76 (dd. J = 4.8. 0.8 Hz. 1H). 7.27 (dd. J = 4.8. 4.0 Hz. 1H). 4.60 (a. 2H). 4.18 (a. 2H). 3.73 (m. 1H). 2.43 (a. 1H).
2.29 (s. 3H). MS m/z: 288 (M+H+).
Ejemplo 47: (S)-N-metil-1-(5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-il)pirrolidin-3-amina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 42. excepto que el metil(pirrolidin-3- 25 il)carbamato de (S)-terc-butilo sustituyo a la N-BOC-piperazina en la etapa 3 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 6: 7.52 (s. 1H). 7.49-7.45 (m. 2H). 7.04 (dd. J = 5.2. 3.8 Hz. 1H). 4.10 (a. 1H). 3.99 (m. 3H). 3.83 (a. 1H). 2.75 (s. 3H). 2.53 (m. 1H). 2.26 (m. 1H). MS m/z: 302 (M+H+).
imagen113
Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 42, excepto que el metil(pirrolidin-3- il)carbamato de (R)-terc-butilo sustituyo a la N-BOC-piperazina en la etapa 3 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 7,64 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,17 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,23 (a, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,94 (a, 1H), 2,88 (s, 3H), 5 2,66 (m, 1H), 2,39 (m, 1H). MS m/z: 302 (M+H+).
Ejemplo 49: 1-(5-(5-bromotiofen-2-il)tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-il)-N-metilazetidin-3-amina
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El compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 46, excepto que el 2-(5-bromotiofen-2-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano sustituyo al acido tiofen-2-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, 10 DMSO-d6) 6: 8,25 (s, 1H), 7,78 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,61 (a, 2H), 4,17 (a, 2H), 3,74 (m, 1H),
2,29 (s, 3H). MS m/z: 366 (M+H+).
ESQUEMA 7
imagen115
HNI
N—
nh2nh2
EtOH
AcOH
EtOH
NaN02
AcOH
Pd(PPh3)4
Ejemplo 50: 6-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)tetrazolo[1,5-a]pirazina
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Etapa 1
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2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirazina
5
10
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20
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30
35
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con 2-cloro-6-metilpirazina (4,0 g, 0,031 mol), 1-metilpiperazina (12,4 g, 0,125 mol) y EtOH (100 ml). La disolucion resultante se calento a reflujo durante la noche. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se mezclo con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con CH2O2 (100 ml x 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de s^lice con MeOH al 4% en CH2Cl2 para producir 2,7 g (45%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 193 (M+H+).
Etapa 2
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2.6-dibromo-3-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirazina (2,0 g, 0,010 mol) y CH3COOH (40 ml). A lo anterior se le anadio Br2 (3,49 g, 0,022 mol) en porciones a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con agua (200 ml) y despues se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 4% en CH2Cl2 para producir 2,5 g (69%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 349, 351, 353 (M+H+).
Etapa 3
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2-bromo-6-hidrazinil-3-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 2,6-dibromo-3-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazina (2,0 g, 5,7 mmol), hidrato de hidrazina (3,5 g, 0,065 mol) y EtOH absoluto (30 ml). La disolucion resultante se sometio a reflujo bajo una atmosfera de N2 durante la noche. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se lavo con EtOH (10 ml) y se seco para producir 0,92 g (54%) del producto como un solido amarillo.
Etapa 4
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5-bromo-6-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)tetrazoloH,5-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargo con 2-bromo-6-hidrazinil-3-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazina (0,92 g, 3,0 mmol) y CH3COOH (2 ml). A lo anterior se le anadio gota a gota una disolucion de NaNO2 (0,32 g, 4,6 mmol) en agua (2 ml) a 10 °C. La mezcla resultante se agito a 10 °C durante 1 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y despues se extrajo con CH2Cl2 (100 ml x 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH al 4% en CH2Cl2 para producir 0,72 g (75%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 312 (M+H+).
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6-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)tetrazolori.5-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 5-bromo-6-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)tetrazolo[1,5-a]pirazina (0.72 g. 2.3 mmol). acido tiofen-2-ilboronico (0.46 g. 3.6 mmol). tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.30 g. 0,26 mmol). CS2CO3 (1.2 g. 3.7 mmol). 1.4-dioxano (12 ml) y agua (6 ml). Despues de purgar el aire mediante el burbujeo de N2 en la disolucion. la mezcla resultante se agito a 100 °C bajo una atmosfera de N2 durante la noche. Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio en HCl 0.1 M (40 ml) y se lavo con EtOAc (50 ml x 3). La capa acuosa despues se basifico con NaHCO3 solido y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3). Las capas de CH2Cl2 reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatografia en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH al 5% en CH2Cl2 para producir 165 mg (23%) del producto como un solido blanco. RMN de 1H (300 MHz. CDCh) 6: 7.59 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.38 (dd. J = 3.6. 1.2 Hz. 1H). 7.21 (dd. J= 5.1.3.6 Hz. 1H). 4.40 (a. 4H). 2.60 (t. J = 5.1 Hz. 4H). 2.47 (s. 3H). 2.38 (s. 3H). MS m/z: 316 (M+H+).
ESQUEMA8
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4-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, etapa 1-2. Etapa 3
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4-(3-amino-5-bromopirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un recipiente de presion de 300 ml se cargo con 4-(5-bromo-3-cloropirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 13 mmol) e hidroxido de amonio concentrado (60 ml). El recipiente se sello y la mezcla de reaccion se agito de modo magnetico a 120 °C durante 12 h. Despues de enfriar la mezcla de reaccion hasta la temperature ambiente 10 se abrio el recipiente y la mezcla resultante se vertio sobre agua (100 ml) y se extrajo con CH2O2 (50 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc al 3% en CH2Cl2 (que contiene Et3N al 2%) para producir 2,4 g (51%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 358 (M+H+).
Etapa 4
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4-(5-bromo-3-((1-(dimetilamino)etiliden)amino)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(3-amino-5-bromopirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (1,0 g, 2,8 mmol), N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (0,44 g, 3,3 mmol) y tolueno (20 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 11 h. Tratamiento: el disolvente se evaporo hasta la sequedad. El producto se 20 utilizo en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 5
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4-(5-bromo-3-((1-(hidroxiamino)etiliden)amino)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(5-bromo-3-((1-(dimetilamino)etiliden)amino)pirazin-2-
il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,8 g, 6,6 mmol) y metanol (25 ml). A la anterior disolucion se le anadio clorhidrato de hidroxilamina (0,76 g, 10,9 mmol) en una porcion. La mezcla resultante se agito a temperature ambiente durante 16 h. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El solido cristalino resultante se lavo con agua y se recogio mediante filtracion. El solido se lavo con etanol (100 ml) y se seco para producir 2,3 g (84%) del producto 5 como un solido blanco.
Etapa 6
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5-bromo-2-metil-8-(piperazin-1-il)-n.2.41triazolon.5-a1pirazina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se trato el 4-(5-bromo-3-((1-(hidroxiamino)etiliden)amino)pirazin-2- 10 il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,3 g, 5,5 mmol) con acido polifosforico (10 g) a 50 °C durante 1 h y despues a 75 °C durante 1,75 h. Tratamiento: la mezcla se neutralizo cuidadosamente con NaHCO3 acuoso saturado (300 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (100 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc al 5% en CH2Cl2 (que contiene Et3N al 2%) para producir 1,0 g (61%) del producto como un 15 solido blanco. MS m/z: 297 (M+H+).
Etapa 7
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5-bromo-2-metll-8-(4-metllplperazin-1-ll)-^1.2.41trlazolo^1.5-a1plrazlna
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 5-bromo-2-metil-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirazina 20 (0,5 g, 1,7 mmol), CH2Cl2 (20 ml), MeOH (10 ml), formaldelddo acuoso al 40% (2 ml) y NaBH3(CN) (0,5 g, 8,0 mmol).
La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2O2 (50 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 1-10% en CH2Cl2 para producir 0,4 g (76%) del producto como un 25 solido amarillo. MS m/z: 311 (M+H+).
Etapa 8
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2-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)-[1.2.41triazolo[1.5-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 5-bromo-2-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- 30 a]pirazina (0,40 g, 1,3 mmol), acido tiofen-2-boronico (0,25 g, 2,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,15 g, 0,13 mmol), Cs2CO3 (0,65 g, 2,0 mmol), 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml). Despues de purgar el aire mediante el burbujeo de N2 en la disolucion, la disolucion resultante se agito a 80 °C bajo una atmosfera de N2 durante 10 h.
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Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2 (50 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH al 1-10% en CH2Cl2 para producir 0,26 g (64%) del producto como un solido blanco. Se convirtio en la correspondiente sal HCl mediante un tratamiento con una disolucion de HCl metanolica. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 8: 7,50 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
Ejemplo 52: 2-metil-8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 51, excepto que la etapa 7 de esa ruta se omitio. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 8: 7,40 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 3,9, 0,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,24 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 53: 2-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
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La sal HCl del compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 51, excepto que el acido tiofen-3- boronico sustituyo al acido tiofen-2-boronico en la etapa 8 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 8: 7,92 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 4,62 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
Ejemplo 54: 2-metil-8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 53, excepto que la etapa 7 de esa ruta se omitio. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 8: 7,89 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 5,1, 0,6 Hz, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
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Ejemplo 55: 8-(4-metNpiperazm-1-ri)-5-(tiofen-2-NHl,2,4]tnazolo[1,5-a]pirazma
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5 La sal HCl del compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 51, excepto que el N,N- dimetilformamida dimetil acetal sustituyo al N,N-dimetilacetamida dimetil acetal en la etapa 4 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 8,14 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 4,8, 0,9 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 56: 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 55, excepto que la etapa 7 de esa ruta se omitio. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 6: 8,50 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,22 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
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5 Etapa 1-3
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4-(3-amino-5-bromopirazin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 51, etapas 1-3. Etapa 4
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4-(5-bromoimidazoM.2-a1pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargo con 4-(3-amino-5-bromopirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (4.0 g. 11,2 mmol). 2-bromo-1,1-dietoxietano (3.3 g. 16.5 mmol) y propan-2-ol absoluto (200 ml). La mezcla resultante se sometio a reflujo bajo una atmosfera de N2 durante 12 h. Tratamiento: el solido cristalino resultante se 15 recogio mediante filtracion. se lavo con EtOH (100 ml) y se seco para producir 1.0 g (23%) del producto como un solido amarillo.
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4-(5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(5-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de 5 terc-butilo (1.0 g. 2.62 mmol). acido tiofen-2-ilboronico (0.50 g. 3.93 mmol). Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg. 0.26 mmol). CS2CO3 (0.60 g. 3.93 mmol) y DMF (30 ml). Despues de purgar el aire mediante el burbujeo de N2 en la disolucion de reaccion. la mezcla de reaccion se calento hasta 90 °C durante 30 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y despues se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de 10 resolucion rapida sobre gel de s^lice con EtOAc al 10% en eter de petroleo para producir 0.70 g (72%) del producto como un solido amarillo. MS m/z: 386 (M+H+).
Etapa 6
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8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a1pirazina
15 Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0.70 g. 1.9 mmol) y THF (35 ml). A la disolucion se le anadio HCl concentrado (4 ml) gota a gota a 0 °C. La disolucion resultante se agito a reflujo durante 0.5 h. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (MeOH/CH2Cl2 = 1:10). Tratamiento: el solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion. se lavo con EtOH (20 ml) y se seco para producir 0.60 g (83%) de la sal HCl del producto como un solido amarillo. RMN de 1H (300 20 MHz. CD3OD) 8: 8.24 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 7.96 (d. J = 1.5 Hz. 1H). 7.80 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.62 (dd. J = 3.9.
1.2 Hz. 1H). 7.60 (s. 1H). 7.32 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 4.56-4.53 (m. 4H). 3.57-3.53 (a. 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
Etapa 7
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8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a1pirazina
25 Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a]pirazina (0.40 g.
1.3 mmol). CH2Cl2 (20 ml). MeOH (10 ml). HCHO acuoso al 40% (2 ml) y NaBHa(CN) (0.40 g. 5.2 mmol). La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 0.5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml * 3). Las capas de CH2Cl2 reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de 30 resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH al 1-10% en CH2Cl2 para producir 0.30 g (79%) del producto como un solido amarillo. Se convirtio en la correspondiente sal HCl mediante un tratamiento con una disolucion de HCl metanolica. RMN de 1H (300 MHz. CD3OD) 8: 8.20 (s. 1H). 7.88 (s. 1H). 7.76 (dd. J = 5.1. 0.9 Hz. 1H). 7.62 (s. 1H). 7.59 (dd. J = 3.9. 1.2 Hz. 1H). 7.30 (dd. J = 5.1. 3.9 Hz. 1H). 5.44-5.30 (a. 2H). 3.72-3.68 (a. 4H). 3.49-3.39 (a. 2H). 3.00 (s. 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 57, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 5 1H), 7,60 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 4,56-4,53 (m, 4H), 3,57-3,53 (a, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
Ejemplo 59: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina
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La sal HCl del compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 57, excepto que el acido tiofen-3- ilboronico sustituyo al acido tiofen-2-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 8,16 (d, J 10 = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 3,0, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 4,8, 3,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H),
7,49 (dd, J = 4,8, 0,9 Hz, 1H), 5,30-5,25 (m, 2H), 3,86-3,75 (m, 4H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,01 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
Ejemplo 60: 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina
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15 Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 59, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 4,8, 2,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 4,55-4,52 (m, 4H), 3,57-3,54 (m, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
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Etapa 1-3
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4-(3-amino-5-bromopirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 51, etapas 1-3. Etapa 4
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5-bromo-8-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)imidazon.2-a1pirazin-2-carboxilato de etilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(3-amino-5-bromopirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (8.37 g. 0.0234 mol). 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (13.6 g. 0.070 mol) y EtoH (50 ml). La mezcla se agito
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a 90 °C durante 6 h. El avance de la reaccion se controlo mediante LC-MS. Tratamiento: la mezcla de reaccion se filtro. El solido recogido se lavo con eter et^lico para producir 5,7 g (56%) de bromhidrato de 5-bromo-8-(piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 8: 8,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,374,32 (m, 6H), 3,16 (a, 4H), 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
5 Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con bromhidrato de 5-bromo-8-(piperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin- 2-carboxilato de etilo (6,88 g, 0,0265 mol), dicarbonato de di-(terc-butilo) (6,80 g, 0,0318 mol), acetona (80 ml) y agua (25 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante 1 h. El avance de la reaccion se controlo mediante LC-MS. Tratamiento: la mezcla de reaccion se filtro. El solido recogido se lavo con MeOH para producir 7,0 g (97%) del producto.
10 Etapa 5
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8-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a1pirazin-2-carboxilato de etilo
Se preparo el compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 57, etapa 5, excepto que el 5-bromo-8-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo sustituyo al 4-(5-bromoimidazo[1,2-a]pirazin- 15 8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (300 MHz, CHCla) 8: 8,35 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,34 (a, 4H), 3,60 (a, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 6
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20 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a1pirazin-2-carboxilato de etilo
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargo con 8-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,2- a]pirazin-2-carboxilato de etilo (1,13 g, 2,47 mmol), acido trifluoroacetico (5 ml) y CH2O2 (10 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante 1 h. El avance de la reaccion se controlo mediante LC-MS. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se mezclo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (30 ml * 3).. Las capas organicas reunidas 25 se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH/CH2Cl2 1:20 para producir 0,75 g (84%) del producto. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 8,40 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z: 358 (M+H+).
30 Etapa 7
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8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-alpirazin-2-carboxilato de etilo
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargo con 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo (200 mg. 0.56 mmol). MeOH (15 ml). CH2Ch (15 ml). formaldehfdo acuoso al 40% (1 ml) y NaBH3(CN) (250 5 mg. 3.9 mmol). La mezcla se agito a 25 °C durante 1 h. El avance de la reaccion se controlo mediante LC-MS. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH/CH2Cl2 1:20 para producir 150 mg (72%) del producto. RMN de 1H (300 MHz. CDCl3) 8: 8.33 (s. 1H). 7.50 (s. 1H). 7.48 (dd. J = 5.4. 1.2 Hz. 1H). 7.35 (dd. J = 3.3. 1.2 Hz. 1H). 7.20 (dd. J = 5.4.
3.3 Hz. 1H). 4.43-4.38 (m. 6H). 2.59 (t. J = 5.1 Hz. 4H). 1.40 (t. J = 6.9 Hz. 3H). MS m/z: 372 (M+H+).
10 Ejemplo 62: 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 61. etapa 6. RMN de 1H (300 MHz. CD3OD) 8: 8.40 (s. 1H). 7.69 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.58 (s. 1H). 7.52 (dd. J = 3.9. 1.2 Hz. 1H). 7.28 (dd. J = 5.1. 3.9 Hz. 1H). 4.54 (t. J = 5.1 Hz. 4H). 4.41 (q. J = 7.2 Hz. 2H). 3.39 (t. J = 5.1 Hz. 4H). 1.38 (t. J = 7.2 Hz. 3H). MS m/z: 358 15 (M+H+).
Ejemplo 63: 5-(furan-2-il)-8-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 61. excepto que el acido furan-2-ilboronico sustituyo al acido tiofen-2-ilboronico en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. CDCh) 8: 8.54 (s. 1H). 7.66 (s. 20 1H). 7.62 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 6.70 (d. J = 3.3 Hz. 1H). 6.57 (dd. J = 3.3. 1.8 Hz. 1H). 4.48-4.40 (m. 6H). 2.60 (t. J =
5.4 Hz. 4H). 2.36 (s. 3H). 1.42 (t. J = 7.2 Hz. 3H). MS m/z: 356 (M+H+).
Ejemplo 64: 5-(furan-2-il)-8-(piperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo
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1
Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 63, etapa 6. RMN de H (300 MHz, D2O) 6: 8,08 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 4,26-4,16 (m, 6H), 3,33 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/z: 342 (M+H+).
5 ESQUEMA 12
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Ejemplo 65: 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-amina
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Etapa 1
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Acido 8-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a1pirazin-2-carboxilico
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 8-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-(tiofen-2- il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo (preparado como se describe en el ejemplo 61, etapas 1-5, 0,80 g, 1,75 mmol), LiOH (0,22 g, 5,25 mmol), agua (2 ml) y THF (30 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante 16 h. El avance de 15 la reaccion se controlo mediante LC-MS. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se acidifico con HCl 2 N. El precipitado se recogio mediante filtracion y se seco para producir 0,57 g (76%) del producto. MS m/z: 428 (M-H+).
5
10
15
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4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con acido 8-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-(tiofen-2- il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilfco (0.57 g. 1.3 mmol). difenil fosforil azida (0.68 g. 2.5 mmol). trietilamina (0.25 g.
2.5 mmol) y terc-butanol (20 ml). La mezcla se agito a 80 °C durante 16 h. El avance de la reaccion se controlo mediante LC-MS. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc/eter de petroleo 1:20 para producir 0.30 g (45%) del producto. MS m/z: 501 (M+H+).
Etapa 3
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8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a1pirazin-2-amina
Se preparo el compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 61. etapa 6. excepto que el 4-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a]pirazin-8-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo sustituyo al 8-(4- (terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8: 7.71 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.46 (dd. J = 3.6. 1.2 Hz. 1H). 7.40 (s. 1H). 7.22 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 7.08 (s. 1H). 5.23 (a. 2H). 4.01 (t. J = 5.0 Hz. 4H). 2.79 (t. J = 5.0 Hz. 4H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 66: 8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-amina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 65. excepto que el 8-(4- metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo (preparado como se describe en el ejemplo 61) sustituyo al 8-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1.2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo en la etapa 1 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8: 7.83 (d. J = 4.8 Hz. 1H). 7.59 (s. 1H). 7.56 (d. J = 2.7 Hz. 1H). 7.48 (s. 1H). 7.29 (dd. J = 4.8. 3.6 Hz. 1H). 5.27 (d. J = 13.8 Hz. 2H). 3.56-3.51 (m. 4H). 3.18 (m. 2H). 2.77 (s. 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
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5 Etapa 1-2
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4-(5-bromo-3-cianopirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 1, etapas 1-2, excepto que el 3-cloropirazin-2- carbonitrilo sustituyo a la 2,3-dicloropirazina como material de partida.
10 Etapa 3
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4-(3-ciano-5-(tiofen-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(5-bromo-3-cianopirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc- butilo (1,0 g, 2,.7 mmol), acido tiofen-2-ilboronico (0,52 g, 4,1 mmol), Pd(PPh3)4 (0,31 g, 0,27 mmol), Cs2CO3 (1,4 g, 15 4,1 mmol), 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante la noche bajo una
atmosfera de N2. Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio en salmuera (80 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico
72
aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de s^lice con EtOAc al 30% en eter de petroleo para producir 700 mg (70%) del producto.
Etapa 4
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5 4-(3-(aminometil)-5-(tiofen-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(3-ciano-5-(tiofen-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,75 g, 2,01 mmol), Ni Raney (200 mg) y una disolucion 2 M de NH3 en MeOH (50 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmosfera de H2 . Tratamiento: la mezcla de reaccion se filtro. El filtrado se concentro al vado y el residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de 10 resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 5% en CH2Cl2 para producir 680 mg (89%) del producto.
Etapa 5
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4-(3-(formamidometil)-5-(tiofen-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(3-(aminometil)-5-(tiofen-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato 15 de terc-butilo (0,70 g, 1,86 mmol), anlddrido formico acetico (270 mg, 3,72 mmol) y diclorometano (20 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con EtOAc al 50% en eter de petroleo para producir 490 mg (65%) del producto.
Etapa 6
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8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazoH,5-a1pirazina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(3-(formamidometil)-5-(tiofen-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (0,40 g, 1,0 mmol) y tolueno (20 ml). A la anterior mezcla se le anadio gota a gota POCh (0,76 g, 5,0 mmol). La mezcla resultante se calento a 90 °C durante 1 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se vertio 25 en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 5% en diclorometano para producir 0,25 g (85%) del producto. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8: 8,41 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,08 (t, J 30 = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
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8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,5-a]pirazina
Se preparo el compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 1, etapa 7, excepto que la 8-(piperazin-1-il)-5- 5 (tiofen-2-il)imidazo[1,5-a]pirazina sustituyo a la 5-(furan-3-il)-8-(piperazin-1-il)-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazina. RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 6: 8,40 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
Ejemplo 68: 8-(piperazin-1-il)-5-(tiofen-2-il)imidazo[1,5-a]pirazina
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 67, etapa 6. RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 6: 8,41 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 5,1,
3,6 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,08 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
ESQUEMA 14
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Etapa 1
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3-nitropiridin-2.4-diol
5 Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se cargo con piridin-2,4-diol (9.0 g. 81 mmol) y H2SO4 concentrado (40 ml). A la anterior disolucion se le anadio gota a gota HNO3 humeante (40 ml) a 0 °C. Tratamiento: la mezcla se vertio sobre hielo triturado y se enfrio en una nevera. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion. se lavo con agua fna y se seco al vado para producir 11.4 g (90%) del producto como un solido incoloro.
Etapa 2
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5-bromo-3-nitropiridin-2.4-diol
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se cargo con 3-nitropiridin-2.4-diol (3.5 g. 22 mmol). bromo (1.15 ml) y acido acetico (30 ml). La mezcla resultante se calento a 70 °C durante 15 h. Tratamiento: la mezcla se vertio sobre hielo triturado y se enfrio en una nevera. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion. se lavo con 15 agua fna y se seco al vado para producir 3.7 g (80%) del producto como un solido incoloro.
Etapa 3
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5-bromo-2.4-dicloro-3-nitropiridina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 5-bromo-3-nitropiridin-2.4-diol (3.4 g. 20.8 mmol) y piridina (3.5 20 ml). A la mezcla se le anadio POCl3 (25 ml) a lo largo de un periodo de 1 h mientras se mantiene la temperatura por debajo de 50 °C. La suspension resultante despues se calento a reflujo durante 2.5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se vertio sobre NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc al 2.5% en eter de 25 petroleo para producir 2.0 g (70%) del producto como un solido blanco.
Etapa 4
5-bromo-2-cloro-3-nitropiridin-4-amina
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Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con 5-bromo-2,4-dicloro-3-nitropiridina (3,5 g, 12,6 mmol) y una disolucion de amoniaco en 1,4-dioxano (150 ml). La mezcla resultante se calento a 30 °C durante 4 h. Tratamiento: 5 la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se vertio sobre NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc al 20% en eter de petroleo para producir 1,5 g (46%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 252 (M+H+).
Etapa 5
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5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-4-amina
Un tubo de reaccion de microondas de 20 ml se cargo con 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridin-4-amina (1,0 g, 3,9 mmol), N-metilpiperazina (0,78 g, 7,8 mmol) y etanol anhidro (15 ml). La disolucion resultante se calento a 130 °C durante 1 h en un reactor de microondas Biotage. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante una cromatograffa 15 en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH al 10% en CH2Cl2 para producir 0,80 g (64%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 316 (M+H+).
Etapa 6
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5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3,4-diamina
20 Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con 5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-4-amina (1,5 g,
4,7 mmol), Na2S2O4 (2,0 g, 11 mmol), agua (10 ml) y etanol (20 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 0,5 h. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se resuspendio en trietilamina (15 ml) y acetato de etilo (300 ml), y despues se filtro. El filtrado se concentro al vado para producir 1,1 g (80%) del producto como un solido de color rojo palido. MS m/z: 286 (M+H+).
25 Etapa 7
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7-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazor4,5-c1piridina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3,4-diamina (1,1 g, 3,8
76
mmol) y ortoformiato de trietilo (20 ml). La mezcla resultante se agito a 130 °C durante 1 h. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (EtOAc/eter de petroleo = 2:1). Tratamiento: la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se redisolvio en EtOAc (50 ml) y se lavo con salmuera (20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro al vado. El residuo se purifico aun mas mediante una cromatograffa en columna de 5 resolucion rapida sobre gel de silice con EtOAc al 10-40% en CH2Cl2 para producir 0,9 g (79%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 296 (M+H+).
Etapa 8
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4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-2-il)-1H-imidazo[4.5-c]piridina
10 Un tubo de reaccion de microondas de 20 ml se cargo con 7-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (296 mg. 1.0 mmol). acido tiofen-2-ilboronico (192 mg. 1.5 mmol). tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (115 mg. 0,010 mmol). Cs2COa (326 mg. 1.44 mmol). 1.4-dioxano (8 ml) y agua (4 ml). Despues de purgar el aire mediante el burbujeo de N2 en la disolucion. el tubo se sello y se calento a 90° C durante 3 h en un reactor de microondas Biotage. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con HCl 0.1 M (50 ml) y se lavo con EtOAc (50 ml * 2). La 15 capa acuosa se basifico con NaHCO3 solido y despues se extrajo con CH2O2 (50 ml * 3). Las capas de CH2Cl2 reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 1-10% en CH2Cl2 para producir 220 mg (73%) del producto. Se convirtio en la correspondiente sal HCl mediante un tratamiento con una disolucion de HCl metanolica. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 8: 8.26 (s. 1H). 7.74 (s. 1H). 7.49 (dd. J = 5.1. 0.9 Hz. 1H). 7.31 (dd. J = 20 3.6. 0.9 Hz. 1H). 7.13 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 4.94 (d. J = 14.1 Hz. 2H). 3.70-3.63 (m. 4H). 3.34-3.20 (m. 2H). 2.90
(s. 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
Ejemplo 70: 4-(piperazin-1-il)-7-(tiofen-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 69. excepto que la piperazina 25 sustituyo a la N-metilpiperazina en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 8: 8.25 (s. 1h). 7.71 (s. 1H). 7.48 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.29 (dd. J = 3.9. 1.2 Hz. 1H). 7.11 (dd. J = 5.1. 3.9 Hz. 1H). 4.29 (t. J = 5.4 Hz. 4H). 3.42 (t. J = 5.4 Hz. 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
Ejemplo 71: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
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30 La sal HCl del compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 69. excepto que el acido tiofen-3- boronico sustituyo al acido tiofen-2-boronico en la etapa 8 de esa ruta. rMn de 1H (300 MHz. D2O) 8: 8.25 (s. 1H). 7.70 (s. 1H). 7.59 (dd. J = 3.0. 1.2 Hz. 1H). 7.51 (dd. J = 5.1. 3.0 Hz. 1H). 7.24 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 4.93 (d. J = 15.0 Hz. 2H). 3.80-3.63 (m. 4H). 3.40-3.20 (m. 2H). 2.89 (s. 3H). MS m/z: 300 (M+H+).
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 71, excepto que la piperazina sustituyo a la N-metilpiperazina en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 6: 8,23 (s, 1h), 7,67 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 3,0, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,1,3,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 5 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 286 (M+H+).
ESQUEMA 15
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10 Etapa 1-6
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5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3,4-diamina
El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 69, etapas 1-6. Etapa 7
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7-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-imidazo-[1.2.3ltriazolo[4.5-clpiridina
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con 5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3,4-diamina (1.2 g. 4.2 mmol) y CH3COOH (10 ml). A lo anterior se le anadio gota a gota una disolucion de NaNO2 (0.30 g. 4.3 mmol) en agua (1 ml) a 10 °C. La mezcla resultante se agito a 10 °C durante 1 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se basifico hasta pH 8 con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (30 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice con MeOH al 10% en CH2Cl2 para producir 1.1 g (88%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 297 (M+H+).
Etapa 8
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4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-2-il)-1H-[1.2.3ltriazolo[4.5-clpiridina
Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 69. etapa 8. excepto que la 7-bromo- 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-[1.2.3]triazolo[4.5-clpiridina sustituyo a la 7-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H- imidazo[4.5-c]piridina. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 8: 7.62 (s. 1H). 7.47 (m. 1H). 7.33 (m. 1H). 7.10 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 5.10 (d. 2H). 3.80-3.65 (m. 4H). 3.40-3.20 (m. 2H). 2.91 (s. 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 74: 4-(piperazin-1-il)-7-(tiofen-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 73. excepto que la piperazina sustituyo a la N-metilpiperazina en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 8: 7.63 (s. 1H). 7.47 (dd. J = 5.1. 0.9 Hz. 1H). 7.33 (dd. J = 3.9. 0.9 Hz. 1H). 7.09 (dd. J = 5.1. 3.9 Hz. 1H). 4.44 (t. J = 5.4 Hz. 4H). 3.49 (t. J = 5.4 Hz. 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
Ejemplo 75: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-3-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
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La sal HCl del compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 73. excepto que el acido tiofen-3- boronico sustituyo al acido tiofen-2-boronico en la etapa 8 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz. D2O) 8: 7.72-7.69 (m. 2H). 7.52 (dd. J = 5.1. 3.0 Hz. 1H). 7.31 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 5.12 (d. J = 14.4 Hz. 2H). 3.81-3.69 (m. 4H). 3.403.20 (m. 2H). 2.91 (s. 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 75, excepto que la piperazina sustituyo a la N-metilpiperazina en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 mHz, D2O) 5: 7,71-7,69 (m, 2H), 7,52 (dd, 5 J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
ESQUEMA 16
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10
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El compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 69, excepto que el acetato de potasio sustituyo al amoniaco en la etapa 4 (referencia: documento US2003/225131 A1, ejemplo 4.A), y el ortoacetato de trietilo sustituyo al ortoformiato de trietilo en la etapa 7 de esa ruta. RMN de 1H (300 Mhz, cDcy 5: 8,30 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,66 (s, 15 3H), 2,56 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
Ejemplo 78: 2-metil-4-(4-piperazin-1 -il)-7-(tiofen-2-il)oxazolo[4,5-c]piridina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 77, excepto que la piperazina
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sustituyo a la N-metilpiperazina en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 5: 7,85 (s, 1H), 7,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 4,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,42 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 79: 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(tiofen-3-il)oxazolo[4,5-c]piridina
5
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El compuesto del titulo se preparo como se describe en el ejemplo 77, excepto que el acido tiofen-3-boronico sustituyo al acido tiofen-2-boronico en la etapa 8 de esa ruta. RMN de 1H (300 mHz, CDCl3) 5: 8,32 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 3,0, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,57 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
10 Ejemplo 80: 2-metil-4-(4-piperazin-1-il)-7-(tiofen-3-il)oxazolo[4,5-c]piridina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 79, excepto que la piperazina sustituyo a la N-metilpiperazina en la etapa 5 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, D2O) 5: 7,89 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 3,0, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,42 (t, J = 5,2 15 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
ESQUEMA 17
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Etapa 1
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5-bromo-2-cloropirimidin-4-amina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (10,0 g, 44 mmol), hidroxido de amonio concentrado (100 ml) y THF (150 ml). La mezcla resultante se agito de modo magnetico a temperatura ambiente durante 12 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml) y despues se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice para producir 11 g (cuantitativo) del producto como un solido blanco. MS m/z: 208 (M+H+).
Etapa 2
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4-(4-amino-5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 5-bromo-2-cloropirimidin-4-amina (8,0 g, 40 mmol), N,N- diisopropiletilamina (16,0 g, 120 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (11,0 g, 60 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante la noche. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El residuo se recristalizo en etanol para producir 9,0 g (65%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 358 (M+H+).
Etapa 3
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4-(5-bromo-4-(((dimetilamino)metilen)amino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(4-amino-5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 5,6 mmol), N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,9 g, 7,3 mmol) y tolueno (60 ml). La mezcla resultante se agito a reflujo durante 12 h. Tratamiento: el disolvente se evaporo hasta la sequedad para producir el producto, que se empleo en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Etapa 4
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4-(5-bromo-4-(((hidroxiamino)metilen)amino)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(5-bromo-4-(((dimetilamino)metilen)amino)pirimidin-2- il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g) y metanol (30 ml). A la anterior disolucion se le anadio clorhidrato de hidroxilamina (0,5 g, 7,3 mmol) en una porcion. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h. Tratamiento: el disolvente se evaporo. El solido cristalino resultante se lavo con agua y se recogio mediante filtracion. El solido se lavo con etanol (100 ml) y se seco para producir 1,0 g (80%) del producto como un solido blanco.
Etapa 5
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8-bromo-5-(piperazin-1-il)-[1,2,41triazolo[1,5-c]pirimidina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 4-(5-bromo-4-(((hidroxiamino)metilen)amino)pirimidin-2- il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g) y acido polifosforico (20 g). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante la noche. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo cuidadosamente con KOH acuoso saturado (300 ml) y despues se extrajo con CH2O2 (100 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice para producir 0,3 g (39%) del producto como un solido blanco. MS m/z: 283 (M+H+).
Etapa 6
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4-(8-bromo-[1,2,41triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con 8-bromo-5-(piperazin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (0,6 g, 2 mmol), dicarbonato de di-(terc-butilo) (1,4 g, 6 mmol), trietilamina (0,63 g, 6 mmol) y CH2Cl2 (20 ml). La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. Tratamiento: la mezcla de reaccion se mezclo con agua (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (20 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice para producir 0,4 g (49%) del producto como un solido amarillo.
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4-(8-(tiofen-2-il)-[1.2.41triazolo[1.5-c1pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(8-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-c]piriiriidin-5-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (0.6 g. 1.57 mmol). acido tiofen-2-boronico (0.35 g. 2.74 mmol). 5 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.25 g. 0.21 mmol). CS2CO3 (2 g. 6.36 mmol). 1.4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml). Despues de purgar el aire mediante el burbujeo de N2 en la disolucion. la mezcla resultante se agito a 100 °C bajo una atmosfera de N2 durante la noche. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de sflice para producir 0.5 10 g (82%) del producto como un solido blanco.
Etapa 8
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5-(piperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)-[1.2.41triazolo[1.5-c1pirimidina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(8-(tiofen-2-il)-[1.2.4]triazolo[1.5-c1pirimidin-5-il)piperazin-1- 15 carboxilato de terc-butilo (0.5 g. 1.3 mmol) y THF (15 ml). A la anterior disolucion se le anadio HCl concentrado (2 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agito durante 0.5 h a temperatura ambiente. El precipitado se recogio mediante filtracion y se seco para producir 0.33 g (79%) de la sal HCl del producto como un solido blanco. RMN de 1H (300 MHz. DMSO-da) 8: 8.68 (s. 1H). 8.46 (s. 1H). 7.97 (dd. J = 3.9. 0.9 Hz. 1H). 7.64 (dd. J = 5.1. 0.9 Hz. 1H). 7.20 (dd. J = 5.1. 3.9 Hz. 1H). 4.26 (t. J = 4.8 Hz. 4H). 3.32 (a. 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
20 Etapa 9
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5-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)-[1.2.41triazolo[1.5-c1pirimidina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con la sal HCl de 5-(piperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)-[1.2.41-triazolo[1.5- c1pirimidina (0.25 g. 0.77 mmol). CH2Cl2 (1 ml). MeOH (10 ml). formaldehndo acuoso al 40% (2 ml) y NaBH3(CN) 25 (0.073 g. 1.16 mmol). La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1.5 h. Tratamiento: la mezcla
de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con CH2O2 (50 ml x 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice para producir 0.2 g (86%) del producto como un solido blanco. Se convirtio en la correspondiente sal HCl mediante un tratamiento con una disolucion de HCl metanolica. RMN de 1H (300 MHz. 30 DMSO-d6) 8: 8.71 (s. 1H). 8.49 (s. 1H). 7.98 (dd. J = 3.6. 1.2 Hz. 1H). 7.65 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.21 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 4.99 (d. J = 15.3 Hz. 2H). 3.67-3.53 (m. 4H). 3.32-3.16 (m. 2H). 2.81 (d. J = 4.8 Hz. 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 81, etapa 8. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 8: 8,68 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 3,9, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,32 (a, 4H). MS m/z: 287 (M+H+).
5 Ejemplo 83: 2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 81, excepto que el N,N- dimetilacetamida dimetil acetal sustituyo al N,N-dimetilformamida dimetil acetal en la etapa 3 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8,43 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,1, 10 3,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,65-3,53 (m, 4H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,56 (s, 3H).
MS m/z: 315 (M+H+).
Ejemplo 84: 2-metil-5-(piperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
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Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 83, etapa 8. RMN de 1H (300 MHz, 15 DMSO-d6) 8: 8,40 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 5,1, 3,6 Hz, 1H),
4,25 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (a, 4H), 2,55 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
Ejemplo 85: 2-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(tiofen-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina
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La sal HCl del compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 83, excepto que el acido tiofen-3- 20 boronico sustituyo al acido tiofen-2-boronico en la etapa 7 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8,49 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,66-3,50 (m, 4H), 3,27-3,14 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,55 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+).
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Se preparo la sal HCl del compuesto del titulo como se describe en el ejemplo 85, etapa 8. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,49 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,28 (a, 4H), 2,54 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+).
5 ESQUEMA 18
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Etapa 1
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5-bromo-2-cloro-4-hidrazinilpirimidina
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargo con 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (13,5 g, 59,2 mmol), hidrato de hidrazina (8,8 m,, 181 mmol) y etanol absoluto (300 ml). La mezcla resultante se sometio a reflujo bajo una atmosfera de N2 durante 12 h. Tratamiento: el solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion. El solido se 15 lavo con etanol (100 ml) y se seco para producir 17 g (cuantitativo) del producto como un solido amarillo, que se empleo en la siguiente etapa sin mas purificacion.
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8-bromo-5-clorotetrazolo[1.5-c1pirimidina
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con 5-bromo-2-cloro-4-hidrazinilpirimidina (17 g. brutos. 59.2 mmol) y HCl 3 M (600 ml). A lo anterior se le anadio gota a gota una disolucion de NaNO2 (8 g. 0.1 mol) en agua (15 ml) a 10 °C. La mezcla resultante se agito a 10 °C durante 1 h. Tratamiento: el solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion. El solido se lavo con etanol (20 ml) y se seco para producir 10 g (72%) del producto como un solido rojo.
Etapa 3
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4-(8-bromotetrazolo[1.5-c1pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargo con 8-bromo-5-clorotetrazolo[1.5-c1pirimidina (10 g. 42.7 mmol). piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (11.9 g. 64 mmol). trietilamina (13 g. 0.13 mol) y etanol (200 ml). La mezcla resultante se calento a 30 °C durante 2 h bajo una atmosfera de N2 y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentro a presion reducida hasta la sequedad. El residuo se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml * 3). Las capas organicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. y se concentraron al vado para producir 15.4 g (94%) del producto como un solido blancuzco.
Etapa 4
imagen219
4-(8-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-c1pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargo con 4-(8-bromotetrazolo[1.5-c]pirimidin-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5.5 g. 14.3 mmol). acido tiofen-2-boronico (2.5 g. 21.5 mmol). tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2.0 g. 1.43 mmol). terc-butoxido de potasio (2.4 g. 21.5 mmol). 1.4-dioxano (200 ml) y agua (50 ml). Despues de purgar el aire mediante el burbujeo de N2 en la disolucion. la mezcla resultante se agito a 80 °C bajo una atmosfera de N2 durante 10 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con HCl 0.1 M (20 mM) y se lavo con EtOAc (150 ml * 2). La capa acuosa despues se basifico con NaHCO3 solido y se extrajo con CH2O2 (150 ml * 3). Las capas de CH2Cl2 reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 1-10% en CH2Cl2 para producir 0.70 g (12%) del producto. y 0.45 g (8.7%) de 4-(4-amino-5-(tiofen-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
5
10
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25
imagen220
5-(piperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-clpirimidina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargo con 4-(8-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-c]pirimidin-5-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (0.70 g. 1.8 mmol) y HCl metanolico 3.3 M (5 ml). La suspension se agito a 25 °C durante 4 h bajo una atmosfera de N2. El avance de la reaccion se controlo mediante TLC (MeOH/CH2Cl2 = 1:20). Tratamiento: el solido cristalino resultante se recogio mediante filtracion. El solido se lavo con eter etnico (10 ml * 3). y se seco para producir 47 mg (8%) de la sal HCl del producto como un solido blanco. RMN de 1H (300 MHz. CD3OD) 8: 8.54 (s. 1H). 7.42 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.39 (dd. J = 3.6. 1.2 Hz. 1H). 7.08 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 4.12 (t. J = 5.4 Hz. 4H). 3.33 (m. 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
Etapa 6
imagen221
5-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5-clpirimidina
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargo con clorhidrato de 5-(piperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)tetrazolo[1.5- c]pirimidina (0.16 g. 0.49 mmol). CH2O2 (20 ml). metanol (10 ml). formaldehfdo acuoso al 40% (2 ml) y NaBH3(CN) (0.1 g. 1.7 mmol). La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 0.5 h. Tratamiento: la mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml * 3). Las capas organicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico mediante una cromatograffa en columna de resolucion rapida sobre gel de silice con MeOH al 1-10% en CH2Cl2 para producir 24 mg (16%) del producto como un solido blanco. RMN de 1H (300 MHz. CD3OD) 8: 8.55 (s. 1H). 7.42 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.39 (dd. J = 3.6. 1.2 Hz. 1H). 7.08 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 3.70-3.40 (a. 4H). 3.30-3.10 (a. 4H). 2.96 (s. 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
Ejemplo 88: 5-(piperazin-1-il)-8-(tiofen-2-il)tetrazolo[1,5-c]pirimidina
imagen222
Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 87. etapa 5. RMN de 1H (300 MHz. CD3OD) 8: 8.54 (s. 1H). 7.42 (dd. J = 5.1. 1.2 Hz. 1H). 7.39 (dd. J = 3.6. 1.2 Hz. 1H). 7.08 (dd. J = 5.1. 3.6 Hz. 1H). 4.12 (t. J = 5.4 Hz. 4H). 3.33 (m. 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
Ejemplo 89: 5-(4-metilpiperazin-1-il)-8-(tiofen-3-il)tetrazolo[1,5-c]pirimidina
imagen223
5
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35
La sal HCl del compuesto del tttulo se preparo como se describe en el ejemplo 87, excepto que el acido tiofen-3- boronico sustituyo al acido tiofen-2-boronico en la etapa 4 de esa ruta. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 8,49 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 3,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 4,85-4,83 (m, 2H), 3,66 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,98 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+).
Ejemplo 90: 5-(piperazin-1-il)-8-(tiofen-3-il)tetrazolo[1,5-c]pirimidina
imagen224
Se preparo la sal HCl del compuesto del tttulo como se describe en el ejemplo 89, etapa 5. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 8,47 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 3,0, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+).
Los siguientes compuestos pueden prepararse, en general, empleando metodos conocidos en la tecnica y/o tal como se ha mostrado anteriormente. Se espera que estos compuestos, cuando se preparen, tengan una actividad similar a los que se han preparado en los anteriores ejemplos.
Los siguientes compuestos se representan en la presente empleando el sistema Simplified Molecular Input Line Entry System, o SMILES. SMILES es un sistema de notacion qmmica moderno, desarrollado por David Weininger y Daylight Chemical Information Systems, Inc., que esta integrado en todos los paquetes de software para dibujar estructuras qmmicas comerciales importantes. No se necesita un software para interpretar las secuencias de texto SMILES, y puede encontrarse una explicacion de como traducir SMILES en estructuras en Weininger, D., J. Chem., Inf. Comput. Sci.. 1988, 28, 31-36. Todas las secuencias SMILES empleadas en la presente, asf como numerosos nombres IUPAC, fueron generados empleando CambridgeSoft's ChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0.
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C=2C=CSC=2)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC=C(C=C2)Br)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC=CC(=C2)Br)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC=C(Br)S2)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C=2C=C(Br)SC=2)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC=C(C(F)(F)F)S2)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C=2C=C(C(F)(F)F)SC=2)N4C=NN=C34
CC4=CC=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCN(C)CC3)S4
CC1=CC(=CS1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4
CC1=CC=C(C=C1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4
CC=1C=CC=C(C=1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)C1)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)Br)N4C=NN=C34
CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)C(F)(F)F)N4C=NN=C34
CC=4C=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCN(C)CC3)SC=4
C1CN(CCN1)C3=NC=C(C=2C=CSC=2)N4C=NN=C34
C1CN(CCN1)C3=NC=C(C2=CC=C(C=C2)Br)N4C=NN=C34
C=1C=C(C=C(C=1)Br)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
FC(F)(F)C1=CC=C(C=C1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
C1CN(CCN1)C3=NC=C(C2=CC=C(Br)S2)N4C=NN=C34
5 C1CN(CCN1)C3=NC=C(C=2C=C(Br)SC=2)N4C=NN=C34
FC(F)(F)C4=CC=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)S4
FC(F)(F)C1=CC(=CS1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
CC4=CC=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)S4
CC1=CC(=CS1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
10 CC1=CC=C(C=C1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
CC=1C=CC=C(C=1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4
C1CN(CCN1)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)C1)N4C=NN=C34
C1CN(CCN1)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)Br)N4C=NN=C34
FC(F)(F)C=4C=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)SC=4
15 CC=4C=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)SC=4
La actividad de los compuestos en los ejemplos 1-90 como inhibidores de H4R se ilustra en el siguiente ensayo. Se preve que los otros compuestos listados anteriormente, que aun no han sido fabricados y/o ensayados, tambien tengan actividad en estos ensayos.
Ensayo de la actividad biologica
20 Ensayos basados en celulas de receptores de histamina in vitro
Los ensayos basados en celulas utilizan una senal bioluminiscente dependiente de aecuorina. Las lmeas de celulas CHO-K1 estables doblemente transfectadas que expresan H4 o H1 humano, la aecuorina dirigida a mitocondrias, y la protema G humana (solo H4) Ga16 se obtuvieron en Perkin-Elmer. Las celulas se mantienen en medio de crecimiento F12 (de Ham) que contiene suero bovino fetal al 10% (en vol./vol.), penicilina (100 lU/ml), estreptomicina 25 (0,1 mg/ml), zeocina (0,25 mg/ml) y geneticina (0,40 mg/ml). Los componentes del medio celular proceden de
Invitrogen, Inc. Un dfa antes del ensayo, el medio de crecimiento se reemplaza por el mismo medio, pero excluyendo la zeocina y la geneticina. En algunos ensayos, las celulas previamente congeladas a una “densidad lista para el uso” se descongelan y se encuentran inmediatamente disponibles para su carga con el tinte de celenterazina-h, segun se describe a continuacion.
30 Para la preparacion del ensayo, el medio de crecimiento se aspira y las celulas se enjuagan con disolucion salina tamponada con fosfato sin magnesio y sin calcio, seguido de una incubacion de dos a tres minutos en Versene (Invitrogen, Inc.) a 37 °C. Se anade medio de ensayo (DMEM:F12 [50:50], sin rojo fenol, que contema albumina de suero bovina sin proteasas 1 mg/ml) para recolectar las celulas liberadas, que despues se centrifugan. El sedimento celular se resuspende en medio de ensayo, se centrifuga una vez mas, y se resuspende en medio de ensayo hasta 35 una densidad final de 5 ^ 106 celulas/ml. Se anade tinte de celenterazina-h (500 pM en etanol) hasta una concentracion final de 5 pM, y se mezcla inmediatamente. El tubo conico que contiene las celulas despues se envuelve en papel de aluminio para proteger al tinte, sensible a la luz. Las celulas se incuban durante cuatro horas mas a temperatura ambiente (aproximadamente 21 °C) con una rotacion de vuelco para mantenerlas en suspension.
Justo antes del ensayo, las celulas cargadas con tinte se diluyen hasta 1,5 * 106 celulas/ml (receptor H4) o 0,75 * 40 106 celulas/ml (receptor H1) con mas medio de ensayo. Las celulas se dispensan en placas de microtitulacion de
1536 pocillos a 3 pl/pocillo. Para ensayar el antagonismo del receptor, se dispensan 60 nl de compuestos de ensayo a concentracion 100X en sulfoxido de dimetilo (DMSO) al 100% a los pocillos, un compuesto por pocillo en una matriz de respuesta de concentracion mediante transferencia de bastoncillos pasiva, y las placas se incuban durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las placas de ensayo entonces se trasladan a un lector de placas de 45 bioluminiscencia Lumilux (Perkin-Elmer) equipado con una pipeta de punta desechable 1536 automatica. La pipeta dispensa 3 pl/pocillo de agonista (histamina, al doble de la concentracion final, en la que la concentracion final es una EC80 previamente determinada) en medio de ensayo, con una deteccion de la bioluminiscencia simultanea. Se mide la actividad agonista potencial de los compuestos de ensayo por medio de ensayos separados que miden la respuesta a los compuestos de ensayo solos, sin agonista de histamina anadido. La captura de imagenes CCD en el
Lumilux incluye una lectura de lmea de base de 5 segundos y, en general, una lectura de 40 segundos por placa despues de la adicion del agonista (o el compuesto de ensayo solo, en el ensayo de modo agonista). Una disminucion en la senal de bioluminiscencia (medida como el area bajo la curva, o la amplitud de senal maxima menos la amplitud de senal minima) se correlaciona con el antagonismo del receptor de una manera dependiente de 5 la dosis. El control negativo es DMSO que carece de cualquier compuesto de ensayo. Para los ensayos de antagonistas, los controles positivos son JNJ7777120 (1-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-4-metilpiperazina, concentracion final de 10 jM, receptor H4) y difenhidramina (2-difenilmetoxi-N,N-dimetiletilamina, concentracion final de 10 jM, receptor H1). Para los ensayos de agonistas, el control positivo es la histamina (concentracion final de 10 jM). La eficacia se mide como el porcentaje de actividad del control positivo.
10 Tabla 1 - Actividad biologica
Ejemplo n.°
EC50 del antagonista de H4, “+” indica < 10 “-“ indica > 10 EC50 del agonista de H4, “NA”indica que no hay actividad a 100 ^M, “NT” indica no ensayado
1
+ NT
2
+ NT
3
+ NT
4
+ NT
5
+ NA
6
- NT
7
+ NT
8
+ NT
9
- NT
10
- NT
11
+ NT
12
- NT
13
+ NT
14
- NT
15
+ NA
16
+ NT
17
+ NT
18
+ NT
19
+ NA
20
+ NT
21
+ NT
22
+ NA
23
+ NT
24
+ NT
25
+ NT
26
- NT
27
+ NT
Ejemplo n.°
EC50 del antagonista de H4, “+” indica < 10 “-“ indica > 10 EC50 del agonista de H4, “NA”indica que no hay actividad a 100 ^M, “NT” indica no ensayado
28
- NT
29
- NT
30
- NT
31
+ NT
32
- NT
33
+ NT
34
- NT
35
- NT
36
- NT
37
- NT
38
- NT
39
- NT
40
+ NT
41
+ NT
42
+ NA
43
+ NA
44
+ NA
45
+ NT
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+ NA
47
- NA
48
+ NA
49
+ NA
50
+ NA
51
+ NT
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- NT
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+ NT
54
- NT
55
+ NT
56
+ NT
57
+ NA
58
+ NT
59
+ NT
60
+ NT
Ejemplo n.°
EC50 del antagonista de H4, “+” indica < 10 “-“ indica > 10 EC50 del agonista de H4, “NA”indica que no hay actividad a 100 ^M, “NT” indica no ensayado
61
+ NT
62
- NT
63
+ NT
64
- NT
65
- NT
66
- NT
67
- NT
68
- NT
69
+ NT
70
+ NT
71
+ NT
72
+ NT
73
- NT
74
- NT
75
- NT
76
- NT
77
+ NT
78
+ NT
79
+ NT
80
- NT
81
+ NT
82
+ NT
83
+ NT
84
- NT
85
+ NT
86
- NT
87
+ NA
88
+ NT
89
+ NT
90
+ NT
Ensayo in vivo
Evaluacion del antagonismo de H4 - Modelo de la rinitis aleraica en ratones Balb/C
5
10
15
20
25
30
35
Animales
Los ratones BALB/c hembra de 6-12 semanas de edad se obtuvieron en Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME). Todos los animales experimentales empleados en este trabajo se manipularon con el protocolo aprobado por the Institutional Animal Care and Use Committee of the National Jewish Medical and Research Center, Denver, CO.
Induccion y medicion de la rinitis alergica
El protocolo de ensayo es similar al descrito en Miyahara, S. et al. (2005), J. Allergy Clin. Immunol., 116:1020-1027. El papel del receptor H4 en este modelo ha sido validado [Shiraishi, Y. et al. (2009), J. Allergy Clin. Immunol., 123:S56]. Brevemente, los ratones recibieron inyecciones intraperitoneales de 20 |jg de ovoalbumina (OVA, calidad V; Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.), previamente emulsionada en 2,25 mg de alumbre (Alumlmuject; Pierce, Rockford, IL) en un volumen total de 100 jl (fase de sensibilizacion). Las inyecciones se realizaron en los dfas 0 y 14. Comenzando a partir del dfa 28 en adelante (fase de exposicion), los ratones recibieron una instilacion intranasal de OVA (25 mg/ml en disolucion salina tamponada con fosfato), 15 jl en cada orificio nasal sin anestesia. Las instilaciones se realizaron durante 6 dfas para evocar la inflamacion y congestion nasal. Los compuestos se ensayaron para su capacidad para prevenir la induccion de la inflamacion y congestion nasal mediante una instilacion intranasal 2,5 horas antes de la instilacion de OVA. Las instilaciones de los compuestos se realizaron empleando 10 |il (al 0,1% en peso/volumen [1 mg/ml]) en cada orificio nasal sin anestesia, en vehmulo de formulacion: (a) disolucion salina no tamponada [pH aproximadamente 6,0], Tween-80 al 0,2% en volumen/volumen (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), o (b) acetato de sodio 50 mM [pH 5,0], cloruro de sodio 100 mM, Tween-80 al 0,2% en volumen/volumen. En el dfa 4 (fase temprana) y el dfa 7 (fase tardfa) despues de comenzar con las exposiciones de OVA se midio la frecuencia respiratoria (RF) en animales conscientes mediante una pletismograffa de cuerpo entero confinado en una camara (WBP) [Buxco Research Systems, Troy, Nueva York]. Debido a que los ratones solo pueden respirar por la nariz, la inflamacion y congestion nasal inducidas por OVA produce una disminucion en la frecuencia de respiracion. Los compuestos que bloquean la inflamacion y congestion nasal inducida por OVA evitan la disminucion en RF comparado con el control positivo (instilacion solo con vehfculo de formulacion, antes de la exposicion a OVA). El ensayo de control negativo mide la lmea de base de RF, en el que la exposicion se realiza con disolucion salina tamponada con fosfato que no contiene OVA. Despues de la pletismograffa de cuerpo entero en el dfa 7, se midio la impedancia del flujo de aire nasal segun se ha descrito (Rna, vease la seccion de metodos de Miyahara S. et al. [anterior] en el material suplementario en lmea en the Journal of Allergy and Clinical Immunology:
www.jacionline.org), empleando un ventilador disenado ad hoc (Flexivent; Scireq, Montreal, Quebec, Canada). Despues de la medicion de la impedancia del flujo de aire, el estudio termino y los animales se sometieron a eutanasia.
Se espera que muchos de estos compuestos, cuando se ensayen, sean activos y tengan una utilidad similar a los que ya se han ensayado. En la siguiente tabla 2, las entradas con “+” son activos y estadfsticamente significativos, comparados con el control positivo (basado en el error estandar del promedio). Las entradas con “-” son debilmente activos, o inactivos (estadfsticamente indistinguibles del control positivo).
Tabla 2 - Actividad in vivo
Ejemplo n.°
Dosificacion WBP, dia 4 + : aumento en RF frente al control positivo -: no hay aumento en RF frente al control positivo
42
0,1%, en p/v +
46
0,1%, en p/v +

Claims (15)

1.- Un compuesto de formulas estructural (IX):
5
imagen1
o una de sus sales, en la que:
R1 es un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y
R2 se elige de heterocicloalquilo monodclico de 5 a 7 miembros, fenilo, y heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos de halogeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, ciano, amino inferior, hidroxi, y nitro.
2.- El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula estructural (X):
imagen2
10 o una de sus sales, en la que:
A se elige de un heterocicloalquilo monodclico de 4 a 7 miembros y un heteroarilo monodclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de los cuales esta unido a traves de un nitrogeno del anillo al nucleo central y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R2 se elige de fenilo, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, imidazolina, 15 imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piridazina, pirimidina, y pirazina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
3.- El compuesto segun la reivindicacion 2, que tiene la formula estructural (XI):
o una de sus sales, en la que: X8 se elige de CH y N;
imagen3
m y n son cada uno un numero entero elegido de 1 y 2;
R2 se elige de fenilo, furano, tiofeno, y tiazol, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos de halogeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, ciano, amino inferior, hidroxi, y nitro; y
5
10
15
20
25
R24 se elige de hidrogeno, amino, y alquilo inferior.
4. - El compuesto segun la reivindicacion 3, o una de sus sales, en el que:
X8 es CH;
m y n son cada uno 1; y
R24 se elige de hidrogeno, amino, y alquilo inferior.
5. - El compuesto segun la reivindicacion 4, o una de sus sales, en el que R24 es
6. - El compuesto segun la reivindicacion 5, o una de sus sales, en el que R24 es
7. - El compuesto segun la reivindicacion 3, o una de sus sales, en el que:
X8 es N;
m y n son cada uno 2; y
R24 se elige de hidrogeno y alquilo inferior.
8. - El compuesto segun la reivindicacion 7, o una de sus sales, en el que R24 se
9. - El compuesto segun la reivindicacion 8, o una de sus sales, en el que R24 es
10. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se elige de:
amino.
NHCH3.
elige de hidrogeno y metilo. metilo.
imagen4
11. - Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o 10, junto con un vehroulo farmaceuticamente aceptable.
12. - Una composicion farmaceutica que comprende:
a. un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 10;
b. otro agente terapeutico; y
c. uno o mas vehfculos o adyuvantes farmaceuticamente aceptables.
13.- La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12, en la que el otro agente terapeutico es un antagonista de H1R.
14.- La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, en la que el antagonista de H1R se elige de acrivastina, alcaftadina, antazolina, azelastina, bromazina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, desloratidina, difenhidramina, difenilpiralina, ebastina, emedastina, epinastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, levocabastina, levocetirizina, loratidina, metdilazina, mizolastina, prometazina, olopatadina, y triprolidina.
15.- El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se elige de:
imagen5
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