CN110621662A - 一种盐的结晶性固体形式、制备工艺和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可以用于治疗癌症的化合物N‑{4‑[(6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基]苯基}‑N′‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1，1‑二羧酰胺的盐及其溶剂化物的新型结晶性固体形式，所述溶剂化物包括水合物。还公开了包含所述结晶性固体形式的药物组合物和制备所述结晶性固体形式的工艺，以及使用它们治疗癌症，特别是肾细胞癌(RCC)和甲状腺髓样癌(MTC)的方法。

Description

一种盐的结晶性固体形式、制备工艺和使用方法

相关申请

本申请要求2017年5月26日提交的美国申请序列号62/511,714 的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及可用于治疗癌症的化合物N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉 -4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的盐及其溶剂化物(包括水合物)的新型结晶性固体形式。还公开了包含所述结晶性固体形式的药物组合物和制备所述结晶性固体形式的工艺，以及使用它们治疗癌症，特别是肾细胞癌(RCC)和甲状腺髓样癌(MTC)的方法。

发明背景

共同转让的PCT专利公开号WO 2005/030140(其通过引用整体并入本文)公开了牵涉到肿瘤生长和血管生成，病理性骨重塑，和癌症转移进展的多种受体酪氨酸激酶(RTK)的新型抑制剂。特别地，化合物N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷 -1，1-二羧酰胺在WO 2005/030140中被明确地描述为RTK抑制剂。 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺在本领域中也称为卡博替尼(cabozantinib)。N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(卡博替尼)的化学结构由化合物1表示。

已发现化合物1的酶Ret IC₅₀值为约5.2nM(二水合物)，酶c-Met IC₅₀值为约1.3nM(二水合物)。用于测量这种c-Met活性的测定法在 WO2005/030140的段落[0458]中有描述。

在初始开发实验中，发现化合物1(游离碱)是具有低溶解度和高渗透性的BCS II类化合物。因为观察到化合物1在水中具有低溶解度，所以最初认为它不适合于固体口服剂型的开发，因此，药物开发集中于寻找具有合适的吸湿性、热稳定性、化学稳定性、物理稳定性，和溶解性的盐。

如WO 2010/083414(其全部内容通过引用并入本文)中所述的化合物1的苹果酸盐，后来被确定为与化合物1游离碱相比提供了可接受的结晶性、溶解度和稳定性的组合。2012年11月29日，N-{4-[(6，7- 二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的 S-苹果酸盐(也被称为卡博替尼或)被美国食品和药物管理局批准用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)。在2013年 12月，欧洲人用药品委员会(CHMP)对提交给欧洲药品管理局或EMA 的用于进行性、不能切除、局部晚期或转移性MTC的拟定适应症的的上市许可申请(MAA)发表了积极的意见。最近，在 2015年，S-苹果酸盐形式的卡博替尼被批准作为用于治疗晚期肾细胞癌。

除了治疗功效之外，本申请人继续致力于提供具有与加工、制造、储存稳定性，和/或作为药物的有用性有关的有利性质的化合物1的一种或多种合适形式。因此，发现具有这些所需特性中的一些或全部的化合物1的新结晶性固体形式对于药物开发仍然至关重要。因此，本文公开了化合物1的新型结晶性固体形式，其可以用于治疗诸如癌症的增生性疾病的药物组合物中。

发明概述

本发明符合这些以及其他需求，本发明涉及化合物1的盐的新型结晶性固体形式以及含有此类结晶性固体形式的药物组合物、使用此类结晶性固体形式的方法和制备此类结晶性固体形式的工艺。结晶性固体形式包括溶剂化的固体形式，包括水合物。除其他用途，化合物 1的结晶性固体形式可用于制备预期对治疗癌症有效用的药物组合物。因此，本发明的一个方面涉及包含药学上可接受的载体和治疗有效量的化合物1的固体形式的药物组合物。

如前面所指出的，化合物1抑制牵涉到肿瘤生长和血管生成，病理性骨重塑，和癌症转移进展的多种受体酪氨酸激酶(RTK)。因此，化合物1的结晶性固体形式可用于治疗癌症。因此，本发明的另一个方面涉及用于治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所公开的化合物1的固体形式。本发明还涉及用于制备化合物1 的结晶性固体形式的工艺。

固体形式汇总于表1中。

表1：N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的盐的新型结晶性固体形式

筛选期间观察到总共27种形式。其中一种模式(形式8)与游离碱相关。其余26种固体均根据它们的结晶度、溶剂化状态、化学计量、生产便利性、潮解性、去溶剂化稳定性、分子量以及关于口服给药的可接受性/耐受性进行评估。还测定了水溶解度和光学显微镜检查。

在一个具体方面，本发明涉及N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)的结晶性固体盐，其中该盐选自由以下组成的组：N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基) 氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)·丙酮酸盐； N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·戊二酸盐；和N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基] 苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)·羟乙基磺酸盐一水合物。

按250-1000mg规模制备形式14、19和20(丙酮酸盐、戊二酸盐和羟乙基磺酸盐)，并且确认它们与初始筛选中所观察到的形式相同。这三种盐也通过XRPD、DSC、TG/DTA、DVS和¹H NMR显微镜进行全面表征。还对它们的结晶习性进行了研究。化合物1丙酮酸盐和戊二酸盐是具有低长径比的不规则颗粒，而化合物1羟乙基磺酸盐显示出针状形态的结晶习性。

本文中所述的盐形式具有许多有利的性质。此类有利性质的实例包括较低的分子量(产生较高的活性/重量比)、较高的溶解度、因颗粒形态/长径比而改善的可滤性和流动性，以及较低的吸湿性。此外，本文中描述的许多盐是天然人代谢物，因此在体内具有良好的耐受性。

附图说明

图1是示出形式1、2和3的XRPD光谱的图表。

图2是示出形式4、5和6的XRPD光谱的图表。

图3是示出形式7、8和9的XRPD光谱的图表。

图4是示出形式10、11和12的XRPD光谱的图表。

图5是示出形式13、14和15的XRPD光谱的图表。

图6是示出形式16、17和18的XRPD光谱的图表。

图7是示出形式19、20和21的XRPD光谱的图表。

图8是示出形式22、23和24的XRPD光谱的图表。

图9是示出形式25、26和27的XRPD光谱的图表。

图10是形式1的TG/DTA曲线。

图11是形式2的TG/DTA曲线。

图12是形式3的TG/DTA曲线。

图13是形式5的TG/DTA曲线。

图14是形式6的TG/DTA曲线。

图15是形式7的TG/DTA曲线。

图16是形式9的TG/DTA曲线。

图17是形式10的TG/DTA曲线。

图18是形式11的TG/DTA曲线。

图19是形式12的TG/DTA曲线。

图20是形式13的TG/DTA曲线。

图21是形式15的TG/DTA曲线。

图22是形式16的TG/DTA曲线。

图23是形式17的TG/DTA曲线。

图24是形式18的TG/DTA曲线。

图25是形式21的TG/DTA曲线。

图26是形式22的TG/DTA曲线。

图27是形式24的TG/DTA曲线。

图28是形式25的TG/DTA曲线。

图29是形式26的TG/DTA曲线。

图30是形式1在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图31是形式2在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图32是形式3在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图33是形式5在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图34是形式6在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图35是形式7在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图36是形式8在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图37是形式9在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图38是形式10在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图39是形式11在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图40是形式12在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图41是形式13在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图42是形式15在DMSO-d₆中中的NMR光谱。

图43是形式16在DMSO-d₆中中的NMR光谱。

图44是形式17在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图45是形式18在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图46是形式19在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图47是形式21在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图48是形式22在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图49是形式23在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图50是形式24在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图51是形式25在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图52是形式26在DMSO-d₆中的NMR光谱。

图53A是形式14，化合物1丙酮酸盐的XRPD光谱。

图53B是形式14，化合物1丙酮酸盐的DSC迹线。

图53C是形式14，化合物1丙酮酸盐的TG/DTA热分析图。

图53D是形式14，化合物1丙酮酸盐的DVS等温线。

图53E是形式14，化合物1丙酮酸盐在DVS前(上图)和DVS后 (下图)的XRPD光谱。

图53F是形式14，化合物1丙酮酸盐的FT-IR光谱。

图53G是形式14，化合物1丙酮酸盐的¹H NMR(DMSO-d⁶)光谱。

图54A是形式20，化合物1戊二酸盐的XRPD光谱。

图54B是形式20，化合物1戊二酸盐的DSC迹线。

图54C是形式20，化合物1戊二酸盐的TG/DTA热分析图。

图54D是形式20，化合物1戊二酸盐的DVS等温线。

图54E是形式20，化合物1戊二酸盐在DVS前(上图)和DVS后 (下图)的XRPD光谱。

图54F是形式20，化合物1戊二酸盐的红外(IR)光谱。

图54G是形式20，化合物1戊二酸盐的¹H NMR(DMSO-d⁶)光谱。

图55A是形式27，化合物1羟乙基磺酸盐一水合物的XRPD光谱。

图55B是形式27，化合物1羟乙基磺酸盐一水合物的DSC迹线。

图55C是形式27，化合物1羟乙基磺酸盐一水合物的TG/DTA 热分析图。

图55D是形式27，化合物1羟乙基磺酸盐一水合物的DVS等温线。

图55E是形式27，化合物1羟乙基磺酸盐一水合物在DVS前(上图)和DVS后(下图)的XRPD光谱。

图55F是形式27，化合物1羟乙基磺酸盐一水合物的红外(IR) 光谱。

图55G是形式27，化合物1羟乙基磺酸盐一水合物的¹H NMR (DMSO-d⁶)光谱。

具体实施方式

定义

本文中所描述的工艺可用于制备本发明的组合物。各工艺中所用组分的量和特性将如本文中所描述。

当描述本发明的化合物、组合物、方法，和工艺时，以下术语具有以下含义，除非另有说明。

术语“溶剂化物”意指由一个或多个溶质分子(即结晶性化合物1) 和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。此类溶剂化物通常具有基本固定的溶质和溶剂的摩尔比。这个术语还包括包合物，其包括含有水的包合物。代表性的溶剂包括，例如，水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，所形成的溶剂合物是水合物。

“治疗有效量”意指施用于需要治疗的受试者时足以实现治疗的量。构成“治疗有效量”的“本发明化合物的量”将根据化合物、疾病状态及其严重程度、被治疗受试者的年龄等而变化。治疗有效量可以由本领域的普通技术人员根据他自身的知识和本公开内容来常规地确定。因此，化合物1的“治疗有效量”是足以治疗罹患与细胞异常增殖和血管生成相关的各种癌症中的任何一种癌症的受试者的量。根据本公开的治疗有效量是对于本文讨论的疾病状态和病症的治疗或预防有治疗作用的量。化合物1(包括本文中公开的固体形式)具有抑制、管理和/或调节如WO2005/030140中所描述的激酶信号传导的治疗活性。

如本文中所用的“进行治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”意指治疗人的疾病状态(所述疾病状态的特征在于异常细胞增殖和入侵)，并且包括以下至少一项：(i)预防人出现该疾病状态，特别是当此类人易于出现该疾病状态但尚未被诊断患具有该疾病状态；(ii)抑制该疾病状态，即阻止其发展；和(iii)缓解该疾病状态，即导致该疾病状态的消退。

术语“药学上可接受的”是指不是生物学上或其它方面不期望的材料。例如，术语“药学上可接受的载体”是指一种可掺入到组合物中并可施用于受试者，而不会导致不希望的生物效应或者不会与该组合物的其它组分以有害的方式相互作用的材料。此类药学上可接受的材料通常符合毒理学和生产检验的要求标准，并包括被美国食品药品监督管理局确定为合适的非活性成分的那些材料。

术语“剂型”是指适合于给受试者给药的物理上离散的单位，即，每个单位包含预定量的本发明化合物，该预定量的本发明化合物经计算可单独或与一个或多个另外的单位组合产生期望治疗效果。例如，此类单位剂型可以是胶囊剂，片剂，丸剂等。

如本文中所用的“无定形”指的是分子和/或离子的非结晶性的固体形式。无定形固体不会显示出具有尖锐最大值的明确的X射线衍射图。

如本文中所用的术语“基本上纯的”意指所提到的化合物1的固体形式含有至少约90重量％，以此类固体形式的重量计。术语“至少约 90重量％”，虽然无意将等同原则的适用性限制到权利要求的范围内，但包括但不限于，例如，约90重量％、约91重量％、约92重量％、约93重量％、约94重量％、约95重量％、约96重量％、约97重量％、约98重量％、约99重量％，以及约100重量％，以所提及的固体形式的重量计。化合物1的固体形式的其余部分可包含化合物1的一种或多种其他固体形式和/或反应杂质和/或例如当制备结晶形式时出现的加工杂质。反应杂质和/或加工杂质的存在可通过本领域中已知的分析技术，例如，色谱法、核磁共振光谱、质谱，和/或红外光谱来确定。

如本文中所用的“结晶性固体”指的是各结构单元按照固定的几何图案或晶格排列的化合物或组合物，因此结晶性固体具有刚性的长程有序。构成结晶结构的结构单元可以是原子、分子或离子。结晶性固体显示出确定的熔点。

如本文中所用的“欧洲药典分类”是基于吸湿性对化合物1分类的系统。分类是根据表2确定的：

表2：欧洲药典分类

分类	在80％RH(25℃)下的重量增加
		不吸湿的	＜0.2％
轻微吸湿的	≥0.2％且＜2％
		吸湿的	≥2％且＜15％
极易吸湿	≥15％
		易潮解	吸收足够的水从而形成液体

化合物的吸湿性可以用本领域技术人员已知的程序例如但不限于动态蒸汽吸附法(DVS)测定。

另外，除非另有规定，本文中所述的结构也意指包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代或一个或多个碳原子被¹³C-或¹⁴C-富集碳替代的化合物1在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定法中的探针或具有改善的治疗特性的化合物。

实施方案

在一个方面，本发明包括经表征为形式1的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·枸橼酸盐一水合物，其中结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和枸橼酸根。在一个实施方案中，形式1的特征在于 XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：4.02、 9.61、13.35、13.50、15.52、16.45、18.49、20.94、21.29、21.50、21.59、 23.85、26.83和27.12度。在另一个实施方案中，形式1的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.61、 13.35、13.50、21.50、23.85、26.83和27.12度。在进一步的实施方案中，形式1的特征在于XRPD图中2θ标度上9.61、13.35、13.50、 21.50、23.85、26.83和27.12度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式1的特征在于根据图1的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式1的特征在于具有根据表3的峰值的XRPD图。

表3：形式1

2θ	相对强度(％)
		4.02	24.46
9.61	42.36
		13.35	62.09
13.50	38.77
		15.52	30.28
16.45	29.05
		18.49	27.79
20.94	32.01
		21.29	29.25
21.50	40.49
		21.59	32.63
23.85	100.00
		26.83	95.31
27.12	24.41

在一个方面，本发明包括经表征为形式2的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·丙二酸盐(3.6摩尔当量的水)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和丙二酸根。在一个实施方案中，形式2 的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.36、7.97、11.99、12.09、12.75、13.64、17.52、19.58、20.57、 21.82、23.43、24.73、24.79、25.01、26.09、26.93、27.36、27.42和 27.61度。在另一个实施方案中，形式2的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.36、7.97、12.75、 19.58、20.57、23.43、25.01、26.93、27.36和27.42度。在进一步实施方案中，形式2的特征在于XRPD图中2θ标度上6.36、7.97、12.75、 19.58、20.57、23.43、25.01、26.93、27.36和27.42度处的峰。在又一个实施方案中，形式2的特征在于根据图1的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式2的特征在于具有根据表4的峰值的XRPD 图。

表4：形式2

2θ	相对强度(％)
		6.36	56.89
7.97	83.93
		11.99	24.88
12.09	28.91
		12.75	70.21
13.64	30.76
		17.52	34.12
19.58	38.24
		20.57	44.66
21.82	36.96
		23.43	44.73
24.73	34.38
		24.79	33.11
25.01	43.93
		26.09	36.33
26.93	100.00
		27.36	81.02
27.42	92.63
		27.61	35.74

在一个方面，本发明包括经表征为形式3的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·草酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和草酸根。在一个实施方案中，形式3的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：7.40、 9.44、9.78、10.36、12.67、12.97、13.60、14.42、15.87、18.65、19.06、 21.21、22.05、22.76、23.07、24.89和25.69度。在另一个实施方案中，形式3的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.78、10.36、12.97、13.60、23.07和25.69度。在进一步实施方案中，形式3的特征在于XRPD图中2θ标度上9.78、 10.36、12.97、13.60、23.07和25.69度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式3的特征在于根据图1的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式3的特征在于具有根据表5的峰值的XRPD图。

表5：形式3

2θ	相对强度(％)
		7.40	35.52
9.44	29.34
		9.78	85.32
10.36	53.05
		12.67	27.37
12.97	43.74
		13.60	100.00
14.42	29.48
		15.87	28.88
18.65	29.21
		19.06	28.47
21.21	27.88
		22.05	31.42
22.76	34.96
		23.07	48.76
24.89	29.47
		25.69	73.85

在一个方面，本发明包括经表征为形式4的结晶性固体N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·乙二磺酸盐(易潮解)，其中该结晶性固体包含1∶1 摩尔比的化合物1和乙二磺酸根。在一个实施方案中，形式4的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰： 6.83、8.37、11.67、13.10、13.65、22.09、22.48、22.70、24.66和27.19 度。在另一个实施方案中，形式4的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：8.37、11.67、13.10、22.48、22.70、24.66和27.19度。在进一步实施方案中，形式4的特征在于 XRPD图中2θ标度上8.37、11.67、13.10、22.48、22.70、24.66和27.19 度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式4的特征在于根据图2 的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式4的特征在于具有根据表6的峰值的XRPD图。

表6：形式4

2θ	相对强度(％)
		6.83	24.03
8.37	36.97
		11.67	47.17
13.10	65.30
		13.65	27.64
22.09	30.92
		22.48	51.17
22.70	38.88
		24.66	100.00
27.19	56.32

在一个方面，本发明包括经表征为形式5的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·硫酸盐(3.7摩尔当量的水)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和硫酸根。在另一个实施方案中，形式5的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.56、10.08、13.29、13.86、14.17、22.27、22.60、22.93、25.16 和27.70度。在另一个实施方案中，形式5的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.56、10.08、13.29、 13.86、22.60和25.16度。在进一步实施方案中，形式5的特征在于 XRPD图中2θ标度上9.56、10.08、13.29、13.86、22.60和25.16度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式5的特征在于根据图2的 XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式5的特征在于具有根据表7的峰值的XRPD图。

表7：形式5

2θ	相对强度(％)
		9.56	31.55
10.08	54.68
		13.29	100.00
13.86	29.19
		14.17	25.67
22.27	29.42
		22.60	32.23
22.93	22.45
		25.16	42.68
27.70	22.46

在一个方面，本发明包括经表征为形式6的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·苯磺酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含1∶1 摩尔比的化合物1和苯磺酸根。在一个实施方案中，形式6的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰： 9.77、10.52、13.26、14.34、15.90、15.98、17.93、18.69、19.54、22.83、 26.78和26.85度。在另一个实施方案中，形式6的特征在于XRPD 图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.77、10.52、 13.26、14.34、15.90、18.69、19.54、22.83、26.78和26.85度。在进一步实施方案中，形式6的特征在于XRPD图中2θ标度上9.77、10.52、 13.26、14.34、15.90、18.69、19.54、22.83、26.78和26.85度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式6的特征在于根据图2的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式6的特征在于具有根据表8的峰值的XRPD图。

表8：形式6

在一个方面，本发明包括经表征为形式7的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·乙磺酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含1∶1 摩尔比的化合物1和乙磺酸根。在一个实施方案中，形式7的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰： 5.18、11.63、14.09、14.79、16.89、19.92、21.05和26.46度。在另一个实施方案中，形式7的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：14.79和19.92度。在进一步实施方案中，形式7的特征在于XRPD图中2θ标度上14.79和19.92度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式7的特征在于根据图3的XRPD 图。在另一个进一步实施方案中，形式7的特征在于具有根据表9的峰值的XRPD图。

表9：形式7

2θ	相对强度(％)
		5.18	13.98
11.63	21.79
		14.09	13.92
14.79	34.44
		16.89	26.58
19.92	100.00
		21.05	14.72
26.46	21.78

在一个方面，本发明包括经表征为形式8(游离碱)的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)。在一个实施方案中，形式8的特征在于XRPD 图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.76、12.35、12.85、18.88、21.01、22.83、23.59、25.10、26.30、27.96和28.02度。在另一个实施方案中，形式8的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：12.35、12.85、18.88、21.01、22.83、 23.59、25.10和26.30度。在进一步实施方案中，形式8的特征在于 XRPD图中2θ标度上12.35，12.85、18.88、21.01、22.83、23.59、25.10 和26.30度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式8的特征在于根据图3的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式8的特征在于具有根据表10的峰值的XRPD图。

表10：形式8

2θ	相对强度(％)
		6.76	36.60
12.35	83.87
		12.85	93.30
18.88	41.62
		21.01	57.43
22.83	59.91
		23.59	100.00
25.10	86.37
		26.30	46.74
27.96	30.77
		28.02	34.16

在一个方面，本发明包括经表征为形式9的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·甲磺酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含1∶1 摩尔比的化合物1和甲磺酸根。在一个实施方案中，形式9的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：5.75、11.33、15.57、16.19、16.34、16.76、17.36、17.90、20.87、22.69 和23.08度。在另一个实施方案中，形式9的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：5.75、15.57、16.19、 17.90、20.87、22.69和23.08度。在进一步实施方案中，形式9的特征在于XRPD图中2θ标度上5.75、15.57、16.19、17.90、20.87、22.69 和23.08度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式9的特征在于根据图3的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式9的特征在于具有根据表11的峰值的XRPD图。

表11：形式9

2θ	相对强度(％)
		5.75	77.52
11.33	23.45
		15.57	48.39
16.19	52.53
		16.34	34.44
16.76	37.72
		17.36	39.23
17.90	89.49
		20.87	100.00
22.69	45.69
		23.08	46.44

在一个方面，本发明包括经表征为形式10的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·甲苯磺酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含1∶1 摩尔比的化合物1和甲苯磺酸根。在一个实施方案中，型10的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：4.77、9.58、14.17、14.26、15.55、15.61、18.20、18.29、19.30、20.12、 26.13、26.20、27.11和28.99度。在另一个实施方案中，形式10的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：15.55、18.29、19.30、20.12、26.13和26.20度。在进一步实施方案中，形式10的特征在于XRPD图中2θ标度上15.55、18.29、19.30、 20.12、26.13和26.20度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式10的特征在于根据图4的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式10的特征在于具有根据表12的峰值的XRPD图。

表12：形式10

2θ	相对强度(％)
		4.77	11.91
9.58	30.05
		14.17	26.31
14.26	20.29
		15.55	34.55
15.61	29.75
		18.20	33.26
18.29	55.08
		19.30	68.74
20.12	37.56
		26.13	100.00
26.20	63.10
		27.11	20.63
28.99	15.17

在一个方面，本发明包括表征为形式11的结晶性固体N-{4-[(6，7- 二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)·硫酸盐(2.4摩尔当量的水)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和硫酸根。在一个实施方案中，形式11的特征在于 XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.75、 9.64、11.06、12.70、13.70、13.92、14.76、21.13、23.58、24.46、24.52、 26.66、27.62和29.81度。在另一个实施方案中，形式11的特征在于 XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：12.70、 13.92、23.58、24.46、24.52和26.66度。在进一步实施方案中，形式 11的特征在于XRPD图中2θ标度上12.70、13.92、23.58、24.46、24.52 和26.66度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式11的特征在于根据图4的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式11的特征在于具有根据表13的峰值的XRPD图。

表13：形式11

2θ	相对强度(％)
		6.75	24.55
9.64	22.13
		11.06	22.35
12.70	86.90
		13.70	30.12
13.92	100.00
		14.76	33.17
21.13	31.01
		23.58	55.23
24.46	43.65
		24.52	42.57
26.66	73.75
		27.62	36.17
29.81	27.23

在一个方面，本发明包括经表征为形式12的结晶性固体N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·乙二磺酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含2∶1 摩尔比(化合物1：二磺酸根)的化合物1和乙二磺酸根。在一个实施方案中，形式12的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：13.20、13.75、14.56、16.45、16.74、18.07、18.23、 20.18、22.28、23.46、24.98、25.69、27.62和31.26度。在另一个实施方案中，形式12的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：13.20、13.75、14.56、20.18、22.28、24.98 和25.69度。在进一步实施方案中，形式12的特征在于XRPD图中 2θ标度上13.20、13.75、14.56、20.18、22.28、24.98和25.69度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式12的特征在于XRPD图中2θ标度上13.20、14.56、20.18、22.28、24.98和25.69度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式12的特征在于根据图4的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式12的特征在于具有根据表14的峰值的XRPD图。

表14：形式12

2θ	相对强度(％)
		13.20	56.12
13.75	30.38
		14.56	59.77
16.45	31.95
		16.74	32.59
18.07	25.49
		18.23	36.19
20.18	96.92
		22.28	100.00
23.46	29.93
		24.98	52.41
25.69	43.16
		27.62	27.04
31.26	23.92

在一个方面，本发明包括经表征为形式13的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·草酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和草酸根。在一个实施方案中，形式13的特征在于 XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：12.67、 12.86、13.63、20.83、21.28、22.65、23.59、25.89、26.55和26.60度。在另一个实施方案中，形式13的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：12.67、13.63、20.83、22.65、23.59 和26.55度。在进一步实施方案中，形式13的特征在于XRPD图中 2θ标度上12.67、13.63、20.83、22.65、23.59和26.55度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式13的特征在于XRPD图中2θ标度上 12.67、13.63、22.65、23.59和26.55度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式13的特征在于根据图5的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式13的特征在于具有根据表15的峰值的XRPD图。

表15：形式13

2θ	相对强度(％)
		12.67	49.07
12.86	28.41
		13.63	65.97
20.83	37.19
		21.28	27.03
22.65	100.00
		23.59	45.84
25.89	29.45
		26.55	39.75
26.60	35.81

在一个方面，本发明包括经表征为形式14的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·丙酮酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含1∶1 摩尔比的化合物1和丙酮酸根。在一个实施方案中，形式14的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰： 7.84、8.81、11.58、15.67、16.30、16.55、17.67、17.92、18.00、18.20、 18.62、19.66、20.54、20.75、23.84、26.35和26.42度。在另一个实施方案中，形式14的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：8.81、17.67、23.84和26.42度。在进一步实施方案中，形式14的特征在于XRPD图中2θ标度上8.81、17.67、 23.84和26.42度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式14的特征在于XRPD图中2θ标度上8.81、11.58、17.67、18.00、23.84和26.35 度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式14的特征在于根据图 5的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式14的特征在于具有根据表16的峰值的XRPD图。

表16：形式14

在一个方面，本发明包括经表征为形式15的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·苯磺酸盐(1.4摩尔当量的四氢呋喃)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和苯磺酸根。在一个实施方案中，形式15的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：5.75、10.42、13.04、15.59、16.47、17.95、18.17、18.85、 19.41、20.90、22.50、23.24和24.36度。在另一个实施方案中，形式 15的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：5.75、10.42、15.59、16.47和24.36度组成的组。在进一步实施方案中，形式15的特征在于XRPD图中2θ标度上5.75、10.42、 15.59、16.47和24.36度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式 15的特征在于XRPD图中2θ标度上5.75、10.42、15.59、16.47、17.95、 18.17和24.36度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式15的特征在于根据图5的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式15 的特征在于具有根据表17的峰值的XRPD图。

表17：形式15

在一个方面，本发明包括经表征为形式16的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·甲磺酸盐二水合物，其中该结晶性固体包含1∶1 摩尔比的化合物1和甲磺酸根。在一个实施方案中，形式16的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰： 6.71、9.70、10.76、13.35、13.47、15.67、16.20、18.65、19.09、19.33、 21.77、21.87、23.00、23.98、25.25、26.86和27.19度。在另一个实施方案中，形式16的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.70、13.47、21.77、21.87、23.98和26.86 度。在进一步实施方案中，形式16的特征在于XRPD图中2θ标度上 9.70、13.47、21.77、21.87、23.98和26.86度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式16的特征在于XRPD图中2θ标度上9.70，13.35、 13.47、19.33、21.77、21.87、23.98和26.86度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式16的特征在于根据图6的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式16的特征在于具有根据表18的峰值的 XRPD图。

表18：形式16

在一个方面，本发明包括经表征为形式17的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·琥珀酸盐(0.4摩尔当量的乙腈和0.86摩尔当量的水)，其中该结晶性固体包含1∶0.7摩尔比(化合物1：琥珀酸根)的化合物1和琥珀酸根。在一个实施方案中，形式17的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：5.96、6.74、 11.88、12.15、13.69、13.74、16.47、20.43、20.70、22.85、24.69、 24.76和26.59度。在另一个实施方案中，形式17的特征在于XRPD 图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：5.96、6.74、 11.88、13.74、20.70和24.76度。在进一步实施方案中，形式17的特征在于XRPD图中2θ标度上5.96、6.74、11.88、13.74、20.70和 24.76度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式17的特征在于XRPD图中2θ标度上6.74、11.88、20.70、24.69、24.76和26.59度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式17的特征在于根据图6 的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式17的特征在于具有根据表19的峰值的XRPD图。

表19：形式17

2θ	相对强度(％)
		5.96	34.77
6.74	82.57
		11.88	100.00
12.15	36.46
		13.69	33.30
13.74	36.80
		16.47	35.44
20.43	37.25
		20.70	57.89
22.85	30.96
		24.69	61.62
24.76	59.65
		26.59	43.91

在一个方面，本发明包括经表征为形式18的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·乙磺酸盐(0.4摩尔当量的乙腈)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和乙磺酸根。在一个实施方案中，形式 18的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.45、9.86、15.31、16.85、20.83、21.72、22.82和24.60度。在另一个实施方案中，形式18的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.45、9.86、20.83和21.72度。在进一步实施方案中，形式18的特征在于XRPD图中2θ标度上9.45、 9.86、20.83和21.72度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式 18的特征在于XRPD图中2θ标度上9.45、9.86、20.83、21.72和24.60 度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式18的特征在于根据图 6的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式18的特征在于具有根据表20的峰值的XRPD图。

表20：形式18

2θ	相对强度(％)
		9.45	50.39
9.86	54.92
		15.31	25.33
16.85	25.19
		20.83	100.00
21.72	67.97
		22.82	25.97
24.60	42.96

在一个方面，本发明包括经表征为形式19的结晶性固体N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·羟乙基磺酸盐一水合物，其中该结晶性固体包含 1∶1摩尔比的化合物1和羟乙基磺酸根。在一个实施方案中，形式19 的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：8.54、11.10、12.22、12.67、14.12、17.19、18.73、22.19和24.33 度。在另一个实施方案中，形式19的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：8.54、12.67、22.19和24.33 度。在进一步实施方案中，形式19的特征在于XRPD图中2θ标度上 8.54、12.67、22.19和24.33度处的峰。在进一步实施方案中，形式 19的特征在于XRPD图中2θ标度上8.54、11.10、12.67、14.12、22.19 和24.33度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式19的特征在于根据图7的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式19的特征在于具有根据表21的峰值的XRPD图。

表21：形式19

在一个方面，本发明包括经表征为形式20的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·戊二酸盐(0.59摩尔当量的水)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和戊二酸根。在一个实施方案中，形式 20的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：8.06、11.77、19.97、20.21、22.27、23.11、23.17、25.81、 25.87、26.00和26.06度。在另一个实施方案中，形式20的特征在于 XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：8.06、 11.77、20.21、22.27和26.06度。在进一步实施方案中，形式20的特征在于XRPD图中2θ标度上8.06、11.77、20.21、22.27和26.06 度处的峰。在进一步实施方案中，形式20的特征在于XRPD图中2θ标度上8.06，11.77、20.21、22.27、23.11、25.81、25.87和26.00度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式20的特征在于根据图7 的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式20的特征在于具有根据表22的峰值的XRPD图。

表22：形式20

2θ	相对强度(％)
		8.06	47.38
11.77	46.03
		19.97	41.28
20.21	55.57
		22.27	100.00
23.11	71.55
		23.17	39.02
25.81	78.71
		25.87	51.94
26.00	49.11
		26.06	36.46

在一个方面，本发明包括经表征为形式21的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·硫酸盐一水合物，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和硫酸根。在一个实施方案中，形式21的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.61、 13.26、13.60、14.67、16.40、17.66、19.96、20.37、20.76、21.09、 21.25和23.30度。在另一个实施方案中，形式21的特征在于XRPD 图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.61、13.60、 20.37、20.76、21.09和23.30度。在进一步实施方案中，形式21的特征在于XRPD图中2θ标度上6.61、13.60、20.37、20.76、21.09和 23.30度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式21的特征在于 XRPD图中2θ标度上13.60、20.37、20.76、21.09和23.30度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式21的特征在于根据图7的XRPD 图。在另一个进一步实施方案中，形式21的特征在于具有根据表23 的峰值的XRPD图。

表23：形式21

2θ	相对强度(％)
		6.61	48.77
13.26	40.99
		13.60	91.27
14.67	42.40
		16.40	37.43
17.66	42.58
		19.96	34.17
20.37	58.18
		20.76	66.31
21.09	52.18
		21.25	40.45
23.30	100.00

在一个方面，本发明包括经表征为形式22的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·甲苯磺酸盐(0.8摩尔当量的水)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和甲苯磺酸根。在一个实施方案中，形式22的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：13.75、14.20、14.77、18.05、19.28、19.88、20.51、22.63、 25.41、25.48和27.29度。在另一个实施方案中，形式22的特征在于 XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：13.75、 14.77、18.05、19.88、22.63和25.41度。在进一步实施方案中，形式 22的特征在于XRPD图中2θ标度上13.75、14.77、18.05、19.88、22.63 和25.41度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式22的特征在于根据图8的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式22的特征在于具有根据表24的峰值的XRPD图。

表24：形式22

2θ	相对强度(％)
		13.75	64.13
14.20	37.16
		14.77	66.83
18.05	100.00
		19.28	35.53
19.88	55.33
		20.51	42.49
22.63	64.15
		25.41	89.50
25.48	52.94
		27.29	38.14

在一个方面，本发明包括经表征为形式23的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·琥珀酸盐(0.8摩尔当量的水)，其中该结晶性固体包含1∶0.6摩尔比的化合物1和琥珀酸根。在一个实施方案中，形式 23的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.35、11.82、12.20、12.47、13.76、17.86、18.04、20.96、 21.96、22.96、23.79、24.10、24.96和25.59度。在另一个实施方案中，形式23的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个峰，这些峰选自11.82、12.47、22.96和24.96度。在进一步实施方案中，形式 23的特征在于XRPD图中2θ标度上11.82、12.47、22.96和24.96度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式23的特征在于XRPD图中2θ标度上11.82、12.47、17.86、22.96、23.79和24.96度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式23的特征在于根据图8的XRPD 图。在另一个进一步实施方案中，形式23的特征在于具有根据表25 的峰值的XRPD图。

表25：形式23

2θ	相对强度(％)
		6.35	37.04
11.82	85.55
		12.20	45.18
12.47	100.00
		13.76	35.31
17.86	64.71
		18.04	40.96
20.96	36.92
		21.96	49.64
22.96	76.81
		23.79	61.31
24.10	50.29
		24.96	80.63
25.59	48.68

在一个方面，本发明包括经表征为形式24的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·丙二酸盐(无水物)，其中该结晶性固体包含1∶1 摩尔比的化合物1和丙二酸根。在一个实施方案中，形式24的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰： 6.77、12.36、12.86、21.02、22.85、23.61、25.12、26.31、28.01和 30.36度。在另一个实施方案中，形式24的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：12.36、12.86、21.02、 22.85、23.61和25.12度。在进一步实施方案中，形式24的特征在于 XRPD图中2θ标度上12.36、12.86、21.02、22.85、23.61和25.12度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式24的特征在于根据图8 的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式24的特征在于具有根据表26的峰值的XRPD图。

表26：形式24

2θ	相对强度(％)
		6.77	35.81
12.36	80.89
		12.86	83.28
21.02	54.92
		22.85	62.92
23.61	80.96
		25.12	100.00
26.31	38.90
		28.01	37.61
30.36	20.24

在一个方面，本发明包括经表征为形式25的结晶性固体N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·甲磺酸盐(0.3摩尔当量的乙腈)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和甲磺酸根。在一个实施方案中，形式 25的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.42、9.75、10.72、11.98、15.52、17.71、19.51、19.66、21.65、 21.96、22.54、23.35、24.55和25.92度。在另一个实施方案中，形式 25的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：9.42、9.75、19.66、21.65、22.54、23.35和24.55度。在进一步实施方案中，形式25的特征在于XRPD图中2θ标度上9.42、9.75、 19.66、21.65、22.54、23.35和24.55度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式25的特征在于根据图9的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式25的特征在于具有根据表27的峰值的XRPD图。

表27：形式25

2θ	相对强度(％)
		9.42	36.69
9.75	100.00
		10.72	17.26
11.98	29.71
		15.52	26.67
17.71	19.68
		19.51	20.00
19.66	38.10
		21.65	84.01
21.96	17.63
		22.54	73.54
23.35	56.68
		24.55	37.86
25.92	33.51

在一个方面，本发明包括经表征为形式26的结晶性固体 N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·葡萄糖酸盐(2.6摩尔当量的水)，其中该结晶性固体包含1∶1摩尔比的化合物1和葡萄糖酸根。在一个实施方案中，形式26的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：10.50、10.59、13.58、13.98、14.05、18.71、21.01、22.59、23.24、24.35、25.38、25.46、26.73、26.88、27.40和27.96度。在另一个实施方案中，形式26的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：13.58、13.98、22.59和25.46度组成的组。在进一步实施方案中，形式26的特征在于XRPD图中2θ标度上13.58、13.98、22.59和25.46度处的峰。在另一个进一步实施方案中，形式26的特征在于XRPD图中2θ标度上13.58、13.98、14.05、 22.59、25.35和25.46度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式 26的特征在于根据图9的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式26的特征在于具有根据表28的峰值的XRPD图。

表28：形式26

2θ	相对强度(％)
		10.50	26.15
10.59	28.32
		13.58	100.00
13.98	47.54
		14.05	37.72
18.71	27.02
		21.01	30.19
22.59	45.50
		23.24	27.89
24.35	31.45
		25.38	44.19
25.46	48.12
		26.73	21.49
26.88	19.13
		27.40	21.45
27.96	16.13

在一个方面，本发明包括被表征为形式27的结晶性固体N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二羧酰胺(化合物1)·羟乙基磺酸盐一水合物，其中该结晶性固体包含 1∶1摩尔比的化合物1和羟乙基磺酸根。在一个实施方案中，形式27 的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.56、12.39、12.59、13.14、16.57、17.55、21.68、23.66、24.33、 26.09、26.53、26.69和27.40度。在另一个实施方案中，形式27的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：12.39、12.59、17.55、21.68、23.66和26.09度。在进一步实施方案中，形式27的特征在于XRPD图中2θ标度上12.39、12.59、17.55、 21.68、23.66和26.09度处的峰。在进一步实施方案中，形式27的特征在于XRPD图中2θ标度上12.39、12.59、17.55、21.68、23.66、24.33 和26.09度处的峰。在又一个进一步实施方案中，形式27的特征在于根据图9的XRPD图。在另一个进一步实施方案中，形式27的特征在于具有根据表29的峰值的XRPD图。

表29：形式27

2θ	相对强度(％)
		6.56	42.00
12.39	100.00
		12.59	93.66
13.14	25.50
		16.57	49.22
17.55	90.99
		21.68	57.20
23.66	84.95
		24.33	61.05
26.09	65.46
		26.53	42.97
26.69	35.13
		27.40	29.37

在另一个方面，本发明包括药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如本文中所述的化合物1的盐的基本上纯的结晶性固体形式和药学上可接受的载体。

在又一个方面，本发明包括药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如本文中所述的化合物1的盐的结晶性固体形式的混合物和药学上可接受的载体。

在另一个方面，本发明包括治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文中所述的化合物1的盐的结晶性固体形式。

在又一个方面，本发明包括治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的药物组合物。

在这个方面的一个实施方案中，所述癌症选自甲状腺癌、胃癌、食道癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、大肠癌、小肠癌、脑癌、肺癌、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、骨癌、淋巴瘤、实体瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。

在进一步实施方案中，所述甲状腺癌是甲状腺髓样癌。

在另一个进一步实施方案中，所述肾癌是肾细胞癌。

在另一个实施方案中，所述肝癌是肝细胞癌。

在另一个实施方案中，所述脑癌是星形细胞瘤。

在进一步实施方案中，星形细胞瘤选自胶质母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤和胶质肉瘤。

在又一个进一步实施方案中，胶质母细胞瘤具有少突胶质组分。

在一个实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌。

在另一个实施方案中，所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。

在另一个方面，本发明包括治疗与由cMET或RET过表达引起的不受控制的、异常的和/或不想要的细胞活动相关的疾病或病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所公开的化合物1的至少一种固体形式。

在又一个方面，本发明包括治疗与由cMET或RET过表达引起的不受控制的、异常的和/或不想要的细胞活动相关的疾病或病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所公开的药物组合物。

药物组合物和治疗方法

本公开的另一个方面涉及药物组合物，其包含如本文在所述方面和/或实施方案或其组合中的任一者中描述的化合物1的至少一种结晶性固体形式，和药学上可接受的赋形剂。化合物1的药物组合物已公开在，例如，共同转让的PCT专利公开号WO 2005/030140，WO 2012/009722和WO 2012/109510，其中的每一篇均通过引用整体并入本文。

结晶性化合物1固体形式或组合在药物组合物中的量可以是治疗有效量。化合物1的结晶性固体形式可以单独存在于药物组合物或作为组合存在于药物组合物。如本文中所公开的结晶性固体形式包括形式1至27。因此，本公开的另一个方面涉及固体或分散体药物组合物，其包含至少一种治疗有效量的如本文在所述方面和/或实施方案或其组合中的任一者中描述的化合物1的固体形式，和药学上可接受的赋形剂。

诸如本文所公开的药物组合物可以是包含活性结晶性化合物1 固体形式的任何药物形式。该药物组合物可以是，例如，片剂、胶囊、液体悬浮液、注射剂、外用剂，或透皮剂。该药物组合物一般含有约 1重量％至约99重量％的一种或多种活性化合物，或所述一种或多种活性化合物的固体形式，以及99重量％至1重量％的合适的药物赋形剂。在一个实例中，该组成成分将为介于约5重量％和约75重量％之间的活性化合物，其余为合适的药物赋形剂或其它佐剂或，如下所讨论。

任何特定受试者的治疗需要的实际量将取决于各种因素，包括受治疗的疾病状态及其严重程度；采用的具体药物组合物；受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用方式；施用时间；施用途径；以及根据本公开的一种或多种活性化合物或所述一种或多种活性化合物的固体形式的排泄速率；治疗持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的任何药物；以及医学领域众所周知的其他此类因素。这些因素论述在Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis of Therapeutics，”第十版，A.Gilman、J.Hardman和L.Limbird编， McGraw-Hill Press，155-173，2001中，其通过引用并入本文。根据本公开的一种或多种活性化合物或所述一种或多种活性化合物的固体形式，和包含它们的药物组合物，可以与抗癌剂或一般施用于正在接受癌症治疗的受试者的其它剂组合使用。它们也可以与此类剂中的一种或多种共同配制在单一药物组合物中。

根据药物组合物的类型，药学上可接受的载体可以从本领域已知载体的任何一种或组合中选择。药学上可接受的载体的选择部分取决于要使用的期望施用方法。对于本公开的药物组合物，即本公开的一种或多种活性化合物或所述一种或多种活性化合物的固体形式中的一者，载体应被选择为实质上保持所述一种或多种活性化合物的特定形式，而无论它是否为固体。换句话说，载体不应实质上改变所述一种或多种活性化合物的形式。载体也不应与所述一种或多种活性化合物的形式在其他方面不相容，例如产生任何不期望的生物效应或以有害的方式与药物组合物中的任何其他一种或多种组分在其他方面相互作用。

填充剂

如上所指出的，含有化合物1的药物组合物包含填充剂。填充剂是添加的惰性成分，用于调节松散度以便产生适合压缩的尺寸。填充剂的实例包括羧甲淀粉钠、玉米淀粉、滑石粉、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙等，或其混合物。微晶纤维素也可以用作填充剂，并且可以是压片领域中已知和使用的微晶纤维素的任何合适形式。优选地，乳糖和微晶纤维素的混合物被用作填充剂。在一个实施方案中，所述乳糖是作为乳糖 60M销售的无水乳糖，其容易从许多供应商购得。在一个实施方案中，所述微晶纤维素是Avicel PH-102，其也可商购获得。

优选地，一种或多种填充剂以按直接可压制制剂的固体计约50 重量％至约70重量％，更优选约57重量％至约67重量％的量存在。优选地，乳糖以约18重量％至22重量％的量存在。优选地，微晶纤维素以约38重量％至40重量％的量存在。

粘合剂

含有化合物1的药物组合物还包含粘合剂。将粘合剂添加到粉末中以赋予粉末内聚性质，这允许压制的片剂保持其完整性。粘合剂可以是压片领域中可用的任何药学上可接受的粘合剂，例如阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉、玉米蛋白等，或其混合物。

优选的粘合剂是羟丙基纤维素，其优选以按直接可压制制剂的固体计约2重量％至约4重量％的量存在。在一个实施方案中，羟丙基纤维素是可商购获得的Klucel EXF。

崩解剂

含有化合物1的药物组合物还包含崩解剂。崩解剂是添加的物质或物质的混合物，用于促进施用后的解体或崩解。崩解剂可以是压片领域中可用的任何药学上可接受的崩解剂，包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚丙烯酸钾 (polyacrilinpotassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉等，或其混合物。

优选的崩解剂是交联羧甲纤维素钠，其量按直接可压制制剂的固体计为约4重量％至约8重量％。在一个实施方案中，所述交联羧甲基纤维素钠是可商购获得的Ac-Di-Sol。

助流剂

含有化合物1的药物组合物还包含助流剂。助流剂可以是任何药学上可接受的助流剂，其有助于制剂的可压缩性、流动性和均匀性，并且最大程度地减少离析且不会显著干扰如上所述的粘合剂的释放机制。优选地，选择助流剂以改善制剂的流动性。优选二氧化硅，特别是胶态二氧化硅作为助流剂。

助流剂以按直接可压制制剂的固体计约0.2重量％至约0.6重量％的量使用。更具体而言，二氧化硅，特别是胶态二氧化硅以按直接可压片制剂的固体计约0.2重量％至约0.6重量％的量使用。

润滑剂

含有化合物1的药物组合物还包含润滑剂。使用润滑剂来防止片剂材料粘附到着色剂和冲头的表面上。润滑剂可以是任何药学上可接受的润滑剂，其通过促进制剂的均匀性而实质上阻止粉末离析并表现出良好的流动性。优选地，润滑剂起到促进片剂的压制和片剂从模腔中弹出的作用。此类润滑剂可以是亲水的或疏水的，实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和本领域已知的或有待开发的表现出可接受或可比较的性质的其他润滑剂，或它们的混合物。润滑剂的实例包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌等，或它们的混合物。

应选择润滑剂以帮助粉末在料斗中流动并进入模具中。硬脂酸镁与该制剂的其他优选赋形剂组合表现出优异的性能。硬脂酸镁有助于减少压制期间模具壁和片剂制剂之间的摩擦，并有助于化合物1片剂的轻松弹出。它还能抵抗冲头和模具的粘附。

优选地，所述润滑剂是硬脂酸镁(非牛)，其以按直接可压制制剂的固体计约0.5重量％至约1.0重量％的量使用。

薄膜包衣剂

含有化合物1的药物组合物还包含任选的薄膜包衣。薄膜包衣浓度按直接可压制制剂的固体计可以为约1重量％至约10重量％。薄膜包衣混悬液可以包括以下组分的组合：羟丙甲纤维素(hypromeollose)、羧甲基纤维素钠、巴西棕榈蜡、醋酸邻苯二甲酸纤维素、鲸蜡醇、糖果剂的糖(confectioner′s sugar)、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、液体葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、微晶蜡、欧巴代(Opadry)和欧巴代II(Opadry II)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、虫胶、蔗糖、滑石粉、二氧化钛和玉米蛋白。

其他佐剂

药物制剂领域中已知的其他药学上可接受的佐剂也可以用在本公开的药物组合物中。这些佐剂包括，但不限于，防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠，等等。如果需要的话，本发明的药物组合物还可以含有少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂和抗氧化剂，诸如，例如，柠檬酸、山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺，和丁基化羟基甲苯。

本公开的药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法制备，所述方法例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版， (Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。在固体剂型中，形式1 至27中的任何一种或它们的组合与至少一种药学上可接受的赋形剂如枸橼酸钠或磷酸二钙或者以下物质混合在一起：(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。

在一些情况下，该药物剂型可以是固体分散体。术语“固体分散体”是指包含至少两种组分的固态体系，其中一种组分分散在其它一种组分或多种组分中。例如，固体分散体可以为无定形固体分散体。如本文中所用的术语“无定形固体分散体”是指包含无定形原料药(化合物1)和稳定化聚合物的稳定固体分散体。所谓“无定形原料药”，是指无定形固体分散体含有实质上无定形的固体形式的原料药-即分散体中至少80％的原料药是无定形的。更优选地，分散体中至少90％并且最优选至少95％的原料药是无定形的。术语“稳定化聚合物”意指用于稳定固体分散体中无定形原料药的本领域技术人员已知的任何聚合物，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)中描述的那些聚合物。

制备此类固体分散体的工艺是本领域技术人员可获得的，并包括，例如，喷雾干燥、熔融挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、滚筒干燥，或其它溶剂去除工艺。在喷雾干燥工艺中，无定形分散体是通过如下方式形成的：将原料药和稳定化聚合物分散或溶解在合适的溶剂中以形成进料溶液，通过雾化器将进料溶液泵入干燥室中，并除去溶剂从而在干燥室中形成无定形固体分散体粉末。干燥室采用热气体，如加压的空气、氮气、富氮空气、氩气来干燥颗粒。进料溶液可通过本领域中公知的常规方法，如双流体超声喷嘴和双流体非超声喷嘴雾化。

如上文所述的固体剂型可以被制备成具有包衣和壳体，如肠溶包衣和本领域公知的其他包衣。它们可以含有遮光剂，并且也可以具有这样的组成成分，其使一种或多种活性化合物以延迟方式在肠道的某一部分中释放。可使用的包埋组成成分的实例是聚合物物质和蜡。如果合适，活性化合物也可以与一种或多种上述赋形剂一起呈微囊化形式。

除活性化合物外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物，等等。

用于直肠施用的组合物是例如栓剂，其可以通过将一种或多种活性化合物或所述一种或多种活性化合物的固体形式与例如合适的无刺激性的赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述合适的无刺激性的赋形剂或载体在常温下为固体，但在体温下为液体，因此在合适的体腔中熔化并在其中释放活性组分。

固体剂型对于本公开的药物组合物是优选的。特别优选用于口服施用的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，一种或多种活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂(也称为药学上可接受的载体)混合在一起。一种或多种活性化合物或所述一种或多种活性化合物的固体形式可以以纯的形式，或以合适的药物组合物的形式通过具有类似效用的药剂的任何已接受施用方式来施用。因此，可以例如通过经口、经鼻、肠胃外(静脉内，肌内或皮下)、外用、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内(intracistemally) 或直肠内途径，以固体、半固体、冻干粉剂的形式，或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉剂、溶液、混悬剂和气雾剂等，优选以适合于精确剂量简单施用的单位剂型施用。一种优选的施用途径是按方便的剂量方案口服施用，该方案可以根据待治疗的疾病状态的严重程度进行调整。例如，剂量方案可以是用于口服的胶囊剂或片剂。

技术人员将认识到，为了提供一定量的化合物1，以本文所描述的盐形式之一存在的化合物1将以更高的量提供。例如，化合物1的分子量为501.51，化合物1丙酮酸盐的分子量为589.56。因此，需要117.56mg化合物1丙酮酸盐来提供100mg化合物1。含有117.56mg 化合物1丙酮酸盐的片剂的“游离碱当量”(fbe)为100mg化合物1。含有较少或较多化合物1的片剂组合物需要按比例减少或增加化合物1 L-苹果酸盐的量。

在另一个方面，本公开涉及一种药物组合物，该组合物包含以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1和含有低于100 ppm的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇的药学上可接受的载体。6，7-二甲氧基 -喹啉-4-醇，其结构为需要将预期用于人施用的药物组合物中的降解产物、污染物或副产物如6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇的浓度减至最低。在一个实施方案中，药物组合物包含以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1和含有低于90ppm、低于80 ppm、低于70ppm、低于60ppm、低于50ppm、低于40ppm、低于 30ppm、低于20ppm、低于10ppm、低于5ppm或低于2.5ppm的 6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇的药学上可接受的载体。6，7-二甲氧基-喹啉-4- 醇，其结构为

在另一个方面，药物组合物包含以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1和含1至100ppm、1至80ppm、1至60ppm、1至40ppm、1至20ppm、1至10ppm、1至5ppm，或1至2.5ppm 的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇的药学上可接受的载体。6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇，其结构为

在另一个方面，药物组合物包含以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1和含有0.1至100ppm、0.1至80ppm、0.1至 60ppm、0.1至40ppm、0.1至20ppm、0.1至10ppm、0.1至5ppm、0.1至2.5ppm，或0.1至1ppm的6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇的药学上可接受的载体。6，7-二甲氧基-喹啉-4-醇，其结构为

胶囊制剂

在一个实施方案中，所述剂量方案是作为用于口服施用的胶囊制剂。

在一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

5-60重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

30-80重量％的一种或多种填充剂；

1-15重量％的一种或多种崩解剂；

0.1重量％至1.0重量％的助流剂；和

0.1重量％至4.0重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

5-60重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

30-80重量％的一种或多种填充剂；

2-12重量％的一种或多种崩解剂；

0.1重量％至0.6重量％的助流剂；和

0.1重量％至3.0重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

5-15重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

70-80重量％的一种或多种填充剂；

8-12重量％的一种或多种崩解剂；

0.1重量％至0.4重量％的助流剂；和

0.1重量％至2.0重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

5-15重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

70-80重量％的一种或多种填充剂；

9-11重量％的一种或多种崩解剂；

0.2重量％至0.4重量％的助流剂；和

0.5重量％至1.5重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

40-60重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

30-50重量％的一种或多种填充剂；

2-12重量％的一种或多种崩解剂；

0.1重量％至0.6重量％的助流剂；和

0.1重量％至3.0重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

45-55重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

35-40重量％的一种或多种填充剂；

8-12重量％的一种或多种崩解剂；

0.2重量％至0.5重量％的助流剂；和

0.5重量％至2.5重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

5-60重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

30-80重量％的微晶纤维素；

2-7重量％的交联羧甲纤维素钠；

2-7重量％的羟基乙酸淀粉钠；

0.1重量％至1.0重量％的热解二氧化硅；和

0.1重量％至4.0重量％的硬脂酸。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

5-60重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

30-80重量％的微晶纤维素；

3-6重量％的交联羧甲纤维素钠；

3-6重量％的羟基乙酸淀粉钠；

0.1重量％至0.6重量％的热解二氧化硅；和

0.1重量％至3.0重量％的硬脂酸。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

5-15重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

70-80重量％的微晶纤维素；

4-6重量％的交联羧甲纤维素钠；

4-6重量％的羟基乙酸淀粉钠；

0.1重量％至0.4重量％的热解二氧化硅；和

0.1重量％至2.0重量％的硬脂酸。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

5-15重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

70-80重量％的微晶纤维素；

4.5-5.5重量％的交联羧甲纤维素钠；

4.5-5.5重量％的羟基乙酸淀粉钠；

0.2重量％至0.4重量％的热解二氧化硅；和

0.5重量％至1.5重量％的硬脂酸。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

40-60重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

30-50重量％的微晶纤维素；

2-7重量％的交联羧甲纤维素钠；

2-7重量％的羟基乙酸淀粉钠；

0.1重量％至0.6重量％的热解二氧化硅；和

0.1重量％至3.0重量％的硬脂酸。

在另一个实施方案中，所述胶囊制剂包含：

45-55重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

35-40重量％的微晶纤维素；

3-6重量％的交联羧甲纤维素钠；

3-6重量％的羟基乙酸淀粉钠；

0.2重量％至0.5重量％的热解二氧化硅；和

0.5重量％至2.5重量％的硬脂酸。

在一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有5mg至约200mg 的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有5、10、15、20、25、30、35、 40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、 175、180、185、190、195或200mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有105mg至200mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有105、110、115、120、125、 130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、 190、195或200mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有20mg至100mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有20mg至60mg的化合物 1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有5、10、15、20、 25、30、35、40、45、50、55或60mg的化合物1。在另一个实施方案中，胶囊组合物含有20、25、40、50、60、75、80或100mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有20mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有40mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有60mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的胶囊组合物含有80mg的化合物1。

在另一个方面，本公开提供了根据表30的药物胶囊组合物。

表30：

在另一个方面，本公开提供了根据表31的药物胶囊组合物。

表31：

所述胶囊制剂可根据技术人员可获得的方法，通过将制剂的组分组合和混合并灌装两片式硬胶囊来制备。胶囊壳成分包括明胶，并且任选地包括着色剂。

片剂制剂

在一个实施方案中，所述剂量方案是作为用于口服施用的片剂制剂。

在一个实施方案中，所述片剂制剂包含：

25-40重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

45-75重量％的一种或多种稀释剂；

1-5重量％的粘合剂；

2-10重量％的崩解剂；和

0.05-1.0重量％的助流剂；

和0.5-1重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述片剂组合物包含：

28-38重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

48-68重量％的一种或多种稀释剂；

1.5-4.5重量％的粘合剂；

3-9重量％的崩解剂；和

0.1-0.8重量％的助流剂；

和0.5-1重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述片剂组合物包含

28-38重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

48-68重量％的一种或多种稀释剂；

1.5-4.5重量％的粘合剂；

3-9重量％的崩解剂；和

0.1-0.8重量％的助流剂；

和0.5-1重量％的润滑剂。

在另一个实施方案中，所述片剂组合物包含：

30-32重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

50-70重量％的一种或多种稀释剂；

2-4重量％的粘合剂；

4-8重量％的崩解剂；和

0.2-0.6重量％的助流剂；

和0.5-1重量％的润滑剂；其中所述组合物具有包衣。

在另一个实施方案中，所述片剂制剂物包括：

25-40重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

35-45重量％的微晶纤维素；

15-25重量％的无水乳糖；

1-5重量％的羟丙基纤维素；

2-10重量％的交联羧甲纤维素钠；

0.05-1.0重量％的胶态二氧化硅；以及

0.5-1重量％的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，所述片剂组合物包含

28-38重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

36-42重量％的微晶纤维素；

18-22重量％的无水乳糖；

1.5-4.5重量％的羟丙基纤维素；

3-9重量％的交联羧甲纤维素钠；以及

0.1-0.8重量％的胶态二氧化硅；和

0.5-1重量％的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，所述片剂组合物包含

28-38重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

37-39重量％的微晶纤维素；

18-20重量％的无水乳糖；

1.5-4.5重量％的羟丙基纤维素；

3-9重量％的交联羧甲纤维素钠；以及

0.1-0.8重量％的胶态二氧化硅；和

0.5-1重量％的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，所述片剂组合物包含：

30-32重量％的以本文所公开的形式中的至少一种形式存在的化合物1；

38-39重量％的微晶纤维素；

19-20重量％的无水乳糖；

2-4重量％的羟丙基纤维素；

4-8重量％的交联羧甲纤维素钠；以及

0.2-0.6重量％的胶态二氧化硅；和

0.5-1重量％的硬脂酸镁。

可以对这些和其他实施方案的片剂制剂进行包衣。许多包衣是技术人员已知的。包衣的实例是欧巴代黄色，其含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋精和黄氧化铁。

在一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有5mg至约200mg 的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有5、10、15、20、25、30、35、 40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、 115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、 175、180、185、190、195或200mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有105mg至200mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有105、110、115、120、125、 130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、 190、195或200mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有20mg至100mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有20mg至60mg的化合物 1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有5、10、15、20、 25、30、35、40、45、50、55或60mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述片剂组合物含有20、25、40、50、60、75、80或100mg 的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有20mg 的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有40mg 的化合物1。在另一个实施方案中，本公开的片剂组合物含有60mg 的化合物1。

在另一个实施方案中，每日一次的片剂包含：

在另一个实施方案中，所述每日一次的片剂制剂包含：

在另一个实施方案中，所述每日一次的片剂或胶囊制剂包含：

在另一个实施方案中，所述每日一次的片剂或胶囊制剂包含：

本公开还涉及制备包含以本文所公开的盐中的一种盐形式存在的化合物1的片剂药物制剂的工艺。

在一个实施方案中，制备所述片剂制剂的工艺包括将化合物1与一种或多种所述药物赋形剂混合在一起。然后，将混合物溶于含粘合剂的水溶液中，以形成粘合剂溶液。使用本领域已知的制粒技术将粘合剂溶液制粒。例如，制粒方法可以包括使用湿式高剪切制粒机进行湿法高剪切制粒。然后，筛分所得湿颗粒并使用流化床干燥等进行干燥。然后，将干燥颗粒磨碎。然后，将所得干磨碎颗粒与助流剂和崩解剂混合，以形成颗粒外掺混物。然后，将润滑剂掺混到颗粒外掺混物中，以形成最终掺混物。随后，对最终掺混物进行压制以形成压制的片剂，可以对该片剂进行薄膜包衣。

更具体而言，制备片剂制剂的工艺包括在与赋形剂混合之前，根据需要将化合物1去块。去块确保化合物1在配制过程中与其他赋形剂均匀混合。然后，将经去块的化合物1与微晶纤维素如Avicel PH102、乳糖(无水物，60M)和交联羧甲纤维素钠混合。然后，将该混合物与EXF级羟丙基纤维素组合在水中以形成粘合剂溶液，然后对其进行湿法高剪切制粒。将所得湿颗粒湿法筛分，然后根据技术人员可获得的方法进行流化床干燥。将所得干燥颗粒磨碎并与胶态二氧化硅和交联羧甲纤维素钠组合在一起。将硬脂酸镁添加到混合物中。然后，将这种最终掺混物作好压片准备。随后，对所得无包衣芯片进行薄膜包衣。薄膜包衣包含欧巴代黄，其含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、三醋酸甘油酯和黄氧化铁。

更具体而言，配制工艺包括：

a)将未磨碎的化合物1去块；

b)将经去块的化合物1与Avicel PH102、无水乳糖60M和交联羧甲纤维素钠预混合，以形成粘合剂溶液；

c)对粘合剂溶液进行湿法高剪切制粒，以生成湿颗粒；

d)湿法筛分湿颗粒以生成湿法筛分的颗粒；

e)将湿法筛分的颗粒作流化床干燥以生成干燥颗粒；

f)对干燥颗粒进行干法磨碎以生成干燥的磨碎颗粒；

g)将干燥的磨碎颗粒与胶态二氧化硅和交联羧甲纤维素掺混在一起以生成颗粒外掺混物；

h)将润滑剂与颗粒外掺混物和硬脂酸镁掺混在一起以生成最终掺混物；

i)对最终掺混物进行片剂压制以形成无包衣的芯片；以及

j)对无包衣芯片进行薄膜包衣。

治疗方法

本公开的另一个方面涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用如本文在所述方面和/或实施方案或其组合中的任一者中描述的化合物1的至少一种固体形式。包括施用化合物1的治疗方法已公开在，例如，共同转让的PCT专利公开号WO 2005/030140、WO2011/017639、WO 2012/044572、WO 2012/044577、WO 2012/151326、 WO 2013/043840、WO2013/070890、WO 2013/070903和 WO2013/066296以及美国专利申请公开号US 2012/0070368和US 2012/0252840中，其中的每一篇均通过引用的方式整体并入本文。化合物1固体形式或它们的组合的施用量可以是治疗有效量。

本公开的另一方面涉及治疗与同RTK过表达，特别是cMET或 RET过表达有关的不受控制的，异常的和/或不想要的细胞活性有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文在所述方面和/或实施方案或其组合中的任一者中描述的化合物1的至少一种固体形式，诸如上文所讨论的。

本公开的另一方面涉及根据以上实施方案中任一实施方案的固体化合物1在制造用于治疗上面所讨论的疾病或病症的药物中的用途。当溶解时，根据本公开的固体或无定形形式失去其固态结构，并且因此被称为例如化合物1的溶液。至少一种本文公开的固体形式可以用于制备至少一种液体制剂，其中溶解和/或悬浮有至少一种根据本发明的固体形式。

在另一个方面，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括：施用包含形式1至27中的一种或多种形式或含有形式1至27中一种或多种形式和药学上可接受的载体的药物组合物的药物剂型。

在这个方面的一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括将包含以形式1至27中的一种或多种形式存在的化合物1 的药物剂型，以本文中所描述的药物剂量施用给需要此类治疗的患者。在一些实施方案中，所述剂型以片剂或胶囊的形式口服施用，每天空腹口服一次。在一些实施方案中，形式1至27中一种或多种形式或包含形式1至27中一种或多种形式的药物组合物是作为片剂施用的。在其他实施方案中，形式1至27中的一种或多种形式或包含形式1至27中一种或多种形式的药物组合物是作为胶囊施用的。

以上提供的任何片剂或胶囊制剂均可根据期望的化合物1剂量进行调整。因此，可以按比例调整每一种制剂成分的量，以提供含有如以上段落中所提供的各种量的化合物1的片剂制剂。在另一个实施方案中，所述制剂可以含有20、40、60或80mg的形式1至27中一种或多种形式的游离碱当量。

在这种方法中，以如本文中所述的形式1至27中的一种或多种形式存在的化合物1的期望剂量可以根据需要使用片剂或胶囊的组合来实现。例如，要达到20mg的目标剂量，将需要施用一粒20mg 游离碱当量的片剂或胶囊。要达到100mg游离碱当量的目标剂量，将需要施用一粒80mg游离碱当量片剂或胶囊和一粒20mg游离碱当量片剂或胶囊。要达到80mg游离碱当量的目标剂量，将需要施用一粒80mg游离碱当量的片剂或胶囊。要达到60mg游离碱当量的目标剂量，将需要施用三粒20mg游离碱当量的片剂或胶囊。

在这种方法的另一个实施方案中，向需要治疗的癌症患者每日施用一次60mg游离碱当量的化合物1。为达到化合物1的60mg游离碱当量的剂量，向患者施用三粒20mg游离碱当量的片剂。三粒20mg 游离碱当量的片剂可以同时或序贯服用。在进一步实施方案中，化合物1通过口服施用，施用前约2小时和施用后约1小时禁食(即不进食)。化合物1优选与一杯水(约8盎司/240mL)一起施用。

在这种方法的另一个实施方案中，向需要治疗的癌症患者每日施用一次40mg游离碱当量的化合物1。为达到化合物1的40mg游离碱当量的剂量，向患者施用两粒20mg游离碱当量的片剂。两粒20mg 游离碱当量的片剂可以同时或序贯服用。在进一步实施方案中，以本文中所公开的结晶性固体形式之一(即形式1至27中的一种或多种形式)存在的化合物1通过口服施用，施用前约2小时和施用后约1小时禁食(即不进食)。化合物1优选与一杯水(约8盎司/240mL)一起施用。

在这种方法的另一个实施方案中，向需要治疗的癌症患者每日施用一次20mg游离碱当量的化合物1。为达到化合物1的20mg游离碱当量的剂量，向患者施用一粒20mg游离碱当量的片剂。在进一步实施方案中，化合物1通过口服施用，施用前约2小时和施用后约1 小时禁食(即不进食)。化合物1优选与一杯水(约8盎司/240mL)一起施用。

在另一个实施方案中，该方法包括每日一次以片剂或胶囊口服施用形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，该方法包括每日一次以如下表中提供的胶囊口服施用形式1至27中的一种或多种形式：

在另一个实施方案中，该方法包括每日一次以如下表中提供的片剂口服施用形式1至27中的一种或多种形式：

在另一个实施方案中，该方法包括每日一次以如下表中提供的片剂口服施用形式1至27中的一种或多种形式：

在另一个实施方案中，该方法包括每日一次以如下表中提供的片剂口服施用形式1至27中的一种或多种形式：

在另一个实施方案中，该方法包括每日一次以如下表中提供的片剂口服施用形式1至27中的一种或多种形式：

“癌症”指的是细胞增殖疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤(chondromatous hanlartoma)、间皮瘤 (inesothelioma)；胃 肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤 (insulinoma)、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤(Karposi′s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠 (腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、威氏瘤(Wilm′s tumor)[肾母细胞瘤(neplrroblastoma)]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺 (腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨骼：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing′s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤 (meningiosarcoma)、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前期宫颈细胞分化不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类癌]、粒层-卵泡膜细胞瘤、支持细胞-间质细胞瘤(SertoliLeydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤))、输卵管(癌)；血液学：血液(髓系白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征)、霍金奇病、非霍金奇淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(Karposi′s sarcoma)、异型增生痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；以及肾上腺：神经母细胞瘤。因此，如本文中所提供的术语“癌细胞”包括受上面已确定的病症中的任一种折磨的细胞。

在一个实施方案中，所治疗的癌症选自胃癌、食管癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、大肠癌、小肠癌、脑癌(包括星形细胞瘤，其包括胶质母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤和具有少突胶质成分的胶质母细胞瘤)、肺癌(包括非小细胞肺癌)、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、骨癌、淋巴瘤、实体瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤或甲状腺癌(包括甲状腺髓样癌)。更具体而言，所述癌症是胰腺癌、肝细胞癌(HCC)、肾细胞癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、胃癌或胃食管连接部癌、黑色素瘤、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原发性腹膜或输卵管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体/孕激素受体/HER2阴性(三重阴性)乳腺癌、炎性(不管受体状态如何)乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或甲状腺髓样癌。

本公开的另一个方面涉及治疗星形细胞瘤(其包括胶质母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤和胶质母细胞瘤伴少突神经胶质细胞成分)的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。

本公开的另一个方面涉及治疗甲状腺癌(包括甲状腺髓样癌)的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。

本公开的另一个方面涉及治疗肝细胞癌的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。

本公开的另一个方面涉及治疗肾细胞癌的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。

本公开的另一个方面涉及治疗去势抗性前列腺癌的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。施用的量可以是治疗有效量。

本公开的另一个方面涉及治疗乳腺癌的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。

本公开的另一个方面涉及治疗卵巢癌的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。

本公开的另一个方面涉及治疗膀胱癌的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。

本公开的另一个方面涉及治疗与不受控制的、异常的和/或不想要的细胞活动相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1。

在一个实施方案中，所述癌症是甲状腺癌。

更具体地说，所述甲状腺癌是甲状腺髓样癌。

在一个实施方案中，所述癌症的肝癌。

更具体地说，所述肝癌是肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤，或血管瘤。

在一个实施方案中，所述癌症是胃肠癌。

更具体地，所述胃肠癌是食道的癌症，其是鳞状细胞癌、腺癌，或平滑肌肉瘤；胃部的癌症，其是癌或淋巴瘤；胰腺癌，其是导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤，或管活性肠肽瘤；小肠的癌症，其是腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤；或大肠的癌症，其是腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤，或平滑肌瘤。

在一个实施方案中，所述癌症是胰腺的癌症。

更具体地说，所述胰腺的癌症是导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤，或管活性肠肽瘤。

在另一个实施方案中，所述癌症是膀胱癌。在进一步实施方案中，所述膀胱癌是鳞状细胞癌、移行细胞癌或腺癌。

在一个实施方案中，所述癌症是骨骼癌症。

更具体地说，所述骨骼癌症是骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性网状细胞肉瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨性外生骨疣、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤，或骨样骨瘤。

在一个实施方案中，所述癌症是血液癌症。

更具体地说，所述血液癌症是髓系白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤，或骨髓增生异常综合征。

在一个实施方案中，所述癌症是皮肤癌。

更具体地，所述皮肤癌是恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌，或卡波西氏肉瘤。

在一个实施方案中，所述癌症是肾癌。

更具体地说，所述肾癌是肾肿瘤。

在一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。

更具体地说，所述乳腺癌是乳腺肿瘤。

在一个实施方案中，所述癌症是结肠癌。

更具体地说，所述结肠癌是结肠癌肿瘤。

在一个实施方案中，所述癌症是输卵管癌症。

更具体地说，所述输卵管癌症是输卵管癌。

在一个实施方案中，所述癌症是卵巢癌症。

更具体地说，所述卵巢癌症是卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-卵泡膜细胞瘤、支持细胞-间质细胞瘤、无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴癌症(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤，或黑色素瘤)。

在另一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。

更具体地说，所述前列腺癌是腺癌或肉瘤。

在另一个实施方案中，所述前列腺癌是去势抗性前列腺癌 (CRPC)。

在另一个实施方案中，所述癌症是肺癌。

更具体地说，所述肺癌是支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤，或间皮瘤。

本公开的另一个方面涉及治疗癌症的方法，该方法包括将治疗有效量的如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1，任选地与另一种药剂组合施用给需要治疗的受试者。该治疗方法可以通过施用如本文中所述的那样进行药物配制的以本文所述的形式中的至少一种形式存在的化合物1的片剂制剂来实现。

呈药学上可接受的盐形式的所述化合物的剂型的抗肿瘤效应是使用熟练执业者可获得的血清学和/或放射学方法进行测量的。对于血清学方法，在施用形式1至27中的一种或多种形式之前和之后测量癌症生物标记物的相对浓度。阳性反应意味着治疗后生物标志物的血清学浓度与治疗前的浓度相比较低。

血清学完全应答：对于间隔至少4周的2次连续测量，测得的标记物水平小于0.2ng/mL。

血清学部分应答(PR)：对于间隔至少2周的2次连续测量，标记物值相对于研究前水平下降大于或等于50％。

稳定疾病：不符合应答(CR或PR)或血清学进展标准的患者。

血清学进展(PD)：当标记物水平显示出的增长超过最低点的50％时(以自开始治疗起记录的最低标记物水平作为参考)，观察到血清学进展。必须记录两次连续增长，且每个测量值是间隔至少2周获得的。有时可能存在中间波动值。根据癌症临床试验工作组的建议，只要中间值不低于以前的最低点，这将不会重新开始评价期。可以根据需要基于所讨论的生物标记物修改这些血清学应答水平。

在一个实施方案中，在用所述剂型治疗的患者中观察到完整的血清学应答。在另一个实施方案中，在用所述剂型治疗的患者中观察到血清学部分应答。在进一步的实施方案中，在用所述剂型治疗的患者中观察到稳定的疾病。

关于放射线照相术方法，放射线照相术疾病进展由RECIST 1.1 针对软组织疾病或在骨扫描中出现两个或多个新的骨病变来界定。在开始治疗后的首次预定重新评估中，如果没有明显症状恶化的进展，则需要在以后的时间点进行确认性扫描。技术人员可获得的标准成像程序(包括锝骨扫描和CT扫描)可用于测量射线照相术效果。诸如NaF 和FDG-PET的其他放射线照相术方法也可以用于测量放射线照相术效果。

如前所述，可以对作为游离碱当量施用的形式1至27中一种或多种形式的量可以进行调整，以避免不良事件。例如，在一个实施方案中，向在大于60mg的剂量下具有一种或多种不良事件的患者，施用包含60mg游离碱当量的药物剂量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在介于80mg与160mg之间的药物剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式 1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在70mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在80mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在90mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在100mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在110mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在120mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在130mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在140mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在150mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在160mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在其他实施方案中，向在140mg或100mg游离碱当量的药物剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用60mg游离碱当量的形式 1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在40mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用包含40mg游离碱当量的药物剂量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在介于60mg与160mg之间的药物剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式 1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在50mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在60mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在70mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在80mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在90mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在100mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在110mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在120mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在130mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在140mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在150mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在160mg剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在140mg、100mg或60mg的药物剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用40mg游离碱当量的形式 1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在大于60mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在介于40mg与60mg之间的药物剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式 1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在30mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在40mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在50mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在60mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在70mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在80mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在90mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在100mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在110mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在120mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在130mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在140mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在150mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在另一个实施方案中，向在160mg的剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在其他实施方案中，向在140mg、100mg、60mg或40mg的药物剂量下具有一种或多种不利事件的患者，施用20mg游离碱当量的形式1至27中的一种或多种形式。

在一些实施方案中，不利事件是以下中的一者或多者：腹泻、口腔炎、掌跖红斑感觉不良综合征(plantar erythrodysesthesia syndrome， PPES)、体重减轻、食欲下降、恶心、疲劳、口腔疼痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘、AST升高、ALT升高、淋巴细胞减少、碱性磷酸酶增高、低血钙症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、低磷血症、高胆红素血症、穿孔、瘘管、出血、血栓栓塞事件、伤口并发症、下颚骨坏死、蛋白尿、可逆性后部白质脑病综合征(RPLS) 和胚胎-胎儿毒性。

在一些实施方案中，不利事件是1级。在一些实施方案中，不利事件是2级。在一些实施方案中，不利事件是3级。在一些实施方案中，不利事件是4级。在一些实施方案中，不利事件是5级。

在一个实施方案中，对于患有4级不良事件的患者，治疗被暂时暂停。在另一个实施方案中，在4级不良事件消退或改善后，以相同或降低的剂量恢复化合物1的剂量。在一些实施方案中，4级不良事件的消退或改善意味着恢复到基线。在其他实施方案中，4级不良事件的消退或改善意味着消退到1级不良事件。

在一个实施方案中，对于患有3级不良事件的患者，治疗被暂时暂停。在另一个实施方案中，在3级不良事件消退或改善后，以相同或降低的剂量恢复化合物1的剂量。在一些实施方案中，3级不良事件的消退或改善意味着恢复到基线。在其他实施方案中，4级不良事件的消退或改善意味着消退到1级不良事件。

在一个实施方案中，对于患有2级不良事件的患者，治疗被暂时暂停。在另一个实施方案中，在2级不良事件消退或改善后，以相同或降低的剂量恢复化合物1的剂量。在一些实施方案中，2级不良事件的消退或改善意味着恢复到基线。在其他实施方案中，2级不良事件的消退或改善意味着消退到1级不良事件。

在一个实施方案中，对于患有1级不良事件的患者，治疗被暂时暂停。在另一个实施方案中，在1级不良事件消退或改善后，以相同或降低的剂量恢复化合物1的剂量。在一些实施方案中，1级不良事件的消退或改善意味着恢复到基线。

在一些实施方案中，由于一个或多个不良事件，在首次降低剂量后，应进一步降低剂量一次或多次。在一个实施方案中，第一次降低剂量。在另一个实施方案中，第一次和第二次降低剂量。在另一个实施方案中，第一次、第二次和第三次降低剂量。

制备结晶性固体形式1至27的一般制备方法

结晶性固体形式可通过多种方法制备，包括但不限于，例如，从合适的溶剂混合物中结晶或重结晶、升华、从熔体中生长、从另一个相进行固态转化、从超临界流体结晶，和射流喷射。用于使溶剂混合物的结晶性固体形式结晶或重结晶的技术包括，但不限于，例如，蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、在所述化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物中加入晶种、在所述化合物和/或来自它的盐的过饱和溶剂混合物中加入晶种、冷冻干燥溶剂混合物，以及向溶剂混合物中加入反溶剂(反萃溶剂)。高通量结晶技术可以用于制备包括多晶型物在内的结晶性固体形式。

包括多晶型物在内的药物晶体、药物结晶的制备和表征方法论述在Solid-StateChemistry of Drugs，S.R.Byrn、R.R.Pfeiffer和J.G. Stowell，第2版，SSCI，WestLafayette，Indiana(1999)中。

对于使用溶剂的结晶技术而言，通常基于一个或多个因素选择一种或多种溶剂，所述一个或多个因素包括但不限于，例如，化合物的溶解度、所采用的结晶技术以及溶剂的蒸气压。可采用溶剂的组合。例如，可将所述化合物溶解在第一溶剂中以得到溶液，接着添加反溶剂以使所述化合物1在溶液中的溶解度降低并沉淀形成晶体。反溶剂是化合物在其中具有低溶解度的溶剂。

在一种可用于制备晶体的方法中，可将化合物1悬浮和/或搅拌在合适的溶剂中以得到浆液，可对该浆液进行加热以促进溶解。如本文所用的术语″浆液″意指所述化合物的饱和溶液，其中此种溶液可含有额外量的化合物以在指定温度下得到化合物和溶剂的非均相混合物。

晶种可以被添加到任何结晶混合物中以促进结晶。加入晶种可用于控制特定多晶型物的生长和/或控制固体产物的粒度分布。相应地，所需种子量的计算取决于可用的种子大小和所需平均产物颗粒的大小，如例如“Programmed Cooling Batch Crystallizers，”J.W.Mullin和 J.Nyvlt，Chemical Engineering Science，1971，26，3690377中所述。一般而言，需要小尺寸的种子以有效地控制批次中晶体的生长。小尺寸的种子可通过筛分、磨碎或微粉化大晶体，或者通过对溶液进行微结晶来生成。在晶体的磨碎和微粉化中，应小心以避免改变所需的固体形式的结晶度(即，改变成无定形形式或其它多晶型形式)。

可以在真空下过滤冷却的结晶混合物，并将分离的固体产物用合适的溶剂，例如，冷的重结晶溶剂进行洗涤。洗涤后，将产品可以在氮气吹扫下干燥以得到所需的固体形式。该产物可通过合适的光谱或分析技术进行分析，以确保已形成所述化合物的固体形式，所述合适的光谱或分析技术包括但不限于，例如，差示扫描量热法(DSC)、x- 射线粉末衍射(XRPD)和热重量分析法(TGA)。基于结晶程序中最初使用的所述化合物的重量，所得固体形式可以以大于约70重量％的分离产率，优选大于90重量％的分离产率制得。任选地，可对该产物进行共研磨或使其通过网筛以对产品进行去块。

本领域的普通技术人员在阅读下面的详细描述后，可以更容易地理解本公开的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，上文和下文在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合以形成单一实施方案。相反地，出于简洁原因而在单一实施方案的上下文中描述的本公开的各种特征也可以组合以形成其子组合。本公开通过以下实施例进一步阐述，以下实施例不应当被解读为将本公开的范围或精神限制为在其中描述的具体程序。

实施例

实验技术：

X射线粉末衍射(XRPD)

使用配备有Cu X-射线管和Pixcel检测器系统的Panalytical Xpert Pro型衍射仪临衍射进行XRPD分析。等温样品以透射模式分析，并保持在低密度聚乙烯薄膜之间。使用Almac默认的XRPD程序(范围 3-40度2θ，步长0.013度，计数时间99秒，运行时间约22分钟)。使用HighScore Plus 2.2c软件对XRPD图谱进行分类和处理。

差示扫描量热法(DSC)

在Perkin Elmer Jade差示扫描量热仪上进行DSC分析。将准确称量的样品放在卷曲的铝锅中。将每个样品在氮气下以10℃/分钟的速率加热到最高300℃。金属铟用作校准标准。在转变开始到最接近0.01度时报告温度。请注意，此报告中的DSC迹线可能包含自动峰积分，这些峰积分可计算融合的DH。在相似的温度下观察到多个热事件的情况下，这些DH值容易出现明显的误差。

热重差热分析(TG/DTA)

热重分析是在Mettler Toledo TG/DTA/DSC1 STARe上进行。校准标准是铟和锡。将样品放入铝样品盘中，插入TG炉中，并精确称重。将热流信号在30℃下稳定1分钟，然后在氮气流中以10℃/min 的速度加热至300℃。

动态蒸汽吸附(DVS)

动态蒸汽吸附(DVS)是使用Hiden分析仪器IGAsorp蒸汽吸附天平进行。将约30mg样品置于金属丝网蒸气吸附天平盘中，装载到 IGAsorp蒸气吸附天平中，并保持在25℃±0.1℃下。使样品经历以10％增量的从0％至90％RH的梯段变化，然后经历以10％增量从80％RH 至0％RH的解吸。将平衡标准设置为对于每个增量，99.0％的梯段在至少60分钟和最多5小时内完成。监测吸附循环期间的重量变化，从而可以确定样品的吸湿性质。数据收集间隔为以秒为单位。

¹H核磁共振光谱(NMR)

NMR分析是在d-DMSO或CDCl₃中在Bruker 400MHz或500 MHz仪器上进行。仪器参数列在相关的谱图上。

偏光显微镜

显微镜分析是在Olympus BX51仪器上进行。化合物1的显微照片是用偏光光源以物镜放大10倍下获得的。

HPLC

用于测定水平衡溶解度的HPLC方法概述在表32中。化合物1 的保留时间通常为19.1±0.2min，并且在实验样品的分析过程中未检测到新峰。

表32：用于化合物1的平衡溶解度分析的HPLC方法。

FT-IR光谱

FT-IR光谱分析是在配有Golden Gate ATR的Thermonicolet Avatar 370FT-IR光谱仪上进行。使用GRAMS AI v8.0软件处理图谱。

材料和试剂：

盐/共晶筛中使用的酸和共晶形成剂包括无机酸、磺酸和羧酸。羟乙基磺酸是以钠盐供应，并且游离酸形式随后通过离子交换色谱法释放出来。

实验实施例：

化合物1及其各种多晶型形式的合成公开在美国专利申请序列号15/118,738中，其全部内容均通过引用并入本文。

实施例1：用相应的钠盐制备羟乙基磺酸

羟乙基磺酸是用其钠盐通过离子交换色谱法制备。将在水(5mL) 中的羟乙基磺酸钠盐(105.5mg)加入到洗涤过的树脂(2.5g)中，并将混合物在环境温度下搅拌4天。过滤该混合物，用水(约4mL)洗涤树脂。将滤液加入10mL量瓶中，加水定容至刻度，得到约0.07M羟乙基磺酸溶液。

实施例2：筛选方法

筛选实验是按约40mg的规模以1∶1的化学计量和0.5∶1的化学计量(API∶酸)进行。执行各种成盐方法，包括沉淀、浆化、超声处理和蒸发。

实施例3：储备溶液的制备

将化合物1(1.28g)加入50mL量瓶中，并加THF/水(80∶20)至刻度以形成0.052M溶液。将其置水浴中超声处理以确保完全溶解。分别将化合物1(1.5g)加入150mL量瓶中，加丙酮至刻度以形成0.02M 溶液。

如表33中所述的那样制备酸溶液。因担心磺酸与MeOH反应，直接加入磺酸溶液(表34)。

表33：酸溶液的制备

表34：筛选实验中使用的磺酸量

实施例4：在THF/水(80∶20)中的沉淀实验

向每个HPLC小瓶中加入酸溶液(1.05当量)并使其蒸发至干。在磺酸和液体共成形剂的情况下，将这些试剂直接加入到小瓶中。将在 THF/水中的化合物1(1.6mL，1当量)加入到每个小瓶中，并将溶液在周围环境下搅拌16小时。通过离心分离沉淀的任何固体，倾析出溶剂，在XRPD分析之前用滤纸干燥固体。将保留为溶液的样品脱盖并蒸发，并通过XRPD分析固体。

将生成无序XRPD图谱的固体在THF(50℃)、EtOH(60℃)或 THF/EtOH(50℃)的混合物中浆化(见表35)。浆化最初在高温下进行(1 小时)，然后缓慢冷却至环境温度并在环境温度下浆化16小时。

实施例5：在丙酮/THF(97∶3)中的沉淀实验

将酸/共成形剂(1.05当量)、THF(100μL)，和在丙酮(0.02M，4mL) 中的化合物1(1当量)加入到每个HPLC小瓶中，搅拌混合物，在50℃下加热约1小时。让它们冷却，并在环境温度下搅拌16-18小时。如果有沉淀物形成，则通过离心分离固体，倾析出溶剂，并在用XRPD分析之前用滤纸干燥固体。将形成溶液的反应物脱盖并蒸发至约1.5 mL。如上所述的那样分离固体(见表36)。将保留为溶液的任何样品脱盖并蒸发，并通过XRPD分析任何固体。

实施例6：丙酮/THF(97∶3)中的沉淀实验

将酸/共成形剂(1.05当量)、THF(100μL)，和在丙酮(0.02M，4mL) 中的化合物1(1当量)加入到每个HPLC小瓶中，搅拌混合物，在50℃下加热约1小时。让它们冷却，并在环境温度下搅拌16-18小时。如果有沉淀物形成，则通过离心分离固体，倾析出溶剂，并在用XRPD分析之前用滤纸干燥固体。将形成溶液的反应物脱盖并蒸发至约1.5 mL。如上所述的那样分离固体(见表36)。将保留为溶液的任何样品脱盖并蒸发，并通过XRPD分析任何固体。

实施例7：使用0.5当量酸的浆化实验

将酸(0.5当量)装入到小瓶中，并加入100μL THF。加入化合物 1在丙酮中的混悬液(4mL，10mg/mL)，搅拌混悬液。将小瓶保持敞口，以使溶剂蒸发至约一半体积以增加产物收率。将混悬液在环境温度下搅拌5天，然后将它们离心并倾析出溶剂。用滤纸条干燥固体并用XRPD分析。

实施例8：使用液体酸进行实验

将化合物1(约40mg)装入到HPLC小瓶中，并加入酸(1摩尔当量)、乙腈(100-200μL)，并将浆液在环境温度下搅拌16小时。对浆液取样，并通过XRPD分析固体。

实施例9：糊状物超声处理

将酸溶液(1当量)加入到小瓶中并蒸发至干。在磺酸、液体共成形剂和4-羟基苯甲酸的情况下，将这些试剂直接加入到小瓶中。加入化合物1(约40mg，1当量)和200μL溶剂(乙腈或乙腈/H2O(87∶13))，并使用Cole-Parmer 130W超声处理器对混合物以30％强度进行超声处理(3×30sec)。通过XRPD分析从这些实验回收的所有固体。

实施例10：湿度应力实验

精确称取化合物1盐至各小瓶中。将小瓶以未密封状态放入在 40℃(75％相对湿度)下的含有饱和氯化钠溶液的小瓶中。目检潮解性之前，将该盐储存5至7天。将小瓶重新称量，以评估％重量增加/ 减失，并通过XRPD分析固体。

实施例11：去溶剂化实验

实验进行如下：在TG/DTA上通过加热材料至刚好大于去溶剂化温度，并保持材料在该温度下15分钟至去溶剂化完成。通过XRPD 分析样品。

实施例12：HPLC溶解度测定.将约5mg的每种盐加入到含有蒸馏水(1mL)的小瓶中。将它们在环境温度(约25℃)下搅拌24小时。通过经由0.2μm PTFE过滤器过滤来分离出该溶液，并通过HPLC分析其浓度。用pH试纸检查溶液的pH值。

实施例13：化合物1丙酮酸盐(形式14)的制备

加入晶种：

将化合物1(1000mg)和丙酮(80mL)加入到烧瓶中，并在35℃下搅拌以形成淡白色混悬液(几乎所有化合物1都溶解)。加入丙酮酸 (184mg，1.05当量)在THF(10mL)中的溶液。再用5mL THF洗涤。形成澄清溶液，将该溶液在环境温度下搅拌。在该溶液中加入形式 14材料的晶种，并搅拌18小时。将所得混悬液蒸发至约40mL，并再搅拌18小时以使收率最大化。通过过滤收集固体并在烧结物上干燥约30分钟，以得到呈白色固体的产物(671mg，57％收率)。

未加入晶种：

将化合物1(100mg)、丙酮/THF(97∶3，2mL)和丙酮酸(23.4μL) 在环境温度下搅拌约96小时。通过离心过滤收集固体并通过XRPD 分析。

XRPD分析表明该盐是结晶的(图53A)。偏光显微镜检查证实了结晶度伴有一些团聚或聚集。

以10℃/min的速率记录化合物1丙酮酸盐的DSC热分析图。峰值温度为183℃的热事件，很可能是因盐的熔融所致(图53B)。熔融后该材料似乎立即分解。热分析(TG/DTA)(图53C)显示在30-140℃间存在约1.7％的小的重量损失，可能是因残留水分/溶剂所致，这表明化合物1丙酮酸盐是无水形式。在起始的157℃处观察到宽吸热图，伴随的重量损失为约11.4％，这对应于约0.85mol的丙酮酸。怀疑当材料熔化时，丙酮酸会损失，并且材料会分解。

用动态蒸汽吸附法(DVS)测定化合物1丙酮酸盐的吸湿性和吸附性质。执行吸附和解吸循环前，在0％RH下干燥该样品。等温线(图 53D)显示在0％RH和80％RH之间观察到的总增重为0.10％w/w，这表明该样品按照欧洲药典分类为不吸湿的，并且吸湿性低于化合物1(S)-苹果酸盐(约0.4％w/w)的两种形式。在吸附和解吸曲线之间没有观察到明显的滞后现象。DVS后样品的XRPD分析(图53E)显示该材料保持不变。

由该材料得到的FT-IR图谱示于图53F中，并且显示与材料结构相符，所有预期的官能团都存在。化合物1丙酮酸盐的¹H NMR图谱与结构相符，并确认API峰和酸峰的比例为1∶1(图53G)。

1∶1化合物1丙酮酸盐是高度结晶的不吸湿的无水材料，熔融峰值温度为183℃，水溶解度为约0.133mg/mL(pH值约3)。与化合物 1的苹果酸盐相比，化合物1丙酮酸盐具有较低的分子量(其与化合物 1苹果酸盐相比可能导致较高的载药量)、较高的溶解度、较低的长径比，并且迄今为止仅观察到一种物理形式。与化合物1的苹果酸盐相比，改良的颗粒形态/长径比可以导致可滤性和流动性的改善。丙酮酸盐因其是天然的人代谢产物，因此在体内耐受良好。

实施例14：化合物1戊二酸盐(形式20)的制备

加入晶种：

将化合物1(1000mg)、乙腈(10mL)和戊二酸(275mg，1.05当量) 加入到玻璃小瓶中并加热至50℃。在该混合物中加入化合物1戊二酸的晶种，并在50℃下搅拌30分钟。该混合物非常黏稠，因此再加入3mL乙腈，搅拌3小时，冷却至环境温度，并再搅拌16至20小时。从混合物中取出样品，通过离心过滤分离出固体以检查反应是否完成。通过XRPD分析对固体进行分析。

通过过滤分离出该材料的剩余部分，并用乙腈(1mL)洗涤。将固体在过滤漏斗中风干。(收率＝1.145g，91％)

未加入晶种：

将化合物1(100mg)、乙腈(1.5mL)和戊二酸(27.62mg)加入到小瓶中，并加热至50℃保持1小时。将混合物冷却至环境温度并搅拌 96小时。该实验始终保持混悬状态。通过离心过滤收集固体并通过 XRPD分析。

XRPD分析(图54A)表明该盐是高度结晶的。光学显微镜检查证实盐的结晶度，显示出双折射的不规则形状的颗粒。

获得的化合物1戊二酸盐的DSC热分析图示于图54B中。热分析图显示在起始的约176℃处出现一个吸热峰，该峰归因于熔融。通过TG/DTA进行的热分析(图54C)显示在30-160℃之间存在小的重量损失(0.5％)，可能是因残留水分/溶剂所致，这表明化合物1戊二酸盐是无水形式。在175℃的起始温度处观察到吸热峰，所伴随的重量损失为0.5％。

用动态蒸汽吸附法(DVS)测定化合物1戊二酸盐的吸湿性和吸附特性。执行吸附和解吸循环前，在0％RH下干燥该样品。等温线(图 54D)显示在0％RH和80％RH之间观察到的总增重为0.08％w/w，这表明该样品按照欧洲药典分类为不吸湿的，并且吸湿性低于化合物1(S)-苹果酸盐(约0.4％w/w)的两种形式。略有噪声干扰的数据反映出低的增重。在吸附和解吸曲线之间没有观察到明显的滞后现象。DVS 后样品的XRPD分析(图54E)显示该材料保持不变。

由该材料得到的FT-IR图谱(图54F)显示与材料结构相符，所有预期官能团都存在。¹H NMR光谱(图54G)显示该材料与结构(API∶酸，1∶1)相符。

1∶1化合物1戊二酸盐是高度结晶的不吸湿的无水材料，熔融峰值温度为178℃。它的水溶解度为约0.016mg/mL(pH值约3)。与化合物1苹果酸盐相比，化合物1戊二酸盐具有较低的吸湿性、较低的长径比，并且迄今仅观察到一种物理形式。与化合物1苹果酸盐相比，改良的颗粒形态/长径比可以导致可滤性和流动性的改善。戊二酸盐因其是天然的人代谢产物，因此在体内耐受良好。

实施例15：化合物1羟乙基磺酸盐一水合物(形式27)的制备

将0.07M在水中的羟乙基磺酸(8.5mL，1.2摩尔当量)加入到玻璃小瓶中，并将水在N₂流下蒸发出来。加入化合物1(250mg)和2.5 mL丙酮/THF(97∶3)。将混悬液在50℃下加热约30分钟。将实验缓慢冷却至环境温度并搅拌约96小时。从混合物中取出样品，通过离心过滤分离出固体，并通过XRPD分析进行分析。XRPD分析证实纯形式27材料。通过过滤分离出该材料的剩余部分，并用丙酮 /THF(97∶3)(约1mL)洗涤，将固体在过滤漏斗中风干30分钟(产量约 215mg，收率68％)。

XRPD分析(图55A)表明该盐是结晶的。光学显微镜检查证实盐的结晶度，显示出容易团聚的双折射针形颗粒。

由化合物1羟乙基磺酸盐的DSC热分析图示于图55B中，并显示出由峰值温度约80℃的第一个热事件和峰值温度约203℃的第二个热事件组成的两个吸热事件。TG/DTA迹线(图55C)还显示出两个吸热峰，第一个吸热峰的起始温度约49℃，伴随的重量损失为3％，其相当于1摩尔当量的水。起始温度约199℃的第二个吸热事件是材料熔融所致。

用动态蒸汽吸附法(DVS)测定化合物1羟乙基磺酸盐一水合物的吸湿性和吸附特性。执行吸附和解吸循环前，将该样品在0％RH下干燥。等温线(图55D)显示在10-50％RH之间水含量达到平稳，为约 3.0±0.1％w/w(1摩尔当量)。在50％以上的RH下，观察到吸湿性增加。在20％RH和80％RH之间观察到的总增重为约2.4％w/w，这暗示该水合形式为吸湿的。在吸附和解吸曲线之间没有观察到明显的滞后现象。DVS后样品的XRPD分析(图55E)显示该材料保持不变。

由该材料得到的FT-IR图谱示于图55F，并且显示与材料结构相符，所有预期的官能团都存在。化合物1羟乙基磺酸盐的¹H NMR图谱与结构相符，并证实API峰和酸峰的比例为1∶1(图55G)。

1∶1化合物1羟乙基磺酸盐一水合物是结晶性材料，无水形式的熔融峰值温度为203℃。它的水溶解度为0.195mg/mL(pH值约2)。与化合物1苹果酸盐相比，化合物1羟乙基磺酸盐一水合物具有高得多的溶解度。

实施例16：(结晶习性实验)在丙酮/水(97∶3，v/v)中的温度循环

称取化合物1盐(约30mg)置于HPLC小瓶中，加入1mL丙酮/ 水(97∶3，v/v)。将混悬液以400rpm搅拌，并进行以下15个循环：1) 以0.5℃/min的速度从23℃加热至53℃；2)以0.2℃/min的速度从53℃冷却至23℃。将样品离心，倾析出溶剂，在XRPD分析和光学显微镜检查之前，用滤纸条干燥固体。

实施例17：(结晶习性实验)蒸气扩散

将丙酮/THF(50∶50)以100μL等分试样加入到化合物1盐中，直至几乎达到溶解。将混悬液经0.2μm过滤器过滤到HPLC小瓶中，并将该HPLC小瓶置于装有庚烷的玻璃小瓶内。在化合物1戊二酸盐情况下，将戊二酸盐的晶种加入到该溶液中。将该溶液在环境温度下静置至观察到足够的固体(3至6天)。将样品离心，倾析出溶剂，在 XRPD分析和光学显微镜检查之前，用滤纸条干燥固体。将化合物1 盐(约20mg)加入到HPLC小瓶中，并将固体溶解在200μL THF/H2O (80∶20)中。将该小瓶在未旋盖的情况下放入到含有丙酮的玻璃小瓶中。通过倾析出溶剂收集固体，并用滤纸条干燥固体。对固体进行 XRPD分析和光学显微镜检查。

实施例18：(结晶习性实验)丙酮/THF的缓慢蒸发

将化合物1盐(约20mg)溶解于1mL丙酮/THF(50∶50)中。将小瓶用穿孔的铝箔覆盖并放在环境温度下蒸发。通过XRPD和光学显微镜检查分析固体。

实施例19：(结晶习性实验)在氯仿中浆化

在50℃下将化合物1丙酮酸盐或戊二酸盐(约20mg)在CDCl₃ (200-500μL)中浆化24小时。对于羟乙基磺酸盐，不存在固体，将溶液冷却至环境温度并搅拌6天。通过离心并倾析出溶剂收集固体，用滤纸条干燥固体。对固体进行XRPD分析和光学显微镜检查。

实施例20：(结晶习性实验)在EtOH中浆化

在50℃下将化合物1丙酮酸盐或羟乙基磺酸盐(约20mg)在EtOH (500μL)中浆化24小时，通过离心分离并倾析出溶剂收集固体。用滤纸条干燥固体。对固体进行XRPD分析和光学显微镜检查。将化合物 1戊二酸盐(约20mg)和EtOH(1mL)加入到小瓶中。观察到溶解。将小瓶用穿孔的铝箔覆盖，让溶剂蒸发。对固体进行XRPD分析和光学显微镜检查。

实施例21：盐/共结晶筛选

A部分：基于溶剂的筛选技术

基于溶剂的实验在玻璃小瓶中按约40mg规模进行。所用方法在本文中有详细描述。蒸发、沉淀、超声处理和浆化(在环境温度和高温下)是形成盐的良好方法，并用在该筛选中使用。

B部分：沉淀/浆化实验

通过将API和酸混合在THF/H₂O(80∶20)或THF/丙酮(97∶3)中并分离出任何沉淀固体来进行沉淀实验。将保留为溶液的任何实验样品蒸发，并通过XRPD分析生成的任何固体。通过¹H NMR光谱和 TG/DTA分析，进一步分析显示出新XRPD图谱的固体，以证实化学计量比和溶剂含量。表35示出了在THF/H₂O(80∶20)中进行的沉淀/ 浆化实验的结果。来自THF/H₂O(80∶20)的五个实验得到具有独特结晶性XRPD图谱的沉淀物(形式1-5)。蒸发剩余实验样品，并通过 XRPD分析分离的任何固体。为了生成更多的结晶性材料，如上文中所述的那样将固体在THF、THF/EtOH或EtOH浆化，得到形式15 和16。

表35：在THF/H₂O(80∶20)中的沉淀实验的结果

表36示出了在THF/丙酮(97∶3)中进行的沉淀/浆化实验的结果。通过离心、倾析溶剂回收固体，并在XRPD分析前用滤纸干燥。将 16小时后不含固体的实验样品蒸发，并通过XRPD分析固体。从这些实验中分离出形式1、6-14和27。

表36：在THF/丙酮(97∶3)中的沉淀实验的结果

C部分：使用0.5摩尔当量共形成剂形成盐

如本文中所详述的那样使用2∶1当量的API∶酸/共成形剂进行盐的形成。从这些实验中分离出形式11和12。形式11和12的¹H NMR 光谱检查证实了API与酸的2∶1比例。

表37：来自在THF/丙酮(97∶3)中的2∶1(API∶酸)化学计量比实验的筛选结果

酸	观测结果	XRPD
			枸橼酸	始终混悬	形式III+1型
硫酸(0.5M)	溶解并沉淀	形式11
			乙烷-1，2-二磺酸	始终混悬	形式12
2-酮戊二酸	始终混悬	形式III+额外峰
			草酸	始终混悬	形式III+形式13
丙酮酸	始终混悬	形式III+额外峰

D部分：在利用液体酸和化合物1的情况下的盐形成

在不存在溶剂的情况下，化合物1在液体酸中的反应不产生任何盐。因此，加入乙腈，将混合物再浆化16小时。从这些反应中分离出形式5、25和26(硫酸盐、甲磺酸盐和葡糖酸盐)。

表38：来自在用液体酸的情况下的盐形成的筛选结果

酸	溶剂	结果	XRPD
				乙磺酸	无	固体	形式III
乳酸(L)(1M)	无	固体	形式III+无定形物
				甲磺酸	无	固体	形式III+9型
硫酸(0.5M)	无	固体	无定形+无序
				葡萄糖酸(D)	无	固体	形式III
丙酮酸	无	固体	形式III+无定形物
				乙磺酸	乙腈	固体	18型
乳酸(L)(1M)	乙腈	固体	形式I(PS)
				甲磺酸	乙腈	固体	形式25
硫酸(0.5M)	乙腈	固体	形式5
				葡萄糖酸(D)	乙腈	固体	形式26
丙酮酸	乙腈	固体	形式14(PS)+额外峰

E部分：超声处理

表39示出了利用超声处理的情况下的盐形成的结果。形式6、9、 10、12、14、17、18、19、20、21、22和26都是从这些实验中分离出来的。

表39：来自超声实验的筛选结果

实施例22：湿度应力实验

使化合物1盐在40℃/75％相对湿度下产生应力，持续约7天，并通过XRPD进行分析以确定在增加的相对湿度下的物理稳定性。还记录了重量变化(见表40)。形式1、2、6、9-14、16、19、21、22、 24和27显示出小的重量变化，并且根据XRPD分析未显示出形式变化，表明这些盐对高相对湿度相对稳定。形式5、7、15、17、18、25和26在产生湿度应力下后表现出较大的重量变化和/或物理形式变化。化合物1草酸盐(形式3)的重量损失为43.17％，但根据XRPD分析未发生形式变化，表明该盐含有大量表面溶剂和/或水。

表40：来自湿度应力实验的结果

实施例23：所选化合物1盐的结晶习性研究

使用包括温度循环、蒸汽扩散、缓慢蒸发和浆化实验在内的各种实验对每个选择的盐进行结晶习性研究。

A部分：化合物1丙酮酸盐(形式14)的结晶习性实验

由化合物1和丙酮酸在THF/丙酮中的沉淀生成的化合物1丙酮酸盐(形式14)，由小的不规则形颗粒组成。尝试通过温度循环、蒸汽扩散、浆化和缓慢蒸发来增大粒度。回收后通过XRPD分析来分析固体。在乙醇中浆化得到化合物1(形式III)，并在丙酮/THF与庚烷中进行蒸汽扩散，得到具有弱/无定形XRPD衍射图的固体。在丙酮/水中的温度循环增大了粒度。使用THF/水(80∶20)作为溶剂并使用丙酮作为反溶剂的蒸气扩散产生非常大的晶体。在氯仿中浆化并从丙酮/THF 中缓慢蒸发没有引起结晶习性的显著变化。

B部分：化合物1戊二酸盐(形式20)的结晶习性实验

由化合物1和戊二酸在乙腈中的浆液形成的化合物1戊二酸盐 (形式20)，由小的不规则形状的颗粒组成。尝试通过温度循环、蒸汽扩散、浆化和缓慢蒸发来增大粒度。各固体维持为形式20，但是通过在乙醇中浆化分离出的固体除外，这产生了形式III材料。在丙酮/ 水(97∶3％v/v)中的温度循环大幅提高了粒度，并且观察到大的块状颗粒(30至50μm)。使用丙酮/THF(50∶50)作为溶剂并使用庚烷作为反溶剂的蒸气扩散提供了更大的椭圆形颗粒，这可以改善可滤性。在氯仿中浆化、从丙酮/THF中缓慢蒸发，以及使用THF/H₂O(80∶20)作为溶剂并使用丙酮作为反溶剂的蒸汽扩散没有显示出结晶习性的显著变化。

C部分：化合物1羟乙基磺酸盐一水合物(形式27)的结晶习性实验

从化合物1和羟乙基磺酸在丙酮/THF中的浆液中分离出的化合物1羟乙基磺酸盐(形式27)，由针状颗粒组成。尝试通过温度循环、蒸汽扩散、浆化和缓慢蒸发来增大粒度。回收后通过XRPD分析来分析固体。形式27材料仅从下面两个实验中回收到：在丙酮/水中的温度循环以及在THF/水与丙酮中的蒸汽扩散。温度循环略微提高了针状物大小，也产生了一些大的块状颗粒。使用丙酮作为抗溶剂从THF/ 水(80∶20)溶剂中的蒸气扩散产生较长的针尖状颗粒，这可能导致过滤困难。从在EtOH中浆化观察到一种新的图谱，并且¹H NMR揭示它是该盐的乙醇溶剂化物。使用丙酮/THF(50∶50)作为溶剂并使用庚烷作为反溶剂进行蒸气扩散，产生具有新XRPD图谱的固体。¹H NMR光谱显示该材料与游离碱相关。从丙酮/THF(50∶50)中缓慢蒸发得到形式III固体。

其它实施方案

为了清晰和便于理解，已通过说明和实施例对上述公开进行了较为详细的描述。本发明已参考各种具体和优选的实施方案和技术加以描述。然而，应当理解的是，在保持本发明的精神和范围的同时，可以进行很多改变和修改。对于本领域人员而言，显而易见的是可以在随附权利要求书的范围内实施改变和修改。因此，需要理解的是，以上描述的意图是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而是应参考随附权利要求书连同权利要求书所赋予权利的等效物的全部范围来确定。

Claims (37)

1.N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)的结晶性固体盐，其中所述盐选自由以下组成的组：

N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)·丙酮酸盐；

N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)·戊二酸盐；和

N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)·羟乙基磺酸盐一水合物。

2.如权利要求1所述的结晶性固体N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)··丙酮酸盐，其经表征为形式14，其中所述结晶性固体包含摩尔比为1∶1的化合物1和丙酮酸根。

3.根据权利要求2所述的结晶性固体化合物1·丙酮酸盐，其经表征为形式14，其中所述形式14的特征在于XRPD图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：7.84、8.81、11.58、15.67、16.30、16.55、17.67、17.92、18.00、18.20、18.62、19.66、20.54、20.75、23.84、26.35和26.42度。

4.根据权利要求2或权利要求3所述的结晶性固体化合物1·丙酮酸盐，其经表征为形式14，其中所述形式14的特征在于X射线粉末衍射图中2θ标度上8.81、11.58、17.67、18.00、23.84和26.35度处的峰。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的结晶性固体化合物1·丙酮酸盐，其经表征为形式14，其中所述形式14的特征在于根据图5的XRPD图。

6.根据权利要求2所述的结晶性固体化合物1·丙酮酸盐，其经表征为形式14，其中所述形式14的特征在于以10℃/min记录的差示扫描量热法(DSC)热分析图中峰值温度为约183℃的热事件。

7.根据权利要求2所述的结晶性固体化合物1·丙酮酸盐，其经表征为形式14，其中所述形式14的特征在于如通过热重差热分析(TG/DTA)测量的起始温度为约157℃的宽吸热峰，其所伴随的重量损失为约11.4％。

8.根据权利要求2所述的结晶性固体化合物1·丙酮酸盐，其经表征为形式14，其中所述形式14的特征在于如通过动态蒸汽吸附(DVS)测量的，在0％相对湿度和80％相对湿度之间的总增重为约0.10％w/w。

9.根据权利要求1所述的结晶性固体N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)·戊二酸盐，其经表征为形式20，其中所述结晶性固体包含摩尔比为1∶1的化合物1和戊二酸根。

10.根据权利要求9所述的结晶性固体化合物1·戊二酸盐，其经表征为形式20，其中所述形式20的特征在于X射线粉末衍射图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：8.06、11.77、19.97、20.21、22.27、23.11、23.17、25.81、25.87、26.00和26.06度。

11.根据权利要求9或权利要求10所述的结晶性固体化合物1·戊二酸盐，其经表征为形式20，其中所述形式20的特征在于X射线粉末衍射图中2θ标度上8.06、11.77、20.21、22.27、23.11、25.81、25.87和26.00度处的峰。

12.根据权利要求9-11中任一项所述的结晶性固体化合物1·戊二酸盐，其经表征为形式20，其中所述形式20的特征在于根据图7的XRPD图。

13.根据权利要求9所述的结晶性固体化合物1·戊二酸盐，其经表征为形式20，其中所述形式20的特征在于以10℃/min记录的差示扫描量热法(DSC)热分析图中峰值温度为约176℃的热事件。

14.根据权利要求9所述的结晶性固体化合物1·戊二酸盐，其经表征为形式20，其中所述形式20的特征在于如通过热重差热分析(TG/DTA)测量的起始温度为约175℃的吸热峰，所述吸热峰伴随的重量损失为约0.5％。

15.根据权利要求9所述的结晶性固体化合物1·戊二酸盐，其经表征为形式20，其中所述形式20的特征在于如通过动态蒸汽吸附(DVS)测量的在0％相对湿度和80％相对湿度之间的总增重为约0.08％w/w。

16.根据权利要求1所述的结晶性固体N-{4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(化合物1)·羟乙基磺酸盐一水合物，其经表征为形式27，其中所述结晶性固体包含摩尔比为1∶1的化合物1和羟乙基磺酸根。

17.根据权利要求16所述的结晶性固体化合物1·羟乙基磺酸盐一水合物，其经表征为形式27，其中所述形式27的特征在于X射线粉末衍射图中2θ标度上的一个或多个选自由以下组成的组的峰：6.56、12.39、12.59、13.14、16.57、17.55、21.68、23.66、24.33、26.09、26.53、26.69和27.40度。

18.根据权利要求16或权利要求17所述的结晶性固体化合物1·羟乙基磺酸盐一水合物，其经表征为形式27，其中所述形式27的特征在于X射线粉末衍射图中2θ标度上12.39、12.59、17.55、21.68、23.66、24.33和26.09度处的峰。

19.根据权利要求16-18中任一项所述的结晶性固体化合物1·羟乙基磺酸盐一水合物，其经表征为形式27，其中所述形式27的特征在于根据图9的XRPD图。

20.根据权利要求16所述的结晶性固体化合物1·羟乙基磺酸盐一水合物，其经表征为形式27，其中所述形式27的特征在于以10℃/min记录的差示扫描量热法(DSC)热分析图中峰值温度为约80℃的第一次热事件和峰值温度为约203℃的第二次热事件。

21.根据权利要求16所述的结晶性固体化合物1·羟乙基磺酸盐一水合物，其经表征为形式27，其中所述形式27的特征在于如通过热重差热分析(TG/DTA)测量的起始温度为约49C的第一个吸热峰和起始温度为约196C的第二个吸热峰，所述第一个吸热峰伴随的重量损失为约3％，所述第二个吸热峰没有伴随重量损失。

22.根据权利要求16所述的结晶性固体化合物1·羟乙基磺酸盐一水合物，其经表征为形式27，其中所述形式27的特征在于如通过动态蒸汽吸附(DVS)测量的在20％相对湿度和80％相对湿度之间的总增重为约2.4％w/w。

23.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至22中任一项所述的化合物1的盐的基本上纯的结晶性固体形式和药学上可接受的载体。

24.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-22中任一项所述的化合物1的盐的结晶性固体形式的混合物和药学上可接受的载体。

25.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如权利要求1-22中任一项所述的化合物1的盐的结晶性固体形式。

26.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用如权利要求23-24中任一项所述的药物组合物。

27.如权利要求25-26中任一项所述的方法，其中所述癌症选自甲状腺癌、胃癌、食道癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、大肠癌、小肠癌、脑癌、肺癌、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、骨癌、淋巴瘤、实体瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述甲状腺癌是甲状腺髓样癌。

29.如权利要求27所述的方法，其中所述肾癌是肾细胞癌。

30.如权利要求27所述的方法，其中所述肝癌是肝细胞癌。

31.如权利要求27所述的方法，其中所述脑癌是星形细胞瘤。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述星形细胞瘤选自胶质母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤和胶质肉瘤。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述胶质母细胞瘤具有少突胶质细胞成分。

34.如权利要求27所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。

35.如权利要求27所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。

36.一种治疗与由cMET或RET过表达引起的不受控制的、异常的和/或不想要的细胞活动相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至22中任一项所述的化合物1的至少一种固体形式。

37.一种治疗与由cMET或RET过表达引起的不受控制的、异常的和/或不想要的细胞活动相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至22中任一项所述的药物组合物。