KR102664509B1

KR102664509B1 - Lsd1 억제제의 제제

Info

Publication number: KR102664509B1
Application number: KR1020187033753A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 엘. 로코; 잉 리우; 메이 리; 탄비 샤아; 후이팡 유
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2016-04-22
Filing date: 2017-04-21
Publication date: 2024-05-10
Also published as: AR109452A1; JP2019514881A; MX2018012901A; IL262488A; EP3445339A1; CL2018002991A1; PH12018502251A1; MA44725A; AU2017252328A1; BR112018071585A2; TW201737912A; US10166221B2; CO2018012482A2; US20190307736A1; SG11201809299QA; BR112018071585B1; PE20190377A1; CN109414410A; ECSP18087352A; EP3445339B1

Abstract

본 출원은 리신 특이적 데메틸라아제-1 (LSD1) 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약제학적 제제 및 제형에 관한 발명이고, 그의 제조 방법을 포함하고, 이는 LSD1 매개 질환 가령 암의 치료에서 유용하다.

Description

LSD1 억제제의 제제

본 출원은 리신 특이적 데메틸라아제-1 (LSD1) 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약제학적 제제 및 고형 제형에 관한 것이고, 그의 제조 방법을 포함하고, 이는 LSD1 매개 질환 가령 암의 치료에서 유용하다.

리신 특이적 데메틸라아제-1 (LSD1)의 과발현은, 방광암, NSCLC, 유방암종, 난소암, 신경교종, 결장직장암, 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 및 횡문근육종을 포함하는 육종, 신경아세포종, 전립선암, 식도 편평상피세포 암종, 및 유두 갑상선 암종을 포함하는 많은 유형의 암에서 흔히 관찰된다. 특히, 연구는, LSD1의 과발현이 임상적으로 공격적인 암, 예를 들어, 재발성 전립선암, NSCLC, 신경교종, 유방, 결장암, 난소암, 식도 편평상피세포 암종, 및 신경아세포종에 유의미하게 관련되었다는 것을 밝혀냈다. 이 연구에서, LSD1발현의 넉다운(knockdown) 또는 LSD1의 소분자 억제제를 이용한 치료의 결과로 암세포 증식 및/또는 세포자멸의 유발이 감소되었다. 예를 들어, Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499-503, 참조.

LSD1의 억제제는 암의 치료를 위해 현재 개발되고 있다. 예를 들어, 분자 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 (화합물 1) 및 다른 LSD1의 소분자 억제제는 예를 들어, US 출원 번호: 2015-0225394, 2015-0225375, 2015-0225401, 2015-0225379, 2016-0009720, 2016-0009711, 2016-0009712, 및 2016-0009721 에서 보고되어있다. 그런 이유로, LSD1-억제제의 새로운 제제 및 제형에 대한 필요가 있다. 본 발명은 이러한 목적에 관한 것이다.

본 발명은, 그 중에서도, 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 디-토실레이트 염 (화합물 1 디-토실레이트 염), 또는 그의 용매화물 또는 수화물, 및 유기산을 포함하는 약제학적 제제에 관한 발명이다.

본 발명은 추가로, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제를 포함하는 제형에 관한 발명이다.

본 발명은 추가로, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제 또는 제형의 치료적으로 효과적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 LSD1 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 발명이다.

도 1은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 I의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 보여준다.
도 2는 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 I의 DSC 열상을 보여준다.
도 3은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 I의 TGA 열상을 보여준다.
도 4는 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HI의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 5는 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HI의 DSC 열상을 보여준다.
도 6은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HI의 TGA 열상을 보여준다.
도 7은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HII의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 8은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HII의 DSC 열상을 보여준다.
도 9는 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HII의 TGA 열상을 보여준다.
도 10은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HIII의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 11은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HIII의 DSC 열상을 보여준다.
도 12는 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HIII의 TGA 열상을 보여준다.
도 13은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 DH의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 14는 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 DH의 DSC 열상을 보여준다.
도 15는 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 DH의 TGA 열상을 보여준다.
도 16은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 I의 DVS 흡착-탈착 등온선을 보여준다.
도 17은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 HI의 DVS 흡착-탈착 등온선을 보여준다.
도 18은 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 DH의 DVS 흡착-탈착 등온선을 보여준다.

본 발명은 개선된 안정성을 갖는 화합물 1 디-토실레이트 염 또는 수화물 또는 용매화물의 약제학적 조성물 (또는 제제) 및 제형에 관한 발명이다. 특히, 본 발명의 제제 및 제형은 주변 조건 하에서 화합물 1 디-토실레이트 염의 안정성을 증가시키는 것을 도와준다. 유기산, 가령 푸마르산의 포함은 유리하게는 화합물 1 디-토실레이트 염의 분해를 감소시킨다. 게다가, 희석제, 가령 락토오스 (예를 들어, 락토오스 일수화물)의 사용은 추가적 안정화 이점을 제공할 수 있다.

제제

본 발명은, 그 중에서도, 다음을 포함하는 고체 경구 제형인 약제학적 제제를 제공한다:

(a) 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물인 LSD1의 억제제, 및

(b) 유기산.

화합물 1은 다음의 화학식을 갖는 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산을 나타낸다:

화합물 1

화합물 1 디-토실레이트 염은 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 비스(4-메틸벤젠설포네이트)를 나타내고, 아래에서 보여지고 "화합물 1 비스-p-톨루엔설폰산," "화합물 1 비스-p-톨루엔설폰산 염," "화합물 1 디-p-톨루엔설폰산," "화합물 1 디-p-톨루엔설폰산 염," "화합물 1 비스(4-메틸벤젠설포네이트)," 또는 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 디-토실레이트 염으로서 또한 지칭된다.

화합물 1 디-토실레이트 염

화합물 1은 US 출원 번호 2015/0225401에서의 절차에 따라 제조될 수 있고, US 출원 번호 2015/0225401은 참고로서 전부 포함된다. 화합물 1 디-토실레이트 염 및 다양한 결정질 형태는 US 가출원 62/204,105 및 US 간행물 2017/0044101 에서의 절차에 따라 제조될 수 있고, 각각은 참고로서 전부 포함된다. 또한 예를 들어, 실시예 6-7을 참조.

몇몇의 구체예에서, 본 명세서에서 사용된 화합물 1 디-토실레이트 염은 형태 I이다. 다른 구체예에서, 화합물 1 디-토실레이트 염은 수화물, 가령 형태 HI이다. 형태 I 및 형태 HI 모두는 US 특허 출원 번호 2017/0044101에서 공개되어있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "수화물"은, 물을 포함하는 화합물 1 디-토실레이트 염의 고체 형태를 나타내는 것을 의미한다. 수화물 내의 물은 고체 염의 양에 대한 화학량적 양으로 존재할 수 있거나, 가령 채널 수화물과 관련되어 발견될 수 있는 바와 같이 다양한 양으로 존재할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 화합물 1 디-토실레이트 염은 일수화물 (예를 들어, 물에 대한 염의 몰비는 약 1:1임)이다. 몇몇의 구체예에서, 화합물 1 디-토실레이트 염은 이수화물 (예를 들어, 물에 대한 염의 몰비는 약 1:2임)이다. 몇몇의 구체예에서, 화합물 1 디-토실레이트 염은 반-수화물 (예를 들어, 물에 대한 염의 몰비는 약 2:1임)이다. 몇몇의 구체예에서, 화합물 1 디-토실레이트 염은 염의 분자 당 하나 또는 그 이상의 물 분자를 갖는다.

화합물 1 디-토실레이트 염은 또한 용매화된 형태일 수 있다. 용어 "용매화물"은 화합물 1 디-토실레이트 염을 갖는 용매 분자를 포함하는 고체 형태를 의미한다. 상기 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 둘의 혼합물일 수 있다. 용매의 몇몇 예시는, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 및 디메틸설폭시드를 포함한다. 용매가 물인 용매화물은 일반적으로 "수화물" 또는 "수화된 형태"로서 지칭된다.

몇몇의 구체예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다:

(a) 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물인 LSD1의 억제제,

(b) 유기산, 및

(c) 희석제.

특정한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제는 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물, 유기산, 희석제 및 윤활제를 포함한다.

몇몇의 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제는 활제, 결합제, 붕해제, 또는 그의 조합을 추가로 포함할 수 있다.

몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 0.5 wt% 내지 약 25 wt % 또는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 2 wt% 내지 약 4 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt%, 약 2 wt%, 약 2.5 wt%, 약 3 wt%, 약 3.5 wt%, 약 4 wt%, 약 4.5 wt%, 또는 약 5 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 3 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 2.5 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염을 포함한다.

화합물 1 디-토실레이트 염은, 단독으로 또는 약제학적 부형제와 함께 분해되어 불순물을 형성할 수 있다. 형성될 수 있는 하나의 불순물은, 1-((4-(아미노메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산인 화합물 2이고 다음의 구조를 갖는다:

화합물 2.

형성될 수 있는 또 다른 불순물은, 페닐프로필 알데히드인 화합물 3이고 다음의 구조를 갖는다:

화합물 3.

본 명세서에서 제공된 제제 및 제형은 화합물 2의 약 20 중량 % 미만, 약 15 중량 % 미만, 약 10 중량 % 미만, 약 5 중량 % 미만, 약 4 중량 % 미만, 약 3 중량 % 미만, 약 2 중량 % 미만, 약 1 중량 % 미만, 약 0.5 중량 % 미만, 또는 약 0.1중량% 미만을 가질 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제는, 약 2 주 동안 약 25 °C 및 약 60% RH (상대습도)에의 노출 이후 불순물로서 화합물 2의 약 2 wt% 미만을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제는, 약 2 주 동안 약 40 °C 및 약 75% RH 에의 노출 이후 불순물로서 화합물 2의 약 25 wt% 미만, 약 20 wt% 미만, 약 10 wt% 미만, 약 5 wt% 미만, 약 1 wt% 미만, 또는 약 0.1 wt% 미만을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제는, 약 1 개월 동안 약 25 °C 및 약 60% RH (상대습도)에의 노출 이후 불순물로서 화합물 2의 약 1 wt% 미만을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제는, 약 1 개월 동안 약 40 °C 및 약 75% RH에의 노출 이후 불순물로서 화합물 2의 약 2 wt% 미만 또는 약 1 wt% 미만을 갖는다.

본 발명의 제제는 안정화 효과를 제공하는 유기산을 포함한다. 특히, 상기 유기산은 화합물 1 디-토실레이트 염의 분해를 억제하고 화합물 2 및 다른 불순물의 형성을 예방할 수 있다. 예시적 유기산은, 아스코르브산, 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말레산, 말산, 소르브산, 숙신산, 타르타르산 및 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제제 내의 유기산은 약 1 중량 % 내지 약 50 중량 %, 약 1 중량 % 내지 약 20 중량 %, 약 1 중량 % 내지 약 15 중량 %, 약 5 중량 % 내지 약 15 중량 %, 약 8 중량 % 내지 약 12 중량 %, 약 9 중량 % 내지 약 11 중량 % 또는 약 10 중량 중량 % 일 수 있다. 예를 들어, 제제 내의 유기산은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 중량%일 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 유기산은 푸마르산 또는 시트르산이다. 몇몇의 구체예에서, 유기산은 푸마르산이다. 몇몇의 구체예에서, 유기산은 시트르산 (예를 들어, 시트르산 일수화물)이다. 이론에 의해 구속되는 것을 원하지 않으면서, 분해의 비율을 감소시키는 약제학적 제제 및/또는 제형 이내의 국한된 pH를 유기산의 존재가 만들 수 있다고 생각된다.

몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 50 wt%, 약 1 wt% 내지 약 40 wt%, 약 1 wt% 내지 약 30 wt%, 약 1 wt% 내지 약 25 wt%, 약 1 wt% 내지 약 20 wt%, 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 의 푸마르산을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 50 wt% 의 푸마르산을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 20 wt% 의 푸마르산을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 5 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 8 wt% 내지 약 12 wt% 또는 약 9 wt% 내지 약 11 wt% 의 푸마르산을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 9 wt% 내지 약 11 wt% 의 푸마르산을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt%, 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 약 10 wt%, 약 11 wt%, 약 12 wt%, 약 13 wt%, 약 14 wt%, 약 15 wt%, 약 20 wt%, 약 25 wt%, 약 30 wt%, 약 35 wt%, 약 40 wt%, 약 45 wt%, 또는 약 50 wt% 의 푸마르산을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 10 wt% 의 푸마르산을 포함한다.

본 발명의 특정한 제제 내에 존재하는 희석제는 화합물 1 디-토실레이트 염의 분해를 예방하는 것을 도와준다. 예시적 희석제는, 락토오스, 락토오스 일수화물, 분무-건조된 일수화물 락토오스, 락토오스-316 패스트 플로(Fast Flo)®, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 산성화 셀룰로오스, 전분 1500, 프로졸브(prosolve) MCC, 및 콜로이드질 실리카를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정한 사례에서, 희석제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 분무-건조된 락토오스 일수화물, 락토오스-316 패스트 플로(Fast Flo)®, 만니톨 및 산성화 셀룰로오스를 포함한다. 제제 내의 희석제는 약 5% 내지 약 97 중량%일 수 있다. 예를 들어, 제제 내의 희석제는 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 96, 또는 약 97 중량%일 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 희석제는 락토오스 또는 만니톨이다. 몇몇의 구체예에서, 희석제는 락토오스이다. 몇몇의 구체예에서, 락토오스는 무수 락토오스 또는 락토오스 일수화물이다. 본 명세서에서 사용된 락토오스 일수화물은 무정형, 결정질 또는 그의 혼합물일 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 희석제는 분무-건조된 일수화물 락토오스 또는 락토오스-316 패스트 플로(Fast Flo)®이다.

본 명세서에서 제공된 약제학적 제제는 약 5 wt% 내지 약 97 wt%, 약 70 wt% 내지 약 97 wt% 또는 약 75 wt% 내지 약 97 wt% 의 락토오스 일수화물을 포함할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 80 wt% 내지 약 97 wt% 의 락토오스 일수화물을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 85 wt% 내지 약 97 wt% 의 락토오스 일수화물을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 86 wt% 의 락토오스 일수화물을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 96 wt% 의 락토오스 일수화물을 포함한다. 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제는 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 96, 또는 약 97 중량% 락토오스 일수화물을 포함할 수 있다.

다른 희석제가 본 발명의 제제 내에, 예를 들어, 0 내지 약 85 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 제제는 약 50 내지 약 80%, 약 55 내지 약 75%, 또는 약 60 내지 약 70 중량%의 충전제를 갖는다. 다른 희석제의 비-제한적인 실시예는 미정질 셀룰로오스, 전분 1500, 및 무수 락토오스, 또는 그의 조합을 포함한다.

몇몇의 구체예에서, 본 발명의 제제는 윤활제를 포함한다. 윤활제가 본 발명의 제제 및 제형 내에 약 0 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 윤활제의 비-제한적인 실시예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 (스테아린), 수소화된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트를 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산이다. 몇몇의 구체예에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 몇몇의 구체예에서, 윤활제는 스테아르산이다.

약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 10 wt% 의 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 의 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 3 wt% 의 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt%, 약 2 wt% 약 3 wt%, 약 4 wt%, 또는 약 5 wt% 의 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 2 wt% 의 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 약제학적 제제는 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 의 스테아르산을 포함한다. 다른 구체예에서, 약제학적 제제는 약 2 wt% 의 스테아르산을 포함한다. 어떤 구체예에서, 제제 내의 윤활제는 약 0.1 중량 % 내지 약 3 중량%일 수 있다. 예를 들어, 윤활제는 약 0.1 중량 %, 약 0.2 중량 %, 약 0.3 중량 %, 약 0.4 중량 %, 약 0.5 중량 %, 약 0.6 중량 %, 약 0.7 중량 %, 약 0.8 중량 %, 약 0.9 중량 %, 약 1 중량 %, 약 1.1 중량 %, 약 1.2 중량 %, 약 1.3 중량 %, 약 1.4 중량 %, 약 1.5 중량 %, 약 1.6 중량 %, 약 1.7 중량 %, 약 1.8 중량 %, 약 1.9 중량 %, 약 2 중량 %, 약 2.5 중량 % 또는 약 3 중량%일 수 있다.

몇몇의 구체예에서, 본 발명의 제제는 활제를 포함한다. 활제가 본 발명의 제제 및 제형 내에 약 0 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활제의 비-제한적인 실시예는 탤크, 콜로이드질 실리카 (콜로이드질 실리콘 디옥시드), 및 옥수수전분을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 활제는 콜로이드질 실리카이다.

몇몇의 구체예에서, 본 발명의 제제는 붕해제를 포함한다. 붕해제가 본 발명의 제형 내에 약 0 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 붕해제의 비-제한적인 실시예는 크로스카멜로오스 소듐, 크로스포비돈, 전분, 셀룰로오스, 및 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈이다.

특정한 상황에서, 결합제는 제제 내에서 사용될 수 있다. 예시적 결합제는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다.

몇몇의 구체예에서, 필름-코팅제가 0 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 필름-코팅제의 비-제한적인 예시적인 실시예는, 티타늄 디옥시드, 탤크 및 몇몇의 상업적으로 이용 가능한 완전한 코팅 시스템에서 이용 가능한 임의의 착색제를 갖는 히프로멜로오스 또는 폴리비닐 알코올 기반 코팅을 포함한다.

예를 들어 본 발명의 제제 및 제형이 서방 제형을 위해 의도되는 몇몇의 구체예에서, 서방 매트릭스 형성제가 포함될 수 있다. 예시 서방 매트릭스 형성제는 고점도 중합체인 셀룰로오스 에테르 가령 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC, 히프로멜로오스)를 포함한다. 본 발명의 서방 제형은, 예를 들어, 약 10 내지 약 30 중량 %, 약 15 내지 약 25 중량 %, 또는 약 18 내지 약 24 중량%의 서방 매트릭스 형성제를 포함할 수 있다.

몇몇의 구체예에서, 다음을 포함하는 약제학적 제제가 본 명세서에서 제공된다:

(a) 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물; 및

(b) 약 1 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산.

(a) 약 3 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염; 및

(b) 약 10 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산.

(a) 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물;

(b) 푸마르산; 및

(c) 락토오스 또는 만니톨, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.

(b) 푸마르산; 및

(c) 락토오스, 또는 그의 용매화물 또는 수화물.

(a) 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물;

(b) 약 1 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산; 및

(c) 약 80 wt% 내지 약 97 wt% 의 락토오스 (예를 들어, 일수화물 락토오스).

(b) 푸마르산;

(c) 락토오스, 또는 그의 용매화물 또는 수화물; 및

(d) 윤활제.

(b) 약 1 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산;

(c) 약 80 wt% 내지 약 97 wt% 의 일수화물 락토오스; 및

(d) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 의 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트).

(b) 약 1 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산;

(c) 약 80 wt% 내지 약 97 wt% 의 일수화물 락토오스; 및

(d) 약 1 wt% 내지 약 5 wt% 의 스테아르산.

(a) 약 3 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염;

(b) 약 10 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산;

(c) 약 86 wt% 의 일수화물 락토오스; 및

(d) 약 2 wt% 의 윤활제 (예를 들어, 소듐 스테아릴 푸마레이트).

(a) 약 3 wt%의 화합물 1 디-토실레이트 염;

(b) 약 10 wt% 내지 약 15 wt% 의 푸마르산;

(c) 약 86 wt% 의 일수화물 락토오스; 및

(d) 약 2 wt% 의 스테아르산.

경구 투여에 적합한 본 명세서에서 제공된 고체 제형인 약제학적 제제는 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 디-토실레이트 염을 유기산과 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 형성된 약제학적 제제는 추가로 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 유기산은 푸마르산이다.

경구 투여에 적합한 본 명세서에서 제공된 고체 제형인 약제학적 제제는, 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 디-토실레이트 염을 유기산 및 희석제의 하나 또는 그 이상의 일부와 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 형성된 약제학적 제제를 추가로 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 유기산은 푸마르산이고 희석제는 락토오스 일수화물이다.

경구 투여에 적합한 본 명세서에서 제공된 고체 제형인 약제학적 제제는 다음에 의해 제조될 수 있다:

a) 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 디-토실레이트 염을 희석제의 하나 또는 그 이상의 일부와 혼합하여 제1 균질 혼합물을 형성하는 것;

b) 상기 제1 혼합물을 유기산과 혼합하여 제2 균질 혼합물을 형성하는 것; 및

c) 상기 제2 혼합물을 윤활제와 혼합하여 약제학적 제제를 형성한다. 형성된 약제학적 제제를 추가로 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 유기산은 푸마르산이고, 희석제는 락토오스 일수화물이고 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 스터릭 산이다.

본 명세서에서 기술된 경구 투여에 적합한 약제학적 제제를 제조하기 위한 또 다른 방법이 제공된다. 상기 방법은 다음을 포함한다:

a) 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 디-토실레이트 염, 유기산 및 희석제의 하나 또는 그 이상의 일부를 혼합하여 균질 혼합물을 형성하는 것;

b) 상기 균질 혼합물을 윤활제와 혼합하여 약제학적 제제를 형성한다.

형성된 약제학적 제제는 추가로 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 유기산은 푸마르산이고, 희석제는 락토오스 일수화물이고 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 스터릭 산이다.

a) 유기산 및 희석제를 혼합하여 제1 균질 혼합물을 형성하는 것;

b) 상기 제1 혼합물을 습식 과립화하고 건조하여 건조된 혼합물을 제공하는 것;

c) 건조된 혼합물을 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 디-토실레이트 염과 혼합하여 제2 균질 혼합물을 형성하는 것; 및

d) 상기 제2 혼합물을 윤활제와 혼합하여 약제학적 제제를 형성한다 .

약제학적 제제 또는 정제 제조하는 공정에서의 각각의 혼합 단계를 수행하기 이전에, 화합물 1 디-토실레이트 염, 희석제 가령 락토오스 일수화물, 유기산 가령 푸마르산 또는 그의 혼합물은 균일한 입자 크기, 예를 들어, 40 및 100 메쉬 사이로 사전스크린될 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 입자 크기는 30, 40, 60, 70 또는 80 메쉬이다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "혼합한다," "구부리는 것," 및 "혼합된"은 혼합물을 얻기 위해 상이한 물질을 조합하는 또는 혼합하는 것을 나타낸다. 결과로 얻은 혼합된 혼합물은 균질일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "과립화하는 것"은 분말 입자가 더욱 큰 과립으로 제조되는 공정을 나타낸다. 습식 과립화는, 과립이 혼합물로의 과립화 액체 가령 물의 부가에 의해 형성되는 경우를 나타낸다.

몇몇의 구체예에서, 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 결정질 형태이다. 화합물 1 디-토실레이트 염의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 I)가 US 가출원 62/204,105 및 US 출원 번호 US 20170044101에서 공개되어있고, 이들의 전부가 참고로서 포함된다. 몇몇의 구체예에서, 결정질 형태는 형태 I을 포함한다. 또한 예를 들어, 실시예 6-7 참조.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7 및 약 22.7 각도 2-세타로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 8.9, 약 10.0, 약 11.5, 약 14.3, 약 15.0, 약 15.5, 약 16.3, 약 17.8, 약 19.1, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 22.2 각도 2-세타, 및 그의 조합으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 특징적 최고점을 추가로 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 3.6 도에서 적어도 하나의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 4.9 도에서 적어도 하나의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 6.2 도에서 적어도 하나의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 7.7 도에서 적어도 하나의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 22.7 도에서 적어도 하나의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 4.9 또는 약 6.2 도에서 적어도 하나의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 3.6, 약 4.9, 또는 약 6.2 도에서 적어도 하나의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7 및 약 22.7 도로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7, 약 22.7, 약 8.9, 약 10.0, 약 11.5, 약 14.3, 약 15.0, 약 15.5, 약 16.3, 약 17.8, 약 19.1, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 22.2 도로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7, 약 22.7, 약 8.9, 약 10.0, 약 11.5, 약 14.3, 약 15.0, 약 15.5, 약 16.3, 약 17.8, 약 19.1, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 22.2 도로부터 선택된 셋 또는 그 이상의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다,.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는, 2-세타 면에서, 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7, 약 22.7, 약 8.9, 약 10.0, 약 11.5, 약 14.3, 약 15.0, 약 15.5, 약 16.3, 약 17.8, 약 19.1, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 22.2 도로부터 선택된 넷 또는 그 이상의 특징적 XRPD 최고점을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7, 약 22.7, 약 8.9, 약 10.0, 약 11.5, 약 14.3, 약 15.0, 약 15.5, 약 16.3, 약 17.8, 약 19.1, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 22.2 각도 2-세타, 및 그의 조합으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 103 °C의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상을 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 95 °C의 시작 온도 및 약 103 °C의 최고점 온도를 갖는 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상을 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 94.6 °C의 시작 온도 및 약 103.1 °C의 최고점 온도를 갖는 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상을 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 103 °C의 온도에서 흡열 최고점 (예를 들어, 녹는점)을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 187 °C 온도에서 발열 최고점을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 103.1 °C 의 녹는점을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 95 °C의 시작 온도, 및 약 103 °C의 최고점 온도를 갖는 흡열을 갖는 DSC 열상; 및 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7, 또는 약 22.7 각도 2-세타에서 하나 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 103 °C에서 흡열 최고점을 갖는 DSC 열상; 및 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7, 또는 약 22.7 각도 2-세타에서 하나 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 94.6 °C의 시작 온도 및 약 103.1 °C의 최고점 온도를 갖는 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상; 및 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7, 또는 약 22.7 각도 2-세타에서 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

몇몇의 구체예에서, 형태 I는 약 187 °C에서 발열 최고점을 갖는 DSC 열상; 및 약 3.6, 약 4.9, 약 6.2, 약 7.7, 또는 약 22.7 각도 2-세타에서 하나 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

형태 I에서 수행된 XRPD 분석을 리가쿠 미니플렉스(Rigaku MiniFlex) X-선 분말 회절계 (XRPD)로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험적 절차는 다음이다: b(1) K 필터를 이용한 1.054056 에서 구리로부터의 X-선 방사; (2) 30 KV, 15 mA에서의 X-선 출력; 및 (3) 배경이 없는 샘플 홀더 상에 샘플 분말을 분산했다. XRPD에 대한 일반적인 측정 조건은 다음이다: 시작 각도 3 도; 정지 각도 45 도; 샘플링 0.02 도; 및 스캔 속도 2 도/분. XRPD 데이터가 표 1에서 제공되어있다.

자동샘플러를 갖는 TA Instruments 시차 주사 열량계, 모델 Q200 으로부터 형태 I의 DSC 를 얻었다. DSC 기구 조건은 다음과 같았다: 10°C/분에서 30 - 300°C; T_zero 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 및 50 mL/분에서의 질소 기체 흐름. DSC 열상이 103.1°C의 최고점 온도와 함께 94.6 °C의 시작 온도에서 화합물의 용융으로 생각된 주요 흡열성 현상을 드러냈다.

형태 I의 TGA 을 TA Instrument 열중량 분석기, 모델 Q500을 사용하여 얻었다 . TGA를 위한 일반적인 실험적 조건은 다음이다: 20°C/분에서의 20°C 부터 600 °C 까지의 램프; 질소 퍼지, 40 mL/분에서의 기체 흐름 뒤이어 퍼지 흐름의 균형; 60 mL/분에서의 샘플 퍼지 흐름; 백금 샘플 팬. 150°C까지의 약 3.5%의 중량 손실이 관찰되었고 수분 및 잔여 용매의 손실과 관련된다고 생각되었다. 200 °C 이후 화합물이 현저하게 분해되기 시작했다.

몇몇의 구체예에서, 결정질 형태는 형태 HI를 포함한다. 실험적 증거는 형태 HI가 수화된 형태임을 보여준다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 7.0 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 10.4 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 13.6 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 15.5 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 17.3 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 22.2 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 24.0 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 7.0, 약 10.4, 약 13.6, 약 15.5, 약 17.3, 약 22.2, 및 약 24.0 도로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 7.0, 약 10.4, 약 13.6, 약 15.5, 약 17.3, 약 22.2, 및 약 24.0 도로부터 선택된 셋 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 7.0, 약 10.4, 약 13.6, 약 15.5, 약 16.6, 약 17.3, 약 18.7, 약 19.8, 약 20.2, 약 20.5, 약 20.8, 약 21.7, 약 22.2, 약 23.1, 약 24.0, 및 약 28.2 도로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 7.0, 약 10.4, 약 13.6, 약 15.5, 약 16.6, 약 17.3, 약 18.7, 약 19.8, 약 20.2, 약 20.5, 약 20.8, 약 21.7, 약 22.2, 약 23.1, 약 24.0, 및 약 28.2 도로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD를 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 7.0, 약 10.4, 약 13.6, 약 15.5, 약 16.6, 약 17.3, 약 18.7, 약 19.8, 약 20.2, 약 20.5, 약 20.8, 약 21.7, 약 22.2, 약 23.1, 약 24.0, 및 약 28.2 도로부터 선택된 셋 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는, 2-세타 면에서, 약 7.0, 약 10.4, 약 13.6, 약 15.5, 약 16.6, 약 17.3, 약 18.7, 약 19.8, 약 20.2, 약 20.5, 약 20.8, 약 21.7, 약 22.2, 약 23.1, 약 24.0, 및 약 28.2 도로부터 선택된 넷 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는 약 74 °C의 시작 온도 및 약 80 °C의 최고점 온도를 갖는 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상을 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는 약 80 ˚C의 온도에서 흡열 최고점(예를 들어, 탈수 현상)을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는 약 80 °C의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상; 및 약 7.0, 약 15.5, 및 약 17.3 각도 2-세타로부터 선택된 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는 약 74 °C의 시작 온도 및 약 80 °C의 최고점 온도를 갖는 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상; 및 약 7.0, 약 15.5, 및 약 17.3 각도 2-세타로부터 선택된 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HI는 약 80 °C의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상; 및 약 7.0, 약 10.4, 약 13.6, 약 15.5, 약 17.3, 약 22.2, 및 약 24.0 도로부터 선택된 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HI는 약 74 °C의 시작 온도 및 약 80 °C의 최고점 온도를 갖는 흡열을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상; 및 약 7.0, 약 10.4, 약 13.6, 약 15.5, 약 17.3, 약 22.2, 및 약 24.0 도로부터 선택된 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.

주변 조건 하에서 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 I의 습식 샘플을 건조하는 공정 동안 화합물 1 디-토실레이트 염의 형태 HI를 제조했다. 형태 I는 대기의 수분을 천천히 흡수했고 점진적으로 결정질 형태 HI로 변화했다. 25 ^oC/60%RH 및 40 ^oC/75%RH의 저장 조건 하에서, 형태 I를 또한 전환해서 HI를 형성했다.

형태 HI의 XRPD를 Bruker D2 페이저 X-선 분말 회절계 (XRPD) 기구로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험적 절차는 다음이다: b(1) K 필터 및 LYNXEYE^TM 검출기를 이용한 1.054056 에서 구리로부터의 X-선 방사; (2) 30 KV, 10 mA에서의 X-선 출력; 및 (3) 배경이 없는 샘플 홀더 상에 샘플 분말을 분산했다. XRPD에 대한 일반적인 측정 조건은 다음이다: 시작 각도 5 도; 정지 각도 30 도; 샘플링 0.015 도; 및 스캔 속도 2 도/분. XRPD 데이터가 표 2에서 제공되어있다.

자동샘플러를 갖는 TA Instruments 시차 주사 열량계, 모델 Q2000으로부터 형태 HI의 DSC를 얻었다. DSC 기구 조건은 다음과 같았다: 10°C/분 에서의 25 - 150°C; T_zero 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 및 50 mL/분에서의 질소 기체 흐름. DSC 열상이 79.8°C의 최고점 온도와 함께 73.5 °C의 시작 온도에서 탈수 현상으로 생각된 주요 흡열성 현상을 드러냈다.

형태 HI의 TGA를 PerkinElmer 열중량 분석기, 모델 Pyris 1을 사용하여 얻었다. TGA를 위한 일반적인 실험적 조건은 다음이다: 10°C/분에서의 25°C 내지 200 °C 램프; 질소 퍼지 60 mL/분에서의 기체 흐름; 세라믹 도가니 샘플 홀더. 110°C까지의 약 5.3%의 중량 손실이 관찰되었고 물의 손실과 가장 관련되었다고 생각된다.

몇몇의 구체예에서, 결정질 형태는 형태 HII를 포함한다. 실험적 증거는 형태 HII가 수화된 형태임을 보여준다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 8.7 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 10.1 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 14.8 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 21.3 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 22.0 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 22.7 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 24.3 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 8.7, 약 10.1, 약 14.8, 약 21.3, 약 22.0, 약 22.7, 및 약 24.3 각도 2-세타로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HII는, 2-세타 면에서, 약 8.7, 약 10.1, 약 14.8, 약 21.3, 약 22.0, 약 22.7, 및 약 24.3 각도 2-세타로부터 선택된 셋 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HII는 약 52 °C의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상을 나타낸다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HII는 약 52 °C의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상; 및 약 8.7, 약 10.1, 약 14.8, 약 21.3, 약 22.0, 약 22.7, 및 약 24.3 각도 2-세타로부터 선택된 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

형태 HII를 3 일 동안 실온에서 물 내 형태 I의 슬러리화에 의해 제조했다. 결과로 얻은 현탁액을 여과했다. 잔여 고체를 수집했고 5-7 일 동안 주변 조건에서 공기 건조했다.

형태 HII를 XRPD에 의해 특징지었다. XRPD 을 Bruker D2 페이저 X-선 분말 회절계 기구로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험적 절차는 형태 HI에 대한 일반적인 실험적 절차와 유사하다. XRPD 데이터가 표 3에서 제공되어있다.

형태 HII를 DSC에 의해 특징지었다. 자동샘플러를 갖는 TA Instruments 시차 주사 열량계, 모델 Q2000로부터 DSC 를 얻었다. DSC 기구 조건은 형태 HI에 대한 기구 조건과 유사하다. DSC 열상이 52.3°C의 최고점 온도와 함께 49.0 °C의 시작 온도에서 주요 흡열성 현상을 드러냈고, 이는 화합물의 탈수로 생각되었다.

형태 HII를 TGA에 의해 특징지었다. TGA 를 PerkinElmer 열중량 분석기, 모델 Pyris 1으로부터 얻었다. TGA를 위한 일반적인 실험적 조건은 형태 HI에 대한 일반적인 실험적 조건과 유사하다. 120°C까지 약 11.3%의 중량 손실이 관찰되었고 물의 손실과 가장 관련되었다고 생각된다.

몇몇의 구체예에서, 결정질 형태는 형태 HIII를 포함한다. 실험적 증거는 형태 HIII가 수화된 형태임을 보여준다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 7.0 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 9.0 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 9.2 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 10.2 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 17.9 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 20.3 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 22.0 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 23.8 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 7.0, 약 9.0, 약 9.2, 약 10.2, 약 17.9, 약 20.3, 약 22.0, 및 약 23.8 도로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는, 2-세타 면에서, 약 7.0, 약 9.0, 약 9.2, 약 10.2, 약 17.9, 약 20.3, 약 22.0, 및 약 23.8 각도 2-세타로부터 선택된 셋 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는 약 67 °C의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상을 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는 약 98 °C의 최고점 온도에서 흡열을 추가로 나타낸다.

몇몇의 구체예에서, 형태 HIII는 약 67 °C 및 약 98 °C 의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상; 및

약 7.0, 약 9.0, 약 9.2, 약 10.2, 약 17.9, 약 20.3, 약 22.0, 및 약 23.8 각도 2-세타로부터 선택된 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

3 시간 동안 40 ^oC에서 0 %RH N₂ 를 갖는 증기 수착 분석기 (TA Instruments VTI-SA⁺)에서 형태 HI를 건조하는 것, 이후 1 일 동안 25 ^oC에서 약 30-50 %RH에서의 습도에 노출시키는 것에 의해 형태 HIII를 제조했다. 추가로 약 60-85 %RH에서의 고습도에 노출될 때, 형태 HIII가 변화하여 HI를 형성할 수 있다.

형태 HIII를 XRPD에 의해 특징지었다. XRPD 을 Bruker D2 페이저 X-선 분말 회절계 (XRPD) 기구로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험적 절차는 형태 HI에 대한 일반적인 실험적 절차와 유사하다. XRPD 데이터가 표 4에서 제공되어있다.

형태 HIII를 DSC에 의해 특징지었다. DSC 를 자동샘플러를 갖는 TA Instruments 시차 주사 열량계, 모델 Q2000로부터 얻었다. DSC 기구 조건은 형태 HI에 대한 기구 조건과 유사하다. DSC 열상이 두 주요 흡열성 현상을 드러냈다. 제1 현상이 66.8°C 의 최고점 온도와 함께 54.3 °C 의 시작 온도에서 나타났고 이는 화합물의 탈수로 생각된다. 제2 현상이 98.4°C 의 최고점 온도와 함께 92.6 °C 의 시작 온도에서 나타났고 이는 화합물의 용융으로 생각된다.

형태 HIII를 TGA에 의해 특징지었다. TGA 를 PerkinElmer 열중량 분석기, 모델 Pyris 1으로부터 얻었다. TGA를 위한 일반적인 실험적 조건은 형태 HI에 대한 일반적인 실험적 조건과 유사하다. 120°C 까지의 약 4.8% 의 중량 손실이 관찰되었고 물의 손실과 가장 관련되었다고 생각된다.

몇몇의 구체예에서, 결정질 형태는 형태 DH를 포함한다.

몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 7.5 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 9.6 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 10.7 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 14.8 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 20.1 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 20.7 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 21.6 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 22.9 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 24.7 도에서 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 7.5, 약 9.6, 약 10.7, 약 14.8, 약 20.1, 약 20.7, 약 21.6, 약 22.9, 및 약 24.7 각도 2-세타로부터 선택된 둘 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 DH는, 2-세타 면에서, 약 7.5, 약 9.6, 약 10.7, 약 14.8, 약 20.1, 약 20.7, 약 21.6, 약 22.9, 및 약 24.7 각도 2-세타로부터 선택된 셋 또는 그 이상의 특징적 최고점을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

몇몇의 구체예에서, 형태 DH는 약 98 °C의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상을 나타낸다.

몇몇의 구체예에서, 형태 DH는 약 98 °C의 온도에서 흡열 최고점을 갖는 시차 주사 열량 측정 열상; 및 약 7.5, 약 9.6, 약 10.7, 약 14.8, 약 20.1, 약 20.7, 약 21.6, 약 22.9, 및 약 24.7 각도 2-세타로부터 선택된 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

2 일 동안 25 ^oC 에서 0%RH N₂를 갖는 증기 수착 분석기 (TA Instruments VTI-SA⁺)에서 형태 HI를 건조하는 것에 의해 형태 DH를 제조했다. 형태 DH가 습도에 노출될 때, 물을 흡수하고 약 30-50 %RH에서 변화하여 HIII를 형성하거나 약 60-85 %RH 고습도에서 HI를 형성할 수 있다.

형태 DH를 XRPD에 의해 특징지었다. XRPD 을 Bruker D2 페이저 X-선 분말 회절계 (XRPD) 기구로부터 얻었다. XRPD에 대한 일반적인 실험적 절차는 형태 HI에 대한 일반적인 실험적 절차와 유사하다. XRPD 데이터가 표 5에서 제공되어있다.

형태 DH를 DSC에 의해 특징지었다. DSC 를 자동샘플러를 갖는 TA Instruments 시차 주사 열량계, 모델 Q2000로부터 얻었다. DSC 기구 조건은 형태 HI에 대한 기구 조건과 유사하다. DSC 열상이 97.5°C의 최고점 온도와 함께 93.8 °C의 시작 온도에서 하나의 주요 흡열성 현상을 드러냈고, 이는 화합물의 용융으로 생각된다.

형태 DH를 TGA에 의해 특징지었다. TGA 를 PerkinElmer 열중량 분석기, 모델 Pyris 1으로부터 얻었다. TGA를 위한 일반적인 실험적 조건은 형태 HI에 대한 일반적인 실험적 조건과 유사하다. 120 °C 까지 약 2.3% 의 중량 손실이 관찰되었고 물의 손실과 가장 관련되었다고 생각된다.

형태 DH를 DVS에 의해 특징지었다. DVS 분석을 TA Instruments 증기 수착 분석기, 모델 VTI-SA⁺에서 수행했다. 3 시간 동안 40^oC에서 0%RH N₂ 를 갖는 VTI에서 형태 HI를 예비-건조하는 것에 의해 형태 DH를 발생시켰다. 이후 수분 흡수율 프로파일을 0%RH부터 95% RH까지의 흡착의 5%RH 증가로 하나의 사이클에서 완료했고 뒤이어 95%부터 85% RH까지 5% 증가로 탈착했다. 평형 기준은 180분의 최대 평형 시간을 갖는 5 분에서 0.0010 wt%이다. 모든 흡착 및 탈착을 25 °C 에서 수행했다.

형태 DH는 흡습성이고 물을 흡수하여 단계적으로 상이한 수화물을 형성할 수 있다. 85%RH 에서의 DVS 이후 수집된 고체는 형태 HI를 특징으로 한다.

본 발명은 또한 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제를 포함하는 고체 제형에 관한 발명이다.

몇몇의 구체예에서, 고체 제형은 경구 투여에 적합하다.

몇몇의 구체예에서, 제형은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 사쉐(sachet), 및 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 형태로 본 명세서에서 제공된다. 다른 구체예에서, 제형은 캡슐의 형태로 본 명세서에서 제공된다.

몇몇의 구체예에서, 제형은 정제 또는 캡슐의 형태로 본 명세서에서 제공된다. 몇몇의 구체예에서, 제형은 정제의 형태로 본 명세서에서 제공된다.

제제를 제조하는 것에서, 화합물 1 디-토실레이트 염은, 다른 성분과 조합하기 이전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 밀링(milling)될 수 있다. 화합물 1 디-토실레이트 염은 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링(milling)될 수 있다. 제제 내, 예를 들어, 약 40 메쉬의 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해, 입자 크기가 밀링(milling)에 의해 조절될 수 있다.

화합물 1 디-토실레이트 염은, 정제 형성에 및 다른 제제 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 공지된 밀링(milling) 절차 가령 습식 밀링(milling)을 사용하여 밀링(milling)될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세하게 분할된 (나노입자) 제조물은 본 업계에서 공지된 공정에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어, 국제 출원 번호 WO 2002/000196 참조.

본 발명의 제제는 부가적인 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 부가적인 부형제의 예시는 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 다른 부형제는 다음을 포함한다: 윤활제 가령 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁제; 보존제 가령 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제. 본 발명의 조성물은, 본 업계에서 공지된 절차를 이용하는 것에 의한 환자에의 투여 이후 활성 성분의 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하는 것을 위하여 제제화될 수 있다.

본 발명은 임의의 상기-기술된 본 발명의 제제를 포함하는 제형을 추가로 제공한다. 용어 "제형"은, 요망되는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 물질의 선결정된 양을 함유하는 각각의 단위, 적합한 약제학적 부형제에 관련하여 사람 대상 및 다른 포유류에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타낸다. 몇몇의 구체예에서, 제형은 고체 제형, 가령 정제 또는 캡슐이다.

고체 제형 가령 정제를 제조하기 위해, 화합물 1 디-토실레이트 염이 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 균질로서 이들 예비제제 조성물을 나타낼 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 도처에 균등하게 분산되고 그래서 동일하게 효과적인 단위 제형 가령 정제, 알약 및 캡슐로 조성물이 용이하게 세분될 수 있다. 이 고체 예비제제는 이후, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000　mg의 화합물 1 디-토실레이트 염을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 제형으로 세분된다.

본 명세서에서 제공된 정제 또는 알약은 연장된 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공하기 위해 코팅되거나 달리 화합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 형성제 위 외피의 형태이다. 위 내에서 분해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하도록 또는 내부 성분의 방출이 지연되도록 허용하는 역할을 하는 장용성 층에 의해 두 성분이 분리될 수 있다. 그러한 장용성 층 또는 코팅을 위해 다양한 물질이 사용될 수 있고, 그러한 물질은, 다수의 고분자 산, 및 셀락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그러한 물질과 고분자 산의 혼합물을 포함한다.

화합물 1 디-토실레이트 염은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 약제학적으로 효과적인 양에서 일반적으로 투여된다. 하지만, 실제로 투여되는 화합물의 양은, 대개, 치료될 병태, 선택된 투여의 경로, 투여된 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련있는 상황에 따라 내과의사에 의해 측정된다는 것이 이해될 것이다.

별개의 구체예의 맥락에서 기술된, 명료성에 대한 본 발명의 특정한 요소가 단일 구체예 내의 조합에서 또한 제공될 수 있다 (다중 의존 형태에서 작성된 경우와 같이 조합되도록 구체예를 의도하면서)는 것으로 인식된다. 정반대로, 단일 구체예의 맥락에서 기술된, 간결성에 대한 본 발명의 다양한 요소가 별개로 또는 임의의 적합한 준조합(subcombination)에서 또한 제공될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, TsOH는 p-톨루엔설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 또는 토실산을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 달리 명시되지 않은 한, 용어 "약,"은 특정한 염 또는 고체 형태를 기술하기 위해 제공된 수치 또는 값의 범위, 가령, 예를 들어, 용융, 탈수, 또는 유리 전이를 기술하는 특이적 온도 또는 온도 범위; 질량 변화 가령, 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 용매 또는 물 함량, 예를 들어, 질량 또는 백분율 면에서의 용매 또는 물 함량; 또는 최고점 가령, 예를 들어, ¹³C NMR, DSC, TGA 및 XRPD에 의한 분석에서의 최고점 위치와 관련되어 사용될 때; 특정한 고체 형태를 여전히 기술하면서, 값 또는 값의 범위는 본 업계에서의 숙련가에게 합리적으로 여겨진 정도까지 벗어날 수 있다는 것을 명시한다. 구체적으로, 용어 "약"은, 본 맥락에서 사용될 때, 특정한 고체 형태를 여전히 기술하면서, 수치 또는 값의 범위가 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 의 재인용된 값 또는 값의 범위로써 달라질 수 있는 것을 명시한다. 용어 "약"은, 각도 2-세타 값에 대한 참조로 사용될 때, +/-0.3 각도 2-세타 또는 +/-0.2 각도 2-세타를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "최고점" 또는 "특징적 최고점"은 최대 최고점 높이/강도의 적어도 약 3%의 상대적인 높이/강도를 갖는 반사를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "결정질" 또는 "결정질 형태"는 화학적 화합물의 결정질 고체 형태를 나타내고, 예를 들어, 용매화물, 수화물, 클라스레이트, 및 공-결정을 포함하는 단일-성분 또는 다중-성분 결정 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "결정질 형태"는 결정질 물질의 특정한 격자 배열을 나타내는 것을 의미한다. 같은 물질의 상이한 결정질 형태는 상이한 결정질 격자 (예를 들어, 단위 세포)를 전형적으로 갖고, 그들의 상이한 결정질 격자로 인한 상이한 물리적 특징을 전형적으로 갖고, 몇몇의 사례에서, 상이한 물 또는 용매 함량 갖는다. 상이한 결정질 격자는 고체 상태 특성화 방법에 의해 가령 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 확인될 수 있다. 다른 특성화 방법 가령 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA), 동적 증기 수착 (DVS) 등은, 안정성 및 용매/물 함량을 측정하는 것을 도와줄 뿐만 아니라 결정질 형태를 확인하는 것을 추가로 도와준다.

특정한 물질, 가령 화합물 1 디-토실레이트 염의 상이한 결정질 형태는 그 물질의 무수 형태 및 그 물질의 용매화된/수화된 형태 둘 모두를 포함할 수 있고, 무수 형태 및 용매화된/수화된 형태 각각은 상이한 XRPD 패턴, 또는 다른 고체 상태 특성화 방법에 의해 서로 구별되고, 그렇게 함으로써 상이한 결정질 격자를 나타낸다. 몇몇의 사례에서, 단일 결정질 형태 (예를 들어, 독특한 XRPD 패턴에 의해 확인됨)는 가변적인 물 또는 용매 함량을 가질 수 있고, 물 및/또는 용매에 대한 조성 변형에도 불구하고 격자는 실질적으로 변함없이 (XRPD 패턴과 같음) 남아 있다.

반사의 XRPD 패턴 (최고점)은 전형적으로 특정한 결정질 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 최고점의 상대적인 강도는, 그 중에서도, 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 사용된 필터, 샘플 마운팅(mounting) 절차, 및 이용된 특정한 기구에 따라 폭넓게 달라질 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 몇몇의 사례에서, 기계의 유형 또는 설정 (예를 들어, Ni 필터가 사용되는지 아닌지) 에 따라, 새로운 최고점이 관찰될 수 있거나 존재하는 최고점이 사라질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "최고점"은 최대 최고점 높이/강도의 적어도 약 3% 또는 적어도 약 4% 의 상대적인 높이/강도를 갖는 반사를 나타낸다. 더욱이, 기구 변형 및 다른 요소는 2-세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 이와 같이, 최고점 배치, 가령 본 명세서에서 보고된 최고점은 플러스 또는 마이너스 약 0.2° (2-세타) 또는 약 0.3° (2-세타)으로써 달라질 수 있고, 본 명세서에서 XRPD의 맥락에서 사용된 것과 같은 용어 "실질적으로"는 상기-언급된 변형을 포함하는 것을 의미한다.

같은 방식에서, DSC, TGA, 또는 다른 열적 실험과 관련된 온도 판독은 기구, 특정한 설정, 샘플 제조 등에 따라 약 ±3 °C 달라질 수 있다.

물질의 결정질 형태는, 본 업계에서 공지된 것과 같은 다수의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 그러한 방법은, 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 국한되는 공간 가령, 예를 들어, 나노포어 또는 모세관에서의 재결정화, 표면 또는 주형 가령, 예를 들어, 중합체 상의 재결정화, 첨가제, 가령, 예를 들어, 공-결정 카운터-분자의 존재에서의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 승화, 수분에의 노출, 그라인딩(grinding) 및 용매-드롭 그라인딩(grinding)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "무정형" 또는 "무정형 형태" 는, 문제의 물질, 성분, 또는 생성물이, 예를 들어, XRPD에 의해 측정된 것과 같이 실질적으로 결정질이 아니라는 것 또는, 예를 들어 문제의 물질, 성분, 또는 생성물이 현미경으로 보았을 때 복굴절이 아니라는 것을 의미하도록 의도된다. 어떤 구체예에서, 물질의 무정형 형태를 포함하는 샘플은 다른 무정형 형태 및/또는 결정질 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 무정형 물질은 반사의 부재를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 확인될 수 있다.

몇몇의 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 1 디-토실레이트 염 (또는 그의 수화물 및 용매화물)은, 배치(batch), 샘플, 또는 제조물로서 지칭되는 배치(batch)로 제조된다. 배치(batch), 샘플, 또는 제조물은, 수화된 및 비-수화된 형태, 및 그의 혼합물을 포함한, 본 명세서에서 기술된 임의의 결정질 또는 비-결정질 형태에서 화합물 1 디-토실레이트 염을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "결정질 순도,"는 같은 화합물의 다른 형태 가령 무정형 형태, 또는 화합물의 적어도 하나의 다른 결정질 형태, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있는 제조물 또는 샘플에서의 결정질 형태의 백분율을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "실질적으로 결정질,"은, 샘플의 또는 제조 화합물 1 디-토실레이트 염(또는 그의 수화물 또는 용매화물)의 다수의 중량이 결정질이고 샘플의 나머지가 화합물 1 디-토실레이트 염의 비-결정질 형태 (예를 들어, 무정형 형태)인 것을 의미한다. 몇몇의 구체예에서, 실질적으로 결정질인 샘플은 적어도 약 95% 결정도 (예를 들어, 약 5% 의 화합물 1 디-토실레이트 염의 비-결정질 형태), 바람직하게는 적어도 약 96% 결정도 (예를 들어, 약 4% 의 화합물 1 디-토실레이트 염의 비-결정질 형태), 더욱 바람직하게는 적어도 약 97% 결정도 (예를 들어, 약 3% 의 화합물 1 디-토실레이트 염의 비-결정질 형태), 훨씬 더욱 바람직하게는 적어도 약 98% 결정도 (예를 들어, 약 2% 의 화합물 1 디-토실레이트 염의 비-결정질 형태), 여전히 더욱 바람직하게는 적어도 약 99% 결정도 (예를 들어, 약 1% 의 화합물 1 디-토실레이트 염의 비-결정질 형태), 및 가장 바람직하게는 약 100% 결정도 (예를 들어, 약 0% 의 화합물 1 디-토실레이트 염의 비-결정질 형태)를 갖는다. 몇몇의 구체예에서, 용어 "완전히 결정질"은, 적어도 약 99% 또는 약 100% 결정도를 의미한다.

구 "약제학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단 범위 이내의, 과도한 독성, 염증, 알러지 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물 조직과의 접촉에서의 사용에 적합한, 합리적인 이익/위험 비율 에 비례한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 나타내기 위해 본 명세서에서 이용된다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 구 "약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 약제학적으로-허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 가령 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 나타낸다. 부형제 또는 담체는 일반적으로 안전하고, 비-독성인 및 생물학적으로 또는 달리 요망되지 않는 및 사람 약제학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에 대해 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 하나의 구체예에서, 각각의 성분은 "약제학적으로 허용 가능한"으로서 본 명세서에서 정의된다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009 참조.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "접촉하는 것"은, 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템에서의 명시된 모이어티를 합치는 것을 나타낸다. 예를 들어, LSD1 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉하는 것"은, 예를 들어, LSD1 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제조를 함유하는 샘플로 본 발명의 화합물을 도입하는 것 뿐만 아니라 LSD1 효소를 갖는 개인 또는 환자, 가령 사람에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이 동의어로써 사용된, 용어 "개인" 또는 "환자, "는 포유류, 바람직하게는 생쥐(mice), 쥐(rat), 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 사람을 포함하는 임의의 동물을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 구 "치료적으로 효과적인 양"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상가에 의해 조직, 계, 동물, 개인 또는 사람에서 구해지는 생물학적 또는 약효 반응을 끌어내는 활성 화합물 또는 약제학적 물질의 양을 나타낸다. 치료적으로 효과적인 양은, 화합물, 질환, 장애 또는 병태 및 그의 중증도 및 치료될 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 대상에서의 만족스러운 결과는 약 0.1 내지 약 10 g/대상 체중 kg 의 일일 투여량에서 얻어진다고 명시된다. 몇몇의 구체예에서, 일일 투여량은 약 0.10 내지 10.0 mg/체중 kg, 약 1.0 내지 3.0 mg/체중 kg, 약 3 내지 10 mg/체중 kg, 약 3 내지 150 mg/체중 kg, 약 3 내지 100 mg/체중 kg, 약 10 내지 100 mg/체중 kg, 약 10 내지 150 mg/체중 kg, 또는 약 150 내지 1000 mg/체중 kg 범위이다. 투여량은, 예를 들어, 하루 4 회까지의 분할된 투여량으로 또는 서방 형태로 편리하게 투여될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리(pathology) 또는 이상증상(symptomatology)을 경험하는 또는 드러내는 개인에서의 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리(pathology) 및/또는 이상증상(symptomatology)의 추가 발달을 저지함) 또는 질환을 개선하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리(pathology) 또는 이상증상(symptomatology)을 경험하는 또는 드러내는 개인에서의 질환, 병태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병리(pathology) 및/또는 이상증상(symptomatology)을 역전시킴) 가령 질환의 중증도를 감소시키는 것을 나타낸다.

사용 방법

본 명세서에서 기술된 약제학적 제제는 LSD1의 활성을 억제할 수 있고, 따라서, LSD1의 활성에 관련된 질환 및 장애를 치료하는 것에서 유용하다. 본 발명은, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제를 그러한 치료를 이를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것에 의한, 개인에서의 (예를 들어, 환자) LSD1-관련 또는 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, LSD1-관련 또는 매개 질환 또는 장애를 치료하는 것에서의 사용을 위한 본 명세서에서 기술된 것과 같은 약제학적 제제를 제공한다. LSD1-관련 또는 매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 기술된 것과 같은 약제학적 제제의 용도를 또한 제공한다.

몇몇의 구체예에서, LSD1을 억제하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 방법은 다음을 포함한다: LSD1을 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제와 접촉시키는 것.

몇몇의 구체예에서, LSD1의 활성을 억제할 수 있고 따라서, LSD1의 활성에 관련된 질환 및 장애를 치료하는 것에서 유용한, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제를 포함하는 제형 (예를 들어, 경구 제형 가령 정제 및 캡슐)이 본 명세서에서 제공된다. 본 발명은, 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제를 포함하는 제형 (예를 들어, 경구 제형 가령 정제 및 캡슐)을 그러한 치료를 이를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것에 의해, 개인에서의 (예를 들어, 환자) LSD1-관련 또는 매개 질환 또는 장애 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, LSD1-관련 또는 매개 질환 또는 장애를 치료하는 것에서의 사용을 위한 본 명세서에서 기술된 것과 같은 약제학적 제제를 포함하는, 제형 (예를 들어, 경구 제형 가령 정제 및 캡슐)을 제공한다. LSD1-관련 또는 매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 기술된 것과 같은 약제학적 제제를 포함하는 제형 (예를 들어, 경구 제형 가령 정제 및 캡슐) 의 용도가 또한 제공된다.

몇몇의 구체예에서, LSD1을 억제하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 방법은 다음을 포함한다: 본 명세서에서 제공된 약제학적 제제를 포함하는 제형 (예를 들어, 경구 제형 가령 정제 및 캡슐)과 LSD1을 접촉하는 것

LSD1-관련 또는 매개 질환은, LSD1이 역할을 하는, 또는 질환 또는 병태가 LSD1의 발현 또는 활성과 관련된 임의의 질환 또는 병태를 나타낸다. LSD1-관련 질환은, 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 LSD1의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 정상, 건강한 조직 또는 세포에서의 활성 수준을 병이 든 세포에서의 활성 수준과 비교하는 것에 의해, 비정상 활성 수준을 측정할 수 있다. LSD1-관련 질환은, LSD1 활성을 조절하는 것에 의해 예방, 개선, 억제 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 또한 포함할 수 있다. 몇몇의 구체예에서, 질환은 LSD1 의 비정상 활성 또는 발현 (예를 들어, 과발현)을 특징으로 한다. 몇몇의 구체예에서, 질환은 돌연변이 LSD1을 특징으로 한다. LSD1 관련 질환은, LSD1의 발현 또는 활성을 조절하는 것이 유익한 임의의 질환, 장애 또는 병태를 또한 나타낼 수 있다. 그러므로 본 발명의 토실레이트 염은, LSD1이 역할을 한다고 공지된 질환의 중증도 및 병태를 치료하거나 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 토실레이트 염을 사용하여 치료할 수 있는 질환 및 병태는 일반적으로 암, 염증, 자가면역 질환, 바이러스 유발 발병, 베타-글로빈병증, 및 LSD1 활성과 연관된 다른 질환을 포함한다.

본 발명에 따른 토실레이트 염을 사용하여 치료할 수 있는 암은 예를 들어, 혈액학적 암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨 생식관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과 암, 및 피부암을 포함한다.

예시적 혈액학적 암은 림프종 및 백혈병 가령 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 거대B세포 림프종 (DLBCL), 외투세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 난치성 NHL 및 재발성 소포를 포함함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들어, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성적혈구증가증 (PV), 특발성 혈소판증가증 (ET)), 골수이형성증 증후군 (MDS), 및 다발성 골수종을 포함한다.

예시적 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 과오종, 및 기형종을 포함한다.

예시적 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암, 기관지원성 암종 (편평상피세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종, 및 중피종을 포함한다.

예시적 위장암은 식도 (편평상피세포 암종, 선암, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장 (선암, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종) 의 암, 및 결장직장암을 포함한다.

예시적 비뇨 생식관암은 신장 (선암, 빌름스 종양 [신경모세포종]), 방광 및 요도 (편평상피세포 암종, 이행상피 암종, 선암), 전립선(선암, 육종), 및 고환 (정상피종, 기형종, 태생기 암종, 기형암종, 융모암, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종 종양, 지방종)의 암을 포함한다.

예시적 간암은 간암 (간세포 암종), 담도암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종을 포함한다.

예시적 골암은, 예를 들어, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (망상세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 골크론프로마 (외골연성), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골종, 및 거대세포 종양을 포함한다.

예시적 신경계암은, 신경아세포종 및 레르미트-듀클로스(Lhermitte-Duclos) 질환 뿐만 아니라 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (별아교세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 배아세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 희소돌기신경교종, 슈반종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수 (신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종)의 암을 포함한다.

예시적 부인과 암은 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액 낭선암, 점액 낭선암, 미분류 암종), 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명세포 암종, 편평상피세포 암종, 포도상 육종 (태생기 횡문근육종), 및 나팔관 (암종)의 암을 포함한다.

예시적 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 및 켈로이드를 포함한다.

본 발명의 토실레이트 염은 LSD1 과발현될 수 있는, 예를 들어, 유방, 전립선, 머리 및 목, 후두, 경구, 및 갑상선암 (예를 들어, 유두갑상선암종)을 포함하는 암 유형을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다.

본 발명의 토실레이트 염은 유전적 장애 가령 코우덴 증후군 및 바나얀-조안나 증후군을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다.

본 발명의 토실레이트 염은 바이러스성 질환 가령 헤르페스 바이러스 (HSV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 사람 거대세포바이러스, B형 간염 바이러스 (HBV), 및 아데노바이러스를 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다.

본 발명의 토실레이트 염은, 예를 들어, 베타-지중해성 빈혈 및 겸상 적혈구 빈혈을 포함하는 베타-글로빈병증을 치료하기 위해 추가로 사용될 수 있다.

몇몇의 구체예에서, 본 발명의 염은 발달되는 질환의 위험을 예방하거나 감소시키는 것에서 유용할 수 있다; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 취약할 수 있지만 질환의 병리(pathology) 또는 이상증상(symptomatology)을 아직 경험하지 않거나 이를 드러내지 않은 개인에서 발달되는 질환, 병태 또는 장애의 위험을 예방하거나 감소시키는 것.

실시예

실시예 1. 부형제 적합성

이 연구는, 다양한 경구 고체 제형 부형제와 조합한 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 I의 안정성을 측정하기 위해 수행되었다. 불순물 프로파일에서 관찰되는 변화는 (HPLC 분석에 의함) 화학적 부적합성을 암시한다. 화합물 1 디-토실레이트 염 단독에 관한 각각의 부형제의 효과를 평가하기 위해, 혼합물의 데이터를 대조군 샘플 (화합물 1 디-토실레이트 염 단독)과 비교했다.

성분을 함께 스크리닝하는 것에 의해 혼합물을 제조했다; 이후 안정성 테스트를 위해 분취물(aliquot)을 칭량했다. 이원 혼합 샘플을 개방 유리 바이알 내의 가속 조건 (50^oC/건조, 50^oC/75%RH) 하에서 초기에 저장했고, 각각의 부형제를 이용한 약제 물질의 분해에 대한 가능성을 측정하기 위해 HPLC에 의해 분석했다. 이들 결과를 기반으로 하여, 부가적인 이원 및 3차 혼합물을 제조했고 40^oC/건조 및 40^oC/75% RH에서 응력을 가했다. 대조군 (화합물 1 디-토실레이트 염 단독)의 분석을 각각의 조건과 비교하기 위해 포함하였다.

다음의 부형제 (및 그들의 각각의 기능) 가 연구 내에 포함되었다: 미정질 셀룰로오스 (MCC)―희석제, 락토오스 일수화물―희석제, 프로졸브(prosolve) (MCC/콜로이드질 실리카)―희석제, 푸마르산―pH 개질제, 시트르산―pH 개질제, 만니톨-희석제, 알파 전분 (전분 1500)―희석제/붕해제/결합제, 마그네슘 스테아레이트―윤활제, 소듐 스테아릴 푸마레이트―윤활제, 스테아르산―윤활제, 콜로이드질 실리콘 디옥시드―활제, 폴리비닐 피롤리돈―결합제, 크로스카멜로오스 소듐―붕해제, 크로스포비돈―붕해제, 및 소듐 전분 글리콜레이트―붕해제.

재료가 표 6에서 열거되어있다. 각각의 물질을 칭량하는 것, 바이알에서 스패츌러를 이용하여 혼합하는 것, 및 18 메쉬 스크린을 이용하여 혼합물을 5 회 스크리닝하는 것에 의해, 약제(아래의 표 7 참고)에 대한 부형제의 요망되는 비에서 화합물 1 디-토실레이트 염을 혼합했다. 혼합물과 비교하기 위해 대조군 샘플을 포함하였다. 대략 4 mg의 화합물 1 디-토실레이트 염의 중량 당량을 각각의 유리 바이알에 부가했고, 50 ^oC/건조 (<20% RH) 및 50 ^oC/75%RH 에서 초기에 셋업했다. 50 ^oC 에서 1 주 이후의 결과를 기반으로 하여; 40 ^oC/건조 및 40 ^oC/75%RH 에서 부가적인 샘플을 셋업했다. 부가적인 샘플은, 화합물 1 디-토실레이트 염 /락토오스/푸마르산 또는 시트르산 일수화물과 함께 3차 혼합물을 포함했다. 푸마르산에 대한 락토오스의 다중비에서 락토오스/푸마르산 조합을 테스트했다. 물에 포화된 소듐 클로라이드 용액 (밀폐된 챔버 내부)을 사용하여 75% RH 챔버를 유지했다. 습도계 (VWR 제품)를 이용하여 75%RH 챔버의 습도를 확인했다. 50^oC 에서 1 주 및 40 ^oC 에서 1 및 2 주 (두 온도 모두에서 낮은 및 높은 RH) 이후 HPLC에 의해 샘플을 테스트했다. 밀폐된 바이알 내 20 ^oC 에서의 샘플에 대해 데이터를 또한 측정했다.

85% H₂O (0.1% TFA)/15% 아세토니트릴에서 4 mL로 희석하고, 5 분 동안 초음파 처리하고, 및 여과한 (0.45 μm Acrodisc GHP) 이후, 아래에 기술된 방법을 사용하여 HPLC에 의해 샘플을 분석했다. 각각의 안정성 스테이션에서 샘플 당 한 번의 주입을 수행했다. 안정성 샘플에서 두 가지 방법을 수행했다: 하나의 불순물 (화합물 2)에 대해 UV 기반 HPLC 방법 및 질량 분광 HPLC 방법을 수행했다. 화합물 2는, 다음의 구조를 갖는 1-((4-(아미노메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실산을 나타낸다:

화합물 2.

화합물 1의 아민-시클로프로필 결합에서의 절단에 의해, 화합물 2 가 형성되는 것으로 생각된다.

UV HPLC 방법―기구: 애질런트(agilent) 1260 HPLC; 컬럼: 애스센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 4.6 x 150mm; 이동상 A: 물 (0.1% TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 이동률: 1.0 mL/분; 주입량: 10 μL; UV 검출 214 nm; 컬럼 온도:30 ^oC; 동작 시간: 33 분; 샘플 농도: 염으로서 1.0 mg/mL; 임계값: 0.1%; 구배(gradient) 프로그램:

부형제 및 저장 조건에 따른 표 8, 9, 10 및 11에서 화합물 1 디-토실레이트 염 분해(최고점 면적 퍼센트에 의한)가 열거된다. 잠재적인 약제-부형제 상호작용을 확인하기 위해 가속 저장 (50 ^oC, 40 ^oC) 조건을 사용했다. 본 연구에서 사용된 약제 물질은 UV HPLC 방법 분석에 의한 대략 0.3-0.4%의 초기의 총 불순물 수준 및 대략 0.3% 화합물 2를 가졌다. 화합물 2는 질량 분광 HPLC 방법에 의해 측정될 수 있다.

모든 부형제 혼합물에 대해, 50 ^oC/건조 (<20%RH) 에서 1 주 동안의 저장 이후, 분해의 수준 (화합물 2 외에 불순물에 대한 UV HPLC 방법을 기반으로 함)은 1%를 초과했다. 50 ^oC/75%RH (표 8)에서, 특정한 샘플이 낮은 RH 에 관한 더욱 높은 비율의 분해를 보여준 반면, 다른 샘플은 더욱 낮았다. 50 ^oC/75% RH 대 50 ^oC/ 건조에서 락토오스 및 대조군 (화합물 1 디-토실레이트 염 단독)은 더욱 낮은 비율을 보여주었다. 락토오스에 대해, 50 ^oC/건조 에서 1.4%부터 50 ^oC/75% RH 에서 0.1%까지 분해의 수준이 감소했다. 하지만, 50 ^oC/75% 에서의 전분 1500, 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 샘플에 대해, 50 ^oC/건조 샘플에 관한 불순물 수준이 증가했다.

50 ^oC/건조에서, 다양한 부형제 혼합물 및 대조군 (화합물 1 디-토실레이트 염 단독) 둘 모두에 대해 화합물 2의 수준은 일반적으로 2% 이상이었다. 대부분의 샘플에 대해, 75% RH 에서 낮은 RH에 관해 화합물 2 수준이 증가했다. 50 ^oC 에서 관찰되는 분해의 종합적인 수준을 기반으로 하여, 몇몇의 부가적인 부형제를 포함하기 위해 연구를 확대했고 온도를 40 ^oC까지 감소시켰다. 산성 부형제 가령 푸마르산 및 시트르산을 포함하는 것에 의해 부형제 pH의 효과를 조사했다. 또한, 산성 부형제를 부가하는 것이 락토오스를 이용한 분해의 비율을 감소시킬 수 있는지 측정하기 위해, 3차 혼합물을 푸마르산, 락토오스, 및 화합물 1 디-토실레이트 염을 이용하여 제조했다.

40 ^oC/건조 및 40 ^oC/75% RH 에서 테스트된 샘플에 대해 얻어진 결과가 표 10 (UV 방법) 및 11 (% 화합물 2 MS 방법)에서 열거되어있다. UV HPLC 방법에 대한 이들 데이터는, 더욱 높은 RH 대 건조 저장에서 대조군 및 락토오스 혼합물이 더 나은 안정성을 보여준 50 ^oC 데이터 세트와 유사한 경향을 보여주었다. 많은 다른 부형제 (즉 전분 1500, 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트. 시트르산 일수화물)는 높은 RH 에서 증가된 분해를 보여주었다. 마그네슘 스테아레이트 혼합물은 두 분석적인 방법 모두에 의해 40 ^oC /75%RH 에서 매우 높은 반응 비율을 보여주었다. 산성 부형제 (푸마르산, 시트르산)를 이용한 혼합물은, 건조 RH 에서 가장 낮은 수준의 분해를 보여주었다. 게다가, 락토오스/푸마르산/ 및 화합물 1 디-토실레이트 염을 이용한 3차 혼합물은, 건조 RH 에서 락토오스만을 이용한 혼합물에 비해 더욱 낮은 수준의 분해를 보여주었다. 3차 혼합물은 40 ^oC 에서 적은 습도의 효과를 또한 나타낸다.

40 ^oC/건조 및 40 ^oC/75%RH 에서의 화합물 2의 퍼센트에 대한 결과는, 다른 불순물에 대한 UV HPLC 방법으로부터 얻어진 결과와 비교할 때 이 불순물의 수준이 유의하다는 것을 명시했다. 화합물 1 디-토실레이트 염 단독에 대해, 2w 이후 40 ^oC/건조 및 2w 40 ^oC/75% RH 에서 관찰된 화합물 2의 수준은 각각 3.4% 및 1.9%였다. 락토오스를 이용한 혼합물이 화합물 1 디-토실레이트 염 단독보다 더욱 높은 수준을 보여주었지만, 푸마르산 및 시트르산을 이용한 혼합물은 높은 및 낮은 습도 모두에서 화합물 2의 더욱 낮은 수준을 보여주었다. 게다가, 락토오스/푸마르산/ 화합물 1 디-토실레이트 염을 이용한 3차 혼합물은, 순수 락토오스를 이용한 것보다 현저하게 더욱 낮은 수준을 보여주었다. 푸마르산의 포함은, 화합물 1 디-토실레이트 염 단독을 이용하여 관찰되는 것과 유사한 화합물 2의 수준을 나타냈다. 40 ^oC/75% RH 에서 2 주 이후, 화합물 1 디-토실레이트 염 단독이 1.9% 화합물 2를 보여주는 반면, 락토오스/푸마르산/화합물 1 디-토실레이트 염 3차 혼합물은 1.5-1.9% 화합물 2를 보여주었다.

이들 관찰을 기반으로 하여, 락토오스 기반 제제로의 푸마르산의 부가는 감소된 분해 비율을 보여주었고; 5% 만큼 낮은 수준의 푸마르산은 현저한 이점을 보여준다.

또한 2w 이후 20 ^oC 에서 두 분석적인 방법 모두에 대해 데이터를 얻었다. 40 ^oC 데이터와 비교할 때, 분해의 수준이 현저하게 더욱 낮다. 다른 희석제 (즉 미정질 셀룰로오스, 전분 1500, Prosolv) 와 비교할 때, 락토오스는 더욱 낮은 수준의 변화를 보여주었다. 40 ^oC 에서 관찰되는 것과 같이, 다른 윤활제와 비교할 때, 마그네슘 스테아레이트가 더욱 높은 수준의 분해를 나타냈다.

화합물 1 디-토실레이트 염 단독 및 일반적인 부형제를 이용한 혼합물로서 둘 모두에 대해, 40^oC (낮은 및 높은 RH) 에서의 저장 이후, 화합물 1 디-토실레이트 염은 불순물 프로파일에서의 변화를 보여주고, 광범위한 부형제를 이용한 분해를 보여준다. 화합물 1 디-토실레이트 염 단독이 40 ^oC/75% (2w) 에서 상대적으로 안정한 것으로 UV HPLC 방법에 의해 관찰되었지만, 화합물 2의 증가된 수준이 MS HPLC 방법에 의해 검출되었다.

40 ^oC/75% RH 에서, 1차 분해는 화합물 2의 형성에 관련되어있다. 게다가, 40 ^oC/75%RH 에서, 화합물 1 디-토실레이트 염 단독은 40 ^oC/건조 에서 보다 더욱 안정하고; 이 관찰은 또한 락토오스 일수화물과 혼합된 화합물 1 디-토실레이트 염에 대해서도 유지되었다. 락토오스를 이용한 혼합물은, 다른 일반적인 희석제 가령 미정질 셀룰로오스 및 전분 1500과 비교할 때 더욱 낮은 수준의 변화를 보여주었다. 40 ^oC에서, 불순물의 수준은, 선택된 부형제, 특히 푸마르산의 존재 하에서 더욱 낮았다. 락토오스/푸마르산/화합물 1 디-토실레이트 염을 이용한 3차 혼합물은, 락토오스만을 이용한 이원 혼합물보다 더욱 안정했다.

실시예 2. 안정성 연구

다양한 조건의 온도 및 습도에서 화합물 1 디-토실레이트, 형태 I 의 1 mg 정제의, 화학적 안정성을 측정하기 위해, 다음의 연구를 수행하였다. 직접 압축 공정을 사용하여 혼합물을 제조했고, 이후 1 mg 용량 강도에서 압축했다. 상기 혼합물을 화합물 1 디-토실레이트 염 (API), 락토오스 일수화물 (패스트 플로(Fast Flo)), 푸마르산 유무, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 구성했다. 현재 연구의 정제를 HDPE 병(유도 밀봉됨) 내에 포장했고 5 ^oC, 25 ^oC/60%RH, 및 40 ^oC/75%RH 에서 저장했고; (UV 검출 가능한 불순물 및 MS 기반 HPLC 방법을 이용한 % 화합물 2에 대한) 두 HPLC 방법에 의해 분석을 수행했다. 정제 화학식이 표 13에서 % 및 mg/정제로서 열거되어있다.

두 제품 번호의 정제를 제조했다. 1 mg 정제를 제조하기 위한 절차는 다음과 같다:

터뷸라(turbula) 블렌더를 사용하여 혼합을 수행했고 7/32 인치 원형 툴링(tooling)을 갖는 글로브 파마(Globe Pharma) 미니프레스를 사용하여 정제 압축을 수행했다. 부형제 정보가 아래에 열거된다:

콰드로(quadro) 코밀(comill)을 이용하여 제품 번호 2에 대한 푸마르산에 대한 밀링(milling) 공정을 수행했다. 재료를 2500RPM 에서 스크린 032R 및 018R (각 스크린 크기 당 1 회 통과) 통해 통과시켰다.

USP 장치 II을 사용하여 용출 데이터를 얻었다: 50 RPM, 배양액으로서 물 pH 2, 500 mL 부피, 및 37 °C 에서. 제품 번호 2 (푸마르산을 갖는)의 용출 데이터를 아래의 표에서 제공한다.

정제를 40cc HDPE 병에 포장했고 (25 정제/병) 유도 밀봉했다. 상기 병을 5^oC, 25 ^oC/60% RH 및 40 ^oC/75% RH 에서 저장했다.

85% H₂O (0.1% TFA)/15% 아세토니트릴 (20 mL내 4 정제) 내 희석, 10 분 동안의 초음파 처리, 및 여과 (0.45 μm Acrodisc GHP) 이후, 아래에 기술된 방법을 사용하여 HPLC에 의해 정제를 분석했다. 샘플 당 두 번의 주입을 각각의 안정성 스테이션에서 수행했다. 안정성 샘플에 대해 두 가지 방법을 수행했다: 하나의 불순물에 대해 (화합물 2) UV 기반 HPLC 방법 (분석을 위한, 관련 물질) 및 질량 분광 HPLC 방법을 수행했다. 분석 측정을 위한 UV 기반 HPLC 방법과 같은 동일한 이론적 농도에서 API를 이용하여 표준을 제조했다.

UV HPLC 방법―기구: 애질런트(agilent) 1260 HPLC 컬럼: 애스센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 4.6 x 150mm; 이동상 A: 물 (0.1% TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% TFA); 이동률: 1.0 mL/분; 주입량: 25 μL; UV 검출: 214 nm; 컬럼 온도: 30 ^oC; 동작 시간: 33 min; 임계값: 0.1%; 구배(gradient) 프로그램:

2 주 이후의 저장 조건에 따라 1 mg 정제 안정성 (표 15)이 열거된다. 본 연구에서 사용된 약제 물질 배치(batch)는 UV HPLC 방법 분석에 의해 대략 0.3-0.4%의 초기의 총 불순물 수준 및 대략 0.3% 화합물 2를 가졌다. 분말 혼합물에 대한 실시예 1 부형제 적합성 연구는, API와의 이원 혼합물 및 API/락토오스 일수화물과의 3차 혼합물 둘 모두에서의 푸마르산 부가의 현저한 보호적 효과를 보여주었다.

1 mg 정제의 안정성은 저장 온도 및 푸마르산 영향의 강한 효과를 보여주었다. 제품 번호 1은 푸마르산을 함유하지 않았고 제품 번호 2는 10% 푸마르산을 함유했다. 40 ^oC/75% RH 에서 2 주 이후, 분석 값은 제품 번호 1 및 2에 대해 각각 42.9% 및 77.5%였다. 화합물 2의 퍼센트는 제품 번호 1 (푸마르산 없음)에 대해 50% 이상으로 증가한 반면, 제품 번호 2는 푸마르산의 보호적 효과를 명시하는 20% 화합물 2를 보여주었다. UV 검출 가능한 불순물은, 개선된 안정성을 보여주는 제품 번호 2와 유사한 경향을 보여주었다.

25 ^oC/60% RH 에서 2 주 이후, 개선된 안정성은 제품 번호 2에 대해 또한 관찰되었다. 제품 번호 1 (푸마르산 없음)에 대한 화합물 2의 수준은, 제품 번호 2와 비교할 때 (1.8%), 유의하게 더욱 컸다 (4.6%).

5 ^oC (2 주)에서 두 제제 모두, 분석, UV 검출 가능한 불순물, 및 화합물 2의 퍼센트 면에서 화학적 분해에 대하여 상대적으로 안정한 것으로 나타났다.

푸마르산이 있거나 없는 락토오스 일수화물 기반 제제로부터 화합물 1 디-토실레이트 염 정제 (1 mg 유리 염기 용량 강도) 를 압축했다. 실시예 1 부형제 적합성 연구는, 락토오스 및 푸마르산을 함유하는 API 혼합물이 락토오스만을 이용한 혼합물보다 더욱 안정하다는 것을 보여주었다. 표 13에서 열거된 조성물을 이용하여 두 정제 제제를 압축했고 40cc HDPE 병에서 포장했다. 두 제제 모두 희석제로서 락토오스 일수화물 및 윤활제로서 소듐 스테아릴 푸마레이트를 함유했다. 10% 푸마르산을 함유하는, 제품 번호 2는, 2 주 이후 25 ^oC/60 %RH 및 40 ^oC/75 %RH 모두에서 현저하게 더욱 낮은 비율의 분해를 보여주었고, 제제 내에 푸마르산을 갖는 것의 이점을 명시했다.

실시예 3. 화합물 1 디-토실레이트 염의 형태 HI를 이용하여 제조된 정제

화합물 1 디-토실레이트 염의 형태 HI의 정제를 다음의 조성물을 이용하여 제조했다.

정제를 제조하기 위한 절차는 다음과 같다.

실시예 2에서와 같은 유사한 절차를 사용하여 정제의 안정성의 연구를 수행했고 결과는 다음과 같다.

실시예 4. 화합물 1 디-토실레이트 염의 형태 HI를 사용한 습식 과립화 공정

아래의 습식 과립화 공정에 따라 본 명세서에서 기술된 정제를 또한 제조할 수 있다. 물을 부가하여 회전하는 임펠러 블레이드 및 초퍼 블레이드를 갖는 고전단 과립기에서 습식 과립화를 수행했다. 　과습윤을 예방하기 위해 물의 양을 조절했다.　 습식 과립을 정적 오븐 또는 유동층 건조기에서 건조할 수 있다. 　락토오스 일수화물 및 푸마르산의 잘 분포된 혼합물을 만들기 위해 공정을 수행했다. 아래의 표 19는 습식 과립화 공정을 사용하여 제조된 정제 조성물을 보여준다. 아래의 공정 (습식 과립화 공정) 에 따라 제조된 제제 A 및 표 16에서의 정제의 조성물과 유사한 조성물에 대한 안정성 데이터가 표 18에서 열거되어있다. 습식 과립화 공정을 사용하여 제조된 정제 저장 1 개월 이후 화합물 2의 감소된 수준이 관찰되었다. 아래의 공정에 따라 제조된 제제 B 에 대한 안정성 데이터가 표 20에서 보여진다.

실시예 5. 화합물 1 디-토실레이트 염의 형태 HI를 이용하여 제조된 캡슐 제제

아래의 공정 단계 및 실시예 4에서 기술된 습식 과립화 공정에 따라 표 21에서 열거된 조성물을 이용하여 캡슐 제제가 제조되었다. 25 °C/60% RH 및 40 °C/75% RH에서 40cc HDPE 병에서의 3 개월 동안의 저장 이후 안정성을 측정했다. 표 22에서의 안정성 결과는 화합물 2의 감소된 수준을 보여준다.

실시예 6.

1-{[4-( 메톡시메틸 )-4-({[( 1R,2S )-2- 페닐시클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 비스 (4- 메틸벤젠설포네이트 ) (12) (화합물 1 디-토실레이트 염)의 합성

반응식 1.

단계1 . 1- tert -부틸 4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1,4- 디카르복실레이트 ( 2)의 합성:

THF 내의 N,N-디이소프로필아민 (165.0 mL, 1180 mmol)의 용액에 -78 ^oC 에서 헥산 (0.46 L, 1150 mmol) 내의 2.5 M n-부틸리튬을 부가했다. 반응 혼합물을 -78 ^oC 에서 15 분 동안 교반했고, 20 분 동안 0 ^oC 까지 가온했다.

상기 제조한 LDA용액을 -78 ^oC 에서 THF (2.4 L) 내의 1-t-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (200.0g, 822.03 mmol)를 함유하는 플라스크에 부가했다. 반응 혼합물을 -78 ^oC 에서 10 분 동안 교반했고, 이후 -40 ˚C 까지 1 시간 이상 가온했다. 반응 혼합물을 -78 ^oC 까지 재-냉각했고, 이후 클로로메틸 메틸 에테르 (93.6 mL, 1230 mmol) 를 적상 부가했다. 상기 혼합물을 2.5 시간 동안 교반했고 반응을 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 수용성 NaHCO₃을 이용하여 ??칭했고, 에틸 아세테이트 (2 x 1.5 L)를 이용하여 추출했다. 조합된 유기물을 물 및 소금물을 이용하여 세척했고, MgSO₄ 로 건조했고, 여과하고 농축하여 오일 생성물 (2)를 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다 (정량적 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.85 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 11H).

단계 2. tert -부틸 4-( 히드록시메틸 )-4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1- 카르복실레 이트 (3)의 합성

기계적 교반을 위한 교반 샤프트, 열전쌍, N₂ 유입구, 부가 튜브 및 압력 방출을 위한 황색 캡을 갖춘 , 건조된 22 L 5-구 둥근 바닥 플라스크에 3225 mL 건조 THF를 채웠다. 건조 냉/IPA 수조를 사용하여 용액을 -15 ^oC 까지 냉각했고 THF 내의 (1180 mL, 1180 mmol) 1.0 M 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 벤더(vender) 병으로부터 직접 캐뉼라를 통해 반응기에 채웠다 (NMR로써 기질 내에 존재하는 EtOAc를 위해 부가적인 LAH 를 사용했다). 상기 혼합물을 -5 ^oC 까지 가온했다. THF 내의 (4000 mL) 1-tert-부틸 4-(메톡시메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (429.50 g, 1494.7 mmol) 의 용액을 제조했고 12 L 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 부가 튜브 (플라스틱 캐뉼라와 같은)를 통해 용액을 전달하기 위해 N₂ 양압을 사용하여 에스테르를 천천히 LAH 용액에 부가했다. 부가의 속도를 조절하는 것에 의해, 내부 온도를 8 ^oC 아래로 부가 동안 유지했다. 반응 혼합물을 0 ^oC 에서 1 시간 동안 교반했다.

1.0N NaOH (260 mL) 수용액을 사용하여 반응 혼합물을 ??칭했다. 초기 21 mL 를 N₂ 하에서 천천히 부가했다. 활발한 H₂ 발생 및 온도 증가가 이 ??칭 부분 동안 관찰되었다. 온도를 8 ^oC 이상으로 증가시키지 않았다. 고체가 형성되기 시작했고 뚜렷한 기체 발생 및 온도 증가 없이 수용성 부가를 더욱 급속히 수행할 수 있었다. 총 ??칭 시간은 20 분이었다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하여 고체를 분해시켰다. 셀라이트 (500 g) 를 부가했고 45 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과했다. 에틸 아세테이트 (EtOAc) (2000 mL)을 이용하여 필터 케이크(cake) 를 세척했다. 여과액을 분리된 깔때기에 부가했고 EtOAc (6000 mL) 및 물 (1000 mL)로 분리했다. 층이 천천히 분리되었다. 몇몇의 에멀젼이 관찰되었다. 물질을 바이오타지(Biotage) (헥산 내 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 순수 생성물 (3) (369.5 g, 95.3%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.62 (s, 2H), 3.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 7H), 2.33 (s, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 13H).

단계 3. [4-( 메톡시메틸 )피페리딘-일]메탄올 하이드로클로라이드 (4) 의 합성:

DCM (0.667 L) 내의 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (113.70 g, 438.42 mmol) 의 용액에 0 ^oC 에서 디옥산 (0.767 mL, 3070 mmol) 내의 4.0 M HCl을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 여과가 순수 생성물 (4) (77.0 g, 89.8%)를 제공했다. C₂₄H₁₈ClNO₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 196.1; 실험치 196.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 7H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.61 - 1.53 (m, 4H).

단계 4. 디벤질 시클로부탄-1,1- 디카르복실레이트 (5b) 의 합성:

DMF (180 mL) 내의 1,1-시클로부탄디카르복실산 (50.00 g, 346.9 mmol) 의 용액에 0 ^oC 에서 트리메틸아민 (102 mL, 728 mmol)을 부가했다 (부가 동안 15 ^oC 아래의 온도를 유지함). 반응 혼합물을 0 ^oC 에서 15 분 동안 교반했고, 이후 벤질 브로마이드 (144 mL, 1210 mmol) 를 부가했다 (30 ^oC 아래의 온도를 유지함). 10 분 이후, 냉수조를 제거했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다.

반응 혼합물에 물 (300 mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 DCM (300 mL) 및 수용액으로 분리했다. 상기 유기물을 1.0 N HCl 용액 (200 mL), 10% NaHCO₃ 용액 (200 mL) 및 소금물 (200 mL)을 이용하여 세척했고, 이후 MgSO₄에서 건조했고 농축하여 조물질 (5b) (111.10 g)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.24 (m, 10H), 5.17 (s, 4H), 2.64 - 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.02 (p, J = 8.0 Hz, 2H).

단계 5. 벤질 1- 포르밀시클로부탄카르복실레이트 (5) 의 합성:

DCM　(200.00　mL) 내의　디벤질 시클로부탄-1,1-디카르복실레이트　(30.00　g, 　92.49　mmol)　의 용액에,

-75 °C 에서 DCM　(185　mL) 적상 내의　1.0 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 부가했다. 온도를 -70 ^oC　및 -60°C 사이로 조절했다. 반응 혼합물을 -75 °C 에서 1 시간 동안 교반했다.

물 내　(200.0　mL) 1.0 M 염화수소의 저속 부가를 이용하여 반응을 ??칭했다. 결과로 얻은 혼합물을 실온까지 가온했고 또 다른 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM 및 수용액으로 분리했다. 물 및 소금물을 이용하여 유기 층을 세척했고, MgSO₄에서 건조했고 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.　바이오타지(Biotage) (헥산 내 0-10% EtOAc)가 순수 생성물 (5) 11.6g을 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.82 (s, 1H), 7.37 (p, J = 4.3 Hz, 5H), 5.25 (s, 2H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.11 - 1.89 (p, J = 8.0 Hz, 2H).

단계 6. 벤질 1-((4-( 히드록시메틸 )-4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일) 메틸 )시클로부탄-1-카르복실레이트 (6) 의 합성:

하이드로클로라이드 (10.8 g, 55.4mmol) 및 벤질 1-포르밀시클로부탄카르복실레이트 (14.40 g, 52.78 mmol) 의 용액에, 트리메틸아민 (18.4 mL, 132 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (22.4 g, 106 mmol) 을 물 수조 부분을 이용하여 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다.

반응 혼합물에 포화된 NaHCO₃ 용액 (200 mL)을 부가했다. 상기 혼합물을 DCM 및 NaHCO₃ 용액으로 분리했다. 상기 유기물을 건조했고 농축하여 오일 미정제 생성물을 얻었다. 바이오타지(Biotage) (EtOAc/헥산: 0-45%)가 순수 생성물 (6) (16.6 g, 87%)을 제공했다. C₂₁H₃₁NO₄ [M+H]⁺ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 362.2; 실험치 362.2. ¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 7.47 - 7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.43 (ddd, J = 12.1, 9.4, 7.2 Hz, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 2.09 - 1.82 (m, 4H), 1.39 - 1.31 (m, 4H).

단계 7. 벤질 1-{[4- 포르밀 -4-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일] 메틸 } 시클로부탄카르복실레이트 (7) 의 합성:

디클로로메탄 (1.1 L) 내의 옥살릴 클로라이드 (226 mL, 339 g, 2.67 몰스) 의 용액에 디클로로메탄 (500 mL) 내의 디메틸 설폭시드 (378 mL, 416 g, 5.32 몰스) 의 용액을, -55 ^oC 아래에서 내부 온도를 유지하면서 한 시간 이상 부가했다. -50 ^oC 에서 30 분 동안의 교반 이후, 디클로로메탄 (1.1 L) 내의 벤질 1-((4-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 (475 g, 1.315 mol) 의 용액을, -50 ^oC 아래의 내부 온도를 유지하면서 45 분 이상 부가했다. -50 ^oC 에서 30 분 동안의 교반 이후, 트리에틸아민 (1480 mL, 10.62 moles) 을 부가했다. 부가 동안 반응 온도를 15 ^oC 까지 상승시켰다. 20 분 동안의 교반 이후, 냉수 (5 L) 를 부가했고 층을 분리했다. 물 (2 L) 및 10% 소듐 중탄산염 (6.2 L)을 이용하여 유기 층을 세척했다. 디클로로메탄 (3.5 L)를 이용하여 각각의 수용성 층을 재-추출했다. 조합된 유기층을 감소된 압력 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (5 kg)에서 정제했고, 0 내지 100% 구배(gradient) 의 헵탄 내 에틸 아세테이트를 이용하여 용출해서 무색의 오일로서 화합물 (7) (402 g, 85% 수율, 98% 순도) 을 얻었다. C₂₁H₂₉NO₄ [M+H]⁺ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 361.2; 실험치 361.2. ¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 9.47 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 4H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.38 (ddd, J = 13.9, 10.3, 4.0 Hz, 2H).

단계 8. 벤질 1-((4-( 메톡시메틸 )-4-((( 1R,2S )-2- 페닐시클로프로필아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)메틸)시클로부탄카르복실레이트 (9) 및 벤질 1-{[4-({( tert - 부톡 시카르보닐)[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실레이트 (10) 의 합성:

벤질 1-{[4-포르밀-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실레이트 (7) (136.10 g, 378.62 mmol) 및 (1R,2S)-2-페닐시클로프로판아민 (8) (61.0 g, 458.0 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (1225 mL) 내에서 혼합했다. 이후 혼합물을 진공 하에서 40 °C 의 온도 수조를 이용하여 농축했다. 유성 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (1225 mL) 내에서 재-용해했다. 이후 용액을 진공 하에서 40 °C 의 온도 수조를 이용하여 농축했다. 이민의 형성을 LC-MS에 의해 pH 10에서 확정했다.

잔류물을 메틸렌 클로라이드 (1225 mL) 내에 용해시켰고, 아세트산 (45.1 mL, 793.0 mmol), 뒤이어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (79.4 g, 793.0 mmol) 를 부가했다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. HPLC가 반응의 완료를 명시했다. 메틸렌 클로라이드 (1225 mL) 을 부가하여 반응을 희석했다. 혼합물에 7% 수용성 소듐 중탄산염 (2449.6 g)을 부가했고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반했고 DCM 상을 수집했다. 유기 상을 수용성 7% 소듐 중탄산염 (2449.6 g)을 이용하여 세척했고, 이후 진공 하에서 약 1300-1500 mL 부피까지 농축했고, 다음 단계를 위해 직접적으로 사용했다.

상기 용액에 디-tert-부틸디카보네이트 (180.0 g, 377.63 mmol)를 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 수용성 7% 소듐 중탄산염을 부가했고 이후 30 분 동안 교반했고, 유기 상을 수집했고, MgSO₄ 에서 건조했고 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage)에 의해 정제하여 (헥산 내 0-20% 에틸 아세테이트, 염색으로서의 아니스알데히드에 의해 확인됨) 화합물 (10) (190.0 g, 87.2%)을 얻었다. 화합물 (9): C₃₀H₄₀N₂O₃ [M+H]⁺ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 477.3; 실험치 477.3. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.49 - 7.23 (m, 8H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.48 (dt, J = 11.2, 8.1 Hz, 3H), 2.17 - 1.93 (m, 4H), 1.55 - 1.49 (m, 5H), 1.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H). 화합물 (10): C₃₅H₄₈N₂O₅ [M+H]⁺ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 577.3; 실험치 577.3. ¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 7.46 - 7.23 (m, 8H), 7.15 (dd, J = 28.9, 7.3 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.07 (m, 5H), 2.78 - 2.67 (m, 3H), 2.43 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 4H), 2.26 (ddd, J = 24.0, 11.7, 4.7 Hz, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.86 (p, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 13H), 1.21 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H).

화합물 (10)을 이소프로판올, 메탄올, 및 n-헵탄의 존재 하에 L-타르타르산과 반응시켜 화합물 (10) L-타르트레이트를 형성하는 것 및 화합물 (10) L-타르트레이트를 디클로로메탄에서 NaHCO₃ 와 반응시켜 정제된 화합물 (10)을 제공하는 것에 의해 화합물 (10)을 또한 정제할 수 있다. 해당하는 염 형성 및 중화 절차가 아래에 기술된다.

용액을 얻을 때까지 조화합물 10 및 2-프로판올을 15 - 30 °C 에서 약 15 분 동안 교반한다. 용액을 얻을 때까지 L-타르타르산 및 메탄올을 15 - 30 °C 에서 약 1 시간 동안 교반한다. 이후 L-타르타르산 용액을 조화합물 10의 용액에 부가했고 반응 혼합물을 15 - 30 °c 에서 약 1 시간 동안 교반했다. 이후 n- 반응 혼합물에 헵탄을 부가했고 결과로 얻은 혼합물을 15 - 30 °C 에서 약 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과했고 습식 케이크(cake) 를 n-헵탄을 이용하여 세척했고 건조하여 해당하는 화합물 10 의 L-타르타르산 염을 제공했다.

디클로로메탄 (DCM) 및 화합물 10 의 L-타르타르산 염을 주변 온도에서 반응기에 채웠고, 반응 혼합물을 30 ^oC 이하에서 유지하면서 수용성 NaHCO₃ 용액을 반응기에 채운다. 반응 혼합물을 15 - 30 ^oC 에서 약 30 분 동안 교반했고 상을 분리한다. 증류가 멈출 때까지 감소된 압력 하에서 유기 상을 농축한다. 이후 증류 잔류물을 에탄올 (EtOH)을 이용하여 처치한다 및 결과로 얻은 에탄올 (EtOH) 내의 화합물 10의 용액을 그 다음 반응에서 추가 정제 없이 직접적으로 사용한다.

단계 9. 1-{[4-({( tert - 부톡시카르보닐 )[( 1R,2S )-2- 페닐시클로프로필 ]아미노}메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산　 (11) 의 합성:

벤질 1-{[4-({(tert-부톡시카르보닐)[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실레이트 (10)　(449.10　g, 778.65　mmol)　을 에탄올　(1570　mL) 내에 용해했다. 40　°C 에서의 수조 온도와 함께 진공으로 용액을 농축했다. 잔류물을 에탄올　(1570　mL)　에 다시 용해시켰고 40　°C 에서의 수조 온도와 함께 진공을 사용하여 용액을 농축했다. 잔류물에 에탄올　(1570　mL)　및 물　(224.6　mL) 내의 포타슘 하이드록시드(89.9　g, 1604　mmol)　의 용액을 부가했다. 이후 상기 혼합물을 40 °C 의 수조 내에서 가열했다. 8 시간 이후 HPLC가 반응이 완료되었다는 것을 명시했다 (PCT 0.5%).

에탄올을 제거하기 위해 진공을 적용했고,　이후 물을 부가했고　(2000　mL), 상기 혼합물을 농축시켰고, 이후 공정을 한 시간 더 반복하여 미정제 생성물을 수득했다. 물　(1570　mL), 2-메톡시-2-메틸프로판　(2246　mL) 및 소듐 클로라이드　(200.0　mL) 를 미정제 생성물에 부가했다. 이후 유기 층을 수집했고 농축했다.　잔류물을 물　(2000　mL) 내에 재-용해시켰고, 이후 건조되도록 농축시켰다.

잔류물을 물　(2000　mL) 내에 재-용해시켰고 2-메톡시-2-메틸프로판　(2246　mL)을 이용하여 용액을 다시 세척했다. 벤질 알코올이 수용성 층 내 0.5% 미만일 때까지 MTBE　를 이용한 반복된 세척을 수행했다. 이후 상기 수용액을 냉수조에서 냉각했고 이후 수용성 HCl 용액을 이용하여 적상 처리했고, 농축된 염산　(농 HCl, 95.0　g, 951　mmol)　및 물　(450.0　g)로부터　pH 5　까지 제조했다.　　

상기 혼합물을 　메틸렌 클로라이드　(3000　mL x 2)를 이용하여 2 번 추출했다. 조합된 DCM 층을 농축하여 요망되는 생성물 (11)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. C₂₈H₄₂N₂O₅ [M+H]⁺ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 487.3; 실험치 487.3. ¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 24.1, 7.3 Hz, 3H), 3.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.14 (m, 5H), 3.01 - 2.73 (m, 7H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.21 - 1.82 (m, 7H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (q, J = 6.5 Hz, 1H).

단계 10. 1-{[4-( 메톡시메틸 )-4-({[( 1R,2S )-2- 페닐시클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 비스 (4- 메틸벤젠설포네이트 )　(12) 의 합성:

1-{[4-({(tert-부톡시카르보닐)[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 (11)　(370.0　g, 722.4　mmol)　을 테트라하이드로푸란　(2000.0　mL) 내에 용해했다. 용액에　p-톨루엔설폰산 일수화물　(300.0　g, 1577　mmol)을 부가했다. 상기 혼합물을 55-60°C 까지 가열했다. 14 시간 내에, HPLC가 반응이 완료되었다는 것을 명시했다 (SM<1%). 가열하면서 부가 깔때기를 통해 혼합물에 2-메톡시-2-메틸프로판　(4000 mL)　을 부가했다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 55°C-60°C 에서 교반했고 이후 열을 차단했다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각했고 하룻밤 동안 교반했다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집했고 케이크(cake)를 2-메톡시-2-메틸프로판　(1000　mL)을 이용하여　2 번 세척했고, 필터에서 하룻밤 동안 건조했다. 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 디토실레이트 염으로서 또한 공지된 물질 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 비스(4-메틸벤젠설포네이트)　(12) 를 재결정화를 위해 직접적으로 사용했다.　

단계 11. 1-{[4-( 메톡시메틸 )-4-({[( 1R,2S )-2- 페닐시클로프로필 ]아미노} 메틸 )피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 비스 (4- 메틸벤젠설포네이트 (화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 I) 의 결정질 형태 I

1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (12)　(532.9　g, 　729.1　mmol) 를 2-부탄온　(7223　mL)과 혼합했다. 상기 혼합물을 55°C (내부 온도 설정)까지 가열하여 투명한 용액으로 만들었다. 고온의 용액을 인라인 필터를 통해 폴리쉬 여과했고, 　투명한 용액을 55 °C (내부 온도 설정) 에서 가열하면서 진공 하에서 약 4 L 부피까지 증류 제거했다. 교반하면서 용액에 헵탄　(4676　mL)　을 부가했다. 부가 이후, 상기 혼합물을 55 °C (내부 온도 설정) 에서 4 시간 동안 유지했고, 이후 실온까지 냉각했다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 상기 고체를 여과했고 　헵탄　(1000.0　mL)　 및 2-부탄온　(1000.0　mL) 의 혼합물을 이용하여 세척했다. 상기 재결정화된 생성물 1-{[4-(메톡시메틸)-4-({[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카르복실산 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (12) 를 필터에서 하룻밤 동안 건조했고, 이후 높은 진공 하에서 50 °C 에서 하룻밤 동안 순수 생성물을 얻었다. C₃₇H₅₀N₂O₉S₂ [M+H]⁺ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 387.2; 실험치 387.2. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.34 - 7.19 (m, 7H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 3.43 (d, J = 18.4 Hz, 7H), 3.36 - 3.22 (m, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.21 (q, J = 9.5, 8.6 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 28.5, 11.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H).

실시예 7.

결정질 형태의 제조

화합물 1 디-토실레이트 염의 형태 HI가, 주변 조건 하에서 화합물 1 디-토실레이트 염, 형태 I의 습식 샘플을 건조하는 공정 동안 제조되었다. 형태 I는 대기의 수분을 천천히 흡수했고 점진적으로 결정질 형태 HI로 변화했다. 25 ^oC/60%RH 및 40 ^oC/75%RH의 저장 조건 하에서, 형태 I를 형태 HI로 또한 전환했다. 습윤 공기 (예를 들어, 60-85%RH)를 형태 I 고체를 통해 퍼지(purging)시키는 것에 의해 형태 HI를 또한 발생시킬 수 있다.

3 시간 동안 40 ^oC에서 0 %RH N₂ 를 갖는 증기 수착 분석기 (TA Instruments VTI-SA⁺)에서 형태 HI를 건조하는 것 이후 1 일 동안 25 ^oC에서 약 30-50 %RH에서의 습도에 노출시키는 것에 의해 형태 HIII를 제조했다. 약 60-85 %RH에서의 고습도에 노출될 때 형태 HIII가 변화하여 HI를 추가로 형성할 수 있다. 2 일 동안 25 ^oC 에서 0%RH N₂ 를 갖는 증기 수착 분석기 (TA Instruments VTI-SA⁺)에서 형태 HI를 건조하는 것에 의해 형태 DH를 제조했다. 형태 DH가 습도에 노출될 때, 물을 흡수하고 약 30-50 %RH에서 변화하여 HIII를 형성하거나 약 60-85 %RH 고습도에서 HI를 형성할 수 있다.

본 명세서에서 기술된 것에 더하여, 본 발명의 다양한 변형은 앞서 말한 서술로부터 본 업계의 숙련가에게 분명할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구 범위의 범위 이내에 속하는 것으로 또한 의도된다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 포함하는 각각의 참조는 본 명세서에서 참고로서 전부 포함되어있다.

Claims

다음을 포함하는 고체 경구 제형인 약제학적 제제:
(a) 다음 화학식의 화합물 1 디-토실레이트 염인 LSD1의 억제제:

또는 그의 용매화물 또는 수화물, 및
(b) 시트르산 또는 푸마르산인 유기산.
제1항에 있어서, 희석제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 유기산은 시트르산인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 유기산은 푸마르산인 약제학적 제제.
제4항에 있어서, 1 wt% 내지 50 wt% 의 푸마르산을 포함하는 약제학적 제제.
제4항에 있어서, 1 wt% 내지 15 wt% 의 푸마르산을 포함하는 약제학적 제제.
제4항에 있어서, 5 wt% 내지 15 wt% 의 푸마르산을 포함하는 약제학적 제제.
제4항에 있어서, 9 wt% 내지 11 wt% 의 푸마르산을 포함하는 약제학적 제제.
제4항에 있어서, 10 wt% 의 푸마르산을 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 1 wt% 내지 5 wt% 의 LSD1 억제제를 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 2 wt% 내지 4 wt% 의 LSD1 억제제를 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 3 wt% 의 LSD1 억제제를 포함하는 약제학적 제제.
제2항에 있어서, 희석제는 락토오스 또는 만니톨인 약제학적 제제.
제13항에 있어서, 락토오스는 락토오스 일수화물인 약제학적 제제.
제14항에 있어서, 80 wt% 내지 97 wt% 의 락토오스 일수화물을 포함하는 약제학적 제제.
제14항에 있어서, 85 wt% 내지 97 wt% 의 락토오스 일수화물을 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 윤활제, 활제, 또는 둘 모두를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제2항에 있어서, 윤활제, 활제, 또는 둘 모두를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제17항에 있어서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산인 약제학적 제제.
제19항에 있어서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트인 약제학적 제제.
제20항에 있어서, 1 wt% 내지 5 wt% 의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 약제학적 제제.
제21항에 있어서, 2 wt% 의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 약제학적 제제.
제19항에 있어서, 윤활제는 스테아르산인 약제학적 제제.
제23항에 있어서, 1 wt% 내지 5 wt% 의 스테아르산을 포함하는 약제학적 제제.
제23항에 있어서, 2 wt% 의 스테아르산을 포함하는 약제학적 제제.
제17항에 있어서, 활제는 콜로이드질 실리카인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 락토오스 또는 만니톨, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 추가로 포함하고, 상기 유기산은 푸마르산인 약제학적 제제.
제27항에 있어서,
(a) 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물은 상기 제제의 1 wt% 내지 5 wt% 이고;
(b) 상기 푸마르산은 상기 제제의 1 wt% 내지 15 wt% 이며;
(c) 상기 락토오스 또는 만니톨, 또는 그의 용매화물 또는 수화물은 상기 제제의 80 wt% 내지 97 wt% 인 약제학적 제제.
제27항에 있어서, 소듐 스테아릴 푸마레이트를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제28항에 있어서, 소듐 스테아릴 푸마레이트를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제27항에 있어서, 스테아르산을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제28항에 있어서, 스테아르산을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제29항에 있어서,
(a) 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물은 상기 제제의 1 wt% 내지 5 wt% 이고;
(b) 상기 푸마르산은 상기 제제의 1 wt% 내지 15 wt% 이며;
(c) 상기 락토오스 또는 만니톨, 또는 그의 용매화물 또는 수화물은 상기 제제의 80 wt% 내지 97 wt% 이고;
(d) 상기 소듐 스테아릴 푸마레이트는 상기 제제의 1 wt% 내지 5 wt% 인 약제학적 제제.
제31항에 있어서,
(a) 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 용매화물 또는 수화물은 상기 제제의 1 wt% 내지 5 wt% 이고;
(b) 상기 푸마르산은 상기 제제의 1 wt% 내지 15 wt% 이며;
(c) 상기 락토오스 또는 만니톨, 또는 그의 용매화물 또는 수화물은 상기 제제의 80 wt% 내지 97 wt% 이고;
(d) 상기 스테아르산은 상기 제제의 1 wt% 내지 5 wt% 인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제35항에 있어서, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 크로스포비돈인 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 화합물 1 디-토실레이트 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물이 결정질 형태이고, 상기 결정질 형태는 형태 I 또는 형태 HI를 포함하며,
형태 I는 3.6 ± 0.3, 4.9 ± 0.3, 6.2 ± 0.3, 7.7 ± 0.3, 22.7 ± 0.3, 8.9 ± 0.3, 10.0 ± 0.3, 11.5 ± 0.3, 14.3 ± 0.3, 15.0 ± 0.3, 15.5 ± 0.3, 16.3 ± 0.3, 17.8 ± 0.3, 19.1 ± 0.3, 19.8 ± 0.3, 20.9 ± 0.3, 및 22.2 ± 0.3 각도 2-세타로부터 선택된 하나 이상의 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고,
형태 HI는 7.0 ± 0.3, 10.4 ± 0.3, 13.6 ± 0.3, 15.5 ± 0.3, 16.6 ± 0.3, 17.3 ± 0.3, 18.7 ± 0.3, 19.8 ± 0.3, 20.2 ± 0.3, 20.5 ± 0.3, 20.8 ± 0.3, 21.7 ± 0.3, 22.2 ± 0.3, 23.1 ± 0.3, 24.0 ± 0.3, 및 28.2 ± 0.3 각도 2-세타로부터 선택된 하나 이상의 특징적 최고점을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 약제학적 제제.
제37항에 있어서, 결정질 형태가 형태 I를 포함하는 약제학적 제제.
제37항에 있어서, 결정질 형태가 형태 HI를 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 제형은 정제 또는 캡슐인 약제학적 제제.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 약제학적 제제를 포함하는, LSD1 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 질환은 염증, 자가면역 질환, 바이러스 유발 발병, 및 베타-글로빈병증으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 약제학적 제제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제42항에 있어서, 상기 암은 혈액학적 암, 육종, 폐암, 위장암, 비뇨 생식관암, 간암, 골암, 신경계암, 부인과 암, 및 피부암으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제43항에 있어서, 상기 혈액학적 암은, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 거대B세포 림프종 (DLBCL), 외투세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성적혈구증가증 (PV), 특발성 혈소판증가증 (ET), 골수이형성증 증후군 (MDS), 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제2항의 약제학적 제제를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 화합물 1 디-토실레이트 염, 상기 유기산, 및 희석제의 하나 또는 그 이상의 일부를 혼합하여 약제학적 제제를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제18항의 약제학적 제제를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 화합물 1 디-토실레이트 염을 상기 희석제의 하나 또는 그 이상의 일부와 혼합하여 제1 균질 혼합물을 형성하는 것;
b) 상기 제1 혼합물을 상기 유기산과 혼합하여 제2 균질 혼합물을 형성하는 것; 및
c) 상기 제2 혼합물을 상기 윤활제와 혼합하여 상기 약제학적 제제를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제18항의 약제학적 제제를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 화합물 1 디-토실레이트 염, 상기 유기산, 및 상기 희석제의 하나 또는 그 이상의 일부를 혼합하여 균질 혼합물을 형성하는 것; 및
b) 상기 균질 혼합물을 상기 윤활제와 혼합하여 상기 약제학적 제제를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제18항의 약제학적 제제를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
a) 상기 유기산 및 상기 희석제를 혼합하여 제1 균질 혼합물을 형성하는 것;
b) 상기 제1 혼합물을 습식 과립화하고 건조하여 건조된 혼합물을 제공하는 것;
c) 상기 건조된 혼합물을 화합물 1 디-토실레이트 염과 혼합하여 제2 균질 혼합물을 형성하는 것; 및
d) 상기 제2 균질 혼합물을 상기 윤활제와 혼합하여 상기 약제학적 제제를 형성하는 것을 포함하는 방법.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산은 푸마르산이고, 상기 희석제는 락토오스 일수화물이며, 상기 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산인 방법.
제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 제공하기 위해 상기 약제학적 제제를 압축하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제2항 또는 제18항에 있어서, 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는 약제학적 제제.