TW201200518A

TW201200518A - Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease

Info

Publication number: TW201200518A
Application number: TW100107575A
Authority: TW
Inventors: Allen J Borchardt; Robert L Davis; Stewart Noble
Original assignee: Kalypsys Inc
Priority date: 2010-03-10
Filing date: 2011-03-07
Publication date: 2012-01-01
Also published as: IL221829A; AR080496A1; UY33271A; EP2545058B1; US20110237565A1; KR20130016253A; CN102869666A; AU2011224316A1; EP2545058A2; JP2013522222A; WO2011112766A2; MX2012010404A; JP5888654B2; RU2012137180A; NZ602041A; CA2791417A1; US8569300B2; CN102869666B; BR112012022211A2; WO2011112766A3

Description

201200518 六、發明說明：本申if要求2010年3月1〇日申請的美國臨時專利申請第61/312,619號的權益，其公開內容藉由引用在此倂入，就如將其整體寫入本文。【發明所屬之技術領域】本文公開了新的雜環化合物和組合物，以及它們作爲用於治療疾病的藥物的應用。還提供了抑制人或動物受治療者的組胺受體活性的方法以治療過敏症疾病，炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結膜炎、類風濕關節炎，以及全身性和局部瘙癢症。【先前技術】組胺——一種低分子量生物胺——是正常和病理生理學的一種有效的化學調節劑。組胺的作用是免疫和發炎反應的分泌型信號，以及神經傳導物。通過4個不同的細胞表面受體（H!R、H2R、H3R和H4R )媒介組胺的功能。組胺受體在表現、信號傳導、功能和組胺親和力方面不同，並且因此具有不同潛在的治療應用（ZhangM， Thurmond RL 和 Dunford PJ 2007 )。所有4個組胺受體是G蛋白偶聯受體（GPCR )。當組胺或其他激動劑結合時，它們通過不同的異源三聚體G 蛋白活化不同的信號傳導途徑。H#偶聯於G蛋白的〇9家族，其主要的信號級聯放大誘導細胞內儲備的第二傳訊者 201200518 鈣離子移動，髓後是多種下游效應。HiR還可增加環GMP (cGMP )的產生，並活化NFkB，一種有效的炎症的轉錄正調節子。H2R偶聯於G蛋白的Gs家族，並經由刺激腺苷酸環化酶增加環AMP ( cAMP )的形成’儘管其還可以在一些細胞類型中誘導鈣離子移動。H3R經由Gi/()蛋白媒介其功能，並藉由抑制腺苷酸環化酶降低cAMP的形成。類似於其他的GiAr偶聯受體，H3R還活化致裂物質活化蛋白/胞外信號調節蛋白（MAP/ERK)激酶途徑。還證明 H4R偶聯於Gi/()蛋白，且正規地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些細胞類型中，H4R還偶聯於鈣離子移動。事實上，在肥大細胞中的H4R信號傳導主要通過鈣離子移動，對cAMP形成影響很小至無影響。 H^R在許多細胞類型中表現，所述細胞類型包括內皮細胞、大多數平滑肌細胞、心肌、中樞神經系統（CNS ) 神經元和淋巴細胞。信號傳導引起平滑肌收縮（包括支氣管收縮）、血管舒張和增加的血管通透性——過敏症反應和其他即發性過敏反應的特徵。在CNS中，I^R活化與失眠有關。其活化還與皮膚和黏膜組織的瘙癢症和傷害感受有關。多年來，拮抗物的抗過敏症活性和抗炎活性已經用於治療急性和慢性過敏症病症和其他組胺調節的病變，諸如癢和蓴麻疹。

H2R的表現相似於HA，並且還可發現於胃壁細胞和嗜中性球。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而聞名，但還報導其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液產生。H2R 201200518 的拮抗物廣泛地用於治療消化性潰瘍和胃食道回流病。這些藥物還廣泛地用於降低與住院病人環境中的嚴重的上胃腸道潰瘍和GI緊迫相關的胃腸（GI)出血的風險。 H3R主要發現於支配心臟、支氣管和GI組織的CNS和周圍神經。H3R信號傳導調節多種神經傳導物（諸如乙醯膽鹼、多巴胺、血清素及組胺本身（此處，其作爲CNS自體受體））的釋放。在CNS中，H3R參與認知、記憶、睡眠和攝食行爲的過程。H3R拮抗物可潛在地用於治療認知障礙（諸如阿滋海默症）、睡眠和失眠病症、注意障礙和代謝病症（特別是與肥胖相關的）。在20世紀90年代早期，預測存在H4R，但直到2000年才報導其由多個組選殖。相對於其他的組胺受體，在骨髓和某些類型的造血細胞中，H4R具有獨特地選擇性表現模式。H4R信號傳導調節肥大細胞、嗜酸性球、樹突細胞以及T細胞亞型的功能。H4R顯示出控制這些細胞的多個行爲，諸如活化、遷移以及細胞介素和化學介素的產生 (Zhang M，Thurmond RL 和 Dunford PJ ά

Therapeutics. 2007 )。對於4個已知組胺受體，已經清楚地顯示出HA、 H2R和H4R影響炎症和其他免疫反應，並提議它們是治療免疫和發炎性病症的治療標的（Jutel等人，2002;Akdis& Simons,2006 )。H^R是第一個描述的組胺受體，並且靶向這一受體的配位體最早在20世紀30年代開發，並在20世紀 40年代廣泛使用。目前批准使用的常見H#拮抗物藥物包 201200518 括全身性藥劑，諸如苯海拉明（還通常使用Benadry1 )、西替利嗪（Zyrtec )、非索芬那定（Allegra )、氯雷他定 (Claritin )和地氯雷他定（Clarinex )，以及局部藥劑，諸如奧洛他定（Patanol、Pataday、Patanase )、酮替芬、氮卓斯汀（Optivar，Astelin )和亞皮那斯汀（Elestat )。常規用途已經包括過敏症疾病和反應（諸如哮喘、鼻炎和其他慢性阻塞性肺病）、眼病（諸如過敏性結膜炎）、以及變化病因的瘙癢症。然而，氏受體拮抗物作爲治療劑在治療其中組胺是重要調節劑的疾病中具有某些缺陷。首先，它們的效應通常僅調節並減少了僅40%至50%的過敏性症狀。特別地，氏受體拮抗物，特別是全身性藥劑，在緩解鼻塞中具有很小的作用至沒有作用。在過敏性哮喘中，儘管組胺水準在呼吸道和在血漿中迅速增加（與疾病的嚴重性有關）這一事實，氏受體拮抗物作爲治療策略在很大程度上已經失敗，雖然與攻擊階段不同，在引發階段期間施用觀察到一定作用（Thurmond RL 等人，Drwg D&cov，2008， 7:41-53 )。此外，儘管較好地證實Η,受體拮抗物針對急性蓴麻疹中的瘙癢症、與蓴麻疹和昆蟲叮咬相關的瘙癢症和慢性自發性奪麻疹中的瘙癢症的功效，ΗΑ拮抗物在治療異位性皮膚炎相關的瘙癢症中幾乎無效，僅有適度的功效源自某些第一代化合物，可能是它們鎭靜特性的結果 (Sharpe, G. R. & Shuster, S. Br. I Dermatol 1993, 129:575-9 )。最後’除其他副作用外，跨血腦障壁的H#拮抗物引起的 201200518 鎭靜限制許多Η#拮抗物在疾病中的應用，否則它們對所述疾病將是有效的。這些缺陷使得H#拮抗物應該用其他藥劑代替或補充。結果，注意力集中於最近開發的Η4受體作爲治療劑。假定H4R能夠調節嗜酸性球、肥大細胞、樹突細胞和Τ細胞的細胞功能（M. Zhang等人，P/zarma⑺/ 772er2007 )，自然地推測H4R可能涉及各種發炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治療潛力（Jutel等人，2006 )。事實上，體外和體內證據都已證明H4R拮抗物作爲抗炎劑在發炎性腸病 (IBD )中的應用（Sander LE等人，Gwi 2006; 55:498_504 )。氏受體拮抗物在體外和體內抑制組胺誘導的肥大細胞和嗜酸性球的遷移這一發現，提高了這類化學物降低重複暴露於抗原時產生的過敏症過度反應的可能性，所述肥大細胞和嗜酸性球都是過敏症反應中的重要效應細胞，所述過敏症過度反應的特徵是鼻黏膜和支氣管黏膜中肥大細胞和其他發炎細胞的數量的增加（Fung-Leung WP 等人，CurrOpinlnves Drugs，2004 5:11 1174-1182 )。與 HA拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的過敏原攻擊階段期間提供的H4R拮抗物與致敏期間提供的拮抗物等效（Thurmond RL 等人，TVai 7?ev />咕 D如%>v，2008， 7:41-53 )。在兩個最近的小鼠硏究中，已顯示選擇性的 H4R激動劑誘導癢，而這些反應以及組胺的反應藉由用 H4R拮抗物預處理來阻斷。相似地，組胺或H4受體激動劑誘導的癢在H4受體缺陷動物中顯著減弱（Dunford，P.J.等 201200518 人，2007, 119:176-183 )。鼻組織中存在H4R首先由Nakaya等人發現（Nakaya, M.等人，/⑽(9to/ 灿/mj/Z^y叹〇/，2004, 113: 552-557 )。此外，最新發現顯示從慢性鼻竇炎（鼻和鼻腔的感染）的患者中獲取的人鼻息肉組織的H4R的水準，當與正常的鼻黏膜對比時，具有顯著增加。J0kiiti等人建議，施用H4R拮抗物可能是治療鼻息肉和慢性鼻竇炎的新途徑。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性球由於損傷的細胞化學趨化作用而向息肉組織的積累 (J0kiiti，A.等人，&// 所0/ M，2007, 31: 1367 )。儘管對於 H4R在鼻炎中的作用的科學資料是有限的，但目前，其爲唯一的適應症，對該適應症而言，已報導H4R逆激動劑 (CZC-13788 )正在臨床前開發（Hale，R.A.等人，/>喂 News Perspect, 2007, 20: 593-600 )。當前的硏究工作包括集中於H4R選擇劑和針對雙 Η丨R/H4R藥劑的可選途徑。Johnson&johnson已經開發了良好表徵的H4R拮抗物，JNJ-7777120，其選擇性超過呒、H2 和H3受體1000倍，並且對人和幾種非人物種等效。示例性 ^R/I^R雙藥劑將在本文公開的時候而公開，且H#與 H4R拮抗作用的理想比例是討論的新課題。然而，經單一藥劑的雙活性槪念是有良好前例的，且多活性配位體的設計是藥物開發中的當前課題（MorphyR和RankovicZ，·/ 2005:48(21):6523-43 )。額外的報導已經顯示 H4R拮抗物或潛在地，HiR/H〆雙拮抗物在治療以下病症中的潛力：代謝病症，諸如肥胖（JorgensenE等人， 8 201200518 2007; 86(3):210-4 )~;血管或心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化（TanihideA等人，TCM2006: 16(8): 280-4 );炎症和疼痛（ComzziG 等人，五尸/⑽ma⑺/.2007年1月1日；563(1-3):240-4 );類風濕關節炎（Grzybowska-KowalczykA 等人2007 Apr;56 增刊1S59-60 )和其他發炎和自體免疫疾病，包括全身性紅斑狼瘡（Zhang M, Thurmond RL 和 Dunford PJ P/zarmaco/ogy ά 77^Γα;^ί^<^.2007 )。清楚的是：本領域仍然存在對改善的和變化的用於治療疾病的抗組胺的需要，且具有H4R及/ 或^R/I^R拮抗物活性的那種化合物可滿足這一需要。已報導，組胺牽涉過敏性鼻炎，其作用於三個HR亞型’ HA、H3R和H4R。多年來，H,R拮抗物（抗組胺）的傳統應用已經治療過敏性鼻炎。I^R拮抗物緩解水腫和血管收縮——都是該疾病的重要症狀，但這些藥物不影響根本的發炎反應。發現H3R和H4R亞型後，H#拮抗物在鼻炎中的傳統作用被重新評估。已顯示H3R激動劑（R)-〜甲基-組胺可誘導鼻血管的擴張，且這種效應可由H3R拮抗物 /H4R 激動劑 clobenpropit 抵消（Taylor-Clark，T.等人， Pw/w P/zflrm 7¾% 2008, 21: 455-460 )。儘管不能排除 H4R 的作用，但在鼻減輕充血中這種H3R拮抗物調節的機制已經必然地引起輝瑞公司的科學家的關注。最近，測試H3R拮抗物（PF-03654746，結構未公開）作爲季節性過敏性鼻炎患者的新型鼻解充血藥的II期臨床試驗啓動了患者徵募。 GSK正在考察一種雙靶方法，其正在徵募患者以在I期臨 201200518 床試驗中測試用於季節性過敏性鼻炎的全身性拮抗物（GSK835726，結構未公開）。最近已經完成用於鼻內施用以治療鼻炎的另一種^/¾拮抗物（GSK1004723，結構未公開）的第二個I期試驗。用這些化合物，使傳統 H,R拮抗物的作用模式與由h3r阻斷增加的鼻減輕充血的潛在臨床受益組合。在Schering-Plough進行的實驗中，已經證明H#和H3R的體內協同作用。鑒於h4R在過敏性鼻炎中的作用’還可考慮其他潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合Hl/H4、H3/H4或甚至是氏况3/114拮抗物/逆激動劑活性。已經開發了新型化合物和藥物組合物，連同合成和使用該化合物的方法，包括經由施用該化合物治療患者的組胺受體調節的疾病的方法，已經發現所述新型化合物和藥物組合物中的一些抑制組胺4型受體（H4R )。【發明內容】本文提供了結構式(I)的化合物或其鹽，其中

201200518 X4 選自[C(R12)(R13)]、NR14、0 和 S ; X6選自CR18和N ; X7選自CR19和N ; y1選自鍵、低級烷基、低級烷氧基、or15、nr16r17和低級胺基烷基； Y2選自鍵、低級烷基、低級烷氧基、0R2()、NR21R22、 s、c(o)nh2、c(o)nhr23、c(o)nr23r24和低級胺基烷基， R1選自由以下組成的組：芳基'雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代，此時Y1是鍵；和不存在，此時Y1選自OR15、NR16R17、低級烷基、低級烷氧基或低級胺基烷基； R2選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基’它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、Ri。、Ri2、R13、和 Rl9 獨立地爸自不存在、氨、垸基、稀基、快基、雑院基、院氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、釀胺基、竣基、酿基、經基、氛基、硝基、方基、芳基院基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳和雜芳基烷基’它們任何一個可以被任選地取代；方基 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜^ 基'烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷某、烷基、羧基、醯基、羥基、·芳基、芳基烷基、環烷文杌基、環烷 201200518 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基院基，它們任何一個可以被任選地取代； R15、R16、R2G和R2]獨立地選自胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基院基、酸、雜環烷基、低級烷基胺基雜環烷基、雜環烷基院基、II男: 基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代； R17和R22獨立地選自氫、胺基烷基、烷基胺基院基芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環垸基、低級烷基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；和 R23和R24獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜垸基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代;I；完氧基、胺基、胺基院基、醯胺基'殘基、醯基、經基、氰基、硝基、芳基、芳基院基、環院基'環院基院基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。本文公開的某些化合物可擁有有用的組胺受體抑制活性，且可在治療或預防其中H4R起積極作用的疾病或疾患中使用。因此，從大方面說，某些實施方案還提供了包括本文公開的一種或多種化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物，以及製備和使用該化合物和組合物的方法。某些實施方案提供了抑制H4R的方法。其他的實施方案提供了在需要這種治療的患者中治療H4R調節的病症的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據本發明的化合物 12 201200518 或組合物。還提供本文公開的某些化合物用於生產藥物的用途，所述藥物用於治療由抑制h4r改善的疾病或疾患。在本文提供的某些實施方案中，包括/-X7的雜芳族環系統包括至少三個環雜原子。在本文提供的某些實施方案中， X7 是 N ; X6 是 CR18 ;且 Y1和Y2各自獨立是鍵。本文還提供了結構式（II)的化合物或其鹽，其中 X2，_X3 、χ5

(II) X1和X5獨立地選自C和Ν ; X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X3 選自[C(R9)(R1())]和 NR11 ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R1G、R12和R13獨立地選自不存在、氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷基、C-醯胺 13 201200518 基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。在本文提供的某些實施方案中， X7 是 CR19 ; X6是N ;且 Y1和Y2各自獨立是鍵。本文還提供了結構式（ΠΙ)的化合物或其鹽，其中

R2\ (III) X1和X5獨立地選自C和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X3 選自[C(R9)(R1Q)]和 NR11 ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R1G、R12和R13獨立地選自不存在、氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基垸基、雜環垸基、雜環院基院基、雜方基和雜方基垸基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷基、C_醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷 14 201200518 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。在本文提供的某些實施方案中， X7是CR丨9 ; X6 是 CR18 ;且 Y1和Y2各自獨立是鍵。本文還提供了結構式（IV)的化合物，或其鹽，其中

(IV) X1和X5獨立地選自C和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X3 選自[C(R9)(R1())]和 NR11 ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R10、R12和R13獨立地選自不存在、氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、院氧基、鹵代院基、全鹵代院基、胺基院基、C-釀胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷 15 201200518 基，它們任何一個可以被任選地取代。在某些實施方案中， X3 選自[C(R9)(R1Q)]和 NR11 ; R1()選自不存在、氫和低級烷基；且 R18和R19獨立地選自不存在、低級烷基和氫。本文還提供了結構式（V)的化合物或其鹽，其中 xV-X3 rV"Mx4 (V) X1和X5獨立地選自C和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X3 選自[C(R9)(R1())]和 NR11 ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R1()、R12和R13獨立地選自不存在、氨、院基、嫌基、快基、雜院基、院氧基、鹵素、鹵代院基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、經基、氯基、硝基、方基、方基院基、環垸基、環垸基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。 201200518 在某些實施方案中，化合物或其鹽具有結構式（v):

(V) 其中： X1和X5獨立地選自C和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]、NR8、Ο 和 S ; X3 選自[C(R9)(R1())]和 NR11 ; X4 選自[C(R12)(R13)]、NR14、Ο 和 S ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R12和R13獨立地選自不存在、氫、烷基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代； R1()選自不存在、氫和低級烷基； R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、院氧基、鹵代院基、全鹵代院基、胺基院基、C-酷胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R18選自低級烷基和氫。在某些實施方案中： 17 201200518 R1選自苯基、單環4-至7-元雜環烷基、單環4-至7-元環烷基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自苯基、單環5-至7-元環烷基、單環5-至7-元雜環烷基、單環5-至6-元雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。在某些實施方案中，R6、R8、R11、R12、R13和 R14獨立地選自不存在和氫。在某些實施方案中，式I的化合物具有選自以下的結

其中： R25選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、胺基、胺基院基、釀胺基、殘基、釀基、經基、気基、硝基、方基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選 201200518 - 地取代；且所有其他基團公開於式I。在某些實施方案中，式I的化合物具有選自以下的結

其中： R1選自苯基、單環4-至7-元雜環烷基 '單環4-至7-元環烷基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自烷基、單環環烷基、單環雜環烷基和單環雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R7和R9獨立地選自不存在、氫、烷基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R25選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、胺基、胺 19 201200518 基烷基、醯胺基〃羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、方基垸基、垣院基、環院基院基、雜環院基、雜環院基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。在某些實施方案中，式I的化合物具有選自以下的結構

其中 R2選自烷基、單環環烷基、單環雜環烷基和單環雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R25選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代院基、全鹵代院基、全鹵代院氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、方基院基、環垸基、環垸基院基、雜環院基、雜環院基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R26和R27獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基 201200518 烷基、醯胺基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基p 基、環烷基、環烷基烷基、雜環院基、雜環烷基烷基、^ 芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；^ R26和R27與它們所連接的氮合在一起形成雜環烷基或^ 芳基、它們中的任一個通過環氮連接於核，且它們中的7壬一個可以被任選地取代。在某些實施方案中，式I的化合物具有選自以下的結構 ’、口

其中 A選自單環雜環烷基和單環雜芳基，它們中的任一個通過環氮連接於核，且它們中的任一個可以被任選地取代； R2選自烷基、苯基、單環環烷基、單環雜環烷基和單環雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R25選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳 21 201200518 基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。在某些實施方案中，A是四-至七-元的。在某些實施方案中，R25選自氫和甲基。在某些實施方案中： X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R18選自甲基和氫。在某些實施方案中，R2選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡略啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、嗒井、嘧啶和吡嗪。在某些實施方案中’ R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環垸基。在某些實施方案中， X丨是c ; X2 是 NR8 ; X4 是 NR14 ; X5是N ;且鹵代烷氰基，它 R選自不存在、氫、烷基、烷氧基、鹵素基 '醯基全鹵代院基、胺基、胺基院基、經基們任何一個可以被任選地取。本文還提供了結構式（VI)的化合物或其鹽 22 201200518

(VI) 其中： R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基；且 R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R9選自不存在、氫和低級烷基、在某些實施方案中， X】是N ; X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X4是NR丨4 ; X5 是 C ; R1選自苯基、單環4-至7-元雜環烷基、單環4-至7-元環烷基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基；且 R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代。本文還提供了結構式(VII)的化合物或其鹽：

(VII) 其中： R1選自苯基、單環4-至7-元雜環烷基、單環4-至7-元環烷基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選 23 201200518 地取代； - R2選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、嗒井、嘧啶和吡嗪，它們任何一個可以被任選地取代；且 R9選自氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、低級鹵代烷基、低級胺基、低級胺基烷基、羥基、氰基，它們任何一個可以被任選地取代。在某些實施方案中， R1選自哌嗪和氮雜環丁烷，它們任何一個可用選自以下的一至三個取代基任選地取代：低級烷基和低級胺基； R2選自苯基、呋喃、噻吩和噻唑，它們任何一個可以用選自以下的一至三個取代基任選地取代：鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氰基、低級胺基、羥基和硝基。本文還提供了結構式（VIII)的化合物或其鹽：

(VIII) 其中： R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基； R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以用選自以下的一至三個取代基任選地取代：鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氰基、低級胺基、羥基和硝基；且 R7選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、羥基、氰基，它們任何一個可以 24 201200518 被任選地取代。、還提供了結構式（IX)的化合物，或其鹽

(IX) 其中 R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基；且 R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以用選自以下的一至三個取代基任選地取代：鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氰基、低級胺基、羥基和硝基。本文還提供了結構式（X)的化合物或其鹽

其中A選自單環4-至7-元雜環烷基和單環5-至6-元雜芳基、它們中的任一個通過環氮連接於核，且它們中的任一個可以被任選地取代；且 R2選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪#啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、嗒井、嘧啶和吡嗪，它們任何一個可以被任選地取代。本文還提供了結構式（XI)的化合物或其鹽

25 (XI) (XI)201200518 其中： X8選自CH和N ; m和η各自是選自1和2的整數； R2選自苯基、呋喃、噻吩和噻唑，它們任何一個可以用選自以下的一至三個取代基任選地取代：鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氰基、低級胺基、羥基和硝基；且 R24選自氫、胺基和低級烷基。在某些實施方案中， X8 是 CH ; m和η各自是1 ;且 R24選自氫、胺基和低級烷基。在某些實施方案中，R24是胺基。在某些實施方案中，R24是NHCH:3。在某些實施方案中， X8是 N ; m和η各自是2;且 R24選自氫和低級烷基。在某些實施方案中，R24選自氫和甲基。在某些實施方案中，R24是甲基。在本文提供的某些實施方案中， R2選自苯基、呋喃、噻吩、吡略、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、嗒井、嘧啶和吡嗪。本文還提供了包括本文描述的化合物以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。本文還提供了藥物組合物，包括：- 26 201200518 a. 本文描述的化合物； b. 另一種治療劑；和 c. 一種或多種藥學上可接受的載體或佐劑。在某些實施方案中，所述其他治療劑是拮抗物。在某些實施方案中，所述H!R拮抗物選自阿伐斯汀、阿卡他定、安塔洛林、氮卓斯汀、溴馬秦、溴菲安明、西替利嗪、氯菲安明、可利汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、亞皮那斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、普敏太定、奧洛他定和屈普利汀。在某些實施方案中，所述其他治療劑是H3R拮抗物。在某些實施方案中，所述其他治療劑是H3R拮抗物和 Η#拮抗物。在某些實施方案中，所述其他治療劑是鼻內皮質類固醇。在某些實施方案中，所述鼻內皮質類固醇選自氟替皮質醇、亞丁皮質醇、貝可皮質醇、莫米松和環索奈德。本文還提供了治療H4R-調節的疾病的方法，包括向需要其的患者施用治療有效量的本文描述的化合物。本文提供的某些實施方案中，所述治療是全身性的。在某些實施方案中，所述施用是局部施用。在某些實施方案中，所述疾病選自炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性病症和眼病。在某些實施方案中，疾病選自瘙癢症、濕疹、異位性皮膚炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD )、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻部炎症、鼻充血、鼻竇充血、耳部炎症、乾眼、眼部炎症、過敏性結膜炎、春季結膜炎、春季角膜結膜炎和巨乳突結膜炎。在某些實施方案中，所述局部施用是針對皮膚。 27 201200518 在某些實施方案中，所述局部施用是針對眼部。在某些實施方案中’所述局部施用是鼻內施用、耳部施用或通過吸入施用。本文還提供了抑制H4R的方法，包括使h4R與本文描述的化合物接觸。在某些實施方案中，所述H4R與本文公開的化合物接觸引起不與組胺競爭的抑制。本文還提供了¥療由白內障手術引起的疼痛或炎症的方法’包括向需要這種治療的患者遞送治療有效量的本文描述的化合物。本文還提供了治療H4R-調節的疾病的方法，包括施用：治療有效量的本文描述的化合物；和另一治療劑。本文還提供了一種實現對患者的效應的方法，包括向患者施用治療有效量的本文所述的化合物，其中所述效應選自：肥大細胞數量的減少，任選至鼻粘膜、耳、眼或傷口部位的炎性細胞（例如顆粒球，包括嗜酸性球、嗜鹼性球和嗜中性球，肥大細胞、淋巴細胞和樹狀突細胞）遷移的抑制，發炎標記的減少，發炎細胞介素的減少，搔抓的減少，來自過敏性和非過敏性誘因的鼻充血的症狀和/或症候的緩解、流淚或眼紅的緩解，和眼痛的減弱。本文還提供了本文描述的化合物用作藥物。本文還提供了本文描述的化合物用於製備用於預防或治療經由抑制H4R而緩解的疾病或病症的藥物。如本文所用，以下術語具有所示的含義。當公開値的範圍，並使用表示法“從叫…至n2”，其中η丨和n2是數字，那麼除非另有說明，否則該表示法意在包含所述數字本身和它們之間的範圍。這一範圍在端點値 - 之間可以是整數或連續的，且包括該端點値。例如，範圍 28 201200518 “2至6個碳”意在包括二、三、四、五和六個碳，因爲碳以整數單位出現。對比，例如，範圍“1至3 μΜ (微莫耳）”，其意在包括1μΜ、3μΜ和其間至有效數字的任何數的所有（例如 1.255 μΜ、2.1 μΜ、2.9999 μΜ等等）。如本文所用，術語“約”意在限定其所修飾的數値，指出該値在誤差範圍內可變。當沒有列出具體的誤差範圍，諸如在資料圖或表中給出的平均値的標準偏差時，術語“約”應理解爲指可包含所列的値的範圍以及由將該數位四捨五入並考慮有效數字而包括的範圍。如本文所用，術語“醯基”單獨或在組合中指連接到烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或任何其他部分的羰基，其中連接到羰基的原子是碳。“乙醯基”基團指-C(0)CH3基團。“烷基羰基”或“烷醯基”基團指經由羰基連接到母分子部分的烷基。這種基團的實例包括甲基羰基和乙基羰基。醯基的實例包括甲醯基、烷醯基和芳醯基。如本文所用，術語“烯基”單獨或在組合中指具有一個或多個雙鍵並含有2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。在某些實施方案中，所述烯基將包括2至6個碳原子。術語“亞烯基”指在2個或更多個位置連接的碳-碳雙鍵系統，諸如亞乙烯基[(-CH=CH-)、（-C::C-)]。合適的烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基以及類似基團。除非另外指出，否則術語“烯基”可包括 “亞烯基”基團。如本文所用，術語“烷氧基”單獨或在組合中指烷基醚基團，其中術語烷基如下文定義。合適的烷基醚基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基 '異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及類似的基團。如本文所用，術語“烷基”單獨或在組合中指含有1 至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在某些實施方案中，所 29 201200518 述烷基將包括1至10個碳原子。在進一步的實施方案中’ 所述烷基將包括1至6個碳原子。如本文所定義，烷基可以任選地被取代。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基（noyl )以及類似的基團。如本文所用，術語“亞烷基（烷基ene ) ”單獨或在組合中指在兩個或更多個位置上連接的衍生自直鏈或支鏈飽和烴的飽和脂肪烴基，諸如亞甲基（-CH2-)。除非另外指出，術語“烷基”可包括“亞烷基”基團。如本文所用，術語“烷基胺基”單獨或在組合中指經由胺基連接到母分子部分的烷基。合適的烷基胺基可以是單或二烷基化形成的基團諸如，例如，N-甲基胺基、N-乙基胺基、N，N-二甲基胺基，Ν,Ν-乙基甲基胺基以及類似的基團。如本文所用，術語“亞烷基（烷基idene ) ”單獨或在組合中指烯基，其中碳-碳雙鍵的一個碳原子屬於連接烯基的部分。如本文所用，術語“烷基硫”單獨或在組合中指烷基硫醚（R-S-)基團，其中術語烷基如上文定義，且其中硫可以是被單或雙氧化的。合適的烷基硫醚基團的實例包括甲基硫、乙基硫、正丙基硫、異丙基硫、正丁基硫、異丁基硫、仲丁基硫、叔丁基硫、甲磺醯基、乙烷亞磺醯基及類似的基團。如本文所用，術語“炔基”單獨或在組合中指具有一個或多個三鍵並含有2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。在某些實施方案中，所述炔基包括2至6個碳原子。在進一步的實施方案中，所述炔基包括2至4個碳原子。術語 “亞炔基，，指在兩個位置連接的碳-碳三鍵，諸如亞乙炔基（-C:::C-，-C三C-)。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1- 201200518 -基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基以及類似的基團。除非另外指出，術語“炔基”可包括“亞炔基”基團。如本文所用，術語“醯胺基”和“胺基甲醯基”單獨或在組合中指經由鑛基連接到母分子部分的下述胺基，或反之亦然。如本文所用，術語“C-醯胺基”單獨或在組合中指-C(〇)-NR2基團，且R如本文定義。如本文所用，術語“N-醯胺基”單獨或在組合中指RC(=0)NH-基團，且R 如本文定義。如本文所用，術語“醯基胺基”單獨或在組合中包括經由胺基連接到母體部分的醯基。“醯基胺基’，基團的實例是乙醯胺基（ch3c(o)nh-)。如本文所用，術語“胺基，，單獨或在組合中指--NRR’，其中R和R’獨立地選自由以下組成的組：氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基和雜環烷基’它們中的任何一個本身可以任選地被取代。此外，R 和R’可結合以形成雜環烷基，它們中的任何一個可以任選地被取代。如本文所用，術語“芳基”單獨或在組合中指含有一 ί_@、兩個或三個環的碳環芳族系統，其中這樣的多環系統融合在一起。術語“芳基”包括芳族基團，諸如苯基、萘基、蒽基和菲基。如本文所用’術語“芳基烯基”或“芳烯基”單獨或在組合中指經由烯基連接到母分子部分的芳基。如本文所用，術語“芳基烷氧基，’或“芳烷氧基，’單獨或在組合中指經由烷氧基連接到母分子部分的芳基。如本文所用’術語“芳基烷基，，或“芳烷基”單獨或在組合中指經由烷基連接到母分子部分的芳基。如本文所用，術語“芳基炔基”或“芳炔基”單獨或在組合中指經由炔基連接到母分子部分的芳基。如本文所用’術語“芳基烷醯基”或“芳烷醯基”或 “芳醯基”單獨或在組合中指衍生自芳基取代的烷羧酸的 31 201200518 醯基’諸如苯甲醯基、萘醯基、苯基乙醯基、3-苯丙基 (氫化肉桂醯基）、4-苯丁醯基、（2-萘基）乙醯基、4_ 氯氫化肉桂醯基以及類似的基團。如本文所用，術語芳氧基單獨或在組合中指經由氧連接到母分子部分的芳基。如本文所用，術語“苯並（benzo ) ”和“苯並 (benz) ”單獨或在組合中指衍生自苯的二價基團 C6H4=。實例包括苯並噻吩和苯並咪唑。如本文所用’術語“胺甲酸酯”單獨或在組合中指胺甲酸的酯（-NHCOO-)，其可從氮或酸末端連接到母分子部分，且其可以任選地被取代，如本文所定義。如本文所用，術語“〇-胺基甲醯基”單獨或在組合中指-〇C(0)NRR’基團，且R和R’如本文所定義。如本文所用，術語“N-胺基甲醯基”單獨或在組合中指R0C(0)NR’-基團，且R和R’如本文所定義。如本文所用，術語“羰基”單獨時包括甲醯基 [_C(〇)H]，而在組合中是-C(O)-基團。如本文所用，術語“羧基（羧基）”或“羧基 (carboxy ) ”指-C(0)0H或對應的“羧化物”陰離子，諸如在羧酸鹽中。“0-羧基”基團指RC(0)0-基團，其中R 如本文所定義。“C-羧基”基團指-C(0)0R基團，其中R 如本文所定義。如本文所用，術語“氰基”單獨或在組合中指-CN。如本文所用，術語“環烷基”或可選地，“碳環”單獨或在組合中指飽和的或部分飽和的單環、二環或三環烷基’其中每個環部分含有3至12個碳原子環成員，且其可任選地是任選地如本文所定義被取代的苯並稠環系統。在某些實施方案中，所述環烷基將包括5至7個碳原子。這類環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫化萘基、二氫茚基、十氫化萘基、2,3-二氫 32 201200518 -1H-茚基、金剛烷基以及類似的基團。如本文所用，‘‘二環”和“三環”意在包括稠環系統（諸如十氫化萘、八氫化萘）以及多環（多中心）飽和或部分不飽和的類型。異構物的後一類型的一般實例是二環[1，1，1]戊烷、樟腦、金剛烷和二環[3,2，1]辛烷。如本文所用，術語“酯”單獨或在組合中指在碳原子處連接的橋接兩個部分的羧基。如本文所用，術語“醚”單獨或在組合中指在碳原子處連接的橋接兩個部分的氧基團。如本文所用，術語“鹵代”或“鹵素”單獨或在組合中指氟、氯、溴或碘。如本文所用，術語“鹵代烷氧基”單獨或在組合中指經由氧原子連接於母分子部分的鹵代烷基。如本文所用，術語“鹵代烷基”單獨或在組合中指具有如本文所定義的含義的烷基，其中一個或多個氫由鹵素取代。具體包括單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。單鹵代烷基，舉一個實例，在基團中可具有一個碘、溴、氯或氟原子。二鹵代烷基和多鹵代烷基可具有兩個或更多個相同的鹵原子或不同鹵代基團的組合。鹵代烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“鹵代亞烷基”指在兩個或更多個位置連接的鹵代烷基。實例包括氟亞甲基（-CFH-)、二氟亞甲基（_CF2-)、氯亞甲基（-CHC1-)以及類似的基團。如本文所用，術語“雜烷基”單獨或在組合中指完全飽和的或含有1至3個不飽和度的穩定的直鏈或支鏈’或環烴基團，或其組合，其由規定數量的碳原子和1至3個選自由Ο、N和S組成的組的雜原子組成’且其中所述氮和硫原子可任選地被氧化’且氮雜原子可任選地被季銨 33 201200518 化。雜原子〇、N和S可位於雜烷基的任何內部位置。至多兩個雜原子可以是連續的，諸如，例如-ch2-nh-och3。如本文所用，術語“雜芳基”單獨或在組合中指3至 7元不飽和雜單環或稠合單環、二環或三環系統，其中稠環中的至少一個是芳族的，其含有選自〇、S和N組成的組的至少一個原子。在某些實施方案中，所述雜芳基將包含5至7個碳原子。該術語還包括稠合多環基團，其中雜環與芳基環稠合，其中雜芳基環與其他的雜芳基環稠合，其中雜芳基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與環烷基環稠合。雜芳基的實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒井基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚曝基（indolizinyl)、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯並三唑基、苯並間二氧雜環戊烯基（benzodioxolyl )、苯並吡喃基、苯並惡唑基、苯並惡二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、色酮基、香豆素基、苯並吡喃基、四氫喹啉基、四唑並嗒井基、四氫異喹啉基、噻吩並吡啶基、呋喃並吡啶基、吡咯並吡啶基以及類似基團。示例性三環雜環基團包括昨卩坐基、苯並吲哚基（benzidolyl)、啡啉基、二苯並呋喃基、吖啶基、啡啶基、夾氧雜蒽基及類似基團。如本文所用，術語“雜環烷基”及可交換地，“雜環”單獨或在組合中，各指含有至少一個雜原子作爲環成員的飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環、二環或三環雜環基團，其中每個所述雜原子可獨立地選自由氮、氧和硫組成的組。在某些實施方案中，所述雜環烷基將包含1 至4個雜原子作爲環成員。在進一步的實施方案中，所述雜環烷基將包含1至2個雜原子作爲環成員。在某些實施 34 201200518 -方案中，所述雜環烷基的每個環將包括3至8個環成員。在進一步的實施方案中，所述雜環烷基的每個環將包括3 至7個環成員。在又進一步的實施方案中，所述雜環烷基的每個環將包括5至6個環成員。“雜環烷基”和“雜環”意在包括楓、亞楓、叔氮環成員的N氧化物，以及碳環稠合和苯並稠合環系統；此外，兩術語還包括其中雜環稠合到如本文所定義的芳基或其他的雜環基團的系統。雜環基團的實例包括氮雜環丙基、氮雜環丁基、1,3-苯並間二氧雜環戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌琳基、二氫苯並二惡英基（dihydrobenzodioxinyl )、二氫 [1，3]惡唑並[4,5-b]吡啶基、苯並噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡卩定基、1，3-二惡烷基、1，4·二惡烷基、ι，3-二氧戊環基、異二氫吲哄基、嗎啉基、暖嗪基、吡咯Π定基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基以及類似基團。除非具體禁止’否則雜環基團可以任選地被取代。如本文所用’術語“肼基，，單獨或在組合中指經由單鍵連接的兩個胺基，即—N-N-。如本文所用，術語“羥基，，單獨或在組合中指—〇H。如本文所用，術語“羥基烷基，，單獨或在組合中指經由烷基連接到母分子部分的羥基。如本文所用，術語“亞胺基”單獨或在組合中指 =N- ° 如本文所用，術語“亞胺基羥基，，單獨或在組合中指 =N(〇H)和=N-0-。語“在主鏈中”指碳原子的最長連續或相鄰鏈，其 ^口於基_本文的式中的任何化合物的連接點。術語“異氰酸基”指—NC〇基團。術語“異氰硫基”指—NCS基團。片語“原子的指獨立地選自碳、氮、氧和硫的 35 201200518 原子的最長直鏈。 - 如本文所用，術語“低級”單獨或在組合中，其中沒有另外具體定義，則指含有1至6個並包括6個碳原子。如本文所用，術語“低級芳基”單獨或在組合中指苯基或萘基，其可以任選地被取代，如所提供的。如本文所用，術語“低級雜烷基”單獨或在組合中指完全飽和的或含有1至3個不飽和度的穩定的直鏈或支鏈，或環烴基團，或其組合，其由1至6個原子組成，其中1至3個可以是選自由〇、N和S組成的組的雜原子，且剩餘的原子是碳。氮和硫原子可任選地被氧化，且氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子Ο、N和S可位於雜烷基的任何內部或末端位置。至多兩個雜原子可以是連續的，諸如，例如-CHrNH-OCH3。如本文所用，術語“低級雜芳基”單獨或在組合中指 1 )包含5或6個環成員的單環雜芳基，其1至4個所述成員之間可以是選自由Ο、N和S組成的組的雜原子，或 2 )二環雜芳基，其中稠環的每一個包含5或6個環成員’包括在它們之間選自由Ο、N和S組成的組的1至4 個雜原子。如本文所用，術語“低級環烷基”單獨或在組合中指具有3至6個環成員之間的單環環烷基。低級環烷基可以是不飽和的。低級環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。如本文所用，術語“低級雜環烷基”單獨或在組合中指具有3至6個環成員之間的單環雜環烷基，1至4個之間的所述環成員可以是選自由Ο、N和S組成的組的雜原子。低級雜環烷基的實例包括吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑 Π定基' 哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。低級雜環烷基可以是不飽和的。如本文所用，術語“低級胺基”單獨或在組合中 36 201200518 指一NRR’ ’其中R和R’獨立地選自由氫、低級烷基和低級雜烷基組成的組，它們中任何一個可以任選地被取代。此外，低級胺基的R和R’可結合以形成5或6元雜環烷基，它們中任何一個可以任選地被取代。如本文所用，術語“锍基”單獨或在組合中指RS-基團，其中R如本文所定義。如本文所用，術語“硝基”單獨或在組合中指 _N02 〇如本文所用，術語“氧”或“氧雜”單獨或在組合中指-0- 〇如本文所用，術語“氧代”單獨或在組合中指=0。術語“全鹵代烷氧基”指其中所有的氫原子被鹵素原子取代的烷氧基。如本文所用，術語“全鹵代烷基”單獨或在組合中指其中所有的氫原子被鹵素原子取代的烷基。如本文所用，術語“磺酸酯”、“磺酸”和“磺基的 (sulfonic) ”單獨或在組合中指-S03H基團及其陰離子 (磺酸在鹽形成中使用時）。如本文所用，術語“硫烷基”單獨或在組合中指-S- ° 如本文所用，術語“亞磺醯基”單獨或在組合中指-s(0)-。如本文所用，術語“磺醯基”單獨或在組合中指-s(o)2-。術語“N-亞磺醯胺基”指RS(=0)2NR’-基團，且R和R’ 如本文所定義。術語“S-亞磺醯胺基”指-S(=0)2NRR’基團，且R和R’ 如本文所定義。如本文所用，術語“硫雜”和“硫代”單獨或在組合中指-S-基團或其中用硫代替氧的醚。硫代基團的氧化衍 37 201200518 生物，即亞磺醯基和磺醯基，包含在硫雜和硫代的定義中。如本文所用，術語“硫醇”單獨或在組合中指-SH基團。如本文所用，術語“硫代羰基”單獨時包括硫代甲醯基-C⑸Η，且在組合中是-C(S)-基團。術語“N-硫代胺基甲醯基”指ROC(S)NR’-基團，且R 和R’如本文所定義。術語“〇-硫代胺基甲醯基”指-〇C(S)NRR’基團，且R 和R’如本文所定義。術語“氰硫基”指-CNS基團。本文的任何定義可與任何其他的定義組合使用以描述組合結構基團。按照慣例，任何這種定義的結尾元素是連接到母體部分的元素。例如，組合基團烷基醯胺基將代表經由醯胺基連接到母分子的烷基，而術語烷氧基烷基將代表經由烷基連接到母分子的烷氧基。當基團被定義爲“不存在”時，它的意思是所述基團不存在。術語“任選地取代的”指前面的基團可以是取代的或未取代的。當取代時，“任選地取代的”基團的取代基單獨或在組合中可包括但不限於獨立地選自以下基團或特別指定的一組基團的一個或多個取代基：低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷醯基、低級雜烷基、低級雜環烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烯基、低級國代炔基、低級全鹵代院基、低級全鹵代院氧基、低級環院基、苯基、芳基、芳氧基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氧代 '低級醯氧基、羰基、羧基、低級烷基羰基、低級羧基酯、低級竣醯胺基、氰基、氫、鹵素、經基、胺基、低級院基胺基、芳基胺基、醯胺基、硝基、硫醇、低級烷基硫、低級鹵代烷基硫、低級全鹵代烷基硫、芳基硫、磺酸酯、磺 38 201200518 酸、三取代矽烷基、N3、SH、SCH3、C(〇)CH3、 co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低級胺甲酸酯和低級脲。兩個取代基可連接在一起以形成由〇至3個雜原子組成的稠合5、6或7元碳環或雜環，例如形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。任選地取代的基團可以是未取代的（例如-CH2CH3 )，完全取代的（例如-CF2CF3 )，單取代的（例如-CH2CH2F)或以在完全取代和單取代之間的任何水準取代（例如-CH2CF3 )。如果列舉的取代基沒有關於取代的限制，則包括取代和未取代的形式。如果取代基限定爲“取代的”，則具體指定取代形式。此外，對特定部分的不同組的任選取代基可按照需要定義；在這些情況下，任選的取代將如所定義的，通常緊隨片語“任選地用…取代”。術語R或術語R’單獨地出現且沒有數字限定時，除非另外定義，否則指選自由以下組成的組的部分：氫、烷基、環院基、雜垸基、芳基、雜芳基和雜環院基，它們中任何一個可以任選地被取代。所述R和R’基團應理解爲任選地被取代，如本文所定義。不論R基團是否具有數位限定，每個R基團，包括R、R’和Rn (其中n= (1，2， 3,…η ))，每個取代基和每個術語應該理解爲獨立於就從一個組選擇而言的所有其他的取代基。如果任何變數、取代基或術語（例如芳基、雜環、R等等）在式或通用結構中出現超過一次，則其每次出現時的定義獨立於所有其他出現時的定義。本領域中具有通常知識者應進一步理解’某些基團可連接於母分子，或書寫時可從任何一端佔據元素鏈中的一個位置。因此，僅作爲實例，不對稱基團 (諸如-C(0)N(R)-)可從碳或氮連接到母體部分。本文公開的化合物存在不對稱中心。這些中心根據手性碳原子周圍的取代基的構型，藉由符號“R”或“S”命名。應理解，本發明涵蓋所有立體化學異構形式，包括非 39 201200518 對映體、對映體和差向異構物形式，以及右旋體和左旋體及f混合物。化合物的單個立體異構物可由含有手性中心的商業上可獲得的起始材料合成製備，或經由製備對映體產物的混合物、隨後分離來製備，所述分離諸如轉化成非對映體的混合物隨後分離或重新結晶、層析技術、在手性層析管柱上直接分離對映體，或本領域已知的任何其他合適的方法。具體立體化學的起始化合物是商業上可獲得的’或可經由本領域已知的技術製備並解析。此外，本文公開的化合物可以幾何異構物存在。本發明包括所有的順式（cis)、反式（tans )、同式（ syn )、逆式 (anti )、相對（entgegen)(E)和共同(Zusammen)(z)異構物及其合適的混合物。此外，化合物可以互變異構物存在；本發明提供所有的互變異構物。此外，本文公開的化合物可以未溶劑化形式存在或以用藥學上可接受的溶劑（諸如水、乙醇及類似溶劑）溶劑化的形式存在。一般來說，認爲溶劑化形式等同於未溶劑化形式。當由鍵連接的原子被認爲是較大子結構的一部分時，術語“鍵”指兩個原子或兩個部分之間的共價連接。除非另外指出，否則鍵可以是單鍵、雙鍵或三鍵。分子的圖中的兩個原子之間的虛線指在此位置可能存在或不存在其他的鍵。如本文所用，術語“疾病”意在與術語“病症”和 “疾患”（如在醫學疾患中）基本同義，且相互交換使用，因爲都反映人體或動物體或其部分之一的異常狀態，其損害正常功能，通常經由有特徵的病徵和症狀表現，並使得人或動物的壽命或生活品質下降。術語“組合治療”指施用兩種或更多種治療劑以治療本公開描述的治療性疾患或病症。這種施用包括以基本同時的方式共施用這些治療劑，所述方式諸如在具有固定比例的活性成分的單個膠囊中，或在多個單獨的各個活性成 201200518 分的膠囊中。此外，這種施用還包括以順序的_方式使用各個類型的治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文描述的疾患或病症中的有益效應。如本文所用，術語“抑制”（及擴展“抑制劑”）包括所有形式的功能蛋白（例如酶、激酶、受體、通道等等）抑制，包括中性拮抗作用、反向激動作用、競爭性抑制和非競爭性抑制（諸如異位抑制）。本文公開的化合物可以是不與組胺競爭的h4r變構拮抗物。此外，本文公開的化合物可在一個物種中是激動劑，而在另一個中是拮抗物。方法是本領域已知的，且在本文公開，並可由本領域技術人員修改以確定例如，化合物在所關注的物種中是否是合適的h4r拮抗物。在某些實施方案中，本文使用的“氏11抑制劑”指按照本文下面一般描述的體外基於組胺受體細胞的測定所測量，表現出關於組胺1型受體的IC5G不大於約100 μΜ，且更加典型地，不超過約50 μΜ的化合物。相似地，本文使用的“H3R抑制劑”指按照本文下面一般描述的體外基於組胺受體細胞的測定所測量，表現出關於組胺3型受體的IC5Q不大於約100 μΜ，且更加典型地，不大於約50 μΜ的化合物。還相似地，本文使用的“H4R抑制劑”指按照本文下面一般描述的體外基於組胺受體細胞的測定所測量，表現出關於組胺4型受體的IC5G不大於約100 μΜ，且更加典型地，不大於約50 μΜ的化合物。本文使用的“IVHUR抑制劑”指按照本文下面一般描述的體外基於組胺受體細胞的測定所測量，表現出關於組胺1型受體和組胺4型受體兩者的IC5G不大於約1〇〇 μΜ，且更加典型地，不大於約50 μΜ的化合物；每個受體的抑制的量不需要相等，但不應該是可忽略的。在某些實施方案中，諸如，例如在體外配位體結合測 41 201200518 定方案的實例中，“ic5〇”是將天然配位體或參考標準移至半數最大水準所需的化合物的濃度。在其他的實施方案中，諸如，例如在具有功能讀出器（functionalreadout )的某些細胞或體外方案的實例中，“IC5〇”是將功能蛋白（例如H,R及/或H4R )的活性降至半數最大水準的化合物的濃度。在這些情況中的任何一種中，也可使用術語 “EC5Q”。在體外或體內，“EC50”指在測定或實驗設計中，通常與參照標準對比，化合物實現半數最大效應所需的濃度。已發現本文公開的某些化合物表現出針對H4R的抑制活性。按照諸如本文描述的H4R測定的測定所測量，在某些實施方案中，化合物將表現出關於H4R的IC5〇不大於約 10 μΜ ;在進一步的實施方案中，化合物將表現出關於 H4R的IC5G不大於約5μΜ ;在又進一步的實施方案中，化合物將表現出關於H4R的IC5G不大於約ΙμΜ ;在又進一步的實施方案中，化合物將表現出關於H4R的IC5Q不大於約 200 nM ° 、片語“治療有效”意在限定用於治療疾病或病症的活性成分的量。這一量將實現減少或消除所述疾病或病症的目標。術語“治療上可接收的”指適合用於與患者的組織接觸’且沒有異常毒性、刺激和過敏性反應，匹配合理的效益/風險比’且對它們預期的用途是有效的那些化合物 (或鹽、前驅藥 '互變異構物、兩性離子形式等等）。 _ “如本文所用，提及“治療，’患者時意在包括預防。術語“患者”指所有的哺乳動物，包括人。患者的實例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔。優選地，患者是人。術語“前驅藥，，指體內產生更多活性的化合物。本文公開的某些化合物也可作爲前驅藥存在，如描述於 42 201200518

Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, 簡’卿，W五㈣膨/卿（藥物和前驅藥代謝中的水解：化學、生物化學和酶學）（Testa，Bernard和Mayer， Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003 )。本文描述的化合物的前驅藥是結構上被修飾的形式的化合物，其在生理學條件下容易地經受化學變化以提供該化合物。此外，前驅藥可經由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成該化合物。例如，當置於具有合適的酶或化學試劑的透皮貼片儲器（reservoir )中，前驅藥可緩慢地轉化爲化合物。前驅藥通常是有用的，因爲在一些情況下，它們可能比化合物或母藥更加容易施用。例如，它們可經由口服施用而可生物利用，而母藥則不能。前驅藥在藥物組合物中的溶解度也可能超過母藥。本領域已知許多前驅藥衍生物，諸如依賴於前驅藥的水解分裂或氧化活化的前驅藥衍生物。前驅藥的一個非限制性實例是，作爲酯（“前驅藥”）施用，但然後水解代謝成羧酸（活性實體）的化合物。其他的實例包括化合物的肽基衍生物。本文公開的化合物可作爲治療上可接受的鹽存在。本發明包括鹽（包括酸加成鹽）形式的上述化合物。合適的鹽包括用有機酸和無機酸形成的鹽。這種酸加成鹽正常將是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的鹽的鹽可用於製備和純化所關注的化合物。還可形成鹼加成鹽，且其是藥學上可接受的。爲了更加完全地討論鹽的製備和選擇，參考 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (藥物鹽：性質、選擇和用途）（Stahl, P. Heinrich.

Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002 )。如本文所用，術語“治療上可接受的鹽”代表本文公開的化合物的鹽或兩性離子形式，如本文所定義，其爲水溶的或油溶的或可分散的，和治療上可接受的。所述鹽可在化合物的最終分離和純化期間製備，或經由使合適的游 43 201200518 離鹼形式的化合物與合逾的酸反應來分離地製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（苯擴酸鹽 (besylate))、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2_羥基乙烷磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）、乳酸鹽、馬^酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽' 撲酸鹽、果膠酸鹽（pectinate )、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽 '焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽（對甲苯磺酸鹽（p-tosylate ))和十一垸酸鹽。此外，可用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、十二烷基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；和苄溴和苯乙基溴，季銨化本文公開的化合物中的鹼性基團。可用於形成治療上可接受的加成鹽的酸的實例包括無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸）和有機酸（諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸）。經由化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子的配位作用，也可形成鹽。因此，本發明包括本文公開的化合物的鈉、鉀、鎂和鈣鹽以及類似的鹽。在化合物的最終分離和純化期間，可經由使羧基與合適的鹼（諸如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）或與氨或有機伯、仲或叔胺反應，來製備鹼加成鹽。治療上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及無毒的季胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁 201200518 胺、吡啶、Λ^/·二甲基苯胺、甲基哌啶、TV-弔基嗎啉、二環己基胺、普魯卡因、二苄胺、Λ/；#-二苄基苯乙胺、：u 二苯羥甲胺（l_ephenamine)和AUV1-二苄基乙二胺。用於形成鹼加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、峨卩定和哌曉。 _儘管本發明的化合物作爲粗化學品施用是可能的，但還可以將它們提供爲藥物製劑。因此，本文提供了藥物製劑’其包含本文公開的某些化合物中的一種或多種，或〜種或多種其藥學上可接受的鹽、酯、前驅藥、醯胺或溶劑化物’連同一種或多種其藥學上可接受的載體和任選地〜種，多種其他治療成分。就與製劑的其他成分相容的意義而言’載體必須是“可接受的”，且對其接受者無害。合適的製劑依賴於所選的施用途徑。使用的公知技術、載體和賦形劑的任何一個可以是合適的，且爲本領域所理解；例如在 Remington’s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥學）中。本文公開的藥物組合物可以本領域所知的任何方式生產’例如經由常規的混合、溶解、成粒、糖衣錠形成 (dmgee-making )、粉碎、乳化、包封、包埋或壓制制程。製劑包括適合於口服、腸胃外（包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、關節內和髓內）、腹膜內、跨黏膜、透皮、直腸和局部（包括鼻內、皮膚、口腔、舌下、眼、耳和眼內）施用的製劑，儘管最合適的途徑可依賴於，例如接受者的疾患和病症。製劑可方便地以單位劑型提供，且可藉由藥劑學領域公知的方法中的任何一種來製備。通常，這些方法包括使本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、前驅藥或溶劑化物（“活性成分”）與構成一種或多種輔助成分的載體結合的步驟。一般，經由均勻地及緊密地使活性成分與液體載體或精細分開的固體載體或兩者結合’然後必要時，使產品成爲所需的製劑的形狀’ 45 201200518 來製備製劑。本文公開化合物的適合於口服施用的製劑可提供爲分離的單位，諸如膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預定量的活性成分；提供爲粉末或顆粒；提供爲含水液體或無水液體的溶液或懸浮液；或提供爲水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分還可提供爲巨九劑、藥糖劑或糊劑。可口服使用的藥物製劑包括片劑、由明膠製備的推入配合膠囊以及由明膠和增塑劑（諸如甘油或山梨醇）製備的密封軟膠囊。可藉由任選地連同一種或多種輔助成分壓制或模制來製備片劑。藉由在合適的機器中壓制任選地混合粘合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑的自由流動形式的活性成分，諸如粉末或顆粒，可製備壓制的片劑。藉由在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物，可製備模制的片劑。片劑可任選地被包衣或刻痕，且可被配製，從而提供其中活性成分的緩釋或控釋。用於口服施用的所有制劑應該是以適合於這種施用的劑量。推入配合膠囊可含有與塡充劑（諸如乳糖）、粘合劑（諸如澱粉）及/或潤滑劑（諸如滑石或硬脂酸鎂）及任選地穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於合適的液體，諸如脂肪油、液體石蠘或液體聚氧乙烯。此外，可加入穩定劑。提供具有合適的包衣的糖衣九核。爲這一目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普凝膠、聚氧乙烯及/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將顏料或色素加入到片劑或糖衣九包衣用於鑒別，或以表徵活性化合物劑量的不同組合。用於口服藥物製劑（諸如膠囊和片劑）的塡充劑或稀釋劑的實例包括但不限於乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可壓縮糖、微晶纖維素（MCC)、粉 46 201200518 狀纖維素、玉米澱粉、預糊化澱粉、葡萄糖結合劑 (dextmtes )、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、泊咯沙姆（諸如聚氧乙烯）和羥丙基甲基纖維素。塡充劑可具有複合溶劑分子，諸如在其中使用的乳糖是乳糖一水合物的實例中。塡充劑還可以是專有的，如在塡充劑 PROSOLV® (從 JRSPharma 獲得）的實例中。PROSOLV是專有的，任選地高密度的，矽化微晶纖維素，其主要由 98%微晶纖維素和2%膠體二氧化矽組成。微晶纖維素的矽化藉由專利方法實現，產生膠體二氧化矽與微晶纖維素之間的緊密結合。ProSolv根據粒度成爲不同的等級，且是白色或類白色的，精細的或顆粒狀的粉末，幾乎不溶於水、丙酮、乙醇、甲苯和稀酸，且不溶於50g/l氫氧化鈉溶液。用於口服藥物製劑（諸如膠囊和片劑）的崩解劑的實例包括但不限於澱粉乙醇酸鈉 '羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、交聯聚維酮（聚乙烯吡咯啶酮）、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉和藻酸鈉。此外，在口服藥物製劑中可使用助流劑和潤滑劑，以保證混合時賦形劑的均勻混合。潤滑劑的實例包括但不® 於硬脂酸鈣、單硬酯酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、ft 化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚氧乙烯、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。助流劑的實例包括但不限於二氧化矽 (Si02 )、滑石玉米澱粉和泊咯沙姆。泊咯沙姆（或 LUTR0L®，從 BASF Corporation 獲得）是 A-B-A 嵌段共聚物，其中A區段是親水聚氧乙烯均聚物，且B區段是疏水聚丙二醇均聚物。片劑粘合劑的實例包括但不限於阿拉伯樹膠、藻酸、 47 201200518 ‘ 卡波姆、羧甲基纖維素鈉'糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、共聚維酮（copolyvidone)、甲基纖維素、液體葡萄糖、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預糊化澱粉、藻酸鈉、澱粉、蔗糖、黃蓍膠和玉米蛋白。可配製用於腸胃外施用的化合物，所述施用經由注射，例如經由彈九注射（bolus injection )或連續輸注。用於注射的製劑可提供爲具有添加的防腐劑的單位劑型，例如在安瓶中或在多劑量容器中。組合物可採用諸如油或水媒介物的懸浮液、溶液或乳劑的形式，且可含有配製劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。製劑可提供於單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓶和小瓶，且可以粉末形式或以冷凍乾燥（凍乾）狀態儲存，其僅需要在即將使用前加入無菌液體載體，例如生理食鹽水或無菌無熱原的水。可由先前描述類型的無菌粉末、顆粒和片劑製備臨時注射溶液和懸浮液。用於腸胃外施用的製劑包括：活性化合物的水和無水 (油）無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和爲製劑提供與預期接受者的血液等滲的溶質；以及水和無水無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。合適的親油溶質或媒介物包括脂肪油（諸如麻油）或合成脂肪酸酯 (諸如油酸乙酯或甘油三酯）或脂質體。注射水懸浮液可含有增加懸浮液的粘度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，懸浮液還可包含合適的穩定劑或增加化合物的溶解度的劑，以允許製備高濃度的溶液。除了先前描述的製劑外，化合物還可配製成儲存製品。這樣的長效製劑可經由植入（例如皮下或肌內）或經由肌內注射來施用。因此，例如，化合物可用合適的聚合體材料或疏水材料（例如爲可接受的油的乳劑）或離子交換樹脂配製’或配製爲微溶的衍生物，例如爲微溶的鹽。 48 201200518 對於口腔或舌下施用，組合物可採用以常規方式配製的片劑、糖錠、錠劑或凝膠的形式。這種組合物可包括在有味道的基質（諸如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠）中的活性成分。化合物還可配製成直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑，例如其含有常規栓劑基質，諸如可可油、聚氧乙烯或其他的甘油酯。本文公開的某些化合物可局部施用，即經由非全身施用。這包括將本文公開的化合物在外部應用於表皮或口腔’以及將這種化合物滴注於耳、眼和鼻，以致化合物不會明顯地進入血流。相反地，全身施用指口服、靜脈內、腹膜內和肌內施用。適合於局部施用的製劑包括適合於滲透皮膚，到達炎症部位的液體或半液體製劑（諸如凝膠、擦劑、洗液、乳膏、軟膏或糊劑）和適合於施用於眼、耳或鼻的滴劑。用於局部施用的活性成分可占製劑的例如0.001 %至10% w/w (按重量計）。在某些實施方案中，活性成分可占多達 10%w/w。在其他的實施方案中，其可占小於5%w/w。在某些實施方案中，活性成分可占2%w/w至5%w/w。在其他的實施方案中，其可占製劑的0.1%至2%w/w。除活性成分之外，本發明的局部眼、耳和鼻製劑還可包括賦形劑。在這種製劑中通常使用的賦形劑包括但不限於等滲劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑和表面活性劑。其他的賦形劑包括增溶劑、穩定劑、增舒適劑 (comfort-enhancing agents )、聚合體、軟化劑、pH 調節劑及/或潤滑劑。各種賦形劑中的任何一種可用於本發明的製劑，包括水、水和水混溶性溶劑（諸如C1-C7烷醇）的混合物、含有0.5%至5%無毒水溶性聚合體的植物油或礦物油、天然產物（諸如藻酸酯、果膠、黃蓍膠、梧桐膠、瓜爾膠、三仙膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯樹膠）、 49 201200518 澱粉衍生物（諸如醋酸澱粉和羥丙基澱粉）以及其他合成產物（諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯、優選地交聯聚丙烯酸和這些產物的混合物）。賦形劑的濃度通常是活性成分的濃度的1至100,000倍。在優選的實施方案中，通常根據它們對製劑的活性成分組成的惰性來選擇製劑中所包含的賦形劑。涉及眼、耳和鼻製劑，合適的等滲調節劑包括但不限於甘露醇、右旋糖、氯化鈉、甘油、山梨醇以及類似的等滲調節劑。合適的緩衝劑包括但不限於磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽以及類似的緩衝劑。合適的表面活性劑包括但不限於離子和非離子表面活性劑（儘管優選非離子表面活性劑）、聚山梨酸酯80、RLM100、POE20十六烷基硬脂醯醚（諸如Procol®CS20)和泊咯沙姆（諸如 PluroniC®F68 )。製劑可含有增加溶液或懸浮液的粘度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、山梨醇或葡聚糖。任選地，製劑還可含有合適的穩定劑或增加化合物的溶解度以提供高濃度溶液的製備的劑，包括但不限於乙醇' 苯甲醇、聚氧乙烯、苯乙醇和甘油。本文所列的製劑可包括一種或多種防腐劑。這種防腐劑的實例包括氯化苄烷銨、對羥基苯甲酸酯、過硼酸鈉、亞氯酸鈉、醇（諸如氯丁醇、苄醇或苯乙醇）、胍衍生物 (諸如聚六亞甲基雙胍）、過硼酸鈉、聚季銨鹽-1、胺基醇（諸如AMP-95 )或山梨酸。在某些實施方案中，製劑本身可以防腐，因此不需要防腐劑。對於眼、耳或鼻的施用，製劑可以是溶液、懸浮液或凝膠。在優選的方面中，局部應用於眼或耳的製劑以滴劑形式的水溶液或水懸浮液。向鼻局部應用的水溶液或水懸浮液的製劑是以滴劑、噴霧劑或氣溶膠的形式。術語 “水”通常指水製劑，其中製劑含有重量>50%，更優選 >75%且特別是>90%的水。這些滴劑可從單一劑量的安 50 201200518 瓶給藥，所述安瓶可優選地是無菌的，且因此不需要製劑的抑菌成分。此外，滴劑可從多劑量瓶給藥，所述多劑量瓶可優選地包括在製劑給藥時從其抽出任何防腐劑的設備，這種設備爲本領域所知。溶液和懸浮液製劑可使用霧化器來鼻部施用。溶液、懸浮液或乾粉的鼻內遞送還可通過基於推進劑的氣溶膠系統來促進，所述推進劑包括，但不限於基於氫氟烷的推進劑。可選擇地，活性藥物成分可以乾粉形式遞送。對於眼部病症，本發明的成分可以濃縮的凝膠或相似的媒介物，或以置於眼瞼下方的可溶性插入物給藥於眼部。適合於對眼部局部施用的本發明的製劑優選地是等滲的或略微低滲的，從而抵抗由蒸發及/或疾病引起的淚液的任何高滲性。這可能需要等滲劑以使製劑的重量克分子滲透濃度達到或接近210-320每千克毫滲莫耳 (mOsm/kg )的水準。本發明的製劑一般具有220-320 mOsm/kg的範圍的重量克分子滲透濃度，且優選地具有 235-300 mOsm/kg的範圍的重量克分子滲透濃度。眼製劑一般將被配製成無菌水溶液。在某些眼的實施方案中，本發明的組合物連同一種或多種淚液代替物一起配製。各種淚液代替物爲本領域所知，且包括但不限於：單體多元醇，諸如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合體多元醇，諸如聚氧乙烯；纖維素酯，諸如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；右旋糖酐’諸如右旋糖酐70 ;乙烯聚合體，諸如聚乙烯醇；和卡波姆，諸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本發明的某些製劑可連同接觸鏡或其他眼用產品一起使用。使用緩衝系統製備優選的製劑，所述緩衝系統將製劑維持在pH約4.5至pH約8。最優選的製劑的pH是 201200518 * 5.5 至 7.5。在特定實施方案中，本發明的製劑每天施用一次。然而，還可配製以任何施用頻率施用的製劑，所述施用頻率包括每週1次、每5天1次、每3天1次、每2天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天8次、每小時一次或任何更高的頻率。根據治療方案，還以變化的持續時間維持這種給藥頻率。特定治療方案的持續時間可從一次給藥至延長至數月或數年的方案變化。製劑以變化的劑量施用，但典型劑量是每次施用一至兩滴，或相當量的凝膠或其他製劑。本領域中具有通常知識者熟悉確定針對具體適應症的治療方案。用於局部或透皮施用的凝膠一般可包括揮發溶劑、不揮發溶劑和水的混合物。在某些實施方案中，緩衝溶劑系統的揮發溶劑成分可包括低級(C1-C6)烷基醇、低級烷基二醇和低級二醇聚合體。在進一步的實施方案中，揮發溶劑是乙醇。認爲揮發溶劑成分起滲透增強劑的作用，而且隨著其蒸發，還對皮膚產生冷卻效應。緩衝溶劑系統的不揮發溶劑部分選自低級亞烷基二醇和低級二醇聚合體。在某些實施方案中，使用丙二醇。不揮發溶劑延緩揮發溶劑的蒸發，並降低緩衝溶劑系統的蒸汽壓。這一不揮發溶劑成分的量，如同揮發溶劑，是由所用的藥物化合物或藥物來決定。當系統中不揮發溶劑太少時，藥物化合物可能由於揮發溶劑的蒸發而結晶，而過量可能由於藥物從溶劑混合物的較少釋放而導致生物利用度缺失。緩衝溶劑系統的緩衝成分可選自本領域通常使用的任何緩衝劑；在某些實施方案中，使用水。成分的一般比例是不揮發溶劑約20%、揮發溶劑約40%以及水約40%。有數個可選的成分，它們可添加到典型的組合物中。這些成分包括但不限於螯合劑和膠凝劑。合適的膠凝劑可包括但不限於半合成纖維素衍生物（諸如羥丙基甲基纖維素）和合成聚合體、半乳糖甘 52 201200518 露聚糖聚合體（諸如瓜爾膠及其衍生物）和美容劑。洗液包括適合應用於皮膚或眼的洗液。眼用洗液可包括任選地含有殺菌劑的無菌水溶液，且可藉由與製備滴劑的方法相似的方法來製備。應用於皮膚的洗液或擦劑還可包括加速乾燥和冷卻皮膚的劑（諸如乙醇或丙酮），及/ 或濕潤劑（諸如甘油）或油（諸如蓖麻油或花生油）。乳膏、軟膏或糊劑是用於外部應用的活性成分的半固體製劑。它們可在合適的機器的幫助下，藉由將單獨的或在水或無水流體中的溶液或懸浮液中的細碎或粉狀形式的活性成分與油脂性或非油脂性基質混合來製備。所述基質可包括烴，諸如硬石鱲、軟石鱲或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠液；天然來源的油，諸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄攬油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸（諸如硬脂酸或油酸），連同醇（諸如丙二醇）或大粒凝膠。製劑可摻入任何合適的表面活性劑，諸如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，諸如山梨糖醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。還可包括懸浮劑（諸如天然樹膠、纖維素衍生物或諸如火成砂石（silicaceoussilicas )的無機材料）和其他成分，諸如羊毛脂。滴劑或噴霧劑可包含無菌水或油溶液或懸浮液，且可藉由將活性成分溶解於合適的殺菌劑及/或殺真菌劑及/ 或任何其他合適的防腐劑的水溶液（且在某些實施方案中包括表面活性劑）來製備。然後，經由過濾可使產生的溶液澄清，轉移至合適的容器，然後將其密封，並經由高壓滅菌法或在98-100 °C下維持半小時來滅菌。可選地，溶液可經由過濾滅菌’並經由無菌技術轉移至容器中。適合於包含在滴劑中的殺菌劑和殺真菌劑的實例是硝酸苯汞或^ 酸苯汞（0.002% )'氯化苄烷銨（〇.〇丨％ )和醋酸洗必泰 (0.01% )。用於製備油溶液的合適溶劑包括甘油、稀醇和丙二醇。 53 201200518 用於在口中（例如口腔或舌下）局部施用的製劑包括含有在有味道的基質（諸如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠）中的活性成分的糖錠，和含有在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠的基質中的活性成分的錠劑。對於經由吸入施用，化合物可由吹入器、霧化器加壓包或給藥氣溶膠噴霧劑的其他方便的方式方便地給藥。加壓包可包括合適的推進劑，諸如氫氟烷 (hydrofluoroalkane )、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣溶膠的實例中，可經由提供傳遞測定量的閥確定劑量單位。可選地’對於經由吸入或吹入施用，根據本發明的化合物可採用乾燥粉末組合物的形式，例如化合物和合適的粉末基質 (諸如乳糖或澱粉）的粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型提供，在例如膠囊、藥筒、明膠或發泡包裝（blister pack)中’從中粉末可在吸入器或吹入器輔助下施用。優選的單位劑量製劑是含有活性成分的有效劑量（如本文下發所引）或其合適的比例的製劑。應理解’除了以上特別提到的成分之外，以上描述的製劑可包括本領域中針對關注的製劑類型的其他常規的劑’例如適合於口服施用或鼻內施用的劑可包括調味劑。可以每天0.1至500mg/kg的劑量口服或經注射施用化合物。成人的劑量範圍一般是5mg至2g/天。以分開的單位提供的片劑或其他外觀形式可方便地含有一定量的一種或多種化合物，其在此劑量或多個此劑量下是有效的，例如含有5 mg至500 mg，通常約10 mg至200 mg的單位。可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的宿主和具體施用形式而變化。化合物可以各種方式施用，例如口服、局部或經由注射施用。施用於患者的化合物的精確量將由巡診醫生負責。針對任何特定患者的具體劑量水準將依據各種因素， 54 201200518 包括所用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施用時間、施用途徑、排泄速率、藥物組合、治療的具體病症和所治療的適應症或疾患的嚴重性。此外，施用途徑可根據疾患及其嚴重性而變化。在某些實例中，施用本文描述的化合物中的至少一個 (或其藥學上可接受的鹽、酯或前驅藥）與另一治療劑的組合可能是合適的。僅作爲例子，如果患者當獲得本文的化合物之一後，經受的副作用之一是高血壓，則施用抗高血壓劑與最初治療劑的組合可能是合適的。或僅作爲例子，本文描述的化合物之一的療效可經由施用佐劑而加強 (即佐劑本身可能僅具有少量治療益處，但與另一治療劑組合時，加強了對患者的總治療益處）。或僅作爲例子，可經由施用本文描述的化合物之一連同也具有治療益處的另一治療劑（其還包括治療方案），增強患者經受的益處。僅作爲例子，在包括施用本文描述的化合物之一的糖尿病治療中，向患者提供用於糖尿病的另一治療劑也可導致治療益處增加。在任何情況下，無論所治療的疾病、病症或疾患，患者經受的總益處可簡單地是兩種治療劑的加合，或患者可經受協同益處。可能的組合治療的非限制性實例包括本發明的某些化合物連同H#拮抗物、H3R拮抗物及/或鼻內皮質類固醇的使用。可能的組合治療的具體的非限制性實例包括本發明的某些化合物連同H!R拮抗物的使用，所述H3拮抗物諸如阿伐斯汀、阿卡他定、安塔洛林、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴菲安明 '西替利嗪、氯菲安明、可利汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、亞皮那斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、普敏太定、奧洛他定和屈普利汀’或鼻內皮質類固醇，諸如氟替皮質醇、亞丁皮質醇、貝可皮質醇、莫米松和環索奈德。 55 201200518 在任何情況下，多治療劑（它們中至少一個是本文公開的化合物）可以任何順序施用或甚至同時施用。如果同時，多治療劑可提供爲單一的統一形式或多個形式（僅作爲例子，爲單個九劑或爲兩個分開的九劑）。治療劑之一可以多劑量提供，或都提供爲多劑量。如果不同時，多劑量之間的時間安排可以是範圍從幾分鐘至4周的任何持續時間。因此，在另一個方面，某些實施方案提供治療需要這種治療的人或動物受治療者的H4R調節的病症的方法，其包括向所述受治療者施用有效緩解或預防受治療者的所述病症的量的本文公開的化合物與本領域已知的用於治療所述病症的至少一種其他的劑的組合。在相關方面，某些實施方案提供治療組合物，其包括本文公開的至少一種化合物與用於治療H4R調節的病症的一種或多種其他的劑的組合。本文公開的化合物、組合物和方法治療的具體疾病包括炎症和相關疾病，包括自體免疫疾病。該化合物用於治療關節炎，包括但不限於類風濕關節炎、脊柱關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、幼年型關節炎、急性風濕性關節炎、腸病性關節炎、神經病性關節炎、牛皮癖關節炎和化膿性關節炎。該化合物還用於治療骨質疏鬆症和其他相關的骨病。這些化合物還可用於治療胃腸疾患，諸如逆流性食道炎、腹瀉、發炎性腸病、克羅恩氏病、胃炎、腸過敏症候群和潰瘍性結腸炎。該化合物還可用於治療上呼吸道炎症，諸如但不限於季節性過敏性鼻炎、非季節性過敏性鼻炎、急性非過敏性鼻炎、慢性非過敏性鼻炎、Sampter三聯症、伴隨嗜酸性球增多症候群的非過敏性鼻炎、鼻息肉、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管舒縮性鼻炎' 鼻竇炎、慢性鼻咽炎、鼻液溢、職業性鼻炎、激素性鼻炎、藥物誘導的鼻炎、味覺性鼻 56 201200518 炎，以及肺部炎症，諸如與病毒感染和囊性纖維化相關的肺部炎症。此外，本文公開的化合物還單獨或與常規免疫調協劑組合用於器官移植患者。 ' 此外，本文公開的化合物可用於治療腱炎、滑囊炎、皮膚相關的疾患’諸如牛皮癖、過敏性皮膚炎、異位性皮膚炎和濕疹的其他變體、過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎、脂溢性濕疹、錢幣形濕疹性皮膚炎、自體敏感性皮膚炎、單純慢性苔癖、出汗障礙性皮膚炎 (dyshidrotic dermatitis )、神經性皮膚炎、鬱積性皮膚炎、全身尋常型蓴麻疼（generalized ordinary urticaria )、急性過敏性蓴麻疹、慢性過敏性蓴麻疹、自體免疫性蓴麻疹、慢性特發性蓴麻疹、藥物誘導的蓴麻疹、膽鹼能性蓴麻疹、慢性寒冷性蓴麻疼、皮膚劃紋性奪麻疼、日光性蓴麻疼、著色性蓴麻疹、肥大細胞增多症、與皮膚局部或全身疾病和病症（諸如胰腺炎、肝炎、燒傷、曬傷和白斑）相關的急性或慢性瘙癢症。此外，本文公開的化合物可用於治療呼吸道疾病，包括用於預防和治療呼吸道疾病或疾患的在醫學中使用的治療方法，所述呼吸道疾病或疾患包括：哮喘性疾患，包括過敏原誘導的哮喘、運動誘導的哮喘、污染誘導的哮喘、寒冷誘導的哮喘和病毒誘導的哮喘；慢性阻塞性肺病，包括具有正常氣流的慢性支氣管炎、具有氣道阻塞的慢性支氣管炎（慢性阻塞性支氣管炎）、肺氣腫、哮喘性支氣管炎和大泡病（bullous disease );和包括炎症的其他肺部疾病，包括支氣管擴張囊性纖維化（bronchioectasis cystic fibrosis )、飼合I者病（pigeon fancier’s disease )、農民肺、急性呼吸窘迫症候群、肺炎、呼出或吸入損傷、肺脂肪栓塞、肺酸中毒性炎症、急性肺水腫、急性高山症、急性肺動脈高壓、嬰兒的持續性肺動脈高壓、圍產期吸入症候群、透明膜病、急性肺血栓栓塞症、肝素-魚精蛋白反- 57 201200518 應、膿毒疾、哮喘持續狀態（statusasthamticus )和缺氧。本文公開的化合物還用於治療在諸如以下的疾病中的組織損傷：血管疾病、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、硬皮病（sclerodoma )、風濕熱、I型糖尿病、神經肌肉接點病（包括重症肌無力）、白質疾病（包括多發性硬化）、類肉瘤病、腎炎、腎病症候群、Behcet症候群 '多肌炎、齒齦炎、牙周病、過敏症以及損傷後出現的腫脹。本文公開的化合物可用於治療耳病和耳部過敏性病症，包括耳咽管瘙癢。本文公開的化合物可用於治療眼病，諸如眼部過敏性病症（包括過敏性結膜炎、春季結膜炎、春季角膜結膜炎和巨乳突結膜炎）、乾眼病、青光眼、青光眼性視網膜病、糖尿病性視網膜病、視網膜神經節變性、眼缺血 '視網膜炎、視神經病、葡萄膜炎、眼畏光和與眼組織的急性損傷相關的炎症和疼痛。該化合物還可用於治療術後炎症或疼痛，如眼科手術，諸如白內障手術和屈光矯正手術後。在優選的實施方案中’本發明的化合物用於治療選自由過敏性結膜炎；春季結膜炎；春季角膜結膜炎和巨乳突結膜炎組成的組的過敏性眼病。、本文公開的化合物用於治療具有發炎疼痛的患者，所述發炎疼痛諸如反射交感性營養不良/灼痛（神經損傷）、周圍神經病（包括糖尿病性神經病）和包縛性神經病變（腕管症候群）。該化合物還用於治療與急性帶狀皰疹（帶狀皰疹）相關的疼痛、帶狀皰疹後神經痛（PHN) 和相關的疼痛症候群’諸如眼部疼痛。疼痛適應症包括但不限於由皮膚損傷和疼痛相關的病症（諸如觸覺異常疼痛和痛^過敏）引起的疼痛。疼痛可以是軀體原的（疼痛的或神經病性的）、急性的及/或慢性的。本化合物還可用於協同治療，部分或完全代替其他常規抗炎治療，諸如連同類固醇、、NSAID、c〇x_2選擇性抑 58 201200518 制劑\5-脂加氧酶抑制劑、LTB4拮抗物和LTA4水解酶抑制劑。當與抗菌劑或抗病毒劑組合治療時’本文公開的化合物還可用於防止組織損傷。除了用於人的治療，本文公開的某些化合物和製劑還可用於伴侶動物、外來動物和家畜（包括哺乳動物、齧齒類及類似的動物）的獸醫治療。更加優選的動物包括馬、狗和貓。本申請中所引用的所有參考文獻、專利或申請（美國或外國）藉由引用在此倂入，就像本文寫入其全部。如果出現任何不一致，以本文公開的文字材料爲准。用於製備化合物的方法和眚施你丨：以下方案可用於實踐本發明。本領域技術人員可使這些方案適應於不同於他們具體描述的那些的化合物的合成。通過以下實施例進一步示例本發明，所述實施例可由本·ρ頁域已知的方法及/或如下文所示來製備。方案1

亶施例1 5-(呋喃-3-基）-8-(4-甲基哌嗪-1_基)_[1，2,4】三哩並 59 201200518 [4,3-a]吡嗪

4-(3-氯吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向500mL圓底燒瓶裝入2,3-二氯吡嗪（10.0g，67.1 mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(25.0g，134mmol)和乙醇 (200mL)。將所得溶液加熱回流過夜。蒸發溶劑，並且殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的5%-10%EtOAc 純化，以得到14.0g(70%)白色固體產物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). 步驟2

4-(5-溴-3-氯吡嗪-2·基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向500mL圓底燒瓶裝入4-(3-氯吡嗪·2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（13.5 g，45.3 mmol)、Ν-溴琥珀醯亞胺（10.48 g, 58.9mmol)和CHCl3(150mL)。將所得混合物在20〇C下攪拌過夜，並且其變爲澄清溶液。蒸發溶劑，並且殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的0-10%EtOAc純化，以得到16.1 g(94%)白色固體產物。1HNMR(300MHz， CDCI3) δ: 8.18 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). 步驟3 201200518

ο. 4-(5-溴-3-肼基耻嗪-2-基）哌嗓_ι_竣酸叔丁醋. 向500 mL三頸圓底燒瓶裝入4-(5-溴-3-氯卩比嗪·2_ · 基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（16.1 g，42.6 mmol)、水合朋：（4 2 mL，85.2 mmol)和乙醇（200 mL)。將所得溶液回流過夜。 TLC指示未完全轉化。蒸發溶劑，並且殘留物通過快速砂膠管柱層析用在石油醚中的10%EtOAc，然後用在二氯甲烷中的2%甲醇純化，以得到5.8 g(47%)黃色固體產物。 MS m/z: 373 (M+H+). 步驟4

4-(5-溴-【1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向50mL圓底燒瓶裝入4-(5-溴-3-肼基吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.8g，20mmol)和原甲酸三乙酯(60 mL)。將所得溶液在130°C下加熱3h。TLC指示完全轉化。蒸發溶劑，並且殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的2%甲醇純化，以得到5.3 g(69%)黃色固體產物。MS m/z: 383 (M+H+). 步驟5

201200518 4-(5-(呋喃-3-基)-丨1，2,4]三唑並[4,3-a】吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向50mL圓底燒瓶裝入4-(5-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（800 mg，2.08 mmol)、呋喃 -3-基硼酸（349 mg，3.12 mmol)、Pd(PPh3)4 (240 mg，0.312 mmol)、Cs2C03(1.00g，3.12mmol)、1，4-二噁烷(11 mL)和水（4 mL)。在N2下，將所得混合物在100 °C下加熱過夜。後處理：過濾反應混合物。濾餅用EtOAc(lOmL)洗滌，濾液用更多的EtOAc(10mLx3)萃取。合倂的有機溶液用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的2%甲醇純化，以得到 0.75 g(97%)黃色固體產物。MS m/z: 3Ή (M+H+). 步驟$

5-(呋喃-3-基)-8-(哌嗪_1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a] 吡嗪：向50mL圓底燒瓶裝入4-(5-(呋喃-3-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（500 mg，1.35 mmol)、二氯甲烷（lmL)和2M甲醇HCl(lOmL)。所得溶液在20 °C下攪拌過夜。通過過濾收集沉澱，用洗滌甲醇 (10mL)，並乾燥，以得到0.27g(55%)產物的HC1鹽，爲黃色固體。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s，1H)，8·44 (s， 1Η), 7.90 (dd, J = 1.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.49 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). MS m/z: 271 (M+H+). 步驟7

5-(呋喃-3-基）-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-[l，2,4]三唑並 62 201200518 [4,3-a】吡嗪：在0°C下，向50mL圓底燒瓶裝入5_(呋喃-3-基）-8_(哌嗪-1-基)-[1，2,4]三卩坐並[4,3-a]吡嗪HC1鹽（350 mg，1.14mmol)、40% 甲醛水溶液(2〇mL)、二氯甲烷(20 mL)、甲醇(2〇mL)和氰基硼氫化鈉（245mg,39〇inmol)。將所得混合物在20 °C下攪拌過夜。然後將其真空濃縮，並且殘留物用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水(l〇mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。粗產物從ι/5(ν/ν)二氯甲烷/乙醚再結晶’以得到0.16 g(49%)黃色固體產物。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.83 (s, 1Η), 7.76 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.8, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.41 (br, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 285 (M+H+). 實施例2 5-(呋喃-3-基）-8-(哌嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並【4,3-3|

實施例1步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (dd, J =1.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.49 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). MS m/z: 271 (M+H+). 實施例3 5-(呋喃-2-基）-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a】吡嗪

63 201200518 如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用呋喃-2-基硼酸代替呋喃-3-基硼酸。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 9.25-9.23 (m, 1H), Ί.62-1M (m, 2Η), 6.71-6.99 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.58 (br, 4H), 2.35 (s, 3H). MS m/z: 285 (M+H+). 實施例4

5-(呋喃-2-基)-8-(哌嗪-1_ 基)_[1,2,4]三唑並[4,3-aJ 吡嗪

如實施例3步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 ]H NMR (300 MHz, D20) δ: 9.32 (m, 1Η), 7.58 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.24 (br, 4H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 4H). MS m/z: 271 (M+H+). 實施例5 8-(4-甲基哌嗪-1-基）-5-苯基-[1,2,4]三唑並[4,3-a】吡嗪

如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用苯基硼酸代替呋喃-3-基硼酸。1HNMR(300 MHz, CDCI3) δ: 8.85 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 4.42 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 295 (M+H+). 實施例6 5-苯基各（哌嗪小基)-【l，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪 64 201200518

Ο, 如實施例5步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 ]H NMR (300 MHz, D20) δ: 9.10 (s, 1Η), 7.44 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.39 (m, 4H). MS m/z: 281 (M+H+). 實施例7 5-(3-氯苯基）-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a]吡曉

如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用（3-氯苯基）硼酸代替呋喃-3-基硼酸。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.84 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 4.45 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+). 實施例8 5-(3-氯苯基)-8-(哌嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪

如實施例7步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 !H NMR (300 MHz, D20) δ: 9.01 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.33 (m, 4H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例9 5-(4-氯苯基）-8-(4-甲基哌嗪-i-基)-[l，2,4]三唑並 [4,3-a】吡嗪 65 201200518

Ο、如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用（4-氯苯基）硼酸代替呋喃-3_基硼酸。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.81 (s, 1Η), 7.50 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 4.43 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+). 實施例10 5-(4-氯苯基)-8-(哌嗪-1-基)-【i，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪

如實施例9步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 !Η NMR (300 MHz, D20) δ: 8.99 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 4.26 (m，4H)，3.13 (m，4H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例11 5-(2-氯苯基）-8-(4-甲基哌嗪-1-基)·[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡嗪

如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用（2-氯苯基）硼酸代替咲喃-3-基硼酸。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.37 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS m/z: 329 (M+H+). 實施例12 ' 66 201200518 5-(2Γ氯苯基)-8-(哌嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪

如實施例11步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 ]R NMR (300 MHz, D20) δ: 8.73 (s, 1Η), 7.46 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.37 (m, 4H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例13 5-(5-氯噻吩-2-基）-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並【4,3-a】吡嗪

如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用（5-氯噻吩-2-基）硼酸代替呋喃-3-基硼酸。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.97 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+). 實施例14 5-(5-氯噻吩-2-基)-8-(哌嗪-1-基)-丨1，2,4】三唑並 [4,3-a】吡嗪

如實施例13步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.52 (br, 4H), 3.25 (br, 4H). MS m/z: 321 (M+H+). 67 201200518 實施例15 ' 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲基）苯基)-[1，2,4】三唑並【4,3-a]吡嗪

如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用（3-(三氟甲基）苯基）硼酸代替呋喃-3-基硼酸。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.81 (s，1H)，7.74 (m，4H)，7.36 (s, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 363 (M+H·*). 實施例16 8-(哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲基）苯基)-【1，2,4】三唑並 [4,3-a】吡嗪

Oh 如實施例15步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 ]H NMR (300 MHz, D20) δ: 9.08 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.40 (m, 4H). MS m/z: 349 (M+H+). 實施例17 5-(5-氯噻吩-3-基）-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並【4,3-a]吡嗪

如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用如下所述由噻吩-3-基硼酸和N-氯琥珀醯亞胺製備的（5-氯噻吩-3-基）硼酸代替呋喃-3-基硼酸。1Η 68 201200518 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.56 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 335 (M+H+). 向50 mL圓底燒瓶裝入噻吩-3-基硼酸（1.0 g，7.8 mmol)、N-氯琥珀醯亞胺（1.26 g，9.4 mmol)和 THF (20 mL)。所得混合物在60°C下加熱過夜。通過TLC(EtOAc/ 石油醚=1:10)監控反應進程。後處理：蒸發溶劑以得到 1.1 g黃色油狀物(TLC顯示3個斑點），其不經進一步純化而用於下一步驟。實施例18 5-(5-氯噻吩-3-基)-8-(哌嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並 [4,3-a】吡嗪

如實施例17歩驟6所述製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ： 8.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.38 (br, 4H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 321 (M+H+). 實施例19 8-(4-甲基哌嗪-1-基)_5_(噻吩-2-基H1，2,4】三嗤並 [4,3-a]吡嗓

如實施例' 所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用噻吩-2-基硼酸代替呋喃_3-基硼酸。lHNMR (300 MHz, CDCI3) δ： 9.02 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H)； 69 201200518 7.45 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 3.6, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.44 (br, 4H), 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例20 5-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)-【1，2,4】三唑並【4,3-a】吡嗪-5- 基）噻唑

如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用三丁基噻唑-5-錫（用於Stille偶合的參考文獻： US20HV120741A1實施例88)代替呋喃-3-基硼酸。1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.94 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.46 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+). 實施例21 5-(8-(哌嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a】吡嗪-5-基）

如實施例20步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 'H NMR (300 MHz, D20) δ: 9.27-9.23 (m, 1H), 9.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 4H), 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+). 實施例22 2-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4】三唑並[4,3-a]吡嗪-5· 基）噻唑 - 201200518

如實施例1所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用三丁基噻唑-2-錫（用於Stille偶合的參考文獻：US2010/120741A1實施例88)代替呋喃-3-基硼酸。 ^NMR (300 MHz, CDC13) δ: 10.31 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J =3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.51 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+). 實施例23 2-(8-(哌嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪-5-基）

如實施例22步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 ]H NMR (300 MHz, D2〇) δ: 9.95 (s, ιη), 7.89-7.88 (m, 1Η), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+). 實施例24 5-異丁基-8-(4-甲基哌嗓4-基^丨^…三唑並^义^ 吡嗪

如實施例1所述製備標題化合物的HC1鹽，除了此路徑的步驟5，其如下所述。4>^1^3〇〇]^11^，〇2〇0:9.14 (s，1Η)，7.10 (s，1Η)，4.98 (d，J = 15,〇 Ηζ，2Η), 3.57 (d，J = 11.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.21 (t, j = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 201200518 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS m/z: 275 (M+H+). 在N2下，向50mL圓底燒瓶裝入4-(5-溴-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.5 g, 1.3 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(140.3mg，0.20mmol)和甲苯（8mL)。向以上物質注入2M異丁基溴化鋅（II)的THF(10.4mL,5.2 mmol)溶液。在N2下，所得混合物在20 °C下攪拌0.5 h，然後在100 °C下過夜。後處理：過濾反應混合物。濾餅用 EtOAc(lOmL)洗滌，並且濾液用更多的EtOAc(10mLx3)萃取。合倂的有機溶液用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的2%甲醇純化，以得到0.30g(64%)黃色固體4-(5-異丁基 -[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯。 MS m/z: 361 (M+H+). 實施例25

5-異戊基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4】三唑並丨4,3-aJ

如實施例1所述製備標題化合物，除了此路徑的步驟 5，其如下所述。W NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.70 (s, 1H), 7.13 (s, 1Η), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS m/z: 289 (M+H+). 在N2下，向50mL圓底燒瓶裝入4-(5-溴-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（1.0 g，2.61 mmol) ' (484 mg, 4.18 mmol) ' Pd(PPh3)4(300 mg, 0.261 mmol)、2 M K2CO3 水溶液(2.6 mL，5.2 mmol)和甲 72 201200518 苯（UmL)。在N2下，所得混合物在l〇〇°C下加熱過夜。後處理：過濾反應混合物。瀘餅用EtOAc(lOmL)洗滌，並且濾液用更多的EtOAc(10mLx3)萃取。合倂的有機溶液用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的2%甲醇純化，以得到 0.438(44%)黃色固體4-(5-異戊基-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡嗪 -8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯。MSm/z:375 (M+H+). 實施例26 異戊基各（哌嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪

如實施例25步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 ]H NMR (300 MHz, D20) δ: 9.28 (s, 1Η), 7.16 (s, 1H), 4.40 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67-1.57 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS m/z: 275 (M+H+). 方案2

實施例27 73 201200518 8-(4-甲基哌嗪-1-基)_5-(噻吩-2-基甲基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪

8-(4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基)_【1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪-5-羧酸甲酯：向300mL壓力容器裝入4-(5-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（如實施例1步驟1-4所描述來製備，10.0 g，26 mmol)、Cul (1.5 g，7.8 mmol)、 Pd(dppf)Cl2(6.4g，7.8mmol)、N，N-二異丙基乙胺(lOmL)和 MeOH(lOOmL)。向容器充入一氧化碳(3.5巴），並將反應混合物在1〇〇 °C下磁力攪拌12 h。後處理：將反應混合物冷卻至室溫後，打開容器。反應溶液用飽和NaHC03水溶液（100 mL)稀釋，並用EtOAc (200 mL X 3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在CH2C12中的2%MeOH純化，以得到7.0 g (73%)白色固體產物。MS m/r 363 (M+H+). 步驟2

4-(5-(羥基甲基)-[1，2,4]三唑並【4,3-a】吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向250 mL二頸圓底燒瓶裝入8-(4-(叔丁氧鑛基）峨嗦 201200518 -1-基)-[l，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-5_ 羧酸甲酯（3.0g，8.3 mmol)和無水CH2Cl2(30mL) 〇在-78 0C下，向以上物質滴力口 1.5 Μ二異丁基氫化銘的甲苯（11 mL，16.5 mmol)溶液。所得混合物在下-78 °C攪拌另外的lh，然後通過緩慢加入甲醇(lOmL)驟冷。將混合物傾入飽和NH4Cl(200mL)水溶液，並用乙醚（100 mLx2)萃取。合倂的有機層用飽和 NaHC03水溶液（100mL)和鹽水（l〇〇mL)洗滌，經無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在中CH2C12的3% MeOH進一步純化，以得到1.4 g (50%) 白色固體產物。MS m/z: 335 (M+HT). 步驟3

4-(5-甲醯基-[1，2,4]三唑並【4,3-a〗吡嗪-8_基）哌曝 -1-羧酸叔丁酯：向250mL圓底燒瓶裝入4-(5-(羥基甲基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]卩比嗪-8-基）脈嗪-1-殘酸叔丁酯（〇.3〇 g，〇.9〇 mmol)和無水CH2Cl2(20mL)。向以上物質力口入活性Mn〇2 (0.23 g，2.6 mmol)。將所得懸浮液在室溢下攪拌。後處理：過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，以得到0.26 g (87%)黃色固體產物。MSm/z:333 (M+H+). 步驟4

4-(5-(羥基（噻吩-2-基）甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡曝-8-基）哌嗪小羧酸叔丁酯： 75 201200518 '向250 mL三頸圓底燒瓶裝入噻吩(0.63 g，7.5 mmol)和無水乙醚（10mL)。在〇。(：下，向以上物質滴加nBuLi溶液 (2.5 Μ於己烷中，3 mL，7.5 mmol)。在0。0：下。將混合物攪拌lh，然後冷卻至-78 °C。在此溫度下，滴加4-(5-甲醯基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (1.0 g，3.0 mmol)的無水CH2C12(10 mL)溶液。所得混合物在 -78 °C下攪拌0.5 h，然後通過緩慢加入甲醇(10 mL)驟冷。將反應混合物傾入飽和NH4C1水溶液（lOOmL)，並用乙醚 (100mLx2)萃取。合倂的有機層用飽和NaHC03水溶液 (lOOmL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的l%MeOH進一步純化，以得到0.90g(72%)白色固體產物。MSm/z:417 (M+H+). 步驟5

8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基甲基)-【1，2,4】三唑並 [4,3-a]吡嗪：向50 mL圓底燒瓶裝入4-(5-(羥基（噻吩-2-基）甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (0.40g，0.96mmol)和 CF3COOH(10mL)。向以上物質加入三乙基矽烷（2mL)。所得混合物在室溫下攪拌16h。後處理：蒸發溶劑。殘留物與混合飽和NaHC03水溶液（100 mL)混合，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的2%MeOH進一步純化，以得到0.20 g(69%)白色固體產物。通過用甲醇HC1溶液處理，將其轉化爲對應的 HC1 鹽。1H NMR (300 MHz，D20) δ: 9.07 (s，1H)， 7.23 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.39 76 201200518 (br, 6H), 3.42 (m, 4H). MS m/z: 301 (M+H+). 步驟6

8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基甲基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a]吡嗪：向100 mL圓底燒瓶裝入8-(哌嗪-1-基）-5-(噻吩-2-基甲基)-[1，2,4]三哇並[4,3-a]P比嗪（0.26 g，0.87 mmol)、 CH2Cl2(20mL),MeOH(10mL)、40%HCHO 水溶液（2mL)和 NaBH3(CN) (0.17 g，2.6 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌〇.5h。後處理：反應混合物用飽和NaHC03水溶液稀釋，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的CH2C12層經無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的l-5%MeOH純化，以得到0.18g(69%)黃色固體產物。通過用甲醇HC1溶液處理，將其轉化爲對應的 HC1 鹽。1H NMR (300 MHz，D20) δ: 9.01 (s，1H), 7.19 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.08 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.63-3.49 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例28 8-(哌嗪-1·基)-5-(噻吩-2-基甲基)-[1，2,4】三唑並【4,3-a】吡嗪

Η

Oh 如實施例27步驟5所述製備標題化合物的HC1鹽。 'H NMR (300 MHz, D2〇) δ: 9.07 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.39 (br, 6H), 3.42 (m, 4H). MS m/z: 301 (M+H+). 77 201200518 實施例29 - 8-(4-甲基哌曉-1-基）-5-(鳴吩基甲基)-^4]三嗤並[4,3-a】吡嗪

如實施例27所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟4中用吩代替噻吩。lHNMR 卵:9.04 (s，邱，7.25 eld J ”山 3 7.06 (s，m)，6.85 (cU = 1H)，5 14 13 (s，2H) 3.76-3.62 (m，4H),切（m，2H)，2 m/z: 315 (M+H+). v 7 實施例30 8-(哌嗪-1-基)-5-(嚷吩 [4,3-a]吡嗪

1 ^備標題化合物的HC1鹽。 H NMR (300 MHz, D2〇) δ: 9.〇9 (s im 7 , τ 〇 λ υ iumrw im π m 1，1H)，7.32 (dd，J = 5.1，3.0 Hz， 1H)，7.20 (m，1H)，7.07 (s，1H)，6.93 (dd j J = 5.4 Hz, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.48 (t 1 \ λ .，.，，.， + 8 (L J = 5.4 Hz，4H). MS m/z: 301 方案3 78 201200518

實施例31 N，N-一甲基-1-(5-(嚷吩-2-基)-[1，2,4】三哩並[4,3-a】H比嗪-8-基）氮雜環丁烷-3-胺

步驟J

3,5-二溴吡嗪-2-胺：向1L三頸圓底燒瓶裝入吡嗪-2-胺(20g，0.21 mol)、 DMSO(600mL)和水(15mL)。向以上物質分批加入N-溴琥珀醯亞胺（77.9g，0.44mol)，同時保持內部溫度低於5°C。所得混合物在20 °C下攪拌過夜。蒸發溶劑，並且殘留物通過快速矽膠管柱層析用l:l〇EtOAc/石油醚純化，以得到 18 g (34%)黃色固體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.02 (s，1Η)，4.72 (br, 2Η). 79 201200518

BOC 3,5-二溴-2-甲氧基吡嗪：向100 mL圓底燒瓶裝入3,5-二溴吡嗪-2-胺（1.0 g， 4.0mmol)、甲醇(10mL)、甲醇 HCl(2.5M，0.32mL，0.80 mmol)和異戊腈(1.6 mL，12 mmol) 〇所得混合物在60 X下加熱2h。TLC指示完全轉化。後處理：蒸發溶劑。殘留物用二氯甲烷再次溶解，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用1:20 EtOAc/石油醚進一步純化，以得到 0.50 g (47%)白色晶體產物。MS m/z: 267 (M+H+).

步驟J

5-溴-3-肼基-2·甲氧基吡嗪：向100 mL圓底燒瓶裝入3,5-二溴-2-甲氧基吡嗪 (0.50 g，1.9 mmol)、水合肼（0.47 g，9.4 mmol)和乙醇（5 mL)。所得混合物在80 °C下加熱4h。TLC指示完全轉化。後處理：將反應溶液真空濃縮，以得到0.5 g (粗製的）棕色固體產物，其不經進一步純化而用於下一步驟。步驟4

5-溴-8-甲氧基-[1，2,4】三唑並[4,3-a]吡嗪：向lOOmL圓底燒瓶裝入5-溴-3-肼基-2-甲氧基吡嗪 (0.5 g粗製的，〜1.9 mmol)和原甲酸三乙酯（5 mL)。所得混合物在130 °C下加熱過夜。TLC指示完全轉化。後處理：濃縮反應混合物。殘留物通過快速矽膠管柱層析用1:50甲 201200518 醇/二氯甲烷純化，以得到0.28 g(2步66%)淡黃色固體產物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.93 (s，1H), 7.47 (s，1H)，4.18 (s, 3Η). MS m/z: 229 (M+H+). 步驟5

8-甲氧基-5-(噻吩-2-基Hl，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪：向50mL圓底燒瓶裝入5-溴-8-甲氧基-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡嗪（0.25g，l.lmmol)、噻吩-2-基硼酸（280mg，2.2 mmol)、Pd(PPh3)4 (190 mg，0.16 mmol) 、Cs2C03 (530 mg, 1.6 mmol)、1，4-二噁烷（11 mL)和水（4 mL)。在N2下，將所得混合物在100 °C下加熱過夜。後處理：將反應混合物過濾。濾餅用EtOAc(lOmL)洗滌，並且濾液用更多的EtOAc (10 mLx 3)萃取。合倂的有機溶液用鹽水洗滌，經無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用1:50甲醇/二氯甲烷純化，以得到0.25 g (99%)黃色固體產物。MS m/z·· 233 (M+H-+). 步驟6

8-氯-5-(噻吩-2-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪：向50mL圓底燒瓶裝入8-甲氧基-5-(噻吩-2-基)_[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪（0.30 g，1.3 mmol)和POCl3 (3 mL)。混合物在130 °C下加熱過夜。TLC指示完全轉化。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物小心地傾入冰中，並用EtOAc(H)mL)萃取。有機層用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用h5 EtOAc/石油醚進一步純化，以得到0.23 g (75%)白色固體產物。MS m/z: 237 (M+H+). 81 201200518 步驟7

(1-(5-(噻吩-2-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪-8-基）氮雜環丁烷-3-基）胺甲酸叔丁酯：向50mL圓底燒瓶裝入8-氯-5-(噻吩-2-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪(0_25g，l.lmmol)、氮雜環丁烷-3-基胺甲酸叔丁酯（540mg, 3.1 mmol)和乙醇（5 mL)。將所得溶液回流過夜。後處理：蒸發溶劑。殘留物通過快速矽膠管柱層析用1:2 EtOAc/石油醚，然後用1:50甲醇/二氯甲烷純化，以得到130 mg (33%)白色固體產物。MS m/z: 373 (M+H+).

1-(5-(噻吩-2-基)-【1，2,4】三唑並【4,3-a]吡嗪-8-基）氮雜環丁烷-3-胺：向50mL圓底燒瓶裝入（1-(5-(噻吩-2-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）氮雜環丁烷-3-基）胺甲酸叔丁酯 (130 mg, 0.35 mmol)、二氯甲烷（lmL)和 3 Μ 甲醇 HC1 (6 mL)。所得溶液在20 °C下攪拌過夜。通過過濾收集沉澱，用乙醚（5 mL)洗滌，並乾燥，以得到80mg(74%)產物的 HC1 鹽，爲黃色固體。1H NMR (300 MHz，D20) δ: 9.26 (s， 1Η), 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.00 (br, 2H), 4.70-4.40 (m, 3H). MS m/z: 273 (M+H+). 步驟9 82 201200518

N，N-二甲基-1-(5-(噻吩_2-基)_丨1，2,4】三唑並[4,3-3】吡嗪-8·基）氮雜環丁烷-3-胺：在0°C下，向50mL _底燒瓶裝入(噻吩_2_ 基Hl，2,4]三嗖並[4,3-a]卩比嗪木基）氮雜環丁烷_3_胺 HC1 鹽（360mg，1.2mmd)、40。/。甲醛水溶液(1〇mL)、二氯甲烷（5mL)、甲醇（5mL)和氰基硼氫化鈉（25〇mg，4.〇 mmol)。所得混合物在20 °C下攪拌過夜。妖後將宜真空濃縮，並且殘留物用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水（10 mL)洗滌，經無水NaJO4乾燥’並真空濃縮。粗產物通過快速矽膠管柱層析用EtOAc，然後用1:5甲醇/二氯甲烷進一步純化，以得到1〇〇mg黃色固體產物。將產物溶解在甲醇（2mL)中，並在攪拌下，用3.3M甲醇HCl(0.5mL)處理。通過過濾收集沉澱，並乾燥，以得到70 mg (18%)產物的 HC1 鹽，爲白色固體。1H NMR (300 MHz，D20) δ·· 9·21 (s， 1Η), 7.56 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 3.6, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.90-4.85 (m, 2H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 2.92 (s, 6H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例32 1-(5-(噻吩-2-基)-[1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪-8-基）氮雜環丁烷-3-胺

如實施例31步驟8所述製備標題化合物的HC1鹽。 NMR (300 MHz, D20) δ: 9.26 (s, 1Η), 7.61 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.00 (br, 2H), 4.70-4.40 (m, 83 201200518 3H). MS m/z: 273 (M+H+). 實施例33 N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基)-【1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪 -8-基）氮雜環丁烷-3-胺

如實施例32所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟7中用氮雜環丁烷-3-基（甲基）胺甲酸叔丁酯代替氮雜環丁烷-3-基胺甲酸叔丁酯。1HNMR (300 MHz, D20) δ: 9.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.02 (br, 2H), 4.80 (br, 2H), 4.42 (m, 1H), 2.75 (s, 3H). MS m/z: 287 (M+H+). 實施例34 8-(5-甲基六氫吡咯並[3,4_c]吡咯-2(1H)-基)-5-(噻吩 -2-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪

如實施例31所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟7中用六氫吡略並P，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯代替氮雜環丁烷-3-基胺甲酸叔丁酯。1HNMR(300MHz，CDC13) δ： 9.01 (S, 1H), 7.46 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd, J =3.6,1.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 4.24 (br, 2H), 3.10 (br, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 327 84 201200518 實施例35 8-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-5-(噻吩-2-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a】吡嗪

如實施例32所述製備標題化合物的HCi鹽，除了在此路徑的步驟7中用六氫吡咯並[3,4-c]吡咯_2(1H)_羧酸叔丁酯代替氮雜環丁烷-3-基胺甲酸叔丁酯。1HNMR(300 MHz, D20) δ: 9.30 (s, 1Η), 7.66 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =3.8, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s,lH), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H), 4.43 (br, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.45 (br, 2H), 3.36 (m, 2H). MS m/z: 313 (M+H+). 方案4

實施例36 8-(哌嗪-1-基）-6_(噻吩-3·基)-[1,2,4】三唑並[4,3-a] 85 201200518

步驟7

2-氯-3-肼基吡嗪：向100 mL圓底燒瓶裝入2,3-二氯吡嗪（1〇 g，67.6 mmol)、7jc合肼(6.76 g，135 mmol)和乙醇(40 mL) 〇戶斤侍混合物攪拌回流3h。通過TLC(EtOAc/石油醚=2:1)監控反應進程。後處理：將反應混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體，用水（30 mLx 2)洗滌，並乾燥’以得到8.4 g (87%) 黃色固體產物。步驟2

N’-(3-氯吡曝-2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼：向500mL圓底燒瓶裝入2-氯-3-肼基吡嗪(5.0g，35 mmol)和THF(lOOmL) 〇向以上溶液滴加三氟乙酸酐(9.6 &45.6111111〇1)的腳(125 11^)溶液。所得溶液在0〇(：下攪拌 1 h。通過TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控反應進程。後處理：反應混合物用水稀釋，然後用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機層用鹽水(40mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮，以得到7.56 g (87%)黃色固體產物。 86 201200518

Brxx； N’-(5-溴-3-氯吡嗪_2-基)-2,2,2-三氟乙醯肼：向500mL圓底燒瓶裝入Ν·_(3_氯吡嗪_2_基)-2,2,2-三氟乙醯肼（7.76g，32.3mmol)和CHCl3 (200mL)。在〇°C 下，向以上溶液加入N-溴琥拍亞胺（8.63 g，48.5 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌lh。通過TLC(EtOAc/石油醚=1:2) 監控反應進程。後處理：將反應混合物真空濃縮。殘留物通過快速砂膠管柱層析用在石油醚中的20%EtOAc純化，以得到2.97 g (29%)淡黃色固體產物。步驟4

5-溴-3-氯-2-肼基吡嗪：向250mL圓底燒瓶裝入N'-(5-溴_3-氯吡嗪-2-基）-2,2,2-三氟乙醯肼（2.97g，9.4mmol)、濃 HCl(6mL)和乙醇(60mL)。所得混合物在80°C下加熱4h。然後使反應混合物冷卻至室溫，並用Na2C03中和。然後其用水稀釋，並用EtOAc(50mLx3)萃取。合倂的有機層經無水]^28〇4乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的20%EtOAc進一步純化，以得到124 8(59%)黃色固體產物。步驟5

6-溴-8-氯-[1，2,4]三唑並[4,3-a】吡嗪： -向50 mL圓底燒瓶裝入5-溴-3-氯-2-肼基吡嗪 87 201200518 (1.24 g，5.5 mmol)和原甲酸三乙酯(20 mL)。所得混合物在 130°C下攪拌2h。通過TLC(EtOAc/石油醚=1:2)監控反應進程。後處理：反應混合物用水稀釋’並用EtOAc (50 mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的30% EtOAc進一步純化，以得到1.12g(87%)紅色固體產物。步驟6

4-(6-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a】吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向100mL圓底燒瓶裝入6-溴-8-氯-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]卩比嗪（1.11 g, 4.73 mmol)、峨嗪-1-竣酸叔丁酯 (2.64 g，14.2 mmol)和THF (50 mL) 〇所得混合物在室下攪拌〇.5h。通過TLC(EtOAc/石油醚叶2)監控反應進程。後處理：反應混合物用水稀釋，並用EtOAc (50 mLx 3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的20% EtOAc進一步純化，以得到1.62 g (89%)黃色固體產物。步驟7

4-(6-(噻吩-3-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向lOOmL圓底燒瓶裝入4-(6-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪小羧酸叔丁酯（1.0 g，2.6 mmol)、噻吩 88 201200518 -3-基硼酸（0.50 g，3.9 mmol) -、Pd(PPh3)4 (0.30 g，0.26 mmol)， Cs2C03 (1.27 g，3.9 mmol)、1，4-二噁烷（25 mL)和水(25 mL)。在队下，將所得混合物回流過夜。通過TLC(EtOAc/ 石油醚=1:2)監控反應進程。後處理：反應混合物用 EtOAc(50mL)萃取。有機溶液用鹽水(40mL)洗滌，經無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的10%EtOAc進一步純化，以得到l.Og (99%)黃色固體產物。步驟《

8-(哌嗪-1-基）-6-(噻吩-3-基)-丨1，2,4】三唑並[4,3-a】吡嗪：向100mL圓底燒瓶裝入4-(6-(噻吩-3-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪各基）哌嗪小羧酸叔丁酯（0.95 g，2.46 mmol)和THF(25mL)。向上述溶液加入濃HCl(12mL) ’並將所得漿體回流15 min。後處理：然後使反應混合物冷卻至室溫。通過過濾收集白色沉澱’用乙醚(2〇 mL)洗滌，並乾燥，以得到0.78 g(98%)產物的HC1鹽，爲白色晶體。1Η NMR (300 MHz, D2〇) δ: 8.86 (s, 1Η), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 3.9, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 3.8 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 3.9 Hz, 4H). MS m/z: 287 (M+H+). 實施例37 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(噻吩-3-基HI,2,4】三唑並 [4,3-a]吡嗪

89 201200518 如實施例36所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟6中用N-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯。"HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.74 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (br, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例38 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(噻吩-2-基HI,2,4】三唑並 [4,3-a]吡嗪

如實施例37所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟7中用噻吩-2-基硼酸代替噻吩-3-基硼酸。1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.45 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 301 實施例39 8-(哌嗪-1-基)-6-(噻吩-2-基HI,2,4】三唑並丨4,3-a】吡嗪

如實施例36所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在該路徑步驟7中用噻吩-2-基硼酸代替噻吩-3-基硼酸。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (br, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.6, 3.0 Hz, 1H), 4.54 (br, 4H), 3.32 (br, 4H). MS m/z: 287 (M+H+). 201200518 實施例40 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6·(噻吩-2-基甲基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a】吡嗪

/•=N

如實施例27所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟1中用4-(6-溴-[1,2,4]三唑並[4,3_a]吡嗪-8-基）哌嗪 -1-羧酸叔丁酯（如實施例36步驟1-6所描述來製備）代替4-(5-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯。bNMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.61 (s，1H)，7.23 (s，1H)， 7.20 (dd，J = 5.1, 0.9 Hz, 1Η)，6.97-6.93 (m，2Η)，4.47 (br，4Η)，4.06 (s, 2H), 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例41 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(噻吩-3-基甲基)-[1,2,4】三唑並【4,3-a】吡嗪

如實施例40所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟4中用3-溴噻吩代替噻吩。1HNMR(300MHz，CDC13)S: 8.60 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (dd, J =5.1, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (br, 4H), 3.89 (s, 2H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 方案5 201200518

實施例42 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a】胝嗪

NH

2-氯-3-讲基卩比嗦：向5L圓底燒瓶裝入2,3-二氯吡嗪（1000g,6.7mol)、一水合肼（700g，14mol)和無水EtOH(2L)。在N2下，將所得溶液回流過夜。後處理：通過過濾收集所得晶狀固體，用EtOH(lL)洗滌，並乾燥以得到880g(90%)黃色固體產物。步驟2

8-氯四唑並[l，5-a]吡嗪：向2L圓底燒瓶裝入2-氯-3-肼基吡嗪(440g，3.0mol) 92 201200518 和CH3COOH(500mL)。在l〇°C下，向以上物質滴加 NaNO2(220g，3.2mol)的水（200mL)溶液。將所得混合物在 10 °C下攪拌lh。後處理：通過過濾收集所得晶狀固體，用EtOH (200 mL)洗滌，並乾燥以得到350 g (73%)紅色固體產物。

4-(四唑並[l，5-a】吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向3L圓底燒瓶裝入8-氯四唑並[1,5-a]吡嗪(350g,2.3 mol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(420 g, 2.3 mol)、三乙胺(460 g, 4.5 mol)和EtOH (2 L)。將混合物加熱回流1 h。後處理：將反應混合物真空濃縮。殘留物與飽和NaHC03水溶液(1 L)混合，然後用CH2C12(1Lx3)萃取。合倂的有機層經無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的8%EtOAc(含有2%Et3N)進一步純化，以得到630g(91%)白色固體產物。MSm/z:306(M+H+). 步驟4

4-(5-溴四唑並[l，5-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向3L圓底燒瓶裝入4-(四唑並[1,5-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500§,1.6111〇1)和〇]^(2]：)。在10〇〇下，向以上物質分批加入N-溴琥珀醯亞胺(320纟，1.8 mol)。 93 201200518 所得混合物在10 °C下攪拌0.5 h。後處理：將反應混合物傾入水(3 L)中。通過過濾收集所得晶狀固體，用水（300 mL)洗滌，並乾燥以得到500g(79%)紅色固體產物。MS m/z: 384 (M+H+). 步驟5

4-(5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a]吡曉-8-基）哌嗪 -1-羧酸叔丁酯：向1L圓底燒瓶裝入4-(5-溴四唑並[l，5-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（50 g，0.13 mol)、噻吩-2-硼酸 (22 g, 0.17 mol)、四（三苯基膦）銷（0)(7.5 g，6.5 mmol)、 Cs2CO3(51g,0.16mol)、1，4-二噁烷（600mL)和 H2O(240 mL)。通過將N2充入溶液清除空氣後，在^下，將所得溶液在80 °C下攪拌10 h。後處理：將反應混合物真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用CH2C12洗脫來純化，然後從甲醇中結晶，以得到35 g(70%)黃色固體產物。MS m/z: 388 (M+H+). 步驟6

8-(哌嗪-1-基)-5·(噻吩-2-基）四唑並【l，5-a】吡嗪 HC1 鹽：向1L圓底燒瓶裝入4-(5-(噻吩_2_基）四唑並 [l，5-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（210 g，0.54 mol) 和THF(400mL)。在冰水浴中，向該溶液滴加濃HC1(40 mL)。所得溶液回流攪拌〇.5h。通過TLC(MeOH/CH2Cl2 = 1:10)監控反應進程。後處理：所得晶狀固體通過過濾收 94 201200518 集，用EtOH (200 mL)洗滌，並乾燥以得到139 g (79%)黃色固體產物。MSm/z:288(M+H+). 步驟7

8-(4-甲基喊曉-1-基)-5-(嚷吩-2-基）四哗並[l，5-a] 吡嗪：向2L圓底燒瓶裝入8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a]吡嗪 HC1 鹽（139g，0.429mol)、HCHO (38%水溶液，50 mL)、NaBH3(CN) (90.7 g，1.44 mol)、 CH2Cl2 (500mL)和MeOH(200mL)。所得溶液在室溫下攪拌〇.5h。後處理：將反應混合物傾入飽和NaHC03水溶液，並用CH2Cl2(500mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04 乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的l-l〇%MeOH進一步純化，以得到122g(94%) 黃色固體產物。1HNMR(300MHz，CDCl3)S:8.00(m,2H)，7.45 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.39 (br, 4H)? 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+). 實施例43 8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a]

如實施例42步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 lH NMR (300 MHz, D20) δ: 7.70 (s, 1Η), 7.59 (dd, J = 3.8, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 288 95 201200518 眚施例44 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-3-基）四唑並[l，5-a】吡嗪

如實施例42所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用噻吩-3-硼酸代替噻吩-2-硼酸。WNMRPOO MHz, CHC13) δ: 8.41 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 3.0 Hz, 1H), 4.39 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+). 奮施例45 8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-3-基）四唑並[l，5-a】吡嗪

如實施例44步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 ]HNMR (300 MHz, DMS0-d6/D20) δ: 8.27 (dd, J = 3.0,1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 288 (M+H+). 方案6

oc: 96 201200518 實施例46 、 N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基）四哩並卩，^】吡曉_8_ 基）氮雜環丁烷-3-胺

步驟/-2

8-氯四唑並[l，5-a】吡嗪：如貫施例42步驟1-2所述製備標題化合物。步驟3 ^

甲基（1-(四唑並[l，5-a]吡嗓-8-基）氮雜環丁烷_3_ 基）胺甲酸叔丁酯：在25°C下，向2L圓底燒瓶裝入8·氯四唑並[i,5-a] 吡嗪（100 g，0.64 mol)、三乙胺（195 g，1.93 mol)和乙醇（1 L)。向以上物質加入氮雜環丁烷-3-基（甲基）胺甲酸叔丁酯鹽酸鹽（146 g，0.66 mol)。在25 °C下，將所得混合物攪拌lh。後處理：通過過濾收集所得晶狀固體，用乙醇 (200 mL)洗滌，並以得到176 g (91%)白色固體產物。MS m/z: 306 (M+H+). 97 201200518

(1-(5-溴四唑並[l，5-a】吡嗪-8-基）氮雜環丁烷-3- 基)（甲基）胺甲酸叔丁酯：在10°C下，向3L圓底燒瓶裝入甲基（1-(四唑並 [l，5-a]吡嗪-8-基）氮雜環丁烷_3_基）胺甲酸叔丁酯 (200g，0.66mol)和DMF(IL)。在10°C下，向以上物質分批加入N-溴琥珀醯亞胺（117 g，0.66 mol)。在10 °C下，所得混合物攪拌0.5 h。後處理：將反應混合物傾入水(3 L) 中。通過過濾收集所得晶狀固體，用水（500 mL)洗滌，並乾燥，以得到200 g (79%)白色固體產物。步驟5

甲基（1-(5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a]吡嗪-8-基）氮雜環丁烷-3-基）胺甲酸叔丁酯：向3L圓底燒瓶裝入（1-(5-溴四唑並[l，5-a]吡嗪-8-基）氮雜環丁烷-3-基)（甲基）胺甲酸叔丁酯(50 g，0.13 mol)、噻吩-2-硼酸(22 g，0.17 mol)、四（三苯基膦）鈀 (0)(5.0g，4.3mmol)、Cs2C03(50g，0.15mol)、1，4-二噁烷 (1.5 L)和水（500 mL)。通過將N2充入溶液，除去空氣，在 N2下，將所得溶液在80 °C下攪拌14 h。後處理：將反應混合物真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的0-25%乙酸乙酯純化，然後從甲醇中結晶，以得到35 g (70%)黃色固體產物。步驟6 98 201200518

N-甲基·1·(5_(噻吩-2-基）四唑並【l，5-a]吡嗪-8- 基）氮雜環丁烷-3-胺：向2L圓底燒瓶裝入甲基（1-(5-(噻吩-2-基）四唑並 [l，5-a]吡嗪-8-基）氮雜環丁烷-3-基）胺甲酸叔丁酯 (50 g，0.13 mol)和二氯甲烷（500mL)。向溶液加入三氟乙酸 (100mL)。將所得漿體在室溫下攪拌2.5h。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物懸浮在水(500 L)中，並用固體Na2CO3(pH10〜11，存在剩餘未溶解的Na2C03)處理。通過過濾收集固體，在攪拌下，再次懸浮於水(500 mLx 2) 中，以除去Na2C03。將其用EtOH(500mL)進一步洗滌，並乾燥以得到27g(73%)黃色固體產物。1HNMR(400MHz， DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4.8, 4.0 Hz, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.18 (br, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.43 (br, 1H), 2.29 (s, 3H). MS m/z: 288 (M+H 十). 實施例47 (S)-N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a】吡嗪 -8-基）吡咯啶-3-胺

在此路徑的步驟3中，如實施例42所述製備標題化合物的HC1鹽，除了用（S)-甲基（吡咯啶-3-基）胺甲酸叔丁酯代替 N-BOC-哌嗪。hNMRpOOMHiDaOMJ.U^ 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 5.2, 3.8 Hz, 1H), 4.10 (br, 1H), -3.99 (m, 3H), 3.83 (br, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.26 (m, 1H). 99 201200518 MS m/z: 302 (M+H+). 實施例48 (R)-N-甲基-1-(5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a】吡嗪 -8-基）吡咯啶-3-胺

在此路徑的步驟3中，如實施例42所述製備標題化合物的HC1鹽，除了用（R)-甲基（吡咯啶-3-基）胺甲酸叔丁酯代替 N-BOC-哌嗪。4>^11(3001^11^，020)5:7.64(3， 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.17 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.23 (br, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.94 (br, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (m, 1H). MS m/z: 302 (M+H+). 實施例49 1-(5-(5-溴噻吩-2-基）四唑並【l，5-a】吡嗪-8-基）-N- ΐ基氮雜環丁烷-3-胺

如實施例46所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用2-(5-溴噻吩-2-基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷代替噻吩-2-硼酸。^NMRQOOMH^DMSO-cWSUS (s，1H), 7.78 (d, J = 4.2 Hz，1H)，7.39 (d，J = 4.2 Hz，1H)，4.61 (br， 2H), 4.17 (br, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). MS m/z: 366 (M+H+). 方案7 100 201200518

實施例50 6-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a】吡嗪

2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡嗪：向250mL圓底燒瓶裝入2-氯-6-甲基吡嗪（4.0g，0.031 mol)、1-甲基哌嗪（12.4g，〇.125mol)和 EtOH(lOOmL)。將所

得混合物加熱回流過夜。後處理：蒸發溶劑。將殘留物與飽和NaHCO3(100mL)水溶液混合，然後用CH2Cl2(100mLx 3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的4% Me〇H 進一步純化’以得到2.7g(45%)白色固體產物。MSm/z: 193 (M+H+). 歩驟2

2,6-二溴-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪_ι_基）吡嗪： 101 201200518 向100mL圓底燒瓶裝入2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1--基）吡嗪（2.0g，0,010mol)和 CH3COOH(40mL)。在室溫下，向以上物質分批加入Br2 (3.49 g, 0.022 mol)。所得混合物在室溫下攪拌2h。後處理：反應混合物用水（200 mL) 稀釋，然後用EtOAc(100mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的4%MeOH純化，以得到2.5g(69%)白色固體產物。MS m/z: 349, 351，353 (M+H+). 步驟·?

2-溴-6-肼基-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基）吡嗪：向100mL圓底燒瓶裝入2,6-二溴-3-甲基-5-(4-甲基脈曉-1-基）口比嗪（2.0 g，5.7 mmol)、7_K合肼（3.5 g，0.065 mol)和無水EtOH(30mL)。在N2氣下，將所得溶液回流過夜。後處理：蒸發溶劑。殘留物用EtOH (10 mL)洗滌並乾燥，以得到0.92 g (54%)黃色固體產物。步驟4

5-溴-6-甲基-8-(4-甲基哌曝-1-基）四哇並[l，5-a] 吡嗪：向25 mL圓底燒瓶裝入2-溴-6-肼基-3-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基）吡嗪(0.92g，3.0mmol)和 CH3COOH(2 mL)。在10°C下，向以上物質滴加NaNO2(0.32g，4.6 mmol)的水溶液(2 mL) 〇將所得混合物在10 °C下攪拌1 h。後處理：反應混合物用飽和NaHC03水溶液（100mL) 稀釋，然後用CH2Cb(100mLx3)萃取。合倂的有機層經無 102 201200518 水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的4%MeOH純化，以得到0.72g(75%)白色固體產物。MSm/z:312(M+H+). 步驟5

6-甲基-8·(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-a]卩比曉：向50mL圓底燒瓶裝入5-溴-6-甲基-8-(4-甲基哌嗪 -1-基）四唑並[l，5-a]吡嗪（0.72 g, 2.3 mmol)、噻吩-2-硼酸（0.46 g，3.6 mmd)、四（三苯基膦）鈀（0)(0.30 g, 0.26 mmol) 、Cs2C03 (1.2 g, 3.7 mmol) 、1，4-二嚼烷(12 mL) fU 水（6mL)。通過將N2充入溶液除去空氣，在N2氣下，將所得混合物在100 °C下攪拌過夜。後處理：將反應混合物傾入0.1MHCl(40mL)，並用EtOAc(50mLx2)洗滌。然後，水溶液層用固體NaHC03鹼化，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的CH2C12層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的5% MeOH純化，以得到165 mg(23%)白色固體產物。1HNMR(300 MHz, CDC13) δ: 7.59 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.40 (br, 4H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z: 316 (M+H+). 方案8 103 201200518

實施例51 2-甲基-8-(4-甲基哌嗪·1_基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2,4] 三唑並[l，5-a】吡嗪

Boc

4-(5-溴-3-氯吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：如實施例1，步驟1-2所述製備標題化合物。步驟3

4-(3-胺基_5_溴吡嗪-2-基）哌嗪小羧酸叔丁酯：向300 mL壓力谷益裝入4-(5-漠-3-氛卩比曉-2-基）峨嗪-1-羧酸叔丁酯(5.0 g，13 mmol)和濃氫氧化銨(60 mL)。將 104 201200518 容器密封，然後將反應混合物在J20°C下磁力攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫後，打開容器，並將所得混合物傾入水（l〇〇mL)中，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的3%EtOAc (含有2%Et3N) 純化，以得到2.4 g (51%)白色固體產物。MS m/z: 358 (M+H+). 步驟4

基4-(5-溴-3_((l-(二甲基胺基）亞乙基）胺基）吡嗪 _2_基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向lOOmL圓底燒瓶裝入4-(3-胺基-5-溴吡嗪-2-基）哌嗪小羧酸叔丁酯（1.0g，2.8mmol)、N，N-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛（〇·44 g，3.3 mmol)和甲苯(20 mL)。將混合物加熱回流11 h。後處理：蒸發溶劑至乾。產物不經進一步純化而用於下一步驟。步驟5 ηΓ/

4-(5-溴-3-((1-(羥基胺基）亞乙基）胺基）吡嗪-2-基）哌嗪_1_羧酸叔丁酯：向lOOmL圓底燒瓶裝入4_(5_溴_3_((1_(二甲基胺基）亞乙基）胺基）吡嗪-2-基）哌嗪-丨-羧酸叔丁酯（2.8 g， 6.6mmol)和甲醇（25mL)。向以上溶液一次性加入羥胺鹽酸鹽（0.76 g，10.9 mmol)。混合物在室溫下攪拌16 h。後處 105 201200518 理：蒸發溶劑。所得晶狀固體用水洗滌’並通過過濾收' 集。固體用乙醇（100 mL)洗滌’並乾燥，以得到2.3 g (84%)白色固體產物。步驟6

5-溴-2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-[1,2,4】三唑並【l，5-a]吡嗪：在50mL圓底燒瓶中在50°C下，4-(5_溴-3-((1-(羥基胺基）亞乙基）胺基）吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (2.3 g，5.5 mmol)用多磷酸（10 g)處理lh，然後在75〇C 處理1.75h。後處理：將混合物小心地用飽和NaHC03水溶液（300mL)中和，並用CH2Cl2(100mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的5%EtOAc (含有2%Et3N) 純化，以得到1.0 g (61%)白色固體產物。MS m/z: 297 (M+H+). 步驟7

5-溴-2-甲基-8-(4-甲基哌嗓小基)_[ι，2,4]三嗤並 [l，5-a]吡嗪：向100mL圓底燒瓶裝入5·溴-2-甲基-8-(脈曉-1-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-a]吡嗪（0.5g，l.7mm的、CH2Cl2(2〇 mL)、MeOH(lOmL)、4〇% 甲醛水溶液（2mL)和 NaBH3(CN)(0.5g，8Ommol)。將所得溶液在室溫下攪拌〇.5 106 201200518 h。後處理：將反應混合物傾入飽和NaHC03水溶液，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的l-l〇%MeOH純化，以得到〇.4g(76%)黃色固體產物。MS m/z: 311 (M+H+). 步驟5

2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2·基)-丨1，2,4】三唑並[l，5-a】吡嗪：向50 mL圓底燒瓶裝入5-溴-2-甲基-8-(4-甲基哌嗪 -1-基)-[1,2,4]三卩坐並[1,5-a] 11 比曉（0.40g, 1.3mmol)、_吩 -2-硼酸(0.25 g, 2.0 mmol)、四（三苯基膦）鈀（0)(0.15 g， 0.13 mmol)、CS2CO3 (0.65 g，2.0 mmol)、1,4-二嚼院（20 mL)和水（5mL)。通過將N2充入溶液清除氧後，在N2下，將反應溶液在80 °C下攪拌10 h。後處理：將反應混合物傾入飽和NaHC03水溶液，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的1-10%MeOH純化，以得到0.26 g (64%)白色固體產物。通過用甲醇HC1溶液處理，將其轉化爲對應的HC1鹽。1HNMR(300MHz, D20) δ: 7.50 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例52 2-甲基-8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2,4]三唑並 107 201200518

Oh 如實施例51所述製備標題化合物的HC1鹽，除了跳過此路徑中的步驟 7。4 NMR (300 MHz，D20) δ: 7.40 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H)? 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例53 2-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-3-基)-【1，2,4】三唑並[l，5-a]吡嗪

如實施例51所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟8中用噻吩-3-硼酸代替噻吩-2-硼酸。b NMR (300 MHz, D20) δ: 7.92 (m, 1Η), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.24 (dd, J =5.1, 0.9 Hz, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例54 2-甲基-8-(哌嗪-1-基）-5-(噻吩-3-基)-[l，2,4]三唑並 [l，5-a]吡嗪

108 201200518 如實施例53所述製備標題化合物的HC1鹽，除了跳過在此路徑的步驟 7。'ΗΝΜΚρΟΟΜΗζ,ϋιί^δ^.δγιη,ΙΗ)， 7.40-7.35 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 方案9

實施例55 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)-丨1，2,4】三唑並 [l，5-a]吡嗪

如實施例51所述製備標題化合物的HC1鹽，除了此路徑的步驟4中用N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛代替N，N-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛。1HNMR(300MHz，D20)3: 8.14 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.81 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例56 8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基)-[1，2,4】三唑並【l，5-a】 109 201200518 吡嗪

例55所述製備標題化合物的HC1鹽，除了跳過此路徑的步驟 7。lHNMR(300MHz，CD3〇D)S: 8.50(s，1H)， 8.11 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz,

1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.22 (t, J =5.1 Hz, 4H). MS m/z: 287 (M+H+). 方案10

實施例57 8-(4-甲基哌嗪-l-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a】吡嗪

乂〇、

Boc 4-(3-胺基-5-溴吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯： 110 201200518 如實施例51步驟1-3所述製備標題化合物。步驟4

4-(5-溴咪唑並[l，2-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向500mL圓底燒瓶裝入4-(3-胺基-5-溴吡嗪-2-基）哌嗪-1-竣酸叔丁酯（4.0 g，11.2 mmol)、2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(3.3 g，16.5 mmol)和無水丙-2-醇（200 mL)。將所得溶液在N2下回流12 h。後處理：通過過濾收集所得晶狀固體，用EtOAc(lOOmL)洗滌，並乾燥以得到l.〇g(23%)黃色固體產物。步驟5

4-(5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a】吡嗪-8-基）哌嗪 -1-羧酸叔丁酯：向100 mL圓底燒瓶裝入4-(5-溴咪唑並[l，2-a]吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（1.0 g，2.62 mmol)、噻吩-2-基硼酸（0.50 g，3.93 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg，0.26 mmol)、 Cs2CO3(0.60g，3.93mmol)和 DMF(30mL)。將N2充入反應溶液除去空氣後，反應混合物在90 °C下加熱30 h。後處理：將反應混合物傾入水（150mL)中，並用EtOAc(200 mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，然後真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的10% EtOAc進一步純化，以得到0.70 g (72%)黃色固體產物。 MS m/z: 386 (M+H+). 111 201200518

8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩_2_基）咪唑並[l，2-a】吡嗪：向100 mL圓底燒瓶裝入4-(5-(噻吩-2-基）咪唑並 [l，2-a]吡嗪-8-基）哌曝-1-羧酸叔丁酯（0.70 g，1.9 mmol) 和THF(35mL)。在0 °C下，向該溶液滴加濃HCl(4mL)。將所得溶液攪拌回流0.5 h。通過TLC(MeOH/CH2Cl2 = 1:10) 監控反應進程。後處理：通過過濾收集所得晶狀固體，用 EtOH(20mL)洗滌，並乾燥以得到0.60g(83%)產物的HC1 鹽，爲黃色固體。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.24 (d，J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 4H), 3.57-3.53 (br, 4H). MS m/z: 286 (M+H+). 步驟7

8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並【l，2-aj 吡曉：向100mL|3底燒瓶裝入8-(峨嗦-1-基)-5·(嚷吩-2-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪（0.40g，1.3mmol)、CH2Cl2(20mL)， MeOH (10 mL)、40% HCHO 水溶液（2 mL)和 NaBH3(CN) (0.40 g，5.2 mmol) 〇將所得溶液在室溫下攪拌0.5 h 〇後處理：反應混合物用飽和NaHC03水溶液稀釋，並用 CH2C12 (50 mL X 3)萃取。合倂的CH2C12層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的l-l〇%MeOH純化，以得到0.30g(79%)黃色固體產物。通過用甲醇HC1溶液處理，將其轉化爲對應的HC1 鹽。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (s, 1H)，7.88 (s，1H)，7.76 112 201200518 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 5.44-5.30 (br, 2H), 3.72-3.68 (br, 4H), 3.49-3.39 (br, 2H), 3.00 (s，3H). MS m/z: 300 (M+H+). 實施例58 8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[1,2-a】吡嗪

如實施例57步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 4H), 3.57-3.53 (br, 4H). MS m/z: 286 (M+H+). 實施例59 8-(4甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-3-基）咪唑並[l，2-a]

如實施例57所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟5中用噻吩-3-基硼酸代替噻吩-2-基硼酸。 !HNMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J =3.0,1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 4.8, 3.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+). 實施例60 8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-3-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪 113 201200518

如實施例59步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (s? 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 4H). MS m/z: 286 (M+H+). 方案11

j施例61 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a] 〇比嗪-2-羧酸乙酯

114 201200518 4-(3-胺基-5-溴吡嗪-2-基）哌嗪-1_羧酸叔丁酯：如實施例51步驟1-3所述製備標題化合物。步驟4

5-溴-8-(4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基）咪唑並[l，2-a] 吡嗪-2-羧酸乙酯：向lOOmL圓底燒瓶裝入4-(3-胺基-5-溴吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（8.37 g，0.0234 mol)、3-溴-2-氧代丙酸乙酯(13.6g，0.070mol)和 EtOH(50mL)。將混合物在 90 °C下攪拌6h。通過LC-MS監控反應進程。後處理：過濾反應混合物。收集的固體用乙醚洗滌，以得到5.7g(56%) 5-溴-8-(哌嗪-1-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (s，1H), 7.73 (s， 1Η), 4.37-4.32 (m, 6H), 3.16 (br, 4H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 向250 mL圓底燒瓶裝入5-溴-8-(哌嗪-卜基）咪唑並 [l，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽(6.88 g, 0.0265 mol、二碳酸二叔丁酯（6.80 g, 0.0318 mol)、丙酮(80 mL)和水(25 mL)。將混合物在25 °C下攪拌lh。通過LC-MS監控反應進程。後處理：過濾反應混合物。收集的固體用MeOH洗滌，以得到7.0 g (97%)產物。步驟5

8_(4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a】妣嗪-2-羧酸乙酯： 115 201200518 如實施例-57步，驟5所述製備標題化合物/ ’除7用5-溴 -8-(4-(叔丁氧鑛基）哌嗪小基）咪唑並[U-a]吡嗪-2-竣酸乙醋代替4-(5-漠咪哩並H，2-a]卩ϋ嗦-8-基）峨曉-1-竣酸叔丁酯。bNMR (300 MHz, CHC13) δ: 8.35 (s，1Η)，7.51 (s， 1Η), 7.49 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34 (br, 4H), 3.60 (br, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a】吡嗪 -2-羧酸乙酯：向25 mL圓底燒瓶裝入8-(4-(叔丁氧鑛基）峨嗦-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯 (1.13 g，2.47 mmol)、三氟乙酸（5 mL)和 CH2C12 (10 mL)。混合物在25°C下攪拌lh。通過LC-MS監控反應進程。後處理：蒸發溶劑。殘留物與飽和NaHC03水溶液混合，並用EtOAc(30mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用1:20 MeOH/CH2Cl2進一步純化，以得到〇.75g(84%)產物。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 3.9,1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J -5.1 Hz, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 358 (M+H+). 步驟7

116 201200518 8-(4-甲基哌嗪-1·基)_5_(噻吩τ2-基）咪唑並吡嗪-2-羧酸乙酯：向25mL圓底燒瓶裝入8_(哌嗪基)_5_(噻吩_2_ 基）咪唑並[1，2-3]吡嗪-2-羧酸乙酯（20〇11^，0.56111111〇1)、 MeOH(15mL)、CH2Cl2(15mL)、40% 甲醛水溶液（lmL)和 NaBH3(CN)(250mg，3.9mmol)。將混合物在 25。(：下攬拌 1 h。通過LC-MS監控反應進程。後處理：蒸發溶劑。殘留物通過快速矽膠管柱層析用l:2〇MeOH/CH2Cl2純化，以得到 150 mg (72%)產物。NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.33 (s， 1Η), 7.50 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 6H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z: 372 (M+HT). 實施例62 8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪 -2-羧酸乙酯

如實施例61步驟6所述製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 3.9, 1,2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 358 (M+H+). 實施例63 5-(呋喃-2-基）-8-(4-甲基哌嗪-1-基）咪唑並 [l，2-al吡嗪-2-羧酸乙酯 117 201200518

κ_ ο. 如實施例61所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟5中用呋喃-2-基硼酸代替噻吩-2-基硼酸。1HNMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.54 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 6H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 356 (M+H+). 實施例64 5-(呋喃-2-基）-8-(哌嗪-1-基）咪唑並[l，2-a】吡嗪 -2-羧酸乙酯

如實施例63步驟6所述製備標題化合物的HC1鹽。 'H NMR (300 MHz, D20) δ: 8.08 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 6H), 3.33 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 342 (M+H+). 方案12 118 201200518

Oh 實施例65 8-(哌嗪-1_基)-5-(噻吩_2-基）咪唑並[l，2-a】吡嗪 •2·胺

步驟/

8-(4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a】吡嗪-2-羧酸：向100 mL圓底燒瓶裝入8-(4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2_基）咪唑並[l，2-a]吡嗪·2_羧酸乙酯（如實施例61步驟1-5所描述來製備，0.80 g，1.75 mmol)、 LiOH(0.22g，5.25mmol)、水（2mL)和THF(30mL)。將混合物在25°C下攪拌16h。通過LC-MS監控反應進程。後處理：蒸發溶劑。殘留物用2NHC1酸化。通過過濾收集沉澱，並乾燥，以得到 0.57g(76%)產物。MSm/z:428 (M-H+). 119 201200518

4-(2-((叔丁氧羰基）胺基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並 [l，2-a]吡嗪_8_基）哌嗪小羧酸叔丁酯：向100 mL圓底燒瓶裝入8-(4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪-2-羧酸（0.57 g, 1·3 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.68 g, 2.5 mmol)、三乙胺 (0.25 g，2.5 mmol)和叔丁醇(20 mL)。將混合物在80 °C下攪拌16h。通過LC-MS監控反應進程。後處理：蒸發溶劑。殘留物通過快速矽膠管柱層析用1:20EtOAc/石油醚純化，以得到 0.30 g (45%)產物。MS m/z: 501 (M+H+). 步驟3

8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪 -2-胺：如實施例61步驟6所述製備標題化合物，除了用 4-(2-((叔丁氧羰基）胺基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a] 吡嗪-8-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替8-(4-(叔丁氧羰基）哌嗪-1-基）-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)5: 7.71 (dd,J = 5.1，1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.23 (br, 2H), 4.01 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.0 Hz, 4H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例66 120 201200518 8-(4-甲基哌嗪-1-基)_5_(噻吩_2_-基）咪唑並[l，2_a】吡嗪-2-胺

如實施例65所述製備標題化合物的hci鹽，除了在此路徑的步驟1中用8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯（如實施例61所描述來製備）代替8-(4-(叔丁氧羰基）哌嗪小基)_5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ: 7.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 4.8, 3.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 方案13

實施例67 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，5-a] 吡嗪 121 201200518

4-(5-溴-3-氰基啦嗪-2-基）脈嗪-1、_酸叔丁醋. 如實施例1步驟I-2所述製備標題化合物，除了用1 氯吡嗪-2-腈代替2,3-二氯吡嗪作爲起始衬料]/' 步驟3 °

4-(3-氰基-5-(噻吩-2·基）U比曉-2-基）哌曉小竣酸叔丁酯：向100mL圓底燒瓶裝入4-(5-溴-3-氰基卩比曉基）哌嗪-1-殘酸叔丁酯（1.0 g，2/7 mmol)、噻吩-2-基硼酸 (0.52 g，4.1 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.31 g, 0.27 mmol)、Cs2C〇3 (1.4 g，4.1mmol)、1，4_ 二噁烷(20mL)和水(lOmL)。在N2氣下，將所得混合物在100 °C下加熱過夜。後處理：將反應混合物傾入鹽水(80mL)，並用EtOAc(30mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的30%EtOAc進一步純化，以得到700 mg (70%)產物。步驟4 V； 4-(3-(胺基甲基)-5-(噻吩-2-基）吡嗪-2-基）哌嗪 122 201200518 -1-羧酸叔丁酯：向100 mL圓底燒瓶裝入4-(3-氰基-5-(噻吩-2-基）吡嗪-2-基）哌嗪-卜羧酸叔丁酯（0.75 g，2.01 mmol)、阮內鎳（200mg)和 2MNH3 的 MeOH 溶液(50mL)。在H2氣下，所得混合物在室溫下攪拌過夜。後處理：過濾反應混合物。將濾液真空濃縮，並且殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的5%MeOH純化，以得到680mg(89%)產物。步驟5

4-(3-(甲醯胺基甲基)-5-(噻吩-2-基）吡嗪-2-基）哌嗪_1_羧酸叔丁酯：向50 mL圓底燒瓶裝入4-(3-(胺基甲基)-5-(噻吩-2-基）吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.70 g，1.86 mmol)、甲乙酐(270 mg，3.72 mmol)和二氯甲烷(20 mL) 〇所得混合物在室溫下攪拌過夜。後處理：真空濃縮反應混合物。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的50% EtOAc純化，以得到490 mg (65%)產物。歩驟6

8-(哌嗪-1-基）-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，5-a】吡嗪：向50 mL圓底燒瓶裝入4-(3-(甲醯胺基甲基)-5·(噻吩 -2-基）吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（〇.4〇 g，1.〇 mmol)和甲苯(20mL)〇向以上混合物滴力口 P〇Cl3(〇.70g，5.0 mmol)。所得混合物在90 °C下加熱lh。後處理：將反 123 201200518 應混合物傾入飽和NaHC03水溶液，並用二氯甲烷萃取。合倂的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的5% MeOH進一步純化，以得到0.25 g (85%)產物。巾NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd,J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 286 (M+H+). 步驟7

8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並【l，5-a】吡嗪：如實施例1步驟7所述製備標題化合物，除了用 8-(哌嗪-1-基）-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，5-a]吡嗪代替 5-(呋喃-3-基）-8-(哌嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.40 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.45 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+). 實施例68 8-(哌嗪-1-基)-5-(噻吩-2-基）咪唑並[l，5-a】吡嗪

如實施例67步驟6所述製備標題化合物。1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z:- 124 201200518 286 (M+H+). 方案14

Ο、 NH2 -^X/NH2 CH(OEt)3 Br

〇N. 實施例69 4-(4-甲基哌嗪-1-基）-7-(噻吩-2-基）-1Η·咪唑並 [4,5-c]吡啶

步驟/

3-硝基啦陡-2,4-_^醇：向100 mL三頸圓底燒瓶裝入吡啶-2,4-二醇(9.0 g，81 mmol)和濃H2SO4(40mL)。在0oC下，向以上溶液滴力口發煙HNO3(40mL)。後處理：混合物傾倒在碎冰上，並在製冷器中冷卻。所得沉澱通過過濾收集，用冷水洗滌，並在真空中乾燥，以得到11.4 g (90%)無色固體產物。 125 201200518

5-溴-3-硝基吡啶-2,4-二醇：向100 mL三頸圓底燒瓶裝入3-硝基吡啶-2,4-二醇(3.5 g, 22 mmol)、溴（1.15 mL)和乙酸(30 mL) 〇所得混合物在 70 °C下加熱15分鐘。後處理：混合物傾倒在碎冰上，並在製冷器中冷卻。通過過濾收集所得沉澱，並在真空中乾燥，以得到3.7 g (80%)無色固體產物。步驟3

5-溴-2,4-二氯-3-硝基吡啶：向100mL圓底燒瓶裝入5-溴-3-硝基吡啶-2,4-二醇 (3.4 g，20.8 mmol)和吡啶（3.5 mL)。在lh的時段內，向該混合物中加入P〇Cl3(25mL)，同時保持溫度低於50°C。然後將所得懸浮液加熱回流2.5 h。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物傾入飽和NaHC03水溶液，並用EtOAc 萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的2.5%EtOAc進 —步純化，以得到2.0g(70%)白色固體產物。步驟4 NH〇 Br

m7 5-溴-2-氯-3-硝基吡啶-4-胺：向250 mL圓底燒瓶裝入5-溴-2,4-二氯-3-硝基吡啶 (3.5 g，12.6 mmol)和氨的1.4-二嚼院溶液（150 mL)。混合物在30 °C下加熱4h。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物傾入飽和NaHC03水溶液，並用EtOAc萃取。合 126 201200518 倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在石油醚中的20%EtOAc進一步純化，以得到1.5g(46%)白色固體產物。MSm/z:252 (M+H+). 步驟5

5-溴-2-(4·甲基哌嗪-1-基）-3-硝基吡啶-4-胺：向20 mL微波反應管裝入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶 -4-胺（1.0 g, 3.9 mmol)、N-甲基哌嗪（0.78 g, 7.8 mmol)和無水乙醇(15mL)。所得溶液在130°C下在Biotage微波反應器中加熱lh。蒸發溶劑，並且殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的10%MeOH純化，以得到0.80 g (64%) 白色固體產物。MSm/z:316(M+H+). 步驟6

5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3,4-二胺：向250mL圓底燒瓶裝入5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基）-3-硝基卩比 Π定-4-胺（1.5g，4.7mmol)、Na2S2〇4(2.〇g， 11 mmol)、水(10 mL)和乙醇(20 mL)。將混合物加熱回流 0.5 h。後處理··蒸發溶劑。殘留物再次懸浮於三乙胺(15 mL)和乙酸乙酯（300 mL)，然後過瀘。將濾液真空濃縮，以得到l.lg(80%)淡紅色固體產物。MSm/z:286(M+H+). 步驟7

7-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基）-1Η-咪唑並[4,5-c]吡陡： 127 201200518 向100mL圓底燒瓶裝入5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3，4-二胺（1.1 g，3.8 mmol)和原甲酸三乙酯(20 mL)。將所得混合物在130°C下攪拌lh。通過TLC(EtOAc/石油醚 = 2:1)監控反應進程。後處理：將反應混合物真空濃縮。將殘留物再次溶解於EtOAc(50mL)，並用鹽水(20mL)洗滌。有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的10-40%EtOAc進一步純化，以得到0.9 g (79%)白色固體產物。MS m/z: 296 步驟沒

4-(4-甲基哌嗪-1-基）-7-(噻吩-2-基）-1Η-咪唑並 [4,5-c]吡啶：向20mL微波反應管裝入7-溴-4·(4-甲基哌嗪-1-基)_1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶（296mg，1.0mmol)、噻吩-2-硼酸（192 mg，1.5 mmol)、四（三苯基膦）钯（0)(115 mg， 0.010 mmol) ' Cs2C03 (326 mg, 1.44 mmol)、1,4-二卩惡院（8 mL)和水（4mL)。通過將N2充入溶液除去空氣後，將管密封，並在90°C下在Biotage微波反應器中加熱3h。後處理：將反應混合物用0.1MHCl(50mL)稀釋，並用EtOAc(50 mLx2)洗滌。水溶液層用固體NaHC03鹼化，然後用 CH2C12 (50 mL X 3)萃取。合倂的CH2C12層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的l-l〇%MeOH純化，以得到220mg(73%)產物。通過用甲醇HC1溶液處理，將其轉化爲對應的HC1鹽。1Η NMR (300 MHz, D20) δ: 8.26 (s, 1Η), 7.74 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.6, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.34-3.20 (m, 2H), 128 201200518 2.90 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+). . 實施例70 4-(哌嗪-1-基)-7-(噻吩-2-基）-1Η-咪唑並[4,5-c] 吡啶

如實施例69所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。1HNMR(300 MHz, D20) δ: 8.25 (s, 1Η), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 3.9,1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 286 (M+H+). 實施例71 4-(4-甲基哌嗪-1-基）-7-(噻吩-3-基）-1Η-咪唑並【4,5-c】吡啶

如實施例69所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟8中用噻吩-3-硼酸代替噻吩-2-硼酸。4 NMR (300 MHz, D20) δ: 8.25 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H),7.24 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.80-3.63 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). MS m/z: 300 (M+H+). 實施例72 4-(哌嗪-1_基)_7-(噻吩-3-基）-1Η-咪唑並[4,5-c] 吡陡 129 201200518

如實施例71所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟5中用哌嗓代替N-甲基哌嗪。1HNMR(300 MHz, D20) δ: 8.23 (s, 1Η), 7.67 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 286 (M+H+). 方案15

實施例73 4-(4-甲基哌嗪小基）-7-(噻吩-2-基）-1Η-[1，2,3】三唑並[4,5-c]吡啶

130 201200518 5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3,4-二胺：如實施例69步驟1-6所述製備標題化合物。步驟7

7-溴 _4·(4-甲基哌嗪-1-基）-1Η-[1，2,3]三唑並[4,5-c] 耻陡：向250mL圓底燒瓶裝入5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1·基）吡啶-3,4-二胺（1.2 g，4.2 mmol)和 CH3COOH (10 mL)。在 10°C下，向以上物質滴加NaN02(0.30g，4.3mmol)的水溶液（1 mL)。所得混合物在10 °C下攪拌1 h。後處理：將反應混合物用飽和Na2C03水溶液鹼化至pH 8，並用乙酸乙酯（30mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的10%MeOH純化，以得到U g(88%)白色固體產物。 MS m/z: 297 (M+H+). 步驟《

.〇、 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(噻吩·2-基）-1Η-[1，2,3]三唑並【4,5-c】吡啶：如實施例69步驟8所述製備標題化合物的HC1鹽，除了用 7-漠-4-(4-甲基派嗦-1-基）-1Η-[1，2,3]二哗並[4,5-c] 吡啶代替7-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)·1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶。1H NMR (300 MHz，D20) δ: 7.62 (s，1Η), 7.47 (m，1Η)，7.33 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 5.10 (d, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例74 131 201200518 4-(哌嗪-1- ·基）-7-(噻吩-2-基）-1Η-[1，2,3】三唑並 [4,5-c】吡啶

如實施例73所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。1HNMR(300 MHz, D20) δ: 7.63 (s, 1Η), 7.47 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J =3.9, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 287 (M+H+). 眚施例75 4-(4-甲基哌嗪-1-基）-7-(噻吩-3·基）-1Η-[1，2,3】三唑並[4,5-c】吡啶

如實施例73所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟8中用噻吩-3-硼酸代替噻吩-2-硼酸。 NMR (300 MHz, D20) δ: 7.72-7.69 (m, 2Η), 7.52 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5.1,1.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.81-3.69 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.91 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例76 4-(哌嗪-1-基)-7-(噻吩-3_基）-lH-[l，2,3】三唑並 [4,5-c]吡啶

如實施例75所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在咕 132 201200518 路徑的步驟5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。-lHNMR(300 MHz, D20) δ: 7.71-7.69 (m, 2Η), 7.52 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H). MS m/z: 287 (M+H+). 方案16

實施例77 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）-7-(噻吩-2-基）噁唑並[4,5-c】吡啶

如實施例69所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟4中用醋酸鉀代替氨（參考文獻：US2003/225131 A1實施例4.A)，並且在此路徑的步驟7中用原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ: 8.30 (s，1H), 7.50 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H.+). 133 201200518 實施例78 2-甲基-4_(哌嗪_1_基)-7-(噻吩-2-基）噁唑並 [4,5-c]吡啶

如實施例77所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。1HNMR(300 MHz, D20) δ: 7.85 (s, 1Η), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz，1H)，7.05 (t，J = 4.2 Hz, 1H)，4.16 (t,J = 5.1 Hz, 4H)，3.42 (t，J = 5.1 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 實施例79 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪小基)-7-(噻吩-3-基）噁唑並[4,5_c】吡啶

如實施例77所述製備標題化合物，除了在此路徑的步驟8中用噻吩-3-硼酸代替噻吩-2-硼酸。WNMRPOO MHz, CDC13) δ: 8.32 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例80 2_甲華_4_(哌嗪-1-基K7-(噻吩基）噁唑並 134 201200518 [4,5-c]吡啶

如實施例79所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。1HNMR(300 MHz, D2〇) δ: 7.89 (s, 1Η), 7.70 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 方案17

實施例81 5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩：基)-[1，2,4】三唑並【l，5-c】嘧啶

135 201200518

5-溴-2-氯嘧啶-4-胺：向100 mL圓底燒瓶裝入5·溴-2,4-二氯嘧啶（10.0 g，44 _1)、濃氫氧化銨（lOOmL)和THF(150mL) 〇所得混合物在室溫下磁力攪拌12h。後處理：反應混合物用水 (100mL)稀釋，然後用EtOAc(50mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析純化以得到11 g(定量）白色固體產物。MS m/z: 208 (M+H^. 步驟2

4-(4-胺基-5-溴嘧啶-2-基）哌嗪小羧酸叔丁酯：向100 mL圓底燒瓶裝入5-溴-2-氯嘧啶-4·胺(8.0 g，40mmol)、N，N-二異丙基乙胺(16.0g, 120mmol)和哌嗪 -1-羧酸叔丁酯（ll.〇g，60mmol)。所得混合物加熱回流過夜。後處理：蒸發溶劑。殘留物從乙醇中再結晶，以得到 9.0g(65%)白色固體產物。MSm/z:358 (M+H+). 步驟3

4-(5-溴-4-(((二甲基胺基）亞甲基）胺基）嘧啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向100 mL圓底燒瓶裝入4-(4-胺基-5-溴嘧啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（2.0g，5.6mmol)、Ν,Ν-二甲基甲醯胺 136 201200518 二甲基乙縮醛（0.9 g，7.3 mmol)和甲苯(60 ml·)。將所得混合物加熱回流12h。後處理：蒸發溶劑至乾，以得到產物，其不經進一步純化而用於下一步驟。步驟4

4-(5-溴-4-(((羥基胺基）亞甲基）胺基）嘧啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向100mL圓底燒瓶裝入4-(5-溴-4-(((二甲基胺基）亞甲基）胺基）嘧啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（2.0g)和甲醇(30 mL)。向以上溶液一次性加入羥胺鹽酸鹽（〇.5 g，7.3 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌12 h。後處理：蒸發溶劑。所得晶狀固體用水洗滌，並通過過濾收集。固體用乙醇（100 mL)洗滌並乾燥，以得到1.0 g (80%)白色固體產物。步驟5

8-溴-5·(哌嗪-1-基)-[1，2,4】三唑並[l，5-c】嘧啶：向100 mL圓底燒瓶裝入4-(5-溴-4-(((羥基胺基）亞甲基）胺基）嘧啶_2·基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（1.1 g)和多磷酸（20 g)。將所得混合物在100 °C下攪拌過夜。後處理：將反應混合物小心地用飽和KOH水溶液（300 mL)稀釋，然後用CH2Cl2(100mLx3)萃取。合倂的有機層經無水 Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析純化，以得到0.3 g (39%)白色固體產物。MS m/z: 283 (M+H+). 步驟6 137 201200518

4-(8-溴-[1，2,4】三唑並[l，5-c]嘧啶-5-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向100mL圓底燒瓶裝入8-溴-5-(哌嗪-1-基)-[1，2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶（0.6g，2mmol)、二碳酸二叔丁酯（l.4g，6 mmol)、三乙胺(0.63 g，6 mmol)和 CH2C12 (20 mL) 〇所得溶液在室溫下攪拌過夜。後處理：將反應混合物與水(2〇 mL)混合，並用0¾¾ (20 mLx 2)萃取。合倂的有機層經無水 NajO4乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速砂膠管柱層析純化，以得到〇.4g(49%)黃色固體產物。步驟7

4-(8-(噻吩_2_基)-[1，2,4】三唑並【i，5_c】嘧啶_5_基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向50 mL圓底燒瓶裝入4-(8-溴-[1，2,4]三唑並[l,5-c]喃 H疋-5-基）脈嗪-1-竣酸叔丁酯(〇.6 g，1.57 mmol)、噻吩 -2-硼酸（0.35g，2.74mm〇l)、四（三苯基膦）鈀（0)(025 g’ 0.21 mmol)、Cs2C03 (2 g，6.36 mmol)、i，4-二噁烷(2〇 mL)和水（5 mL)。通過將N2充入溶液除去空氣後，在n2下，將所得混合物在100 °C下攪拌過夜。後處理：反應混合物用水稀釋，並用CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機層經無水 NazSO4乾燥’並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析純化以得到0.5 g (82%)白色固體產物。 / 201200518 5-(哌嗪-1-基）-8-(噻吩-2-基Hl，2,4]三唑並[l，5-c] 嘧啶：向50mL圓底燒瓶裝入4-(8-(噻吩-2-基)-[1,2,4]三唑並[l，5-c]嘧啶-5-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯（〇.5 g，1.3 mmol)和THF(15mL) 〇向以上溶液滴力口濃HCl(2mL) 〇將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。通過過濾收集沉澱並乾燥，以得到0.33 g(79%)產物的HC1鹽，爲白色固體。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1Η), 8.46 (s, 1H), 7.97 (dd, J =3.9, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32 (br, 4H). MS m/z: 287 (M+H+). 步驟9

5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-2·基)-[1，2,4】三唑並 [l，5-c]嘧啶：向100 mL圓底燒瓶裝入5-(哌嗪-1-基)-8-(噻吩-2-基)-[1，2,4]三唑並[l，5-c]嘧啶 HC1 鹽（0.25 g，0.77 mmol)、 CH2Cl2(lmL)、MeOH(lOmL)、40% 甲醛水溶液（2mL)和 NaBH3(CN) (0.073 g，1.16 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌 1.5h。後處理：反應混合物用水稀釋，並用CH2Cl2(50mL X 3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析純化以得到0.2 g (86%) 白色固體產物。通過用甲醇HC1溶液處理，將其轉化爲對應的HCl鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:8.71(s，lH)， 8.49 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 4H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). 139 201200518 實施例82 5-(哌嗪-1-基)各（噻吩-2-基)-丨1，2,4】三唑並[l，5-c】嘧啶

如實施例81步驟8所述製備標題化合物的HC1鹽。 NMR (300 MHzs DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1Η), 8.46 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.32 (br, 4H). MS m/z: 287 (M+H+). 實施例83 2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-2-基4】三唑並[l，5-c]嘧啶

如實施例81所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟3中用N，N-二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛代替 N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛。1HNMR(300MHz， DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.6,1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1,1.2 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 5.1,3.6Hz, 1H),4.97 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.65-3.53 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例84 2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-8-(噻吩-2-基)-丨1，2,4】三唑並 [l，5-c]嘧啶 ' 140 201200518

Oh 如實施例83步驟8所述製備標題化合物的HC1鹽。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1Η), 7.94 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.27 (br, 4H), 2.55 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H+). ? 實施例85 2_甲基-5-(4-甲基哌嗪_i_基)各（噻吩各基三唑並[l，5-c】嘧啶

—如實施例83所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟7中用噻吩-3-硼酸代替噻吩-2-硼酸。4 NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 8.49 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.66-3.50 (m, 4H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H). MS m/z: 315 (M+H+). 實施例86 2-甲基-5-(哌嗪小基)-8-(噻吩-3-基)-【1，2,4】三唑並 [l，5-c]嘧啶

141 201200518 如實施例85步驟8所述製備標題化合物的HC1鹽。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 1Η), 8.42 (dd, J = 3.3, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 (br, 4H), 2.54 (s, 3H). MS m/z: 301 (M+H·*). 方案18

實施例87 5-(4-甲基哌嗪-1-基）-8-(噻吩-2-基）四唑並【l，5-c】嘧啶

5·漠-2-氯-4-餅基喃陡：向500 mL圓底燒瓶裝入5-溴-2,4_二氯嘧啶（13.5 g，59.2 mmol)、7_K合肼（8.8mL，181mmol)和無水乙醇（300mL)。在N2下，將所得溶液回流12h。後處理：通過過濾收集所得晶狀固體。固體用乙醇（100mL)洗滌，並乾燥以得到 17g(定量）黃色固體產物，其不經進一步純化而用於下 142 201200518 、一步驟。步驟2

8-溴-5-氯四唑並[i，5-c]嘧啶：向250 mL圓底燒瓶裝入&溴_2_氯_4_肼基嚼陡（17 g，crude, 59.2 mmol)和 3 M HC1 (600 mL)。在 1〇〇c 下，向以上物質滴加NaN〇2 (8 g，0.1 m〇l)的水溶液(15 mL)。所得混合物在10°C下攪拌lh。後處理：通過過濾收集所得晶狀固體。固體用乙醇(20mL)洗滌，並乾燥以得到i〇g(72%)紅色固體產物。步驟3

4-(8-溴四唑並[1,5-c】嘧啶-5-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯：向250mL圓底燒瓶裝入8-溴-5-氯四唑並[1,5-c]嘧啶 (10g，42.7mmol)、哌嗪-1·羧酸叔丁酯（ll.9g，64mmol)、三乙胺（13g,〇.13mol)和乙醇（200mL)。在N2下’將所得混合物在30 °C下加熱2h，然後冷卻至室溫。將混合物減壓濃縮至乾燥。殘留物用水(20 mL)稀釋，並用二氯甲烷 (20mLx 3)萃取。合倂的有機層用鹽水(20mL)洗滌’經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮，以得到15.4g(94%)灰白色固體產物。 143 201200518

4-(8-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-c]嘧啶-5-基）哌嗪 -1-羧酸叔丁酯：向500 mL圓底燒瓶裝入4-(8-溴四唑並[1,5-c]嘧啶-5-基）哌嗪-1_羧酸叔丁酯（5.5 g, 14.3 mmol)、噻吩-2-硼酸 (2.5 g，21.5 mmol)、四（三苯基膦）鈀(0)(2.0 g，1.43 mmol) ' 叔丁醇鉀（2.4g,21.5mmol)、1，4_ 二噁烷（200mL)和水（50 mL).通過將N2充入溶液除去空氣後，在块下，將所得混合物在80°C下攪拌10h。後處理：反應混合物用o.iMHCl (20mL)稀釋和用EtOAc(150mLx3)洗滌。水溶液層用固體 NaHC〇3鹼化，並用CH2Cl2(150mLx3)萃取。合併的 CH2C12層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的M〇%MeOH純化，以得到 0.70 g (12%)產物和 0.45 g (8.7%)4-(4-胺基-5-(噻吩-2-基）嘧啶-2-基）哌曉-1-羧酸叔丁酯。步驟5

5-(哌嗪-1-基)-8-(噻吩-2·基）四唑並[l，5-c】嘧啶：

向50mL圓底燒瓶裝入4-(8-(噻吩-2-基）四唑並 [l，5-c]嘧啶-5-基）脈嗪-1-竣酸叔丁酯（〇.7〇 g，1.8 mmol) 和3.3M甲醇HCl(5mL)。在N2下，將懸浮液在25°C下攪拌4h。通過TLC(MeOH/CH2Cl2=l:20)監控反應進程。後處理：通過過濾收集所得晶狀固體。固體用乙醚（10mL X 3)洗滌，並乾燥以得到47mg(8%)產物的HC1鹽，爲白色固體。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ: 8.54 (s，1H), 7.42 (dd，J 144 201200518 =5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.33 (m, 4H). MS m/z: 288 (M+H+). 步驟6

5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-c] 嘧啶：向100 mL圓底燒瓶裝入5-(哌嗪-1-基)-8-(噻吩-2-基）四唑並[l，5-c]嘧啶鹽酸鹽（0.16 g, 0.49 mmol)、CH2C12 (20mL)、甲醇(10mL) ' 40%甲醛水溶液（2mL)和 NaBH3(CN)(0.1g,1.7mmol) 〇所得溶液在室溫下攪拌0.5h 〇後處理：反應混合物用飽和NaHC03水溶液稀釋，並用 CH2Cl2(50mLx3)萃取。合倂的有機層經無水Na2S04乾燥，並真空濃縮。殘留物通過快速矽膠管柱層析用在二氯甲烷中的l-l〇%MeOH純化，以得到24mg(16%)白色固體產物。NMR (300 MHz，CD3〇D) δ: 8.55 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 3.70-3.40 (br, 4H), 3.30-3.10 (br, 4H), 2.96 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+). 奮施例88 5-(哌嗪-1-基)-8-(噻吩_2-基）四唑並【l，5-c】嘧啶

如實施例87步驟5所述製備標題化合物的HC1鹽。 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ: 8.54 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H)，7.39 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz，1H)，7 〇8 (dd, J = 5.1，3.6 Hz, 1H)， 4.12 (t，J = 5·4 Hz，4H)，3.33 (m，4H).-MS m/z: 288 (M+H+). 145 201200518 實施例89 5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-3-基）四唑並【l，5-c]

如實施例87所述製備標題化合物的HC1鹽，除了在此路徑的步驟4中用噻吩-3-硼酸代替噻吩-2-硼酸。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.98 (s, 3H). MS m/z: 302 (M+H+). 實施例90 5·(哌嗪-1·基)-8-(噻吩-3-基）四唑並[l，5-c】嘧啶

如實施例89步驟5所述製備標題化合物的HC1鹽。 NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.47 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 4H). MS m/z: 288 由以下結構和SMILES串代表的以下化合物一般可使用本領域所知的及/或如上所示的方法來製備。預計這些化合物當製備後，將具有與以上實施例中已經製備的那些化合物相似的活性。本文使用簡化分子線性輸入系統或SMILES表示以下化合物。SMILES是現代化學標記系統，其由David Weininger and Daylight Chemical Information Systems，Inc.開發， 146 201200518 _將其建入所有主要的商業化學結構繪圖套裝軟體中。不需要軟體來解釋SMILES文字串，並且對如何將SMILES翻譯成結構的解釋可參見 Weininger, D.,CTzew. /< Cowpwi. 5W. 1988, 31-36。本文使用的所有SMILES串，以及許多 IUPAC 命名使用 CambridgeSoft’s ChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0 產生。 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=C(C=2C=CSC=2)N4C=NN=C34 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=C(C2=CC=C(C=C2)Br)N4C=NN=C34 CNlCCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC=CC(=C2)Br)N4C=NN=C34 CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N4C=NN=C34 CN1 CCN(CC1 )C3=NC=C(C2=CC=C(Br)S2)N4C=NN=C34 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=C(C=2C=C(Br)SC=2)N4C=NN=C34 CN 1 CCN(CC 1 )C3=NC=C(C2=CC=C(C(F)(F)F)S2)N4C=NN=C34 CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C=2C=C(C(F)(F)F)SC=2)N4C=NN=C34 CC4=CC=C(C 1 =CN=C(C2=NN=CN 12)N3CCN(C)CC3)S4 CC1 =CC(=CS 1 )C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4 CC1 =CC=C(C=C 1 )C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4 CC=1 C=CC=C(C= 1 )C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCN(C)CC4 CN1CCN(CC1)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)C1)N4C=NN=C34 147 201200518 CNlCCN(CCl)C3=NC=C(C2=CC(=CS2)Br)N4C=NN=C34 CN1 CCN(CC 1 )C3=NC=C(C2=CC(=CS2)C(F)(F)F)N4C=NN=C34 CC=4C=C(C1=CN-C(C2=NN=CN12)N3CCN(C)CC3)SC=4 C1 CN(CCN 1 )C3=NC=C(C=2C=CSC=2)N4C=NN=C34 C1 CN(CCN 1 )C3=NC=C(C2=CC=C(C=C2)Br)N4C=NN=C34 C=1 C=C(C=C(C=1 )Br)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4 FC(F)(F)C 1 =CC=C(C=C 1 )C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4 C1 CN(CCN 1 )C3=NC=C(C2=CC=C(Br)S2)N4C=NN=C34 C1 CN(CCN 1 )C3=NC=C(C=2C=C(Br)SC=2)N4C=NN=C34 FC(F)(F)C4=COC(C 1 =CN=C(C2=NN=CN 12)N3CCNCC3)S4 FC(F)(F)C1=CC(=CS1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4 CC4=CC=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)S4 CC1 =CC(=CS 1 )C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4 CC1=CC=C(C=C1)C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4 CC=1 C=CC=C(C=1 )C2=CN=C(C3=NN=CN23)N4CCNCC4 C1 CN(CCN1 )C3=NC=C(C2=CC(=CS2)C1)N4C=NN=C34 148 201200518 C1 CN(CCN1 )C3=NOC(C2=CC(=CS2)Br)N4C=NN=C34 ' FC(F)(F)C=4C=C(C1=CN=C(C2=NN=CN12)N3CCNCC3)SC=4 CC=4C=C(C 1 =CN=C(C2=NN-CN 12)N3CCNCC3)SC-4 實施例1-90中的化合物作爲H4R抑制劑的活性在以下測定中闡釋。以上所列的其他化合物還沒有製備及/或測試，預測它們在這些測定中也具有活性。生物活性測定體外基於組胺受體細朐的測定基於細胞的測定利用水母素蛋白依賴性生物發光信號。表現人氏或氏、線粒體靶向的水母素蛋白和（僅H4) 人G蛋白Ga 16的雙轉染（Doubly-transfected)的穩定 CH0-K1細胞系從Perkin-Elmer獲得。細胞維持於F12 (Ham’s)生長培養基，其含有10% (體積/體積）胎牛血清、青黴素（l〇〇IU/mL)、鏈黴素（O.lmg/mL)、博來黴素（0.25mg/mL )和建那黴素（0.40mg/mL )。細胞培養基成分來自Invitrogen，Inc.。測定前一天，生長培養基用沒有博來黴素和建那黴素的相同培養基代替。在一些測定中，先前冷凍的處於“準備使用的密度”的細胞被融化，並立即可用於如下描述地用腔腸素h染料裝載。對於測定準備，抽吸生長培養基，並且細胞用無鈣無鎂的磷酸緩衝鹽水淋洗，隨後在37°C下，Versene 149 201200518 (Invitrogen，Inc.)中培養兩到三分鐘◊加入測定培養基 (DMEM : F12 [50 : 50]，無酚紅，含有1 mg/mL無蛋白酶牛血清白蛋白）以收集釋放的細胞，然後將其離心。將細胞團塊再次懸浮於測定培養基中，再次離心，然後再次懸浮於測定培養基中至最終密度5 xlO6個細胞/mL。加入腔腸螢光素-h ( Coelenterazine-h )染料（ 500 μΜ於乙醇中）至最終濃度5 μΜ，並立即混合。然後含有細胞的錐形管用箔包裹，以保護光敏染料。細胞在室溫（約21°C )下進一步培養4個小時，並一直（end_over-end )旋轉以保持它們懸浮。即將測試前，將載入染料的細胞用額外的測定培養基稀釋到1.5 xlO6個細胞/mL(H4受體）或0.75 xlO6個細胞受體）。將細胞以3μΙ7孔分配到1536孔微量滴定孔盤上。爲了測定受體的拮抗作用，將100%二甲基亞楓 (DMSO )中的60η1100Χ濃縮的測試化合物經由被動針轉移（passive pin transfer)分配到各孔中，在濃度反應測定中每個孔一個化合物，將孔盤在室溫下培養15分鐘。然後，將測定孔盤轉移至裝有自動的1536個拋棄式吸管的 Lumilux生物發光孔盤判讀器（perkin-Elmer)。移液管將 3 μΙ7孔的激動劑（組胺則爲最終濃度的兩倍，其中最終濃度是先前確定的EC8Q)分配到測定培養基中，且同時檢測生物發光。單獨的測定測量測試化合物的潛在激動劑活性，其單獨測量對測試化合物的反應且沒有加入組胺激動劑。Lumilux上的CCD影像採集包括5秒的基線讀數，並 150 201200518 一般包括加入激動劑（或在激動劑模式測定中，僅化合物）後的40秒的每個孔盤的讀數。生物發光信號的降低 (測量爲曲線下面積或最大信號振幅減去最小信號振幅）與受體拮抗作用以劑量依賴性的方式相關。負對照是缺少任何測試化合物的DMSO。對於拮抗物測定，正對照是 JNJ7777120 ( 1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基）羰基]-4-甲基-哌嗪，最終濃度1〇 μΜ，H4受體）和苯海拉明（2-二苯基甲氧基-N，N-二甲基乙胺，最終濃度1〇μΜ，H!受體）。對於激動劑測定，正對照是組胺（ίο μΜ最終濃度）。功效測量爲正對照活性的百分比。表1.生物活性

實施例編號 Η4拮抗物EC50, ”十”指彡 10 μΜ, ，’，，指 > 10 μΜ Η4激動劑EC50, ，’ΝΑ”指無活性至1〇〇 μΜ ，，ΝΤ”指未測試 1 + NT 2 + NT 3 + NT 4 + NT 5 + ΝΑ 6 NT 7 + NT 8 + NT 9 NT 151 201200518

10 ' NT 11 + NT 12 - NT 13 + NT 14 - NT 15 + NA 16 + NT 17 + NT 18 + NT 19 + NA 20 + NT 21 + NT 22 + NA 23 + NT 24 + NT 25 + NT 26 - NT 27 + NT 28 NT 29 • NT 30 NT 31 + NT 32 NT 33 + NT 34 - NT 35 NT 36 - NT 37 NT 38 - NT 152 201200518

39 - NT . 40 + NT 41 + NT 42 + NA 43 + NA 44 + NA 45 + NT 46 + NA 47 - NA 48 + NA 49 + NA 50 + NA 51 + NT 52 - NT 53 + NT 54 - NT 55 + NT 56 + NT 57 + NA 58 + NT 59 + NT 60 + NT 61 + NT 62 - NT 63 + NT 64 - NT 65 - NT 66 - NT 67 - NT 153 201200518

68 NT 69 + NT 70 + NT 71 + NT 72 + NT 73 NT 74 - NT 75 NT 76 NT 77 + NT 78 + NT 79 + NT 80 NT 81 + NT 82 + NT 83 + NT 84 - NT 85 + NT 86 NT 87 + NA 88 + NT 89 + NT 90 + NT 體內測定 H4拮抗作用的評價-Balb/C小鼠的過敏性鼻炎的模型動物從Jackson實驗室（Bar Harbor，ME)獲得6-12周鼠齡的雌性BALB/c小鼠。這一硏究中使用的所有實驗動物依照在國 154 201200518 家猶太醫學和硏究中心機構動物看護和使用委員會 (Institutional Animal Care and Use Committee of the National Jewish Medical 和 Research Center, Denver, CO )批准的協議。渦敏件裊炎誘導和測量

測定步驟與 Miyahara, S.等人.（2005)，《/Z〃ergy /m/m^w/.,lM:1020-1027中描述的步驟相似。在這一模型中已經證實了 H4受體的作用[Shiraishi,Y.等人.（2009)，《/ j//ergvC7z'«/mmw«<9/.，121:S56]。簡而言之，小鼠接收已經在 2.25 mg 明攀（Alumlmuject; Pierce, Rockford, IL)中乳化的總體積 100 pL 的 20 pg 卵清蛋白（OVA，Grade V; Sigma Chemical，St Louis，MO)的腹腔內注射（敏化階段）。注射發生在第〇天和第14天。在第28天開始（刺激階段）小鼠每天接收OVA ( 25mg/ml於磷酸緩衝鹽水中）的鼻內滴入，在未麻醉時，向每個鼻孔中鼻內滴入約15 μΐ OVA。滴入持續6天，以引起過敏性鼻炎和鼻充血。通過在OVA滴入前2.5小時的鼻內滴入，測試化合物預防鼻內炎症和充血的誘導的能力。在未麻醉時，向每個鼻孔使用10 μΐ (0.1%重量/體積[1 mg/ml])於製劑媒介物··（ a )非緩衝食鹽水，[pH約6.0]，0.2%體積/體積Tween-80中 (Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)或（b ) 50mM 乙酸鈉[pH 5.0]，100 mM氯化鈉，0.2%體積/體積Tween-80中的化合物的滴入。啓動OVA刺激後的第4天和第7天，通過單室抑制全身體積描記器（WBP，）[BuxcoResearch Systems，Troy, New York]測量失眠動物的呼吸頻率 (RF )。因爲小鼠是專性鼻呼吸者，OVA引起的鼻炎和鼻充血導致呼吸頻率的減少。與正對照（OVA刺激前，僅用製劑媒介物滴入）相比，阻斷OVA調節的鼻炎和鼻充血的化合物防止RF的降低。測定負對照測量基線RF，其中刺激是由缺乏OVA的磷酸緩衝鹽水進行。第7天全身H 155 201200518 積描記後，使用客戶定制的通風機（Flexivent;Scireq， Montreal，Quebec, Canada)，如所述地測量鼻的氣流阻力 (Rna，參見MiyaharaS·等人[同上]的方法部分，在 Journal of Allergy and Clinical Immunology 的線上補充材料中： www.jacionline.org )。氣流阻力測量後，結束硏究，並使動物安樂死。預期當測試時，這些化合物中的一些將具有活性，並且具有與已經測試的那些化合物相似的效用。在以下表2 中，“ + ”條目具有活性，且與正對照相比是統計學顯著的。“”條目活性較差，或無活性（不能與正對照顯著區別）。表2.體內活性實施例 # 劑量 WBP，第4天 ”+:RF超過正對照的增加 RF無超過正對照的增加 42 0.1 %, w/v + 46 0.1 %, w/v + 由以±描述，本領域中具有通常知識者可容易地確定本發明的必要特徵，且不脫離其精神和範圍，可進行對本發明的各種變化和改良以使其適應各種用途和條件。 156

Claims

201200518 七、申請專利範圍： 1.結構式⑴的化合物或其鹽：

(I) 其中：包括x]-x5的環是芳族的； X1和X5獨立地選自C、CH和Ν ; X2 選自[C(R6)(R7)]、NR8、Ο 和 S ; X3 選自[C(R9)(R1G)]、NR11、0 和 S ; X4選自[C(R12)(R13)]、NR14、Ο和 S ; X6選自CR18和N ; X7選自CR19和N ; Y1選自鍵、低級烷基、低級烷氧基、OR15、NR16R17和低級胺基烷基； Y2選自鍵、低級烷基、低級烷氧基、〇R2()、NR21R22、 s、s(o)、s(o)2、S(0)2NH2、S(0)2NR23R24、c(o)nh2、 c(o)nhr23、c(o)nr23r24和低級胺基烷基； R1選自由以下組成的組：芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代，此時Y1是鍵；和不存在，此時Y1選自OR15、NR16R17、低級烷基、低級院氧基或低級胺基院基； R2選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R1G、R12、R13、R18 和 R19 獨立地選自不存在、氫、烷基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧 157 201200518 t 基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基户甚基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基燒基冗蠢二環烷芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；基和雜 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫]产 ^ 基、院氧基、鹵代院基 '全鹵代院基、胺基燒基、^燒基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環院基基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基^^ 基，它們任何一個可以被任選地取代；％ R15、R16、R2G和R21獨立地選自胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低級烷基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代； R17和R22獨立地選自氫、胺基烷基、烷基胺基烷基芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、醚、雜環烷基、低級烷基胺基雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；和 R23和R24獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代垸氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基’它們任何一個可以被任選地取代。 2. 如申請專利範圍1所述的化合物，其中包括χ1-χ7 的雜芳族環系統包括至少三個環雜原子。 3. 如申請專利範圍2所述的化合物’其中： X7 是 Ν ; X6 是 CR18 ;且 Υ1和Υ2各自獨立是鍵。 4. 如申請專利範圍3所述的化合物，或其鹽’所述化合物具有結構式（II): 158 201200518

(Π) 其中： X1和X5獨立地選自C和Ν ; X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X3 選自[C(R9)(R1Q)]和 NRn ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7 ' R9、R1G、R12和R13獨立地選自不存在、氫、烷基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氨基、硝基、方基、方基院基、環院基、環院基院基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。 5. 如申請專利範圍2所述的化合物，其中： X7 是 CR19 ; X6是N ;且 Y1和Y2各自獨立是鍵。 6. 如申請專利範圍5所述的化合物，或其鹽，所述化 η 159 201200518 合物具有結構式（m): xV-X3

(III) 其中： X1和X5獨立地選自C和N ; X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X3 選自[C(R9)(R1(>)]和 NR11 ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R1Q、R12和R13獨立地選自不存在、氫、烷基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、羥基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。 7.如申請專利範圍2所述的化合物，其中： X7 是 CR19 ; X6 是 CR18 ;且 Y1和Y2各自獨立是鍵。、 160 201200518 8.如申請專利範圍7所述的化合物，或其鹽2所述化合物具有結構式（IV):

(IV) 其中： X1和X5獨立地選自C和N ; X2選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X3 選自[C(R9)(R1Q)]和 NR11 ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自烷基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R1G、R12和R13獨立地選自不存在、氫、烷基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、院氧基、鹵代院基、全鹵代院基、胺基院基、C-酿胺基、殘基、釀基、經基、方基、方基院基、環院基、環院基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。 9.如申請專利範圍7所述的化合物，其中： X3 選自[C(R9)(R1())]和 NR11 ; R1()選自不存在、氫和低級烷基；且 161 201200518 R18和R19獨立地選自不存在、低級烷基和氫。 10.如申請專利範圍9所述的化合物，或其鹽，所述化合物具有結構式（V):

(V) 其中： X1和X5獨立地選自C和N ; X2 選自[c(r6)(r7)]、NR8、Ο 和 S ; X3 選自[C(R9)(R1())]和 NR11 ; X4 選自[C(R12)(R13)]、NR14、Ο 和 S ; R1選自芳基、雜環烷基、環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R2選自芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R6、R7、R9、R12和R13獨立地選自不存在、氫、烷基、块基、雜院基、院氧基、鹵素、鹵代院基、全鹵代垸基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R1()選自不存在、氫和低級烷基； R8、R11和R14獨立地選自不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基烷基、C-醯胺基、羧基、醯基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代；且 .R18選自低級烷基和氫。 162 201200518 % _ιι.如申請專利範圍ι〇所述的化合物，其中： R1選自苯基、單環4-至7-元雜環烷基、單環4-至7-元環烷基和單環5-至6-元雜芳基’它們任何一個可以被任選地取代； R2選自苯基 '單環5-至7-元環烷基、單環5-至7-元雜環烷基和單環5-至6-元雜芳基’它們任何一個可以被任選地取代。 12. 如申請專利範圍11所述的化合物，其中R6、R8、 R11、R12、R13和R14獨立地選自不存在和氫。 13. 如申請專利範圍12所述的化合物，所述化合物具有選自以下的結構：

其中 A選自單環雜環烷基和單環雜芳基，它們中的任一個 163 201200518 通過環氮連接於核，且它們中的任一個可以被任選地取代；且 R2選自苯基、單環5-至7-元環烷基、單環5-至7-元雜環烷基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代； R25選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、胺基、胺基烷基、醯胺基、羧基、醯基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，它們任何一個可以被任選地取代。 14.如申請專利範圍13所述的化合物，其中R25選自氫和甲基。 15. 如申請專利範圍12所述的化合物，其中 X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X4 選自[C(R12)(R13)]和 NR14 ; R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R18選自甲基和氫。 16. 如申請專利範圍15所述的化合物，其中R2選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、嗒井、嘧啶和吡嗪。 17·如申請專利範圍16所述的化合物，其中R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基。 18.如申請專利範圍15所述的化合物，其中： X1是 C ; X2 是 NR8 ; X4 是 NR14 ; - 201200518 X5是N ;且 - R9選自不存在、氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、羥基、氰基，它們任何一個可以被任選地取代。 19.如申請專利範圍18所述的化合物’或其鹽’所述化合物具有結構式(VI):

(VI) 其中： R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基； R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代；且 R9選自不存在、氨和低級院基。 20. 如申請專利範圍15所述的化合物，其中： X丨是N ; X2 選自[C(R6)(R7)]和 NR8 ; X4 是 NRM ; X5 是 C ; R1選自苯基、單環4-至7-元雜環烷基、單環4_至7_元環烷基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代；且 ' R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5_至6_ 雜芳基，它們任何一個可以被任選地取代。 21. 如申請專利範圍20所述的化合物，或其鹽，化合物具有結構式(VII) : ^ 165 201200518

(VII) 其中： R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基； R2選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、耻略陡、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑咐、口比口坐陡、異Π惡哩、異噻嗤、π惡二哩、噻二哗、三π坐、卩比喃、口比陡、哌陡 '嗎咐、硫代嗎啉、脈嗪、塔井、喃陡和啦嗪，它們任何一個可以被任選地取代；且 R9選自不存在、氫、低級院基、低級院氧基、鹵素、低級鹵代烷基、低級胺基、低級胺基烷基、羥基、氰基，它們任何一個可以被任選地取代。 22. 如申請專利範圍21所述的化合物，或其鹽，其中： R1選自哌嗪和氮雜環丁烷，它們任何一個可用選自以下的一至三個取代基任選地取代：低級烷基和低級胺基； R2選自苯基、呋喃、噻吩和噻唑，它們任何一個可以用選自以下的一至三個取代基任選地取代：鹵素、低級烷基、低級鹵代垸基、低級垸氧基、低級_代院氧基、氯基、低級胺基、羥基和硝基。 23. 如申請專利範圍20所述的化合物’或其鹽，所述化合物具有結構式（νπι):

166 (VIII) 201200518 其中： R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基； R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以用選自以下的一至三個取代基任選地取代：鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代院氧基、氣基、低級胺基、經基和硝基；且 R7選自不存在、氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、胺基、胺基烷基、羥基、氰基，它們任何一個可以被任選地取代。 24.如申請專利範圍20所述的化合物，或其鹽，所述化合物具有結構式（IX): N彡N

(IX) 其中 R1是任選地取代的單環4-至7-元雜環烷基；且 R2選自單環5-至7-元雜環烷基、苯基和單環5-至6-元雜芳基，它們任何一個可以用選自以下的一至三個取代基任選地取代：鹵素、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代院氧基、気基、低級胺基、控基和硝基。 25.如申請專利範圍24所述的化合物，或其鹽，所述化合物具有結構式（X):

(X) 其中 A選自單環4-至7-元雜環烷基和單環5-至6-元雜芳基，它們中的任一個通過環氮連接於核，且它們中的任一 167 201200518 個可以被任選地取代；且 - R2選自苯基、肤喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、嗒井、嘧啶和吡嗪，它們任何一個可以被任選地取代。 26.如申請專利範圍25所述的化合物，或其鹽，所述化合物具有結構式(XI):

(XI) 其中： X8選自CH和N ; m和η各自是選自1和2的整數； R2選自苯基、呋喃、噻吩和噻唑，它們任何一個可以用選自以下的一至三個取代基任選地取代：鹵素、低級烷基、低級鹵代院基、低級院氧基、低級鹵代院氧基、氛基、低級胺基、羥基和硝基；且 R24選自氫、胺基和低級烷基。 27. 如申請專利範圍26所述的化合物，或其鹽，其中： X8 是 CH ; m和η各自1 ;且 R24選自氫、胺基和低級烷基。 28. 如申請專利範圍27所述的化合物，或其鹽，其中 R24是胺基。 29. 如申請專利範圍28所述的化合物，或其鹽，其中 R24 是 NHCH3。 _ 168 201200518 30. 如申請專利範圍26所述的化合物，或其鹽：其中： X8 是 N ; m和η各自是2;且 R24選自氫和低級烷基。 31. 如申請專利範圍30所述的化合物，或其鹽，其中 R24選自氫和甲基。一 32. 如申請專利範圍31所述的化合物，或其鹽，其中 R24是甲基。一 33. 選自實施例1-90的化合物。 34. —種藥物組合物，包括申請專利範圍1所述的化合物以及藥學上可接受的載體。 35. —種藥物組合物，包括實施例1-90以及藥學上可接受的載體。 36. —種藥物組合物，包括： d. 申請專利範圍1所述的化合物； e. 另一種治療劑；和 f. 一種或多種藥學上可接受的載體或佐劑。 37. 如申請專利範圍36所述的藥物組合物，其中所述其他治療劑是拮抗物。 38. 如申請專利範圍37所述的藥物組合物，其中所述 H#拮抗物選自阿伐斯汀、阿卡他定、安塔洛林、氮卓斯汀、溴馬秦、溴菲安明、西替利嗪、氯菲安明、可利汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、亞皮那斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、普敏太定、奧洛他定和屈普利汀。 39. 如申請專利範圍36所述的藥物組合物，其中所述其他治療劑是H3R拮抗物。 40. 如申請專利範圍39所述的藥物組合物，還包括 169 鴻 201200518 HiR洁抗物。、41.如申請專利範圍36所述的藥物組合物，其中所述其他治療劑是鼻內皮質類固醇。 42.如申請專利範圍37所述的藥物組合物，其中所述鼻內^質類固醇選自氟替皮質醇、亞丁皮質醇、貝可皮質醇、莫米松和環索奈德。 43· 一種治療H4R_調節的疾病的方法，包括向需要其的患者施用治療有效量的申請專利範圍1所述的化合物。 44.如申請專利範圍43所述的方法，其中所述治療是全身性的。 45·如申請專利範圍43所述的方法，其中所述施用是局部施用。 46. 如申請專利範圍43所述的方法，其中所述疾病選自過敏性病症 '炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結膜炎、類風濕性關節炎，以及全身和局部瘙癢、自體免疫疾病、過敏性病症和眼病。 47. 如申請專利範圍46所述的方法，其中所述疾病選自瘙癢症、濕疹、異位性皮膚炎、哮喘 '慢性阻塞性肺病 (COPD )、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻部炎症、鼻充血、鼻寶充血、耳部炎症、乾眼、眼部炎症、過敏性結膜炎、春季結膜炎、春季角膜結膜炎和巨乳突結膜炎。 48. 如申請專利範圍43所述的方法，其中所述局部施用是針對皮膚。 49. 如申請專利範圍43所述的方法，其中所述局部施用是針對眼部。 50. 如申請專利範圍43所述的方法，其中所述局部施用是鼻內施用或通過吸入施用。 51. —種抑制H4R的方法，包括使H4R與申請專利範 S1所述的化合物接觸。 170 201200518 5Z.如申請專利範圍51所述的方法，其中所述接觸引起不與組胺競爭的抑制。八 53· —種治療由白內障手術引起的疼痛或炎症的方法’包括向需要追種治療的患者遞送治療有效量的申請專利範圍1所述的化合物。 β 54. —種治療Η#-調節的疾病的方法，包括施用： a. 治療有效量的申請專利範圍1任一項所述的化合物；和〆、 b. 另一治療劑。、55. —種實現對患者的效應的方法，包括向患者施用治療有效量的申請專利範圍1所述的化合物，其中所述效應選自：肥大細胞數量的減少，任選至鼻粘膜、耳、眼或傷口部位的炎性細胞遷移的抑制，發炎標記的減少，發炎細胞介素的減少，搔抓的減少，來自敏性和非過敏性誘因的鼻充血的症狀的緩解、流淚或眼紅的緩解，和眼痛的減弱。 56.如申請專利範圍1所述的化合物用作藥物。、^7.申請專利範圍1所述的化合物在製備用於預防或治療經由抑制i^R而緩解的疾病或病症的藥物中的用途。 171 201200518 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖爲：（無）。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：（無）。五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式=