KR20200010205A - N-｛4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법 - Google Patents

N-｛4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암의 치료에 유용한, 화학적 화합물 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 신규한 결정성 고체 형태, 그리고 수화물을 비롯한 이들의 용매화합물에 관계한다. 이들 결정성 고체 형태를 포함하는 제약학적 조성물 및 이들 결정성 고체 형태를 만들기 위한 제법뿐만 아니라 암, 특히 신장 세포 암종 (RCC) 및 갑상선 수질암 (MTC)의 치료를 위해 이들을 이용하는 방법 또한 개시된다.

Description

N-｛4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법
관련된 출원
본 출원은 2017년 5월 26일자 제출된 U.S. 출원 일련 번호 62/511,714에 우선권을 주장한다. 전술한 출원의 전체 내용은 본원에서 참조로서 편입된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 암의 치료에 유용한, 화학적 화합물 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 신규한 결정성 고체 형태, 그리고 수화물을 비롯한 이들의 용매화합물에 관계한다. 이들 결정성 고체 형태를 포함하는 제약학적 조성물 및 이들 결정성 고체 형태를 만들기 위한 제법뿐만 아니라 암, 특히 신장 세포 암종 (RCC) 및 갑상선 수질암 (MTC)의 치료를 위해 이들을 이용하는 방법 또한 개시된다.
발명의 배경
본원에서 전체적으로 참조로서 편입되는, 통상적으로 배정된 PCT 특허 공개 번호 WO 2005/030140은 종양 성장 및 혈관형성, 병리학적 뼈 재형성, 그리고 암의 전이성 진행에 연루된 복수 수용체 티로신 키나아제 (RTKs)의 신규한 저해제를 개시한다. 특히, 화합물 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드는 WO 2005/030140에서 RTK 저해제로서 구체적으로 설명된다. N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드는 또한, 카보잔티닙으로서 당해 분야에서 알려져 있다. N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (카보잔티닙)의 화학적 구조는 화합물 1에 의해 대표된다.
Figure pct00001
화합물 1
화합물 1은 약 5.2 nM의 효소 Ret IC50 값 (이수화물) 및 약 1.3 nM의 효소 c-Met IC50 값 (이수화물)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 c-Met 활성을 계측하는데 이용되었던 검정은 WO2005/030140에서 단락 [0458]에서 설명된다.
초기 개발 실험 동안, 화합물 1 (유리 염기)은 낮은 용해도 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 II 화합물인 것으로 밝혀졌다. 화합물 1이 물에서 낮은 용해도를 갖는 것으로 관찰되었기 때문에, 이것은 처음에, 고체 경구 약형 개발에 적합하지 않은 것으로 고려되었고, 그리고 따라서, 제약학적 개발은 적합한 흡습성, 열 안정성, 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해도를 갖는 염을 발견하는데 집중되었다.
전체 내용이 참조로서 편입되는 WO 2010/083414에서 설명된 바와 같은 화합물 1의 말산염은 차후에, 화합물 1 유리 염기와 비교하여 결정도, 용해도 및 안정성의 허용되는 조합을 제공하는 것으로 확인되었다. 2012년 11월 29일자에, N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 S-말산염 (카보잔티닙 또는 COMETRIQ®로서 또한 알려져 있음)이 진행성, 전이성 갑상선 수질암 (MTC)의 치료용으로 미국 식품의약국에 의해 승인되었다. 2013년 12월에, 유럽 인체용 의약품 위원회 (CHMP)는 진행성, 절제불가능, 국부 진행된, 또는 전이성 MTC의 제안된 처방을 위해 COMETRIQ®에 대해 유럽 의약품청, 또는 EMA에 제출된 시판 허가 신청서 (MAA)에 대한 긍정적인 견해를 발표하였다. 더욱 최근인 2015년에, S-말산염으로서 카보잔티닙은 진행된 신장 세포 암종의 치료를 위한 CABOMETYX®로서 승인되었다.
출원인은 치료 효력 이외에, 약물로서 처리, 제조, 저장 안정성 및/또는 유용성에 관련된 우호적인 성질을 갖는 화합물 1의 적합한 형태(들)를 제공하기 위해 계속 노력하고 있다. 따라서, 이들 원하는 성질 중에서 일부 또는 전부를 소유하는 화합물 1의 새로운 결정성 고체 형태의 발견은 여전히 약물 개발에 필수적이다. 따라서, 증식성 질환, 예를 들면, 암의 치료를 위한 제약학적 조성물에서 이용될 수 있는 화합물 1의 신규한 결정성 고체 형태가 본원에서 개시된다.
발명의 요약
이런 저런 요구가 본 발명에 의해 충족되는데, 이것은 화합물 1의 염의 신규한 결정성 고체 형태뿐만 아니라 이런 결정성 고체 형태를 내포하는 제약학적 조성물, 이들을 이용하기 위한 방법, 그리고 이들을 만들기 위한 제법에 관계한다. 이들 결정성 고체 형태는 수화물을 비롯한 용매화된 고체 형태를 포함한다. 다른 용도 중에서, 화합물 1의 결정성 고체 형태는 암을 치료하는데 유용성을 가질 것으로 예상되는 제약학적 조성물을 제조하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 한 가지 양상은 제약학적으로 허용되는 담체 및 화합물 1의 고체 형태의 치료 효과량을 포함하는 제약학적 조성물과 관련된다.
앞서 지시된 바와 같이, 화합물 1은 종양 성장 및 혈관형성, 병리학적 뼈 재형성, 그리고 암의 전이성 진행에 연루된 복수 수용체 티로신 키나아제 (RTKs)를 저해한다. 따라서, 화합물 1의 결정성 고체 형태는 암을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은 암을 치료하기 위한 방법과 관련되는데, 상기 방법은 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 1의 고체 형태의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 화합물 1의 결정성 고체 형태를 제조하기 위한 제법에 또한 관계한다.
이들 고체 형태는 표 1에서 요약된다.
표 1: N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 신규한 결정성 고체 형태
형태 논평
1 화합물 1ㆍ구연산염, 일수화물, 1:1
2 화합물 1ㆍ말론산염, 3.6 몰 당량 물, 1:1
3 화합물 1ㆍ옥살산염, 무수성, 1:1
4 화합물 1ㆍ에탄 디술폰산염, 조해성, 1:1
5 화합물 1ㆍ황산염, 3.7 몰 당량 물, 1:1
6 화합물 1ㆍ베실산염, 무수성, 1:1
7 화합물 1ㆍ에실레이트, 무수성, 1:1
8 화합물 1 유리 염기에 관련된 신규한 형태
9 화합물 1ㆍ메실레이트, 무수성, 1:1
10 화합물 1ㆍ토실레이트, 무수성, 1:1
11 화합물 1ㆍ황산염, 2.4 몰 당량 물, 1:1
12 화합물 1ㆍ에탄 디술폰산염, 무수성, 2:1 API:산
13 화합물 1ㆍ옥살산염, 무수성, 1:1
14 화합물 1ㆍ피루브산염, 무수성, 1:1
15 화합물 1ㆍ베실산염, 1.4 몰 당량 THF, 1:1
16 화합물 1ㆍ메실레이트, 이수화물, 1:1
17 화합물 1ㆍ숙신산염, 0.4 몰 당량 아세토니트릴 및 0.86 몰 당량 물, 1:0.7 API:산
18 화합물 1ㆍ에실레이트, 0.4 몰 당량 아세토니트릴, 1:1
19 화합물 1ㆍ이세티오네이트, 일수화물, 1:1
20 화합물 1ㆍ글루타르산염, 0.59 몰 당량 물, 1:1
21 화합물 1ㆍ황산염, 일수화물, 1:1
22 화합물 1ㆍ토실레이트, 0.8 몰 당량 물, 1:1
23 화합물 1ㆍ숙신산염, TGA 중량 감소는 ~0.8 몰 당량의 물에 해당한다
24 화합물 1ㆍ말론산염, 무수성, 1:1
25 화합물 1ㆍ메실레이트, 0.3 몰 당량 아세토니트릴, 1:1
26 화합물 1ㆍ글루콘산염, 2.6 몰 물, 1:1
27 화합물 1ㆍ이세티오네이트, 일수화물, 1:1
총 27가지 형태가 스크린 동안 관찰되었다. 이들 패턴 중에서 한 가지 (형태 8)는 유리 염기 관련되었다. 나머지 26가지 고체는 그들의 결정도, 용매화 상태, 화학량론, 용이한 제조, 수분흡수용해, 탈용매화에 대한 안정성, 분자량, 그리고 경구 투약에 대하여 허용가능성/내약성에 따라서 사정되었다. 수성 용해도 및 광학적 현미경검사 또한 측정되었다.
특정 양상에서, 본 발명은 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)의 결정성 고체 염에 관계하고, 여기서 이들 염은 하기와 같이 구성된 군에서 선택된다: N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ피루브산염; N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ글루타르산염; 및 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ이세티오네이트 일수화물.
형태 14, 19 및 20 (피루브산염, 글루타르산염 및 이세티오네이트)은 250-1000 mg 규모에서 제조되었고, 그리고 초기 스크린에서 관찰된 동일한 형태로서 확증되었다. 이들 3가지 염 역시 XRPD, DSC, TG/DTA, DVS, 그리고 1H NMR 현미경검사에 의해 완전히 특징화되었다. 이들의 결정 습성에 대한 조사 또한 수행되었다. 화합물 1 피루브산염 및 글루타르산염은 낮은 형상비를 갖는 불규칙적인 입자인 반면, 화합물 1 이세티오네이트는 바늘 형태의 결정 습성을 보여주었다.
본원에서 설명된 염 형태는 다수의 유리한 성질을 소유한다. 이런 유리한 성질의 실례는 더욱 높은 중량당 활성 비율을 제공하는 더욱 낮은 분자량, 더욱 높은 용해도, 입자 형태/형상비에 기인한 향상된 여과성 및 유동 성질, 그리고 더욱 낮은 흡습성을 포함한다. 게다가, 본원에서 설명된 염 중에서 다수가 자연적인 인간 대사산물이고, 그리고 이런 이유로, 생체내에서 충분히 내약성이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 형태 1, 2 및 3의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 2는 형태 4, 5 및 6의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 3은 형태 7, 8 및 9의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 4는 형태 10, 11 및 12의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 5는 형태 13, 14 및 15의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 6은 형태 16, 17 및 18의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 7은 형태 19, 20 및 21의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 8은 형태 22, 23 및 24의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 9는 형태 25, 26 및 27의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 차트이다.
도 10은 형태 1의 TG/DTA 흔적이다.
도 11은 형태 2의 TG/DTA 흔적이다.
도 12는 형태 3의 TG/DTA 흔적이다.
도 13은 형태 5의 TG/DTA 흔적이다.
도 14는 형태 6의 TG/DTA 흔적이다.
도 15는 형태 7의 TG/DTA 흔적이다.
도 16은 형태 9의 TG/DTA 흔적이다.
도 17은 형태 10의 TG/DTA 흔적이다.
도 18은 형태 11의 TG/DTA 흔적이다.
도 19는 형태 12의 TG/DTA 흔적이다.
도 20은 형태 13의 TG/DTA 흔적이다.
도 21은 형태 15의 TG/DTA 흔적이다.
도 22는 형태 16의 TG/DTA 흔적이다.
도 23은 형태 17의 TG/DTA 흔적이다.
도 24는 형태 18의 TG/DTA 흔적이다.
도 25는 형태 21의 TG/DTA 흔적이다.
도 26은 형태 22의 TG/DTA 흔적이다.
도 27은 형태 24의 TG/DTA 흔적이다.
도 28은 형태 25의 TG/DTA 흔적이다.
도 29는 형태 26의 TG/DTA 흔적이다.
도 30은 DMSO-d6에서 형태 1의 NMR 스펙트럼이다.
도 31은 DMSO-d6에서 형태 2의 NMR 스펙트럼이다.
도 32는 DMSO-d6에서 형태 3의 NMR 스펙트럼이다.
도 33은 DMSO-d6에서 형태 5의 NMR 스펙트럼이다.
도 34는 DMSO-d6에서 형태 6의 NMR 스펙트럼이다.
도 35는 DMSO-d6에서 형태 7의 NMR 스펙트럼이다.
도 36은 DMSO-d6에서 형태 8의 NMR 스펙트럼이다.
도 37은 DMSO-d6에서 형태 9의 NMR 스펙트럼이다.
도 38은 DMSO-d6에서 형태 10의 NMR 스펙트럼이다.
도 39는 DMSO-d6에서 형태 11의 NMR 스펙트럼이다.
도 40은 DMSO-d6에서 형태 12의 NMR 스펙트럼이다.
도 41은 DMSO-d6에서 형태 13의 NMR 스펙트럼이다.
도 42는 DMSO-d6에서 형태 15의 NMR 스펙트럼이다.
도 43은 DMSO-d6에서 형태 16의 NMR 스펙트럼이다.
도 44는 DMSO-d6에서 형태 17의 NMR 스펙트럼이다.
도 45는 DMSO-d6에서 형태 18의 NMR 스펙트럼이다.
도 46은 DMSO-d6에서 형태 19의 NMR 스펙트럼이다.
도 47은 DMSO-d6에서 형태 21의 NMR 스펙트럼이다.
도 48은 DMSO-d6에서 형태 22의 NMR 스펙트럼이다.
도 49는 DMSO-d6에서 형태 23의 NMR 스펙트럼이다.
도 50은 DMSO-d6에서 형태 24의 NMR 스펙트럼이다.
도 51은 DMSO-d6에서 형태 25의 NMR 스펙트럼이다.
도 52는 DMSO-d6에서 형태 26의 NMR 스펙트럼이다.
도 53a는 형태 14, 화합물 1 피루브산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 53b는 형태 14, 화합물 1 피루브산염의 DSC 흔적이다.
도 53c는 형태 14, 화합물 1 피루브산염의 TG/DTA 온도기록도이다.
도 53d는 형태 14, 화합물 1 피루브산염의 DVS 등온선이다.
도 53e는 DVS 이전 (위쪽) 및 DVS 이후 (아래쪽) 형태 14, 화합물 1 피루브산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 53f는 형태 14, 화합물 1 피루브산염의 FT-IR 스펙트럼이다.
도 53g는 형태 14, 화합물 1 피루브산염의 1H NMR (DMSO-d6)이다.
도 54a는 형태 20, 화합물 1 글루타르산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 54b는 형태 20, 화합물 1 글루타르산염의 DSC 흔적이다.
도 54c는 형태 20, 화합물 1 글루타르산염의 TG/DTA 온도기록도이다.
도 54d는 형태 20, 화합물 1 글루타르산염의 DVS 등온선이다.
도 54e는 DVS 이전 (위쪽) 및 DVS 이후 (아래쪽) 형태 20, 화합물 1 글루타르산염의 XRPD 스펙트럼이다.
도 54f는 형태 20, 화합물 1 글루타르산염의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 54g는 형태 20, 화합물 1 글루타르산염의 1H NMR (DMSO-d6)이다.
도 55a는 형태 27, 화합물 1 이세티오네이트, 일수화물의 XRPD 스펙트럼이다.
도 55b는 형태 27, 화합물 1 이세티오네이트, 일수화물의 DSC 흔적이다.
도 55c는 형태 27, 화합물 1 이세티오네이트, 일수화물의 TG/DTA 온도기록도이다.
도 55d는 형태 27, 화합물 1 이세티오네이트, 일수화물의 DVS 등온선이다.
도 55e는 DVS 이전 (위쪽) 및 DVS 이후 (아래쪽) 형태 27, 화합물 1 이세티오네이트, 일수화물의 XRPD 스펙트럼이다.
도 55f는 형태 27, 화합물 1 이세티오네이트, 일수화물의 적외선 (IR) 스펙트럼이다.
도 55g는 형태 27, 화합물 1 이세티오네이트, 일수화물의 1H NMR (DMSO-d6)이다.
상세한 설명
정의
본원에서 설명된 제법은 본 발명의 조성물을 제조하는데 이용될 수 있다. 이들 제법에서 이용되는 성분의 양 및 특질은 본원에서 설명된 바와 같을 것이다.
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 제법을 설명할 때, 하기의 용어는 달리 지시되지 않으면 하기의 의미를 갖는다.
용어 "용매화합물"은 용질, 다시 말하면, 결정성 화합물 1의 하나 또는 그 이상의 분자 및 용매의 하나 또는 그 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 의미한다. 이런 용매화합물 전형적으로, 실제적으로 고정된 몰 비율의 용질 및 용매를 갖는다. 이러한 용어는 또한, 물과의 클라트레이트를 비롯한 클라트레이트를 포함한다. 대표적인 용매는 예로서, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등을 포함한다. 용매가 물일 때, 형성되는 용매화합물은 수화물이다.
"치료 효과량"은 치료가 필요한 개체에게 투여될 때 치료를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. "치료 효과량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 이의 심각도, 치료되는 개체의 연령, 기타 등등에 따라서 변할 것이다. 치료 효과량은 자체 지식 및 본 개시를 고려하여, 당업자에 의해 일과적으로 결정될 수 있다. 따라서, 화합물 1의 "치료 효과량"은 비정상적인 세포 증식 및 혈관형성과 연관된 임의의 다양한 암으로 고통받는 개체를 치료하는데 충분한 양을 지칭한다. 본 발명에 따른 치료 효과량은 본원에서 논의된 질환 상태 및 장애의 치료 또는 예방에 치료적으로 유용한 양이다. 화합물 1 (본원에서 개시된 고체 상태 형태 포함)은 WO2005/030140에서 설명된 바와 같은 키나아제의 신호 전달을 저해하고, 조절하고 및/또는 조정하는 치료적 활성을 소유한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 인간에서 질환 상태의 치료를 의미하는데, 이러한 질환 상태는 비정상적인 세포 증식과 침습에 의해 특징화되고, 그리고 하기 중에서 최소한 한 가지를 포함한다: (i) 인간에서 질환 상태가 발생하는 것을 예방, 특히 이런 인간이 질환 상태의 성향이 있지만 이것을 앓는 것으로 아직 진단되지 않았을 때; (ii) 질환 상태를 저해, 다시 말하면, 이의 발달을 저지; 그리고 (iii) 질환 상태를 완화, 다시 말하면, 질환 상태의 퇴행을 유발.
용어 "제약학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질을 지칭한다. 가령, 용어 "제약학적으로 허용되는 담체"는 조성물 내로 통합되고, 그리고 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 또는 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있는 물질을 지칭한다. 이런 제약학적으로 허용되는 물질은 전형적으로, 독물학적 검사 및 제조 검사의 요구 기준에 부합하였고, 그리고 미국 식품의약국에 의해 적합한 비활성 성분으로서 확인된 물질을 포함한다.
용어 "약형"은 개체에게 투약하는데 적합한 물리적으로 구별된 단위를 지칭한다, 다시 말하면, 각 단위는 단독으로 또는 한 가지 또는 그 이상의 추가 단위와 조합으로 원하는 치료 효과를 발생시키기 위해 계산된 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 내포한다. 가령, 이런 단위 약형은 캡슐, 정제, 알약 등일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "무정형"은 결정성이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 예리한 최대를 갖는 확정적인 X선 회절 패턴을 전시하지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "실제적으로 순수한"은 지칭된 화합물 1의 고체 형태가 이런 고체 형태의 중량에 기초하여 최소한 약 90 중량 퍼센트를 내포한다는 것을 의미한다. 용어 "최소한 약 90 중량 퍼센트"는 청구항의 범위에 균등론의 적용가능성을 제한하는 것으로 의도하지 않으면서, 예로서 지칭된 고체 형태의 중량에 기초하여 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99 및 약 100 중량 퍼센트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 화합물 1의 고체 형태의 나머지 부분은 화합물 1의 다른 고체 형태(들) 및/또는 예로서, 결정형이 제조될 때 발생하는 반응 불순물 및/또는 처리 불순물을 포함할 수 있다. 반응 불순물 및/또는 처리 불순물의 존재는 당해 분야에서 공지된 분석 기법, 예를 들면, 예로서 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분광법 및/또는 적외선 분광법에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "결정성 고체"는 결정성 고체가 엄격한 장거리 규칙도를 갖도록, 구조 단위가 고정된 기하학적 패턴 또는 격자에서 배열되는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 결정 구조를 구성하는 구조 단위는 원자, 분자, 또는 이온일 수 있다. 결정성 고체는 명확한 융점을 보여준다.
본원에서 이용된 바와 같이, "유럽 약전 분류"는 화학적 화합물이 흡습성에 근거하여 분류되는 시스템이다. 분류는 표 2에 따라서 결정된다:
표 2: 유럽 약전 분류
분류 80% RH (25℃)에서 중량 증가
비 흡습성 <0.2 %
약간 흡습성 ≥0.2 % 및 <2 %
흡습성 ≥2 % 및 <15%
매우 흡습성 ≥15%
조해성 액체를 형성하는데 충분한 물이 흡수된다
화학적 화합물의 흡습성은 당업자에게 공지된 절차, 예를 들면, 하지만 제한 없이, 동적 증기 흡착 (DVS)에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 달리 명시되지 않으면, 본원에서 묘사된 구조는 하나 또는 그 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재에서만 다른 화합물을 포함하는 것으로 또한 의미된다. 가령, 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-농축된 탄소에 의해 대체되는 화합물 1은 본 발명의 범위 안에 있다. 이런 화합물은 예로서, 분석 도구, 생물학적 검정에서 프로브, 또는 향상된 치료 프로필을 갖는 화합물로서 유용하다.
구체예
한 양상에서, 본 발명은 형태 1로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ구연산염 일수화물을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 구연산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 1은 4.02, 9.61, 13.35, 13.50, 15.52, 16.45, 18.49, 20.94, 21.29, 21.50, 21.59, 23.85, 26.83 및 27.12 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 1은 9.61, 13.35, 13.50, 21.50, 23.85, 26.83 및 27.12 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 1은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.61, 13.35, 13.50, 21.50, 23.85, 26.83 및 27.12 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 1은 도 1에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 1은 표 3에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 3: 형태 1
2θ 상대적 강도 (%)
4.02 24.46
9.61 42.36
13.35 62.09
13.50 38.77
15.52 30.28
16.45 29.05
18.49 27.79
20.94 32.01
21.29 29.25
21.50 40.49
21.59 32.63
23.85 100.00
26.83 95.31
27.12 24.41
한 양상에서, 본 발명은 형태 2로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ말론산염 (3.6 몰 당량의 물)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 말론산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 2는 6.36, 7.97, 11.99, 12.09, 12.75, 13.64, 17.52, 19.58, 20.57, 21.82, 23.43, 24.73, 24.79, 25.01, 26.09, 26.93, 27.36, 27.42 및 27.61 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 2는 6.36, 7.97, 12.75, 19.58, 20.57, 23.43, 25.01, 26.93, 27.36 및 27.42 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 2는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 6.36, 7.97, 12.75, 19.58, 20.57, 23.43, 25.01, 26.93, 27.36 및 27.42 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 2는 도 1에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 2는 표 4에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 4: 형태 2
2θ 상대적 강도 (%)
6.36 56.89
7.97 83.93
11.99 24.88
12.09 28.91
12.75 70.21
13.64 30.76
17.52 34.12
19.58 38.24
20.57 44.66
21.82 36.96
23.43 44.73
24.73 34.38
24.79 33.11
25.01 43.93
26.09 36.33
26.93 100.00
27.36 81.02
27.42 92.63
27.61 35.74
한 양상에서, 본 발명은 형태 3으로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ옥살산염 (무수성)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 옥살산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 3은 7.40, 9.44, 9.78, 10.36, 12.67, 12.97, 13.60, 14.42, 15.87, 18.65, 19.06, 21.21, 22.05, 22.76, 23.07, 24.89 및 25.69 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 3은 9.78, 10.36, 12.97, 13.60, 23.07 및 25.69 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 3은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.78, 10.36, 12.97, 13.60, 23.07 및 25.69 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 3은 도 1에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 3은 표 5에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 5: 형태 3
2θ 상대적 강도 (%)
7.40 35.52
9.44 29.34
9.78 85.32
10.36 53.05
12.67 27.37
12.97 43.74
13.60 100.00
14.42 29.48
15.87 28.88
18.65 29.21
19.06 28.47
21.21 27.88
22.05 31.42
22.76 34.96
23.07 48.76
24.89 29.47
25.69 73.85
한 양상에서, 본 발명은 형태 4로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ에탄 디술폰산염 (조해성)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 에탄 디술폰산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 4는 6.83, 8.37, 11.67, 13.10, 13.65, 22.09, 22.48, 22.70, 24.66 및 27.19 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 4는 8.37, 11.67, 13.10, 22.48, 22.70, 24.66 및 27.19 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 4는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 8.37, 11.67, 13.10, 22.48, 22.70, 24.66 및 27.19 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 4는 도 2에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 4는 표 6에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 6: 형태 4
2θ 상대적 강도 (%)
6.83 24.03
8.37 36.97
11.67 47.17
13.10 65.30
13.65 27.64
22.09 30.92
22.48 51.17
22.70 38.88
24.66 100.00
27.19 56.32
한 양상에서, 본 발명은 형태 5로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ황산염 (3.7 몰 당량의 물)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 황산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 5는 9.56, 10.08, 13.29, 13.86, 14.17, 22.27, 22.60, 22.93, 25.16 및 27.70 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 5는 9.56, 10.08, 13.29, 13.86, 22.60 및 25.16 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 5는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.56, 10.08, 13.29, 13.86, 22.60 및 25.16 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 5는 도 2에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 5는 표 7에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 7: 형태 5
2θ 상대적 강도 (%)
9.56 31.55
10.08 54.68
13.29 100.00
13.86 29.19
14.17 25.67
22.27 29.42
22.60 32.23
22.93 22.45
25.16 42.68
27.70 22.46
한 양상에서, 본 발명은 형태 6으로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ베실산염 (무수성)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 베실산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 6은 9.77, 10.52, 13.26, 14.34, 15.90, 15.98, 17.93, 18.69, 19.54, 22.83, 26.78 및 26.85 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 6은 9.77, 10.52, 13.26, 14.34, 15.90, 18.69, 19.54, 22.83, 26.78 및 26.85 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 6은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.77, 10.52, 13.26, 14.34, 15.90, 18.69, 19.54, 22.83, 26.78 및 26.85 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 6은 도 2에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 6은 표 8에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 8: 형태 6
2θ 상대적 강도 (%)
9.77 49.49
10.52 50.51
13.26 43.13
14.34 60.99
15.90 63.28
15.98 39.22
17.93 28.79
18.69 95.51
19.54 98.11
22.83 44.56
26.78 100.00
26.85 49.18
한 양상에서, 본 발명은 형태 7로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ에실레이트 (무수성)를 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 에실레이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 7은 5.18, 11.63, 14.09, 14.79, 16.89, 19.92, 21.05 및 26.46 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 7은 14.79 및 19.92 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 7은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 14.79 및 19.92 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 7은 도 3에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 7은 표 9에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 9: 형태 7
2θ 상대적 강도 (%)
5.18 13.98
11.63 21.79
14.09 13.92
14.79 34.44
16.89 26.58
19.92 100.00
21.05 14.72
26.46 21.78
한 양상에서, 본 발명은 형태 8 (유리 염기)로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 8은 6.76, 12.35, 12.85, 18.88, 21.01, 22.83, 23.59, 25.10, 26.30, 27.96 및 28.02 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 8은 12.35, 12.85, 18.88, 21.01, 22.83, 23.59, 25.10 및 26.30 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 8은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 12.35, 12.85, 18.88, 21.01, 22.83, 23.59, 25.10 및 26.30 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 8은 도 3에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 8은 표 10에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 10: 형태 8
2θ 상대적 강도 (%)
6.76 36.60
12.35 83.87
12.85 93.30
18.88 41.62
21.01 57.43
22.83 59.91
23.59 100.00
25.10 86.37
26.30 46.74
27.96 30.77
28.02 34.16
한 양상에서, 본 발명은 형태 9로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ메실레이트 (무수성)를 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 메실레이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 9는 5.75, 11.33, 15.57, 16.19, 16.34, 16.76, 17.36, 17.90, 20.87, 22.69 및 23.08 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 9는 5.75, 15.57, 16.19, 17.90, 20.87, 22.69 및 23.08 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 9는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 5.75, 15.57, 16.19, 17.90, 20.87, 22.69 및 23.08 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 9는 도 3에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 9는 표 11에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 11: 형태 9
2θ 상대적 강도 (%)
5.75 77.52
11.33 23.45
15.57 48.39
16.19 52.53
16.34 34.44
16.76 37.72
17.36 39.23
17.90 89.49
20.87 100.00
22.69 45.69
23.08 46.44
한 양상에서, 본 발명은 형태 10으로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ토실레이트 (무수성)를 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 토실레이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 10은 4.77, 9.58, 14.17, 14.26, 15.55, 15.61, 18.20, 18.29, 19.30, 20.12, 26.13, 26.20, 27.11 및 28.99 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 10은 15.55, 18.29, 19.30, 20.12, 26.13 및 26.20 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 10은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 15.55, 18.29, 19.30, 20.12, 26.13 및 26.20 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 10은 도 4에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 10은 표 12에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 12: 형태 10
2θ 상대적 강도 (%)
4.77 11.91
9.58 30.05
14.17 26.31
14.26 20.29
15.55 34.55
15.61 29.75
18.20 33.26
18.29 55.08
19.30 68.74
20.12 37.56
26.13 100.00
26.20 63.10
27.11 20.63
28.99 15.17
한 양상에서, 본 발명은 형태 11로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ황산염 (2.4 몰 당량의 물)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 황산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 11은 6.75, 9.64, 11.06, 12.70, 13.70, 13.92, 14.76, 21.13, 23.58, 24.46, 24.52, 26.66, 27.62 및 29.81 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 11은 12.70, 13.92, 23.58, 24.46, 24.52 및 26.66 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 11은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 12.70, 13.92, 23.58, 24.46, 24.52 및 26.66 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 11은 도 4에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 11은 표 13에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 13: 형태 11
2θ 상대적 강도 (%)
6.75 24.55
9.64 22.13
11.06 22.35
12.70 86.90
13.70 30.12
13.92 100.00
14.76 33.17
21.13 31.01
23.58 55.23
24.46 43.65
24.52 42.57
26.66 73.75
27.62 36.17
29.81 27.23
한 양상에서, 본 발명은 형태 12로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ에탄 디술폰산염 (무수성)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 2:1 몰 비율 (화합물 1 대 디술폰산염)에서 화합물 1 및 에탄 디술폰산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 12는 13.20, 13.75, 14.56, 16.45, 16.74, 18.07, 18.23, 20.18, 22.28, 23.46, 24.98, 25.69, 27.62 및 31.26 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 12는 13.20, 13.75, 14.56, 20.18, 22.28, 24.98 및 25.69 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 12는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 13.20, 13.75, 14.56, 20.18, 22.28, 24.98 및 25.69 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 12는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 13.20, 14.56, 20.18, 22.28, 24.98 및 25.69 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 12는 도 4에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 12는 표 14에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 14: 형태 12
2θ 상대적 강도 (%)
13.20 56.12
13.75 30.38
14.56 59.77
16.45 31.95
16.74 32.59
18.07 25.49
18.23 36.19
20.18 96.92
22.28 100.00
23.46 29.93
24.98 52.41
25.69 43.16
27.62 27.04
31.26 23.92
한 양상에서, 본 발명은 형태 13으로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ옥살산염 (무수성)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 옥살산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 13은 12.67, 12.86, 13.63, 20.83, 21.28, 22.65, 23.59, 25.89, 26.55 및 26.60 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 13은 12.67, 13.63, 20.83, 22.65, 23.59 및 26.55 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 13은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 12.67, 13.63, 20.83, 22.65, 23.59 및 26.55 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 13은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 12.67, 13.63, 22.65, 23.59 및 26.55 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 13은 도 5에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 13은 표 15에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 15: 형태 13
2θ 상대적 강도 (%)
12.67 49.07
12.86 28.41
13.63 65.97
20.83 37.19
21.28 27.03
22.65 100.00
23.59 45.84
25.89 29.45
26.55 39.75
26.60 35.81
한 양상에서, 본 발명은 형태 14로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ피루브산염 (무수성)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 피루브산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 14는 7.84, 8.81, 11.58, 15.67, 16.30, 16.55, 17.67, 17.92, 18.00, 18.20, 18.62, 19.66, 20.54, 20.75, 23.84, 26.35 및 26.42 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 14는 8.81, 17.67, 23.84 및 26.42 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 14는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 8.81, 17.67, 23.84 및 26.42 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 14는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 8.81, 11.58, 17.67, 18.00, 23.84 및 26.35 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 14는 도 5에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 14는 표 16에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 16: 형태 14
2θ 상대적 강도 (%)
7.84 19.94
8.81 29.73
11.58 28.31
15.67 22.49
16.30 22.56
16.55 19.61
17.67 33.68
17.92 21.55
18.00 24.02
18.20 18.83
18.62 19.80
19.66 16.87
20.54 16.54
20.75 21.33
23.84 100.00
26.35 34.88
26.42 22.64
한 양상에서, 본 발명은 형태 15로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ베실산염 (1.4 몰 당량의 테트라히드로푸란)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 베실산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 15는 5.75, 10.42, 13.04, 15.59, 16.47, 17.95, 18.17, 18.85, 19.41, 20.90, 22.50, 23.24 및 24.36 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 15는 5.75, 10.42, 15.59, 16.47 및 24.36 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 15는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 5.75, 10.42, 15.59, 16.47 및 24.36 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 15는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 5.75, 10.42, 15.59, 16.47, 17.95, 18.17, 및 24.36 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 15는 도 5에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 15는 표 17에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 17: 형태 15
2θ 상대적 강도 (%)
5.75 100.00
10.42 52.58
13.04 18.12
15.59 34.24
16.47 39.17
17.95 30.64
18.17 34.46
18.85 25.65
19.41 20.77
20.90 24.88
22.50 30.47
23.24 29.38
24.36 40.92
한 양상에서, 본 발명은 형태 16으로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ메실레이트 이수화물을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 메실레이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 16은 6.71, 9.70, 10.76, 13.35, 13.47, 15.67, 16.20, 18.65, 19.09, 19.33, 21.77, 21.87, 23.00, 23.98, 25.25, 26.86 및 27.19 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 16은 9.70, 13.47, 21.77, 21.87, 23.98 및 26.86 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 16은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.70, 13.47, 21.77, 21.87, 23.98 및 26.86 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 16은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.70, 13.35, 13.47, 19.33, 21.77, 21.87, 23.98 및 26.86 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 16은 도 6에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 16은 표 18에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 18: 형태 16
2θ 상대적 강도 (%)
6.71 18.17
9.70 59.63
10.76 25.96
13.35 44.84
13.47 100.00
15.67 35.43
16.20 25.26
18.65 25.03
19.09 25.70
19.33 37.30
21.77 48.80
21.87 49.48
23.00 25.44
23.98 91.31
25.25 29.44
26.86 50.21
27.19 35.69
한 양상에서, 본 발명은 형태 17로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ숙신산염 (0.4 몰 당량의 아세토니트릴 및 0.86 몰 당량의 물)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:0.7 몰 비율 (화합물 1 대 숙신산염)에서 화합물 1 및 숙신산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 17은 5.96, 6.74, 11.88, 12.15, 13.69, 13.74, 16.47, 20.43, 20.70, 22.85, 24.69, 24.76 및 26.59 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 17은 5.96, 6.74, 11.88, 13.74, 20.70 및 24.76 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 17은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 5.96, 6.74, 11.88, 13.74, 20.70 및 24.76 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 17은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 6.74, 11.88, 20.70, 24.69, 24.76 및 26.59 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 17은 도 6에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 17은 표 19에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 19: 형태 17
2θ 상대적 강도 (%)
5.96 34.77
6.74 82.57
11.88 100.00
12.15 36.46
13.69 33.30
13.74 36.80
16.47 35.44
20.43 37.25
20.70 57.89
22.85 30.96
24.69 61.62
24.76 59.65
26.59 43.91
한 양상에서, 본 발명은 형태 18로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ에실레이트 (0.4 몰 당량의 아세토니트릴)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 에실레이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 18은 9.45, 9.86, 15.31, 16.85, 20.83, 21.72, 22.82 및 24.60 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 18은 9.45, 9.86, 20.83 및 21.72 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 18은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.45, 9.86, 20.83 및 21.72 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 18은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.45, 9.86, 20.83, 21.72 및 24.60 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 18은 도 6에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 18은 표 20에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 20: 형태 18
2θ 상대적 강도 (%)
9.45 50.39
9.86 54.92
15.31 25.33
16.85 25.19
20.83 100.00
21.72 67.97
22.82 25.97
24.60 42.96
한 양상에서, 본 발명은 형태 19로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ이세티오네이트 일수화물을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 이세티오네이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 19는 8.54, 11.10, 12.22, 12.67, 14.12, 17.19, 18.73, 22.19 및 24.33 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 19는 8.54, 12.67, 22.19 및 24.33 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 19는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 8.54, 12.67, 22.19 및 24.33 도에서 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 19는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 8.54, 11.10, 12.67, 14.12, 22.19 및 24.33 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 19는 도 7에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 19는 표 21에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 21: 형태 19
2θ 상대적 강도 (%)
8.54 100.00
11.10 40.77
12.22 38.21
12.67 72.83
14.12 41.22
17.19 37.21
18.73 38.42
22.19 49.83
24.33 44.13
한 양상에서, 본 발명은 형태 20으로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ글루타르산염 (0.59 몰 당량의 물)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 글루타르산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 20은 8.06, 11.77, 19.97, 20.21, 22.27, 23.11, 23.17, 25.81, 25.87, 26.00 및 26.06 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 20은 8.06, 11.77, 20.21, 22.27 및 26.06 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 20은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 8.06, 11.77, 20.21, 22.27 및 26.06 도에서 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 20은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 8.06, 11.77, 20.21, 22.27, 23.11, 25.81, 25.87 및 26.00 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 20은 도 7에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 20은 표 22에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 22: 형태 20
2θ 상대적 강도 (%)
8.06 47.38
11.77 46.03
19.97 41.28
20.21 55.57
22.27 100.00
23.11 71.55
23.17 39.02
25.81 78.71
25.87 51.94
26.00 49.11
26.06 36.46
한 양상에서, 본 발명은 형태 21로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ황산염 일수화물을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 황산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 21은 6.61, 13.26, 13.60, 14.67, 16.40, 17.66, 19.96, 20.37, 20.76, 21.09, 21.25 및 23.30 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 21은 6.61, 13.60, 20.37, 20.76, 21.09 및 23.30 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 21은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 6.61, 13.60, 20.37, 20.76, 21.09 및 23.30 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 21은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 13.60, 20.37, 20.76, 21.09 및 23.30 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 21은 도 7에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 21은 표 23에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 23: 형태 21
2θ 상대적 강도 (%)
6.61 48.77
13.26 40.99
13.60 91.27
14.67 42.40
16.40 37.43
17.66 42.58
19.96 34.17
20.37 58.18
20.76 66.31
21.09 52.18
21.25 40.45
23.30 100.00
한 양상에서, 본 발명은 형태 22로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ토실레이트 (0.8 몰 당량의 물)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 토실레이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 22는 13.75, 14.20, 14.77, 18.05, 19.28, 19.88, 20.51, 22.63, 25.41, 25.48 및 27.29 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 22는 13.75, 14.77, 18.05, 19.88, 22.63 및 25.41 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 22는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 13.75, 14.77, 18.05, 19.88, 22.63 및 25.41 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 22는 도 8에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 22는 표 24에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 24: 형태 22
2θ 상대적 강도 (%)
13.75 64.13
14.20 37.16
14.77 66.83
18.05 100.00
19.28 35.53
19.88 55.33
20.51 42.49
22.63 64.15
25.41 89.50
25.48 52.94
27.29 38.14
한 양상에서, 본 발명은 형태 23으로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ숙신산염 (0.8 몰 당량의 물)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:0.6 몰 비율에서 화합물 1 및 숙신산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 23은 6.35, 11.82, 12.20, 12.47, 13.76, 17.86, 18.04, 20.96, 21.96, 22.96, 23.79, 24.10, 24.96 및 25.59 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 23은 11.82, 12.47, 22.96 및 24.96 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 23은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 11.82, 12.47, 22.96 및 24.96 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 23은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 11.82, 12.47, 17.86, 22.96, 23.79 및 24.96 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 23은 도 8에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 23은 표 25에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 25: 형태 23
2θ 상대적 강도 (%)
6.35 37.04
11.82 85.55
12.20 45.18
12.47 100.00
13.76 35.31
17.86 64.71
18.04 40.96
20.96 36.92
21.96 49.64
22.96 76.81
23.79 61.31
24.10 50.29
24.96 80.63
25.59 48.68
한 양상에서, 본 발명은 형태 24로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ말론산염 (무수성)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 말론산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 24는 6.77, 12.36, 12.86, 21.02, 22.85, 23.61, 25.12, 26.31, 28.01 및 30.36 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 24는 12.36, 12.86, 21.02, 22.85, 23.61 및 25.12 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 24는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 12.36, 12.86, 21.02, 22.85, 23.61 및 25.12 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 24는 도 8에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 24는 표 26에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 26: 형태 24
2θ 상대적 강도 (%)
6.77 35.81
12.36 80.89
12.86 83.28
21.02 54.92
22.85 62.92
23.61 80.96
25.12 100.00
26.31 38.90
28.01 37.61
30.36 20.24
한 양상에서, 본 발명은 형태 25로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ메실레이트 (0.3 몰 당량의 아세토니트릴)를 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 메실레이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 25는 9.42, 9.75, 10.72, 11.98, 15.52, 17.71, 19.51, 19.66, 21.65, 21.96, 22.54, 23.35, 24.55 및 25.92 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 25는 9.42, 9.75, 19.66, 21.65, 22.54, 23.35 및 24.55 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 25는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 9.42, 9.75, 19.66, 21.65, 22.54, 23.35 및 24.55 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 25는 도 9에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 25는 표 27에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 27: 형태 25
2θ 상대적 강도 (%)
9.42 36.69
9.75 100.00
10.72 17.26
11.98 29.71
15.52 26.67
17.71 19.68
19.51 20.00
19.66 38.10
21.65 84.01
21.96 17.63
22.54 73.54
23.35 56.68
24.55 37.86
25.92 33.51
한 양상에서, 본 발명은 형태 26으로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ글루콘산염 (2.6 몰 당량의 물)을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 글루콘산염을 포함한다. 한 구체예에서, 형태 26은 10.50, 10.59, 13.58, 13.98, 14.05, 18.71, 21.01, 22.59, 23.24, 24.35, 25.38, 25.46, 26.73, 26.88, 27.40 및 27.96 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 26은 13.58, 13.98, 22.59 및 25.46 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 26은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 13.58, 13.98, 22.59 및 25.46 도에서 피크에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 26은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 13.58, 13.98, 14.05, 22.59, 25.35 및 25.46 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 26은 도 9에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 26은 표 28에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 28: 형태 26
2θ 상대적 강도 (%)
10.50 26.15
10.59 28.32
13.58 100.00
13.98 47.54
14.05 37.72
18.71 27.02
21.01 30.19
22.59 45.50
23.24 27.89
24.35 31.45
25.38 44.19
25.46 48.12
26.73 21.49
26.88 19.13
27.40 21.45
27.96 16.13
한 양상에서, 본 발명은 형태 27로서 특징화된 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ이세티오네이트 일수화물을 포함하고, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 이세티오네이트를 포함한다. 한 구체예에서, 형태 27은 6.56, 12.39, 12.59, 13.14, 16.57, 17.55, 21.68, 23.66, 24.33, 26.09, 26.53, 26.69 및 27.40 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 다른 구체예에서, 형태 27은 12.39, 12.59, 17.55, 21.68, 23.66 및 26.09 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 27은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 12.39, 12.59, 17.55, 21.68, 23.66 및 26.09 도에서 피크에 의해 특징화된다. 추가 구체예에서, 형태 27은 XRPD 패턴에서 2-세타 척도에서 12.39, 12.59, 17.55, 21.68, 23.66, 24.33 및 26.09 도에서 피크에 의해 특징화된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형태 27은 도 9에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화된다. 다른 추가 구체예에서, 형태 27은 표 29에 따른 피크 값을 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징화된다.
표 29: 형태 27
2θ 상대적 강도 (%)
6.56 42.00
12.39 100.00
12.59 93.66
13.14 25.50
16.57 49.22
17.55 90.99
21.68 57.20
23.66 84.95
24.33 61.05
26.09 65.46
26.53 42.97
26.69 35.13
27.40 29.37
다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 화합물 1의 염의 실제적으로 순수한 결정성 고체 형태의 치료 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 화합물 1의 염의 결정성 고체 형태의 혼합물의 치료 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 화합물 1의 염의 결정성 고체 형태의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 제약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 포함한다.
이러한 양상의 한 구체예에서, 암은 갑상선암, 위암, 식도 암종, 신장암, 간암, 난소 암종, 경부 암종, 대장암, 소장암, 뇌암, 폐암, 골암, 전립선 암종, 췌장 암종, 피부암, 골암, 림프종, 고형 종양, 호지킨병, 또는 비호지킨 림프종에서 선택된다.
추가 구체예에서, 갑상선암은 갑상선 수질암이다.
다른 추가 구체예에서, 신장암은 신장 세포 암종이다.
다른 구체예에서, 간암은 간세포 암종이다.
다른 구체예에서, 뇌암은 별아교세포 종양이다.
추가 구체예에서, 별아교세포 종양은 교모세포종, 거대 세포 아교모세포종 및 신경교육종에서 선택된다.
또 다른 추가의 구체예에서, 교모세포종은 희소돌기아교세포 성분을 소유한다.
한 구체예에서, 폐암은 비소세포 폐암이다.
다른 구체예에서, 전립선 암종은 거세 저항성 전립선암이다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 개시된 바와 같은 화합물 1의 최소한 한 가지 고체 형태의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, cMET 또는 RET 과다발현에 기인한 통제되지 않는, 비정상적인 및/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 개시된 바와 같은 제약학적 조성물의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, cMET 또는 RET 과다발현에 기인한 통제되지 않는, 비정상적인 및/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
제약학적 조성물 및 치료 방법
본 발명의 다른 양상은 본원에서 이들 양상 및/또는 구체예 중에서 어느 것에서 설명된 바와 같은 화합물 1의 최소한 한 가지 결정성 고체 형태, 또는 이들의 조합, 그리고 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다. 화합물 1의 제약학적 조성물은 가령, 통상적으로 배정된 PCT 특허 공개 번호 WO 2005/030140, WO 2012/009722 및 WO 2012/109510에서 개시되었는데, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
제약학적 조성물 내에서 결정성 화합물 1 고체 형태 또는 이들의 조합의 양은 치료 효과량일 수 있다. 화합물 1의 결정성 고체 형태는 제약학적 조성물 내에 개별적으로 또는 조합으로서 존재할 수 있다. 본원에서 개시된 바와 같은 결정성 고체 형태는 형태 1-27을 포함한다. 따라서, 본 발명의 다른 양상은 본원에서 이들 양상 및/또는 구체예 중에서 어느 것에서 설명된 바와 같은 화합물 1의 고체 형태, 또는 이들의 조합의 치료 효과량 중에서 최소한 한 가지, 그리고 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 또는 분산 제약학적 조성물에 관계한다.
본원에서 개시된 바와 같은 제약학적 조성물은 활성 결정성 화합물 1 고체 형태를 내포하는 임의의 제약학적 형태일 수 있다. 제약학적 조성물은 예로서, 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 주사가능, 국소, 또는 경피 조성물일 수 있다. 제약학적 조성물은 일반적으로, 중량으로 약 1 내지 약 99%의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태, 그리고 중량으로 99% 내지 1%의 적합한 제약학적 부형제를 내포한다. 한 가지 실례에서, 조성물은 중량으로 약 5% 및 약 75% 사이의 활성 화합물을 내포할 것이고, 나머지는 아래에 논의된 바와 같은 적합한 제약학적 부형제 또는 다른 어쥬번트이다.
임의의 특정 개체의 치료를 위해 필요한 실제량은 치료되는 질환 상태 및 이의 심각도; 이용되는 특정한 제약학적 조성물; 개체의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 본 발명에 따른 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태의 투여 방식; 투여 시간; 투여 루트; 및 배출 속도; 치료의 지속 기간; 이용되는 특정한 화합물과 조합으로 또는 동시에 이용되는 임의의 약물; 그리고 의학 분야에서 널리 알려진 다른 이런 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다. 이들 인자는 Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001에서 논의되는데, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다. 본 발명에 따른 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태 및 이들을 포함하는 제약학적 조성물은 암에 대해 치료되는 개체에게 일반적으로 투여되는 항암제 또는 다른 작용제와 조합으로 이용될 수 있다. 이들은 또한, 단일 제약학적 조성물 내에서 이런 작용제 중에서 한 가지 또는 그 이상과 공동조제될 수 있다.
제약학적 조성물의 유형에 따라, 제약학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에서 공지된 담체 중에서 한 가지 또는 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체의 선택은 이용되는 원하는 투여 방법에 부분적으로 의존한다. 본 발명의 제약학적 조성물, 다시 말하면, 본 발명의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태 중에서 한 가지의 경우에, 담체는 활성 화합물(들)의 특정 형태가 고체인지의 여부와 상관없이, 이것을 실제적으로 유지하도록 선택되어야 한다. 다시 말하면, 담체는 활성 화합물(들)의 형태를 실제적으로 변경하지 않아야 한다. 또한, 담체는 예로서, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 발생시키거나 또는 만약 그렇지 않으면, 제약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 활성 화합물(들)의 형태와 달리 양립하지 않지 않아야 한다.
충전제
앞서 지시된 바와 같이, 화합물 1을 내포하는 제약학적 조성물은 충전제를 포함한다. 충전제는 압축을 위한 실질적인 크기가 산출되도록 벌크를 조정하기 위해 첨가되는 비활성 성분이다. 충전제의 실례는 나트륨 전분 글리콜산염, 옥수수 전분, 활석, 수크로오스, 덱스트로스, 글루코오스, 락토오스, 자일리톨, 프룩토오스, 소르비톨, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 기타 등등, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 미정질 셀룰로오스 또한 충전제로서 이용될 수 있고, 그리고 정제화 분야에서 공지되고 이용되는 바와 같은 미정질 셀룰로오스의 임의의 적합한 형태일 수 있다. 바람직하게는, 락토오스 및 미정질 셀룰로오스의 혼합물이 충전제로서 이용된다. 한 구체예에서, 락토오스는 락토오스 60M으로서 판매되는 무수성 락토오스인데, 이것은 다수의 공급업체로부터 쉽게 상업적으로 가용하다. 한 구체예에서, 미정질 셀룰로오스는 아비셀 PH-102인데, 이것 역시 상업적으로 가용하다.
바람직하게는, 충전제(들)는 직접적으로 압축성 제제의 고체 기초에서 중량으로, 약 50 내지 약 70 퍼센트, 그리고 더욱 바람직하게는 약 57 내지 약 67 퍼센트의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 락토오스는 중량으로 약 18 내지 22 퍼센트의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 미정질 셀룰로오스는 중량으로 약 38 내지 40 퍼센트의 양으로 존재한다.
결합제
화합물 1을 내포하는 제약학적 조성물은 또한, 결합제를 포함한다. 결합제는 분말에 점성 특성을 부여하기 위해 분말에 첨가되는데, 이것은 압축된 정제가 이의 완전성을 유지하도록 허용한다. 결합제는 정제화 분야에서 가용한 임의의 제약학적으로 허용되는 결합제, 예를 들면, 아카시아, 알긴산, 카보머, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소첨가된 식물성 오일 (I형), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 액체 포도당, 마그네슘 알루미늄 규산염, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 전호화된 전분, 알긴산나트륨, 전분, 제인, 기타 등등, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
바람직한 결합제는 바람직하게는, 직접적으로 압축성 제제의 고체 기초에서 중량으로 약 2 내지 약 4 퍼센트의 양으로 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 한 구체예에서, 히드록시프로필 셀룰로오스는 상업적으로 가용한 클루셀 EXF이다.
붕괴제
화합물 1을 내포하는 제약학적 조성물은 또한, 붕괴제를 포함한다. 붕괴제는 투여 후 분해 또는 붕괴를 용이하게 하기 위해 첨가되는 물질 또는 물질의 혼합물이다. 붕괴제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 콜로이드성 이산화실리콘, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 규산염, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리아크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 전호화된 전분, 알긴산나트륨, 전분, 기타 등등, 또는 이들의 혼합물을 비롯하여, 정제화 분야에서 가용한 임의의 제약학적으로 허용되는 붕괴제일 수 있다.
바람직한 붕괴제는 직접적으로 압축성 제제의 고체 기초에서 중량으로 약 4 내지 약 8 퍼센트의 양으로 크로스카르멜로스 나트륨이다. 한 구체예에서, 크로스카르멜로스 나트륨은 상업적으로 가용한 Ac-Di-Sol이다.
활택제
화합물 1을 내포하는 제약학적 조성물은 또한, 활택제를 포함한다. 활택제는 제제의 압축성, 유동성 및 균질성에 기여하고, 그리고 앞서 진술된 바와 같은 결합제의 분리를 최소화시키고 이들의 방출 기전을 유의미하게 간섭하지 않는 임의의 제약학적으로 허용되는 활택제일 수 있다. 바람직하게는, 활택제는 제제의 유동을 향상시키도록 선별된다. 이산화실리콘, 특히 콜로이드성 이산화실리콘이 활택제로서 선호된다.
활택제는 직접적으로 압축성 제제의 고체 기초에서 중량으로 약 0.2 내지 약 0.6 퍼센트의 양으로 이용된다. 더욱 구체적으로, 이산화실리콘, 특히 콜로이드성 이산화실리콘은 직접적으로 압축성 제제의 고체 기초에서 중량으로 약 0.2 내지 약 0.6 퍼센트의 양으로 이용된다.
윤활제
화합물 1을 내포하는 제약학적 조성물은 또한, 윤활제를 포함한다. 윤활제는 염료 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 예방하는데 이용된다. 윤활제는 제제의 균질성에 기여함으로써 분말의 분리를 실제적으로 예방하고, 그리고 우수한 유동성을 전시하는 임의의 제약학적으로 허용되는 윤활제일 수 있다. 바람직하게는, 윤활제는 정제의 압축 및 다이 공동으로부터 정제의 박출을 용이하게 하는 기능을 한다. 이런 윤활제는 친수성 또는 소수성일 수 있고, 그리고 실례는 스테아르산마그네슘, Lubritab®, 스테아르산, 활석, 그리고 허용되는 또는 필적하는 성질을 전시하는 당해 분야에서 공지된 또는 장래에 개발될 다른 윤활제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제의 실례는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소첨가된 피마자유, 수소첨가된 식물성 오일, 백색 광물 오일, 스테아르산마그네슘, 광물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 황산염, 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연, 기타 등등, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
윤활제는 호퍼 내에 및 다이 내로 분말의 유동을 보조하도록 선별되어야 한다. 스테아르산마그네슘은 제제의 다른 바람직한 부형제와 조합으로 탁월한 성질을 전시한다. 스테아르산마그네슘은 압축 동안 다이 벽 및 정제 제제 사이에 마찰을 감소시키는데 기여할 뿐만 아니라 화합물 1 정제의 쉬운 박출에도 기여한다. 이것은 또한, 펀치 및 다이에 부착에 저항한다.
바람직하게는, 윤활제는 직접적으로 압축성 제제의 고체 기초에서 중량으로 약 0.5 내지 약 1.0 퍼센트의 양으로 이용되는 스테아르산마그네슘 (비-소)이다.
필름 코팅
화합물 1을 내포하는 제약학적 조성물은 또한, 임의선택적 필름 코팅을 포함한다. 필름 코트 농도는 직접적으로 압축성 제제의 고체 기초에서 중량으로 약 1 내지 약 10 퍼센트일 수 있다. 필름 코팅 현탁액은 하기의 성분의 조합을 포함할 수 있다: 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르나우바 왁스, 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염, 세틸 알코올, 가루 설탕, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 액체 포도당, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로오스, 미정질 왁스, 오파드라이 및 오파드라이 II, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 셸락, 수크로오스, 활석, 이산화티타늄, 그리고 제인.
다른 어쥬번트
제약학적 제제 분야에서 공지된 다른 제약학적으로 허용되는 어쥬번트가 또한, 본 발명의 제약학적 조성물에서 이용될 수 있다. 이들은 보존제, 적심제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제, 유화제 및 분산제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 담보될 수 있다. 등장성 작용제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 원하는 경우에, 본 발명의 제약학적 조성물은 또한, 소량의 보조 물질, 예를 들면, 적심제 또는 유화제, pH 완충제, 그리고 항산화제, 예를 들면, 예로서, 구연산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레산염 및 부틸화된 히드록시톨루엔을 내포할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 제약학적 제제 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)를 참조한다. 고체 약형에서, 형태 1-27 중에서 한 가지, 또는 이들의 조합은 최소한 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 실례에 관해 말하자면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 실례에 관해 말하자면, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아 검, (c) 습윤제, 실례에 관해 말하자면, 글리세롤, (d) 붕해제, 실례에 관해 말하자면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합체 규산염 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 실례에 관해 말하자면, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 실례에 관해 말하자면, 사차 암모늄 화합물, (g) 적심제, 실례에 관해 말하자면, 세틸 알코올, 그리고 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아르산마그네슘 등, (h) 흡착제, 실례에 관해 말하자면, 카올린 및 벤토나이트, 그리고 (i) 윤활제, 실례에 관해 말하자면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 황산염, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 이들 약형은 또한, 완충제를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 제약학적 약형은 고체 분산체일 수 있다. 용어 "고체 분산체"는 최소한 2가지 성분을 포함하는 고체 상태에서 시스템을 지칭하고, 여기서 한 가지 성분이 다른 성분 또는 성분들 전역에서 분산된다. 가령, 고체 분산체는 무정형 고체 분산체일 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "무정형 고체 분산체"는 무정형 약물 물질 (화합물 1) 및 안정화 중합체를 포함하는 안정된 고체 분산체를 지칭한다. "무정형 약물 물질"은 무정형 고체 분산체가 실제적으로 무정형 고체 형태에서 약물 물질을 내포하는 것으로 의미된다 - 다시 말하면, 분산체 내에 약물 물질의 최소한 80%가 무정형 형태이다. 더욱 바람직하게는, 분산체 내에 약물 물질의 최소한 90%, 그리고 가장 바람직하게는 최소한 95%가 무정형 형태이다. 용어 "안정화 중합체"는 고체 분산체에서 무정형 약물 물질을 안정시키는데 이용되는, 숙련된 전문가에게 공지된 임의의 중합체, 예를 들면, 예로서, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)에서 설명된 것들을 의미한다.
이런 고체 분산체를 만들기 위한 제법 역시 숙련된 전문가에게 가용하고, 그리고 예로서, 분무 건조, 용융 압출, 동결 건조, 회전 증발, 드럼 건조, 또는 다른 용매 제거 과정을 포함한다. 분무 건조 과정에서, 무정형 분산체는 약물 물질 및 안정화 중합체를 적합한 용매에서 분산시키거나 또는 용해시켜 공급 용액을 형성하고, 공급 용액을 분무기를 통해 건조 챔버 내로 펌핑하고, 그리고 용매를 제거하여 무정형 고체 분산체 분말을 건조 챔버에서 형성함으로써 형성된다. 건조 챔버는 입자를 건조시키기 위해 뜨거운 가스, 예를 들면, 강제된 공기, 질소, 질소-농축된 공기, 또는 아르곤을 이용한다. 공급 용액은 당해 분야에서 널리 공지된 전통적인 수단, 예를 들면, 2-유체 초음파처리 노즐 및 2-유체 비-초음파처리 노즐에 의해 미립화될 수 있다.
전술된 바와 같은 고체 약형은 당해 분야에서 널리 공지된 코팅 및 껍질, 예를 들면, 장 코팅 등으로 제조될 수 있다. 이들은 진정화 작용제를 내포할 수 있고, 그리고 또한, 그들이 장관의 일정한 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연된 방식으로 방출하도록 하는 그런 조성물일 수 있다. 이용될 수 있는 임베디드 조성물의 실례는 중합성 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절하면, 전술한 부형제 중에서 한 가지 또는 그 이상으로 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 더하여, 현탁제, 실례에 관해 말하자면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 내포할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 예로서, 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태를 예로서, 일상적인 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 그리고 이런 이유로, 적합한 체강 내에 있는 동안 용융되고 활성 성분을 그 안에 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜, 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 제약학적 조성물의 경우에 고체 약형이 선호된다. 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 비롯한, 경구 투여를 위한 고체 약형이 특히 바람직하다. 이런 고체 약형에서, 활성 화합물(들)은 최소한 하나의 비활성, 제약학적으로 허용되는 부형제 (제약학적으로 허용되는 담체로서 또한 알려져 있음)와 혼합된다. 순수한 형태에서 또는 온당한 제약학적 조성물에서 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태의 투여는 용인된 투여 방식, 또는 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제 중에서 어느 것을 통해 실행될 수 있다. 따라서, 투여는 예로서, 고체, 반고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 약형, 예를 들면, 예로서, 정제, 좌약, 알약, 연성 탄력성 및 경성 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 및 에어로졸, 기타 등등의 형태에서, 바람직하게는 정확한 용량의 단순한 투여에 적합한 단위 약형에서, 경구, 코, 비경구 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 수조내, 또는 직장 투여일 수 있다. 한 가지 바람직한 투여 루트는 치료되는 질환 상태의 심각도의 정도에 따라서 조정될 수 있는 편의한 투약 섭생을 이용한 경구 투여이다. 가령, 투약 섭생은 경구 투여용 캡슐 또는 정제로서 일 수 있다.
당업자는 본원에서 설명된 염 형태 중에서 한 가지로서 화합물 1의 더욱 큰 양이 일정한 양의 화합물 1을 제공하기 위해 존재한다는 것을 인식할 것이다. 가령, 화합물 1의 분자량은 501.51이고, 그리고 화합물 1, 피루브산염의 분자량은 589.56이다. 따라서, 117.56 mg의 화합물 1, 피루브산염이 100 mg의 화합물 1을 제공하기 위해 필요하다. 117.56 mg의 화합물 1, 피루브산염을 내포하는 정제의 "유리 염기 등가물" (fbe)은 100 mg 화합물 1이다. 비례적으로 더욱 적은 또는 더욱 많은 양의 화합물 1 L-말산염이 더욱 적은 또는 더욱 많은 화합물 1을 내포하는 정제 조성물을 위해 필요하다.
다른 양상에서, 본 발명은 100 ppm보다 적은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올을 내포하는, 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 구조는
Figure pct00002
이다. 인간 투여용으로 만들어진 제약학적 조성물에서 분해 산물, 오염체, 또는 부산물, 예를 들면, 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 농도를 최소화하는 것이 바람직하다. 한 구체예에서, 90 ppm 보다 적은, 80 ppm 보다 적은, 70 ppm 보다 적은, 60 ppm 보다 적은, 50 ppm 보다 적은, 40 ppm 보다 적은, 30 ppm 보다 적은, 20 ppm 보다 적은, 10 ppm 보다 적은, 5 ppm 보다 적은, 또는 2.5 ppm보다 적은 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올을 내포하는, 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 구조는
Figure pct00003
이다.
다른 양상에서, 1 내지 100 ppm, 1 내지 80 ppm, 1 내지 60 ppm, 1 내지 40 ppm, 1 내지 20 ppm, 1 내지 10 ppm, 1 내지 5 ppm, 또는 1 내지 2.5 ppm의 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올을 내포하는, 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 구조는
Figure pct00004
이다.
다른 양상에서, 0.1 내지 100 ppm, 0.1 내지 80 ppm, 0.1 내지 60 ppm, 0.1 내지 40 ppm, 0.1 내지 20 ppm, 0.1 내지 10 ppm, 0.1 내지 5 ppm, 0.1 내지 2.5 ppm, 또는 0.1 내지 1 ppm의 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올을 내포하는, 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물. 6,7-디메톡시-퀴놀린-4-올의 구조는
Figure pct00005
이다.
캡슐 제제
한 구체예에서, 투약 섭생은 경구 투여를 위한 캡슐 제제로서 이다.
한 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 5-60 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 30-80 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 충전제;
중량으로 1-15 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 붕괴제;
중량으로 0.1 내지 1.0 퍼센트의 활택제; 및
중량으로 0.1 내지 4.0 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 5-60 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 30-80 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 충전제;
중량으로 2-12 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 붕괴제;
중량으로 0.1 내지 0.6 퍼센트의 활택제; 및
중량으로 0.1 내지 3.0 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 5-15 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 70-80 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 충전제;
중량으로 8-12 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 붕괴제;
중량으로 0.1 내지 0.4 퍼센트의 활택제; 및
중량으로 0.1 내지 2.0 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 5-15 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 70-80 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 충전제;
중량으로 9-11 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 붕괴제;
중량으로 0.2 내지 0.4 퍼센트의 활택제; 및
중량으로 0.5 내지 1.5 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 40-60 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 30-50 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 충전제;
중량으로 2-12 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 붕괴제;
중량으로 0.1 내지 0.6 퍼센트의 활택제; 및
중량으로 0.1 내지 3.0 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 45-55 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 35-40 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 충전제;
중량으로 8-12 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 붕괴제;
중량으로 0.2 내지 0.5 퍼센트의 활택제; 및
중량으로 0.5 내지 2.5 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 5-60 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 30-80 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 2-7 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨;
중량으로 2-7 퍼센트의 나트륨 전분 글리콜산염;
중량으로 0.1 내지 1.0 퍼센트의 훈증된 실리카; 및
중량으로 0.1 내지 4.0 퍼센트의 스테아르산.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 5-60 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 30-80 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 3-6 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨;
중량으로 3-6 퍼센트의 나트륨 전분 글리콜산염;
중량으로 0.1 내지 0.6 퍼센트의 훈증된 실리카; 및
중량으로 0.1 내지 3.0 퍼센트의 스테아르산.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 5-15 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 70-80 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 4-6 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨;
중량으로 4-6 퍼센트의 나트륨 전분 글리콜산염;
중량으로 0.1 내지 0.4 퍼센트의 훈증된 실리카; 및
중량으로 0.1 내지 2.0 퍼센트의 스테아르산.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 5-15 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 70-80 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 4.5-5.5 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨;
중량으로 4.5-5.5 퍼센트의 나트륨 전분 글리콜산염;
중량으로 0.2 내지 0.4 퍼센트의 훈증된 실리카; 및
중량으로 0.5 내지 1.5 퍼센트의 스테아르산.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 40-60 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 30-50 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 2-7 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨;
중량으로 2-7 퍼센트의 나트륨 전분 글리콜산염;
중량으로 0.1 내지 0.6 퍼센트의 훈증된 실리카; 및
중량으로 0.1 내지 3.0 퍼센트의 스테아르산.
다른 구체예에서, 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 45-55 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 35-40 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 3-6 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨;
중량으로 3-6 퍼센트의 나트륨 전분 글리콜산염;
중량으로 0.2 내지 0.5 퍼센트의 훈증된 실리카; 및
중량으로 0.5 내지 2.5 퍼센트의 스테아르산.
한 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 5 내지 약 200 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 105 내지 200 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 20 내지 100 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 20 내지 60 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 캡슐 조성물은 20, 25, 40, 50, 60, 75, 80, 또는 100 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 20 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 40 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 60 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 캡슐 조성물은 80 mg의 화합물 1을 내포한다.
다른 양상에서, 본 발명은 표 30에 따른 제약학적 캡슐 조성물을 제공한다.
표 30:
성분 mg/단위 용량
화합물 1 (형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상으로서 (유리 염기에 기초됨)) 25
규화된 미정질 셀룰로오스 196.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.5
나트륨 전분 글리콜산염 12.5
훈증된 실리카 0.75
스테아르산 2.5
전체 충전 중량 250
다른 양상에서, 본 발명은 표 31에 따른 제약학적 캡슐 조성물을 제공한다.
표 31:
성분 mg/단위 용량
화합물 1 (형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상으로서 (유리 염기에 기초됨)) 100
규화된 미정질 셀룰로오스 75.40
크로스카르멜로스 나트륨 10.00
나트륨 전분 글리콜산염 10.00
훈증된 실리카 0.6
스테아르산 4.0
전체 충전 중량 200
캡슐 제제는 제제의 성분을 조합하고 혼합하고, 그리고 2-조각 경성 젤라틴 캡슐을 충전함으로써, 당업자에게 가용한 방법에 따라서 제조될 수 있다. 캡슐 껍질 성분은 젤라틴 및 임의선택적으로 착색제를 포함한다.
정제 제제
한 구체예에서, 투약 섭생은 경구 투여를 위한 정제 제제로서 이다.
한 구체예에서, 정제 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 25-40 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 45-75 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 희석제;
중량으로 1-5 퍼센트의 결합제;
중량으로 2-10 퍼센트의 붕괴제; 및
중량으로 0.05-1.0 퍼센트의 활택제;
및 중량으로 0.5-1 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 정제 조성물은 하기를 포함한다:
중량으로 28-38 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 48-68 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 희석제;
중량으로 1.5-4.5 퍼센트의 결합제;
중량으로 3-9 퍼센트의 붕괴제; 및
중량으로 0.1-0.8 퍼센트의 활택제;
및 중량으로 0.5-1 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 정제 조성물은 하기를 포함한다:
중량으로 28-38 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 48-68 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 희석제;
중량으로 1.5-4.5 퍼센트의 결합제;
중량으로 3-9 퍼센트의 붕괴제; 및
중량으로 0.1-0.8 퍼센트의 활택제;
및 중량으로 0.5-1 퍼센트의 윤활제.
다른 구체예에서, 정제 조성물은 하기를 포함한다:
중량으로 30-32 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 50-70 퍼센트의 한 가지 또는 그 이상의 희석제;
중량으로 2-4 퍼센트의 결합제;
중량으로 4-8 퍼센트의 붕괴제; 및
중량으로 0.2-0.6 퍼센트의 활택제;
및 중량으로 0.5-1 퍼센트의 윤활제; 여기서 상기 조성물은 코팅된다.
다른 구체예에서, 정제 제제는 하기를 포함한다:
중량으로 25-40 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 35-45 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 15 내지 25 퍼센트의 락토오스 무수물;
중량으로 1-5 퍼센트의 히드록시프로필 셀룰로오스;
중량으로 2-10 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨;
중량으로 0.05-1.0 퍼센트의 콜로이드성 이산화실리콘; 및
중량으로 0.5-1 퍼센트의 마그네슘 스테아르산염.
다른 구체예에서, 정제 조성물은 하기를 포함한다
중량으로 28-38 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 36-42 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 18 내지 22 퍼센트의 락토오스 무수물;
중량으로 1.5-4.5 퍼센트의 히드록시프로필 셀룰로오스;
중량으로 3-9 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
중량으로 0.1-0.8 퍼센트의 콜로이드성 이산화실리콘; 및
중량으로 0.5-1 퍼센트의 스테아르산마그네슘.
다른 구체예에서, 정제 조성물은 하기를 포함한다
중량으로 28-38 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 37-39 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 18 내지 20 퍼센트의 락토오스 무수물;
중량으로 1.5-4.5 퍼센트의 히드록시프로필 셀룰로오스;
중량으로 3-9 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
중량으로 0.1-0.8 퍼센트의 콜로이드성 이산화실리콘; 및
중량으로 0.5-1 퍼센트의 스테아르산마그네슘.
다른 구체예에서, 정제 조성물은 하기를 포함한다:
중량으로 30-32 퍼센트의 본원에서 개시된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1;
중량으로 38-39 퍼센트의 미정질 셀룰로오스;
중량으로 19 내지 20 퍼센트의 락토오스 무수물;
중량으로 2-4 퍼센트의 히드록시프로필 셀룰로오스;
중량으로 4-8 퍼센트의 크로스카르멜로스 나트륨; 및
중량으로 0.2-0.6 퍼센트의 콜로이드성 이산화실리콘; 및
중량으로 0.5-1 퍼센트의 스테아르산마그네슘.
이런 저런 구체예의 정제 제제는 코팅될 수 있다. 많은 코팅이 당업자에게 알려져 있다. 코팅의 실례는 오파드라이 옐로우인데, 이것은 하이프로멜로스, 이산화티타늄, 트리아세틴 및 황색 산화철을 내포한다.
한 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 5 내지 약 200 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 105 내지 200 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 20 내지 100 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 20 내지 60 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 정제 조성물은 20, 25, 40, 50, 60, 75, 80, 또는 100 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 20 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 40 mg의 화합물 1을 내포한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 정제 조성물은 60 mg의 화합물 1을 내포한다.
다른 구체예에서, 하루 1 회 정제는 하기를 포함한다:
Figure pct00006
다른 구체예에서, 하루 1 회 정제 제제는 하기를 포함한다:
Figure pct00007
다른 구체예에서, 하루 1 회 정제 또는 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
Figure pct00008
다른 구체예에서, 하루 1 회 정제 또는 캡슐 제제는 하기를 포함한다:
Figure pct00009
본 발명은 본원에서 개시된 염 중에서 한 가지로서 화합물 1을 포함하는 정제 제약학적 제제를 만들기 위한 제법에 또한 관계한다.
한 구체예에서, 정제 제제를 만들기 위한 제법은 화합물 1을 제약학적 부형제 중에서 한 가지 또는 그 이상과 혼합하는 것을 포함한다. 혼합물은 이후, 결합제 용액을 형성하기 위해, 결합제를 내포하는 수성 용액에서 흡수된다. 결합제 용액은 당해 분야에서 공지된 제립화 기술을 이용하여 제립화된다. 가령, 제립화 방법은 습성 고전단 제립기를 이용한 습성 고전단 제립화를 포함할 수 있다. 결과의 습성 과립은 이후, 선별검사되고 유동층 건조 또는 기타 유사한 것을 이용하여 건조된다. 건조된 과립은 이후, 제분된다. 결과의 건성 제분된 과립은 이후, 활택제 및 붕괴제와 혼합되어 과립외 블렌드가 형성된다. 이후, 윤활제가 과립외 블렌드 내로 혼합되어 최종 블렌드가 형성된다. 최종 블렌드는 차후에, 압축되어 압축된 정제가 형성되고, 이것은 필름 코팅될 수 있다.
더욱 구체적으로, 정제 제제를 만들기 위한 제법은 부형제와 혼합하기에 앞서 필요에 따라, 화합물 1의 덩어리를 제거하는 것을 포함한다. 덩어리 제거는 화합물 1이 조제 과정 동안 다른 부형제와 균질하게 혼합하도록 담보한다. 덩어리 제거된 화합물 1은 이후, 미정질 셀룰로오스, 예를 들면, 아비셀 PH102, 락토오스 (무수성, 60M) 및 크로스카르멜로스 나트륨과 혼합된다. 이러한 혼합물은 이후, 물에서 EXF 등급 히드록시프로필 셀룰로오스와 조합되어 결합제 용액이 형성되고, 이것은 이후, 습성 고전단 제립화된다. 결과의 습성 과립은 습성 선별검사되고, 그리고 이후, 당업자에게 가용한 방법에 따라서 유동층 건조된다. 결과의 건조된 과립은 제분되고, 그리고 콜로이드성 이산화실리콘 및 크로스카르멜로스 나트륨과 조합된다. 스테아르산마그네슘이 혼합물에 첨가된다. 이러한 최종 블렌드는 이후, 정제 압축에 대해 준비된다. 결과의 코팅되지 않은 코어 정제는 차후에, 필름 코팅된다. 필름 코팅은 오파드라이 옐로우를 포함하는데, 이것은 하이프로멜로스, 이산화티타늄, 트리아세틴 및 황색 산화철을 내포한다.
더욱 구체적으로, 조제 과정은 하기를 포함한다:
a) 제분되지 않은 화합물 1의 덩어리 제거;
b) 덩어리 제거된 화합물 1을 아비셀 PH102, 락토오스 무수물 60M 및 크로스카르멜로스 나트륨과 예혼합하여 결합제 용액 형성;
c) 습성 과립을 생산하기 위한 결합제 용액의 습성 고전단 제립화;
d) 습성 선별검사된 과립을 생산하기 위한 습성 과립의 습성 선별검사;
e) 건조된 과립을 생산하기 위한 습성 선별검사된 과립의 유동층 건조;
f) 건조된 제분된 과립을 생산하기 위한 건조된 과립의 건조 제분;
g) 건조된 제분된 과립을 콜로이드성 실리콘 및 크로스카르멜로스와 혼합하여 과립외 블렌드 생산;
h) 최종 블렌드를 생산하기 위한 과립외 블렌드 및 스테아르산마그네슘의 윤활제 혼합;
i) 코팅되지 않은 코어 정제를 형성하기 위한 최종 블렌드의 정제 압축; 및
j) 코팅되지 않은 코어 정제의 필름 코팅.
치료 방법
본 발명의 다른 양상은 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 이들 양상 및/또는 구체예 중에서 어느 것에서 설명된 바와 같은 화합물 1의 고체 형태 중에서 최소한 한 가지, 또는 이들의 조합을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법은 가령, 통상적으로 배정된 PCT 특허 공개 번호 WO 2005/030140, WO 2011/017639, WO 2012/044572, WO 2012/044577, WO 2012/151326, WO 2013/043840, WO 2013/070890, WO 2013/070903 및 WO2013/066296, 그리고 US 특허 출원 공개 번호 US 2012/0070368 및 US 2012/0252840에서 개시되었고, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 투여되는 화합물 1 고체 형태 또는 이들의 조합의 양은 치료 효과량일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 RTK 과다발현, 특히 cMET 또는 RET 과다발현과 연관된 통제되지 않는, 비정상적인 및/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 이들 양상 및/또는 구체예 중에서 어느 것에서 설명된 바와 같은 화합물 1의 최소한 한 가지 고체 형태, 또는 이들의 조합, 예를 들면, 상기 논의된 것의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 상기 논의된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 구체예 중에서 어느 것에 따른 고체 화합물 1의 용도에 관계한다. 용해될 때, 본 발명에 따른 고체 또는 무정형 형태는 자신의 고체 상태 구조를 상실하고, 그리고 이런 이유로, 예로서 화합물 1의 용액으로서 지칭된다. 본원에서 개시된 최소한 한 가지 고체 형태는 본 발명에 따른 최소한 한 가지 고체 형태가 용해되고 및/또는 현탁되는 최소한 한 가지 액체 제제를 제조하는데 이용될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하는 제약학적 약형, 또는 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이러한 양상의 한 구체예에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화합물 1을 하나 또는 그 이상의 형태 1-27로서 본원에서 설명된 제약학적 용량으로 포함하는 제약학적 약형을 이런 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 약형은 공복에서 하루 1 회 정제 또는 캡슐로서 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상, 또는 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하는 제약학적 조성물은 정제로서 투여된다. 다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상, 또는 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하는 제약학적 조성물은 캡슐로서 투여된다.
앞서 제공된 임의의 정제 또는 캡슐 제제는 원하는 화합물 1의 용량에 따라서 조정될 수 있다. 따라서, 각각의 제제 성분의 양은 이전 단락에서 제공된 바와 같은 다양한 양의 화합물 1을 내포하는 표 제제를 제공하도록 비례적으로 조정될 수 있다. 다른 구체예에서, 제제는 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20, 40, 60, 또는 80 mg 유리 염기 등가물을 내포할 수 있다.
이러한 방법에서, 본원에서 설명된 바와 같은 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상으로서 화합물 1의 원하는 용량은 필요에 따라 정제 또는 캡슐의 조합을 이용하여 달성될 수 있다. 가령, 20 mg의 목표 용량을 달성하기 위해, 1개의 20 mg 유리 염기 등가물 정제 또는 캡슐의 투여를 필요로 할 것이다. 100 mg 유리 염기 등가물의 목표 용량을 달성하기 위해, 1개의 80 mg 유리 염기 등가물 정제 또는 캡슐 및 1개의 20 mg 유리 염기 등가물 정제 또는 캡슐의 투여를 필요로 할 것이다. 80 mg 유리 염기 등가물의 목표 용량을 달성하기 위해, 1개의 80 mg 유리 염기 등가물 정제 또는 캡슐의 투여를 필요로 할 것이다. 60 mg 유리 염기 등가물의 목표 용량을 달성하기 위해, 3개의 20 mg 유리 염기 등가물 정제 또는 캡슐의 투여를 필요로 할 것이다.
이러한 방법의 다른 구체예에서, 화합물 1의 60 mg 유리 염기 등가물이 치료가 필요한 암을 앓는 환자에게 하루 1회 투여된다. 화합물 1의 60 mg 유리 염기 등가물의 1회 용량을 달성하기 위해, 환자는 3개의 20 mg 유리 염기 등가물 정제가 투여된다. 이들 3개의 20 mg 유리 염기 등가물 정제는 동일한 시점에서 또는 순차적으로 섭취될 수 있다. 추가 구체예에서, 화합물 1은 투여 전 대략 2 시간 및 투여 후 대략 1 시간 동안 공복에서 (다시 말하면, 식사 없이) 경구 투여된다. 화합물 1은 바람직하게는, 한 잔의 물 (대략 8 온스/240mL)과 함께 투여된다.
이러한 방법의 다른 구체예에서, 화합물 1의 40 mg 유리 염기 등가물이 치료가 필요한 암을 앓는 환자에게 하루 1회 투여된다. 화합물 1의 40 mg 유리 염기 등가물의 1회 용량을 달성하기 위해, 환자는 2개의 20 유리 염기 등가물 mg 정제가 투여된다. 이들 2개의 20 mg 유리 염기 등가물 정제는 동일한 시점에서 또는 순차적으로 섭취될 수 있다. 추가 구체예에서, 본원에서 개시된 결정성 고체 형태 중에서 한 가지로서 화합물 1 (다시 말하면, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상)은 투여 전 대략 2 시간 및 투여 후 대략 1 시간 동안 공복에서 (다시 말하면, 식사 없이) 경구 투여된다. 화합물 1은 바람직하게는, 한 잔의 물 (대략 8 온스/240mL)과 함께 투여된다.
이러한 방법의 다른 구체예에서, 화합물 1의 20 mg 유리 염기 등가물이 치료가 필요한 암을 앓는 환자에게 하루 1회 투여된다. 화합물 1의 20 mg 유리 염기 등가물의 1회 용량을 달성하기 위해, 환자는 1개의 20 mg 유리 염기 등가물 정제가 투여된다. 추가 구체예에서, 화합물 1은 투여 전 대략 2 시간 및 투여 후 대략 1 시간 동안 공복에서 (다시 말하면, 식사 없이) 경구 투여된다. 화합물 1은 바람직하게는, 한 잔의 물 (대략 8 온스/240mL)과 함께 투여된다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 하루 1 회 정제 또는 캡슐로서 경구 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 하루 1 회, 하기의 표에서 제공된 바와 같은 캡슐로서 경구 투여하는 것을 포함한다:
다른 구체예에서, 상기 방법은 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 하루 1 회, 하기의 표에서 제공된 바와 같은 정제로서 경구 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00010
다른 구체예에서, 상기 방법은 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 하루 1 회, 하기의 표에서 제공된 바와 같은 정제로서 경구 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00011
다른 구체예에서, 상기 방법은 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 하루 1 회, 하기의 표에서 제공된 바와 같은 정제로서 경구 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00012
다른 구체예에서, 상기 방법은 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상을 하루 1 회, 하기의 표에서 제공된 바와 같은 정제로서 경구 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00013
"암"은 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 세포-증식성 질환 상태를 지칭한다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지유래 암종 (편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 치조 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 이네소텔리오마; 위장관: 식도 (편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기로: 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양, 지방종); 간: 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 아교모세포종, 희돌기교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (경부 암종, 전종양 경부 형성장애), 난소 (난소 암종 [장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류된 암종], 과립난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 (배아형 횡문근육종], 난관 튜브 (암종); 혈액학적: 혈액 (골수성 백혈병 [급성과 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 따라서, 본원에서 제시된 바와 같이, 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 질환 중에서 한 가지를 겪는 세포를 포함한다.
한 구체예에서, 치료되는 암은 위암, 식도 암종, 신장암, 간암, 방광암, 난소 암종, 경부 암종, 대장암, 소장암, 뇌암 (교모세포종, 거대 세포 아교모세포종, 신경교육종, 그리고 희소돌기아교세포 성분을 동반한 교모세포종을 비롯한 별아교세포 종양 포함), 폐암 (비소세포 폐암 포함), 골암, 전립선 암종, 췌장 암종, 피부암, 골암, 림프종, 고형 종양, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 또는 갑상선암 (갑상선 수질암 포함)에서 선택된다. 더욱 구체적으로, 암은 췌장암, 간세포 암종 (HCC), 신장 세포 암종, 거세 저항성 전립선암 (CRPC), 위 또는 위식도 접합부 암, 흑색종, 소세포 폐암 (SCLC), 난소암, 원발성 복막 또는 난관 암종, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 에스트로겐 수용체/프로게스테론 수용체/HER2-음성 (삼중 음성) 유방암, 염증성 (수용체 상태와 상관없이) 유방암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 갑상선 수질암이다.
본 발명의 다른 양상은 별아교세포 종양 (이것은 교모세포종, 거대 세포 아교모세포종, 신경교육종, 그리고 희소돌기아교세포 성분을 동반한 교모세포종 포함)을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 갑상선암 (갑상선 수질암 포함)을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 간세포 암종을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 신장 세포 암종을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 투여되는 양은 치료 효과량일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 유방암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 난소암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 방광암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 통제되지 않는, 비정상적인 및/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관계한다. 상기 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 암은 갑상선암이다.
더욱 구체적으로, 갑상선암은 갑상선 수질암이다.
한 구체예에서, 암은 간암이다.
더욱 구체적으로, 간암은 간세포 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 또는 혈관종이다.
한 구체예에서, 암은 위장관암이다.
더욱 구체적으로, 위장관암은 식도의 암 (이것은 편평상피 세포 암종, 선암종, 또는 평활근육종이다); 위의 암 (이것은 암종, 또는 림프종이다); 췌장의 암 (이것은 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 또는 비포마이다); 소장의 암 (이것은 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종이다); 또는 대장의 암 (이것은 선암종, 관샘종, 융모 샘종, 과오종, 또는 평활근종이다)이다.
한 구체예에서, 암은 췌장의 암이다.
더욱 구체적으로, 췌장의 암은 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 또는 비포마이다.
다른 구체예에서, 암은 방광암이다. 추가 구체예에서, 방광암은 편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 또는 선암종이다.
한 구체예에서, 암은 골암이다.
더욱 구체적으로, 골암은 골육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 세망 세포 육종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골성 외골증, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 또는 유골 골종이다.
한 구체예에서, 암은 혈액암이다.
더욱 구체적으로, 혈액암은 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 또는 골수형성이상 증후군이다.
한 구체예에서, 암은 피부암이다.
더욱 구체적으로, 피부암은 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 또는 카포시 육종이다.
한 구체예에서, 암은 신장암이다.
더욱 구체적으로, 신장암은 신장 종양이다.
한 구체예에서, 암은 유방암이다.
더욱 구체적으로, 유방암은 유방 종양이다.
한 구체예에서, 암은 결장암이다.
더욱 구체적으로, 결장암은 결장암 종양이다.
한 구체예에서, 암은 난관암이다.
더욱 구체적으로, 난관암은 난관 암종이다.
한 구체예에서, 암은 난소암이다.
더욱 구체적으로, 난소암은 난소 암종 [장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류된 암종], 과립난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 또는 흑색종이다.
다른 구체예에서, 암은 전립선암이다.
더욱 구체적으로, 전립선암은 선암종 또는 육종이다.
다른 구체예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 (CRPC)이다.
다른 구체예에서, 암은 폐암이다.
더욱 구체적으로, 폐암은 기관지유래 암종 (편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 치조 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 또는 이네소텔리오마이다.
본 발명의 다른 양상은 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 임의선택적으로 다른 작용제와 조합으로, 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 치료 효과량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 치료 방법은 본원에서 설명된 바와 같이 제약학적으로 조제된, 본원에서 설명된 형태 중에서 최소한 한 가지에서 화합물 1의 정제 제제를 투여함으로써 실시될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 염으로서 상기 화합물의 약형의 항종양 효과는 숙련된 전문가에게 가용한 혈청학적 및/또는 방사선투과 방법을 이용하여 계측된다. 혈청학적 방법의 경우에, 암 생물마커의 상대적 농도가 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 투여 전후에 계측된다. 양성 반응은 치료 전 농도와 비교하여 치료 후 생물마커의 혈청학적 농도가 더욱 낮다는 것을 의미한다.
완전한 혈청학적 반응: 최소한 4 주 이격된 2회 연속 계측 동안 계측된 0.2 ng/mL보다 적은 마커 수준.
혈청학적 부분적인 반응 (PR): 최소한 2 주 이격된 2회 연속 계측 동안, 예비 연구 수준에 참조된 마커 값의 50%보다 크거나 또는 이와 동등한 감소.
안정된 질환: 반응 (CR 또는 PR) 또는 혈청학적 진행에 대한 기준에 부합하지 않는 환자.
혈청학적 진행 (PD): 혈청학적 진행은 요법을 시작한 이후로 가장 낮게 기록된 마커 수준을 참조로서 고려할 때, 마커 수준이 최저점의 50%보다 많은 증가를 나타낼 때 관찰된다. 2회 연속 증가는 최소한 2 주 이격되어 획득된 각 계측에서 문서화되어야 한다. 때때로, 중간 변동 값이 있을 수도 있다. 암 임상 시험 워킹 그룹의 권고에 따라서, 중간 값이 이전 최저점보다 낮지 않으면, 이것은 평가 기간을 재개하지 않을 것이다. 이들 혈청학적 반응 수준은 문제가 되는 생물마커에 근거하여, 필요에 따라 변경될 수 있다.
한 구체예에서, 완전한 혈청학적 반응이 약형으로 치료되는 환자에서 관찰된다. 다른 구체예에서, 혈청학적 부분적인 반응이 약형으로 치료되는 환자에서 관찰된다. 추가 구체예에서, 안정된 질환이 약형으로 치료되는 환자에서 관찰된다.
방사선투과 방법에 대하여, 방사선투과 질환 진행은 연조직 질환의 경우에 RECIST 1.1, 또는 뼈 스캔 시에 2개 또는 그 이상의 새로운 뼈 병변의 출현에 의해 규정된다. 치료의 시작 후 첫 번째 예정된 재평가에서 명백한 증후성 악화의 부재에서 진행은 추후 시점에서 확증적 스캔을 필요로 한다. 테크네튬 뼈 스캔 및 CT 스캔을 비롯하여, 숙련된 전문가에게 가용한 표준 영상화 절차가 방사선투과 효과를 계측하는데 이용될 수 있다. 다른 방사선투과 방법, 예를 들면, NaF 및 FDG-PET 또한 방사선투과 효과를 계측하는데 이용될 수 있다.
앞서 지시된 바와 같이, 유리 염기 등가물로서 투여되는 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 양은 부작용을 방지하기 위해 조정될 수 있다. 가령, 한 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물을 포함하는 제약학적 용량은 60 mg보다 큰 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 80 mg 및 160 mg 사이의 제약학적 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 70 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 80 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 90 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 100 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 110 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 120 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 130 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 140 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 150 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 160 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 60 mg 유리 염기 등가물은 140 mg 또는 100 mg 유리 염기 등가물의 제약학적 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물을 포함하는 제약학적 용량은 40 mg보다 큰 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 60 mg 및 160 mg 사이의 제약학적 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 50 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 60 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 70 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 80 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 90 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 100 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 110 mg의 화합물 1의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 120 mg의 화합물 1의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 130 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 140 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 150 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 160 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 40 mg 유리 염기 등가물은 140 mg, 100 mg, 또는 60 mg의 제약학적 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물을 포함하는 제약학적 용량은 60 mg보다 큰 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 40 mg 및 160 mg 사이의 제약학적 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 30 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 40 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 50 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 60 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 70 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 80 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 90 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 100 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 110 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 120 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 130 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 140 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 150 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 160 mg의 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
다른 구체예에서, 형태 1-27 중에서 한 가지 또는 그 이상의 20 mg 유리 염기 등가물은 140 mg, 100 mg, 60 mg, 또는 40 mg의 제약학적 용량에서 한 가지 또는 그 이상의 부작용이 발생했던 환자에게 투여된다.
일부 구체예에서, 부작용은 설사, 구내염, 손바닥-발바닥 홍반성감각이상 증후군 (PPES), 감소된 체중, 감소된 식욕, 메스꺼움, 피로, 구강통, 모발 색상 변화, 미각장애, 고혈압, 복통, 변비, 증가된 AST, 증가된 ALT, 림프구감소증, 증가된 알칼리성 포스파타아제, 저칼슘혈증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 저인산혈증, 고빌리루빈혈증, 천공, 누공, 출혈, 혈전색전성 사건, 상처 합병증, 턱의 골괴사, 단백뇨, 후부 가역성 뇌병증 증후군 (RPLS), 그리고 배아-태아 독성 중에서 한 가지 또는 그 이상이다.
일부 구체예에서, 부작용은 등급 1이다. 일부 구체예에서, 부작용은 등급 2이다. 일부 구체예에서, 부작용은 등급 3이다. 일부 구체예에서, 부작용은 등급 4이다. 일부 구체예에서, 부작용은 등급 5이다.
한 구체예에서, 치료는 등급 4 부작용을 갖는 환자의 경우에 일시적으로 중단된다. 다른 구체예에서, 등급 4 부작용의 해소 또는 향상 시에, 화합물 1의 투약은 동일한 또는 감소된 용량에서 재개된다. 일부 구체예에서, 등급 4 부작용의 해소 또는 향상은 기준선으로의 복귀를 의미한다. 다른 구체예에서, 등급 4 부작용의 해소 또는 향상은 등급 1 부작용까지 해소를 의미한다.
한 구체예에서, 치료는 등급 3 부작용을 갖는 환자의 경우에 일시적으로 중단된다. 다른 구체예에서, 등급 3 부작용의 해소 또는 향상 시에, 화합물 1의 투약은 동일한 또는 감소된 용량에서 재개된다. 일부 구체예에서, 등급 3 부작용의 해소 또는 향상은 기준선으로의 복귀를 의미한다. 다른 구체예에서, 등급 4 부작용의 해소 또는 향상은 등급 1 부작용까지 해소를 의미한다.
한 구체예에서, 치료는 등급 2 부작용을 갖는 환자의 경우에 일시적으로 중단된다. 다른 구체예에서, 등급 2 부작용의 해소 또는 향상 시에, 화합물 1의 투약은 동일한 또는 감소된 용량에서 재개된다. 일부 구체예에서, 등급 2 부작용의 해소 또는 향상은 기준선으로의 복귀를 의미한다. 다른 구체예에서, 등급 2 부작용의 해소 또는 향상은 등급 1 부작용까지 해소를 의미한다.
한 구체예에서, 치료는 등급 1 부작용을 갖는 환자의 경우에 일시적으로 중단된다. 다른 구체예에서, 등급 1 부작용의 해소 또는 향상 시에, 화합물 1의 투약은 동일한 또는 감소된 용량에서 재개된다. 일부 구체예에서, 등급 1 부작용의 해소 또는 향상은 기준선으로의 복귀를 의미한다.
일부 구체예에서, 투약은 한 가지 또는 그 이상의 부작용의 결과로서 첫 번째 감소 이후에 하나 또는 그 이상의 시점에 더욱 감소된다. 한 구체예에서, 투약은 첫 번째 시점에 감소된다. 다른 구체예에서, 투약은 첫 번째 시점 및 두 번째 시점에 감소된다. 다른 구체예에서, 투약은 첫 번째 시점, 두 번째 시점 및 세 번째 시점에 감소된다.
결정성 고체 형태 1-27을 제조하기 위한 일반적인 제조 방법
결정성 고체 형태는 예로서, 적합한 용매 혼합물로부터 결정화 또는 재결정화; 승화; 용융물로부터 성장; 다른 상으로부터 고체 상태 변환; 초임계 유체로부터 결정화; 및 제트 분무를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물의 결정성 고체 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은 예로서, 용매의 증발; 용매 혼합물의 온도 감소; 화합물 및/또는 이의 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 파종; 화합물 및/또는 이로부터 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 파종; 용매 혼합물의 동결 건조; 그리고 용매 혼합물에 역용매 (대응용매) 첨가를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 고처리량 결정화 기술이 다형체를 비롯한 결정성 고체 형태를 제조하는데 이용될 수 있다.
다형체를 비롯한 약물의 결정, 제조 방법, 그리고 약물 결정의 특징화는 Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)에서 논의된다.
용매가 이용되는 결정화 기술에서, 상기 용매(들)는 전형적으로, 예로서 화합물의 용해도; 활용된 결정화 기술; 및 용매의 증기압을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 한 가지 또는 그 이상의 인자에 근거하여 선택된다. 용매의 조합이 이용될 수 있다. 가령, 화합물은 첫 번째 용매에서 가용화되어 용액이 제공될 수 있고, 이후 용액에서 화합물 1의 용해도를 감소시키고 결정의 형성을 침전시키기 위해 역용매가 여기에 첨가된다. 역용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.
결정을 제조하는데 이용될 수 있는 한 가지 방법에서, 화합물 1은 적합한 용매에서 현탁되고 및/또는 교반되어 슬러리가 제공될 수 있는데, 이것은 용해를 증진하기 위해 가열될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하고, 여기서 이런 용액은 소정의 온도에서 화합물 및 용매의 이질성 혼합물을 제공하기 위해 추가량의 화합물을 내포할 수 있다.
결정화를 증진하기 위해, 종자 결정이 임의의 결정화 혼합물에 첨가될 수 있다. 파종은 특정 다형체의 성장을 제어하고 및/또는 고체 산물의 입자 크기 분포를 제어하는데 이용될 수 있다. 따라서, 필요한 종자의 양의 계산은 가령, "Programmed Cooling Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377에서 설명된 바와 같이, 가용한 종자의 크기 및 평균 산물 입자의 원하는 크기에 의존한다. 일반적으로, 배치 내에 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위해 작은 크기의 종자가 필요하다. 작은 크기의 종자는 큰 결정을 체질하거나, 제분하거나, 또는 미소화함으로써, 또는 용액을 미세결정화함으로써 산출될 수 있다. 결정의 제분 또는 미소화에서, 원하는 고체 형태로부터 결정도를 변화시키는 것(다시 말하면, 무정형 또는 다른 결정다형으로의 변화)을 방지하기 위해 주의해야 한다.
냉각된 결정화 혼합물은 진공 하에 여과될 수 있고, 그리고 단리된 고체 산물은 적합한 용매, 예를 들면, 예로서, 차가운 재결정화 용매로 세척될 수 있다. 세척된 후, 산물은 원하는 고체 형태를 제공하기 위해, 질소 퍼지 하에 건조될 수 있다. 산물은 화합물의 고체 형태가 형성되었다는 것을 확실하게 하기 위해, 예로서 시차 주사 열량측정법 (DSC); X선 분말 회절 (XRPD); 및 열무게 분석 (TGA)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 적합한 분광 또는 분석 기법에 의해 분석될 수 있다. 결과의 고체 형태는 결정화 절차에서 본래 이용된 화합물의 중량에 기초하여 약 70 중량 퍼센트 격리 수율보다 큰, 그리고 바람직하게는, 약 90 중량 퍼센트 격리 수율보다 큰 양으로 생산될 수 있다. 임의선택적으로, 산물은 동시제분되거나 또는 그물망 스크린에 통과됨으로써 덩어리가 제거될 수 있다.
본 발명의 특질 및 이점은 하기의 상세한 설명의 판독 시에 당업자에 의해 더욱 쉽게 이해될 수 있다. 명료함을 위해, 별개의 구체예의 맥락에서 상기 및 하기에서 설명되는 본 발명의 일정한 특질은 또한 조합되어 단일 구체예를 형성할 수 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 다양한 특질은 또한 조합되어 이들의 하위조합을 형성할 수 있다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 예시되는데, 이들은 범위 또는 사상에서 본 발명을 이들에서 설명된 특정한 절차로 한정하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
실험 기술:
X선 분말 회절 (XRPD)
XRPD 분석은 Cu X선 튜브 및 Pixcel 검출기 시스템이 구비된 Panalytical Xpert Pro 회절계를 이용하여 수행되었다. 등온 표본은 전송 모드에서 분석되고 저밀도 폴리에틸렌 필름 사이에 유지되었다. Almac 디폴트 XRPD 프로그램이 이용되었다 (범위 3-40° 2 θ, 단계 크기 0.013°, 계수 시간 99 초, 약 22 분 실행 시간). XRPD 패턴은 HighScore Plus 2.2c 소프트웨어를 이용하여 분류되고 조작되었다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)
DSC 분석은 Perkin Elmer Jade 시차 주사 열량계에서 실행되었다. 정확하게 계량된 표본은 크림프 알루미늄 팬에서 배치되었다. 각 표본은 최대 300 ℃까지 10 ℃/분의 비율로 질소 하에 가열되었다. 인듐 금속이 교정 표준으로서 이용되었다. 온도는 가장 가까운 0.01 도까지 전이 개시에서 보고되었다. 주목할 것은 이러한 보고 내에 DSC 흔적이 융합의 DH를 계산하는 자동화된 피크 적분을 내포할 수 있다는 점이다. 복수의 열 사건이 유사한 온도에서 관찰되는 경우에, 이들 DH 값은 유의미한 오차이기 쉽다.
열무게 분석 시차 열분석법 (TG/DTA)
열무게 분석은 Mettler Toledo TG/DTA/DSC1 STARe에서 실행되었다. 교정 표준은 인듐 및 주석이었다. 표본은 알루미늄 표본 팬에서 배치되고, TG 가마 내로 삽입되고, 정확하게 계량되었다. 열 유동 신호는 300 ℃까지 10 ℃/분의 비율로 질소의 흐름에서 가열하기에 앞서, 30 ℃에서 1 분 동안 안정되었다.
동적 증기 흡착 (DVS)
동적 증기 흡착 (DVS)은 Hiden Analytical Instruments IGAsorp 증기 흡착 저울을 이용하여 수행되었다. 대략 30 mg의 표본이 와이어 그물망 증기 흡착 저울 팬 내로 배치되고, IGAsorp 증기 흡착 저울 내로 부하되고, 25 ℃ ± 0.1 ℃에서 유지되었다. 표본은 10% 증분에서 0으로부터 90% RH까지 단계 프로필, 그 이후에 10% 증분에서 80% RH로부터 0% RH까지 탈착에 종속되었다. 평형 기준은 각 증분에 대해 최소 60 분 및 최대 5 시간 내에 99.0% 단계 완결에 세팅되었다. 흡착 주기 동안 중량 변화를 모니터링하여, 표본의 흡습성 성질이 결정될 수 있도록 하였다. 데이터 수집 간격은 초 단위이었다.
1 H 핵 자기 공명 분광법 (NMR)
NMR 분석은 d-DMSO 또는 CDCl3에서 Bruker 400 MHz 또는 500 MHz 기기에서 실행되었다. 중요한 파라미터는 유관한 스펙트럼 플롯에서 열거된다.
편광 현미경검사
현미경검사 분석은 Olympus BX51 기기에서 실행되었다. 화합물 1의 현미경사진은 편광 광원을 이용하여 대물렌즈 배율 x10에서 획득되었다.
HPLC
수성 평형 용해도를 결정하는데 이용되는 HPLC 방법은 표 32에서 개설된다. 화합물 1의 체류 시간은 전형적으로 19.1±0.2 분이었고, 그리고 실험 표본의 분석 동안 어떤 새로운 피크도 검출되지 않았다.
표 32: 화합물 1의 평형 용해도 분석을 위한 HPLC 방법.
파라미터 조건
HPLC 시스템 Waters Alliance 2695
칼럼 Phenomenex Gemini C18, 3 μm, 4.6 x 150 mm
오븐 온도 25℃
주입기 온도 25℃
유속 1.2 mL/분
주사 용적 5 mL
표본 희석제 DMSO:MeOH:H2O, 50:40:10, v/v/v
이동상 이동상 A: 20 mM NH4OAc pH 8.0±0.3을 내포하는 H2O:CH3CN 95:5, v/v
이동상 B: CH3CN 100%
시간 (분) % A % B
0 95 5
12 55 45
구배 22.5 45 55
30 0 100
31.5 0 100
34.5 95 5
42 95 5
실행 시간 42 분
검출기 파장 240 nm
FT-IR 분광법
FT-IR 분광법은 Golden Gate ATR이 구비된 Thermonicolet Avatar 370 FT-IR 분광계에서 실행되었다. 스펙트럼은 GRAMS AI v8.0 소프트웨어를 이용하여 처리되었다.
재료 및 시약:
염/공결정 스크린에서 이용되는 산 및 공결정 형성제는 무기질, 술폰산 및 카르복실산을 포함한다. 이세티온산은 나트륨 염으로서 공급되었고, 그리고 유리 산 형태는 차후에, 이온 교환 크로마토그래피에 의해 해방되었다.
실험 실시예:
화합물 1 및 이의 다양한 결정다형의 합성은 U. S. 특허 출원 일련 번호 15/118,738에서 개시되는데, 이의 전체 내용은 본원에서 참조로서 편입된다.
실시예 1: 상응하는 나트륨 염으로부터 이세티온산의 제조
이세티온산은 이온 교환 크로마토그래피에 의해 이의 나트륨 염으로부터 제조되었다. 물 (5 mL)에서 이세티온산 나트륨 염 (105.5 mg)이 세척된 수지 (2.5 g)에 첨가되었고, 그리고 혼합물은 주위 온도에서 4 일 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 수지는 물 (약 4 mL)로 세척되었다. 여과액은 10 mL 용적 플라스크에 첨가되고, 그리고 물이 상기 표시까지 충전되어 약 0.07M 이세티온산 용액이 제공되었다.
실시예 2: 선별검사 방법
선별검사 실험은 1:1 화학량론 및 0.5:1 화학량론 (API: 산)에서 약 40 mg의 규모에서 실행되었다. 침전, 슬러리, 초음파처리 및 증발을 비롯하여, 염 형성을 위한 다양한 방법이 실행되었다.
실시예 3: 원액의 제조
화합물 1 (1.28 g)이 50 mL 용적 플라스크에 첨가되었고, 그리고 0.052M 용액을 형성하기 위해 THF/물 (80:20)이 상기 표시까지 첨가되었다. 이것은 완전한 용해를 담보하기 위해 수조에서 초음파처리되었다. 별개로, 화합물 1 (1.5 g)이 150 mL 용적 플라스크에 첨가되었고, 그리고 0.02M 용액을 형성하기 위해 아세톤이 상기 표시까지 첨가되었다.
산 용액은 표 33에서 설명된 바와 같이 제조되었다. 술폰산의 용액은 술폰산이 MeOH와 반응할 우려로 인해, 직접적으로 첨가되었다 (표 34).
표 33: 산 용액의 제조
산 분자량 산의 양 (mg) 용매 몰 농도 (M) 용적 (mL)
아스코르빈산 176.12 176.70 MeOH 0.100 10
유산 (L) 90.08 266.5 MeOH 0.148 20
글리콜산 (히드록시아세트산) 76.05 69.0 MeOH 0.091 10
구연산 (일수화물) 192.13 382.4 MeOH 0.100 20
말산 (L) 134.09 139.8 MeOH 0.104 10
숙신산 (부탄디오익산) 118.09 266.3 MeOH 0.113 20
케토글루타르산 146.1 284.7 MeOH 0.097 20
말레산 116.08 232.8 MeOH 0.100 20
말론산 104.06 98.7 MeOH 0.095 10
AcOH 60.05 61.3 MeOH 0.102 10
피로글루타민산 (L) 129.11 248.1 MeOH 0.096 20
아세투르산 (N-아세틸글리신) 117.1 245.7 MeOH 0.105 20
글루콘산 (D) 196.16 61.3 MeOH 0.031 10
글루쿠론산 (D) 194.14 377.7 MeOH 0.097 20
글루타르산 (펜탄디오익산) 132.12 132.1 MeOH 0.100 10
α-케토글루타르산 (옥소글루타르산) 146.1 284.7 MeOH 0.097 20
옥살산 90.04 89.9 MeOH 0.100 10
피루브산 (2-옥소프로판산) 88.06 61.3 MeOH 0.070 10
에리트리톨 122.12 121.3 MeOH 0.099 10
리신 (L) 일수화물 146.19 298.7 MeOH 0.102 20
니코틴아미드 122.12 61.3 MeOH 0.050 10
트로메타민 (TRIS) 121.14 126.7 MeOH 0.105 10
요소 60.06 63.4 MeOH 0.106 10
자일리톨 152.15 159.9 MeOH 0.105 10
표 34: 선별검사 실험에서 이용된 술폰산의 양
산 분자량 양 (mg, 1.05 당량)
벤젠 술폰산 158.18 12.62
에탄 술폰산 110.13 8.78
메탄 술폰산 96.11 7.67
p-톨루엔 술폰산 일수화물 190.22 15.17
에탄-1,2-디술폰산 (에디실릭산) 190.2 15.17
이세티온산 (2-히드록시-에탄 술폰산) 126.13 10.06
실시예 4: THF/물 (80:20)에서 침전 실험
산 용액 (1.05 당량)이 각 HPLC 바이알에 첨가되고 증발 건조되도록 허용되었다. 술폰산 및 액체 보조형성제의 경우에, 이들은 바이알에 직접적으로 첨가되었다. THF/물에서 화합물 1 (1.6 mL, 1 당량)이 각 바이알에 첨가되었고, 그리고 용액은 주위 온도에서 16 시간 동안 교반되었다. 침전되는 임의의 고체는 원심분리에 의해 단리되었고, 용매는 옮겨 부어졌고, 그리고 고체는 XRPD 분석에 앞서 필터 페이퍼로 건조되었다. 용액으로서 남아있는 표본은 캡핑되지 않고 증발되었고, 그리고 고체는 XRPD에 의해 분석되었다.
무질서한 XRPD 패턴을 산출한 고체는 THF (50 ℃), EtOH (60 ℃), 또는 THF/EtOH의 혼합물 (50 ℃)에서 슬러리화되었다 (표 35를 참조한다). 슬러리는 초기에 높은 온도에서 실행되고 (1 시간), 이후 주위 온도로 천천히 냉각되고 주위 온도에서 16 시간 동안 슬러리화되었다.
실시예 5: 아세톤/THF (97:3)에서 침전 실험
아세톤 (0.02M, 4 mL)에서 산/보조형성제 (1.05 당량), THF (100 μL) 및 화합물 1 (1 당량)이 각 HPLC 바이알에 첨가되었고, 그리고 혼합물은 교반되고 50 ℃에서 약 1 시간 가열되었다. 이들은 냉각되도록 허용되고 주위 온도에서 16-18 시간 동안 교반되었다. 만약 침전물이 형성되면, 고체는 원심분리에 의해 단리되었고, 용매는 옮겨 부어졌고, 그리고 고체는 XRPD에 의한 분석에 앞서 필터 페이퍼로 건조되었다. 용액을 형성하는 반응물은 캡핑되지 않고 약 1.5 mL로 증발되었다. 고체는 상기와 같이 단리되었다 (표 36을 참조한다). 용액으로서 남아있는 임의의 표본은 캡핑되지 않고 증발되었고, 그리고 임의의 고체는 XRPD에 의해 분석되었다.
실시예 6: 아세톤/THF (97:3)에서 침전 실험
아세톤 (0.02M, 4 mL)에서 산/보조형성제 (1.05 당량), THF (100 μL) 및 화합물 1 (1 당량)이 각 HPLC 바이알에 첨가되었고, 그리고 혼합물은 교반되고 50 ℃에서 약 1 시간 가열되었다. 이들은 냉각되도록 허용되고 주위 온도에서 16-18 시간 동안 교반되었다. 만약이 침전물이 형성되면, 고체는 원심분리에 의해 단리되었고, 용매는 옮겨 부어졌고, 그리고 고체는 XRPD에 의한 분석에 앞서 필터 페이퍼로 건조되었다. 용액을 형성하는 반응물은 캡핑되지 않고 약 1.5 mL로 증발되었다. 고체는 상기와 같이 단리되었다 (표 36을 참조한다). 용액으로서 남아있는 임의의 표본은 캡핑되지 않고 증발되었고, 그리고 임의의 고체는 XRPD에 의해 분석되었다.
실시예 7: 0.5 당량의 산을 이용한 슬러리 실험
산 (0.5 당량)이 바이알에 충전되었고, 그리고 100 μL의 THF가 첨가되었다. 아세톤에서 화합물 1 현탁액 (4 mL, 10 mg/mL)이 첨가되었고, 그리고 현탁액은 교반되었다. 산물 수율을 증가시키기 위해, 바이알은 용매가 약 절반 용적으로 증발할 수 있도록 열린 상태로 남겨졌다. 현탁액은 주위 온도에서 5 일 동안 교반되었고, 이후 이들은 원심분리되었고, 그리고 용매가 옮겨 부어졌다. 고체는 필터 페이퍼의 스트립으로 건조되고 XRPD에 의해 분석되었다.
실시예 8: 액체 산을 이용하여 실행된 실험
화합물 1 (약 40 mg)이 HPLC 바이알에 충전되었고, 그리고 산 (1 몰 당량), 아세토니트릴 (100-200 μL)이 첨가되었고, 그리고 슬러리는 주위 온도에서 16 시간 동안 교반되었다. 슬러리는 표본추출되었고, 그리고 고체는 XRPD에 의해 분석되었다.
실시예 9: 페이스트의 초음파처리
산 용액 (1 당량)이 바이알에 첨가되고 증발 건조되었다. 술폰산, 액체 보조형성제 및 4-히드록시벤조산, 이들은 바이알에 직접적으로 첨가되었다. 화합물 1 (약 40 mg, 1 당량) 및 200 μL의 용매 (아세토니트릴 또는 아세토니트릴/H2O (87:13))가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 Cole-Parmer 130 W 초음파 프로세서 (3x30 초)를 이용하여 30% 강도에서 초음파처리되었다. 이들 실험으로부터 회수된 모든 고체는 XRPD에 의해 분석되었다.
실시예 10: 습도 스트레스 실험
화합물 1 염은 개별 바이알 내로 정확하게 계량되었다. 이들 바이알은 40 ℃ (75% 상대 습도)에서 염화나트륨의 포화 용액을 내포하는 바이알 내로 개봉된 상태로 배치되었다. 이들 염은 수분흡수용해에 대한 시각적 검사에 앞서 5-7 일 동안 보관되었다. 바이알은 중량 증가/상실 %를 사정하기 위해 재계량되었고, 그리고 고체는 XRPD에 의해 분석되었다.
실시예 11: 탈용매화 실험
이들 실험은 상기 물질을 TG/DTA에서 탈용매화 온도 바로 위까지 가열하고, 그리고 탈용매화가 완결될 때까지, 상기 물질을 상기 온도에서 15 분 동안 유지함으로써 실행되었다. 표본은 XRPD에 의해 분석되었다.
실시예 12: HPLC 용해도 결정 약 5 mg의 각 염이 증류수 (1 mL)와 함께 바이알에 첨가되었다. 이들은 주위 온도 (약 25 ℃)에서 24 시간 동안 교반되었다. 용액은 0.2μm PTFE 필터를 통한 여과에 의해 단리되고, 그리고 농도에 대해 HPLC에 의해 분석되었다. 용액의 pH는 pH 페이퍼로 검사되었다.
실시예 13: 화합물 1 피루브산염 (형태 14)의 제조
파종됨:
화합물 1 (1000 mg) 및 아세톤 (80 mL)이 플라스크에 첨가되고 35 ℃에서 교반되어 창백한 백색 현탁액 (거의 모든 화합물 1이 용해되었다)이 형성되었다. THF (10 mL)에서 피루브산 (184 mg, 1.05 당량)의 용액이 첨가되었다. 이것은 추가 5 mL의 THF로 세척되었다. 투명한 용액이 형성되었는데, 이것은 주위 온도에서 교반되었다. 이것은 형태 14 물질로 파종되고 18 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 결과의 현탁액은 약 40 mL로 증발되고, 그리고 수율을 최대화하기 위해 추가로 18 시간 동안 교반되도록 허용되었다. 고체는 여과에 의해 수집되고 약 30 분 동안 신터에서 건조되어 산물이 백색 고체 (671 mg, 57% 수율)로서 산출되었다.
파종되지 않음:
화합물 1 (100 mg), 아세톤/THF (97:3, 2 mL) 및 피루브산 (23.4 μL)이 주위 온도에서 약 96 시간 동안 교반되었다. 고체는 원심분리기 여과에 의해 수집되고 XRPD에 의해 분석되었다.
XRPD 분석은 상기 염이 결정성이라는 것을 지시하였다 (도 53a). 편광 현미경검사는 일부 응집 또는 집괴를 갖는 결정도를 확증하였다.
화합물 1 피루브산염의 DSC 온도기록도는 10 ℃/분에서 기록되었다. 183 ℃에서 피크 온도를 갖는 열 사건은 아마도 상기 염의 용융에 기인한다 (도 53b). 상기 물질은 용융 직후에 분해되는 것처럼 보였다. 열 분석 (TG/DTA) (도 53c)은 아마도 잔류 수분/용매로 인해 30-140 ℃ 사이에서 약 1.7%의 작은 중량 감소를 보여주었는데, 이것은 화합물 1 피루브산염이 무수성 형태라는 것을 암시한다. 광범위한 흡열값이 약 0.85 몰의 피루브산에 상응하는 약 11.4%의 연관된 중량 감소와 함께, 개시 157 ℃에서 관찰되었다. 상기 물질이 용융됨에 따라서, 피루브산이 상실되고, 그리고 상기 물질은 분해되는 것으로 의심된다.
화합물 1 피루브산염의 흡습성 및 흡착 성질은 동적 증기 흡착 (DVS)을 이용하여 결정되었다. 표본은 흡착 및 탈착 주기를 수행하기에 앞서 0% RH에서 건조되었다. 등온선 (도 53d)은 0% RH 및 80% RH 사이에서 관찰된 총 중량 증가가 0.10% w/w이라는 것을 보여주었는데, 이것은 상기 표본이 유럽 약전 분류에 따라서 비-흡습성이고, 그리고 화합물 1 (S)-말산염 (약 0.4% w/w)의 양쪽 형태보다 더욱 적은 흡습성을 갖는다는 것을 지시한다. 흡착 및 탈착 곡선 사이에서 어떤 유의미한 히스테리시스도 관찰되지 않았다. DVS 이후 표본의 XRPD 분석 (도 53e)은 상기 물질이 변화 없이 남아있다는 것을 보여주었다.
상기 물질에 대해 획득된 FT-IR 스펙트럼은 도 53f에서 도시되고, 그리고 모든 예상된 기능기가 존재하는 물질 구조에 합치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 1 피루브산염의 1H NMR 스펙트럼은 구조에 합치하고, 그리고 API 피크 및 산 피크의 비율이 1:1이라는 것을 확증하였다 (도 53g).
1:1 화합물 1 피루브산염은 183℃에서 용융 피크 온도 및 약 0.133 mg/mL (pH 약 3)의 수성 용해도를 갖는 고도로 결정성, 비-흡습성, 무수성 물질이었다. 화합물 1의 말산염과 비교하여, 화합물 1 피루브산염은 더욱 낮은 분자량 (이것은 화합물 1의 말산염과 비교하여 더욱 높은 약물 부하를 유발할 수 있다), 더욱 높은 용해도, 더욱 낮은 형상비, 그리고 현재까지 관찰된 단지 하나의 물리적 형태를 갖는다. 향상된 입자 형태/형상비는 화합물 1의 말산염과 비교하여 여과성 및 유동 성질에서 향상을 야기할 수 있다. 피루브산염은 생체내에서 충분히 내약성인데, 그 이유는 이것이 자연적인 인간 대사산물이기 때문이다.
실시예 14: 화합물 1 글루타르산염 (형태 20)의 제조
파종됨:
화합물 1 (1000 mg), 아세토니트릴 (10 mL) 및 글루타르산 (275 mg, 1.05 당량)이 유리 바이알에 첨가되고 50 ℃로 가열되었다. 혼합물은 화합물 1 글루타르산염으로 파종되고 50 ℃에서 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 매우 점성이었고, 이런 이유로 추가 3 mL의 아세토니트릴이 첨가되고, 3 시간 동안 교반되고, 주위 온도로 냉각되고, 추가로 16-20 시간 동안 교반되었다. 표본은 혼합물로부터 제거되었고, 그리고 고체는 반응 완결을 검사하기 위해 원심분리기 여과에 의해 단리되었다. 고체는 XRPD 분석에 의해 분석되었다.
상기 물질의 나머지 부분은 여과에 의해 단리되고 아세토니트릴 (1 mL)로 세척되었다. 고체는 필터 깔때기에서 공기 건조되었다. (수율 = 1.145 g, 91%)
파종되지 않음:
화합물 1 (100 mg), 아세토니트릴 (1.5 mL) 및 글루타르산 (27.62 mg)이 바이알에 충전되고 1 시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 혼합물은 주위 온도로 냉각되고 96 시간 동안 교반되었다. 실험물은 전역에서 현탁액으로서 남아있었다. 고체는 원심분리기 여과에 의해 수집되고 XRPD에 의해 분석되었다.
XRPD 분석 (도 54a)은 상기 염이 고도로 결정성이라는 것을 지시하였다. 광학적 현미경검사는 상기 염의 결정도가 복굴절의 불규칙한 모양 입자를 보여준다는 것을 확증하였다.
화합물 1 글루타르산염에 대해 획득된 DSC 온도기록도는 도 54b에서 도시된다. 온도기록도는 약 176 ℃ 개시에서 하나의 흡열값을 보여주었는데, 이것은 용융에 기인하였다. TG/DTA에 의한 열 분석 (도 54c)은 30-160 ℃ 사이에 소량의 중량 감소 (0.5%)를 보여주었는데, 이것은 잔류 수분/용매에 기인할 수 있고, 화합물 1 글루타르산염이 무수성 형태라는 것을 암시한다. 흡열값이 0.5%의 연관된 중량 감소와 함께, 175 ℃의 개시 온도에서 관찰되었다.
화합물 1 글루타르산염의 흡습성 및 흡착 성질은 동적 증기 흡착 (DVS)을 이용하여 결정되었다. 표본은 흡착 및 탈착 주기를 수행하기에 앞서 0% RH에서 건조되었다. 등온선 (도 54d)은 0% RH 및 80% RH 사이에서 관찰된 총 중량 증가가 0.08% w/w이라는 것을 보여주었는데, 이것은 상기 표본이 유럽 약전 분류에 따라서 비-흡습성이고, 그리고 화합물 1 (S)-말산염 (약 0.4% w/w)의 양쪽 형태보다 더욱 적은 흡습성을 갖는다는 것을 지시한다. 낮은 중량 증가는 약간의 잡음이 있는 데이터에서 반영되었다. 흡착 및 탈착 곡선 사이에서 어떤 유의미한 히스테리시스도 관찰되지 않았다. DVS 이후 표본의 XRPD 분석 (도 54e)은 상기 물질이 변화 없이 남아있다는 것을 보여주었다.
상기 물질에 대해 획득된 FT-IR 스펙트럼 (도 54f)은 모든 예상된 기능기가 존재하는 물질 구조에 합치하는 것으로 밝혀졌다. 1H NMR 분광법 (도 54g)은 상기 물질이 구조 (API:산, 1:1)에 합치한다는 것을 보여주었다.
1:1 화합물 1 글루타르산염은 178 ℃에서 용융 피크 온도를 갖는 고도로 결정성, 비-흡습성, 무수성 물질이었다. 이것은 0.016 mg/mL (pH 약 3)의 수성 용해도를 가졌다. 화합물 1의 말산염과 비교하여, 화합물 1 글루타르산염은 더욱 낮은 흡습성, 더욱 낮은 형상비, 그리고 현재까지 관찰된 단지 하나의 물리적 형태를 갖는다. 향상된 입자 형태/형상비는 화합물 1의 말산염과 비교하여 여과성 및 유동 성질에서 향상을 야기할 수 있다. 글루타르산염은 생체내에서 충분히 내약성인데, 그 이유는 이것이 자연적인 인간 대사산물이기 때문이다.
실시예 15: 화합물 1 이세티오네이트 일수화물 (형태 27)의 제조
물에서 0.07 M 이세티온산 용액 (8.5 mL, 1.2 몰 당량)이 유리 바이알에 첨가되었고, 그리고 물이 N2의 유동 하에 증발되었다. 화합물 1 (250 mg) 및 2.5 mL의 아세톤/THF (97:3)가 첨가되었다. 현탁액은 50 ℃에서 약 30 분 동안 가열되었다. 실험물은 주위 온도로 천천히 냉각되고 약 96 시간 동안 교반되었다. 표본은 혼합물로부터 제거되었고, 그리고 고체는 원심분리기 여과에 의해 단리되고 XRPD 분석에 의해 분석되었다. XRPD 분석은 순수한 형태 27 물질을 확증하였다. 상기 물질의 나머지 부분은 여과에 의해 단리되고 아세톤/THF (97:3) (약 1 mL)로 세척되었고, 그리고 고체는 필터 깔때기에서 30 분 동안 공기 건조되었다 (대략적인 수율 215 mg, 68%).
XRPD 분석 (도 55a)은 상기 염이 결정성이라는 것을 지시하였다. 광학적 현미경검사는 상기 염의 결정도가 쉽게 응집하는 복굴절의 바늘 모양 입자를 보여준다는 것을 확증하였다.
화합물 1 이세티오네이트에 대해 획득된 DSC 온도기록도는 도 55b에서 도시되고, 그리고 약 80 ℃에서 피크 온도를 갖는 첫 번째 열 사건 및 약 203 ℃에서 피크 온도를 갖는 두 번째 열 사건으로 구성되는 2가지 흡열성 사건을 보여준다. TG/DTA 흔적 (도 55c) 역시 2개의 흡열값을 보여주는데, 첫 번째 흡열값은 약 49 ℃ 개시에서 일어나고 1 몰 당량의 물에 상응하는 3%의 연관된 중량 감소를 갖는다. 약 199 ℃ 개시에서 두 번째 흡열성 사건은 물질 용융에 기인한다.
화합물 1 이세티오네이트 일수화물의 흡습성 및 흡착 성질은 동적 증기 흡착 (DVS)을 이용하여 결정되었다. 표본은 흡착 및 탈착 주기를 수행하기에 앞서 0% RH에서 건조되었다. 등온선 (도 55d)은 약 3.0±0.1% w/w (1 몰 당량)에서 10-50% RH 사이에 수분 함량의 안정기를 보여주었다. 50% RH 초과 시에, 흡습성에서 증가가 관찰되었다. 20% RH 및 80% RH 사이에서 관찰된 총 중량 증가는 약 2.4% w/w이었는데, 이것은 상기 수화된 형태가 흡습성이라는 것을 암시한다. 흡착 및 탈착 곡선 사이에서 어떤 유의미한 히스테리시스도 관찰되지 않았다. DVS 이후 표본의 XRPD 분석 (도 55e)은 상기 물질이 변화 없이 남아있다는 것을 보여주었다.
상기 물질에 대해 획득된 FT-IR 스펙트럼은 도 55f에서 도시되고, 그리고 모든 예상된 기능기가 존재하는 물질 구조에 합치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 1 이세티오네이트의 1H NMR 스펙트럼은 구조에 합치하였고, 그리고 API 피크 및 산 피크의 비율이 1:1이라는 것을 확증하였다 (도 55g).
1:1 화합물 1 이세티오네이트 일수화물은 203 ℃에서 무수성 형태의 용융 피크 온도를 갖는 결정성 물질이었다. 이것은 0.195 mg/mL (pH 약 2)의 수성 용해도를 가졌다. 화합물 1의 말산염과 비교하여, 화합물 1 이세티오네이트 일수화물 염은 훨씬 높은 용해도를 갖는다.
실시예 16: 아세톤/물 (97:3, v/v)에서 (결정 습성 실험) 온도 사이클링
화합물 1 염 (약 30 mg)이 HPLC 바이알 내로 계량되고, 그리고 1 mL의 아세톤/물 (97:3, v/v)이 첨가되었다. 현탁액은 400 rpm에서 교반되고 하기의 15회 주기에 종속되었다: 1) 0.5 ℃/분에서 23 ℃로부터 53 ℃로 가열, 그리고 2) 0.2 ℃/분에서 53 ℃로부터 23 ℃로 냉각. 표본은 원심분리되었고, 용매는 옮겨 부어졌고, 그리고 고체는 XRPD 분석 및 광학적 현미경검사에 앞서 필터 페이퍼의 스트립으로 건조되었다.
실시예 17: (결정 습성 실험) 증기 확산
용해가 거의 도달될 때까지, 아세톤/THF (50:50)가 화합물 1 염에 100 μL 분취량으로 첨가되었다. 현탁액은 0.2 μm 필터를 통해 HPLC 바이알 내로 여과되었고, 그리고 이것은 헵탄을 내포하는 유리 바이알 내부에 배치되었다. 화합물 1 글루타르산염의 경우에, 글루타르산염의 종자가 용액에 첨가되었다. 이들 용액은 충분한 고체가 관찰될 때까지, 주위 온도에서 그 상태로 유지되도록 남겨졌다 (3-6 일). 표본은 원심분리되었고, 용매는 옮겨 부어졌고, 그리고 고체는 XRPD 분석 및 광학적 현미경검사에 앞서 필터 페이퍼의 스트립으로 건조되었다. 화합물 1 염 (약 20 mg)이 HPLC 바이알에 첨가되었고, 그리고 고체는 200 μL의 THF/H2O (80:20)에서 용해되었다. 바이알은 아세톤을 내포하는 유리 바이알 내로, 캡핑되지 않은 상태에서 배치되었다. 고체는 용매를 옮겨 붓고 필터 페이퍼의 스트립으로 이들 고체를 건조시킴으로써 수집되었다. XRPD 분석 및 광학적 현미경검사가 이들 고체에서 실행되었다.
실시예 18: 아세톤/THF로부터 (결정 습성 실험) 느린 증발
화합물 1 염 (약 20 mg)이 1 mL의 아세톤/THF (50:50)에서 용해되었다. 바이알은 천공된 알루미늄 박막으로 덮이고, 그리고 주위 온도에서 증발하도록 남겨졌다. 고체는 XRPD 및 광학적 현미경검사에 의해 분석되었다.
실시예 19: 클로로포름에서 (결정 습성 실험) 슬러리
화합물 1 피루브산염 또는 글루타르산염 (약 20 mg)이 50 ℃에서 24 시간 동안 CDCl3 (200-500 μL)에서 슬러리화되었다. 이세티오네이트의 경우에, 어떤 고체도 존재하지 않았고, 그리고 용액은 주위 온도로 냉각되고 6 일 동안 교반되었다. 고체는 원심분리 및 용매의 경사법에 의해 수집되었고, 그리고 이들 고체는 필터 페이퍼의 스트립으로 건조되었다. XRPD 분석 및 광학적 현미경검사가 이들 고체에서 실행되었다.
실시예 20: EtOH에서 (결정 습성 실험) 슬러리
화합물 1 피루브산염 또는 이세티오네이트 (약 20 mg)가 50 ℃에서 24 시간 동안 EtOH (500 μL)에서 슬러리화되었고, 그리고 고체는 원심분리 및 용매의 경사법에 의해 수집되었다. 이들 고체는 필터 페이퍼의 스트립으로 건조되었다. XRPD 분석 및 광학적 현미경검사가 이들 고체에서 실행되었다. 화합물 1 글루타르산염 (약 20 mg) 및 EtOH (1 mL)가 바이알에 첨가되었다. 용해가 관찰되었다. 바이알은 천공된 알루미늄 박막으로 덮이고, 그리고 용매가 증발되었다. XRPD 분석 및 광학적 현미경검사가 고체에서 실행되었다.
실시예 21: 염/공결정 선별검사
파트 A: 용매 기초된 선별검사 기술
용매 기초된 실험은 유리 바이알에서 대략 40 mg 규모로 수행되었다. 이용되는 방법은 본원에서 상세하게 설명된다. 증발, 침전, 초음파처리 및 슬러리 (주위 온도 및 상승된 온도에서)가 염 형성을 위한 우수한 방법이고 이러한 스크린에서 이용되었다.
파트 B: 침전/슬러리 실험
침전 실험은 API 및 산을 THF/H2O (80:20) 또는 THF/아세톤 (97:3)에서 혼합하고 임의의 침전된 고체를 단리함으로써 실행되었다. 용액으로서 남아있는 임의의 실험물은 증발되었고, 그리고 산출된 임의의 고체는 XRPD에 의해 분석되었다. 새로운 XRPD 패턴을 전시하는 고체는 화학량론 및 용매 함량을 확증하기 위해, 1H NMR 분광법 및 TG/DTA 분석에 의해 더욱 분석되었다. 표 35는 THF/ H2O (80:20)에서 실행된 침전/슬러리 실험으로부터 결과를 보여준다. THF/ H2O (80:20)로부터 실험물 중에서 5개는 독특한 결정성 XRPD 패턴을 갖는 침전물 (형태 1 - 5)을 제공하였다. 나머지 실험물은 증발되었고, 그리고 단리된 임의의 고체는 XRPD에 의해 분석되었다. 더욱 결정성 물질을 산출하려는 시도에서, 이들 고체는 본원에서 설명된 바와 같이 THF, THF/EtOH, 또는 EtOH에서 재슬러리화되어, 형태 15와 16이 산출되었다.
표 35: THF/H2O (80:20)에서 침전 실험의 결과
산/보조형성제 형성된
침전물 		증발 XRPD
(형성된 고체) 		슬러리 슬러리 후 XRPD
아스코르빈산 아니오 예 무질서한 형태 I - -
벤젠 술폰산 아니오 예 무질서한 50℃에서 THF 형태 15
구연산 예 아니오 형태 1 - -
에탄 술폰산 아니오 예 무질서한 50℃에서 THF 용액
글리콜산 아니오 예 무질서한 형태 I - -
유산 (L) 아니오 예 형태 I - -
말론산 예 예 형태 2 - -
메탄 술폰산 아니오 예 매우 무질서한 50℃에서 THF 형태 16
p-톨루엔 술폰산 아니오 예 무질서한 50℃에서 THF 무질서한
피로글루타민산 (L) 아니오 예 무질서한 50℃에서 THF 용액
숙신산 아니오 예 무질서한 용액
황산 예 아니오 형태 5 - -
4-히드록시벤조산 예 아니오 형태 I + 무정형 - -
n-아세틸글리신 아니오 예 무질서한 형태 II - -
에탄 1,2-디술폰산 예 아니오 형태 4 - -
글루콘산 (D) 아니오 예 무질서한 50℃에서 THF 형태 26
글루쿠론산 (D) 아니오 예 무질서한 50℃에서 EtOH/THF 용액
글루타르산 아니오 예 무질서한 50℃에서 THF 형태 III
이세티온산 아니오 예 형태 I - -
2-케토글루타르산 아니오 예 무질서한 50℃에서 EtOH/THF 용액
옥살산 예 아니오 형태 3 - -
피루브산 아니오 예 무질서한 50℃에서 THF 용액
에리트리톨 아니오 예 형태 I + 에리트리톨 - -
리신 (L) 아니오 예 형태 I 및 형태 II - -
니코틴아미드 아니오 예 형태 I - -
트로메타민 아니오 예 형태 I, II 및 트로메타민 60℃에서 EtOH 용액
요소 아니오 예 형태 I - -
자일리톨 아니오 예 형태 I + 추가의 피크 60℃에서 EtOH 형태 III
표 36은 THF/아세톤 (97:3)에서 실행된 침전/슬러리 실험으로부터 결과를 보여준다. 고체는 원심분리, 용매의 경사법, 그리고 XRPD에 의한 분석에 앞서 필터 페이퍼로 건조에 의해 회수되었다. 16 시간 후 고체를 내포하지 않는 실험물은 증발되었고, 그리고 고체는 XRPD에 의해 분석되었다. 형태 1, 6-14 및 27이 이들 실험으로부터 단리되었다.
표 36: THF/아세톤 (97:3)에서 침전 실험의 결과
산/보조형성제 50℃까지 가열 용해 고체
16 시간? 		증발 XRPD 반응 유형
아스코르빈산 예 예 아니오 예 - 증발
벤젠 술폰산 예 아니오 예 - 형태 6 슬러리
구연산 아니오 예 아니오 예 형태 1 증발
에탄 술폰산 예 아니오 예 - 형태 8 슬러리
글리콜산 예 예 아니오 예 형태 III 증발
유산 (L) (1M) 예 예 아니오 예 형태 III 증발
말론산 예 아니오 예 - 형태 8 슬러리
메탄 술폰산 예 아니오 예 - 형태 9 슬러리
p-톨루엔 술폰산 예 아니오 예 - 형태 10 슬러리
피로글루타민산 (L) 예 예 아니오 예 무질서한 형태 III 증발
숙신산 예 예 아니오 예 무질서한
형태 III		 증발
황산 (1M) 예 아니오 예 - 형태 11 슬러리
4-히드록시벤조산 아니오 아니오 예 - 형태 III 슬러리
n-아세틸글리신 예 예 약간의 침전물 - 형태 III + N-아세틸글리신 침전
에탄 1,2-디술폰산 예 아니오 예 - 형태 12 슬러리
글루콘산 (D) 예 거의 약간의 침전물 - 무질서한 형태 III 슬러리
글루쿠론산 (D) 예 거의 예 - 형태 III + D글루쿠론산 슬러리
글루타르산 예 예 아니오 예 형태 III 증발
이세티온산 예 아니오 예 - 형태 27 슬러리
2-케토글루타르산 아니오 예 아니오 예 무질서한 증발
옥살산 예 아니오 예 - 형태 13 슬러리
피루브산 예 예 아니오 예 형태 14 증발
에리트리톨 예 예 약간의 침전물 - 형태 III + 에리트리톨 침전
리신 (L) 예 거의 예 - 형태 III + 무질서한 슬러리
니코틴아미드 예 예 아니오 예 형태 III 증발
트로메타민 예 예 약간의 침전물 - 형태 III 침전
요소 예 예 아니오 예 형태 III 증발
자일리톨 예 예 약간의 침전물 - 형태 III 침전
파트 C: 0.5 몰 당량의 보조형성제를 이용한 염 형성
염 형성은 2:1 당량의 API:산/보조형성제를 이용하여 본원에서 상술된 바와 같이 실행되었다. 형태 11과 12가 이들 실험으로부터 단리되었다. 형태 11과 12의 1H NMR 분광법은 API 대 산의 2:1 비율을 확증하였다.
표 37: THF/아세톤 (97:3)에서 2:1 (API:산) 화학량론 실험으로부터 선별검사 결과
산 관찰 결과 XRPD
구연산 전역에서 현탁 형태 III + 유형 1
황산 (0.5M) 용해되고 침전됨 형태 11
에탄 1,2-디술폰산 전역에서 현탁 형태 12
2-케토글루타르산 전역에서 현탁 형태 III + 추가의 피크
옥살산 전역에서 현탁 형태 III + 형태 13
피루브산 전역에서 현탁 형태 III + 추가의 피크
파트 D: 액체 산 및 화합물 1로 염 형성
용매의 부재에서 액체 산에서 화합물 1의 반응은 어떤 염도 산출하지 못하였다. 이런 이유로, 아세토니트릴이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 추가로 16 시간 동안 슬러리화되었다. 형태 5, 25 및 26 (황산염, 메실레이트 및 글루콘산염)이 이들 반응으로부터 단리되었다.
표 38: 액체 산으로 염 형성으로부터 선별검사 결과
산 용매 결과 XRPD
에탄 술폰산 없음 고체 형태 III
유산 (L) (1M) 없음 고체 형태 III + 무정형
메탄 술폰산 없음 고체 형태 III + 유형 9
황산 (0.5M) 없음 고체 무정형 + 무질서한
글루콘산 (D) 없음 고체 형태 III
피루브산 없음 고체 형태 III + 무정형
에탄 술폰산 아세토니트릴 고체 유형 18
유산 (L) (1M) 아세토니트릴 고체 형태 I (PS)
메탄 술폰산 아세토니트릴 고체 형태 25
황산 (0.5M) 아세토니트릴 고체 형태 5
글루콘산 (D) 아세토니트릴 고체 형태 26
피루브산 아세토니트릴 고체 형태 14(PS) + 추가의 피크
파트 E: 초음파처리
표 39는 초음파처리에 의한 염 형성의 결과를 보여준다. 형태 6, 9, 10, 12, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 22 및 26은 모두 이들 실험으로부터 단리되었다.
표 39: 초음파처리 실험으로부터 선별검사 결과
산 용매 XRPD
아스코르빈산 CH3CN 형태 III + 아스코르빈산
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III + 무정형
벤젠 술폰산 CH3CN 형태 6
CH3CN/H2O (87:13) 형태 6 + 추가의 피크
구연산 CH3CN 무질서한 형태 III + 형태 1 (소량)
CH3CN/H2O (87:13) 무질서한 형태 1
에탄 술폰산 CH3CN 형태 18
CH3CN/H2O (87:13) 고도로 무질서한
글리콜산 CH3CN 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
유산 (L) (1M) CH3CN 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
말론산 CH3CN 형태 III (PS) + 새로운 피크
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III (약한)
메탄 술폰산 CH3CN 형태 9
CH3CN/H2O (87:13) 약한
p-톨루엔 술폰산 CH3CN 형태 10
CH3CN/H2O (87:13) 형태 22
피로글루타민산 (L) CH3CN 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III (약한)
숙신산 CH3CN 형태 17
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
황산 (0.5M) CH3CN 형태 21
CH3CN/H2O (87:13) 무질서한
4-히드록시벤조산 CH3CN 형태 III + 추가의 피크
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III + 추가의 피크
n-아세틸글리신 CH3CN 형태 III + N-아세틸글리신
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
에탄 1,2-디술폰산 CH3CN 형태 12
CH3CN/H2O (87:13) 형태 12
글루콘산 (D) CH3CN 형태 26
CH3CN/H2O (87:13) 무정형
글루쿠론산 (D) CH3CN 형태 III + 글루콘산
CH3CN/H2O (87:13) 무질서한
글루타르산 CH3CN 형태 20 + 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 20 + 형태 III
이세티온산 CH3CN 형태 19
CH3CN/H2O (87:13) 무질서한
2-케토글루타르산 CH3CN 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
옥살산 CH3CN 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
피루브산 CH3CN 형태 14
CH3CN/H2O (87:13) 무질서한
에리트리톨 CH3CN 형태 III + 에리트리톨
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
리신 (L) CH3CN 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
니코틴아미드 CH3CN 형태 III + 니코틴아미드
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III + 니코틴아미드
트로메타민 CH3CN 형태 III + 트로메타민
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
요소 CH3CN 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
자일리톨 CH3CN 형태 III
CH3CN/H2O (87:13) 형태 III
실시예 22: 습도 스트레스 실험
화합물 1 염은 증가된 상대 습도에서 물리적 안정성을 결정하기 위해 40 ℃/75% 상대 습도에서 약 7 일 동안 스트레스 부하되고 XRPD에 의해 분석되었다. 중량 변화 또한 기록되었다 (표 40을 참조한다). 형태 1, 2, 6, 9-14, 16, 19, 21, 22, 24 및 27은 XRPD 분석에 의해 작은 중량 변화 및 형태의 변화 없음을 보여주었는데, 이것은 이들 염이 높은 상대 습도에 상대적으로 안정적이라는 것을 지시한다. 형태 5, 7, 15, 17, 18, 25 및 26은 습도 스트레스 부하 후 더욱 큰 중량 변화 및/또는 물리적 형태에서 변화를 보여주었다. 화합물 1 옥살산염 (형태 3)은 XRPD 분석에 의해 43.17%의 중량 감소, 하지만 형태 변화 없음을 보여주었는데, 이것은 상기 염이 대량의 표면 용매 및/또는 물을 내포한다는 것을 암시한다.
표 40: 습도 스트레스 부하 실험으로부터 결과
형태 산 중량 변화 % XRPD
1 구연산 -0.94 형태 1
2 말론산 +1.02 형태 2
3 옥살산 -43.17 형태 3
5 황산 (0.5M) -51.79 무질서한
6 벤젠 술폰산 -1.37 형태 6
7 에탄 술폰산 -0.90 형태 4
9 메탄 술폰산 -0.82 형태 9
10 p-톨루엔 술폰산 -0.09 형태 10
11 황산 (0.5M) -1.54 형태 11
12 에탄 1,2-디술폰산 +0.74 형태 12
13 옥살산 -0.41 형태 13 + PS
14 피루브산 -0.98 형태 14
15 벤젠 술폰산 -22.01 고도로 무질서한
16 메탄 술폰산 +0.85 형태 16
17 숙신산 -46.46 형태 23
18 에탄 술폰산 +10.35 고도로 무질서한
19 이세티온산 +2.02 형태 19
20 글루타르산 +0.06 형태 20 + 형태 III
21 황산 (0.5M) +0.02 형태 21
22 p-톨루엔 술폰산 -0.25 형태 22
24 말론산 +0.22 형태 24
25 메탄 술폰산 +6.71 고도로 무질서한
26 글루콘산 (D) +2.52 고도로 무질서한
27 이세티온산 -1.70 형태 27
실시예 23: 선별된 화합물 1 염의 결정 습성 조사
결정 습성에 관한 조사는 온도 사이클링, 증기 확산, 느린 증발 및 슬러리 실험을 비롯한 다양한 실험을 이용하여, 각각의 선별된 염에서 실행되었다.
파트 A: 화합물 1 피루브산염 (형태 14)에서 결정 습성 실험
THF/아세톤에서 화합물 1 및 피루브산의 침전으로부터 산출된 화합물 1 피루브산염 (형태 14)은 작은 불규칙한 모양의 입자로 구성되었다. 입자 크기를 증가시키려는 시도는 온도 사이클링, 증기 확산, 슬러리 및 느린 증발에 의해 이루어졌다. 고체는 회수 시에 XRPD 분석에 의해 분석되었다. 에탄올에서 슬러리화는 화합물 1 (형태 III)을 제공하였고, 그리고 헵탄을 포함하는 아세톤/THF에서 증기 확산은 약한/무정형 XRPD 회절도를 갖는 고체를 산출하였다. 아세톤/물에서 온도 사이클링은 입자 크기를 증가시켰다. 용매로서 THF/물 (80:20) 및 역용매로서 아세톤을 이용한 증기 확산은 매우 큰 결정을 산출하였다. 클로로포름에서 슬러리화 및 아세톤/THF로부터 느린 증발은 결정 습성에서 어떤 유의미한 변화도 유발하지 않았다.
파트 B: 화합물 1 글루타르산염 (형태 20)에서 결정 습성 실험
아세토니트릴에서 화합물 1 및 글루타르산의 슬러리로부터 형성된 화합물 1 글루타르산염 (형태 20)은 작은 불규칙한 모양의 입자로 구성되었다. 입자 크기를 증가시키려는 시도는 온도 사이클링, 증기 확산, 슬러리 및 느린 증발에 의해 이루어졌다. 형태 III 물질을 산출하는, 에탄올에서 슬러리화로부터 단리된 고체를 제외하고, 고체는 형태 20으로서 남아있었다. 아세톤/물 (97:3% v/v)에서 온도 사이클링은 입자 크기를 크게 증가시켰고, 그리고 큰 블록 유사 입자 (30-50 μm)가 관찰되었다. 용매로서 아세톤/THF (50:50) 및 역용매로서 헵탄을 이용한 증기 확산은 더욱 큰 타원형 모양의 입자를 제공하였는데, 이것은 여과성을 향상시킬 수 있다. 클로로포름에서 슬러리화, 아세톤/THF로부터 느린 증발, 그리고 용매로서 THF/H2O (80:20) 및 역용매로서 아세톤을 이용한 증기 확산은 결정 습성에서 유의미한 변화 없음을 보여주었다.
파트 C: 화합물 1 이세티오네이트 일수화물 (형태 27)에서 결정 습성 실험
아세톤/THF에서 화합물 1 및 이세티온산의 슬러리로부터 단리된 화합물 1 이세티오네이트 (형태 27)는 바늘 유사 입자로 구성되었다. 입자 크기를 증가시키려는 시도는 온도 사이클링, 증기 확산, 슬러리 및 느린 증발에 의해 이루어졌다. 고체는 회수 시에 XRPD 분석에 의해 분석되었다. 형태 27 물질은 단지 2가지 실험으로부터만 회수되었다: 아세톤/물에서 온도 사이클링 및 아세톤을 포함하는 THF/물에서 증기 확산. 온도 사이클링은 바늘 크기를 약간 증가시켰고, 그리고 또한, 약간의 큰 블록 유사 입자를 제공하였다. 아세톤을 역용매로서 이용한, THF/물 (80:20) 용매로부터 증기 확산은 더욱 긴 바늘 모양 입자를 산출하였는데, 이들은 여과에서 어려움을 유발할 수 있다. 새로운 패턴이 EtOH에서 슬러리화로부터 관찰되었고, 그리고 1H NMR은 이것이 상기 염의 에탄올 용매화합물이라는 것을 암시한다. 용매로서 아세톤/THF (50:50) 및 역용매로서 헵탄을 이용한 증기 확산은 새로운 XRPD 패턴을 갖는 고체를 산출하였다. 1H NMR 분광법은 상기 물질이 유리 염기 관련된다는 것을 보여주었다. 아세톤/THF (50:50)로부터 느린 증발은 형태 III 고체를 제공하였다.
다른 구체예
전술한 개시는 명료함 및 이해를 위해, 예시 및 실례로서 일부 상세하게 설명되었다. 본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 구체예 및 기술에 관하여 설명되었다. 하지만, 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서, 많은 변이와 변형이 만들어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이런 이유로, 상기 설명은 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다. 발명의 범위는 이런 이유로, 상기 설명을 참고로 하여 결정되지 않아야 하고, 그 대신에 하기의 첨부된 청구항뿐만 아니라 이런 청구항이 권리를 갖는 등가물의 전체 범위를 참고로 하여 결정되어야 한다.

Claims (37)

  1. N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)의 결정성 고체 염, 여기서 상기 염은 하기와 같이 구성된 군에서 선택됨:
    N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ피루브산염;
    N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ글루타르산염; 그리고
    N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ이세티오네이트 일수화물.
  2. 형태 14로서 특징화된, 청구항 1의 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ피루브산염, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 피루브산염을 포함함.
  3. 형태 14로서 특징화된, 청구항 2에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ피루브산염, 여기서 상기 형태 14는 2-세타 척도에서 7.84, 8.81, 11.58, 15.67, 16.30, 16.55, 17.67, 17.92, 18.00, 18.20, 18.62, 19.66, 20.54, 20.75, 23.84, 26.35 및 26.42 도로 구성된 군에서 선택되는 XRPD 패턴에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화됨.
  4. 형태 14로서 특징화된, 청구항 2 또는 청구항 3에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ피루브산염, 여기서 상기 형태 14는 X선 분말 회절 스펙트럼에서 2-세타 척도에서 8.81, 11.58, 17.67, 18.00, 23.84 및 26.35 도에서 피크에 의해 특징화됨.
  5. 형태 14로서 특징화된, 청구항 2 내지 4 중에서 어느 한 항에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ피루브산염, 여기서 상기 형태 14는 도 5에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화됨.
  6. 형태 14로서 특징화된, 청구항 2에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ피루브산염, 여기서 상기 형태 14는 10 ℃/분에서 기록된 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도에서 약 183 ℃에서 피크 온도를 갖는 열 사건에 의해 특징화됨.
  7. 형태 14로서 특징화된, 청구항 2에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ피루브산염, 여기서 상기 형태 14는 열무게 분석 시차 열분석법 (TG/DTA)에 의해 계측될 때 약 11.4%의 연관된 중량 감소와 함께, 약 157 ℃의 개시 온도에서 광범위한 흡열값에 의해 특징화됨.
  8. 형태 14로서 특징화된, 청구항 2에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ피루브산염, 여기서 상기 형태 14는 동적 증기 흡착 (DVS)에 의해 계측될 때, 0% 상대 습도 및 80% 상대 습도 사이에 약 0.10% w/w의 총 중량 증가에 의해 특징화됨.
  9. 형태 20으로서 특징화된, 청구항 1의 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ글루타르산염, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 글루타르산염을 포함함.
  10. 형태 20으로서 특징화된, 청구항 9에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ글루타르산염, 여기서 상기 형태 20은 2-세타 척도에서 8.06, 11.77, 19.97, 20.21, 22.27, 23.11, 23.17, 25.81, 25.87, 26.00 및 26.06 도로 구성된 군에서 선택되는 X선 분말 회절 스펙트럼에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화됨.
  11. 형태 20으로서 특징화된, 청구항 9 또는 청구항 10에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ글루타르산염, 여기서 상기 형태 20은 X선 분말 회절 스펙트럼에서 2-세타 척도에서 8.06, 11.77, 20.21, 22.27, 23.11, 25.81, 25.87 및 26.00 도에서 피크에 의해 특징화됨.
  12. 형태 20으로서 특징화된, 청구항 9 내지 11 중에서 어느 한 항에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ글루타르산염, 여기서 상기 형태 20은 도 7에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화됨.
  13. 형태 20으로서 특징화된, 청구항 9에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ글루타르산염, 여기서 상기 형태 20은 10 ℃/분에서 기록된 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도에서 약 176 ℃에서 피크 온도를 갖는 열 사건에 의해 특징화됨.
  14. 형태 20으로서 특징화된, 청구항 9에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ글루타르산염, 여기서 상기 형태 20은 열무게 분석 시차 열분석법 (TG/DTA)에 의해 계측될 때 약 0.5%의 연관된 중량 감소와 함께, 약 175 ℃의 개시 온도에서 흡열값에 의해 특징화됨.
  15. 형태 20으로서 특징화된, 청구항 9에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ글루타르산염, 여기서 상기 형태 20은 동적 증기 흡착 (DVS)에 의해 계측될 때, 0% 상대 습도 및 80% 상대 습도 사이에 약 0.08% w/w의 총 중량 증가에 의해 특징화됨.
  16. 형태 27로서 특징화된, 청구항 1의 결정성 고체 N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드 (화합물 1)ㆍ이세티오네이트 일수화물, 여기서 상기 결정성 고체는 1:1 몰 비율에서 화합물 1 및 이세티오네이트를 포함함.
  17. 형태 27로서 특징화된, 청구항 16에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ이세티오네이트 일수화물, 여기서 상기 형태 27은 2-세타 척도에서 6.56, 12.39, 12.59, 13.14, 16.57, 17.55, 21.68, 23.66, 24.33, 26.09, 26.53, 26.69 및 27.40 도로 구성된 군에서 선택되는 X선 분말 회절 스펙트럼에서 하나 또는 그 이상의 피크에 의해 특징화됨.
  18. 형태 27로서 특징화된, 청구항 16 또는 청구항 17에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ이세티오네이트 일수화물, 여기서 상기 형태 27은 X선 분말 회절 스펙트럼에서 2-세타 척도에서 12.39, 12.59, 17.55, 21.68, 23.66, 24.33, 및 26.09 도에서 피크에 의해 특징화됨.
  19. 형태 27로서 특징화된, 청구항 16 내지 18 중에서 어느 한 항에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ이세티오네이트 일수화물, 여기서 상기 형태 27은 도 9에 따른 XRPD 패턴에 의해 특징화됨.
  20. 형태 27로서 특징화된, 청구항 16에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ이세티오네이트 일수화물, 여기서 상기 형태 27은 10 ℃/분에서 기록된 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도에서 약 80 ℃에서 피크 온도를 갖는 첫 번째 열 사건 및 약 203 ℃에서 피크 온도를 갖는 두 번째 열 사건에 의해 특징화됨.
  21. 형태 27로서 특징화된, 청구항 16에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ이세티오네이트 일수화물, 여기서 상기 형태 27은 열무게 분석 시차 열분석법 (TG/DTA)에 의해 계측될 때, 약 3%의 연관된 중량 감소와 함께 약 49 ℃의 개시 온도에서 첫 번째 흡열값, 그리고 연관된 중량 감소 없이 약 196 ℃의 개시 온도에서 두 번째 흡열값에 의해 특징화됨.
  22. 형태 27로서 특징화된, 청구항 16에 따른 결정성 고체 화합물 1ㆍ이세티오네이트 일수화물, 여기서 상기 형태 27은 동적 증기 흡착 (DVS)에 의해 계측될 때, 20% 상대 습도 및 80% 상대 습도 사이에 약 2.4% w/w의 총 중량 증가에 의해 특징화됨.
  23. 청구항 1 내지 22 중에서 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 화합물 1의 염의 실제적으로 순수한 결정성 고체 형태의 치료 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  24. 청구항 1 내지 22 중에서 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 화합물 1의 염의 결정성 고체 형태의 혼합물의 치료 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  25. 청구항 1 내지 22 중에서 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 화합물 1의 염의 결정성 고체 형태의 치료 효과량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  26. 청구항 23 내지 24 중에서 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 제약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  27. 청구항 25 내지 26 중에서 어느 한 항에 있어서, 암은 갑상선암, 위암, 식도 암종, 신장암, 간암, 난소 암종, 경부 암종, 방광암, 대장암, 소장암, 뇌암, 폐암, 골암, 전립선 암종, 췌장 암종, 피부암, 골암, 림프종, 고형 종양, 호지킨병, 또는 비호지킨 림프종에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 갑상선암은 갑상선 수질암인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 27에 있어서, 신장암은 신장 세포 암종인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 청구항 27에 있어서, 간암은 간세포 암종인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 청구항 27에 있어서, 뇌암은 별아교세포 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 별아교세포 종양은 교모세포종, 거대 세포 아교모세포종 및 신경교육종에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 교모세포종은 희소돌기아교세포 성분을 소유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 청구항 27에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 청구항 27에 있어서, 전립선 암종은 거세 저항성 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. cMET 또는 RET 과다발현에 기인한 통제되지 않는, 비정상적인 및/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 22 중에서 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 화합물 1의 최소한 한 가지 고체 형태의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. cMET 또는 RET 과다발현에 기인한 통제되지 않는, 비정상적인 및/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 22 중에서 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 제약학적 조성물의 치료 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020197031409A 2017-05-26 2018-05-26 N-｛4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법 KR102611445B1 (ko)

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