JP6999574B2 - Lsd1阻害剤の製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、特に、
(a)化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物であるLSD1阻害剤、及び
(b)有機酸
を含む、固体経口剤形の医薬製剤を提供する。
化合物1のジトシラート塩とは、1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)(下に式を示す)を指し、これは「化合物1ビス-p-トルエンスルホン酸」「化合物1ビス-p-トルエンスルホン酸塩」「化合物1ジ-p-トルエンスルホン酸」「化合物1ジ-p-トルエンスルホン酸塩」「化合物1ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)」、または1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩とも呼ばれる。
(a)化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物であるLSD1阻害剤、
(b)有機酸、及び
(c)希釈剤
を含む医薬製剤を提供する。
生成し得る別の不純物は、化合物3のフェニルプロピルアルデヒドであり、以下の構を有する。
(a)約1wt%~約5wt%の化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物、及び
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸
を含む医薬製剤を提供する。
(a)約3wt%の化合物1のジトシラート塩、及び
(b)約10wt%~約15wt%のフマル酸
を含む医薬製剤を提供する。
(a)化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
(b)フマル酸、及び
(c)ラクトースもしくはマンニトール、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む医薬製剤を提供する。
(a)化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
(b)フマル酸、及び
(c)ラクトース、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む医薬製剤を提供する。
(a)約1wt%~約5wt%の化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸、及び
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース(たとえばラクトース一水和物)
を含む医薬製剤を提供する。
(a)化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
(b)フマル酸
(c)ラクトース、またはその溶媒和物もしくは水和物、及び
(d)潤滑剤
を含む医薬製剤を提供する。
(a)約1wt%~約5wt%の化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース一水和物、及び
(d)約1wt%~約5wt%の潤滑剤(たとえばフマル酸ステアリルナトリウム)
を含む医薬製剤を提供する。
(a)約1wt%~約5wt%の化合物1のジトシラート塩、またはその溶媒和物もしくは水和物
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース一水和物、及び
(d)約1wt%~約5wt%のステアリン酸
を含む医薬製剤を提供する。
(a)約3wt%の化合物1のジトシラート塩
(b)約10wt%~約15wt%のフマル酸
(c)約86wt%のラクトース一水和物、及び
(d)約2wt%の潤滑剤(たとえばフマル酸ステアリルナトリウム)
を含む医薬製剤を提供する。
(a)約3wt%の化合物1のジトシラート塩
(b)約10wt%~約15wt%のフマル酸
(c)約86wt%のラクトース一水和物、及び
(d)約2wt%のステアリン酸
を含む医薬製剤を提供する。
a)1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を希釈剤の1つ以上のポーションとブレンドして第1の均一な混合物を形成し、
b)第1の混合物を有機酸とブレンドして第2の均一な混合物を形成し、
c)第2の混合物を潤滑剤とブレンドして医薬製剤を形成することによって調製することができる。得られた医薬製剤をさらに圧縮して錠剤とすることもできる。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸であり、希釈剤はラクトース一水和物であり、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である。
a)1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩と、有機酸と、希釈剤の1つ以上のポーションをブレンドして均一な混合物を形成すること、
b)均一な混合物を潤滑剤とブレンドして医薬製剤を形成すること
を含む。得られた医薬製剤をさらに圧縮して錠剤とすることもできる。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸であり、希釈剤はラクトース一水和物であり、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である。
a)有機酸と希釈剤をブレンドして第1の均一な混合物を形成すること、
b)第1の混合物を湿式造粒し乾燥して乾燥混合物を得ること、
c)乾燥混合物を1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩とブレンドして第2の均一な混合物を得ること、及び
d)第2の混合物を潤滑剤とブレンドして医薬製剤を形成すること
を含む。得られた医薬製剤をさらに圧縮して錠剤とすることもできる。いくつかの実施形態では、有機酸はフマル酸であり、希釈剤はラクトース一水和物であり、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である。
本明細書で説明する医薬製剤は、LSD1の活性を阻害できるので、LSD1の活性と関連のある疾患及び障害の治療に有用である。本開示は、個体(たとえば患者)のLSD1関連または媒介性疾患または障害を治療する方法を提供し、該治療は、そのような治療を必要とする個体に本明細書で提供する医薬製剤を投与することによってなされる。本開示はまた、LSD1関連または媒介性疾患または障害の治療に用いられる本明細書で説明する医薬製剤を提供する。LSD1関連または媒介性疾患または障害を治療する薬剤の製造における本明細書で説明する医薬製剤の使用も提供する。
本試験は、様々な経口固体剤形賦形剤と組み合わせた化合物1のジトシラート塩、I形の安定性を決定するために実施した。不純物プロファイル(HPLC分析)で観察された変化は、化学的不適合性を示唆する。ブレンドのデータをコントロール試料(化合物1のジトシラート塩のみ)と比較して、化合物1のジトシラート塩のみに対し相対的な各賦形剤の影響を評価した。
表6.物質
以下の試験を実施して、様々な温度及び湿度条件での化合物1のジトシラート、I形の1mg錠剤の化学的安定性を決定した。直接圧縮プロセスによりブレンドを調製してから、1mgの用量強度で圧縮した。ブレンドは、化合物1のジトシラート塩(API)、ラクトース一水和物(Fast Flo)、フマル酸あり/なし、及びフマル酸ステアリルナトリウムで構成された。本試験の錠剤をHDPEボトル(インダクション・シール済)に包装し、5℃、25℃/60%RH及び40℃/75%RHで保存した。分析は2種のHPLC法で実施した(UV検出可能不純物、及びMSベースのHPLC法での化合物2の%)。錠剤の配合を表13に%とmg/錠剤として挙げる。
化合物1のジトシラート塩のHI形の錠剤を以下の組成で調製した。
本明細書で説明する錠剤は、以下の湿式造粒プロセスによって調製することもできる。湿式造粒は、高せん断力造粒器で、水を加えながらインペラーブレード及びチョッパーブレードを回転させて実施した。水の量は、過剰な濡れとならないように制御した。湿性顆粒は、静置オーブン内か、または流動床ドライヤー上で乾燥させることができる。このプロセスを実施して、ラクトース一水和物及びフマル酸が良好に分布した混合物を作製した。以下の表19は、湿式造粒プロセスにより調製した錠剤の組成を示す。以下のプロセス(湿式造粒プロセス)により調製した製剤A、及び表16の錠剤の組成と同様の組成物の安定性データを表18に示す。1カ月保存後に観察された化合物2のレベルは、湿式造粒プロセスにより調製した錠剤のほうが低かった。以下のプロセスにより調製した製剤Bの安定性データを表20に示す。
カプセル製剤を、表21に挙げる組成で、以下のプロセスステップ、及び実施例4で説明した湿式造粒プロセスにより調製した。40ccのHDPEボトル内で、25℃/60%RH、及び40℃/75%RHで3カ月保存した後、安定性を決定した。表22の安定性結果は、化合物2の低いレベルを示している。
1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)(12)(化合物1のジトシラート塩)の合成
スキーム1.
1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)(12)(532.9g、729.1mmol)を2-ブタノン(7223mL)と混合した。混合物を55℃(内部温度設定)に加熱して透明溶液とした。熱い溶液をインラインフィルターでポリッシュ濾過し、透明溶液を、55℃で加熱しながら(内部温度設定)、真空下で体積約4Lまで蒸留した。撹拌しながら、溶液にヘプタン(4676mL)を加えた。添加後、混合物を4時間55℃(内部温度設定)に維持してから、放置して室温まで冷却した。混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(1000.0mL)と2-ブタノン(1000.0mL)の混合物で洗った。再結晶生成物1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ビス(4-メチルベンゼンスルホナート)(12)をフィルター上で一晩乾燥してから、50℃、高真空下に一晩置いて、純粋生成物を得た。LC-MS 理論値 C37H50N2O9S2 [M+H]+ m/z: 387.2;実測値 387.2。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.34 - 7.19 (m, 7H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 3.43 (d, J = 18.4 Hz, 7H), 3.36 - 3.22 (m, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.21 (q, J = 9.5, 8.6 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 28.5, 11.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H)。
結晶形の調製
化合物1のジトシラート塩、I形の湿性試料を周囲条件下で乾燥するプロセス中に、化合物1のジトシラート塩のHI形を調製した。I形は大気中の水分をゆっくりと吸収し、徐々に結晶形HIへと変化した。25℃/60%RHと40℃/75%RHの保存条件下でも、I形はHI形へと転換された。HI形はまた、I形固体に湿度を含む空気(たとえば60~85%RH)をパージすることによっても生成することができる。
本発明は、さらに以下の態様を包含する。
1. (a)式
(b)有機酸
を含む、固体経口剤形の医薬製剤。
2. さらに希釈剤を含む、項1に記載の医薬製剤。
3. 前記有機酸はフマル酸またはクエン酸である、項1または2に記載の医薬製剤。
4. 前記有機酸はフマル酸である、項3に記載の医薬製剤。
5. 約1wt%~約50wt%のフマル酸を含む、項4に記載の医薬製剤。
6. 約1wt%~約15wt%のフマル酸を含む、項4に記載の医薬製剤。
7. 約5wt%~約15wt%のフマル酸を含む、項4に記載の医薬製剤。
8. 約9wt%~約11wt%のフマル酸を含む、項4に記載の医薬製剤。
9. 約10wt%のフマル酸を含む、項4に記載の医薬製剤。
10. 約1wt%~約5wt%の前記LSD1阻害剤を含む、項1~9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
11. 約2wt%~約4wt%の前記LSD1阻害剤を含む、項1~9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
12. 約3wt%の前記LSD1阻害剤を含む、項1~9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
13. 前記希釈剤はラクトースまたはマンニトールである、項2~12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
14. 前記ラクトースはラクトース一水和物またはラクトース-316Fast Flo(登録商標)である、項13に記載の医薬製剤。
15. 約80wt%~約97wt%のラクトース一水和物を含む、項14に記載の医薬製剤。
16. 約85wt%~約97wt%のラクトース一水和物を含む、項14に記載の医薬製剤。
17. さらに潤滑剤、滑剤、またはその両方を含む、項1~16のいずれか1項に記載の医薬製剤。
18. 前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である、項17に記載の医薬製剤。
19. 前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである、項18に記載の医薬製剤。
20. 約1wt%~約5wt%のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、項19に記載の医薬製剤。
21. 約2wt%のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、項20に記載の医薬製剤。
22. 前記潤滑剤はステアリン酸である、項18に記載の医薬製剤。
23. 約1wt%~約5wt%のステアリン酸を含む、項22に記載の医薬製剤。
24. 約2wt%のステアリン酸を含む、項22に記載の医薬製剤。
25. 前記滑剤はコロイド状シリカである、項17に記載の医薬製剤。
26. (a)1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩(化合物1のジトシラート塩)、またはその溶媒和物もしくは水和物、
(b)フマル酸、及び
(c)ラクトースまたはマンニトール、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む、医薬製剤。
27. (a)約1wt%~約5wt%の1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩(化合物1のジトシラート塩)、またはその溶媒和物もしくは水和物、
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸、及び
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む、医薬製剤。
28. さらにフマル酸ステアリルナトリウムを含む、項26または27に記載の医薬製剤。
29. さらにステアリン酸を含む、項26または27に記載の医薬製剤。
30. (a)約1wt%~約5wt%の1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩(化合物1のジトシラート塩)、またはその溶媒和物もしくは水和物、
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸、
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース一水和物、及び
(d)約1wt%~約5wt%のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、医薬製剤。
31. (a)約1wt%~約5wt%の1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩(化合物1のジトシラート塩)、またはその溶媒和物もしくは水和物、
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸、
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース一水和物、及び
(d)約1wt%~約5wt%のステアリン酸
を含む、医薬製剤。
32. さらに崩壊剤を含む、項1~31のいずれか1項に記載の医薬製剤。
33. 前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスポビドンである、項32に記載の医薬製剤。
34. 前記化合物1のジトシラート塩、またはその水和物もしくは溶媒和物は結晶形である、項1~33のいずれか1項に記載の医薬製剤。
35. 前記結晶形にはI形が含まれる、項34に記載の医薬製剤。
36. 前記結晶形にはHI形が含まれる、項34に記載の医薬製剤。
37. 前記剤形は錠剤またはカプセルである、項1~36のいずれか1項に記載の医薬製剤。
38. LSD1活性に関連する疾患を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の項1~37のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
39. 癌を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療有効量の項1~37のいずれか1項に記載の医薬製剤を投与することを含む、前記方法。
40. 前記癌は、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科関連癌、及び皮膚癌から選択される、項39に記載の方法。
41. 前記血液癌は、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄球性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET))、脊髄形成異常症候群(MDS)、または多発性骨髄腫から選択される、項40に記載の方法。
42. 1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩と、有機酸と、希釈剤の1つ以上のポーションとをブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成することを含む、前記方法。
43. 1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、
a)1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を希釈剤の1つ以上のポーションとブレンドして第1の均一な混合物を形成すること、
b)前記第1の混合物を有機酸とブレンドして第2の均一な混合物を形成すること、及び
c)前記第2の混合物を潤滑剤とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、前記方法。
44. 1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、
a)1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩と、有機酸と、希釈剤の1つ以上のポーションとをブレンドして均一な混合物を形成すること、
b)前記均一な混合物を潤滑剤とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、前記方法。
45. 1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、
a)有機酸と希釈剤とをブレンドして第1の均一な混合物を形成すること、
b)前記第1の混合物を湿式造粒し、乾燥して乾燥混合物を得ること、
c)前記乾燥混合物を1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩とブレンドして第2の均一な混合物を形成すること、及び
d)前記第2の混合物を潤滑剤とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、前記方法。
46. 前記有機酸はフマル酸であり、前記希釈剤はラクトース一水和物であり、前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である、項42~45のいずれか1項に記載の方法。
47. さらに、前記医薬製剤を圧縮して錠剤を得ることを含む、項42~46のいずれか1項に記載の方法。
48. 項42~47のいずれか1項に記載の方法により調製される、項2~37のいずれか1項に記載の医薬製剤。
Claims (47)
- さらに希釈剤を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記有機酸はクエン酸である、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 前記有機酸はフマル酸である、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 約1wt%~約50wt%のフマル酸を含む、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約1wt%~約15wt%のフマル酸を含む、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約5wt%~約15wt%のフマル酸を含む、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約9wt%~約11wt%のフマル酸を含む、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約10wt%のフマル酸を含む、請求項4に記載の医薬製剤。
- 約1wt%~約5wt%の前記LSD1阻害剤を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 約2wt%~約4wt%の前記LSD1阻害剤を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 約3wt%の前記LSD1阻害剤を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記希釈剤はラクトースまたはマンニトールである、請求項2~12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記ラクトースはラクトース一水和物である、請求項13に記載の医薬製剤。
- 約80wt%~約97wt%のラクトース一水和物を含む、請求項14に記載の医薬製剤。
- 約85wt%~約97wt%のラクトース一水和物を含む、請求項14に記載の医薬製剤。
- さらに潤滑剤、滑剤、またはその両方を含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸である、請求項17に記載の医薬製剤。
- 前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項18に記載の医薬製剤。
- 約1wt%~約5wt%のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項19に記載の医薬製剤。
- 約2wt%のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項20に記載の医薬製剤。
- 前記潤滑剤はステアリン酸である、請求項18に記載の医薬製剤。
- 約1wt%~約5wt%のステアリン酸を含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 約2wt%のステアリン酸を含む、請求項22に記載の医薬製剤。
- 前記滑剤はコロイド状シリカである、請求項17に記載の医薬製剤。
- (a)1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩(化合物1のジトシラート塩)、またはその溶媒和物もしくは水和物、
(b)フマル酸、及び
(c)ラクトースまたはマンニトール、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む、医薬製剤。 - (a)約1wt%~約5wt%の1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩(化合物1のジトシラート塩)、またはその溶媒和物もしくは水和物、
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸、及び
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース、またはその溶媒和物もしくは水和物
を含む、医薬製剤。 - さらにフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項26または27に記載の医薬製剤。
- さらにステアリン酸を含む、請求項26または27に記載の医薬製剤。
- (a)約1wt%~約5wt%の1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩(化合物1のジトシラート塩)、またはその溶媒和物もしくは水和物、
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸、
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース一水和物、及び
(d)約1wt%~約5wt%のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、医薬製剤。 - (a)約1wt%~約5wt%の1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩(化合物1のジトシラート塩)、またはその溶媒和物もしくは水和物、
(b)約1wt%~約15wt%のフマル酸、
(c)約80wt%~約97wt%のラクトース一水和物、及び
(d)約1wt%~約5wt%のステアリン酸
を含む、医薬製剤。 - さらに崩壊剤を含む、請求項1~31のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスポビドンである、請求項32に記載の医薬製剤。
- 前記化合物1のジトシラート塩、またはその水和物もしくは溶媒和物は結晶形である、請求項1~33のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形にはI形が含まれる、請求項34に記載の医薬製剤。
- 前記結晶形にはHI形が含まれる、請求項34に記載の医薬製剤。
- 前記剤形は錠剤またはカプセルである、請求項1~36のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- LSD1活性に関連する疾患を治療するための、請求項1~37のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記疾患が癌、ウイルス性疾患またはβグロビノパシーである、請求項38に記載の医薬製剤。
- 前記疾患が癌である、請求項39に記載の医薬製剤。
- 前記癌は、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科関連癌、及び皮膚癌から選択される、請求項40に記載の医薬製剤。
- 前記血液癌は、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄球性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET))、脊髄形成異常症候群(MDS)、または多発性骨髄腫から選択される、請求項41に記載の医薬製剤。
- 1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩を含む、経口投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩と、フマル酸、ラクトース一水和物およびフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸の1つ以上のポーションとをブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成することを含む、前記方法。
- a)1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩をラクトース一水和物の1つ以上のポーションとブレンドして第1の均一な混合物を形成すること、
b)前記第1の混合物をフマル酸とブレンドして第2の均一な混合物を形成すること、及び
c)前記第2の混合物をフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、請求項43に記載の方法。 - a)1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩と、フマル酸と、ラクトース一水和物の1つ以上のポーションとをブレンドして均一な混合物を形成すること、
b)前記均一な混合物をフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、請求項43に記載の方法。 - a)フマル酸とラクトース一水和物とをブレンドして第1の均一な混合物を形成すること、
b)前記第1の混合物を湿式造粒し、乾燥して乾燥混合物を得ること、
c)前記乾燥混合物を1-{[4-(メトキシメチル)-4-({[(1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}シクロブタンカルボン酸ジトシラート塩とブレンドして第2の均一な混合物を形成すること、及び
d)前記第2の混合物をフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸とブレンドして経口投与に適した医薬製剤を形成すること
を含む、請求項43に記載の方法。 - さらに、前記医薬製剤を圧縮して錠剤を得ることを含む、請求項43~46のいずれか1項に記載の方法。
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