ES2909390T3 - Formas sólidas cristalinas de sales de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, procedimientos de fabricación y procedimientos de uso - Google Patents

Abstract

Sales sólidas cristalinas de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1- dicarboxamida (Compuesto 1), en las que el las sales se seleccionan del grupo que consiste en: N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) - piruvato; N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) - glutarato; y N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) - isetionato monohidratado.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas sólidas cristalinas de sales de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, procedimientos de fabricación y procedimientos de uso

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a formas sólidas cristalinas novedosas de sales del compuesto químico N-{4-[(6,7-dimetoxi- quinolin-4-il)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, y solvatos de las mismas, que incluyen hidratos, que son útiles en el tratamiento del cáncer. También se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden las formas sólidas cristalinas y los procedimientos para fabricar las formas sólidas cristalinas, así como también los procedimientos de su utilización en el tratamiento del cáncer, particularmente, carcinoma de células renales (RCC) y cáncer de tiroides medular (MTC).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] La Publicación de Patente PCT Número WO 2005/030140, da a conocer nuevos inhibidores de múltioples receptores de tirosina cinasa (RTKs) implicados en el crecimiento tumoral y angiogénesis, remodelación ósea patológica y progresión metastásica de cáncer. En particular, el compuesto N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida se describe de manera específica en el documento WO 2005/030140 como un inhibidor de RTK. N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida se conoce bien en la técnica como cabozantinib. La estructura química de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (cabozantinib) está representada por el Compuesto 1.

[0003] Se descubrió que el Compuesto 1 tenía un valor de IC⁵⁰ de enzima Ret de aproximadamente 5,2 nM (dihidrato) y un valor de IC⁵⁰ de enzima c-Met de aproximadamente 1,3 nM (dihidrato). El ensayo que se utilizó para medir esta actividad de c-Met se describe en el parágrafo [0458] en el documento WO2005/030140.

[0004] Durante los experimentos de desarrollo inicial, se descubrió que el Compuesto 1 (una base libre) era un compuesto de clase II de BCS que tenía baja solubilidad y alta permeabilidad. Dado que se observó que el Compuesto 1 tenía baja solubilidad en agua, se consideró inicialmente inadecuado para el desarrollo de dosificación oral sólida, y, por lo tanto, el desarrollo farmacéutico se centró en encontrar una sal con higroscopicidad, estabilidad térmica, estabilidad química, estabilidad física y solubilidad adecuados.

[0005] La sal de malato del Compuesto 1, tal como se describe en WO 2010/083414, se identificó posteriormente como la que proporciona una combinación aceptable de cristalinidad, solubilidad y estabilidad en comparación con la base libre del Compuesto 1. El 29 de Noviembre de 2012, la sal de S-malato de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N’-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (también conocida como cabozantinib o COMETRIQ®) se aprobó por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para el tratamiento de cáncer de tiroides medular (MTC) metastásico progresivo. En diciembre de 2013, el Comité Europeo de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), publicó una opinión positiva sobre la Solicitud de Autorización de Comercialización (MAA), presentada a la Agencia Europea del Medicamento o EMA para COMETRIQ® para la indicación propuesta de MTC progresivo, no resecable, avanzado localmente o metastásico. Más recientemente, en 2015, el cabozantinib como la sal de S-malato se aprobó como CABOMETYX® para el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales.

[0006] Además de la eficacia terapéutica, el Solicitante continúa el esfuerzo para proporcionar una forma o formas adecuadas del Compuesto 1 que tienen propiedades favorables relacionadas con el procesamiento, fabricación, estabilidad de almacenamiento y/o utilidad como fármaco. Por consiguiente, el descubrimiento de nuevas formas sólidas cristalinas del Compuesto 1 que poseen algunas o todas de estas propiedades deseadas sigue siendo importante para el desarrollo de fármacos. Por lo tanto, en el presente documento se dan a conocer las nuevas formas sólidas cristalinas del Compuesto 1 que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cáncer.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

[0007] Estas y otras necesidades se cumplen por la presente invención, que está dirigida a nuevas sales sólidas cristalinas del Compuesto 1, en donde las sales se seleccionan del grupo que consiste en piruvato del Compuesto 1, glutarato del Compuesto 1 e isetionato monohidratado del Compuesto 1, así como también composiciones farmacéuticas de dichas sales sólidas cristalinas y dichas sales sólidas cristalinas y composiciones farmacéuticas para su uso en los procedimientos de tratamiento de cáncer. Las formas sólidas cristalinas incluyen formas sólidas solvatadas, que incluyen hidratos. Entre otros usos, las formas sólidas cristalinas del Compuesto 1 son útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas que se espera que sean útiles en el tratamiento del cáncer. En consecuencia, un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal sólida cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, tal como se menciona anteriormente o una mezcla de sales sólidas cristalinas del Compuesto 1, tal como se menciona anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0008] Tal como se indica anteriormente, el Compuesto 1 inhibe múltiples receptores de tirosina cinasas (RTKs) implicados en el crecimiento tumoral y angiogénesis, remodelación ósea patológica y progresión metastásica de cáncer. Por consiguiente, las formas sólidas cristalinas del Compuesto 1 son útiles en el tratamiento de cáncer. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a las sales sólidas cristalinas de la presente invención o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en el procedimiento de tratamiento de cáncer que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dichas sales sólidas cristalinas o composición farmacéutica. Los procedimientos de preparación de formas sólidas cristalinas del Compuesto 1 se dan a conocer en el presente documento con propósitos ilustrativos, pero no se reivindican de manera específica.

[0009] Las formas sólidas cristalinas novedosas del Compuesto 1 se resumen en la Tabla 1; Formas desde 1 hasta 13, desde 15 hasta 18 y desde 21 hasta 26 se describen en el presente documento con fines de comparación, pero no se proporcionan de acuerdo con la presente invención reivindicada.

Tabla 1: Formas sólidas cristalinas novedosas de sales de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1 -dicarboxamida

[0010] Se observaron un total de 27 formas durante el cribado. Uno de los patrones (Forma 8) estaba relacionado con la base libre. Los 26 sólidos restantes se evaluaron según su cristalinidad, estado de solvatación, estequiometría, facilidad de fabricación, delicuescencia, estabilidad para desolvatación, peso molecular y aceptación/tolerancia con respecto a la dosificación oral. También se determinaron la solubilidad acuosa y la microscopía óptica.

[0011] En un aspecto particular, la presente invención se dirige a sales sólidas cristalinas de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4- il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1), en donde las sales se seleccionan del grupo que consiste en: N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • piruvato; N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • glutarato; y N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • isetionato monohidratado.

[0012] Las formas 14, 19 y 20 (piruvato, glutarato y isetionato) se prepararon con una escala de 250-1000 mg y se confirmaron como las mismas formas que se observaron en el cribado inicial. Las tres sales se caracterizaron por completo mediante microscopía de XRPd , DSC, TG/DTA, DVS y 1H RMN. Se llevó a cabo una investigación en su hábito cristalino. El piruvato y glutarato del Compuesto 1 eran partículas irregulares con baja proporción de aspecto, en donde el isetionato del Compuesto 1 mostró un hábito cristalino con morfología de aguja.

[0013] Las formas de sales descritas en el presente documento poseen un número de propiedades ventajosas. Los ejemplos de tales propiedades ventajosas incluyen un peso molecular más bajo que proporciona una proporción mayor de actividad por peso, solubilidad más alta, filtrabilidad mejorada y propiedades de flujo debido a la proporción de morfología/aspecto de partículas y menor higroscopicidad. Además, muchas de las sales descritas en el presente documento son metabolitos humanos naturales y, por lo tanto, se toleran bien in vivo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0014]

FIGURA 1 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 1, 2 y 3.

FIGURA 2 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 4, 5 y 6.

FIGURA 3 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 7, 8 y 9.

FIGURA 4 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 10, 11 y 12.

FIGURA 5 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 13, 14 y 15.

FIGURA 6 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 16, 17 y 18.

FIGURA 7 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 19, 20 y 21.

FIGURA 8 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 22, 23 y 24.

FIGURA 9 es un gráfico que muestra el espectro de XRPD de las Formas 25, 26 y 27.

FIGURA 10 es el trazo de TG/DTA de la Forma 1.

FIGURA 11 es el trazo de TG/DTA de la Forma 2.

FIGURA 12 es el trazo de TG/DTA de la Forma 3.

FIGURA 13 es el trazo de TG/DTA de la Forma 5.

FIGURA 14 es el trazo de TG/DTA de la Forma 6.

FIGURA 15 es el trazo de TG/DTA de la Forma 7.

FIGURA 16 es el trazo de TG/DTA de la Forma 9.

FIGURA 17 es el trazo de TG/DTA de la Forma 10

FIGURA 18 es el trazo de TG/DTA de la Forma 11

FIGURA 19 es el trazo de TG/DTA de la Forma 12

FIGURA 20 es el trazo de TG/DTA de la Forma 13

FIGURA 21 es el trazo de TG/DTA de la Forma 15

FIGURA 22 es el trazo de TG/DTA de la Forma 16

FIGURA 23 es el trazo de TG/DTA de la Forma 17

FIGURA 24 es el trazo de TG/DTA de la Forma 18

FIGURA 25 es e trazo de TG/DTA de la Forma 21.

FIGURA 26 es e trazo de TG/DTA de la Forma 22.

FIGURA 27 es e trazo de TG/DTA de la Forma 24.

FIGURA 28 es e trazo de TG/DTA de la Forma 25.

FIGURA 29 es e trazo de TG/DTA de la Forma 26.

FIGURA 30 es el espectro de RMN de la Forma 1 en DMSO-d⁶.

FIGURA 31 es el espectro de RMN de la Forma 2 en DMSO-d⁶.

FIGURA 32 es el espectro de RMN de la Forma 3 en DMSO-d⁶.

FIGURA 33 es el espectro de RMN de la Forma 5 en DMSO-d⁶.

FIGURA 34 es el espectro de RMN de la Forma 6 en DMSO-d⁶.

FIGURA 35 es el espectro de RMN de la Forma 7 en DMSO-d⁶.

FIGURA 36 es el espectro de RMN de la Forma 8 en DMSO-d⁶.

FIGURA 37 es el espectro de RMN de la Forma 9 en DMSO-d⁶.

FIGURA 38 es el espectro de RMN de la Forma 10 en DMSO-d⁶

FIGURA 39 es el espectro de RMN de la Forma 11 en DMSO-d6

FIGURA 40 es el espectro de RMN de la Forma 12 en DMSO-d⁶

FIGURA 41 es el espectro de RMN de la Forma 13 en DMSO-d⁶

FIGURA 42 es el espectro de RMN de la Forma 15 en DMSO-d⁶

FIGURA 43 es el espectro de RMN de la Forma 16 en DMSO-d⁶

FIGURA 44 es el espectro de RMN de la Forma 17 en DMSO-d⁶

FIGURA 45 es el espectro de RMN de la Forma 18 en DMSO-d⁶

FIGURA 46 es el espectro de RMN de la Forma 19 en DMSO-d⁶

FIGURA 47 es el espectro de RMN de la Forma 21 en DMSO-d⁶

FIGURA 48 es el espectro de RMN de la Forma 22 en DMSO-d⁶

FIGURA 49 es el espectro de RMN de la Forma 23 en DMSO-d⁶

FIGURA 50 es el espectro de RMN de la Forma 24 en DMSO-d⁶

FIGURA 51 es el espectro de RMN de la Forma 25 en DMSO-d⁶

FIGURA 52 es el espectro de RMN de la Forma 26 en DMSO-d⁶

FIGURA 53A es el espectro de XRPD de la Forma 14, piruvato del Compuesto 1.

FIGURA 53B es el trazo de DSC de la Forma 14, piruvato del Compuesto 1.

FIGURA 53C es el termograma de TG/DTA de la Forma 14, piruvato del Compuesto 1.

FIGURA 53D es la isoterma de DVS de la Forma 14, piruvato del Compuesto 1.

FIGURA 53E es el espectro de XRPD de la Forma 14, piruvato del Compuesto 1, pre DVS (parte superior) y post DVS (parte inferior).

FIGURA 53F es el espectro de FT-IR de la Forma 14, piruvato del Compuesto 1.

FIGURA 53G es la 1H RMN (DMSO-d6) de la Forma 14, piruvato del Compuesto 1.

FIGURA 54A es el espectro de XRPD de la Forma 20, glutarato del Compuesto 1.

FIGURA 54B es el trazo de DSC de la Forma 20, glutarato del Compuesto 1.

FIGURA 54C es el termograma de TG/DTA de la Forma 20, glutarato del Compuesto 1.

FIGURA 54D es la isoterma de DVS de la Forma 20, glutarato del Compuesto 1.

FIGURA 54E es el espectro de XRPD de la Forma 20, glutarato del Compuesto 1, pre DVS (parte superior) y post DVS (parte inferior).

FIGURA 54F es el espectro infrarrojo (IR) de la Forma 20, glutarato del Compuesto 1.

FIGURA 54G es la 1H RMN (DMSO-d6) de la Forma 20, glutarato del Compuesto 1.

FIGURA 55A es el espectro de XRPD de la Forma 27, isetionato monohidratado del Compuesto 1.

FIGURA 55B es el trazo de DSC de la Forma 27, isetionato monohidratado del Compuesto 1.

FIGURA 55C es el termograma de TG/DTA de la Forma 27, isetionato monohidratado del Compuesto 1.

FIGURA 55D es la isoterma de DVS de la Forma 27, isetionato monohidratado del Compuesto 1.

FIGURA 55E es el espectro de XRPD de la Forma 27, isetionato monohidratado del Compuesto 1, pre DVS (parte superior) y post DVS (parte inferior).

FIGURA 55F es el espectro infrarrojo (IR) de la Forma 27, isetionato monohidratado del Compuesto 1.

FIGURA 55G es la 1H RMN (DMSO-d6) de la Forma 27, isetionato monohidratado del Compuesto 1.

DESCRIPCION DETALLADA

Definiciones

[0015] Los procedimientos descritos en el presente documento, aunque no se reivindican de manera específica, pueden utilizarse para preparar las composiciones de la presente invención. Las cantidades y las características de los componentes utilizados en los procedimientos serían como se describen en el presente documento.

[0016] Cuando se describen los compuestos, composiciones, procedimientos y procesos de la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario.

[0017] El término «solvato» significa un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un Compuesto 1 cristalino, y una o más moléculas de un disolvente. Tales disolventes tienen típicamente una proporción molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Este término incluye también clatratos, que incluyen clatratos con agua. Los disolventes representativos incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es hidrato.

[0018] "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar un tratamiento cuando se administra a un sujeto que necesita un tratamiento. La cantidad de un compuesto de la presente invención que constituye una «cantidad terapéuticamente eficaz» variará dependiendo del compuesto, el estado patológico y su gravedad, la edad del sujeto a tratar y similares. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar habitualmente por un experto en la técnica en vista de su conocimiento y de esta divulgación. Por lo tanto, una "cantidad terapéuticamente eficaz" del Compuesto 1 hace referencia a una cantidad suficiente para tratar un sujeto que sufre cualquiera de una variedad de cánceres asociados con proliferación celular anormal y angiogénesis. Una cantidad terapéuticamente eficaz de acuerdo con esta divulgación es una cantidad terapéuticamente útil para el tratamiento o la prevención de los estados patológicos y trastornos descritos en el presente documento. El Compuesto 1 (que incluye las formas de estados sólidos dadas a conocer en el presente documento) posee actividad terapéutica para inhibir, regular y/o modular la transducción de señal de cinasas, tal como se describe en WO2005/030140.

[0019] "Tratar" o "tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, significa el tratamiento de un estado patológico en un ser humano, cuyo estado patológico se caracteriza por una proliferación e invasión celular anormal e incluye como mínimo uno de: (i) prevenir el estado patológico de su aparición en un ser humano, en particular, cuando dicho ser humano está predispuesto al estado patológico, pero aun no ha sido diagnosticado como que lo tiene; (ii) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar el estado patológico, es decir, causar regresión del estado patológico.

[0020] El término "farmacéuticamente aceptable" hace referencia a un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable. Por ejemplo, el término «portador farmacéuticamente aceptable» hace referencia a un material que puede incorporarse en una composición y administrarse a un sujeto sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de una manera perjudicial con otros componentes de la composición. Tales materiales farmacéuticamente aceptables han cumplido típicamente los estándares necesarios de ensayos toxicológicos y de producción e incluyen aquellos materiales identificados como ingredientes inactivos adecuados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

[0021] El término "forma de dosificación" hace referencia a una unidad físicamente discreta adecuada para dosificar un sujeto, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención calculada para causar el efecto terapéutico deseado por sí solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, tales formas de dosificación unitaria pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras y similares.

[0022] Tal como se utiliza en el presente documento, "amorfo" hace referencia a una forma sólida de una molécula y/o un ion que no es cristalino. Un sólido amorfo no muestra un patrón de difracción de rayos X con nitidez máxima.

[0023] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "substancialmente puro" significa la forma sólida del Compuesto 1 a la que se hace referencia que contiene como mínimo un 90 por ciento en peso basándose en el peso de dicha forma sólida. El término "como mínimo aproximadamente un 90 por ciento en peso" incluye, pero no está limitado a, por ejemplo, aproximadamente 90, aproximadamente 91, aproximadamente 92, aproximadamente 93, aproximadamente 94, aproximadamente 95, aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, aproximadamente 99 y aproximadamente 100 por ciento en peso, basándose en el peso de la forma sólida a la que se hace referencia. El resto de la forma sólida del Compuesto 1 puede comprender otra forma o formas sólidas del Compuesto 1 y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento que aparecen, por ejemplo, cuando se prepara la forma cristalina. La presencia de impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento puede determinarse utilizando técnicas analíticas conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de masas y/o espectroscopia de infrarrojos.

[0024] Tal como se utiliza en el presente documento "sólidos cristalinos" hace referencia a los Compuestos o las composiciones en las que las unidades estructurales se disponen en patrones o redes geométricas fijas, de tal modo que los sólidos cristalinos tienen un orden de rango largo rígido. Las unidades estructurales que constituyen la estructura cristalina pueden ser átomos, moléculas o iones. Los sólidos cristalinos muestran puntos de fusión definidos.

[0025] Tal como se utiliza en el presente documento "la clasificación de Farmacopea Europea" es un sistema a través del cual se clasifica un Compuesto químico en base a su higroscopicidad. La clasificación se determina según la Tabla 2.

La higroscopicidad de un compuesto químico puede determinarse utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, pero no limitados a, Sorción Dinámica de Vapores (DVS).

[0026] Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento tienen la intención de incluir también los Compuestos que se diferencian solamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos de manera isotópica. Por ejemplo, el Compuesto 1, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se reemplazan con un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, sondas en ensayos biológicos o Compuestos con perfil terapéutico mejorado.

Casos de la presente divulgación

[0027] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • citrato monohidratado, que se caracteriza como la Forma 1, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y citrato con una proporción molar de 1:1. La Forma 1 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 4,02, 9,61, 13,35, 13,50, 15,52, 16,45, 18,49, 20,94, 21,29, 21,50, 21,59, 23,85, 26,83 y 27,12 grados. La Forma 1 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,61, 13,35, 13,50, 21,50, 23,85, 26,83 y 27,12 grados. La Forma 1 puede caracterizarse por picos a 9,61, 13,35, 13,50, 21,50, 23,85, 26,83 y 27,12 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 1 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 1. La Forma 1 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 3.

[0028] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • malonato (3,6 equivalentes molares de agua), que se caracteriza como la Forma 2, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y malonato con una proporción molar de 1:1. La Forma 2 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,36, 7,97, 11,99, 12,09, 12,75, 13,64, 17,52, 19,58, 20,57, 21,82, 23,43, 24,73, 24,79, 25,01, 26,09, 26,93, 27,36, 27,42 y 27,61 grados. La Forma 2 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,36, 7,97, 12,75, 19,58, 20,57, 23,43, 25,01,26,93, 27,36 y 27,42 grados. La Forma 2 puede caracterizarse por picos a 6,36, 7,97, 12,75, 19,58, 20,57, 23,43, 25,01, 26,93, 27,36 y 27,42 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 2 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 1. La Forma 2 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 4.

T l 4: F rm 2

[0029] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • oxalato (anhidro), que se caracteriza como la Forma 3, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y oxalato con una proporción molar de 1:1. La Forma 3 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 7,40, 9,44, 9,78, 10,36, 12,67, 12,97, 13,60, 14,42, 15,87, 18,65, 19,06, 21,21, 22,05, 22,76, 23,07, 24,89 y 25,69 grados. La Forma 3 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,78, 10,36, 12,97, 13,60, 23,07 y 25,69 grados. La Forma 3 puede caracterizarse por picos a 9,78, 10,36, 12,97, 13,60, 23,07 y 25,69 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 3 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 1. La Forma 3 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 5.

T l : F rm

[0030] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida sólida cristalina (Compuesto 1) • disulfonato de etano (delicuescente), que se caracteriza como la Forma 4, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y disulfonato de etano con una proporción molar de 1:1. La Forma 4 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,83, 8,37, 11,67, 13,10, 13,65, 22,09, 22,48, 22,70, 24,66 y 27,19 grados. La Forma 4 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 8,37, 11,67, 13,10, 22,48, 22,70, 24,66 y 27,19 grados. La Forma 4 puede caracterizarse por picos a 8,37, 11,67, 13,10, 22,48, 22,70, 24,66 y 27,19 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 4 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 2. La Forma 4 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 6.

[0031] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida sólida cristalina (Compuesto 1) • sulfato (3,7 equivalentes molares de agua), que se caracteriza como la Forma 5, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y sulfato con una proporción molar de 1:1. La Forma 5 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,56, 10,08, 13,29, 13,86, 14,17, 22,27, 22,60, 22,93, 25,16 y 27,70 grados. La Forma 5 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,56, 10,08, 13,29, 13,86, 22,60 y 25,16 grados. La Forma 5 puede caracterizarse por picos a 9,56, 10,08, 13,29, 13,86, 22,60 y 25,16 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 5 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 2. La Forma 5 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 7.

[0032] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • besilato (anhidro), que se caracteriza como la Forma 6, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y besilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 6 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,77, 10,52, 13,26, 14.34, 15,90, 15,98, 17,93, 18,69, 19,54, 22,83, 26,78 y 26,85 grados. La Forma 6 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,77, 10,52, 13,26, 14.34, 15,90, 18,69, 19,54, 22,83, 26,78 y 26,85 grados. La Forma 6 puede caracterizarse por picos a 9,77, 10,52, 13,26, 14,34, 15,90, 18,69, 19,54, 22,83, 26,78 y 26,85 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 6 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 2. La Forma 6 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 8.

[0033] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • esilato (anhidro), que se caracteriza como la Forma 7, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y esilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 7 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 5,18, 11,63, 14,09, 14,79, 16,89, 19,92, 21,05 y 26,46 grados. La Forma 7 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPd seleccionados del grupo que consiste en 14,79 y 19,92 grados. La Forma 7 puede caracterizarse por picos a 14,79 y 19,92 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 7 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 3. La Forma 7 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 9.

[0034] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1), que se caracteriza como la Forma 8 (base libre). La Forma 8 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,76, 12,35, 12,85, 18,88, 21,01, 22,83, 23,59, 25,10, 26,30, 27,96 y 28,02 grados. La Forma 8 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 12,35, 12,85, 18,88, 21,01, 22,83, 23,59, 25,10 y 26,30 grados. La Forma 8 puede caracterizarse por picos a 12,35, 12,85, 18,88, 21,01, 22,83, 23,59 y 26,30 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 8 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 3. La Forma 8 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 10.

T l 1 : F rm

[0035] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • mesilato (anhidro), que se caracteriza como la Forma 9, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y mesilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 9 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 5,75, 11,33, 15,57, 16,19, 16,34, 16,76, 17,36, 17,90, 20,87, 22,69 y 23,08 grados. La Forma 9 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 5,75, 15,57, 16,19, 17,90, 20,87, 22,69 y 23,08 grados. La Forma 9 puede caracterizarse por picos a 5,75, 15,57, 16,19, 17,90, 20,87, 22,69 y 23,08 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 9 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 3. La Forma 9 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 11.

Tabla 11: Forma 9

[0036] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • tosilato (anhidro), que se caracteriza como la Forma 10, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y tosilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 10 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 4,77, 9,58, 14,17, 14,26, 15,55, 15,61, 18,20, 18,29, 19,30, 20,12, 26,13, 26,20, 27,11 y 28,99 grados. La Forma 10 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 15,55, 18,29, 19,30, 20,12, 26,13 y 26,20 grados. La Forma 10 puede caracterizarse por picos a 15,55, 18,29, 19,30, 20,12, 26,13 y 26,20 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 10 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 4. La Forma 10 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 12.

T l 12: F rm 1

[0037] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • sulfato (2,4 equivalentes molares de agua), que se caracteriza como la Forma 11, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y sulfato con una proporción molar de 1:1. La Forma 11 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,75, 9,64, 11,06, 12,70, 13,70, 13,92, 14,76, 21,13, 23,58, 24,46, 24,52, 26,66, 27,62 y 29,81 grados. La Forma 11 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 12,70, 13,92, 23,58, 24,46, 24,52 y 26,66 grados. La Forma 11 puede caracterizarse por picos a 12,70, 13,92, 23,58, 24,46, 24,52 y 26,66 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 11 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 4. La Forma 11 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 13.

T l 1 : F rm 11

[0038] En el presente documento se da a conocer con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • disulfonato de etano (anhidro), que se caracteriza como la Forma 12, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y disulfonato de etano con una proporción molar de 2:1 (Compuesto 1 con respecto a disulfonato). La Forma 12 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 13,20, 13,75, 14,56, 16,45, 16,74, 18,07, 18,23, 20,18, 22,28, 23,46, 24,98, 25,69, 27,62 y 31,26 grados. La Forma 12 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 13,20, 13,75, 14,56, 20,18, 22,28, 24,98 y 25,69 grados. La Forma 12 puede caracterizarse por picos a 13,20, 13,75, 14,56, 20,18, 22,28, 24,98 y 25,69 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 12 puede caracterizarse por picos a 13,20, 14,56, 20,18, 22,28, 24,98 y 25,69 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 12 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 4. La Forma 12 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 14.

T l 14: F rm 12

[0039] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida sólida cristalina (Compuesto 1) • oxalato (anhidro), que se caracteriza como la Forma 13, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y oxalato con una proporción molar de 1:1. La Forma 13 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 12,67, 12,86, 13,63, 20,83, 21,28, 22,65, 23,59, 25,89, 26,55 y 26,60 grados. La Forma 13 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 12,67, 13,63, 20,83, 22,65, 23,59 y 26,55 grados. La Forma 13 puede caracterizarse por picos a 12,67, 13,63, 20,83, 22,65, 23,59 y 26,55 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 13 puede caracterizarse por picos a 12,67, 13,63, 22,65, 23,59 y 26,55 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 13 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 5. La Forma 13 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 15.

T l 1 : F rm 1

[0040] En un aspecto, la presente invención incluye el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida sólida cristalina (Compuesto 1) • piruvato (anhidro), que se caracteriza como la Forma 14, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y piruvato con una proporción molar de 1:1. En una realización, la Forma 14 se caracteriza por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 7,84, 8,81, 11,58, 15,67, 16,30, 16,55, 17,67, 17,92, 18,00, 18,20, 18,62, 19.66, 20,54, 20,75, 23,84, 26,35 y 26,42 grados. En otra realización, la Forma 14 se caracteriza por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 8,81, 17,67, 23,84 y 26,42 grados. En una realización adicional, la Forma 14 se caracteriza por picos a 8,81, 17,67, 23,84 y 26,42 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. En otra realización adicional, la Forma 14 se caracteriza por picos a 8,81, 11,58, 17.67, 18,00, 23,84 y 26,35 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. En otra realización adicional, la Forma 14 se caracteriza mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 5. En otra realización adicional, la Forma 14 se caracteriza mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 16.

[0041] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • besilato (1,4 equivalentes molares de tetrahidrofurano), que se caracteriza como la Forma 15, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y besilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 15 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 5,75, 10,42, 13,04, 15,59, 16,47, 17,95, 18,17, 18,85, 19,41,20,90, 22,50, 23,24 y 24,36 grados.

La Forma 15 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 5,75, 10,42, 15,59, 16,47 y 24,36 grados. La Forma 15 puede caracterizarse por picos a 5,75, 10,42, 15,59, 16,47 y 24,36 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 15 puede caracterizarse por picos a 5,75, 10,42, 15,59, 16,47, 17,95, 18,17 y 24,36 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 15 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 5. La Forma 15 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 17.

T l 17: F rm 1

[0042] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • mesilato dihidratado, que se caracteriza como la Forma 16, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y mesilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 16 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,71, 9,70, 10,76, 13,35, 13,47, 15,67, 16,20, 18,65, 19,09, 19,33, 21,77, 21,87, 23,00, 23,98, 25,25, 26,86 y 27,19 grados. La Forma 16 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,70, 13,47, 21,77, 21,87, 23,98 y 26,86 grados. La Forma 16 puede caracterizarse por picos a 9,70, 13,47, 21,77, 21,87, 23,98 y 26,86 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 16 puede caracterizarse por picos a 9,70, 13,35, 13,47, 19,33, 21,77, 21,87, 23,98 y 26,86 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 16 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 6. La Forma 16 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 18.

T l 1 : F rm 1

[0043] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida sólida cristalina (Compuesto 1) • succinato (0,4 equivalentes molares de acetonitrilo y 0,86 equivalentes molares de agua), que se caracteriza como la Forma 17, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y succinato con una proporción molar de 1:1 (Compuesto 1 con respecto a succinato). La Forma 17 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 5,96, 6,74, 11.88, 12,15, 13,69, 13,74, 16,47, 20,43, 20,70, 22,85, 24,69, 24,76 y 26,59 grados. La Forma 17 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 5,96, 6,74, 11.88, 13,74, 20,70 y 24,76 grados. La Forma 17 puede caracterizarse por picos a 5,96, 6,74, 11,88, 13,74, 20,70 y 24,76 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 17 puede caracterizarse por picos a 6,74, 11,88, 20,70, 24,69, 24,76 y 26,59 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 17 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 6. En otra realización adicional, la Forma 17 se caracteriza mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 19.

T l 1 : F rm 17

[0044] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • esilato (0,4 equivalentes molares de acetonitrilo), que se caracteriza como la Forma 18, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y esilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 18 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,45, 9,86, 15,31, 16,85, 20,83, 21,72, 22,82 y 24,60 grados. La Forma 18 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,45, 9,86, 20,83 y 21,72 grados. La Forma 18 puede caracterizarse por picos a 9,45, 9,86, 20,83 y 21,72 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 18 puede caracterizarse por picos a 9,45, 9,86, 20,83, 21,72 y 24,60 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 18 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 6. La Forma 18 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 20.

[0045] En un aspecto, la presente invención incluye el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • isetionato monohidratado, que se caracteriza como la Forma 19, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 e isetionato con una proporción molar de 1:1. En una realización, la Forma 19 se caracteriza por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 8,54, 11,10, 12,22, 12,67, 14,12, 17,19, 18,73, 22,19 y 24,33 grados. En otra realización, la Forma 19 se caracteriza por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 8,54, 12,67, 22,19 y 24,33 grados. En una realización adicional, la Forma 19 se caracteriza por picos a 8,54, 12,67, 22,19 y 24,33 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. En una realización adicional, la Forma 19 se caracteriza por picos a 8,54, 11,10, 12,67, 14,12, 22,19 y 24,33 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. En otra realización adicional, la Forma 19 se caracteriza mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 7. En otra realización adicional, la Forma 19 se caracteriza mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 21.

[0046] En un aspecto, la presente invención incluye el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida sólida cristalina (Compuesto 1) • glutarato (0,59 equivalentes molares de agua), que se caracteriza como la Forma 20, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y glutarato con una proporción molar de 1:1. En una realización, la Forma 20 se caracteriza por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 8,06, 11,77, 19,97, 20,21,22,27, 23,11,23,17, 25,81,25,87, 26,00 y 26,06 grados. En otra realización, la Forma 20 se caracteriza por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 8,06, 11,77, 20,21, 22,27 y 26,06 grados. En una realización adicional, la Forma 20 se caracteriza por picos a 8,06, 11,77, 20,21, 22,27 y 26,06 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. En una realización adicional, la Forma 20 se caracteriza por picos a 8,06, 11,77, 20,21, 22,27, 23,11, 25,81, 25,87 y 26,00 grados en una escala 2-theta en un patrón de Xr Pd . En otra realización adicional, la Forma 20 se caracteriza mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 7. En otra realización adicional, la Forma 20 se caracteriza mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 22.

T l 22: F rm 2

[0047] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido de cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • sulfato monohidratado, que se caracteriza como la Forma 21, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y sulfato con una proporción molar de 1:1. La Forma 21 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,61, 13,26, 13,60, 14,67, 16,40, 17,66, 19,96, 20,37, 20,76, 21,09, 21,25 y 23,30 grados. La Forma 21 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,61, 13.60, 20,37, 20,76, 21,09 y 23,30 grados. La Forma 21 puede caracterizarse por picos a 6,61, 13,60, 20,37, 20,76, 21,09 y 23,30 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 21 puede caracterizarse por picos a 13.60, 20,37, 20,76, 21,09 y 23,30 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 21 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 7. La Forma 21 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 23.

[0048] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida sólida cristalina (Compuesto 1) • tosilato (0,8 equivalentes molares de agua), que se caracteriza como la Forma 22, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y tosilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 22 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 13,75, 14,20, 14,77, 18,05, 19,28, 19,88, 20,51,22,63, 25,41, 25,48 y 27,29 grados. La Forma 22 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 13,75, 14,77, 18,05, 19,88, 22,63 y 25,41 grados. La Forma 22 puede caracterizarse por picos a 13,75, 14,77, 18,05, 19,88, 22,63 y 25,41 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 22 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 8. La Forma 22 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 24.

[0049] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • succinato (0,8 equivalentes molares de agua), que se caracteriza como la Forma 23, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y succinato con una proporción molar de 1:0,6. La Forma 23 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,35, 11,82, 12,20, 12,47, 13,76, 17,86, 18,04, 20,96, 21,96, 22,96, 23,79, 24,10, 24,96 y 25,59 grados. La Forma 23 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 11,82, 12,47, 22,96 y 24,96 grados. La Forma 23 puede caracterizarse por picos a 11,82, 12,47, 22,96 y 24,96 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 23 puede caracterizarse por picos a 11,82, 12,47, 17,86, 22,96, 23,79 y 24,96 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 23 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 8. La Forma 23 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 25.

T l 2 : F rm 2

[0050] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • malonato (anhidro), que se caracteriza como la Forma 24, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y malonato con una proporción molar de 1:1. La Forma 24 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 6,77, 12,36, 12,86, 21,02, 22,85, 23,61, 25,12, 26,31, 28,01 y 30,36 grados. La Forma 24 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 12,36, 12,86, 21,02, 22,85, 23,61 y 25,12 grados. La Forma 24 puede caracterizarse por picos a 12,36, 12,86, 21,02, 22,85, 23,61 y 25,12 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 24 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 8. La Forma 24 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 26.

Tabla 26: Forma 24

[0051] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • mesilato (0,3 equivalentes molares de acetonitrilo), que se caracteriza como la Forma 25, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y mesilato con una proporción molar de 1:1. La Forma 25 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,42, 9,75, 10,72, 11,98, 15,52, 17,71, 19,51, 19,66, 21,65, 21,96, 22,54, 23,35, 24,55 y 25,92 grados. La Forma 25 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 9,42, 9,75, 19,66, 21,65, 22,54, 23,35 y 24,55 grados. La Forma 25 puede caracterizarse por picos a 9,42, 9,75, 19,66, 21,65, 22,54, 23,35 y 24,55 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 25 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 9. La Forma 25 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 27.

[0052] En el presente documento se describe con fines de comparación, pero no de acuerdo con la presente invención reivindicada, el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • gluconato (2,6 equivalentes molares de agua), que se caracteriza como la Forma 26, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 y gluconato con una proporción molar de 1:1. La Forma 26 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 10,50, 10,59, 13,58, 13,98, 14,05, 18,71, 21,01, 22,59, 23,24, 24,35, 25,38, 25,46, 26,73, 26,88, 27,40 y 27,96 grados. La Forma 26 puede caracterizarse por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 13,58, 13,98, 22,59 y 25,46 grados. La Forma 26 puede caracterizarse por picos a 13,58, 13,98, 22,59 y 25,46 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPd . La Forma 26 puede caracterizarse por picos a 13,58, 13,98, 14,05, 22,59, 25,35 y 25,46 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. La Forma 26 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 9. La Forma 26 puede caracterizarse mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 28.

[0053] En un aspecto, la presente invención incluye el sólido cristalino de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • isetionato monohidratado, que se caracteriza como la Forma 27, en donde el sólido cristalino comprende el Compuesto 1 e isetionato con una proporción molar de 1:1. En una realización, la Forma 27 se caracteriza por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste, 6,56, 12,39, 12,59, 13,14, 16,57, 17,55, 21,68, 23,66, 24,33, 26,09, 26,53, 26,69 y 27,40 grados. En otra realización, la Forma 27 se caracteriza por uno o más picos en una escala 2-theta en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 12,39, 12,59, 17,55, 21,68, 23,66 y 26,09 grados. En una realización adicional, la Forma 27 se caracteriza por picos a 12,39, 12,59, 17,55, 21,68, 23,66 y 26,09 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. En una realización adicional, la Forma 27 se caracteriza por picos a 12,39, 12,59, 17,55, 21,68, 23,66, 24,33 y 26,09 grados en una escala 2-theta en un patrón de XRPD. En otra realización adicional, la Forma 27 se caracteriza mediante un patrón de XRPD de acuerdo con la FIGURA 9. En otra realización adicional, la Forma 27 se caracteriza mediante un patrón de XRPD que tiene los valores de pico de acuerdo con la Tabla 29.

[0054] En otro aspecto, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma sólida cristalina sustancialmente pura de una sal del Compuesto 1 según la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0055] En otro aspecto adicional, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una mezcla de formas sólidas cristalinas de una sal del Compuesto 1 según la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0056] En otro aspecto, la presente invención incluye una sal sólida cristalina de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma sólida cristalina de una sal del Compuesto 1 de acuerdo con la presente invención.

[0057] En otro aspecto adicional, la presente invención incluye una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer que comprende administrar a un sujeto una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento.

[0058] En una realización de este aspecto, el cáncer se selecciona de cáncer de tiroides, cáncer de estómago, carcinoma esofágico, cáncer de riñón, cáncer de hígado, carcinoma de ovarios, carcinoma cervical, cáncer de intestino grueso, cáncer de intestino delgado, cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, carcinoma de próstata, carcinoma pancreático, cáncer de piel, cáncer de huesos, linfoma, tumores sólidos, enfermedad de Hodgkin o linfoma de no Hodgkin.

[0059] En una realización adicional, el cáncer de tiroides es cáncer de tiroides medular.

[0060] En otra realización adicional, el cáncer de riñón es carcinoma de células renales.

[0061] En otra realización, el cáncer de hígado es carcinoma hepatocelular.

[0062] En otra realización, el cáncer cerebral es un tumor astrocítico.

[0063] En una realización adicional, el tumor astrocítico se selecciona de un glioblastoma, un glioblastoma de células gigantes y un gliosarcoma.

[0064] En una realización adicional, el glioblastoma posee componentes oligodendrogliales.

[0065] En una realización, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

[0066] En otra realización, el carcinoma de próstata es cáncer de próstata resistente a castración.

[0067] En el presente documento se describe con fines ilustrativos, pero no se reivindica de manera específica, un procedimiento de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a actividades celulares incontroladas, anormales y/o no deseadas debido a la sobreexpresión de cMET o RET, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de como mínimo una forma sólida del Compuesto 1 tal como se da a conocer en el presente documento.

[0068] En el presente documento se describe con fines ilustrativos, pero no se reivindica de manera específica, un procedimiento de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a actividades celulares incontroladas, anormales y/o no deseadas debido a la sobreexpresión de cMET o RET, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica tal como se da a conocer en el presente documento.

Composiciones Farmacéuticas y Procedimientos de Tratamiento

[0069] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende como mínimo una forma sólida cristalina del Compuesto 1 de acuerdo con la presente invención reivindicada, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas del Compuesto 1 se han dado a conocer en, por ejemplo, las publicaciones de Patente de PCT con el mismo titular de Números WO 2005/030140, WO 2012/009722 y WO 2012/109510.

[0070] La cantidad de la forma sólida cristalinas del Compuesto 1 o combinaciones de la misma en la composición farmacéutica es una cantidad terapéuticamente eficaz. Las formas sólidas cristalinas del Compuesto 1 pueden estar presentes de manera individual en la composición farmacéutica o como combinaciones. Las formas sólidas cristalinas tal como se dan a conocer en el presente documento de acuerdo con la presente invención reivindicada incluyen las Formas 14, 19, 20 y 27. Otras formas sólidas cristalinas no de acuerdo con la presente invención reivindicada se dan a conocer en el presente documento con fines de comparación o ilustración solamente. Por consiguiente, otro aspecto de esta divulgación se refiere a una composición farmacéutica sólida o de dispersión que comprende como mínimo una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, de acuerdo con la presente invención reivindicada, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0071] Una composición farmacéutica, tal como se da a conocer en el presente documento, puede ser cualquier forma farmacéutica que contiene una forma sólida cristalina activa del Compuesto 1 de acuerdo con la presente invención reivindicada. La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión líquida, inyectable, tópica o transdérmica. Las composiciones farmacéuticas contienen de manera general desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 99 % en peso del compuesto o compuestos activos o una forma sólida del compuesto o compuestos activos, y desde 99 % hasta 1% en peso de un excipiente farmacéuticamente adecuado. En un ejemplo, la composición será entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 75 % en peso de compuesto activo, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados u otros adyuvantes, tal como se describen a continuación.

[0072] La cantidad real necesaria para el tratamiento de cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen el estado patológico a tratar y su gravedad; la composición farmacéutica específica utilizada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el modo de administración; el tiempo de administración; la vía de administración; la velocidad de secreción del compuesto o compuestos activos, de acuerdo con la invención reivindicada; la duración del tratamiento; cualquier fármaco utilizado en combinación o de manera casual con el compuesto específico utilizado; y otros de dichos factores bien conocidos en las técnicas médicas. Estos factores se describen en Goodman y Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Décima Edición, A. Gilman, J.Hardman y L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001. La forma sólida del compuesto o compuestos activos de acuerdo con la presente invención reivindicada y las composiciones farmacéuticas que los comprenden, pueden utilizarse en combinación con agentes anticáncer u otros agentes que se administran de manera general a un sujeto que se está tratando de cáncer. También pueden formularse conjuntamente con uno o más de tales agentes en una composición farmacéutica única.

[0073] Dependiendo del tipo de composición farmacéutica, el portador farmacéuticamente aceptable puede elegirse de cualquiera o una combinación de portadores conocidos en la técnica. La elección del portador farmacéuticamente aceptable depende parcialmente del procedimiento deseado de administración a utilizar. Para una composición farmacéutica de esta divulgación, es decir, una forma sólida del compuesto o compuestos activos de la presente invención reivindicada, debería seleccionarse un portador de tal modo que mantenga de manera sustancial la forma particular del compuesto o compuestos activos. En otras palabras, el portador no debería alterar de manera sustancial la forma del compuesto o compuestos activos. El portador no debería ser incompatible de otra manera con la forma del compuesto o compuestos activos, tal como produciendo algún efecto biológico no deseado o interactuar de otra manera en un modo perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéutica.

Carga

[0074] La composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1 puede comprender una carga. Las cargas son ingredientes inertes añadidos para ajustar el volumen para producir un tamaño práctico para la compresión. Los ejemplos de cargas incluyen glicolato sódico de almidón, almidón de maíz, talco, sacarosa, dextrosa, glucosa, lactosa, xilitol, fructosa, sorbitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio y similares o mezclas de los mismos. Se puede utilizar celulosa microcristalina como una carga y puede ser cualquier forma adecuada de celulosa microcristalina tal como se conoce y se utiliza en la técnica de comprimidos. Preferiblemente, se utiliza una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina como carga. En una realización la lactosa es lactosa anhidra comercializada como Lactose 60M, que está disponible comercialmente fácilmente de un conjunto de distribuidores. En una realización, la celulosa microcristalina es Avicel PH-102, que está también comercialmente disponible.

[0075] Preferiblemente, la carga o cargas están presentes en una cantidad desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 70 por ciento, y más preferiblemente desde aproximadamente 57 hasta aproximadamente 67 por ciento, en peso sobre una base sólida de la formulación comprimible directamente. Preferiblemente, la lactosa está presente en una cantidad desde aproximadamente 18 hasta 22 por ciento en peso. Preferiblemente, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad desde aproximadamente 38 hasta 40 por ciento en peso.

Aglutinante

[0076] La composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1 puede comprender, también, un aglutinante. Los aglutinantes se añaden a polvos para impartir las cualidades cohesivas al polvo, lo que permite a la pastilla comprimida retener su integridad. El aglutinante puede ser cualquier aglutinante farmacéuticamente aceptable disponible en la técnica de comprimidos, tal como ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado (tipo I), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón, zeína y similares o mezclas de los mismos.

[0077] El aglutinante preferido es hidroxipropil celulosa preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 por ciento en peso sobre una base sólida de la formulación comprimible directamente. En una realización, la hidroxipropilcelulosa es Klucel (RTM) EXF disponible comercialmente.

Disgregante

[0078] La composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1 puede comprender, también, un disgregante. Un disgregante es una sustancia o una mezcla de sustancias añadidas para facilitar la rotura o disgregación después de la administración. El disgregante puede ser cualquier disgregante farmacéuticamente aceptable en la técnica de comprimidos, que incluye ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, almidón y similares o mezclas de los mismos.

[0079] El disgregante preferido es croscarmelosa de sodio en una cantidad desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8 por ciento en peso sobre una base sólida de la formulación comprimible directamente. En una realización, la croscarmelosa de sodio es Ac-Di-Sol disponible comercialmente.

Glidante

[0080] La composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1 puede comprender, también, un glidante. El glidante puede ser cualquier glidante farmacéuticamente aceptable que contribuya a la capacidad de compresión, fluidez y homogeneidad de la formulación y que minimiza la separación y no interfiere de manera significativa con el mecanismo de liberación de los aglutinantes tal como se establece anteriormente. Preferiblemente, el glidante se selecciona para mejorar el flujo de la formulación. Como glidante es preferente el dióxido de silicio, particularmente dióxido de silicio coloidal.

[0081] El glidante puede utilizarse en una cantidad desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 0,6 por ciento en peso sobre una base sólida de la formulación comprimible directamente. Más particularmente, el dióxido de silicio, particularmente dióxido de silicio coloidal, se utiliza en una cantidad desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 0,6 por ciento en peso sobre una base sólida de la formulación comprimible directamente.

Lubricante

[0082] La composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1 puede comprender, también, un lubricante. Los lubricantes se utilizan para prevenir la adhesión del material del comprimido a la superficie de la matriz y agujereadora. El lubricante puede ser cualquier lubricante farmacéuticamente aceptable que previene de manera sustancial la segregación del polvo contribuyendo a la homogeneidad de la formulación y que muestra buena fluidez. Preferiblemente, el lubricante sirve para facilitar la compresión de los comprimidos y la expulsión de los comprimidos de la cavidad de la matriz. Tales lubricantes pueden ser hidrofílicos o hidrofóbicos, y los ejemplos incluyen estearato de magnesio, Lubritab®, ácido esteárico, talco, y otros lubricantes conocidos en la técnica o para ser desarrollados que muestran propiedades aceptables o comparables, o mezclas de los mismos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, estearato de cinc y similares o mezclas de los mismos.

[0083] El lubricante debe seleccionarse para ayudar en la circulación del polvo en la tolva y en la matriz. El estearato de magnesio muestra propiedades excelentes en combinación con otros excipientes preferidos de la formulación. El estearato de magnesio contribuye a la reducción de fricción entre la pared de la matriz y la formulación del comprimido durante la compresión, así como también a la expulsión fácil de los comprimidos del Compuesto I. También resiste a la adhesión a agujereadoras y matrices.

[0084] Preferiblemente, el lubricante es estearato de magnesio (no bovino) que se utiliza en una cantidad desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 1,0 por ciento en peso sobre una base sólida de la formulación directamente comprimible.

Recubrimiento de Película

[0085] La composición farmacéutica que contiene el Compuesto 1 puede comprender, también, un recubrimiento de película opcional. La concentración del recubrimiento de película puede ser desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 por ciento en peso sobre una base sólida de la formulación directamente comprimible. Las suspensiones del recubrimiento de película pueden incluir combinaciones de los siguientes componentes: hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de carnauba, acetato ftalato de celulosa, alcohol cetílico, azúcar de pastelería, etilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, maltodextrina, metilcelulosa, cera microcristalina, Opadry y Opadry II, polimetacrilatos, alcohol polivinílico, goma laca, sacarosa, talco, dióxido de titanio y zeína.

Otros Adyuvantes

[0086] Otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas pueden utilizarse también en las composiciones farmacéuticas de esta divulgación. Estos incluyen, pero no se limitan a, agentes conservantes, humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede garantizar mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio y similares. Si se desea, una composición farmacéutica de esta divulgación puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampón de pH y antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y hidroxitolueno butilado.

[0087] Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, véanse Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). En formas de administración sólidas de acuerdo con la presente invención, cualquiera de las Formas 14, 19, 20 o 27 o combinaciones de las mismas, puede mezclarse con como mínimo un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o diluyentes, como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa de sodio, silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardadores de solución, como por ejemplo, parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón.

[0088] En algunos casos, la forma de dosificación farmacéutica puede ser una dispersión sólida. El término «dispersión sólida» hace referencia a un sistema en un estado sólido que comprende como mínimo dos componentes, en donde un componente se dispersa a través del otro componente o componentes. Por ejemplo, la dispersión sólida puede ser una dispersión sólida amorfa. El término «dispersión solida amorfa», tal como se utiliza en el presente documento, hace referencia a dispersiones sólidas estables que comprenden sustancia farmacológica amorfa (Compuesto 1) y un polímero estabilizador. «Sustancia farmacológica amorfa» significa que la dispersión sólida amorfa contiene una sustancia farmacológica en una forma sólida sustancialmente amorfa - es decir, como mínimo, el 80 % de la sustancia farmacológica en la dispersión está en una forma amorfa. Más preferiblemente, como mínimo, el 90 %, y lo más preferiblemente, como mínimo, el 95 %, de la sustancia farmacológica en la dispersión está en una forma amorfa. El término "polímero estabilizador" significa cualquier polímero conocido por el experto que se utiliza para estabilizar una sustancia farmacológica amorfa en una dispersión sólida, tal como aquellos descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).

[0089] Los procedimientos de fabricación de tales dispersiones sólidas están también disponibles para el experto e incluyen, por ejemplo, secado por pulverización, extrusión por fusión, liofilización, evaporación rotatoria, secado mediante tambores u otros procedimientos de eliminación de disolvente. En el procedimiento de secado por pulverización, la dispersión amorfa se forma mediante dispersión o disolución de la sustancia farmacológica y el polímero estabilizador en un disolvente adecuado para formar una solución de alimentación, bombeo de la solución de alimentación a través de un atomizador en una cámara de secado y eliminación del disolvente para formar el polvo de dispersión sólido amorfa en la cámara de secado. Una cámara de secado utiliza gases calientes, tales como aire forzado, nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno o argón, para secar las partículas. La solución de alimentación puede atomizarse mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica, tales como boquilla ultrasónica de dos fluidos y boquilla no ultrasónica de dos fluidos.

[0090] Las formas de dosificación sólidas, tal como se han descrito anteriormente, se pueden preparar con recubrimientos y capas, tales como, recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificante y, también, pueden ser de tal composición que liberan el compuesto o los compuestos activos en una parte determinada del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones integradas que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos, también, pueden estar en forma microencapsulada, si es conveniente, con uno o más excipientes mencionados anteriormente.

[0091] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes etoxilados de isoestearilo, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias y similares.

[0092] Las composiciones para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que se pueden preparar mezclando el compuesto o compuestos activos o una forma sólida del compuesto compuestos activos con, por ejemplo, excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios, que son sólidos a temperaturas regulares, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden cuando se encuentran en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo en la misma.

[0093] Se prefieren las formas de dosificaicón sólidas para la composición farmacéutica de esta divulgación. Se prefieren particularmente las formas de dosificación sólidas para administración oral que incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto o compuestos activos se mezclan con como mínimo un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable (también conocido como un portador farmacéuticamente aceptable). Se puede llevar a cabo la administración del compuesto o compuestos activos o una forma sólida del compuesto o compuestos activos en una forma pura o en una composición farmacéutica adecuada utilizando cualquiera de las vías aceptables de administración o agentes que se utilizan con fines similares. Por consiguiente, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal o rectal, en forma de sólido, semisólido, polvos liofilizados o formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de gelatina blanda elástica y dura, polvos, soluciones, suspensiones y aerosoles y similares, preferiblemente, en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración simple con dosis precisa. Una vía específica de administración es administración oral, utilizando un régimen de dosificación conveniente que se puede ajustar según el nivel de gravedad del estado patológico a tratar. Por ejemplo, el régimen de dosificación puede ser una cápsula o un comprimido para la administración oral.

[0094] El experto en la técnica reconocerá que una cantidad mayor del Compuesto 1 como una de las formas de sales descritas en el presente documento está presente para proporcionar una cantidad determinada del Compuesto 1. Por ejemplo, el peso molecular del Compuesto 1 es de 501,51 y el peso molecular del Compuesto 1, sal de piruvato, es de 589,56. Por lo tanto, se necesitan 117,56 mg del Compuesto 1, sal de piruvato, para producir 100 mg del Compuesto 1. El "equivalente de base libre" (fbe) de un comprimido que contiene 117,56 mg del Compuesto 1, piruvato, es 100 mg del Compuesto 1. Son necesarias cantidades proporcionalmente más pequeñas o más grandes de sal de L-malato del Compuesto 1 para las composiciones en comprimidos que contienen menos o más de Compuesto 1.

[0095] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 en como mínimo una de las formas dadas a conocer en el presente documento de acuerdo con la presente invención reivindicada, y un portador farmacéuticamente aceptable que contiene menos de 100 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol, la estructura del cual es

Se desea minimizar la concentración de los productos de degradación, contaminantes o subproductos, tales como 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol, en composiciones farmacéuticas destinadas para la administración humana. En una realización, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende un Compuesto 1 en como mínimo una de las formas dadas a conocer en el presente documento de acuerdo con la presente invención reivindicada, y un portador farmacéuticamente aceptable que contiene menos de 90 ppm, menos de 80 ppm, menos de 70 ppm, menos de 60 ppm, menos de 50 ppm, menos de 40 ppm, menos de 30 ppm, menos de 20 ppm, menos de 10 ppm, menos de 5 ppm, o menos de 2,5 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol, la estructura del cual es

[0096] En otro aspecto, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende un Compuesto 1 en como mínimo una de las formas dadas a conocer en el presente documento de acuerdo con la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable que contiene desde 1 hasta 100 ppm, desde 1 hasta 80 ppm, desde 1 hasta 60 ppm, desde 1 hasta 40 ppm, desde 1 hasta 20 ppm, desde 1 hasta 10 ppm, desde 1 hasta 5 ppm, o desde 1 hasta 2,5 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol la estructura del cual es

[0097] En otro aspecto, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende un Compuesto 1 en como mínimo una de las formas dadas a conocer en el presente documento de acuerdo con la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable que contiene desde 0,1 hasta 100 ppm, desde 0,1 hasta 80 ppm, desde 0,1 hasta 60 ppm, desde 0,1 hasta 40 ppm, desde 0,1 hasta 20 ppm, desde 0,1 hasta 10 ppm, desde 0,1 hasta 5 ppm, o desde 0,1 hasta 2,5 ppm o desde 0,1 hasta 1 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol, la estructura del cual es Formulación de Cápsula

[0098] En una realización, la composición farmacéutica es una formulación de cápsula para la administración oral.

[0099] En una realización, la formulación de cápsula comprende:

5-60 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

30-80 por ciento en peso de una o más cargas;

1- 15 por ciento en peso de uno o más disgregantes;

0,1 hasta 1,0 por ciento en peso de un glidante; y

0,1-4,0 por ciento en peso de un lubricante.

[0100] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

5-60 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

30-80 por ciento en peso de una o más cargas;

2- 12 por ciento en peso de uno o más disgregantes;

0,1 hasta 0,6 por ciento en peso de un glidante; y

0,1-3,0 por ciento en peso de un lubricante.

[0101] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

5-15 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

70-80 por ciento en peso de una o más cargas;

8- 12 por ciento en peso de uno o más disgregantes;

0,1 hasta 0,4 por ciento en peso de un glidante; y

0,1 hasta 2,0 por ciento en peso de un lubricante.

[0102] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

5-15 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

70-80 por ciento en peso de una o más cargas;

9- 11 por ciento en peso de uno o más disgregantes;

0,2 hasta 0,4 por ciento en peso de un glidante; y

0,5-1,5 por ciento en peso de un lubricante.

[0103] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

40-60 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

30-50 por ciento en peso de una o más cargas;

2-12 por ciento en peso de uno o más disgregantes;

0,1 hasta 0,6 por ciento en peso de un glidante; y

0,1 hasta 3,0 por ciento en peso de un lubricante.

[0104] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

45-55por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

35-40 por ciento en peso de una o más cargas;

8-12 por ciento en peso de uno o más disgregantes;

0,2 hasta 0,5 por ciento en peso de un glidante; y

0,5 hasta 2,5 por ciento en peso de un lubricante.

[0105] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

5-60 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

30-80 por ciento en peso de celulosa de microcristalina;

2-7 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio;

2-7 por ciento en peso de glicolato sódico de almidón;

0,1 hasta 1,0 por ciento en peso de sílice pirógena; y

0,1-4,0 por ciento en peso de ácido esteárico.

[0106] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

5-60 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

30-80 por ciento en peso de celulosa de microcristalina;

3-6 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio;

3- 6 por ciento en peso de glicolato sódico de almidón;

0,1 hasta 0,6 por ciento en peso de sílice pirógena; y

0,1-3,0 por ciento en peso de ácido esteárico.

[0107] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

5-15 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

70-80 por ciento en peso de celulosa de microcristalina;

4- 6 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio;

4- 6 por ciento en peso de glicolato sódico de almidón;

0,1 hasta 0,4 por ciento en peso de sílice pirógena; y

0,1 hasta 2,0 por ciento en peso de ácido esteárico.

[0108] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

5- 15 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

70-80 por ciento en peso de celulosa de microcristalina;

4.5- 5,5 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio;

4.5- 5,5 por ciento en peso de glicolato sódico de almidón;

0,2 hasta 0,4 por ciento en peso de sílice pirógena; y

0,5-1,5 por ciento en peso de ácido esteárico.

[0109] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

40-60 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

30-50 por ciento en peso de celulosa de microcristalina;

2-7 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio;

2- 7 por ciento en peso de glicolato sódico de almidón;

0,1 hasta 0,6 por ciento en peso de sílice pirógena; y

0,1-3,0 por ciento en peso de ácido esteárico.

[0110] En otra realización, la formulación de cápsula comprende:

45-55 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

35-40 por ciento en peso de celulosa de microcristalina;

3- 6 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio;

3-6 por ciento en peso de glicolato sódico de almidón;

0,2 hasta 0,5 por ciento en peso de sílice pirógena; y

0. 5-2,5 por ciento en peso de ácido esteárico.

[0111] En una realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen desde 5 hasta aproximadamente 200 mg del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 o 200 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen desde 105 hasta 200 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 o 200 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen desde 20 hasta 100 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen desde 20 hasta 60 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula contienen 20, 25, 40, 50, 60, 75, 80 o 100 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen 20 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen 40 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen 60 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones de cápsula de esta divulgación contienen 80 mg del Compuesto 1.

[0112] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición de cápsula farmacéutica de acuerdo con la Tabla 30.

T l :

[0113] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición de cápsula farmacéutica de acuerdo con la Tabla 31.

T l 1:

[0114] Las formulaciones de cápsula pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos disponibles para el experto, combinando y mezclando los componentes de la formulación y rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas. Los ingredientes de la envoltura de la cápsula incluyen gelatina y, opcionalmente, colorante.

Formulación de Comprimido

[0115] En una realización, la composición farmacéutica es una formulación de comprimido para la administración oral.

[0116] En una realización, la formulación en comprimido comprende:

25-40 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

45-75 por ciento en peso de uno o más diluyentes;

1- 5 por ciento en peso de un aglutinante;

2- 10 por ciento en peso de un disgregante; y

0,05-1,0 por ciento en peso de un glidante; y

0,5-1 por ciento en peso de un lubricante.

[0117] En otra realización, la composición en comprimido comprende

28-38 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

48-68 por ciento en peso de uno o más diluyentes;

1.5- 4,5 por ciento en peso de un aglutinante;

3- 9 por ciento en peso de un disgregante; y

0,1-0,8 por ciento en peso de un glidante; y

0,5-1 por ciento en peso de un lubricante.

[0118] En otra realización, la composición en comprimido comprende

28-38 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

48-68 por ciento en peso de uno o más diluyentes;

1.5- 4,5 por ciento en peso de un aglutinante;

3-9 por ciento en peso de un disgregante; y

0,1-0,8 por ciento en peso de un glidante; y

0,5-1 por ciento en peso de un lubricante.

[0119] En otra realización, la composición en comprimido comprende:

30-32 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

50-70 por ciento en peso de uno o más diluyentes;

2-4 por ciento en peso de un aglutinante;

4-8 por ciento en peso de un disgregante; y

0,2-0,6 por ciento en peso de un glidante;

y 0,5-1 por ciento en peso de un lubricante; en donde la composición está recubierta.

[0120] En otra realización, la formulación en comprimido comprende:

25-40 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

35- 45 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

15 hasta 25 por ciento en peso de lactosa anhidra;

1- 5 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa;

2- 10 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio;

0,05-1,0 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal; y

0,5-1 por ciento en peso de estearato de magnesio.

[0121] En otra realización, la composición en comprimido comprende

28-38 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

36- 42 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

desde 18 hasta 22 por ciento en peso de lactosa anhidra;

1.5- 4,5 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa;

3- 9 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio; y

0,1-0,8 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal; y

0,5-1 por ciento en peso de estearato de magnesio.

[0122] En otra realización, la composición en comprimido comprende

28-38 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

37- 39 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

desde 18 hasta 20 por ciento en peso de lactosa anhidra;

1.5- 4,5 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa;

3- 9 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio; y

0,1-0,8 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal; y

0,5-1 por ciento en peso de estearato de magnesio.

[0123] En otra realización, la composición en comprimido comprende:

30-32 por ciento en peso del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención;

38- 39 por ciento en peso de celulosa microcristalina;

desde 19 hasta 20 por ciento en peso de lactosa anhidra;

2-4 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa;

4- 8 por ciento en peso de croscarmelosa de sodio; y

0,2-0,6 por ciento en peso de dióxido de silicio coloidal; y

0,5-1 por ciento en peso de estearato de magnesio.

[0124] Las formulaciones de comprimidos de estas y otras realizaciones pueden estar recubiertas. El experto conoce bien muchos recubrimientos. Un ejemplo de un recubrimiento es Opadry Amarillo, que contiene hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo.

[0125] En una realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen desde 5 hasta aproximadamente 200 mg del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 o 200 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen desde 105 hasta 200 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 o 200 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen desde 20 hasta 100 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen desde 20 hasta 60 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimidos de esta divulgación contienen 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido contienen 20, 25, 40, 50, 60, 75, 80 o 100 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen 20 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen 40 mg del Compuesto 1. En otra realización, las composiciones en comprimido de esta divulgación contienen 60 mg del Compuesto 1.

[0126] En otra realización, el comprimido de una vez al día comprende:

[0127] En otra realización, la formulación en comprimido de una vez al día comprende:

[0128] En otra realización, la formulación en comprimido o cápsula de una vez al día comprende:

Total 416

[0129] En otra realización, la formulación en comprimido o cápsula de una vez al día comprende:

[0130] En el presente documento se da a conocer con fines ilustrativos, pero no se reivindica de manera específica, un procedimiento de fabricación de las formulaciones farmacéuticas de comprimidos que comprenden el Compuesto ¹ como una de las sales dadas a conocer en el presente documento.

[0131] En un caso, el procedimiento de fabricación de formulación de comprimido comprende mezclar el Compuesto 1 con uno o más de los excipientes farmacéuticos. A continuación, la mezcla se recoge en una solución acuosa que contiene un aglutinante para formar una solución aglutinante. La solución aglutinante se granula utilizando una técnica de granulación conocida en la técnica. Por ejemplo, el procedimiento de granulación puede comprender granulación húmeda de alto cizallamiento utilizando un granulador húmedo de alto cizallamiento. A continuación, los gránulos húmedos resultantes se criban y se secan utilizando un secado sobre lecho fluido o similar. A continuación, los gránulos secos se trituran. A continuación, los gránulos molidos secos resultantes se mezclan con un glidante y un disgregante para formar una mezcla extragranulada. A continuación, se añade un lubricante a la mezcla extragranulada para formar la mezcla final. La mezcla final se comprime posteriormente para formar el comprimido, que puede recubrirse con una película.

[0132] Más particularmente, el proceso de fabricación de la formulación en comprimido comprende desintegrar el Compuesto ¹ según sea necesario antes de mezclarlo con los excipientes. La desintegración garantiza que el Compuesto 1 se mezcle de manera homogénea con otros excipientes durante el proceso de formulación. A continuación, el Compuesto 1 desintegrado se mezcla con celulosa microcristalina, tal como Avicel PH102, lactosa (anhidra, 60M) y croscarmelosa de sodio. A continuación, la mezcla se combina con hidroxipropilcelulosa de grado EXF en agua para formar una solución aglutinante, que, a continuación, se granula en húmedo con alto cizallamiento. Los gránulos húmedos resultantes se criban en húmedo y, a continuación, se secan sobre un lecho fluido de acuerdo con los procedimientos disponibles para el experto en la materia. Los gránulos secos resultantes se muelen y se combinan con dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa de sodio. Se añade estearato de magnesio a la mezcla. A continuación, esta mezcla final está lista para la compresión del comprimido. Los comprimidos con núcleo no recubiertos resultantes se recubren posteriormente con película. El recubrimiento de película comprende Opadry Amarillo, que contiene hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido de hierro amarillo.

[0133] Más particularmente, el proceso de formulación comprende:

a) Desintegración del Compuesto 1 sin molienda;

b) Premezclado del Compuesto I desintegrado con Avicel PH102, lactosa anhidra 60M y croscarmelosa de sodio para formar una solución aglutinante;

c) Granulación húmeda de alto cizallamiento de la solución aglutinante para producir gránulos húmedos; d) Cribado en húmedo de los gránulos húmedos para producir gránulos cribados húmedos;

e) Secado sobre lecho fluidizado de los gránulos cribados húmedos para producir gránulos secos;

f) Molienda en seco de los gránulos secos para producir gránulos molidos secos;

g) Mezclado de los gránulos molidos secos con silicio coloidal y croscarmelosa para producir una mezcla extragranular;

h) Mezclado del lubricante de la mezcla extragranular y estearato de magnesio para producir una mezcla final; i) Compresión de pastilla de la mezcla final para formar un comprimido con núcleo no recubierto; y j) Recubrimiento con película del comprimido con núcleo no recubierto.

Procedimientos de Tratamiento

[0134] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a como mínimo una de las formas sólidas del Compuesto 1 de acuerdo con la presente invención o las combinaciones de las mismas para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesita la forma sólida del Compuesto 1 o las combinaciones de la misma. Los procedimientos de tratamiento que comprenden administrar el Compuesto 1 se han dado a conocer en, por ejemplo, la Publicación de Patentes de Pc T del mismo titular de Números WO 2005/030140, WO 2011/017639, WO 2012/044572, WO 2012/044577, WO 2012/151326, WO 2013/043840, WO 2013/070890, WO 202013/070903 y WO2013/066296 y la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. Números US 2012/0070368 y US 2012/0252840. La cantidad de la forma sólida del Compuesto 1 o las combinaciones de la misma es una cantidad terapéuticamente eficaz.

[0135] Con fines ilustrativos se describe en el presente documento, pero no se reivindica de manera específica, un procedimiento de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a actividades celulares incontroladas, anormales y/o no deseadas asociados a la sobreexpresión de RTK, particularmente la sobreexpresión de cMET o RET, comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de como mínimo una forma sólida del Compuesto 1, tal como se describe en el presente documento, en cualquiera de los aspectos y/o realizaciones, o combinaciones de la misma, tal como se describe anteriormente.

[0136] Otro aspecto de esta divulgación se refiere al uso de una sal sólida cristalina del Compuesto 1 de acuerdo con la presente invención reivindicada para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno descrito anteriormente. Cuando se disuelve, una forma sólida o amorfa de acuerdo con esta divulgación pierde su estructura de estado sólido y, por lo tanto, se le hace referencia como una solución de, por ejemplo, el Compuesto 1. Como mínimo una forma sólida dada a conocer en el presente documento puede utilizarse para preparar como mínimo una formulación líquida en la que como mínimo una forma sólida de acuerdo con la divulgación está disuelta y/o suspendida.

[0137] En otro aspecto, la presente invención se dirige a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer que comprende: administrar una forma de dosificación farmacéutica que comprende una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 o una composición farmacéutica que comprende una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0138] En una realización de este aspecto, el procedimiento de tratamiento de cáncer comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una forma de dosificación farmacéutica que comprende el Compuesto 1 como una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 como una forma de dosificación farmacéutica descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, la forma de dosificación se administra oralmente en ayunas por vía oral una vez al día como un comprimido o una cápsula. En algunas realizaciones, una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 o una composición farmacéutica que comprende una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 se administra como un comprimido. En otras realizaciones, una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 o una composición farmacéutica que comprende una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 se administra como una cápsula.

[0139] Se puede ajustar cualquiera de las formulaciones de comprimidos o cápsulas proporcionadas anteriormente de acuerdo con la dosis deseada del Compuesto 1. Por consiguiente, se puede ajustar proporcionalmente la cantidad de cada uno de los ingredientes de formulación para proporcionar un comprimido que contenga diferentes cantidades del Compuesto 1 tal como se proporciona en los parágrafos anteriores. En otra realización, las formulaciones pueden contener 20, 40, 60 o 80 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27.

[0140] En este procedimiento, la dosificación deseada del Compuesto 1 como una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 tal como se describe en el presente documento puede lograrse utilizando una combinación de comprimidos y cápsulas, según sea necesario. Por ejemplo, para lograr una dosis objetivo de 20 mg se necesitaría una administración de un comprimido o una cápsula de equivalente de base libre de 20 mg. Para lograr una dosis objetivo de 100 mg de equivalente de base libre se necesitaría una administración de una cápsula o un comprimido de equivalente de base libre de 80 mg y un comprimido o una cápsula de equivalente de base libre de 20 mg. Para lograr una dosis objetivo de 80 mg de equivalente de base libre se necesitaría una administración de un comprimido o una cápsula de equivalente de base libre de 80 mg. Para lograr una dosis objetivo de 60 mg de equivalente de base libre se necesitaría una administración de tres comprimidos o cápsulas de equivalente de base libre de ²⁰ mg.

[0141] Por ejemplo, se puede administrar el equivalente de base libre de 60 mg del Compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de equivalente de base libre de 60 mg del Compuesto 1, se pueden administrar a un paciente tres comprimidos de equivalente de base libre de 20 mg. Los tres comprimidos de equivalente de base libre de 20 mg pueden tomarse al mismo tiempo o secuencialmente. El Compuesto 1 puede administrarse por vía oral durante el ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente ⁸ onzas/240 ml).

[0142] En otro ejemplo, se puede administrar el equivalente de base libre de 40 mg del Compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de equivalente de base libre de 40 mg del Compuesto 1, se puede administrar a un paciente dos comprimidos de equivalente de base libre de 20 mg. Los dos comprimidos de equivalente de base libre de 20 mg pueden tomarse al mismo tiempo o secuencialmente. El Compuesto 1 como una de las formas sólidas cristalinas dadas a conocer en el presente documento (es decir, una o más de las Formas 1-27) puede administrarse por vía oral durante el ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente ⁸ onzas/240 ml).

[0143] En otro ejemplo, se puede administrar el equivalente de base libre de 20 mg del Compuesto 1 una vez al día a un paciente con cáncer que necesita tratamiento. Para lograr una dosis de equivalente de base libre de 20 mg del Compuesto 1, se puede administrar a un paciente un comprimido de equivalente de base libre de 20 mg. En una realización adicional, el Compuesto 1 puede administrarse por vía oral durante el ayuno (es decir, sin ingerir alimentos) durante aproximadamente dos horas antes y 1 hora después de la administración. El Compuesto 1 se administra preferiblemente con un vaso de agua (aproximadamente ⁸ onzas/ 240 ml).

[0144] El procedimiento puede comprender administrar una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 por vía oral una vez al día como un comprimido o una cápsula.

[0145] El procedimiento puede comprender administrar una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 por vía oral una vez al día como una cápsula.

[0146] El procedimiento puede comprender administrar una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 por vía oral una vez al día como un comprimido tal como se proporciona en la siguiente tabla:

[0147] El procedimiento puede comprender administrar una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 por vía oral una vez al día como un comprimido tal como se proporciona en la siguiente tabla:

[0148] El procedimiento puede comprender administrar una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 por vía oral una vez al día como un comprimido tal como se proporciona en la siguiente tabla:

[0149] El procedimiento puede comprender administrar una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 por vía oral una vez al día como un comprimido tal como se proporciona en la siguiente tabla:

[0150] "Cáncer" hace referencia a estados de enfermedades celulares proliferativas, que incluyen, pero no se limitan a: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, tumores cordoma de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosas - tecal, tumores de células Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas adrenales: neuroblastoma. Por consiguiente, el término «célula cancerosa» tal como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afectada por cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.

[0151] El cáncer que se trata puede seleccionarse entre cáncer de estómago, carcinoma esofágico, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, carcinoma de ovarios, carcinoma cervical, cáncer de intestino grueso, cáncer de intestino delgado, cáncer cerebral (que incluye tumor astrocítico, que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales), cáncer de pulmón (que incluye cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos, carcinoma de próstata, carcinoma pancreático, cáncer de piel, cáncer óseo, linfoma, tumores sólidos, enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin o cáncer de tiroides (que incluye cáncer de tiroides medular). Más particularmente, el cáncer puede ser cáncer pancreático, carcinoma hepatocelular (HCC), carcinoma de células renales, cáncer de próstata resistente a castración (CRPC), cáncer de unión gástrica o gastroesofágica, melanoma, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de ovarios, carcinoma peritoneal primario o de trompas de falopio, cáncer de mama positivo del receptor de estrógeno, cáncer de mama negativo (triple negativo) del receptor de estrógeno/receptor de progesterona/HER2, cáncer de mama inflamatorio (independientemente de estado de receptor), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de tiroides medular.

[0152] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un tumor astrocítico (que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales) que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0153] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de tiroides (que incluye cáncer de tiroides medular) que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0154] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento de carcinoma hepatocelular que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0155] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento de carcinoma de células renales que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0156] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de próstata resistente a castración que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento. La cantidad administrada es una cantidad terapéuticamente eficaz.

[0157] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de cáncer de mama que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0158] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de ovarios que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0159] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de vejiga que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0160] En el presente documento se da a conocer con fines ilustrativos, pero no se reivindica de manera específica, un procedimiento de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con actividades celulares no controladas, anormales y/o no deseadas. El procedimiento puede comprender administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas descritas en el presente documento, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0161] El cáncer puede ser cáncer de tiroides.

[0162] Más particularmente, el cáncer de tiroides puede ser cáncer de tiroides medular.

[0163] El cáncer puede ser cáncer de hígado.

[0164] El cáncer de hígado puede ser carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular o hemangioma.

[0165] El cáncer puede ser cáncer gastrointestinal.

[0166] Más particularmente, el cáncer gastrointestinal puede ser cáncer de esófago que es carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o leiomiosarcoma; cáncer del estómago que es carcinoma o linfoma; cáncer pancreático, que es adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides o vipoma; cáncer del intestino delgado, que es adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma; o cáncer del intestino grueso, que es adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma o leiomioma.

[0167] El cáncer puede ser cáncer de páncreas.

[0168] Más particularmente, el cáncer de páncreas puede ser adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides o vipoma.

[0169] El cáncer puede ser cáncer de vejiga. El cáncer de vejiga puede ser carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales o adenocarcinoma.

[0170] El cáncer puede ser cáncer óseo.

[0171] El cáncer óseo puede ser osteosarcoma, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células reticulares malignas, tumor cordoma de células gigantes malignas, exostosis osteocartilaginosa, condroblastoma, fibroma condromixoide u osteoma osteoide.

[0172] El cáncer puede ser cáncer hematológico.

[0173] El cáncer hematológico puede ser leucemia mieloide, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple o síndrome mielodisplásico.

[0174] El cáncer puede ser cáncer de piel.

[0175] Más particularmente, el cáncer de piel puede ser melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas o sarcoma de Karposi.

[0176] El cáncer puede ser cáncer renal.

[0177] El cáncer renal puede ser un tumor renal.

[0178] El cáncer puede ser cáncer de mama.

[0179] El cáncer de mama puede ser un tumor de mama.

[0180] El cáncer puede ser cáncer de colon.

[0181] Más particularmente, el cáncer de colon puede ser un tumor cancerígeno de colon.

[0182] El cáncer puede ser cáncer de trompas de Falopio.

[0183] El cáncer de trompas de Falopio puede ser carcinoma de trompas de Falopio.

[0184] El cáncer puede ser cáncer de ovarios.

[0185] Más particularmente, el cáncer de ovarios puede ser carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de granulosa y tecal, tumores de células Sertoli Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma o melanoma).

[0186] El cáncer puede ser cáncer de próstata.

[0187] Más particularmente, el cáncer de próstata puede ser adenocarcinoma o sarcoma.

[0188] El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata resistente a castración (CRPC).

[0189] El cáncer puede ser cáncer de pulmón.

[0190] Más particularmente, el cáncer de pulmón puede ser carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso o mesotelioma.

[0191] Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una sal sólida cristalina de la presente invención, o una composición farmacéutica de la presente invención, para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer que comprende administrar al sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento, opcionalmente, en combinación con otro agente. El procedimiento del tratamiento puede ponerse en práctica mediante la administración de una formulación en comprimido del Compuesto 1 en como mínimo una de las formas de la presente invención, formulado farmacéuticamente tal como se describe en el presente documento.

[0192] El efecto antitumoral de la forma de dosificación del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable puede medirse utilizando procedimientos serológicos y/o radiográficos disponibles para el médico experto. Para los procedimientos serológicos, la concentración relativa de un biomarcador de cáncer se mide antes y después de la administración de una o más de las Formas 1-27. Una respuesta positiva significa que existe una concentración serológica más baja del biomarcador después del tratamiento cuando se compara con la concentración antes del tratamiento.

[0193] Respuesta Serológica Completa: El nivel de marcador inferior a 0,2 ng/ml medido para 2 mediciones consecutivas con como mínimo 4 semanas de diferencia.

[0194] Respuesta Serológica Parcial (PR): La disminución de valor de marcador, referido al nivel de estudio previo, superior a o igual al 50 % para 2 mediciones consecutivas con como mínimo 2 semanas de diferencia.

[0195] Enfermedad Estable: Los pacientes que no cumplen los criterios para la respuesta (CR o PR) o progresión serológica.

[0196] Progresión Serológica (PD): Se observa la progresión serológica cuando el nivel de marcador demuestra un aumento superior a 50 % del punto más bajo, tomando como referencia al nivel de marcador registrado más bajo desde el inicio de la terapia. Se deben documentar dos aumentos consecutivos con cada medición obtenida con como mínimo 2 semanas de diferencia. En ocasiones, puede existir un valor fluctuante intermedio. De acuerdo con las Recomendaciones de Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer, esto no reiniciará el periodo de evaluación siempre y cuando el valor intermedio no fuese inferior al punto más bajo previo. Estos niveles de respuesta serológica pueden modificarse cuando sea necesario basándose en el biomarcador en cuestión.

[0197] Puede observarse una respuesta serológica completa en pacientes que se tratan con la forma de dosificación. Puede observarse una respuesta serológica parcial en pacientes que se tratan con la forma de dosificación. Puede observarse una enfermedad estable en pacientes que se tratan con la forma de dosificación.

[0198] Con respecto a procedimientos radiográficos, se define la progresión radiográfica de enfermedad mediante RECIST 1.1 para enfermedad de tejido blando o la aparición de dos o más nuevas lesiones óseas en el escáner de hueso. La progresión en ausencia de un empeoramiento sintomático claro en la primera revisión programada después del inicio de tratamiento requiere un escáner de confirmación posteriormente. Los procedimientos de obtención de imágenes estándares disponibles para el médico experto, que incluyen escáneres de huesos con tecnecio y escáneres CT, pueden utilizarse para medir el efecto radiográfico. También pueden utilizarse otros procedimientos radiográficos, tales como NaF y FDG- PET para medir el efecto radiográfico.

[0199] La cantidad de una o más de las Formas14, 19, 20 y 27 que se administra como equivalente de base libre puede ajustarse para evitar efectos adversos. Por ejemplo, una dosis farmacéutica que comprende 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 puede administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis mayor de 60 mg.

[0200] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis farmacéutica entre 80 mg y ¹⁶⁰ mg.

[0201] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 70 mg.

[0202] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 80 mg.

[0203] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 90 mg.

[0204] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de ¹⁰⁰ mg.

[0205] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de ¹¹⁰ mg.

[0206] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de ¹²⁰ mg.

[0207] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 130 mg.

[0208] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 140 mg.

[0209] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 150 mg.

[0210] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 160 mg.

[0211] 60 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis farmacéutica de 140 mg o 100 mg de equivalente de base libre.

[0212] La dosis farmacéutica que comprende 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 puede administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis mayor de 40 mg.

[0213] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis farmacéutica entre 60 mg y ¹⁶⁰ mg.

[0214] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 50 mg.

[0215] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 60 mg.

[0216] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 70 mg.

[0217] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 80 mg.

[0218] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 90 mg.

[0219] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de ¹⁰⁰ mg.

[0220] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 110 mg del Compuesto 1.

[0221] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 120 mg del Compuesto 1.

[0222] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 130 mg.

[0223] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 140 mg.

[0224] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 150 mg.

[0225] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 160 mg.

[0226] 40 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis farmacéutica entre 140 mg, 100 mg y 60 mg.

[0227] La dosis farmacéutica que comprende 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 puede administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis mayor de 60 mg.

[0228] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis farmacéutica entre 40 mg y 160 mg.

[0229] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 30 mg.

[0230] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 30 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 40 mg.

[0231] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 50 mg.

[0232] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 60 mg.

[0233] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 70 mg.

[0234] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 80 mg.

[0235] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 40 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 90 mg.

[0236] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de ¹⁰⁰ mg.

[0237] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de ¹¹⁰ mg.

[0238] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de ¹²⁰ mg.

[0239] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 130 mg.

[0240] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 50 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 140 mg.

[0241] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 150 mg.

[0242] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis de 160 mg.

[0243] 20 mg de equivalente de base libre de una o más de las Formas 14, 19, 20 y 27 pueden administrarse a un paciente que tuvo uno o más efectos adversos con una dosis farmacéutica de 140 mg, 100 mg, 60 mg o 40 mg.

[0244] El evento adverso puede ser uno o más de diarrea, estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (PPES), peso disminuido, apetito disminuido, nausea, fatiga, dolor oral, cambios de color de pelo, disgeusia, hipertensión, dolor abdominal, estreñimiento, AST aumentada, ALT aumentada, linfopenia, fosfatasa alcalina aumentada, hipocalcemia, neutropenia, trombocitopenia, hipofosfatemia, hiperbilirrubinemia, perforaciones, fístulas, hemorragia, eventos tromboembólicos, complicaciones de heridas, osteonecrosis de la mandíbula, proteinuria, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) y toxicidad embriofetal.

[0245] El evento adverso puede ser de Grado 1. El evento adverso puede ser de Grado 2. El evento adverso puede ser de Grado 3. El evento adverso puede ser de Grado 4.

[0246] Se puede suspender temporalmente el tratamiento para un paciente que tuvo un evento adverso de Grado 4. Tras la resolución o mejoría del evento adverso de Grado 4, la dosis del Compuesto 1 puede retomarse con la misma dosificación o reducida. La resolución o mejoría del evento adverso de Grado 4 puede significar volver al punto de referencia. La resolución o mejoría del evento adverso de Grado 4 puede significar la resolución a un evento adverso de Grado 1.

[0247] Se puede suspender temporalmente el tratamiento para un paciente que tuvo un evento adverso de Grado 3. Tras la resolución o mejoría del evento adverso de Grado 3, la dosis del Compuesto ¹ puede retomarse con la misma dosificación o reducida. La resolución o mejoría del evento adverso de Grado 3 puede significar volver al punto de referencia. La resolución o mejoría del evento adverso de Grado 3 puede significar la resolución a un evento adverso de Grado 1.

[0248] Se puede suspender temporalmente el tratamiento para un paciente que tuvo un evento adverso de Grado 2. Tras la resolución o mejoría del evento adverso de Grado ² , la dosis del Compuesto ¹ puede retomarse con la misma dosificación o reducida. La resolución o mejoría del evento adverso de Grado 2 puede significar volver al punto de referencia. La resolución o mejoría del evento adverso de Grado 2 puede significar la resolución a un evento adverso de Grado 1.

[0249] Se puede suspender temporalmente el tratamiento para un paciente que tuvo un evento adverso de Grado 1. Tras la resolución o mejoría del evento adverso de Grado ¹ , la dosis del Compuesto ¹ puede retomarse con la misma dosificación o reducida. La resolución o mejoría del evento adverso de Grado 1 puede significar volver al punto de referencia.

[0250] Se puede reducir adicionalmente la dosis una o más veces después de la primera reducción como resultado de uno o más eventos adversos. Se puede reducir la dosis una primera vez. La dosis se puede reducir una primera y una segunda vez. Se puede reducir la dosis una primera, segunda y tercera vez.

Procedimientos de Preparación Generales para Preparar las Formas Sólidas Cristalinas 1-27

[0251] Las formas sólidas cristalinas pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, cristalización o recristalización a partir de una mezcla de disolventes adecuada; sublimación; crecimiento a partir de una masa fundida; transformación de estado sólido a partir de otra fase; cristalización a partir de un fluido supercrítico; y pulverización por chorro. Las técnicas para cristalización o recristalización de formas sólidas cristalinas de una mezcla de disolventes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, evaporación del disolvente; disminución de la temperatura de la mezcla de disolventes; siembra de cristales de una mezcla de disolventes sobresaturados del compuesto y/o sal del mismo, siembra de cristales de una mezcla de disolventes sobresaturados del compuesto y/o sal del mismo; liofilización de la mezcla de disolventes; y adición de antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes. Se pueden utilizar técnicas de cristalización de alto rendimiento para preparar formas sólidas cristalinas que incluyen polimorfos.

[0252] Los cristales de fármacos, que incluyen polimorfos, procedimientos de preparación y caracterización de cristales de fármacos, se describen en Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, y J.G. Stowell, 2a Edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).

[0253] En una técnica de cristalización en la que se utiliza un disolvente, el disolvente o disolventes se seleccionan típicamente basándose en uno o más factores, que incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, solubilidad del compuesto; técnica de cristalización utilizada; y presión a vapor del disolvente. Se pueden utilizar combinaciones de disolventes. Por ejemplo, el compuesto puede solubilizarse en un primer disolvente para lograr una solución a la que, a continuación, se añade un antidisolvente para disminuir la solubilidad del Compuesto 1 en la solución y precipitar la formación de cristales. Un antidisolvente es un disolvente en el que un compuesto tiene una solubilidad baja.

[0254] En un procedimiento que se puede utilizar en la preparación de cristales, el Compuesto 1 puede suspenderse y/o agitarse en un disolvente adecuado para proporcionar una suspensión, que se puede calentar para estimular la disolución. El término «suspensión» tal como se utiliza en el presente documento significa una solución saturada del compuesto, en donde tal solución puede contener una cantidad adicional de compuesto para producir una mezcla heterogénea del compuesto y disolvente a una temperatura determinada.

[0255] Pueden añadirse cristales de sembrado a cualquier mezcla de cristalización para estimular la cristalización. La siembra puede utilizarse para controlar el crecimiento de un polimorfo particular y/o para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto sólido. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula de producto media, tal como se describe, por ejemplo, en «Programmed Cooling Batch Crystallizers», J.W. Mullin y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377. En general, las semillas de tamaño pequeño son necesarias para controlar de manera eficaz el crecimiento de cristales en el lote. Las semillas de tamaño pequeño pueden generarse mediante cribado, molienda o micronización de cristales grandes o mediante micronización de una solución. En la molienda o la micronización de cristales, se debe tener cuidado para evitar el cambio de cristalinidad desde la forma sólida deseada (es decir, cambio a una forma amorfa u otra forma polimórfica).

[0256] Una mezcla de cristalización enfriada puede filtrarse al vacío y el producto sólido aislado puede lavarse con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, disolvente de recristalización frío. Después del lavado, el producto puede secarse bajo una purga de nitrógeno para producir la forma sólida deseada. El producto puede analizarse mediante una técnica espectroscópica o analítica adecuada que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC); difracción de rayos X de polvo (XRPD); y análisis termogravimétrico (t Ga ), para asegurar que se haya formado la forma sólida del compuesto. La forma sólida resultante puede producirse en una cantidad superior a aproximadamente el 70 por ciento en peso de rendimiento aislado, basándose en el peso del compuesto utilizado originalmente en el procedimiento de cristalización y preferiblemente superior a aproximadamente el 90 por ciento en peso de rendimiento aislado. Opcionalmente, el producto puede desintegrarse al molerse o al pasar por una malla de cribado.

[0257] La divulgación se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de la divulgación en su alcance a los procedimientos específicos descritos en los mismos.

EJEMPLOS

[0258] Las Formas de 1 hasta 13, de 15 hasta 18 y de 21 hasta 26 se describen en el presente documento con fines de comparación, pero no se proporcionan de acuerdo con la presente invención reivindicada.

Técnicas Experimentales:

Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD)

[0259] Los análisis de XRPD se realizaron utilizando un difractómetro Panalítico Xpert Pro equipado con un tubo de rayos X de Cu y un sistema de detectores Pixcel. Las muestras isotérmicas se analizaron en modo de transmisión y se mantuvieron entre películas de polietileno de baja intensidad. Se utilizó el programa de XRPD predeterminado de Almac (intervalo 3-40° 2 0, tamaño de etapa 0,013°, tiempo de recuento 99 segundos, tiempo de ejecución aproximadamente 22 minutos). Los patrones de XRPD se clasificaron y se manipularon utilizando software HighScore Plus 2.2c.

Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)

[0260] Los análisis de DSC se realizaron en un Calorímetro Diferencial de Barrido Perkin Elmer Jade. Las muestras pesadas con precisión se colocaron en recipientes de aluminio corrugado. Cada muestra se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10 °C/minuto hasta un máximo de 300 °C. Se utilizó metal indio como patrón de calibración. Se indicaron las temperaturas al inicio de la transición hasta el grado más cercano a 0,01. Cabe indicar que los trazos de DSC dentro de este informe pueden contener integraciones de pico automatizadas que calculan DH de fusión. Cuando se observan múltiples eventos térmics a temperaturas similares, estos valores de DH son propensos a significar un error.

Análisis Térmico Diferencial-Termogravimetría (TG/DTA)

[0261] Se llevaron a cabo análisis termogravimétricos en Mettler Toledo TG/DTA/DSC1 STARe. Los patrones de calibración fueron indio y estaño. Las muestras se colocaron en un recipiente de muestra de aluminio, se insertaron en el horno TG y se pesaron con precisión. La señal de flujo térmico se estabilizó durante un minuto a 30 °C, antes de calentarse hasta 300°C en un flujo de nitrógeno a una velocidad de 10 °C/minuto.

Sorción Dinámica de Vapores (DVS)

[0262] La Sorción Dinámica de Vapores (DVS) se realizó utilizando un Hiden Analytical Instruments IGAsorp Vapor Sorption Balance. Se colocaron aproximadamente 30 mg de muestra en una bandeja de balanza de sorción de vapores con malla metálica, se cargaron en la balanza de sorción de vapores IGAsorp, y se mantuvieron a 25 °C ± 0,1 °C. La muestra se sometió a un perfil de etapas desde 0 hasta 90 % de HR con incrementos del 10 %, seguido de desorción desde 80 % de HR hasta 0 % de h R con incrementos del 10 %. El criterio de equilibrio se estableció al 99,0% de terminación de etapa dentro de un mínimo de 60 minutos y un máximo de 5 horas para cada aumento. El cambio de peso durante el ciclo de sorción se monitorizó, permitiendo determinar la naturaleza higroscópica de la muestra. El intervalo de recolección de datos fue en segundos.

Espectroscopia de 1H Resonancia Magnética Nuclear (RMN)

[0263] El análisis de RMN se realizó en un instrumento Bruker 400 MHz o 500 MHz en d-DMSO o CDCh. Los parámetros instrumentales se incluyen en diagramas del espectro pertinente.

Microscopía de luz polarizada

[0264] Se realizaron análisis de microscopía en un instrumento Olympus BX51. Las fotomicrografías del Compuesto ¹ se obtuvieron con lentes objetivo de ¹⁰ aumentos utilizando una fuente de luz polarizada.

HPLC

[0265] El procedimiento de HPLC utilizado para determinar la solubilidad en equilibrio acuoso se describe en la Tabla 32. El tiempo de retención del Compuesto 1 fue típicamente de 19,1 ± 0,2 minutos y no se detectaron nuevos picos durante el análisis de muestras experimentales.

Tabla 32: El procedimiento de HPLC para el análisis de solubilidad en equilibrio del Compuesto 1.

Espectroscopia FT-IR

[0266] Se realizó la espectroscopia FT-IR en un espectrómetro Thermonicolet Avatar 370 FT-IR equipado con un ATR Golden Gate. Los espectros se procesaron utilizando software GRAMS AI v8.0.

Materiales y Reactivos:

[0267] Los ácidos y formadores de cocristales utilizados en el cribado de sal/cocristal incluyen ácidos minerales, sulfónicos y carboxílicos. Se suministró ácido isetiónico como la sal de sodio y la forma de ácido libre se liberó posteriormente mediante cromatografía de intercambio iónico.

Ejemplos Experimentales:

[0268] La síntesis del Compuesto 1, y las diversas formas polimórficas del mismo, se dan a conocer en la Solicitud de Patente de EE. UU. Número de Serie 15/118.738.

Ejemplo 1: Preparación de ácido isetiónico a partir de la sal de sodio correspondiente

[0269] El ácido isetiónico se preparó a partir de su sal de sodio mediante cromatografía de intercambio iónico. Se añadió sal de sodio de ácido isetiónico (105,5 mg) en agua (5 ml) a la resina lavada (2,5 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se filtró, y la resina se lavó con agua (aproximadamente 4 ml). Se añadió el filtrado a un matraz volumétrico de ¹⁰ ml y se rellenó hasta la marca con agua produciendo una solución de ácido isetiónico de aproximadamente 0,07 M.

Ejemplo 2: Procedimientos de Cribado

[0270] Los experimentos de cribado se realizaron a una escala de aproximadamente 40 mg con estequiometría de 1:1 y estequiometría de 0,5:1 (API:ácido) Se realizaron una variedad de procedimientos para formación de sal que incluyen precipitaciones, suspensioness, sonicaciones y evaporaciones.

Ejemplo 3: Preparación de soluciones madre

[0271] El Compuesto 1 (1,28 g) se añadió a un matraz volumétrico de 50 ml, y se añadió THF/agua (80:20) hasta la marca para formar una solución de 0,052M. Esta se sonicó en el baño de agua para asegurar la disolución completa. Independientemente, se añadió el Compuesto 1 (1,5 g) a un matraz volumétrico de 150 ml, y se añadió acetona hasta la marca para formar una solución de 0,02M.

[0272] Se prepararon soluciones de ácido, tal como se describen en la Tabla 33. Se añadieron directamente soluciones de ácidos sulfónico debido al problema de reacción del ácido sulfónico con MeOH (Tabla 34).

Tabla 33: Preparación de soluciones de ácidos

Tabla 34: Cantidad de ácidos sulfónicos utilizada en experimentos de cribado

Ejemplo 4: Experimentos de precipitación en THF/agua (80:20)

[0273] Se añadió una solución de ácido (1,05 eq) a cada vial de HPLC y se dejó que se evaporara hasta secarse. En el caso de ácidos sulfónicos y coformadores de líquidos, estos se añadieron directamente al vial. Se añadió el Compuesto 1 en THF/agua (1,6 ml, 1 eq) a cada vial, y las soluciones se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Cualquier sólido que se precipitó se aisló mediante centrifugación, el disolvente se decantó y los sólidos se secaron con papel de filtro antes del análisis de XRPD. Las muestras que permanecieron como soluciones se destaparon y se evaporaron, y los sólidos se analizaron mediante XRPD.

[0274] Los sólidos que generaron patrones de XRPD desordenados se emulsionaron en THF (50 °C), EtOH (60 °C), o una mezcla de THF/EtOH (50 °C) (véase la Tabla 35). Inicialmente las emulsiones se realizaron a temperatura alta ⁽¹ hora), a continuación, a continuación, se enfriaron lentamente hasta temperatura ambiente y se emulsionaron a temperatura ambiente durante 16 horas.

Ejemplo 5: Experimentos de precipitación en acetona/ THF (97:3)

[0275] Se añadieron ácido/coformador (1,05 eq), THF (100 j L), y el Compuesto 1 (1 eq) en acetona (0,02 M, 4 ml) a cada vial de HPLC, y las mezclas se agitaron y se calentaron a 50 °C durante aproximadamente 1 hora. Se dejaron enfriar y se agitaron a temperatura ambiente durante 16-18 horas. Si se formaba un precipitado, los sólidos se aislaban mediante centrifugación, el disolvente se decantó y los sólidos se secaron con papel de filtro antes del análisis con XRPD. Las reacciones que formaron soluciones se destaparon y se evaporaron hasta aproximadamente 1,5 ml. Los sólidos se aislaron tal como se indica anteriormente (véase la Tabla 36). Cualquier muestra que permaneció como solución se destapó y se evaporó, y cualquier sólido se analizó mediante XRPD.

Ejemplo 6: Experimentos de precipitación en acetona/ THF (97:3)

[0276] Se añadieron ácido/coformador (1,05 eq), THF (100 j L), y el Compuesto 1 (1 eq) en acetona (0,02 M, 4 ml) a cada vial de HPLC, y las mezclas se agitaron y se calentaron a 50 °C durante aproximadamente 1 hora. Se dejaron enfriar y se agitaron a temperatura ambiente durante 16-18 horas. Si se formaba un precipitado, los sólidos se aislaban mediante centrifugación, el disolvente se decantó y los sólidos se secaron con papel de filtro antes del análisis mediante XRPD. Las reacciones que formaron soluciones se destaparon y se evaporaron hasta aproximadamente 1,5 ml. Los sólidos se aislaron tal como se indica anteriormente (véase la Tabla 36). Cualquier muestra que permaneció como solución se destapó y se evaporó, y cualquier sólido se analizó mediante XRPD.

Ejemplo 7: Experimentos en emulsión utilizando 0,5 eq. de ácido

[0277] Se cargó ácido (0,5 eq) en un vial, y se añadieron 100 j l de THF. Se añadió una suspensión del Compuesto1 en acetona (4 ml, 10 mg/ml), y las suspensiones se agitaron. Los viales se dejaron abiertos para permitir que el disolvente se evaporara hasta la mitad del volumen para aumentar el rendimiento del producto. Las suspensiones se agitaron a temperatura ambiente durante 5 días, a continuación, se centrifugaron y los disolventes se decantaron. Los sólidos se secaron con tiras de papel de filtro y se analizaron mediante XRPD.

Ejemplo 8: Experimentos que se llevaron a cabo utilizando ácidos líquidos

[0278] Se cargó el Compuesto 1 (aproximadamente 40 mg) en un vial de HPLC y ácido (1 equivalente molar), se añadió acetonitrilo (100-200 j l) y las emulsiones se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Las emulsiones se muestrearon y los sólidos se analizaron mediante XRPD.

Ejemplo 9: Sonicación de pastas

[0279] Se añadió solución de ácido (1 eq) a un vial y se evaporó hasta sequedad. Se añadieron ácidos sulfónicos, coformadores líquidos y ácido 4-hidroxibenzoico directamente al vial. Se añadieron el Compuesto 1 (aproximadamente 40 mg, 1 eq) y 200 j l de disolvente (acetonitrilo o acetonitrilo/H2O (87:13)), y la mezcla se sonicó con un 30 % de intensidad utilizando un procesador de ultrasonidos Cole-Parmer de 130 W (3x30 segundos). Todos los sólidos recuperados de estos experimentos se analizaron mediante XRPD.

Ejemplo 10: Experimentos de estrés por humedad

[0280] Las sales del Compuesto 1 se pesaron con precisión en viales individuales. Los viales se colocaron sin precintar en un vial que contenía una solución de cloruro de sodio a 40 °C (75 % de humedad relativa). Las sales se almacenaron durante 5-7 días antes de la inspección visual para delicuescencia. Los viales se volvieron a pesar para evaluar el % de ganancia/pérdida de peso, y los sólidos se analizaron mediante XRPD.

Ejemplo 11: Experimentos de desolvatación

[0281] Los experimentos se llevaron a cabo mediante calentamiento del material hasta justo por encima de la temperatura de desolvatación en el TG/DTA y manteniendo el material a aquella temperatura durante 15 minutos hasta su completa desolvatación. Las muestras se analizaron mediante XRPD.

[0282] Ejemplo 12: En la determinación de la solubilidad por HPLC, aproximadamente 5 mg de cada sal se añadieron a un vial con agua destilada (1 ml). Se agitaron a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) durante 24 horas. La solución se aisló mediante filtración a través de un filtro PTFE de 0,2 jm y se analizó mediante HPLC para la concentración. El pH de las soluciones se comprobó con papel de pH.

Ejemplo 13: Preparación del Compuesto 1 como piruvato (Forma 14)

Sembrado:

[0283] Se añadieron el Compuesto 1 (1000 mg) y acetona (80 ml) a un matraz y se agitaron a 35 °C para formar una suspensión de color blanco pálido (casi todo el Compuesto ¹ se disolvió). Se añadió una solución de ácido pirúvico (184 mg, 1,05 eq) en THF (10 ml). Se lavó con 5 ml adicionales de THF. Se formó una solución clara, que se agitó a temperatura ambiente. Se sembró con material de la Forma 14 y se dejó agitándose durante 18 horas. La suspensión resultante se evaporó hasta aproximadamente 40 ml y se dejó agitándose durante 18 horas adicionales para maximizar el rendimiento. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron sobre el sinterizador durante aproximadamente 30 minutos para producir el producto como un sólido blanco (671 mg, 57 % de rendimiento).

Sin sembrado:

[0284] El Compuesto 1 (100 mg), acetona/THF (97:3, 2 ml) y ácido pirúvico (23,4 j l) se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 96 horas. Los sólidos se recogieron mediante filtración por centrifugado y se analizaron mediante XRPD.

[0285] El análisis de XRPD indicó que la sal era cristalina (FIGURA 53A). La microscopía con luz polarizada confirmó la cristalinidad con cierta agregación o aglomeración.

[0286] Se registró un termograma de DSC del Compuesto 1, piruvato, a 10 °C/minuto. Un evento térmico con temperatura máxima de 183 °C, se debe más probablemente a la fusión de la sal (FIGURA 53B). Pareció que el material se descompuso inmediatamente después de la fusión. El análisis térmico (TG/DTA) (FIGURA 53C) mostró una pequeña pérdida de peso de aproximadamente 1,7 % entre 30-140 °C, probablemente debido a humedad/disolvente residual, que indica que el Compuesto 1, piruvato, es una forma anhidra. Se observó una endoterma amplia al inicio de 157 °C con una pérdida de peso asociada de aproximadamente 11,4%, que corresponde a aproximadamente 0,85 moles de ácido pirúvico. Se sospecha que a medida que se funde el material, se pierde el ácido pirúvico, y el material se descompone.

[0287] La higroscopicidad y las propiedades de sorción del Compuesto 1, piruvato, se determinaron utilizando Sorción Dinámica de Vapores (DVS). La muestra se secó a 0 % de HR antes de realizar el ciclo de sorción y desorción. La isoterma (FIGURA 53D) mostró que la ganancia de peso total observada entre 0 % de HR y 80 % de Hr era del 0,10 % p/p, lo que indica que la muestra es no higroscópica según la clasificación de Farmacopea Europea y menos higroscópica que ambas formas del Compuesto 1, (S)-malato, (aproximadamente 0,4 % p/p). Se observó histéresis significativa entre las curvas de sorción y desorción. El análisis de XRPD (FIGURA 53E) de la muestra después de DVS mostró que el material permaneció sin cambios.

[0288] El espectro FT-IR obtenido para el material se muestra en la FIGURA 53F y mostró que se ajustaba a la estructura de material con todos los grupos funcionales deseadas presentes. El espectro de 1H RMN del Compuesto 1, piruvato, se ajustaba a la estructura y se verificó que la proporción de picos de API y picos de ácido es de 1:1 (FIGURA 53G).

[0289] La sal de piruvato del Compuesto 11:1 era un material altamente cristalino, no higroscópico, anhidro con una temperatura máxima de fusión de 183°C y una solubilidad acuosa de aproximadamente 0,133 mg/ml (pH aproximadamente 3). En comparación con la sal de malato del Compuesto 1, la sal de piruvato del Compuesto 1 tiene un peso molecular inferior (que puede dar lugar a una carga de fármaco más alta en comparación con la sal de malato del Compuesto 1), solubilidad mayor, relación de aspecto menor y solamente una forma física observada hasta la fecha. La proporción de morfología/aspecto de partícula mejorada puede conducir a mejoras en propiedades de filtrabilidad y flujo en comparación con la sal de malato del Compuesto 1. El piruvato se tolera bien in vivo debido a que es un metabolito humano natural.

Ejemplo 14: Preparación del Compuesto 1 como glutarato (Forma 20)

Sembrado:

[0290] Se añadieron el Compuesto 1 (1000 mg), acetonitrilo (10 ml) y ácido glutárico (275 mg, 1,05 eq) a un vial de vidrio y se calentaron hasta 50 °C. La mezcla se sembró con el Compuesto 1, glutarato, y se agitó durante 30 minutos a 50 °C. La mezcla era muy viscosa, por lo tanto, se añadieron 3 ml adicionales de acetonitrilo, se agitó durante 3 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16-20 horas adicionales. Se extrajo una muestra de la mezcla y los sólidos se aislaron mediante filtración por centrifugación para comprobar la finalización de la reacción. Los sólidos se analizaron mediante análisis de XRPD.

[0291] El resto del material se aisló mediante filtración y se lavó con acetonitrilo (1 ml). Los sólidos se secaron con aire en el embudo de filtración. (Rendimiento = 1,145 g, 91 %)

Sin sembrado:

[0292] Se cargaron el Compuesto 1 (100 mg), acetonitrilo (1,5 ml) y ácido glutárico (27,62 mg) en un vial y se calentaron hasta 50 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 96 horas. El experimento permaneció como una suspensión de principio a fin. Los sólidos se recogieron mediante filtración por centrifugación y se analizaron mediante XRPD.

[0293] El análisis de XRPD (FIGURA 54A) indicó que la sal era altamente cristalina. La microscopía óptica confirmó que la cristalinidad de las sales que mostraba partículas formadas de manera irregular birrefrigentes.

[0294] El termograma de DSC obtenido para el Compuesto 1, glutarato, se muestra en la FIGURA 54B. El termograma mostró una endoterma al inicio de aproximadamente 176 °C, que se atribuyó a la fusión. El análisis térmico porTG/DTA (FIGURA 54C) mostró una pequeña cantidad de pérdida de peso (0,5 %) entre 30-160 °C, que podría deberse a humedad/disolvente residual, lo que indica que el Compuesto 1, glutarato, es una forma anhidra. Se observó un endoterma a una temperatura de inicio de 175 °C, con una pérdida de peso asociada de 0,5 %.

[0295] La higroscopicidad y las propiedades de sorción del Compuesto 1, glutarato, se determinaron utilizando Sorción Dinámica de Vapores (DVS). La muestra se secó a 0 % de h R antes de realizar el ciclo de sorción y desorción. La isoterma (FIGURA 54D) mostró que la ganancia de peso total observada entre 0 % de HR y 80 % de HR fue de 0,08 % p/p, lo que indica que la muestra es no higroscópica según la clasificación de Farmacopea Europea y menos higroscópica que ambas formas del Compuesto 1 (S)-malato (aproximadamente 0,4 % p/p). La baja ganancia de peso se reflejó en los datos ligeramente ruidosos. Se observó la histéresis significativa entre las curvas de sorción y desorción. El análisis de XRPD (FIGURA 54E) de la muestra después de DVS mostró que el material permaneció sin cambios.

[0296] El espectro FT-IR obtenido del material (FIGURA 54F) mostró que se ajustaba a la estructura de material con todos los grupos funcionales deseadas presentes. La espectroscopia 1H RMN (FIGURA 54G) mostró que el material se ajustaba a la estructura (API:ácido, 1:1).

[0297] La sal de glutarato del Compuesto 11:1 era un material altamente cristalino, no higroscópico, anhidro con una temperatura máxima de fusión de 178 °C. Tenía una solubilidad acuosa de 0,016 mg/ml (pH de aproximadamente 3). En comparación con la sal de malato del Compuesto 1, el Compuesto 1, glutarato, tiene una higroscopicidad inferior, una proporción de aspecto inferior y solamente una forma física observada hasta la fecha. La proporción de morfología/aspecto de partícula mejorada puede conducir a mejoras en propiedades de filtrabilidad y flujo en comparación con la sal de malato del Compuesto 1. El glutarato se tolera bien in vivo debido a que es un metabolito humano natural.

Ejemplo 15: Preparación del Compuesto 1 como isetionato monohidratado (Forma 27)

[0298] Se añadió una solución de ácido isetiónico 0,07 M en agua (8,5 ml, 1,2 eq molares) a un vial de vidrio y el agua se evaporó bajo un flujo de N². Se añadieron el Compuesto 1 (250 mg) y 2,5 ml de acetona/THF (97:3). La suspensión se calentó a 50 °C durante aproximadamente 30 minutos. El experimento se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 96 horas. Se extrajo una muestra de la mezcla y los sólidos se aislaron mediante filtración por centrifugación y se analizaron mediante el análisis de XRPD. El análisis de XRPD confirmó el material de Forma 27 puro. El resto del material se aisló mediante filtración y se lavó con acetona/THF (97:3) (aproximadamente 1 ml) y los sólidos se secaron con aire en el embudo de filtración durante 30 minutos (rendimiento aproximado de 215 mg, ⁶⁸ %).

[0299] El análisis de XRPD (FIGURA 55A) indicó que la sal era cristalina. La microscopía óptica confirmó que la cristalinidad de las sales mostraba partículas con forma de aguja birrefrigentes que se agregaban fácilmente.

[0300] El termograma de DSC obtenido para el isetionato del Compuesto 1 se muestra en la FIGURA 55B y muestra dos eventos endotérmicos que consisten en un primer evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 80 °C y un segundo evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 203 °C. El trazo de TG/DTA (FIGURA 55C) también muestra dos endotermas, la primea endoterma aparece al inicio de aproximadamente 49 °C y tiene una pérdida de peso asociada del 3 % que corresponde a 1 equivalente molar de agua. El segundo evento endotérmico al inicio de aproximadamente 199 °C se debe a la fusión del material.

[0301] La higroscopicidad y las propiedades de sorción del isetionato de Compuesto 1 monohidratado se determinaron utilizando Sorción Dinámica de Vapores (DVS). La muestra se secó a 0 % de HR antes de realizar el ciclo de sorción y desorción. La isoterma (FIGURA 55D) mostró un nivel estable de contenido de agua entre 10-50 % de HR a aproximadamente 3,0 ± 0,1 % p/p (1 eq. molar). Por encima de 50 % de HR, se observó un aumento en la higroscopicidad. El aumento de peso total observado entre 20 % de HR y 80 % de HR fue de aproximadamente el 2,4 % p/p, lo que implica que la forma hidratada es higroscópica. No se observó ninguna histéresis significativa entre las curvas de sorción y desorción. El análisis de XRPD (FIGURA 55E) de la muestra después de DVS mostró que el material permaneció sin cambios.

[0302] El espectro de FT-IR obtenido del material se muestra en la FIGURA 55F y demostró que se ajustaba a la estructura de material con todos los grupos funcionales esperados presentes. El espectro de 1H RMN del isetionato de Compuesto 1 se ajustaba a la estructura y se verificó que la proporción de picos de API y picos de ácido era de 1:1 (FIGURA 55G).

[0303] El isetionato monohidratado del Compuesto 11:1 era un material cristalino con una temperatura máxima de fusión de la forma anhidra a 203 °C. Tenía una solubilidad acuosa de 0,195 mg/ml (pH aproximadamente 2). En comparación con la sal de malato del Compuesto 1, la sal del isetionato monohidratado del Compuesto 1 tiene una solubilidad mucho más alta.

Ejemplo 16: (Experimento de Hábito Cristalino) Ciclado de temperatura en acetona/agua (97:3, v/v)

[0304] La sal del Compuesto 1 (aproximadamente 30 mg) se pesó en un vial de HPLC y se añadió 1 ml de acetona/agua (97:3, v/v). La suspensión se agitó a 400 rpm y se sometió hasta 15 ciclos de la siguiente manera: 1) Calentar desde 23 °C hasta 53 °C a 0,5 °C/minuto, y 2) Enfriar desde 53 °C hasta 23 °C a 0,2 °C/minuto. Las muestras se centrifugaron, los disolventes se decantaron y los sólidos se secaron con tiras de papel de filtro antes de análisis de XRPD y microscopía óptica.

Ejemplo 17: (Experimento de Hábito Cristalino) Difusión de vapor

[0305] Se añadió acetona/THF (50:50) en alícuotas de 100 pl de a la sal del Compuesto 1 hasta casi alcanzar su disolución. La suspensión se filtró a través de un filtro de 0,2 pm en un vial de HPLC y este se colocó dentro de un vial de cristal que contenía heptano. En el caso del glutarato del Compuesto 1, se añadieron semillas de sal de glutarato a la solución. Las soluciones se dejaron reposar a temperatura ambiente hasta que se observaron suficientes sólidos (3-6 días). Las muestras se centrifugaron, los disolventes se decantaron y los sólidos se secaron con tiras de papel de filtro antes de análisis de XRPD y microscopía óptica. La sal del Compuesto 1 (aproximadamente 20 mg) se añadió a un vial de HPLC y los sólidos se disolvieron en 200 pl de THF/H2O (80:20). El vial se colocó sin tapa en un vial de cristal que contenía acetona. Los sólidos se recogieron decantando el disolvente y secando los sólidos con tiras de papel de filtro. Se realizaron el análisis de XRPD y la microscopía óptica sobre los sólidos.

Ejemplo 18: (Experimento de Hábito Cristalino) Evaporación lenta en acetona/THF

[0306] La sal del Compuesto 1 (aproximadamente 20 mg) se disolvió en 1 ml de acetona/THF (50:50). El vial se cubrió con papel de aluminio perforado y se dejó evaporar a temperatura ambiente. Los sólidos se analizaron mediante XRPD y microscopía óptica.

Ejemplo 19: (Experimento de Hábito Cristalino) Suspensión en cloroformo

[0307] El Compuesto 1, piruvato o glutarato, (aproximadamente 20 mg) se suspendió en CDCh (200-500 pl) a 50 °C durante 24 horas. Para isetionato, no estaba presente ningún sólido y la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante ⁶ días. Los sólidos se recogieron mediante centrifugación y decantación del disolvente y los sólidos se secaron con tiras de papel de filtro. Se realizaron el análisis de XRPD y la microscopía óptica sobre los sólidos.

Ejemplo 20: (Experimento de Hábito Cristalino) Suspensión en EtOH

[0308] El Compuesto 1, piruvato o isetionato, (aproximadamente 20 mg) se suspendió en EtOH (500 pl) a 50 °C durante 24 horas, y los sólidos se recogieron mediante centrifugación y decantación del disolvente. Los sólidos se secaron con tiras de papel de filtro. Se realizaron el análisis de XRPD y la microscopía óptica sobre los sólidos. El glutarato del Compuesto 1 (aproximadamente 20 mg) y EtOH (1 ml) se añadieron a un vial. Se observó la disolución. El vial se cubrió con papel de aluminio perforado y el disolvente se evaporó. Se realizaron el análisis de XRPD y la microscopía óptica sobre los sólidos.

Ejemplo 21: Cribado de sal/cocristal

Parte A: Técnicas de cribado basadas en disolvente

[0309] Los experimentes basados en disolvente se realizaron a una escala de aproximadamente 40 mg en viales de vidrio. Los procedimientos utilizados se describen en detalle en el presente documento. Evaporación, precipitación, sonicación y suspensión (a temperaturas ambiente y elevada) son buenos procedimientos para la formación de sal y se utilizaron en este cribado.

Parte B: Experimentos de precipitación/suspensión

[0310] Se realizaron experimentos de precipitación mezclando API y ácido en THF/H²O (80:20) o THF/acetona (97:3) y aislando cualquier sólido precipitado. Cualquier experimento que permaneció como soluciones se evaporó y los sólidos generados se analizaron mediante XRPd . Los sólidos que mostraron nuevos patrones de XRPD se analizaron adicionalmente utilizando microscopía de 1H RMN y análisis TG/DTA para confirmar la estequiometría y el contenido de disolvente. La Tabla 35 muestra los resultados de los experimentos de precipitación/suspensión realizados en THF/H²O (80:20). Cinco de los experimentos en THF/H²O (80:20) produjeron precipitados con patrones de XRPD cristalinos únicos (Formas 1 - 5). Los experimentos restantes se evaporaron y cualquier sólido aislado se analizó mediante XRPD. En un intento de generar más material cristalino, los sólidos se volvieron a suspender en THF, THF/EtOH, o EtOH, tal como se describe en el presente documento, produciendo las Formas 15 y 16.

T l : R l x rim n r i i i n n THF H :2

[0311] La Tabla 36 muestra los resultados de los experimentos de precipitación/suspensión realizados en THF/acetona (97:3). Los sólidos se recuperaron mediante centrifugación, decantación de los disolventes y secado con papel de filtro antes del análisis mediante XRPD. Los experimentos que no contenían sólido después de 16 horas se evaporaron, y los sólidos se analizaron mediante XRPD. Las Formas 1, 6-14 y 27 se aislaron a partir de estos experimentos.

Parte C: Formaciones de sales utilizando 0,5 equivalentes molares de coformador

[0312] Se realizaron las formaciones de sal tal como se detalla en el presente documento utilizando 2:1 de equivalentes de API:ácido/coformador. Las Formas 11 y 12 se aislaron a partir de estos experimentos. La espectroscopia 1H RMN de las Formas 11 y 12 confirmó la proporción de 2:1 de API con respecto a ácido.

Tabla 37: Resultados de cribado de los experimentos de estequiometría de 2:1 (API:ácido) en THF/acetona (97:3)

Parte D: Formación de sales con ácido líquido y el Compuesto 1

[0313] Las reacciones del Compuesto1 en ácido líquido en ausencia de disolvente no produjeron ninguna sal. Por lo tanto, se añadió acetonitrilo, y las mezclas se emulsionaron durante 16 horas adicionales. Las Formas 5, 25 y 26 (sulfato, mesilato y gluconato) se aislaron a partir de estas reacciones.

Parte E: Sonicación

[0314] La Tabla 39 muestra los resultados de formación de sales mediante sonicación. Las Formas ⁶ , 9, 10, 12, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 22 y 26 se aislaron todos a partir de estos experimentos.

T l : R l ri r ir x rim n ni i n

Ejemplo 22: Experimentos de estrés por humedad

[0315] Las sales del Compuesto 1 se estresaron a 40 °C/75% de humedad relativa durante aproximadamente 7 días y se analizaron mediante XRPD para determinar la estabilidad física con humedad relativa aumentada. Los cambios de peso también se registraron (véanse, Tabla 40). Las Formas 1, 2, ⁶ , 9-14, 16, 19, 21, 22, 24 y 27 mostraron pequeños cambios de peso y ningún cambio de forma mediante análisis de XRPD, indicando que estas sales son relativamente estables a humedad relativa alta. Las Formas 5, 7, 15, 17, 18, 25 y 26 mostraron cambios de peso más grandes y/o un cambio en forma física después de estrés por humedad. El Compuesto 1 como oxalato (Forma 3) tuvo una pérdida de peso del 43,17 %, pero ningún cambio de forma mediante análisis de XRPD, sugiriendo que la sal contenía una cantidad grande de disolvente de superficie y/o agua.

Tabla 40: resultados de experimentos con estrés por humedad

Ejemplo 23: Investigación del hábito cristalino de sales del Compuesto 1 seleccionadas

[0316] La investigación del hábito cristalino se realizó en cada una de las sales seleccionadas utilizando una variedad de experimentos que incluyen ciclos de temperatura, difusión de vapor, evaporación lenta y experimentos en emulsión.

Parte A: Experimentos del hábito cristalino sobre el Compuesto 1 como piruvato (Forma 14)

[0317] El Compuesto 1 como piruvato (Forma 14) generado a partir de una precipitación del Compuesto 1 y ácido pirúvico en THF/acetona, consistió en partículas pequeñas con forma irregular. Los intentos por aumentar el tamaño de partícula se realizaron mediante ciclos de temperatura, difusión de vapor, suspensiones y evaporación lenta. Los sólidos se analizaron mediante análisis de XRPD después de la recuperación. La emulsión en etanol proporcionó el Compuesto 1 (Forma III) y la difusión de vapor en acetona /THF con heptano produjo sólidos con un difractograma de XRPD deficiente/amorfo. Los ciclos de temperatura en acetona/agua aumentaron el tamaño de partícula. La difusión de vapor que utiliza THF/agua (80:20) como disolvente y acetona como antidisolvente produjo cristales muy grandes. La emulsión en cloroformo y evaporación lenta en acetona/THF no causó ningún cambio significativo en el hábito cristalino.

Parte B: Experimentos del hábito cristalino sobre el Compuesto 1 como glutarato (Forma 20)

[0318] El Compuesto 1 como glutarato (Forma 20) formado a partir de una emulsión del Compuesto 1 y ácido glutárico en acetonitrilo consistió en partículas pequeñas de forma irregular. Los intentos para aumentar el tamaño de partícula se realizaron mediante ciclos de temperatura, difusión de vapor, suspensiones y evaporación lenta. Los sólidos permanecieron como la Forma 20 excepto los sólidos aislados de la suspensión en etanol, que produjeron el material de la Forma III. Los ciclos de temperatura en acetona/agua (97:3 % v/v) aumentaron mucho el tamaño de las partículas y se observaron partículas grandes en forma de bloque (30-50 pm). La difusión de vapor utilizando acetona/THF (50:50) como disolvente y heptano como antidisolvente proporcionó partículas de forma elíptica más grandes, lo que puede mejorar la filtrabilidad. La suspensión en cloroformo, la evaporación lenta en acetona/THF y difusión de vapor usando THF/H²O (80:20) como disolvente y acetona como antidisolvente no mostraron cambios significativos en el hábito cristalino.

Parte C: Experimentos de hábitos cristalinos sobre el isetionato monohidratado del Compuesto 1 (Forma 27)

[0319] El isetionato del Compuesto 1 (Forma 27) aislado de una suspensión del Compuesto 1 y ácido isetiónico en acetona/THF consistía en partículas similares a agujas. Se hicieron intentos para aumentar el tamaño de partícula mediante ciclos de temperatura, difusión de vapor, suspensiones y evaporación lenta. Los sólidos se analizaron mediante análisis XRPD tras la recuperación. El material de la Forma 27 solo se recuperó a partir de dos experimentos: ciclos de temperatura en acetona/agua y difusión de vapor en THF/agua con acetona. Los ciclos de temperatura aumentaron ligeramente el tamaño de la aguja y también produjeron algunas partículas grandes en forma de bloque. La difusión de vapor del disolvente THF/agua (80:20) usando acetona como antidisolvente produjo partículas aciculares más largas que pueden causar dificultades en la filtración. Se observó un nuevo patrón de suspensión en EtOH, y el 1H RMN sugiere que es un solvato en etanol de la sal. La difusión de vapor usando acetona/THF (50:50) como disolvente y heptano como antisolvente generó sólidos con un nuevo patrón de XRPD. La espectroscopía de RMN de 1H mostró que el material estaba relacionado con la base libre. La evaporación lenta en acetona/THF (50:50) proporcionó sólidos de la Forma III.

OTRAS REALIZACIONES

[0320] La descripción anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad y comprensión. La presente invención se ha descrito con referencia a varias realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones sin dejar de estar dentro del alcance de la invención reivindicada. Será obvio para un experto en la técnica que se pueden practicar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Sales sólidas cristalinas de N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1), en las que el las sales se seleccionan del grupo que consiste en:

   N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • piruvato; N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • glutarato; y N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • isetionato monohidratado.

   2. Sales sólidas cristalinas, según la reivindicación 1, en las que:

   N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • piruvato se caracteriza como Forma 14 y comprende el Compuesto 1 y el piruvato en una proporción molar de 1:1;

   N-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • glutarato se caracteriza como Forma 20 y comprende el Compuesto 1 y el glutarato en una proporción molar de 1:1; y N-{ 4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Compuesto 1) • isetionato monohidratado se caracteriza como Forma 27 y comprende el Compuesto 1 e isetionato en una proporción molar de ¹ :¹.

   3. Sales sólidas cristalinas, según la reivindicación 2, en las que:

   Compuesto 1 • piruvato, caracterizado como Forma 14, que se caracteriza por uno o más picos en un patrón de XRPD seleccionados del grupo que consiste en 7,84, 8,81, 11,58, 15,67, 16,30, 16,55 , 17,67, 17,92, 18,00, 18,20, 18,62, 19,66, 20,54, 20,75, 23,84, 26,35 y 26,42 grados en una escala de 2 theta;

   Compuesto 1 • glutarato, caracterizado como Forma 20, que se caracteriza por uno o más picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo seleccionados del grupo que consiste en 8,06, 11,77, 19,97, 20,21,22,27, 23,11,23,17, 25,81, 25,87, 26,00 y 26,06 grados en una escala de 2 theta; y

   Compuesto 1 • isetionato monohidratado, caracterizado como Forma 27, que se caracteriza por uno o más picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo seleccionados del grupo que consiste en 6,56, 12,39, 12,59, 13,14, 16,57, 17,55, 21,68, 23,66, 24,33, 26,09, 26,53, 26,69 y 27,40 grados en una escala de 2 theta.

   4. Sales sólidas cristalinas, según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en las que:

   Compuesto 1 • piruvato, caracterizado como Forma 14, que se caracteriza por los picos a 8,81, 11,58, 17,67, 18,00, 23,84 y 26,35 grados en una escala de 2 theta en un espectro de difracción de rayos X en polvo;

   Compuesto 1 • glutarato, caracterizado como Forma 20, que se caracteriza por los picos a 8,06, 11,77, 20,21, 22,27, 23,11, 25,81, 25,87 y 26,00 grados en una escala de 2 theta en un espectro de difracción de rayos X en polvo; y Compuesto 1 • isetionato monohidratado, caracterizado como Forma 27, que se caracteriza por los picos a 12,39, 12,59, 17,55, 21,68, 23,66, 24,33 y 26,09 grados en una escala de 2 theta en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

   5. Sales sólidas cristalinas, según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en las que:

   Compuesto 1 • piruvato, caracterizado como Forma 14, que se caracteriza por un patrón de XRPD según la FIG. 5; Compuesto 1 • glutarato, caracterizado como Forma 20, que se caracteriza por un patrón de XRPD según la FIG. 7; y Compuesto 1 • isetionato monohidratado, caracterizado como Forma 27, que se caracteriza por un patrón de XRPD según la FIG. 9.

   ⁶. Sales sólidas cristalinas, según la reivindicación 2, en las que:

   Compuesto 1 • piruvato, caracterizado como Forma 14, que se caracteriza por un evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 183 °C en un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) registrado a 10 °C/min;

   Compuesto 1 • glutarato, caracterizado como Forma 20, que se caracteriza por un evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 176 °C en un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) registrado a 10 °C/min; y

   Compuesto 1 • isetionato monohidratado, caracterizado como Forma 27, que se caracteriza por un primer evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 80 °C y un segundo evento térmico con una temperatura máxima de aproximadamente 203 °C en un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) registrado a 10 °C/min.

   7. Sales sólidas cristalinas, según la reivindicación 2, en las que:

   Compuesto 1 • piruvato, caracterizado como Forma 14, que se caracteriza por una endoterma amplia a una temperatura de inicio de aproximadamente 157 °C, con una pérdida de peso asociada de aproximadamente el 11,4 % medida mediante análisis térmico diferencial-termogravimetría (TG/DTA);

   Compuesto 1 • glutarato caracterizado como Forma 20, que se caracteriza por una endoterma a una temperatura de inicio de aproximadamente 175 °C, con una pérdida de peso asociada de aproximadamente el 0,5 % medida mediante análisis térmico diferencial-termogravimetría (TG/DTA); y

   Compuesto 1 • isetionato monohidratado, caracterizado como Forma 27, que se caracteriza por una primera endoterma a una temperatura de inicio de aproximadamente 49 °C, con una pérdida de peso asociada de aproximadamente el 3 %, y una segunda endoterma a una temperatura de inicio de aproximadamente 196 °C, sin pérdida de peso asociada medida mediante análisis térmico diferencial-termogravimetría (TG/DTA).

   ⁸. Sales sólidas cristalinas, según la reivindicación 2, en las que:

   Compuesto 1 • piruvato, caracterizado como Forma 14, que se caracteriza por una ganancia de peso total entre 0 % de humedad relativa y 80 % de humedad relativa de aproximadamente ^{0 , 10} % p/p, medida mediante sorción dinámica de vapores (DVS);

   Compuesto 1 • glutarato, caracterizado como Forma 20, que se caracteriza por una ganancia de peso total entre 0 % de humedad relativa y 80 % de humedad relativa de aproximadamente 0,08 % p/p, medida mediante sorción dinámica de vapores (DVS); y

   Compuesto 1 • isetionato monohidratado, caracterizado como Forma 27, que se caracteriza por una ganancia de peso total entre 20 % de humedad relativa y 80 % de humedad relativa de aproximadamente 2,4 % p/p, medida mediante sorción dinámica de vapores (DVS).

   9. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal sólida cristalina sustancialmente pura del Compuesto 1, según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una mezcla de sales sólidas cristalinas del Compuesto 1, según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, y un portador farmacéuticamente aceptable.

   10. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1, según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 9, para usar en un procedimiento para tratar un cáncer que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dichas sales sólidas cristalinas o composición farmacéutica.

   11. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1 o la composición farmacéutica para usar, según la reivindicación 10, en las que el cáncer se selecciona entre cáncer de tiroides, cáncer de estómago, carcinoma de esófago, cáncer de riñón, cáncer de hígado, carcinoma de ovarios, carcinoma cervical, cáncer de vejiga, cáncer de intestino grueso, cáncer de intestino delgado, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, carcinoma de próstata, carcinoma de páncreas, cáncer de piel, cáncer de hueso, linfoma, tumores sólidos, enfermedad de Hodgkin o linfoma no Hodgkin.

   12. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1 o la composición farmacéutica para usar, según la reivindicación 11, en las que el cáncer de tiroides es cáncer de tiroides medular.

   13. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1 o la composición farmacéutica para usar, según la reivindicación 11, en las que el cáncer de riñón es un carcinoma de células renales.

   14. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1 o la composición farmacéutica para usar, según la reivindicación 11, en las que el cáncer de hígado es un carcinoma hepatocelular.

   15. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1 o la composición farmacéutica para usar, según la reivindicación 11, en las que el cáncer cerebral es un tumor astrocítico seleccionado entre un glioblastoma, un glioblastoma con componentes oligodendrogliales, un glioblastoma de células gigantes y un gliosarcoma.

   16. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1 o la composición farmacéutica para usar, según la reivindicación 11, en las que el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas.

   17. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1 o la composición farmacéutica para usar, según la reivindicación 11, en las que el carcinoma de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración.

   18. Sales sólidas cristalinas del Compuesto 1, según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una composición farmacéutica, según la reivindicación 9, para usar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de como mínimo una de dichas sales sólidas cristalinas del Compuesto 1, o la composición farmacéutica, en las que el cáncer se selecciona entre cáncer de estómago, carcinoma de esófago, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, carcinoma de ovarios, carcinoma cervical, cáncer de intestino grueso, cáncer de intestino delgado, cáncer de cerebro (que incluye tumor astrocítico, que incluye glioblastoma, glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y glioblastoma con componentes oligodendrogliales), cáncer de pulmón (que incluye cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de huesos, carcinoma de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), cáncer de páncreas (que incluye carcinoma pancreático), cáncer de piel, cáncer de huesos, linfoma, tumores sólidos, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin o cáncer de tiroides (que incluye el cáncer de tiroides medular), carcinoma hepatocelular (HCC), carcinoma de células renales, cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica, melanoma, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de ovario, carcinoma peritoneal primario o de las trompas de Falopio, cáncer de mama positivo del receptor de estrógeno, cáncer de mama negativo de receptor de estrógeno/receptor de progesterona/HER2 (triple negativo), cáncer de mama inflamatorio (independientemente del estado del receptor), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o cáncer de tiroides medular.